Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
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Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie III Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. Dr. phil. Manfred Spitzer Psychische Störungen bei Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto) Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm vorgelegt von Saadet Arda geboren in Ulm 2013 Amtierender Dekan: Herr Prof. Dr. Wirth 1. Berichterstatter: Herr Prof. Dr. Freudenmann 2. Berichterstatter: Herr Prof. Dr. Tumani Tag der Promotion: 08.05.2014 I Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis I Abkürzungsverzeichnis III 1. EINLEITUNG 1 1.1 Hyper-­‐ und Hypothyreosen und psychische Begleitsymptome 1 1.2 Die Autoimmunthyreoiditis vom Typ Hashimoto 3 1.3 Die „Hashimoto-­‐Enzephalopathie“ 10 1.4 Studienlage zur HT/HE bei psychischen Störungen 18 1.5 Ziel der Arbeit 24 1.6 Fragestellungen und Hypothesen 24 27 2. MATERIAL UND METHODEN 2.1 Identifikation der Patienten im Archiv (Suchstrategie) 27 2.2 Ein-­‐ und Ausschlusskriterien 27 2.3 Extrahierte Daten 27 2.4 Diagnosesicherheit 29 2.5 Vergleichszahlen 30 2.6 Zufallsstichprobe (Kontrollgruppe) 30 2.7 Datenverarbeitung und Statistik 30 2.8 Ethikvotum 3. ERGEBNISSE 3.1 31 32 Häufigkeit der Diagnosestellung HT/AIT an der Psychiatrischen Universitätsklinik Ulm 32 3.2 Patientencharakteristika 33 3.3 Vergleich mit der Zufallsstichprobe (Kontrollgruppe) 42 II 4. DISKUSSION 45 45 4.2 Patientencharakteristika und klinische Konsequenzen der Studie 46 4.3 Vergleich mit der Zufallsstichprobe (Kontrollgruppe); Hinweise für eine Hashimoto-­‐Enzephalopathie? 51 4.4 Methodenkritik 53 4.5 Schlussfolgerung 55 57 6. LITERATURVERZEICHNIS 59 Danksagung 75 Lebenslauf 76 4.1 Häufigkeit der Diagnosestellung HT/AIT an der Psychiatrischen Universitätsklinik Ulm 5. ZUSAMMENFASSUNG III Abkürzungsverzeichnis AIT Autoimmunthyreoiditis AK Antikörper (anti-)GAD (Antikörper gegen) Glutaminsäure- Decarboxylase (anti-)TG/TAK (Antikörper gegen) Thyreoglobulin (anti-)TRAK (Antikörper gegen den) Thyreoglobulinrezeptor (anti-)TPO/TPOAK (Antikörper gegen) thyreoidale Peroxidase (anti-)MAK (Antikörper gegen) Mikrosomen CD4/CD8 cluster of differentiation 4/8 CGI Clinical Global Impression Score CI Konfidenzintervall CIC zirkulierende Immunkomplexe (c)CT (kranielle) Computertomographie (c)MRT (kranielle) Magnetresonanztomographie DSM-IV-TR Diagnostisches und Statistisches Manual Psychischer Störungen, 4.Auflage, Text Revision EEG Elektroenzephalogramm et al. et altera evtl. eventuell F/f Frau(en)/weilblich FLAIR Fluid Attenuated Inversion Recovery (Wichtung) (f)T3 (freies) Trijodthyronin (f)T4 (freies) Tetrajodthyroxin (=Thyroxin) IV HAM-D Hamilton-Depressionsskala HE Hashimoto-Enzephalopathie HLA-DR5 human leucocyte antigen, Genort DR5 HT Hashimoto-Thyreoiditis ICD-10 Internationale Statistische Klassifikation der Krankheiten, 10. Revision i.e.S. im eigentlichen Sinne IU Internationale Einheit(en) l Liter LH latente Hypothyreose (isolierte TSH-Erhöhung) LP Liquorpunktion L-T4 Levothyroxin L-T3 Liothyronine M/m Mann/Männer/männlich MH manifeste Hypothyreose MHC major histocompatibility complex mg Milligramm NAIM nicht-vaskulitische autoimmune Meningoenzephalitis N/n Anzahl (math.) ng Nanogramm o.g. oben genannt OR Odds Ratio pmol picomol V POEMS-Syndrom seltene (Autoimmun?-)Erkrankung mit peripherer Neuropathie (P), monoklonalem Plasmozytom (M) Organomegalie (O), Endokrinopathie (E), Hautveränderungen (skin, S) SCL-90(-R) (überarbeitete) Symptomcheckliste zur Selbsteinschätzung s.o. siehe oben sog. Sogenannte SREAT steroid-responsive encephalopathy associated with autoimmune thyreoiditis T1 Spin-Gitter-Relaxation (Längsrelaxationszeit) T2 Spin-Spin-Relaxation (Querrelaxationszeit) TRAK Thyreotropinrezeptor TRH Thyreotropin-Releasing-Hormon, Thyreoliberin TSH Thyreoideastimulierendes Hormon U Unit(s) u.a. unter anderem WHO World Health Organisation z.B. zum Beispiel ZNS zentrales Nervensystem 1 1. EINLEITUNG Psychische Störungen sowie Störungen der Schilddrüsenfunktion gehören zu den am häufigsten Punktprävalenzen festgestellten von und 5,9% behandelten für Erkrankungen überhaupt. Schilddrüsenerkrankungen bzw. Autoimmunthyreoiditis von 4-25% (Hollowell et al., 2002) und für die Depression 10,9% (Wittchen und Pittrow, 2002) werden für die Normalbevölkerung berichtet. Oft besteht zwischen beiden ein Zusammenhang, wenngleich wenig über die Kausalität und die konkrete Pathophysiologie bekannt ist und auch in vielen Fällen, in denen eine psychische Störung vorliegt, eine milde, subklinische Schilddrüsenfunktionsstörung lediglich einen Nebenbefund darstellt. 1.1 Hyper- und Hypothyreosen und psychische Begleitsymptome Das Auslösen einer psychischen Symptomatik durch eine Schilddrüsenerkrankung wurde erstmals 1880 für die schwere, myxödematöse Hypothyreose in der Arbeit „Myxoedema and its Nervous Symptoms“ von G.H. Savage beschrieben (Savage, 1880) und mit der Arbeit „Myxoedematous madness“ von Asher einem weiteren Fachpublikum bekanntgemacht (Asher, 1949). Mittlerweile ist es klinisches Basiswissen, dass Hyper- und Hypothyreosen nicht nur zu Störungen des Stoffwechsels, sondern auch zu Veränderungen im Bereich des psychischen Befindens führen können. Daher kommt der Überprüfung der Schilddrüsenfunktion bei der differentialdiagnostischen Abklärung psychiatrischer Störungen eine kaum zu unterschätzende Bedeutung bei; sie wird daher in den Versorgungsleitlinien vieler wichtiger psychiatrischer Störungen (z.B. Depression, bipolare Störung, Schizophrenie, Demenz) als obligate Zusatzuntersuchung genannt. Bereits in der Vergangenheit wurde die Reagibilität von Gehirnfunktionen auf Schilddrüsenhormone diskutiert (Dratman, 1993, Thompson und Potter, 2000). In der Amygdala und im Hippocampus wurden hiermit übereinstimmend T3Rezeptoren gefunden (Ruel et al., 1985). In einer hypothyreoten Stoffwechsellage wird das in der Gesamtkonzentration verminderte T3 vermehrt zerebral verwertet (Dratman et al., 1983). In einem Tierexperiment mit Ratten, die eine hypothyreote Stoffwechsellage aufwiesen, konnte eine vermehrte Aktivität der 2 Tyrosinhydroxylase und ein Anstieg des zerebralen Dopamins gemessen werden (Sato et al., 1986). Schilddrüsenhormone haben sowohl in Tierexperimenten als auch in Studien an Menschen einen Anstieg der Beta-Rezeptor-Empfindlichkeit bewirkt. Dies zeigt, dass der Schilddrüsenstatus direkte Effekte auf den Katecholamin-Stoffwechsel im Gehirn und damit die Hirnfunktion haben kann. Unter einer Hyperthyreose wird „ein Überschuss an Schilddrüsenhormonen in den Zielorganen der Schilddrüsenhormonwirkung“ verstanden (Gain und Bottermann, 1994). Bei einer primären Hyperthyreose setzt die Schilddrüse vermehrt die stoffwechselaktiven Hormone T4 (Thyroxin, 3,5,3’,5’-Tetrajodthyronin) und T3 (3,5,3’-Trijodthyronin) frei, wobei nur deren