Dissertation N-Staging Weissinger finale verison 23062016

Aus der
Klinik für Nuklearmedizin
(Ehemaliger Direktor der Klinik für Nuklearmedizin: Prof. Dr. Dr. Carl-Martin Kirsch)
Universitätsklinikum des Saarlandes
Lymphknoten-Staging des Lungenkarzinoms mit 18F-FDG-PET/CT:
Diagnostische Testleistung von SUV-Schwellenwerten mit modernen PETRekonstruktionsalgorithmen bei normal großen und vergrößerten
Lymphknoten
Dissertation zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin
der
HOHEN MEDIZINISCHEN FAKULTÄT
DER UNIVERSITÄT DES SAARLANDES
2016
vorgelegt von
Matthias Weissinger
Geboren am 03.02.1989 in Laichingen
Inhalt
Inhalt
1 Zusammenfassung ................................................................................................. 1
2 Einführung .............................................................................................................. 5
2.1 Das Bronchialkarzinom ..................................................................................... 5
2.1.1 Epidemiologie ............................................................................................. 5
2.1.2 Risikofaktoren ............................................................................................. 5
2.1.3 Karzinogenese............................................................................................ 6
2.1.4 Klinik ........................................................................................................... 6
2.1.5 Diagnostik und Stellenwerte des 18F-FDG-PET/CT .................................... 7
2.1.5.1 Basisdiagnostik und weitere Therapieplanung ..................................... 7
2.1.5.2 T-Staging ........................................................................................... 10
2.1.5.3 N-Staging ........................................................................................... 11
2.1.5.4 M-Staging........................................................................................... 11
2.1.6 Diagnosesicherung ................................................................................... 12
2.1.7 Therapie und Prognose ............................................................................ 14
2.2 18F-FDG-PET/CT ............................................................................................ 17
2.2.1 Radiopharmakon ...................................................................................... 17
2.2.1.1 18F-FDG ............................................................................................. 17
2.2.1.2 Biologische Grundlage ....................................................................... 17
2.2.1.3 Pharmakologische Eigenschaften ...................................................... 17
2.2.1.4 Physikalische Eigenschaften.............................................................. 19
2.2.1.5 Wechselwirkungen ............................................................................. 19
2.2.2 Positronen-Emissions-Tomographie......................................................... 20
2.2.3 Bildrekonstruktion ..................................................................................... 22
2.2.3.1 Iterative Rekonstruktion ..................................................................... 23
2.2.3.2 OSEM-Rekonstruktion ....................................................................... 25
2.2.3.3 HD-PET-Rekonstruktion .................................................................... 27
I
Inhalt
2.2.4 SUV-Quantifizierung ................................................................................. 29
2.3 Fragestellung .................................................................................................. 31
3 Methodik ............................................................................................................... 33
3.1 Patientenselektion ........................................................................................... 33
3.2 Patientencharakteristika .................................................................................. 33
3.3 18F-FDG-PET/CT-Untersuchung ..................................................................... 34
3.4 Bildrekonstruktion............................................................................................ 37
3.5 Bildanalyse ...................................................................................................... 38
3.5.1 SUV-Analyse Primarius ............................................................................ 39
3.5.2 SUV-Analyse Lymphknoten ...................................................................... 39
3.6 Diagnosesicherung ......................................................................................... 40
3.7 Visuelle Auswertung........................................................................................ 42
3.8 Statistische Auswertung .................................................................................. 42
4 Auswertung........................................................................................................... 45
4.1 Patientenkollektiv und Zusammensetzung der Daten ..................................... 45
4.1.1 18F-FDG-Uptake-Charakteristika .............................................................. 46
4.1.2 Bereinigter SUV-Uptake ........................................................................... 49
4.1.3 Test auf (log)Normalverteilung und Varianz ............................................. 49
4.2 SUV-Konkordanzanalyse ................................................................................ 50
4.2.1 Einführung ................................................................................................ 50
4.2.2 Analyse auf signifikante Unterschiede in der SUV-Quantifizierung aufgrund
der Anwendung unterschiedlicher Rekonstruktionsprotokolle ........................... 51
4.2.2.1 Uptake-Verhalten in Abhängigkeit der Rekonstruktion....................... 51
4.2.2.2 Uptake-Verhalten in Abhängigkeit der Dignität .................................. 51
4.2.2.3 Uptake-Verhalten in Abhängigkeit der Objektgröße ........................... 52
4.2.3 Korrelation der SUV-Quantifizierung unterschiedlicher ............................ 52
Rekonstruktionsprotkolle ................................................................................... 52
II
Inhalt
4.2.4 SUV-Quantifizierungs-Verhalten in Abhängigkeit der Objektgröße, ......... 55
Dignität und des Rekonstruktionsalgorithmus ................................................... 55
4.2.4.1 SUV-Uptakte in Abhängigkeit der LK-Größe und Dignität .................. 56
4.2.4.2 Einfluss der Objektgröße auf die SUV-Quantifizierung ...................... 58
4.2.5 Analyse auf Übereinstimmungen durch Bland-Altman-Plots .................... 60
4.2.5.1 Einführung.......................................................................................... 60
4.2.5.2 Einfluss der Iterationsäquivalente ...................................................... 60
4.2.5.3 Einfluss der Quantifizierungsmethoden ............................................. 61
4.2.5.4 Einfluss der HD-PET-Rekonstruktion unter SUVmax ......................... 62
4.2.5.5 Einfluss der HD-PET-Rekonstruktion unter SUVpeak ........................ 63
4.2.5.6 Einfluss der Rekonstruktions- und Quantifizierungsmethode bei LK.. 66
4.2.5.7 Einfluss der Rekonstruktions- und Quantifizierungsmethoden bei ..... 68
Primarien ....................................................................................................... 68
4.3. Patienten- und LK-bezogene Analyse ............................................................ 72
4.3.1 ROC-Analyse mediastinaler LK-Metastasen ............................................ 73
4.3.2 ROC-Analyse mit Quotientenbildung ........................................................ 75
4.3.3 Ermittlung des optimalen SUV Cut-offs .................................................... 78
4.3.3.1 HD-PET: SUVmax ............................................................................. 78
4.3.3.2 HD-PET: Quotient aus SUVmax LK/SUVmax Primarius .................... 80
4.3.3.3 OSEM 3i24s: SUVmax ....................................................................... 82
4.3.3.4 OSEM 2i8s: SUVmax ......................................................................... 84
4.4 Störfaktoren .................................................................................................... 84
4.4.1 Analyse auf signifikante Störfaktoren des SUV-Uptakes .......................... 84
4.4.2 Einfluss auf die SUV-Quantifizierung........................................................ 85
4.4.3 Einfluss auf die Trennschärfe ................................................................... 87
4.4.3.1 ROC- und AUC-Analyse bei initialem Glukosespiegel ≥150 mg/dl .... 87
4.4.3.2 ROC- und AUC-Analyse bei initialem Glukosespiegel <150mg/dl ..... 90
4.5 Validierung des Cut-offs durch patientenorientierte Analyse........................... 93
III
Inhalt
4.5.1 HD-PET: SUVmax Cut-off von 3,2............................................................ 93
4.5.2 HD-PET: SUVmax Cut-off von 4,7............................................................ 94
4.5.3 HD-PET: SUVmax Quotient LK/Primarius von 0,23 ................................. 94
4.5.4 OSEM 3i24s: SUVmax Cut-off von 4,0 ..................................................... 94
4.5.5 CT-morphometrisch ergänzter Cut-off der HD-PET von 3,2 SUVmax ...... 94
4.6 Veränderung des N-Stadiums gegenüber visueller Auswertung ..................... 95
4.7 Testqualität der Referenzmethoden ................................................................ 97
5 Diskussion ............................................................................................................ 98
5.1 Zusammenfassung der Hauptergebnisse ....................................................... 98
5.2 Diskussion des Patientenkollektivs und der Methoden ................................. 100
5.3 Diskussion der Ergebnisse............................................................................ 104
6 Schlussfolgerung ................................................................................................ 128
7 Literaturverzeichnis................................................................................................. V
8 Abkürzungesverzeichnis ..................................................................................... XVII
9 Abbildungsverzeichnis .......................................................................................... XX
10 Tabellenverzeichnis ......................................................................................... XXIII
11 Publikationen im Zusammenhang mit dieser Dissertation .............................. XXIV
12 Danksagung .................................................................................................... XXV
Anhang ....................................................................................................................... V
IV
1 Zusammenfassung
1 Zusammenfassung
Ziel: Die Positronen-Emissions-Tomographie mit 18F-Fluorodesoxyglukose (18F-FDG)
in Kombination mit der Computer-Tomographie (18F-FDG-PET/CT) stellt derzeit die
aussagefähigste nicht-invasive Methode zur Detektion von Lymphknotenmetastasen
bei nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen dar. Die Semiquantifizierung der
18
F-
FDG-Aktivität im Gewebe durch den „standardized uptake value“ (SUV) ist hierbei ein
leistungsfähiges und etabliertes Instrument zur Beurteilung der Dignität von
Lymphknoten (LK). Neue Rekonstruktionsalgorithmen mit Auflösungsrückgewinnung
wie TrueX und neue Quantifizierungsmethoden wie SUVpeak können die Bewertung
des
18
F-FDG-Uptakes im Tumor jedoch beeinflussen. Ziel dieser Arbeit ist daher die
Analyse der diagnostischen Treffsicherheit der SUV-Quantifizierung verschiedener
PET-Rekonstruktionsalgorithmen mit unterschiedlichen Quantifizierungsmethoden
sowie die Ermittlung eines optimalen SUV-Schwellenwertes (Cut-off) und dessen
Validierung an einem Patientenkollektiv mit Lungenkarzinomen. Darüberhinaus soll
der Einfluss der LK-Größe auf die SUV-Quantifizierung analysiert werden.
Methodik: Die retrospektive Analyse umfasste 72 Patienten mit vermuteten oder
gesicherten Bronchialkarzinomen, die innerhalb von 6 Wochen nach
18
F-FDG-
PET/CT einer thorakoskopischen, mediastinoskopischen oder transbronchialen
Lymphknoten
(LK)-Biopsie
zugeführt
wurden.
PET-Daten
wurden
mit
drei
verschiedenen Bildrekonstruktionsalgorithmen (OSEM-3D mit 2 Iterationen und 8
Subsets (OSEM 2i8s), OSEM-3D mit 3 Iterationen und 24 Subsets (OSEM 3i24s)
sowie dem TrueX-Algorithmus mit 3 Iterationen und 24 Subsets und integriertem 2
mm Gauß-Filter (HD-PET)) rekonstruiert und anschließend die semiquantitativen
Parameter SUVmax und SUVpeak in LK und Primärtumoren bestimmt. Die
verschiedenen Messwerte wurden anhand der Bland-Altman-Plots verglichen. Die
diagnostische Genauigkeit wurde anhand von Receiver-Operating-Characteristic
(ROC)-Analysen ermittelt.
Ergebnisse:
Insgesamt
konnten
SUV-Werte
in
556
histo-/zytologisch
aufgearbeiteten Lymphknoten aus 274 anatomischen LK-Regionen analysiert
werden. Die Prävalenz maligner LK betrug 19,7%.
In der HD-PET-Rekonstuktion wiesen SUVmax und SUVpeak in identischen LK eine
signifikante Streuung der Messwerte auf (Mittelwert der Differenz: 52±24%;
p<0,0001).
1
1 Zusammenfassung
Der Vergleich der Rekonstruktionsalgorithmen HD-PET und OSEM 3i24s ergab
ebenfalls eine signifikante Streuung der SUVmax-Werte (Mittelwert der Differenz:
9±15%; p<0,0001). Hohe Streuungen in beiden SUV-Bestimmungen traten
insbesondere bei niedriger
18
F-FDG-Aktivität sowie in kleinen Lymphknoten auf,
wobei SUVpeak die geringsten Messschwankungen zeigte. Die Uptake-Werte
SUVmax und SUVpeak waren bei HD-PET im Vergleich zu OSEM signifikant höher
(p<0,001).
In der ROC-Analyse zeigten OSEM 3i24s und HD-PET mit der SUVmaxQuantifizierung die gleiche Treffsicherheit (AUC: 0,866±0,035 und 0,867 ±0,033;
p=0,9189). Die niedrigste Summe aus falsch negativ Rate (FNR) und falsch positiv
Raten (FPR) konnten für die HD-PET bei einem ein Cut-off von 3,2 SUVmax, für die
OSEM 3i24s bei einem SUVmax von 4,0 ermittelt werden (Sensitivität: 89%/76%;
Spezifität: 66%/94%; FNR.: 11%/24%; FPR.: 34%/6%; positiver prädiktiver Wert:
39%/75%; negativer prädiktiver Wert: 97%/94%; diagnostische Treffsicherheit:
71%/90%). Bei Wahl dieses Schwellenwertes trat bei der HD-PET kein großer
Sensitivitätsverlust bei CT-morphologisch normal großen Lymphknotenmetastasen
auf (Sensitivität: alle LK: 89% ; LK<10 mm: 81%).
In der patientenorientierten Analyse mit Differenzierung zwischen N0/1- und N2/3Stadium übertraf die HD-PET die Sensitivität der visuellen Auswertung (HD-PET bei
SUVmax 3,2: 94%; OSEM 3i24s bei SUVmax 4,0: 72%; visuell: 67%). OSEM 3i24s
zeigte insgesamt die höchste Gesamtgenauigkeit (HD-PET bei SUVmax 3,2: 67%;
OSEM 3i24s bei SUVmax 4,0: 87%; visuell: 78%).
Ein nüchtern-Blutglukosespiegel von ≥150 mg/dl, (auch nach Normalisierung vor
FDG-Applikation) führte zu einem signifikant geringeren
18
F-
18
F-FDG-Uptake (p≤0,038)
sowie zu einer deutlichen Verschlechterung der diagnostischen Testleistung.
Schlussfolgerung: Die HD-PET-Rekonstruktion kann mit einem Schwellenwert von
3,2 SUVmax eine mediastinale Lymphknotenmetastasierung - auch in CTmorphometrisch unauffälligen LK - mit einer sehr hohen Sensitivität detektieren und
bei negativem Befund mit sehr hohem negativen prädiktiven Wert ausschließen.
Positive Befunde bedürfen aufgrund der hohen FPR jedoch einer kritischen
Bewertung und einer feingeweblichen Sicherung. Der Einsatz der HD-Rekonstruktion
führt zu keiner Verbesserung der Trennschärfe oder Gesamtgenauigkeit. SUV-Werte
variieren je nach Rekonstruktionsprotokoll sehr stark, so dass Schwellenwerte bei
Wechsel der Bildrekonstruktion nicht übertragbar sind.
2
1 Zusammenfassung
Aim: The combination of
18
F-Fluorodesoxyglucose (18F-FDG) positron emission
tomography and computer tomography (CT) is the most informative non-invasive
method to detect lymph node metastasis in patients suffering from non-small cell lung
cancer. The semi-quantification of
18
F-FDG uptake in the tissue by means of the
standardized uptake value (SUV) is an efficient and well-established way to evaluate
the lymph node (LN) involvement. New reconstruction algorithms with resolution
recovery like the TrueX-algorithm and new quantification methods such as SUVpeak
are likely to have an influence on the evaluation of the
18
F-FDG uptake. The aim of
this study was to evaluate the impact of different PET reconstruction algrorithms on
available SUV-quantification methods for the detection of lymph node metastases.
Furthermore we aimed to identify and validate the best SUV cut-off value for patients
suffering from lung cancer. In addition, the influence of the size of LN on the SUVquantification was analyzed.
Methods: Overall 72 patients with assumed or verified lung cancer who had a
thoracoscopic, mediastinoscopic or transbrochial lymph node biopsy within 6 weeks
after
18
F-FDG-PET/CT were included in this retrospective analysis. Different image
reconstructions were performed including the OSEM algorithm with 2 iterations and 8
subsets (OSEM2i8s), 3 iterations and 24 subsets (OSEM 3i24s) and the TrueXalgorithm with 3 iterations, 24 subsets with an additional 2 mm Gaussian filter (HDPET). SUVmax and SUVpeak measurments were performed for all reconstructions in
both primary tumor as well as in LN. Bland-Altman-Plots were used for the
comparision of the assessed semiquantitative values. Test performances of the
different algorithms and quantification methods were compared by a receiver
operating characteristic (ROC) analysis.
Results: A total of 556 histo-/zytological well-defined LN out of 274 lymph node
regions were quantified. The prevalence of malignant LN was 19.7%.
Bland-Altman-Plots analysis revealed significant deviations of SUVmax and
SUVpeak values in identical LN (mean difference: 52 ±24%; p<0.0001) when HDPET reconstruction was used. The mean difference between SUVmax values
according to the HD-PET and OSEM 3i24s was also shown to differ significantly
(mean difference: 9 ±15%; p<0.0001). Highest variance was found in small LN and
objects with low
18
F-FDG uptake, whereas lowest variance was found for SUVpeak.
ROC-analysis demonstrated an almost identical accuracy of SUVmax for LN3
1 Zusammenfassung
metastasis detection when OSEM 3i24s and HD-PET reconstruction were used
(AUC: 0.866 ±0.035 und 0.867 ±0.033; p=0.9189). The smaller sum of false negative
rate (FNR) and false positive rate (FPR) was verified for the HD-PET algorithm with a
SUVmax cut-off 3.2 as well as for the OSEM 3i24s algorithm with a SUVmax cut off
value of 4.0 (sensitivity: 89%/76%; specificity: 66%/94%; FNR.: 11%/24%; FPR.:
34%/6%; positive predictive value: 39%/75%; negative predictive value: 97%/94%;
accuracy: 71%/90%). Using the SUVmax cut-off value of 3,2 for the HD-PET, no
significant loss of sensitivity in CT-morphological normally sized LN when compared
to enlarged LN (sensitivity all LN: 89%; LN < 10 mm: 81%) was found.
In a patient-based analysis, the HD-PET algorithm showed the highest sensitivity for
the discrimination between the N0/1-stage and the N2/3-stage and thus also
outperformed the only visual evaluation performed by board certified nuclear
medicine specialists (HD-PET with SUVmax 3.2: 94%; OSEM 3i24s with SUVmax
4.0: 72%; visual interpretation 67%). On the other hand the highest accuracy was
found for the OSEM 3i24s algorithm (HD-PET with SUVmax 3.2: 67%; OSEM 3i24s
with SUVmax 4.0: 87%; visual: 78%). A further subanalysis showed a significantly
lower SUV-uptake (p≤0,038) and a corresponding decreased diagnostic accuracy in
patients presenting with high fasting blood glucose levels (≥150 mg/dl) at the day of
the examination, despite insulin premedication prior to the tracer application.
Conclusion: The HD-PET-algorithm can detect mediastinal lymph node metastasis
via an SUVmax cut-off of 3.2 - even in CT- morphometrically inconspicuous LN -with
a very high sensitivity. Moreover, it can exclude malignancy of LN with a high
negative predictive value when the SUVmax uptake is below 3.2. However positive
findings must be interpreted critically and verified histologically because of the high
rate of false positive results. Compared to OSEM 3i24s, the HD-PET algorithm does
not show a significant improvement in both discrimination power or accuracy. Finally
the standardized uptake values vary highly among different reconstruction algorithms
and quantification methods. Consequently, SUV cut-off values cannot be transferred
between different PET reconstruction protocols.
4
2 Einführung
2 Einführung
2.1 Das Bronchialkarzinom
2.1.1 Epidemiologie
Lungenkrebs ist in Deutschland mit einer Inzidenz von 64/100.000 und insgesamt
52.070 Neuerkrankungen im Jahr 2010 bei Männern das zweit- und bei Frauen das
dritthäufigste Malignom [1]. Mit über 40.000 Sterbefällen pro Jahr
stellt er die
häufigste Krebstodesursache und vierthäufigste Todesursache insgesamt dar [1]. Die
altersstandardisierte Erkrankungs- bzw. Sterberate entwickelte sich bei beiden
Geschlechtern zwischen Ende der 1990er Jahre und 2010 gegenläufig [1]. Bei
Männern sanken diese um rund 20% auf 60,7 bzw. 49,9/100.000 Einwohner [1].
Bei Frauen zeigte sich ein Anstieg um etwa 30% auf 26,5 Erkrankungs- und 19,8
Sterbefälle auf 100.000 nach Europastandard altersstandardisierten Personen pro
Jahr [1]. Erstmals traten 2010 bei Frauen unter 45 Jahren mehr Neuerkrankungen
auf als unter gleichaltrigen Männern [1]. Diese Entwicklung lässt sich laut RobertKoch-Institut [1] auf die seit länger bestehenden veränderten Rauchgewohnheiten
der beiden Geschlechter zurückführen und wird sich in Zukunft vermutlich fortsetzen.
2.1.2 Risikofaktoren
Für die Entstehung von Lungenkrebs zählt das Rauchen von Zigaretten und anderen
Tabakerzeugnissen als höchster Risikofaktor und sorgt in der EU für ca. 85% der
jährlichen Lungenkrebstodesfälle [2]. Ein männlicher Zigarettenraucher hat derzeit
ein durchschnittlich 24-fach höheres Risiko an Lungenkrebs zu erkranken als ein
lebenslanger Nichtraucher [2]. Für Konsumenten von Zigarren und Zigarillos bzw.
Pfeifentabak erhöht sich das Risiko um den Faktor 8 bzw. 9 [3]. Die Dauer des
Rauchens stellt dabei den wichtigsten Einflussfakor dar, das Risiko einer
Karzinogenese steigt
proportional zur Anzahl gerauchter Zigaretten [4]. Der
karzinogene Effekt ist für Männer und Frauen vergleichbar und wirkt sich auf alle
histologischen Zelltypen aus [4]. Die relative Erhöhung des Lungenkrebsrisikos durch
Passivrauchen wird auf 24-37% geschätzt [5].
Die Exposition mit Kanzerogenen wie Asbestfasern oder Metallstäube am
Arbeitsplatz wird für 9-15% [6], eine erhöhte Radonkonzentrationen in Wohnräumen
für 5 % der Lungenkrebsfälle verantwortlich gemacht [7]. Luftverunreinigungen,
5
2 Einführung
Feinstäube, und Fasern spielen eine untergeordnete Rolle [4]. Dem Humanen
Papilloma Virus (HPV) wird ebenfalls eine wichtige Stellung als Kanzerogen
zugeschrieben; valide Daten hierfür stehen jedoch noch aus [8]. In der
Vergangenheit zeigte sich eine Häufung von Lungenkrebserkrankungen in
Großstädten und Industrieregionen sowie eine inverse Korrelation zu dem
sozioökonomischen Status [9]. Die genaue Nachforschung ergab jedoch einen
Konfundierungseffekt durch die höhere Prävalenz des Rauchens und der beruflichen
Exposition gegenüber Kanzerogenen in diesen Populationen [10] [11].
2.1.3 Karzinogenese
Das Bronchialkarzinom entsteht auf Grundlage einer durch chronisch-entzündliche
Reizungen
und
kanzerogenen
Noxen
verursachte
Hyperplasie
pluripotenter
Basalzellen [12]. Diese führen zu Plattenepithelmetaplasien, Becherzellhyperplasien
und zu einer
Vermehrung neuroendokriner Zellen [12]. Eine schrittweise
Entdifferenzierung über Zellatypien und –dysplasien führt schließlich zur Entstehung
der verschiedenen Karzinomsubtypen [12].
Histologisch und klinisch wird aufgrund des hochmalignen Wachstums, differenzierter
Therapie und schlechterer Prognose das kleinzellige- vom nicht kleinzelligen
Bronchialkarzinom unterschieden [12]. Das sich aus neuroendokrinen Zellen
entwickelnde hochmaligne kleinzellige Bronchialkarzinom
macht ca. 25-30% der
Lungenkrebsfälle aus [12]. Die Klasse des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms
setzt sich zu 45% aus Plattenepithel- und zu 15% aus Adenokarzinomen zusammen
[12]. Die restlichen 10% werden als großzellige Karzinome zusammengefasst [12].
2.1.4 Klinik
Rund 90% der Patienten weisen bei Erstdiagnose Krankheitssymptome auf [13] [14].
Dabei werden lediglich rund ein Drittel der Symptome durch den Primärtumor direkt
verursacht, wobei eine zentrale Lokalisation häufig früher zu einer Symptomatik führt
als eine periphere [14]. Tabelle 1 zeigt die häufigsten Initialsymptome. Ein Drittel der
Symptome lässt sich auf bereits vorhandene definierte Fernmetastasen zurückführen
und ein weiteres Drittel stellen systemische Symptome dar [13] [14]. Bei rund 10%
der Patienten treten im Krankheitsverlauf durch das Lungenkarzinom verursachte
paraneoplastische Syndrome auf [4] [15].
6
2 Einführung
Tabelle 1: Klinische Initialsymptome von Lungenkarzinomen
Symptome
Häufigkeiten
Primärtumor
Husten
8-75%
Brustschmerz
20-49%
Hämoptysen
6-35%
Intrathorakale Tumorausbreitung
Luftnot
3-60%
Brustwandschmerzen
20- 49%
Heiserkeit
-
Läsionen Plexus branchialis
-
Horner-Syndrom
-
Extrathorakale Ausbreitung
Gewichtsverlust
0-68%
Knochenschmerzen
6-25%
Schwächegefühl
0-10%
Quelle: modifiziert nach Spiro et al.: Chest 132 (2007) [14]
2.1.5 Diagnostik und Stellenwerte des 18F-FDG-PET/CT
2.1.5.1 Basisdiagnostik und weitere Therapieplanung
Durch die oft unspezifische Klinik und relativ späte Vorstellung der Patienten sind
mehrwöchige oder gar mehrmonatige Verzögerungen der Diagnostikeinleitung häufig
[16].
Zur
Basisdiagnostik
gehören
laut
aktueller
S3-Leitlinien
[4]
folgende
Untersuchungen:
•
Anamnese mit klinischer Untersuchung, insbesondere mit Erfassung der
Rauchgewohnheiten in packyears, die berufliche Schadstoffexposition und
Familienanamnese
sowie
physikalische
Untersuchung
von
thorakalen
Organen, Lymphknotenstationen und die Evaluation der in Tabelle 1
aufgeführten klinischen Syndrome und paraneoplastische Syndrome [4].
7
2 Einführung
•
Laboruntersuchung mit Differenzialblutbild, Serumchemie mit Elektrolyten,
Leber- und Nierenparameter sowie Gerinnungswerten [4]. Die initiale
Bestimmung von Tumormarkern wird nicht empfohlen [17].
•
Röntgen-Thorax in 2 Ebenen als initiatives bildgebendes Verfahren mit hoher
Verfügbarkeit und geringer Strahlenexposition [4]. Im Falle einer Diskrepanz
zwischen Klinik und Befund, sollte eine weitergehende Diagnostik folgen [4].
•
Spiral-Computertomographie mit Kontrastmittel von Thorax und Oberbauch
inkl. Leber und Nebennieren, sollte immer vor weiterer invasiver Diagnostik
erfolgen [18].
•
Bronchoskopie
•
Sonografie des Abdomens
Für eine adäquate Therapieplanung und Einschätzung der Prognose ist eine exakte
Ausbreitungsdiagnostik mit Einteilung in das TNM-System essentiell [4]. So hängt die
5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit sehr stark von dem Tumorstadium bei
Erstdiagnose ab [19]. Ein lokaler Befund kann meist mit kurativer Zielsetzung
behandelt werden, wobei jedoch eine Fernmetastasierung in den meisten Fällen mit
einer infausten Prognose einhergeht [4]. Eine falsche Stadieneinteilung und somit
inadäquate Therapie
kann folglicherweise die Morbidität und Mortalität erheblich
steigern [20].
Die Stadieneinteilung des nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) erfolgt
nach der TNM-Klassifikation der Union internationale contre le cancer (UICC) in der
7. Auflage [21] [22]. Das kleinzellige Bronchialkarzinom wird in der Regel nach der
von der International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) festgelegten
Einteilung von limited und extended disease unterschieden [21]. Für die
Ausbreitungsdiagnostik werden, wie in Abbildung 1 dargestellt,
bildgebende und
(minimal)invasive Methoden kombiniert [4]. Die Diagnosesicherung erfolgt in der
Regel mikroskopisch-morphologisch aus einer Histologie oder Zytologie [4].
8
2 Einführung
Abbildung 1: Diagnostischer Algorithmus des NSCLC nach der aktuellen S3-Leitlinie
zur Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms.
Quelle: Goeckenjan et al.: Pneumologie 64 (2010).[4]
Die Einteilung des Tumorstadiums (Staging) erfolgt international anhand der TNMKlassifikation nach der 7. Auflage der UICC [21]. Die für bildgebenden Verfahren
wichtigsten Kategorien hierbei sind das Stadium des Primärtumors (T), von
Lymphknotenmetatasen (N) sowie Fernmetastasen (M). Eine Übersichtstabelle der
TNM-Klassifikation nicht kleinzelliger Bronchialkarzinome findet sich im Anhang 1.
9
2 Einführung
2.1.5.2 T-Staging
Bei vermutetem oder nachgewiesenem Primärtumor soll laut den aktuellen S3Leitlinien [4] als wichtigste Untersuchung zum Staging des Primärtumors eine
kontrastmittelverstärkte Computertomographie (KM-CT) von Thorax und Oberbauch
durchgeführt werden [4] [18]. Mithilfe dieser Untersuchungsmethode ist eine
Differenzierung zwischen T1- und T2-Stadium möglich sowie die für die Operabilität
wichtige Differenzierung zwischen T3 und T4 [4]. Bei Nachweis von extensiven
Infiltrationen des Mediastinums kann auf zusätzliche invasive Bestätigungen
verzichtet werden [4]. Zur Beurteilung von Brustwand- und Plexusinfiltrationen
insbesondere bei Tumoren der Lungenspitze und der oberen Thoraxapertur sowie
bei eingeschränkter Aussagekraft der Computertomographie bei Infiltration in
mediastinale
Organe,
kann
eine
Magnetresonanztomographie
(MRT)
oder
Thoraxsonographie mit höherem Weichteilkontrast durchgeführt werden [4] [23].
Mittels der Computertomographie (CT) alleine können thorakale Läsionen mit hoher
Sensitivität, jedoch mit zu geringer Spezifität festgestellt werden [4]. Durch
offensichtliche
Zeichen
von
Infiltrationen
oder
Metastasierungen
sowie
Kontrastmittelaufnahme oder Wachstumsnachweise in Verlaufsuntersuchungen
können sich klare Hinweise auf einen malignen Tumor ergeben [4] [24]. Die CTmorphologischen Zeichen eines solchen Rundherdes sind jedoch in der Regel für die
Diagnose eines Malignoms nicht ausreichend [4] [24]. Eine anschließende Methode
zur Diagnosesicherung ist somit nötig [4] [24].
Eine weitere etablierte Methode zur Detektion und T-Staging von Lungenrundherden
stellt die 18F-FDG-Positronen-Emissions-Tomographie (18F-FDG-PET) dar [4]. Für die
18
F-FDG-PET zeigte Hellwig et al.[25] bereits 2001 in einer Metaanalyse für die
Beurteilung von Lungenrundherden unklarer Dignität hohe Sensitivitäten bei hohen
Spezifitäten von 96% (94 – 97%) bzw. 80% (76 – 85%). Fischer et al.[26] bestätigte
die hohe Sensitivität bei Rundherden größer 10 mm. Bei kleineren Läsionen nimmt
die Sensitivität abhängig vom räumlichen Auflösungsvermögen des PET/CT ab und
ist geräteabhängig bei Durchmessern unter 8-10 mm für das T-Staging nicht mehr
indiziert [4] [27]. Die Höhe des standardized uptake value (SUV) als Indikator der
tumoralen
18
F-FDG-Aufnahme stellt hierbei ein wichtiges Maß für die Genauigkeit
bei der Charakterisierung des Lungenherdes dar [28].
10
2 Einführung
2.1.5.3 N-Staging
Die PET bzw. PET/CT mit
18
F-FDG als Tracer besitzt mit Sensitivitäten von 83% (65-
89%) und Spezifitäten von 89% (81-95%) eine signifikant bessere diagnostische
Genauigkeit bei der Detektion mediastinaler Lymphknotenmetastasen als die
Computertomographie alleine [29]. Die alleinige Bestimmung der Lymphknotengröße
als Zeichen der Dignität ist für das Staging mediastinaler Lymphknotenmetastasen
durch die CT oder andere bildgebende Verfahren mit Sensitivitäten und Spezifitäten
von ca. 62% unzureichend [30] [31].
Insbesondere bei normal großen und somit CT-morphologisch benigne gewerteten
LK zeigt die 18F-FDG-PET bei der Unterscheidung zwischen N0/1- und N2/3-Stadium
eine Sensitivität
von 70% und eine Spezifität von 94% gegenüber der
Mediastinoskopie (MSK) (42% und 100%) und der endoskopischen UltraschallNadelaspiration (EBUS) mit (66% und 100%) [29] [32].
Im Fall vergrößerter mediastinaler LK über 10 mm in der kurzen Achse empfehlen
Göerkerjan et al.[4] eine weitergehende Abklärung vor
der Behandlung des
Primarius sowie eine definitive Evaluation bei angestrebter kurativer Therapie soweit
keine Fernmetastasierung besteht [4]. Die
18
F-FDG-PET wurde 2010 in die S3-
Leitlinien aufgenommen und kann bei kurativem Behandlungsziel im Stadium 1A
bzw. soll ebenfalls bei kurativer Behandlungsintention im Stadium IB-IIIB zum
mediastinalen und extrathorakalen Staging eingesetzt werden [4].
Die
18
F-FDG-PET/CT erlaubt es, bei unauffälligem Glukosestoffwechsel und CT-
morphologisch nicht vergrößerten LK auf eine invasive Mediastinoskopie verzichten
zu können. Vergrößerte LK sollen jedoch auch bei unauffälligen
abgeklärt werden [4] [31]. Integrierte
fusionierten
18
F-FDG PET weiter
18
F-FDG-PET/CT-Aufnahmen sind nachträglich
18
F-FDG- und CT-Aufnahmen bei der Beurteilung des N- und T-
Stadiums überlegen [33] [34]. Dies ist durch eine bessere räumliche Zuordnung, CTbasierte
Schwächungskorrektur
sowie
eine
bessere
Differenzierung
von
Unregelmäßigkeiten wie z.B. Atelektasen erklärbar [33] [34].
2.1.5.4 M-Staging
Laut den Empfehlungen aktueller Leitlinien soll bei einem auffälligen klinischen
Befund eine Untersuchung auf extrathorakale Metastasen erfolgen [4]. Bei klinischem
Stadium IB-IIB sowie bei kurativem Behandlungsziel soll auch bei negativem
11
2 Einführung
klinischen Untersuchungsbefund eine Abklärung extrathorakaler Metastasen erfolgen
[4]. Für die Detektion von Metastasen wird ein MRT-Schädel sowie ein Ganzkörper
18
F-FDG-PET empfohlen [4]. Lediglich in Ausnahmefällen kann auf die Ganzkörper-
Knochenszintigraphie + CT-Abdomen oder Abdomensonographie ausgewichen
werden [4]. Eine kraniale CT-Untersuchung ist nur bei Kontraindikationen gegen eine
MRT akzeptabel [4].
Mit der 18F-FDG-PET als Ganzkörperdiagnostik können hierbei T-, N- und M-Stadium
durch nur eine einzige Untersuchung nachgewiesen werden [4]. Die
18
F-FDG-PET
kann Fernmetastasen sicher detektieren und zeigt im Mittel in 15% der Fälle eine
unerwartete Fernmetastasierung [28] [35]. Die
18
F-FDG-PET-Untersuchung leistet
somit neben dem Lymphknoten-Staging auch einen wesentlichen Beitrag zur
Erkennung unerwarteter Fernmetastasen, die der herkömmlichen Diagnostik
entgehen könnten [4].
So belegt eine prospektive multizentrische Studie von Van Tinteren et al. [20] dass in
der präoperativen Abklärung von Patienten mit Lungenkarzinomen mittels
18
F-FDG-
PET die Rate an nutzlosen Operationen um die Hälfte gesenkt werden kann,
hauptsächlich wegen des genaueren mediastinalen Lymphknoten-Stagings und des
Nachweises unerwarteter Fernmetastasen [4] [20]. Herder et al.[36] weist in einer
weiteren prospektiven randomisierten Studie nach, dass durch den Einsatz der FDGPET die Anzahl invasiver Tests, insbesondere der Mediastinoskopien, signifikant
reduziert werden kann. Im Vergleich zum CT-basierten T-Staging zeigte Weber et
al.[37] eine Veränderung des Tumorstadiums in 20% der Fälle, wobei in nur 2% der
Fälle eine falsche Einschätzung durch das 18F-FDG PET vorlag [37].
Ein suspekter Befund sollte durch die Pathologie bestätigt werden und nur in
Ausnahmefällen - durch eine eindeutige Klinik und aufgrund von radiologischen
Zeichen - mit der Konsequenz des Ausschlusses einer potenziell kurativen
Behandlung als Metastase festgelegt werden [4].
2.1.6 Diagnosesicherung
Für die Diagnosesicherung stellt die Bronchoskopie die wichtigste Methode
insbesondere bei zentral gelegenen Tumoren dar [38]. Bei peripherer Lokalisation
kann die Erfolgsrate durch den Einsatz von Instrumenten wie Bürsten, Nadeln,
Kathetern oder Zangen sowie unter Durchleuchtung gesteigert werden [39] [40] [41]
12
2 Einführung
[42].
Bei
CT-morphologisch
vergrößerten
und/oder
18
F-FDG-PET
positiven
Lymphknoten kann eine ergänzende transbronchiale Nadelaspiration, ggf. mit Hilfe
von endoskopischen Ultraschallverfahren gesteuert (EBUS), zur Probengewinnung
des LK eingesetzt werden [4]. Die Trefferquote einer Probengewinnung beträgt hier
rund 70% bzw. bis zu 90% bei der EBUS-gesteuerten Punktion nicht subcarinaler
Lymphknotenstationen [43] [44] [45]. Diese Methoden sollten nur zur Bestätigung,
jedoch
nicht
zum
Ausschluss
mediastinaler
Lymphknotenmetastasierungen
eingesetzt werden [4]. Mehrere Studien bestätigten eine geringe Komplikationsrate
von nur wenigen Prozentpunkten und eine Letalität im Promillebereich [39] [42] [46]
[47].
Eine weitere Möglichkeit zur histologischen Sicherung vergrößerter mediastinaler
Lymphknoten bildet die Mediastinoskopie (MSK) mit einer Sensitivität von 80-90%
[48] [49]. Hierbei können die Lymphknoten der Positionen 2r, 2l, 4r, 4l und 7
routinemäßig erfasst werden [49]. Die Mortalität liegt mit 1% und die Morbidität mit
rund 5-10% etwas höher als bei den endo/-tranbronchialen Biopsien [50] [51].
Die
Differenzierung
zwischen
kleinzelligen-
und
nicht
kleinzelligen
Bronchialkarzinomen ist nach einem systematischen Review von Schreiber und
McCrory [52] auch mithilfe der Zytologie im Vergleich zur Histologie als Goldstandard
mit einer sehr hohen Treffsicherheit von 98% möglich [53]. Bei Diskrepanz zum
radiologisch-klinischen
Bild
eines
zytologisch
diagnostizierten
kleinzelligen
Karzinoms soll jedoch weiterhin eine Gewinnung von histologisch aufarbeitbarem
Material angestrebt werden [53].
