KHK und Diabetes Aktuelle Studienlage und Medikation

Praktische Kardiologie 2016
KHK und Diabetes
Aktuelle Studienlage und Medikation
Nikolaus Lubomierski, RBK
Diabetes und Gefäße: Mikroangiopathie
Normnahe BZ-Einstellung reduziert mikrovaskulärer Komplikationen !
1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with
sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in
patients with type-2 diabetes. (UKPDS 33). Lancet (1998) 352: 837-853
2. Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y, Wake N: Long-term results of the Kumamoto Study on
optimal diabetes control in type 2 diabetic patients. Diabetes Care (2000) 23 (Suppl.2): B21-B29
3. DCCT Research Group, NEJM, 1993;923;977-986
Diabetes und Gefäße: Makroangiopathie
Einfluss der strikteren vs. weniger strikten Glykämiekontrolle auf die Mortalität aus jeglichen Gründen
Eine striktere Glucosekontrolle verringert die Inzidenz schwerwiegender makrovaskulärer
Ereignisse nur mäßig und erhöht schwere hypoglykämische Ereignisse bei Patienten mit T2DM
2016: Individuelle Zielwerte vereinbaren !
Therapiealgorithmus bei Patienten mit Typ-2-Diabetes
(NVL 2013)
Diagnose Typ-2-Diabetes
HbA1c-Ziel
6,5 - 7,5 %#
Erste Stufe: Basistherapie
Schulung, Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität, Raucher-Entwöhnung
Zweite Stufe: Basistherapie + Pharmaka-Monotherapie
Bei Metformin-Unverträglichkeit
DEGAM/AkdÄ
•
•
Humaninsulin‡
Glibenclamid (Sulfonylharnstoff)‡
•
•
•
DPP-4-Hemmer*
Glukosidasehemmer*
Weitere Sulfonylharnstoffe/Glinid*
1. Wahl:
Metformin
Bei Metformin-Unverträglichkeit
• DPP4-Hemmer
• Insulin
• SGLT2-Hemmer
• Sulfonylharnstoff/Glinid
• Glukosidasehemmer
• Pioglitazon
Dritte Stufe: Insulin allein oder Pharmaka-Zweifachkombination
Metformin plus…
• Insulin oder
• Glibenclamid oder
• DPP-4-Hemmer
•
•
•
•
DPP-4-Hemmer*
GLP-1 Rezeptoragonist*
Glukosidasehemmer*
Insulin*
Vierte Stufe: Intensivierte(re) Insulin- und Kombinationstherapieformen
#Übergang
zur nächsten Therapiestufe, wenn HbA1C-Wert nach 3-6 Monaten nicht erreicht ist.
Nutzennachweis in klinischen Endpunktstudien.
*Alphabetische Listung.
Modifiziert nach: Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
(AWMF). Nationale Versorgungsleitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes - Langfassung, 1. Auflage. Version 3. August 2013; zuletzt geändert April 2014;
http://www.versorgungsleitlinien.de/themen/diabetes2/dm2_Therapie
DEDUA00094
‡Mit
Lilly Deutschland GmbH 2015
DDG/DGIM
Diabetologie 2016
Problem der Nationalen Versorgungsleitlinie (NVL) „Therapie des Typ-2-Diabetes“ 2013:
 Verschiedene Empfehlungen für med. Therapie DGIM/DDG vs DEGAM und AkdÄ.
Einigkeit: Schulung, Ernährungsumstellung, Bewegungstherapie, Nikotinkarenz
Zielkorridor HbA1c 6,5-7,5, Metformin erst, wenn Lifestyle-Anderungen nicht greifen.
Uneinigkeit: DDG und DGIM empfehlen bei unzureichender Einstellung Inhibitoren von
Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) oder des Natrium-Glukosetransporters-2 (SGLT-2).
DEGAM und AkdÄ: Für Glibenclamid und Gliclazid gibt es aus den Studien UKPDS 33
und ADVANCE Hinweise auf einen Endpunktnutzen bei Retinopathie bzw. Nephropathie
Diabetologie 2016
Metformin: CV-Sicherheit
Neu: GFR 45-59 ml/min Tagesdosis 2000 mg CKD G3a
GFR 30-44 ml/min Tagesdosis 1000 mg CKD G3b
Stabile Herzinsuffizienz keine Kontraindikation !