freie, nicht Plasmaeiweiß-gebundene Form (<0,1%) physiologisch aktiv ist. Bei einer manifesten Hyperthyreose sind freies T4 und T3 (fT4 und fT3) erhöht und führen zu einem supprimierten hypophysären Steuerhormon TSH, während bei einer latenten („präklinischen“) Hyperthyreose die Hormone noch unauffällig, das basale TSH aber bereits erniedrigt ist (Gain und Bottermann, 1994, Herold, 2013). Klinisch geht sie einher mit körperlichen Symptomen wie Tremor, Tachykardie, Hitzeunverträglichkeit, Diaphorese, Diarrhoe und ungewollter Gewichtsabnahme bei gesteigertem Grundumsatz (Gain und Bottermann, 1994). Die krisenhafte Steigerung dieses Stoffwechselstatus, die sog. thyreotoxische Krise oder Thyreotoxikose, ist vital bedrohlich (u.a. durch exzessive Blutdruckanstiege oder Herzrhythmusstörungen) (Gavin, 1991). Bei Hyperthyreose sind zudem ein Vielzahl an psychischen Begleitsymptomen beschrieben, vor allem Agitation, Angst, Nervosität, Hyperaktivität, Stimmungsschwankungen mit Verschiebung zum depressiven Pol, aber auch eine gehobene oder gereizte Stimmung, Insomnie, zudem paranoide Ideen und kognitive Defizite (Steinberg, 1994, Demet et al., 2002). Bei der thyreotoxischen Krise reichen die ZNS-Symptome bis zur Desorientierung und Bewusstseinsstörung mit Koma. Bei einer verminderten Freisetzung von Schilddrüsenhormonen und einer „Minderversorgung des Organismus mit Schilddrüsenhormonen“ besteht eine Hypothyreose (Gain und Bottermann, 1994), die sich durch verminderte Hormonwirkung an den Zielorganen auswirkt. Bei einem erniedrigten Spiegel von fT4, später auch fT3, und einem erhöhten TSH liegt eine manifeste primäre Hypothyreose vor (Gain und Bottermann, 1994, Herold, 2013). Bei einer latenten, 3 „präklinischen“ Hypothyreose sind die Konzentrationen der peripheren Hormone noch im Normbereich, aber das TSH bereits angestiegen (Gain und Bottermann, 1994). Leitsymptome einer Schilddrüsenunterfunktion sind Müdigkeit, Bradykardie, Hypotonie, Frieren Hauttrockenheit, bzw. Empfindlichkeit Hypometabolismus gegen mit Kälte; fakultativ Gewichtszunahme, sind Obstipation, Reflexabschwächungen, heisere Stimme und Störungen der Sexualfunktion (Gain und Bottermann, 1994) vorhanden. Als Myxödem (griechisch myxa: Schleim; oidema: Schwellung) wird die nur vereinzelt vorhandene, teigig-geschwollene Verdickung der Haut bezeichnet. Bei allen Schweregraden wurden auch hier vielgestaltige psychische Begleitreaktionen beobachtet: Sie umfassen Adynamie bzw. Antriebsmangel, Abnahme der Leistungsfähigkeit, depressive Stimmung (bei bis zu 40% der Patienten (Heinrich und Grahm, 2003)), kognitive Störungen wie Wortfindungsstörungen Symptome bis (Heinrich zur und Pseudodemenz, Grahm, aber 2003). Bei auch einer psychotische extremen Schilddrüsenunterfunktion können Bewusstseinsstörungen auftreten (MyxödemKoma), wobei dies mit Krampfanfällen, schwerer Hypothermie, Atemdepression, vegetativer Entgleisung und Ataxie einhergeht (Gavin, 1991, Matsuoka et al., 2000, Fliers und Wiersinga, 2003). 1.2 Die Autoimmunthyreoiditis vom Typ Hashimoto Die Hashimoto-Thyreoiditis ist eine Autoimmunthyreoiditis (AIT), d.h. eine Entzündung der Schilddrüse, bei der das körpereigene Schilddrüsengewebe aufgrund einer gestörten Immunantwort antikörper- und zellvermittelt angegriffen und dabei allmählich die hormonbildenden und -speichernden Follikel zerstört werden (Davies und Amino, 1993). Zwar gibt es keine anerkannte Klassifikation der AIT, aber man kann eine mit einer Struma, d.h. einer Schilddrüsenvergrößerung, einhergehende Form von einer atrophischen, mit einer Schilddrüsenverkleinerung einhergehenden Form abgrenzen (Ord, 1878, Ord, 1888, Hashimoto, 1912, Dayan und Daniels, 1996, Davies, 2003). Beide beruhen auf dem gleichen Pathomechanismus, so dass der Name Ord-HashimotoKrankheit („Ord-Hashimoto’s disease“) vorgeschlagen wurde (Davies, 2003). Im 4 Jahr 1993 wurde folgende Einteilung der AIT vorgeschlagen, aber nicht allgemein anerkannt (Davies und Amino, 1993): Typ 1: Euthyreote AIT (Hashimoto) 1A: mit Struma (Anmerkung:=M. Hashimoto i.e.S.) 1B: ohne Struma (Anmerkung:=M. Ord) Typ 2: Hypothyreote AIT (Hashimoto) 2A: mit Struma (Anmerkung:=M. Hashimoto i.e.S.) 2B: ohne Struma (Anmerkung:=M. Ord) Typ 3: AIT (Graves’ disease) (Anmerkung: M. Basedow) 3A: hyperthyreot, 3B: euthyreot 3C: hypothyreot Die Erstbeschreibung einer lymphomatös-entzündlichen Thyreoiditis mit Gewebedestruktion wird meist mit dem Namen des japanischen Chirurgen Hakaru Hashimoto (1881–1934) und seiner 1912 veröffentlichten Arbeit mit dem deutschen Titel „Zur Kenntnis der lymphomatösen Veränderung der Schilddrüse (Struma lymphomatosa)“ verbunden (Hashimoto, 1912, Amino et al., 2002); sie basierte auf Gewebsproben von vier Frauen mittleren Alters. Der Londoner Chirurg William Miller Ord (1834-1902) hatte die atrophische Form der Krankheit bereits früher beschrieben (1877 und 1888) (Davies, 2003, Williams, 2003). Die Krankheit wird aber weltweit eher als Hashimoto-Thyreoiditis (HT) bezeichnet (synonym „Struma lymphomatosa“, „chronisch-lymphozytäre Thyreoiditis“ oder „chronic autoimmune thyreoiditis“ (Dayan und Daniels, 1996)), da die strumatöse Form der AIT (AIT Typ 1A/2A) viel häufiger ist als der Morbus Ord, der mit seinem atrophischen Verlauf in Europa dominiert (AIT Typ 1B/2B). Auch in dieser Arbeit verwenden wir „Hashimoto-Thyreoiditis“/„HT“ für alle Formen von AIT. Hashimoto starb 1934, und noch bis in die 1950er Jahre war sein Name in Vergessenheit geraten (Amino et al., 2002). Campbell et al. konnten gut 40 Jahre nach Hashimoto erstmals zeigen, dass Patienten mit M. Hashimoto Autoantikörper im Serum aufweisen, die spezifisch gegen das eigene Schilddrüsengewebe gerichtet sind (Campbell et al., 1956). Das Konzept von organspezifischen 5 Autoimmunkrankheiten war zu diesem Zeitpunkt völlig neu (Doniach und Roitt, 1962, Amino et al., 2002). Die HT gilt heute als die häufigste und am besten untersuchte organ-spezifische Autoimmunkrankheit beim Menschen (Dayan und Daniels, 1996). Das wichtigste Antigen für die fehlgeleitete Immunantwort ist die Schilddrüsenperoxidase, welche das Schrittmacherenzym der Schilddrüsenhormonsynthese darstellt; hier sind als immunodominante Regionen die Domänen IDR-A und -B zu nennen(Brix et al., 2011). Autoantikörper gegen die thyreoidale Peroxidase nennt man anti-TPO. Früher wurden anti- M=MAK=mikrosomale Antikörper gemessen, die neben der Peroxidase jedoch auch andere Antigene enthalten (Mariotti et al., 1987). Hinzu kommen Antikörper gegen das Thyreoglobulin (anti-TG-Antikörper oder TG-Antikörper), das Speicherprotein für die Hormone in den Schilddrüsenfollikeln (früher TAK); sie sind in ca. 60% bei AIT positiv und damit weniger typisch (Dayan und Daniels, 1996). Klinisch äußert sich die Autoimmunreaktion zunächst als meist unentdeckte transiente Hyperthyreose („Leckhyperthyreose“, selten auch als „Hashitoxikose“ (Mazokopakis und