Eine perkutane Nadelaspiration kann bei pleuraständigen Prozessen mit Hilfe des
Ultraschalls, bei nicht pleuraständigen Raumforderungen meist gut unter CTKontrolle, punktiert werden [54] [55] [56]. Insbesondere bei kleinen pulmonalen
Läsionen kann so eine höhere Sensitivität im Vergleich zur Bronchoskopie erreicht
werden [4]. Der Schwellenwert liegt hier bei 3 cm [56] [57] [58] [59]. Die
Komplikationsrate eines Pneumothorax beträgt jedoch 10-30% [60].
Die Sputumzytologie ist nach Augusti et al.[61] aufgrund der niedrigen Sensitivität
von 31-43% und einer Spezifität von 94% nur bei Patienten mit hohem
Komorbiditätsindex sinnvoll [4] [61]. Bei unklarem Pleuraerguss mit unauffälliger
13
2 Einführung
Zytologie im Pleurapunktat kann vor kurativer Lokaltherapie eine Thorakoskopie zum
Ausschluss einer pleuralen Aussaat durchgeführt werden [62] [63].
2.1.7 Therapie und Prognose
In Deutschland lag die relative 5-Jahres-Überlebensrate 2010 für Männer bei 16%
und für Frauen bei 21% [1]. Hierbei ist die Prognose für asymptomatische Patienten
geringfügig besser als die von symptomatischen Patienten [13] [14].
Die Überlebenswahrscheinlichkeit hängt jedoch am stärksten vom Tumorstadium
zum Zeitpunkt der Diagnose ab [19]. Bei ausschließlich lokalem Befund überleben
z.B. in den USA
49% der Patienten die nächsten 5 Jahre, bei regionalen
Lymphknotenmetastasen sind es 16%, bei Fernmetastasen sinkt die Rate auf 2%
[19]. Die verbleibende Lebenszeit beträgt im Stadium IIIB/V im Median 8-12 Monate
[4].
Mit den Informationen des TNM-Stagings werden Tumorstadien wie in Tabelle 2
dargestellt von 0-IV festgelegt [21]. Für jedes Tumorstadium steht wiederum ein
komplexer Therapiealgorithmus zur Verfügung, welcher interdisziplinär auf den
Patienten angepasst werden sollte [4].
Bei lokalisiertem Stadium I und II sowie IIIA wird eine radikale Resektion des Tumors
mit ausreichendem Sicherheitsabstand und wenn möglich als Lappenresektion mit
ipsilateraler
Lymphadenektomie
angestrebt
[4].
Bei
eingeschränkter
karidopulmonaler Funktion kann auf eine parenchymsparende atypische Resektion
oder auf eine definitive Strahlentherapie ausgewichen werden [4]. Bei einer R1Resektion wird eine Nachresektion oder ausweichend eine Nachbestrahlung mit 60
Gy angestrebt [4]. Im Stadium II bzw. IIIA sollte bei Patienten in gutem
Allgemeinzustand eine adjuvante Chemotherapie innerhalb von 60 Tagen nach der
Operation durchgeführt werden [4]. Eine neoadjuvante Chemotherapie hat hingegen
keinen Einfluss auf die Rezidivfreiheit und das Gesamtüberleben [4].
14
2 Einführung
Tabelle 2: Stadieneinteilung des NSCLC nach Vorschlag der UICC in der 7. Auflage
Quelle: Goeckenjan et al.: Pneumologie 64 (2010) [4] nach der Stadieneinteilung von
Sobin et al. : TNM Classification of Malignant Tumours, 7th ed. Wiley Blackwell
(2009) [21]
Das Tumorstadium IIIA nach der UICC [21] wird aufgrund des großen Einflusses auf
Therapie und Prognose in der Klassifikation von Robinson [4] [64] [65] in folgende 4
Subkategorien aufgegliedert:
•
IIIA1- mediastinale Lymphknotenmetastasen bei der postoperativen
histologischen Aufarbeitung in einem Lymphknotenlevel [4] [64] [65]
•
IIIA2- intraoperative Feststellung des Befalles eines Lymphknotenlevels [4] [64]
[65]
•
IIIA3 -Befall einer oder mehrerer Positionen, präoperativ festgestellt durch
Mediastinoskopie, Feinnadelbiopsie oder PET [4] [64] [65]
•
IIIA4 „bulky“ oder fixierte Lymphknoten [4] [64] [65]
15
2 Einführung
Patienten in den Stadien IIIA1 bis IIIIA3 sollen einer Operation mit systematischer
mediastinaler Lymphknotendissektion unterzogen werden, Stadium IIIA4 wird nur in
Ausnahmefällen operativ therapiert [4]. Adjuvant werden bei den Stadien IIIA1 und
IIIA2 cisplatinhaltige Chemotherapien in einem Zeitraum von 60 Tagen nach
erfolgreicher Resektion durchgeführt, bei mediastinalem Lymphknotenbefall in
Kombination mit einer Radiotherapie [4]. Patienten in den Stadien IIIA4 /IIIB werden
mit einer simultanen Radio-Chemotherapie behandelt, eine Operation wird hier nur in
Studien und in erfahrenen Zentren bei technisch möglicher Resektion durchgeführt
[4]. Im Stadium IIIB/IV stehen eine palliative Chemotherapie sowie ein stabiler
Betreuungskontext mit Möglichkeiten zur Rehabilitation und psychoonkologischer
Unterstützung im Vordergrund [4]. Bei noch gutem Allgemeinzustand kann eine
cisplatinbasierte Kombinationschemotherapie mit 4-6 Zyklen die Überlebenszeit,
Krankheitskontrolle und Lebensqualität verbessern [4]. Bei Komorbidität kann auf
Carboplatin oder eine platinfreie Kombination zurückgegriffen werden [4]. Bei
günstigem
Krankheitsverlauf
kann
auch
eine
Zweit-
und
Knochenmetastasen
im
Drittlinientherapie
durchgeführt werden [4].
Im
palliativen
Setting
können
Rahmen
einer
Schmerztherapie bestrahlt und bei drohender Instabilität des Knochens operativ
stabilisiert werden [4]. Bei drohender metastatischer Myelonkompression kann eine
sofortige
Strahlenterapie
unter
Kortisongabe
oder
eine
neurochirurgische/orthopädische Operation eine Querschnittslähmung abwenden [4].
Bei Fernmetastasen ohne mediastinale Lymphknotenbeteiligung und resektablem
Primarius
ist
eine
operative
Entfernung
von
singulären
Hirn-
und
Nebennierenmetastasen mit anschließender Ganzhirnbestrahlung im Einzelfall
möglich [4].
Bei kleinzelligen Bronchialkarzinomen kann im Stadium des limited disease eine
kurative Therapie angestrebt werden [12]. Im lokalen Tumorstadium ohne
Lymphknoten- oder Fernmetastasen wird der Tumor reseziert und eine adjuvante
Polychemo- und Strahlentherapie angeschlossen, ansonsten Radiochemotherapie
mit prophylaktischer Schädelbestrahlung bei Erreichen einer Vollremission [4]. Die
extensive disease wird mit einer palliativen Polychemotherapie behandelt [4] [12].
Lokale Bestrahlungen können zur Prävention von Komplikationen ebenfalls
eingesetzt werden [12].
16
2 Einführung
2.2 18F-FDG-PET/CT
2.2.1 Radiopharmakon
2.2.1.1 18F-FDG
Die
18
F-2-Fluoro-2-desoxy-D-glukose ist zurzeit das am häufigsten eingesetzte
Radiopharmakon
der
neurologischen
und
PET
und
kann
in
inflammatorischen
Glukosemetabolismus simulieren [66].
onkologischen,
kardiologischen,
Fragestellungen
den
lokalen
18
F-FDG gilt, abgesehen von den potentiellen
Folgen der ionisierenden Strahlung, als nebenwirkungsfreier Tracer [67]. Selbst bei
1000-facher
Überdosierung
zeigen
sich
in
Tiermodellen
keine
akuten
substanztoxischen Veränderungen [67].
2.2.1.2 Biologische Grundlage
Die maligne Transformation führt zu grundlegenden Veränderungen in der Biochemie
von
Tumorzellen
[68].
Insbesondere
die
Kohlenhydratstoffwechsels sind hierbei für den Einsatz des
Veränderungen
des
18
F-FDG als Tracer von
besonderer Bedeutung [68]. In schnell wachsenden Tumorzellen findet sich so eine
stark erhöhte Hexokinaseaktivität mit einer Bindung von bis zu 80% an die äußere
mitochondriale Membran [69]. Desweiteren stellten mehrere Arbeitsgruppen im
Rahmen der malignen Transformation eine Überexpression glykolyseassoziierter
Gene mit Aktivierung der Glukosetransporter Isoformen GLUT1 und GLUT3 fest [69]
[70]. Diese erleichtern die Diffusion von Glukose durch die Zellmembranen und
stellen somit einen wichtigen Faktor für eine erhöhte
18
F-FDG-Akkumulation dar [69]
[70]. Die in Tierstudien histologisch nachgewiesene erhöhte GLUT1 bzw.
Hexokinaseexpression korreliert dabei mit einer erhöhten
18
F-FDG-Aufnahme,
welche letztendlich mit der PET zuverlässig gemessen werden kann [69].
2.2.1.3 Pharmakologische Eigenschaften
Nach intravenöser Injektion des
18
F-FDG erfolgt eine rasche Verteilung und
Elimination aus der Blutbahn [67]. Die Verteilungszeit liegt bei ca. 1 Minute, die
Eliminationszeit aus dem Blutkompartiment beträgt rund 12 Minuten [67].
18
F-FDG
wird wie 2-Desoxyglukose bidirektional über Glukosetransporter in die Zellen
aufgenommen und dort durch das Enzym Hexokinase phosphoryliert [69].
18
F-FDG17
2 Einführung
6-Phosphat kann nun im Gegensatz zu Glukose-6-Phosphat nicht in signifikantem
Maße von der Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase verstoffwechselt und nicht zu
Fructose-6-Phosphat metabolisiert werden [69]. Auch der weitere Einbau in
Glykogen, Glykolipide, Glykoproteine oder in andere Makromoleküle läuft in
Säugetiergeweben
nur
sehr
langsam
ab
und
ist
somit
Untersuchungszeitraum unerheblich [69]. Durch die negative Ladung des
für
den
18
F-FDG-6-
Phosphats kann das Molekül darüber hinaus die Plasmamembran nicht mehr
verlassen [69]. Dies führt zu einer Anhäufung von
18
F-FDG - dem sogenannten
metabolic trapping - insbesondere in malignen Zellen mit den oben geschilderten
Veränderungen des Glukosemetabolismus [69]. Abbildung 2 veranschaulicht die
Reaktionsgleichung durch zusätzliche Darstellung des
18
F-FDG-6-Phosphats in der
Haworth-Formel [69].
Abbildung 2: Metabolic trapping von 18F-FDG durch intrazelluläre Phosphorylierung
Quelle: Schicha H, Schober O. Nuklearmedizin 7. Aufl. Stuttgart: Schattauer (2013);
38. [66] (Mit freundlicher Genehmigung durch den Schattauer Verlag)
18
2 Einführung
Nicht aufgenommenes
18
F-FDG wird in den Nierentubuli mit hoher Clearance
glomerulär filtriert und im Gegensatz zu Glukose nicht durch den tubulären NatriumGlukose-Symporter rückresorbiert [69]. So werden ca. 20% der Aktivität innerhalb der
ersten zwei Stunden über den Urin ausgeschieden [67].
2.2.1.4 Physikalische Eigenschaften
Die für die Nuklearmedizin relevanten physikalischen Eigenschaften des
werden
durch
das
radioaktive
physikalische Halbwertszeit von
Fluor(F)-18-Isotop
bestimmt
[67]
18
F-FDG
[66].
Die
18
F beträgt 109,8 Minuten und wird üblicherweise als
Tracer mit einer spezifischen Aktivität von mindestens 20 GBq/µmol verabreicht [67].
18
F ist ein sogenannter β+-Strahler und zerfällt unter Positronenemission mit einer
maximalen Energie von 633 keV [67].
Während des β+-Zerfalls wird ein Proton des Fluor-18-Kerns in ein Neutron
umgewandelt [71]. Dabei entsteht neben dem bereits beschriebenen Positron e+ ein
Elektron-Neutrino νe. In der unten stehenden Formel wird deutlich, dass sich hierbei
die Kernladungszahl um 1 verringert, die Massenzahl bleibt unverändert [72].
[73]
Das ausgesandte Positron interagiert, je nach enthaltener kinetischer Energie,
innerhalb weniger Millimeter mit Elektronen der umgebenden Materie [66]. In der
Positronen/Elektronen-Paarvernichtung wird deren Ruheenergie in Form zweier
Gammaquanten mit der Energie E von jeweils 511 keV, in der Regel in einem Winkel
von 180°, emittiert [74].
2.2.1.5 Wechselwirkungen
Da die
18
F-FDG den selben Transportmechanismen wie natürliche Glukose
unterliegt, beeinträchtigt ein hoher Blutzuckerspiegel durch Verdrängung die
Aufnahme des Radiopharmakons [67]. So kann eine diabetische Stoffwechsellage
sowie alle Arzneimittel, die den Blutzuckerspiegel beeinflussen, auch die Aufnahme
und Verteilung von
Kortikosteroide,
18
F-FDG verändern [75]. Insbesondere Medikamente wie z.B.
Katecholamine,
Valproat,
Carbamazepin,
Phenytoin
und
Phenobarbital können hierdurch die Sensitivität der Untersuchung beeinträchtigen
[67]. Laut
18
F-FDG Fachinformationen soll deshalb die Untersuchung optimalerweise
nur bei Blutzuckerwerten unterhalb 120 mg/dl durchgeführt werden [67]. US19
2 Einführung
amerikanische Leitlinien empfehlen einen Einsatz bis maximal 150 mg/dl [76]. Eine
forcierte Blutzuckersenkung durch Insulingabe führt jedoch bei Nicht-Diabetikern zu
einer Anreicherung des
18
F-FDG in der Muskulatur, so dass sich die Bildqualität
ebenfalls verschlechtert [67]. Um den Glukosespiegel auf natürliche Weise zu
senken, wird insbesondere für Typ-2 Diabetiker empfohlen 6 Stunden vor der
Untersuchung auf Nahrung zu verzichten [67]. Bei fehlender Insulinsekretion wie bei
Diabetes mellitus Typ-1 darf eine Mahlzeit inkl. entsprechender Insulindosis wenige
Stunden vor der Untersuchung eingenommen werden [67].
Auch degenerative, infektiöse und entzündliche Prozesse können durch die erhöhte
18
F-FDG-Aufnahme zu falsch positiven Befunden führen [67]. Ebenfalls können 2-4
Monate nach einer Strahlentherapie solche Effekte durch den Einfluss auf den
Glukosestoffwechsel nicht ausgeschlossen werden [67]. Nach einer Chemotherapie
sollte nach den
18
F-FDG Fachinformationen deshalb ein Abstand von 4-6 Wochen
zur PET-Untersuchung eingehalten werden [67].
2.2.2 Positronen-Emissions-Tomographie
Ein Positronen-Emissions-Tomograph besitzt im Gegensatz zu einer Gammakamera
stationäre ringförmige Detektoren ohne Kollimatoren und wird deshalb im folgenden
als PET-Scanner bezeichnet [66]. Die Detektorkristalle bestehen meist aus
szintillationsfähigem Bismutgermanat oder Lutetium-Oxyorthosilicat (LSO) und
werden in neuen hochauflösenden PET-Scannern in einer Größe von 4,0x4,0 mm
eingesetzt [77]. Siemens verbaut z.B. in seinen LSO HI-REZ PET 624 solcher LSODetektorkristalle in einem Dektorring. Bei 39 Dektorringen in aktuellen Scannern
ergibt sich so beispielsweise eine Gesamtzahl von 24.336 Detektorkristallen pro
Scanner [78].
Trifft ein Photon mit ausreichender Energie E auf einen solchen Detektor oder
Szintillationskristall, so wird durch den Compton-Effekt und/oder photoelektrische
Absorption ein energiereiches Elektron freigesetzt, welches wiederum weitere
Elektronen in einen angeregten Zustand versetzen [79]. Diese Elektronen fallen
innerhalb weniger Millisekunden in Ihren Grundzustand zurück und geben diese
Energie wiederum in Form von messbaren Lichtstrahlen ab [79]. Um die Lichtstrahlen
elektronisch registrieren zu können, müssen diese zuvor mithilfe eines sogenannten
Photomultipliers (PM) verstärkt werden [79]. In der Praxis können meist mehrere
20
2 Einführung
Detektorelemente auf einen PM geschaltet werden, um so den elektronischen
Aufwand zu reduzieren [66]
Wie bereits beschrieben, entstehen in der Paarvernichtung zwei Gammastrahlen der
Energie E = 511 keV mit exakt entgegengesetzter Flugrichtung [66] [74]. Werden
beide γ-Quanten aus einem Zerfallsprozess innerhalb eines kleinen definierten
Zeitfensters in entgegensetzten Detektoren registriert (=Koinzidenz), so kann der Ort
der Paarvernichtung und somit auch der Ort der Tracerakkumulation auf einer
sogenannten line of response (LOR) zwischen den beiden entgegengesetzten
Detektorkristallen mit relativ hoher Auflösung zurückverfolgt werden [66]. Moderne
ultraHD-PET-Scanner
können
darüberhinaus
die
Laufzeitunterschiede
beider
Gammaquanten im Pikosekundenbereich berechnen und mithilfe dieser time of flight
(TOF)-Technik den Ursprung der Quanten auf ihrer Flugbahn (= line of flight)
eingrenzen [66] [77].
Da bei der Applikation von diagnostischen Aktivitäten meist mehrere tausend
Zerfallsprozesse pro Sekunde stattfinden, können, wie in Abb.3 skizziert, neben
echten Koinzidenzen (=trues) auch durch Zufall zweis γ-Quanten aus zwei
unterschiedlichen Annihilationen innerhalb des definierten Koinzidenzzeitfensters
registriert werden (=randoms) und so eine falsche Koinzidenz vortäuschen [66]. Wird
eines der Gammaquanten oder beide aus einem Zerfallsprozess auf dem Weg zu
dem Detektor abgelenkt, entstehen sogenannte scatter events, welche die
Rekonstruktion der wahren line of flight verzerren können [66] [80].
Darüberhinaus stellt der zurückverfolgbare Ort der Annihilation meist nicht den
exakten Ort des Tracerzerfalls dar, sondern kannn wie oben erwähnt, abhängig von
der kinetischen Energie des Positrons, wenige Millimeter vom Ort des β+-Zerfalls
entfernt liegen [66]. Infolgedessen entsteht eine tracerabhängige und somit
physikalisch nicht vermeidbare geringe Ortsunschärfe [66].
Diese Effekte führen insbesondere zu einem erhöhten Rauschen und einer
Verschlechterung der Auflösung [66] [81]. Durch komplexe messtechnische und
computerbasierte Verfahren sowie durch Berücksichtigung dieser Effekte in den
Rekonstruktionsalgorithmen wird versucht, diese Fehlerquellen so gut wie möglich zu
kompensieren [66] [80] [81].
21
2 Einführung
Abbildung 3: Beispiele für Koinzidenzen des PET-Scanns mit a) true- b) randomund c) scatter effects
Quelle: Rankin L..The Effects of PET Reconstruction Parameters on Radiotherapy
Response Assessment and an Investigation of SUVpeak Sampling Parameters
(2013) [80]
Die Kombination von Positronen-Emissions- und Computer-Tomographie in einem
Gerät ermöglicht die beinah simultane Registrierung von physiologischen und
morphologischen Informationen sowie deren Darstellung in dreidimensionalen
Fusionsbildern [66]. Darüberhinaus kann aus den Informationen der CT, welche
simplifiziert
dargestellt
auf
der
Abschwächung
von
Röntgenstahlen
durch
unterschiedliche Gewebedichten entstehen, auf präzise Art und Weise eine CTbasierte
Schwächungskorrektur
für
die
Abschwächung
von
511keV
Vernichtungsstrahlung für die PET berechnet werden [66] [81].
2.2.3 Bildrekonstruktion
Um die registrierten Aktivitäten visuell auswerten zu können, müssen die
entstandenen Datensätze unter Berücksichtigung der beschriebenen Störfaktoren in
dreidimensionale Modelle rekonstruiert werden.
Die Rekonstruktion beschreibt hierbei in der Tomographie den Prozess, transaxiale
Schnittbilder aus Projektionsansichten zu erstellen [82]. Für die nuklearmedizinischen
Anwendungen stehen hierfür zwei grundsätzliche Ansätze zur Verfügung [82]. Dies
sind die gefilterte Rückprojektion und die iterative Rekonstruktion [82]. Die gefilterte
Rückprojektion stellte hierbei in der Vergangenheit die vorherrschende Methode in
der nuklearmedizinischen tomographischen Rekonstruktion dar. In den letzten
Jahren
wurde
diese
jedoch
zunehmend
in
der
Single-Photon-Emissions22
2 Einführung
Tomogprahie (SPECT) und Positronen-Emissions-Tomographie (PET) durch die ca.
10fach rechenintensivere iterative Rekonstruktion ersetzt [82] [83]. Die iterative
Rekonstruktion
stellt
vorherrschenden
heutzutage
im
Bereich
Rekonstruktionsalgorithmus
der
dar und
SPECT
und
gewinnt
PET
auch
in
den
der
Computertomographie zunehmend an Bedeutung [82].
2.2.3.1 Iterative Rekonstruktion
Der Prozess der Rekonstruktion beginnt, sobald der Scan abgeschlossen ist und alle
originalen Projektionsansichten vorliegen.
Für
die
iterative
Rekonstruktion
startet
der
Computer
mit
einer
initialen
Anfangsschätzung x(0) des Objektes um einen ersten Datensatz transaxialer Schnitte
zu erstellen [82]. Diese Schnitte werden dann genutzt um eine zweite Reihe von
vorwärtsgerichteten Projektionsansichten b(n),forward anzufertigen, welche mit den
originalen gemessenen Projektionsansichten b des Patienten verglichen werden [82]
[84].
b(n),forward = A1x(n) [84]
A1 beschreibt hierbei die sogenannte Systemmatrix. Die transaxialen Schnitte der
Anfangsschätzung werden dann modifiziert, indem die Differenzen zwischen bzw. die
Verhältnisse aus den beiden Projektionsansichten gebildet und auf den transaxialen
Schnitt zurückprojiziert werden [82].
x(n),backward = A1T · b(n),correct [84]
Dieser modifizierte Datensatz von transaxialen Schnitten (die 2. Schätzung) wird
dann wiederum genutzt um eine neue Reihe von verbesserten Projektionsansichten
zu erstellen, welche dann auch wieder mit den originalen Projektionsansichten
abgeglichen werden [82].
x(n+1) = x(n) · x(n),backward [84]
Immer wieder können so die aus den transaxialen Schnittbildern erstellten
Projektionsansichten mit den originalen Projektionsansichten verglichen und mit
dessen Resultat wiederum die transaxialen Schnittbilder modifiziert werden [82].
23
2 Einführung
Wenn der Vorgang effizient verläuft, erzeugt jede Iteration einen neuen Satz an
Projektionsansichten, der sich immer mehr an die originale Projektionsansicht
annähert [82]. Der Prozess ist abgeschlossen sobald die Differenz zwischen der
geschätzten und der originalen Projektionsansicht einen festgelegten Schwellenwert
unterschreitet [82]. In der Praxis werden die meisten iterativen Rekonstruktionen
jedoch nach einer vorgegebenen Anzahl von Iterationen beendet [82]. Ein wichtiger
Vorteil der iterativen Rekonstruktion stellt das signifikant geringere Ausmaß an
Rückprojektionsartefakten dar, welche insbesondere im Bereich sehr hoher und sehr
niedriger Aktivitäten die Beurteilbarkeit der Aufnahmen stark beeinträchtigen können
(siehe Abbildung 4) [82].
Abbildung 4: SPECT-Aufnahme von Becken und Blase. Aktivitätsdarstellung mit
einer a) gefilterten Rückprojektion und b) iterativen Rekonstruktion.
Quelle: Modifizierte Abbildung nach Katua A. et al.: World Jorunal of Nuclear
Medicine 2011.[85]
Ein weiterer Vorteil der iterativen Rekonstruktion, im Vergleich zur gefilterten
Rückprojektion ist, dass die Schwächungskorrektur, die Korrektur von Streuungen
und sogar die räumliche Auflösung von Kollimator und Detektor direkt in den
Rekonstruktionsprozess eingebunden werden können [82]. Der Einsatz der iterativen
Rekonstruktionstechnik war in der Vergangenheit aufgrund der komplexen
mathematischen Berechnungen und den damit verbundenen langen Rechenzeiten
begrenzt. Schnelle Computer und mathematische Techniken wie die ordered subsets
expecation maximization (OSEM)-Rekonstruktion konnten dieses Problem jedoch
weitgehend kompensieren [66] [84].
24
2 Einführung
2.2.3.2 OSEM-Rekonstruktion
Eine weitverbreitete iterative Rekonstruktionsmethode ist der OSEM-Algorithmus,
welcher den Rechenaufwand vermindert, indem einzelne Projektionsansichten bzw.
Winkelprojektionen bei der Berechnung der axialen Bilder übersprungen werden [82]
[86]. Um die Rechenzeit zu verkürzen, werden die gemessenen Projektionen zuerst
in Untergruppen, Subsets genannt, aufgeteilt [82] [84]. Jedes Subset besteht dabei
aus Winkelprojektionen, die nahezu den gesamten Bogen der Aufnahme von 180°
bzw. 360° enthalten [82] [84]. Zum Beispiel könnte das erste Subset jede 12.
Winkelprojektion enthalten, beginnend mit der 2. Projektionsansicht. Das zweite
Subset würde dann wieder jede 12. Winkelprojektion enthalten, beginnend jedoch mit
der 6. Projektionsansicht und so weiter [82]. Für die Berechnung jedes Subsets wird
so in jeder Iteration nur eine kleine Teilmenge von nach Rotationswinkeln geordneten
Projektionsansichten der geschätzten und originalen Datensätze genutzt [82] [84].
Trotz der geringen Anzahl an verwendeten Messwerten erhält man daher bereits
nach einem Durchgang eine relativ gute Schätzung der Aktivitätsverteilung [84].
Abbildung 5: Einfluss der Anzahl an Iterationen und der Größe des Gauß-Filters auf
die Abbildungsqualität
OSEM-Rekonstruktionen (4 Subsets) eines PET-Phantoms mit 40 cm x 20 cm, 8
Tumore mit 3 cm Durchmesser und 4-facher Hintergrundaktivität. Die Zunahme an
Iterationen führt zu einer Erhöhung des Kontrastes sowie des Bildrauschens.
Quelle: Modifizierte Abbildung nach Rankin L.: The Effects of PET Reconstruction
Parameters on Radiotherapy Response Assessment and an Investigation of
SUVpeak Sampling Parameters (2013) [80]
25
2 Einführung
Sobald alle Subsets nacheinander berechnet wurden, ist eine komplette OSEMIteration abgeschlossen [84]. Für jede weitere Iteration wird dabei ein anderes
Subset genutzt [82]. Wie in Abb. 5 demonstriert, verbessert sich die Bildqualität
hierbei in der Regel mit einer ansteigenden Anzahl von Iterationen [82].
Der OSEM-Algorithmus basiert dabei auf der mathematischen Grundlage der
maximum-likelihood-expectation-maximization (MLEM), welche wie folgt beschrieben
werden kann [82]:
[84]
M stellt hierbei das Produkt aus R parallelen Projektionsstrahlen der Breite ∆ p und
der Anzahl aus Θ Winkelprojektionen dar [84]. (M= Θ R), aji beschreibt den Anteil der
Pixel x1 die zum Projektionsstrahl k(j) beitragen [84].
Wird der MLEM-Algorithmus um das ordered-subset-Verfahren modifiziert lautet die
Rekonstruktionsformel eines Subsets wie folgt.
[84]
Da hier nur das Grundprinzip der OSEM–Rekonstruktion veranschaulicht werden soll
und eine weitere Aufarbeitung den Rahmen dieses Kapitels sprengen würde, wird an
dieser Stelle für eine deutschsprachige und ausführliche mathematische Herleitung
auf die Dissertation von Herrn Kehren aus dem Jahr 2001 verwiesen [84].
26
2 Einführung
2.2.3.3 HD-PET- Rekonstruktion
Ab
einer
gewissen
Anzahl
von
Iterationen
kann
mit
den
iterativen
Rekonstruktionsverfahren eine weitere Verbesserung der Auflösung nur auf Kosten
eines erhöhten Bildrauschens erbracht werden (siehe Abb.5) [82]. Um u.a. die
Auflösung sowie das Signal-Rausch-Verhältnis zu verbessern, wurden in den letzten
Jahren
dreidimensionale
iterative
Rekonstruktionsverfahren
mit
Auflösungsrückgewinnung wie der TrueX-Algorithmus der Siemens AG entwickelt
[77]. Der von der Firma Siemens implementierte TrueX-Algorithmus der TruePoint
HD PET/CT-Scanner basiert dabei auf der sogenannten point spread function (PSF)
und stellt eine Weiterentwicklung der OSEM-Rekonstruktion dar [77]. Die PSF wird
dazu verwendet, Photonen, die in einem flachen Winkel den eigentlichen
Detektorkristall durchstoßen und Ihre Energie an den benachbarten abgeben, auf die
richtige line of flight zuzuordnen [77]. Dies geschieht umso häufiger, je weiter sich
das zu detektierende Objekt außerhalb des Zentrums des field of views befindet
(siehe Abb. 6) [77]. Die Folge wäre eine Detektion der Koinzidenzen auf
benachbarten Detektorkristallen mit konsekutiv falsch zugeordneter line of flight [77]
[83]. Dieser Effekt führt in den konventionellen Rekonstruktionsalgorithmen zu
Verzerrungen und einer verminderten Auflösung bei Objekten peripher der
Detektormitte (siehe Abb. 7) [77] [78].
Die PSF soll vor allem bei kleinen, außerhalb des Scanner-Zentrums liegenden
Objekten so den Kontrast und das Signal-Rauschen-Verhältnis um bis zu den Faktor
2 verbessern sowie unter Laborbedingungen Auflösungen von bis zu 2 mm
ermöglichen [78] [83]. Das Grundprinzip der iterativen 3D-Rekonstruktionsverfahren
gleicht denen der iterativen 2D-Verfahren, so dass auf weitere Details des
Algorithmus hier nicht weiter eingegangen werden soll.
27
2 Einführung
Abbildung 6: Funktionsweise der point spread function (PSF)
Links: In konventionellen PET-Scannern führen Gammaquanten aus Zerfällen
außerhalb
des
Detektorzentrums
zu
Durchstoßungen
benachbarter
Szintillationskristalle und somit zu einer Detektion mit falscher Ortsinformation.
Rechts: Mithilfe der PSF sollen Verzerrungen durch nicht senkrecht in den
Detektorkristall eintreffenden Gammaquanten korrigiert werden [77]. Quelle: Siemens
Medical Solutions USA, Inc.: Biograph mCT The world´s first molecular CT [77].
Abbildung 7: Verändertes Signalprofil bei Detektion von Photonen außerhalb des
Detektorzentrums
a) Mithilfe der PSF werden verzerrte Signalprofile erkannt und die ursprüngliche
Form des Objektes zurückberechnet [77]. b) Unschärfen durch nicht auf den Detektor
senkrecht einfallende Gammaquanten sollen insbesondere bei Objekten außerhalb
des Detekorzentrums durch die PSF minimiert werden [77]. Quelle: modifiziert nach
Siemens Medical Solutions USA, Inc.: Inside Biograph TruePoint PET CT (2009) [78]
28
2 Einführung
2.2.4 SUV-Quantifizierung
Die Positronen-Emissions-Tomographie bietet die Möglichkeit einer absoluten
biologischen Quantifizierung von Stoffwechselvorgängen z.B. des regionalen
Glukosemetabolismus mittels
18
F-FDG [87]. Patlak et al. [87] stellten hierfür 1983 ein
vereinfachtes Linearisierungsverfahren vor, mit welchem der Glukoseverbrauch in
jedem Voxel bestimmt werden kann. Die hierfür erforderlichen dynamischen PETAufnahmesequenzen und Aktivitätsmessungen arterieller Blutproben sowie die
organabhängigen und nur unzureichend bekannten Lumped Konstanten (LC) zur
Equalisation von Enzymaffinitäten machen diese Form der absoluten Quantifizierung
insbesondere
für
Ganzkörperuntersuchungen
in
der
onkologischen
Routine
unpraktikabel [87] [88].
In der klinischen Praxis hat sich stattdessen die physikalische Quantifizierung von
regionalen Radioaktivitätsverteilungen mittels des standardized uptake value (SUV)
etabliert. Durch die Formel:
SUV(t) =
( )
( )
lässt sich der SUV zu einem bestimmten Zeitpunkt t durch die vom PET-Scanner
gemessenen physikalischen Aktivitätskonzentrationen C in Bq/g, des Körpergewichts
KG in g und der injizierten Aktivität A in Bq unter Berücksichtigung des Zerfalls
zwischen Injektion und Aufnahmezeitpunkt berechnen [89] [90].
Insbesondere
für
kleine
Läsionen
mit
zunehmenden
Einfluss
durch
den
Partialvolumeneffekt lässt sich mithilfe eines Recovery-Koeffizienten RC durch
individuelle Berücksichtigung von Scanner- und Softwareparameter die tatsächliche
Aktivität A2 von der gemessenen Aktivität A1 mit der folgenden Formel herleiten [91]:
RC =
Der
Partialvolumeneffekt
quantifizierenden
führt,
Läsionen
in
ä
ä
wie
ä
in
Abb.
Abhängigkeit
8
der
illustriert,
bei
Objektgröße
kleinen
zu
und
des
Auflösungsvermögens des Scanners zu einer Unterschätzung der wahren Aktivität
[92].
29
2 Einführung
Abbildung 8: Einfluss
Aktivitätsverteilung
des
Partialvolumeneffekts
auf
die
rekonstruierte
Die Aktivität einer Punktquelle (Aktivität 100%, Durchmesser 10 mm,
nichtradioaktiver Hintergrund) wird durch den Partialvolumeneffekt auf die Umgebung
verteilt und außerhalb des eigentlichen Objektes mit verminderter maximalen Aktivität
dargestellt [92]. Quelle: Soret M.et al J. Nuc Med. 48 (2007) [92]
Um den SUV in einer regional umschriebenen Lokalisation zu bestimmen, wird
mithilfe eines Auswertungsprogramms manuell eine dreidimensionale Region, auch
volume of interest (VOI) genannt, festgelegt. Zur Bestimmung des SUV in dem VOI
werden häufig folgende Methoden angewandt (zur graphischen Veranschaulichung
siehe Abbildung 9):
•
SUVmean: Bestimmt den Mittelwert des SUV aller Voxel in dem VOI.
•
SUVaverage: Kann als Synonym zu SUVmean verwendet werden [92].
•
SUVmax: Berechnet den SUV in einem Voxel mit der höchsten Aktivität
innerhalb des VOI [92]; zeigt mathematisch bedingt die höchsten UptakeWerte.
•
SUVpeak: Kombination aus SUVmax und SUVmean; Positioniert in dem VOI
eine Kugel mit definiertem Volumen, z.B. 1 ml, im Bereich der höchsten
Aktivität und berechnet den gemittelten SUV aus allen Voxeln dieser Kugel
[93] [94] [95].
30
2 Einführung
Abbildung 9: Methoden zur SUV-Quantifizierung
Innerhalb des rot umrandeten VOI bestimmen die grün eingezeichneten Voxel die
SUV-Quantifzierung für a) SUVmax, b) SUVmean und c) SUVpeak. Quelle: Rankin
L.: The Effects of PET Reconstruction Parameters on Radiotherapy Response
Assessment and an Investigation of SUVpeak Sampling Parameters (2013) [80]
2.3 Fragestellung
In den aktuellen S3-Leitlinien zur Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge
des Lungenkarzinoms wurde die
18
F-FDG-PET/CT als Therapie der Wahl zur
Ausbreitungsdiagnostik des Lungenkarzinoms etabliert und spielt mittlerweile eine
Schlüsselrolle für die weitere Therapieplanung und Kontrolle [96]. Durch die hohe
Sensitivität kann bei unauffälligem PET/CT sogar auf eine weitere invasive
Diagnostik verzichtet werden [96].
Hellwig et al.[97] beschrieb 2007 die SUV-Quantifizierung als geeignetes Instrument
zur Dignitätsbeurteilung, in der Dissertation von Hülsewede [98] wurde der hierfür
geeignete SUV Cut-off von 2,5 bestätigt. Mit einem validierten Schwellenwert nimmt
die SUV-Quantifizierung einen immer wichtigeren Stellenwert ein und stellt ein
wichtiges Zusatzinstrument, insbesondere für unerfahrene Untersucher, zur visuellen
Analyse dar [97]. Speziell die Detektion von Metastasen in CT-negativ gewerteten LK
<10 mm in der kurzen Achse führt das PET aufgrund des Sensitivitätsverlustes und
der zunehmenden Bedeutung des Partialvolumeneffektes an die Grenzen seiner
Leistungsfähigkeit [29] [69].
Neue Techniken und Rekonstruktionsalgorithmen mit Auflösungsrückgewinnung, wie
der TrueX-Algorithmus der TruePoint HD Serie, versprechen höhere Auflösungen
31
2 Einführung
von bis zu 2mm und verbesserte Signal-Rausch-Verhältnisse [77] [78]. Physikalische
Arbeiten stehen jedoch der Quantifizierung per TrueX-Algorithmus kritisch entgegen
[99]. Die vorliegende Arbeit soll deshalb anhand 274 retrospektiv SUV-Quantifizierten
und histologisch gesicherten Lymphknotenzonen aus einem Kollektiv von 72
Patienten folgende Fragen beantworten:
•
Zeigt
sich
eine
Korrelation
der
SUVs
zwischen
unterschiedlichen
Rekonstruktionsalgorithmen und den Quantifizierungsmethoden?
•
Wie verhält sich die Höhe der SUV-Messungen zwischen verschiedenen
Rekonstruktionsalgorithmen
unterschiedlich hohen
•
Wie verhält sich die
und
Quantifizierungsmethoden
bei
18
F-FDG-Aufnahmen und Objektgrößen?
18
F-FDG-Aufnahme in vergrößerten zu normal großen LK
sowie zwischen benignen und malignen LK?
•
Lässt sich ein SUV-Schwellenwert für die Differenzierung zwischen benignen
und malignen LK definieren?
•
Welcher
Rekonstruktionsalgorithmus
zeigt
mit
welcher
Quantifizierungsmethode mittels SUV-Analyse die höchste Trennschärfe
zwischen malignen und benignen LK?
•
Wie hoch ist die Leistungsfähigkeit der SUV-Quantifizierung bei CTmorphometrisch unauffälligen LK kleiner 10mm?
•
Wie leistungsfähig ist ein solcher SUV-Cut off in Bezug auf das
patientenangewandte Staging mediastinaler LK mit der Differenzierung
zwischen N0/1- und N2/3-Status (wichtiges Kriterium für die Frage operabel
oder nicht operabel)?
•
Gibt es Störfaktoren für eine regelrechte
18
F-FDG-Aufnahme in LK-
Metastasen und thorakalen Primärtumoren?
