Dorzolamidum ut Dorzolamidi Hydrochloridum. Hilfsstoffe: Conserv.
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WPC122009, LEAD genehmigt 11JAN10, SHI genehmigt 24FEB10 T R U S O P T® ZUSAMMENSETZUNG Wirkstoff: Dorzolamidum ut Dorzolamidi Hydrochloridum. Hilfsstoffe: Conserv.: Benzalkonii Chloridum, Excipiens ad solutionem GALENISCHE FORM UND WIRKSTOFFMENGE PRO EINHEIT Augentropfen Trusopt Augentropfen enthalten Dorzolamidum 20 mg ut Dorzolamidi Hydrochloridum pro 1 ml. Ein Tropfen Trusopt enthält 0.714 mg Dorzolamid. INDIKATIONEN / ANWENDUNGSMÖGLICHKEITEN Trusopt Augentropfen sind indiziert zur Behandlung des erhöhten Augeninnendruckes bei Patienten mit: • okulärer Hypertension • Glaukom bei offenem Kammerwinkel • Pseudoexfoliativem Glaukom und anderen sekundären Formen des Glaukoms mit offenem Kammerwinkel DOSIERUNG / ANWENDUNG Bei der Anwendung als Monotherapie beträgt die Dosierung von Trusopt einen Tropfen in das (die) betroffene(n) Auge(n), dreimal täglich verabreicht. Bei der Anwendung als Begleittherapie mit einem topischen Betablocker beträgt die Dosierung von Trusopt einen Tropfen in das (die) betroffene(n) Auge(n), zweimal täglich verabreicht. Wenn Trusopt ein anderes Glaukom-Präparat ablöst, sollte das andere Arzneimittel, in der verordneten Dosierung verabreicht, am Vortag abgesetzt und am nächsten Tag mit Trusopt begonnen werden. TRUS-FI-02Mar10-D.doc 1 02.03.10 WPC122009, LEAD genehmigt 11JAN10, SHI genehmigt 24FEB10 Wenn mehr als ein topisches Arzneimittel am Auge angewendet wird, dann sollten die Präparate in einem zeitlichen Abstand von mindestens zehn Minuten appliziert werden. Anwendung bei Kindern Die Sicherheit und die Wirksamkeit bezüglich der Senkung des Augeninnendruckes von Trusopt wurden bei unter 6-jährigen Kindern mit Glaukom oder erhöhtem Augeninnendruck untersucht (Baseline IOP ≥ 22 mm Hg) (siehe „Eigenschaften / Wirkungen“). Anwendung bei älteren Patienten In den klinischen Studien mit Trusopt waren von der Gesamtanzahl der Patienten 44% im Alter von 65 Jahren oder älter und 10% im Alter von 75 Jahren und älter. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Eine grössere Empfindlichkeit gegenüber dem Produkt kann jedoch bei einzelnen älteren Patienten nicht ausgeschlossen werden. Hinweise zum Gebrauch/Anwendung (siehe auch „Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung“) Die Patienten sollten angeleitet werden, zu vermeiden, dass die Spitze der Tropfflasche mit dem Auge oder mit umgebenden Strukturen in Berührung kommt. Die Patienten sollten ebenso darüber informiert werden, dass Augentropfen bei unkorrekter Handhabung durch Bakterien kontaminiert werden können, was zu Augeninfektionen führen kann. Die Verwendung von kontaminierten Lösungen kann zu einer schweren Schädigung des Auges und nachfolgendem Visusverlust führen. KONTRAINDIKATIONEN Trusopt ist bei Patienten, die auf irgendeinen Bestandteil dieses Präparates oder auf Sulfonamide allgemein überempfindlich reagieren, kontraindiziert. WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN Bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (Creatininclearance <30 ml/min) ist Trusopt nicht untersucht worden. Da Trusopt und sein Metabolit vorwiegend TRUS-FI-02Mar10-D.doc 2 02.03.10 WPC122009, LEAD genehmigt 11JAN10, SHI genehmigt 24FEB10 durch die Nieren ausgeschieden werden, wird die Anwendung von Trusopt bei solchen Patienten nicht empfohlen. Die Behandlung von Patienten mit akutem Engwinkelglaukom verlangt neben der Senkung des