Chatzipavlidou, 2007)) mit allmählichem Übergang in eine (primäre) Hypothyreose durch die entzündliche Schilddrüsendestruktion, wobei auch im Verlauf kurze Hyperthyreosen möglich sind (Gain und Bottermann, 1994). Die Symptome sind allerdings gerade zu Beginn wenig charakteristisch, und meist eher durch die Folgen der Hypothyreose bestimmt. Sie reichen von Gewichtszunahme, Hitze- oder Kälteempfindlichkeit, Parästhesien, Bradykardie, Cholesterinerhöhung, Infertilität, Haarausfall, Obstipation, Kopfschmerz über Fatigue bis zu psychischen Beschwerden wie Angst, Gedächtnisstörungen, Depression, Manie oder Psychose (Nemeroff et al., 1985, Gain und Bottermann, 1994, Carta et al., 2004, Arrojo et al., 2007, Bocchetta et al., 2007, Bunevicius et al., 2007, Middelborg, 2007, Vonk et al., 2007). Wegen der Vielzahl an Symptomen, des schleichenden Krankheitsbeginns und der meist schmerzlosen Schilddrüsenschwellung kommt es oft zu einer verzögerten bzw. späten Diagnosestellung oder es werden statt einer somatischen (d.h. Autoimmunthyreoiditis) psychiatrische Diagnosen wie Depression (Nemeroff et al., 1985), bipolare Störung (Haggerty et al., 1990, Haggerty et al., 1997, Kupka et al., 2002), Angststörung oder Demenz gestellt. Inzwischen wird HT als Endophänotyp für die bipolar-affektive Störung angesehen (Vonk et al., 2007), da gerade diese 6 Störung leicht durch eine HT imitiert werden kann (Depressionen durch eine Hypothyreose, vorübergehende Agitation oder Gereiztheit durch eine kurze Hashitoxikose); passend dazu wurden z.B. unter den Patienten des Stanley Foundation Bipolar Networks (N=226) bei 28% anti-TPO-Antikörper gemessen, was gegenüber dem Anteil von 3 bis 18% in der Bevölkerung sowie psychiatrischen Kontrollen einem erhöhten Wert entsprach (Kupka et al., 2002). Zur späten Diagnosestellung trägt bei, dass das basale TSH als Routineparameter unauffällig sein kann, aber auch je nach Stadium Hyper-, Eu- oder Hypothyreosen vorkommen. Die eigentliche Diagnose AIT/HT wird nur entdeckt, wenn die Schilddrüsenautoantikörper bestimmt werden. Aus epidemiologischer Sicht ist die HT sehr häufig und hat eine hohe Prävalenz. Laut Literatur liegt bei mindestens 2% der Frauen eine HT vor (Hay, 1985); Männer sind deutlich weniger betroffen (je nach Autor um den Faktor 3 (Barbato, 1978) bis 10 weniger (Tunbridge und Vanderpump, 2000)). Konkrete Daten für Deutschland fehlen hierzu aber. Die Prävalenz steigt deutlich mit dem Lebensalter (Tunbridge et al., 1977, Barbato, 1978, Vanderpump et al., 1995, Bjoro et al., 2000, Tunbridge und Vanderpump, 2000). Das mittlere Alter bei Diagnosestellung ist 59 Jahre bei Frauen und 58 Jahre bei Männern (Vanderpump et al., 1995), wobei auch schon Kinder betroffen sein können (Watemberg et al., 2006). Die HT ist bei weitem die häufigste Ursache einer nicht-kindlich erworbenen Hypothyreose (>90%) und betrifft meist Frauen im Alter zwischen 20 und 60 Jahren (Amino, 1988). Die Prävalenzzahlen schwanken aber je nach Land und Dekade sowie Methodik und Diagnosekriterien der Studie stark; so unterscheiden sich z.B. der Titer-Cut-Off sowie die Diagnosestellung nach nur serologischen, autoptischhistologischen oder sonographischen Kriterien. Eine Autopsiestudie in den USA konnte eine lokal begrenzte Thyreoiditis bis zu 45% der Frauen und 20% der Männer und schwere Formen bei immerhin noch 5-15% der Frauen und 1-5% der Männer nachweisen (Williams und Doniach, 1962). Betrachtet man alleine die anti-TPO-Antikörper – unabhängig von Symptomen oder Diagnose – waren diese in einer deutschen Studie bei 7% der Teilnehmer positiv (davon 4,1% >200 IU/ml), wobei die Daten aus einem ehemaligen Jodmangelgebiet stammen und daher diese Studie nicht klar auf Süddeutschland übertragen werden kann (Volzke et al., 2003). In der Normalbevölkerung in 7 Sardinien waren die Antikörper bei 16,6% (N=222) positiv (Carta et al., 2004), in Norwegen (N=94009) 13,9% der Frauen und nur 2,8% der Männer (Bjoro et al., 2000), eine andere Gruppe fand bei 30175 Probanden anti-TPO bei 14,2% der Frauen und 4,3% der Männer (Engum et al., 2005). Aus England und Australien sind ähnliche Zahlen bekannt: 10-13% der Frauen und 3% der Männer (anti-TPO Titer >1:100) (Barbato, 1978, Tunbridge und Vanderpump, 2000)). In den USA fand die National Health And Nutrition Examination Survey anti-TG-Antikörper bei 10,4 (+/-0,5)% und anti-TPO-Antikörper bei 11,3 (+/-0,4)% der Normalbevölkerung (N=13344). Hierbei war die Prävalenz deutlich größer bei Frauen, positiv mit dem Alter korreliert und bei Farbigen (4,5 +/-0,3%) geringer als bei Kaukasiern (12,3 +/0,5%) (Hollowell et al., 2002). Dass das Vorliegen von antithyroidalen Antikörpern krankheitsrelevant ist, wird dadurch gezeigt, dass bei deren Vorliegen die Wahrscheinlichkeit, an einer Hypothyreose zu erkranken, eine Odds Ratio von 8 (95% Konfidenzintervall 5-15) für Frauen und sogar 25 (95% KI 10-63) für Männer aufwies (Vanderpump et al., 1995). Der zell- und antikörpervermittelte Autoimmunprozess gegen die o.g. Schilddrüsenantigene beruht auf einer Überempfindlichkeitsreaktion Typ IV. Er nimmt den Ausgang bei der Aktivierung von CD4-positiven T-Helfer-Lymphozyten (Weetman und McGregor, 1994), wobei die Mechanismen der Aktivierung unklar sind (Übersicht in (Dayan und Daniels, 1996)). Die CD4+-T Zellen stimulieren die Einwanderung von autoreaktiven B-Lymphozyten in die Schilddrüse, welche antiTPO bzw. anti-TG synthetisieren und zytotoxische CD8-T-Zellen rekrutieren, welche letztlich die Schilddrüsenzellen zerstören, und damit kurz zur exzessiven Hormonfreisetzung (transiente Hashitoxikose), mittelfristig aber zur Hypothyreose führen (Dayan und Daniels, 1996, Mazokopakis und Chatzipavlidou, 2007). Bei der strumösen Form der HT (M. Hashimoto i.e.S.) ist die Lymphozyteninvasion mit ihrer entzündlichen Begleitreaktion diffus und stark, die Schilddrüsenzellen selbst (Hürthle- oder Askanazy-Zellen) schwellen an und es entsteht eine Fibrose, während bei der atrophischen Form (M. Ord) die Schilddrüse klein bleibt (Dayan und Daniels, 1996). Bei der HT besteht eine deutliche familiäre Häufung (Manji et al., 2006) mit Nachweis von Auto-Antikörpern bei 50% der Verwandten ersten Grades von HTPatienten, so dass diese mutmaßlich dominant vererbt wird (Dayan und Daniels, 8 1996). Die Konkordanzrate bei monozygoten Zwillingen liegt bei 80%, bei dizygoten bei 40%, was eine starke genetische Veranlagung beweist (Brix et al., 2000). Ein Zusammenhang mit dem Chromosom 21 wird vermutet (Häufung bei Trisomie 21 und familiärem M. Alzheimer) (Popova et al., 2008, Brodtmann, 2009). Bei M. Hashimoto wurden auf Schilddrüsenzellen andere Majore Histokompatibilitäts-Complex (MHC) Klasse 2-Proteine nachgewiesen (HLA-DR5) als beim M. Ord (HLA-DR3), diese Entdeckung war aber nicht in allen Studien replizierbar (Dayan und Daniels, 1996, Tomer, 2010). Trotzdem stellen die für die Antigenpräsentation gegenüber