32
3 Methodik
3 Methodik
3.1 Patientenselektion
In die retrospektive Auswertung wurden Patienten der Nuklearmedizinischen Fakultät
des
Universitätsklinikums
des
Saarlandes
aufgenommen,
welche
folgende
Einschlusskriterien erfüllten:
•
Vermutetes oder gesichertes Bronchialkarzinom
•
18
•
Transbronchiales, mediastinoskopisches oder operatives Lymphknotenstaging
F-FDG-PET/CT-Untersuchung im Zeitraum Februar bis Dezember 2011
innerhalb von 6 Wochen nach, bzw. transbronchiale Lymphknotenpunktion
frühestens 2 Wochen vor 18F-FDG-PET/CT Bildgebung
Folgende Punkte führten zu einem Ausschluss aus der Kohorte:
•
Frustranes invasives Lymphknotenstaging ohne histologisch oder zytologisch
verwertbares Material
•
Kein eindeutiger histologischer oder zytologischer Befund durch die
Pathologie
•
Pathologische Blutglukosekonzentration von ≥160mg/dl im Kapillarblut zum
Zeitpunkt der 18F-FDG-Applikation
3.2 Patientencharakteristika
Das analysierte Patientenkollektiv umfasste 72 Patienten, davon 50 Männer und 22
Frauen mit einem mittleren Gewicht von 75,6 ±15,0 kg und einem BMI von 26,0 ±5,1
kg/m² im Alter von 59,1 ±10,5 Jahren zum Untersuchungszeitpunkt, welche mit
vermutetem oder gesicherten Bronchialkarzinom zur
18
F-FDG-PET/CT überwiesen
wurden. Außerdem wurden die Patienten in einem Zeitraum von maximal 6 Wochen
(im Betrag 12,0 ±11,5 Tage) einem ersten invasiven Lymphknotenstaging
unterzogen. Der durchschnittliche Blutglukosespiegel zur
18
F-FDG-Injektionszeit
betrug 117 ±36 mg/dl. Die Population enthielt 15 Diabetiker und 9 Patienten mit
einem initialen Glukosespiegel von über 150 mg/dl vor Insulingabe.
Die Indikation für eine Mediastinoskopie oder für ein invasives transbronchiales
Lymphknotenstaging
ergab
sich
aus
dem
klinischen
Verdacht,
auffälliger
radiologischer oder nuklearmedizinischer Diagnostik sowie suspekter Bronchoskopie.
33
3 Methodik
Die
operative
Lymphknotengewinnung
erfolgte
im
Rahmen
der
Lymphknotenexstirpation bei onkologischer Pneu-, oder Lobektomie sowie im
Rahmen einer Neck-Dissection oder Lymphknotenentnahme durch die Hals-NasenOhrenheilkunde. Aus der Kohorte von 72 Patienten wurden somit an 46 Patienten
Lymphadenektomien,
an
33
transbronchiale
Punktionen
und
an
drei
Mediastinoskopien durchgeführt. Auf drei transbronchiale LK-Punktionen folgte eine
operative Lymphadenektomie (Intervall: 45,5 ±25,7 Tage), auf zwei transbronchiale
Punktionen folgte eine Mediastinoskopie (Intervall: 16 und 22 Tage).
Insgesamt lagen somit 274 exstirpierte/biopsierte Lymphknotenregionen bzw. aus
231 nach der International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)- lymph
node map [100] definierten LK-Zonen mit eindeutig feingeweblichem oder
zytologischem Befund vor. Diese wurden anschließend mittels SUVmax und
SUVpeak
in
verschiedenen
Rekonstruktionsalgorithmen
durch
das
PET/CT
quantifiziert. Auserdem wurde die morphologische Größe der LK in der kurzen und
langen Achse durch die CT-Komponente vermessen. Für die Konkordanzanalyse der
reinen SUV-Quantifizierungen konnten auch vermessene Lymphknotenregionen
ohne eindeutiges histomorphologisches Korrelat eingeschlosse werden, so dass hier
eine Analyse an 293 Lymphknotenregionen möglich war.
3.3 18F-FDG-PET/CT-Untersuchung
Vor
der
eigentlichen
18
F-FDG-PET/CT
Untersuchung
wurde
folgendes
Vorbereitungsschema durchgeführt:
•
Absetzen von Metformin und anderen Medikamenten mit potentieller
Interaktion mit Röntgenkontrastmitteln mindestens 2 Tage im Voraus
•
Bestimmung von TSH, fT3, fT4 und Kreatinin zur Vermeidung einer
thyreotoxischen Krise oder eines akuten Nierenversagens in Zusammenhang
mit jodhaltigem Röntgenkontrastmittel
•
Mindestens 6 stündige Nahrungskarenz und Verzicht auf zuckerhaltige
Getränke
•
Ausführliche
Anamnese,
Glukosetoleranzstörungen
insbesondere
und
Diabetes
im
mellitus,
Hinblick
Risiken
auf
und
34
3 Methodik
Kontraindikationen
auf
jodhaltige
Röntgenkontrastmittel,
Gastrografin,
Butylscopalamin und Furosemid
•
Kontrolle des Blutglukosespiegels im Kapillarblut, ggf. Applikation von Insulin
i.V. mit dem Ziel einer Normoglykämie. Zielwert < 160mg/dl Glukose im
Kapillarblut
•
Exakte Gewichtsbestimmung am Aufnahmetag
•
Lagerung der Patienten in einer entspannten halbliegenden Position mit
Wärmekissen im Schulter-Nacken-Bereich und erhöhter Raumtemperatur zur
Senkung der Glukoseaufnahme im braunem Fettgewebe
•
Legen eines großlumigen Zugangs per Venenverweilkatheters
•
Gewichtsadaptierte Applikation
18
F-2-Fluoro-2-desoxy-D-glukose mit einer
angestrebten Aktivität von 3 Megabecquerel pro kg Körpergewicht als Bolus
und anschließender Spülung der Infusionskanüle sowie Bestimmung der
verbleibenden Restaktivtät der Spritze
•
Gabe von 20 mg Furosemid und 500 ml 0,9% NaCl-Lösung zur forcierten
Diurese mit dem Ziel einer Verringerung der Strahlenexposition und
Bildartefakten im Nierenbecken und ableitenden Harnwegen
•
Bolusgabe von 20 mg Buthylscopalamin, wenn keine Kontraindikationen, zur
Senkung der Darmperistaltik, wodurch dessen physiologische
18
F-FDG
Aufnahme gesenkt werden kann
•
Bei zu vermutendem pathologischen Befund im Magen-Darm-Trakt: Orale
Gabe von 1000 ml Gastrografinlösung (3 ml Gastrografin/100 ml Wasser)
•
Unmittelbar vor der Bildgebung erfolgte die Entleerung der Blase und
Lagerung des Patienten in Rückenlage mit über den Kopf gestreckten Armen
und leicht angewinkelten Knien
Die Bildgebung erfolgte 90 min nach Injektion des
18
F-FDG Radiopharmakons an
einem Siemens Biograph mCT 40 PET/CT Scanner. Primär wurde mittels CT ein
Topogramm erstellt und ein Aufnahmefenster von Schädeldach bis zur Femurmitte
eingestellt. Bei ausgedehnter Fragestellung konnte das Fenster auf den Ganzkörper
erweitert werden.
Für den CT-Scan wurde in der Regel die Low-Dose-Technik angewandt, da diese für
die Untersuchung und Schwächungskorrektur bei geringerer Strahlenexposition,
35
3 Methodik
jedoch mit zufriedenstellender Auflösung, in der Regel ausreichend war. Bei
Verdacht auf kleinste Rundherde wurde auf ein diagnostisches CT mit höherer
Auflösung und höherer Strahlenexposition erweitert. Das Routineprotokoll umfasste
eine Aufnahme des Schädels, Schulter-Hals-Bereiches, Thorax, Abdomen, Becken
und des proximalen Femurs. Die 40-Zeilen-Low-Dose-Computertomographie mit
einem Pitch Index von 0,8 wurde folgendermaßen konfiguriert: 120 KV Spannung bei
gewichtsadaptierten maximalen 80mAs. Durch das von der Siemens AG entwickelte
CARE-Dose-Verfahren konnte das mAs-Produkt auf das zu durchstrahlende Gewebe
angepasst werden, wodurch die Strahlenexposition patienten- und gewebeadaptiert
weiter gesenkt werden konnte [77]. Die Rotationszeit der Gantry betrug minimal 0,33
s, als Schichtdicke wurden 3 mm gewählt.
Durch die 40-Zeilen-Technik des Siemens Biograph mCT 40 konnte ein Scan von
1300 mm in weniger als 30 Sekunden und somit innerhalb einer Atempause
durchgeführt werden. Somit konnten Bewegungsartefakte durch Atemexkursionen
deutlich verringert werden, was zu einer verbesserten Darstellung vor allem
zwerchfellnaher pulmonaler Raumforderungen führte.
Abbildung 10: Siemens mCT40 PET/CT
Abbildung entsprechend des in an der Universitätsklinik Homburg(Saar) eingesetzten
Siemens mCT 40 PET/CT. Quelle: Siemens Medical Solutions USA, Inc.: Biograph
mCT The world´s first molecular CT [77]
36
3 Methodik
Die PET-Untersuchung erfolgte unmittelbar nach der CT-Aufnahme in unveränderter
Patientenposition.
Die
Schwächungskorrektur
erfolgte
CT-basiert
mit
einer
Umrechnung der Houndsfieldeinheiten auf den linearen Schwächungskorrekturfaktor
µ der 511keV
18
F-Positronen Vernichtungsstrahlung [66] [83]. Der 4-Ring-PET-
Scanner verfügte über LSO-Detekorkristalle mit einer Größe von 4x4x20 mm, und
welches mit einer 200x200 Pixelmatrix die Pixelgröße von 4,07x4,07 mm² ergab [77].
Für die iterative OSEM-Rekonstruktion betrug die zentrale Auflösung des
verwendeten PET/CT laut Hersteller 4 mm [77] [78]. Für den von Siemens
entwickelten und auf der point spread function basierenden dreidimensionalen
iterativen Rekonstruktionsalgorithmus TrueX konnten unter Laborbedingungen laut
Herstellerangaben Auflösungen von bis zu 2 mm erreicht werden [78] [101]. Für die
Schichtdicke wurden 3 mm gewählt. Das axiale FOV betrug 216 mm, so dass ein
Scan mit nur 6-8 Bettpositionen (abhängig von der Patientengröße und dem zu
scannenden Bereich) à 2 Minuten Akquisitionszeit gefahren werden konnte.
Bei 11 Patienten mit Verdacht auf einen zwerchfellnahen pulmonalen Rundeherd
wurde eine atemgetriggerte Aufnahme zur Verringerung des Partialvolumeneffektes
durchgeführt. Eine Atemtriggerung selektiert die detektierten Koinzidenzen auf die
Atemphase des Patienten in definierter Thoraxekursion, um die registrierte Aktivität
auf einen sich bewegenden Herd fokussieren zu können und den wahren Uptake
eines Herdes zu bestimmen [102]. Die Atembewegung wurde mittels eines vor der
Untersuchung angelegten Brustgurtes aufgezeichnet und in Echtzeit in die
Messdaten eingebunden.
3.4 Bildrekonstruktion
Die Messdaten wurden unter Berücksichtigung der beschriebenen Störfaktoren mit
einem
iterativen
Rekonstruktionsverfahren
nach
dem
OSEM-Algorithmus
in
dreidimensionale Datensätze rekonstruiert und anschließend mit dem Datensatz der
Computertomographie fusioniert [86]. Es wurden mit dem zweidimensionalen OSEMRekonstruktionsverfahren PET-Datensätze mit 2 Iterationen und 8 Subsets (im
Folgenden als OSEM 2i8s beschrieben) sowie mit 3 Iterationen und 24 Subsets
(OSEM 3i24s) rekonstruiert. Als dreidimensionales Rekonstruktionsverfahren mit
Auflösungsrückgewinnung wurde der von der Siemens AG implementierte TrueX37
3 Methodik
Algorithmus der TruePoint HD-Scanner mit point spread function sowie 3 Iterationen
und 24 Subsets und 2 mm Gauß-Filter angewandt (HD-PET) [77].
3.5 Bildanalyse
Die erhobenen Low-Dose-CT-Schnittbilder wurden mit 2 mm Schichtdicke im
Weichteilfenster rekonstruiert und mit jeweils einem der in OSEM 2 Iterationen 8
Subsets, OSEM 3 Iterationen 24 Subsets oder mit den TrueX rekonstruierten PETDatensätzen fusioniert und auf einer Syngo Multimodality Workplace (Siemens
Healthcare AG, Erlangen, Germany) mit dem Programm True D ausgewertet.
Um eine optimale Übersicht über die erhobenen Bilder zu bekommen, konnten mit
der Multimodality Workplace auf 2 Bildschirmen mit je 4 Fenstern die axialen,
sagittalen und frontalen Schnittebenen von CT und PET separat dargestellt werden.
Zusätzlich wurden eine axiale PET/CT Fusion und eine dreidimensionale um 360
Grad frei drehbare MIP (maximum intensity projektion) der PET-Aufnahme erstellt.
Für
die
Vermessung
der
Lymphknotenzonen
wurden
für
jede
Rekonstruktionsmethode der SUVmax und SUVpeak gemessen. Das VOI, in dem
die SUVs bestimmt wurden, betrug mindestens 1 cm³ für SUVmax und
definitionsgemäß 1 cm³ für SUVpeak [94].
Begonnen wurde mit der HD-PET-Rekonstruktion, da sich hier aufgrund des
verbesserten Signal-Rausch-Verhältnisses der visuelle Kontrast am stärksten
darstellte, so dass auch LK mit leicht erhöhtem SUV Uptake gut erkennbar waren
[99]. War die Position bekannt oder markiert, ließ sich die Position in den anderen
Rekonstruktionen auch bei geringerem Kontrast einfacher wiederfinden. Bei
unauffälligem Befund ohne visuell eindeutiger Aktivitätsanreicherung wurde das VOI
in HD-PET definiert und mittels dieser anatomischen Koordinaten der x-y-z Ebene
mittels der Funktion „copy VOI for comparison“ automatisch per True D auf die
weiteren Rekonstruktionen übertragen. Auch bei stark anreichernden Strukturen in
unmittelbarer Nähe konnte hiermit die richtige Region exakt, mit dem Ziel, den
Uptake nicht zu verfälschen, definiert werden. Hierzu wurden alle 3 genannten
Rekonstruktionsdatensätze simultan in das Programm eingelesen, das VOI in einer
Rekonstruktion markiert und der zu messende Bereich ebenfalls mittels der Funktion
38
3 Methodik
„copy VOI for comparison“ auf die weiteren Rekonstruktionen übertragen.
Abschließend wurde die Größe der quantifizierten Objekte mit den Daten der
Computertomographie in axialer Schnittebene in ihrer kurzen und langen Achse
bestimmt.
3.5.1 SUV-Analyse Primarius
Anhand von Operationsprotokollen, radiologisch-nuklearmedizinischer Befunde
sowie anhand visueller Verfahren konnte der thorakale Rundherd lokalisiert,
identifiziert und anschließend quantifiziert werden.
Die
SUV-Quantifizierung
erfolgte
mit
einem
in
allen
3
Dimensionen
frei
modulierbaren Ellipsoids. Dadurch konnte das VOI so gewählt werden, dass der
Primarius komplett umschlossen wurde, ohne jedoch
18
F-FDG Tracer anreichernde
Nachbarstrukturen (wie Lymphknoten, Myokard, Knochenmark, etc.) zu tangieren.
Bei kleinen Raumforderungen wurde das VOI so groß gewählt, dass eine SUVpeakKugel von 1 ml Volumen darin angezeigt werden konnte. Es wurden jeweils SUVmax
und SUVpeak bestimmt.
Zur Referenzmessung wurde ein VOI von > 300 ml (MW: 457 ±70 ml) in der Leber
platziert. In diesem Volumen wurde zusätzlich die gemittelte detektierte Aktivität
SUVavg bestimmt.
3.5.2 SUV-Analyse Lymphknoten
Die Zuordnung der LK erfolgte nach der International Association for the Study of
Lung Cancer (IASLC) - lymph node map [100] in 22 anatomisch exakt definierte
Zonen [103]. Es wurden sämtliche Zonen mit bekanntem histo- und zytologischem
Status aufgesucht. Diese Regionen konnten daraufhin gezielt mit den rekonstruierten
Daten
der
PET/CT-Untersuchung
aufgesucht,
zugeordnet,
vermessen
und
quantifiziert werden. Wurden innerhalb einer LK-Zone mehrere LK mit separater
anatomischer Lagebezeichnung (=LK-Region) exstirpiert oder biopsiert, wurden
diese ebenfalls bei ausreichender Darstellbarkeit im PET/CT getrennt voneinander
quantifiziert.
Die SUVmax- und SUVpeak-Quantifizierung erfolgte analog zur PrimariusQuantifizierung mittels eines in 3 Dimensionen modulierbaren VOI Ellipsoids,
welches den zu messenden LK komplett einschließen musste, ohne jedoch
39
3 Methodik
Nachbarstrukturen zu tangieren. Mit Hilfe des CTs war es möglich, die bei der
Biopsie bzw. OP beschriebenen Nachbarstrukturen als Leitstruktur in einer LKRegion aufzufinden. Somit gelang es selbst innerhalb einer wenige Zentimeter
großen LK-Region zwischen verschiedenen LK zu differenzieren, diese bei Bedarf
unabhängig
voneinander
zu
quantifizieren
sowie
diese
nach
einer
Plausibilitätsprüfung den Befunden der Pathologie zuzuordnen. Die Fusion aus PETund CT- Bildern ermöglichte es, die von der IASLC definierten anatomischen
Grenzen der einzelnen LK-Regionen mit hoher Genauigkeit einzuhalten und
Überschneidungen mit anderen LK-Zonen zu vermeiden [100]. Konnte keine erhöhte
Aktivität im PET oder kein prominenter LK im CT einer Region lokalisiert werden,
wurde ein möglichst großes VOI in die zu untersuchende Zone platziert ohne deren
Grenzen zu tangieren.
3.6 Diagnosesicherung
Für die Diagnosesicherung wurden die histo- und zytologischen Befunde des
pathologischen Instituts des Universitätsklinikums des Saarlandes als Referenzwerte
definiert. Das entnommene Gewebe wurde mit Hilfe der Ortsangaben aus dem
Pathologischen Institut sowie aus Operations- und Biopsieprotokollen unter
Berücksichtigung
von
Plausibilität
und
Erreichbarkeit
des
beschriebenen
Biopsieverfahrens einer von 22 LK-Regionen der IASLC lymph node map [100]
zugeordnet.
Auf 8 transbronchiale LK-Punktionen folgte eine operative Lymphadenektomie, auf
zwei eine Mediastinoskopie. Bei Diskrepanzen eines sowohl punktierten, als auch
daraufhin biopsierten oder exstirpierten LK, im definierten Zeitraum von 6 Wochen,
wurden aufgrund der höheren Sensitivität und Spezifität die histopathologischen
Befunde der invasiveren OP bzw. MSK verwertet. Eindeutig positive Zytologien aus
einer definierten LK-Zone wurden im Zweifelsfall auch ohne histologische
Bestätigung akzeptiert. Konnte per transbronchialer Punktion kein LK-Gewebe aus
einer Region gewonnen werden, wurde diese als nicht biopsiert gewertet.
Da die transbronchiale Punktion nur als Bestätigungsverfahren positiver Befunde und
nicht als Ausschlussmethode von negativen Befunden empfohlen wird [4], wurden für
die Verifizierung des Cut-offs in der patientenorientierten Analyse des N-Stagings nur
40
3 Methodik
histologisch und/oder zytologisch eindeutig maligne Befunde aus transbronchialen
Proben gewertet; unauffällige und benigne Befunde mussten als nicht eindeutig
gewertet werden.
Das entnommene Gewebe wurde in die in Tabelle 3 aufgeführten Kategorien
klassifiziert:
Tabelle 3: Codierung der LK-Histo/Zytologie
LK-Kategorie
0
Histo/Zytologie aus spezifischer LK-Region
Nicht eindeutig benigner oder maligner LK
0,1
Kein LK-Gewebe in Biopsie
0,2
Kein repräsentatives Material
0,3
Zweifelhaft benigne, bzw. maligne
0,4
Nicht eindeutig benigne bzw. maligne
0,5
Verdächtig auf/ wahrscheinlich maligne
1
normaler LK
2
benigne veränderter LK
2,1
Lymphknoten mit Anthrakose
2,2
Lymphknoten mit Sinushistiozytose und Anthrakose
2,3
Lymphnoten mit Anthrakosilikose
2,4
Lymphknoten mit Infektion oder lymphofollikulärer Hyperplasie
3
3,5
Mikrometastase in LK
Nicht explizit als Mikro- oder Makrometastase in LK
beschrieben oder positive Zytopathologie aus LK-Region
4
Makrometastase in LK
Quelle: Eigene Darstellung.
Nicht eindeutige Biopsate der Kategorien „0,2; 0,3; 0,4; 0,5“ wurden aus der
Auswertung ausgeschlossen, zusätzlich auch die Kategorie 0,1, wenn diese aus
einer Feinnadelpunktion stammte und somit nicht sichergestellt werden konnte, dass
41
3 Methodik
die komplette LK-Zone erfasst wurde. Als entzündlich verändert galten LK der
Gruppe „2,4“. Kategorie „0,1“ (bei Ausräumung der kompletten LK-Zone), „1“ und „2“
wurden als benigne definiert, Kategorie „3“ bis „4“ als maligne. Da durch die
transbronchialen Biopsien keine komplette LK-Zone histologisch aufgearbeitet
werden kann, wurden aus diesem Punktionsverfahren für das abschließende NStaging auf Patientenebene nur die eindeutig malignen Proben der Kategorie „3“ bis
„4“ statistisch verwertet.
3.7 Visuelle Auswertung
Die visuelle Lymphknoten-Stadieneinteilung durch die erfahrenen Nuklearmediziner
des UKS wurde aus den endgültigen Befunden der PET/CT-Untersuchungen
entnommen.
Die
Befundung
erfolgte
durch
den
Konsensus
erfahrener
Nuklearmediziner nach visuellen Kriterien und mit Hilfe der SUV-Quantifizierung. Bei
einem ausführlichen cTNM-Staging wurde das N-Stadium direkt aus dem Befund
übernommen. Wurde kein N-Stadium in der Beurteilung beschrieben, konnte aus den
niedergeschriebenen pathologischen Befunden das N-Stadium nach der 7. Version
der UICC TNM-Klassifikation für die statistische Auswertung gefolgert werden [21].
3.8 Statistische Auswertung
Mittelwerte (MW) wurden mit ihrer Standardabweichung (SD) angegeben. Die
Prüfung auf Normalverteilung erfolgte durch den Shapiro-Wilk-Test [104], die Prüfung
auf die Varianzhomogenität durch den Lavene-Test [105]. Der Lavene-Test wurde
jeweils auf dem Median und Mittelwert basierend durchgeführt [105].
Zur Berechnung des SUV-Mittelwertes, bei bekannten Ausreißern, wurde der
Maximum-Likelihood(M)-Schätzer nach Huber angewandt [106]. Durch diese iterative
Schätzung konnte die Lokalisation des Messwertes innherhalb der Verteilung aller
Messdaten berücksichtigt werden, indem jedem Wert in Abhängigkeit dessen
Entfernung vom mathematischen Verteilungszentrum eine Gewichtung zugeordnet
wurde [107].
42
3 Methodik
Zur graphischen Darstellung der Verteilungen von SUV- und LK-Größen wurde der
Boxplot nach Turkey gewählt [108]. Hierbei umschließt die eigentliche „Box“ die
Messdaten zwischen dem 25% und dem 75% Quartil, der Median wurde innerhalb
der Box markiert. Die Antennen markieren nach der Definition von Turkey den 1,5fachen Interquartilsabstand (IQR) [108]. Milde Ausreißer bis zum dreifachen IQR
wurden durch Kreise, extreme Ausreißer darüberhinaus durch Sternchen markiert
[108].
Für die Signifikanzprüfung einer zentralen Tendenz von nicht normalverteilten
Stichproben wurde bei verbundenen Stichproben der Wilcoxon-Vorzeichen-RangTest [109], bei unabhängigen Stichproben der Mann-Whitney-U-Test [110], bei >2
unabhängigen Stichproben der Kruskal-Wallis-Test [111] angewandt. Ergebnisse mit
p<0,05 wurden als signifikant gewertet.
Für
die
Überprüfung
von
Rekonstruktionsprotokolle
sowie
mit
Korrelationen
der
SUV-quantifizierten
CT-morphologisch
bestimmten
durch
die
unterschiedlichen
18
F-FDG-Uptakes
untereinander,
Lymphknotengrößen,
wurde
der
Korrelationskoeffizient nach Pearson [112] und die Rangkorrelation nach KendalTaub-b berechnet [113].
Für die weitere Konkordanzanalyse wurden Bland-Altman-Diagramme [114] erstellt.
Hierfür
wurden
Differenzen
der
Messwerte
der
verschiedenen
Rekonstruktionsprotokolle gegen den Mittelwert ihrer SUVs aufgetragen [114]. In
weiteren
abgewandelten
Bland-Altman-Diagrammen
wurde
die
prozentuale
Abweichung der Differenz beider Messwerte vom Mittelwert deren Messwerte [
(Messung 1 - Messung 2) / ((Messung 1 + Messung 2) /2) ] bzw. der Quotient beider
Messwerte [ ( Messung 1 / Messung 2) ]in der Ordinate, jeweils gegen den Mittelwert
der Messwerte [ (Messwert 1 – Messwert 2)/2 ] in der Abszisse aufgetragen [115].
Der Mittelwert der Differenzen sowie der Übereinstimmungsbereich aus Mittelwert
±1,96 SD wurden als horizontale Hilfslinien eingezeichnet [114] [115].
Sensitivität (Sens.) und Spezifität (Spez,), positiver prädiktiver Wert (PPV) und
negativer prädiktiver Wert (NPV), falsch positiv Rate (FPR) und falsch negativ Rate
(FNR) sowie die Prävalenz wurden mithilfe der Vierfeldertafel berechnet. Die
diagnostische Gesamtgenauigkeit wurde durch die Summe richtig positiver + richtig
negativer Befunde im Verhältniss zu der Gesamtzahl an Befunden defininiert.
43
3 Methodik
Für die Definition der SUV-Schwellenwerte ( SUV Cut-off) wurden für jeden SUV die
hypothetische Sensitivität und 1-Spezifität berechnet und in einem Receiver
Operating Characteristic (ROC)-Diagramm gegeneinander aufgetragen [116] [117].
Für die Analyse der Trennschärfe der unterschiedlichen Rekonstukstionsprotokolle
wurden die jeweiligen Flächen unter den ROC-Kurven (area under curve = AUC)
berechnet. Die Unterschiede in den Größen der AUCs wurden nach der Methode von
Delong et al. [118] unter Berücksichtigung der Standardabweichung und AUCDifferenz auf Ihre Signifikanz überprüft.
Zur Festlegung der Cut-off-Werte in Bezug auf eine hohe Gesamtgenauigkeit bzw.
niedrige
falsch
positive
und
falsch
negative
Fehlerraten
wurde
ein
Fehlerratendiagramm nach Vorlage von Hellwig et al.[97] erstellt. Hierfür wurden die
Prozentwerte der Gesamtgenauigkeit (Accuracy), FNR, FPR sowie die Summe aus
der FNR und FPR gegen den SUV aufgetragen [97].
Für die Validierung der Cut-off-Werte wurden diese auf ein patientenorientiertes NStaging angewandt. Unter Betrachtung aller entnommenen LK erfolgte eine
individuelle Stadieneinteilung - für die Indikationsstellung einer potentiell kurativen
Operation - in einen N0/N1- oder einen N2/N3-Status nach den Kriterien des NStagings der UICC in der 7. Auflage [21]. Diese Stadien wurden mit der
Stadieneinteilung durch die Pathologie und den schriftlichen PET/CT-Befunden aus
dem Konsensus von erfahrenen Nuklearmedizinern verglichen. Bei unterschiedlicher
N-Stadieneinteilung
wurde
eine
Up-
und
Downstagingrate
berechnet.
Als
Testparameter wurden hierfür die Sensitivität, Spezifität, PPV, NPV sowie die
diagnostische Gesamtgenauigkeit berechnet. Die aus OP, MSK oder EBUS
gewonnene LK-Histologie/Zytologie wurde als Referenzmethode definiert.
Für die Signifikanzprüfung wurde ein Wahrscheinlichkeitsniveau (p-Wert) von p <
0,05 festgelegt.
Die Zahlenwerte der SUV-Quantifizierung wurden mit zwei Nachkommastellen
angegeben. Ergebnisse aus Berechnungen mit SUVs wurden nach der Regel der
geltenden Ziffern auf zwei Nachkommastellen gerundet wiedergegeben.
Die Statistische Auswertung erfolgte mittels Programmpaket SPSS Version 20.0.0
(SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA), MedCalc v.14.12.0 (MedCalc© Software bvba,
Ostende, Belgien) und Microsoft® Office Excel® 2007 (Microsoft, Redmond,
Washington, USA).
44
4 Auswertung
4 Auswertung
4.1 Patientenkollektiv und Zusammensetzung der Daten
In der untersuchten Population von 72 Patienten zeigten sich bei 68 Patienten
intrathorakale Primärtumoren mit den in Tabelle 4 aufgeführten histologischen
Befunden. 4 Patienten waren tumorfrei.
Tabelle 4: Zusammensetzung der pulmonalen Tumoren
Malignom
NSCLC
Anzahl
Anteil
62
91,2%
Adenokarzinom
29
42,6%
Plattenepithelkarzinom
26
38,2%
Adenosquamöses Karzinom
2
2,9%
Riesenzellkarzinom
1
1,5%
Undifferenziertes Karzinom
1
1,5%
Nicht näher bezeichnet
3
4,5%
SCLC
1
1,5%
Sonstigea
5
7,3%
a
Angiosarkom, Askin-Tumor, Glomustumor, Karzinoid, Pleuramesotheliom
Quelle: Eigene Darstellung.
Durch die operativen transthorakalen LK-Exstirpationen konnten 556 LK aus 236
anatomischen LK-Regionen gewonnen werden (42/236 maligne; Prävalenz 17,8%).
Die Mediastinoskopie förderte 37 Lymphknoten aus 14 LK-Regionen (0/14 maligne;
Prävalenz 0%). Durch transbronchiale Punktionen konnten 46 LK-Biopsien aus 30
LK-Regionen der Histologie und/oder Zytologie zugeführt werden (13/30 maligne;
Prävalenz 43,3%). 6 LK-Regionen mit jeweils einem LK wurden vor einer operativen
Exstirpation erfolgreich transbronchial biopsiert. In 43 Fällen erfolgte die Aufteilung
einer nach der IASLC lymph node map [100] definierten LK-Zone in kleinere,
anatomisch zugeordnete LK-Regionen mit korrespondierender Aufteilung und
mehrfacher Quantifizierung dieser LK-Zonen mittels 18F-FDG-PET.
45
4 Auswertung
Insgesamt wurden somit 633 Lymphknoten aus 274 anatomischen LK-Regionen mit
nach der IASLC lymph node map [100] korrespondierenden 231 LK-Zonen
histologisch und/oder zytologisch überprüft sowie die korrespondierenden 274 LKRegionen durch das PET/CT quantifiziert. Hiervon konnten in 54 Regionen LKMetastasen eindeutig histologisch/zytologisch nachgewiesen werden. Dies entsprach
einer Prävalenz maligner LK-Regionen von 19,7% (54/274). Abbildung 11 zeigt
exemplarisch
die
verschiedenen
Stadien
einer
mediastinalen
Lymphknotenmetastasierung.
Da teilweise auch multiple ausschließlich mikroskopisch separierbare LK mittels
18
F-
FDG-PET nur durch eine einzelne VOI gemessen werden konnten, werden in der
folgenden Arbeit LK-Regionen nur noch als Lymphknoten bezeichnet.
Abbildung 11: Darstellung intrathorakaler Primarien und hilärer sowie mediastinaler
LK-Metastasen durch das 18F-FDG-PET in der MIP-Darstellung
Quelle: Hellwig D, Weissinger M. et al.: Lymphknoten-Staging des Lungenkarzinoms
mit FDG-PET/CT und HD-Rekonstruktion: SUV-Schwellen für die Charakterisierung
normal großer und vergrößerter Lymphknoten [119]
4.1.1 18F-FDG-Uptake-Charakteristika
Zur Darstellung der Glukoseaufnahme benigner und maligner LK, der Primarien
sowie die - durch den im folgenden definierten Cut-off Wert von 3,2 - berechneten
FP, FN, RP und RN Befunde, wurden diese in der unten stehenden Abbildung 12 in
Form eines Boxplots für die HD-PET-Rekonstruktion dargestellt. Die dazugehörigen
SUVs sind in Tabelle 5 aufgeführt. Lymphknotenmetastasen und ihre Primarien
46
4 Auswertung
zeigten eine hohe Spannbreite des SUVs sowie ein im Median deutlich höheren
Uptake gegenüber benignen LK. Die Box der 25-75% SUVmax Quartile maligner LK
demonstrierte einen insgesamt höheren SUV-Uptake mit deutlich größerer
Spannbreite im Vergleich zu der Box benigner LK. Ein nahtloser Übergang der
Boxen mit Überschneidung der Whiskers wurde jedoch in diesen Boxen ebenfalls
sichtbar. Hervorzuheben waren die Überschneidungen der SUV-Uptakes - der durch
den Cut-off definierten - falsch negativer LK mit dem unteren Quartilbereich von
SUVs richtig negativer Lymphknoten.
Abbildung 12: Verteilung des SUVmax-Uptakes der quantifizierten Lymphknoten
sowie deren Primärtumoren in Bezug auf die histo-/zytologische Referenz
FN: falsch negativ, FP: falsch positiv, RP: richtig positiv, RN: richtig negativ; ° milde
und *extreme Ausreiser außerhalb des 3-fachen IQR
Quelle: Eigene Darstellung.
47
4 Auswertung
Tabelle 5: Verteilung des SUVmax-Uptakes in der HD-PET-Rekonstruktion
Benigne LK
Mittelwert ±
SD
3,15 ±1,53
Maligne LK
9,50 ±7,34
6,93
3,64
6,93
14,73
54
Falsch negative LK
2,36 ±0,60
2,59
1,80
2,59
2,82
6
Falsch positive LK
4,34 ±2,04
3,80
3,46
3,80
4,31
77
Richtig positive LK
10,39 ±7,31
8,49
5,05
8,49
14,74
48
Richtig negative LK
2,51 ±0,44
2,58
2,28
2,58
2,85
143
Primärtumor
16,92 ±9,19
16,44
8,72
16,44
23,90
70
Typ
2,86
25
Perzentile
2,43
50
Perzentile
2,86
75
Perzentile
3,50
Median
Anzahl
220
Quelle: Eigene Darstellung.
Im Mann-Whitney-U-Test stellte sich ein signifikanter Unterschied zwischen der Höhe
des SUVmax, bzw. SUVpeak und der Dignität eines mediastinalen LK in allen
verglichenen
Rekonstruktionen
dar.
Es
konnte
für
alle
verwendeten
Rekonstruktionsalgorithmen und Quantifizierungsmethoden ein signifikant höherer
18
F-FDG-Uptake in malignen gegenüber benignen LK nachgewiesen werden. Das
Signifikanzniveau betrug hierbei p< 0,001.
Auch unter Berücksichtigung der LK-Größe zeigte sich im Kruskal-Wallis-Test ein
signifikanter Unterschied im
18
F-FDG-Uptake. So wiesen die CT-morphologisch
vergrößerten LK mit einer kurzen Achse von ≥1 cm in allen angewandten
Rekonstruktionsprotokollen einen signifikant höheren SUV auf als nicht vergrößerte
LK (p< 0,001; n=274; LK ≥1 cm: n=84; LK <1 cm: n=190).
Anthrakotisch- und anthrakosilikotisch veränderte LK unterschieden sich in der SUVQuantifizierung der
18
F-FDG-Aktivität in allen Rekonstruktionsverfahren sowie
Quantifizierungsmethoden
im
Mann-Whitney-U-Test
nicht
signifikant
von
unveränderten Lymphknoten (für HD-PET SUVmax: Mittelwert 3,10±1,07 SUV; 95%
Konfidenzintervall [95%CI]: 2,75-3,01 SUV; n=162; p=0,376).
Ebenfalls zeigte sich im Mann-Whitney-U-Test kein signifikanter Unterschied in der
Traceraufnahme zwischen akut entzündlichen LK und dem restlichen benignen
Kollektiv aus unveränderten, anthrakotischen sowie anthrakosilikotischen LK, auch
wenn diese Subgruppe nur wenige Proben enthielt (entzündliche LK in HD-PET
SUVmax: Mittelwert 2,95±0,38 SUV; 95%CI: 2,34-3,56 SUV; n=4; p=0,915).
48
4 Auswertung
4.1.2 Bereinigter SUV-Uptake
Methodenbedingt konnte aufgrund der für die SUVpeak-Messung geforderten VOIKugeln >1ml eine Überschneidung der LK-VOI mit den angrenzenden Primarien nicht
vollständig ausgeschlossen werden. Hieraus entstehende Extremwerte konnten den
Mittelwert potentiell verzerren. Zur Bereinigung dieses Effektes wurde für die LKSUV-Messungen separat der M-Schätzer nach Huber[106] angewandt. Tabelle 6
18
zeigt die extremwertbereinigten Mittelwerte des
F-FDG-Uptakes maligner und
benigner LK für die angewandten Rekonstruktionsprotokolle sowie die LK-Größe in
cm.
Tabelle 6: M-Schätzer nach Huber des 18F-FDG-Uptakes SUVmax quantifizierter
Lymphknoten
maligne LKa
benigne LKb
Gesamt c
OSEM 3i24s SUVmax
6,49
2,77
2,98
OSEM 3i24s SUVpeak
3,96
1,72
1,87
OSEM 2i8s SUVmax
4,34
1,94
2,04
OSEM 2i8s SUVpeak
2,99
1,48
1,58
HD-PET SUVmax
7,82
2,91
3,14
HD-PET SUVpeak
4,46
1,77
1,95
CT kurze Achse (cm)
1,91
1,18
0,84
CT lange Achse (cm)
1,23
0,78
1,30
Algorithmen
a
n=54, b n=220, c n=274.
Quelle: Eigene Darstellung.
4.1.3 Test auf (log)Normalverteilung und Varianz
Als Vortest für die weitere Testauswahl wurde die Normalverteilung und Homogenität
der Varianz der SUVmax und SUVpeak von Lymphknoten, Primarien und der Leber
analysiert. Aufgrund der hohen Teststärke und niedrigen Standardfehler bei relativ
kleinem Stichprobenumfang wurde der Test auf Normalverteilung nach ShapiroWilk[104] angewandt [120].
Hier zeigte sich in allen verwendeten Rekonstruktionen für die erweiterte LKGesamtheit von n=293, dass die Annahme einer Normalverteilung des SUVs auf
einem Signifikanzniveau von p<0,001 abgelehnt werden musste. Ebenfalls bestand
49
4 Auswertung
keine Normalverteilung der CT-morphologisch gemessenen LK-Größe in der kurzen
sowie langen Achse (p<0,001; n=293). Auch bei den Primarien, als Beispiel größere
Objekte, konnte keine Normalverteilung im SUVmax- sowie SUVpeak–Uptake
nachgewiesen werden (p<0,014; n=70). Durch eine Auftragung der Messwerte in
QQ- und Boxplots konnte eine Verzerrung der Normalverteilung durch eine Häufung
kleiner SUV-Werte der LK und Primarien nachgewiesen werden (siehe Anhang 2 und
3). Eine logarithmische Normalverteilung des SUV-Uptakes konnte ebenfalls für die
LK (n=293; p<0,001) und deren Primarien (n=70, p≤0,026) in allen verwendeten
Rekonstruktionsprotokollen
mit
an
Sicherheit
grenzender
Wahrscheinlichkeit
ausgeschlossen werden.
