ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Revestive 5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 5 mg Teduglutid*. Nach Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 5 mg Teduglutid in 0,5 ml Lösung, entsprechend einer Konzentration von 10 mg/ml. * Analog des Glucagon-like Peptids-2 (GLP-2), hergestellt in Escherichia coli-Zellen mittels rekombinanter DNA-Technologie. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Das Pulver ist weiß und das Lösungsmittel klar und farblos. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Revestive ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit Kurzdarmsyndrom. Nach einem chirurgischen Eingriff sollte zunächst eine Phase der intestinalen Adaption abgewartet werden, und die Patienten sollten sich in einer stabilen Phase befinden. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines Facharztes oder einer qualifizierten medizinischen Fachkraft mit Erfahrung bei der Behandlung von Patienten mit Kurzdarmsyndrom (KDS) begonnen werden. Die Therapie sollte solange nicht begonnen werden, bis begründet davon ausgegangen werden kann, dass keine weitere intestinale Adaption mehr stattfindet. Vor Beginn der Therapie sollte zunächst eine Optimierung und Stabilisierung der intravenösen Flüssigkeits- und Nahrungszufuhr abgestrebt werden. Der Effekt der Behandlung sollte nach 6 Monaten überprüft werden. Bei der Einschätzung durch den Arzt sollten die individuellen Behandlungsziele und die Patientenbedürfnisse berücksichtigt werden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn keine Verbesserung der Gesamtsituation des Patienten erreicht wird. Bei den entsprechenden Patienten sollte die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung gemäß den klinischen Behandlungsleitlinien regelmäßig und engmaschig überprüft werden. Dosierung Erwachsene Die empfohlene Dosis Teduglutid beträgt einmal täglich 0,05 mg/kg Körpergewicht. Die Tabelle im Abschnitt 6.6 gibt das pro kg Körpergewicht zu injizierende Volumen an. Aufgrund der Heterogenität der KDS-Population kann für manche Patienten unter sorgfältiger Beobachtung eine Anpassung, d.h. eine Verminderung, der täglichen Dosis in Betracht gezogen werden, um die Verträglichkeit der 2 Behandlung zu optimieren. Falls eine Dosis vergessen wird, muss diese so bald wie möglich am selben Tag appliziert werden. Besondere Patientengruppen Ältere Patienten Eine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahren ist nicht erforderlich. Patienten mit Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit einer leicht ausgeprägten Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit einer mäßigen oder schweren Nierenfunktionsstörung (KreatininClearance < 50 ml/min) und bei Patienten mit terminalen Nierenerkrankungen sollte die tägliche Dosis um 50 % reduziert werden (siehe Abschnitt 5.2). Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Basierend auf einer klinischen Studie an Patienten im Child-Pugh Stadium B ist eine Dosisanpassung bei leicht und mäßig eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Klinische Studien zu Revestive an Patienten mit schwerwiegenden Leberfunktionsstörungen wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2). Kinder und Jugendliche Revestive darf bei Kindern unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da Bedenken hinsichtlich der Sicherheit bestehen (Gefahr einer Flüssigkeitsretention, siehe Abschnitt 5.1). Art der Anwendung Die rekonstituierte Lösung wird durch subkutane Injektion einmal täglich angewendet. Dabei sollte jedes Mal ein anderer der 4 Quadranten des Abdomens als Applikationsstelle gewählt werden. Sollte eine Injektion ins Abdomen durch Schmerzen, narbiges oder verhärtetes Gewebe behindert werden, kann der Oberschenkel ebenfalls gewählt werden. Revestive darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden. Für Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen das in Spuren vorhandene Tetracyclin. Aktive oder vermutete Krebserkrankung (Malignität). Patienten mit einer Vorgeschichte einer malignen Erkrankung des Gastrointestinaltraktes, einschließlich des hepatobiliären Systems, in den vergangenen fünf Jahren. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Dickdarmpolypen Zu Beginn der Behandlung mit Revestive sollte eine Koloskopie zur Entfernung von Darmpolypen durchgeführt werden. Weitere Koloskopie-Untersuchungen sollten im Mindestabstand von fünf Jahren wiederholt werden. Anhand der speziellen Eigenschaften des Patienten (z. B. Alter, zugrunde liegende Erkrankungen) sollte individuell bewertet werden, ob engmaschigere Kontrollen notwendig sind. Siehe auch Abschnitt 5.1. Falls ein Darmpolyp entdeckt wird, wird die Befolgung der aktuellen Leitlinien zur Nachsorge bei Darmpolypen empfohlen. Im Falle einer Malignität ist die Behandlung mit Revestive zu beenden (siehe Abschnitt 4.3). 3 Neoplasien des gastrointestinalen und hepatobiliären Systems In der präklinischen Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurden gutartige Tumore im Dünndarm und in den extrahepatischen Gallengängen diagnostiziert. Diese Befunde wurden in klinischen Studien von mehr als 1-jähriger Dauer nicht bestätigt. Wird eine Neoplasie entdeckt, ist diese zu entfernen. Im Falle einer Malignität ist die Behandlung mit Revestive abzubrechen (siehe Abschnitt 4.3 und 5.3). Gallenblase und Gallenwege Fälle von Gallenblasenentzündung (Cholezystitis), Gallengangentzündung (Cholangitis) und Gallensteinbildung (Cholelithiasis) sind in klinischen Studien berichtet worden. Beim Auftreten von Symptomen, die einem Krankheitsbild der Gallenblase oder der Gallenwege zuzuordnen sind, muss die Notwendigkeit der weiteren Behandlung mit Revestive erneut beurteilt werden. Erkrankungen des Pankreas Nebenwirkungen, die die Bauchspeicheldrüse betreffen, wie chronische oder akute Pankreatitis, Stenosen des Pankreasgangs, Pankreasinfektionen oder erhöhte Amylase und Lipase im Blut sind in klinischen Studien beobachtet worden. Beim Vorliegen von Nebenwirkungen, welche die Bauchspeicheldrüse betreffen, muss die Notwendigkeit der Behandlung mit Revestive erneut bewertet werden. Überwachung des Dünndarms, der Gallenblase, der Gallengänge und des Pankreas KDS Patienten sollten gemäß der klinischen Behandlungsleitlinien engmaschig überwacht werden. Dies umfasst gewöhnlich eine Prüfung der Funktion des Dünndarms, sowie der Gallenblase, der Gallengänge und des Pankreas auf bestimmte Anzeichen und Symptome. Sollten diese erkennbar sein, so sind zusätzliche Laboruntersuchungen und angemessene bildgebende Verfahren anzuwenden. Darmverschluss In klinischen Studien sind Fälle von Darmverschluss berichtet worden. Im Falle von rezidiv auftretendem Darmverschluss muss die Notwendigkeit einer weiteren Revestive-Behandlung erneut beurteilt werden. Herz-Kreislaufsystem Aufgrund einer erhöhten Flüssigkeitsabsorption sollten Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen wie Herzinsuffizienz und Hypertonie hinsichtlich einer Flüssigkeitsretention überwacht werden, insbesondere zu Beginn der Therapie. Patienten sollten angewiesen werden, bei plötzlicher Gewichtszunahme, Schwellungen der Fußknöchel und/oder Dyspnoe ihren Arzt aufzusuchen. Generell kann eine Flüssigkeitsretention