Thema: Einfluss des TSH-Wertes auf kardiovaskuläre und
Werbung
Aus der Abteilung Study of Health in Pomerania / Klinisch-Epidemiologische Forschung (Leiter: Univ.-Prof. Dr. med. Henry Völzke) am Institut für Community Medicine (Geschäftsführender Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. Wolfgang Hoffmann) der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald Thema: Einfluss des TSH-Wertes auf kardiovaskuläre und Gesamtsterblichkeit bei Patienten mit invasiv behandelter koronarer Herzkrankheit Inaugural-Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald 2013 Vorgelegt von: Dirk Menzel geboren am 17.02.1974 in Dresden Dekan: Prof. Dr. med. dent. Reiner Biffar 1. Gutachter: Prof. Dr. H. Völzke (Betreuer) 2. Gutachter: Prof. Dr. G. Brabant (Lübeck) Ort, Raum: Institut für Rechtsmedizin (Kuhstr. 30, Greifswald), Seminarraum Tag der Disputation: 18. Dezember 2013 „Dr. Levine war beeindruckt von der Aufgewecktheit und Flinkheit hyperthyreoter Patienten. Er bewunderte sie sehr und war der Überzeugung, dass ihr Zustand sie vor koronarer Herzkrankheit schütze. Ich erfuhr später, als er mein Patient wurde, dass er selbst mehr als 30 Jahre lang täglich drei Gran Schilddrüsenextrakt eingenommen hatte.“ Bernard Lown über Samuel A. Levine in „Die verlorene Kunst des Heilens“ Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung ................................................................................................................ 1 1.1 Rationale der vorliegenden Arbeit .......................................................................... 1 1.2 Historischer Hintergrund ......................................................................................... 2 1.3 Erläuterungen zur koronaren Herzkrankheit ........................................................... 3 1.3.1 Ätiologie der koronaren Herzkrankheit .................................................................. 3 1.3.2 Bekannte Risikofaktoren für Auftreten und Fortschreiten der koronaren Herzkrankheit .......................................................................................................... 3 1.3.3 Grundzüge der Therapie der chronischen koronaren Herzkrankheit ...................... 4 1.3.4 Invasive Diagnostik und Therapie der chronischen koronaren Herzkrankheit - Jodidexposition ..................................................................................................... 6 1.4 Primäre Schilddrüsenfunktionsstörungen des Erwachsenenalters .......................... 7 1.4.1 Definition ................................................................................................................ 7 1.4.2 Grundzüge der Pathogenese und Epidemiologie primärer Schilddrüsenfunktionsstörungen des Erwachsenen ................................................ 7 1.4.3 Diagnostik primärer Schilddrüsenfunktionsstörungen des Erwachsenen ............... 9 1.4.4 Therapie primärer Schilddrüsenfunktionsstörungen des Erwachsenen ................ 10 1.5 Pathophysiologie der Interaktion zwischen Schilddrüse und HerzKreislaufsystem ..................................................................................................... 12 1.5.1 Kardiovaskuläre Folgen der latenten Schilddrüsenüberfunktion .......................... 14 1.5.2 Kardiovaskuläre Effekte der latenten Schilddrüsenunterfunktion ........................ 16 1.6 Ziel der Studie – Hypothese .................................................................................. 17 2 Methoden............................................................................................................... 18 2.1 Studienpopulation ................................................................................................. 18 2.2 Erhebung der Basischarakteristika ........................................................................ 19 2.3 Therapiemethoden ................................................................................................. 20 2.3.1 Aortokoronare Bypassoperation............................................................................ 20 2.3.2 Ballondilatation ..................................................................................................... 21 2.3.3 Stentimplantation .................................................................................................. 21 2.4 Bestimmung des initialen TSH-Wertes ................................................................. 22 2.4.1 Messverfahren ....................................................................................................... 22 2.5 Follow-up .............................................................................................................. 23 2.6 Definition der Endpunkte ...................................................................................... 24 2.7 Statistische Analysen ............................................................................................ 24 3 Ergebnisse ............................................................................................................. 25 3.1 Klinische Basischarakteristika .............................................................................. 26 3.1.1 Interventionscharakteristika .................................................................................. 30 3.2 Analyse der Endpunkte – Sterblichkeit ................................................................. 31 3.2.1 Assoziation zwischen TSH und Gesamtsterblichkeit ........................................... 31 3.2.2 Assoziation zwischen TSH und kardiovaskulärer Sterblichkeit ........................... 32 3.2.3 Analyse der klassischen Risikofaktoren................................................................ 33 3.2.4 Sensitivitätsanalysen ............................................................................................. 36 4 Diskussion ............................................................................................................. 36 4.1 Zusammenfassung der Ergebnisse ........................................................................ 36 4.1.1 Primärer Endpunkt ................................................................................................ 36 4.1.2 Sekundärer Endpunkt ............................................................................................ 37 4.2 Häufigkeit von Schilddrüsenfunktionsstörungen .................................................. 37 4.3 Schilddrüsenfunktion und kardiovaskuläre Sterblichkeit ..................................... 39 4.3.1 Epidemiologische Daten zur Bedeutung der Schilddrüsenfunktion bei chronischer Herzkrankheit oder akuten kardialen Ereignissen ............................. 39 4.3.2 Einfluss der manifesten Schilddrüsenüberfunktion auf das kardiovaskuläre System ................................................................................................................... 47 4.3.3 Einfluss der manifesten Schilddrüsenunterfunktion auf das kardiovaskuläre System ................................................................................................................... 50 4.3.4 Latente Schilddrüsenfunktionsstörung, kardiovaskuläres Risiko und Sterblichkeit .......................................................................................................... 51 4.3.5 Kollektivabhängigkeit der Assoziation zwischen TSH-Wert und Sterblichkeit .......................................................................................................... 56 4.3.6 Besonderheiten des Low-T3-Syndroms................................................................. 59 4.4 Risikofaktoren für Sterblichkeit nach aortokaoronarer Bypassoperation und perkutaner Koronarintervention ............................................................................ 60 4.4.1 Einflüsse von Therapieverfahren, Alter und Geschlecht ...................................... 60 4.4.2 Weitere Risikofaktoren ......................................................................................... 61 4.5 Methodenkritik ...................................................................................................... 63 4.6 Schlussfolgerungen ............................................................................................... 65 5 Zusammenfassung ................................................................................................. 66 6 Literaturverzeichnis............................................................................................... 69 Eidestattliche Erklärung ...................................................................................................... 85 1 Einleitung 1.1 Es Rationale der vorliegenden Arbeit waren die erheblichen Auswirkungen auf die Herzfunktion bei sichtbaren Schilddrüsenveränderungen, welche ab Ende des 18. Jahrhunderts das wissenschaftliche Interesse an der Bedeutung der Schilddrüsentätigkeit für den menschlichen Organismus weckten. Die Erforschung der Schilddrüsenfunktion ist von Beginn an eng verknüpft mit Fragen nach kardialen und kardiovaskulären Folgen von Schilddrüsenfunktionsstörungen für die Lebenserwartung betroffener Personen. Die kontinuierliche Weiterentwicklung und Differenzierung der universitär begründeten Medizin führt zu einem immer genaueren aber auch komplexeren Verständnis der Interaktionen zwischen Schilddrüsenaktivität, kardiovaskulärem System und möglichen Auswirkungen auf die Lebenserwartung eines Menschen. Fortwährende Veränderungen des Lebensumfeldes von Gesellschaften und neue Möglichkeiten zur Behandlung von Erkrankungen bringen auch beständige Verschiebungen der Häufigkeit verschiedener Todesursachen und der allgemeinen Lebenserwartung mit sich. Die Frage nach Einflüssen von Schilddrüsenfunktionsstörungen auf die Sterblichkeit von Personen wird also immer wieder neu zu bewerten sein. Die Vielzahl bedeutender Einflussfaktoren auf den Zusammenhang zwischen Schilddrüsenfunktion und Sterblichkeit erfordert komplexe Analysen von zumeist mit hohem Aufwand verbundenen Beobachtungen. Die Auswahl eines möglichst homogenen Hochrisikokollektivs könnte geeignet sein, mit vertretbarem Aufwand Antworten zu einer Assoziation von Schilddrüsenfunktion und Sterblichkeit für klinisch bedeutsame Arbeit vorgestellten Patientengruppen zu generieren. Diese Überlegungen waren Ausgangspunkt der in dieser Beobachtungsstudie zu Sterblichkeitseinflüssen von Veränderungen der Schilddrüsenfunktion bei Patienten mit invasiv therapierter koronarer Herzkrankheit. 1 1.2 Historischer Hintergrund Die erste bekannte Beschreibung der manifesten Schilddrüsenüberfunktion im Jahre 1786 erfolgte durch C. H. Parry, welcher über acht Patientinnen mit Schilddrüsenvergrößerung und Palpitationen berichtete1. Parry beschreibt in seiner Arbeit Symptome der Herzinsuffizienz und findet bei vier dieser Patientinnen eine Herzvergrößerung. Auch Basedow betont 1840 anhand von Fallberichten die kardiale Beteiligung bei Schilddrüsenüberfunktion2. Die erste in Deutschland durchgeführte kausale Behandlung einer Schilddrüsenüberfunktion durch Organresektion im Jahre 1884 wird Rehn zugeschrieben3,4. Die Etablierung dieser Therapie wird begleitet von Veröffentlichungen 5-8 Rückbildung der ausgeprägter kardialer Symptome , welche über eine weitgehende Schilddrüsenüberfunktion nach erfolgreicher Operation zu berichten wissen. Bereits in den 30er Jahren des letzten Jahrhunderts setzt sich auch die Erkenntnis durch, dass das bei Schilddrüsenüberfunktionen überhäufig beobachtete „auriculäre Flimmern“ nach subtotaler Schilddrüsenresektion bei bis zur Hälfte der Fälle in normofrequenten Sinusrhythmus konvertiert9. Im Jahre 1883 wird von Kocher die Ausbildung „kretinartiger Zustände“ nach Kropfexstirpation bei Erwachsenen beschrieben10. Angeregt durch die 1894 veröffentlichte Beobachtung der Freiburger Mediziner Emminghaus und Reinhold, dass durch „Eingabe von Schilddrüsen“ regelhaft eine starke Rückbildung der Kropferkrankung eintritt, gelingt Baumann im Jahre 1896 der Nachweis organisch gebundenen Jods, „Jodothyrin“ benannt, als endokrin wirksames Isolat aus Schilddrüsengewebe11. Kendall extrahiert 1914 aus Jodothyrin das Thyroxin12 und weist nach, dass es sich hierbei um das gesuchte eigentliche Schilddrüsenhormon handelt. Zondek beschreibt 1918 die klassischen kardiovaskulären Manifestationen und elektrokardiographischen Charakteristika des fortgeschrittenen Myxödems und erwähnt ebenfalls die weitgehende Rückbildungsfähigkeit aller spezifischen Veränderungen unter Substitutionstherapie13. 1967 finden Vanhaelst et al. autoptisch bei zu Lebzeiten nicht oder unzureichend therapierten Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion eine überproportionale Häufung fortgeschrittener atherosklerotischer Veränderungen, jedoch – nach Alter, Geschlecht und assoziierten Erkrankungen gegen Verstorbene ohne Schilddrüsenauffälligkeiten gematcht – post mortem keine Häufung von Myokardinfarkten14. Dieselbe Arbeitsgruppe publiziert 1967 Hinweise auf einen 2 möglichen Zusammenhang zwischen koronarer Herzkrankheit und latenter Schilddrüsenunterfunktion anhand des autoptischen Nachweises einer Überhäufigkeit lymphozytärer Thyreoiditiden bei Patienten, welche zu Lebzeiten einen Myokardinfarkt erlitten hatten15. 1.3 Erläuterungen zur koronaren Herzkrankheit 1.3.1 Ätiologie der koronaren Herzkrankheit Der Begriff der koronaren Herzkrankheit umfasst die klinischen Manifestationen der Atherosklerose von Herzkranzgefäßen. Das Frühstadium der Erkrankung, in dem bereits Störungen der endothelialen Funktion und Lipideinlagerungen in der Gefäßwand vorliegen, verläuft im Allgemeinen symptomfrei. In fortgeschrittenen Stadien resultiert zunehmend ein Missverhältnis zwischen Sauerstoffbedarf und -angebot im Herzmuskel, welches klinisch zumeist als Angina pectoris erlebt wird. Die Manifestationen der koronaren Herzkrankheit wie Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und Herzrhythmusstörungen führen die 16 Todesursachenstatistik in Deutschland an . Therapeutisch ist zwischen klinisch stabiler chronischer koronarer Herzkrankheit und akuten koronarischämischen Ereignissen zu unterscheiden. Unter dem Begriff akutes Koronarsyndrom werden dabei die Phasen der koronaren Herzkrankheit subsummiert, die unmittelbar lebensbedrohlich sind. Hierzu gehören die instabile Angina pectoris, der akute Myokardinfarkt und der plötzliche Herztod.17 1.3.2 Bekannte Risikofaktoren für Auftreten und Fortschreiten der koronaren Herzkrankheit Die Inzidenzrate koronarer Ereignisse ist bei Männern höher als bei Frauen, in der Altersgruppe der 35 bis 64jährigen stehen pro 100.000 Personen 434 Myokardinfarkte und tödliche Koronarereignisse bei Männern lediglich 102 Ereignissen bei Frauen dieser Altersgruppe gegenüber18. Auch Sozialstatus und Region sind von Bedeutung für die Häufigkeit koronarer Ereignisse19,20. 3 Bekannte Risikofaktoren für Prävalenz und Progress der koronaren Herzkrankheit sind Rauchen18,21, Bewegungsmangel22,23, Übergewicht24,25, Bluthochdruck und große Pulsamplitude26-28, Fettstoffwechselstörungen29 und eine Vielzahl genetischer Faktoren30,31. Diätfehler werden ebenfalls mit Auftreten und Verlauf der koronaren Herzkrankheit in Zusammenhang gebracht32-35, allerdings ist insbesondere der Einfluss von Nahrungsfetten umstritten36. 1.3.3 Grundzüge der Therapie der chronischen koronaren Herzkrankheit Änderungen des Lebensstils und eine lebenslange medikamentöse Therapie zur Korrektur der bekannten Risikofaktoren sowie die Verringerung der thrombozytären Aktivität bilden das Fundament dauerhafter therapeutischer Optionen. Die Nationale Versorgungsleitlinie17 gibt folgende Empfehlungen und Statements zur prognoserelevanten medikamentösen Therapie der chronischen koronaren Herzkrankheit: - Alle Patientinnen/Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit sollen 100mg Acetylsalicylsäure (ASS) pro Tag erhalten. - HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine) sollen als Lipidsenker der ersten Wahl eingesetzt werden, da für sie eine Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Sterblichkeit bei Personen mit koronarer Herzkrankheit belegt wurde. - Alle Patientinnen/Patienten mit koronarer Herzkrankheit sollen unabhängig vom Ausgangswert der Blutfettwerte zur Reduktion der Morbidität und der Sterblichkeit mit einem Statin behandelt werden. - Patientinnen/Patienten nach Myokardinfarkt sollen mit einem Betablocker behandelt werden (Senkung der Sterblichkeit belegt für Propranolol, Timolol, Acebutolol, Metoprolol-Succinat). - Patientinnen/Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz sollen lebenslang mit einem Betablocker behandelt werden (Reduktion der Sterblichkeit gesichert für Bisoprolol, Carvedilol, Metoprolol-Succinat). - Bei Patientinnen/Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Hypertonie sollten Betablocker als blutdrucksenkendes Medikament der ersten Wahl angewendet werden, da 4 eine günstige sekundärpräventive Beeinflussung des kardiovaskulären Risikos und gegebenenfalls der Symptomatik der koronaren Herzkrankheit zu erwarten ist. - Die Dosierung kann für Personen nach akutem Herzinfarkt so titriert werden, dass eine Reduktion der Herzfrequenz in Ruhe auf unter 70 Schläge pro Minute (bei Sinusrhythmus) erreicht wird. - Alle Patientinnen/Patienten mit koronarer Herzkrankheit und eingeschränkter systolischer linksventrikulärer Funktion sollen mit einem ACE-Hemmer behandelt werden. - Bei Patientinnen/Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Hypertonie sollten ACEHemmer zur Blutdrucksenkung sowie Reduktion der Morbidität und Sterblichkeit eingesetzt werden. - Bei allen Patientinnen/Patienten mit koronarer Herzkrankheit und eingeschränkter systolischer linksventrikulärer Funktion, die einen ACE-Hemmer nicht vertragen, sollen AT1-Rezeptorantagonisten eingesetzt werden. Im Jahre 1998, also zur Zeit der Patientenrekrutierung für die hier vorgestellte Studie, publizierte die damalige „Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung“ erstmals „Leitlinien zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz“37 sowie eine „Leitlinie Koronare Herzkrankheit / Angina pectoris“38. Darin wurden in den wesentlichen Punkten mit heutigen Leitlinien konforme Empfehlungen zur medikamentösen Therapie der chronischen koronaren Herzkrankheit ausgesprochen. Prinzipiell vielversprechende primär- und sekundärtherapeutische Lebensstilinterventionen haben außerhalb klinischer Studien derzeit noch zu geringe Bedeutung39, obgleich sie auch in allen themenrelevanten Leitlinien stets als bedeutendste, weil wirksamste Interventionsmöglichkeiten benannt sind. Die Entscheidung, ob einer konservativ-medikamentösen Therapie, transarteriellen Koronarintervention oder aortokoronaren Bypassoperation der Vorzug gegeben werden sollte, ist von einer Vielzahl verschiedener Faktoren abhängig. Unter anderen sind dies Lokalisation, Anzahl und Ausdehnung der Koronarläsionen, vorhandene Komorbiditäten, Patientenalter und –wunsch. Aktuell laufende Studien40,41 suchen nach prädiktiven Parametern für die Therapieabwägung. Unumstritten ist, dass die perkutane Koronarintervention bezüglich Reduktion stabiler Angina-pectoris-Beschwerden der alleinigen medikamentösen Therapie bei für perkutane Koronarintervention geeigneter koronarer 1- bis 2-Gefäßerkrankung überlegen ist42,43 und dass bei interventionell gut angehbarer 1- oder 2-Gefäßerkrankung ohne 5 proximale Beteiligung des Ramus interventricularis anterior der perkutanen Koronarintervention gegenüber aortokoronarer Bypassoperation der Vorzug zu geben ist44. Es ist erstens anzumerken, dass nach Publikation der SYNTAX-Studie45 im Jahr 2009 die Bedeutung einer zwischen Kardiologie und Herzchirurgie abgestimmten individualisierten Strategie zur Myokardrevaskularisation in einer erstmals gemeinsam von der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie und der Europäischen Gesellschaft für Herz-Thorax-Chirurgie verabschiedeten Leitlinie ihren Niederschlag fand46. Als Hilfswerkzeug zur Risikoabwägung zwischen den invasiven Verfahren hat sich trotz Schwierigkeiten in der Handhabung der SYNTAX-Score bewährt45,47,48. Zweitens gilt zwar auch nach Einführung medikamentenbeschichteter Stents in den klinischen Alltag weiterhin die aortokoronare Bypassoperation der perkutanen Koronarintervention als tendenziell prognostisch überlegen bei Mehrgefäßerkrankung und Diabetes mellitus44. Durch Verwendung von medikamentenbeschichteten Stents konnte die vor allem bei Diabetikern bis dahin problematische Restenoserate nach Einbringung unbeschichteter Stents jedoch erheblich reduziert werden49,50. Dies hatte entsprechende Anpassungen der Empfehlungen zur favorisierten Behandlungsstrategie bei Risikopatienten für Restenosen, insbesondere Diabetikern zur Folge51. 1.3.4 Invasive Diagnostik und Therapie der chronischen koronaren Herzkrankheit - Jodidexposition Genaue Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der koronaren Herzkrankheit finden sich in den „Nationalen Versorgungsleitlinien Chronische koronare Herzkrankheit“; diese beschreiben auch einen auf dem Framingham-Score52 basierenden verbindlichen Algorithmus zur Bestimmung der risikofaktorbezogenen Vortestwahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit. Wesentliche Säule der Diagnosesicherung bei Verdacht auf koronare Herzkrankheit oder Hinweisen auf Fortschreiten einer gesicherten koronaren Herzkrankheit ist seit Jahrzehnten die dynamische Bildgebung der koronaren Flussverhältnisse durch röntgenkontrastmittelgestützte Koronarangiographie53. Bei elektiver Diagnostik kann stabilen 6 Niedrigrisikopatienten eine ad-hoc-Stentversorgung - oder im begründeten Einzelfall alleinige Dilatation - interventionswürdiger Stenosen im selben Untersuchungsgang angeboten werden44. Voraussetzung sind allerdings das Vorliegen einer Ein- oder Zweigefäßerkrankung (mit Ausnahme des proximalen Ramus interventrikularis anterior) sowie eine günstige Läsionsmophologie und der sichere Ausschluss von Kontraindikationen wie chronische Herzinsuffizienz, fortgeschrittene Niereninsuffizienz oder Unklarheit über die klinische Bedeutung von Koronarläsionen. Alle zur Durchführung einer Koronarangiographie zugelassenen Röntgenkontrastmittel verursachen eine Jodidbelastung in 90 empfohlenen Tagesdosis und bis mehrhunderttausendfacher Menge der können auf diesem Wege iatrogene 54 Schilddrüsenfunktionsstörunen verursachen . Dies gilt wegen anhaltender endogener Abspaltung von Jodid ausdrücklich auch für nichtionische Röntgenkontrastmittel55. 1.4 Primäre Schilddrüsenfunktionsstörungen des Erwachsenenalters 1.4.1 Definition Unter dem Begriff der primären Schilddrüsenfunktionsstörung werden alle Störungen der Schilddrüsenhormonproduktion zusammengefasst, deren Ursache im Organ selbst zu finden ist, also nicht durch eine Schädigung übergeordneter Regelkreise verursacht wird. Als sekundäre Schilddrüsenfunktionsstörung werden Entkopplungen der Produktion von Thyreoideastimulierendem Hormon (TSH) bezeichnet. Die sehr seltenen tertiären Schilddrüsenfunktionsstörungen sind Folge von Regulationsstörungen der Produktion von Thyreotropin-Realising-Hormon. 