Für die Quantifizierung des Leber-SUVs zeigte sich hingegen eine Normalverteilung
in OSEM 2i8s für SUVmax (p=0,078) sowie für die SUVavg-Quantifizierung in OSEM
2i8s, OSEM 3i24s und der HD-PET-Rekonstruktion (p=0,125/0,070/0,172; n=73).
Eine logarithmische Normalverteilung auf signifikantem Niveau bestand für den
FDG-Uptake
des
Leberparenchyms
für
alle
verwendeten
18
F-
Rekonstruktionen
einschließlich. SUVavg der HD-PET-Rekonstruktion (p=0,193-0,751; n=73).
Für die Analyse der Varianzhomogenität wurde der Lavene-Test [105] - sowohl auf
dem Mittelwert, als auch auf dem Median basierend - angewandt. Der Lavene-Test
[105]
ergab,
dass
sich
die
Varianz
des
SUVs
in
allen
angewandten
Quantifizierungsmethoden und Rekonstruktionsverfahren für die Gruppen maligner
und benigner LK auf einem Niveau von p< 0,001 unterschied. Somit musste die
Annahme einer homogenen Varianz in den Gruppen benigner und maligner LK
ebenfalls abgelehnt werden.
4.2 SUV-Konkordanzanalyse
4.2.1 Einführung
Im
folgenden
verschiedener
Abschnitt
wurden
die
Messwerte
Rekonstruktionsalgorithmen
und
der
SUV-Quantifizierungen
Quantifizierungsverfahren
untereinander, in Abhängigkeit ansteigender SUV sowie deren Verhalten bei
variierenden Objektgrößen analysiert. Als kleine Objekte wurden hierbei LK, (CTmorphologische Größe: 0,92 ±0,43 cm in der kurzen Achse; 1,40 ±0,64 cm in der
50
4 Auswertung
langen Achse), als mittlere Objekte Primarien (CT-morphologisch 3,28 ±1,81 cm x
4,17 ±2,28 cm) und als große Objekte das Leber-VOI (456,75 ±69,48 ml) definiert
und deren Uptake-Verhalten in den verschiedenen Rekonstruktionsprotokollen
betrachtet.
4.2.2 Analyse auf signifikante Unterschiede in der SUV-Quantifizierung
aufgrund der Anwendung unterschiedlicher Rekonstruktionsprotokolle
Die Analyse auf signifikante Unterschiede im SUV-Uptake-Verhalten wurde an der
erweiterten LK-Population mit n=293 LK mittels Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test
durchgeführt [109].
4.2.2.1 Uptake-Verhalten in Abhängigkeit der Rekonstruktion
Es zeigte sich, dass in fast allen Paarungen aus iterativen- sowie HD-PETRekonstruktionen und den unterschiedlichen Quantifizierungsmethoden SUVmax
und
SUVpeak,
sich
die
Höhe
des
SUVs
aufgrund
des
verwendeten
Rekonstruktionsprotokolls auf einem hohen Signifikanzniveau unterschied (p< 0,001;
Z: -5,92 - -14,84; n= 293).
Eine Ausnahme bildete die Paarung zwischen der SUVpeak-Quantifizierung in HDPET und SUVmax der OSEM 2i8s-Rekonstruktion. Hier wurde das Signifikanzniveau
von p=0,05 knapp überschritten, so dass sich hier kein signifikanter Unterschied in
der Höhe des SUVs darstellte (p= 0,08, Z:-1,75; negative Ränge 164, Mittlerer Rang
146,81; positive Ränge 129, Mittlerer Rang 147,24; n= 293).
4.2.2.2 Uptake-Verhalten in Abhängigkeit der Dignität
In der Subpopulation maligner LK konnten signifikante Unterschiede im SUV-Uptake
aufgrund
der
Anwendung
der
verschiedenen
Rekonstruktionsprotokolle
nachgewiesen werden (n=084; p<0,001; Z-0,57 bis -6,39). Eine Ausnahme bildete
hier die Kombination aus HD-PET SUVpeak gegen OSEM 2i82 SUVmax (p=0,163;
Z: -1,395) sowie OSEM 2i8s SUVmax gegen OSEM 3i24s SUVpeak (p=0,087; Z: 1,71).
Ebenfalls unterschieden sich die Höhe der SUV-Berechnungen benigner LK in
Abhängigkeit des angewandten Rekonstruktionsverfahrens auf seinem sehr hohen
Signifikanzniveau (n= 220; p<0,01; Z: -3,41 - -12,86).
51
4 Auswertung
4.2.2.3 Uptake-Verhalten in Abhängigkeit der Objektgröße
In der Subpopulation aus CT-morphologisch vergrößerten LK konnten bei der
Anwendung verschiedener Rekonstruktionsprotokolle ebenfalls zwischen fast allen
Kombinationen aus Rekonstruktionsalgorithmen und Quantifizierungsmethoden
hochsignifikante Unterschiede in der Höhe des SUVs beobachtet werden (n=80; p<
0,001; Z: -4,47 - -7,96). Die Paarung aus OSEM 3i24s SUVpeak und OSEM 2i8s
SUVmax bildete hierbei eine Ausnahme (p=0,13; Z: -1,50). LK galten mit einem
Durchmesser
von
≥10
mm
als
CT-morphometrisch
vergrößert
und
somit
malignitätssupekt.
Ebenso zeigten sich in den LK unter 1 cm Durchmesser für alle angewandten
Rekonstruktionsprotokolle signifikante Unterschiede in der Höhe des SUVs (n=190;
p< 0,001; Z:-4,084 - -11,954).
Für die SUVs der Primarien ergaben sich ebenfalls hochsignifikante Unterschiede in
der Höhe der Uptake-Berechnung aufgrund der Anwendung der unterschiedlichen
Rekonstruktionsprotokolle (n= 68; p<0,001; Z: -3,34 - -7,22).
Das SUV der Leber VOI unterschied sich – mit Ausnahme der Kombination der
Kombination aus SUVmax der HD-PET und SUVmax der OSEM 3i24s (p=0,341) signifikant durch den Einsatz der angewandten Rekonstruktionsprotokolle (n=72,
p<0,001, Z: -3,46- -7,37).
4.2.3 Korrelation der SUV-Quantifizierung unterschiedlicher
Rekonstruktionsprotkolle
Um den linearen Zusammenhang der quantifizierten Lymphknoten-SUVs der
verschiedenen Rekonstruktionsprotokolle zu überprüfen und visuell aufzuzeigen,
wurde in Abb. 13 und 14 eine Scatterplot-Matrix erstellt. Zusätzlich wurde die
dazugehörige
lineare
Regression
und
der
Determinationskoeffizienten
R²
eingezeichnet. Bei Kombination identischer Rekonstruktionen wurde ein Histogramm
mit der Häufigkeitsverteilung in Abhängigkeit des SUV aufgetragen.
Die Scatterplots der Abb.13 und 14 zeigen einen staken linearen Zusammenhang
der SUV-Berechnungen unterschiedlicher Rekonstruktionsprotokolle mit einem
hohen linearen Determinationskoeffizienten von R²= 0,787-0,982 bei einer Anzahl
von n= 293 LK.
52
4 Auswertung
Die SUVs aller verwendeten Rekonstruktionsprotokolle wiesen hierbei sehr hohe und
signifikante Korrelationen mit Korrelationskoeffizienten nach Pearson von r= 0,7870,991 auf einem Signifikanzniveau von p <0,001 auf. Anhang 4 zeigt die bivariate
Korrelationen nach Pearson. Es bestand ein etwas höherer Zusammenhang
innerhalb der jeweils mit SUVmax und SUVpeak gemessenen VOIs einer
Rekonstruktionsmethode. Unter Annahme einer Verletzung der Normalverteilung
wurde zusätzlich die Rangkorrelation nach Kendall-Tau-b [113] berechnet (siehe
Anhang 5). Hier bestätigte sich ebenfalls ein starker Zusammenhang der SUVQuantifizierungen
aus
den
verschiedenen
Rekonstruktionsalgorithmen.
Die
Unterschiede zwischen den Uptake-Berechnungen SUVmax und SUVpeak waren
jedoch deutlich höher ausgeprägt (r: 0,582-0,899; n= 293; p<0,01).
Desweiteren zeigte sich eine gute bivariate Korrelation nach Pearson zwischen der
CT-morphologisch gemessenen LK-Größe in der kurzen bzw. langen Achse und dem
quantifizierten
18
F-FDG-Uptake
(r:
0,53-0,66;
n=293,
p:<0,01).
Der
Rangkorrelationskoeffizent nach Kendal-Tau-b ergab lediglich eine kleine bis mittlere
Korrelation (r: 0,297- 0,435; n=293; p<0,01).
Das VOI der Primarien stellte ein Beispiel für die Analyse größerer Objekte dar. Auch
hier konnte durch die bivariate Korrelation nach Pearson und Rangkorrelation nach
Kendal-Tau-b eine sehr hohe Korrelation unter den SUVs der beobachteten
Quantifizierungs-und Rekonstruktionsverfahren nachgewiesen werden (Pearson: r:
0,928-0,991; p<0,01; n=70 /Kendal-Tau-b: r: 0,818-0,94; p<0,01, n=70). Siehe
Anhang 4 und 5.
53
4 Auswertung
Abbildung 13: Scatterplotmatrix mit linearer Regressionsanalyse
Häufigkeitsverteilung der Lymphknoten-SUV (n=293). Teil 1/2
OSEM 3i24s SUVpeak
OSEM 2i8s SUVmax
SUVpeak
SUVmax
SUVpeak
HD-PET
SUVmax
SUVpeak
OSEM 2i8s
OSEM 3i24s
SUVmax
OSEM 3i24s SUVmax
und
Quelle: Eigene Darstellung
54
4 Auswertung
Abbildung 14: Scatterplotmatrix mit linearer Regressionsanalyse und
Häufigkeitsverteilung der Lymphknoten SUV (n=293). Teil 2/2
HD-PET SUVmax
HD-PET SUVpeak
SUVmax
SUVpeak OSEM 2i8sSUVmax
SUVpeak
HD-PET SUVmax
OSEM 2i8s SUVpeak
SUVmax OSEM 3i24s
SUVpeak
HD-PET
OSEM 2i8s
OSEM 3i24s
SUVmax
OSEM 2i8s SUVpeak
SUVpeak
Quelle: Eigene Darstellung.
4.2.4 SUV-Quantifizierungs-Verhalten in Abhängigkeit der Objektgröße,
Dignität und des Rekonstruktionsalgorithmus
Quelle: Eigene Darstellung.
55
4 Auswertung
4.2.4.1 SUV-Uptakte in Abhängigkeit der LK-Größe und Dignität
LK ≥1 cm in der kurzen Achse wiesen in allen Rekonstruktionen für SUVmax und
SUVpeak signifikant höhere
18
F-FDG-Aktivitäten als LK kleiner 1 cm auf (p<0,001;
(SUVmax ≥1 cm bzw. <1 cm in HD-PET SUVmax: 6,96 ±5,51 bzw. 3,33 ±3,18). Von
274 LK waren hierbei 220 LK histo-/zytologisch als benigne (176 LK <1 cm; 44 LK ≥1
cm) und 54 als maligne klassifiziert (17 LK <1 cm; 37 LK ≥1 cm).
Abbildung 15: Höhe des durch den SUVmax quantifizierten 18F-FDG-Uptake von LK
der HD-PET Rekonstruktion in Abhängigkeit der CT-morphologisch bestimmten LK
Größe in der kurzen Achse
Quelle: Eigene Darstellung.
Die in Abb.15 dargestellten
18
F-FDG-Uptake-Werte kleiner LK zeigten bei
zunehmendem Durchmesser bis 1 cm gleichbleibende SUVs mit geringen
Schwankungen um den Mittelwert von 3,33 ±3,18. Bei zunehmender Größe der LK
über 1cm bildete sich ein sprunghafter Anstieg der durch
18
F-FDG simulierten
Glukoseaufnahme mit starker Streuung und ohne erkennbaren Trend. Der
Korrelationskoeffizient r nach Pearson zwischen der LK-Größe in der kurzen Achse
und dem SUVmax in HD-PET betrug 0,474 und die Korrelation war auf einem Niveau
von p <0,01 signifikant.
56
4 Auswertung
Für benigne LK (Abb.16 links) konnte eine Häufung der quantifizierten
18
F-FDG-
Aktivitäten um einen SUVmax-Mittelwert von 3,15 ±1,53 mit nur leicht ansteigendem
SUV bei zunehmender LK-Größe beobachtet werden. Desweiteren bestand eine
signifikante Korrelation aus der LK-Größe in der kurzen Achse und dem SUVmax
(HD-PET) mit einem Korrelationskoeffizienten nach Pearson von r=0,665 (p<0,01; R²
linear 0,442; R² quadratisch: 0,564).
Bei malignen LK (Abb.16 rechts) führte ein Anstieg der Größe bis rund 15 mm im
Durchmesser ebenfalls zu einem Anstieg der
18
F-FDG-Aufnahme, darüber hinaus
jedoch zu einem Abfall. Kleine LK-Metastasen unter 1 cm wiesen auch hier bereits
einen erhöhten SUV von 7,77 ±9,43 auf und zeigten somit eine höhere
18
F-FDG-
Aktivtät als vergrößerte benigne LK. Insgesamt konnten für maligne LK eine hohe
Streuung und bei einem niedrigen Korrelationskoeffizient von r=0,204 (p=0,139)
keine signifikante lineare Korrelation nachgewiesen werden. Der lineare bzw.
quadratische
Determinationskoeffizient
R²
betrug
0,042
bzw.
0,071.
Der
Kurvenverlauf der SUVpeak-Quantifizierung (Anhang 6) entsprach dem der
SUVmax-Quantifizierung bei etwas höherem Determinationskoeffizienten (R²: 0,149
bzw. 0,207).
Abbildung 16: Höhe des durch den SUVmax quantifizierten 18F-FDG-Uptake von LK
der HD-PET-Rekonstruktion in Abhängigkeit der CT-morphologisch bestimmten
Größe in der kurzen Achse sowie der histologisch bestimmten Dignität (links: benigne
LK, rechts: maligne LK)
Quelle: Eigene Darstellung.
57
4 Auswertung
4.2.4.2 Einfluss der Objektgröße auf die SUV-Quantifizierung
In Abb. 17 und 18 wurden die Quotienten zwischen den Messwerten der SUVmaxQuantifizierungen der OSEM 3i24s- und der HD-PET-Rekonstruktion gebildet und
gegen die CT-morphologisch bestimmte LK- bzw. Primariusgröße aufgetragen.
In der LK-Analyse zeigte sich zwischen der OSEM 3i24s- und HD-PET SUVmaxQuantifizierung eine mit abnehmender LK-Größe progrediente Divergenz der SUVMesswerte. Der HD-PET-Algorithmus quantifizierte in LK kleiner 15 mm, wie in
Abb.19 erkennbar, gegenüber des OSEM 3i24s-Algorithmus regelmäßig sowohl
höhere, als auch niedrigere SUVs (Mittelwert: 0,92 ±0,14; Übereinstimmungsbereich
(MW ±1,96SD): 0,64-1,20; n=293). In der Auftragung der SUVs von Primärtumoren
konnte hingegen eine gleichförmigere Streuung mit geringerer Standardabweichung
und ein um 24,4% geringerer Übereinstimmungsbereich beobachtet werden. Mittels
HD-PET wurden hierbei mit wenigen Ausreißern höhere SUVs als durch den OSEM
3i24s-Algorithmus quantifiziert (Mittelwert 0,79 ±0,12 SUV; Übereinstimmungsbereich
(MW ±1,96SD): 0,57-1,02; n=70).
Abbildung 17: Quantifizierungsverhalten von OSEM 3i24s gegenüber HD-PET in
Abhängigkeit der Lymphknotengröße
Quelle: Eigene Darstellung.
58
4 Auswertung
Abbildung 18: Quantifizierungsverhalten von OSEM 3i24s gegenüber HD-PET in
Abhängigkeit der Primariusgröße
Quelle: Eigene Darstellung.
Quelle: Eigene Darstellung
Abbildung 19: SUVmax-Quantifizierung eines malignen 10,4 x 23,9 mm großen
infracarinalen Lymphknotens per a) HD-PET- und b) OSEM 3i24s-Rekonstruktion
Fallbeispiel eines 63-jährigen Patienten mit multifokalem Adenokarzinom im rechten
Oberlappen mit Beteiligung infracarinaler und ipsilateral paratrachealer
Lymphknoten (Stadium T3,N2,M0). Hervorzuheben ist hierbei die im Verhältnis zur
OSEM 3i24s-Rekonstruktion niedrigere SUV-Quantifizierung durch die HD-PET (PET
WB). Quelle: Eigene Darstellung.
59
4 Auswertung
4.2.5 Analyse auf Übereinstimmungen durch Bland-Altman-Plots
4.2.5.1 Einführung
Die Scatterplots, Determinationskoeffizienten und die Korrelationskoeffizienten
zeigten einen starken linearen Zusammenhang der SUV-Messungen untereinander,
jedoch
befanden
sich
die
Regressionsgeraden
meist
außerhalb
der
Winkelhalbierenden. Aus diesem Grund mussten, nach der Überprüfung der
Korrelation, in einer nachfolgenden Analyse die Übereinstimmungen der durch die
18
F-FDG-Uptake-Quantifizierung
Rekonstruktionsprotokolle
berechneten
betrachtet
werden.
SUVs
Um
der
verschiedenen
Schwankungsbreiten,
systematische Messunterschiede und die Abweichung der SUV-Berechnung in
Abhängigkeit
der
Uptake-Höhe
festzustellen,
wurden
für
verschiedene
Gruppierungen von Rekonstruktionsprotokollen Bland-Altman-Diagramme [114] [115]
[121] erstellt. Die allgemeinen Analysen bezogen sich hierbei streng auf die SUVs
ohne Berücksichtigung der Dignität der vermessenen LK und Primarien, so dass hier
auf das erweiterte LK-Kollektiv mit n= 293 zurückgegriffen werden konnte.
4.2.5.2 Einfluss der Iterationsäquivalente
Abbildung 20: Bland-Altman-Plot von LK: OSEM 3i24s und OSEM 2i8s für SUVmax
(links) und SUVpeak (rechts)
Quelle: Eigene Darstellung.
Im direkten Vergleich zwischen den OSEM-Rekonstruktionen (Abb.20) ergab sich
durch die Zunahme der Anzahl an Iterationen und Subsets - und somit der effektiv
rekonstruierten Auflösung - eine signifikante Höherschätzung der SUVs in den
Mittelwerten der Differenzen (Mean) sowohl für die SUVmax- als auch der SUVpeak60
4 Auswertung
Quantifizierung (SUVmax: Mean: 1,15 ±0,98; 95%CI: 1,04 - 1,26, p<0,0001 //
SUVpeak: Mean: 0,43 ±0,61; 95%CI: 0,36 - 0,50, p<0,0001; n=293). Die Differenzen
der Messwerte sowie deren Streuungen um den gemeinsamen Mittelwert aller
Differenzen (Mean) waren bei zunehmenden SUVs progredient und bildeten jeweils
einen positiven Trend. Die hohen Übereinstimmungsbereiche (=Mean ±1,96SD)
belegten insbesondere für SUVmax eine hohe systematische Verzerrung. Es waren
bereits in dem für die Dignitätsbeurteilung von LK klinisch besonders relevanten
Bereich niedriger SUVs hohe Differenzen der Messwerte bei einer Steigerung der
Anzahl iterativen Berechnungen von 2i8s auf 3i24s zu beobachten (SUVmax: Mean
±1,96SD: -0,78 – 3,08; n=293 // SUVpeak: Mean ±1,96SD: -0,76 – 1,61; n=293).
4.2.5.3 Einfluss der Quantifizierungsmethoden
Abbildung 21: Bland-Altman-Plot von LK: SUVmax und SUVpeak für HD-PET (links)
und OSEM 3i24s (rechts)
Quelle: Eigene Darstellung.
Im direkten Vergleich zwischen den Quantifizierungsmethoden SUVmax und
SUVpeak (Abb.21) ergaben sich, sowohl für die HD-PET- als auch die OSEM 3i24sRekonstruktionen, höhere Uptake-Werte für SUVmax gegenüber der SUVpeakQuantifizierung. Der Mittelwert der Differenzen, als Maß für die systematische
Abweichung, belegte jeweils eine signifikante Abweichung von 0 und betrug 1,95
±2,37 SUV in HD-PET bzw. 1,47 ±1,30 SUV in OSEM 3i24s (HD-PET: 95%CI: 1,67 –
2,22; p<0,0001; n=293 // OSEM 3i24s: 95%CI: 1,32 – 1,62; p< 0,001; n=293). Der
Übereinstimmungsbereich wies für beide Rekonstruktionen eine hohe Streuung der
Differenzen ihrer Messwerte nach (HD-PET: Mean±1,96SD: -2,70 – 6,59; n=293//
OSEM 3i24s: Mean±1,96SD: -1,07 – 4,01; n=293). Die Streuungen um den
61
4 Auswertung
Mittelwert der Differenzen (Mean) nahmen jeweils mit steigendem SUV zu und
bildeten in beiden Rekonstruktionen einen positiven Trend mit Tendenz zu höheren
SUVmax-Uptake-Werten. In der OSEM-Rekonstruktion kam es bereits im Bereich
von
SUV-Mittelwerten
>5
zu
Differenzen
der
Messwerte
außerhalb
des
Übereinstimmungsbereichs. In der HD-Rekonstruktion war dies erst ab SUVMittelwerten >9 zu beobachten, jedoch umfasst hier der Übereinstimmungsbereich
aufgrund der höheren SD initial bereits einen größeren Bereich.
Wurden
die
Differenzen
der
Messwerte
aus
SUVmax-
und
SUVpeak-
Quantifizierungen der HD-PET-Rekonstruktion als Prozentzahl ihrer Mittelwerte
aufgetragen (Anhang 7), konnten die quantifizierungsbedingten Messschwankungen
auf bis zu 138% ihrer Mittelwerte beziffert werden. Die gemittelte prozentuale
Differenz (Mean) betrug 52,2% ±23,5% (p<0,0001). Die Streuung fokussierte sich bei
prozentualer Auftragung auf einen Übereinstimmungsbereich von 6,05% - 98,34%
(95%CI: 49,49% bis 54,90%; n=293).
4.2.5.4 Einfluss der HD-PET-Rekonstruktion unter SUVmax
Abbildung 22: Bland-Altman-Plot von LK: SUVmax zwischen HD-PET und OSEM
3i24s (links) bzw. OSEM 2i8s (rechts)
Quelle: Eigene Darstellung.
Abb.22 zeigt eine Gegenüberstellung der SUVmax-Quantifizierung in HD-PET und
dem etablierten OSEM mit 3i24s bzw. 2i8s. Der Mittelwert der Differenzen
demonstrierte mit einem SUV von 0,70 ±1,78 bzw. 1,86 ±2,43 eine signifikante
systematische Abweichung in den positiven Bereich für die HD-PET Rekonstruktion
(95%CI: 0,50 – 0,91 bzw. 1,58 – 2,13; p < 0,001; n= 293). Besonders ausgeprägt war
62
4 Auswertung
dies gegenüber OSEM 2i8s mit niedrigem Produkt aus Iterationen und Subsets. Die
breiten Übereinstimmungsbereiche belegten jeweils eine hohe Streuung der
Differenzen der Messwerte (OSEM 3i24s: -2,82 - 4,23 // OSEM 2i8s: -2,91 – 6,62).
Wurden die Differenzen der Messwerte als Prozentzahl ihrer Mittelwerte aufgetragen
(siehe Anhang 8) konnte eine Streuung der SUV-Uptake-Werte zwischen SUVmaxquantifizierter LK der HD-PET und OSEM 3i24s-Rekonstruktion mit einer Differenz
von bis zu 67% um den Mittelwert ihrer Differenzen festgestellt werden (Mittelwert
der Differenz: 9 ±15%; p<0,0001; n=293). Im Bereich niedriger SUV-Mittelwerte von
< 8 bildete sich eine Verdichtung der einzelnen Differenzen der Messwerte um den
Mittelwert
aller
Differenzen
(Mean)
ohne
Überschreitung
des
Übereinstimmungsbereichs. Hier zeigte sich jedoch eine Abweichung der Differenzen
sowohl in den positiven als auch in den negativen Bereich.
In der Rekonstruktion mit geringerer Anzahl von Iterationen (Abb. 22 rechts) zeigte
sich darüberhinaus eine Zunahme der einzelnen Differenzen der Messwerte bei
steigenden SUV-Mittelwerten sowie ein eindeutiger Trend für systematisch steigende
Differenzen der Messwerte bei steigenden SUV-Mittelwerten. Bei zunehmendem
SUV über 8 zeigten sich die Streuungen der Differenzen progredient. Die Differenzen
aller Mittelwerte (Mean) demonstrierten eine systematische Verzerrung, desweiteren
zeigte sich der Trend für HD-PET gegenüber OSEM 3i24s und OSEM 2i8s bei
steigenden SUV-Mittelwerten den SUV höher zu quantifizieren.
4.2.5.5 Einfluss der HD-PET-Rekonstruktion unter SUVpeak
Abbildung 23: Bland-Altman-Plot von LK: SUVpeak zwischen HD-PET und OSEM
3i24s (links) und OSEM 2i8s (rechts)
Quelle: Eigene Darstellung.
63
4 Auswertung
In der Gegenüberstellung zwischen HD-PET und OSEM 3i24s mit SUVpeak (Abb.23
links) ließ sich eine signifikante, jedoch vom Betrag geringe und somit klinisch kaum
relevante systemische Abweichung der Differenz der Mittelwerte von 0,23 ±0,58 SUV
nachweisen. (95%CI: 0,17 - 0,30; p< 0,0001). Der Übereinstimmungsbereich war mit
einem Intervall von -0,91 bis 1,27 SUV, im Gegensatz zu den in Kapitel 4.2.5.2 und
4.2.5.4 beschriebenen SUVmax-Analysen, deutlich schmäler ausgeprägt und wies
für
SUVpeak
eine
deutlich
geringere
systematische
Verzerrung
über
die
unterschiedlichen Rekonstruktionsalgorithmen nach. In dem für die LK-Analyse
klinisch besonders relevanten SUV-Bereich <5, zeigte sich eine Verdichtung der
Differenzen der Messwerte um den Mittelwert aller Differenzen. Bei höheren
SUVpeak-Mittelwerten bildete sich eine mit der oben beschriebenen SUVmaxAnalyse vergleichbare Zunahme der Streuungen der einzelnen Differenzen der
Messwerte um den Mittelwert aller Differenzen. Zusätzlich zeigte sich ein Trend zu
höher
quantifizierten
SUV-Werten
für
HD-PET
gegenüber
den
OSEM-
Rekonstruktionen.
Abbildung 24: Bland-Altman-Plot von LK: HD-PET SUVpeak und OSEM 3i24s
SUVpeak. Ordinaten als prozentuale Abweichung der Differenz der Messwerte von
ihrem Mittelwert (links) und Quotient der Messwerte gegen den Mittelwert der
Messwerte aufgetragen (rechts).
Quelle: Eigene Darstellung.
Wurden die Differenzen der Messwerte als Prozentzahl ihrer Mittelwerte aufgetragen
(Abb. 24 links), zeigte sich mit der SUVpeak-Quantifizierung die insgesamt geringste
prozentuale Differenz unter den analysierten Rekonstruktionsprotokollen. Die
gemittelte prozentuale Differenz (Mean) betrug hier im Vergleich relativ geringe 4,32
±11,16%
(p<0,0001).
Die
Streuung
fokussierte
sich
auf
einen
64
4 Auswertung
Übereinstimmungsbereich von -17,56% - 26,19% bei einem 95%CI von 3,03% bis
5,60%. Die in Abb. 23 links abgebildeten relativ konstanten Differenzen der
Messwerte im niedrigen SUV-Bereich spiegelten sich in Abb. 24 links mit relativ
hohen prozentualen Differenzen von bis zu -30% wieder. Die oben beschriebenen
hohen absoluten Differenzen der Messwerte im Bereich hoher SUVs >5 relativierten
sich bei prozentualer Skalierung der Ordinate. So zeigte sich hier eine Streuung der
Differenzen der einzelnen Messwerte im Bereich relativ konstanter -5% bis +25% um
den Mittelwert aller Differenzen (Mean). Ebenso konnte der Trend zu progredienten
Differenzen auf eine annähernd konstante prozentuale Abweichung überführt
werden.
Bei Auftragung des Quotienten aus HD-PET und OSEM 3i24s in der SUVpeakQuantifizierung gegen ihren Mittelwert
(Abb. 24 rechts) stellte sich eine
entsprechende Verteilung dar (Mittelwert der Quotienten: 1,05; Mean ±1,96SD: 0,801,28; 95%CI: 1,04-1,06; p<0,0001).
In der Differenzenbildung mit SUVpeak zwischen HD-PET und OSEM 2i8s (Anhang
9) zeigte sich eine der OSEM 3i24s-Analyse (Abb. 23 links) vergleichbare
Trendbildung ab einem SUV von >5. Der Mittelwert aus den Differenzen aller
Messwerte (Mean) war mit 0,66 ±1,01 SUV (95%CI: 0,54 - 0,78; p<0,0001) im
Vergleich zu dem Plot aus HD-PET gegen OSEM 3i24s etwas höher, jedoch geringer
als in der SUVmax-Quantifizierung zwischen den Rekonstruktionsalgorithmen HDPET und OSEM 2i8s (Abb.22 rechts). Auch wies der Übereinstimmungsbereich von
−1,31 - 2,63 SUV eine etwas höhere systematische Verzerrung als bei der
Verwendung von OSEM 3i24s nach, jedoch mit deutlich geringerer Verzerrung als in
der vergleichbaren SUVmax-Quantifizierung.
Insgesamt konnten somit durch die SUVpeak-Quantifizierung geringere Differenzen
der Messwerte und kleinere Standardabweichungen sowie ein konsekutiv engerer
Übereinstimmungsbereich und eine geringere systematische Verzerrung der
Messwerte erreicht werden. Der Trend zu höheren Werten durch die HD-PETRekonstruktion war sowohl für SUVmax als auch SUVpeak nachzuweisen, jedoch für
letztere mit deutlich geringeren Differenzen zwischen den SUV-Messungen durch die
unterschiedlichen Algorithmen. SUVpeak demonstrierte somit eine deutlich höhere
Persistenz zwischen den Rekonstruktionsalgorithmen als SUVmax.
65
4 Auswertung
4.2.5.6 Einfluss der Rekonstruktions- und Quantifizierungsmethode bei LK
Abbildung 25: Bland-Altman-Plot von LK: HD-PET SUVpeak gegen OSEM 3i24s
SUVmax. Die Ordinate zeigt die Differenz der Messwerte (links) bzw. die Differenzen
der Messwerte als Prozentzahl ihrer Mittelwerte (rechts)
Quelle: Eigene Darstellung.
Die Gegenüberstellung von HD-PET SUVpeak und OSEM 3i42s SUVmax (Abb. 25
links) demonstrierte bei einen Mittelwert der Differenzen von -1,24 ±1,04 SUV eine
systematische Abweichung zu höheren SUV-Quantifizierungen unter OSEM 3i24s
SUVmax. Die geringen Uptake-Werte der HD-PET-Rekonstruktion entstanden
hierbei durch die bereits oben beschriebenen Einflüsse, insbesondere jedoch durch
die SUVpeak-Quantifizierung. Die systematisch höher gemessenen SUVs durch den
TrueX-Algorithmus wurden durch die gemittelten und somit mathematisch bedingt
niedrigeren SUV-Uptake Werte in SUVpeak überlagert. Dies führte insgesamt zu
einer signifikanten und klinisch relevanten systematischen Abweichung von niedriger
quantifizierten SUVs in der HD-PET Rekonstruktion (95%CI: -1,36 bis -1,12;
p<0,0001). Bereits im Bereich niedriger SUV-Mittelwerte war eine Streuung der
Differenzen der Messwerte außerhalb des Übereinstimmungsbereiches von -3,27 –
0,79 SUV nachzuweisen. Im weiteren Verlauf steigender SUV-Mittelwerte zeichnete
sich eine starke Zunahme der absoluten Streuungen um den Mittelwert der
Differenzen ohne eindeutigen Trend ab.
Die visuell erkennbare Fokussierung der SUV-Differenzen um den Mittelwert aller
Differenzen (Mean) von -1,24 SUV im niedrigen Uptake-Bereich sowie die geringe
Standardabweichung von ±1,04 SUV ließen in diesem Plot eine geringe Streuung
vermuten. Eine Auftragung der Differenzen der Messwerte als Prozentzahl ihrer
66
4 Auswertung
Mittelwerte in Abbildung 25 rechts demaskierte jedoch die hohen Schwankungen in
der
SUV-Quantifizierung
zwischen
den
beiden
Rekonstruktionsprotokollen.
Streuungen der Differenzen über einen Bereich von rund 140% Ihrer Messwerte
sowie einen sehr breiten Übereinstimmungsbereich von −96,82 - 10,32 SUV
demonstrierten eine sehr hohe Streuung der Messwerte insbesondere in niedrigen
SUV-Bereichen unter 5 (Mittelwert der Differenzen: -43,25%; 95%CI: -46,39 - -40,11
SUV, p<0,0001).
Abbildung 26: Bland-Altman-Plot von LK für HD-PET SUVmax gegen OSEM
3i24s SUVpeak mit den Differenzen der Messwerte (links) und der prozentualen
Abweichung der Differenz der Messwerte vom Mittelwert aller Differenzen (rechts)
Quelle: Eigene Darstellung.
In Abbildung 26 links wurde die SUVmax-Quantifizierung in HD-PET gegenüber
SUVpeak in OSEM 3i24s aufgetragen. Der Mittelwert der Differenzen (Mean) belegte
mit 2,18 ±2,84 SUV (95%CI 1,85 – 2,50, p<0,001, n= 293) eine signifikante und
systematische Abweichung in den positiven Bereich für HD-PET. Der hohe
Übereinstimmungsbereich zeigte eine sehr starke und somit klinisch relevante
Streuung (−3,9446 – 7,7424 SUV). Dieser breite Übereinstimmungsbereich wurde
bereits ab einem SUV von 7 durch Streuungen um den Mittelwert der Differenzen
überschritten. Insgesamt nahm die Streuung der Differenzen der Messwerte bei
steigenden SUV-Mittelwerten zu, jedoch gruppierten sich diese um eine positive
Trendlinie. Insgesamt bildete sich somit der Trend für HD-PET SUVmax, gegenüber
OSEM 3i24s SUVpeak, höhere Uptake-Werte zu quantifizieren.
Die starke Ausprägung dieses Trends ließ sich auf die oben beschriebenen Effekte
der rekonstruierten Auflösung und Art der Bestimmung der maximalen Aktivität der
VOI zurückführen, die hier im Gegensatz zur Abb. 25 synergistisch wirken. Wurden
die Differenzen der Messwerte als Prozentzahl ihrer Mittelwerte aufgetragen (Abb. 26
67
4 Auswertung
rechts), konnte die Trendlinie auf eine im Mittel 56,2 prozentige Überschätzung der
HD-PET SUVmax- gegenüber der OSEM 3i24s SUVpeak-Quantifizierung überführt
werden. Die stark ausgeprägten Messschwankungen verhindern jedoch den
klinischen Einsatz eines Korrekturfaktors.
4.2.5.7 Einfluss der Rekonstruktions- und Quantifizierungsmethoden bei
Primarien
Abbildung 27: Bland-Altman-Plots für die Differenz der SUV-Messwerte von
Primarien
68
4 Auswertung
Quelle: Eigene Darstellung.
Betrachtete man die SUV-Quantifizierungen der Primarien in den Bland-AltmanDiagrammen in Abbildung 27 und Tabelle 7, so zeigten sich im Vergleich zu den LK
progrediente Divergenzen zwischen den SUV-Quantifizierungen der analysierten
Rekonstruktionsprotokolle bei zunehmender VOI Größe und Höhe der SUV
(Mittelwerte: Primarius Größe: 3,26 x 4,13 cm; SUVmax in OSEM3i24s: 13,23; LKGröße: 0,95 x 1,44 cm; SUVmax in OSEM 3i24S: 4,10).
Der direkte Vergleich zu den LK-Analysen in Kapitel 4.2.5 demonstrierte eine
deutliche Erhöhung der Mittelwerte der Differenzen (Mean) mit systematischen
Abweichungen bei vergleichbarer Trendbildung. Desweiteren wurde gegenüber den
LK, durch größere Standardabweichungen und somit konsekutive Verbreiterungen
der Übereinstimmungsbereiche, eine zunehmende systematische Verzerrung
deutlich.
Ebenfalls nahmen die Differenzen der SUV-Quantifizierungen verschiedener
Rekonstruktionsprotokolle bei steigenden SUV-Mittelwerten deutlich zu und es zeigte
69
4 Auswertung
sich eine - mit den LK-Analysen vergleichbare - progrediente Streuung um die
angedeutete Trendlinie bei zunehmenden SUV-Mittelwerten. Der in der LK-Analyse
gefundene Trend zu einem linearen Anstieg der Differenzen der SUV-Messung in
eine positive bzw. negative Richtung wurde auch für Primarien beibehalten.
Ausnahmen bildeten hierbei die Vergleiche innerhalb der OSEM-Rekonstruktionen
bei gleicher SUVmax- oder SUVpeak-Quantifizierung (Abb. 27 oberste Reihe links
und rechts). Bei den Vergleichen zwischen OSEM 3i24s SUVmax und OSEM 2i8s
SUVmax (Abb. 27 oberste Reihe links) sowie OSEM 3i24s SUVpeak und OSEM 2i8s
SUVpeak (Abb. 27 oberste Reihe rechts) zeigte sich im Gegensatz zu den LKAnalysen (Abb.20 rechts) keine eindeutige Trendbildung bei Zunahme der SUVMittelwerte, sondern eine gleichförmig hohe Streuung der Differenzen der SUVs um
den Mittelwert der Differenzen (Mean) über die gesamte SUV-Bandbreite.
Im Vergleich zwischen dem neuen HD-PET- und dem etablierten OSEMRekonstruktionsalgorithmus zeigte sich für die Primarien zwischen HD-PET
SUVpeak und OSEM3i24s SUVmax die größte Persistenz der SUV-Quantifizierung
ohne deutliche Zeichen einer progredienten systematischen Verzerrung bei
zunehmenden SUVs. Durch die SUVpeak-Quantifizierung in HD-PET wurde der
18
F-
FDG-Uptake im Vergleich zu SUVmax im OSEM 3i24s-Algorithmus jedoch
systematisch um ca. einen SUV-Wert niedriger gemessen. Eine SD von ±1,08
(Mittelwert der Differenz -1,09; 95%CI -1,35 - −0,84, p<0,0001) sowie ein
Übereinstimmungsbereich von −3,22 bis 1,03 belegten jedoch eine für den klinischen
Einsatz relativ hohe Streuung um den Mittelwert der Differenzen.
Wurden die Messunterschiede bezüglich der SUVmax/peak-Quantifizierungen
betrachtet, ergaben sich für die Messungen per SUVpeak gegenüber SUVmax eine
höhere
Persistenz
zwischen
den
verschiedenen
Rekonstruktionsprotokollen.
Zwischen den Rekonstruktionsalgorithmen HD-PET und OSEM konnte für die
SUVpeak-Quantifizierung
eine
niedrigere
Abweichung
der
Mittelwerte
der
Differenzen mit kleinerer Standardabweichung, niedrigeren 95%-Konfidenzintervallen
und einen engeren Übereinstimmungsbereich mit geringeren Streuungen der
Differenzen nachgewiesen werden. Ähnliches galt im direkten Vergleich zwischen
hoher und niedriger Anzahl an Iterationen und Subsets der OSEM-Algorithmen.