CD4-Helfer-Zellen wichtigen MHC- Zellmembranstrukturen auf Schilddrüsenzellen Erklärungsmodelle für den Beginn der o.g. CD4-abhängigen Immunreaktion dar. Als möglicher akuter Auslöser gilt eine exzessive Jodeinnahme (Dayan und Daniels, 1996, Teng et al., 2006, Penin et al., 2012), umgekehrt scheint ein evtl. risikomindernder Effekt von geringer Jodexposition auszugehen (Laurberg et al., 1998). Infektionskrankheiten, Sexualhormonstörungen (z. B. nach Schwangerschaften oder perimenopausal), Stress, aber auch immunstimulierende Medikamente, werden ebenfalls als unterstützende Auslösefaktoren diskutiert (Sheu und Schmid, 2003). Grundsätzlich ist die AIT vom HT-Typ unterdiagnostiziert, auch bei Kindern (Alink und de Vries, 2008). Klinisch fällt eine harte, meist schmerzlose Struma auf, zudem bestehen die oben genannten Symptome, aus denen aber zwingend keine Diagnose abzuleiten ist. An apparativer Diagnostik kommen Labor, Sonographie, die Szintigraphie und die Feinnadelbiopsie in Frage; alle Verfahren haben jedoch Nachteile, wie schlechte Sensitivität oder Spezifität, Kosten, Strahlenbelastung oder Invasivität (Sostre und Reyes, 1991). Bei Verdacht auf AIT/HT ist zunächst eine Bestimmung von TSH und den anti-TPO- (95% positiv) und anti-TGAntikörpern (ca. 60% positiv) ausreichend (Dayan und Daniels, 1996), zudem werden Antikörper gegen den TSH-Rezeptor zur Abgrenzung von einem Morbus Basedow gemessen (bei HT negativ, bei M. Basedow in 80% positiv) (McIntosh et al., 1997). Anti-TPO-Antikörper sind dabei etwas sensitiver als die antimikrosomalen Antikörper (MAK, anti-M), die bis vor einigen Jahren gemessen wurden (Mariotti et al., 1987). Die anti-TPO- und anti-TG-Titer sind beim atrophen M. Ord tendenziell höher als beim strumösen M. Hashimoto (Dayan und Daniels, 9 1996). Die Höhe der anti-TPO-Titer korreliert mit dem Schweregrad der Schilddrüsendestruktion und der Wahrscheinlichkeit, eine manifeste Hypothyreose zu entwickeln (Dayan und Daniels, 1996). Der Einsatz der Schilddrüsen-Sonographie bei der Diagnostik einer AIT hat sich zunehmend etabliert, ist aber eher diagnosestützend, denn der Diagnosenachweis erfolgt laborchemisch. Oft liegt eine diffuse oder inhomogene Echoarmut vor (Gain und Bottermann, 1994, Pedersen et al., 2000, Schiemann et al., 2003), welche mit der Krankheitsschwere assoziiert zu sein scheint (Schiemann et al., 2003). Die diagnostische Wertigkeit ist jedoch limitiert, da nur 18-77% der Patienten im Ultraschall auffallen (Dayan und Daniels, 1996). Bei einer AIT Typ Hashimoto wird eine diffus vergrößerte und echoarme Schilddrüse gesehen, beim M. Ord eher eine kleine, echoarme Schilddrüse (Pedersen et al., 2000, Gärtner, 2002). Im Doppler der Schilddrüsengefäße kann bei einer AIT ein leicht gesteigerter Blutfluss auffallen, wohingegen dies typischerweise bei einem M. Basedow viel stärker der Fall ist (Onoda et al., 2009). Einige Studien berichteten von einer besonders guten Sensitivität der Dopplersonografie für die Diagnose einer Autoimmunthyreoiditis (Sostre und Reyes, 1991). Bei der Feinnadelbiopsie zeigt sich histologisch eine lymphozytäre Entzündungsreaktion, im Spätstadium auch eine Fibrose. Patienten mit HT werden rein symptomatisch behandelt. Der Entzündungsprozess selbst wird nicht beeinflusst. Vorübergehende Hyperthyreosen werden meist nicht bemerkt. Im Falle einer Hashitoxikose gelten die bei thyreotoxischen Krisen üblichen Empfehlungen (Gain und Bottermann, 1994). Manifeste Hypothyreosen bei HT werden mit Levothyroxin schrittweise beginnend mit 25 µg substituiert, bis das TSH sich normalisiert (Dayan und Daniels, 1996). Eine systematische Übersichtsarbeit zeigte, dass eine zusätzliche Selen-Gabe für 3 Monate eine signifikante Verringerung der TPO-AK im Serum und eine Verbesserung von Stimmung und Wohlgefühl zu diesem Zeitpunkt bringt (Toulis et al., 2010). Manche Studien konnten bei weiterer Selen-Einnahme bis zu einem Jahr Effekte nachweisen (Mazokopakis et al., 2007). Bei subklinischer Hypothyreose wird die Frage der Substitution mit Thyroxin kontrovers diskutiert; sie scheint aber bei sehr hohem TSH (>10 mU/l) und Abwesenheit einer Herzerkrankung (Dayan und Daniels, 1996), sowie jüngeren Frauen mit Kinderwunsch sinnvoll zu sein 10 (Vaquero et al., 2000), ebenso bei schwangeren Frauen (niedrigere Abortrate) (Negro et al., 2006). Die AIT ist in knapp 15% der Fälle mit weiteren Autoimmunerkrankungen, die auf anderen organspezifischen Autoantikörpern beruhen, vergesellschaftet, so z. B. mit Rheumatoider Arthritis, Sjögren-Syndrom, Perniziöser Anämie, Morbus Addison, Zöliakie, Systemischem Lupus erythematodes und Vitiligo (Boelaert et al., 2010). Gehäuft wird die HT als Teil eines Autoimmunen Polyglandulären Syndroms Typ 2 (70%), POEMS-Syndrom (50%), Turner-Syndrom (50%), M. Addison (20%) und Trisomie 21 (20%) beobachtet (Dayan und Daniels, 1996). Auch wurden Fälle von einer Assoziation mit einer Myokarditis beschrieben (Podberezin et al., 2010). 1.3 Die „Hashimoto-Enzephalopathie“ Ein ungelöstes Rätsel ist die sog. Hashimoto-Enzephalopathie (HE). Gemeint ist dabei eine mit neurologischen und/oder psychiatrischen Symptomen einhergehende nicht-entzündliche Enzephalopathie bei Patienten mit einer HT; „bei“ und nicht „aufgrund“, da bisher anzunehmen ist, dass das Vorliegen einer HT ein zwar notwendiges, aber nicht hinreichendes Kriterium für die HE darstellt (Chen und Marsharani, 2000, Chong et al., 2003, Castillo et al., 2006, Chong und Rowland, 2006). Ob überhaupt ein direkter Zusammenhang zur viel häufigeren HT besteht oder ob es sich um eine zufällige zweite Erkrankung bei der Vielzahl von HT-Patienten handelt (z.B. eine weitere assoziierte Autoimmunkrankheit), ist kontrovers. In jedem Fall ist die HE viel seltener als die HT. Die Prävalenz der HE wurde auf 2.1/100 000 geschätzt (Mocellin et al., 2007), während die HT eine Häufigkeit im Prozent-Bereich aufweist (s.o.). Recht einheitlich beschreibt die Literatur zwei klinische Prägnanztypen von HE (Kothbauer-Margreiter et al., 1996, Chen und Marsharani, 2000, Chong et al., 2003). In der Neurologie werden Fälle mit Krampfanfällen, akuten fokalneurologischen „schlaganfall-ähnlichen“ Symptomen, deliranten Orientierungsstörungen (Ferracci et al., 2003), Stupor (Ferracci et al., 2003) oder Bewusstseinsstörungen gesehen (Chong et al., 2003, Leyhe et al., 2007, Bonmann et al., 2009, Monti et al., 2011, Bektas et al., 2012) („Vaskulitis-Typ“ 11 (Chong et al., 2003). Die selteneren subakuteren Fälle fallen meist als „Demenz“ (Forchetti et al., 1997, Mocellin et al., 2006, Chong et al., 2011), Psychose, Depression, Manie oder Angststörung auf (Chong et al., 2003, Arrojo et al., 2007, Bocchetta et al., 2007, Nunnemann und Kratz, 2008, Lin und Liao, 2009, Lin et al., 2011) („diffus-progressiver Typ“ (Chong et al., 2003)), so dass diese Manifestationsform besonders in der Psychiatrie als Differentialdiagnose relevant