1.4.2 Grundzüge der Pathogenese und Epidemiologie primärer Schilddrüsenfunktionsstörungen des Erwachsenen Jodmangel stellt bis heute auch für wohlhabende Gesellschaftsordnungen eine 56 gesundheitspolitische Herausforderung dar. Im „Copenhagen Consensus“ von 2008 wird die Anreicherung von Nahrungsmitteln mit Jod zusammen mit ausreichender Eisenversorgung als 7 bedeutende globale Herausforderung mit dem absolut gesehen drittgünstigsten KostenNutzen-Verhältnis benannt; Jodmangel gilt bis heute als bedeutendste Ursache von Intelligenzstörungen in Entwicklungsländern57-59. Die Häufigkeit primärer Schilddrüsenfunktionsstörungen weist abhängig von der lokalen Jodversorgung große Unterschiede auf. Der Bevölkerungsanteil von Personen mit manifester Schilddrüsenfunktionsstörung liegt zumeist im unteren einstelligen Prozentbereich, die Angaben zur Häufigkeit latenter Schilddrüsenfunktionsstörungen reichen bis zu 20 %60 für die latente Schilddrüsenunterfunktion in Regionen mit suffizienter Jodversorgung. Auch die Verteilung von Schilddrüsenfunktionsstörungen korreliert zur regionalen Jodversorgung. Zwar stellt die Kropfbildung (diffuse Struma) infolge von Hyperplasie und Hypertrophie von Thyreozyten sowie einer gesteigerten Durchblutung die häufigste Manifestationsform des Jodmangels dar, allerdings mündet dieser zunächst physiologisch angelegte Kompensationsweg einer ungenügenden Jodversorgung nicht regelhaft in eine Schilddrüsenfunktionsstörung. Jodmangel gilt auch als gewichtiger Risikofaktor für die Entstehung autonomer Knoten61. Begünstigt durch Umwelteinflüsse und genetische Prädisposition61, kann es zur Bildung von Schilddrüsenknoten kommen. Es besteht eine klare Geschlechtsabhängigkeit: Frauen sind fünf- bis zehnmal häufiger betroffen als Männer61. Weitere Risikofaktoren sind Zigarettenkonsum61, Übergewicht62 und verschiedene Medikamente61. Für die Entstehung der funktionellen Schilddrüsenautonomie ist zumeist eine relative Überaktivität von zyklischem Adenosinmonophosphat, hervorgerufen durch genetische Modifikation der Signalkaskade, verantwortlich63-66. Der multinodulären Schilddrüsenautonomie geht zumeist eine langbestehende unifokale Schilddrüsenveränderung voraus67. Multinodulär umgebaute Schilddrüsen weisen zumeist ein Mischbild aus überaktivem, unteraktivem und normal funktionierendem Schilddrüsengewebe auf67. Der hormonelle Status betroffener Personen kann die gesamte Bandbreite von Schilddrüsenunterbis -überfunktion aufweisen67. Mit Abstand häufigste Ursache für die primäre Schilddrüsenunterfunktion des Erwachsenen ist die durch Bildung von Thyreoperoxidase-Antikörpern charakterisierte HashimotoThyreoiditis. Sie findet sich bevorzugt bei Frauen, ihre Gesamtinzidenz steigt mit 8 zunehmendem Lebensalter an68. Die Hashimoto-Thyreoiditis zeigt eine Häufung in Gebieten mit (über-)suffizienter Jodversorgung68. Sonstige mögliche Gründe für Schilddrüsenunterfunktionen sind überwiegend iatrogen verursacht, etwa durch subtotale Schilddrüsenresektion, Radiojodtherapie oder Bestrahlung der Kopf-Hals-Region sowie Medikamenteneinnahme (Thyreostatika, Amiodaron, Lithium, Interferon alpha, Kinaseinhibitoren u.a.)68. Seltenere endogene Ursachen einer Schilddrüsenunterfunktion sind die subakute granulomatöse Thyreoiditis De Quervain und die postpartale lymphozytäre Thyreoiditis, welche zumeist passagere Verläufe zeigt68. In Jodmangelgebieten besteht ein gesteigertes Risiko für Schilddrüsenüberfunktionen infolge multinodulärer oder adenomatöser Strumen, wohingegen in Regionen mit suffizienter Jodversorgung die - prognostisch günstigere - toxisch diffuse Struma (Morbus Basedow) überwiegt69,70. Für die Region Vorpommern fanden Völzke et al.71 2003 in einer Untersuchung an 3.941 Teilnehmern zwischen 20 und 79 Jahren der Study of Health in Pomerania bei 11,3 % aller Untersuchten erniedrigte TSH-Werte (< 0,3 mIU/l) und bei 1,2 % erhöhte TSH-Werte (> 3,0 mIU/l). 1,8 % beziehungsweise 0,4 % aller Untersuchten wiesen eine latente beziehungsweise manifeste Schilddrüsenüberfunktion (TSH < 0,1 mIU/l) auf, 0,5 % beziehungsweise 0,7 % eine latente beziehungsweise manifeste (freies Trijodthyronin < 3,4 pmmol/l und/oder freies Thyroxin < 10,0 pmol/l) Schilddrüsenunterfunktion. Thyreoperoxidase-Antikörper wurden bei 7 % aller untersuchten Personen nachgewiesen, 4,1 % der Teilnehmer wiesen Thyreoperoxidase-Antikörperspiegel von > 200 mIU/l auf71. Schilddrüsenfunktionsstörungen müssen somit als häufige Veränderungen angesehen werden. Ein Kropf fand sich in der Untersuchung von Völzke et al. bei 36 %, inhomogene Echomuster bei 35,2 %, Knoten bei 20,2 % aller Probanden, eine diffuse Autoimmunthyreoiditis wurde bei 1,2 % der Teilnehmer beobachtet71. 1.4.3 Diagnostik primärer Schilddrüsenfunktionsstörungen des Erwachsenen Wichtigster Screeningparameter der Schilddrüsenfunktionsdiagnostik ist die Bestimmung des basalen TSH-Wertes, zumeist durch immunometrische Methoden. Bei Messwerten außerhalb 9 des altersentsprechenden Referenzbereiches wird zumeist eine Bestimmung der peripheren Schilddrüsenhormone immunogenen nachgeschaltet. Die Schilddrüsenfunktionsstörungen differentialdiagnostische nutzt die Bestimmung Suche nach spezifischer Autoantikörper. Zur Abgrenzung einer immunogenen Schilddrüsenüberfunktion (Morbus Basedow, Graves Disease) erfolgt die Bestimmung von TSH-Rezeptor-Antikörpern. Der Nachweis von Thyreoperoxidaseantikörpern (95 % der Fälle) und Thyreoglobulinantikörpern (70 % der Fälle) bestätigt den Verdacht einer chronisch lymphozytären Immunthyreoiditis Hashimoto. Die diagnostische Bedeutung von Thyreoglobulin beschränkt sich in der klinischen Praxis auf seine Indikatorfunktion für vorhandenes Schilddrüsengewebe nach Schilddrüsenentfernung bei Malignom. Sorgfältige Anamneseerhebung, Palpation, gegebenenfalls Auskultation sind bei vermuteter Schilddrüsenerkrankung obligat. Als bildgebende Verfahren stehen vor allem Sonographie und Szintigraphie zur Verfügung. 1.4.4 Therapie primärer Schilddrüsenfunktionsstörungen des Erwachsenen Die Therapie der manifesten Schilddrüsenunterfunktion erfolgt durch perorale oder im Einzelfall intravenöse Substitution von L-Thyroxin. Therapieziel ist ein Absinken des TSHWertes auf stabile Werte im unteren Referenzbereich bei klinischem Wohlbefinden. Bei manifester Schilddrüsenüberfunktion durch Autonomie ist die Durchführung einer Radiojodtherapie bei ausgeschlossener Schwangerschaft und erwachsenem Patienten grundsätzlich möglich. Eine Operation ist indiziert zur gleichzeitigen Diagnosesicherung bei fortbestehendem Entartungsverdacht, bei Vorliegen von Kontraindikation gegen andere Therapieverfahren sowie bei differenziertem Patientenwunsch. Die Ersttherapie der manifesten primären Überfunktion kann insbesondere bei immunogener Schilddrüsenüberfunktion auch durch medikamentöse Suppression mit Thiamazol oder Carbimazol für 12 bis 18 Monate erfolgen. Die Therapiesteuerung erfolgt durch Kontrolle der peripheren Hormonspiegel von freiem Trijodthyronin und freiem Thyroxin; eine synchrone Therapie mit Schilddrüsenhormon sollte insbesondere bei endokriner Orbitopathie erwogen 10 werden, da ein durch Schilddrüsenhormone ein Thyreostatikaeinnahme Fortschreiten der hervorgerufener Orbitopathie Mangel verschulden peripherer kann72. Die Bestimmung des TRAK-Spiegels nach sechsmonatiger Therapie eines Morbus Basedow ist prognostisch für die Remissionswahrscheinlichkeit und somit von Bedeutung für die weitere Therapieplanung. Die Frage einer Indikation zur Therapie latenter Funktionsstörungen wird intensiv und kontrovers diskutiert68,73. Bei hypothyreoten Schwangeren oder Frauen mit Kinderwunsch sowie bei TSH-Werten > 10 mIU/l sollte prinzipiell eine Hormonsubstitution mit TSH-Zielwert 0,5 bis 2,5 mIU/l erfolgen68. Jüngere Patienten mit TSH-Wert zwischen 5 und 9 mIU/l und typischem klinischen Bild einer Schilddrüsenunterfunktion oder positivem TPO-AK-Nachweis, knotigen Veränderungen, Erhöhung von low density lipoprotein (LDL) oder weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren sollten ebenfalls eine Substitutionstherapie mit TSH-Zielwert 0,5 bis 2,5 mIU/l erhalten68. Patienten über 85 Jahre profitieren nicht von einer Hormonsubstitution bei latenter Schilddrüsenunterfunktion68. Bei Patienten über 65 Jahre sollte im Falle einer Therapie ein TSH-Zielwert von 4 bis 6 mIU/l angestrebt werden, da moderat erhöhte TSHWerte in dieser Altersgruppe eine Verbesserung der Lebensqualität ohne Prognoseverschlechterung zu bewirken scheinen74-76. Bei jeder anderen als den geschilderten Konstellationen gelten abwartendes Verhalten als auch Einleitung einer Hormonsubstitution als gleichwertig68. Für über 65jährige Patienten sowie postmenopausale Frauen wird bei latenter 68 Schilddrüsenüberfunktion eine Radiojodtherapie empfohlen . Bei symptomatischen jüngeren Patienten ist wegen hoher Remissionsraten bei Vorliegen eines Morbus Basedow mit TSHWerten < 0,1 mIU/l einem medikamentösen Suppressionsversuch der Vorzug zu geben68. Bei multinodulären Veränderungen oder Schilddrüsenadenom mit TSH-Werten < 0,1 mIU/l sollten symptomatische oder kardial erkrankte jüngere Patienten mit Radiojod behandelt werden68. Bei TSH-Werten zwischen 0,1 und 0,4 mIU/l aufgrund nodulärer beziehungsweise adenomatöser Veränderungen sollte ab dem 66. Lebensjahr ebenfalls radiojodtherapiert werden, um die Inzidenzrate Vorhofflimmern zu senken; für jüngere Patienten existiert zum Vorgehen bei TSH-Werten zwischen 0,1 und 0,4 mIU/l keine klare Empfehlung68. Eine immunogene latente Schilddrüsenüberfunktion mit TSH-Werten zwischen 0,1 und 0,4 mIU/l sollte wegen hoher Remissionsraten nur beobachtet werden; bei älteren und kardial 11 erkrankten Patienten kann im Einzelfall eine niedrig dosierte medikamentöse 68 Schilddrüsensuppression erwogen werden . Wird im Falle von Vorhofflimmern ein Zusammenhang mit bestehender latenter Schilddrüsenüberfunktion vermutet, kann ex juvantibus medikamentös-thyreostatisch anbehandelt und bei klinischem Erfolg eine definitive Schilddrüsensanierung erwogen werden68. 1.5 Pathophysiologie der Interaktion zwischen Schilddrüse und HerzKreislaufsystem Die kardiovaskulären Effekte manifester Schilddrüsenfunktionsstörungen und ihre Auswirkungen auf den Gesamtorganismus sollen im Folgenden kurz beschrieben werden. Die zu Grunde liegenden Regelkreise sind ebenso vielfältig wie komplex und in vielen Punkten noch unverstanden. Schilddrüsenhormone senken den systemischen Gefäßwiderstand über direkte Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur, steigern Herzfrequenz, Kontraktilität und Blutvolumen77. Die Absenkung des Blutdrucks durch Gefäßrelaxation bewirkt eine Aktivierung des ReninAngiotensin-Aldosteron-Systems mit gesteigerter Natriumrückresorption77. Hierdurch und durch trijodthyronininitiierte Steigerung der Erythropoetinsynthese resultiert eine Steigerung von Blutvolumen und Vorlast77. Eine Schilddrüsenüberfunktion kann eine Steigerung des Herzminutenvolumens um 50 bis 300 % verursachen, eine Schilddrüsenunterfunktion kann eine bis zu 50 %ige Reduktion des Herzzeitvolumen bewirken78. Es ist in diesem Zusammenhang von Bedeutung, dass die Reetablierung normaler zirkulatorischer Parameter durch Behandlung einer manifesten Schilddrüsenunterfunktion ohne nennenswerte Anhebung der Ruheherzfrequenz vonstatten gehen kann79. Die Effekte von Trijodthyronin auf die glatte Gefäßmuskulatur werden sowohl über genomische Wirkungen als auch über eine Steigerung der NO-Synthaseaktivität und direkte Wirkungen auf membranständige Ionenkanäle vermittelt77. Die veränderte NO-Verfügbarkeit innerhalb von Gefäßzellen initiiert eine Vielzahl direkter und indirekter parakriner Effekte 12 und bewirkt beispielsweise eine erhöhte Gefäßsteifigkeit bei Schilddrüsenunterfunktion 77 . Eine gesteigerte Kapillarangiogenese unter Trijodthyroninexzess wird vermutet, die Signalwege hierfür sind noch unklar80. Die Bedeutung einer trijodthyroninvermittelten Erhöhung der Adrenomedullinsynthese bei Thyreotoxikose81 ist noch weitgehend unverstanden, da Adrenomedullin zwar ein potenter Vasodilatator ist82, eine Normalisierung des systemischen Kreislaufwiderstandes unter Therapie einer Thyreotoxikose aber nicht direkt mit einem Abfall von Adrenomedullin korreliert ist. Neben seiner indirekten Wirkung auf das Renin-Angiotensin-AldosteronSystem stimuliert Trijodthyronin auch direkt die Reninproduktion in der Leber83. Trijodthyronin reguliert darüber hinaus die Expression natriuretischer Prohormongene. Schilddrüsenhormon vermittelt die Expression regulatorischer als auch von Strukturgenen in Kardiomyozyten78 mit vielfältigen Auswirkungen, unter anderem auf die Expression von β1Rezeptoren und intranukleären Trijodthyronin-Rezeptoren84. Die Schrittmacherfunktion wird durch direkte genomische und nichtgenomische Einflüsse auf den Sinusknoten als auch indirekt über Einflüsse auf die Expression von Betarezeptoren vermittelt85,86. Die der Häufung von Vorhofflimmern bei Schilddrüsenüberfunktion zugrundeliegenden Mechanismen sind noch weitgehend unklar, eine Rolle könnte die Verkürzung der atrialen Repolarisationszeit durch die Schilddrüsenüberfunktion spielen87. Die Schilddrüsenüberfunktion ist typischerweise durch eine Zunahme der Pulsamplitude gekennzeichnet, die arterielle Gefäßsteifigkeit nimmt durch Abfall des Systemwiderstandes reflektorisch zu88. Bei Schilddrüsenunterfunktion können gestörte Gefäßmuskelrelaxation und gesteigerter Systemwiderstand einen Anstieg des diastolischen Blutdrucks bewirken89. Vor allem die Schilddrüsenüberfunktion geht mit einem auffällig gehäuften Auftreten einer pulmonalen Hypertonie einher90,91. Aber auch bei manifester Schilddrüsenunterfunktion wird eine Häufung von pulmonaler Hypertonie beobachtet91,92. Neben den bekannten hämodynamischen Effekten könnten sowohl bei Schilddrüsenunterfunktion als auch bei Schilddrüsenüberfunktion autoimmunologische Effekte mitverursachend wirken91. Bis zu 90 % aller manifest hypothyreoten Patienten weisen eine LDL-betonte Hypercholesterinämie auf93-95. Ursachen sind unter anderem sowohl eine verminderte Expression als auch verringerte Aktivität von LDL-Rezeptoren der Leber. Eine 13 trijodthyroninvermittelte Herunterregulation der Cholesterol-7-α-Hydroxylase könnte den gestörten Cholesterinabbau und LDL-Anstieg bei Schilddrüsenunterfunktion mit erklären; gesichert ist, dass eine Substitution von Schilddrüsenhormon mit einer Normalisierung des Lipidprofils einhergeht96,97. 1.5.1 Kardiovaskuläre Folgen der latenten Schilddrüsenüberfunktion Die durch den Schilddrüsenhormonexzess der manifesten Schilddrüsenüberfunktion hervorgerufenen und überwiegend trijodthyroninvermittelten Effekte auf kardiale Schrittmacherfunktion und Zellen der glatten Gefäßmuskulatur sowie die Wirkung auf die myokardiale Kontraktilität77,98 und die daraus resultierenden Veränderungen von kardialer Chronotropie, Inotropie und Lusitropie treten in geringerer Ausprägung auch bei latenter Schilddrüsenüberfunktion auf68. Über diesen Pathomechanismus ließe sich eine gesteigerte kardiovaskuläre Morbidität und Sterblichkeit bei latenter Schilddrüsenüberfunktion begründen. In zwei kleineren Fall-Kontroll-Studien mit insgesamt 23 Patienten (davon 3 Frauen) mit latenter Schilddrüsenüberfunktion und 10 alters- und geschlechtsgematchten Kontrollen wird eine höhere mittlere Herzfrequenz im Vergleich zu Euthyreoten nachgewiesen, zudem ein gehäuftes Auftreten atrialer und ventrikulärer Extrasystolen99,100. Beide Arbeiten finden zudem eine erhöhte linksventrikuläre Muskelmasse bei latenter Schilddrüsenüberfunktion. Einer populationsbasierten Untersuchung mit 1112 Probanden101 gelingt allerdings keine Bestätigung dieses Befundes. Eine weitere 2010 publizierte Auswertung mit (zwischen 1979 und 1981 erhobenen) Daten von 1376 Teilnehmern der Framingham Heart Study102 sieht ebenfalls keinen Zusammenhang zwischen latenter Schilddrüsenüberfunktion und linksventrikulärer Muskelmasse. Es findet sich in jener Arbeit jedoch ein nichtsignifikanter Trend für eine echokardiographisch nachweisbar erhöhte linksventrikuläre Verkürzungsfraktion als Ausdruck einer gesteigerten LV-Kontraktilität bei Frauen mit TSH-Werten < 0,5 mU/l102. Rodondi et al. erkennen in einer Kohortenstudie mit > 65jährigen Probanden keine Assoziation zwischen latenter Schilddrüsenüberfunktion und systolischer oder diastolischer LV-Funktion103. 14 Biondi et al.100 hingegen erkennen bei Probanden mit latenter Schilddrüsenüberfunktion eine im Verhältnis zu Gesunden gesteigerte LV-Kontraktilität, eine Verlängerung der isovolumetrischen Relaxationszeit sowie eine Reduktion des E/A-Verhältnisses als Parameter des transmitralen Einstromprofiles100. Auch die Arbeitsgruppe um Sgarbi et al.99 beschreibt eine signifikante Geschwindigkeitserhöhung des frühen Mitraleinstroms bei Patienten mit unbehandelter latenter Schilddrüsenüberfunktion im Vergleich zu einem sechs Monate lang mit Methizol behandelten Kollektiv. Hingegen können Petretta et al.104 und Psaltopoulou et al.105 keine Veränderung der diastolischen Funktion bei latenter Schilddrüsenüberfunktion erkennen. Völzke et al. finden in einer Veröffentlichung von 2004106 eine im Vergleich zu Euthyreoten gesteigerte Intima-Media-Dicke der Arteria carotis interna bei latenter Schilddrüsenüberfunktion. Patienten mit latenten Schilddrüsenüberfunktion weisen auch eine Häufung von Carotis-Plaques und Schlaganfällen auf107. Da eine erhöhte Intima-Media-Dicke mit einem Anstieg atherosklerotisch bedingter kardiovaskulärer Ereignisse in Zusammenhang gebracht wird108, könnte auf diesem Wege eine erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Sterblichkeit auch bei latenter Schilddrüsenüberfunktion zutage treten, insbesondere bei älteren und kardial vorerkrankten Patienten. Eine erhebliche Häufung von Vorhofflimmern sowohl bei manifester und in kaum geringerer Ausprägung bei latenter Schilddrüsenüberfunktion im Vergleich zu Schilddrüsengesunden wird von Auer et al. in einer größeren Untersuchung an 23.638 Personen bereits 2001 nachgewiesen109. Diese Erkenntnis wird durch weitere Studien110-112 bestätigt und darf als gesichert gelten. Es existieren Hinweise auf eine Beeinflussung von Indikatoren des Gerinnungssystems beispielsweise einen Fibrinspiegelanstieg - bei TSH-Werten unterhalb des Referenzbereiches113,114. Ob diese Veränderungen eine klinische Relevanz haben, ist bislang unklar; aber vereinzelte Fallberichte zu Thrombosen bei Patienten mit manifester Schilddrüsenüberfunktion legen die Notwendigkeit weiterführender Arbeiten zu dieser Problematik nahe115. 15 1.5.2 Kardiovaskuläre Effekte der latenten Schilddrüsenunterfunktion Patienten mit latenter Schilddrüsenunterfunktion können eine reduzierte linksventrikuläre Ruhepumpfunktion aufweisen, ebenso eine gestörte diastolische Funktion sowohl in Ruhe als auch unter Belastung116. Aus der verzögerten linksventrikulären Relaxation könnte über eine kritische Beeinträchtigung der Ventrikelfüllung unter Belastung eine Reduktion der linksventrikulären systolischen Funktion resultieren117. Eine Erniedrigung Endothelfunktion der 118,119 Verfügbarkeit erklärt peripheren Schilddrüsenhormone führt zu einer Störung , welche sich teils durch die Reduktion der endothelialen NO- 97,119 . Die gestörte Relaxation glatter Gefäßmuskulatur führt zu einem Anstieg des Gefäßwiderstandes, insbesondere der arteriellen Steifigkeit. Die klinische Relevanz dieser Befunde bei latenter Schilddrüsenunterfunktion ist bislang unklar. Obwohl die Assoziation zwischen manifester Schilddrüsenunterfunktion und Dyslipidämie, insbesondere eine LDL-Erhöhung gut dokumentiert ist, existiert für Patienten mit latenter Schilddrüsenunterfunktion noch kein sicherer Nachweis ähnlicher Effekte120. Allerdings bestehen Hinweise darauf, dass eine deutliche TSH-Erhöhung auf Werte über 10 mIU/l oder das Vorhandensein weiterer Risikofaktoren wie Rauchen oder erhöhte Glukosetoleranz bei latenter Schilddrüsenunterfunktion eine Veränderung des Lipidstatus’ bewirken kann121-123. In einer 2010 publizierten Reanalyse von Daten der Whickham-Kohorte sind sowohl systolischer und diastolischer Blutdruck als auch Gesamtcholesterin bei Personen mit latenter Schilddrüsenunterfunktion gegenüber Euthyreoten erhöht124. In der EPIC-Norfolk-Studie lässt sich allerdings während eines Follow-up-Zeitraums von 10,6 Jahren - obgleich Teilnehmer mit latenter Schilddrüsenunterfunktion ein ungünstigeres kardiovaskuläres Risikoprofil im Vergleich zur euthyreoten Kontrollgruppe aufweisen – keine Assoziation von latenten Schilddrüsenfunktionsstörungen oder manifester Schilddrüsenunterfunktion zu einem gehäuften Auftreten von koronarer Herzkrankheit und keine Assoziation Schilddrüsenfunktionsstörungen zu einer erhöhten Gesamtsterblichkeit erkennen 16 125 . von 1.6 Ziel der Studie – Hypothese Es existiert eine Vielzahl an klinischen und epidemiologischen Untersuchungen zu kardiovaskulären Einflüssen primärer Schilddrüsenfunktionsstörungen. Die Mehrzahl dieser Arbeiten sucht dabei nach Zusammenhängen mit kardiovaskulärer Morbidität und Sterblichkeit sowie Gesamtsterblichkeit. Zum Zeitpunkt von Planung und Durchführung der hier vorgestellten Studie konnte lediglich für die manifeste Schilddrüsenüberfunktion eine erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Sterblichkeit sowie Assoziation mit Prädiktoren der kardiovaskulären Sterblichkeit Myokardhypertrophie, systolische Dysfunktion, Vorhofflimmern – als gesichert angesehen werden110. Für die manifeste Schilddrüsenunterfunktion war eine primäre Verschlechterung des klassischen kardiovaskulären Risikoprofils, hauptsächlich durch einen Anstieg des Atheroskleroserisikos, belegt110. Diese Verschlechterung wird im wesentlichen durch gehäuftes Auftreten von natriumsensitiver arterieller Hypertonie126 und ungünstige Verschiebungen des Lipidstoffwechsels mit Anstieg von LDL 121,123,127,128 verursacht. Konkordante Daten zu einer Assoziation zwischen Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich beziehungsweise latenten Schilddrüsenfunktionsstörungen und Sterblichkeit waren während Planung und Durchführung der hier vorgestellten Studie noch nicht verfügbar. Das Kardinalproblem sehr vieler Beobachtungsstudien zur Frage einer möglichen Assoziation zwischen Schilddrüsenfunktionsstörungen und Sterblichkeit ist häufig in sehr breiten Konfidenzintervallen (CI) bei relativ geringen Sterblichkeitsunterschieden zu sehen. Teils kaum vermeidbare Limitationen des Studiendesigns verhindern dann häufig das Herausarbeiten signifikanter Unterschiede129 zwischen den Gruppen. Die oft geringen Unterschiede der relativen Sterblichkeitsrisiken zwischen den jeweiligen Gruppen ziehen weitere Probleme bei der Interpretierbarkeit von Daten nach sich: die Nichtbeachtung möglicher Beobachtungsstudien mit Confounder zunächst kann die signifikanten Aussagekraft auch großer Sterblichkeitsunterschieden beeinträchtigen97. Um mit den verfügbaren personellen, finanziellen und technischen Mitteln möglichst aussagekräftige Daten erheben zu können, wählten wir für unsere Beobachtungsstudie ein Hochrisikokollektiv für kardiovaskuläre und Gesamtsterblichkeit aus. Durch regional17 unizentrische Rekrutierung sollte bei vertretbarem Aufwand eine möglichst niedrige Anzahl von Studienabbrechern sichergestellt werden. Primärer Endpunkt der vorgelegten Arbeit war, den Einfluss von Schilddrüsenfunktionsstörungen auf kardiovaskuläre und Gesamtsterblichkeit bei unmittelbar nach Studieneinschluss invasiv therapierten Patienten mit koronarer Herzkrankheit zu ermitteln. Gestützt durch die zum Zeitpunkt der Studienplanung vorhandenen epidemiologischen Daten15,130-134 vermuteten wir eine positive Assoziation zwischen Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich und kardiovaskulärer Sterblichkeit sowie eventuell Gesamtsterblichkeit. 2 Methoden 2.1 Studienpopulation Zur Durchführung einer prospektiven Untersuchung, welche Einflüsse genetischer Faktoren des Renin-Angiotensin- und des Gerinnungssystems auf den Krankheitsverlauf von Patienten mit invasiv behandelter koronarer Herzkrankheit untersuchte135-138, erfolgte zwischen August 1995 und Dezember 1997 der konsekutive Patienteneinschluss im Klinikum Karlsburg Herz- und Diabeteszentrum Vorpommern. Die zur Durchführung jener Untersuchung gewonnenen Informationen wurden sekundär für die Datenanalyse der hier vorgestellten Arbeit genutzt. Das Klinikum Karlsburg war zu jener Zeit das einzige Zentrum in der Region Vorpommern, dessen Leistungsspektrum sowohl interventionelle als auch operative Myokardrevaskularisationen umfasste. Drei weitere Kliniken der Region Vorpommern waren zum damaligen Zeitpunkt befähigt, diagnostische Koronarangiographien durchzuführen; aus diesen drei Häusern wurden Patienten ins Klinikum Karlsburg überwiesen, deren koronarangiographische Befunde eine invasive Therapie erforderten. Einschlusskriterien der Studie waren der koronarangiographische Nachweis einer invasiv behandlungsbedürftigen koronaren Herzkrankheit sowie ein Hauptwohnsitz in der Region Vorpommern. Alle Patienten wurden einen Tag vor Durchführung der Koronarangiographie rekrutiert. Keiner der Patienten hatte sich jemals zuvor einer Koronarintervention oder aortokoronaren Bypassoperation unterzogen. Alle Teilnehmer unterzeichneten schriftlich eine 18 Einverständniserklärung zur Studienteilnahme. Das Studienprotokoll befindet sich in Einklang mit den Prinzipien der Deklaration von Helsinki (revidierte Version von September 1989, Hong Kong) und wurde von der Ethikkommision der Universität Greifswald vor Erteilung der Genehmigung zur Studiendurchführung geprüft. Die koronarangiographischen Befunde jedes Patienten wurden von einem Team erfahrener interventioneller Kardiologen beurteilt. Bei eindeutigem Befund erfolgte nichtrandomisiert die Planung einer perkutanen Koronarintervention, zumeist für den folgenden Wochentag. Andernfalls wurde entschieden, den Fall auf der wöchentlich angesetzten kardiologischkardiochirurgischen Konferenz zu diskutieren, um einen interdisziplinären Konsens über das weitere Vorgehen zu erlangen. Es wurden insgesamt 1038 invasiv behandelte Patienten mit koronarer Herzkrankheit rekrutiert. 96 Patienten (9,2 % des Kollektivs) mussten von den Analysen ausgeschlossen werden: bei 59 Patienten lag keine Dokumentation des TSH-Wertes zum Einschlusszeitpunkt vor und von 37 Patienten konnte kein Vitalstatus im Beobachtungszeitraum erhoben werden. Die endgültige Studienpopulation umfasste somit 942 Patienten und wurde nach TSH-Wert in drei Gruppen unterteilt. Die „Niedrig-TSH“-Gruppe umfasste alle Patienten, deren TSH-Wert kleiner 0,25 mIU/l war, die „Hoch-TSH“-Gruppe schloss alle Patienten mit TSH-Wert größer 2,12 mIU/L ein139. Die Vergleichsgruppe („Norm-TSH“-Gruppe) setzte sich aus den übrigen Patienten zusammen, deren TSH-Werte im Referenzbereich lagen. 215 Studienteilnehmer aortokoronaren der endgültigen Bypassoperation, 727 Studienpopulation Patienten unterzogen durchliefen eine sich einer perkutanen Koronarintervention, die bei 457 (48,5 %) Patienten ohne und bei 270 (28,7 %) mit einer Stentimplantation beendet wurde. 