Innerhalb der OSEM-Rekonstruktionen mit 2i8s und 3i24s streuten die einzelnen
SUVpeak-Differenzen
der
Messwerte
gleichmäßig
um
den
Mittelwert
aller
70
4 Auswertung
Differenzen (Mean). Zwischen OSEM und HD-PET zeigte sich jedoch auch für die
SUVpeak-Quantifizierung
eine
Trendbildung
für
die
HD-Rekonstruktion
bei
zunehmenden SUV-Mittelwerten die einzelnen SUVs höher zu messen als die
OSEM-Rekonstruktionen.
Abbildung 28: Bland-Altman Plot von Primarien. In der Ordinate sind die
Differenzen der Messwerte als Prozentzahl ihrer Mittelwerte des SUVpeak von HDPET und OSEM 3i24s (links) bzw. HD-PET SUVpeak und OSEM 3i24s SUVmax
(rechts) aufgetragen
Quelle: Eigene Darstellung.
In Abbildung 28 wurden die Differenzen der Messwerte als Prozentzahl ihrer
Mittelwerte in der Ordinate aufgetragen. Für HD-PET SUVpeak gegenüber OSEM
3i24s SUVpeak (Abb. 28 links) zeigte sich die geringste SD und ein relativ schmaler
Übereinstimmungsbereich. Die Differenzen betrugen hier durchschnittlich 13,6%
±9,88% der Mittelwerte (Mean) und die Streuung zentrierte sich mit zunehmenden
SUV-Werten auf diesen Prozentwert, so dass keine Trendbildung zu beobachten war
(95%CI: 11,27-15,98; Mean ±1,96 SD: -5,74 bis 32,98; p<0,0001).
Wurde die SUVpeak-Quantifizierung in HD-PET gegenüber OSEM 3i24s aus
SUVmax auf diese Weise aufgetragen (Abb. 28 rechts), betrugen die Differenzen
ebenfalls im Mittel relativ konstante -12,1% ±13,34% der einzelnen Mittelwerte (Mean
±1,96SD: -38,23 - 14,08; 95%CI: -15,26 - -8,89; p< 0,0001).
71
4 Auswertung
Tabelle 7: Kennzahlen der Bland-Altman-Plots für die SUV-Uptakes von Primarien
SUV-Vergleich
Mittelwert
der
Differenz
Übereinstimmungsbereich
SD
95%CI
OSEM 3i24s SUVmax OSEM 2i8s SUVmax
1,93*
-0,50 - 4,36
±1,24
1,63 - 2,22
OSEM 3i24s SUVpeak OSEM 2i8s SUVpeak
0,99*
-1,05 - 2,68
±0,86
0,78 - 1,19
HD-PET SUVmax HD-PET SUV peak
4,78*
-0,86 - 10,421
±2,88
4,10 - 5,47
OSEM 3i24s SUVmax OSEM 3i24s SUVpeak
2,57*
-0,02 - 5,16
±1,32
2,26 - 2,89
HD-PET SUVmax OSEM 3i24s SUVmax
3,69*
-2,10 - 9,47
±2,95
2,99 - 4,39
HD-PET SUVmax OSEM 2i8s SUVmax
5,61*
-0,37 - 11,60
±3,05
4,89 - 6,34
HD-PET SUVpeak OSEM 3i24s SUVpeak
1,48*
-0,73 - 3,69
±1,13
1,21 -1,75
HD-PET SUVpeak OSEM 3i24s SUVmax
-1,09*
-3,22 - 1,03
±1,08
-1,35 - -0,84
HD-PET SUV max OSEM 3i24s SUVpeak
6,26*
-1,29 - 13,81
±3,85
5,34 - 7,18
Hoch vs. niedrige Iteration
SUVmax vs. SUVpeak
OSEM vs. HD-PET
Rekon.übergreifend
* signifikante Abweichung von 0 (H0: Mean=0) auf einem Niveau von p < 0,0001;
n=70. Quelle: Eigene Darstellung.
4.3. Patienten- und LK-bezogene Analyse
Als Qualitätsmaß für die verschiedenen Rekonstruktionsalgorithmen und Methoden
zur SUV-Quantifizierung wurden ROC-Analysen durchgeführt und die individuellen
AUCs berechnet. Aus den Koordinaten der ROC-Analysen wurden die SUV
abhängigen Fehlerraten berechnet. Diese wurden in der anschließenden Festlegung
eines 18F-FDG-Uptake Cut-off Wertes für Lymphknotenmetastasen in einem
Fehlerratendiagramm gegeneinander aufgetragen. Die Analysen wurden an dem
unselektierten LK-Kollektiv mit eindeutigen Histologien der LK-Regionen durchgeführt
(n=274; Prävalenz maligner LK: 19,7%; maligne LK: 54; benigne LK: 220).
72
4 Auswertung
4.3.1 ROC-Analyse mediastinaler LK-Metastasen
In den ROC-Kurven der Abbildung 29 zeigten sich für alle Rekonstruktionen starke
Abweichungen von der diagonalen Bezugslinie. Die Flächen unter den Kurven (AUC)
in Tabelle 8 wichen alle signifikant von der Wahrheitsfläche 0,5 ab, so dass ein
Zufallsprozess der SUV-Analyse ausgeschlossen werden konnte. Alle Kurven wiesen
zudem einen annähernd vertikalen Anstieg bis auf ein Sensitivitätsniveau von 50%
mit anschließend weiterem individuellem Verlauf bei zunehmender 1-Spezifität, bzw.
falsch positiven Rate auf.
Abbildung 29: ROC-Analyse der LK-SUVs (Diagonale Segmente ergeben sich aus
Bindungen)
Quelle: Eigene Darstellung
Tabelle 8: AUC-Analyse der LK-SUVs
Variable(n) für
AUC
Standardfehlera Asymptotische
95%CI
b
Testergebnis
Signifikanz
OSEM 3s24s SUVmax
0,866
0,035
0,000
0,797-0,936
OSEM 3i24s SUVpeak
0,836
0,036
0,000
0,765-0906
OSEM 2i8s SUVmax
0,821
0,038
0,000
0,747-0,896
OSEM 2i8s SUVpeak
0,819
0,039
0,000
0,743-0,895
HD-PET SUVmax
0,867
0,033
0,000
0,803-0,932
HD-PET SUVpeak
0,841
0,036
0,000
0,771-0,911
CT (kurze Achse)
0,814
0,031
0,000
0,754-0,874
CT (lange Achse)
0,817
0,030
0,000
0,758-0,875
a
b
Unter der nichtparametrischen Annahme Nullhypothese: Wahrheitsfläche = 0.5
Quelle: Eigene Darstellung.
73
4 Auswertung
Durch die Berechnung der AUC als Qualitätsmaß für die LK-Differenzierung durch
die verschiedenen Algorithmen, zeigten sich die Rekonstruktionen HD-PET SUVmax
und OSEM 3i24s SUVmax mit einer AUC von 0,867 ±0,033 und 0,866 ±0,035 am
leistungsfähigsten und ohne signifikante Unterschiede im AUC-Vergleich nach
DeLong et al. [118] nahezu gleichwertig (Differenz der AUC: 0,001 ±0,011,
;p=0,9189).
Bei vergleichbaren AUC-Werten von HD-PET SUVmax und OSEM 3i24s SUVmax
differenzierte sich in der ROC-Analyse die OSEM-Rekonstruktion mit einem
stärkeren Anstieg der Sensitivität mit Schulterpunkt im Bereich hoher Spezifität
gegenüber
der
HD-PET
mit
höheren
Sensitivitäten
im
Bereich
niedriger
Spezifitätsraten.
Innerhalb der verwendeten Algorithmen HD-PET und OSEM konnten im direkten
Vergleich höhere AUC-Werte für SUVmax gegenüber der SUVpeak-Quantifizierung
nachgewiesen werden (signifikant mit p<0,05 für OSEM 2i8s SUVpeak gegenüber
HD-PET SUVmax: Differenz der AUC: 0,048 ±0,023; p=0,0328).
Innerhalb des OSEM-Algorithmus führte sowohl für SUVmax als auch für SUVpeak
eine Erhöhung der Iterationen und Subsets von 2i8s auf 3i24s zu einer Steigerung
der durch die AUC gemessenen Trennschärfe (signifikant mit p<0,05 für OSEM 2i8s
SUVmax zu OSEM 3i24s SUVmax: Differenz der AUC: 0,045 ±0,020; p=0,0210).
Ebenfalls ergab sich für die HD-Rekonstruktion mit SUVmax gegenüber OSEM2i8s
SUVmax eine auf einem Niveau von p<0,01 signifikant höhere AUC (Differenzen der
AUCs: 0,046 ±0,018; p= 0,0094).
In der ROC-Analyse wiesen die SUV-Quantifizierungen in allen verwendeten
Rekonstruktionen eine höhere AUC als die mittels Low-Dose-CT morphometrisch
ausgeführte Dignitätsbestimmung der LK auf. Im AUC-Vergleich zeigte sich dieser
Unterschied mit einer maximalen Differenz der AUC von 0,055 ±0,033 für HD-PET
SUVmax gegenüber der CT-Messung der kurzen LK-Achse mit p =0,1068 jedoch als
nicht signifikant. Im direkten Vergleich wies die Größenmessung in der kurzen
gegenüber der langen LK-Achse einen um 0,003 nicht signifikant höheren AUC auf
(Differenz der AOCs: 0,00295 ±0,0275; p= 0,9139).
74
4 Auswertung
4.3.2 ROC-Analyse mit Quotientenbildung
Um die Leistungsfähigkeit der SUV-Quantifizierung zu steigern wurde der SUVUptake mediastinaler LK in Bezug zu dem Uptake des Primarius bzw. der Leber
gesetzt. Ziel war es bei niedrig speichernden Primarien die Sensitivität bei ebenso
niedrig speichernden potentiellen LK-Metastasen zu erhöhen sowie bei stark
speichernden Primarien die FP-Rate nicht befallener mediastinaler LK zu senken.
Der
Quotient
zu
dem
SUV-Uptake
der
Leber
sollte
den
individuellen
Glukosestoffwechsel berücksichtigen. Das Leber-Uptake zeigte jedoch für alle
Rekonstruktionsprotokolle eine signifikante Korrelation mit dem Körpergewicht der
Patienten (p<0,001, r: 0,543- 0,985).
Abbildung 30:
Rekonstruktion
ROC-Analyse
von
SUV-Quotienten
für
LK
der
HD-PET-
Quelle: Eigene Darstellung.
75
4 Auswertung
Abbildung 31: ROC-Analyse von SUV-Quotienten für LK der OSEM 3i24sRekonstruktion (überlagernde ROC-Kurven wurden gestrichelt dargestellt)
Quelle: Eigene Darstellung.
Die Ergebnisse der AUC-Berechnung belegten, dass keine Steigerung der
Testqualität durch die Bildung von den in Tabelle 9 aufgeführten Verhältnisse aus
LK-Uptake und Primarien bzw. Leber-Uptake für den SUVmax in den OSEM 3i24sund HD-PET-Rekonstruktionen erreicht werden konnte.
Bei visueller Analyse der ROC-Kurven in Abbildung 30 und 31 zeigte sich jedoch für
die SUVmax-Quantifizierung des HD-PET-Algorithmus gegenüber der alleinigen
SUVmax Messung des LK eine potentielle Erhöhung der Spezifität im Bereich hoher
Sensitivitäten bei Bildung eines Quotienten aus dem SUVmax-Uptake von LK und
Primarius.
Für die OSEM 3i24s-Rekonstruktion konnte sowohl bei Betrachtung der ROCKurven, als auch bei der Berechnung der AUCs keine Erhöhung der Testqualität
durch die Quotientenbildung erreicht werden. Sollte diese trotzdem durchgeführt
76
4 Auswertung
werden, zeigte sich für das Verhältnis aus LK-SUV zu dem gemittelten SUV eines
größer 300 ml großen Leber-VOI eine um 0,048 höhere AUC als bei Verwendung
des Primarius SUVmax als Divisor.
Tabelle 9: AUC-Analyse der Quotientenbildung mit LK-SUVs
Variable(n) für Testergebnis
LK HD-PET SUVmax
Fläche Standard- Asymptotische
fehlera
Signifikanzb
95%CI
0,859
0,034
0,000
0,792 - 0,927
LK-HD-PET SUVmax/
Primarius HD-PET SUVmax
0,834
0,030
0,000
0,775 - 0,892
LK HD-PET SUVmax /
Primarius HD-PET SUVpeak
0,811
0,031
0,000
0,750 - 0,872
LK HD-PET SUVmax/
Leber HD-PET SUVmax
0,774
0,047
0,000
0,681 - 0,867
LK HD-PET SUVmax/
Leber HD-PET SUVpeak
0,779
0,046
0,000
0,688 - 0,869
LK HD-PET SUVmax/
Leber HD-PET SUVavg
0,802
0,042
0,000
0,719 - 0,885
LK OSEM 3i24s SUVmax
0,858
0,037
0,000
0,785 - 0,931
LK OSEM3i24s SUVmax /
Primarius OSEM 3i24s SUVmax
0,764
0,048
0,000
0,671 - 0,857
LK OSEM 3i24s SUVmax /
Primarius OSEM 3i24s SUVpeak
0,784
0,046
0,000
0,695 - 0,874
LK OSEM 3i24S SUV max /
Leber OSEM 3i24s SUVmax
0,764
0,048
0,000
0,671 - 0,857
LK OSEM 3i24s SUVmax /
Leber OSEM 3i24s SUVpeak
0,784
0,046
0,000
0,695 - 0,874
0,041
0,000
0,731 - 0,893
LK OSEM 3i24s SUVmax /
0,812
Leber OSEM 3i24s SUVavg
a
Unter der nichtparametrischen Annahme.
Quelle: Eigene Darstellung.
b
Nullhypothese: Wahrheitsfläche = 0.5
77
4 Auswertung
4.3.3 Ermittlung des optimalen SUV Cut-offs
Da sich in den ROC-Analysen keine eindeutigen Scheitelpunkte der Kurven
darstellten sowie neben der theoretisch höchsten diagnostischen Trefferrate auch ein
klinisch orientierter optimierter Schwellenwert von Interesse war, wurde für jede
ROC-Kurve ein individuelles Fehlerdiagramm mit der FPR, FNR, FNR+FPR sowie
der Gesamtgenauigkeit (Accuracy) in Bezug zum SUV erstellt. Ziel war die Definition
eines
SUV-Schwellenwertes,
mit
welchem
eine
SUV-basierte
dichotome
Unterscheidung in tumorfreie oder metastasierte Lymphknoten möglich ist.
In allen Fehlerratendiagrammen zeigten sich bei progredientem SUV steigende FNR
sowie abnehmende FPR mit einem streben gegen Null. Die Accuracy zeigte jeweils
einen sigmoidalen Kurvenverlauf mit Plateaubildung bei hohen SUVs und
anschließendem leichten Abfall. Der Beginn der Plateaubildung wurde als Cut-off der
maximalen diagnostischen Gesamtgenauigkeit herangezogen. Für den klinisch
orientierten Cut-off wurde die FPR und FNR addiert und unter Berücksichtigung einer
vertretbaren falsch positiv Rate definiert. Eine Zusammenfassung der Testparameter
findet sich in Tabelle 18 der Diskussion.
4.3.3.1 HD-PET: SUVmax
Abbildung 32: Fehlerratendiagramm für HD-PET SUVmax
Quelle: Eigene Darstellung
78
4 Auswertung
Für die Quantifizierung mittels SUVmax in HD-PET zeigte das Fehlerratendiagramm
(Abb.32) für das LK-Gesamtkollektiv zwei negative peaks der summierten
Fehlerraten FNR+FPR bei einem SUVmax von 3,5 sowie 4,7. Die FNR bildete einen
starken
Anstieg
ab
einem
SUV
von
3,2.
Für
den
Kurvenverlauf
der
Gesamtgenauigkeit konnte eine Plateaubildung ab 4,7 nachgewiesen werden.
Im Bereich niedriger FNR (und niedriger FNR+FPR) ergab sich somit ein optimaler
SUV Cut-off im Intervall von 3,2 - 3,5 (Sensitivität: 88,9% - 83,3%; Spezifität: 66,4% 75,5%; FNR: 11,1% - 16,7%; FPR: 33,6% - 24,5%; PPV: 39,3%-45,5%; NPV: 96,6%94,9%; Accuracy: 70,8% -77,0%; Prävalenz: 19,7%; n=274).
Durch einen SUV-Schwellenwert von 4,7 konnte die höchste diagnostische
Gesamtgenauigkeit erreicht werden (Sensitivität: 68,5%; Spezifität: 94,5%, FNR:
31,4%; FPR: 5,5%; PPV: 75,5%; NPV: 92,4%; Accuracy: 89,4%; Prävalenz: 19,7%;
n=274).
Um den SUV-Bereich zwischen 3,2 - 3,5 auf einen exakten Schwellenwert zu
spezifizieren, wurde das LK-Gesamtkollektiv in Bezug auf deren CT-morphologische
Größe in 2 Subkollektive aufgespalten und in zwei weiteren Fehlerratendiagrammen
erneut
differenziert
betrachtet
(Abb.33).
Trennwert
war
hierbei
der
CT-
morphologischen Grenzwert für LK von 1cm in der kurzen Achse.
In der Subpopulation nicht vergrößerter LK < 1 cm zeigten die Fehlerraten FNR+FPR
bei einem SUV von 3,2 einen negativen Peak, die Kurve der FNR zeigte ab einem
SUV von ≥3,3 einen sehr starken Anstieg. Ab einem SUV von 4,7 konnte eine
Plateaubildung der Accuracy beobachtet werden (LK <1 cm @ SUVmax 3,2:
Sensitivität: 81,3%; Spezifität 69,5%; FNR 18,8%; FPR 30,5 %; Accuracy 70,5%;
Prävalenz: 9,2%; n= 190; maligne n=16, benigne n=174).
In der Subpopulation CT-morphologisch vergrößerter und somit CT-morphometrisch
malignitätssuspekter LK ≥1 cm bildete sich der negative Peak der Fehlerraten
FNR+FPR im Bereich von 3,6 SUV. Die Plateaubildung der Acurracy begann ab
einem SUV von 4,7 (LK ≥1 cm @ SUVmax 3,2: Sensitivität: 92,1%; Spezifität 47,8%;
FNR 7,9%; FPR 52,2%; Accuracy 67,9%; Prävalenz 45,2%; n=84; maligne n=38;
benigne n=46).
79
4 Auswertung
Abbildung 33:
Fehlerratendiagramm für HD-PET SUVmax; optimaler
Schwellenwert für CT-morphologisch vergrößerte und nicht vergrößerte LK
Quelle: Eigene Darstellung.
4.3.3.2 HD-PET: Quotient aus SUVmax LK/SUVmax Primarius
In der ROC-Kurve der HD-PET in Abbildung 31 zeigte sich visuell eine potentielle
Steigerung der Spezifität im Bereich hoher Sensitivität durch eine Quotientenbildung
80
4 Auswertung
aus den SUVs von LK und Primarien. Für die Verifizierung dieser Beobachtung
wurden für das LK-Kollektiv die Fehlerraten berechnet und in Abbildung 34
dargestellt. Hier zeigte sich ein negativer Peak der FNR+FPR bei einem SUVQuotienten von 0,23 (@ SUV-Quotient 0,23: Sensitivität 94,1%; Spezifität 59,8%,
FNR: 5,9%; FPR: 40,2%; NPV 97,8%; PPV 35,3%; Accuracy 66,3%; Prävalenz:
18,9%; n=270). Bei 4 LK- Regionen bestand ein Zustand nach Lobektomie, so dass
kein quantifizierbarer Primarius vorhanden war.
Die Quotientenbildung aus dem SUVmax der LK und Primarien zeigte sich im
Vergleich zu dem SUVmax in HD-PET - als Rekonstruktionsverfahren mit der
höchsten AUC - im Bereich sehr hoher Sensitivitäten von 94% eine Steigerung der
Spezifität um 70,3% bzw. 25 Prozentpunkte und eine Erhöhung der Accuracy um
43,2% bzw. 20 Prozentpunkten (HD-PET SUVmax vergleichbarer Sensitivität @ SUV
2,6 : Sensitivität: 94%; Spezifität: 35,1%; FNR: 5,88%; FPR: 64,8%; NPV: 96,3%;
PPV 25,3%; Accuracy 46,3%; Prävalenz:18,9%; n=270).
Abbildung 34: Fehlerratendiagramm HD-PET SUVmax; Quotientenbildung aus LKund Primarius-Uptake
Quelle: Eigene Darstellung.
81
4 Auswertung
4.3.3.3 OSEM 3i24s: SUVmax
Im Fehlerratendiagramm der OSEM 3i24s-Rekonstruktion mit der SUVmaxQuantifizierung (Abb.35) bildete sich für das LK-Kollektiv ein ausgeprägter negativer
Peak
der
FNR+FPR
bei
einem
SUV
von
4,0.
Die
Plateaubildung
der
Gesamtgenauigkeit begann ebenfalls bei einem SUV von 4 mit anschließend leichter
Abnahme bei weiter zunehmendem SUV. Somit konnte für diese Rekonstruktion bei
einem SUV von 4,0 die höchste diagnostische Gesamtgenauigkeit verbunden mit der
niedrigsten Summe aus falsch positiver und falsch negativer Ergebnisse erreicht
werden (@ SUV 4,0: Sensitivität: 75,9%; Spezifität: 93,6%; FNR: 24,1%; FPR: 6,4%;
NPV: 94,0%; PPV: 74,5%; Accuracy: 90,1%; Prävalenz: 19,7%; n=274).
Abbildung 35: Fehlerratendiagramm für OSEM 3i24s SUVmax
Quelle: Eigene Darstellung
Der SUV Cut-off von 4,0 markierte, wie in Abbildung 36 zu sehen, sowohl für CTmorphologisch vergrößerte, als auch für normal große LK den Beginn der
Plateauphase der Gesamtgenauigkeit sowie den negativen Peak der FNR+FPR. Die
FNR normal großer LK zeigte gegenüber den vergrößerten LK einen sprunghaften
Anstieg auf 50% innerhalb eines schmalen SUV-Intervalls von 2,4. Im Vergleich zu
der HD-Rekonstruktion fand sich in diesem Intervall ein stärkerer Anstieg der FNR
82
4 Auswertung
und rascherer Abfall der Sensitivität (@ SUV 4,0 normale/vergrößerte LK:
Sensitivität: 56,3%/84,2%; Spezifität: 97,1%/80,0%, FNR: 43,8%/15,8%; FPR:
2,9%/19,6%; NPV: 96,0%/86,0%; PPV: 64,3%/78,0%; Accuracy: 93,7%/82,1%;
Prävalenz: 8,4%/45,2%; n=190/84).
Abbildung 36: Fehlerratendiagram für HD-PET SUVmax; optimaler Schwellenwert
für CT-morphologisch vergrößerte und nicht vergrößerte LK
Quelle: Eigene Darstellung
83
4 Auswertung
4.3.3.4 OSEM 2i8s: SUVmax
Für das OSEM 2i8s SUVmax-Rekonstruktionsprotokoll fand sich ein optimaler SUVCut-off-Wert mit minimaler FPR+FNR bei 2,7 SUV (SUV Cut-off: @2,5 – 2,7:
Sensitivität: 68,5% - 66,7%; Spezifität: 87,3% - 91,8%; FNR: 31,5%- 33,3%; FPR:
12,7% - 66,7%; Accuracy: 83,6% - 86,9%; Prävalenz: 19,7%; n: 274). Das
entsprechende Fehlerratendiagramm findet sich in Anhang 10.
4.4 Störfaktoren
Während der manuellen SUV-Vermessung der LK und dem daraufhin folgenden
Abgleich mit den Ergebnissen der Histologiebefunde waren immer wieder Patienten
aufgefallen, deren mediastinalen LK-Metastasen weder visuell noch mit der SUVQuantifizierung im PET sicher beurteilbar waren. In dem nachfolgenden Kapitel
wurden deshalb Störfaktoren für eine regelrechte Glukoseverteilung sowie deren
Bedeutung für die SUV-Quantifizierung gesucht und analysiert.
4.4.1 Analyse auf signifikante Störfaktoren des SUV-Uptakes
Zur Eingrenzung der Störfaktoren wurden die für den Glukosestoffwechsel relevanten
Patienteneigenschaften auf ihren signifikanten Einfluss auf die Höhe des SUVUptakes von LK und Primarien mittels Mann-Whitney-U-Test untersucht.
Wie in Tabelle 10 und 11 aufgeführt, konnten signifikante Unterschiede (p≤ 0,038) im
SUV-Uptake von LK und Primarien zwischen initialen Glukosespiegeln von ≥150
mg/dl und <150 mg/dl im kapillarvenösen Blut vor Insulingabe, sowie einer daraus
konsekutiven Insulingabe gefunden werden (Ausnahme: Insulingabe LK SUVmax
OSEM 3i24s mit p=0,094).
84
4 Auswertung
Tabelle 10: Signifikanzanalyse von potentiellen Störfaktoren auf einen
regelrechten SUV-Uptake von LK mit Darstellung des Signifikanzniveaus p des
Mann-Whitney-U-Tests für alle analysierten Rekonstruktionsprotokolle, n= 272/274
LK
Faktor
OSEM
3i24s
SUVmax
OSEM
3i24s
SUVpeak
OSEM
2i8s
SUVmax
OSEM
2i8s
SUVpeak
HD-PET
SUVmax
HD-PET
SUVpeak
Glukose
>150mg/dla
0,038*
0,011*
0,008*
0,005*
0,025*
0,009*
Diabetesb
0,313
0,085
0,014*
0,042*
0,069
0,039*
BMI größer
35/30a
0,095/
0,001*
0,806/
0,923
0,926/
0,934
0,430/
0,729
0,064/
0,106
0,810/
0,990
Insulingabea
0,094
0,017*
0,026*
0,009*
0,068*
0,016*
*signifikant mit p<0,05; an=274; bn=272
Quelle: Eigene Darstellung.
Tabelle 11: Signifikanzanalyse von potentiellen Störfaktoren auf einen
regelrechten SUV-Uptake von Primarien mit Darstellung des Signifikanzniveaus p
des Mann-Whitney-U-Tests für alle analysierten Rekonstruktionsprotokolle
OSEM
3i24s
SUVmax
OSEM
3i24s
SUVpeak
OSEM
2i8s
SUVmax
OSEM 2i8s
SUVpeak
HD-PET
SUVmax
HD-PET
SUVpeak
Glukose
>150mg/dl
0,003*
0,003*
0,003*
0,003*
0,004*
0,005*
Diabetes
0,848
0,725
0,854
0,979
0,982
0,860
BMI größer
35/30
0,327/
0,923
0,159/
0,945
0,132/
0,814
0,123/
0,814
0,354/
0,989
0,206/
1,000
Insulingabe
0,029*
0,031*
0,027*
0,031*
0,043*
0,054*
Faktor
*signifikant mit p<0,05 ;. n=69 Primarien
Quelle: Eigene Darstellung.
4.4.2 Einfluss auf die SUV-Quantifizierung
Die Boxplots der Abbildung 37 und 38 veranschaulichen die Auswirkungen eines
signifikant geringeren
18
F-FDG-Uptakes in malignen LK bzw. Primarien bei initial
hohen Glukosespiegeln von ≥150 mg/dl vor Insulingabe.
Im normoglykämen Subkollektiv (Abb.37 links: blaue Box) zeigte sich die Box des
50% Quartil incl. des oberen 1,5 Interquartilabstands des SUV-Uptakes benigner LK
überlagerungsfrei unterhalb des unteren 25% Quartils maligner LK (SUV benigner
85
4 Auswertung
LK: 25-75%-Quartil: 2,50-3,52; Median: 2,93; MW: 3,15 // SUV maligner LK: 25-75%Quartil: 5,80-14,82; Median: 9,13; MW: 10,93).
Im Subkollektiv mit initialen Glukosespiegeln ≥150 mg/dl (Abb. 37 links: grüne Box)
konnten hingegen deutlich geringere Spannweiten des SUV-Uptakes maligner LK
und eine Überschneidung mit den SUVs benigner LK nachgewiesen werden. Der
obere Whisker benigner LK überragte mit einem SUV von 3,84 sogar das 50%
Quartil maligner LK. Somit überlagerten sich mehr als 50% der SUV-Werte maligner
LK mit den SUVs benigner LK. Der Abstand der 50% Quartil-Boxen benigner und
maligner LK-SUVs betrug lediglich 0,05 SUV, so dass ein fließender Übergang der
SUVs benigner und maligner LK zu beobachten war (SUV benigner LK: 25-75%
Quartil: 1,94-2,74; Median: 2,43; MW: 3,14 // SUV maligne LK: 25-75% Quartil: 2,794,7; Median: 3,63; MW: 3,90).
Abbildung 37: SUV-Uptake von LK in Abhängigkeit der Dignität und des initialen
Glukosespiegels
Quelle: Eigene Darstellung.
Der gleiche Effekt ließ sich in der 18F-FDG-Aufnahme von Primarien bei Patienten mit
initialen Glukosespiegeln ≥150 mg/dl in Abbildung 38 darstellen. Auch hier zeigte sich
im initial hyperglykämen Subkollektiv eine geringere Spannweite des SUV-Uptakes
mit insgesamt niedrigeren Uptake-Werten. Der SUV-Uptake von Primarien
hyperglykämer Patienten lag hierbei im Bereich des unteren Quartils des SUV-
86
4 Auswertung
Uptakes der Primarien initial normoglykämer Patienten (< / ≥ 150mg/dl: 25-75%Quartil: 10,21-26,265 / 6,155-12,25; Median: 18,61 / 7,58; MW:18,10 / 8,86; n= 61/9).
Abbildung 38: SUV-Uptake von pulmonalen Primärtumoren in Abhängigkeit des
initialen Glukosespiegels
Quelle: Eigene Darstellung.
Der initiale Glukosespiegel hatte keinen signifikanten Einfluss auf die CTmorphologisch bestimmte Größe der LK in ihrer kurzen/langen Achse. Dies
unterstützt die Annahme einer homogenen Verteilung der LK-Eigenschaften
innerhalb der normo- und hyperglykämen Subpopulationen (p=0,831/0,936). Auch
der in Abbildung 37 rechts aufgetragen Boxplot bildete nahezu konstante Quartile
bezüglich der Größe maligner bzw. benigner LK in Abhängigkeit des initialen
Glukosespiegels ab. Ein optimaler Cut-off von ≥1 cm in der kurzen Achse wurde in
diesem LK-Kollektiv auch für das Low-Dose-CT ohne Kontrastmittel bestätigt (@ 1
cm: Sensitivität: 68,5%; Spezifität: 80,0%, FNR: 31,5%; FPR: 20,0%; NPV: 91,2%;
PPV: 45,7%; Accuracy: 77,7%; Prävalenz: 19,7%; n=274).
4.4.3 Einfluss auf die Trennschärfe
4.4.3.1 ROC- und AUC-Analyse bei initialem Glukosespiegel ≥150 mg/dl
In
der
ROC-Analyse
der
SUV-Quantifizierungen
konnten
in
allen
Rekonstruktionsprotokollen für die Subpopulation mit initialen Glukosespiegeln ≥150
mg/dl ein Abfall der AUC unter das Niveau der CT-morphologischen Größenmessung
87
4 Auswertung
in der kurzen Achse nachgewiesen werden (signifikant für OSEM 2i8s SUVmax und
SUVpeak: p=0,0378 und p=0,0091; Prävalenz maligner LK: 36,7%; n=30) (siehe
Abbildung 39 und Tabelle 12). Die AUC der OSEM 2i8s-Rekonstruktion sowie die
AUC der beschriebenen Quotienten aus LK und Primarien wiesen keine signifikante
Abweichung von der Fläche 0,5 auf (p=0,107 bis 0,983). Innerhalb der OSEM 3i24sund der HD-PET-Rekonstruktionen bildete sich ein Abfall der AUC um bis zu 16,7%
bzw.
0,155,
jedoch
war
dieser
nicht
signifikant
(p>0,05).
Innerhalb
des
hyperglykämen Patientenkollektivs wies SUVmax in HD-PET die höchste AUC sowie
den geringsten Verlust der Trennschärfe von 3,58% gegenüber dem Gesamtkollektiv
auf. Die in Tabelle 12 durchgeführten Quotientenbildungen aus SUVmax (HD-PET)
von LK und Primarien führten zu einem signifikanten Abfall der AUC gegenüber der
alleinigen LK-Quantifizierung (Differenz der AUC: 0,158 ±0,077; p=0,0413; n=30).
Abbildung 39: ROC-Analyse für LK bei initialen Glukosespiegeln ≥150 mg/dl
Diagonale Segmente ergeben sich aus Bindungen.
Quelle: Eigene Darstellung.
88
4 Auswertung
Tabelle 12: AUC-Analyse für LK bei initialen Glukosespiegeln ≥150 mg/dl
Variable(n) für Testergebnis
AUC
Standard- Asymptotische
fehlerb
Signifikanzc
95%CI
OSEM 3i24s SUVmaxa
0,756
0,096
0,021
0,567 -0,945
OSEM 3i24s SUVpeaka
0,754
0,103
0,023
0,552 - 0,955
OSEM 2i8s SUVmaxa
0,670
0,106
0,127
0,462 - 0,878
OSEM 2i8s SUVpeaka
0,612
0,106
0,312
0,405 - 0,819
HD-PET SUVmaxa
0,837
0,082
0,002
0,676 - 0,998
0,751
0,100
0,024
0,556 - 0,947
CT (kurze Achse)a
0,844
0,074
0,002
0,698 - 0,991
LK HD-PET SUVmax /
Primarius HD-PET SUVmaxa
0,679
0,102
0,107
0,480 - 0,879
LK HD-PET SUVpeak /
0,502
Primarius HD-PET SUVpeaka
0,114
0,983
0,280 - 0,725
LK HD-PET SUVmax /
Leber HD-PET SUVmaxa
0,117
0,683
0,226 – 0,684
HD-PET SUVpeak
a
0,455
a
Aus Subkollektiv mit initialem Glukosespiegel ≥150 mg/dl mit n=30
Unter der nichtparametrischen Annahme. c Nullhypothese: Wahrheitsfläche = 0.5
Quelle: Eigene Darstellung.
b
Mithilfe das Fehlerratendiagramms der Abbildung 40 konnte für die SUVmaxQuantifizierung in HD-PET auch in der Subpopulation mit initialen Glukosespiegeln
≥150 mg/dl der optimale Cut-off von 3,2 SUV bei niedriger FNR+FPR verbunden mit
der höchsten Gesamtgenauigkeit nachgewiesen werden (@ SUV 3,2: Sensitivität:
72,7%; Spezifität 89,5%, FNR 27,3%;
FPR: 10,5%; NPV: 85,0%; PPV: 80,0%;
Accuracy: 83,3%; Prävalenz: 36,6%; n=30).
Durch die höhere Prävalenz der LK-Metastasen von 36,7% waren die Zahlen der
positiven und negativen Vorhersagewerte sowie die absoluten AUC-Werte jedoch
nicht direkt auf das unselektierte Kollektiv übertragbar.
89
4 Auswertung
Abbildung
40:
Fehlerratendiagramm
HD-PET
SUVmax;
LK
von
initial
hyperglykämen Patienten mit einem Blutglukosespiegel von ≥150 mg/dl
Quelle: Eigene Darstellung.
4.4.3.2 ROC- und AUC-Analyse bei initialem Glukosespiegel <150mg/dl
Abbildung 41: ROC-Analyse für LK von Patienten mit initialem Blutglukosespiegel
<150 mg/dl
Quelle: Eigene Darstellung.
90
4 Auswertung
Tabelle 13: AUC-Analyse bei LK mit initialem Glukosespiegel <150 mg/dl
Variable(n) für Testergebnis
OSEM 3i24s SUVmaxa
AUC
Standard- Asymptotische
fehlerc
Signifikanzd
95%CI
0,911
0,033
0,000
0,848 – 0,975
0,894
0,033
0,000
0,830 – 0,958
0,900
0,032
0,000
0,838 – 0,962
0,901
0,032
0,000
0,839 – 0,964
0,911
0,031
0,000
0,849 – 0,972
0,902
0,031
0,000
0,841 – 0,963
CT (kurze Achse)
0,820
0,034
0,000
0,754 – 0,885
LK HD-PET SUVmax /
Primarius HD-PET SUVmaxb
0,853
0,033
0,00
0,788 – 0,918
LK HD-PET SUVpeak /
0,811
Primarius HD-PET SUVpeakb
0,035
0,000
0,741 – 0,881
LK HD-PET SUVmax /
Leber HD-PET SUVmaxb
0,035
0,000
0,754 – 0,891
a
OSEM 3i24s SUVpeak
a
OSEM 2i8s SUVmax
OSEM 2i8s SUVpeak
a
a
HD-PET SUVmax
HD-PET SUVpeak
a
a
0,823
a+b
Aus LK-Subkollektiv mit initialem Glukosespiegel <150 mg/dl mit n=241a + n= 240b
c
Unter der nichtparametrischen Annahme d Nullhypothese: Wahrheitsfläche = 0.5
Quelle: Eigene Darstellung.
In der ROC- und AUC-Analysen der LK des Subkollektivs von Patienten mit initialen
Glukosespiegeln unter 150 mg/dl (Abbildung 41 und Tabelle 13), erwies sich die
OSEM 3i24s- und der HD-PET-Rekonstruktion mit der SUVmax-Quantifizierung
gleich leistungsstark. Bei differenzierter Betrachtung der ROC-Kurve konnte jedoch
durch den OSEM-Algorithmus in einem engen Intervall mittelhoher Sensitivitäten von
85% ±5% gegenüber HD-PET eine um ca. 13,6 Prozentpunkte höhere Spezifität
erreicht werden (Spezifität bei einer definierten Sensitivität von 85%: OSEM 3i24s
@SUVmax von 3,7: 89,1% // HD-PET @SUVmax von 3,5: 75,5%).
Das Fehlerratendiagramm der HD-PET- und SUVmax-Quantifizierung in Abbildung
42 belegte für das Subkollektiv mit LK unter 150 mg/dl Glukose im Kapillarblut im
Vergleich zu dem hyperglykämen Subkollektiv einen deutlich späteren Abfall der
FNR+FPR mit negativen Peak um SUVmax von 4,7. Desweiteren zeigte sich ein
späterer Anstieg der Accuracy mit Plateaubildung ab einem SUVmax von ebenfalls
91
4 Auswertung
4,7 (@ SUV 4,7: Sensitivität: 81,4%; Spezifität: 94,5%, FNR: 18,6%; FPR: 5,5%;
NPV: 96,0%; PPV 76,1%; Accuracy: 92,2%; Prävalenz: 17,6%; n:244).
Für den klinischen Einsatz - mit einer gewünschten hohen Sensitivität von über 90% bestätigte sich auch hier ein Cut-off von 3,2 SUVmax für die HD-PET (@ SUV 3,2:
Sensitivität 93,0%; Spezifität: 62,7%, FNR: 7,0%; FPR: 37,3%; NPV: 97,7%; PPV:
34,8%; Accuracy: 68,0%; Prävalenz: 17,6%; n=244)
Abbildung 42: Fehlerratendiagramm für HD-PET SUVmax; LK von initial
normoglykämen Patienten mit einem Blutglukosespiegel von < 150mg/dl
Quelle: Eigene Darstellung.
