1.3.1.1 Summary of Product Characteristics
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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Retarpen 600.000 I.E. - Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension Retarpen 1,2 Mio. I.E. - Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension Retarpen 2,4 Mio. I.E. - Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine Durchstechflasche Retarpen 600.000 I.E. - Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension enthält: 600.000 I.E. Benzathin-Benzylpenicillin. Eine Durchstechflasche Retarpen 1,2 Mio. I.E. - Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension enthält: 1,200.000 I.E. Benzathin-Benzylpenicillin. Eine Durchstechflasche Retarpen 2,4 Mio. I.E. - Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension enthält: 2,400.000 I.E. Benzathin-Benzylpenicillin. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Phospholipide aus der Sojabohne Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension weißes bis cremefarbiges Pulver 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Retarpen ist angezeigt zur Behandlung und Prophylaxe bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Neugeborenen folgender Infektionen, die durch Erreger hervorgerufen werden, die empfindlich auf Penicilline sind (siehe Abschnitt 5.1): Zur Behandlung von: Erysipel Syphilis: Frühsyphilis (primär und sekundär) latente Syphilis (Ausnahme: Neurosyphilis und Vorliegen pathologischer Liquorbefunde) Frambösie Pinta Zur Prophylaxe gegen: rheumatisches Fieber (Chorea, rheumatische Karditis) Poststreptokokken-Glomerulonephritis Erysipel 1 Die allgemeinen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Retarpen zu berücksichtigen. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Dosierungsempfehlung richtet sich nach der Schwere und Art der Infektion, dem Alter und der Leber-/Nierenfunktion des Patienten. Internationale Richtilinien sollten zusätzlich zu nationalen oder lokalen Richtlinien für einige spezielle Anwendungsgebiete in Betracht gezogen werden (z.B. Syhpilis, Prophylaxe gegen rheumatisches Fieber). Dosierung und Dauer der Behandlung Allgemeine Therapie: Erwachsene und Jugendliche: 1 x wöchentlich 1,2 Mio. I.E. Kinder > 30 kg Körpergewicht: 1 x wöchentlich 1,2 Mio. I.E. Kinder < 30 kg Körpergewicht: 1 x wöchentlich 600.000 I.E. Dauer der Behandlung: einmalige Dosis (Bei Streptokokkenerkrankungen ist eine Mindesttherapie von zehn Tagen zur Vermeidung von Folgeerkrankungen zu beachten. Dies wird im Allgemeinen durch eine einzige Injektion von Retarpen 600.000 I.E., Retarpen 1,2 Mio. I.E. oder Retarpen 2,4 Mio. I.E. gewährleistet.) Therapie der Syphilis: Primär- und Sekundärstadium Erwachsene und Jugendliche: 1 x 2,4 Mio. I.E. Kinder: 50.000 I.E./kg Körpergewicht, jedoch nicht mehr als 2,4 Mio. I.E. (Bei Wiederauftritt klinischer Symptome oder stark positiv bleibender Laborwerte ist die Behandlung zu wiederholen.) Dauer der Behandlung: einmalige Dosis Spätsyphilis (Lues latens seropositiva) Erwachsene und Jugendliche: 1 x wöchentlich 2,4 Mio. I.E. Kinder: 50.000 I.E./kg KGW, jedoch nicht mehr als 2,4 Mio. I.E. Dauer der Behandlung: 3 Wochen Therapie der Syphilis congenita: ohne neurologische Beteiligung Neugeboren und Säuglinge: 1 x 50.000 I.E./kg Körpergewicht Dauer der Behandlung: einmalige Dosis Therapie der Frambösie, Pinta: Erwachsene und Jugendliche: Kinder > 30 kg Körpergewicht: Kinder < 30 kg Körpergewicht: Dauer der Behandlung: 1 x 1,2 Mio. I.E. 1 x 1,2 Mio. I.E. 1 x 600.000 I.E. einmalige Dosis Prophylaxe von rheumatischem Fieber, Poststreptokokken-Glomerulonephritis und Erysipel: Erwachsene und Jugendliche: 1 x 1,2 Mio. I.E. alle 3-4 Wochen Kinder > 30 kg Körpergewicht: 1 x 1,2 Mio. I.E. alle 3-4 Wochen Kinder < 30 kg Körpergewicht: 1 x 600.000 I.E. alle 3-4 Wochen Dauer der Behandlung: a) ohne Herzbeteiligung: mindestens 5 Jahre, oder bis zum 21. Lebensjahr b) vorübergehende Herzbeteiligung: mindestens 10 Jahre, oder bis zum 21. Lebensjahr c) persistierende Herzbeteiligung: mindestens 10 Jahre oder bis zum 40. Lebensjahr; manchmal ist eine lebenslange Prophylaxe notwendig. Spezielle Patientengruppen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion 2 Retarpen-Dosierung für Erwachsene, Jugendliche und Kinder anhand der Kreatinin-Clearance KreatininClearance in ml/min 100-60 50-10 <10 Serumkreatinin in mg% 0,8-1,5 1,5-8,0 15 100% 75% 20-50% (max. 1-3 Mio. I.E./Tag) in 1 Einzelgabe in 1 Einzelgabe in 2-3 Einzelgaben Anteil der normalen Retarpen Tagesdosis Dosierungsintervall Hämodialysepatienten Benzathin-Benzylpenicillin ist hämodialysierbar. Untersuchungen zum Einfluss der Dialyse auf die Benzylpenicillin-Plasmaspiegel liegen nicht vor, so dass im Einzelfall entschieden werden sollte, ob Dialysepatienten mit Retarpen behandelt werden. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Bei sehr stark eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion können Penicilline verzögert abgebaut und ausgeschieden werden. Art der Anwendung Das Präparat wird streng intramuskulär injiziert (siehe Abschnitt 4.4). Die Injektion darf nicht in Gewebe mit verminderter Durchblutung erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Retarpen sollte durch tiefe intramuskuläre Injektion in den oberen äußeren Quadranten der Gesäßmuskulatur in Stichrichtung auf den Darmbeinkamm oder nach der „Methode von Hochstetter“ injiziert werden. Der Einstich sollte möglichst senkrecht zur Hautoberfläche, die Injektion möglichst fern von größeren Gefäßen erfolgen. In jedem Fall muss vor der Injektion aspiriert werden. Bei der Aspiration von Blut oder bei Schmerzen während der Injektion muss diese abgebrochen werden. Bei Kindern wird die Mitte der seitlichen Oberschenkelmuskulatur (Quadrizeps femoris) als Injektionsstelle empfohlen. Der Deltamuskel ist nur geeignet, wenn er gut ausgebildet ist; in diesem Fall muss auf den Radialnerv geachtet werden. Bei Säuglingen und Kleinkindern sollte die Peripherie des oberen äußeren Quadranten der Glutealregion als Injektionsgebiet nur in Ausnahmefällen (z.B. großflächige Verbrennungen) verwendet werden, um Läsionen des Nervus ischiadicus zu vermeiden. Für Depotpräparate wird ein Gesamtvolumen von 5 ml pro Injektionsstelle als Toleranzgrenze angegeben. Somit sollten zu keinem Zeitpunkt mehr als 5 ml der gebrauchsfertigen Suspension für eine Injektion in eine Stelle verabreicht werden. Die Injektion sollte möglichst langsam und nur mit schwachem Druck vorgenommen werden. Ein "Verreiben" nach der Injektion ist zu vermeiden. Bei intramuskulärer Applikation vor allem an Kleinkindern können schwere lokale Reaktionen auftreten. Wenn möglich sind unter Abwägung der therapeutischen Indikationen, Dosisregimen und Nutzen-Risiko-Verhältnisses alternative intravenöse Behandlungen als mit einem geeigneten Penicillin-Präparat in Betracht zu ziehen (siehe auch Abschnitt 4.4). Hinweise zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. 3 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Benzathin-Benzylpenicillin, andere Penicilline, Soja, Erdnuss in der Anamnese oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Schwere plötzlich auftretende Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie) auf andere Betalaktam-Antibiotika (z.B. Cephalosporin, Carbapenem oder Monobactam) in der Vorgeschichte. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Retarpen darf nicht in Geweben mit verminderter Durchblutung angewendet werden. Vor Beginn einer Therapie mit Retarpen, muss eine sorgfältige Untersuchung bezüglich vorangegangener Überempfindlichkeitsreaktionen auf Peniciline, Cephalosporine oder andere Betalaktam-Antibiotika durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Es wurde von schwerwiegenden, mitunter tödlichen Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten mit Penicillintherapie berichtet. Diese Reaktionen treten mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit Penicillin-Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte und Atopikern auf. Bei Auftreten einer allergischen Reaktion ist die Therapie abzubrechen und eine geeignete symptomatische Therapie einzuleiten. Vor der Behandlung sollte wenn möglich ein Überempfindlichkeitstest durchgeführt werden. Der Patient sollte auf das mögliche Auftreten allergischer Erscheinungen und auf die Notwendigkeit, diese zu melden, aufmerksam gemacht werden. Vorsicht ist bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen geboten: allergischer Diathese bzw. Asthma bronchiale (es besteht ein erhöhtes Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion) bei Niereninsuffizienz (für Dosisanpassung siehe Abschnitt 4.2); bei eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2); Basierend auf dem Grundprinzip, im Besonderen bei einigen exponierten Patienten, sollte, wenn möglich, eine ärztliche Überwachung über mindestens eine halbe Stunde nach Antibiotikagabe gewährleistet sein, da schwere allergische Sofortreaktionen auch nach der Erstanwendung möglich sind. Bei Behandlung einer Syphilis kann eine Jarisch-Herxheimer-Reaktion in Folge der bakteriziden Wirkung von Penicillin auf die Erreger auftreten. 2 bis 12 Stunden nach Applikation des DepotPenicillins kann es zu Kopfschmerzen, Fieber, Schweißausbrüchen, Schüttelfrost, Muskel- und Gelenkschmerzen, Übelkeit, Tachykardie, Blutdruckanstieg und nachfolgendem Blutdruckabfall kommen. Nach 10 bis 12 Stunden klingen die Symptome wieder ab. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass dies eine übliche vorübergehende Folge der antibiotischen Therapie ist. Zur Unterdrückung bzw. Milderung einer Jarisch-Herxheimer-Reaktion (siehe Abschnitt 4.8) ist eine entsprechende Therapie einzuleiten. Bei einer Langzeitbehandlung Nierenfunktionstests empfohlen. (länger als 5 Tage) werden Blutbildkontrollen und Auf das Überwuchern resistenter Keime bei Langzeittherapie ist zu achten. Bei Auftreten von Sekundärinfektionen sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen. Bei schweren und anhaltenden Durchfällen ist an eine antibiotikabedingte pseudo-membranöse Colitis zu denken (blutig-schleimige, wässrige Durchfälle, dumpfer, diffuser bis kolikartiger Bauchschmerz, Fieber, gelegentlich Tenesmen), die lebensbedrohlich sein kann. Deshalb ist in diesen Fällen Retarpen sofort abzusetzen und eine dem Erregernachweis gemäße Therapie einzuleiten. Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert. 4 Wenn eine neurologische Beteiligung bei Patienten mit kongenitaler Syphilis nicht ausgeschlossen werden kann, sollen Penicillinformen verwendet werden, die einen höheren Spiegel im Gehirnwasser erreichen. Bei Erkrankungen, wie schwere Pneumonie, Empyem, Sepsis, Meningitis oder Peritonitis, die höhere Serumpenicillinspiegel erfordern, soll die alternative Behandlung wie z. B. mit einem wasserlöslichen Alkalisalz von Benzylpenicillin in Betracht gezogen werden. Hinweise zur Verabreichung von Retarpen Bei versehentlicher subkutaner Gabe können schmerzhafte Indurationen auftreten. In diesem Fall helfen Eispackungen. Bei versehentlicher intravasaler Injektion kann ein Hoigné-Syndrom (Schocksymptomatik mit Todesangst, Verwirrtheit, Halluzinationen, evtl. Zyanose, Tachykardie und motorische Störungen, jedoch kein Kreislaufkollaps), bedingt durch Mikroembolien der Suspension, auftreten. Die Erscheinungen bilden sich innerhalb einer Stunde zurück. Bei schwerem Verlauf ist die parenterale Gabe von Sedativa angezeigt. Bei versehentlicher intraarterieller Injektion - insbesonders bei Kindern - können schwerwiegende Komplikationen wie Gefäßokklusion, Thrombose und Gangrän auftreten. Erste Anzeichen