2.2 Erhebung der Basischarakteristika Anamnestische und klinische Daten, Informationen zu kardiovaskulären Risikofaktoren, Schwere der koronaren Herzkrankheit sowie Informationen zur vollzogenen Intervention wurden den Krankenakten entnommen. Blutdruck, Körpergröße und Gewicht wurden am Tag der Krankenhausaufnahme gemessen. Arterielle Hypertonie und Diabetes mellitus wurden bei Vorliegen einer entsprechenden Vordiagnose als vorhanden gewertet. Angaben zu aktuellem 19 oder ehemaligem Nikotinkonsum wurden durch Patientenbefragung ermittelt. Aus der Größe [m] und dem Gewicht [kg] der Patienten wurde der Körper-Masse-Index (BMI) berechnet [kg/m2]. Gesamtcholesterin und HDL wurden photometrisch bestimmt (Cobas Mira plus, Fa. Hoffmann-La Roche, Basel/Schweiz), der LDL-Wert wurde unter Verwendung der Friedewald-Formel140 berechnet. Ein-, Zwei- und Drei-Gefäß-Erkrankung waren definiert durch die Anzahl von Hauptkoronarien (Ramus interventrikularis anterior, Ramus circumflexus, rechte Koronararterie) mit über 50 %iger Lumenstenosierung im Gefäßverlauf. Die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) wurde laevokardiographisch in 30° rechtsanteriorer Schrägprojektion (RAO 30°) unter Zuhilfenahme eines computerassistierten quantitativen Analyseverfahrens bestimmt141. 2.3 Therapiemethoden 2.3.1 Aortokoronare Bypassoperation Die Population mit aortokoronarer Bypassoperation umfasste 215 Patienten, welche am Tag vor geplanter Operation in die Studie eingeschlossen wurden. Nach Einleitung der Anästhesie erfolgte eine Einmalbolusgabe von Heparin in einer Dosis von 2 bis 3 mg/kg und Präparation des Zugangsweges durch mediane Längssternotomie. Der herzchirurgische Eingriff erfolgte unter extrakorporaler Zirkulation in milder Hypothermie während Kardioplegie. Als Bypassgraft fanden linke und rechte Arteria mammaria interna (IMA) sowie autologe Präparate von Vena saphena magna und Arteria radialis Verwendung. Die endgültige Festlegung von Art, Anzahl und Lokalisation der verwendeten Grafts erfolgte abhängig von den intraoperativen Gegebenheiten erst während des Eingriffs durch den Operateur. Die durchschnittliche Anzahl der Grafts pro Patient betrug 2.9 ± 0.9. Nach der Entlassung wurde eine dauerhafte Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS 100 mg empfohlen. Wenn eine Indikation zur dauerhaften Antikoagulantientherapie vorlag, so wurde diese gegenüber einer Therapie mit ASS bevorzugt. 20 2.3.2 Ballondilatation Bei 457 Patienten der Studienpopulation wurde eine alleinige Ballondilatation durchgeführt. Nach Durchführung der Lokalanästhesie (Xylocain) erfolgte in Seldingertechnik die Anlage einer transarteriellen Schleuse unterhalb des Leistenbandes. Unter Durchleuchtung wurde ein Führungskatheter im Bereich des Zielgefäßes platziert. Alle Patienten erhielten mit Interventionsbeginn einen intraarteriellen Einmalbolus von 10.000 IU Heparin. Unter fluoroskopischer Kontrolle wurde ein geeigneter Draht durch den Führungskatheter über die Zielstenose vorgebracht. Anschließend wurde in Monorailtechnik142,143 ein Ballonkatheter über den liegenden Draht auf Höhe der Stenose platziert und durch Kontrastmittelinjektion entfaltet. Der Eingriff galt als primär erfolgreich, wenn keine oder eine Residualstenose von weniger als 50 % verblieb. Das Ergebnis der Dilatation wurde vor Entfernen aller Instrumente angiographisch dokumentiert. Die transarterielle Schleuse wurde vier bis sechs Stunden nach Beendigung des Eingriffs entfernt und ein Druckverband angelegt. Nach Entlassung wurde eine dauerhafte Plättchenhemmung mit ASS 100 mg/die oder bei gegebener Indikation zur Antikoagulation anstatt ASS ein Antikoagulans, zumeist Phenprocoumon, empfohlen. 2.3.3 Stentimplantation Ließ sich mit alleiniger Ballondilatation kein befriedigendes Ergebnis erreichen oder traten unter der Behandlung - durch Stentimplantation korrigierbare - Komplikationen auf, so erfolgte in selbiger Sitzung eine Strategieeskalation zur Stenttherapie. Dies war bei 270 Patienten des Studienkollektivs der Fall. Auf Ballonkatheter aufgebrachte Stents wurden in das Stenoseareal vorgebracht und mittels Balloninflation fluoroskopisch kontrolliert der Gefäßwand angelegt. Das weitere Vorgehen entsprach dem der perkutanen Koronarintervention ohne Stentimplantation. Nach Entlassung wurde eine vierwöchige duale Plättchenhemmung mit ASS 100 mg/die und Ticlopidin 2 x 250 mg/die verordnet. Nach dieser Zeit sollte eine lebenslange ASS-Therapie oder, falls erforderlich, eine Antikoagulation mit Phenprocoumon erfolgen. 21 2.4 Bestimmung des initialen TSH-Wertes 2.4.1 Messverfahren Bei allen Patienten erfolgte vor Durchführung der diagnostischen Koronarangiographie routinemäßig eine Bestimmung des TSH-Wertes im Labor des Klinikums Karlsburg. Die Bestimmung des TSH-Wertes als auch von Trijodthyronin und Thyroxin erfolgte durch ein Immunoassayanalyseverfahren der zweiten Generation. Der Analyseautomat „Elecsys 2010“ der Firma Roche, Basel, Schweiz nutzt ein Elektrochemilumineszenz-ImmunoassayVerfahren nach dem Sandwich-Prinzip144. Als Reagenz finden biotinylierte, rutheniummarkierte TSH-spezifische Antikörper Verwendung. Die nach Durchführung aller Analyseschritte gemessene Lichtstärke ist bei dieser Bestimmungsmethode direkt proportional zum TSH-Gehalt. Die Berechnung der TSH-Konzentration erfolgt unter Verwendung einer Kalibrationskurve, die mit Kalibratoren bekannter Antigenkonzentrationen ermittelt wird. Mehrere vergleichende Untersuchungen berichten eine hohe Verlässlichkeit des ElecsysSandwich-Analyseverfahrens zur TSH-Bestimmung145-149. Die in unabhängigen Untersuchungen ermittelte funktionelle Sensitivität der TSH-Bestimmung beträgt < 0,05 mIU/l148,150. Es sind Einzelfälle von Fehlbestimmungen beschrieben, die zumeist durch Antikörperbildung gegen Bestandteile der Testreagenzien erklärbar waren151-153. Als unbedenklich für die zur Studiendurchführung notwendige Kontrastmittelbelastung wurden TSH-Werte gemäß Referenzbereich des Labors angesehen. Patienten mit manifester Schilddrüsenüberfunktion wurden von der Studie ausgeschlossen und bei elektiver Indikation auf die Durchführung einer Koronarangiographie verzichtet. Bei TSH-Werten unterhalb, jedoch Trijodthyronin- und Thyroxinwerten innerhalb des Referenzbereiches wurde vor Durchführung der Koronarangiographie eine weiterführende Abklärung mittels Sonographie und Szintigraphie gefordert; unter Befundwürdigung der bildgebenden Schilddrüsendiagnostik erfolgte dann die Abwägung, ob eine invasive Koronardiagnostik unter Perchloratschutz durchgeführt oder verschoben werden sollte. 22 Bei TSH-Werten oberhalb des Referenzbereiches wurde die Koronarangiographie grundsätzlich durchgeführt; nur im Einzelfall und in Absprache mit einem Endokrinologen erfolgte eine Perchloratprophylaxe vor Koronarangiographie. 2.5 Follow-up Das Follow-up wurde maßgeblich vom Verfasser der vorgelegten Arbeit durchgeführt. Alle Verlaufsinformationen wurden zwischen dem 1. September 2003 und dem 31. März 2004 ausschließlich von Personen gesammelt, denen die klinischen Basisdaten der Studienteilnehmer nicht bekannt waren. In einem ersten Schritt wurden die Krankenhausakten des Herzzentrums MecklenburgVorpommern Karlsburg zu sämtlichen stationären Aufenthalten aller Studienpatienten seit Studieneinschluss auf das Erreichen möglicher Endpunkte hin durchgesehen. Bei Versterben während Krankenhausaufenthaltes wurden Todestag und –ursache der Kopie der Todesbescheinigung in der Krankenakte entnommen. Nach Abschluss dieses Follow-up-Schrittes wurden Hausärzte, welche mehr als drei Studienteilnehmer betreuten, in einem Anschreiben gebeten, Informationen zu Vitalstatus beziehungsweise Todeszeitpunkt und –ursache ihrer Patienten mitzuteilen (Schritt 2). Bei fehlender oder ungenauer Antwort sowie bei Hausärzten, welche lediglich ein bis drei Studienteilnehmer betreuten, erfolgte eine telefonische Kontaktaufnahme, um so die betreffenden Informationen einholen zu können (Schritt 3). Führte dies nicht zum Erfolg zum Beispiel wegen Einstellung der Praxistätigkeit, nicht nachverfolgbarem Hausarztwechsel des Patienten oder Verweigerung einer Informationsweitergabe durch den Hausarzt -, wurde als vierter Schritt eine direkte telefonische Kontaktaufnahme mit dem Patienten oder dessen nächsten Angehörigen angestrebt, um auf diesem Wege gesicherte Angaben zum Vitalstatus zu erhalten. Konnten auch hierdurch nicht die notwendigen Informationen zum Patientenstatus erlangt werden, so wurden fünftens über die Einwohnermeldeämter Daten zum Vitalstatus und falls möglich, die aktuelle Wohnanschrift der betreffenden Teilnehmer beschafft. 23 Von allen verstorbenen Patienten wurden Todesursache und –zeitpunkt, falls nicht anderweitig verlässlich dokumentiert, durch Anforderung der Todesbescheinigungen beim zuständigen Gesundheitsamt erhoben. Innenministerium beziehungsweise Sozialministerium des Landes Mecklenburg-Vorpommern hatten zuvor die Genehmigung zur Durchführung dieser Maßnahme erteilt. Die kumulative Nachbeobachtungszeit betrug 5989 Patientenjahre mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 7,1 ± 0,7 Jahren. Als Tag Null des Follow-up-Zeitraums wurde der Tag der Intervention festgelegt. 2.6 Definition der Endpunkte Primärer Endpunkt der Studie war die Gesamtsterblichkeit. Als sekundärer Endpunkt wurde Tod durch kardiovaskuläre Ursachen festgelegt. 2.7 Statistische Analysen Alle Daten zu quantitativen Charakteristika werden als statistischer Mittelwert ± Standardabweichung (SD) ausgedrückt. Angaben zu qualitativen Merkmalen werden in Prozent oder Absolutzahlen angegeben, falls nicht anders vermerkt. Die Studienpopulation wurde nach TSH-Wert zum Einschlusszeitpunkt in drei Gruppen eingeteilt. TSH-Werte < 0,25 mIU/l wurden als erniedrigt gewertet, TSH-Werte > 2,12 mIU/l galten als erhöht. Ein unauffälliger TSH-Wert lag also vor, wenn 0,25 mIU/l ≤ TSH ≤ 2,12 mIU/l galt. Die Festlegung des Referenzwertkorridors folgte den aus einem Datenpool von 4298 Einwohnern der Region Vorpommern im Alter von 20 bis 79 Jahren erhobenen und 2005 von Völzke et al. publizierten139 epidemiologischen Angaben. Für Vergleiche zwischen den Gruppen wurden logistische Regressionsanalysen für nominal skalierte Daten und Varianzanalysen (ANOVA) bei intervallskallierten Daten angewendet. Das Überleben wurde verglichen unter Verwendung von Kaplan-Meier-Analyse sowie log rank-Testung. Die Analyse der Sterblichkeitsprädiktoren erfolgte mittels Cox-Modell (Cox 24 proportional hazards regression), die Abschätzung der Signifikanz durch Wald-Testung. Es wurde die Hazard Ratio (HR) berechnet und das dazugehörige 95 % CI angegeben. P-Werte (p) < 0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen. Anstatt systolischem und diastolischem Blutdruckwert fand zur Vermeidung von Multikollinearität in den statistischen Modellen als Marker der arteriellen Steifigkeit die Pulsamplitude Verwendung, welche sich aus der Differenz von systolischem und diastolischem Blutdruck errechnet. Des Weiteren wurden LDL und HDL Vorzug gegenüber Gesamtcholesterin gegeben. Alle statistischen Analysen wurden mit SPSS-Software, Version 11.5 (SPSS GmbH Software, München, Deutschland) durchgeführt. 3 Ergebnisse Das Alter der Patienten lag zwischen 33 und 86 Jahren bei einem Durchschnittsalter von 61,2 ± 8,8 Jahren. 118 von 942 Patienten (12,5 %) wiesen einen erniedrigten TSH-Wert auf. Bei 125 Patienten (13,3 %) lagen erhöhte TSH-Werte vor. Die Verteilungscharakteristika der drei Subgruppen aus der ursprünglichen Kohorte von 1038 eingeschlossenen Patienten sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1: TSH-Werte in der gesamten Studienpopulation und den Patientengruppen Gesamt Follow-Up-Daten Follow-Up-Daten Vorhanden nicht vorhanden TSH < 0,25 mIU/l 122 118 4 (3,3 %) 0,25 mIU/l ≤ TSH ≥ 2,12 mIU/l 726 699 27 (3,7 %) TSH > 2,12 mIU/l 130 125 5 (3,8 %) TSH-Wert bekannt insgesamt 978 942 36 (3,7 %) TSH-Wert unbekannt 60 59 1 (1,7 %) 1038 1001 37 (3,6 %) Gesamtzahl 25 Von den ursprünglichen 1038 konnten 96 Patienten (9,2 %) nicht in das auswertbare Studienkollektiv aufgenommen werden. Der Anteil nicht nachverfolgbarer Patienten war in allen nach TSH-Wert eingeteilten Gruppen mit 3,3 % bis 3,8 % weitgehend gleich niedrig. 3.1 Klinische Basischarakteristika Die klinischen Basischarakteristika weisen mehrheitlich eine große Homogenität zwischen den drei Gruppen auf. Auf Unterschiede, auch der Medikation zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses, wird gesondert eingegangen. Lediglich acht Studienteilnehmer (< 1 %) waren zum Einschlusszeitpunkt 80 Jahre oder älter, ein Proband hatte das 85. Lebensjahr vollendet. Altersverteilung nach Geschlecht (Prozent) 50 44 44 45 männlich 40 weiblich Prozent 35 30 30 27 22 25 20 15 10 5 13 10 2 4 1 1 2 0 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 Alter (Jahre) Abbildung 1: Altersverteilung der Studienteilnehmer nach Alter 26 80-89 Die 207 Studienteilnehmerinnen waren mit 64,3 Jahren durchschnittlich etwa vier Jahre älter als die männlichen Teilnehmer (60,3 Jahre). Die nach Geschlecht getrennte Unterteilung der Studienteilnehmer nach Altersdekaden ist in Abbildung 1 veranschaulicht. TSH-Subgruppen nach Alter (in Prozent) 50 47 45 TSH < 0,25 mIU/l 45 35 Prozent 0,25 mIU/l ≤ TSH ≥ 2,12 mIU/l 38 40 TSH > 2,12 mIU/l 33 31 27 30 25 19 20 15 15 15 9 10 10 5 6 0 2 1 1 0 0 0 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 Alter (Jahre) Abbildung 2: Altersverteilung der Studienteilnehmer nach TSH-Gruppe Die drei nach TSH getrennten Gruppen wiesen bezüglich des Durchschnittsalters keine signifikanten Unterschiede auf. Die Aufschlüsselung der drei Gruppen nach Altersdekaden ist in Abbildung 2 wiedergegeben. 27 Tabelle 2: Klinische Basisdaten der Gesamtpopulation sowie der drei Studiengruppen: TSH [mIU/l] Alter [Jahre] Männlich Weiblich FU-Zeit [Jahre] TZ-Hemmer ACE-Hemmer Betablocker CSE-Hemmer Art. Hypertonie HT bekannt seit [Jahre] BD syst. [mmHg] BD diast. [mmHg] Pulsamplitude [mmHg] Diabetes mellitus Diab. mell. bekannt [Jahre] Nikotin aktuell Nikotin ehemals Niemalsraucher BMI [kg/m2] Triglyceride [mmol/l] Ges.-Cholesterin [mmol/l] LDL-Cholesterin [mmol/l] HDL-Cholesterin [mmol/l] Fibrinogen [g/l] AMI-Vorgeschichte LVEF [% ] 1/2/3-Gefäß-KHK [Anzahl] Ein-Gefäß-KHK Zwei-Gefäß-KHK Drei-Gefäß-KHK Hauptstammbeteiligung RIVA-Beteiligung RCX-Beteiligung RCA-Beteiligung Gesamt n = 942 1,65 ± 2,79 61,2 ± 8,8 78 % 22 % 6,4 ± 1,7 1,09 ± 0,47 58 % 69 % 76 % 60 % 5,65 ± 7,49 129 ± 19 77 ± 10 52 ± 15 24 % 2,32 ± 6,10 17 % 58 % 25 % 27,9 ± 3,7 2,34 ± 1,50 5,96 ± 1,38 3,90 ± 1,22 1,06 ± 0,39 3,70 ± 1,35 67 % 54 ± 14 2,12 ± 0,81 28 % 33 % 38 % 3 % 80 % 63 % 66 % TSH niedrig n = 118 0,12 ± 0,08 62,0 ± 7,8 80 % 20 % 6,7 ± 1,5 1,09 ± 0,52 54 % 58 % 76 % 56 % 5,16 ± 6,57 126 ± 17 75 ± 10 51 ± 14 24 % 2,10 ± 5,45 16 % 68 % 16 % 27,2 ± 3,8 2,30 ± 1,72 5,91 ± 1,20 3,85 ± 1,09 1,08 ± 0,30 3,86 ± 1,29 64 % 54 ± 15 2,12 ± 0,83 29 % 30 % 41 % 5 % 75 % 64 % 64 % TSH normal n = 699 0,84 ± 0,41 61,0 ± 8,9 78 % 22 % ±±± 1,7 1,12 ± 0,49 59 % 71 % 77 % 63 % 6,04 ± 7,74 130 ± 20 77 ± 10 53 ± 15 24 % 2,17 ± 6,12 18 % 57 % 25 % 28,1 ± 3,7 2,33 ± 1,39 5,92 ± 1,35 3,90 ± 1,18 1,05 ± 0,40 3,63 ± 1,34 66 % 55 ± 14 2,08 ± 0,81 29 % 34 % 36 % 2 % 79 % 62 % 65 % TSH hoch n = 125 7,65 ± 3,96 61,2 ± 8,8 74 % 26 % 6,7 ± 1,7 1,03 ± 0,24 53 % 65 % 66 % 46 % 4,14 ± 7,05 125 ± 18 75 ± 11 49 ± 14 26 % 2,80 ± 6,28 15 % 55 % 30 % 27,8 ± 3,5 2,63 ± 2,00 6,28 ± 1,71 4,01 ± 1,55 1,11 ± 0,45 3,90 ± 1,51 77 % 51 ± 14 2,19 ± 0,82 26 % 30 % 44 % 4 % 86 % 63 % 68 % Bei Verteilungen Angabe der Standardabweichung durch ± gekennzeichnet Gruppeneinteilung: „TSH niedrig“ ! TSH < 0,25 mIU/l; „TSH hoch“ ! TSH > 2,12 mIU/l; „TSH normal“ ! 0,25 mIU/l ≤ TSH-Wert ≥ 2,12 mIU/l; TSH = Thyreoideastimulierendes Hormon; FU = Follow-up; LVEF = linksventrikuläre Auswurffraktion; TZ = Thrombozyten; ACE = angiotensin converting enzyme; CSE = Cholesterol-Synthese-Enzym; Art. = arteriell; HT = arterielle Hypertonie; BD = Blutdruck; syst. = systolisch; diast. = diastolisch; Diab. mell. = Diabetes mellitus; BMI = Body Mass Index; Ges. = Gesamt; LDL = low density lipoprotein; HDL = high density lipoprotein; AMI = akuter Myokardinfarkt; KHK = koronare Herzkrankheit; Hauptstamm = Hauptstammbeteiligung; RIVA = Beteiligung des Ramus interventrikularis anterior; RCX = Beteiligung des Ramus circumflexus; RCA = Beteiligung der rechten Koronararterie 28 Bei den Basischarakteristika fanden sich folgende statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen: Verglichen mit der euthyreoten Vergleichsgruppe, befanden sich unter den Personen mit niedrigem TSH-Wert signifikant weniger Nie-Raucher (15,9 % vs. 25,3 %; p < 0,05) und signifikant mehr Ex-Raucher (68,2 % vs. 56,8 %; p < 0,05). Patienten mit hohem TSH-Wert wiesen im Vergleich zur TSH-Referenzgruppe signifikant (p < 0,01) um circa 5 mmHg niedrigere systolische Blutdruckwerte auf (125 mmHg vs. 130 mmHg). Die Pulsamplitude war in der Gruppe mit TSH-Werten oberhalb des Referenzbereiches signifikant (p < 0,05) 3,5 mmHg kleiner als in der Vergleichsgruppe. Zwischen Patienten mit erniedrigtem TSH-Wert und der Vergleichsgruppe bestand hinsichtlich der – für die Sterblichkeitsanalysen bedeutenden - Pulsamplituden kein signifikanter Unterschied. Auffällig ist eine signifikant (p < 0,05) niedrigere Verordnungsrate an Betablockern von nur 58 % in der Gruppe mit TSH-Werten unterhalb des Referenzbereiches, was einem um 13 % niedrigeren Anteil an Patienten mit Betablockertherapie gegenüber der Vergleichsgruppe entspricht. Zwischen der Vergleichsgruppe und Patienten mit TSH-Wert oberhalb des Referenzbereiches zeigen sich bezüglich Betablockertherapie keine Unterschiede. Statistische Auffälligkeiten bestehen auch beim Verordnungsverhalten von CSE-Hemmern zwischen der Gruppe mit TSH-Werten oberhalb des Referenzbereiches und der Vergleichsgruppe im Sinne einer signifikant (p < 0,05) niedrigeren Verordnungsrate von 66 % aller Patienten dieser Gruppe, was absolut 11 % weniger Patienten mit CSEHemmertherapie gegenüber der Vergleichsgruppe mit TSH-Werten innerhalb des Referenzbereiches bedeutet. In der Gruppe mit erhöhten TSH-Werten ist eine gegenüber der Vergleichsgruppe um 4 % geringere linksventrikuläre Auswurffraktion feststellbar (51 % vs. 55 %), der Unterschied ist signifikant. Die linksventrikuläre Auswurffraktion (54 %) von Patienten mit TSH-Wert unterhalb des Referenzbereiches unterscheidet sich nicht signifikant von jener der Vergleichsgruppe. 29 Patienten mit TSH-Wert oberhalb des Referenzbereiches hatten signifikant häufiger Myokardinfarkte in der Vorgeschichte als Patienten der Gruppen mit TSH-Werten innerhalb oder unterhalb des Referenzbereiches. 3.1.1 Interventionscharakteristika Patienten mit TSH-Wert oberhalb des Referenzbereiches wurden seltener mit Stents versorgt als Patienten der Vergleichsgruppe (17,2 % vs. 32,1 %; p < 0,001) aber deutlich häufiger mittels aortokoronarer Bypassoperation revaskularisiert (37,6 % vs. 19,9 %; p < 0,001). Patienten mit TSH-Wert unterhalb des Referenzbereiches wurden ebenfalls signifikant häufiger bypassoperiert und erheblich seltener mit Koronarstents versorgt als jene der Vergleichsgruppe. Bei der Häufigkeit von perkutanen Koronarinterventionen ohne Stentimplantation zeigen die nach TSH-Wert geordneten Gruppen keine signifikanten Unterschiede. Einen Überblick bietet Tabelle 3. Tabelle 3: Vergleich der Interventionsarten Gesamt TSH niedrig TSH normal TSH hoch n = 942 n = 118 n = 699 n = 125 PCI ohne Stent [Anzahl] 457 (48 %) 65 (55 %) 337 (48 %) 55 (44 %) PCI mit Stent [Anzahl] 270 (29 %) 19 (16 %)* 227 (33 %) 24 (19 %)* CABG [Anzahl] 215 (23 %) 34 (29 %)* 135 (19 %) 46 (37 %)* Angaben in Absolutzahlen; bei Verteilungen Angabe der Standardabweichung; * = p-Wert < 0,05 auf euthyreote Kohorte bezogen; Testverfahren: einfaktorielle Varianzanalyse (ANOVA); Gruppeneinteilung: „TSH niedrig“ ! TSH < 0,25 mIU/l; „TSH hoch“ ! TSH > 2,12 mIU/l; „TSH normal“ ! 0,25 mIU/l ≤ TSH-Wert ≥ 2,12 mIU/l; TSH = Thyreoideastimulierendes Hormon; PCI = perkutane Koronarintervention; CABG = aortokoronare Bypassoperation 30 3.2 Analyse der Endpunkte – Sterblichkeit 174 Patienten (18,5 %) verstarben in der Nachbeobachtungszeit. Die Gesamtsterblichkeit betrug 16,9 % in der Patientengruppe mit TSH-Werten oberhalb des Referenzbereiches, 18,9 % in der Vergleichsgruppe mit unauffälligen TSH-Werten und 17,6 % bei Patienten mit TSH-Wert unterhalb des Referenzbereiches. Insgesamt 67 Patienten (7,1 %) verstarben im Beobachtungszeitraum an kardiovaskulären Ereignissen. Die Häufigkeit kardiovaskulärer Todesursachen zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen den Patientengruppen (5,1 % bei Patienten mit TSH-Wert oberhalb des Referenzbereiches, 7,7 % in der Vergleichsgruppe, 5,6 % bei Patienten mit TSH-Wert unterhalb des Referenzbereiches). Tabelle 4: Vergleich der Sterblichkeitszahlen Gesamt TSH niedrig TSH normal TSH hoch n = 942 n = 118 n = 699 n = 125 Zirkulatorisch [Anzahl] 67 6 54 7 Gesamt [Anzahl] 174 (18,5 %) (7,1 %) (5,1 %) 20 (16,9 %) (7,7 %) 132 (18,9 %) (5,6 %) 22 (17,6 %) Gruppeneinteilung: „TSH niedrig“ ! TSH < 0,25 mIU/l; „TSH hoch“ ! TSH > 2,12 mIU/l; „TSH normal“ ! 0,25 mIU/l ≤ TSH-Wert ≥ 2,12 mIU/l; Zirkulatorisch = Zirkulatorisch verursachte Sterblichkeit; Gesamt = Gesamtsterblichkeit 3.2.1 Assoziation zwischen TSH und Gesamtsterblichkeit 34 Probanden (3,6 %) der 942 nachverfolgten Personen mit bekanntem TSH-Wert konnten wegen fehlender Daten nicht in die Analyse des multivariablen Modells eingeschlossen werden. Von vier Probanden war der Nikotinstatus unbekannt, von zweien die Pulsamplitude, von elf Probanden der LDL-Spiegel, von sieben die linksventrikuläre Auswurffraktion, von einem Probanden der BMI. Bei sechs Probanden fehlten Angaben zur Anzahl der betroffenen Herzkranzgefäße, bei zwei Probanden zu Myokardinfarkten in der Vorgeschichte. Bei einem Probanden waren zwei für die Analyse notwendige Parameter nicht feststellbar, so dass insgesamt 35 fehlerhafte oder fehlende Angaben zu vermerken waren. 31 Die für Alter, Geschlecht, Interventionsart, Nikotinstatus, Diabetes mellitus, Pulsamplitude, arterielle Hypertonie in der Vorgeschichte, Serum-LDL-Cholesterinspiegel sowie BMI adjustierte Sterblichkeitsanalyse ergab keine statistisch signifikante Assoziation zwischen TSH-Abweichungen und Gesamtsterblichkeit. Nach zusätzlicher Adjustierung für linksventrikuläre Auswurffraktion, Ausmaß der koronaren Herzkrankheit sowie Zustand nach Myokardinfarkt zeigte sich eine signifikante Assoziation zwischen hohen TSH-Werten und geringerer Gesamtsterblichkeit. Die Assoziation zwischen niedrigen TSH-Werten und geringerem Sterblichkeitsrisiko bewegte sich knapp oberhalb der Signifikanzgrenze (p = 0,073). Tabelle 5: Gesamtsterblichkeit – Vergleich beider dysthyreoter Patientengruppen mit der Referenzgruppe TSH niedrig TSH hoch HR (95 % CI) HR (95 % CI) Unadjustiert 0,86 (0,53 - 1,41) 0,83 (0,49 - 1,42) Adjustiert nach Alter und Geschlecht 0,84 (0,51 - 1,37) 0,81 (0,48 - 1,39) 0,75 (0,45 - 1,23) 0,64 (0,38 - 1,07) 0,62 (0,37 - 1,04) 0,47 (0,28 - 0,80)* Adjustiert nach Basischarakteristikaa Adjustiert nach vollständigem Modell b Gruppeneinteilung: „TSH niedrig“ ! TSH < 0,25 mIU/l; „TSH hoch“ ! TSH > 2,12 mIU/l; * = p-Wert < 0,05 a Die Analyse wurde adjustiert für Alter, Geschlecht, Interventionsart, Nikotinstatus, Diabetes mellitus, Pulsamplitude, arterielle Hypertonie in der Vorgeschichte, Serum-LDL-Cholesterinserumspiegel, BMI. b Das vollständige Modell schließt Alter, Geschlecht, Interventionsart, Nikotinstatus, Diabetes mellitus, Pulsamplitude, arterielle Hypertonie in der Vorgeschichte, Serum-LDL-Cholesterinserumspiegel, BMI, linksventrikuläre Auswurffraktion, Ausmaß der koronaren Herzkrankheit sowie Myokardinfarkte in der Vorgeschichte mit ein. 3.2.2 Assoziation zwischen TSH und kardiovaskulärer Sterblichkeit Die Adjustierung in der Cox-Regressionsanalyse unter Einschluss von Alter, Geschlecht, Interventionsart, Nikotinstatus, Diabetesstatus, Pulsamplitude, Bluthochdruckanamnese, Serum-LDL-Spiegel, BMI, linksventrikulärer Auswurffraktion, Ausmaß der koronaren Herzkrankheit sowie Zustand nach Myokardinfarkt wies eine Assoziation zwischen erhöhten 32 TSH-Werten und geringerer kardiovaskulärer Sterblichkeit als auch eine Assoziation zwischen erniedrigten TSH-Werten und geringerer kardiovaskulärer Sterblichkeit nach. Tabelle 6: Kardiovaskuläre Sterblichkeit – Vergleich beider dysthyreoter Patientengruppen mit der Referenzgruppe TSH niedrig TSH hoch HR (95 % CI) HR (95 % CI) Unadjustiert 0,63 (0,27 - 1,47) 0,70 (0,32 - 1,55) Adjustiert nach Alter und Geschlecht 0,62 (0,26 - 1,43) 0,69 (0,32 - 1,53) Adjustiert nach Basischarakteristikaa 0,66 (0,28 - 1,56) 0,54 (0,22 - 1,28) Adjustiert nach vollständigem Modellb 0,39 (0,16 - 0,98)* 0,33 (0,14 - 0,82)* Gruppeneinteilung: „TSH niedrig“ ! TSH < 0,25 mIU/l; „TSH hoch“ ! TSH > 2,12 mIU/l; * p-Wert < 0,050 a Die Analyse wurde adjustiert für Alter, Geschlecht, Interventionsart, Nikotinstatus, Diabetes mellitus, Pulsamplitude, arterielle Hypertonie in der Vorgeschichte, Serum-LDL-Cholesterinserumspiegel, BMI. b Das vollständige Modell schließt Alter, Geschlecht, Interventionsart, Nikotinstatus, Diabetes mellitus, Pulsamplitude, arterielle Hypertonie in der Vorgeschichte, Serum-LDL-Cholesterinserumspiegel, BMI, linksventrikuläre Auswurffraktion, Anzahl der betroffenen Herzkranzgefäße sowie Myokardinfarkte in der Vorgeschichte mit ein. 3.2.3 Analyse der klassischen Risikofaktoren Als unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre als auch Gesamtsterblichkeit erwiesen sich Lebensalter, reduzierte linksventrikuläre Pumpfunktion, Diabetes mellitus, LDLCholesterinspiegel und Fehlen von arterieller Hypertonie in der Vorgeschichte. 