Leberzirrhose Child A keine Kontraindikation !
(EMA)
Sulfonylharnstoffe (SH): CV-Sicherheit
Zwei große Metaanalysen (20 Kohorten- und Beobachtungsstudien) bleiben widersprüchlich
Datenlage insgesamt spärlich
Geplant: GRADE-Studie (Metformin + Glimepiride/Sitagliptin/Liraglutide/Insulin Glargin)
Hypoglykämierisiko und CV Sterblichkeit ?
Gewichtszunahme ?
(Diab Vasc Dis Res. 2013; 10: 302).
Glitazone: Verordnungsausschluß
2000: Zulassung von Rosiglitazon (Avandia) und Pioglitazon (Actos) in D
2007: Metaanalyse* zeigt signifikant erhöhtes Herzinfarktrisiko für Rosiglitazon (Avandia)
Vergleichbare Daten zeigen dann eine Metaanalyse des Herstellers gemäß einem
Warnhinweis der FDA im Mai 2007 (5), eine eigene Datenanalyse der FDA (14)
sowie eine weitere Metaanalyse (15).
Zusätzlich wird das Risiko einer z.T. signifikanten Zunahme der Herzinsuffizienzrate für
beide Glitazone bestätigt
(Obwohl Pioglitazon die Gesamt-Sterblichkeit und das Risiko für nicht-tödlichen MI und
Insult erniedrigte PROACTIVE Studie)
Beide Glitazone sind gemäß Fachinformation bei manifester
oder anamnestischer Herzinsuffizienz aller Schweregrade kontraindiziert.
 FDA fordert seit 2008 Studien zur kardiovaskulären Sicherheit bei neuen Antidiabetika
* (42 kontr. und random. Studien) St. Nissen, K. Wolsky: Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes; N.E.J.Med. 356
(May 2007); S. 2457-2471
Glinide:Verordnungsausschluß zum 1.7.2016
2009: IQWIG sieht keinen Nutzen oder Zusatznutzen, „keine Studien zu patientenrelevante
Endpunkten oder Langzeitstudien“
2010: Die beschlossene Verordnungseinschränkung GBA wird vom BMG ausgesetzt
und den Herstellern Zeit für entsprechende Studien gegeben.
2011-2015: Juristische Auseinandersetzungen zwischen GBA und BMG
2016: BMG akzeptiert Landessozialgerichtsbeschluß
GBA:„ Ausgenommen ist die Behandlung von niereninsuffizienten Patienten mit einer
Kreatinin-Clearance < 25 ml / min mit Repaglinid, soweit keine anderen oralen
Antidiabetika in Frage kommen und eine Insulintherapie nicht angezeigt ist.“
Diabetologie 2016
und Glinide
!
=Glitazone
Inkretinbasierte Therapie
Hemmung des Abbaus
Durch DPP4-Inhibitoren
Synthetischer GLP-1 Rezeptor Agonist
Aktuell zugelassene GLP-1-Rezeptor-Agonisten
Substanz
Produktname/
Hersteller
Applikation
Injektionshilfe*
Exenatide
Byetta/
AstraZeneca
2x täglich
Fertigpen
Exenatid D 2006 Met, SH, Glit, Met + SH, Insulin
Exenatide
LAR
Bydureon/
AstraZeneca
1x wöchentl
Injektionsset/2-Kammer-Pen
.Exenatid LAR D 2011 Met, SH, Glit, Met + SH, Met + Glit
Liraglutid
Victoza/
Novo Nordisk
1x täglich
Fertigpen
Liraglutid D Mono, Met, SH, Glit, Insulin
Lixisenatid
Lyxumia/
täglich
Fertigpen2013
Marktrücknahme 1x
nach
GBA-Beschluss
Sanofi
Albiglutid
Eperzan/
GlaxoSmithKline
1x wöchentl.
Trulicity/
Lilly
1x wöchentl.