sind blasse Flecken im Hautbereich der Glutealregion. Durch hohen Injektionsdruck kann die injizierte Flüssigkeit retrograd in die Arteria iliaca communis, Aorta oder Rückenmarksarterien gelangen. Bei der Langzeitbehandlung mit Depot-Penicillinen (z.B. bei der Syphilis-Behandlung) kann es nach wiederholten Injektionen in ein engbegrenztes Areal im Muskelgewebe zu einer Gewebsschädigung sowie Durchwachsung mit Blutgefäßen kommen.Bei jeder weiteren Injektion vergrößert sich die Möglichkeit des Eindringens von Injektionsgut in die Blutbahn – sei es durch direkte Injektion in ein Blutgefäß, sei es durch Einpressen infolge des Injektionsdruckes oder gar durch „Verreiben“ des Depots. Während der Langzeitbehandlung empfiehlt es sich daher, jede Injektion möglichst weit entfernt vom Ort der letzten Injektion vorzunehmen. Bei Nierenfunktionsstörungen ist die verlangsamte Ausscheidung von Povidon zu beachten. Aufgrund des Povidongehaltes kann nicht ausgeschlossen werden, dass es nach häufiger oder längerdauernder Anwendung in sehr seltenen Fällen zu einer Speicherung von Povidon im retikuloendothelialen System (RES) oder zu örtlichen Ablagerungen und Fremdkörpergranulomen kommen kann, die zur Verwechslung mit Geschwülsten Anlass geben können. Beeinflussung labordiagnostischer Verfahren: Ein positiver direkter Coombs-Test entwickelt sich häufig (≥ 1 % bis < 10 %) bei Patienten, die 10 Millionen I.E. (entsprechend 6 g) Benzylpenicillin oder mehr pro Tag erhalten. Nach Absetzen des Penicillins kann der direkte Antiglobulin-Test noch während 6 bis 8 Wochen positiv bleiben (siehe Abschnitt 4.8). Die Eiweißbestimmung im Urin mittels Präzipitationsverfahren (Sulfosalicylsäure, Trichloressigsäure), der Folin-Ciocalteu-Lowry-Methode oder der Biuret-Methode kann zu falsch positiven Ergebnissen führen. Die Eiweißbestimmung im Harn sollte daher mit anderen Methoden durchgeführt werden. Ebenfalls zu falsch positiven Ergebnissen kann die Aminosäurebestimmung im Urin mittels der Ninhydrin-Methode führen. Penicilline binden an Albumin. In elektrophoretischen Methoden zur Albumin-Bestimmung kann dadurch eine Pseudobisalbuminämie vorgetäuscht werden. Unter der Therapie mit Retarpen können der nicht-enzymatische Harnzuckernachweis und der Urobilinogennachweis falsch positiv ausfallen. Bei der Bestimmung von 17-Ketosteroiden (mittels der Zimmermann-Reaktion) im Urin können unter der Therapie mit Retarpen erhöhte Werte auftreten. 5 Dieses Arzneimittel enthält Phospholipide aus der Sojabohne, Vorsicht ist geboten im Hinblick auf allergische Reaktionen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Gleichzeitige Verabreichung von Benzathin-Benzylpenicillin wird nicht empfohlen bei: Basierend auf dem Grundprinzip bakteriozide und bakteriostatische Antibiotika nicht zu kombinieren, sollte Retarpen nicht gemeinsam mit bakteriostatischen Antibiotika verabreicht werden werden. Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Verabreichung geboten bei: Probenecid: Die Verabreichung von Probenecid führt zur Hemmung der tubulären Sekretion von Benzylpenicillin, wodurch die Serumkonzentration erhöht und die Eliminationshalbwertszeit verlängert wird. Darüber hinaus hemmt Probenecid auch den Penicillin-Transport aus der Zerebrospinalflüssigkeit, so dass bei gleichzeitiger Gabe von Probenecid die ohnehin schlechte Penetration von Benzylpenicillin in das Gehirngewebe noch verringert wird. Methotrexat: Die Ausscheidung von Methotrexat ist bei gleichzeitiger Einnahme mit BenzathinBenzylpenicillin reduziert. Dies kann zu einer erhöhten Methotrexat-Toxizität führen. Die Kombination mit Methotrexat wird nicht empfohlen. Antikoagulanzien: Die gleichzeitige Anwendung mit oralen Antikoagulanzien kann den AntiVitamin-K-Effekt und das Risiko von Blutungen erhöhen. Es wird empfohlen, dass der International Normalized Ratio (INR) sowohl während als auch nach der Behandlung mit Retarpen regelmäßig überwacht und die Dosierung des Anti-Vitamin-Ks entsprechend angepasst wird. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Benzathin-Benzylpenicillin ist placentagängig. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Reproduktionstoxizität. Eine Anwendung von Retarpen während der Schwangerschaft ist bei entsprechender Indikation und Nutzen-Risiko Abwägung möglich. Stillzeit Benzathin-Benzylpenicillin tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Die Konzentration in der Muttermilch kann 2 bis 15% der mütterlichen Serumwerte erreichen. Obwohl bislang bei mit Muttermilch ernährten Säuglingen keine Nebenwirkungen berichtet wurden, muss jedoch die Möglichkeit einer Sensibilisierung bzw. einer Beeinträchtigung der Darmflora in Betracht gezogen werden. Im Falle des Auftretens von Durchfall, Candidose oder Hautausschlag beim Kind ist das Stillen zu beenden. Bei Säuglingen, die auch Babynahrung zu sich nehmen, sollten Mütter unter einer BenzathinBenzylpenicillin-Behandlung die Muttermilch abpumpen und verwerfen. Das Stillen kann nach Beendigung der Behandlung 24 Stunden später wieder aufgenommen werden. Fertilität Es wurden keine Fertilitätsstudien am Menschen durchgeführt. Reproduktionsstudien an Mäusen, Ratten und Kaninchen haben keinerlei negative Effekte auf die Fruchtbarkeit ergeben. Langzeituntersuchungen zur Fertilität an Labortieren liegen nicht vor. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen 6 Durch Auftreten möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen (z.B. anaphylaktischer Schock mit Kollaps und anaphylaktoide Reaktionen, siehe auch Abschnitt 4.8), kann Retarpen einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. 4.8 Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen sind nach Körpersystemen und ihrer Häufigkeit gemäß folgender Einteilung geordnet: Sehr häufig: Häufig: Gelegentlich: Selten: Sehr selten Nicht bekannt ≥ 1/10 ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1.000, < 1/100 ≥ 1/10.000, < 1/1.000 < 1/10.000 (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig: Candidose Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr selten: hämolytische Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose Erkrankungen des Immunsystems Selten: Allergische Reaktionen: Urtikaria, angioneurotisches Ödem, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Fieber, Gelenksschmerzen, anaphylaktischer Schock mit Kollaps und anaphylaktoide Reaktionen (Asthma, Purpura, gastrointestinale Erscheinungen) Nicht bekannt: Serumkrankheit. Bei einer Syphilisbehandlung kann es durch Bakteriolyse zu einer Jarisch-Herxheimer-Reaktion kommen, gekennzeichnet durch Fieber, Schüttelfrost, Allgemein- und Herdsymptome. Bei Patienten mit Dermatomykosen können paraallergische Reaktionen auftreten, da zwischen Penicillinen und Stoffwechselprodukten von Dermatophyten eine Antigengemeinschaft bestehen kann. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Durchfall, Übelkeit Gelegentlich: Stomatitis und Glossitis, Erbrechen Nicht bekannt: pseudomembranösen Colitis (siehe Abschnitt 4.4) Leber- und Gallenerkrankungen Nicht bekannt: Hepatitis, Cholestase Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten: Nephropathie, interstitielle Nephritis Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Nicht bekannt: Schmerzen an der Injektionsstelle, Infiltrate an der Injektionsstelle Hoigné- und Nicolau-Syndrom Untersuchungen Häufig: positiver direkter Coombs-Test falsch-positive Eiweißbestimmung im Urin mittels Präzipitationsverfahren (Folin-CiocalteuLowry-Methode, Biuret-Methode) falsch-positive Aminosäurebestimmung im Urin (Ninhydrin-Methode) Vortäuschung von Pseudobisalbuminämie bei elektrophoretischen Methoden zur AlbuminBestimmung falsch-positiver nicht-enzymatischer Harnzuckernachweis und Urobilinogennachweis 7 erhöhte Werte bei der Bestimmung von 17-Ketosteroiden im Urin (mittels der ZimmermannReaktion) (siehe Abschnitt 4.4) Bei Säuglingen sind lokale Reaktionen möglich. Aufgrund des Povidon-Gehaltes kann nicht ausgeschlossen werden, dass es in sehr seltenen Fällen zu einer Speicherung von Povidon im retikuloendothelialen System (RES) oder zu örtlichen Ablagerungen und Fremdkörpergranulomen kommen kann, die zu Verwechslung mit Geschwülsten Anlass geben können. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen: Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5 1200 WIEN Österreich Fax: + 43 (0) 50 555 36207 Website: http://www.basg.gv.at/ 4.9 Überdosierung Penicilline in extrem hohen Dosen können neuromuskuläre Übererregbarkeit oder epileptiforme Krampfanfälle hervorrufen. Bei Verdacht auf Überdosierung sind klinische Überwachung und symptomatische Maßnahmen angezeigt. Benzylpenicillin ist hämodialysierbar. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe Antibiotika zur systemischen Anwendung, Beta-Lactamase-sensitive Penicilline ATC-Code: J01CE08 Wirkmechanismus Der Wirkungsmechanismus von Benzathin-Benzylpenicillin beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillinbindenden Proteine (PBPs) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung. Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der Wirkstoffspiegel oberhalb der MHK des Erregers liegt. Resistenzmechanismen Eine Resistenz gegenüber Benzathin-Benzylpenicillin kann auf folgenden Mechanismen beruhen: Inaktivierung durch Betalaktamasen: Benzathin-Benzylpenicillin ist nicht Betalaktamase-fest und wirkt daher nicht gegen Betalaktamase-bildende Bakterien (z. B. Staphylokokken oder Gonokokken). Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Benzathin-Benzylpenicillin: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und einigen anderen Streptokokken gegenüber BenzathinBenzylpenicillin beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für 8 - - die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)-resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Benzathin-Benzylpenicillin verantwortlich. Unzureichende Penetration von Benzathin-Benzylpenicillin durch die äußere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden. Durch Effluxpumpen kann Benzathin-Benzylpenicillin aktiv aus der Zelle transportiert werden. Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Benzathin-Benzylpenicillin besteht mit anderen Penicillinen und Cephalosporinen. Grenzwerte Die Testung von Benzylpenicillin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Die Beurteilung der Ergebnisse erfolgt auf der Basis der Grenzwerte für Benzylpenicillin. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt: EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte ERREGER SENSIBEL RESISTENT Staphylococcus spp. > 0,12 mg/l 0,12 mg/l Streptococcus spp. > 0,25 mg/l 0,25 mg/l (Gruppen A, B, C, G) Streptococcus pneumoniae# > 2 mg/l 0,06 mg/l Streptokokken der > 2 mg/l 0,25 mg/l „Viridans“-Gruppe Neisseria meningitidis > 0,25 mg/l 0,06 mg/l Neisseria gonorrhoeae 0,06 mg/l > 1 mg/l Gram-negative Anaerobier 0,25 mg/l > 0,5 mg/l Gram-positive Anaerobier 0,25 mg/l Nicht speziesspezifische 0,25 mg/l Grenzwerte* * Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik # andere Infektionen als Meningitis > 0,5 mg/l > 2 mg/l Prävalenz der erworbenen Resistenz Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Benzylpenicillin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Benzylpenicillin anzustreben. Üblicherweise empfindliche Spezies Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Streptococcus pyogenes Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis ° (Streptokokken der Gruppen C & G) Streptokokken der „Viridans“-Gruppe °^ Andere Mikroorganismen Treponema pallidum ° ° Informationen stammen aus veröffentlichter therapeutischen Richtlinien. 