Augeninnendrucks zusätzliche therapeutische Massnahmen. Trusopt wurde bei Patienten mit akutem Engwinkelglaukom nicht untersucht. Trusopt wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und sollte deshalb bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Trusopt ist ein Sulfonamid und wird, obwohl topisch angewendet, auch systemisch aufgenommen. Deshalb können bei topischer Applikation dieselben unerwünschten Wirkungen auftreten, einschliesslich schwerwiegende Reaktionen wie StevensJohnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, wie sie von Sulfonamiden bekannt sind. Sollten Zeichen für eine schwerwiegende Reaktion oder von Überempfindlichkeit auftreten, so muss die Anwendung dieses Präparates abgebrochen werden. Bei chronischer Anwendung von Trusopt wurden in klinischen Studien lokale unerwünschte Wirkungen am Auge, wie vor allem Konjunktivitis und Lidreaktionen beobachtet. Einige dieser Reaktionen traten unter dem klinischen Erscheinungsbild und Verlauf einer allergischen Reaktion auf und besserten erst dann, als die medikamentöse Therapie abgesetzt wurde. Sollten solche Reaktionen beobachtet werden, so muss die Behandlung mit Trusopt abgebrochen werden. Bei Patienten, welche einen oralen Carboanhydrasehemmer und Trusopt erhalten, besteht die Möglichkeit für einen additiven Effekt der Substanzen auf die bekannten systemischen Wirkungen der Carboanhydrasehemmung. Die gleichzeitige Verabreichung von Trusopt und oralen Carboanhydrasehemmern wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen. Es wurde über Netzhautablösungen bei der therapeutischen Verabreichung von Hemmern der Kammerwasserproduktion (z.B. Dorzolamid) nach Filtrationseingriffen berichtet. Patienten mit erniedrigter Endothelzellzahl haben ein grösseres Potential für die Entwicklung eines Korneaödems. Bei der Verschreibung von Trusopt ist bei diesen Patienten entsprechende Vorsicht geboten. TRUS-FI-02Mar10-D.doc 3 02.03.10 WPC122009, LEAD genehmigt 11JAN10, SHI genehmigt 24FEB10 Hinweis für Kontaktlinsenträger Trusopt wurde bei Patienten, die Kontaktlinsen tragen, nicht untersucht. Benzalkoniumchlorid, das Konservierungsmittel in Trusopt Augentropfen, kann durch weiche Kontaktlinsen absorbiert werden. Daher soll Trusopt nicht während des Tragens von weichen Kontaklinsen angewendet werden. Die Kontaktlinsen sollen vor der Applikation herausgenommen werden und erst nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden. INTERAKTIONEN Spezifische Interaktionsstudien mit Trusopt Augentropfen wurden nicht durchgeführt. In klinischen Studien wurde Trusopt gleichzeitig mit den folgenden verwendet, ohne dass Interaktionen nachgewiesen werden Arzneimitteln konnten: Timolol Augentropfen, Betaxolol Augentropfen, und systemische Arzneimittel, wie ACEHemmer, Kalziumantagonisten, Diuretika, Nichtsteroidale Entzündungshemmer inklusive Aspirin, und Hormone (z.B. Östrogen, Insulin, Thyroxin). Trusopt ist ein Carboanhydrasehemmer, der trotz lokaler Anwendung auch systemisch resorbiert wird. In klinischen Studien stand Trusopt mit keinen Störungen des SäurenBasen-Haushaltes in Verbindung. Es wurde aber über solche Störungen unter oralen Carboanhydrasehemmern berichtet, welche in einigen Fällen zu Arzneimittel-Interaktionen (z.B. Toxizität in Verbindung mit hochdosierter Therapie mit Salicylaten) geführt haben. Deshalb sollte die Möglichkeit solcher Arzneimittel-Interaktionen bei Patienten unter Trusopt in Betracht gezogen werden. SCHWANGERSCHAFT, STILLZEIT Tierstudien systemischer