Rheumatoide Arthritis

Fortschritte in der Diagnose und Therapie
der rheumatoiden Arthritis
Dr. E. Edelmann Bad Aibling
Vortrag 2/2004
Fortschritte in der (Früh) Diagnose der RA
•Kernspintomographie der Hand- u. Fingergelenke
•Antikörper gegen Cyclisch Citrullinierte Peptide
(Anti-CCP)
Fortschritte in der Behandlung der RA
-Kombinationsbasistherapien
¾Biologika ( Enbrel, Remicade, Humira, Kineret,)
-Cox II-Hemmer
Neue Medikamente in der Rheumatologie
biologicals - oder Biologika
- Remicade (Infliximab 3mg/kg KG) Infusion alle 8 Wo
- Enbrel (Etanercept 25mg)
Injektion s.c. 2x/ Woche HWZ 4 Tg.
- Humira (Adalumibab 40mg)
- Kineret (Anakinra 100mg)
Leflunomid
Injektion s.c. alle 2 Wochen HWZ 12 Tg.
Injektion s.c. 1x täglich
1 Tbl. täglich
Cox II-Hemmer
- Celecoxib / - Rofecoxib
HWZ 8-10 Tg.
/ - Valdecoxib
HWZ 6-8 h
Verlaufstypen der rheumatoiden Arthritis
nach Genth, Aachen
selbstlimitiert
ca. 10 – 20%
Rheumatoide
Arthritis
Hausarzt
Geringe Progredienz
ca. 20 – 30%
Chronisch
progredient
ca. 80 – 90%
Hausarzt und Rheumatologe
Deutliche Progredienz
ca. 50 – 60%
Welche Symptome sprechen für die Diagnose einer
(frühen) )rheumatoiden Arthritis?
•
Symmetrische Synovitis der Fingergrund- mittel- und Handglk.
•
Nächtliche Gelenkschmerzen, Ruheschmerzen
•
Besserung im Tagesverlauf – bei Bewegung
•
Morgensteifigkeit > 1 h
•
Minderung der groben Kraft beider Hände
•
Druckempfindlichkeit der Fingergrundglk. (Gaensslen pos.)
•
Flexionschmerz des Handgelenkes
•
Schmerzen in den Fußballen (Zehengrundgelenke)
•
Nackenschmerzen
•
Relativ gutes Ansprechen auf Corticosteroide
Rheumatoide Arthritis
ARA-Klassifikationskriterien
American Rheumatism Association, 1987
• morgendliche
Gelenksteifigkeit > 1 h
• Schwellung von mehr als 3 Gelenken
• Schwellung von Handglk., Fingergrund- und
Fingermittelglk.
• symmetrische Gelenkschwellung*
• erosive Röntgenveränderungen des Handskelettes
• Rheumaknoten
• Rheumafaktor positiv
Mindestens 4 von 7 Kriterien müssen erfüllt sein
Sensitivität 91 - 94 % , Spezifität 89 %
* Dauer mindestens 6 Wochen
Gelenkbefall und rheumatoide Arthritis
Häufigkeit des Gelenkbefalls in Prozent
nach 1-3 J.
Krankheitsdauer
nach Keitel 1993
nach 10-12 J.
Krankheitsdauer
Wichtigste Differentialdiagnosen der
rheumatoiden Arthritis:
•
seronegative Spondylarthritiden –
z.B. Psoriasisarthritis, Arthritis bei chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen
•
polyarticuläre Arthritis bei reaktiver Arthritis
z.B. Arthritis nach Infektion mit Chlamydien, Yersinien, ParvoVirus B19, Hepatitis B oder C etc.