ist. Die Erstbeschreibung erfolgte durch Brain et al. anhand eines 49jährigen Mannes mit HT und wiederkehrenden Episoden von apoplektiformen Symptomen, Tremor, Halluzinationen und Verwirrtheit, die teils in komaähnliche Zustände mündeten (Brain et al., 1966). Die Autoren fragten sich schon damals, ob es sich um ein neues Syndrom oder eine zufälliges Zusammentreffen („coincidence“) von HT und ZNS-Symptomen handelt. Die Therapie mit Prednisolon war nicht wirksam, so dass der oft angeführte Indexfall dem später eingeführten Kriterium der Steroidresponsivität widerspricht. Anfang der 2000er Jahre wurde die Existenz der HE von ersten Autoren angenommen (Chen und Marsharani, 2000), von anderen aber weiter abgelehnt (Sunil und Mariash, 2001). Die Diagnose HE ist jedenfalls eine Ausschlussdiagnose, d.h. toxische, metabolische, ischämische, entzündliche, tumoröse und neurodegenerative Ursachen einer Enzephalopathie dürfen nicht vorliegen. Es gibt (bislang) keinen beweisenden Parameter, aber aus einigen richtungweisenden Studien, von denen wir nachfolgend die wichtigsten knapp referieren, ließen sich die Hauptcharakteristika von Patienten mit HE ableiten (Tabelle 1 im Vergleich zur HT) (Ramalho und Castillo, 2011). 12 Tabelle 1. Studienübersicht zu Hashimoto-Thyreoiditis und -Enzephalopathie. Modifiziert nach (Ramalho und Castillo, 2011) Studie Design Hashimoto-Thyreoiditis (HT): (Barbato, 1978, Amino, 1988, Vanderpump et al., 1995, Tunbridge und Vanderpump, 2000) Alter Schild- EEG cMRT Protein- Frauen- drüsen- auffällig auffällig erhöhung anteil status 20-60 J. 75-91% F meist LH ? ? ? versch. 90% 60% (29% im CT) 75% (25% Pleozytose) 35% LH, 22% normal 20% MH 55% LH 98% 49% 78% 95% 26% unauffällig 66% 33% 54% LH 40% normal >90% 30% 75% (25% Pleozytose) intrathekal anti-TPOund anti-TG 85% (<10% Pleozytose) Hashimoto-Enzephalopathie (HE): Chen & Review 47 J. Masharani 2000 N=30 85% F (Chen und Marsharani, 2000) Chong et al. Review 44 J. 2003 (Chong et N=85 81% F al., 2003) Castillo et al. Studie N=20 56 J. 2006 (Castillo et 70% F al., 2006) Ferracci et al. Studie 65,5 J. 2003 (Ferracci N=6 83% F et al., 2003) Hauenstein Review 47,5 J. 2006 N=175 77% F (Hauenstein, 2006) im Liquor Legende: LH=latente Hypothyreose (isolierte TSH-Erhöhung), MH=manifeste Hypothyreose, H=Hypothyreose, cMRT=kranielle Magnetresonanztomographie, EEG=Elektroenzephalogramm, F=Frauen. Chen und Masharani hielten das Konzept der HE basierend auf einer ersten Literaturübersicht mit Identifikation von ca. 30 Fällen für valide, auch wenn kein klarer Zusammenhang von HT und der ZNS-Affektion über die SchilddrüsenAntikörper (oder deren Titer) bzw. eine Hypothyreose bestehe; sie vermuteten umgekehrt, dass die HE Folge eines überaggressiven Immunsystems sei („...casualty of an overly aggressive immune system.“) (Chen und Marsharani, 2000). Sie unterschieden einen akut schlaganfall-ähnlichen Typ (mit transienter Fokalneurologie und Krampfanfällen) sowie einen Typ mit schleichendem Verlauf über Wochen und Manifestation als Demenz, Psychose oder Koma. Bei der HE lag das mittlere Alter bei Manifestation bei 47 Jahren (14-78) mit starkem Überwiegen von betroffenen Frauen (85%). Typisch war ein abnormes 13 Elektroenzephalogramm (EEG) (90%), meist mit einer allgemeinen Verlangsamung. Im Liquor fand sich häufig eine Proteinerhöhung (75%) sowie in je 25% der Fälle eine Pleozytose oder ein unauffälliger Liquorbefund. Magnetresonanztomographisch (MRT) zeigten sich unspezifische Befunde oder in der T2-Wichtung Intensitätssteigerungen (bei 60%, nur 29% im CT). Alle Formen in dieser Studie sprachen hervorragend und meist innerhalb von 1-3 Tagen auf Prednisolon (50-150 mg täglich) an. Nur wenige Jahre danach fanden Chong et al. (2003) bei einer erneuten Literatursuche bis Juni 2002 unter 105 angeblichen Fällen von HE 85 Fälle von HE, die den Kriterien 1. Bewusstseinsstörung, 2. Ausschluss einer viralen oder bakteriellen ZNS-Entzündung per Liquordiagnostik sowie 3. Nachweis von antimikrosomalen, anti-TPO oder anti-TG im Serum entsprachen (Chong et al., 2003). Bei 13 der beschriebenen Patienten konnten die diagnostischen Kriterien für eine Enzephalopathie nicht als erfüllt angesehen werden; das Ansprechen auf Glukokortikoide war in dieser Übersichtsarbeit kein Kriterium. Die Klinik zeigte ein eher neurologisch denn psychiatrisch ausgeprägtes Symptombild: Krampfanfälle lagen in 66% (darunter 12% status epilepticus), ein Myoclonus in 38%, „Psychose“ (visuelle Halluzinationen oder paranoide Ideen) in 36% sowie schlaganfallähnliche Symptome in 27% der Fälle vor. Der Verlauf war in der Mehrheit der Fälle „relapsing and remitting“ (60%). Es wurden alle denkbaren Konstellationen von Schilddrüsenhormonen und TSH-Werten im Serum gefunden, wobei die latente Hypothyreose mit 35% am häufigsten war und kein klarer Zusammenhang zur Klinik bestand; beispielsweise kam eine „Psychose“ bei allen Hormonkonstellationen mit ungefähr gleicher Häufigkeit vor (z.B. 42% bei normalen Hormonwerten, 40% bei mit latenter, 24% bei manifester Hypothyreose). Eine Depression als Aufnahmesyndrom wurde nicht untersucht. Bei 98% der Fälle war das EEG im Sinne einer Verlangsamung auffällig, 78% hatten ein erhöhtes Gesamtprotein im Liquor, 49% zerebrale MRT-Veränderungen (vgl. Abbildung 1). 96% der Fälle sprachen auf eine Kortikosteroidtherapie an. Bei 3 von 85 Fällen (3,5%) wurde ein tödlicher Verlauf beobachtet, zwei davon unter laufender Kortisontherapie. Die selbstgestellte Frage „Hashimoto’s Encephalopathy: Syndrome or myth“ wurde folgendermaßen beantwortet: „Die Kombination von Enzephalopathie, hohen Autoantikörper-Konzentrationen gegen 14 Schilddrüsengewebe und Ansprechen auf Glukokortikoid-Therapie ist unwahrscheinlich nur Zufall (...) (wenngleich) kein Beweis für die pathogenetische Rolle der Antikörper besteht...“ (Chong et al., 2003) (eigene Übersetzung). Die Autoren schlossen daraus, dass am ehesten eine weitere noch unbekannte Autoimmunerkrankung gegen ein ZNS-Antigen bei einem Teil der HT-Patienten vorliegen müsse. Ebenso in „Archives in Neurology“ berichteten Castillo et al. dann 2006 über eine eigene retrospektive Fallsammlung mit 20 Fällen aus zwei neurologischen Kliniken (Mayo Clinic, Rochester, und Scottsdale, 1995-2003) (Castillo et al., 2006), die mit anderen Selektionskriterien (zusätzlich Ansprechen auf Glukokortikoide: „steroidresponsive encephalopathy associated with autoimmune thyreoiditis“ (SREAT)) ein den beiden Literatursammlungen (Chen und Marsharani, 2000, Chong et al., 2003) ähnelndes Patientenprofil ergab (vgl. Tabelle 1): Bei einem medianen Alter von 56 Jahren (27-84) überwogen Frauen deutlich (14 von 20 Frauen=70%). Führende Symptome waren Tremor (80%), Myoklonus und Ataxie (je 65%), Krampfanfälle (60%) gefolgt von selteneren psychiatrischen Symptomen wie Schlafstörung (55%) bzw. „Psychose oder Paranoia“ (25%). Bemerkenswerterweise bestand bei allen 20 Fällen bei Aufnahme eine andere Arbeitsdiagnose als HE. Alle hatten antimikrosomale (N=7) oder anti-TPOAntikörper im Serum (N=13, median 250 IU/ml, range 65-4830), der häufigste Schilddrüsenhormonstatus war erneut eine latente Hypothyreose (11 von 20=55%), wobei auch hier kein Zusammenhang mit der Schwere der neurologischen Ausfälle erkennbar. 