Für die ROC-Analysen der SUV-Quotientenbildung aus LK und Primarius gegenüber
LK und Leber konnten für die Rekonstruktionen HD-PET mit SUVmax folgende
Ergebnisse zusammengefasst werden: In der Subpopulation mit Glukosespiegeln
unter 150 mg/dl ergab der SUV-Quotient aus LK/Leber eine nicht signifikante und nur
gering höhere AUC (Differenz der AUC: 0,035 ±0,0450; n=240; p=0,4410). In der
Subpopulation mit Glukosespiegeln ≥150 mg/dl verursachte dagegen der Quotient
aus LK/Leber gegenüber LK/Primarius einen hohen, jedoch nicht signifikanten Abfall
der
AUC
(Differenz
der
AUC:
0,134
±0,204;
p=0,5106;
n=30);
In
der
92
4 Auswertung
Gesamtpopulation war der Abfall der AUC mit einer Differenz von 0,0603 ±0,0497
nur mäßig ausgeprägt und ebenfalls nicht signifikant (p=0,2256; n =270).
Die Höhe des initialen Glukosespiegels beeinflusste zudem die Trennschärfe der
Quotientenbildung aus LK- und Leber-SUV sehr stark. Im Kollektiv der LK
hyperglykämer Patienten konnte so im Vergleich zur normoglykämen Gruppe ein
signifikanter Abfall der AUC um 0,278 beobachtet werden (p=0,0228).
4.5 Validierung des Cut-offs durch patientenorientierte Analyse
Zur
Verifizierung
des
in
der
LK-Analyse
berechneten
optimalen
SUV-
Schwellenwertes wurde dieser für das N-Staging am Patientenkollektiv nach der
aktuellen TNM-Klassifikation [21] angewandt. Für jeden Patienten wurde das
SUVmax der für die N2- und N3-Stadium relevanten kontra- und ipsilateralen
mediastinalen LK (nach der IASLC lymph node map von 2009 [100] entspricht dies
den ipislateralen Zonen ≤9 oder einer beliebigen kontralateralen Zone) erhoben und
mit den Ergebnissen der Histologie abgeglichen. Aus transbronchialen Biopsien
wurden für das N-Staging nur histologisch und/oder zytologisch eindeutig maligne
Proben gewertet, unauffällige Befunde konnten für das N-Staging nicht gewertet
werden.
Von 72 Patienten lagen bei 54 Patienten (334 mediastinale LK aus 145
mediastinalen LK-Zonen) eindeutige histo/zytologische Befunde dieser Zonen vor,
dies entspricht im Mittel 2,7 analysierte LK-Zonen je Patient. Von 4 Patienten lagen
keine, von 7 Patienten keine eindeutigen Ergebnisse der LK-Histologien aus den
Zonen ≤ 9 vor. 12 negative transbronchial gewonnene Befunde durften nach den in
der Methodik beschriebenen Kriterien nicht gewertet werden.
4.5.1 HD-PET: SUVmax Cut-off von 3,2
Durch den Einsatz des Cut-offs von 3,2 SUVmax in der HD-PET-Rekonstruktion
konnte bei einer Prävalenz von 33,3% (18/54) für N2/N3-Stadien eine Sensitivität von
94,4% (17/18) und Spezifität von 52,8% (19/36), eine diagnostische Genauigkeit von
66,7% (36/54), einen positiven prädiktiven Wert (PPV) von 50,0% (17/34) und einen
negativen prädiktiven Wert (NPV) von 95,0% (19/20) erreicht werden. Die falsch
93
4 Auswertung
positiv Rate (FPR) betrug 47,2%, die falsch negativ Rate (FNR) war mit 5,6% die
niedrigste unter allen Rekonstruktionsprotokollen.
4.5.2 HD-PET: SUVmax Cut-off von 4,7
Der nach der diagnostischen Gesamtgenauigkeit optimierte SUVmax Cut-off von 4,7
erreichte eine höhere diagnostische Genauigkeit von 87,0% (47/54), eine sehr hohe
Spezifität von 94,4% (34/36) verbunden mit einem Absinken der Sensitivität auf
72,2%.(13/18). Der PPV betrug 86,7% (13/15) der NPV 87,2% (34/19), die Prävalenz
ebenfalls 33,3% (18/54). Die FPR war mit 5,6% die niedrigste aller Rekonstruktionen,
die FNR betrug 27,8%.
4.5.3 HD-PET: SUVmax Quotient LK/Primarius von 0,23
Die Quotientenbildung aus SUVmax LK/Primarius mit einem Cut-off von 0,23 führte
zu einem Verlust an Sensitivität bei geringer Erhöhung der Spezifität (Sensitivität
87,5% (14/16); Spezifität 57,1% (20/35); diagnostische Genauigkeit 66,7% (33/51);
PPV: 48,3% (14/29); NPV: 90,9% (20/22); Prävalenz 31,4% (16/51)). Die FPR betrug
42,9%, die FNR 12,5%.
4.5.4 OSEM 3i24s: SUVmax Cut-off von 4,0
Für den OSEM-Algorithmus in einer Rekonstruktion mit 3 Iterationen und 24 Subsets
(OSEM 3i24s) und der SUVmax-Quantifizierung konnte in der patientenorientierten
Analyse bei einem Cut-off von SUVmax = 4,0 eine Sensitivität von 83,3% (15/18) ,
eine Spezifität von 91,7% (33/36), eine diagnostische Genauigkeit von 88,9% (48/54)
einen positiven prädiktiven Wert von 83,3% (15/18) und einen negativen prädiktiven
Wert von 91,7% (33/36) bei einer Prävalenz von 33,33% (18/54) erreicht werden. Mit
dem
OSEM
Cut-off
von
4,0
SUV
konnten
unter
allen
analysierten
Rekonstruktionsprotokollen die geringste summierte Fehlerrate aus FPR (8,3%) und
FNR (16,7%) erreicht werden.
4.5.5 CT-morphometrisch ergänzter Cut-off der HD-PET von 3,2 SUVmax
Um die Sensitivität und den NPV zu steigern, wurde die Größenbestimmung des LK
in seiner kurzen Achse durchgeführt und bei Ausdehnungen ≥1 cm als
Malignitätskriterium 2. Ranges einbezogen. Stellte sich der LK in der LK-Zone mit
dem höchsten SUV-Uptake PET-negativ, jedoch CT-positiv dar, wurde diese
94
4 Auswertung
insgesamt als positiv gewertet. PET-positive und CT-negative LK wurden aufgrund
der höheren diagnostischen Genauigkeit des PET als positive gewertet. Die
Überprüfung
wurde
aufgrund
der
höchsten
Sensitivität
mit
der
SUVmax-
Quantifizierung in der HD-PET-Rekonstruktion und einem SUV-Schwellenwert von
3,2 durchgeführt.
Durch die CT-morphometrischen Informationen erhöhte sich die Sensitivität auf
100% (18/18) und der positive prädiktive Wert auf ebenfalls 100% (16/16). Die
Spezifität sank auf 44,4% ab (16/36). Die diagnostische Genauigkeit sank um 2
Trefferpunkte auf 62,9% (34/54). Der PPV betrug 47,4% (18/38), die Prävalenz
33,3% (18/54), die FPR 55,6% und die FNR 0%.
Eine Übersicht der Testparameter auf LK- und Patientenebene findet sich in
tabellarischer Form in Tabelle 18 der Diskussion.
4.6 Veränderung des N-Stadiums gegenüber visueller Auswertung
Die Klassifizierung der LK-Metastasierung durch die SUV-Schwellenwerte erfolgte
auch hier ebenfalls in ein N0/N1- sowie ein N2/N3-Stadium. In Tabelle 14 und 15
wurden die Raten für ein korrektes Up- und Downstaging gegenüber der visuellen
Befundung - welche durch den Konsensus erfahrener Nuklearmediziner entstand aufgetragen. Als Referenzbefund diente die Dignitätseinteilung durch die Pathologie.
Das N-Staging der visuellen Befundung durch die erfahrenen Nuklearmediziner
konnte mit einer Sensitivität von 66,7% (12/18) bei einer Spezifität von 83,3% (30/36)
angegeben werden (PPV: 66,7% (12/18); NPV: 83,3% (30/36); Accuracy: 77,8%
(42/54); Pävalenz: 33,3% (18/54)).
95
4 Auswertung
Tabelle 14: Veränderungen im N-Staging durch Anwendung der HD-PET SUVmax
Cut-off Werte gegenüber der visuellen Auswertung durch erfahrene Nuklearmediziner
Cutoff
Upstaging
Upstaging
korrekt
Downstaging
Downstaging
korrekt
Up/DownStaging
22/54
(40,7%)
Up/
DownStaging
korrekt
8/22
(36,4%)
SUV
und
visuell
falsch
4/54
(7,4%)
3,2
19
5/19
(26,3%)
3
3/3
(100%)
3,2
+CT
23
7/23
(30,4%)
3
2/3
(66,7%)
26/54
(48,1%)
9/54
(16,7%)
3/54
(5,6%)
4,7
1
1/1
(100%)
4
4/4
(100%)
5/54
(9,3%)
5/5
(100%)
7/54
(13,0%)
4,7
+CT
4
2/4
(50,0%)
4
4/4
(100%)
8/54
(14,8%)
6/8
(75,0%)
6/54
(11,1%)
Quelle: Eigene Darstellung.
Tabelle 15: Veränderungen im N-Staging durch die Anwendung der OSEM 3i24s
SUVmax Cut-off Werte gegenüber der visuellen Auswertung durch erfahrene
Nuklearmediziner
Cut-off
4,0
4,0
+CT
Upstaging
Upstaging
korrekt
Downstaging
Downstaging
korrekt
Up/DownStaging
8/54
(14,8%)
Up/
DownStaging
korrekt
7/8
(87,5%)
SUV
und
visuell
falsch
5/54
(9,3%)
4
3/4
(75,0%)
4
4/4
(100%)
7
4/7
(57,1%)
3
3/3
(100%)
10/54
(18,5%)
7/10
(70,0%)
1/54
(1,9%)
Quelle: Eigene Darstellung.
Hervorzuheben waren hierbei die hohen Veränderungen der Stadieneinteilungen bei
niedriger Trefferquote durch den Cut-off von 3,2 SUV in HD-PET gegenüber der
hohen Trefferrate für korrekte Veränderungen des N0/N1- und N2/N3-Stadiums
durch den Cut-off von 4,7 in der HD-PET-Rekonstruktion.
Die OSEM 3i24s-Rekonstruktion zeigte sich mit einem Cut-off von 4,0 und den CTmorphometrischen Kriterien als gute Ergänzung zu der visuellen Auswertung. Hier
konnten in nur 2% der Fälle weder durch die visuellen noch durch die SUV-Kriterien
das N-Stadium korrekt klassifiziert werden.
96
4 Auswertung
Die zusätzliche CT-morphologische Größenbestimmung führte für alle untersuchten
Rekonstruktionen zu einer leichten Erhöhung der Staging-Veränderungen sowie zu
einem Abfall der korrekten Up-/Downstagingraten.
Das Downstaging konnte bis auf einen, durch den CT-morphometrisch suspekt
eingeteilten LK, in 100% der Fälle durch die Anwendung des SUV Cut-offs in allen
Rekonstruktionen korrekt durchgeführt werden.
4.7 Testqualität der Referenzmethoden
Es wurden per (Ultraschall gesteuerter) transbronchialer Feinnadelpunktion 50 LKZonen biopsiert, wovon in nur 30 Proben eine repräsentative und eindeutige
histologisch oder zytologische Aufarbeitung möglich war. Dies entspricht einer
Erfolgsquote für eine erfolgreich biopsierte LK-Zone von 60%.
3 aus 30 dieser biopsierten LK-Zonen wurden innerhalb von maximal 6 Wochen bei
nachfolgenden Operationen exstirpiert und erneut histologisch aufgearbeitet. Ein
daraus
resultierendes
patientenbezogenes
N-Staging
zeigte
gegenüber
der
Operation als Referenzmethode eine diagnostische Genauigkeit von 66,6% (2/3).
Der einzige doppelt histologisch aufbereitete maligne LK wurde per transbronchialem
Verfahren nicht erkannt, konnte jedoch durch das HD-PET mit dem SUVmaxSchwellenwert von 3,2 als maligne detektiert werden.
97
5 Diskussion
5 Diskussion
5.1 Zusammenfassung der Hauptergebnisse
Die Analysen der vorliegenden Arbeit zeigen, dass die Höhen der SUVQuantifizierungen
deutlich
und
signifikant
von
dem
verwendeten
Rekonstruktionsalgorithmus sowie der Quantifizierungsmethode abhängen. Die
jeweiligen Messwerte korrelieren hierbei untereinander sehr stark, stimmen jedoch
meist nur unzureichend überein.
LK- und patientenorientierte Analyse
Konsekutiv
ist
es
sinnvoll,
Rekonstruktionsalgorithmus
für
einen
jede
Quantifizierungsmethode
individuellen
und
SUV-Schwellenwert
für
jeden
die
Klassifizierung der Dignität mediastinaler-LK anzuwenden. Die Quantifizierung von
LK-Metastasen durch SUVmax erwies sich hierbei gegenüber SUVpeak bezüglich
der Trennschärfe als überlegen. Die neue HD-PET-Rekonstruktion und die etablierte
OSEM-Rekonstruktion mit 3 Iterationen und 24 Subsets zeigten sich in ihrer
Leistungsfähigkeit hierbei nahezu identisch. Für HD-PET konnte ein SUVmaxSchwellenwert von 3,2 mit sehr hoher Sensitivität sowohl in CT-morphometrisch
vergrößerten als auch in normal großen LK definiert werden. Die höchste
diagnostische Genauigkeit der HD-PET ergab sich bei einem SUVmax Cut-off von
4,7. Die höchste diagnostische Gesamtgenauigkeit und die niedrigsten Fehlerraten
der OSEM 3i24s-Rekonstruktion konnten bei einem Schwellenwert von 4,0 SUV
erreicht werden. OSEM 3i24s zeichnete sich mit diesem Schwellenwert gegenüber
der HD-PET mit den im Vergleich insgesamt geringeren Fehlerraten aus. Die
Anwendung der Cut-off-Werte führte bei korrekten Downstagingraten von 100%
gegenüber der visuellen Interpretation retrospektiv zu mindestens gleichwertigen
Testparametern.
Die
Kombination
aus
quantitativen
Cut-off-Wert
und
der
Größeninformation aus der CT steigerte die Sensitivität und den NPV für LKMetastasen in HD-PET auf 100%. Eine Relation des LK-Uptakes zum Leber-Uptake
konnte zu keiner Verbesserung der Trennschärfe führen und zeigte sich bei hohen
Blutglukosewerten als zu unsicher. Die Quotientenbildung aus LK und Primarius
konnte in der LK-orientierten Analyse die Spezifität im Bereich hoher Sensitivitäten
stark verbessern, im abschließenden patientenorientierten Staging spiegelte sich
dieser Vorteil jedoch nicht wieder.
98
5 Diskussion
SUV-Konkordanzanalyse
Wurde das Quantifizierungsverhalten der verschiedenen Rekonstruktionsalgorithmen
und Quantifizierungsmethoden per se betrachtet, so wurden für LK und Primarien in
den HD-Rekonstruktionen signifikant höhere SUVs berechnet als durch den OSEMAlgorithmus. Innerhalb der OSEM-Rekonstruktionen stieg der SUV mit der Anzahl
angewandter Iterationen und Subsets. Zudem bestätigte sich die Hypothese, durch
die SUVmax-Quantifizierung einen signifikant höheren Uptake als durch SUVpeak zu
messen,
wobei
der
Einfluss
Rekonstruktionsalgorithmus
der
SUV-Quantifizierungsmethode
überwog.
Insgesamt
zeigten
sich
den
des
für
die
Uptakebestimmungen zwischen den untersuchten Quantifizierungsmethoden trotz
hoher Korrelation starke systematische Abweichungen und Verzerrungen mit einer
Zunahme der absoluten Streuung bei hohen SUV-Werten. Die routinemäßige
Verwendung eines Korrekturfaktors für die Glättung der Messunterschiede zwischen
den unterschiedlichen Rekonstruktionsprotokollen erschien aufgrund der hohen
Standardabweichungen für den klinischen Einsatz als zu ungenau. Mussten UptakeWerte trotzdem rekonstruktionsalgorithmusübergreifend verglichen werden, zeigte
sich für die SUVpeak-Quantifizierung die höchste Persistenz. Wurde ein Verlauf von
OSEM 3i24s rekonstruierten SUVmax-Werten mit Aufnahmen aus HD-PETScannern beurteilt, zeigte sich für letztere die SUVpeak-Quantifizierung am
vergleichbarsten. Hierbei führte die Subtraktion eines Korrekturwertes von 1,2 SUV
für LK (1,1 für Primarien) von den OSEM 3i24s SUVmax-Messwerten mit einer
Standardabweichung von ±1 SUV im Mittel zu den entsprechenden Werten der
SUVpeak-Quantifizierung in der HD-PET.
Die in dieser Studie beobachteten kleinen LK (<1 cm) zeigten in allen
Rekonstruktionen einen signifikant niedrigeren SUV-Uptake als vergrößerte. Hierbei
war
bei
benignen
LK
nur
ein
geringer
SUV-Anstieg
bei
ansteigender
Lymphknotengröße zu beobachten. Maligne LK wiesen jedoch eine Zunahme des
SUV bis rund 1,5 cm in kurzer Achse auf, danach kam es zu einem tendenziellen
Abfall der
18
F-FDG Aufnahme. Insgesamt waren jedoch eine hohe Streuung und
keine lineare Korrelation aus LK-Größe und der SUV-Aufnahme zu erkennen.
Der initiale Blutglukosespiegel vor einer etwaigen Insulingabe stellte sich als
relevanter Einflussfaktor für eine regelrechte
18
F-FDG-Aufnahme dar. Ein Spiegel
von ≥150 mg/dl am Untersuchungstag führte bei LK und Primarien zu Uptake-Werten
99
5 Diskussion
im Bereich des unteren Quartils von vergleichbaren normoglykämen Patienten. Die
daraus folgende Überschneidung mit benignen LK senkte die Detektionsrate der PET
unter
die
der
CT-morphologischen
Größenmessung.
Hiervon
waren
die
Rekonstruktionen mit niedrigem Iterationsäquivalent am stärksten betroffen, die HDPET am geringsten.
5.2 Diskussion des Patientenkollektivs und der Methoden
Für die Diskussion der vorliegenden Arbeit wurden bezüglich der Methodik und
Prävalenz maligner LK vergleichbare Studien ausgewählt und in Tabelle 16 und 17
zusammengefasst. Deren Prävalenz eines N2/N3-Stadiums war im Median mit 35%
gegenüber den eigenen Daten von 33,3% nahezu identisch. Ebenfalls zeigten sich in
den vergleichbaren Studien die Zusammensetzungen des Alters im Median mit 64
Tabelle 16: Patientenzusammensetzung vergleichbarer Untersuchungen
Autor
Reverenzmethode
Max.
Glukosespiegel
(mg/dl)
Anzahl
Patienten/
LK
Anteil
Männer
Mittleres
Alter
(Jahre)
Intervall
PET–Biopsie
(Tage)
Bryant et al.
(2006)
397/ 1252
63%
67b
-
OP, MSK,
VATS, EUSFNA
-
Hellwig et al.
(2007)
95/ 371
79%
62 ±9
3 ±9
MSK + OP
160
Perigaud et
al. (2009)
51/ -
86%
67
31 ±15,8
OP + MSK
126
Nguyen et al.
(2011)
42 / -a
71%
64
-
„bioptische
Sicherung“
200
Li et al.
(2013)
219 / -
55%
61 ±11
< 28
OP
Hülsewede
(2013)
69 / 351
77%
64 ±8,6
15 ±10 bis
27±8
MSK +OP
160
Lee et al.
(2014)
104 / 372
61%
65 ±0,7
-
OP
-
I11,99
±11,51I
OP + MSK +
EBUS Biopsien
160d
(MW:
116,97
±35,95)
Vorliegende
Dissertation
(2015)
a
72 / 274
69%
59 ±10,5
keine getrennte Anzahl mediastinaler LK angegeben
Prävalenz von Diabetes mellitus Typ2: 22,3%
d
Prävalenz von Diabetes mellitus Typ2: 20,8%
Quelle: Eigene Darstellung.
b
c
-
Alter im Median
c
100
5 Diskussion
Jahren sowie der Anteil männlicher Patienten mit 67% als gut vergleichbar. Mit einer
Anzahl von 72 Patienten und 274 analysierten LK-Regionen lag die vorliegende
Arbeit etwas unterhalb des Medians der in Tabelle 16 aufgeführten vergleichbaren
Arbeiten (im Mittel 95 Patienten und 371 LK).
Bei der Patientenauswahl wurde strikt auf ein definiertes Intervall zwischen LKQuantifizierung und histologischer Sicherung von maximal 42 Tagen geachtet um ein
Fortschreiten der Metastasierung in diesem Zeitraum auszuschließen. Somit konnte
im
Vergleich
zu
anderen
Arbeiten
die
Standardabweichung
im
Untersuchungsintervall herabgesetzt werden.
Tabelle 17: Untersuchungsprotokolle vergleichbarer Untersuchungen
Autor
Akquisition
p.i.
Dosis
(MBq)
Scanner
Schwächun
gskorrektur
Rekonstruktionsalgorithmus
CT-basiert
Iterative Rekon.
nicht näher
bezeichnet
Bryant et al.
(2006)
60 min
555
GE
Discovery LS
PET-CT
Scanner
Hellwig et al.
(2007)
90 min
250 ±20
Siemens
ECAT ART
Cäsium Punktquelle
OSEM 2i8s
Perigaud et
al. (2009)
60 min
5-7
/kg KG
GE
Discovery LS
PET/CT
CT-basiert
OSEM
Nguyen et al.
(2011)
60 min
5,2/
kg KG
Philips
Gemini +
Gemini TF
CT-basiert
-
Li et al.
(2013)
60 min
3,7/
kg KG
Gemini TF
PET/CT
CT-basiert
-
Hülsewede
(2013)
90 min
250 ±20
Siemens CTI
ECAT
CäsiumPunktquelle
OSEM 2i8s
Lee et al.
(2014)
60 min
370
Discovery
STE PET/CT
CT- basiert
Iterative Rekon.
nicht näher
bezeichnet
90 min
3/
kg KG
Siemens
Biograph 40
PET/CT
CT-basiert
OSEM 2i8s, OSEM
3i24s, HD-PET
Vorliegende
Dissertation
Quelle: Eigene Darstellung.
101
5 Diskussion
18
Die in diesem Studienprotokoll applizierte Aktivität des
F-FDG-Tracers war mit 3
MBq je kg Körpergewicht im Vergleich zu den internationalen Studien im unteren
Bereich. Der Einsatz von 3D-fähigen Scannern verringert jedoch die benötigte
Aktivität, so dass laut Bundesamt für Strahlenschutz ein Referenzwert für die 3D 18FFDG-PET von 200 MBq angestrebt werden soll [122]. Die applizierte Aktivität lag
damit zwischen den Empfehlungen des Bundesamt für Strahlenschutz[122] und den
EANM Guidelines[123] (13,8 x Körpergewicht in kg/Zeit pro Bettposition in min) sowie
der DGN-Leitlinien von 2006 [75] (350MBq). Die Verwendung höherer Aktivitäten in
den Studien nach Bryant et al.[124], Perigaud et al.[125] und Nguyen et al.[126] kann
jedoch zu einer höheren Detektionsrate und kürzeren Scanzeiten führen. Die
Applikation von geringeren Aktivitäten kann hingegen die Strahlenexposition durch
das Radiopharmakon senken und den ökonomischen Aufwand durch das
preisintensive 18F-FDG minimieren.
Im Gegensatz zu den Studien von Bryant et al.[124], Perigaud et al. [125], Nguyen et
al. [126] Li et al.[127] und Lee et al.[128] wurde ein Start der Akquisition von 90
Minuten nach
18
F-FDG-Injektion gewählt. Ziel war es, die unterschiedliche
18
F-FDG-
Kinetik von malignen gegenüber entzündlich veränderten Geweben für eine höhere
Trennschärfe auszunutzen. In den Studien, beispielsweise von Perigaud et al. [125]
und Nguyen et al. [126] waren inflammatorisch veränderte LK häufig mit falsch
positiven Ergebnissen assoziiert. Insbesondere in der SUV-Quantifizierung führten so
hohe 18F-FDG-Uptakes entzündlich veränderter LK zu starken Überschneidungen mit
den Uptake-Charakteristika von Lymphknotenmetastasen. Yamada et al.[129]
beschrieben bereits 1994 einen Rückgang des
Entzündungen ab 60 Minuten nach
18
F-FDG-Upaktes in akuten
18
F-FDG-Tracerinjektion. Zhuang et al.[130]
zeigten in ihrer Arbeit hingegen einen stetigen Anstieg des SUV-Uptakes in
verschiedenen Tumoren sowohl in der Zellkultur, im Tiermodell als auch auf
Patientenebene für einen Zeitraum von über 90 Minuten bei gleichzeitigem Abfall in
entzündlichen Läsionen. Diverse weitere Arbeiten legten auch für maligne pulmonale
Rundherde einen
signifikant
stärkeren Anstieg der
18
F-FDG-Aufnahme bei
gleichzeitigem Abfall in benignen Läsionen dar [131] [132]. Zudem wurden 2008
durch Shinya et al.[133] eine signifikant höhere Steigerung der
18
F-FDG-
Traceraufnahme in LK-Metastasen von NSCLC-Patienten gegenüber unauffälligen
und entzündlichen mediastinalen LK für einen Zeitraum von >60 Minuten p.i.
verifiziert.
Ein
optimales
Kontrastverhältnis
zwischen
fokalen
Läsionen
zu
102
5 Diskussion
mediastinalem Hintergrund wurden von Pieterman et al.[134] ebenfalls für ein
Intervall innerhalb der ersten 90 Minuten p.i. beschrieben [134]. Das vorliegende
Studienprotokoll sollte diese
18
F-FDG-Kinetik zu berücksichtigen, wich deshalb für
die speziellen Fragestellungen dieser Arbeit von den Leitlinien ab und orientierte sich
an dem von Hellwig et al. 2007 durchgeführten Akquisitionsbeginn von 90 Minuten
nach
18
F-FDG Applikation [97]. Zu klären bleibt, ob die SUV-Quantifizierung in
dynamischen PET-Aufnahmesequenzen durch die Implementierung der
18
F-FDG-
Kinetik als eigenständigen Faktor in der Beurteilung der Malignität zu einer
signifikanten Erhöhung der Detektionsrate von LK-Metastasen beitragen kann.
Bis auf die Arbeiten von Hellwig et al.[97] und Hülsewede[98] wurden alle
aufgeführten
Studien
an
einem
PET/CT-Scanner
mit
CT-basierter
Schwächungskorrektur durchgeführt. Durch die Zusatzinformationen der CT konnten
die in den Operations- und Eingriffsberichten erwähnten anatomischen Strukturen für
die SUV- Quantifizierung aufgesucht und die VOI exakt in die richtige LK-Zone
platziert werden. Für jeden betrachteten LK konnte auf diese Weise eine
Plausibilitätsprüfung durchgeführt werden, inwiefern dieser mit dem jeweiligen
Biopsieverfahren
erreicht
werden
konnte.
Mittels
der
CT-morphometrischen
Informationen konnte in der statistischen Auswertung zudem die
18
F-FDG Aufnahme
in Abhängigkeit der LK-Größe untersucht sowie die Leistungsfähigkeit eines
leitliniengerechten Ausschlusses von LK-Metastasen durch die Malignitätskriterien
der PET und CT evaluiert werden [96].
Im Vergleich zu den anderen Arbeiten, beispielsweise von Hellwig et al.[97], wurden
die LK nicht visuell durch einen erfahrenen Nuklearmediziner/Radiologen in mehrere
Kategorien für einen Score eingeteilt, sondern ausschließlich retrospektiv anhand
des
schriftlichen
Befundes
und
des
eingeteilten
N-Stadiums
in
einem
patientenorientierten N-Staging mit den Ergebnissen der SUV-Quantifizierung
analysiert [97].
Die
statistische
Konkordanzanalyse
Auswertung
der
dieser
Arbeit
verbindet
SUV-Quantifizierungen
aus
eine
ausführliche
verschiedenen
Rekonstruktionsprotokollen mit einer LK- und patientenorientierten Analyse zur
Validierung der gefundenen SUV-Schwellenwerte. Im Gegensatz zu den Arbeiten
von Knäusl et al.[99] konnte die Konkordanzanalyse an in vivo quantifizierten
Objekten in Form von LK und Primärtumoren mit bekannter Histologie und Größe
103
5 Diskussion
durchgeführt werden und beschränkte sich somit nicht auf Messungen von avitalen
geometrischen Objekten im Phantom. Diese Ergebnisse und die Kenntnisse des
Quantifizierungs-Verhaltens verschiedener Rekonstruktionsprotokolle in Abhängigkeit
der
18
F-FDG-Aktivitätsanreicherung bildeten wiederum eine fundierte Grundlage für
die Bewertung der SUV-Schwellenwerte. Somit war konträr zu den ausschließlich auf
SUV-Schwellenwert fokussierten Arbeiten in Tabelle 16-18 eine Aussage über die
Übertragung von Cut-off-Werten sowie die Vergleichbarkeit von SUVs zwischen
verschiedenen Rekonstruktionsprotokollen möglich [97] [98] [124] [125] [126] [127]
[128]. Im Gegensatz zu einer ähnlich umfassenden Konkordanz- und LK-orientierten
Analyse von Lasnon et al.[135] wurden die vermessenen LK-Regionen zu 100%
durch eine eindeutige Histo/Zytologie in ihrer Dignität klassifiziert. Desweiteren wurde
zusätzlich die SUVpeak-Quantifizierung mit in die Konkordanzanalyse und
lymphknotenorientierte Analyse einbezogen [136]. Ergänzende Phantommessungen
mit bekannten radioaktiven Aktivitäten wie in der Folgearbeit von Lasnon et al.[136]
konnten in dieser Arbeit jedoch aufgrund der LK und patientenorientierten Auslegung
nicht durchgeführt werden.
In den letzten Jahren wurden ultraHD PET/CT-Scanner um die time of flight - Technik
erweitert, die zusätzlich zur PSF das Signal-Rausch-Verhältnis verbessern soll [77].
Wenn diese Technik in Zukunft klinischen Einsatz findet, wäre in nachfolgenden
Untersuchungen dessen Quantifizierungsverhalten im Vergleich zu den OSEM- und
HD-PET-Rekonstruktionen
zu
analysieren
und
zu
klären,
ob
die
weitere
Verbesserung der Bildqualität zu einer Steigerung der Detektionsrate maligner LK
führen kann.
5.3 Diskussion der Ergebnisse
Voraussetzungen für die Definition eines SUV-Schwellenwertes
In den 274 analysierten mediastinalen LK-Regionen wiesen metastasierte LK in allen
verwendeten Rekonstruktionen einen signifikant höheren SUV als benigne LK auf.
Hierbei zeigte sich eine nur geringe Überschneidung in den absoluten SUV-Werten.
Eine weitere Unterteilung in Subgruppen aus anthrakotisch- und anthrakosilikotisch
veränderten LK anhand des Uptake-Spektrums war aufgrund einer nicht signifikanten
104
5 Diskussion
SUV-Erhöhung nicht möglich. Die genaue Aufarbeitung der Präparate von benignen
LK sowie die hohe Anzahl von anthrakotischen und anthrakosilikotischen LK führten
zu einer fundierten Aussage in der Differenzierung benigner LK. Die saarländische
Bergbau- und Schwerindustrie kann hierbei unter anderem als wichtige Ursache der
hohen Prävalenz von Partikeln in mediastinalen LK genannt werden [137]. Shim et
al.[138] fanden jedoch in anthrakosilikotisch veränderten LK eine wichtige Ursache
für viele falsch positive Befunde in der SUV-Quantifizierung bei vergleichbar hoher
Prävalenz von rund 10%. In Fallberichten wird sogar von einer anthrakosilikose
bedingten
18
F-FDG-Aufnahme in Höhe des doppelten SUV-Schwellenwertes
berichtet [139]. Unter Betrachtung des Aufnahmeprotokolls wird jedoch ersichtlich,
dass Shim et al.[138] die Akquisition bereits 45 min post
18
F-FDG injectionem und
somit 45 Minuten früher als in dieser Arbeit starteten [138].
Shinya et al.[133] beschrieben in ihrer Arbeit einen Abfall der
18
F-FDG-Konzentration
entzündlicher mediastinaler LK bereits 60 Minuten nach Injektion und somit im
Intervall zwischen den beiden Aufnahmezeitpunkten. Dies führt zu der Hypothese
einer teilweisen Auswaschung des Tracers zum Aufnahmezeitpunkt nach 90
Minuten, so dass im Gegensatz zu einer Akquisition nach 45 Minuten kein signifikant
höherer SUV-Uptake in diesen LK mehr zu beobachten war. Gleiches konnte auch in
entzündlich veränderten LK beobachtet werden. Diese unterschieden sich in dem
vorliegenden LK-Kollektiv 90 Minuten nach
18
F-FDG-Tracerinjektion ebenfalls in der
SUV-Quantifizierung gegenüber unveränderten LK nicht signifikant. Aufgrund der
niedrigen Anzahl von nur 4 entzündlichen LK ist diese berechnete Signifikanz jedoch
statistisch nur bedingt aussagekräftig. Auch in vorangegangen Arbeiten von Hellwig
et al.[97] und der Validierung dieser Ergebnisse durch Hülsewede [98] konnten 90
Minuten post injectionem ebenfalls nur geringfügig erhöhte Uptake-Werte in
entzündlichen LK beobachtet werden. Perigaud et al.[125] sowie Nguyen et al.[126]
schrieben hingegen bei Aufnahmen nach 60 Minuten inflammatorisch veränderten
LK eine wichtige Ursache einer Uptake-Erhöhung und somit für falsch positive
Befunde zu.
Störfaktoren für eine regelrechte 18F-FDG-Aufnahme
In dem untersuchten Patientenkollektiv führte ein initial erhöhter Blutglukosespiegel
von ≥150 mg/dl - bei Patientenaufnahme am Untersuchungstag und vor Insulingabe 105
5 Diskussion
in allen ausgewerteten Rekonstruktionsalgorithmen und Quantifizierungsmethoden
zu einem signifikant geringeren SUV-Uptake von LK-Metastasen und deren
pulmonalen Primärtumoren. Die Quotientenbildung aus LK zu Leber-Uptake zeigte
sich durch einen ausgeprägten und signifikanten Abfall der Trefferrate hierfür
besonders anfällig. Ein vergleichbarer Effekt zeigte sich durch die konsekutive Gabe
von Insulin ebenfalls auf einem signifikanten Niveau. Das veränderte
18
F-FDG-
Uptakeprofil maligner LK mündete dabei in einer konsekutiven Verschlechterung der
Detektionsrate.
Einflussfaktor Blutglukosespiegel
Die Höhe des Glukosespiegels zum Zeitpunkt der
18
F-FDG-Applikation war hingegen
ohne signifikanten Einfluss auf die Höhe des SUVs. Aufgrund des retrospektiven
Studiendesigns war es jedoch nicht möglich dieselben Tumoren unter hyper- und
normoglykämen Bedingungen zu quantifizieren. Lindholm et al.[140] zeigten
dagegen ausführlich für Kopf-Hals-Tumore einen um bis zu 50% geringeren
18
F-
FDG-Uptake identischer Läsionen bei hohen Glukosespiegeln vor und während der
18
F-FDG-Injektion. Diese Beobachtung konnte auf - von anderen Einflüssen isolierten
- Zellkulturen verifiziert werden [141]. Auch im patientenangewandten Staging
konnte retrospektiv eine in hyperglykämen Patienten signifikant höhere falsch negativ
Rate festgestellt werden [142]. In der vorliegenden Arbeit sank die Detektionsrate
des PETs im hyperglykämen Subkollektiv bis unter die Detektionsrate der reinen
morphologischen Größenmessung durch das Low-Dose-CT ab. Eine SUVQuantifizierung der PET-Untersuchung verschlechterte somit sogar die geringe
Genauigkeit des CT-morphometrischen Schwellenwertes von 10 mm und erscheint
bei hyperglykämen Patienten als nicht sinnvoll. Konträr zu den in dieser Arbeit
ermittelten Ergebnissen postulierte Roy et al.[143], dass der Einfluss des
Glukosespiegels auf das SUV-Uptake vorrangig zur Injektionszeit entscheidend sei.
Für den Einfluss des initialen Glukosespiegels fand er hingegen keine signifikante
Relevanz [143]. Seine Arbeit berücksichtigte hier jedoch vor allem die
18
F-FDG-
Verteilung im gesamten Körper, und die SUV-Unterschiede bezogen sich auf das
Uptake der Skelettmuskulatur [143]. Die tumorale
18
F-FDG-Aufnahme wurde
hingegen nicht per SUV-Quantifizierung analysiert [143].
Chronische Glukosestoffwechselstörungen wie in unserem Kollektiv in Form des
Diabetes mellitus Typ 2 zu finden (Prävalenz in Patienten bzw. LK: 20,8% bzw.
106
5 Diskussion
22,2%), waren in der vorliegenden Arbeit ohne signifikanten Einfluss auf den
18
F-
FDG-Uptake von LK und Primärtumoren. Torizuka et al.[141] fanden hier, im
Gegensatz zu den oben beschriebenen kurzzeitigen Hyperglykämien, ebenfalls keine
Signifikanz für chronische Hyperglykämien, wie sie in schlecht eingestellten
Diabetes-Patienten zu finden sein können.
Auch in dem vorliegenden Kollektiv konnten keine signifikanten Veränderungen im
Tumor- sowie im LK-Uptake bei Diabetes mellitus Typ II-Patienten festgestellt
werden. Dieses Ergebnis wird auch auf zellulärer Ebene gestützt, wo selbst sehr
hohe
stetige
Glukosespiegel
keinen
Einfluss
auf
die
SUV-Aufnahme
von
Adenokarzinomzellen zeigten [141]. Auch Rabkin et al. [142] fanden in ihrer
retrospektiven Studie für das
18
F-FDG-PET keinen signifikanten Einfluss von
Diabetes per se für falsch negative Ergebnisse in der Tumorsuche.
Einflussfaktor Insulin
Neben der initialen Hyperglykämie führte auch die Insulingabe zu einem signifikant
niedrigeren
SUV-Uptake
von
LK-Metastasen
und
deren
Primärtumoren.
Methodenbedingt erhielten jedoch auch alle Patienten mit Glukosespiegel über 160
mg/dl bis zur Unterschreitung dieser Grenze Insulingaben i.V. Die Einflussfaktoren
des initialen Glukosespiegels und der Insulingabe waren somit miteinander
verbunden. Roy et al. [143] konnten eine eindeutige
18
F-FDG Verteilungsstörung mit
überhöhtem Muskeluptake nach einer hohen Insulingabe nachweisen, aber auch hier
war die Insulingabe an einen hohen Glukosespiegel geknüpft. Die Häufigkeit dieser
Verteilungsstörung war hier jedoch nicht von der Höhe der Insulingabe, sondern von
der Höhe des Abfalls des Blutglukosespiegels abhängig [143]. Auch Minn et al.[144]
zeigten eine signifikante Erhöhung des Muskeluptakes von Lymphompatienten nach
einer Insulingabe. In den Lymphomen konnte sogar eine leichte Erhöhung der SUVs
beobachtetet werden, ein signifikanter Einfluss auf die tumorale
18
F-FDG-Aufnahme
konnte aber auch hier nicht nachgewiesen werden [144]. Auch Torizuka et al.[141]
berichteten
von
einer
Erhöhung
des
SUV-Uptakes
von
isolierten
Adenokarzinomzellen durch die Insulingabe, da hierdurch der Glukosespiegel im Blut
als kompetitiver
18
F-FDG-Antagonist gesenkt werden konnte. Da in Tumoren keine
relevante Expression von insulinabhängigen GLUT4-Rezeptoren nachgewiesen
werden kann, ist eine etwaige Veränderung des tumoralen Uptakes auch auf
theoretischer Ebene auf eine verstärkte
18
F-FDG-Umverteilung zu von GLUT4107
5 Diskussion
exprimierenden Geweben wie Muskel, Myokard und Fettgewebe anzunehmen [69]
[70]. Eine wie von Roy et al. [143] beschriebene 18F-FDG Verteilungsstörung kann so
im Extremfall einen Tumor zudem in der visuellen Auswertung überlagern.