•
polyarticuläre Lyme-Arthritis
•
Polyarthritis bei Kollagenosen (Sjögren-Syndrom, Systemischem
Lupus erythematodes, M.Wegener etc.) und Vaskulitiden
•
Polyarthritis bei Polymyalgia rheumatica
•
Arthritis bei Sarkoidose
•
Aktivierte Fingerpolyarthrose
Radiologisch negative Erosion Os trapez
SE T1 3mm
i.v. Gadolinium
3D GE-T1 0.8 mm
Erosionen mit Hochfeld-MRT
1.5 T Gyroscan ACS NT (Philips Med Sys)
McGonagle D. et al. Arthritis Rheumatism 1999 42:1708-1711
TSE T2 Fettsuppression 3mm
SE T1 2 mm
MRT und frühe RA
Sugimoto H. et al. Radiology V.216, 569-575, 2000
50 Pat. mit Polyarthralgien, unauff. Röntgen u. Verdacht auf rheum. Arthritis
¾ 30 % vorzeitige Diagnose über MRT, höhere Sensitivität (96%) als ARA
Kriterien 1987
McQueen F. et al., Ann Rheum Dis 1998, 57: 350-356
42 Pat. Frühe RA ( im Mittel 4 Mo)
¾ Erosionen 3x häufiger i. MRT,
¾ Korrelation von MRT-Synovitis mit CRP und von MRT-Erosions-Score mit
Krankheitsaktivität (DAS) und Knochenmarksödemen
MRT ist für die Frühdiagnostik der RA geeignet
MRT und konventionelle Radiologie
Diagnostik von Erosionen bei rheumatoider
Arthritis
Gindele A. et al. Annual Meeting Am. Roentgen Ray Society 1996
Von 263 Erosionen im MRT 0.2 Tesla nur 45% i. konv. Röntgen
Palmer W.E. et al. Radiology 1995 V.196:645-655
4 fach höhere Rate an Erosionen im MRT 0.2 Tesla
Ostergaard M. et al Arthritis & Rheumatism 1999 42: 918-929
2 fach höhere Rate an Erosionen im MRT 1.5 Tesla
Backhaus et al. 1999 Arthritis&Rheumatism 1999 42: 1232-45
ca. 3 fach höhere Rate an Erosionen im MRT 0.2 Tesla
MRT ist signifikant sensitiver in der Diagnostik von Erosionen
Radiologisch negative Erosionen im MRT
MCP 4
MCP 4
3
2
MCP 4
3
2
3
Verlaufskontrolle Erosionen
27.01.2002
56 J, m ,RA ½ J
28.07.2003
MRT und RA-Verlaufskontrolle
Omeract MRI group:
Sequenzen: T1 coronar u. axial, T2-fettsupprimiert
bzw. STIR
Scoring-System für Erosionen, Synovitis und
Knochenmarksödeme
Für Gelenkspaltweite / Knorpeldicke MRT der Hand
nicht geeignet
Hoher intra-reader ICC für Erosionen (0.92)
Verlaufskontrolle des MRT ist auch in Studien möglich
MRT und frühe RA – Miniarthroskopie
- R. Peters, B. Ostendorf et al. Z Rheumatol 61:130-138 (2002)
- Ostendorf et al. Arthritis & Rheumatism 2001
T1-Wichtung coronar und axial nach i.v. Gadolinium
Usuren MCP II und MCP III
Miniarthroskopie mit
Defekt und
synovialer Hypertrophie
Anti-CCP Antikörper gegen Cyclisch Citrullinierte Peptide
•
Höhere Spezifität als der RF
84 - 91 % (RF) vs.
96 - 97,8 % (anti-CCP)
•
Etwas niedrigere Sensitivität wie der RF
54 - 62% (RF)
vs. 41- 48 % (anti-CCP)
•
Messung von anti-CCP mit RF höchste Spezifität:
•
Indikator f. einen erosiven Verlauf
•
Pat. mit anderen rheumatischen Erkrankung sind deutlich seltener
anti-CCP pos. als RF pos.
98 % – 99,6 %
¾ Anti-CCP Antikörper sind ein wertvolles zusätzliches diagnostisches
Hilfsmittel und erleichtern die Diagnose einer rheumatoiden Arthritis
¾ In Bayern leider im GKV-System nicht (mehr) abrechenbar
Rheumatoide Arthritis?
56 J w.
•Symptome seit 5 Mo
•Symmetrische Synovitis
Fingermittelgelenke Handgelenke
•Schmerzen Handgelenke u. DGG li
•Morgensteifigkeit 90 min
Frühe RA
81 J. w.
•
•
•
•
•
seit 6 Wochen Schmerzen, Synovitis Hand- Fingergelenke
seit >6 Monaten Schmerzen bd. Schultergelenke
Morgensteifigkeit >2 h
Ibuprofen bis 1600mg/Tag nicht wirksam
Röntgen Hände: altersentsprechende Fingerpolyarthrose
Psoriasisarthritis
typische Röntgenmanifestationen
Psoriasisarthropathie
Pat. mit Polyarthralgien
Späte rheumatoide Arthritis, Osteoporose
-68 J. w., seit 32 J RA
-Schmerzen occipital
-CRP 3.5 mg/dl (normal <0.5 mg/dl)
-polyarticuläre Schmerzen VAS 7
-Morgensteifigkeit ca. 1 Std.