durch angemessene und rechtzeitige Bewertung des Bedarfs an parenteraler Ernährung vermieden werden. Diese Bewertung sollte in den ersten Monaten der Behandlung engmaschiger vorgenommen werden. Im Falle einer signifikanten Verschlechterung der kardiovaskulären Erkrankung muss die Notwendigkeit der weiteren Therapie mit Revestive neu bewertet werden. Begleittherapien Patienten, die eine orale Begleitmedikation mit Arzneimitteln erhalten, die eine Dosistitration erfordern oder einen engen therapeutischen Bereich haben, sollten aufgrund eventuell erhöhter Absorption sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Besondere Begleiterkrankungen Revestive wurde an Patienten mit schwerwiegenden, klinisch instabilen Begleiterkrankungen (z. B. kardiovaskulär, respiratorisch, renal, infektiös, endokrin, hepatisch oder ZNS-Erkrankungen) und an 4 Patienten mit einer Krebserkrankung in der Vorgeschichte der letzten 5 Jahre nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3). Bei Verschreibung von Revestive ist daher bei dieser Patientengruppe besondere Vorsicht geboten. Lebererkrankungen Revestive wurde an Patienten mit schwerwiegenden Lebererkrankungen nicht untersucht. Die Daten aus klinischen Studien an Patienten mit mäßiger Lebererkrankung geben keine Hinweise auf eine Anwendungsbeschränkung bei dieser Patientengruppe. Therapieeinstellung Aufgrund des Risikos einer Dehydrierung sollte Revestive mit Vorsicht abgesetzt werden. Sonstige Bestandteile Revestive enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“. Revestive sollte mit Vorsicht bei Personen mit bekannter Tetracyclin-Allergie angewendet werden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Es wurden keine Untersuchungen zur Erfassung von Arzneimittel-Wechselwirkungen durchgeführt. Eine in vitro Studie zeigte, dass Teduglutid die Wirkstoff-abbauenden Cytochrom P450-Enzyme nicht inhibiert. Basierend auf der pharmakodynamischen Wirkung von Teduglutid besteht die Möglichkeit einer erhöhten Absorption der Begleitmedikation (siehe Abschnitt 4.4). 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Es liegen keine Daten aus der Anwendung von Revestive bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben in Bezug auf Reproduktionstoxizität nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen hingewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme sollte die Anwendung von Revestive während der Schwangerschaft vermieden werden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Teduglutid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Nach einmaliger subkutaner Injektion von 25 mg/kg lag die mittlere Teduglutid-Konzentration in der Milch bei Ratten bei weniger als 3 % der mütterlichen Teduglutid-Plasmakonzentration. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Als Vorsichtsmaßnahme sollte die Anwendung von Revestive während der Stillzeit vermieden werden. Fertilität Es liegen keine Daten zu Wirkungen von Teduglutid auf die menschliche Fertilität vor. Daten aus tierexperimentellen Studien weisen nicht auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hin. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Revestive hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Allerdings sind Fälle von Synkopen in klinischen Studien berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Derartige Ereignisse könnten die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. 5 4.8 Nebenwirkungen Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils Basierend auf zwei Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Revestive an 109 KDS-Patienten, die mit einer Dosierung von 0,05 mg/kg/Tag und 0,10 mg/kg/Tag bis zu 24 Wochen lang behandelt wurden, wurde das Nebenwirkungsprofil erfasst. Bei ca. 52 % der mit Teduglutid behandelten Patienten traten Nebenwirkungen auf (gegenüber 36 % der mit Placebo behandelten Patienten). Als häufigste Nebenwirkung wurden beschrieben: abdominale Schmerzen und Blähungen (49 %), Atemwegsinfektionen (28 %), Übelkeit (27 %), Reaktionen an der Applikationsstelle (21 %), Kopfschmerzen (17 %), Erbrechen (14 %) und periphere Ödeme (10 %). Bei etwa 38 % der behandelten Patienten mit Stoma gab es gastrointestinale Komplikationen des Stomas. Die Mehrheit der Reaktionen war leicht oder mäßig ausgeprägt. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die erfassten Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA nach Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt festgelegt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Häufigkeit Sehr häufig Häufig Systemorganklassen Infektionen und parasitäre Infektionen der Erkrankungen Atemwege Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Erkrankungen des Nervensystems Herzerkrankungen Gelegentlich Grippe verminderter Appetit Angstzustände Schlafstörungen Parästhesie Kopfschmerzen Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Erkrankungen des abdominale Schmerzen Gastrointestinaltraktes und Blähungen Erbrechen Übelkeit gastrointestinale StomaKomplikationen* Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen 6 kongestive Herzinsuffizienz Hitzegefühl Dyspnoe Husten Pankreatitis Darmverschluss Cholestase und Cholezystitis allergische Dermatitis Gelenkschmerzen Synkopen Erkrankungen der Nieren und Harnwege Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Untersuchungen Nierenkoliken Empfindlichkeit im Nierenlager Brustschmerzen nächtliches Schwitzen peripheres Ödem Reaktionen an der Applikationsstelle C-reaktives Protein erhöht *Eine gastrointestinale Komplikation am Stoma (Schwellung des Stomas und damit verbundene Komplikationen) ist eher als ein Zeichen der Wirksamkeit und nicht als eine Nebenwirkung einzustufen. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Immunogenität Entsprechend den potentiell immunologischen Eigenschaften von Arzneimitteln, die Peptide enthalten, kann die Anwendung von Revestive möglicherweise zur Entwicklung von Antikörpern führen. In klinischen Phase-3-Studien an Patienten mit Kurzdarmsyndrom, die Revestive bis zu ein Jahr lang erhielten, haben 30 % der Patienten anti-Teduglutid-Antikörper und 40 % Antikörper gegen Escherichia coli Protein entwickelt (Rückstände aus dem Herstellungsprozess). Die Antikörperbildung führte nicht zu klinisch relevanten Auswirkungen, reduzierter Wirksamkeit oder veränderter Pharmakokinetik von Revestive. Reaktionen an der Applikationsstelle Reaktionen an der Applikationsstelle traten bei 21 % der mit Teduglutid behandelten Patienten auf. Die Reaktionen wiesen eine Dosis-Abhängigkeit auf und kamen mit derselben Häufigkeit bei Patienten vor, die mit der empfohlenen Dosis von 0,05 mg/kg/Tag Teduglutid oder mit Placebo behandelt wurden (Reaktionen an der Applikationsstelle wurden bei 12 % der mit Placebo, bei 12 % der mit 0,05 mg/kg/Tag Teduglutid und bei 41 % der mit 0,10 mg/kg/Tag Teduglutid behandelten Patienten beobachtet). Die Reaktionen schlossen Erytheme, Hämatome und Schmerzen an der Applikationsstelle ein (siehe auch Abschnitt 5.3). C-reaktives Protein Ein moderaterer Anstieg des C-reaktiven Proteins von ungefähr 25 mg/l wurde innerhalb der ersten sieben Tage der Behandlung mit Revestive beobachtet. Dieser nahm kontinuierlich während der weiteren täglichen Injektionen ab. Nach einer 24-wöchigen Behandlung mit Revestive wiesen die Patienten einen leichten Anstieg des C-reaktiven Proteins von durchschnittlich ca. 1,5 mg/l auf. Diese Veränderungen waren weder mit Änderungen anderer Laborwerte noch mit irgendwelchen beobachteten klinischen Symptomen assoziiert. 