33 Tabelle 7: Analyse der Risikofaktoren für kardiovaskuläre Sterblichkeit HR 95 % CI p-Wert Art der Intervention: PCI ohne Stent (Referenz) PCI mit Stent CABG 0,60 1,46 0,29 – 1,25 0,69 – 3,09 0,17 0,32 Alter: < 50 Jahre (Referenz) 50 - < 60 60 - < 70 ≥ 70 4,13 9,49 16,9 0,50 – 34,0 1,20 – 74,8 2,03 – 140,9 0,19 < 0,05 < 0,05 Geschlecht (männlich) 0,90 0,48 – 1,70 0,74 Arterielle Hypertonie 0,41 0,22 – 0,74 < 0,05 Diabetes mellitus 2,22 1,28 – 3,85 < 0,05 Nikotinabusus: Nichtraucher (Referenz) Ehemalige Raucher Aktiver Raucher 1,06 1,16 0,53 – 2,12 0,57 – 2,36 0,86 0,68 BMI [kg/m²] 1,06 0,99 – 1,13 0,10 LDL-Cholesterin [mmol/l] 1,25 1,02 – 1,55 < 0,05 Systolischer Blutdruck [mmHg] 1,02 1,00 – 1,03 0,07 Diastolischer Blutdruck [mmHg] 0,99 0,96 – 1,02 0,52 Schwere der KHK: 1-Gefäß-KHK (Referenz) 2-Gefäß-KHK 3-Gefäß-KHK 1,13 3,69 0,40 – 3,16 0,93 – 14,7 0,82 0,06 LVEF ≥ 70 % (Referenz) 50 - 69 % 30 - 49 % < 30 % 0,90 3,03 11,7 0,35 – 2,35 1,21 – 7,56 3,81 – 35,9 0,84 < 0,05 < 0,05 HR = hazard ratio; CABG = aortokoronare Bypassoperation; PCI = perkutane Koronarintervention; BMI = Körper-Masse-Index; LDL = low density lipoprotein; KHK = koronare Herzkrankheit; LVEF = linksventrikuläre Auswurffraktion 34 Tabelle 8: Analyse der Risikofaktoren für Gesamtsterblichkeit HR 95 % CI p-Wert Art der Intervention: PCI ohne Stent (Referenz) PCI mit Stent CABG 0,60 1,46 0,29 – 1,25 0,69 – 3,09 0,17 0,32 Alter: < 50 Jahre (Referenz) 50 - < 60 60 - < 70 ≥ 70 1,62 3,18 4,44 0,70 – 3,78 1,42 – 7,15 1,87 – 10,6 0,26 < 0,05 < 0,05 Geschlecht (männlich) 0,94 0,63 – 1,40 0,75 Arterielle Hypertonie 0,66 0,46 – 0,95 < 0,05 Diabetes mellitus 1,90 1,35 – 2,66 < 0,05 Nikotinabusus: Nichtraucher (Referenz) Ehemalige Raucher Aktiver Raucher 0,99 1,36 0,66 – 1,49 0,89 – 2,07 0,97 0,16 BMI [kg/m²] 0,99 0,95 – 1,03 0,56 LDL-Cholesterin [mmol/l] 1,18 1,03 – 1,33 < 0,05 Systolischer Blutdruck [mmHg] 1,02 1,00 – 1,03 < 0,05 Diastolischer Blutdruck [mmHg] 0,99 0,97 – 1,01 0,17 Schwere der KHK: 1-Gefäß-KHK (Referenz) 2-Gefäß-KHK 3-Gefäß-KHK 1,45 1,66 0,73 – 2,89 0,55 – 4,98 0,29 0,37 LVEF ≥ 70 % (Referenz) 50 - 69 % 30 - 49 % < 30 % 1,24 2,24 7,43 0,74 – 2,09 1,33 – 3,77 3,80 – 14,5 0,41 < 0,05 < 0,05 HR = hazard ratio; CABG = aortokoronare Bypassoperation; PCI = perkutane Koronarintervention; BMI = Körper-Masse-Index; LDL = low density lipoprotein; KHK = koronare Herzkrankheit; LVEF = linksventrikuläre Auswurffraktion 35 3.2.4 Sensitivitätsanalysen Ein Ausschluss von Personen mit Schilddrüsenerkrankungen in der Vorgeschichte hatte keinen nennenswerten Einfluss auf die Ergebnisse. Ebenso erbrachten weitere Analysen mit Verschiebung des TSH-Referenzbereiches entsprechend den Empfehlungen des Nationalen Zentrums für Gesundheitsstatistik der Vereinigten Staaten von Amerika aus dem Jahre 2002154 in den umfassenden Cox-Regressionsmodellen für Gesamt- und kardiovaskuläre Sterblichkeit keine Änderung der grundsätzlichen Ergebnisse. 4 Diskussion 4.1 Zusammenfassung der Ergebnisse 4.1.1 Primärer Endpunkt In der hier untersuchten Studienpopulation von insgesamt 942 koronar herzkranken Patienten, die sich einer invasiven Koronartherapie – aortokoronare Bypassoperation beziehungsweise perkutane Koronarintervention mit Stentimplantation oder ohne Stentimplantation – unterzogen, zeigte sich bei einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 6,4 Jahren ein signifikanter Gesamtüberlebensvorteil für Patienten mit erhöhtem TSH-Wert. Signifikanz wurde erst nach Adjustierung im vollständigen Modell erreicht, die Wahrscheinlichkeit für Mortalität in der Beobachtungszeit reduzierte sich gegenüber dem Normalkollektiv auf die Hälfte. Auch für Schilddrüsenüberfunktion deutete sich nach vollständiger Adjustierung eine Überlegenheit bezüglich Gesamtmortalität an, jedoch wurde auch nach vollständiger Adjustierung die Signifikanz des Ergebnisses knapp verfehlt. Als Analysemodell fand die Cox-Regression für Gruppenvergleiche Verwendung; das vollständige Berechnungsmodell wurde für Alter, Geschlecht, Interventionsart, Nikotinstatus, Diabetes mellitus, Cholesterinspiegel, Pulsamplitude, BMI, bekannte linksventrikuläre arterielle Hypertonie, Auswurffraktion, Zahl Herzkranzgefäße sowie Myokardinfarkte in der Vorgeschichte adjustiert. 36 der Serum-LDLbetroffenen 4.1.2 Sekundärer Endpunkt Nach Adjustierung für alle bei Studieneinschluss erfassten Risikofaktoren waren sowohl erniedrigte als auch erhöhte TSH-Werte mit einem im Vergleich zu TSH-Werten innerhalb des Referenzintervalls signifikant verringerten Risiko für kardiovaskuläre Sterblichkeit verbunden. Gegenüber dem Normalkollektiv senkten Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich bei Studieneinschluss die Wahrscheinlichkeit für kardiovaskuläre Todesereignisse auf circa ein Drittel. Dieses Ergebnis deutete sich bei den unadjustierten Ergebnissen bei sehr weiten Vertrauensintervallen an und gewann nach Adjustierung im vollständigen Modell statistische Signifikanz. Eine Verschiebung der Grenzwerte auf weitere häufig gebräuchliche Referenzwerte154 führte zu keiner Änderung der wesentlichen Befunde dieser Studie. 4.2 Häufigkeit von Schilddrüsenfunktionsstörungen Der Anteil aller Patienten mit erhöhten TSH-Werten war in der von uns untersuchten Kohorte mit 13,3 % deutlich höher als in der Populationsuntersuchung von Völzke et al. - zwischen 1997 und 2001 bei Probanden der Study of Health in Pomerania erhoben139 -, welche auch Grundlage für die Festlegung des TSH-Referenzbereiches dieser Arbeit war. Völzke et al. stellten bei lediglich 3,0 % der Probanden TSH-Werte > 2,12 mIU/l fest und fanden einen kontinuierlichen Abfall des TSH-Wertes mit zunehmendem Alter. Die von uns untersuchte Studienpopulation weicht auch in diesem Punkt von der durch Völzke et al.139 untersuchten Bevölkerungsstichprobe ab. Der Anteil jüngerer Studienteilnehmer ist in der von uns durchgeführten Untersuchung gering, so dass die Altersstruktur unserer Studienteilnehmer keine hinreichende Erklärung für den hohen Anteil von Personen mit erhöhtem TSH-Wert liefern kann. Gencer et al. publizierten 2012 eine Metaanalyse von sechs - zwei US-amerikanischen und vier europäischen – hochwertigen Studien zu Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich155. Dabei wird eine latente Schilddrüsenunterfunktion durch erhöhte TSHWerte zwischen 4,5 mIU/l und 19,9 mIU/l bei normalen Trijodthyronin-Spiegeln definiert und liegt bei 8,1 % (zwischen 5,5 % und 16,2 % in den ausgewerteten Studien) aller Personen 37 vor. Die Häufigkeit von Patienten mit erhöhten TSH-Werten unterscheidet sich hier also deutlich geringer von den Zahlen unserer eigenen Untersuchung als dies gegenüber den Daten von Völzke et al.71 der Fall ist. Dabei muss jedoch berücksichtigt werden, dass in unserer Untersuchung auch Patienten mit manifester Schilddrüsenunterfunktion in die Gruppe mit TSH-Werten oberhalb des Referenzbereiches fielen, die Zahl von Patienten mit nach oben abweichendem TSH-Wert ohne Vorliegen einer manifesten Schilddrüsenunterfunktion in unserer Studie also kleiner oder gleich 13,3 % ist. Der Anteil von Patienten mit erniedrigtem TSH-Wert von 12,5 % in unserer eigenen Studie liegt näher an den 2005 von Völzke et al. publizierten Daten für die Region Vorpommern (7,7 %). Er liegt jedoch deutlich über der von Gencer et al. in ihrer Metaanalyse herausgearbeiteten Häufigkeit von latenten Schilddrüsenüberfunktionen (TSH-Wert < 0,45 mIU/l und freies Thyroxin innerhalb des Referenzbereiches), die bei 2,6 % (zwischen 1,4 % und 4,5 % in den ausgewerteten Studien) lag. Auch Collet et al. ermittelten bei der Auswertung von Originaldaten aus 10 großen prospektiven Kohortenstudien einen Anteil von lediglich 4,2 % Patienten mit latenter Schilddrüsenüberfunktion (TSH < 0,45 mIU/l)112. Es muss berücksichtigt werden, dass die in unserer eigenen Studie verwendeten Referenzintervalle für den Raum Vorpommern zu einer Zeit festgelegt wurden, in der sich die Region noch im Wandel von einem Jodmangelgebiet hin zu einer Gegend mit suffizienter Jodversorgung befand. Diese Entwicklung ging mit einer temporären Linksverschiebung des TSH-Medians der Bevölkerung einher. Des Weiteren wurden für die (erste) Study of Health in Pomerania Immunoassayanalyseverfahren der ersten Generation verwendet (Byk Sangtec Diagnostica GmbH, Frankfurt139). Von diesen ist bekannt, dass sie methodenbedingt im Bereich niedriger TSH-Konzentrationen eine gegenüber Analyseverfahren der zweiten bis vierten Generation unterlegene Sensitivität aufweisen156; ihre funktionelle Sensitivität wird in der Literatur mit <0,5 mIU/l angegeben157. Die mit einem Zweitgenerations-Analyseverfahren ermittelten TSH-Werte der hier vorgelegten Arbeit sind deshalb nur bedingt mit jenen der Study of Health in Pomerania vergleichbar124,156,158. Der in unserer Studie trotzdem auffällig hohe Anteil von Personen mit erniedrigtem TSHWert ist neben den schon genannten Einflüssen möglicherweise auch durch im Vorfeld des Studieneinschlusses erfolgte Kontrastmittelbelastungen mitverursacht159, zum Beispiel durch 38 im Zuweiserkrankenhaus vor Verlegung ins Herzzentrum Karlsburg durchgeführte Angiographien oder computertomographische Untersuchungen. Es existieren zudem vielfache, starke Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz der koronaren Herzkrankheit bei Vorliegen einer primären Schilddrüsenfunktionsstörung112,124,158,160-164. Der hohe Anteil von Patienten mit Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich in unserer eigenen Untersuchung würde somit nicht überraschen. Er wäre vielmehr folgerichtig. 4.3 Schilddrüsenfunktion und kardiovaskuläre Sterblichkeit 4.3.1 Epidemiologische Daten zur Bedeutung der Schilddrüsenfunktion bei chronischer Herzkrankheit oder akuten kardialen Ereignissen Dem Verfasser dieser Arbeit sind trotz sorgfältiger Recherche lediglich zwei für Vergleiche mit den Ergebnissen unserer Untersuchung gut geeignete Arbeiten73,165 zu Einflüssen der Schilddrüsenfunktion auf die Sterblichkeit bei Kollektiven mit kardiovaskulären Erkrankungen bekannt. Inwieweit ein Publikationsbias mitverantwortlich für die geringe Zahl veröffentlichter Daten zu einer Assoziation des TSH-Wertes mit Sterblichkeit bei manifesten kardiovaskulären Krankheiten ist, lässt sich nicht beantworten. Eine verbesserte kardiovaskuläre und Gesamtprognose bei Abweichung des TSH-Wertes vom Referenzbereich – zumeist als Ausdruck einer Schilddrüsenfunktionsstörung – bei bekannter manifester Herzkrankheit wird mit Ausnahme der hier vorgestellten Untersuchung in keiner Publikation beschrieben. Eine wichtige Arbeit, welche sich mit der langfristigen prognostischen Bedeutung von Schilddrüsenfunktionsparametern bei Auftreten kardialer Akutereignisse befasst, stammt von Molinaro et al.73. Im Jahre 2011 publizierten sie die Ergebnisse einer monozentrischen Nachbeobachtung von 1026 konsekutiv erfassten Patienten. Einschlusskriterien für Molinaros Studie sind der Nachweis eines zur stationären Aufnahme führenden kardialen Akutereignisses - hauptsächlich akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt, Vorhofarrhythmie, Myokarditis, Synkope, Lungenembolie – sowie eine spätestens fünf Tage nach stationärer Aufnahme erfolgte Bestimmung der Schilddrüsenwerte. Das mittlere Patientenalter liegt bei 67,7 Jahren, 70 % der Teilnehmer sind männlich. Rund die Hälfte (53,5 %) aller Patienten 39 haben eine invasive Myokardrevaskularisation und/oder einen Herzinfarkt in der Vorgeschichte, eine koronare Herzkrankheit ist bei 79,8 % aller Eingeschlossenen bekannt. Der Referenzbereich für TSH liegt in Molinaros Studie zwischen 0,3 mIU/l und 4,5 mIU/l. Patienten mit TSH-Wert > 10 mIU/l, manifesten Schilddrüsenfunktionsstörungen, Therapie mit Schilddrüsenhormonen oder mit inkonsistentem Schilddrüsenfunktionsstatus werden ausgeschlossen. Nach diesen Kriterien haben 2,2 % der Probanden eine latente Über- und 6,6 % eine latente Unterfunktion der Schilddrüse und 34,7 % ein Low-T3-Syndrom. Nach Abschluss des Follow-up werden die Sterblichkeitszahlen für Alter, Geschlecht, Nikotinstatus, koronare Herzkrankheit, perkutane Koronarintervention oder aortokoronare Bypassoperation in der Vorgeschichte, linksventrikuläre Pumpfunktion, C-reaktives Protein, Kreatinin und Triglyceridspiegel adjustiert. Die kardiovaskuläre Sterblichkeit von Patienten mit latenter Unterfunktion ist gegenüber euthyreoten Teilnehmern auf das 3,6fache (95 % CI 1,5 - 8,7; p = 0,004) erhöht, bei latenter Überfunktion beträgt HR = 4,7 (95 % CI 1,0 - 22,0; p = 0,05), bei Low-T3-Syndrom ist HR = 1,9 (95 % CI 1,1 - 3,4; p = 0,03). Die Gesamtsterblichkeit steigt bei latenter Schilddrüsenunterfunktion auf HR = 2,3 (95 % CI 1,2 4,3; p = 0,009), bei latenter Schilddrüsenüberfunktion auf 3,7 (95 % CI 1,5 - 9,1; p = 0,004), bei Low-T3-Syndrom auf 1,6 (95 % CI 1,1 - 2,4; p = 0,02). Das Verhältnis der einzelnen HRs zueinander bleibt während der gesamten Nachbeobachtungszeit weitgehend erhalten. Die in ihrer zeitlichen Konstanz bemerkenswerte Assoziation zwischen Langzeitüberleben und Markern einer mild bis moderat veränderten Schilddrüsenaktivität im Rahmen (sehr weit gefasster) akuter kardiovaskulärer Ereignisse weist auf die Bedeutung von Veränderungen der Schilddrüsenfunktion im Rahmen akuter kardialer Ereignisse für kardiovaskuläre und Gesamtsterblichkeit hin. Es ist bekannt, dass akute Koronarereignisse Veränderungen von TSH-Wert, Trijodthyronin und Thyroxin verursachen können166,167. Leider erfolgte - wie auch in unserer eigenen Arbeit - keine Kontrolle der Schilddrüsenparameter in zeitlichem Abstand zum Akutereignis, so dass Schilddrüsenfunktionsstörungen eine und Differenzierung temporärer des Einflusses chronischer Veränderungen der Schilddrüsenhormonspiegel im Rahmen akuter Krankheitsereignisse auf die Sterblichkeit unmöglich ist. In der von uns durchgeführten Studie war ein akutes kardiales Ereignis als Einschlusskriterium nicht gefordert, jedoch die vorhandene Indikation zur invasiven Koronardiagnostik oder –therapie zum Einschlusszeitpunkt. Dies lässt vermuten, dass bei 40 vielen der von uns rekrutierten Teilnehmer ein zur Krankenhauseinweisung führendes Koronarereignis dem Studieneinschluss unmittelbar vorausging. Eine Beeinflussung der Ergebnisse unserer eigenen Schilddrüsenfunktionsparameter ist Studie somit durch nicht Akutveränderungen auszuschließen. Durch der akute Koronarereignisse bei den von uns untersuchten Patienten im Vorfeld des Studieneinschlusses wäre aber hauptsächlich eine Verschiebung von normalen TSH-Werten hin zu erniedrigten zu erwarten gewesen. Die Daten von Molinaro et al. deuten darauf hin, dass zu pathologischen Werten hin veränderte Schilddrüsenfunktionsparameter zum Zeitpunkt akuter kardialer Ereignisse gerade eine längerfristig ungünstige kardiovaskuläre und Gesamtprognose indizieren. Unsere eigenen Ergebnisse sagen jedoch eine Verbesserung von kardiovaskulärer und Gesamtprognose bei TSH-Werten außerhalb des Referenzbereiches voraus. Das bedeutet, dass akute Veränderungen der Schilddrüsenfunktionsparameter durch Koronarereignisse im unmittelbaren Vorfeld des Studieneinschlusses allenfalls eine Dämpfung unserer Ergebnisse bewirken könnten, aber keinen plausiblen Erklärungsansatz für eine geringere Sterblichkeit bei TSH-Werten außerhalb des Referenzbereiches im Vergleich zu euthyreoten Patienten liefern. Molinaros Studienkollektiv73 unterscheidet sich trotz des hohen Anteils von Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit in wichtigen Punkten von dem unserer eigenen Arbeit, was den direkten Vergleich der Ergebnisse beider Studien erschwert. So ist das Einschlusskriterium eines kardialen Akutereignisses in Molinaros Kollektiv73 für einen direkten Vergleich mit dem von uns selbst untersuchten Kollektiv chronisch schwer kardial erkrankter Patienten zu weit gefasst. Außerdem sind die Teilnehmer in Molinaros73 Studie durchschnittlich sieben Jahre älter als jene unserer eigenen Untersuchung (67,7 Jahre vs. 61,2 Jahre); eine von Ochs et al. durchgeführte Metaanalyse164 populationsbasierter Daten stellt einen cut off-Wert von 65 Jahren für die Assoziation zwischen erhöhtem TSH-Wert und Sterblichkeit fest, in höherem Lebensalter ist keine signifikante Assoziation mehr nachweisbar. Die Zahlen von Ochs et al.164 können als Argument für die Notwendigkeit zur Berücksichtigung der Altersstruktur eines Kollektives bei Untersuchungen zu einer möglichen Assoziation zwischen TSH-Wert und Sterblichkeit verstanden werden und bieten eine möglichen Erklärungsansatz für die Unterschiede zwischen den Ergebnissen unserer eigenen und der Untersuchung von Molinaro et al73. 41 Prognostisch bedeutende kardiovaskuläre Medikamente werden im von uns untersuchten fortgeschritten koronarkranken Studienkollektiv häufiger eingenommen, obwohl die durchschnittliche linksventrikuläre Pumpfunktion in unserem Kollektiv höher liegt als bei Molinaros Patientengut (54 % vs. 46 %)73. Diesen Umstand kann man, mit aller gebotenen Vorsicht, als Hinweis auf eine insgesamt intensivere medizinische Betreuung der Patienten unseres Studienkollektivs werten. Er wäre ein Indiz für den Erklärungsansatz einer verbesserten Prognose durch noch intensivere Betreuung von Patienten mit TSH-Wert außerhalb des Referenzbereiches in unserem eigenen Studienkollektiv, das im Gegensatz zu dem von Molinaro et al. untersuchten73 von einer intensiven medizinischen Betreuung mit standardisierter kardiovaskulärer Medikation nachweislich profitieren kann17,168,169. Dieser zunächst konstruiert wirkende Erklärungsansatz wird gestützt durch einen auf den ersten Blick überraschenden Aspekt der Risikofaktorenanalyse unserer eigenen Untersuchung: Patienten mit arterieller Hypertonie in der Vorgeschichte weisen signifikante Risikoreduktionen für kardiovaskuläre und Gesamtsterblichkeit auf. Es besteht kein Zweifel, dass arterielle Hypertonie stadienunabhängig ein bedeutender Risikofaktor für Entstehung, Fortschreiten und Ausgang der koronaren Herzkrankheit ist168,170,171. Die einzige plausible Erklärung einer Risikoreduktion für kardiovaskuläre als auch Gesamtsterblichkeit durch Vorhandensein des Kriteriums einer arteriellen Hypertonie in der Vorgeschichte liegt in der Schlussfolgerung, dass dieser vermeintlich explizit physiologische Kriterien beschreibende Parameter tatsächlich eine bezüglich Sterblichkeit signifikant bedeutsame Messgröße ärztlicher Betreuungsintensität beziehungsweise -sorgfalt des von uns untersuchten Kollektivs darstellt. Patienten unseres Studienkollektivs ohne bekannte Diagnose einer arteriellen Hypertonie waren vermutlich kaum oder nicht seltener von arterieller Hypertonie betroffen, sondern wurden lediglich seltener korrekt als Patienten mit arterieller Hypertonie erkannt und behandelt. Es ist anzunehmen, dass dieser Nachteil ein Indikator weiterer prognostisch bedeutender, aber schwer erfassbarer Kriterien der Qualität ärztlicher Betreuung ist. Eine zweite für einen eingehenderen Vergleich mit den Befunden unserer eigenen Studie geeignete Arbeit stammt von Iervasi et al., welche 2007 die Ergebnisse einer Beobachtung von Patienten mit chronischer kardialer Erkrankung publizierten 165 . Das Kollektiv von Iervasis Untersuchung wurde zur selben Zeit und im selben Zentrum wie jenes der Publikation Molinaros73 rekrutiert, auch die Einteilung der Subgruppen erfolgt analog zu Molinaros Untersuchung. In die Studie von Iervasi et al.165 eingeschlossen werden zum 42 Zeitpunkt einer elektiven Krankenhausaufnahme chronisch herzkranke Patienten ohne manifeste Schilddrüsenfunktionsstörung. Die Ausschlusskriterien gelten Patienten mit akutem Koronarsyndrom oder Lungenödem, schwerkranken oder im Krankenhaus verstorbenen sowie vorbekannt schilddrüsenkranken und -therapierten Patienten und Patienten mit schilddrüsenrelevanter Medikation (auch Katecholamine). Des Weiteren werden alle Patienten ausgeschlossen, bei denen eine nach durchschnittlich 34 Tagen (95 % CI 23-42 Tage) durchgeführte zweite Bestimmung der Schilddrüsenfunktionsparameter nicht zum initial bestimmten Schilddrüsenfunktionsstatus passt. Eine latente Schilddrüsenunterfunktion bestätigt sich bei 95,4 % der initial so eingestuften Patienten (beziehungsweise bei 6,7 % aller auswertbaren Teilnehmer), eine latente Schilddrüsenüberfunktion bei lediglich 71 % (beziehungsweise 3,1 % aller), ein Low-T3-Syndrom wird stabil bei 87 % (beziehungsweise 29,2 % aller) nachgewiesen. Die Rekrutierungskriterien für das Studienkollektivs Iervasis zielen auf chronisch herzkranke Patienten mit chronischen nichtmanifesten Schilddrüsenfunktionsstörungen ab; Patienten mit im Vorfeld der Krankenhauseinweisung akut eingetretenen, jedoch über den Zeitpunkt der Kontrollbestimmung hinaus persistierenden Veränderungen wichtiger Schilddrüsenfunktionsparameter werden von den getroffenen Ausschlusskriterien allerdings nicht erfasst. 3121 Personen erfüllen die Einschlusskriterien für Iervasis Studie165. Das mittlere Patientenalter liegt bei 61 Jahren, 77 % der Teilnehmer sind männlich165. Altersstruktur, Geschlechterverteilung als auch mittlere linksventrikuläre Pumpfunktion (53 %) der Probanden sind damit nahezu deckungsgleich mit den entsprechenden Basischarakteristika des von uns untersuchten Kollektivs. Der Anteil koronar Herzkranker ist in Iervasis Studie am höchsten in der Low-T3-Subgruppe mit 58 % und am niedrigsten in der Gruppe mit erniedrigtem TSH-Wert (47 %), insgesamt haben 54 % aller Teilnehmer eine bekannte koronare Herzkrankheit165. Nach einem mittleren Follow-up-Zeitraum von 32 Monaten sind in Iervasis Studie165 von allen euthyreoten Teilnehmern 7,3 % verstorben, 3,4 % an kardialen Ereignissen. In der Gruppe mit erhöhtem TSH-Wert verstarben 13,0 % (7,2 % an kardialen Ereignissen), bei erniedrigtem TSH-Wert 9,2 % (8,2 %), bei Low-T3-Syndrom 13,1 (6,5 %). Die KaplanMeier-Überlebenskurven deuten einen zeitlich annähernd linearen Verlauf der Sterblichkeit 43 über ca. 5,5 Jahre an. Unterstellt man einen solchen linearen Verlauf über den Follow-upZeitraum hinaus, wären nach 6,4 Jahren Follow-up-Zeit 20 % aller Teilnehmer von Iervasis Beobachtungsstudie verstorben165. Dies ist vergleichbar mit der in unserer eigenen Arbeit festgestellten Gesamtsterblichkeit (18,5 %), es werden also ähnlich morbide Patientenkollektive untersucht. Alle drei Subgruppen mit abweichender Schilddrüsenfunktion zeigen in Iervasis Arbeit nach Adjustierung auf bekannte Risikofaktoren eine signifikant höhere kardiale Sterblichkeit als die euthyreote Vergleichsgruppe165. Die Gesamtmortalität ist in Iervasis Kollektiv165 lediglich bei TSH-Wert unterhalb des Referenzbereiches nicht erkennbar beeinflusst, bei TSH-Wert oberhalb des Referenzbereiches und bei Low-T3-Syndrom hingegen signifikant erhöht. Bei Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit ist das adjustierte relative Risiko für kardiale Sterblichkeit bei vom Referenzbereich abweichenden TSH-Werten noch deutlicher erhöht. Bei nichtischämischer Herzkrankheit finden Iervasi et al. keine Assoziation der kardiovaskulären Mortalität mit latenten Schilddrüsenfunktionsstörungen165. Die bei allen vier nach Schilddrüsenfunktion geordneten Gruppen fast linear verlaufenden Kaplan-Meier-Kurven für kardiale und Gesamtsterblichkeit in Iervasis Untersuchung165weisen auf einen über den gesamten Beobachtungszeitraum hinweg nahezu konstant fortbestehenden Einfluss der initial ermittelten Schilddrüsenfunktionswerte auf die Sterblichkeit hin165. Wegen der kleinen absoluten Sterblichkeitszahlen in den Gruppen mit TSH-Werten außerhalb des Referenzbereiches war bei dem von uns selbst untersuchten Patientenkollektiv mit der Analyse der zeitabhängigen Überlebensfunktionen kein zusätzlicher Erkenntnisgewinn verbunden. Die Ergebnisse der Arbeit von Iervasi et al.165 mit Nachweis einer erhöhten kardialen und Gesamtsterblichkeit gerade bei koronar Herzkranken stehen unseren eigenen Befunden deutlich entgegen. Hierfür bieten sich verschiedene Erklärungsansätze an. Ein wesentlicher Unterschied der Basischarakteristika zu dem von uns untersuchten Kollektiv ist bei Iervasis Untersuchung in der Verordnungsrate von prognostisch bedeutenden kardiovaskulären Medikamenten zu finden165. Da nur ein Teil des Studienkollektivs von Iervasi et al.165 an koronarer Herzkrankheit litt, enthält die Publikation Iervasis keine Zahlen zur medikamentösen Sekundärprophylaxe dieser spezifischen Patientengruppe. Im Gesamtkollektiv Iervasis nehmen aber lediglich 43,5 % aller Teilnehmer einen Betablocker ein, 36,6 % erhalten einen ACE-Hemmer, die Einnahme von Statinen wurde nicht erfasst165. 