Ein höherer Korrelationskoeffizient legte in unserer Studie die Kausalität ebenfalls
auf den initialen Glukosespiegel nahe. Auch waren vergleichbare
18
F-FDG-
Verteilungsstörungen in unserem Patientenkollektiv weder visuell erkennbar, noch
wurde der für eine regelrechte
18
F-FDG-Verteilung vorgeschlagene Mindestuptake
der Leber unterschritten [143].
Einflussfaktor Gewicht
Das Körpergewicht der Patienten zeigte in der vorliegenden Untersuchung einen
signifikanten Einfluss auf das Leber-Uptake, wirkte sich jedoch nicht generell auf die
SUV-Quantifizierung von LK-Metastasen aus. Eine Verschlechterung der Bildqualität
durch eine vermehrte Schwächung und Streuung kann durch die Rekonstruktion
kompensiert werden [135].
Zasadny
et
al.[145]
beschrieben
hierfür
einen
signifikanten
Einfluss
des
Körpergewichtes auf die Höhe des SUVs von Organen wie Leber, Milz und
Blut(gefäße). Durch die geringe
Verhältnis
zu
Muskeln
und
18
F-FDG-Aufnahme von weißem Fettgewebe im
inneren
Organen
folgerten
sie
-
durch
die
Mitberücksichtigung des Fettgewichts in der SUV-Berechnung - eine Überschätzung
der SUV-Messungen um bis zum Faktor 2 gegenüber Patienten mit niedrigem
Körpergewicht [145]. Pak et al. [146] bestätigten den Zusammenhang eines
steigenden
Leber-Uptakes
in
Abhängigkeit
des
Fettvolumens. Neben der Überschätzung durch die
BMI
und
des
viszeralen
18
F-FDG-Fehlverteilung durch
das Fettgewebe kann auch eine chronisch entzündliche Komponente des
Leberparenchyms - z.B. im Rahmen einer Steatosis hepatis - mit konsekutiver
erhöhter
Traceraufnahme
Messunterschiede
könnten
diskutiert
werden
potentiell
einen
[146].
nicht
Hieraus
resultierende
gewichtsnormierten
SUV-
Schwellenwert sowie einen SUV-Verlauf bei Gewichtsverlusten unter einer
onkologischen Therapie beeinflussen [147].
Im Vergleich zu der Arbeit von Zasadny et al.[145] fand sich in dem vorliegenden
Patientenkollektiv eine noch höhere Gewichtspanne mit rund 6% höherem mittleren
Körpergewicht, bei insgesamt gemittelten grenzwertig präadipösen BMI [145]. Es
108
5 Diskussion
zeigte sich auch in unserer Analyse eine mittlere bis starke Korrelation von
Körpergewicht und Leber-Uptake (r bis 0,77) für alle Rekonstruktionsalgorithmen auf
signifikantem Niveau (p<0,01).
Eine Gewichtsnormierung auf die Körpergröße mittels BMI führte bei Werten von
über 30 bzw. 35 kg/m2 jedoch zu keinem signifikanten Unterschied in der Höhe des
SUVs im Vergleich zu normalgewichtigen Patienten. Ebenfalls fand sich kein
signifikanter Einfluss auf die Trennschärfe von LK-Metastasen in den ROC-Analysen
von Patienten mit einem BMI von größer bzw. kleiner 35 kg/m2 für SUVmax der HDPET- und OSEM 3i24s-Rekonstruktion (p=0,1975 bzw. p=0,1915). Folglich kann
somit das gesteigerte Leber-Uptake neben der beschriebenen 18F-FDG-Umverteilung
auch
einer
chronisch
entzündlichen
Veränderung
des
Leberparenchyms
zugeschrieben werden [146].
Der in pharmazeutischen Fachinformationen bzw. Leitlinien empfohlene maximal
zulässige Blutglukosespiegel von 120 mg/dl [67]. bzw. 150 mg/dl [76] sollte
zugunsten einer hohen Detektionsrate und vergleichbarer standardisierter UptakeWerte nicht überschritten werden. Kann eine medikamentöse Insulinsenkung am
Untersuchungstag nicht umgangen werden, sollte hier nach den gefundenen
Ergebnissen und der Literaturrecherche ein Intervall von mindestens 60 Minuten
zwischen Gabe von kurzwirksamen Insulin und
18
F-FDG, auch im Sinne einer
regelrechten Tracerverteilung, eingehalten werden [143].
Konkordanzanalyse von Rekonstruktionsprotokollen
In dem in dieser Arbeit untersuchten LK- und Patientenkollektiv zeigten sich bei der
SUV-Quantifizierung identischer Objekte sehr starke Korrelationen, jedoch nur
mäßige
Übereinstimmungen
Rekonstruktionsalgorithmen
der
sowie
SUVs
zwischen
den
verschiedenen
SUV-Quantifizierungsmethoden
in
allen
Kombinationen. Prieto et al.[148] postulierten anhand Untersuchungen am Phantom
und Patienten mit Brust- und Lungenkarzinomen eine starke Abhängigkeit der
berechneten SUVs durch das jeweilige verwendete Rekonstruktionsprotokoll. Gelee
et al. [149] wiesen durch die Anwendung der point spread function signifikant höhere
SUVs bei sehr starker Korrelation mit der OSEM-Rekonstruktion nach. Dies betrifft
hierbei nicht nur die Implementierung der PSF durch den TrueX-Algorithmus,
sondern auch Variationen von Iterationen und Subsets der OSEM-Rekonstruktion
109
5 Diskussion
[99] [150]. Auch in der vorliegenden Arbeit unterschieden sich die Höhen der
berechneten SUVs jeweils identischer Läsionen durch die Rekonstruktion mittels
verschiedener Algorithmen signifikant voneinander. Durch die Untersuchung an
einem größeren Patientenkollektiv mit im Vergleich 3 bis 10-facher Anzahl
analysierter Objekte, sowie einer größeren Bandbreite an Läsionsgrößen, konnten
wir diese Aussage auch für
18
F-FDG avide Läsionen, insbesondere für LK kleiner 10
mm, außerhalb eines Phantoms bestätigen [99] [148].
Dabei waren in allen fundierten Studien bei Anwendung der PSF gegenüber der
konventionellen OSEM-Rekonstruktion systematische Abweichungen mit einer
Tendenz zu höher berechneten
18
F-FDG-Aktivitäten zu beobachten. Diese betragen
je nach Rekonstruktionsprotokoll, Studiendesign und Kollektiv für die SUVmaxQuantifizierung
zwischen
20%
und
48%
[135]
[136]
[149]
[150]
[151].
Überraschenderweise führte die SUVmax- und SUVpeak-Quantifizierung von LK im
Bereich kleiner SUVs (bis maximal 5) durch die HD-PET neben der Überschätzung
auch regelmäßig zu einer Unterschätzung der Aktivität gegenüber der OSEM 3i24s
SUVmax/peak um bis zu 20%. In der Quantifizierung größerer VOIs von
Primärtumoren konnte dieser Effekt nicht beobachtet werden. Da Fehlplatzierungen
der VOI durch die „copy VOI“ Funktion ausgeschlossen werden konnten, ist hier die
Ursache vorrangig in den hohen Messschwankungen im Bereich niedriger SUVs und
kleiner Objektgrößen zu suchen. Auf letztere wird in der weiteren Diskussion über
das Quantifizierungs-Verhalten in Abhängigkeit der Objektgröße ausführlicher
eingegangen.
Dass diese systematischen Abweichungen in der SUVmax-Quantifizierung nicht
durch einen einfachen prozentualen Korrekturfaktor ausgeglichen werden können,
zeigte sich bereits in der prospektiven Studie von Lasnon et al. [135]. Zwar wurde
auch hier eine starke Korrelation der OSEM- und HD-PET-Rekonstruktionen
untereinander bestätigt, eine differenzierte Analyse der SUV-Paarungen zeigte
jedoch hohe individuelle Schwankungen mit einem für den klinischen Einsatz zu
breiten Übereinstimmungsbereich [135]. Im Sub-Zentimeterbereich verstärkten sich
diese Schwankungen [99] [135].
Durch die zusätzliche Quantifizierung der pulmonalen Primärtumoren konnte die
Quotientenbildung aus SUV-Uptakes unterschiedlicher Gewebe in dieser Studie über
eine breitere Größen- und Aktivitätsspanne analysiert werden. Die Rekonstruktionen
110
5 Diskussion
durch multiple Rekonstruktionsprotokolle aus jeweils einem Patientendatensatz des
identischen PET-Scanners ermöglichten die Minimierung von Einflussfaktoren wie
eine unterschiedliche Patientenvorbereitungen oder intra- sowie interinstitutionelle
Aktivitätskalibrierungen auf die Konkordanzanalyse. Eine systematische Abweichung
in der SUV-Berechnung zwischen nahezu allen Rekonstruktionsalgorithmen konnte
auch hier an einem im Vergleich zu den aufgeführten Arbeiten etwas größeren LKKollektiv mit einem vielfachen an kleineren Läsionen für LK sowie zusätzlich für
Primärtumoren bestätigt werden [135] [136]. Im Gegensatz zu den SUVmeanBerechnungen wurden hier neben der SUVmax- zusätzlich die SUVpeakQuantifizierungen durchgeführt, die vergleichbar mit den SUVmean-Analysen
anderer Arbeiten, die Schwankungen zwischen den Rekonstruktionen aufgrund einer
gemittelten Aktivitätsberechnung minimieren kann [92] [93] [94].
Konkordanzanalyse verschiedener SUV-Quantifizierungsmethoden
Die
Analysen
zur
SUV-Berechnung
durch
unterschiedliche
Quantifizierungsmethoden bestätigten die durch die Art des Berechnungsverfahrens
mathematische Hypothese, durch SUVpeak niedrigere Uptake-Werte als durch
SUVmax zu berechnen [93] [152]. Der Betrag der Differenz der durch die
unterschiedlichen Quantifizierungsmethoden berechneten Messwerte, zeigte sich in
unserer Arbeit stark von der verwendeten Rekonstruktion und Aktivität abhängig. Das
gemittelte Verhältnis zwischen SUVpeak und SUVmax betrug in diesem Kollektiv für
LK ca. den Faktor 1,7 für die OSEM- bzw. den Faktor 1,8 für die HD-PETRekonstruktion (HD-PET SUVmax ≈ 1,8 x HD-PET SUVpeak bzw. OSEM 3i24s
SUVmax ≈ 1,7 x OSEM 3i24s SUVpeak). Aktivitätsberechnungen durch SUVpeak
zeigten dabei über verschiedene Rekonstruktionen hinweg eine höhere Persistenz.
Dies gilt sowohl für die Analysen der vorliegenden Arbeit mit den Quantifizierungen
aus OSEM- und den HD-PET, als auch in Bezug auf die neuen ultraHD-Scanner mit
Implementierung der TOF-Technik [153]. Bei wiederholten Messungen zeigt sich die
SUVpeak-Berechnung darüber hinaus mit deutlich geringeren Schwankungen,
insbesondere bei schlechten Signal-Rausch-Verhältnissen, wie dies im klinischen
Einsatz mit Ganzkörperprotokollen und relativ niedriger injizierter Aktivität sowie
kurzen Akquisitionsszeiten zu finden ist [154]. Lodge et al. [154] folgerten hieraus
einen Vorteil für die SUVpeak-Quantifizierung für multizentrische Studien, welche
durch die vorliegende Konkordanzanalyse bestätigt werden konnte.
111
5 Diskussion
Konkordanzanalyse kombinierter Rekonstruktionsprotokolle
Die in dieser Arbeit durchgeführten Analysen konnten erstmals nachweisen, dass
eine Anwendung der beschriebenen Effekte aus überschätzender Quantifizierung
durch die HD-PET-Rekonstruktion in Kombination mit der VOI gemittelten SUVpeakQuantifizierung
in
einem
Rekonstruktionsprotokoll
(HD-PET
SUVpeak),
zu
vergleichbaren Uptake-Werten der SUV-Quantifizierung in OSEM 3i24s SUVmax
führen kann.
Im Gegensatz zu einer, von Lasnon et al.[135] [136] bestätigten, prozentualen
Abweichung der SUVmax-Quantifizierung zwischen der OSEM- und HD-PETRekonstruktion, verursachte die Verwendung der SUVpeak-Messung in HD-PET
gegenüber der SUVmax-Quantifizierung in OSEM 3i24s auch bei steigenden
Aktivitäten eine Abweichung der SUV-Werte um einen stetigen absoluten Betrag.
Messschwankungen und Unterschiede in der SUV-Quantifizierung durch die
Anwendung verschiedener Rekonstruktionsprotokolle oder Gerätefunktionen wie
beispielsweise der PSF oder TOF spielen insbesondere bei der Anwendung von
Schwellenwerten eine große Rolle. Dies beeinflusst unter anderem die Beurteilung
der
SUV-Berechnungen
mit
unterschiedlichen
Scannern
oder
Untersuchungsprotokellen wie beispielsweise im langfristigen Therapieverlauf mit
zwischenzeitlichem Scannerwechsel oder bei Beteiligung unterschiedlicher PET/CTs
in multizentrischen Studien.
Es
zeigte
sich
darüber
hinaus,
dass
die
Bestimmung
eines
einfachen
Korrekturfaktors zwischen verschiedenen Rekonstruktionsprotokollen für die SUVQuantifizierung mediastinaler LK aufgrund hoher Streuungen der einzelnen
Messwerte - vor allem im niedrigen SUV-Bereich kleiner Objekte - nur im Mittelwert
sicher möglich war. Eine individuelle Aussage auf Patientenebene war jedoch in
unserer sowie in weiteren Arbeiten aufgrund der hohen Standardabweichung nur für
wenige
Kombinationen
aus
Rekonstruktionsalgorithmen
und
Quantifizierungsmethoden mit akzeptabler Genauigkeit möglich [135] [136]. Bei der
Analyse von pulmonalen Primärtumoren zeigten sich Streuungen mit zunehmender
Größe konvergent, so dass hier die Verwendung eines Korrekturfaktors weniger
kritisch gesehen werden kann. Müssen OSEM 3i24s rekonstruierte SUVs
nachträglich und ohne Möglichkeit einer einheitlichen Nachrekonstruktion aus den
112
5 Diskussion
originalen Datensätzen mit Messungen aus HD-PET Scannern mit TrueX
implementierten Algorithmen verglichen werden, empfehlen sich hierbei folgende
Umrechnungen zwischen der HD-PET- und der OSEM-Rekonstruktion.
Für den SUV-Uptake mediastinaler Lymphknoten:
SUVmax(OSEM3i24s)
≈ SUVpeak(HD-PET) + 1,2
SUVpeak(HD-PET)
≈ SUVmax(OSEM3i24s) - 1,2
SUVpeak(OSEM3i24s)
≈ 0,95 x SUVpeak(HD-PET)
SUVpeak(HD-PET)
≈ 1,05 x SUVpeak(OSEM3i24s)
Für Lungenherde lauten die entsprechenden Formeln folgendermaßen:
SUVmax(OSEM3i24s)
≈ SUVpeak(HD-PET) + 1,1
SUVpeak(HD-PET)
≈ SUVmax(OSEM3i24s) - 1,1
SUVpeak(OSEM3i24s)
≈ 0,87 x SUVpeak(HD-PET)
SUVpeak(HD-PET)
≈ 1,15 x SUVpeak(OSEM3i24s)
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit unterstützen somit - insbesondere für
multizentrische Studien – die von Boellaard et al. [123] postulierte Forderung nach:
Einheitlichen
Rekonstruktionsprotokollen,
Harmonisierungen
der
Aktivitätsberechnung durch regelmäßige Qualitätskontrollen, Kalibrierungen und
monatlichen Kreuzkalibrierungen sowie ggf. den Einsatz eines interinstitutionellen
Recovery-Koeffizienten. Diese Anforderungen sind für intra- und interinstitutionell
vergleichbare Aktivitätsmessungen essentiell und konnten bereits erfolgreich für
NSCLC sowie deren Lymphknoten- und Fernmetastasen validiert werden [75] [76]
[136] [155].
SUV-Quantifizierungs-Verhalten in Abhängigkeit der Aktivität und Objektgröße
Durch die Quantifizierung von LK in allen Größenbereichen mit sowohl niedrigen als
auch hohen Aktivitäten in benignen und malignen Geweben sowie der ergänzenden
113
5 Diskussion
SUV-Berechnung von deutlich größeren Primärtumoren mit sehr hohen UptakeWerten, konnte durch die breite Fächerung von Messwerten eine umfassende
Analyse zur SUV-Quantifizierung durchgeführt werden. LK standen hierbei mit einem
histologisch bestimmten mittleren Größenbereich von 1,15 ±0,55cm exemplarisch für
kleine Objekte.
Es zeigte sich bei niedrigen Aktivitäten einerseits eine geringe absolute Differenz
zwischen
den
SUV-Messungen
der
OSEM-
und
HD-PET-Rekonstruktion.
Andererseits und konträr zu den Ergebnissen von Lasnon et al.[135] [136], konnten
jedoch sehr hohe prozentuale Abweichungen in dem - besonders für den SUVSchwellenwert wichtigen - niedrigen
18
F-FDG-Aktivitätsbereich zwischen den SUV-
Quantifizierungsmethoden und den Rekonstruktionsalgorithmen OSEM und HD-PET
bei der Quantifizierung identischer Objekte festgestellt werden. Auch konnte keine
homogene Verteilung der Differenzen der Messwerte über alle Aktivitätsbereiche,
sondern ebenfalls eine starke Streuung im niedrigen SUV-Bereich nachgewiesen
werden. Auch zwischen den Quantifizierungsmethoden war ein solcher Effekt
messbar. Die Differenzen zwischen den SUVmax- und SUVpeak-Quantifizierungen
betrugen so für einzelne Messwerte in den niedrigen SUV-Bereichen bis zu 140%
ihrer Mittelwerte und machen somit einen Vergleich der SUV-Messwerte aus
unterschiedlichen
Quantifizierungsmethoden
innerhalb
eines
Rekonstruktionsalgorithmus zu ungenau. Bei zunehmender Höhe der LK-SUVs ist in
dieser Arbeit eine trichterförmige Annäherung der einzelnen Messdifferenzen an den
Mittelwert der Differenzen zu erkennen. Trotz der generell höheren Differenz der
Messwerte von LK-Uptakes in den Untersuchungen von Lasnon et al.[135] ist eine
solche trichterförmige Tendenz - hypothetisch aufgrund weniger niedriger SUVUptake-Werte - in dessen Arbeit nicht zu erkennen [135]. Die geringe Anzahl
niedriger SUV-Paarungen kann dort vermutlich auf die sehr hohe Prävalenz von LKMetastasen zurückgeführt werden, die in der Regel einen signifikant höheren
18
F-
FDG-Uptake aufweisen [68] [69] [97] [135]. Zusätzlich wird durch die graphische
Ausspielung visuell eine sehr gleichförmige Streuung vermittelt, anhand des
Übereinstimmungsbereiches kann jedoch im Vergleich zu den Daten deren Arbeit
insgesamt
eine
deutlich
höhere
Streuung
ausgemacht
werden.
In
der
darauffolgenden Arbeit von 2013 [136] sind - im Abgleich mit ihrer Vorarbeit aus dem
Jahr 2012 [135] - an einem neuen Patientenkollektiv deutlich mehr niedrige SUVPaarungen
aus
OSEM-
und
HD-PET-Rekonstruktionen
bei
vergleichbarem
114
5 Diskussion
Übereinstimmungsbereich und identischer mittlerer Verhältnisse vorhanden [136].
Auch hier bildet sich im Gegensatz zu den vorliegenden Ergebnissen dieser
Dissertation erneut eine über alle SUV-Beträge gleichförmige Streuung ab. Durch die
Mischung aus großen Primärtumoren und kleinen mediastinalen LK ist deren Arbeit
jedoch ebenfalls für eine gezielte Analyse von LK-Uptakes nur eingeschränkt
aussagekräftig [135] [136].
Darüberhinaus konnte die vorliegende Arbeit durch die Auftragung der Verhältnisse
von SUV-Messungen zwischen den Rekonstruktionsalgorithmen OSEM und TrueX
(HD-PET) gegen die LK-Größe eine hohe Streuung der SUV-Quantifizierung im SubZentimeterbereich mit anschließender Fokussierung auf ein festes Verhältnis
nachweisen. Die insgesamt größeren Primärtumore zeigten hingegen eine
gleichförmige Streuung mit geringerer Standardabweichung der SUV-Verhältnisse
zwischen der HD-PET- und der OSEM-Rekonstruktion, was die Hypothese einer
zusätzlichen Abhängigkeit der Differenz der SUV-Messwerte von der Objektgröße
folgern lässt.
In dem LK-Kollektiv von Lasnon et al. [135] aus der Arbeit von 2012 konnte ebenfalls
ein geringer, jedoch signifikanter Unterschied in der Streuung von SUV-Werten von
LK größer und kleiner 1 cm in der kurzen Achse nachgewiesen werden. Auch in
Bezug auf die wahre Aktivität führen kleine Objektgrößen zu größeren Abweichungen
sowie zu der Tendenz, das SUV-Uptake u.a. aufgrund des Partialvolumeneffektes zu
niedrig zu quantifizieren [148]. Die Hypothese wird ebenfalls durch die Arbeit von
Gelle et al. [149] gestützt, da auch sie gegenüber den in der Regel deutlich kleineren
LK in pulmonalen Primarien geringere Divergenzen der standardisierten UptakeWerte zwischen den OSEM- und HD-Rekonstruktionen nachweisen konnten. Da die
Primarien, unabhängig von der Höhe des SUV, eine gleichförmig prozentuale
Streuung zeigen, kann dies zu einer Glättung des von Lasnon et al.[136] im Jahr
2013 vorgestellten oben beschriebenen Streuungsdiagramms bei einem hohen Anteil
an Primärtumoren führen [149].
In Bezug auf die wahre Aktivität konnten Knäusl et al. [99] 2012 sowohl für den
OSEM- als auch den HD-PET-Algorithmus eine exponentielle Abweichung bei kleiner
werdenden Objektgrößen nachweisen. Es wurden zwar keine direkten Korrelationen
zwischen den Rekonstruktionen berechnet, bei genauerer Betrachtung der
Abweichungen von der wahren Aktivität ist jedoch eine Divergenz des Kurvenverlaufs
115
5 Diskussion
der Korrekturfaktoren für OSEM und HD-PET bei abnehmender Größe zu erkennen
[99]. Die zusätzlich beschriebene größere SD des Korrekturfaktors für kleine
Volumina lässt auf eine progrediente Streuung der SUV-Quantifizierungen um die
wahre Aktivität bei kleiner werdenden Objekten folgern [99].
Werden die gleichförmigen Streuungen der SUV-Messwerte aus OSEM und HD-PET
über alle Aktivitätsbereiche in den Arbeiten von Lasnon et al.[135] [136] im Hinblick
auf die beschriebenen Effekte erneut betrachtet, stellt sich die Vermutung, dass dort
insgesamt größere VOIs, z.B. in kompletter LK-Region platziert worden sind. Die
Quantifizierung eines größeren Volumens würde zu einer konstanteren Streuung wie in der vorliegenden Primarienanalyse sichtbar - bei einer insgesamt höheren
absoluten SUV-Differenz führen.
18
F-FDG-Uptake von LK in Abhängigkeit der Größe und Dignität
Metastasenfreie Lymphknoten zeigen in der vorliegenden Untersuchung einen
geringen wenn auch signifikanten linearen SUV-Anstieg bei zunehmender Größe.
Lymphknotenmetastasen hingegen zeigen eine starke Zunahme der
18
F-FDG-
Aufnahme bei Größenprogredienz mit anschließendem Abfall ab einem Bereich von
1,5 cm mit insgesamt sehr hoher Streuung und ohne signifikante Korrelation oder
Regression.
Zu berücksichtigen ist hierbei, dass das PET bei kleinen Objekten im SubZentimeterbereich aufgrund u.a. des Partialvolumeneffektes dazu neigt, die wahre
Aktivität zu unterschätzen [92] [99]. So zeigten Knäusl et al. [99] in einem Phantom
mit multiplen
18
F-FDG gefüllten Kugeln, dass die SUVmax-Quantifizierung in der HD-
PET-Rekonstruktion zu einer Unterschätzung des SUVs im Bereich kleiner Objekte
und anschließender Überschätzung der Aktivität mit Maximum im Bereich von 2-3 ml
führt. Bei größer werdenden Objekten konnte eine Annäherung an die wahre Aktivität
festgestellt werden [99]. Durch die Phantommessungen sind die Größen und die
wahren Aktivitäten hierbei im Vergleich zu den vorliegenden Patientendaten exakt
bestimmbar und Berechnungsfehler der Objektgrößen im Vergleich zum Low-DoseCT ausgeschlossen [99]. Eine direkte Übertragung der Phantommessungen auf die
Patientenebene kann jedoch aufgrund diverser biologischer Einflussfaktoren nicht
ohne weiteres getätigt werden [67] [68] [69].
116
5 Diskussion
Werden diese Ergebnisse mit den in dieser Arbeit durchgeführten Messungen
maligner LK diskutiert, fand sich analog im Größenbereich von 1,5 cm Durchmesser,
die bei ellipsoidem VOI einem Volumen von ca. 2 ml entspricht, die höchste Aktivität
mit Abfall in beiden Richtungen [99]. Auch Prieto et al.[148] konnten in Kugeln mit
15mm Durchmesser die stärkste Überschätzung der wahren Aktivität durch die
SUVmax-Quantifizierung erkennen und zudem große Schwankungen im SubZentimeterbereich nachweisen.
Gegen eine rein messtechnische Beeinflussung des Kurvenverlaufs spricht jedoch
der starke Abfall des SUVs bei weiter zunehmender Größe. Bei Phantommessungen
anderer Arbeiten war hier ein Streben gegenüber der wahren Aktivität ab Volumina
von 6 ml bzw. Kugeln mit 20 mm Durchmesser zu erkennen [99] [148]. In dem
Kurvenverlauf der vorliegenden Arbeit kam es jedoch zu einem progredienten Abfall
der berechneten
18
F-FDG-Aktivität bei Größenzunahme des Objektes. Auch die von
Knäusl et al. [99] gemessene maximale Überschätzung von 10% ist als alleinige
Ursache eines größenabhängigen Messfehlers der quantifizierten SUVs zu gering.
Durch eine Aufsummierung mit weiteren Faktoren kann diese Schwankung jedoch
noch verstärkt werden.
Da auch der Kurve des durch die SUVpeak-Quantifizierung gemittelten Uptakes –
welches in geringerem Ausmaß durch Messschwankungen und Überschätzungen
der wahren Aktivität beeinflusst wird - einen vergleichbaren Verlauf zeigt, sind hier
vielmehr biologische Ursachen für einen Abfall der maximalen und gemittelten
Aktivität bei weiter zunehmender LK-Größe anzunehmen. Als biologische Ursachen
können
beispielsweise
eine
zunehmende
(zentrale)
Nekrosenbildung
oder
Minderperfusion in Lymphknotenbulks erwogen werden. Auch der annähernd lineare
Kurvenverlauf von benignen LK über ein vergleichbares Größenintervall legt die
Hypothese eines untergeordneten Einflusses der von Knäusl et al. [99] festgestellten
Messschwankungen - mit einem Uptake-Maximum im Bereich von 1-1,5 cm
Durchmesser - auf den in dieser Arbeit beobachteten Kurvenverlauf nahe. Der
progrediente Einfluss des Partialvolumeneffektes mit Abflachung der SUVmax-Werte
ist jedoch bei zunehmend kleiner werdenden LK-Metastasen zu berücksichtigen [92].
Aufgrund der technisch und physikalisch bedingten limitierten Auflösung der PETScanner treten diese bei sehr kleinen LK an die Grenzen ihrer Leistungsfähigkeit.
Auch wenn in kleinen LK mittels der in dieser Arbeit definierten SUV-Schwellenwerte
117
5 Diskussion
hohe Sensitivitäten erreicht werden können, sollte eine Aussage über die Höhe der
18
F-FDG-Aufnahme in LK im Sub-Zentimeterbereich somit immer kritisch in Bezug
auf deren morphologische Größe beurteilt werden [99] [148]. Hier sind tendenziell
höhere wahre Aktivitäten zu erwarten, so dass die Anwendung eines hohen
SUVmax-Schwellenwertes dort zu einer erhöhten Rate an falsch negativen Befunden
führen kann [99] [148].
Potentiell sinkende SUVs großer LK bzw. Lymphknotenkonglomerate sowie in
Tumornekrosen können durch die computertomographische Beurteilung mit hoher
Sensitivtät kompensiert werden [156].
Ermittlung eines Rekonstruktionsprotokolls mit der höchsten Trennschärfe in
der SUV-Quantifizierung mediastinaler LK-Metastasen
Im vorliegenden Kollektiv konnte durch die Kombination aus TrueX-Algorithmus der
HD-PET-Rekonstruktion und der SUVmax-Quantifizierung die höchste Trennschärfe
zwischen benignen und malignen LK erreicht werden. Eine signifikant höhere
Leistungsfähigkeit konnte nur gegenüber der OSEM-Rekonstruktion mit niedrigem
Produkt aus Iterationen und Subsets von 16 (2i8s) nachgewiesen werden. Die OSEM
3i24s-Rekonstruktion zeigte jedoch auch ohne point spread function gegenüber der
HD-PET-Rekonstruktion eine nahezu identische Trennschärfe. Subjektiv waren die
Läsionen durch den Einsatz der PSF jedoch visuell klarer abgrenzbar. Zu
berücksichtigen bleibt ebenfalls, dass die LK-Vermessung initial mit der HD-PETRekonstruktion begonnen wurde und somit die Lage der zu messenden Läsionen für
die OSEM-Auswertungen bereits bekannt war. Bei schwierigen Platzierungen der
VOI, wurden diese zuerst in der HD-PET-Rekonstruktion lokalisiert und anhand der
Koordinaten in die weiteren Rekonstruktionen übertragen. Dies hatte zum einen eine
sehr gute Vergleichbarkeit der Uptake-Berechnungen zum Vorteil, verzerrte jedoch
die Aussage über die Leistungsfähigkeit der nachfolgenden OSEM-Rekonstruktion.
So wurden möglicherweise VOIs mit potentiell darin enthaltenen LK-Metastasen
eingezeichnet, die bei normaler visueller bzw. verblindeter Auswertung in einer
prospektiven Studie nicht als auffällig gewertet und somit quantifiziert worden wären.
Die subjektive Verbesserung der Bildqualität wurde von Ozawa et al. [157] objektiv
bestätigt und führt so zu einer signifikanten Steigerung der Diagnosesicherheit bei
visueller
Auswertung
[157].
Die
diagnostische
Genauigkeit
auf
das
patientenangewandte TNM-Staging von NSCLC konnte aber auch hier nicht
118
5 Diskussion
verbessert werden [157]. Die geringe Patientenzahl in der Kombination mit der
niedrigen Prävalenz von LK- Metastasen limitierten zudem das statistische Gewicht
ihrer Aussagen [157]. An einem größeren LK- Kollektiv konnten Lasnon et al. [135]
hingegen aufgrund der verbesserten Bildqualität durch die HD-PET eine signifikante
Erhöhung der Sensitivität auf bis zu 98% sowie eine Verbesserung des negativen
prädiktiven Wertes in mediastinalen Lymphknoten erreichen. Eine in der OSEM
unauffällige Aktivitätsverteilung wird jedoch oftmals in der HD-PET-Rekonstruktion
überhöht dargestellt, so dass der Zuwachs an Sensitivität oftmals auf Kosten einer
sinkenden Spezifität erbracht wird [135]. Insbesondere die hohe Steigerung der
falsch positiven Ergebnisse bei einer bereits sehr hohen Prävalenz maligner LK von
über 70% Prozent lässt die gefundene potentielle Steigerung der Testqualität durch
die Implementierung der PSF in der Arbeit von Lasnon et al. [135] kritisch
erscheinen. Eine Steigerung der diagnostischen Gesamtgenauigkeit konnte durch
ihre Arbeit ebenfalls nicht aufgezeigt werden [135].
Trotz
einer
besseren
Vergleichbarkeit
zwischen
verschiedenen
Scannern,
Rekonstruktionsprotokollen sowie geringeren Messschwankungen - auch für den
zukünftigen Einsatz von UltraHD-Scannern mit TOF-Technik - muss nach den
Ergebnissen der vorliegenden Arbeit ein auf SUVpeak basierender Schwellenwert
kritisch gesehen werden [154]. Über alle Rekonstruktionsalgorithmen hinweg wurden,
wenn auch nur teilweise signifikant, jedoch von den Beträgen per se stetige
Verschlechterungen der Trennschärfen zwischen malignen und benignen LK
berechnet. Eine zusätzliche Erhebung des SUVpeak kann jedoch, wie oben bereits
diskutiert, bei minimalem zusätzlichen Aufwand wertvolle Informationen liefern [153]
[154]. Insbesondere kann die SUVpeak-Quantifizierung bei der Anwendung
unterschiedlicher PET-Scanner und Rekonstruktionsprotokolle einen wichtigen
Stellenwert
für
eine
bessere
Vergleichbarkeit
einnehmen
[153]
[154].
Anwendungsbeispiele wären hierfür über einen längeren Zeitraum andauernde
Verlaufsuntersuchungen, die Frage nach einem Therapieansprechen oder der
Einsatz in multizentrischen Studien [153] [154].
Das Hinzuziehen von Verhältnisbildungen aus dem Uptake von LK zu Primarien
sowie von Lymphknoten zu Leber zeigte in der vorliegenden Arbeit keine Steigerung
der Trennschärfe in allen untersuchten Rekonstruktionsprotokollen. Zwar kann die
Quotientenbildung von LK zu Primarien in der HD-PET-Rekonstruktion auf LK-Ebene
119
5 Diskussion
zu einer relevanten Erhöhung der Spezifität im Bereich hoher Sensitivitäten führen,
eine positive Auswirkung auf das patientenorientierte Staging konnte jedoch nicht
bestätigt werden. Moloney et al. [158] untersuchten in ihrer aktuellen Studie ebenfalls
ausführlich den Einfluss der Quotientenbildungen für LK mit grenzwertigen
18
F-FDG-
Uptake und konnten einen signifikanten Zusammenhang aus der Höhe des SUVmaxVerhältnisses von LK zu dessen Primarius in Bezug auf die Dignität nachweisen
[158]. Eine Steigerung der Sensitivität und Spezifität konnte aber auch hier
gegenüber eines optimalen SUVmax-Schwellenwertes nicht erreicht werden [158].
Die Quotientenbildungen aus LK- und Leber-Uptake führte in der vorliegenden Arbeit
lediglich bei Patienten mit normaler 18F-FDG-Verteilung zu einem zufriedenstellenden
Ergebnis. Der Einfluss eines erhöhten hepatischen Glukose-Uptakes durch einen
initial hohen Glukosespiegel, erhöhtes Körpergewicht sowie vermehrtem viszeralen
Fettvolumen, mit hieraus folgenden chronisch entzündlichen Veränderungen, macht
den Einsatz des Quotienten bei einem nicht selektierten Patientenkollektiv in der
klinischen Routine vermutlich sehr störanfällig [90] [146].
Leistungsfähigkeit der SUV-Schwellenwerte in der Detektion maligner LK im
Gesamtkollektiv sowie in CT-morphometrisch benigne klassifizierten LK
Für den Einsatz eines Schwellenwertes in der SUV-Quantifizierung zeigte sich die
Berechnung des LK-Uptakes mittels SUVmax gegenüber SUVpeak überlegen [154].
Im Gegensatz zu den Ergebnissen von Lasnon et al. [135] konnte wie bereits
erwähnt, keine eindeutige Erhöhung der Leistungsfähigkeit durch die in den TrueXAlgorithmus
der
HD-PET-Rekonstruktion
implementierte
PSF-Funktion
zur
Auflösungsrückgewinnung erreicht werden. Vielmehr unterscheiden sich die OSEMund HD-Rekonstruktionen im Verhalten der SUV-Quantifizierung [99] [135] [148].
Desweiteren kann durch die Art der Definition des Schwellenwertes das Verhältnis
von Sensitivität und Spezifität, wie in den Referenzarbeiten in Tabelle 18 sichtbar,
nahezu beliebig variiert werden.
Für den Einsatz als Suchtest sowie zum Ausschluss einer mediastinalen LKBeteiligung bei NSCLC - wie von Hellwig et al. [29] bereits 2009 empfohlen und in
den S3 Leitlinien zur „Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des
Lungenkarzinoms“ [96] im Jahr 2010 übernommen - wurde der Schwellenwert analog
den Arbeiten zur SUV-Quantifizierung von Hellwig et al.[97] und Hülsewede [98] auf
eine niedrige FNR und FPR optimiert. Hier zeigt sich der SUVmax-Schwellenwert
120
5 Diskussion
von 3,2 in der HD-PET-Rekonstruktion mit einer sehr hohen Sensitivität von 89% auf
LK-Ebene und 94% auf Patientenebene. Aufgrund eines sehr hohen negativ
prädiktiven Wertes ist dieser Schwellenwert für einen sicheren Ausschluss von
Lymphknotenmetastasen sehr gut geeignet.
Es konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass mit einem Schwellenwert von 3,2
SUVmax in der HD-PET-Rekonstruktion ohne relevanten Verlust an Sensitivität und
diagnostischer Gesamtgenauigkeit sowohl in vergrößerten als auch normal großen
LK die geringsten Fehlerraten bei der Differenzierung zwischen benignen und
malignen LK erreicht werden können. Trotz der aufgezeigten Schwierigkeiten bei der
Quantifizierung von kleinen Läsionen können, auch in CT-negativen LK, Metastasen
mit einer hohen Sensitivität von 80% gegenüber 0% im CT zuverlässig detektiert
werden [92] [99].
Gegenüber den Referenzarbeiten mit dem Ziel einer maximalen Trefferquote von
Bryant et al.[124], Perigaud et al.[125], Nguyen et al.[126] und Lee et al.[128] konnte
durch die auf Fehlerraten fokussierte Auslegung des Schwellenwertes der PPV und
die
Sensitivität
Stagingmethoden
auch
für
kleine
gesteigert
LK
werden
über
[32].
das
Niveau
Insbesondere
minimalinvasiver
die
technischen
Schwierigkeiten bei der Detektion bzw. der Probenentnahme von kleinen LK durch
die MSK und durch transbronchiale Verfahren führen dort zu einem noch stärkeren
Abfall der Sensitivtät auf durchschnittlich 42% bzw. 66% [32] [96].
Bei höheren SUV-Schwellenwerten kam es in allen Rekonstruktionsmethoden zu
einer steigenden FNR und FPR sowie zu einer Zunahme der diagnostischen
Genauigkeit. Der Beginn des Plateaus der maximalen diagnostischen Genauigkeit
lag in der vorliegenden Arbeit bei einem SUVmax von 4,7 für die HD-PETRekonstruktion. Im Vergleich zu dem Fehlerratendiagramm der Arbeit von Hellwig et
al. [97] für die OSEM 2i8s-Rekonstruktion lag dieser Schwellenwert somit deutlich
höher. Für die OSEM 3i24s-Rekonstruktion konnten bei einem Schwellenwert von
4,0 SUVmax sowohl die höchste Gesamtgenauigkeit als auch die geringsten
Fehlerraten aller Rekonstruktionsprotokolle erreicht werden. Durch unterschiedliche
Anforderungen
an
den
Schwellenwert
sowie
unterschiedliche
Patientenzusammensetzungen und Rekonstruktionsprotokolle wurden - wie in
Tabelle 18 dargestellt - von vielen Autoren jeweils individuelle Cut-off Werte definiert
[124]
[125]
[126]
[128].