4.9 Überdosierung Die maximale Teduglutid-Dosis, die während der klinischen Entwicklung getestet wurde, betrug 86°mg/Tag über einen Zeitraum von 8 Tagen. Es wurden keine unerwarteten systemischen Nebenwirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient einer sorgfältigen Überwachung durch das medizinische Fachpersonal unterstellt werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäres System und den Stoffwechsel, sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX08. 7 Wirkmechanismus Das in der Natur vorkommende humane Glucagon-like Peptid-2 (GLP-2) ist ein Peptid, das von den intestinalen L-Zellen sezerniert wird. Es ist dafür bekannt, den intestinalen und den portalen Blutfluss zu erhöhen, die Sekretion der Magensäure zu senken und die Darmaktivität zu hemmen. Teduglutid ist ein Analog des GLP-2. In einigen präklinischen Studien zeigte sich, dass Teduglutid die Unversehrtheit der Schleimhaut erhält, indem es die Wiederherstellung des normalen Wachstums fördert. Dem liegt eine Zunahme der Darmzottenhöhe und der Darmkryptentiefe zugrunde. Pharmakodynamische Wirkungen Ähnlich dem GLP-2 ist Teduglutid ein Peptid mit einer Länge von 33 Aminosäuren, bei dem das Alanin an der 2. Position des N-Terminus durch ein Glycin ersetzt wurde. Im Vergleich zu dem in der Natur vorkommendem GLP-2 resultiert der Austausch dieser einzelnen Aminosäure in einer in vivoResistenz gegen den Abbau durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-IV (DPP-IV) und somit in einer verlängerten Halbwertszeit von Teduglutid. Teduglutid erhöht die Darmzottenhöhe und die Darmkryptentiefe des Darmepithels. Basierend auf den Bedenken welche sich aus den präklinischen Studien ergaben (siehe Abschnitt 5.3) und dem angenommenen Wirkungsmechanismus mit trophischen Effekten auf die Darmschleimhaut scheint es ein Risiko für die Förderung von Neoplasien im Dünndarm und/oder Colon zu geben. Die durchgeführten klinischen Studien konnten dieses Risiko weder ausschließen noch bestätigen. Einige Fälle von gutartigen Colon-Polypen traten während der Studien auf, jedoch war die Häufigkeit verglichen mit den Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, nicht erhöht. Zusätzlich zum Bedarf einer Koloskopie inklusive einer Entfernung von Polypen zum Beginn der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4) sollte für jeden Patienten die Notwendigkeit für engmaschigere Kontrollen abgeschätzt werden, basierend auf den speziellen Eigenschaften der Patienten (z. B. Alter und zugrunde liegende Krankheit, vorheriges Auftreten von Polypen etc.). Klinische Wirksamkeit Revestive wurde in klinischen Studien an 17 Patienten mit KDS untersucht, die fünf Behandlungsgruppen zugeordnet wurden. Dabei wurden bei den Patienten folgende Dosierungen angewendet: 0,03, 0,10 oder 0,15 mg/kg Teduglutid einmal täglich oder 0,05 bzw. 0,075 mg/kg zweimal täglich in einer 21-tägigen multizentrischen, offenen Dosisfindungsstudie. Die Behandlung resultierte in einer erhöhten gastrointestinalen Flüssigkeitsabsorption von etwa 750–1000 ml/Tag mit einer verbesserten Absorption von Makronährstoffen und Elektrolyten, einer verringerten stomalen oder fäkalen Flüssigkeits- und Makronährstoffausscheidung und einer erhöhten strukturellen und funktionellen Anpassung der Darmmukosa. Strukturelle Anpassungen waren von vorübergehender Natur und unterlagen einer Rückbildung auf den vorherigen Zustand innerhalb von drei Wochen nach Abbruch der Therapie. In der pivotalen Placebo-kontrollierten Phase-3-Doppelblind-Studie an Patienten mit Kurzdarmsyndrom, die parenteral ernährt werden mussten, wurden je 43 Patienten randomisiert entweder der 0,05 mg/kg/Tag-Teduglutid- oder der Placebo-Gruppe zugeordnet und bis zu 24 Wochen behandelt. Der Anteil der mit Teduglutid behandelten Patienten, die eine 20-100%ige Reduktion des Bedarfs an parenteraler Ernährung in der 20. und 24. Woche erreichten, war statistisch signifikant verändert im Vergleich zur Placebo-Gruppe (27 von 43 Patienten (62,8 %) versus 13 von 43 Patienten (30,2 %, p=0,002). Die Behandlung mit Teduglutid resultierte innerhalb von 24 Wochen in einer Reduktion des Bedarfs an parenteraler Ernährung um 4,4 l/Woche (im Vergleich zur Ausgangsmenge von 12,9 l in der Vorbehandlungsphase) versus 2,3 l/Woche (im Vergleich zur Ausgangsmenge von 13,2 l in der Vorbehandlungsphase) innerhalb der Placebo-Gruppe. 21 der mit Teduglutid behandelten Patienten (48,8 %) erreichten gegenüber 9 mit Placebo behandelten Patienten (20,9 %) eine um mindestens einen Tag verkürzte parenterale Ernährung (p=0,008). 8 97 % der mit Teduglutid behandelten Patienten (37 von 39 Patienten), die die Placebo-kontrollierte Studie abgeschlossen haben, wurden für eine Follow-up-Studie ausgewählt, bei der alle Patienten 0,05 mg/kg Teduglutid täglich für die folgenden zwei Jahre erhielten. Insgesamt nahmen 88 Patienten an dieser Follow-up-Studie teil. Davon waren 39 mit Placebo behandelt worden und 12 waren Patienten, die bereits in der ersten Studie eingeschrieben, aber nicht randomisiert worden waren. Gemäß einer Vorabauswertung der Follow-up- Studie nach 6 Monaten wurde eine fortlaufende Reduktion des Bedarfs an parenteraler Ernährung erreicht. Bei drei der Patienten konnte die parenterale Ernährung zum Zeitpunkt des Zwischenberichts vollständig abgesetzt werden. In einer anderen Placebo-kontrollierten Phase-3-Doppelblind-Studie an Patienten mit KDS, die parenterale Ernährung benötigten, wurden 0,05 mg/kg/Tag (n=35) oder 0,10 mg/kg/Tag (n=32) Teduglutid oder Placebo (n=16) bis zu 24 Wochen lang der jeweiligen Patientengruppe verabreicht. Die erste Analyse der Studienergebnisse bezogen auf die Wirksamkeit zeigte keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der Gruppe mit 0,10 mg/kg/Tag Teduglutid und der Placebogruppe. wohingegen der Anteil der Patienten, die die empfohlene Teduglutid-Dosis von 0,05 mg/kg/Tag erhielten und eine 20%ige Reduktion des Bedarfs an parenteraler Ernährung in Woche 20 und 24 erreichten, statistisch signifikant erhöht war gegenüber Placebo (46 % versus 6,3 %, p<0,01). Die Behandlung mit Revestive resultierte innerhalb von 24 Wochen in einer Reduktion des Bedarfs an parenteraler Ernährung um 2,5 l/Woche (im Vergleich zur Ausgangsmenge von 9,6 l in der Vorbehandlungsphase) versus 0,9 l/Woche (im Vergleich zur Ausgangsmenge von 10,7 l in der Vorbehandlungsphase) innerhalb der Placebo-Gruppe. Die Behandlung mit Revestive bewirkte durch eine signifikante Zunahme der Darmzottenhöhe im Dünndarm die Ausdehnung des absorbierenden Darmepithels. 