44 Dies kann - wie schon beim Vergleich unserer Ergebnisse mit denen der Arbeit von Molinaro et al.73 - als Hinweis auf eine intensivere medizinische Betreuung unseres eigenen Studienkollektivs aufgefasst werden. Ein weiterer Unterschied zu Iervasis Studie165 findet sich in der Tatsache, dass wir ein Kollektiv von Patienten mit grundsätzlich invasiv behandlungsbedürftiger koronarer Herzkrankheit untersuchten, die Gruppe koronarkranker Patienten in Iervasis Arbeit165 aber alle Ausprägungsgrade einer koronaren Herzkrankheit einschloss. Es ist denkbar, dass gerade das Vorliegen einer fortgeschrittenen koronaren Herzkrankheit eine wichtige Voraussetzung für den engen Kontakt zwischen Hausarzt, Facharzt und Patient darstellt. In dieser Konstellation vom Referenzintervall abweichende TSH-Werte könnten dann eine nochmalige Verstärkung des engen Betreuungsverhältnisses zwischen Arzt und Patient herbeiführen. Wie bereits erwähnt, wäre in diesem Falle eine strengere Optimierung von Risikofaktoren mit entsprechender Verbesserung von kardiovaskulärer und Gesamtprognose denkbar. Auch prognoserelevante nichtkardiale Erkrankungen würden auf diesem Wege unter Umständen häufiger und zeitiger erkannt und konsequenter therapiert. Unterschiede im Design der von uns durchgeführten Studie liefern weitere potentielle Erklärungsmöglichkeiten für die konträren Befunde unserer eigenen zu Iervasis Arbeit. Das Studienprotokoll von Iervasi et al. schloss alle Patienten von der Teilnahme aus, deren Schilddrüsenfunktionsstatus sich bei der zweiten Bestimmung nach durchschnittlich 34 Tagen geändert hatte165. Die Frage, ob mit nur temporären Veränderungen der Schilddrüsenfunktion chronisch herzkranker Patienten auch Änderungen des Sterblichkeitsrisikos einhergingen, konnte von Iervasi et al165 also nicht untersucht werden. Bei den so ausgeschlossenen Patienten handelte es sich fast ausschließlich um Personen, deren Schilddrüsenfunktionsstatus sich im Verlauf wieder normalisiert hatte, denn ein bei Erstbestimmung bereits euthyreoter Status bestätigte sich in Iervasis Untersuchung zu fast 100 % bei Kontrollbestimmung165. Für kritisch kranke Patienten ist ein Zusammenhang von kurzfristigen Veränderungen des thyreotropen Regelkreises mit Erkrankungsschwere und -prognose nachgewiesen172. Obwohl die häufigsten Formen kardialer Notfälle in Iervasis Studie ein Ausschlusskriterium darstellten165, handelte es sich bei allen von Iervasi et al. beobachteten Studienteilnehmern trotzdem ausschließlich um Personen, die im Rahmen einer stationären Krankenhauseinweisung rekrutiert wurden, bei denen also häufig eine unvorhergesehene und rasche Verschlechterung der Grunderkrankung vorgelegen haben dürfte. Eine zügige 45 Normalisierung kurzfristig entgleister Schilddrüsenfunktionswerte könnte Surrogatparameter eines milderen Verlaufs und deshalb mit einer günstigeren langfristigen Prognose verknüpft sein; Patienten mit dieser Konstellation wurden durch die Studienkriterien Iervasis165 jedoch ausgeschlossen. Dass in der von uns durchgeführten Studie ausschließlich der initiale TSHWert Grundlage für die Festlegung der Gruppen war, könnte also einen Erklärungsansatz für die Unterschiede zwischen unseren eigenen und den Ergebnissen von Iervasi et al.165 bieten. Zukünftige Untersuchungen zur Fragestellung einer Assoziation zwischen Schilddrüsenfunktion und Sterblichkeit herzkranker Personen sollten sich auch dem Einfluss temporärer Veränderungen von Schilddrüsenfunktionsparametern zuwenden. Die bereits in diese Richtung zielende Untersuchung von Molinaro et al.73 sah leider keine Bestimmung der Schilddrüsenwerte im Intervall vor und hatte auch das Einschlusskriterium kardialer Ereignisse für eine Beantwortung dieser Fragestellung zu weit gefasst. Vor allem Kollektive wie das von uns selbst und das von Iervasi et al.165 untersuchte, bei deren Teilnehmern häufig ein kürzlich erlittener Krankheitsschub - die erfolgten Krankenhauseinweisungen dürfen als Indiz hierfür gelten - vermutet werden kann, könnten Hinweise für eine derartige Assoziation liefern. Ein weiterer wichtiger Unterschied zwischen Iervasis165 und unserer eigenen Arbeit liegt in der Tatsache begründet, dass alle Teilnehmer unserer eigenen Untersuchung zu Studienbeginn einer Kontrastmittelbelastung ausgesetzt wurden. Eine prospektive Beobachtung von Marraccini et al.159 berichtet ein signifikant geringeres Überleben von Patienten mit Schilddrüsenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit unauffälligem TSH-Wert (90,7 % vs. 82,2 %) nach Kontrastmittelbelastung durch Koronarangiographie. Kontrastmittelbelastungen sind darüberhinaus selbst Ursache für die Entwicklung von Schilddrüsenfunktionsstörungen54. Es ist trotzdem zu erwägen, dass die Unterschiede der Ergebnisse unserer eigenen Untersuchung zu Iervasis Befunden165 sich durch die erfolgten Kontrastmittelbelastungen miterklären können, zum Beispiel durch intensivere Betreuung von Patienten mit vorbekannter Schilddrüsenfunktionsstörung nach erfolgter Kontrastmittelexposition. Studien, welche diese Vermutung stützen könnten, sind dem Verfasser dieser Arbeit allerdings nicht bekannt. Auch ist anzunehmen, dass viele der Patienten mit koronarer Herzkrankheit in Iervasis Studienkollektiv im Beobachtungszeitraum einer Koronarangiographie unterzogen wurden. 46 Vor allem aber ist denkbar, dass bei Patienten mit Auffälligkeiten des TSH-Wertes für die Durchführung von Koronarangiographie beziehungsweise perkutaner Koronarintervention vom Untersucher bewusst oder unbewusst geringere Kontrastmittelmengen und häufiger niedrigosmolare Kontrastmittel als bei Patienten des Referenzkollektivs verwendet wurden. Hieraus könnte eine Reduktion der Rate schilddrüsenunabhängiger und prognostisch relevanter kontrastmittelbedingter Komplikationen wie akuter Verwirrtheit173 (mit Folgekomplikationen durch akzidentelle Schleusenentfernung oder Sturz), Lungenödem174 oder Verschlechterung der Nierenfunktion bis hin zu chronischer Dialysepflichtigkeit175-178 liegen. Dieser Umstand würde eine direkte Erklärung für eine Reduktion der Sterblichkeit bei diesen Patienten und somit für die wesentlichen Befunde der von uns durchgeführten Untersuchung bieten. 4.3.2 Einfluss der manifesten Schilddrüsenüberfunktion auf das kardiovaskuläre System Die Mehrzahl epidemiologischer Studien zu Mortalität und Morbidität bei Schilddrüsenfunktionsstörungen ermittelt geringe Sterblichkeitsunterschiede, welche oft nur anhand sehr großer Kollektive herausgearbeitet werden können. Für den Diskussionsteil bedeutsame Studien und Metaanalysen werden deshalb, wo notwendig erscheinend, unter Angabe von Größe der untersuchten Kollektive, Vertrauensintervallen und p-Wert der Ergebnisse vorgestellt. In unserer eigenen Arbeit wurde auf eine Differenzierung zwischen Patienten mit manifesten und latenten Schilddrüsenfunktionstörungen verzichtet, da die Anzahl von Patienten mit manifesten Funktionsstörungen für eine separate Sterblichkeitsanalyse trotz des relativ langen Beobachtungszeitraumes zu niedrig ausgefallen wäre71 und deshalb keinen zusätzlichen Erkenntnisgewinn versprach. Trotzdem kann auf eine Analyse der Datenlage zur Assoziation von manifesten Schilddrüsenfunktionsstörungen und Sterblichkeit nicht verzichtet werden, da eine Beeinflussung der Ergebnisse unserer eigenen Untersuchung durch manifeste Schilddrüsenfunktionsstörungen möglich ist. Da die manifeste Schilddrüsenüberfunktion eine absolute Kontraindikation für die elektive Exposition mit jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln darstellt, kann das Bestehen manifester 47 Schilddrüsenüberfunktionen zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses für unser Studienkollektiv ausgeschlossen werden; die Ausbildung von manifesten Überfunktionen während des Follow-up-Zeitraumes ist denkbar, zumal das Studienprotokoll für alle Patienten eine Kontrastmittelbelastung unmittelbar nach Einschluss vorsah54. Für alle manifesten, durch charakteristische Krankheitssymptome gekennzeichneten Schilddrüsenfunktionsstörungen, besteht seit vielen Jahrzehnten eine klare Indikation zur Therapie, durch welche eine Symptombeseitigung oder weitgehende –linderung erreicht wird. Heutzutage unkompliziert durchführbare Laborkontrollen erleichtern die Diagnose von manifesten Schilddrüsenfunktionsstörungen. Wegen der klaren Behandlungsindikation mit unumstrittenen und gleichwertigen Verfahren ist die Untersuchung der Auswirkung manifester Schilddrüsenfunktionsstörungen auf die Sterblichkeit gegenüber Studien zu latenten Funktionsstörungen in den Hintergrund gerückt; insbesondere Untersuchungen zur Assoziation der manifesten Schilddrüsenüberfunktion mit Sterblichkeit greifen vielfach auf ältere und schon deshalb problematische Datensätze zurück. Bereits 1993 veröffentlichten Hall et al.160 Daten von 10.552 in den Jahren 1950 bis 1975 Jod131-radiotherapierten schwedischen Patienten mit manifester Schilddrüsenüberfunktion. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 15 Jahre. Die standardisierte Sterblichkeitsratio (SMR) dieser Population ist gegenüber der Normalbevölkerung signifikant erhöht. Kardiovaskuläre Erkrankungen sind häufigste Todesursache. In ihrer Veröffentlichung betonen Hall et al., dass die erhöhte Sterblichkeit vorrangig primäre Folge der Schilddrüsenüberfunktion, nicht der Radiojodtherapie zu sein scheint160. Dem steht entgegen, dass die Bedeutung eines Hormonexzesses durch Untergang von Schilddrüsengewebe in Halls Publikation weitgehend außer Acht gelassen wird. Die retrospektiven Daten von Hall et al.160 müssen auch bezüglich der Trennung nach Todesursachen als problematisch angesehen werden, da für den Vergleich von Todesursachen mit der Hintergrundpopulation ein Matching mit Daten des schwedischen Todesursachenregisters vorgenommen wurde. Angaben zu Alter und Geschlecht Verstorbener sind auch bei Erhebungen aus Datensätzen eines Statistikamtes eindeutig, wohingegen keine weiteren Informationen zu Confoundern des untersuchten Zusammenhanges gewonnen werden können. Insofern bleibt offen, inwieweit die von Hall et al.160 dargestellten Zusammenhänge 48 wirklich unabhängig voneinander sind oder nur durch Nichtberücksichtigung von Confoundern wie Nikotinabusus oder Adipositas vorgetäuscht werden. Auch Goldman et al.134 sowie Franklyn et al.161 finden bei historischen Patientenkollektiven (mit Beobachtungszeiträumen zwischen 1925 und 1974134 beziehungsweise zwischen 1950 und 1989161) eine erhöhte Mortalität bei manifesten Schilddrüsenfunktionsstörungen und sehen in diesen selbst, nicht in den Therapiefolgen, deren Ursache. Die methodische Schwächen beider Arbeiten gleichen denen der Untersuchung von Hall et al160. Untersuchungen jüngeren Datums relativieren das zunächst konkordant erscheinende Bild historischer Daten162,179. Trotzdem darf weiterhin eine positive Assoziation zwischen manifester Schilddrüsenüberfunktion und kardiovaskulärer sowie Gesamtsterblichkeit angenommen werden: Brandt et al. veröffentlichen im Oktober 2011 einen kritischen Review samt Metaanalyse zur manifesten Hyperthyreose mit Daten von über 31.000 Patienten und 400.000 Personenjahren aus acht Studien. Als Motivation für die Metaanalyse wird die Inkonsistenz vorhandener Daten benannt, deren Ursache in Unterschieden bei Studiendesign, Basischarakteristika der untersuchten Kohorten und Differenzen bei der Beachtung von bekannten Confoundern zu suchen ist. In ihrer Metaanalyse ermitteln Brandt et al.180 ein im Vergleich zu euthyreoten Personen auf 1,21 signifikant erhöhtes Risiko für Gesamtsterblichkeit (95 % CI 1,05 bis 1,38)180 und empfehlen, in zukünftigen Arbeiten die verschiedenen Ursachen von Schilddrüsenüberfunktionen sowie Einfluss und Art von Schilddrüsentherapien zu berücksichtigen und dem möglichen Einfluss von Confoundern beziehungsweise genetischen Einflüssen stärkere Beachtung zu schenken180. Die von Brandt et al. in ihrem Review180 benannten potentiellen Schwachpunkte von Beobachtungsstudien zur Assoziation zwischen manifester Schilddrüsenüberfunktion und Sterblichkeit haben auch Bedeutung für Untersuchungen zu weiteren Formen von Schilddrüsenfunktionsstörungen und Mortalität und treffen somit auch auf die hier vorgestellte Arbeit zu. 2012 ebenfalls von Brandt et al. veröffentlichte Daten von Zwillingsbeobachtungen181 lassen auf einen wesentlichen Einfluss genetischer Störfaktoren („Confounders“) auf das individuelle Sterblichkeitsrisiko schließen. Brandt et al. finden unter anderem bei 625 Zwillingen mit Diskordanz bezüglich Schilddrüsenüberfunktion eine gegenüber dem Geschwister auf 1,43 erhöhte Sterblichkeit (95 % CI 1,09 bis 1,88). Erstaunlicherweise 49 besteht eine erhöhte Sterblichkeit nur bei dizygoten Zwillingen, nicht aber bei monozygoten. Für gegen euthyreote Vergleichspersonen gematchte „Einlinge“ (englisch: singletons) liegt die Hazard Ratio für Sterblichkeit nach Adjustierung für Komorbiditäten 1,28 (95 % CI 1,21 1,36). Die Daten von Brandt et al.181 stützen unsere eigenen Befunde zumindest indirekt, da sie anhand von Zwillingsuntersuchungen einen Einfluss bislang unbekannter – hier genetischer Confounder auf die Assoziation zwischen Schilddrüsenfunktion und Sterblichkeit vermuten lassen. Somit legen sie auch die Existenz weiterer, bislang unbekannter Confounder nahe, deren Einfluss bei Untersuchungen ausgewählter Kollektive eine deutliche Verschiebung des Zusammenhangs zwischen TSH-Wert und Sterblichkeit bewirken kann. Die zunächst überraschenden Ergebnisse unserer eigenen Untersuchung sollten also auch als Argument für die Notwendigkeit einer Suche nach neuen Aspekten der Interaktion zwischen Schilddrüsenaktivität und kardiovaskulärem System verstanden werden. 4.3.3 Einfluss der manifesten Schilddrüsenunterfunktion auf das kardiovaskuläre System Eine Assoziation zwischen manifester Schilddrüsenunterfunktion und Mortalität ist nicht zweifelsfrei belegt. In einem 2012 publizierten Review samt Metaanalyse erkennen Thvilum et al. bei manifester Schilddrüsenunterfunktion keine hinreichende Evidenz für eine gesteigerte Sterblichkeit129. Allerdings ergibt sich ein nichtsignifikanter Trend für erhöhte Gesamtsterblichkeit (HR 1,24; 95 % CI 0,94 - 1,62) bei Vorliegen einer manifesten Schilddrüsenunterfunktion. Thvilum et al. selbst finden bei Untersuchung einer Bevölkerungsstichprobe von 5 % der Einwohner Dänemarks (281.549 Personen) eine signifikant um 20 % erhöhte Sterblichkeit bei Personen mit manifester Schilddrüsenunterfunktion (HR = 1,20; 95 % CI 1,14 - 1,27). Dieser Einfluss bleibt signifikant nach Adjustierung für Komorbiditäten (HR = 1,16; 95 % CI 1,10 1,23)182. In derselben Publikation182 werden Daten aller zwischen 1870 und 1990 in Dänemark geborenen Zwillinge (96.064 Personen) auswertet. Es findet sich dabei keine Assoziation zu 50 Sterblichkeit bei bezüglich manifester Schilddrüsenunterfunktion diskordanten Zwillingen. Stratifizierung nach Monozygotie und dizygoten gleichgeschlechtlichen Zwillingen beeinflusst diesen interessanten Befund nicht: Die bei manifester Schilddrüsenunterfunktion von Thvilum et al. beobachtete erhöhte Sterblichkeit von Nichtzwillingen der dänischen Bevölkerungsstichprobe ist nach diesen Daten möglicherweise lediglich Abbild einer Verzerrung durch genetische und Umweltfaktoren182. Ähnliche Schlussfolgerungen zogen auch Brandt et al.181 aus bereits vorgestellten Sterblichkeitsanalysen bei Zwillingen mit Schilddrüsenüberfunktion. 4.3.4 Latente Schilddrüsenfunktionsstörung, kardiovaskuläres Risiko und Sterblichkeit Für den überwiegenden Teil von Teilnehmern der hier vorgestellten Studie mit Abweichungen des TSH-Wertes lässt sich eine latente Schilddrüsenfunktionsstörung postulieren71. Die Frage nach der Notwendigkeit einer Therapie von latenten Funktionsstörungen hat mangels eindeutiger epidemiologischer oder klinischer Daten bislang keine eindeutige Antwort erfahren. Expertenempfehlungen hierzu fallen widersprüchlich aus70,129,183,184. Mutmaßlich deshalb ist die Menge verfügbarer Studiendaten zur Assoziation zwischen latenten Schilddrüsenfunktionsstörungen, koronarer Herzkrankheit und Sterblichkeit sehr umfangreich. Neuere Metaanalysen von Bevölkerungsbeobachtungen sprechen konkordant für eine gering erhöhte kardiovaskuläre und Gesamtsterblichkeit bei Abweichungen des TSHWertes vom Referenzbereich. Thvilum et al. 129 stellen in ihrem bereits erwähnten Review der Datenlage zur Assoziation von Schilddrüsenunterfunktion und Sterblichkeit eine Metaanalyse verfügbarer Studien zur latenten Schilddrüsenunterfunktion vor und finden ein im Vergleich zu euthyreoten Personen mit 1,17 (95 % CI 1,00 - 1,37) gering erhöhtes relatives Risiko für Gesamtsterblichkeit bei latenter Schilddrüsenunterfunktion. In der Auseinandersetzung mit den zugrundeliegenden Daten kritisieren Thvilum et al., dass keine der verfügbaren Studien ein zur Beantwortung der Fragestellung optimales Design aufwies. Genannt werden Unterschiede der Populationszusammensetzung, abweichende Klassifikationen und teils Fehlklassifikationen 51 einer Schilddrüsenunterfunktion, der häufige Einschluss von Personen mit Low-T3-Syndrom sowie die mangelnde Beachtung von Einflüssen zeitgleicher medikamentöser Therapien und bedeutsamer Komorbiditäten, beispielsweise kardiovaskulärer Erkrankungen129. Erheblich differierende Nachbeobachtungszeiten und die Fehleinstufung levothyroxinbehandelter Personen als schilddrüsengesund werden als weitere Schwächen benannt. Thvilum et al. schlussfolgern kritisch, dass unter Berücksichtigung dieser Mängel für die latente Schilddrüsenunterfunktion eine erhöhte Sterblichkeit nicht eindeutig belegt werden kann129. Als gewichtiger Hinweis auf einen direkten Zusammenhang zwischen latenter Schilddrüsenunterfunktion und koronarer Herzkrankheit einschließlich Risiko für koronaren Herztod kann aber eine 2010 publizierte Metaanalyse von Rodondi et al.158 gewertet werden. Es finden ausschließlich Studien aus den Jahren 1972 bis 2007 mit sorgfältig erhobenen Individualdaten, welche bekannte Confounder berücksichtigen, Eingang in die Metaanalyse. Die gepoolten Daten erfassen 55.287 Personen, von denen 6,2 % die Kriterien einer latenten Schilddrüsenunterfunktion (TSH-Wert > 4,4 mIU/l und Thyroxinwert innerhalb des Referenzintervalls) erfüllen. Rodondi et al. erkennen ein zunehmendes Risiko für Koronartod bei ansteigenden TSH-Werten158. Bei TSH-Werten > 10,0 mIU/l besteht Signifikanz für die Häufung von koronarem Herztod im Vergleich zu euthyreoten Personen (HR = 1,58 [95 % CI 1,10 - 2,27])158. Bei moderat erhöhten TSH-Werten (7,0 bis 9,9 mIU/l) zeigt sich mit grenzwertiger Signifikanz ein gering erhöhtes Risiko für koronaren Herztod (HR = 1,42 [95 % CI 1,03 - 1,95])158. Eine mild ausgeprägte latente Schilddrüsenunterfunktion (TSHWert 4,5 bis 6,9 mIU/l) ist in Rodondis Metaanalyse nicht mit koronarem Herztod assoziiert158. Es überrascht etwas, dass im Bereich moderat erhöhter TSH-Werte das Risiko für koronaren Herztod jenes für Koronarereignisse übersteigt, ist aber am ehesten durch die Einbeziehung auch älterer Daten mit geringerer diagnostischer Sensitivität für Koronarereignisse erklärlich. Für Gesamtsterblichkeit lässt sich trotz des kumulativen Beobachtungszeitraums von über 500.000 Patientenjahren kein signifikanter Unterschied erkennen. Die Befunde von Rodondi et al. ändern sich nach Adjustierung für klassische Risikofaktoren oder Unterscheidung nach Geschlecht, Alter oder kardiovaskulären Vorerkrankungen qualitativ nicht158. Weitere Indizien für die von Rodondi et al. gefundene positive Assoziation zwischen Ausmaß der TSH-Entgleisung und Häufigkeit kardiovaskulärer Endpunkte158 liefert die Arbeitsgruppe um Gencer et al. in einer 2012 publizierten Datenanalyse155 von sechs qualitativ hochwertigen 52 prospektiven Kohortenstudien. Bei einer kumulierten Beobachtungsdauer von 216.248 Jahren gelingt es Gencer et al., ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Herzinsuffizienzereignissen sowohl bei latenter Schilddrüsenunter- als auch -überfunktion (Festlegung des TSHReferenzbereiches in dieser Studie 0,45 bis 4,49 mIU/l) nachzuweisen155. Erst bei deutlich erhöhten TSH-Werten zwischen 10,0 und 19,9 mIU/l liegt ein gegenüber euthyreoten Personen signifikant erhöhtes Risiko für Herzinsuffizienzereignisse vor. Bei TSH-Werten unterhalb des Referenzbereiches ist nur bei TSH-Suppression (TSH-Werte < 0,10 mIU/l) ein signifikant erhöhtes Risiko für Herzinsuffizienzereignisse vorhanden. Die Zahlen Gencers155 stärken die Vermutung, dass die Häufigkeit unerwünschter kardialer Effekte bei Vorliegen latenter Schilddrüsenfunktionsstörungen in Bevölkerungsquerschnitten vom Ausmaß der TSH-Abweichung abhängt. Da beide Metaanalysen155,158 Populationsdaten behandeln, ist eine unkritische Übertragung der geäußerten Annahmen auf ein Kollektiv chronisch kardial Erkrankter, wie es die von uns untersuchte Kohorte repräsentiert, nicht möglich. Die Patienten der von uns durchgeführten Studie standen krankheitsbedingt unter engerer medizinischer Kontrolle als typische Kollektive von Bevölkerungsbeobachtungen. Es ist denkbar, dass die ohnehin nur gering erhöhte Sterblichkeit bei Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich in Normalpopulationen bei chronisch kardial erkrankten Personen unter konsequenter kardiovaskulärer Therapie deutlich später oder gar nicht signifikant wird. Zahlreiche weitere Publikationen erkennen in der latenten Schilddrüsenunterfunktion einen eigenständigen Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen oder Sterblichkeit 103,164,185-188. Eine positive Assoziation zwischen TSH-Werten innerhalb des Referenzbereiches und tödlichen Koronarereignissen findet die Arbeitsgruppe um Asvold163 in der 2008 publizierten HUNT-Studie anhand prospektiver Daten einer Populationsuntersuchung in Norwegen. Nach einer Unterteilung des TSH-Referenzbereiches (0,5 bis 3,5 mIU/l) in drei Unterbereiche findet sich bei Vergleich der Gruppen eine positive Assoziation des TSH-Wertes zur Koronarsterblichkeit. Allerdings nur bei Frauen ist der Trend für diese Assoziation innerhalb des Referenzbereiches statistisch signifikant (p für Trend 0,005). Die Studie von Asvold et al.163 war nicht auf die Untersuchung einer Assoziation von Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich zu tödlichen Koronarereignissen 53 ausgerichtet. Ein Nebenaspekt der Studie scheint trotzdem bemerkenswert. Bei 2.174 Teilnehmerinnen mit TSH-Werten im oberen Referenzbereich (TSH-Wert 2,5 bis 3,5 mIU/l) kann eine signifikant erhöhte Inzidenz tödlicher Koronarereignisse (n = 43; HR 1,69; 95 % CI 1,14 - 2,52) gegenüber der Vergleichsgruppe mit TSH-Werten im unteren Referenzbereich (7.045 Frauen, 60 tödliche Koronarereignisse) herausgearbeitet werden, nicht aber bei 1.426 Probandinnen mit TSH-Wert oberhalb des Referenzbereiches (HR 1,38; 95 % CI 0,88 - 2,17). Von 423 Frauen mit TSH-Werten unterhalb des Referenzbereiches verstarben im Beobachtungszeitraum lediglich acht an tödlichen Koronarereignissen, von den 133 männlichen Teilnehmern mit TSH-Werten unterhalb des Referenzbereiches keiner; für eine statistische Analyse waren die Ereignisraten in dieser Gruppe zu niedrig. Direkte Schlussfolgerungen für die Interpretation der Ergebnisse unserer eigenen Untersuchung sind schon deshalb nicht möglich, weil eine vorbekannte koronare Herzkrankheit in der HUNT-Studie163 ein Ausschlusskriterium darstellte. Trotzdem bleibt mit Blick auf unsere eigene Untersuchung zu betonen, dass die HUNT-Studie Hinweise auf günstige prognostische Effekte von TSH-Werten an der unteren Grenze des TSHReferenzbereiches gerade im Hinblick auf die koronare Herzkrankheit liefert und die Ergebnisse unserer Untersuchung somit stützt. Den bislang erwähnten Arbeiten zunächst scheinbar entgegen stehen die Daten von 2.779 Probanden der Whickham-Kohorte, bei denen in einer ersten, 1996 von Vanderpump et al. publizierten Analyse während einer Beobachtungszeit von 20 Jahren kein signifikanter Zusammenhang zwischen Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit und einem Sammelkriterium autoimmunogener Schilddrüsenerkrankungen aus latenter Schilddrüsenunterfunktion, Nachweis antithyroidaler Antikörper oder Levothyroxintherapie festgestellt werden konnte132. Eine von Razvi et al. durchgeführte Reanalyse der Daten aus dem Jahr 2010124 kann jedoch eine erhöhte Inzidenz von koronarer Herzkrankheit als auch tödlicher Koronarereignisse nachweisen, nachdem für Alter, Geschlecht, Sozialstatus, Körpergewicht, cerebrovaskuläre Erkrankungen in der Vorgeschichte, Diabetes mellitus, Nikotinmissbrauch, systolischen und diastolischen Blutdruck, Serumcholesterinspiegel sowie Levothyroxinbehandlung während der Follow-up-Periode adjustiert wurde. Die Nichtbeachtung einer Levothyroxintherapie im Verlauf dämpfte die HR und führte zu einem Verlust der Signifikanz der Ergebnisse124. 