Bisherige Basistherapien: Resochin,
Gold, Sulfasalazin, Azathioprin,
MTX-Unverträglichkeit
5 mg Prednisolon täglich, NSAR
Therapie: Leflunomid, low-dose Cortison
Stabilisierende KG
Späte rheumatoide Arthritis - Omarthritis
65 J w. – RA seit 25 J., - CRP 5,6 mg/dl, starke Schmerzen Schulter rechts
•Z.n. bakterieller Arthritis nach TEP Ellenbogen links 2001
•Basistherapien: Gold/Resochin/Sulfasalazin/MTX/ CyA/ D-Penicillamin/Azat
•Seit 2002 Basistherapie mit Leflunomid 20mg/Tag, 5mg Prednisolon, COX 2
•Bei Progredienz seit 2003 Kombinationsbasistherapie mit Kineret u. Lefluno
Zytokin-Ungleichgewicht bei
rheumatoider Arthritis
antiinflammatorisch
pro-inflammatorisch
Feldmann M, et al. Cell. 1996; 85:307-10.
Fusionsprotein Etanercept:
löslicher TNFα Rezeptor
SS
S
S
S
S
Etanercept
S
S
S
S
SS
CH3
CH2
SS
Fc Region des Extrazelluläre Domäne des
humanen IgG1 humanen p75 TNF Rezeptors
Humanidentisch zum
natürlichen und
physiologischen p75
Rezeptor des Menschen
Mediane Anzahl druckdolenter und
geschwollener Gelenke
89 Patienten
Mediane Anzahl Gelenke
30
ENBREL/Methotrexat
druckdolent
geschwollen
25
Plazebo/Methotrexat
druckdolent
geschwollen
20
15
10
5
0
0
4
8
12
16
Dauer der Behandlung (Wochen)
20
24
Weinblatt ME et al, N Engl J Med 340:253–259, 1999
Langzeitbeobachtung RA unter Enbrel
Gelenkstatus nach über 4 Jahren
Mediane Anzahl Gelenke
35
Geschwollene Gelenke
30
Druckdolente Gelenke
25
20
15
10
5
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Monate
Moreland. Arthritis Rheum. 2000.
Langzeitbeobachtung RA unter Enbrel
ACR Ansprechen nach 42 Monaten
80
ACR20
Patienten (%)
70
60
50
ACR50
40
30
ACR70
20
10
0
0
6
12
18
24
30
36
42
Monate
Moreland. Arthritis Rheum. 2000.
Langzeitbeobachtung RA unter Enbrel
Steroid-Dosierung
Gesteigert
5%
59%
Reduziert
Reduziert um ≥50%
44%
29%
Abbruch
0
20
40
60
Patienten (%)
n = 337 Patienten
Moreland. Arthritis Rheum. 2000.
Monotherapie mit Enbrel
frühe rheumatoide Arthritis
Änderung des Total Sharp Score und der Erosionen nach 2 Jahren
Änderung Ausgangswerte (mittel)
Etanercept 25 mg 217 P.
Methotrexat 20 mg 207 P.
Total Sharp Scores
4
Erosionen
4
*
3
3
2
2
1
1
0
*p = 0.001
6
12
Monate
18
24
*
0
6
12
Monate
18
24
*p = 0.001
Genovese. Arthritis Rheum. 2000.
Frühe RA - ACR Ansprechen nach zwei Jahren
Patienten (%)
80
60
ACR 20
72%*
ACR 50
ACR 70
59%
49%
42%
40
29%
24%
20
0
*p<0.05
MTX Etanercept
MTX Etanercept
20 mg
20 mg
25 mg
25 mg
MTX Etanercept
20 mg
25 mg
Genovese. Arthritis Rheum. 2000.
Frühe RA --- Klinische Ergebnisse nach 3 Jahren
Jährliche Änderung im Erosionsscore
Änderung Mittelwert
Erosionsscore
2
MTX
Etanercept
Etanercept
10 mg
25 mg
ERA
Open-label 3. Jahr
(Etanercept 25 mg)
1,11
1
0,81
0,49 0,52
0,44
0,37
0,22
0,06
0,03
0
J1
J2 J3
J1 J2 J3
J1 J2 J3
Späte RA - hochgradig destruierend
• 51 J, w, RA seit 19 Jahren, berufstätig, CRP 2,5 mg/dl – Synovits MCP/FMG
• MTX und low-dose Cortison, NSAR
• Kombinationen von MTX und Resochin/Sulfasalazin bzw. Leflunomid ohne
zufriedenstellenden Effekt
Späte rheumatoide
Arthritis
GE-STIR
• 48 J, w, RA seit 30 J
• Schmerzen Mittelfuß li
• kaum sonstige
Synovitiden, CRP 0.3
Enbrel u. MTX 7.5,
Prednisolon 2.5mg/Tag
• Röntgen Arthrose Os cuboid
GE-T2
Sprunggelenk sagittal
Arthritis mit Sekundärarthrose
und Knochenmarksödem
zwischen Os cuboid und
Calcaneus
Neutralisation von TNFα durch Infliximab
Makrophage
oder
aktivierte
T-Zelle
TNF
alpha
TNFRezeptor
Zielzelle
Infliximab
Feldman M, et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283-350.