Verabreichung haben unerwünschte Effekte auf den Foeten gezeigt und es existieren keine kontrollierten Humanstudien. Trusopt soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig. Stillende Mütter Es ist nicht bekannt, ob das Arzneimittel in der Muttermilch ausgeschieden wird. Unter entsprechender Berücksichtigung der Bedeutung des TRUS-FI-02Mar10-D.doc 4 Arzneimittels für die Mutter 02.03.10 WPC122009, LEAD genehmigt 11JAN10, SHI genehmigt 24FEB10 muss entschieden werden, ob entweder das Stillen oder die Behandlung mit Trusopt zu unterbrechen ist. WIRKUNG AUF DIE FAHRTÜCHTIGKEIT UND AUF DAS BEDIENEN VON MASCHINEN Es sind unerwünschte Wirkungen in Verbindung mit Trusopt bekannt, welche bei einigen Patienten die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu lenken und/oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen können (vgl. “Unerwünschte Wirkungen”). UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN Erwachsene Trusopt wurde bei über 1400 Patienten im Rahmen von kontrollierten und nichtkontrollierten klinischen Studien untersucht. In klinischen Langzeitstudien bei 1108 Patienten mit Trusopt allein oder in Kombination mit topischen Betablockern war der häufigste Grund zum Abbruch der Behandlung mit Trusopt (ungefähr 3%) durch das Arzneimittel bedingte unerwünschte Wirkungen am Auge, vor allem Konjunktivitis und Lidreaktionen. Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind während kontrollierten klinischen Studien oder nach Markteinführung des Präparats beobachtet worden: [Sehr häufig (>1/10), Häufig (>1/100, <1/10), Gelegentlich (>1/1’000, <1/100), Selten (>1/10’000, <1/1’000)] Störungen des Nervensystems und psychische Störungen Häufig: Kopfschmerzen. Selten: Schwindel, Parästhesie. Augenleiden Sehr häufig: Brennen oder Stechen. Häufig: Keratitis superficialis punctata, Tränenfluss, Konjunktivitis, Entzündung des Augenlids, Juckreiz am Auge, Irritation des Augenlids, verschwommenes Sehen. Gelegentlich: Iridozyklitis. TRUS-FI-02Mar10-D.doc 5 02.03.10 WPC122009, LEAD genehmigt 11JAN10, SHI genehmigt 24FEB10 Selten: Irritationen einschliesslich Rötung, Schmerzen, Augenlidschorf, vorübergehende Myopie (welche nach Abbruch der Behandlung verschwindet), Netzhautablösung nach Filtrationseingriffen. Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen Selten: Epistaxis. Gastrointestinale Beschwerden Häufig: Übelkeit, bitterer Geschmack. Selten: Rachenreizung, Mundtrockenheit. Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten: Kontaktdermatitis, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse. Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege Selten: Urolithiasis. Allgemeine Störungen Häufig: Asthenie/Müdigkeit. Selten: Überempfindlichkeit: Zeichen und Symptome von lokalen Reaktionen einschliesslich Augenlidreaktionen und systemischen allergischen Reaktionen, einschliesslich Angioödem, Urtikaria und Pruritus, Hautausschlag, Bronchospasmus. Laborbefunde Trusopt sind keine klinisch relevanten Elektrolytstörungen zugeordnet worden. Kinder Die häufigsten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Trusopt bei Kindern im Alter von < 2 Jahren waren Bindehautinjektionen (5.4%) und Hypersekretion (3.6%). Bei Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren und < 6 Jahren waren die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Trusopt ein Brennen und Stechen in den Augen (12.1%), Bindehautinjektionen (7.6%), Augenschmerzen (3%), und Blepharitis (3%). ÜBERDOSIERUNG TRUS-FI-02Mar10-D.doc 6 