54 Die zu den 1996 publizierten Ergebnissen von Vanderpump et al.132 konträren Befunde von Razvi et al.124 bei identischer Datengrundlage verdeutlichen die Notwendigkeit einer möglichst vollständigen Berücksichtigung bekannter Confounder bei Untersuchungen der Assoziation von Schilddrüsenfunktionsstörungen zu bedeutenden kardiovaskulären Ereignissen. Sie müssen auch als indirekte Kritik an der Datenvollständigkeit unserer eigenen Untersuchung aufgefasst werden, deren Studienprotokoll lediglich die Erfassung schilddrüsenrelevanter Therapien durch Anamneseerhebung vorsah und nach Erfassung der Basischarakteristika keine Reevaluation potentieller Einflussfaktoren auf die Ergebnisse vorsah. Eine im Mai 2012 von Collet et al.112 publizierte Metaanalyse aller qualitativ hochwertigen Bevölkerungsbeobachtungen zur Assoziation zwischen latenter Schilddrüsenüberfunktion und Sterblichkeit kann wegen der Sorgfalt der Datenbehandlung nahezu als Fazit der aktuellen Studienlage aufgefasst werden. Die Untersuchung von Collet et al.112 wertet ausschließlich die zur Verfügung gestellten vollständigen Originaldaten von insgesamt 52.674 Personen zu Sterblichkeit bei latenter Schilddrüsenüberfunktion (TSH-Wert < 0,45 mIU/l und Thyroxinspiegel innerhalb des Referenzbereiches) aus. Die Überlassung der Originaldaten ermöglicht der Arbeitsgruppe um Collet eine – in Metaanalysen sonst sehr schwierige – genaue Adjustierung für Risikofaktoren und die Auswertung nach einheitlichen, für alle Studiendaten geltenden Kriterien. Im Vergleich zum Referenzkollektiv (TSH-Wert zwischen 0,45 und 4,49 mIU/l) ergeben sich aus der Metaanalyse von Collet et al.112 bei Vorliegen einer latenten Schilddrüsenüberfunktion eine signifikant höhere Gesamt- (HR = 1,24) und kardiovaskuläre Sterblichkeit (HR = 1,29), mehr Koronarereignisse und häufiger Vorhofflimmern bei latenter Schilddrüsenüberfunktion. Collet et al. finden bei TSH-Werten < 0,10 mIU/l ein nochmals signifikant gesteigertes Risiko für kardiovaskuläre Sterblichkeit und Vorhofflimmern. Die Ergebnisse der Metaanalyse sind für Alter, Geschlecht und kardiovaskuläre Vorerkrankungen adjustiert und ändern sich nicht nach Adjustierung auf weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren. Der Risikoanstieg für Gesamtsterblichkeit beträgt 14,5 %. In der hier vorgestellten eigenen Untersuchung zur Assoziation des TSH-Wertes mit kardiovaskulärer und Gesamtsterblichkeit bei invasiv myokardrevaskularisierten Patienten erfolgte die Adjustierung der Daten nach ähnlichen Kriterien, die Rodondi158 als auch Collet112 in ihren Metaanalysen anwendeten. Die Zahlen jener Metaanalysen können also als 55 weiterer Hinweis gesehen werden, dass die Ursachen für eine Umkehrung der relativen Sterblichkeitsrisiken bei vom Referenzbereich abweichendem TSH-Wert in der von uns untersuchten Population in anderen Parametern als den bekannten Risikofaktoren und Confoundern einer Assoziation zwischen TSH-Wert und Sterblichkeit gesucht werden müssen. Bereits bei dem Vergleich mit den Daten anderer Untersuchungen an kardial erkrankten Personen73,165 waren vor allem Unterschiede in der kardiovaskulären Medikation und weitere Hinweise auf eine engere medizinische Anbindung des von uns beobachteten Kollektivs als plausibler Erklärungsansatz für die Verschiedenheit der Ergebnisse auffällig. Ebenso ist im Vergleich mit den Daten von Populationsuntersuchungen112,124,132,155,158,164 die bei all unseren beobachteten Patienten erfolgte Kontrastmittelbelastung ein auffälliger Unterschied. Eine - unter engmaschigen Laborkontrollen nach erfolgter Kontrastmittelbelastung - frühe Demaskierung von latenten Schilddrüsenfunktionsstörungen im Übergang zu manifesten Schilddrüsenfunktionsstörungen wäre zumindest vorstellbar. Auf diesem Wege könnte eine frühzeitige Therapieeinleitung bei Konversion der latenten in eine manifeste Funktionsstörung ernste Folgen der Schilddrüsenfunktionsstörung in den meisten Fällen verhindert haben. In der Gruppe mit initial unauffälligen TSH-Werten könnten mögliche Entgleisungen der Schilddrüsenfunktion nach Kontrastmittelbelastung wegen ausbleibender (oder zumindest spärlicher durchgeführter) hausärztlicher Nachkontrollen des TSH-Wertes sogar zu einem späteren Überwiegen unbehandelter manifester Schilddrüsenfunktionsstörungen im Vergleich zu den Gruppen mit bereits initial vom Referenzbereich abweichenden TSH-Werten geführt haben. Auf die mögliche Beeinflussung untersucherseitig geringeren der Ergebnisse unserer Kontrastmittelverbrauch und eigenen häufigere Studie durch Verwendung niedrigosmolarer Kontrastmittel für Koronarangiographie oder Koronarintervention173-178 bei Auffälligkeiten des TSH-Wertes wurde bereits an anderer Stelle hingewiesen. 4.3.5 Kollektivabhängigkeit der Assoziation zwischen TSH-Wert und Sterblichkeit Die Hinweise auf eine positive, wenn auch gering ausgeprägte Assoziation zwischen latenten Schilddrüsenfunktionsstörungen und Sterblichkeit in Bevölkerungsquerschnitten müssen als 56 mittlerweile sehr deutlich angesehen werden. Dass hieraus nicht die Schlussfolgerung eines universellen Risikoanstiegs für jedes Individuum mit latenter Schilddrüsenfunktionsstörung zu ziehen ist, wurde bereits erwähnt, soll aber anhand von Untersuchungen zu abweichenden TSH-Werten bei älteren und alten Personen weiter verdeutlicht werden. So sehen Cappola et al. in einer 2006 publizierten größeren prospektiven Kohortenstudie mit 3.233 über 65jährigen US-amerikanischen Probanden keine Unterschiede für kardiovaskuläre oder Sterblichkeitsendpunkte bei veränderter Schilddrüsenfunktion im Vergleich zu Schilddrüsengesunden, abgesehen von der Tatsache, dass Teilnehmer mit latenter Schilddrüsenüberfunktion häufiger Vorhofflimmern entwickelten189. Teilnehmer mit manifester Schilddrüsenüberfunktion wurden wegen ihrer geringen Anzahl von der Untersuchung ausgeschlossen. Gussekloo et al. erkennen gar (über den TSH-Referenzbereich hinaus) eine inverse Assoziation zwischen TSH-Wert und kardiovaskulärer als auch nichtkardiovaskulärer Sterblichkeit anhand von im Jahre 2004 publizierten Daten190 einer prospektiven Beobachtungsstudie an 800 über 85jährigen. Zudem besteht bei diesen betagten Personen eine positive Assoziation zwischen Thyroxinspiegel und Mortalität190. Ausschluss von Patienten mit Schilddrüsenmedikation verändert das Ergebnis nicht wesentlich. Eine latente Schilddrüsenunterfunktion bei sehr alten Menschen erweist sich in dieser Studie als prognostisch günstig190. Für unsere eigene Untersuchung sind die Ergebnisse der Arbeit von Gussekloo et al.190 von untergeordneter direkter Bedeutung, da lediglich ein Teilnehmer unserer eigenen Studie bei Studieneinschluss das 85. Lebensjahr bereits überschritten hatte. Die Studienergebnisse sollen lediglich die Bedeutung der Zusammensetzung des Studienkollektivs bei der Beantwortung der Frage nach Zusammenhängen von Schilddrüsenfunktion und kardiovaskulärer oder Gesamtsterblichkeit veranschaulichen. Der Anteil 70 bis 79jähriger Männer betrug in der von uns durchgeführten Untersuchung lediglich 13 %, der Anteil von Frauen in der achten Lebensdekade lag jedoch bei immerhin 27 % aller Teilnehmerinnen. Deshalb sollen die wesentlichen Befunde einer 2005 von Rodondi et al. publizierten prospektiven Beobachtungsstudie187 zur Assoziation von latenter Schilddrüsenunterfunktion mit systolischer Herzinsuffizienz, koronarer Herzkrankheit, kardiovaskulärer und Gesamtsterblichkeit sowie weiteren klinischen Manifestationen der 57 Atherosklerose in der Altersgruppe der 70 bis 79jährigen hier vorgestellt werden. Im von Rodondi et al. untersuchten Kollektiv findet sich keine Assoziation zwischen einer subklinischen Schilddrüsenunterfunktion und dem Risiko für koronare Herzkrankheit, Schlaganfall, periphere arterielle Verschlusskrankheit, kardiovaskuläre und Gesamtmortalität187. Lediglich Herzinsuffizienzereignisse treten bei Personen mit TSHWerten ≥ 7,0 mIU/l signifikant häufiger auf und zeigen dann eine positive Assoziation zur Höhe des TSH-Wertes187. Einen Erklärungsansatz dieser Auffälligkeiten bei alten und sehr alten Menschen bietet die bislang noch nicht eingehend untersuchte Vermutung, dass sowohl erhöhter Thyroxin-Spiegel als auch erniedrigter TSH-Wert lediglich Ausdruck des altersentsprechend physiologisch erniedrigten Stoffwechsels sind. Dass eine erniedrigte Stoffwechselrate mit einer erhöhten Lebenserwartung verknüpft sein kann, ist für verschiedene Spezies belegt191, eine reduzierte Umsatzrate durch erniedrigte Thyroxinspiegel wäre also vorstellbar. Nagetiermodelle zeigen ein verbessertes Überleben bei reduzierter Kalorienzufuhr, ein Effekt, der eventuell auch bei erniedrigtem Kalorienumsatz durch reduzierte Schilddrüsenaktivität zum Tragen kommen könnte192-194. Es ist vorstellbar, dass medikamentöse Korrekturen einer latenten Schilddrüsenunterfunktion bei betagten Personen prognostisch ungünstige Effekte zeitigen. Es bleibt festzuhalten, dass die in großen Populationsuntersuchungen beobachtbaren Zusammenhänge zwischen TSH-Wert und Sterblichkeit nicht über beliebige Bevölkerungsgruppen extrapolierbar sind. Die konkordanten Befunde der Beobachtungsuntersuchungen an Älteren können hierfür als Beleg angesehen werden187,190,195. Die in unserer Beobachtungsstudie festgestellten Zusammenhänge zwischen TSH-Wert und Sterblichkeit stehen der Mehrzahl der Ergebnisse von Bevölkerungsbeobachtungen112,124,158,180,182 entgegen. Die von uns beobachtete geringere kardiovaskuläre und Gesamtsterblichkeit bei Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich könnte ihre Ursache also in spezifischen Merkmalen des beobachteten Kollektivs haben, deren Einfluss auf die Assoziation zwischen TSH-Wert und Mortalität noch nicht bekannt ist. Bedeutende Einflüsse auf das Überleben könnten beispielsweise Häufigkeit von Arztkontakten und Kontrollen Kontrastmittelmengen im Rahmen bedeutender Laborparameter, angiographischer applizierte Untersuchungen und Leitlinienkonformität verordneter Therapien ausüben. Argumente für oder gegen solche Vermutungen 58 sollten zukünftige Beobachtungsstudien an kardiovaskulären Hochrisikokollektiven unter möglichst umfassender Berücksichtigung bereits bekannter und vermuteter Confounder liefern. 4.3.6 Besonderheiten des Low-T3-Syndroms Eine große Zahl auch aktuellerer Arbeiten befasst sich mit Fragen eines epidemiologisch relevanten Einflusses des Low-T3-Syndroms - gelegentlich auch als Euthyroid-Sick-Syndrom (ESS) bezeichnet - auf das kardiovaskuläre System133,196-199. Da in der hier vorgelegten Arbeit Trijodthyronin-Spiegel nicht systematisch erfasst wurden, kann das Ausmaß einer immerhin vorstellbaren Ergebnisbeeinflussung durch grundsätzliche Zuordnung aller Patienten mit unauffälligem TSH-Wert zur Euthyreosegruppe nicht abgeschätzt werden. In der Publikation von Völzke et al. zu Referenzwerten der Bevölkerung Vorpommerns aus dem Jahre 2005139 liegt die Anzahl von Personen mit erniedrigtem Trijodthyronin-Spiegel 2,4 %, die von Personen mit erhöhtem TSH-Wert bei 3,0 %. Es finden sich keine Angaben zur Zahl der Personen mit isoliert erniedrigtem Trijodthyroninspiegel, das Fehlen einer expliziten Erwähnung im Artikel lässt jedoch mutmaßen, dass es sich innerhalb der untersuchten Bevölkerungsstichprobe um ein eher seltenes Phänomen gehandelt haben dürfte; zudem liegt der obere Grenzwert des TSH-Referenzbereiches für die Bevölkerung Vorpommerns gegenüber Vergleichsdaten zu Grenzwerten anderer Populationen bereits auffallend niedrig. Die bereits vorgestellten Ergebnisse der prospektiven Untersuchungen von Iervasi et al.165 sowie Molinaro et al.73 beschreiben das Low-T3-Syndrom als eine bei akut und chronisch kardial erkrankten Personen sehr häufige und positiv mit kardiovaskulärer als auch Gesamtsterblichkeit assoziierte Schilddrüsenfunktionsstörung. Insgesamt muss man die Datenlage über die komplexen Einflüsse des Low-T3-Syndroms auf das kardiovaskuläre System und prognostische Auswirkungen als noch sehr lückenhaft bezeichnen. Verfügbare epidemiologische Arbeiten fußen im Wesentlichen auf unizentrischen Daten mit kleinen Kohorten200,201. Unsere eigene Arbeit beschränkt sich explizit auf die Untersuchung einer möglichen Assoziation zwischen TSH-Wert und Mortalität. Eine Ausweitung der Fragestellung auf weitere denkbare (und bei schwerkranken Patienten nicht seltene73,165) Störungen des thyreotropen Regelkreises war nicht vorgesehen. 59 Es ist also zu betonen, dass die Ergebnisse unserer Untersuchung tatsächlich eine verringerte Sterblichkeit bei Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich für invasiv behandelte Patienten mit koronarer Herzkrankheit erkennen lassen; hieraus ist aber keineswegs die pauschalisierende Behauptung ableitbar, unsere eigene Untersuchung ließe einen günstigen Effekt von Schilddrüsenfunktionsstörungen auf das kardiovaskuläre und Gesamtüberleben invasiv koronartherapierter Patienten erkennen! 4.4 Risikofaktoren für Sterblichkeit nach aortokaoronarer Bypassoperation und perkutaner Koronarintervention Zahlreiche Risikofaktoren der Sterblichkeit bei manifester koronarer Herzkrankheit sind bekannt202-205. Auch zu prognostisch bedeutenden Einflüssen auf das Überleben nach invasiver Revaskularisationstherapie der koronaren Herzkrankheit existieren zahlreiche Untersuchungen. Die Ergebnisse unserer eigenen Untersuchung zum Einfluss des TSHWertes auf das Überleben nach aortokoronarer Bypassoperation und perkutaner Koronarintervention weisen in eine unerwartete Richtung; ein kurzer Überblick der Studienlage zu wichtiger Prognoseparametern nach invasiver Therapie der koronaren Herzkrankheit soll die Suche nach denkbaren Verzerrungen der eigenen Studienergebnisse begleiten. 4.4.1 Einflüsse von Therapieverfahren, Alter und Geschlecht Zwei 2011 voneinander unabhängig publizierte Metanalysen von Capodanno et al.206 sowie von Ferrante et al.207 finden bei Auswertung von jeweils vier qualitativ höherwertigen prospektiven Studien keine signifikanten Unterschiede in der Einjahressterblichkeit zwischen perkutaner Koronarintervention und aortokoronarer Bypassoperation. Eine von Andrade et al. publizierte Auswertung von 25 ausgewählten Studien mit insgesamt 12.305 Patienten vergleicht ebenfalls perkutane Koronarintervention mit aortokoronarer Bypassoperation208. Bezüglich Langzeitüberlebens zeigt sich eine tendenzielle Überlegenheit der aortokoronaren Bypassoperation208. Dieser Unterschied wird jedoch exklusiv durch Langzeitergebnisse der Nur-Ballon-Ära verursacht und zeigt eine angedeutete Umkehr hin zur Überlegenheit der transarteriellen Intervention mit Beginn der Stent-Ära208. Die 60 Zusammenfassung der Ergebnisse aus neun Studien zur Langzeitsterblichkeit bei Diabetikern zeigt eine Überlegenheit der aortokoronaren Bypassoperation auf208. Die verfügbaren Daten bieten also ein weitgehend konsistentes Bild mit vergleichbaren Sterblichkeitsraten nach perkutaner Koronarintervention und aortokoronarer Bypassoperation. In unserer eigenen Studienpopulation ließ sich kein signifikanter Einfluss des gewählten Interventionsverfahrens auf die Gesamtsterblichkeit feststellen. Unterschiede in der Häufigkeit der verschiedenen Verfahren zwischen den Gruppen haben in unserer Untersuchung also keine erkennbare Auswirkung auf ermittelte Zusammenhänge zwischen TSH-Wert und Sterblichkeit. Das von uns untersuchte Kollektiv weist im Vergleich der Behandlungsstrategien miteinander auch eine gute Übereinstimmung mit den Ergebnissen großer Metaanalysen auf. Auf die Einführung medikamentenbeschichteter Stents in den klinischen Alltag und Auswirkungen auf die Formulierung der Leitlinien zur invasiven Therapie der koronaren Herzkrankheit insbesondere bei Diabetikern51 wurde bereits eingegangen. Dieser Wandel in der Nutzen-Risiko-Abwägung für perkutane Koronarintervention betrifft aber allenfalls die sehr späte Nachbeobachtungsphase unseres Studienkollektivs und sollte keinen Einfluss auf die hier vorgelegten Daten haben. 4.4.2 Weitere Risikofaktoren Die drei nach TSH-Wert eingeteilten Gruppen der hier vorgestellten Arbeit weisen signifikante Abweichungen bei Pulsamplitude, Nikotinanamnese, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte und Therapieverfahren sowie bei der kardiovaskulären Medikation zum Einschlusszeitpunkt auf. Die Adjustierung der Sterblichkeitsdaten im vollständigen Modell schließt Unterschiede bei Blutdruck, Nikotin- und Herzinfarktanamnese sowie Therapieverfahren mit ein. Bezüglich der klassischen Risikofaktoren für Sterblichkeit zeigten sich in dem von uns untersuchten Kollektiv keine unerwarteten Auffälligkeiten. Ob in prospektiven Beobachtungsstudien zur Assoziation von TSH-Wert und Sterblichkeit eine Adjustierung auf die kardiovaskuläre Medikation vorgenommen werden muss, ist umstritten. Nanchen et al.209 erwähnen 2012 in einer post hoc-Analyse von Daten einer prospektiven Studie zur prognostischen Bedeutung einer Pravastatintherapie einen 61 interessanten Nebenbefund. Für Sterblichkeit oder kardiovaskuläre Ereignisse findet sich bei Nanchen et al.209 keine Assoziation zu latenter Schilddrüsendysfunktion außer bei Patienten mit TSH-Wert < 0,01 mIU/l oder > 10 mIU/l, welche kein Pravastatin einnehmen. Bei Personen ohne Pravastatinmedikation mit TSH-Wert < 0,1 mIU/l besteht nach Adjustierung für Alter, Geschlecht, Bildung, kardiovaskuläre Erkrankungen in der Anamnese, Diabetes, BMI, Nikotinstatus, Betablockertherapie systolischen und Blutdruck, LDL-Cholesterin, Antiarrhythmikaeinnahme eine positive Kreatinin Assoziation sowie zu kardiovaskulärer Sterblichkeit und – grenzwertig signifikant - Gesamtsterblichkeit. Die Ergebnisse von Nanchen et al.209 lassen sich mit der für post-hoc-Analysen gebotenen Vorsicht als indirekter Hinweis auf eine Verschiebung der Assoziation zwischen TSH-Wert und Sterblichkeit durch kardiovaskuläre Medikamente – hier Pravastatin - über direkte Einflüsse auf klassische Risikofaktoren hinaus interpretieren. In der 2008 publizierten HUNT-Studie163 erfolgte eine Adjustierung auf die kardiovaskuläre Medikation. Bedeutende Metaanalysen und die Mehrzahl bekannter Studien verzichten hierauf. Studien, welche nach einem möglichen Einfluss von medikamentöser Risikofaktorenkontrolle auf den Zusammenhang zwischen TSH-Wert und Sterblichkeit suchen, sind dem Verfasser dieser Arbeit nicht bekannt. Hinweise zu Einflüssen einer medikamentösen Risikofaktorenkontrolle auf Zusammenhänge zwischen TSH-Wert und Sterblichkeit finden sich daher nur indirekt. Die Einflüsse prognostisch bedeutender Medikamente auf die kardiovaskuläre und Gesamtmortalität werden durch Adjustierung für klassische Risikofaktoren vollständig oder nahezu vollständig erfasst. Trotzdem ist die Vollständigkeit der Umsetzung gültiger Empfehlungen zur kardiovaskulären Sekundärprophylaxe eine wichtige Kennziffer für die Charakterisierung von Patientenkollektiven in Studien mit manifest kardiovaskulär kranken Patientenkollektiven. Aus diesem Grunde soll ein kurzer Überblick über die Umsetzung solcher Empfehlungen in großen Studien mit myokardrevaskularisierten Patientenkollektiven gegeben werden. Mahfoud et al. errechnen in einer kritischen Kommentierung dreier bedeutender interventioneller kardiovaskulärer Studien (RITA210, CABRI211 und SYNTAX45) folgende Zahlen zur kardiovaskulären Begleitmedikation: ACE-Hemmer erhielten 52 % der Studienteilnehmer, Angiotensinrezeptorenblocker 20 %, Statine 66 % und Betablocker 77 % aller Teilnehmer. Alle weiteren Studien von Mahfoud et al. begutachteten Studien enthielten unvollständige oder fehlende Angaben zur kardiovaskulären Begleitmedikation212. 62 Die Teilnehmer unserer Studie nahmen verglichen mit diesen Zahlen212 häufiger ACEHemmer und Statine ein, standen jedoch seltener unter Betablockertherapie; die Medikation mit Angiotensinrezeptorblockern wurde in unserer Arbeit nicht erfasst. Trotzdem ist ein im Vergleich mit großen interventionellen kardiovaskulären Studien vergleichbarer Anteil von Patienten mit leitliniengerechter kardiovaskulärer Medikation zu verzeichnen. Auf die kardiovaskuläre Medikation in den Kollektiven der Studien von Iervasi165 und Molinaro73 und die mögliche Bedeutung für einen Vergleich der Ergebnisse mit denen unserer eigenen Arbeit wurde schon eingegangen. 4.5 Methodenkritik Generelle Kritik an einer ungenügenden Berücksichtigung bedeutender Störfaktoren in vielen, auch den hier vorgestellten Studien zur Assoziation zwischen Schilddrüsenfunktionsstörungen und Sterblichkeit äußern Völzke et al.179 in einem 2007 publizierten Reviewartikel. Ein Hauptkritikpunkt dieses Zusammenhänge zwischen Artikels, die häufige Nikotinkonsum, auch Nichtbeachtung ehemaligem213,214 der und erwiesenen nodulärer Hyperplasie215,216 als auch Morbus Basedow217 wurden in unserer eigenen Arbeit berücksichtigt. Kontrastmittelbelastungen erfolgten im Rahmen des festgelegten Studienablaufs bei allen Teilnehmern der von uns durchgeführten Untersuchung; vorstellbare Einflüsse177,178 von jeweils applizierter Kontrastmittelmenge und –art auf die Ergebnisse unserer Untersuchung wurden nicht berücksichtigt. Therapien mit Amiodaron, einem wichtigen Confounder179 in Beobachtungstudien der Schilddrüsenfunktion, wurden von uns nach Patienteneinschluss nicht mehr berücksichtigt. Da zur Kontrolle von postoperativem Vorhofflimmern nach kardiochirurgischen Eingriffen häufig eine dreimonatige Amiodarontherapie begonnen wird, muss angenommen werden, dass gerade Patienten mit aortokoronarer Bypassoperation – die nicht gleichmäßig über alle drei Studiengruppen verteilt waren – häufiger als Patienten mit perkutaner Koronarintervention während des frühen Follow-up-Zeitraumes eine Amiodarontherapie erhielten. Eine mögliche Verschiebung des ursprünglichen Schilddrüsenfunktionsstatus’ 63 durch eine solche Maßnahme wäre in unserer Untersuchung nicht erfasst worden und stellt einen weiteren Kritikpunkt unserer Arbeit dar. Im Studienkollektiv der hier vorgelegten Untersuchung erfolgte zur Charakterisierung der Schilddrüsenfunktion eine einmalige Bestimmung des TSH-Wertes bei Studieneinschluss. Auf eine Reevaluierung des TSH-Wertes im Intervall musste in der von uns durchgeführten Studie verzichtet werden, da sie auf Daten einer größeren Untersuchung aufbaute, welche sich hauptsächlich mit den Einflüssen genetischer Faktoren des Renin-Angiotensin- und des Gerinnungssystems auf den Krankheitsverlauf bei Patienten mit invasiv behandelter koronarer Herzkrankheit befasste. Der Aufwand einer ambulanten Blutentnahme und anschließenden Zusendung der Blutröhrchen zur Reevaluierung der Schilddrüsenfunktionsparameter im Intervall war deshalb kaum rechtfertigbar und wäre absehbar von vielen Hausärzten auch nicht mitgetragen worden. Nach vorbestehenden Schilddrüsenerkrankungen und –therapien wurde lediglich im Rahmen der allgemeinen Anamneseerhebung bei Krankenhausaufnahme gefragt. Eine Nachverfolgung der TSH-Werte, die Erhebung schilddrüsenrelevanter Diagnosen und/oder Therapien im Follow-up-Zeitraum und ein Morbiditäts-Follow-up inklusive Reevaluierung bekannter Risikofaktoren sowie der kardiovaskulären Medikation im Intervall hätten eine bessere Interpretierbarkeit der wesentlichen Befunde unserer Untersuchung ermöglicht. Über das Studienprotokoll hinausgehende Kontrastmittelbelastungen wurden nicht erfasst. Auch die zur Durchführung der Koronardiagnostik und/oder -intervention applizierte Kontrastmittelart (niedrigosmolar vs. höherosmolar) und –menge wurde nicht erfasst. Die Erfassung der Häufigkeit von Arztkontakten oder Kontakt zu medizinischem Personal hätte eine Prüfung unserer Vermutung erlaubt, dass in einer intensiveren medizinischen Betreuung von Probanden mit abweichendem TSH-Wert eine wesentliche Ursache der Prognoseverbesserung gegenüber Studienteilnehmern der Vergleichsgruppe liegen könnte. Es erfolgte keine systematische Erhebung schwerer akuter, insbesondere kardiovaskulärer Krankheitsereignisse im Vorfeld des Studieneinschlusses. Die Interpretierbarkeit der Befunde unserer Untersuchung wird hierdurch erschwert, da akute Krankheitsereignisse unter Umständen erheblich die Regulation des Schilddrüsenhormonstoffwechsels beeinflussen 73,129 64 . Es erfolgte ein rein monozentrischer Patienteneinschluss. Eine zuweiserseitige Patientenselektion kann nicht ausgeschlossen werden, etwa die Verlegung schwerstkranker Patienten in ein noch erfahreneres Herzzentrum. Ein hierdurch bedingter Selektionsbias ist also denkbar. Alle klinischen Daten wurden durch Einsichtnahme in die betreffenden Patientenakten oder das digitale Krankenhausdokumentationssystem erhoben, es erfolgten keine standardisierten Interviews. Angaben zu arterieller Hypertonie und Nikotinstatus und Laborparameter zum Lipidstatus wurden nur bei Aufnahme der Patienten ins Krankenhaus erfragt beziehungsweise bestimmt. Die Angaben bedeutender Koronarinterventionsstudien45,210,211 zu den in das Berechnungsmodell eingeflossenen Risikofaktoren unserer Studiengruppen weisen jedoch eine gute Vergleichbarkeit auf, was für die Validität der erhobenen Daten spricht. Es konnten 942 von 1038 eingeschlossenen Personen nachverfolgt werden, was einem Verlust von 9,2 % des Ursprungskollektives entspricht. Für die Analyse im multivariablen Modell standen die vollständigen Daten von 908 (96,4 %) der nachbeobachteten 942 Patienten, entsprechend 87,5 % aller zunächst eingeschlossenen 1038 Patienten zur Verfügung. Wegen nicht erfolgter Randomisierung aller Probanden für das jeweilige Therapieverfahren ist hypothetisch eine gekoppelte Verzerrung der Ergebnisse für jeden weiteren in die Rechenmodelle eingebrachten Parameter vorstellbar. Eine pauschale Randomisierung des Therapieverfahrens wäre allerdings nicht vorstellbar, weil ethisch verheerend gewesen. Die Basischarakteristika der Probanden waren den an der Durchführung der Studie wesentlich beteiligten Personen nicht bekannt. 