65 Patienten wurden in eine Follow-up-KDS-Studie von der Dauer von bis zu weiteren 28 Wochen eingeschlossen. Die mit Revestive behandelten Patienten behielten ihre vorherige Dosis-Zuordnung während der Verlängerungsphase bei, im Gegensatz zu den Placebo-behandelten Patienten, die in der Folge entweder mit 0,05 oder 0,10 mg/kg/Tag Revestive behandelt wurden. Innerhalb der Patientengruppe, die in der 20. und 24. Woche der ersten Studie eine Reduktion der parenteralen Ernährung um mindestens 20 % erreichten, behielten 75 % der Patienten diese Reaktion auf Revestive nach bis zu einem Jahr kontinuierlicher Behandlung bei. Die durchschnittliche Reduktion des Bedarfs an parenteraler Ernährung betrug 4,9 l/Woche nach einem Jahr Dauerbehandlung mit Revestive (52 % Reduktion im Vergleich zur Basismenge). Zwei Patienten, die mit der empfohlenen Teduglutid-Dosis behandelt wurden, konnten nach 24 Wochen die parenterale Ernährung vollständig absetzen. Bei einem weiteren Patienten aus der Follow-up-Studie konnte die parenterale Ernährung vollständig abgesetzt werden. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Einreichung von Studienergebnissen zu Revestive für eine bis mehrere Patientengruppen der pädiatrischen Population mit KDS zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 zur Anwendung an Kindern und Jugendlichen). 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Teduglutid wird nach einer subkutanen Injektion rasch von der Applikationsstelle absorbiert und erreicht seine maximalen Plasma-Konzentrationen bei jeder Dosierung etwa 3–5 Stunden nach 9 Applikation. Die absolute Bioverfügbarkeit des subkutan applizierten Teduglutids ist hoch (88 %). Eine Kumulation von Teduglutid wurde nach wiederholter subkutaner Verabreichung nicht beobachtet. Verteilung Nach einer subkutanen Injektion zeigt Teduglutid ein Verteilungsvolumen von 26 l in Patienten mit KDS. Biotransformation Der Teduglutid-Metabolismus ist nicht vollständig bekannt. Da es sich bei Teduglutid um ein Peptid handelt, unterliegt es wahrscheinlich den elementaren Mechanismen des Peptid-Metabolismus. Elimination Teduglutid weist eine terminale Eliminationshalbwertszeit von etwa zwei Stunden auf. Nach einer intravenösen Verabreichung betrug die Plasma-Clearance von Teduglutid etwa 127 ml/Stunde/kg, die der glomerulären Filtrationsrate (GFR) entspricht. Renale Clearance wurde in einer Studie zur Pharmakokinetik in Patienten mit Nierenfunktionsstörung bestätigt. Eine Akkumulation von Teduglutid wurde nach wiederholten subkutanen Verabreichungen nicht beobachtet. Dosis-Linearität Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption von Teduglutid sind proportional zur subkutanen Einzel- bzw. Mehrfach-Dosis von bis zu 20 mg. Pharmakokinetik in Subpopulationen Geschlechtsspezifitäten Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Geschlechtern in den klinischen Studien beobachtet. Ältere Patienten In einer Phase-1-Studie wurden keine Unterschiede in der Teduglutid-Pharmakokinetik zwischen gesunden Patienten unter 65 Jahren und über 65 Jahren beobachtet. Die Erfahrungen mit Patienten im Alter von 75 Jahren und älter sind begrenzt. Patienten mit Lebererkrankungen In einer Phase-1-Studie wurde der Einfluss einer Lebererkrankung auf die TeduglutidPharmakokinetik nach einer subkutanen Injektion von 20 mg Teduglutid untersucht. Die maximale Teduglutid-Exposition und das Ausmaß der Exposition nach subkutanen 20 mg-Einzeldosen waren bei Patienten mit mäßiger Lebererkrankung relativ gesehen geringer (10–15 %) als im Vergleich zu gesunden Patienten. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen In einer Phase-1-Studie wurden die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die TeduglutidPharmakokinetik nach einer subkutanen Injektion von 10 mg Teduglutid untersucht. Mit der fortschreitenden Nierenfunktionsstörung bis zu und einschließlich End-Stadium-Erkrankungen wurden erhöhte primäre pharmakokinetische Parameter von Teduglutid um den Faktor 2,6 (AUCinf) und 2,1 (Cmax) im Vergleich zu gesunden Patienten beobachtet. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Hyperplasien der Gallenblase, der hepatischen Gallengänge und des Pankreasgangs wurden in subchronischen und chronischen Toxikologie-Studien beobachtet. Diese Effekte waren möglicherweise auf die erwarteten und beabsichtigten pharmakologischen Wirkungen von Teduglutid 10 zurückzuführen. Sie waren jedoch innerhalb eines 8–13-wöchigen Erholungszeitraums nach chronischer Gabe in unterschiedlichem Ausmaß reversibel. Reaktionen an der Applikationsstelle In präklinischen Studien wurden schwere granulomatöse Entzündungen an der Injektionsstelle beobachtet. Kanzerogenität/Mutagenität Teduglutid erzielte in den Standard-Untersuchungenin Genotoxizitäts-Tests negative Resultate. In einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurden unter den behandlungsabhängigen gutartigen Neoplasmen Tumore des Gallengangepithels in männlichen Tieren beobachtet, die TeduglutidPlasmawerte aufwiesen, die ca. 32- bis 155-mal höher lagen als bei Patienten, denen die empfohlene tägliche Dosis verabreicht wurde (mit einer Häufigkeit von 1 von 44 bzw. 4 von 48). Adenome der Mukosa des Jejunums wurden in 1 von 50 bzw. 5 von 50 männlichen Tieren beobachtet, welche Teduglutid-Plasmawerte aufwiesen, die ca. 10- bis 155-mal höher lagen als bei Patienten, welchen die empfohlene tägliche Dosis verabreicht wurde. Zusätzlich wurde ein Adenokarzinom des Jejunums in einer männlichen Ratte beobachtet, welcher die niedrigste getestete Dosis verabreicht wurde (Tier:Mensch-Plasmaexpositionsunterschied etwa 10-fach). Reproduktions- und Entwicklungstoxizität Untersuchungen zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden an Ratten und Kaninchen mit subkutaner Injektion von 0, 2, 10 oder 50 mg/kg/Tag Teduglutid durchgeführt. Teduglutid wurde nicht mit Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung, auf In utero- oder Entwicklungsparameter in Zusammenhang gebracht, die in Studien zur Untersuchung der Fertilität, der embryo-fetalen Entwicklung und der prä- und postnatale Entwicklung gemessen wurden. Pharmakokinetische Daten zeigen, dass die Teduglutid-Exposition bei fetalen Kaninchen und säugenden Rattenjungen sehr gering war. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Pulver L-Histidin Mannitol Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung) Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung) Lösungsmittel Wasser für Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitäten Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre 11 Nach Rekonstitution sollte die Lösung aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Allerdings wurde die chemische und physikalische Stabilität für 3 Stunden bei 25 °C belegt. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht einfrieren. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses 5 mg Teduglutid-Pulver in einer Durchstechflasche (Glas) mit einem Gummistopfen (Brombutyl). 0,5 ml Lösungsmittel in einer Fertigspritze (Glas) und Spritzenkolben (Kunststoff) zum Verbinden mit der Fertigspritze. Packungsgröße mit 28 Durchstechflaschen mit Pulver, 28 Fertigspritzen und 6 Spritzenkolben 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Die Anzahl der nötigen Durchstechflaschen für die Anwendung einer Dosis muss auf der Grundlage des Gewichts des jeweiligen Patienten und der empfohlenen Dosis von 0,05 mg/kg/Tag bestimmt werden (siehe Injektionsvolumen in der unten stehenden Tabelle). Bei jeder Visite sollte der Patient gewogen werden. Es sollte die bis zur nächsten Visite zu applizierende Dosis bestimmt werden, und der Arzt sollte diese dem Patienten mitteilen. Die folgende Tabelle gibt das Injektionsvolumen pro Körpergewicht wieder: Körpergewicht Injektionsvolumen 38-41 kg 42-45 kg 46-49 kg 50-53 kg 54-57 kg 58-61 kg 0,20 ml 0,22 ml 0,24 ml 0,26 ml 0,28 ml 0,30 ml 62-65 kg 66-69 kg 70-73 kg 74-77 kg 78-81 kg 82-85 kg 86-89 kg 90-93 kg 0,32 ml 0,34 ml 0,36 ml 0,38 ml 0,40 ml 0,42 ml 0,44 ml 0,46 ml Die Fertigspritze muss mit dem Spritzenkolben und einer Rekonstitutionsnadel verbunden werden. Danach muss das Pulver in der Durchstechflasche aufgelöst werden, indem das gesamte Lösungsmittel aus der Fertigspritze zugegeben wird. Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden, sondern kann zwischen den Handflächen gerollt oder einmal vorsichtig umgedreht werden. Sobald sich eine klare, farblose Lösung in der Durchstechflasche gebildet hat, ist die Lösung in eine 1-mlInjektionsspritze mit einer Skalierung von 0,02 ml oder kleiner aufzuziehen (diese ist nicht in der Packung enthalten). 12 Werden zwei Durchstechflaschen benötigt, ist der Vorgang für die zweite Durchstechflasche zu wiederholen und die zusätzliche Injektionslösung in dieselbe Injektionsspritze aufzuziehen, die mit der gebrauchsfertigen Lösung aus der ersten Durchstechflasche gefüllt ist. Das überschüssige Volumen, welches die verschriebene Dosis in ml übersteigt, ist aus der Spritze heraus zu drücken und zu verwerfen. Die Injektionslösung ist subkutan mit einer dünnen Nadel zur subkutanen Injektion in eine gereinigte Stelle in das Abdomen oder- falls das nicht möglich ist - in den Oberschenkel zu injizieren (siehe Abschnitt 4.2 Art der Anwendung). Detaillierte Anwendungshinweise zur Herstellung und Injektion von Revestive finden sich in der Packungsbeilage. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie trüb ist oder Schwebstoffe enthält. Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Alle Nadeln und Spritzen müssen in ein durchstichsicheres Behältnis entsorgt werden. 7. INHABER DER ZULASSUNG Nycomed Danmark ApS Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Dänemark Tel.: +45 4677 1111 [email protected] 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 10. STAND DER INFORMATION Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar. 13 ANHANG II A. HERSTELLER DES WIRKSTOFFS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN 14 A. HERSTELLER DES WIRKSTOFFS/DER WIRKSTOFFE BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST Name und Anschrift des Herstellers des Wirkstoffs biologischen Ursprungs Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Dr. Boehringer-Gasse 5-11 A-1121 Vienna Austria Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist Nycomed Denmark ApS Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Dänemark B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2). C. SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN Pharmakovigilanz-System Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen muss sicherstellen, dass das Pharmakovigilanz-System, wie in Modul 1.8.1 der Zulassung dargelegt, vorhanden und funktionsfähig ist, bevor und während das Arzneimittel in den Verkehr gebracht wird. Risikomanagement-Plan (RMP) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen verpflichtet sich, die im Pharmakovigilanz-Plan dargestellten Pharmakovigilanz-Aktivitäten, wie im RMP vereinbart und dargelegt in Modul 1.8.2. der Zulassung, und alle künftigen mit dem Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) vereinbarten Aktualisierungen des RMP, durchzuführen. Gemäß der Leitlinie des CHMP zu Risikomanagement-Systemen für Arzneimittel zur Anwendung beim Menschen ist der aktualisierte RMP zeitgleich mit dem nächsten PSUR (regelmäßig aktualisierter Bericht über die Sicherheit des Arzneimittels) einzureichen. Ein aktualisierter RMP ist außerdem einzureichen wenn neue Erkenntnisse vorliegen, die Auswirkungen auf die gegenwärtige Risikospezifizierung, den Pharmakovigilanz-Plan oder Aktivitäten zur Risikominimierung haben können; innerhalb von 60 Tagen, nachdem ein wichtiger Ecktermin (Pharmakovigilanz oder Risikominimierung) erreicht wurde; nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur. PSURs 15 Bis vom CHMP anderweitig entschieden, muss der PSUR Einreichungs-Zyklus des Arzneimittels den Standardvorgaben folgen. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS Nicht zutreffend. VERPFLICHTUNG ZUR DURCHFÜHRUNG VON MASSNAHMEN NACH DER ZULASSUNG Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen muss innerhalb eines festgelegten Zeitrahmens, die folgenden Maßnahmen abschließen: Beschreibung “Eine offene Langzeit-Studie mit Teduglutid bei Patienten mit Kurzdarmsyndrom, die eine parenterale Ernährung benötigen. In der Studie sollen die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Patienten mit Kurzdarmsyndrom, die eine parenterale Ernährung benötigen und Teduglutid anwenden, untersucht werden.” Fällig am Abschlussbericht der Studie Q4 2013 International Short Bowel Syndrome Registry Nicht-interventionelle Studie (NIS) zur Erhebung weiterer Daten zur sicheren Anwendung und zur weiteren Aufklärung der möglichen und bekannten Risiken, wie im RMP beschrieben, und basierend auf einem vom CHMP genehmigten Protokoll. Interimdaten für die NIS sollten alle 2 Jahre abgegeben werden. Vier Interimberichte werden innerhalb von 6 Monaten nach dem Datalockpoint abgegeben (d.h. Q3 2015, Q3 2017, Q3, 2019, und Q3 2021). Abschlussbericht der Studie Q3 2022 16 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 17 A. ETIKETTIERUNG 18 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UMKARTON 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Revestive 5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Teduglutid 2. WIRKSTOFF(E) Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 5 mg Teduglutid. Nach der Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 5 mg Teduglutid in 0,5 ml Lösung, entsprechend einer Konzentration von 10 mg/ml. 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Pulver: L-Histidin, Mannitol, Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O, Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O, Natriumhydroxid (zur pH Einstellung) und Salzsäure (zur pH-Einstellung). Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke. 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung 5 mg Pulver in einer Durchstechflasche / 0,5 ml Lösungsmittel in einer Fertigspritze. Packungsgröße mit je 28 Durchstechflaschen und Fertigspritzen (und 6 Spritzenkolben). 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Packungsbeilage beachten. Subkutane Anwendung. 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM Verwendbar bis 19 9. BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG Nicht einfrieren. Nach Rekonstitution sollte die Lösung aus aus mikrobiologischer sofort verwendet werden. Allerdings wurde die chemische und physikalische für 3 Stunden bei 25 °C belegt. 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Nycomed Danmark ApS Langebjerg 1 4000 Roskilde Dänemark 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT Revestive 20 MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN ETIKETT FÜR DIE DURCHSTECHFLASCHE 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Revestive 5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung Teduglutid Subkutane Anwendung. 