Dulaglutid
2-Kammer-Pen
Albiglutid D 2014 Mono, Duo Met/SH, +Insulin
Gebrauchsfertiger Pen
DEDUA00094
* Abbildungen entsprechen nicht der Originalgröße der Injektionshilfen.
Langwirksame
GLP-1-RA (Exenatid OW, Liraglutid, Albiglutid, Dulaglutid) senkten in
Modifiziert nach den jeweiligen Gebrauchsinformationen
(Stand Januar
Head-to-Head-Studien
das HbA1c
und2014)
zum Teil das Gewicht Typ-2- Diabetikern stärker als
Lilly Deutschland GmbH 2015
kurzwirksame GLP-1-RA (Exenatid BID, Lixisenatid) und waren gastrointestinal verträglicher.
Aktuell zugelassene GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Studien zur kardiovaskulären Sicherheit
Substanz
Produktname/
Hersteller
Applikation
Injektionshilfe*
Exenatide
Byetta/
AstraZeneca
2x täglich
Fertigpen
Exenatide
LAR
Bydureon/
AstraZeneca
1x wöchentl
Injektionsset/2-Kammer-Pen
.Exenatid LAR D 2011 Met, SH, Glit, Met + SH, Met + Glit
Liraglutid
Victoza/
Novo Nordisk
1x täglich
Lyxumia/
Sanofi
Albiglutid
Eperzan/
GlaxoSmithKline
1x wöchentl.
Trulicity/
Lilly
1x wöchentl.
1x täglich nach
Fertigpen
Marktrücknahme
GBA-Beschluss 2013
2-Kammer-Pen
Albiglutid D 2014 Mono, Duo Met/SH, +Insulin
Gebrauchsfertiger Pen
Dulaglutid D 2015 Mono, Duo Met, SH, Insulin
* Abbildungen entsprechen nicht der Originalgröße der Injektionshilfen.
Lilly Deutschland GmbH 2015
Fertigpen
Liraglutid D Mono, Met, SH, Glit, Insulin
Lixisenatid
Dulaglutid
DEDUA00094
Exenatid D 2006 Met, SH, Glit, Met + SH, Insulin
LEADER Studie: Kardiovaskuläre Sicherheit von Liraglutid
Liraglutid Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular Outcome Results (LEADER) trial
N= 9340 Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes, HbA1c durchschnittlich 8,7%
- 50 Jahre und kardiovaskulär erkrankt oder mindesten 60 Jahre und 1 CVRF
Liraglutid bis 1,8 mg sc/Tag vs Placebo sc
Parallel waren andere Antidiabetika erlaubt außer GLP-1 RA, DPP4-Inh., raschwirksame Insuline
Durchschnittliche Beobachtung 36 Monate
Primärer Endpunkt: Kombinierter Endpunkt der Zeit bis zum ersten Auftreten von
kardiovaskulärem Tod oder nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall
Nebeneffekt: Signifikante Senkung von HbA1c (-0,4%), KG (-2,3 kg), RR (-1,2 mmHg)
und schweren Hypoglykämien.