95% der Fälle zeigten EEG-Veränderungen (meist Verlangsamungen), die sich ebenso wie die bei 26% (4 von 19 Fällen) vorhandenen diffusen Signalsteigerungen in der T2- und FLAIR-Wichtung im zerebralen MRT (vgl. Abbildung 1) unter Kortikosteroidgabe besserten. Der Liquor zeigte bei 75% der Fälle eine Proteinerhöhung, und nur in 25% eine entzündliche Zellzahlerhöhung. Eine Remission wurde bei 15 von 20 (75%) der Fälle unter Glukokortikoiden (1000 mg Methylprednisolon i.v. für 5 Tage bei N=17 mit oralem Ausschleichen in einigen Fällen, orales Prednisolon 60-100 mg/d für 10-30 Tage bei N=3 Fällen) erreicht, ein Viertel der behandelten Patienten zeigte im Verlauf eine leichte Residualsymptomatik. Bei 9 Fällen wurden zusätzlich Immunmodulatoren oder Zytostatika eingesetzt (Azathioprin N=3, Methotrexat 15 N=2, Cyclophosphamid N=1, i.v.-Immunglobuline N=1). In der Arbeit sind weitere N=12 Fälle aus dem Suchzeitraum erwähnt, die alle Kriterien bis auf das Ansprechen auf Kortison erfüllten (2 davon erwiesen sich autoptisch als Creutzfeldt-Jakob-Krankheit). Hauenstein fand bei einer erneuten Fallsuche in der Literatur im Rahmen einer medizinischen Dissertation mit wiederum anderen Suchkriterien 175 Fälle von HE (77% Frauen, mittleres Alter 47,5 J.) (Hauenstein, 2006). Führende Symptome waren kognitive Defizite (58%), Krampfanfälle (53%), Bewusstseinsstörungen bis zum Koma (48%), affektive Störungen (47%), Kleinhirnsymptome (45%), Sprechstörungen (44%) und Myoklonien (41%). Alle Arten von Schilddrüsenstatus wurden beobachtet; meist lag eine Euthyreose (40%) oder Hypothyreose (54%) vor. Im Liquor fanden sich bei 85% der Fälle eine isolierte Proteinerhöhung, nur selten eine Pleozytose (<10%), in bis zu 35% oligoklonale Banden. Das EEG war in mehr als 90% auffällig, aber unspezifisch verändert (meist im Sinne einer Verlangsamung: Anteil 68%, bei 18% sharp oder spike wave-Komplexe). Im MRTSchädel wiesen 30% der Patienten Hyperintensitäten in der T2-Wichtung auf, bei 19% bestand eine Atrophie. Abbildung 1. Hirnveränderungen bei Hashimoto-Enzephalopathie. Axiale T2-gewichtete zerebrale Kernspintomographie (fluid attenuation inversion recovery, FLAIR) bei einer 37jährigen Patientin mit seit 6 Monaten bestehender Symptomatik, die symmetrische bilaterale Signalsteigerungen im mesialen Temporallappen, den Ncl. caudati und den Putamina (schwarze Pfeile) zeigt. Modifiziert nach (Ramalho und Castillo, 2011). 16 Die exakte Pathogenese der sog. HE ist weiterhin ungeklärt (Übersichten in (Latinville et al., 1985, Chen und Marsharani, 2000, Chong et al., 2003, Ferracci et al., 2003, Ferracci et al., 2004, Castillo et al., 2006, Chong und Rowland, 2006, Ferracci und Carnevale, 2006, Mocellin et al., 2006, Schiess und Pardo, 2008)). Es gilt als derzeitiger Wissensstand, dass die für die HT typischen anti-TPOAntikörper nicht die Bluthirnschranke passieren können, kein Zielantigen im ZNS finden und die Konzentration der AK im Serum nicht mit dem Schweregrad der Enzephalopathie korreliert (Castillo et al., 2006). Somit liefern alle Erklärungsansätze gerade keinen Hinweis auf die Genese einer ZNSSymptomatik. Weitere dazu diskutierte Hypothesen sind bzw. waren: • toxische Effekte durch die sich entwickelnde Hypothyreose bzw. die konsekutive TRH- und TSH-Erhöhung (Ghawche et al., 1992, Claussmann et al., 1994, Kothbauer-Margreiter et al., 1996) (als unwahrscheinlich anzusehen, da HE bei verschiedenen Graden der Schilddrüsenfunktion vorkommt) • eine autoimmune zerebrale Vaskulitis (Shibata et al., 1992, Nolte et al., 2000, Bertoni et al., 2003) und im Gegenteil eine nicht-vaskulitische autoimmune Meningoenzephalitis (NAIM) (Chong und Rowland, 2006) • noch unbekannte Serum-Antikörper bzw. eine weitere unbekannte Autoimmunkrankheit bei dem Teil der HT-Patienten, die eine HE entwickeln (Chong et al., 2003, Chong und Rowland, 2006); so wurden alpha-EnolaseAntikörper im Serum 2005 erstmalig beschrieben (Fujii et al., 2005). Zudem existieren weitere Replikationsstudien (Yoneda et al., 2007). Der diagnostische Wert ist jedoch noch unklar; 2009 wurden erhöhte Serum-AK gegen ZNS-Antigene (IgG) und Ganglioside (IgM) bei HT-Patienten im Vergleich zu Patienten mit anderen Schilddrüsenerkrankungen nachgewiesen (Müssig et al., 2009), • sich im ZNS ablagernde Antigen-Antikörperkomplexe (Henchey et al., 1995, Forchetti et al., 1997, Ferracci et al., 2003), • eine generalisierte zerebrale Minderperfusion (Forchetti et al., 1997, Bocchetta et al., 2007, Kaya et al., 2007), 17 • ein gemeinsames, noch unbekanntes Antigen in der Schilddrüse, welches durch Auto-Antikörper attackiert wird (Latinville et al., 1985, Canton et al., 2000) (Übersichten in (Chong et al., 2003, Castillo et al., 2006, Chong und Rowland, 2006, Schiess und Pardo, 2008) sowie • intrathekale, spezifisch im Liquor vorkommende anti-TPO-Antikörper, die sich in zirkulierenden Immunkomplexen (CIC) ablagern, wie 2003 von Ferraci et al. (bei allerdings nur 6 Fällen im Unterschied zu 21 Kontrollen) beschrieben (Ferracci et al., 2003); dazu ergänzend konnten Blanchin et al. (Blanchin et al., 2007) zeigen, dass HE-Fälle (N=10) im Unterschied zu HTFällen (N=12), neurologischen und gesunden Kontrollen (N=33 bzw. 4) antiTPO-AK im Liquor aufwiesen, diese also spezifisch sind. Weiterhin konnte in dieser Studie belegt werden, dass diese AK in vitro mit Astrozyten des Affenkleinhirns sowie humanen Astrozyten interagieren. Therapeutisch wird bei Verdacht auf HE hochdosiert parenteral mit Glukokortikoiden behandelt (Castillo et al., 2006). Das Ansprechen auf diese Therapie halten manche Autoren für ein Diagnosekriterium, wenngleich der IndexFall von Brain et al. (Brain et al., 1966) nicht ansprach und somit eine Zirkularität einer ex juvantibus-Diagnose besteht (Castillo et al., 2006). Unklar ist, wie mit den Fällen umzugehen ist, die nicht ansprechen. Zwei weitere in der Literatur beschriebene Patienten verstarben unter Kortison-Therapie (Nolte et al., 2000, Archambeaud et al., 2001) (vgl. (Chong et al., 2003)). Das macht die Steroidresponsivität sowohl als Diagnosekriterium als auch SREAT als Namensgebung zumindest fragwürdig. In Einzelfällen waren Immunglobuline (Marshall und Doyle, 2006, Vernino et al., 2007, Mijajlovic et al., 2010, Drulović et al., 2011), in anderen eine Plasmapherese (Boers und Colebatch, 2001, Hussain et al., 2005) (was für eine Genese durch Antikörper spräche) oder eine Kombination von Immunsuppressiva (Nagpal und Pande, 2004) erfolgreich. Viele Autoren halten die HE mittlerweile für unterdiagnostiziert (Chong et al., 2003, Castillo et al., 2006, Alink und de Vries, 2008), wobei der Zusammenhang mit einer HT weiter unklar ist. Hieraus resultierend wurden zuletzt neue Namen für die Entität vorgeschlagen, die den Namen Hashimoto vermeiden und andere hypothetische Pathophysiologien andeuten, aber dafür andere schon erwähnte 18 Schwächen haben: "Steroid-responsive Enzephalopathie bei Autoimmunthyreoiditis" (SREAT) (Castillo et al., 2006), "nichtvaskulitische autoimmune entzündliche Meningoenzephalitis" (NAIM) und "Hashimoto Enzephalitis" (Chong et al., 2003, Chong und Rowland, 2006). Eine kausale Festlegung vermeidet der von Ferraci und Carnevale vorgeschlagene Name „The neurological disorder associated with thyroid autoimmunity“ (Ferracci und Carnevale, 2006). 