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG 3. VERFALLDATUM verw. bis EXP 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B. Lot 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 5 mg Teduglutid 6. WEITERE ANGABEN 21 MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN ETIKETT FÜR DIE FERTIGSPRITZE MIT DEM LÖSUNGSMITTEL 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Lösungsmittel für Revestive Subkutane Anwendung 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG 3. VERFALLDATUM verw. bis EXP 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B. Lot 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 0,5 ml 6. WEITERE ANGABEN Zur Rekonstitution 22 B. PACKUNGSBEILAGE 23 Gebrauchsinformation: Information für Patienten Revestive 5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Teduglutid Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen. Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie. Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Was in dieser Packungsbeilage steht 1. Was ist Revestive und wofür wird es angewendet? 2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Revestive beachten? 3. Wie ist Revestive anzuwenden? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist Revestive aufzubewahren? 6. Inhalt der Packung und weitere Informationen 1. Was ist Revestive und wofür wird es angewendet? Revestive enthält den Wirkstoff Teduglutid. Dieser verbessert die Aufnahme von Nährstoffen und Flüssigkeiten aus Ihrem verbliebenen Darmabschnitt. Revestive wird zur Behandlung von Erwachsenen mit Kurzdarmsyndrom angewendet. Das Kurzdarmsyndrom ist eine Erkrankung, die infolge einer fehlenden Aufnahmefähigkeit von Nährstoffen und Flüssigkeiten durch den Darm (Gastrointestinaltrakt) auftritt. Dies wird oft durch eine (teilweise oder vollständige) operative Entfernung des Dünndarmes verursacht. 2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Revestive beachten? Revestive darf nicht angewendet werden, wenn Sie allergisch gegen den Wirkstoff Teduglutid, einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteil dieses Arzneimittels oder gegen das in Spuren vorhandene Tetracyclin sind, wenn Sie an einer Krebserkrankung leiden oder diese bei Ihnen vermutet wird, wenn Sie in den letzten 5 Jahren an einer Krebserkrankung des Magen-Darm-Trakts, einschließlich der Leber, Gallenblase und Gallengänge, litten. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Revestive anwenden, wenn Sie unter schwerwiegenden Leberfunktionsstörungen leiden. Ihr Arzt wird dies beachten, wenn er Ihnen dieses Arzneimittel verschreibt. wenn Sie unter besonderen Herzerkrankungen (betreffend ihr Herz und/oder der Blutgefäße) wie Bluthochdruck (Hypertonie) leiden oder wenn Sie ein schwaches Herz haben (Herzinsuffizienz). Die Beschwerden umfassen plötzliche Gewichtszunahme, geschwollene Knöchel und/oder Kurzatmigkeit. 24 - wenn Sie unter anderen schweren Erkrankungen leiden, die nicht ausreichend behandelt sind. Ihr Arzt wird dies bei der Verschreibung dieses Arzneimittels berücksichtigen. wenn Sie unter einer eingeschränkten Nierenfunktion leiden. Ihr Arzt wird Ihnen eventuell eine geringere Dosis dieses Arzneimittels verschreiben. Medizinische Untersuchungen vor und während der Behandlung mit Revestive Bevor Sie mit derAnwendung dieses Arzneimittels beginnen, wird Ihr Arzt eine Darmspiegelung (Koloskopie) bei Ihnen durchführen (eine Untersuchung, bei der in Ihren Dickdarm und Enddarm gesehen wird). Dabei wird Ihr Arzt abklären, ob bei Ihnen Darmpolypen (kleine abnormale Gewächse) vorliegen und, sofern vorhanden, diese entfernen. Es wird empfohlen, dass Ihr Arzt diese Untersuchung mindestens alle fünf Jahre wiederholt. Falls bei Ihnen vor oder während der Behandlung mit diesem Arzneimittel Darmpolypen gefunden werden, wird Ihr Arzt entscheiden, ob die Behandlung mit diesem Arzneimittel bei Ihnen fortgesetzt werden kann. Revestive sollte nicht angewendet werden, wenn während Ihrer Darmspiegelung ein Krebs festgestellt wird. Während der Behandlung mit Revestive wird Ihr Arzt mit besonderer Sorgfalt die Funktion des Dünndarms überwachen sowie auf Anzeichen und Symptome achten, die eine Funktionsstörung Ihrer Gallenblase, der Gallengänge sowie der Bauchspeicheldrüse anzeigen. Kinder und Jugendliche Dieses Arzneimittel wird nicht für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren empfohlen, da seine Unbedenklichkeit in dieser Patientengruppe nicht gezeigt wurde. Einnahme/Anwendung von Revestive zusammen mit anderen Arzneimitteln Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden. Revestive kann einen Einfluss darauf haben, wie andere Arzneimittel durch den Darm aufgenommen werden, und somit, wie gut diese wirken. Ihr Arzt kann es für erforderlich halten, die Dosierung Ihrer anderen Arzneimittel entsprechend anzupassen. Schwangerschaft und Stillzeit Wenn Sie schwanger sind oder stillen, wird die Anwendung von Revestive nicht empfohlen. Wenn Sie schwanger sind oder stillen oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal um Rat. Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Dieses Arzneimittel kann Schwindelanfälle verursachen. Wenn Sie dies bemerken, fahren Sie nicht Auto und bedienen Sie keine Maschinen, bis Sie sich wieder besser fühlen. Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Revestive Revestive enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. Vorsicht ist geboten, wenn Sie allergisch gegen Tetracyclin sind. 3. Wie ist Revestive anzuwenden? Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt an. Fragen Sie bei Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinische Fachpersonal nach, wenn Sie sich nicht sicher sind. Dosis Die empfohlene tägliche Dosis beträgt 0,05 mg pro kg Körpergewicht. Die Dosis wird in ml pro Lösung angegeben. 25 Ihr Arzt wird die für Sie geeignete Dosis anhand Ihres Körpergewichts festlegen und Ihnen mitteilen. Falls Sie sich nicht sicher sind, fragen Sie bitte Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Wie Revestive anzuwenden ist Revestive wird einmal täglich unter die Haut injiziert (subkutan). Die Injektion kann eigenständig angewendet oder durch eine andere Person gegeben werden, z. B. durch Ihren Arzt, seine(n) medizinische(n) Assistentin/Assistenten oder Ihre Hauskrankenpflege. Wenn Sie sich das Arzneimittel selbstinjizieren, muss Ihr Arzt oder Ihre Hauskrankenpflege Sie in einer geeigneten Injektionstechnik schulen. Sie finden genaue Hinweise zur Herstellung und Anwendung der Injektionslösung am Ende dieser Gebrauchsinformation. Wenn Sie eine größere Menge von Revestive angewendet haben, als Sie sollten Sollten Sie sich eine höhere Dosis Revestive injiziert haben, als Ihr Arzt Ihnen verschrieben hat, nehmen Sie bitte Kontakt mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal auf. Wenn Sie die Anwendung von Revestive vergessen haben Wenn Sie vergessen haben, dieses Arzneimittel zu injizieren, oder es nicht zu Ihrer üblichen Zeit injizieren können, injizieren Sie die Dosis so bald wie möglich im Verlaufe desselben Tages. Wenden Sie nie mehr als eine Injektion pro Tag an. Injizieren Sie nicht die doppelte Menge, wenn Sie die vorherige Anwendung vergessen haben. Wenn Sie die Anwendung von Revestive abbrechen Wenden Sie dieses Arzneimittel solange an, wie Ihr Arzt es Ihnen verschrieben hat. Brechen Sie die Anwendung dieses Arzneimittels nicht ab, ohne Ihren Arzt zu konsultieren, da ein plötzlicher Abbruch Veränderungen in Ihrem Flüssigkeitshaushalt verursachen kann. Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Suchen Sie unverzüglich medizinsche Hilfe, falls eine der folgenden Nebenwirkungen bei Ihnen auftritt: Häufig: Herzschwäche. Nehmen Sie Kontakt mit Ihrem Arzt auf beim Auftreten folgender Beschwerden: Müdigkeit, Kurzatmigkeit, Schwellungen der Knöcheln und der Beine. Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis). Nehmen Sie Kontakt mit Ihrem Arzt oder der Notaufnahme auf, wenn bei Ihnen schwere Bauchschmerzen und Fieber auftreten. Darmverschluss (Blockade des Darms). Nehmen Sie Kontakt mit Ihrem Arzt oder der Notaufnahme auf, wenn bei Ihnen schwere Bauchschmerzen, Erbrechen und das Ausbleiben des Stuhlgangs auftreten. Verminderter Gallenfluss der Gallenblase und/oder Entzündung der Gallenblase. Nehmen Sie Kontakt mit Ihrem Arzt oder der Notaufnahme auf, wenn bei Ihnen eine Gelbfärbung der Haut und des Augenweiß, Juckreiz, dunkler Urin und heller Stuhl, oder Schmerzen in der oberen rechten oder mittleren Bauchseite auftreten. Gelegentlich (kann 1 bis 10 Behandelte von 1.000 betreffen): Ohnmachtsanfall. Wenn Ihr Herzschlag und die Atmung normal ist und Sie schnell wieder zu sich kommmen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt. In allen anderen Fällen suchen Sie sobald als möglich medizinische Hilfe auf. Andere Nebenwirkungen umfassen: 26 Sehr häufig ( kann mehr als 1 Behandelten von 10 betreffen): Atemwegsinfektionen (jeder Infekt der Nasennebenhöhlen, des Rachens, der Atemwege oder der Lunge) Kopfschmerzen Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Übelkeit (Nausea), Schwellung des Stomas (künstlicher Darmausgang zur Darmentleerung), Erbrechen Rötung, Schmerzen oder Schwellungen an der Einstichstelle Schwellung der Hände und/oder der Füße Häufig (kann 1 bis 10 Behandelte von 100 betreffen): Grippe (Influenza) Verminderter Appetit Schlafstörung, Angstgefühle Taubheit und Kribbeln der Haut Hitzewallungen Husten, Kurzatmigkeit Ausschlag Gelenkschmerzen Schmerzen beim Tasten/Abklopfen der Nierengegend, Nierenkoliken (Schmerzen im Rücken, in den Seiten oder in der Leistengegend, Blut im Urin, Fieber, Unwohlsein) Brustschmerzen, nächtliches Schwitzen Erhöhte Konzentration des C-reaktiven Proteins, die in den Ergebnissen der Bluttests beobachtet werden können Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. 5. Wie ist Revestive aufzubewahren? Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf. Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „verwendbar bis“, bzw. der Durchstechflasche und der Fertigspritzenach „verw. bis“ oder „EXP“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats. Nicht einfrieren. Nach Rekonstitution sollte die Lösung aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Allerdings wurde die chemische und physikalische Stabilität für 3 Stunden bei 25 °C belegt. Sie dürfen die Injektionslösung nicht verwenden, wenn sie trüb ist oder Schwebstoffe enthält. Entsorgen Sie das Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Deponieren Sie gebrauchte Spritzen und Nadeln in einem geeigneten Behälter. 6. Inhalt der Packung und weitere Informationen Was Revestive enthält Der Wirkstoff ist Teduglutid. Eine Durchstechflasche enthält 5 mg Teduglutid. Nach der Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 5 mg Teduglutid in 0,5 ml Lösung, entsprechend einer Konzentration von 10 mg/ml. Die sonstigen Bestandteile sind L-Histidin, Mannitol, Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O, Dinatriumhydrogenphosphat 7H2O, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung) und Salzsäure (zur pH Einstellung). 27 - Das Lösungsmittel enthält Wasser für Injektionszwecke. Wie Revestive aussieht und Inhalt der Packung Revestive besteht aus einem Pulver und einem Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (5 mg Pulver pro Durchstechflasche, 0,5 ml Lösungsmittel in einer Fertigspritze). Packungsgröße mit jeweils 28 Durchstechflaschen und Fertigspritzen sowie 6 Spritzenkolben. Das Pulver ist weiß und das Lösungsmittel ist klar und farblos. Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller Nycomed Danmark ApS Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Dänemark Tel: +45 46 77 11 11 [email protected] Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. België/Belgique/Belgien/Luxembourg/ Luxemburg Takeda Belgium Tel/Tél: +32 2 464 06 11 [email protected] Magyarország Nycomed Pharma Kft. Tel: +361 2707030 България ТП „Никомед” ГМБХ Тел.: + 3592 958 27 36 Malta/Κύπρος Nycomed Tel/Τηλ: +45 46 77 11 11 Česká republika Nycomed s.r.o. Tel: +420 234 722 722 [email protected] Nederland Takeda Netherland BV Tel: +31 23 56 68 777 Danmark/Ísland Nycomed Danmark ApS Tlf/Tel: +45 46 77 11 11 [email protected] Norge Nycomed Pharma AS Tlf: +47 6676 3030 [email protected] Deutschland Nycomed GmbH Tel: +49 7531 3666 0 [email protected] Österreich Takeda Pharma Ges. m.b.H Tel: 0800 20 80 50 Eesti Nycomed SEFA AS Tel: +372 6177 669 [email protected] Polska Nycomed Pharma Sp. z o.o. Tel: +48 22 608 13 00 Ελλάδα TAKEDA ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Τηλ: +30 210 6729570 Portugal Takeda Farmacêuticos Portugal, LDA Tel: + 351 21 120 1457 28 España Nycomed Pharma S.A Tel: +34 917 14 99 00 [email protected] România Nycomed Pharma SRL Tel: +40 21 335 03 91 France Takeda France SAS Tel: +33 1 56 61 48 48 Slovenija Nycomed GmbH Podružnica Ljubljana Tel: +386 (0) 59 082 480 Ireland Takeda Products Ireland Ltd. Tel: +353 (0) 1 6420021 Slovenská republika Nycomed s.r.o. Tel: +421 220 602 600 Italia Nycomed S.p.A. Tel: +39 02 64 16 01 Suomi/Finland Oy Leiras Finland Ab Puh/Tel: +358 20 746 5000 [email protected] Latvija SIA Nycomed Latvia Tel: +371 67840082 Sverige Takeda Pharma AB Tel: +46 8 731 28 00 [email protected] Lietuva Nycomed, UAB Tel: +370 521 09 070 [email protected] United Kingdom Takeda UK Ltd. Tel: +44 (0) 1628 646400 Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {Monat JJJJ} Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar. Sie finden dort auch Links zu anderen Internetseiten über seltene Erkrankungen und Behandlungen. Hinweise zur Herstellung und Injektion von Revestive Die folgenden Hinweise zur Anwendung erläutern, wie eine subkutane Revestive-Injektion zubereitet und die gebrauchsfertige Lösung selbstständig injiziert wird. Die Vorgehensweise umfasst vier Hauptschritte: I. II. III. IV. Zusammensetzen der Fertigspritze Auflösung des Pulvers Vorbereitung der Injektionsspritze Injizieren der Injektion WICHTIG: Revestive ist zur Injektion unter die Haut bestimmt (subkutane Injektion). Injizieren Sie Revestive unter keinen Umständen in die Venen (intravenös) oder in einen Muskel (intramuskulär). 