02.03.10 WPC122009, LEAD genehmigt 11JAN10, SHI genehmigt 24FEB10 Beim Menschen sind keine Daten bezüglich Überdosierung durch zufällige oder bewusste Einnahme bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen. Es können Elektrolytschwankungen, Entwicklung einer Azidose und mögliche zentralnervöse Wirkungen auftreten. Die Serumelektrolyte (vor allem Kalium) und der pH-Wert des Blutes sollten kontrolliert werden. Der orale LD50-Wert des Arzneimittels liegt bei 1'320 mg/kg (3'960 mg/m2) bei Mäusen und bei 1'927 mg/kg (11'369 mg/m2) bei weiblichen Ratten. EIGENSCHAFTEN / WIRKUNGEN ATC-Code: S01EC03 Wirkungsmechanismus Die Carboanhydrase (CA) ist ein Enzym, das in vielen Geweben des Körpers, so auch im Auge, gefunden wird. Beim Menschen kommt die Carboanhydrase in einer Anzahl von Isoenzymen vor, deren aktivstes die Carbonanhydrase II (CA-II) ist, welche zuerst in den roten Blutkörperchen (Ec) aber auch in anderen Geweben gefunden wurde. Die Hemmung der Carboanhydrase im Ziliarkörper des Auges vermindert die Kammerwassersekretion. Daraus resultiert eine Senkung des intraokulären Drucks (IOD). Trusopt Augentropfen enthalten Dorzolamid Hydrochlorid, einen Hemmer der menschlichen Carboanhydrase II. Im Anschluss an die topische Anwendung am Auge senkt Trusopt den intraokulären Druck, unabhängig davon, ob ein Glaukom besteht oder nicht. Ein erhöhter Augeninnendruck ist ein Hauptrisikofaktor in der Pathogenese von Schäden am Nervus opticus oder von glaukomatösem Gesichtsfeldverlust. Trusopt senkt den Augeninnendruck ohne Störung des Dämmerungs- und Nachtsehens, Akkommodationsspasmen und Pupillenkontraktion zu induzieren. Trusopt hat keine oder nur minimale Wirkung auf die Pulsfrequenz oder den Blutdruck. Topisch applizierte Betablocker vermindern den Augeninnendruck ebenfalls durch Senkung der Kammerwasserproduktion; diese Wirkung wird jedoch durch einen unterschiedlichen Wirkungsmechanismus erreicht. Studien haben gezeigt, dass durch die Kombination von Trusopt mit einem topischen Betablocker eine zusätzliche TRUS-FI-02Mar10-D.doc 7 02.03.10 WPC122009, LEAD genehmigt 11JAN10, SHI genehmigt 24FEB10 Verminderung des IOD erreicht werden kann; diese Beobachtung stimmt mit den beschriebenen additiven Wirkungen von Betablockern und oralen Carboanhydrasehemmern überein. Pharmakodynamische Wirkungen Klinische Wirkungen Erwachsene Die Wirksamkeit von Trusopt dreimal täglich als Monotherapie oder zweimal täglich als Begleittherapie zu topischen Betablockern wurde bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension in grossangelegten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahr nachgewiesen. Die IOD-senkende Wirkung von Trusopt als Monotherapie und als Begleittherapie konnte während des ganzen Tages nachgewiesen werden, und diese Wirkung hielt auch unter Langzeitbehandlung an. Die Wirksamkeit unter langzeitiger Monotherapie war ähnlich wie unter Betaxolol. Bei Verwendung in Kombination mit topischen Betablockern erreichte Trusopt eine zusätzliche Senkung des IOD, die viermal täglich verabreichtem Pilocarpin 2% entsprach. In klinischen Versuchen konnte eine Verminderung des IOD ohne Störungen im Säuren-Basen-Gleichgewicht oder Elektrolytveränderungen, wie dies für die oralen Carboanhydrasehemmer charakteristisch ist, erreicht werden. Kinder Eine 3-monatige, doppel-blinde, multizentrische, kontrollierte Studie in 184 pädiatrischen Patienten (2 Alters-Kohorten: < 2 Jahre n=83 Kinder und ≥ 2 Jahre aber < 6 Jahre n=101 Kinder) mit Glaukom oder