Anhand
der
fehlenden
Angaben
zu
den
121
5 Diskussion
Rekonstruktionsprotokollen in den Arbeiten von Bryant et al.[124], Lee et al.[128],
Nguyen et al.[126] und Li et al.[127] wird deutlich, dass der Einfluss der
Rekonstruktion und der Iterationsäquivalente auf die SUV-Quantifizierung in der
Vergangenheit unterschätzt wurde. Ohne die Anwendung eines vergleichbaren
Rekonstruktionsprotokolls
ist
die
Verwendung
eines
vorgeschlagenen
Schwellenwertes unzuverlässig [123] [136] [153]. Auch die uneinheitliche Festlegung
des Schwellenwertes trägt in den Referenzarbeiten zu uneinheitlichen Werten bei. So
wird in den Arbeiten von Perigaud et al.[125] sowie Lee et al.[128] eine deutliche
Verschiebung von hohen Sensitivtäten zu hohen Spezifitäten bei zunehmendem
Schwellenwert deutlich [125] [128]. Eine hohe Prävalenz von LK-Metastasen erlaubt
ebenfalls die Anwendung eines höheren Schwellenwertes. [124] [126].
Bezüglich der vorliegenden Methodik sind hierbei die Arbeiten von Hellwig et al. [97]
und Hülsewede [98] bei gleicher Definition des SUV-Cut-offs am vergleichbarsten.
Auch in diesen Arbeiten wurde der Schwellenwert unter Berücksichtigung minimaler
Fehlerraten definiert und in einem LK- und patientenorientierten Staging konsequent
umgesetzt [97] [98]. Bei vergleichbarer Sensitivität ist die deutlich höhere Spezifität,
PPV und Gesamtgenauigkeit gegenüber der Arbeit von Hülsewede [98] durch den
Einsatz der HD-Rekonstruktion und der integrierten CT sichtbar. Dieser Einfluss wird
im patientenangewandten Staging durch die Überprüfung mehrerer LK und somit
durch eine Potenzierung der Testparameter noch deutlicher [98]. Gegenüber der
Arbeit von Hellwig et al.[97] wurde für die schlechteren Testwerte die geringere
Anzahl
an
unauffälligen
LK
mit
konsekutiver
Verschlechterung
der
Gesamtgenauigkeit und Spezifität durch die geringe Anzahl richtig negativer Befunde
genannt [98]. Neben der Zusammensetzung der gemessenen LK könnte auch die
Erfahrung des Untersuchers bei der reinen PET-Quantifizierung - ohne anatomische
Informationen durch das CT - eine weitere noch nicht genannte Rolle spielen [97].
Eine exakte Platzierung des VOI, ohne Überschneidung angrenzender
18
F-FDG
speichernder Strukturen wie Gefäße, Myokard, Knochenmark oder der Primärtumor,
könnte so die Spezifität erhöhen.
122
5 Diskussion
Tabelle 18: Testparameter vergleichbarer Untersuchungen auf LK- und
Patientenebene
Autor
SUV
Cut-off
Definition
SUV
Cut-off
Prävalenz
maligne
LK/Pat.
Sens.
LK /
Pat.
Spez.
LK /
Pat.
Bryant et
al.2006
[124]
5,3a
ROC;
Accuracy
36%b / -
-/
91%b
-/
88%b
-/-
Hellwig et
al.2007 [97]
2,5
ROC; min.
FNR+FPR
23%
/-
89% /
-
84% /
89%
61% /
-
96% /
-
85% / -
Perigaud et
al.
2009[125]
4
ROC
- /
20%b
- /
40%
- /
85%
- /
40%
- /
85%
- /-
Nguyen et
al.2011
[126]
3,6
ROC
35% /
62%
-/
87%
-/
89%
-/
81%
-/
92%
-/-
>2.3
ROC
(Schulterpunkt)
-/
30%
-/
80.3%
-/
71%
-/
54%
-/
87%
- / 74%
2,5
ROC; min
FNR+FPR
14% /
-
82%
/100%
55% /
8%
23% /
32%
95% /
100%
62% /
36%
Li et al.
2013 [127]
Hülsewede
2013[98]
PPV
NPV
Accuracy
LK / Pat.
- / 92%b
Lee et
al.2014
[128]
>2,9a
ROC;max
13% /
Sens.+ Spez.
-
47% /
-
90%/
-
-/
-
-/
-
-/
-
Vorliegende
Dissertation
3,2a
(HDPET)
ROC; min
FNR+FPR
20% /
33%b
89% /
94%
66% /
53%
39% /
50%
97%/
95%
71 %/
67%
Vorliegende
Dissertation
4,7a
(HDPET)
ROC; max
Accuracy
20% /
33%b
69% /
72%
95% /
94%
76% /
87%
92%/
87%
89 % /
87%
Vorliegende
Dissertation
4,0a
(OSEM
3i24s)
ROC; min
FNR+FPR
und max.
Accuracy
20% /
33%b
76% /
83%
94%/
92%
75% /
83%
94%
/92%
90 % /
89%
Vorliegende
Dissertation
3,2a
und CT
> 1 cm
(HDPET)
ROC; min
FNR+FPR
und LK ≥1
cm
-/
33%b
/100%
-/
44%
-/
47%
-/
100%
-/
63%
a
SUVmax;
b
für N-Stadium ≥ 2
Eine wichtige Ursache für die sehr hohe Spezifität in der Arbeit von Hellwig et al.[97]
gegenüber dem HD-PET-Cut-off von 3,2 SUVmax dieser Arbeit wird aus dem
Fehlerdiagramm ersichtlich. Während sich in Hellwigs Analysen mit der OSEM 2i8sRekonstruktion - wie in der vorliegenden OSEM 3i24s-Rekonstruktion - die
geringsten Fehlerraten und der Beginn des Plateaus der maximalen diagnostischen
123
5 Diskussion
Genauigkeit auf einen schmalen SUV-Bereich fokussieren, divergieren diese in der
HD-PET-Rekonstruktion über den Intervall eines ganzen SUV-Werts auseinander
[97].
Die
erst
ab
einem
höheren
SUV-Wert
einsetzende
maximale
Gesamtgenauigkeit resultiert somit in eine deutlich geringere Spezifität für den
Bereich minimaler Fehlerraten.
Leistungsfähigkeit der SUV-Schwellenwerte im patientenorientierten Staging
Essentiell für die weitere Therapieplanung sowie die Prognose des NSCLC ist das
korrekte Staging mediastinaler LK [96]. Insbesondere die Einteilung in ein N0/1- oder
N2/3-Stadium stellt meist die Indikation für eine potentiell kurative Operation dar [96].
Mit einem Schwellenwert von 3,2 SUVmax in der HD-PET-Rekonstruktion können die
Sensitivitäten aus etablierten Schwellenwerten der OSEM-Rekonstruktionen sowie
aus konventionellen visuellen Auswertungen erreicht bis übertroffen werden (siehe
Tabelle 18 und 19) [124] [125] [126] [127]. Durch die hohe Sensitivität von 94% erfüllt
auch die SUV-Quantifizierung des TrueX-Algorithmus die hohen Anforderungen an
ein Diagnoseverfahren zum Ausschluss einer mediastinalen LK Metastasierung [97]
[96].
Durch die Integration von CT-morphometrischen Kriterien kann die Sensitivität und
der negative prädiktive Wert auf bis zu 100% gesteigert werden, da nicht
avide
LK-Metastasen
noch
mit
ausreichender
Sensitivität
18
F-FDG-
durch
die
morphometrischen Informationen des CT abgefangen werden. Die geringe Spezifität
und die hohe Rate an inkorrektem Upstaging macht jedoch bei diesem niedrigen
SUV-Cut-off eine weitere Abklärung PET-positiver Befunde, wie auch in den
aktuellen Leitlinien empfohlen, unabdingbar [96]. Da eine histo-/zytologische
Probengewinnung für das Grading vor einer Therapie ein obligates Vorgehen
darstellt, sollte dies zu keiner relevanten Verzögerung des Therapiebeginns führen
[96] [159]. Die Steigerung der Sensitivität bei gleichzeitigem Abfall der Spezifität im
Vergleich
zur
LK-orientierten
Auswertung
wird
statistisch
durch
die
Testwiederholungen für alle analysierten LK eines Patienten verursacht.
124
5 Diskussion
Tabelle 19: Metaanalyse zur visuellen Auswertung durch erfahrene
Nuklearmediziner; im Vergleich hierzu die Testwerte der Nuklearmedizin des
Universitätsklinikums des Saarlands (UKS).
Autor
Scanner
Anzahl
LK / Pat.
Prävalenz
LK / Pat.
Sensitivität
LK / Pat.
Spezifität
LK / Pat.
PPV
LK/Pat.
NPV
LK/Pat.
Silvestri
(2007)
[160]
PET
608 /
2865
61%/ 29%
95% / 74%
90% / 85%
94% / -
92% / -
Hellwig
(2009)
[29]
-
- / >691
- / 17-54%b
- / 83%a
- / 89%a
-/-
-/-
Silvestri
(2013)
[161]
PET/CT
- / 2014
- / 22%
- / 62
- / 90
- / 63%
- / 90%
Silvestri
(2013)
[161]
PET
- / 4105
- / 28%
- / 80
- / 88
- / 72%
- / 91%
- / 83%
- / 67%
- / 83%
UKS
PET/CT
- / 54
- / 33%
- / 67%
(2011)
a
für die Differenzierung zwischen N0/1- und N2/3-Stadium
b
für CT < bzw. ≥ 1 cm
Die auf eine hohe diagnostische Gesamtgenauigkeit ausgelegten Cut-off-Werte
zeigen auch auf Patientenebene eine sehr hohe Spezifität und gegenüber den
Metaanalysen in Tabelle 19 vergleichbare positive und negative Vorhersagewerte
[29] [160] [161]. Mit Sensitivitäten von 72% bzw. 83% und Spezifitäten von 84% bzw.
91% (Cut-off: 4,7 SUVmax in HD-PET bzw. 4,0 SUVmax in OSEM 3i24s) sind diese
ebenfalls tendenziell mit der Leistungsfähigkeit konservativer PET/(CT)-Analysen
durch erfahrene Untersucher vergleichbar [29] [160] [161]. Trotz der Implementierung
der PSF zur Auflösungsrückgewinnung und subjektiv verbesserter Bildqualität, zeigt
die
HD-PET-Rekonstruktion
nur
eine
mit
der
OSEM
3i24s
vergleichbare
diagnostische Gesamtgenauigkeit. Im patientenorientierten Staging zeigt die HDPET-Rekonstruktion darüber hinaus sogar einen stärkeren Abfall der Sensitivität im
Bereich sehr hoher Spezifitäten. Dies ist bei vergleichbarer Trennschärfe zwischen
benignen und malignen LK auf Lymphknotenebene auf den unterschiedlichen Verlauf
der Fehlerraten bei zunehmenden SUV-Werten zurückzuführen. In den OSEMRekonstruktionen liegen diese deckungsgleich mit der höchsten diagnostischen
Genauigkeit, in der HD-PET sind diese jedoch etwas divergent. Somit sind bei der
Festlegung des Schwellenwertes eine etwas geringere FNR und FPR bzw.
diagnostische Gesamtgenauigkeit in Kauf zu nehmen. Der drohende Verlust an
125
5 Diskussion
Spezifität muss somit durch einen höheren SUV-Schwellenwert mit einem geringen
Sensitivitätsverlust kompensiert werden.
Auch im direkten Vergleich zu einer visuellen Auswertung der LK-Regionen durch
einen
erfahrenen
Nuklearmediziner
kann
mittels
Anwendung
von
SUV-
Schwellenwerten für die Differenzierung zwischen N0/1- und N2/3-Stadium - je nach
Anforderung an den Schwellenwert - eine vergleichbare Trennschärfe erreicht
werden. Während Hellwig et al.[97] für die visuelle Analyse etwas höhere Werte für
Sensitivitäten und Spezifitäten, für die Gesamtgenauigkeit sowie für die prädiktiven
Werte fand, konnte diese Aussage durch die vorliegenden Ergebnisse nicht generell
bestätigt werden. Vielmehr zeigten sich die Leistungen der Cut-off-Werte je nach Art
der Anforderungen variabel. Die HD-PET-Rekonstruktion eignet sich so durch die mit
einem niedrigen SUV-Schwellenwert von 3,2 verbundenen hohen Sensitivität und
geringen FNR sehr gut als Suchtest für eine mediastinale LK-Metastasierung. Die
Folgen der hohen Sensitivität sind u.a. ein Einbruch der Spezifität und der
diagnostischen
Gesamtgenauigkeit
unter
die
Testleistungen
der
visuellen
Auswertung durch erfahrenen Nuklearmediziner des UKS. Die Testparameter der
visuellen Auswertung des UKS waren wiederum mit denen anderer Institute
vergleichbar (siehe Tabelle 19) [29] [160] [161].
In einer der visuellen Beurteilung vergleichbaren Auslegung der Schwellenwerte auf
eine hohe Spezifität und Trefferquote konnte durch den Cut-off von 4,0 SUVmax der
OSEM
3i24s-Rekonstruktion
die
Spezifität
um
bis
zu
10%
und
die
Gesamtgenauigkeit um knapp 15% gegenüber der visuellen Auswertung, bei
vergleichbarer Sensitivität, gesteigert werden. Da diese Schwellenwerte ebenfalls auf
einer niedrigen FNR und FPR basierten, waren diese mit denen der Arbeit von
Hellwig et al.[97] sowie von Hülsewede [98] gut vergleichbar, in welchen sich jeweils
nur ein knapper und nicht signifikanter Vorteil für die visuellen Auswertungen zeigte
[97] [98]. Das gegenüber der visuellen Interpretation in nahezu allen Fällen korrekte
Downstaging
durch
alle
beschriebenen
Cut-off-Werte
bestätigt
die
SUV-
Quantifizierung zudem als wichtiges Instrument zum Ausschluss einer mediastinalen
Metastasierung des NSCLC. Dies unterstützt wiederum das diagnostische Vorgehen,
bei PET-negativen LK auf eine invasive Mediastinoskopie bzw. transbronchiale
Biopsien verzichten zu können [96] [97] [98]. Dass dies auch durch einen SUVSchwellenwert der HD-PET-Rekonstruktion bei CT-morphometrisch unauffälligen LK
126
5 Diskussion
kleiner 10 mm mit ausreichender Trefferquote möglich ist, konnte erstmals in dieser
Arbeit
belegt
werden.
Es
bleibt
jedoch
zu
berücksichtigen,
dass
mittels
Auflösungsrückgewinnung (HD-PET mit PSF) der SUV gegenüber der wahren
Aktivität regelmäßig überhöht dargestellt wird [92] [135]. In Größenbereichen kleiner
der doppelten Ortsauflösung neigt das PET jedoch gleichzeitig aufgrund des
Partialvolumeneffektes generell dazu, die wahren Aktivitäten zu gering zu
quantifizieren [92] [99] [135].
127
6 Schlussfolgerung
6 Schlussfolgerung
Für den Ausschluss einer mediastinalen Lymphknotenmetastasierung zeigt sich die
HD-PET-Rekonstruktion mit dem SUVmax-Schwellenwert von 3,2 aufgrund der sehr
hohen Sensitivität am geeignetsten. Mithilfe dieses Schwellenwerts übertrifft die
PET/CT auch in Lymphknoten (LK) mit Durchmessern unter 10 mm die Sensitivitäten
minimalinvasiv endoskopischer oder mediastinoskopischer Stagingmethoden.
Für maximierte Trefferraten eignet sich sowohl der SUVmax-Schwellenwert von 4,7
der HD-PET als auch der SUVmax-Schwellenwert von 4,0 der OSEM 3i24sRekonstruktion sehr gut. Die Sensitivitäten und Spezifitäten entsprechen hierbei
denen der visuellen Auswertung durch erfahrene Nuklearmediziner.
Bei einer für die weitere Therapieplanung wichtigen Differenzierung zwischen N0/1und N2/3-Stadium übertrifft die HD-PET mit einem Schwellenwert von 3,2 SUVmax
die Sensitivität einer visuellen Auswertung deutlich.
Insgesamt kann durch den Einsatz von Methoden zur Auflösungsrückgewinnung, wie
die PSF des TrueX-Algorithmus der HD-PET-Rekonstruktion, gegenüber der OSEM
3i24s-Rekonstruktion keine Verbesserung der Trennschärfe zwischen benignen und
malignen LK nachgewiesen werden.
CT-morphometrisch suspekte Lymphknoten ≥10 mm zeigen einen signifkant höheren
18
F-FDG-Uptake als nicht vergrößerte LK <10 mm. Erwartungsgemäß zeigen maligne
LK einen deutlich höheren
18
mm anhand des erhöhten
18
F-FDG-Uptake als benigne. Metastasen sind in LK <10
F-FDG-Uptakes deutlich von vergrößerten benignen LK
unterscheidbar.
Die SUVpeak-Quantifizierung sollte aufgrund der geringeren diagnostischen
Testleistung nicht für die Dignitätsbeurteilung mittels SUV-Schwellenwert eingesetzt
werden. Aufgrund der besseren Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen PETMessungen eignet sich die zusätzliche SUVpeak-Quantifizierung bei minimalem
zusätzlichen Aufwand eher für Verlaufskontrollen. Wegen der Robustheit gegenüber
leichten Auflösungsunterschieden kann jedoch die Quantifizierung mittels SUVpeak
einen zunehmenden Stellenwert bei der Anwendung unterschiedlicher PET-Scanner
und
Rekonstruktionsprotokolle,
wie
z.B.
in
Nachuntersuchungen
oder
multizentrischen Studien einnehmen.
128
6 Schlussfolgerung
Ein direkter Vergleich der SUVs zwischen verschiedenen Rekonstruktionsprotokollen
ist aufgrund des unterschiedlichen Quantifizierungs-Verhaltens nicht sinnvoll. Bei der
Quantifizierung kleiner LK sowie bei hoher
18
F-FDG-Konzentration sind die
Differenzen zwischen SUVs der HD-PET- und OSEM 3i24s-Rekonstruktion am
stärksten. Ein einfacher Korrekturfaktor kann die hohen Messschwankungen und die
Variablen wie die Objektgröße oder die Aktivitätskonzentration nur eingeschränkt
ausgleichen. Es sollten deshalb wenn möglich immer die Originaldaten mit dem
entsprechenden Rekonstruktionsprotokoll nachrekonstruiert und verglichen werden.
Ist dies nicht möglich empfehlen sich hierbei folgende Umrechnungen zwischen der
HD-PET- und der OSEM-Rekonstruktion.
Für den SUV-Uptake mediastinaler Lymphknoten:
SUVmax(OSEM3i24s)
≈ SUVpeak(HD-PET) + 1,2
SUVpeak(HD-PET)
≈ SUVmax(OSEM3i24s) - 1,2
SUVpeak(OSEM3i24s)
≈ 0,95 x SUVpeak(HD-PET)
SUVpeak(HD-PET)
≈ 1,05 x SUVpeak(OSEM3i24s)
Für Lungenherde lauten die entsprechenden Formeln folgendermaßen:
SUVmax(OSEM3i24s)
≈ SUVpeak(HD-PET) + 1,1
SUVpeak(HD-PET)
≈ SUVmax(OSEM3i24s) - 1,1
SUVpeak(OSEM3i24s)
≈ 0,87 x SUVpeak(HD-PET)
SUVpeak(HD-PET)
≈ 1,15 x SUVpeak(OSEM3i24s)
Bei Patienten mit Glukosespiegeln über 150 mg/dl vor Insulingabe kann die
diagnostische
Testleistung
des
SUV-Schwellenwertes
unter
die
der
CT-
morphometrischen Dignitätsbeurteilung absinken. SUV-Werte sind deshalb bei initial
hyperglykämen
Patienten
besonders
kritisch
zu
beurteilen.
Berücksichtigung des Glukosespiegels zum Zeitpunkt der
Neben
der
18
F-FDG-Injektion muss
129
6 Schlussfolgerung
deshalb der initiale Glukosespiegel bei Patientenaufnahme am Untersuchungstag
mitberücksichtigt werden.
Bei einer Hyperglykämie am Untersuchungstag sollte die
18
F-FDG-PET/CT-
Untersuchung nach langsamer BZ-Korrektur auf die nächsten Tage verschoben
werden.
Der
auf
das
Rekonstuktionsprotokoll
angepasste
SUV-Schwellenwert
kann
abschließend auch für die HD-PET-Rekonstruktion bei allen LK-Größen als wichtiges
Werkzeug des Lymphknoten-Stagings empfohlen werden.
130
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Chest. 132.3 suppl: 178S-201S
161. Silvestri G., Gozalez A., Jantz M. et al. (2013) Methods for Staging Non-small Cell
Lung Cancer - Diagnosis and Management of Lung Cancer, 3rd ed: American College
of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest: 211–250.
XVI
8 Abkürzungesverzeichnis
8 Abkürzungesverzeichnis
18
18
18
18
2D
Zweidimensionalität
2i8s
2 Iterationen und 8 Subsets
3D
Dreidimensionalität
3i24s
3 Itarationen und 24 Subsets
95%CI
95% Konfidenzintervall
A
Aktivität
A1
Systemmatrix
AUC
area under the curve
b
Projektionsansicht
C
Aktivitätskonzentration
CT
Computertomograph/ie
Cut-off
Schwellenwert
E
Energie
EBUS
endobronchialer Ultraschall
et al.
et alii (Maskulinum), et aliae (Femininum)
FN
falsch negativ
FNA
Feinnadelaspiration
FNP
Feinnadelpunktion
FN
falsch negativ
FNR
falsch negativ Rate
FP
falsch positiv
FPR
falsch positiv Rate
fT3
freies Triiodthyronin
fT4
freies Tetraiodthyronin
GLUT
Glucosetransporter
HD
high definition
HPV
humanes Papillomavirus
i.V.
intravenös
IASLC
International Association for the Study of Lung Cancer
F-FDG
F-FDG-6-P
F-2-Fluoro-2-desoxy-D-glukose /18F-Fluorodesoxyglukose
F-Fluorodesoxyglukose -6-Phosphat
XVII
8 Abkürzungsverzeichnis
IQR
Interquartilsabstand
LK
Lymphknoten
log
logarithmisch
LOR
line of response
LSO
Lutetium-Oxyorthosilicat
MIP
maximum intensitiy projection
MLEM
maximum likelihood expectation maximization
MSK
Mediastinoskopie
M-Staging
Metastasis staging =Stadieneinteilung von Fernmetastasen
MW
Mittelwert
n
Anzahl
NaCl
Natriumchlorid
NPV
negativ prädiktiver Wert
NSCLC
nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom
N-Staging
Nodal staging = Stadieneinteilung von
Lymphknotenmetastasen
OSEM
ordered subsets expectation maximization
p
Signifikanzwert
p.i.
post injectionem
PET
Positronen-Emissions-Tomograph/ie
PM
Photomultiplier
PPV
positiv prädiktiver Wert
PSF
point spread function
r
Korrelationskoeffizient
R²
Determinationskoeffizient/Bestimmtheitsmaß
RC
Recovery-Koeffizient
Rekon.
Rekonstruktion
RN
richtig negativ
ROC
receiver operating characteristic
RP
richtig positiv
S3-Leitlinie
Leitlinie mit allen Elementen einer systematischen
Entwicklung
SCLC
kleinzelliges Bronchialkarzinom
SD
Standardabweichung
XVIII
8 Abkürzungsverzeichnis
Sens.
Sensitivität
SPECT
Single-Photon-Emissions-Tomograph/ie
Spez.
Spezifität
SUV
standardized uptake value
Tab.
Tabelle
TOF
time of flight
TSH
Thyreoidea-stimulierendes Hormon
T-Staging
Tumor staging = Stadieneinteilung der Tumorausbreitung
UICC
Union internationale contre le cancer
UKS
Universitätsklinikum des Saarlandes
US
United States
VOI
volume of interest
XIX
9 Abbildungsverzeichnis
9 Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Diagnostischer Algorithmus des NSCLC nach der aktuellen S3-Leitlinie
zur Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms............. 9
Abbildung 2: Metabolic trapping von 18F-FDG durch intrazelluläre Phosphorylierung
................................................................................................................................. 18
Abbildung 3: Beispiele für Koinzidenzen des PET-Scanns mit a) true- b) random- und
c) scatter effects ....................................................................................................... 22
Abbildung 4: SPECT-Aufnahme von Becken und Blase. Aktivitätsdarstellung mit
einer a) gefilterten Rückprojektion und b) iterativen Rekonstruktion......................... 24
Abbildung 5: Einfluss der Anzahl an Iterationen und der Größe des Gauß-Filters auf
die Abbildungsqualität .............................................................................................. 25
Abbildung 6: Funktionsweise der point spread function (PSF) ................................. 28
Abbildung 7: Verändertes Signalprofil bei Detektion von Photonen außerhalb des
Detektorzentrums ..................................................................................................... 28
Abbildung 8: Einfluss des Partialvolumeneffekts auf die rekonstruierte
Aktivitätsverteilung .................................................................................................... 30
Abbildung 9: Methoden zur SUV-Quantifizierung ..................................................... 31
Abbildung 10: Siemens mCT40 PET/CT .................................................................. 36
Abbildung 11: Darstellung intrathorakaler Primarien und hilärer sowie mediastinaler
LK-Metastasen durch das 18F-FDG-PET in der MIP-Darstellung.............................. 46
Abbildung 12: Verteilung des SUVmax-Uptakes der quantifizierten Lymphknoten
sowie deren Primärtumoren in Bezug auf die histo-/ztyologische Referenz ............. 47
Abbildung 13: Scatterplotmatrix mit linearer Regressionsanalyse und
Häufigkeitsverteilung der Lymphknoten-SUV (n=293). Teil 1/2 ................................ 54
Abbildung 14: Scatterplotmatrix mit linearer Regressionsanalyse und
Häufigkeitsverteilung der Lymphknoten SUV (n=293). Teil 2/2 ................................ 55
Abbildung 15: Höhe des durch den SUVmax quantifizierten 18F-FDG-Uptake von LK
der HD-PET Rekonstruktion in Abhängigkeit der CT-morphologisch bestimmten LK
Größe in der kurzen Achse ....................................................................................... 56
XX
9 Abbildungsverzeichnis
Abbildung 16: Höhe des durch den SUVmax quantifizierten 18F-FDG-Uptake von LK
der HD-PET-Rekonstruktion in Abhängigkeit der CT-morphologisch bestimmten
Größe in der kurzen Achse sowie der histologisch bestimmten Dignität (links:
benigne LK, rechts: maligne LK)............................................................................... 57
Abbildung 17: Quantifizierungsverhalten von OSEM 3i24s gegenüber HD-PET in
Abhängigkeit der Lymphknotengröße ....................................................................... 58
Abbildung 18: Quantifizierungsverhalten von OSEM 3i24s gegenüber HD-PET in
Abhängigkeit der Primariusgröße ............................................................................. 59
Abbildung 19: SUVmax-Quantifizierung eines malignen 10,4 x 23,9 mm großen
infracarinalen Lymphknotens per a) HD-PET- und b) OSEM 3i24s-Rekonstruktion . 59
Abbildung 20: Bland-Altman-Plot von LK: OSEM 3i24s und OSEM 2i8s für SUVmax
(links) und SUVpeak (rechts) .................................................................................... 60
Abbildung 21: Bland-Altman-Plot von LK: SUVmax und SUVpeak für HD-PET (links)
und OSEM 3i24s (rechts) ......................................................................................... 61
Abbildung 22: Bland-Altman-Plot von LK: SUVmax zwischen HD-PET und OSEM
3i24s (links) bzw. OSEM 2i8s (rechts) ...................................................................... 62
Abbildung 23: Bland-Altman-Plot von LK: SUVpeak zwischen HD-PET und OSEM
3i24s (links) und OSEM 2i8s (rechts) ....................................................................... 63
Abbildung 24: Bland-Altman-Plot von LK: HD-PET SUVpeak und OSEM 3i24s
SUVpeak. Ordinaten als prozentuale Abweichung der Differenz der Messwerte von
ihrem Mittelwert (links) und Quotient der Messwerte gegen den Mittelwert der
Messwerte aufgetragen (rechts). .............................................................................. 64
Abbildung 25: Bland-Altman-Plot von LK: HD-PET SUVpeak gegen OSEM 3i24s
SUVmax. Die Ordinate zeigt die Differenz der Messwerte (links) bzw. die Differenzen
der Messwerte als Prozentzahl ihrer Mittelwerte (rechts) ......................................... 66
Abbildung 26: Bland-Altman-Plot von LK für HD-PET SUVmax gegen OSEM 3i24s
SUVpeak mit den Differenzen der Messwerte (links) und der prozentualen
Abweichung der Differenz der Messwerte vom Mittelwert aller Differenzen (rechts) 67
Abbildung 27:Bland-Altman-Plots für die Differenz der SUV-Messwerte von Primarien
................................................................................................................................. 68
Abbildung 28: Bland-Altman Plot von Primarien. In der Ordinate sind die Differenzen
der Messwerte als Prozentzahl ihrer Mittelwerte des SUVpeak von HD-PET und
XXI
9 Abbildungsverzeichnis
OSEM 3i24s (links) bzw. HD-PET SUVpeak und OSEM 3i24s SUVmax (rechts)
aufgetragen .............................................................................................................. 71
Abbildung 29: ROC-Analyse der LK-SUVs (Diagonale Segmente ergeben sich aus
Bindungen) ............................................................................................................... 73
Abbildung 30: ROC-Analyse von SUV-Quotienten für LK der HD-PET-Rekonstruktion
................................................................................................................................. 75
Abbildung 31: ROC-Analyse von SUV-Quotienten für LK der OSEM 3i24sRekonstruktion (überlagernde ROC-Kurven wurden gestrichelt dargestellt) ............ 76
Abbildung 32: Fehlerratendiagramm für HD-PET SUVmax ...................................... 78
Abbildung 33: Fehlerratendiagramm für HD-PET SUVmax; optimaler Schwellenwert
für CT-morphologisch vergrößerte und nicht vergrößerte LK ................................... 80
Abbildung 34: Fehlerratendiagramm HD-PET SUVmax; Quotientenbildung aus LKund Primarius-Uptake ............................................................................................... 81
Abbildung 35: Fehlerratendiagramm für OSEM 3i24s SUVmax ............................... 82
Abbildung 36: Fehlerratendiagram für HD-PET SUVmax; optimaler Schwellenwert für
CT-morphologisch vergrößerte und nicht vergrößerte LK......................................... 83
Abbildung 37: SUV-Uptake von LK in Abhängigkeit der Dignität und des initialen
Glukosespiegels ....................................................................................................... 86
Abbildung 38: SUV-Upkate von pulmonalen Primärtumoren in Abhängigkeit des
initialen Glukosespiegels .......................................................................................... 87
Abbildung 39: ROC-Analyse für LK bei initialen Glukosespiegeln ≥150 mg/dl ......... 88
Abbildung 40: Fehlerratendiagramm HD-PET SUVmax; LK von initial hyperglykämen
Patienten mit einem Blutglukosespiegel von ≥150 mgd/dl ........................................ 90
Abbildung 41: ROC-Analyse für LK von Patienten mit initialem Blutglukosespiegel
<150 mg/dl ................................................................................................................ 90
Abbildung 42: Fehlerratendiagramm für HD-PET SUVmax; LK von initial
normoglykämen Patienten mit einem Blutglukosespiegel von < 150mg/dl ............... 92
XXII
10 Tabellenverzeichnis
10 Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Klinische Initialsymptome von Lungenkarzinomen..................................... 7
Tabelle 2: Stadieneinteilung des NSCLC nach Vorschlag der UICC in der 7. Auflage
................................................................................................................................. 15
Tabelle 3: Codierung der LK-Histo/Zytologie ............................................................ 41
Tabelle 4: Zusammensetzung der pulmonalen Tumoren.......................................... 45
Tabelle 5: Verteilung des SUVmax-Uptakes in der HD-PET-Rekonstruktion ........... 48
Tabelle 6: M-Schätzer nach Huber des 18F-FDG-Uptakes SUVmax quantifizierter
Lymphknoten ............................................................................................................ 49
Tabelle 7: Kennzahlen der Bland-Altman-Plots für die SUV-Uptakes von Primarien 72
Tabelle 8: AUC-Analyse der LK-SUVs ..................................................................... 73
Tabelle 9: AUC-Analyse der Quotientenbildung mit LK-SUVs .................................. 77
Tabelle 10: Signifikanzanalyse von potentiellen Störfaktoren auf einen regelrechten
SUV-Uptake von LK mit Darstellung des Signifikanzniveaus p des Mann-Whitney-UTests für alle analysierten Rekonstruktionsprotokolle, n= 272/274 LK ..................... 85
Tabelle 11: Signifikanzanalyse von potentiellen Störfaktoren auf einen regelrechten
SUV-Uptake von Primarien mit Darstellung des Signifikanzniveaus p des MannWhitney-U-Tests für alle analysierten Rekonstruktionsprotokolle ............................. 85
Tabelle 12: AUC-Analyse für LK bei initialen Glukosespiegeln ≥150 mg/dl .............. 89
Tabelle 13: AUC-Analyse bei LK mit initialem Glukosespiegel <150 mg/dl .............. 91
Tabelle 14: Veränderungen im N-Staging durch Anwendung der HD-PET SUVmax
Cut-off Werte gegenüber der visuellen Auswertung durch erfahrene
Nuklearmediziner ...................................................................................................... 96
Tabelle 15: Veränderungen im N-Staging durch die Anwendung der OSEM 3i24s
SUVmax Cut-off Werte gegenüber der visuellen Auswertung durch erfahrene
Nuklearmediziner ...................................................................................................... 96
Tabelle 16: Patientenzusammensetzung vergleichbarer Untersuchungen ............. 100
XXIII
11 Publikationen im Zusammenhang mit dieser Dissertation
Tabelle 17: Untersuchungsprotokolle vergleichbarer Untersuchungen .................. 101
Tabelle 18: Testparameter vergleichbarer Untersuchungen auf LK- und
Patientenebene ...................................................................................................... 123
Tabelle 19: Metaanalyse zur visuellen Auswertung durch erfahrene
Nuklearmediziner; im Vergleich hierzu die Testwerte der Nuklearmedizin des
Universitätsklinikums des Saarlands (UKS)............................................................ 125
11 Publikationen im Zusammenhang mit dieser Dissertation
M. Weissinger, Y. Kim, F. Langer, P. Fries, A. P. Hellwig, F. Khreish, A. Schaefer, R.
Bals, H. J. Schaefers, A. Bücker, R. M. Bohle, C. M. Kirsch, D. Hellwig:
Lymphknoten-Staging des Lungenkarzinoms mit FDG-PET/CT und HDRekonstruktion: SUV-Schwellen für die Charakterisierung normal großer und
vergrößerter Lymphknoten
Kongressbeitrag
zur
52.
Jahrestagung
der
Deutschen
Gesellschaft
für
Nuklearmedizin 3/2014
XXIV
12 Danksagung
12 Danksagung
Ich danke Herrn Prof. Dr. Hellwig nicht nur für die Überlassung des Themas, sondern
auch für seine Unterstützung und sein Engagement über die Grenzen der Universität
hinaus, sowie seine ansteckende Begeisterung für die Nuklearmedizin.
Herrn Prof. Dr. Dr. C.-M. Kirsch danke ich für die Übernahme der Betreung dieser
Doktorabeit auch nach seiner Emeritierung als Direktor der Klinik für Nuklearmedizin
an dem Universitätsklinikum des Saarlandes.
Ebenfalls danke ich meiner Familie und meiner Freundin für die Unterstützung und
die ausführlichen Korrekturlesungen dieser Arbeit. Besonderer Dank gilt meinen
Eltern, die mir erst das Medizinstudium und dieses Promotion ermöglicht haben.
Desweiteren möchte ich mich bei den Ärzten, Physikern und MTRAs der
Nuklearmedizin
des
UKS
für
die
Bereitstellung
und
Rekonstruktion
der
Patientendaten bedanken. Ein besonderer Dank gilt Frau Dr. Schäfer für die allzeit
schnelle Hilfe aus der Medizinphysik. Auch Herrn Prof. la Fougère und dem Dekanat
des UKT danke ich für die Unterstüztung bei der Fertigstellung des abstracts und der
freiwilligen Plagiatsprüfung.
Bei Herrn Prof. Dr. Schäfers (Klinik für Thorax- und Herz-Gefäß-Chirurgie), Herrn
Prof. Dr. Bals (Klinik für Pneumologie, Allergologie, Beatmungs- und Umweltmedizin)
sowie Herrn Prof. Dr. Bohle und Herrn PD Dr. Kim (Institut für Allgemeine und
Spezielle Pathologie) bedanke ich mich für die Gewinnung und Bereitstellung der
histologischen Referenzbefunde.
XXV
Anhang
Anhang
Anhang 1: Klinische TNM-Klassifikation nach der 7. Auflage der UICC.
Quelle: Sobin L., Gospodarowicz M., Wettekind C. (2009) TNM Classification of
Malignant Tumours. 7th ed. Wiley Blackwell; 2009. Auszug der Abbildung aus:
Annikka Weissferdt, Cesar A. Moran (2012) Diagnostic Pathology of
Pleuropulmonary Neoplasia; Springer 2012.
Anhang
Anhang 2: Natürlicher (links) und log-transformierter (rechts) Q-Q-Plot der SUVVerteilung für in HD-PET SUVmax quantifizierte LK
Quelle: Eigene Darstellung.
Anhang 3: Natürlicher (links) und log-transformierter (rechts) Q-Q-Plot der SUVVerteilung für in HD-PET SUVmax quantifizierte Primärtumore
Quelle: Eigene Darstellung.
Anhang
Anhang 4: Korrelation der SUVs nach Pearson für LK und Primarien
Quelle: Eigene Darstellung.
Anhang
Anhang 5: Korrelation der SUVs nach Kendall-Tau-B für LK und Primarien
Quelle: Eigene Darstellung.
Anhang
Anhang 6: Höhe des SUVpeak-Uptakes von LK der HD-PET-Rekonstruktion in
Abhängigkeit der CT-morphometrisch bestimmten Ausdehnung in der kurzen Achse
sowie der Dignität
Quelle: Eigene Darstellung.
Anhang 7: Bland-Altman-Plot von LK der HD-PET-Rekonstruktion mit SUVmax und
SUVpeak quantifizierten Uptake-Werte. Ordinaten: Prozentuale Abweichung der
Differenz der Messwerte von ihrem Mittelwert. Abszisse Mittelwert der Messwerte.
Quelle: Eigene Darstellung.
Anhang
Anhang 8: Bland-Altman-Plot von LK für SUVmax zwischen HD-PET und OSEM
3i24s. Ordinaten: Prozentuale Abweichung der Differenz der Messwerte von ihrem
Mittelwert. Abszisse Mittelwert der Messwerte.
Quelle: Eigene Darstellung.
Anhang
Anhang 9: Bland-Altman-Plot von LK für SUVpeak zwischen HD-PET und OSEM
2i8s
Quelle: Eigene Darstellung.
Anhang 10: Fehlerratendiagram für OSEM 2i8s SUVmax
Quelle: Eigene Darstellung.