KEINEN Einfluss auf LDL bzw HDL Spiegel
LEADER Studie: Ergebnisse
Liraglutid Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular Outcome Results (LEADER) trial
=Kombinierter Endpunkt aus B,C,D
-13%
-22%
LEADER Studie: Nebenwirkungen
Liraglutid
Placebo
Anmerkungen:
- HbA1c Senkung auf das gleiche Niveau war nicht gelungen
- Retinopathie-Verschlechterung etwas häufiger unter Liraglutid (nicht signifikant)
- Nephropathie signifikant besser unter Liraglutid
SUSTAIN-6 Studie
- GLP-1 Analogon mit langer HWZ, Injektion s.c. 1x/Woche
N=3300 Patienten, mind. 50 Jahre und manifest CV-erkrankt oder mind. 60 und CVRF
4 Gruppen: 2x Verum 0,5 oder 1 mg, zwei entsprechende Placebo-Gruppen
Parallel Diabetes Therapie mit allen Medikamenten außer GLP-1 Analoga und DPP4-Hemmer
Primärer Endpunkt: Kombinierter Endpunkt der Zeit bis zum ersten Auftreten von
kardiovaskulärem Tod oder nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall
Semaglutid: Ergebnisse der Sustain 6 Studie
-26%
-39%
-26%
Insulin degludec (Tresiba) und Kombination mit Liraglutid (Xultophy)
Buse JB, Pérez-Manghi FC, García-Hernández PA, Norwood P, Lehmann L, Tarp-Johanssen
MJ, Ligvay I. Insulin Degludec/Liraglutide (IDegLira) Is Superior to Insulin Glargine (IG) in
A1c Reduction, Risk of Hypoglycemia, and Weight Change: DUAL V Study. Diabetes
2015; 64 Suppl. 1: A43-A44 (166-OR)
DPP4-Inhibitoren (Gliptine)
Hemmung des Abbaus
Durch DPP4-Inhibitoren
In Deutschland zugelassen:
Sitagliptin (Januvia®)
100mg/d; GFR 50-30: 50 mg/d, GFR< 0-30:25 mg
Mono; Duo Met/SH/Glit; Triple ; + Insulin
Saxagliptin (Onglyza®)
5mg/d; NI 2,5 mg
Duo Met/SH/Glit/Insulin
- Klinisch relevante Senkung des HbA1c
- Gewichtsneutraler Effekt
- Geringe Hypoglykämieneigung
•Saxagliptin (Onglyza®, Kombiglyze®,
Duoglyze®, 2010)
•Sitagliptin (Januvia®, Janumet®, Xelevia®,
Velmetia®, 2007)
•Vildagliptin (Galvus®, Galvumet®, 2008)
•Linagliptin (Tradjenta®, 2012)
•Alogliptin (Vipidia®, 2013
DPP4-Inhibitoren (Gliptine): Kardiovaskuläre Sicherheit
SAVOR-TIMI 53:Saxagliptin vs. Placebo
• N=16492
• Einschlusskriterien: T2DM und
hohes Risiko für CVEreignisse
• Mittl. Dauer: 2.1 Jahre
• Prim. Endpunkt: kardiovaskulärer
Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall
TECOS: Sitagliptin vs. Placebo
• N=14671
• Einschlusskriterien: T2DM und
vorbestehende CV-Erkrankung
• Mittl. Dauer: 3 Jahre
• Prim. Endpunkt: kardiovaskulärer
Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, iAP
Scirica-B, et al. N Engl J Med 2013;369:1317–26;
Green JB, et al. Green JB, et al. N Engl J Med 2015;373:232–42)
DPP4-Inhibitoren (Gliptine): Herzinsuffizienz-Risiko
Saxagliptin
Alogliptin
 Meta-Analyse zur Entwicklung bzw. Hospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz
zeigt, dass der Effekt von DPP4-Inhibitoren diesbezüglich ungewiss bleibt.
Liu L et al. DPP4 inhibitors and risk of heart failure in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of randomised an observational studies. BMJ 2016; 352: i610
Inkretinbasierte Medikamente (Gliptine, GLP-1-Analoga):
Pankreatitis-Risiko
-Seit der Zulassung der ersten Gliptine und GLP-1-Analoga zeigten NW-Register
Hinweise für eine erhöhtes Pankreatitis-Risiko, allerdings mit unterschiedlicher Evidenz.
Große Multizentrische Kohortenstudie verglich 1,5 Mio Patienten (USA, CA, UK), die
2007-2013 erstmals eine antidiabetische Therapie erhielten (3,4 Mio Patientenjahre)
Patienten mit akuter Pankreatitis wurden nach Geschlecht, Alter, Therapiedauer und
Follow-Up Dauer mit Kontrollen gematcht. Inkretinbasiert behandelte Patienten hatte
kein erhöhtes Risiko im Vergleich zu den Kontrollen mit mind. 2 Antidiabetika, es gab
keine Unterschiede zwischen den Medikamenten-Klassen.