4.6 Schlussfolgerungen Bei Untersuchung der Langzeitverläufe nach invasiver Revaskularisationmaßnahme der Koronargefäße ließ sich eine signifikant reduzierte kardiovaskuläre Sterblichkeit bei vom Referenzbereich abweichendem TSH-Wert nachweisen. Für erhöhte TSH-Werte war auch eine signifikant reduzierte Gesamtsterblichkeit festzustellen, für erniedrigte TSH-Werte verfehlte das Ergebnis einer reduzierten Gesamtsterblichkeit knapp die statistische Signifikanz. 65 Eine Erklärung für diese Befunde könnte in einer intensiveren ärztlichen Betreuung von Patienten mit auffälligem TSH-Wert zu finden sein. Ein Indiz für eine Verringerung des relativen Sterblichkeitsrisikos durch qualitativ bessere medizinische Betreuung ist die Tatsache, dass in der hier vorgestellten Studie Patienten mit vorbekannter Diagnose einer arteriellen Hypertonie eine geringere kardiovaskuläre und Gesamtsterblichkeit aufweisen als Patienten ohne vorbekannte arterielle Hypertonie. Weitere Erklärungsansätze für die zu wichtigen Studienergebnissen73,112,158,165 widersprüchlichen Befunde finden sich in einem möglichen kardioprotektiven Effekt einer erniedrigten Metabolisierungsrate bei Schilddrüsenunterfunktion sowie einer durch Statintherapie bewirkten Reduktion des dyslipidämiebedingt erhöhten kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion209. Es wäre denkbar, dass Patienten mit Schilddrüsenüberfunktion wegen der Gefahr prognoseverbessernd einer thyreotoxischen aufmerksamere Krise Betreuung nach erfuhren Kontrastmittelgabe als die eine euthyreote Vergleichsgruppe. Auch könnte eine bewusste oder unbewusste Reduktion der verwendeten Kontrastmittelmengen bei Patienten mit Auffälligkeiten, insbesondere jenen mit Erniedrigung des TSH-Wertes eine Prognoseverbesserung durch Verringerung kontrastmittelassoziierter Komplikationen wie Nierenversagen bewirkt haben. Die Aussagekraft unserer Ergebnisse wird durch die Tatsache geschwächt, dass Schilddrüsenfunktion, kardiovaskuläre Risikofaktoren und Medikation nur zum führen die Einschlusszeitpunkt evaluiert wurden. 5 Die Zusammenfassung verschiedenen Manifestationen der koronaren Herzkrankheit Todesursachenstatistik in Staaten mit hohem pro-Kopf-Einkommen seit Jahrzehnten an. Der seit langer Zeit bekannte Zusammenhang zwischen thyreotropem und kardiovaskulärem System2 lässt Fragen nach Assoziationen zwischen Schilddrüsenaktivität, Inzidenz von koronarer Herzkrankheit beziehungsweise koronaren Ereignissen und kardiovaskulärer sowie Gesamtsterblichkeit naheliegend erscheinen. Zahlreiche epidemiologische Untersuchungen wenden sich diesen Fragen zu und gelangen dabei zu widersprüchlichen Antworten. Erst qualitativ hochwertige Metaanalysen jüngeren Datums deuten überzeugend eine gering erhöhte kardiovaskuläre und teils auch Gesamtsterblichkeit bei Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich an112,158,180. 66 Ziel unserer Studie war es, Patienten mit bekannter und invasiv behandlungsbedürftiger koronarer Herzkrankheit als Hochrisikokollektiv für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse auf eine Assoziation zwischen Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich und kardiovaskuläre sowie Gesamtsterblichkeit hin zu untersuchen. Von 1038 initial eingeschlossenen Patienten konnten 942 Personen mit erfolgter perkutaner Koronarintervention oder aortokoronarer Bypassoperation über 6,4±1,7 Jahre nachverfolgt werden. 174 Patienten verstarben im Nachbeobachtungszeitraum, davon 67 Patienten an kardiovaskulären Ursachen. Unadjustiert bestand mit weitem 95 % CI ein Trend zu besserem Überleben bei Schilddrüsenfunktionsstörungen. Nach Adjustierung für die erfassten Risikofaktoren im vollständigen Modell lag statistische Signifikanz bezüglich eines geringeren kardiovaskulären Mortalitätsrisikos bei Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich sowohl für erniedrigte (HR 0,39 [95 % CI 0,16 - 0,98]) als auch für erhöhte (HR 0,33 [95 % CI 0,14 - 0,82]) Werte vor. Das Gesamtüberleben war signifikant höher bei TSH-Werten oberhalb des Referenzbereiches (HR 0,47 [95 % CI 0,28 - 0,80]). Für TSHWerte unterhalb des Referenzbereiches wurde für das Gesamtüberleben eine signifikante Überlegenheit gegenüber der Vergleichsgruppe mit unauffälliger Schilddrüsenfunktion knapp verfehlt (HR 0,62 [95 % CI 0,37 - 1,04]). Die Ergebnisse unserer Untersuchung stehen somit in Widerspruch zu den Befunden anderer prospektiver epidemiologischer Studien zur Assoziation des TSH-Wertes mit kardiovaskulärer und Gesamtsterblichkeit bei kardial erkrankten Patienten73,165. Die Aussagekraft unserer Ergebnisse wird geschwächt durch methodische Mängel der Untersuchung, vor allem die fehlende Reevaluierung von Schilddrüsenfunktion und Confoundern während des Follow-up-Intervalls. Diese Schwächen treffen jedoch auf alle größeren epidemiologischen Untersuchungen zur Problematik zu. Weitere, methodisch verbesserte und standardisierte Untersuchungen zum Zusammenhang von Schilddrüsenfunktion und kardiovaskulärem System sind erforderlich. 67 Die Ergebnisse der hier vorgestellten Studie wurden 2009 im International Journal of Cardiology (vol. 133 (3), pp. 407 – 410) veröffentlicht: „Serum thyrotropin levels predict all-cause and circulatory mortality in patients with invasively treated coronary artery disease“; Henry Völzke, Dirk Menzel, Julia Henzler, Daniel Robinson, Wolfgang Motz, Rainer Rettig, and Marcus Dörr; Int J Cardiol 2009;133(3):407–10; 68 6 Literaturverzeichnis 1. Parry CH. Collections from the Unpublished Works of the late Caleb Hillier Parry. Vol 1Underwood, New York (1786). 1825:478. 2. Basedow CA. Exophthalmus durch Hypertrophie des Zellgewebes in der Augenhöhle.[Casper's] Wochenschrift für die gesammte Heilkunde, Berlin, 1840, 6: 197-204; 220-228. 1840. 3. Rehn L. Ueber die Exstirpation des Kropfs bei morbus Basedowii. Berl Klin Wochenschr. 1884;21:163–166. 4. Riedel B. Handbuch der Therapie innerer Krankheiten. Handbuch der Therapie innerer Krankheiten v 5; 1898. 5. Van Arsdale WW. I. The Operative Treatment of Goitre. Annals of Surgery. 1890;12(3):161. 6. Horsley V. Note on a possible means of arresting the progress of myxoedema, cachexia strumipriva, and allied diseases. British Medical Journal. 1890;1(1519):287. 7. Blumgart HL, Riseman JE, Davis D, Berlin DD. Therapeutic Effect of Total Ablation of Normal Thyroid on Congestive Heart Failure and Angina Pectoris: III. Early Results in Various Types of Cardiovascular Disease and Coincident Pathologic States Without Clinical or Pathologic Evidence of Thyroid Toxicity. Arch Intern Med. 1933;52(2):165. 8. Blumgart HL, Berlin DD, Davis D, Riseman J, Weinstein AA. TOTAL ABLATION OF THYROID IN ANGINA PECTORIS AND CONGESTIVE FAILURE XI. SUMMARY OF RESULTS IN TREATING SEVENTY-FIVE PATIENTS DURING THE LAST EIGHTEEN MONTHS. Journal of the American Medical Association. 1935;104(1):17–26. 9. Brenner O. THE THYROID GLAND AND HEART DISEASE. BMJ. 1935;2(3891):199–205. doi:10.1136/bmj.2.3891.199. 10. Kocher T. Über Kropfexstirpation und ihre Folgen. Arch Klin Chir. 1883;29:254– 337. 11. Baumann E. Ueber das normale Vorkommen von Jod im Thierkörper.(I. Mittheilung). Hoppe-Seyler´ s Zeitschrift für physiologische Chemie. 1896;21(4):319–330. 12. Kendall EC. A method for the decomposition of the proteins of the thyroid, with a description of certain constituents. Journal of Biological Chemistry. 1915;20(4):501– 509. 13. Zondek H. Das Myxödemherz. Munch Med Wochenschr. 1918(65):1180–1183. 14. Vanhaelst L, Neve P, Chailly P, Bastenie PA. Coronary-artery disease in hypothyroidism. Observations in clinical myxoedema. Lancet. 1967;290(7520):800– 69 802. 15. Bastenie PA, Vanhaelst L, Neve P. Coronary-artery disease in hypothyroidism: observations in preclinical myxoedema. Lancet. 1967;290(7528):1221–1222. 16. Statistisches-Bundesamt. Todesursachen in Deutschland. Statistisches Bundesamt, Wiesbaden 2012; 2012. 17. Bundesärztekammer, Bundesvereinigung K, AWMF. Nationale VersorgungsLeitlinie chronische KHK. Deutscher Ärzteverlag; 2007. 18. Tunstall-Pedoe H, Woodward M, Tavendale R, A'Brook R, McCluskey MK. Comparison of the prediction by 27 different factors of coronary heart disease and death in men and women of the Scottish Heart Health Study: cohort study. BMJ. 1997;315(7110):722–729. 19. Suadicani P, Hein HO, Gyntelberg F. Socioeconomic status and ischaemic heart disease mortality in middle-aged men: importance of the duration of follow-up. The Copenhagen Male Study. Int J Epidemiol. 2001;30(2):248–255. 20. González MA, Artalejo FR, del Rey Calero J. Relationship between socioeconomic status and ischaemic heart disease in cohort and case-control studies: 1960–1993. Int J Epidemiol. 1998;27(3):350–358. 21. Phillips AN, Wannamethee SG, Walker M, Thomson A, Smith GD. Life expectancy in men who have never smoked and those who have smoked continuously: 15 year follow up of large cohort of middle aged British men. BMJ. 1996;313(7062):907– 908. 22. Ekelund LG, Haskell WL, Johnson JL, Whaley FS, Criqui MH, Sheps DS. Physical fitness as a predictor of cardiovascular mortality in asymptomatic North American men. The Lipid Research Clinics Mortality Follow-up Study. N Engl J Med. 1988;319(21):1379–1384. doi:10.1056/NEJM198811243192104. 23. Paffenbarger RS, Hyde RT, Wing AL, Lee IM, Jung DL, Kampert JB. The association of changes in physical-activity level and other lifestyle characteristics with mortality among men. N Engl J Med. 1993;328(8):538–545. doi:10.1056/NEJM199302253280804. 24. Bengtsson C, Björkelund C, Lapidus L, Lissner L. Associations of serum lipid concentrations and obesity with mortality in women: 20 year follow up of participants in prospective population study in Gothenburg, Sweden. BMJ. 1993;307(6916):1385– 1388. 25. Gortmaker SL, Must A, Perrin JM, Sobol AM, Dietz WH. Social and economic consequences of overweight in adolescence and young adulthood. N Engl J Med. 1993;329(14):1008–1012. doi:10.1056/NEJM199309303291406. 26. Franklin SS, Khan SA, Wong ND, Larson MG, Levy D. Is pulse pressure useful in predicting risk for coronary heart disease?: The Framingham Heart Study. Circulation. 1999;100(4):354–360. 70 27. Wilson PWF, D’Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation. 1998;97(18):1837–1847. 28. Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor. Journal of the American Medical Association. 1996;275(20):1571–1576. 29. Kannel WB, Wilson PW. Efficacy of lipid profiles in prediction of coronary disease. Am Heart J. 1992;124(3):768–774. 30. Marenberg ME, Risch N, Berkman LF, Floderus B, de Faire U. Genetic susceptibility to death from coronary heart disease in a study of twins. N Engl J Med. 1994;330(15):1041–1046. 31. Morrison AC, Bare LA, Chambless LE, et al. Prediction of coronary heart disease risk using a genetic risk score: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Am J Epidemiol. 2007;166(1):28–35. 32. Key TJ, Fraser GE, Thorogood M, et al. Mortality in vegetarians and nonvegetarians: a collaborative analysis of 8300 deaths among 76,000 men and women in five prospective studies. Public Health Nutr. 1998;1(1):33–41. 33. Ascherio A, Rimm EB, Giovannucci EL, Spiegelman D, Stampfer M, Willett WC. Dietary fat and risk of coronary heart disease in men: cohort follow up study in the United States. BMJ. 1996;313(7049):84–90. 34. Willett WC, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Intake of trans fatty acids and risk of coronary heart disease among women. Lancet. 1993;341(8845):581–585. 35. Huijbregts P, Feskens E, Räsänen L, et al. Dietary pattern and 20 year mortality in elderly men in Finland, Italy, and The Netherlands: longitudinal cohort study. BMJ. 1997;315(7099):13–17. 36. Ravnskov U. A hypothesis out-of-date. the diet-heart idea. J Clin Epidemiol. 2002;55(11):1057–1063. 37. Hoppe UC. Leitlinien zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz. Zeitschrift für Kardiologie. 1998;87:645–661. 38. Meyer J, Breithardt G, Erbel R, et al. Leitlinie Koronare Herzkrankheit/Angina pectoris. Zeitschrift für Kardiologie. 1998;87:907–911. 39. Joseph P, Teo K. Optimal medical therapy, lifestyle intervention, and secondary prevention strategies for cardiovascular event reduction in ischemic heart disease. Curr Cardiol Rep. 2011;13(4):287–295. doi:10.1007/s11886-011-0190-5. 40. Stone GW. Motivation, Objective and Implication of EXCEL Study. Transcatheter Therapeutics Asia Pacific. 2010. 41. Capodanno D, Tamburino C. Unraveling the EXCEL: promises and challenges of the next trial of left main percutaneous coronary intervention. Int J Cardiol. 2012;156(1):1–3. 71 42. Hueb W, Soares PR, Gersh BJ, et al. The medicine, angioplasty, or surgery study (MASS-II): a randomized, controlled clinical trial of three therapeutic strategies for multivessel coronary artery disease: one-year results. J Am Coll Cardiol. 2004;43(10):1743–1751. doi:10.1016/j.jacc.2003.08.065. 43. Coronary angioplasty versus medical therapy for angina: the second Randomised Intervention Treatment of Angina (RITA-2) trial. RITA-2 trial participants. Lancet. 1997;350(9076):461–468. 44. Bonzel T, Erbel R, Hamm CW, et al. [Percutaneous coronary interventions (PCI)]. Clin Res Cardiol. 2008;97(8):513–547. doi:10.1007/s00392-008-0697-y. 45. Serruys PW, Morice M-C, Kappetein AP, et al. Percutaneous coronary intervention versus coronary-artery bypass grafting for severe coronary artery disease. N Engl J Med. 2009;360(10):961–972. doi:10.1056/NEJMoa0804626. 46. EACTS TFOMROTESOCEATEAFC-TS, Interventions EAFPC. Guidelines on myocardial revascularization. Eur J Cardiothorac Surg. 2010;38 Suppl:0–0. doi:10.1016/j.ejcts.2010.08.019. 47. Capodanno D, Tamburino C. Does the SYNTAX score get on your nerves? Practical considerations on how and when avoiding it to maximize its usefulness with no waste of time. Int J Cardiol. 2012;159(3):165–168. doi:10.1016/j.ijcard.2012.01.049. 48. Capodanno D. Lost in calculation: the Clinical SYNTAX score goes logistic. Eur Heart J. 2012;33(24):3008–3010. doi:10.1093/eurheartj/ehs346. 49. Moussa I, Leon MB, Baim DS, et al. Impact of sirolimus-eluting stents on outcome in diabetic patients: a SIRIUS (SIRolImUS-coated Bx Velocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de novo coronary artery lesions) substudy. Circulation. 2004;109(19):2273–2278. doi:10.1161/01.CIR.0000129767.45513.71. 50. Sabaté M, Jiménez-Quevedo P, Angiolillo DJ, et al. Randomized comparison of sirolimus-eluting stent versus standard stent for percutaneous coronary revascularization in diabetic patients: the diabetes and sirolimus-eluting stent (DIABETES) trial. Circulation. 2005;112(14):2175–2183. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.562421. 51. Silber S, Albertsson P, Avilés FF, et al. Guidelines for percutaneous coronary interventions the task force for percutaneous coronary interventions of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2005;26(8):804–847. 52. Castelli WP. Epidemiology of coronary heart disease: the Framingham study. Am J Med. 1984;76(2):4–12. 53. Hamm CW, Albrecht A, Bonzel T, et al. [Diagnostic heart catheterization]. Clin Res Cardiol. 2008;97(8):475–512. doi:10.1007/s00392-008-0686-1. 54. Rhee CMC, Bhan II, Alexander EKE, Brunelli SMS. Association between iodinated contrast media exposure and incident hyperthyroidism and hypothyroidism. Arch Intern Med. 2012;172(2):153–159. doi:10.1001/archinternmed.2011.677. 72 55. Rendl J, Saller B. Schilddrüse und Röntgenkontrastmittel-Pathophysiologie, Häufigkeit und Prophylaxe der jodinduzierten Hyperthyreose. Deutsches ArzteblattArztliche Mitteilungen-Ausgabe A. 2001;98(7):402–406. 56. Vanderpump MPJ. Commentary: iodine deficiency as a new challenge for industrialized countries: a UK perspective. Int J Epidemiol. 2012;41(3):601–604. doi:10.1093/ije/dys059. 57. Benton DD. Micronutrient status, cognition and behavioral problems in childhood. Eur J Nutr. 2008;47 Suppl 3:38–50. doi:10.1007/s00394-008-3004-9. 58. Benton D. The influence of dietary status on the cognitive performance of children. Mol Nutr Food Res. 2010;54(4):457–470. doi:10.1002/mnfr.200900158. 59. Liu H-LH, Lam LTL, Zeng QQ, Han S-QS, Fu GG, Hou C-CC. Effects of drinking water with high iodine concentration on the intelligence of children in Tianjin, China. Z Gesundh Wiss. 2009;31(1):32–38. doi:10.1093/pubmed/fdn097. 60. Quinn TJ, Gussekloo J, Kearney P, Rodondi N, Stott DJ. Subclinical thyroid disorders. Lancet. 2012;380(9839):335–6– author reply 336–7. doi:10.1016/S01406736(12)61242-2. 61. Böttcher Y, Eszlinger M, Tönjes A, Paschke R. The genetics of euthyroid familial goiter. Trends Endocrinol Metab. 2005;16(7):314–319. doi:10.1016/j.tem.2005.07.003. 62. Hansen PS, Brix TH, Bennedbaek FN, Bonnema SJ, Kyvik KO, Hegedüs L. Genetic and environmental causes of individual differences in thyroid size: a study of healthy Danish twins. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(5):2071–2077. 63. Dumont JE, Lamy F, Roger P, Maenhaut C. Physiological and pathological regulation of thyroid cell proliferation and differentiation by thyrotropin and other factors. Physiol Rev. 1992;72(3):667–697. 64. Parma JJ, Duprez LL, Van Sande JJ, et al. Somatic mutations in the thyrotropin receptor gene cause hyperfunctioning thyroid adenomas. Nature. 1993;365(6447):649–651. doi:10.1038/365649a0. 65. Paschke RR, Tonacchera MM, Van Sande JJ, Parma JJ, Vassart GG. Identification and functional characterization of two new somatic mutations causing constitutive activation of the thyrotropin receptor in hyperfunctioning autonomous adenomas of the thyroid. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(6):1785–1789. 66. Van Sande J, Parma J, Tonacchera M. Somatic and germline mutations of the TSH receptor gene in thyroid diseases. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1995;80(9). 67. Krohn K. Molecular Pathogenesis of Euthyroid and Toxic Multinodular Goiter. Endocrine Reviews. 2004;26(4):504–524. doi:10.1210/er.2004-0005. 68. Cooper DS, Biondi B. Subclinical thyroid disease. Lancet. 2012;379(9821):1142– 1154. doi:10.1016/S0140-6736(11)60276-6. 73 69. Biondi BB, Kahaly GJG. Cardiovascular involvement in patients with different causes of hyperthyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2010;6(8):431–443. doi:10.1038/nrendo.2010.105. 70. Biondi B. How could we improve the increased cardiovascular mortality in patients with overt and subclinical hyperthyroidism? Eur J Endocrinol. 2012;167(3):295–299. doi:10.1530/EJE-12-0585. 71. Völzke H, Lüdemann J, Robinson DM, et al. The prevalence of undiagnosed thyroid disorders in a previously iodine-deficient area. Thyroid. 2003;13(8):803–810. doi:10.1089/105072503768499680. 72. Eckstein PDA, Esser J. Endokrine Orbitopathie. Internist. 2010;51(5):584–595. 73. Molinaro S, Iervasi G, Lorenzoni V, et al. Persistence of mortality risk in patients with acute cardiac diseases and mild thyroid dysfunction. Am J Med Sci. 2012;343(1):65–70. doi:10.1097/MAJ.0b013e31822846bd. 74. Simonsick EM, Newman AB, Ferrucci L, et al. Subclinical hypothyroidism and functional mobility in older adults. Arch Intern Med. 2009;169(21):2011–2017. doi:10.1001/archinternmed.2009.392. 75. de Jongh RT, Lips P, van Schoor NM, et al. Endogenous subclinical thyroid disorders, physical and cognitive function, depression, and mortality in older individuals. Eur J Endocrinol. 2011;165(4):545–554. doi:10.1530/EJE-11-0430. 76. Roberts LM, Pattison H, Roalfe A, et al. Is subclinical thyroid dysfunction in the elderly associated with depression or cognitive dysfunction? Ann Intern Med. 2006;145(8):573–581. 77. Klein I, Danzi S. Thyroid disease and the heart. Circulation. 2007;116(15):1725– 1735. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.678326. 78. Danzi S, Klein I. Thyroid hormone and the cardiovascular system. Minerva Endocrinol. 2004;29(3):139–150. 79. Crowley WFW, Ridgway ECE, Bough EWE, et al. Noninvasive evaluation of cardiac function in hypothyroidism. Response to gradual thyroxine replacement. N Engl J Med. 1977;296(1):1–6. doi:10.1056/NEJM197701062960101. 80. Vargas FF, Moreno JMJ, Rodríguez-Gómez II, et al. Vascular and renal function in experimental thyroid disorders. Eur J Endocrinol. 2006;154(2):197–212. doi:10.1530/eje.1.02093. 81. Imai TT, Hirata YY, Iwashina MM, Marumo FF. Hormonal regulation of rat adrenomedullin gene in vasculature. Endocrinology. 1995;136(4):1544–1548. 82. Ishimitsu TT, Ono HH, Minami JJ, Matsuoka HH. Pathophysiologic and therapeutic implications of adrenomedullin in cardiovascular disorders. Pharmacol Ther. 2006;111(3):909–927. doi:10.1016/j.pharmthera.2006.02.004. 83. Laragh JHJ, Sealey JEJ. Relevance of the plasma renin hormonal control system that 74 regulates blood pressure and sodium balance for correctly treating hypertension and for evaluating ALLHAT. Am J Hypertens. 2003;16(5 Pt 1):9–9. doi:10.1016/S08957061(03)00867-7. 84. Bahouth SW, Cui X, Beauchamp MJ, Park EA. Thyroid hormone induces beta1adrenergic receptor gene transcription through a direct repeat separated by five nucleotides. J Mol Cell Cardiol. 1997;29(12):3223–3237. doi:10.1006/jmcc.1997.0549. 85. Sun ZQ, Ojamaa K, Coetzee WA, Artman M, Klein I. Effects of thyroid hormone on action potential and repolarizing currents in rat ventricular myocytes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000;278(2):E302–7. 86. Pachucki J, Burmeister LA, Larsen PR. Thyroid hormone regulates hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel (HCN2) mRNA in the rat heart. Circ Res. 1999;85(6):498–503. 87. Freedberg AS, Papp JG, Williams EM. The effect of altered thyroid state on atrial intracellular potentials. J Physiol (Lond). 1970;207(2):357–369. 88. Palmieri EA, Fazio S, Palmieri V, Lombardi G, Biondi B. Myocardial contractility and total arterial stiffness in patients with overt hyperthyroidism: acute effects of beta1-adrenergic blockade. Eur J Endocrinol. 2004;150(6):757–762. 89. Napoli R, Biondi B, Guardasole V, et al. Impact of hyperthyroidism and its correction on vascular reactivity in humans. Circulation. 2001;104(25):3076–3080. 90. Marvisi MM, Zambrelli PP, Brianti MM, Civardi GG, Lampugnani RR, Delsignore RR. Pulmonary hypertension is frequent in hyperthyroidism and normalizes after therapy. Eur J Intern Med. 2006;17(4):5–5. doi:10.1016/j.ejim.2005.11.023. 91. Bogaard HJH, Husseini Al AA, Farkas LL, et al. Severe pulmonary hypertension: The role of metabolic and endocrine disorders. Pulm Circ. 2012;2(2):148–154. doi:10.4103/2045-8932.97592. 92. Curnock AL, Dweik RA, Higgins BH, Saadi HF, Arroliga AC. High prevalence of hypothyroidism in patients with primary pulmonary hypertension. Am J Med Sci. 1999;318(5):289–292. 93. Staub JJJ, Althaus BUB, Engler HH, et al. Spectrum of subclinical and overt hypothyroidism: effect on thyrotropin, prolactin, and thyroid reserve, and metabolic impact on peripheral target tissues. Am J Med. 1992;92(6):631–642. doi:10.1016/0002-9343(92)90782-7. 94. Evered DC, Ormston BJ, Smith PA, Hall R, Bird T. Grades of hypothyroidism. BMJ. 1973;1(5854):657–662. 95. Duntas LH. Thyroid disease and lipids. Thyroid. 2002;12(4):287–293. doi:10.1089/10507250252949405. 96. Caraccio NN, Ferrannini EE, Monzani FF. Lipoprotein profile in subclinical hypothyroidism: response to levothyroxine replacement, a randomized placebo75 controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(4):1533–1538. doi:10.1210/jc.87.4.1533. 97. Razvi SS, Ingoe LL, Keeka GG, Oates CC, McMillan CC, Weaver JUJ. The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function, and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomized, crossover trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(5):1715–1723. doi:10.1210/jc.2006-1869. 98. Tribulova N, Knezl V, Shainberg A, Seki S, Soukup T. Thyroid hormones and cardiac arrhythmias. Vascul Pharmacol. 2010;52(3-4):102–112. doi:10.1016/j.vph.2009.10.001. 99. Sgarbi JA, Villaça FG, Garbeline B, Villar HE, Romaldini JH. The effects of early antithyroid therapy for endogenous subclinical hyperthyroidism in clinical and heart abnormalities. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(4):1672–1677. 