29 Bestandteile in der Revestive-Packung: 28 Durchstechflaschen mit 5 mg Teduglutid als Pulver 28 Fertigspritzen mit Lösungsmittel 6 Spritzenkolben Benötigtes, jedoch nicht in der Packung enthaltenes Material: Rekonstitutionsnadeln Größe 22G, Länge 1½" (0,7 x 40 mm) 1-ml-Injektionsspritze (mit einer 0,02 ml oder kleineren Skala) und einer dünnen Injektionsnadel für subkutane Injektion z. B. Größe 26G, Länge 5/8" (0,45 x 16 mm) Feuchttücher mit Alkohol Ein durchstichsicherer Behälter für die sichere Aufbewahrung von benutzten Spritzen und Nadeln. Wichtig: Bevor Sie mit der Injektionszubereitung beginnen, vergewissern Sie sich, dass Sie eine saubere Arbeitsfläche zur Verfügung und die Hände gründlich gewaschen haben. I. Zusammensetzen der Fertigspritze Sobald Sie alle Bestandteile vorliegen haben, müssen Sie die Fertigspritze zusammensetzen. Die folgende Darstellung beschreibt, wie Sie dabei vorgehen sollten. 1. Nehmen Sie die Fertigspritze mit Lösungsmittel und führen Sie den Spritzenkolben durch Herunterschrauben bis zum Ansatz in die Spritze ein. 2. Entfernen Sie die weiße Plastikkappe im oberen Teil der Fertigspritze, so dass eine Rekonstitutionsnadel angebracht werden kann. 3. Stecken Sie die Rekonstitutionsnadel (22G, 1½", 0,7 x 40 mm) auf die zusammengesetze Fertigspritze, indem Sie sie im Uhrzeigersinn vorsichtig aufschrauben. 30 II. Auflösung des Pulvers Jetzt sind Sie bereit, das Pulver im Lösungsmittel aufzulösen. 1. Entfernen Sie den grünen Flip-Off-Deckel der Durchstechflasche mit Pulver und reinigen Sie den oberen Bereich mit einem Feuchttuch mit Alkohol. Berühren Sie nicht das Oberteil der Durchstechflasche. 2. Ziehen Sie die Schutzkappe der Rekonstitutionsnadel der zusammengesetzten Fertigspritze mit Lösungsmittel ab, ohne die Nadelspitze zu berühren. 3. Nehmen Sie eine Durchstechflasche mit Pulver und stechen Sie die Rekonstitutionsnadel der zusammengesetzten Fertigspritze durch die Mitte des Gummistopfens durch. Drücken Sie vorsichtig den Spritzenkolben bis zum Ende durch, um das gesamte Lösungsmittel in die Durchstechflasche zu füllen. 4. Entfernen Sie die leere Spritze mit der Rekonstitutionnadel aus der Durchstechflasche und setzen Sie die Schutzkappe wieder auf die Nadel auf. 5. Ziehen Sie den Spritzenkolben aus der leeren Spritze heraus und bewahren Sie ihn für spätere Anwendung bei der nächsten Dosis auf. 31 6. Nach dem Einfüllen des Lösungsmittels lassen Sie die Durchstechflasche für etwa 30 Sekunden stehen. 7. Rollen Sie die Durchstechflasche vorsichtig etwa 15 Sekunden lang zwischen Ihren Handflächen hin und her. Drehen Sie anschließend die Durchstechflasche einmal kurz um und wieder zurück. WICHTIG: Schütteln Sie die Durchstechflasche nicht. Durch Schütteln der Durchstechflasche kann sich Schaum bilden, der das Herausziehen der Lösung aus der Durchstechflasche erschwert. 8. Lassen Sie die Durchstechflasche für weitere 2 Minuten stehen. 9. Prüfen Sie, ob sich ungelöstes Pulver in der Durchstechflasche befindet. 10. Falls noch ungelöstes Pulver in der Durchstechflasche sichtbar ist, wiederholen Sie Schritt 7 und 8, um ein vollständiges Auflösen des Pulvers sicherzustellen. Schütteln Sie die Durchstechflasche nicht. Falls kleine Mengen Pulver ungelöst bleiben, verwerfen Sie diese Durchstechflasche und wiederholen Sie die Injektionszubereitung mit einer neuen Durchstechflasche. WICHTIG: Die gebrauchsfertige Injektionslösung muss klar sein. Falls sie trüb ist oder Schwebstoffe enthält, injizieren Sie diese nicht. WICHTIG: Die Injektion muss, sobald zubereitet, unverzüglich verwendet werden. Sie darf nur unter 25°C und für einen Zeitraum von maximal 3 Stunden aufbewahrt werden. III. Vorbereitung der Injektionsspritze 32 1. Nehmen Sie die Injektionsspritze (1-ml mit einer 26G-5/8"-Nadel, 0,45 x 16 mm), entfernen Sie die Plastikkappe von der Nadel, ohne die Nadelspitze zu berühren, und stechen Sie die Nadel in den Gummistopfen der Durchstechflasche ein, die die gebrauchsfertige Injektionslösung enthält. 2. Drehen Sie die Durchstechflasche um und ziehen Sie das gebrauchsfertige Arzneimittel in die Injektionsspritze durch vorsichtiges und langsames Zurückziehen des Spritzenkolbens vollständig auf. WICHTIG: Wenn Ihr Arzt Ihnen mitgeteilt hat, dass Sie 2 Durchstechflaschen benötigen, bereiten Sie eine zweite Fertigspritze mit Lösungsmittel und eine zweite Durchstechflasche mit Pulver vor, wie in den Schritten I und II beschrieben. Überführen Sie die Lösung von der zweiten Durchstechflasche mit aufgelösten Arzneimittel in dieselbe Injektionsspritze durch erneute Befolgung des Hauptschrittes III. IV. 3. Prüfen Sie jetzt, ob die Injektionsspritze Luftblasen enthält. Sind Luftblassen sichtbar, klopfen Sie vorsichtig an die Spritze, bis die Luftblasen nach oben steigen. Dann drücken Sie vorsichtig den Spritzenkolben so weit hinein, dass die Luftblasen herausgedrückt werden können. 4. Ihre Dosis in ml wurde von Ihrem Arzt ermittelt. Drücken Sie das überschüssige Volumen aus Spritze heraus, bis Ihre Dosis erreicht ist. Setzen Sie die Schutzkappe auf die Nadel wieder auf, ohne die Nadelspitze zu berühren. Injizieren der Injektion 1. Suchen Sie ein Hautareal auf Ihrem Bauch, oder, falls Sie Schmerzen oder eine Verhärtung des Gewebes an Ihrem Bauch haben, ein Hautareal an Ihrem Oberschenkeln aus, an dem Sie leicht die Injektion verabreichen können (siehe Abbildung). WICHTIG: Verwenden Sie nicht jeden Tag dieselbe Hautstelle für Ihre Injektion – wechseln Sie die Stellen laufend ab (obere, untere, linke und rechte Seite ihres Bauches), um Beschwerden zu 33 vermeiden. Vermeiden Sie Hautstellen, die entzündet, geschwollen, vernarbt sind oder einen Leberfleck, Muttermal oder eine andere Verletzung aufweisen. 2. Desinfizieren Sie die zur Injektion gewählte Hautstelle mit einem Feuchttuch mit Alkohol durch eine kreisförmige Bewegung von der Mitte nach außen. Lassen Sie die Hautstelle anschließend trocknen. 3. Entfernen Sie die Schutzkappe von der Nadel der vorbereiteten Injektionsspritze. Greifen Sie vorsichtig die desinfizierte Hautstelle an der Injektionsstelle mit einer Hand. Mit der anderen Hand halten Sie die Injektionsspritze am Spritzenzylinder wie einen Kugelschreiber fest. Beugen Sie Ihre Hand leicht nach unten und stechen Sie die Nadel schnell in einem 45° Winkel ein. 4. Ziehen Sie den Spritzenkolben leicht zurück. Wenn Sie Blut in der Injektionsspritze sehen, verwerfen Sie die Nadel und ersetzen diese mit einer neuen Nadel derselben Größe. Sie können das Arzneimittel in der Spritze immer noch anwenden. Versuchen Sie, die Injektion an einer anderen Stelle des desinfizierten Hautbereiches zu injizieren. 5. Injizieren Sie das Arzneimittel vorsichtig durch langsamen und stetigen Druck auf den Spritzenkolben, bis das Arzneimittel injiziert und die Spritze leer ist. 6. Ziehen Sie die Nadel gerade aus der Haut heraus und setzen Sie die Schutzkappe wieder auf die Nadel auf. Es kann eine leichte Blutung an der Einstichstelle auftreten. Wenn nötig, drücken Sie vorsichtig ein Feuchttuch mit Alkohol auf die Injektionsstelle oder versorgen Sie sie mit einer 2x2-cm-Gaze, bis die Blutung gestoppt ist. 7. Entsorgen Sie alle Nadeln und Spritzen in einem Schutzbehälter oder einem festwandigen Behälter (z. B. eine leere Waschmittelflasche mit Deckel). Dieser Behälter muss durchstichsicher sein (der Boden und die Seiten). Wenn Sie einen Behälter zur Entsorgung scharfer Gegenstände benötigen, nehmen Sie bitte Kontakt mit Ihrem Arzt auf. 34