Gepoolte adjustierte HR für DPP-4-Inhibitoren war 1,09 (95%-KI: 0.86-1.22)
Gepoolte adjustierte HR für GLP-1-Analoga war 1,04 (95%-KI: 0.81-1.35)
Kein Anhalt für erhöhtes Pankreatitis-Risiko inkretinbasierter Medikamente
Azoulay L, et al: Association between incretin-based drugs and the
risk of acute pancreatitis. JAMA Intern Med 2016; 176:1464-73
SGLT-2-Inhibitoren
Dapagliflozin (Forxiga) 10 mg/d
KI bei GFR<60 ml/min
Mono, Duo Metformin, SH, Glit, Insulin.
Empagliflozin (Jardiance) 25 mg/d
GFR 45-60 ml/min 10 mg
Mono, Duo Metformin, SH, Glit, Insulin.
Dapagliflozin DECLARE Studie zur CV-Sicherheit laufend
Empagliflozin: EMPA REG Outcom Studie
N=7028 mit unzureichend eingestelltem Diabetes,
alle kardiovaskulär erkrankt (KHK, MI, pAVK,Stroke)
- Unbehandelt und HbA1c 7-9%
- Vorbestehende Medikation und HbA1c 7-10%
2347 10 mg Empagliflozin pro Tag.
2344 25 mg Empagliflozin pro Tag.
2337 Placebo.
Beobachtungsdauer war durchschnittlich 48 Monate
Primärer Endpunkt: Kombinierter Endpunkt der Zeit bis zum ersten Auftreten von
kardiovaskulärem Tod oder nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall
KEINE UNTERSCHIEDE zwischen den Gruppen bzgl:
- Einweisung bei iAP, Herzinfarktrate, Stroke-Rate
Kritik:
- Hintergrundtherapie in den ersten 12 Wochen nicht geändert
- Geplante vergleichbare HbA1c Senkung der Arme nicht gegeben
*N Engl J Med 2015; 373:2117-2128
°2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2016
Empagliflozin: Ergebnisse EMPA REG Outcome Studie
-14%
*N Engl J Med 2015; 373:2117-2128
Eur Heart J. 2016 May 14;37(19):1526-34. doi: 10.1093/eurheartj/ehv728. Epub 2016 Jan 26
Liraglutid (LEADER), Semaglutid (SUSTAIN-6), Empagliflozin (EMPA-REG)
Vergleich der Studienziele
Liraglutid und Empgliflozin leisteten in der Reduktion Endpunkts „Kardiovaskulärer Tod“
den größten Beitrag zum kombinierten primären Endpunkt.
Bei Semaglutid die Reduktion „nicht -tödlicher Schlaganfälle“ für die Reduktion des primären
kombinierten Endpunktes entscheidend.
Außerdem war die Zahl der Revaskularisierungen bei Semaglutid-Therapie deutlich gegenüber
der Placebogruppe reduziert.
Beide GLP-1 Analoga zeigten einen Trend zu mehr Komplikationen an der Netzhaut,
Jedoch eine signifikante Besserung der Nephropathie.
Vergleich aller CV-Outcome Studien zu Antidiabetika
(PROactive, Origin, SAVOR, TECOS, EXAMINE, ELIXA, Empa-Reg, LEADER)
 Vergleichbare Senkung des HbA1c (0,3-0,5%)
 ABER: Unterschiedliche Effekte auf vaskuläre Ereignisse bzw. Herzinsuffizienz Ereignisse
BZ-Senkung scheint nicht der alleinige Faktor in den komplexen Prozessen der
Atherosklerose-Entstehung und der Herzinsuffizienz zu sein
Take Home
Therapiesicherheit ist wichtig bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko
Metformin bei eingeschränkter Nierenfunktion und stabiler Herzinsuffizienz eingesetzt
werden
Inkretinbasierte Therapien mit DPP4-Hemmern und GLP-1 Analoga sind sicher und
haben einen neutralen Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse
CAVE: Saxagliptin sollte nicht bei herzinsuffizienten Patienten eingesetzt werden
Liraglutide bietet als einzige Inkretinbasierte Therapie eine CV-Risikoreduktion
Empagliflozin bietet als einziger SGLT2-Inhibitor eine CV Risikoreduktion