ATTRACT – Remicade bei rheumatoider Arthritis
Hemmung der Gelenkzerstörung
Änderung des radiologischen
Scores (Mittelwert)
Progression
Änderung im van der Heijde / Sharp-Score (Mittelwert)
0
54
Wochen
MTXKontrolle
102
3 mg/kg alle 8 Wo. + MTX
Infliximab (gesamt) + MTX
36
Veränderung CRP (mg/dl)
Verbesserung
Behandlung mit Infliximab
Langzeitdaten CRP
0
Endpunkt
1
2
3
4
Jahre
-0,5
-1
-1,5
CRP
-2
-2,5
-3
-3,5
Arthritis Rheum 2001; 44 (suppl 9): A721
DE007—Humira in DMARD failures 284 Pat.
Humira: ACR20/50/70 Response
ACR20
ACR50
ACR70
90
% Responders
80
78.6
76.4
72.1
70
60
50
52.4
47.2
45.9
40
30
24.5
21
24.5
20
10
0
1
1.5
Year
2
Humira Röntgenprogression
Mittelwert der Veränderung des Total Sharp Score
DE019—Inhibiting Disease Progression
619 Patienten
3.0
2.7
Mittelwert
2.5
2.0
1.3
1.5
1.0
0.6†
0.5
0.8‡
0.3‡
0.1‡
0.0
0
24
52
Wochen
† P≤0.01 vs. placebo
‡ P≤0.001 vs. placebo
Placebo + MTX
Adalimumab (D2E7) 20 mg weekly + MTX
Adalimumab (D2E7) 40 mg eow + MTX
IL-1 Typ I Rezeptor mit IL-1β, Anakinra und IL-1Ra
IL-1β
Vigers G, et al. J Biol Chem. 2000;275:36927–36933.
Anakinra
IL-1Ra
Veränderungen in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität
(HRQOL) unter Anakinra
HRQOL-Score (mm)
3
Mobilität
Schmerz
Energie
Schlaf
Emotionen
Isolation
-2
-7
-12
***
*
-17
*
-22
Plazebo
Emery P et al. EULAR 2001
**
Anakinra
*p<0,05 **p<0,01, ***p<0,001
Europäische
Monotherapiestudie
Anakinra
Röntgenprogression
Veränderungen im Sharp Gesamt-Score modifiziert nach Genant
2,5
Anakinra
2
Median
1,5
1
0,5
0
0
6 Monate
Plazebo*
30 mg
75 mg
* Plazebokohorte nach 6 Monaten auf Anakinra umgestellt
150 mg
12 Monate
Anakinra nach 6 Mo
Europäische
Monotherapiestudie
Klinische Studien:
Schwerwiegende Infektionen unter Remicade
Alle Studien
Plazebo
Infliximab
Behandelte Patienten
192
1372
Durchschnittliche
Beobachtungszeit (Wochen)
Patienten mit ≥ 1
schwerwiegenden Infektion
Pneumonie
40.6
53.6
13 (6.8%)
87 (6.3%)
1 (0.5%)
14 (1.0%)
Sepsis
2 (1.0%)
8 (0.6%)
Tuberkulose
0 (0%)
2 (0.1%)
Coccidiomycose
0 (0%)
1 (0.1%)
Herpes Zoster
0 (0%)
3 (0.2%)
Klinische Studien:
Infusionsreaktionen/ Injektionsreaktionen
Infusionsreaktionen Infliximab: Alle Studien
Plazebo
Infliximab
Anzahl der Patienten
585
1372
Anzahl der Infusionen
3764
9535
0%
0.9%
Patienten mit
schweren Infusionsreaktionen
Injektionsreaktionen Etanercept ca. 30 %
Leichte Injektionsreaktionen Adalumimab ca. 10 %
Injektionsreaktionen Anakinra ca. 70 %
Jahrestherapiekosten der biologicals
€
35000
31220
30000
27920
25000
Remicade 200mg/Inf.