erhöhtem Augeninnendruck (Basiswert von ≥ 22 mmHg) wurde durchgeführt, um die Sicherheit von Trusopt 3x täglich im Vergleich zu Timolol 0.25% 1x täglich (< 2 Jahre) resp. Timolol 0.5% 1x täglich (2-6 Jahre) zu untersuchen. In dieser Studie wurde Trusopt im Allgemeinen gut vertragen und hatte keine Wirkung auf das totale Serum- CO2 (einem Surrogat-Test für Serum-Bikarbonat). Das Sicherheitsprofil von Trusopt bei pädiatrischen Patienten in dieser Studie war vergleichbar mit demjenigen von Trusopt bei erwachsenen Patienten. Der Basiswert des Augeninnendruckes war 32.6 mmHg bei Patienten im Alter von < 2 Jahren und 28.5 mmHg bei Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren aber < 6 Jahren, die zur Behandlung mit Trusopt randomisiert wurden. In beiden Alters-Kohorten wurde nach 1 TRUS-FI-02Mar10-D.doc 8 02.03.10 WPC122009, LEAD genehmigt 11JAN10, SHI genehmigt 24FEB10 Woche Behandlung mit Trusopt eine signifikante Senkung des Augeninnendruckes gemessen. Am Ende der 3-monatigen Studie wurde eine durchschnittliche Senkung des Augeninnendruckes von 20.6% ( p < 0.001) in der jüngeren und 23.3% ( p < 0.001) in der älteren Patientengruppe beobachtet. Die Wirksamkeitsdaten bei pädiatrischen Patienten lassen den Schluss zu, dass die beobachtete Senkung des mittleren Augeninnendruckes in der Dorzolamid-Behandlungsgruppe vergleichbar war mit der mittleren Senkung des Augeninnendruckes in der Timolol-Behandlungsgruppe, auch wenn ein geringfügiger numerischer Vorteil in der Timolol-Behandlungsgruppe beobachtet wurde. Langzeitdaten bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit (> 12 Wochen) sind nicht vorhanden. PHARMAKOKINETIK Dorzolamid erreicht nach topischer Applikation den systemischen Kreislauf. Um die Möglichkeit einer systemischen Carboanhydrasehemmung nach topischer Verabreichung einzuschätzen, wurden die Konzentrationen des Arzneimittels und seines Metaboliten in den roten Blutzellen und im Plasma, sowie die Hemmung der Carboanhydrase in den roten Blutzellen gemessen. Unter chronischer Anwendung akkumuliert Dorzolamid als Folge der selektiven Bindung an die CA-II in den roten Blutzellen, während im Plasma extrem tiefe Konzentrationen der Substanz beibehalten werden. Die Stammsubstanz bildet einen einzelnen N-desethyl-Metaboliten, der die CA-II weniger wirksam hemmt als die Stammsubstanz selbst; er hemmt jedoch ebenfalls ein weniger aktives Isoenzym (CA-I). Der Metabolit wird auch in den roten Blutzellen angereichert, wo er primär an CA-I bindet. Dorzolamid bindet sich mässig stark an die Plasmaproteine (ungefähr 33%). Dorzolamid wird primär unverändert im Urin ausgeschieden; der Metabolit wird ebenfalls im Urin ausgeschieden. Nach Therapieende wird Dorzolamid nicht-linear aus den roten Blutzellen ausgewaschen, was initial einen raschen Abfall der Arzneimittelkonzentration zur Folge hat. Nachher folgt eine langsamere Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von ungefähr vier Monaten. Wenn Dorzolamid oral verabreicht wurde, um die maximale systemische Belastung nach topischer Langzeitbehandlung am Auge zu simulieren, wurde der Steady-state innerhalb von 13 Wochen erreicht. Im Steady-state war praktisch kein freies Arzneimittel oder Metabolit im Plasma nachweisbar. Die CA-Hemmung in den roten TRUS-FI-02Mar10-D.doc 9 02.03.10 WPC122009, LEAD genehmigt 11JAN10, SHI genehmigt 24FEB10 Blutzellen war geringer als erwartet, um eine pharmakologische Wirkung auf die Nieren- oder Lungenfunktion auszuüben. Ähnliche pharmakologische Resultate