1.4 Studienlage zur HT/HE bei psychischen Störungen Aus dem Bereich der Psychiatrie gibt es eine geringe Zahl an Studien zur Bedeutung der HT bzw. HE, wovon die meisten retrospektiv angelegt sind. Die wenigen prospektiven Studien haben den Nachteil, dass sie zum einen nicht alle psychiatrischen Störungen erfassen, sondern sich auf affektive oder Angststörungen beschränken (Haggerty et al., 1990, König et al., 1999, Fountoulakis et al., 2004, Carta et al., 2005, Middelborg, 2007, Vonk et al., 2007). Zum anderen haben viele Arbeiten einen rein epidemiologischen Schwerpunkt (Engum et al., 2005). Schließlich stammen zahlreiche Arbeiten aus anderen Ländern, so dass ihre Aussagekraft für Deutschland unklar ist (Ausnahmen (König et al., 1999, Degner et al., 2001, Middelborg, 2007, Müssig et al., 2012) (eine Übersicht zeigt Tabelle 2). 19 Tabelle 2. Hashimoto- oder Autoimmunthyreoiditis in der Psychiatrie. Studie Design Land Störung Ergebnisse alle, aber speziell Depression nur Depression HT: 9% Prävalenz bei allen psychiatrischen Patienten (9 von 100) N Gold et al. 1983 (Gold und Pottash, 1983) Nemeroff et al. 1985 (Nemeroff et al., 1985) Haggerty et al. 1997 (Haggerty et al., 1997) ? 100 keine KG QS 45 keine KG prospektiv 218+96 2 KG USA USA nur affektive Störungen König et al. 1999 (König et al., 1999) Degner et al. 2001 (Degner et al., 2001) prospektiv 144 keine KG retrospektiv 1782 keine KG D nur Depression D Kupka et al. 2002 (Kupka et al., 2002) QS 228 2 KG NL/ USA affektive und schizophrene Störungen nur bipolare Störung Fountoulakis et al. 2004 (Fountoulakis et al., 2004) Brouwer et al. 2005 (Brouwer et al., 2005) prospektiv 30 KG G nur Depression QS 113 KG NL nur Depression Carta et al. 2005 (Carta et al., 2005) Engum et al. 2005 (Engum et al., 2005) Vonk et al. 2007 (Vonk et al., 2007) Bunevicius et al. 2007 (Bunevicius et al., 2007) Middelborg 2007 (Middelborg, 2007) QS Normalbev. 222 keine KG QS Normalbev. 30175 keine KG QS 2 ZwillingsGruppen vs. KG QS Hausarztpat. 474 I nur Depression und Angst nur Depression und Angst nur bipolare Störung depressive Patienten haben signifikant höhere TSH-Werte als Kontrollen; kein Zusammenhang zu anti-TPO (nur 8% der Pat, 10% der Kontrollen) Menschen mit anti-TPO haben ein erhöhtes Risiko für Angst- oder depressive Störungen (OR 2,7 bis 4,4) kein Zusammenhang von anti-TPO-Status mit Angst und Depression (gemessen mit standardisierten Skalen) AIT (positive anti-TPO) ist mit bipolarer Störung und Vulnerabilität assoziiert Lettland nur Depression und Angst Frauen (nicht Männer) mit hypoechogenem SD-Reflexmuster hatten eine höhere Angstund Depressionswerte als Kontrollen prospektiv 50 KG KG D nur Depression Müssig et al. 2012 (Müssig et al., 2012) prospektiv endokrin. Pat. 64 D „psych. Belastung“ gegenüber Kontrollen nicht gehäuft antiTPO positiv (16 vs. 20%); 66% der Depressiven mit HT sind eu-, 22% latente hyper- (!),je 4% manifest hypo- oder hyperbzw. latent hypothyreot positiver anti-TPO-Titer war mit einem subjektiv schlechten psychischen Befinden 3 J. später assoziiert USA N NL 20% der Depressiven (9 von 45) sind anti-M oder anti-TG positiv; 66% Frauen, mittl. Alter 40,3 J. (Median 43 J.) anti-M oder anti-TG positiv bei 19% der bipolaren Mischzustände und 16% der bipolaren Depressionen, aber nur im Trend erhöht vgl. mit 2,5% bei psych. Kontrollen bzw. 6,9% bei Hausarztpatienten; mit 6,9% bei unipolaren Depressionen und 3,9% bei bipolarer Manie nicht erhöht bei 5 von 144 Patienten mit Depression lag eine HT vor, bei 100 von 144 (70%) seien MAK, TAK oder TRAK positiv 20 von 1782 stationären Patienten wiesen anti-TPO auf (1,12%); 75% Frauen, mittleres Alter 61,9 J.; 6 hypo-, 2 hyper, und 12 euthyreot 28% der bipolaren Patienten (64 von 228) haben anti-TPO, in 2 KG nur 3-18% (Bevölkerung: 13% (3,0-17,8%), psychiatr. Kontrollen: 10% (3,7-15,3%) bei atypischen Depressionen (N=10 von 30) war signifikant öfter anti-M nachweisbar als bei Kontrollen Legende: QS=Querschnittstudie, KG=Kontrollgruppe, Normalbev.=Normalbevölkerung, HT=Hashimoto-Thyreoiditis, anti-M=MAK=Mikrosomale Antikörper, anti-TG=TAK=ThyreoglobulinAntikörper, TRAK=TSH-Rezeptor-Antikörper, anti-TPO=Antikörper gegen Peroxidase, SD=Schilddrüsen-. 20 Die erste Studie, die die Bedeutung der HT in der Psychiatrie, speziell aber bei affektiven Störungen andeutete, erschien 1983 (Gold und Pottash, 1983). Unter 100 stationären psychiatrischen Patienten fanden sich bei 9 Patienten antimikrosomale Antikörper (9%), was unter den damals geltenden Kriterien gegenüber der Allgemeinbevölkerung (5-10%) als erhöht galt (Pinchera et al., 1980). Aus heutiger Sicht wird aber in der Allgemeinbevölkerung eine höhere Prävalenz von mikrosomalen Antikörpern (um 10%, siehe oben) angenommen, was die aus der Studie abgeleiteten Schlussfolgerungen in Frage stellt. Die zweite Studie zur HT in der Psychiatrie war eine Querschnittsstudie ohne Kontrollgruppe bei 45 stationären psychiatrischen Patienten mit Depression (davon 28 mit major depression nach DSM-III, schizoaffektiv depressive Patienten sowie Patienten mit Anpassungsstörungen oder Borderline-Störung), von denen 9 (20%) anti-mikrosomale und/oder anti-TG-Antikörper aufwiesen (Nemeroff et al., 1985). 