100. Biondi B, Palmieri EA, Fazio S, et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism affects quality of life and cardiac morphology and function in young and middle-aged patients. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(12):4701–4705. 101. Dörr M, Ittermann T, Aumann N, et al. Subclinical hyperthyroidism is not associated with progression of cardiac mass and development of left ventricular hypertrophy in middle-aged and older subjects: results from a 5-year follow-up. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;73(6):821–826. doi:10.1111/j.1365-2265.2010.03882.x. 102. Pearce EN, Yang Q, Benjamin EJ, Aragam J, Vasan RS. Thyroid function and left ventricular structure and function in the Framingham Heart Study. Thyroid. 2010;20(4):369–373. doi:10.1089/thy.2009.0272. 103. Rodondi N, Bauer DC, Cappola AR, et al. Subclinical thyroid dysfunction, cardiac function, and the risk of heart failure. The Cardiovascular Health study. J Am Coll Cardiol. 2008;52(14):1152–1159. doi:10.1016/j.jacc.2008.07.009. 104. Petretta M, Bonaduce D, Spinelli L, et al. Cardiovascular haemodynamics and cardiac autonomic control in patients with subclinical and overt hyperthyroidism. Eur J Endocrinol. 2001;145(6):691–696. 105. Psaltopoulou TT, Ilias II, Toumanidis SS, et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism: Metabolic and cardiac parameters. Eur J Intern Med. 2007;18(5):7– 7. doi:10.1016/j.ejim.2006.12.010. 106. Völzke H, Robinson DM, Schminke U, et al. Thyroid function and carotid wall thickness. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(5):2145–2149. doi:10.1210/jc.2003031028. 107. Dörr M, Empen K, Robinson DM, Wallaschofski H, Felix SB, Völzke H. The association of thyroid function with carotid artery plaque burden and strokes in a population-based sample from a previously iodine-deficient area. Eur J Endocrinol. 2008;159(2):145–152. doi:10.1530/EJE-08-0140. 108. Lorenz MW, Schaefer C, Steinmetz H, Sitzer M. Is carotid intima media thickness useful for individual prediction of cardiovascular risk? Ten-year results from the 76 Carotid Atherosclerosis Progression Study (CAPS). Eur Heart J. 2010;31(16):2041– 2048. doi:10.1093/eurheartj/ehq189. 109. Auer J, Scheibner P, Mische T, Langsteger W, Eber O, Eber B. Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillation. Am Heart J. 2001;142(5):5–5. doi:10.1067/mhj.2001.119370. 110. Dörr M, Völzke H. Cardiovascular morbidity and mortality in thyroid dysfunction. Minerva Endocrinol. 2005;30(4):199–216. 111. Nakazawa HH, Lythall DAD, Noh JJ, et al. Is there a place for the late cardioversion of atrial fibrillation?. A long-term follow-up study of patients with post-thyrotoxic atrial fibrillation. Eur Heart J. 2000;21(4):7–7. doi:10.1053/euhj.1999.1956. 112. Collet T-H, Gussekloo J, Bauer DC, et al. Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. Arch Intern Med. 2012;172(10):799–809. doi:10.1001/archinternmed.2012.402. 113. Dörr M, Robinson DM, Wallaschofski H, et al. Low serum thyrotropin is associated with high plasma fibrinogen. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(2):530–534. doi:10.1210/jc.2005-1786. 114. Erem C. Blood coagulation, fibrinolytic activity and lipid profile in subclinical thyroid disease: subclinical hyperthyroidism increases plasma factor X activity. Clin Endocrinol (Oxf). 2006;64(3):323–329. doi:10.1111/j.1365-2265.2006.02464.x. 115. Franchini M, Lippi G, Targher G. Hyperthyroidism and venous thrombosis: a casual or causal association? A systematic literature review. Clin Appl Thromb Hemost. 2011;17(4):387–392. doi:10.1177/1076029610364521. 116. Biondi BB. Cardiovascular effects of mild hypothyroidism. Thyroid. 2007;17(7):625– 630. doi:10.1089/thy.2007.0158. 117. Brenta GG, Mutti LAL, Schnitman MM, Fretes OO, Perrone AA, Matute MLM. Assessment of left ventricular diastolic function by radionuclide ventriculography at rest and exercise in subclinical hypothyroidism, and its response to l-thyroxine therapy. Am J Cardiol. 2003;91(11):4–4. doi:10.1016/S0002-9149(03)00322-9. 118. Owen PJD, Sabit R, Lazarus JH. Thyroid disease and vascular function. Thyroid. 2007;17(6):519–524. doi:10.1089/thy.2007.0051. 119. Taddei S, Caraccio N, Virdis A, et al. Impaired endothelium-dependent vasodilatation in subclinical hypothyroidism: beneficial effect of levothyroxine therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(8):3731–3737. doi:10.1210/jc.2003-030039. 120. Danese MDM, Ladenson PWP, Meinert CLC, Powe NRN. Clinical review 115: effect of thyroxine therapy on serum lipoproteins in patients with mild thyroid failure: a quantitative review of the literature. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(9):2993–3001. 121. Meier CC, Staub JJJ, Roth CBC, et al. TSH-controlled L-thyroxine therapy reduces cholesterol levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: a double 77 blind, placebo-controlled trial (Basel Thyroid Study). J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(10):4860–4866. doi:10.1210/jc.86.10.4860. 122. Müller BB, Zulewski HH, Huber PP, Ratcliffe JGJ, Staub JJJ. Impaired action of thyroid hormone associated with smoking in women with hypothyroidism. N Engl J Med. 1995;333(15):964–969. doi:10.1056/NEJM199510123331503. 123. Bakker SJ, Maaten ter JC, Popp-Snijders C, Slaets JP, Heine RJ, Gans RO. The relationship between thyrotropin and low density lipoprotein cholesterol is modified by insulin sensitivity in healthy euthyroid subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(3):1206–1211. doi:10.1210/jc.86.3.1206. 124. Razvi S, Weaver JU, Vanderpump MP, Pearce SHS. The incidence of ischemic heart disease and mortality in people with subclinical hypothyroidism: reanalysis of the Whickham Survey cohort. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(4):1734–1740. doi:10.1210/jc.2009-1749. 125. Boekholdt SM, Titan SM, Wiersinga WM, et al. Initial thyroid status and cardiovascular risk factors: the EPIC-Norfolk prospective population study. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;72(3):404–410. doi:10.1111/j.1365-2265.2009.03640.x. 126. Marcisz C, Jonderko G, Kucharz EJ. Influence of short-time application of a low sodium diet on blood pressure in patients with hyperthyroidism or hypothyroidism during therapy. Am J Hypertens. 2001;14(10):995–1002. 127. Wang C-Y, Chang T-C, Chen M-F. Associations between subclinical thyroid disease and metabolic syndrome. Endocr J. 2012;59(10):911–917. 128. Walsh JP, Bremner AP, Bulsara MK, et al. Thyroid dysfunction and serum lipids: a community-based study. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63(6):670–675. doi:10.1111/j.1365-2265.2005.02399.x. 129. Thvilum M, Brandt F, Brix TH, Hegedüs L. A review of the evidence for and against increased mortality in hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(7):417–424. doi:10.1038/nrendo.2012.29. 130. Parle JV, Maisonneuve P, Sheppard MC, Boyle P, Franklyn JA. Prediction of allcause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result: a 10-year cohort study. Lancet. 2001;358(9285):861–865. doi:10.1016/S01406736(01)06067-6. 131. Hak AE, Pols HA, Visser TJ, Drexhage HA, Hofman A, Witteman JC. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study. Ann Intern Med. 2000;132(4):270–278. 132. Vanderpump MPM, Tunbridge WMW, French JMJ, et al. The development of ischemic heart disease in relation to autoimmune thyroid disease in a 20-year followup study of an English community. Thyroid. 1996;6(3):155–160. 133. Hamilton MA, Stevenson LW, Luu M, Walden JA. Altered thyroid hormone metabolism in advanced heart failure. J Am Coll Cardiol. 1990;16(1):91–95. 78 134. Goldman MBM, Monson RRR, Maloof FF. Cancer mortality in women with thyroid disease. Cancer Res. 1990;50(8):2283–2289. 135. Hertwig S, Völzke H, Robinson DM, Motz W, Rettig R. Angiotensinogen M235T gene polymorphism and recurrent restenosis after repeated percutaneous transluminal coronary angiography. Clin Sci. 2002;103(1):101–106. 136. Völzke H, Engel J, Kleine V, et al. Angiotensin I-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and cardiac mortality and morbidity after coronary artery bypass graft surgery. Chest. 2002;122(1):31–36. 137. Völzke H, Robinson DM, Kleine V, et al. Preoperative plasma fibrinogen levels predict mortality after coronary artery bypass grafting. Thromb Haemost. 2003;89(5):885–891. doi:10.1267/THRO03050885. 138. Völzke H, Grimm R, Robinson DM, et al. Candidate genetic markers and the risk of restenosis after coronary angioplasty. Clin Sci. 2004;106(1):35–42. doi:10.1042/CS20030042. 139. Völzke H, Alte D, Kohlmann T, et al. Reference intervals of serum thyroid function tests in a previously iodine-deficient area. Thyroid. 2005;15(3):279–285. doi:10.1089/thy.2005.15.279. 140. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of lowdensity lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clinical Chemistry. 1972;18(6):499–502. 141. Colle JP, Rahal S, Ohayon J, et al. Global left ventricular function and regional wall motion in pure mitral stenosis. Clin Cardiol. 1984;7(11):573–580. 142. Bonzel T, Wollschläger H, Kasper W, Meinertz T, Just H. The sliding rail system (monorail): description of a new technique for intravascular instrumentation and its application to coronary angioplasty. Zeitschrift für Kardiologie. 1987;76 Suppl 6:119–122. 143. Medina A, Bethencourt A, Coello I, et al. [Use of Bonzel's monorail balloon catheter in the practice of coronary angioplasty]. Rev Esp Cardiol. 1986;39(6):404–406. 144. Klee GG, Hay ID. Sensitive thyrotropin assays: analytic and clinical performance criteria. Mayo Clin Proc. 1988;63(11):1123–1132. 145. Veitl M, Hamwi A, Huber A, Flores J, Dudczak R, Bieglmayer C. Comparison of Immunoassays for Reproduction- and Thyroid-Hormones Performed on Five Automated Analysers: ARCHITECT, AxSYM, Centaur, Elecsys 2010 and IMMULITE 2000. Laboratoriums Medizin. 2002;26(3-4):191–202. 146. Ebert C, Bieglmayer C, Igari J, et al. Elecsys TSH, FT4, T4, T-uptake, FT3 and T3. Clinical results of a multicentre study. Wien Klin Wochenschr. 1998;110 Suppl 3:27– 40. 147. Hubl W, Meissner D, Demant T, et al. Evaluation of the LIAISON thyroid 79 chemiluminescence immunoassays. Clin Lab. 2000;46(3-4):181–189. 148. Sánchez-Carbayo M, Mauri M, Alfayate R, Miralles C, Soria F. Analytical and clinical evaluation of TSH and thyroid hormones by electrochemiluminescent immunoassays. Clin Biochem. 1999;32(6):395–403. 149. Hendriks HA, Kortlandt W, Verweij WM. Standardized comparison of processing capacity and efficiency of five new-generation immunoassay analyzers. Clinical Chemistry. 2000;46(1):105–111. 150. Stockmann W, Bablok W, Luppa P. Analytical performance of Elecsys 2010--a multicentre evaluation. Wien Klin Wochenschr. 1998;110 Suppl 3:10–21. 151. Ohba K, Noh JY, Unno T, et al. Falsely elevated thyroid hormone levels caused by anti-ruthenium interference in the Elecsys assay resembling the syndrome of inappropriate secretion of thyrotropin. Endocr J. 2012;59(8):663–667. 152. Levin O, Morris LF, Wah DT, Butch AW, Yeh MW. Falsely elevated plasma parathyroid hormone level mimicking tertiary hyperparathyroidism. Endocrine Practice. 2011;17(2):e8–e11. 153. Mendoza H, Connacher A, Srivastava R. Reminder of important clinical lesson: Unexplained high thyroid stimulating hormone: a “BIG” problem. BMJ case reports. 2009;2009. 154. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):489–499. 155. Gencer B, Collet T-H, Virgini V, et al. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure events: an individual participant data analysis from 6 prospective cohorts. Circulation. 2012;126(9):1040–1049. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.096024. 156. NICOLOFF JT, SPENCER CA. The Use and Misuse of the Sensitive Thyrotropin Assays. J Clin Endocrinol Metab. 1990;71(3):553–558. doi:10.1210/jcem-71-3-553. 157. Schäffler A, Aslanidis C, Bollheimer LC, et al. Funktionsdiagnostik in Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel. Springer; 2013. 158. Rodondi N, Elzen den WPJ, Bauer DC, et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. JAMA. 2010;304(12):1365–1374. doi:10.1001/jama.2010.1361. 159. Marraccini P, Bianchi M, Bottoni A, et al. Prevalence of thyroid dysfunction and effect of contrast medium on thyroid metabolism in cardiac patients undergoing coronary angiography. Acta radiol. 2012:–. doi:10.1258/ar.2012.120326. 160. Hall PP, Lundell GG, Holm LEL. Mortality in patients treated for hyperthyroidism with iodine-131. Acta Endo (Buc). 1993;128(3):230–234. 80 161. Franklyn JAJ, Maisonneuve PP, Sheppard MCM, Betteridge JJ, Boyle PP. Mortality after the treatment of hyperthyroidism with radioactive iodine. N Engl J Med. 1998;338(11):712–718. doi:10.1056/NEJM199803123381103. 162. Flynn RWV, Macdonald TM, Jung RT, Morris AD, Leese GP. Mortality and vascular outcomes in patients treated for thyroid dysfunction. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(6):2159–2164. doi:10.1210/jc.2005-1833. 163. Asvold BOB, Bjøro TT, Nilsen TILT, Gunnell DD, Vatten LJL. Thyrotropin levels and risk of fatal coronary heart disease: the HUNT study. Arch Intern Med. 2008;168(8):855–860. doi:10.1001/archinte.168.8.855. 164. Ochs N, Auer R, Bauer DC, et al. Meta-analysis: subclinical thyroid dysfunction and the risk for coronary heart disease and mortality. Ann Intern Med. 2008;148(11):832– 845. 165. Iervasi G, Molinaro S, Landi P, et al. Association between increased mortality and mild thyroid dysfunction in cardiac patients. Arch Intern Med. 2007;167(14):1526– 1532. doi:10.1001/archinte.167.14.1526. 166. Pimentel RC, Cardoso GP, Escosteguy CC, Abreu LM. Thyroid hormone profile in acute coronary syndromes. Arq Bras Cardiol. 2006;87(6):688–694. 167. Iltumur K, Olmez G, Ariturk Z, Taskesen T, Toprak N. Clinical investigation: thyroid function test abnormalities in cardiac arrest associated with acute coronary syndrome. Crit Care. 2005;9(4):R416–24. doi:10.1186/cc3727. 168. McMurray JJV, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2012;33(14):1787–1847. doi:10.1093/eurheartj/ehs104. 169. Fihn SD, Gardin JM, Abrams J, et al. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2012;60(24):e44. 170. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2007;28(12):1462–1536. 171. Bangalore S, Kumar S, Volodarskiy A, Messerli FH. Blood pressure targets in patients with coronary artery disease: observations from traditional and Bayesian random effects meta-analysis of randomised trials. Heart. 2012:–. doi:10.1136/heartjnl-2012-301968. 81 172. Mebis L, Van den Berghe G. Thyroid axis function and dysfunction in critical illness. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2011;25(5):745– 757. doi:10.1016/j.beem.2011.03.002. 173. Kocabay G, Karabay CY. Iopromide-induced encephalopathy following coronary angioplasty. Perfusion. 2011;26(1):67–70. doi:10.1177/0267659110385511. 174. Plambech M, Garvey LH. [Pulmonary oedema subsequent to radiographic contrast in a computed tomography of the coronary arteries]. Ugeskr Laeg. 2012;174(19):1316– 1317. 175. Sudarsky D, Nikolsky E. Contrast-induced nephropathy in interventional cardiology. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2011;4:85–99. doi:10.2147/IJNRD.S21393. 176. Lenhard DC, Pietsch H, Sieber MA, et al. The osmolality of nonionic, iodinated contrast agents as an important factor for renal safety. Invest Radiol. 2012;47(9):503– 510. doi:10.1097/RLI.0b013e318258502b. 177. Andersen PE. Patient selection and preparation strategies for the use of contrast material in patients with chronic kidney disease. World J Radiol. 2012;4(6):253–257. doi:10.4329/wjr.v4.i6.253. 178. Hölscher B, Heitmeyer C, Fobker M, Breithardt G, Schaefer RM, Reinecke H. Predictors for contrast media-induced nephropathy and long-term survival: prospectively assessed data from the randomized controlled Dialysis-Versus-Diuresis (DVD) trial. Can J Cardiol. 2008;24(11):845–850. 179. Völzke H, Schwahn C, Wallaschofski H, Dörr M. Review: The association of thyroid dysfunction with all-cause and circulatory mortality: is there a causal relationship? J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(7):2421–2429. doi:10.1210/jc.2007-0179. 180. Brandt F, Green A, Hegedüs L, Brix TH. A critical review and meta-analysis of the association between overt hyperthyroidism and mortality. Eur J Endocrinol. 2011;165(4):491–497. doi:10.1530/EJE-11-0299. 181. Brandt F, Almind D, Christensen K, Green A, Brix TH, Hegedüs L. Excess mortality in hyperthyroidism: the influence of preexisting comorbidity and genetic confounding: a danish nationwide register-based cohort study of twins and singletons. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(11):4123–4129. doi:10.1210/jc.2012-2268. 182. Thvilum M, Brandt F, Almind D, et al. Is overt hypothyroidism associated with increased mortality? A nationwide register-based study of disease discordant Danish twins. Endocrine Abstracts. 29:OC11.3. 183. Wiersinga WM. Should we treat mild subclinical/mild hyperthyroidism? Yes. Eur J Intern Med. 2011;22(4):324–329. doi:10.1016/j.ejim.2011.03.008. 184. Mai VQ, Burch HB. A stepwise approach to the evaluation and treatment of subclinical hyperthyroidism. Endocr Pract. 2012;18(5):772–780. doi:10.4158/EP12124.RA. 185. Tseng F-Y, Lin W-Y, Lin C-C, et al. Subclinical hypothyroidism is associated with 82 increased risk for all-cause and cardiovascular mortality in adults. J Am Coll Cardiol. 2012;60(8):730–737. doi:10.1016/j.jacc.2012.03.047. 186. Singh S, Duggal J, Molnar J, Maldonado F, Barsano CP, Arora R. Impact of subclinical thyroid disorders on coronary heart disease, cardiovascular and all-cause mortality: a meta-analysis. Int J Cardiol. 2008;125(1):41–48. doi:10.1016/j.ijcard.2007.02.027. 187. Rodondi N, Newman AB, Vittinghoff E, et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of heart failure, other cardiovascular events, and death. Arch Intern Med. 2005;165(21):2460–2466. doi:10.1001/archinte.165.21.2460. 188. Walsh JP, Bremner AP, Bulsara MK, et al. Subclinical thyroid dysfunction as a risk factor for cardiovascular disease. Arch Intern Med. 2005;165(21):2467–2472. doi:10.1001/archinte.165.21.2467. 189. Cappola AR, Fried LP, Arnold AM, et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA. 2006;295(9):1033–1041. doi:10.1001/jama.295.9.1033. 190. Gussekloo J, van Exel E, de Craen AJM, Meinders AE, Frölich M, Westendorp RGJ. Thyroid status, disability and cognitive function, and survival in old age. JAMA. 2004;292(21):2591–2599. doi:10.1001/jama.292.21.2591. 191. Speakman JR, Selman C, McLaren JS, Harper EJ. Living fast, dying when? The link between aging and energetics. J Nutr. 2002;132(6 Suppl 2):1583S–97S. 192. Mobbs CV, Bray GA, Atkinson RL, et al. Neuroendocrine and pharmacological manipulations to assess how caloric restriction increases life span. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001;56 Spec No 1:34–44. 193. Longo VD, Finch CE. Evolutionary medicine: from dwarf model systems to healthy centenarians? Science. 2003;299(5611):1342–1346. doi:10.1126/science.1077991. 194. Blanc S, Schoeller D, Kemnitz J, et al. Energy expenditure of rhesus monkeys subjected to 11 years of dietary restriction. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(1):16– 23. 195. van den Beld AWA, Visser TJT, Feelders RAR, Grobbee DED, Lamberts SWJS. Thyroid hormone concentrations, disease, physical function, and mortality in elderly men. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12):6403–6409. doi:10.1210/jc.2005-0872. 196. Pingitore A, Landi P, Taddei MC, Ripoli A, L'Abbate A, Iervasi G. Triiodothyronine levels for risk stratification of patients with chronic heart failure. Am J Med. 2005;118(2):132–136. doi:10.1016/j.amjmed.2004.07.052. 197. Opasich C, Pacini F, Ambrosino N, et al. Sick euthyroid syndrome in patients with moderate-to-severe chronic heart failure. Eur Heart J. 1996;17(12):1860–1866. 198. Kozdag G, Ural D, Vural A, et al. Relation between free triiodothyronine/free thyroxine ratio, echocardiographic parameters and mortality in dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2005;7(1):113–118. 83 doi:10.1016/j.ejheart.2004.04.016. 199. Kozdag G, Ertas G, Kilic T, Acar E, Sahin T, Ural D. Triiodothyronine and brain natriuretic peptide: similar long-term prognostic values for chronic heart failure. Tex Heart Inst J. 2010;37(5):538–546. 200. Coceani MM, Iervasi GG, Pingitore AA, Carpeggiani CC, L'Abbate AA. Thyroid hormone and coronary artery disease: from clinical correlations to prognostic implications. Clin Cardiol. 2009;32(7):380–385. doi:10.1002/clc.20574. 201. Ertaş F, Kaya H, Soydinç MS. Low serum free triiodothyronine levels are associated with the presence and severity of coronary artery disease in the euthyroid patients: an observational study. Anadolu Kardiyol Derg. 2012;12(7):591–596. doi:10.5152/akd.2012.187. 202. Damen NL, Pelle AJ, Boersma E, Serruys PW, van Domburg RT, Pedersen SS. Reduced positive affect (anhedonia) is independently associated with 7-year mortality in patients treated with percutaneous coronary intervention: results from the RESEARCH registry. Eur J Prev Cardiol. 2013;20(1):127–134. doi:10.1177/2047487312436452. 203. Vaccarino V, Parsons L, Peterson ED, Rogers WJ, Kiefe CI, Canto J. Sex differences in mortality after acute myocardial infarction: changes from 1994 to 2006. Arch Intern Med. 2009;169(19):1767–1774. doi:10.1001/archinternmed.2009.332. 204. Vartiainen E, Puska P, Pekkanen J, Toumilehto J, Jousilahti P. Changes in risk factors explain changes in mortality from ischaemic heart disease in Finland. BMJ. 1994;309(6946):23–27. 205. Michaëlsson K, Melhus H, Lemming EW, Wolk A, Byberg L. Long term calcium intake and rates of all cause and cardiovascular mortality: community based prospective longitudinal cohort study. BMJ. 2012;346:f228–f228. doi:10.1136/bmj.f228. 206. Capodanno D, Stone GW, Morice MC, Bass TA, Tamburino C. Percutaneous coronary intervention versus coronary artery bypass graft surgery in left main coronary artery disease: a meta-analysis of randomized clinical data. J Am Coll Cardiol. 2011;58(14):1426–1432. doi:10.1016/j.jacc.2011.07.005. 207. Ferrante G, Presbitero P, Valgimigli M, et al. Percutaneous coronary intervention versus bypass surgery for left main coronary artery disease: a meta-analysis of randomised trials. EuroIntervention. 2011;7(6):738–46– 1. 208. Andrade PJN de, Medeiros MMDC, Andrade AT de, Lima AAG. Coronary angioplasty versus CABG: review of randomized trials. Arq Bras Cardiol. 2011;97(3):e60–9. 209. Nanchen D, Gussekloo J, Westendorp RGJ, et al. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure in older persons at high cardiovascular risk. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):852–861. doi:10.1210/jc.2011-1978. 210. Coronary angioplasty versus coronary artery bypass surgery: the Randomized 84 Intervention Treatment of Angina (RITA) trial. Lancet. 1993;341(8845):573–580. 211. CABRI Trial Participants. First-year results of CABRI (Coronary Angioplasty versus Bypass Revascularisation Investigation). Lancet. 1995;346(8984):1179–1184. doi:10.1016/S0140-6736(95)92896-0. 212. Mahfoud F, Böhm M, Baumhäkel M. Inadequate reporting of concomitant drug treatment in cardiovascular interventional head-to-head trials. Clin Cardiol. 2012;35(4):255–256. doi:10.1002/clc.21958. 213. Strieder TG, Prummel MF, Tijssen JG, Endert E, Wiersinga WM. Risk factors for and prevalence of thyroid disorders in a cross-sectional study among healthy female relatives of patients with autoimmune thyroid disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;59(3):396–401. 214. Belin RM, Astor BC, Powe NR, Ladenson PW. Smoke exposure is associated with a lower prevalence of serum thyroid autoantibodies and thyrotropin concentration elevation and a higher prevalence of mild thyrotropin concentration suppression in the third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(12):6077–6086. doi:10.1210/jc.2004-0431. 215. Knudsen N, Laurberg P, Perrild H, Bülow I, Ovesen L, Jørgensen T. Risk factors for goiter and thyroid nodules. Thyroid. 2002;12(10):879–888. doi:10.1089/105072502761016502. 216. Völzke H, Schwahn C, Kohlmann T, et al. Risk factors for goiter in a previously iodine-deficient region. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2005;113(9):507–515. doi:10.1055/s-2005-865741. 217. Holm IA, Manson JE, Michels KB, Alexander EK, Willett WC, Utiger RD. Smoking and other lifestyle factors and the risk of Graves' hyperthyroidism. Arch Intern Med. 2005;165(14):1606–1611. doi:10.1001/archinte.165.14.1606. Eidestattliche Erklärung Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Dissertation selbständig verfasst und keine anderen als die angegebenen Hilfsmittel benutzt habe. Die Dissertation ist bisher keiner anderen Fakultät, keiner anderen wissenschaftlichen Einrichtung vorgelegt worden. Ich erkläre, dass ich bisher kein Promotionsverfahren erfolglos beendet habe und dass eine Aberkennung eines bereits erworbenen Doktorgrades nicht vorliegt. 85 Datum 86 Unterschrift