wurden nach chronischer topischer Anwendung von Trusopt beobachtet. Dennoch hatten einige ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte Creatininclearance von 30-60 ml/min) eine höhere Metabolitenkonzentration in den roten Blutzellen. Sie zeigten jedoch keine bedeutenden Unterschiede in der Carboanhydrasehemmung und es konnten keine klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen direkt auf diesen Befund zurückgeführt werden. PRÄKLINISCHE DATEN Bei oraler Verabreichung von Dorzolamid Hydrochlorid waren die wichtigsten Befunde in Tierversuchen die Folge der pharmakologischen Wirkungen einer systemischen Hemmung der Carboanhydrase. Einige dieser Befunde waren artspezifisch und/oder das Resultat der metabolischen Azidose. Reproduktions-Toxizität In Reproduktionsstudien mit Dorzolamid Hydrochlorid wurden bei männlichen und weiblichen Ratten, die das 188-fache bzw. 94-fache der beim Menschen maximal empfohlenen ophthalmischen Dosis erhielten, keine unerwünschten Effekte beobachtet. Entwicklung In Entwicklungs-Toxizitäts-Studien bei Ratten gab es bei oralen Dosierungen mit Dorzolamid Hydrochlorid von bis zu 10 mg/kg/Tag (dem 125-fachen der maximal empfohlenen ophthalmischen Dosis beim Menschen) keine fötalen Missbildungen im Zusammenhang mit der Behandlung. In Entwicklungs-Toxizitäts-Studien bei Kaninchen gab es bei oralen Dosierungen mit Dorzolamid Hydrochlorid ≥ 2.5 mg/kg/Tag (dem 31-fachen der maximal empfohlenen ophthalmischen Dosis beim Menschen) Missbildungen der Wirbelkörper. Diese Missbildungen ergaben sich nur bei Dosierungen, die metabolische Azidosis auslösten und zu einer verminderten Zunahme des Körpergewichtes bei Muttertieren und vermindertem fötalem Gewicht führten. Diese Missbildungen wurden nur bei Dosierungen gesehen, die toxisch für das Muttertier sind, und scheinen ein Klasseneffekt für die Kombination von Elekrolyt- und Säure-Base-Veränderungen zu sein: vermindertes venöses HCO3-, verminderter venöser pH und vermindertes Serumkalium. Bei einer Dosierung von 1.0 mg/kg/Tag TRUS-FI-02Mar10-D.doc 10 02.03.10 WPC122009, LEAD genehmigt 11JAN10, SHI genehmigt 24FEB10 (dem 13-fachen der maximal empfohlenen opthalmischen Dosis beim Menschen) wurden keine Missbildungen im Zusammenhang mit der Behandlung beobachtet. Acetazolamid, ein oraler Hemmer der Carboanhydrase, führt bei Ratten und Kaninchen zu skeletalen Missbildungen gemäss einem ähnlichen Mechanismus. In einer Studie mit Dorzolamid Hydrochlorid bei säugenden Ratten bei einer oralen Dosis von 7.5 mg/kg/Tag (dem 94-fachen der maximal empfohlenen ophthalmischen Dosis beim Menschen) wurde bei den Nachkommen eine um 5 bis 7% verminderte Zunahme des Körpergewichtes wärend der Stillzeit beobachtet. Eine leicht verspätete postnatale Entwicklung (Durchbrechen der Frontzähne, vaginale Kanalisierung und Öffnung der Augen) sekundär zu vermindertem fötalen Körpergewicht wurde bei einer Dosierung von 7.5 mg/kg/Tag (dem 94-fachen der maximal empfohlenen ophthalmischen Dosis beim Menschen) beobachtet. Mutagenität Bei Dorzolamid Hydrochlorid wurde bei den folgenden 5 Untersuchungen kein mutagenes Potential festgestellt: (1) in vivo (Maus) im zytogenen Untersuchungstest bei Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag (dem 6250-fachen der maximal empfohlenen ophthalmischen Dosis beim Menschen); (2) in vitro im chromosomalen Aberrationstest; (3) im alkalischen Auswaschtest; (4) im V-79 Test (Dosierungen bis zu 10 µM); und (5) im Ames-Test, in welchem die höchsten