19300
20000
15000
16840
13500
Remicade 300mg/Inf.
Kineret
Enbrel
Humira
10000
5000
0
Inklusive Kosten für Methotrexat oral 15 mg(180€)
Indikation f. TNF-Blocker (und IL-1-RA)
bei rheumatoider Arthritis
....nach einem adäquaten Therapieversuch mit einem anderen effektiven
DMARD, wie zum Beispiel MTX
(WHO/ EULAR)
... nach Versagen zweier konventioneller Basistherapeutika, eines davon
MTX, allein oder in Kombination. Vorausgesetzt wird eine adäquate
Dosis und Dauer, in der Regel insgesamt 6 Monate.
Behandlung durch einen in der Rheumatologie erfahrenen Arzt, in der
Regel ein internistischer Rheumatologe
(Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft f. Rheumatologie)
...wenn eine Therapie mit allen individuell indizierten DMARD`s erfolglos
geblieben ist, einschließlich MTX (bis 25mg/Wo).
(Bundesausschuss Ärzte und Krankenkassen, Feb. 2002)
Hinweise zur Behandlung mit TNF-Blockern
• TNF-Inhibitoren sollten zu einer signifíkanten,
dokumentierten Verbesserung innerhalb von 12 Wo führen
• Messinstrumente für Indikation und Therapiebeurteilung
sind DAS, HAQ, VAS, joint count und CRP, Immunlabor
• Es gibt keine Differentialindikation f. einen bestimmten
TNF-Blocker
• Die Kombination von TNF-Blocker und Kineret ist obsolet
• Keine IL-1-RA Therapie/ keine TNF-Blockertherapie bei
schweren Infektionen
• Keine TNF-Blockertherapie bei Tuberkuloseanamnese,
pos. Tuberkulintest, postspezif. Induraten im Rö-Thorax
Basistherapie der rheumatoiden Arthritis
Methotrexat oder Sulfasalazin
bei Nebenwirkung
oder Unwirksamkeit
Nach 3 Mo
oder
Leflunomid
Kombinationsbasistherapie
MTX+Sulfasalazin+Resochin
MTX+Leflunomid MTX+Cyclosporin A
Bei unzureichender
Wirksamkeit
nach 3 Mo
Biologicals
Enbrel; MTX+Enbrel /MTX + Remicade / Humira; MTX + Humira /
MTX+Kineret
Langfristige Verbesserung der Funktionsfähigkeit der Gelenke (HAQ)
Behandlung mit Leflunomid
6
Monate
12
24
0
LEF n = 51
SSZ n = 45
Verbesserung
-0,1
PL/SSZ n = 21
-0,2
-0,3
-0,4
*
-0,5
-0,6
*#
#
-0,7
*P < 0,0001 vs. PL; #P < 0,01 vs. SSZ und vs. PL-SSZ
Kalden JR, et al.J Rheumatol 2001; 28: 1983-91
ACR-Responder nach 24 / 48 Wochen
LEF+MTX 24 Wo (n = 96)
70
% ACR-Responder
60
LEF/LEF+MTX 48 Wo ( n = 96)
59,4
56,3
58,3
PL + MTX 24 Wo (n = 96)
PL/LEF + MTX (n = 96)
50
40
30
33,335,4
27,1
28,1
20
8,3
10
16,7
13,5
11,5
3,1
0
ACR 20%
ACR 50%
Kremer J. et al. Arthritis Rheum 2001; 44 (suppl 9): A549
ACR 70%
Wirksamkeit vs. Toxizitätsindex von
Basistherapeutika: Monotherapie
Infliximab
Etanercept
Wirksamkeit insgesamt
(Effektgröße)
2.0
MT
MTX
X
Leflunomid
Kineret
1.5
SSZ
Resochin
1.0
Gold
AZA
AUR
0.5
PL
0
0
0.5
1
Toxizitätsindex
1.5
Frei modifiziert nach: Felson DT et al, Arthritis Rheum 35:1117–1125, 1992
2
Patient mit symmetrischer Gelenkschwellung
21 J. m
- seit 4 Monaten schmerzlose Schwellung
Fingermittelgelenke sowie radialseite der
Grundphalanx D3 und D4 rechts
- Radiologie negativ
rheumatoide Arthritis ?
48 J. w. Symptome seit 6 Wo
-Morgensteifigkeit >2h
-symmetrische Synovitis FMG/ Handglk.
-ANA pos.