9 Literatur, klinischer Erfahrung und ^ Sammelbezeichnung für eine heterogene Gruppe von Streptokokken-Spezies. Resistenzrate kann in Abhängigkeit von der vorliegenden Streptokokken-Spezies variieren. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die pharmakokinetischen Daten aus dem Originaldossier von Retarpen sind veraltet und die daraus abgeleitete Information limitiert. Jedoch können die publizierte Literatur zu BenzathinBenzylpenicillin, die klinische Erfahrung und die therapeuthischen Richtlinien berücksichtigt werden. Resorption Nach intramuskulärer Applikation von Retarpen erfolgt die Absorption von Benzylpenicillin sehr langsam. Retarpen ist das am längsten wirkende Depot-Penicillin. Für viele Indikationen genügen 1-2 Injektionen im Monat. Dadurch werden die Häufigkeit der Injektionen und das entstehende lokale Trauma reduziert. Plasma–Spitzenwerte werden 24 Stunden (Kinder) bzw. 48 Stunden (Erwachsene) nach Injektion erreicht. Verteilung Ca. 55% der verabreichten Dosis sind plasmaprotein-gebunden. Bei Anwendung einer hochdosierten Penicillintherapie werden auch in schlecht zugänglichen Geweben wie z. B. Herzklappen, Knochen, sowie im Liquor oder in Empyemen, etc. therapeutisch wirksame Konzentrationen erreicht. Benzylpenicillin ist plazentagängig. Im fetalen Kreislauf findet man 10-30% der mütterlichen Plasmakonzentrationen. Hohe Konzentrationen werden auch im Fruchtwasser erreicht. Dagegen ist der Übergang in die Milch gering. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,3-0,4 l/kg, bei Kindern etwa 0,75 l/kg. Die Plasmaeiweißbindung beträgt ca. 55%. Biotransformation und Elimination Die Elimination erfolgt zum größten Teil (50 - 80%) als unveränderte Substanz über die Nieren (85 - 95%), zum geringeren Teil in aktiver Form mit der Galle (ca. 5%). Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei nierengesunden Erwachsenen ca. 30 min. Kinetik spezieller Patientengruppen Früh- und Neugeborene: Aufgrund der in diesem Alter bestehenden Unreife von Nieren und Leber beträgt die Serum-Halbwertszeit bis zu drei Stunden (und darüber). Daher sollten die Dosierungsintervalle mit 8 - 12 Stunden (je nach Reifegrad) nicht unterschritten werden. Ältere Patienten: Auch im hohen Alter können die Eliminationsvorgänge verzögert sein, daher ist die Dosierung der jeweiligen Nierenfunktion anzupassen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Reproduktionsstudien an Mäusen, Ratten und Kaninchen haben keinerlei negative Effekte auf die Fruchtbarkeit oder die Feten ergeben. Langzeituntersuchungen an Labortieren zur Karzinogenese, Mutagenität und Fertilität liegen nicht vor. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Retarpen 600.000 I.E. - Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension: Povidon, Simethicon, Natriumcitrat, Mannitol (E421). 1 Lösungsmittel-Durchstechflasche enthält: 5 ml Wasser für Injektionszwecke Enthält Phospholipide aus der Sojabohne Retarpen 1,2 Mio. I.E. - Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension: Povidon, Simethicon, Natriumcitrat, Mannitol (E421). 1 Lösungsmittel-Durchstechflasche enthält: 5 ml Wasser für Injektionszwecke 10 Enthält Phospholipide aus der Sojabohne Retarpen 2,4 Mio. I.E. - Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension: Povidon, Simethicon, Natriumcitrat, Mannitol (E421). 1 Lösungsmittel-Durchstechflasche enthält: 5 ml Wasser für Injektionszwecke Enthält Phospholipide aus der Sojabohne 6.2 Inkompatibilitäten Daten zur Kompatibilität sind mit Wasser für Injektionszwecke verfügbar 6.3 Dauer der Haltbarkeit 4 Jahre Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Injektionssuspension wurde über 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die Injektionssuspension sofort zu verwenden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Verabreichung beim Anwender. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Aufbewahrungsbedingungen nach der Zubereitung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Lösungsmittel: Kunststoff-Durchstechflasche aus Polyethylen, nominelles Fassungsvermögen 5 ml Retarpen 600.000 I.E. - Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension: 5 ml Durchstechflasche aus klarem Glas, Glastyp III (Ph.Eur.); verschlossen mit Stopfen aus halogeniertem Butylgummi und Aluminiumkappe. Packungen mit 1 x Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension Retarpen 1,2 Mio. I.E. - Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension: 5 ml Durchstechflasche aus klarem Glas, Glastyp III (Ph.Eur.); verschlossen mit Stopfen aus halogeniertem Butylgummi und Aluminiumkappe. Packungen mit 1 oder 100 x Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension Retarpen 2,4 Mio. I.E. - Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension: 15 ml Durchstechflasche aus klarem Glas, Glastyp III (Ph.Eur.); verschlossen mit Stopfen aus halogeniertem Butylgummi und Aluminiumkappe. Packungen mit 1 oder 50 x Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Retarpen 600.000 I.E. Für die i.m. Injektion den Inhalt der Durchstechflasche in mindestens 2 ml Wasser für Injektionszwecke suspendieren. Diese Suspension ist mindestens 20 Sekunden gut zu schütteln, bis eine homogene Suspension vorliegt und ist sofort zu verwenden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, muss die Suspension erneut für mindestens 20 Sekunden geschüttelt werden, bis sie homogen gelöst ist. Die Nadelstärke sollte mindestens 0,9 mm (Nadel Nr. 1) betragen. 11 Nur zur einmaligen Entnahme, nur frisch zubereitete Suspensionen verwenden. Vor der Injektion ist durch Aspiration eine intravasale Applikation auszuschließen. Bei wiederholter Injektion ist die Injektionsstelle zu wechseln. Retarpen 1,2 Mio. I.E. Für die i.m. Injektion den Inhalt der Durchstechflasche in mindestens 3 ml Wasser für Injektionszwecke suspendieren. Diese Suspension ist mindestens 20 Sekunden gut zu schütteln, bis eine homogene Suspension vorliegt und ist sofort zu verwenden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, muss die Suspension erneut für mindestens 20 Sekunden geschüttelt werden, bis sie homogen gelöst ist. Die Nadelstärke sollte mindestens 0,9 mm (Nadel Nr. 1) betragen. Nur zur einmaligen Entnahme, nur frisch zubereitete Suspensionen verwenden. Vor der Injektion ist durch Aspiration eine intravasale Applikation auszuschließen. Bei wiederholter Injektion ist die Injektionsstelle zu wechseln. Retarpen 2,4 Mio. I.E. Für die i.m. Injektion den Inhalt der Durchstechflasche in mindestens 5 ml Wasser für Injektionszwecke suspendieren. Diese Suspension ist mindestens 20 Sekunden gut zu schütteln, bis eine homogene Suspension vorliegt und ist sofort zu verwenden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, muss die Suspension erneut für mindestens 20 Sekunden geschüttelt werden, bis sie homogen gelöst ist. Die Nadelstärke sollte mindestens 0,9 mm (Nadel Nr. 1) betragen. Nur zur einmaligen Entnahme, nur frisch zubereitete Suspensionen verwenden. Vor der Injektion ist durch Aspiration eine intravasale Applikation auszuschließen. Bei wiederholter Injektion ist die Injektionsstelle zu wechseln. Nicht verwendetes Arzneimittel Anforderungen zu beseitigen. oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen 7. INHABER DER ZULASSUNG Sandoz GmbH, 6250 Kundl, Österreich 8. ZULASSUNGSNUMMERN Retarpen 600.000 I.E. Retarpen 1,2 Mio. I.E. Retarpen 2,4 Mio. I.E. Z.Nr.: 16055 Z.Nr.: 13636 Z.Nr.: 13637 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: Retarpen 600.000 I.E. 03.05.1977 Retarpen 1,2 Mio. I.E. 16.11.1967 Retarpen 2,4 Mio. I.E. 16.11.1967 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06.03.2014 10. STAND DER INFORMATION Juni 2016 REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. 12