Konzentrationen (10'000 µg / Platte) von Dorzolamid Hydrochlorid zu keiner 2-fachen oder höherer Zunahme der Revertanten in Teststämmen von S. typhimurium und E. coli führten. Karzinogenität In einer Zweijahres-Studie, bei der männliche und weibliche Sprague-Dawley Ratten Dorzolamid Hydrochlorid oral erhielten, wurden bei männlichen Ratten BlasenPapilloma in der Gruppe mit der höchsten Dosierung von 20 mg/kg/Tag (dem 250fachen der maximal empfohlenen ophthalmischen Dosis beim Menschen) gesehen. Bei Ratten, die eine orale Dosierung ungefähr equivalent dem 12-fachen der maximal empfohlenen ophthalmischen Dosis beim Menschen erhielten, wurden keine Papillomas gesehen. In einer 21-monatigen Studie bei weiblichen und männlichen Mäusen wurden bei oralen Dosierungen von bis zu 75 mg/kg/Tag (ungefähr dem 900fachen der maximal empfohlenen ophthalmischen Dosis beim Menschen) keine Tumoren im Zusammenhang mit der Behandlung beobachtet. Die erhöhte Häufigkeit von Blasen-Papilloma bei männlichen Ratten in der hoch dosierten Gruppe ist ein Klasseneffekt der Carboanhydrase in Ratten und ist sekundär TRUS-FI-02Mar10-D.doc 11 02.03.10 WPC122009, LEAD genehmigt 11JAN10, SHI genehmigt 24FEB10 zu erhöhtem Natrium, Kalium, pH und Kristallen im Urin – alles Veränderungen, die durch Carboanhydrase Hemmer verursacht werden. Ratten sind besonders empfindlich bezüglich der Entwicklung von Papillomas bedingt durch Fremdkörper, Kristalluria verursachenende Substanzen und Natriumsalze von verschiedenen Substanzen, die ansonsten inaktiv sind, wenn sie als Calziumsalz gegeben werden. Keine Veränderungen des Blasen-Urotheliums wurden bei Hunden gesehen, die Dorzolamid 2 mg/kg/Tag oral für ein Jahr erhielten, oder bei Affen, die Dorzolamid 50 mg/kg/Tag oral für einen Monat erhielten (die urothelialen Veränderungen in der Blase traten bei Ratten bei oraler Dosierung innerhalb eines Monates auf). Zudem hatten Affen, die während eines Jahres 0.4 mg/kg/Tag (ungefähr dem 5-fachen der maximal empfohlenen ophthalmischen Dosis beim Menschen) topisch ins Auge erhielten, keine urothelialen Veränderungen der Blase. SONSTIGE HINWEISE Haltbarkeit Trusopt darf nicht länger als 4 Wochen nach dem Öffnen des Behälters verwendet werden. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden. Besondere Lagerungshinweise Trusopt Augentropfen sollten bei Raumtemperatur (15-25°C) aufbewahrt werden. Vor Licht schützen. Die Flasche gut verschlossen halten. Hinweise für die Handhabung Die Tropfflasche besteht aus einem durchsichtigen Polyethylen-Behälter mit einer versiegelten Messtropfspitze, einem flexiblen, geriffelten Seitenbereich, auf den gedrückt wird, um die Tropfen zu lösen, sowie einer zweiteiligen Verschlusskappe. Der Mechanismus dieser zweiteiligen Verschlusskappe führt dazu, dass beim Erstgebrauch die versiegelte Messtropfspitze durchstossen wird. Danach rasten beide Teile der Verschlusskappe ineinander ein, so dass während der Aufbrauchzeit nur eine TRUS-FI-02Mar10-D.doc 12 02.03.10 WPC122009, LEAD genehmigt 11JAN10, SHI genehmigt 24FEB10 Verschlusskappe vorhanden ist. Das Etikett hat zur Versiegelung zwei integrierte perforierte Seitenstreifen, die bis über die obere Verschlusskappe reichen. ZULASSUNGSNUMMER 52’969 (Swissmedic) PACKUNGEN Tropfflasche zu 5 ml. Packungen zu 5 ml und 3 x 5 ml. B ZULASSUNGSINHABERIN MERCK SHARP & DOHME-CHIBRET AG Schaffhauserstrasse 136 8152 Opfikon-Glattbrugg STAND DER INFORMATION Februar 2010 SPC-TRUS-OS-122009/0507-CHE-2010-001078 TRUS-FI-02Mar10-D.doc 13 02.03.10