66% der HT-Subgruppe waren Frauen (6 von 9); ihr medianes Alter lag bei 43 Jahren, der Mittelwert bei 40,33 Jahren. In der ersten Kontrollgruppen-Studie von Haggerty et al. wurde eine Kohorte mit stationären Patienten mit Depression (N=218), einer bipolaren Störung (N=96) und zwei Kontrollgruppen (einer psychiatrischen mit einer Anpassungsstörung (N=80) und ambulanten Hausarztpatienten (N=144)) bezüglich der Prävalenz von antimikrosomalen und anti-TG-Antikörpern verglichen (Haggerty et al., 1997). Bei allen Aufnahmen wurden die Schilddrüsenautoantikörper routinemäßig erfasst. Dabei ergab sich ein (nichtsignifikanter) Trend zu einem erhöhten Vorkommen von Autoantikörpern bei Patienten mit bipolaren Mischzuständen (19,2%) oder bipolarer Depression (15,8%) gegenüber den psychiatrischen Kontrollen (2,5% bei Anpassungsstörungen) und den Hausarztpatienten (6,9%), nicht aber gegenüber unipolaren Depressionen (6,9%) oder bipolar-manischen Zuständen (3,9%). Diese Studie gab den Anlass, das Vorhandensein von Autoantikörpern mit der bipolaren Störung in Verbindung zu bringen, was von anderen Autoren aufgegriffen wurde. Im Rahmen der ersten Studie aus Deutschland (König et al. „Die Weissenau“) zur Bedeutung von HT bei schwer depressiven Patienten wurde berichtet, dass 100 von 144 Patienten (70%) positiv auf Autoantikörper gegen Mikrosomen (MAK), Thyreotropin (TAK) oder den Thyreotropinrezeptor (TRAK) getestet wurden; dies entspricht einer gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöhten Prävalenz um das 21 siebenfache (König et al., 1999). Bei 5 Patienten habe eine HashimotoThyreoiditis bestanden. Eine zweite Studie aus Deutschland untersuchte retrospektiv in Göttingen 1782 Patienten mit affektiven, schizoaffektiven und/oder schizophrenen Störungen bzgl. des Vorhandenseins einer AIT (Degner et al., 2001). Über einen Erhebungszeitraum von 5 Jahren (1996-2000) war bei nur 20 Patienten eine AIT aktenkundig diagnostiziert worden, was einem Anteil von nur 1,12% entspricht und somit ein Hinweis auf ein erhebliches Unterdiagnostizieren von HT in der Psychiatrie wäre, insbesondere da 6,1% der Patienten pathologische Schilddrüsenwerte aufwiesen. Die 20 Patienten waren zu 75% weiblich (15 von 20), das mittlere Alter lag bei 61,9 Jahren. Sechs der 20 Fälle waren hypothyreot, 2 hyperthyreot und die restlichen 12 euthyreot. Ein Patient erfüllte die Kriterien für eine Hashimoto-Enzephalopathie. Als Einschränkung muss angemerkt werden, dass die Studie über keine Kontrollgruppe verfügte und es nicht erkennbar war, ob alle 1782 Patienten tatsächlich auf anti-TPO untersucht wurden oder ob bei den genannten 20 Patienten dieser Wert in der Akte lediglich als pathologischer Wert genannt worden war. Im Anschluss an Haggerty et al. (Haggerty et al., 1997) untersuchten Kupka et al. N=226 ambulante bipolare Patienten der Stanley Foundation und fanden bei 28% anti-TPO-Antikörper, in 2 Kontrollgruppen hingegen nur bei 3-18% der Fälle (Normalbevölkerung: 13% (3,0-17,8%), psychiatrische Kontrollen: 10% (3,715,3%) (Kupka et al., 2002). Die Autoren diskutierten ebenfalls das Vorhandensein von TPO-Autoantikörpern als Endophänotyp der bipolar-affektiven Störung. Eine griechische Arbeitsgruppe konnte weiterhin zeigen, dass bei atypischen Depressionen signifikant öfter anti-mikrosomale Antikörper im Serum nachweisbar waren (N=10 von 30) als bei einer Kontrollgruppe (p<0.001) (Fountoulakis et al., 2004). In einer Stichprobe von 222 Personen aus der sardischen Bevölkerung ergab sich, dass Personen mit einer affektiven oder Angststörung häufiger anti-TPO positiv waren als Personen ohne diese Diagnosen (Carta et al., 2004). Es bestand ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von antiTPO im Serum und dem Vorliegen einer Anxiety Disorder Not Otherwise Specified (OR=4,0, CI 95% 1,1-15,5), einer Major Depressive Episode (OR=2,7, CI 95% 1,1 22 6,7) oder einer Depressive Disorder Not Otherwise Specified (OR=4,4, CI 95% 119,3). Eine weitere Studie aus den Niederlanden mit 113 depressiven ambulanten Patienten (Major Depression) und gleich vielen Kontrollen konnte frühere Befunde von z.B. Nemeroff et al. (Nemeroff et al., 1985) nicht bestätigen (Brouwer et al., 2005): zwar war der mittlere TSH-Wert in dieser Kohorte etwas höher (p<0,001), dies war jedoch nicht abhängig vom Vorhandensein oder Fehlen von anti-TPOAntikörpern (oder Störungen im Kortisol-Stoffwechsel). Nur 8% der Depressiven in dieser Studie waren anti-TPO positiv, im Vergleich zu 10% in der Kontrollgruppe. Eine große epidemiologische Studie aus Norwegen, welche in der Normalbevölkerung (N=30175 Teilnehmer, Alter 40-84 Jahre) durchgeführt wurde, kam zu einem ähnlichen Ergebnis und konnte einen Zusammenhang von Angst und Depression mit Schilddrüsen-Autoantikörper-Status (anti-TPO) weder bei den Rohdaten, noch nach Korrektur für Einflussfaktoren wie Alter, Geschlecht, TSHoder T4-Level zeigen (Engum et al., 2005). In einer Studie von Vonk et al. (Vonk et al., 2007) zeigte ein bipolarer IndexZwilling zu 27% einen positiven Nachweis von anti-TPO-AK, dessen monozygoter ebenfalls erkrankter Zwilling zu 29%, dessen monozygoter nicht-erkrankter Zwilling ebenfalls zu 27%, ein erkrankter dizygoter Zwilling zu 25%. Dies steht einer Rate von 16% positiven anti-TPO bei gesunden Kontrollen (nicht-bipolare Zwillinge) gegenüber. Alleine nicht-erkrankte dizygote Zwillinge – vergleichbar mit der Kontrollgruppe – hatten mit einer Rate von lediglich 17% einen positiven antiTPO-Nachweis. Damit ergab sich für die Autoren, dass AIT mit der bipolaren Störung assoziiert ist und einen möglichen Endophänotyp darstellt. In einer Studie aus Lettland mit 474 Hausarztpatienten ergaben sich bei Frauen, nicht aber Männern, mit hypoechogenem Schilddrüsenreflexmuster in der Sonographie höhere Angst- und Depressionswerte (gemessen anhand der Hospital Anxiety and Depression Scale) im Vergleich zu Kontrollpersonen mit unauffälliger Schilddrüsensonografie (Bunevicius et al., 2007). Im Rahmen einer medizinischen Dissertation entstand eine dritte Studie aus Deutschland (Göttingen) zum Zusammenhang von AIT und Depression (Middelborg, 2007). Es handelt sich dabei um die einzige prospektive Kontrollgruppenstudie (50 Patienten mit einer Major Depression, 50 Kontrollen), 23 die jedoch andere Diagnosen nicht berücksichtigte. Zwar hatten die depressiven Patienten häufiger auffällige Schilddrüsenhormone als Kontrollen, jedoch waren sie mit 16% überraschenderweise weniger oft positiv für anti-TPO-AK als die Kontrollgruppe. Da bei dieser die Prävalenz von TPO-Autoantikörpern mit 20% gegenüber der Normalbevölkerung um den Faktor 2 erhöht war, stellt sich jedoch die Frage nach der Repräsentativität dieser Studienkohorte. Depressive Patienten mit AIT wiesen keine höheren Depressionsskalenwerte (Hamilton- Depressionsskala, HAM-D) auf als Depressive ohne AIT. Bei manifest depressiven Patienten mit einer AIT vom Typ Hashimoto wurden zwar überraschenderweise am häufigsten latente Hyperthyreosen (22%) identifiziert, gleich häufig traten jedoch manifeste Hyper- oder Hypothyreosen und latente Hypothyreosen auf (je 4%, somit lag in 66% eine Euthyreose vor), so dass auch diese Studie zeigte, dass der Schilddrüsenhormonstatus nicht mit dem klinischen Bild korreliert. Eine weitere Studie aus Deutschland anhand von ambulanten Patienten der Endokrinologie in Tübingen zeigte, dass ein positiver anti-TPO-Titer (>100 mU/l) die anhand der Selbstbeurteilungsskala SCL-90-R gemessene subjektive psychische Symptombelastung prädiziert (Müssig et al., 2012). Als Einschränkung ist zu nennen, dass die eingangs aufgeführten Arbeiten (Chen und Marsharani, 2000, Chong et al., 2003, Castillo et al., 2006, Hauenstein, 2006) einen eher neurologischen denn psychiatrischen Fokus aufweisen und die drei Sammlungen publizierter Fälle zudem mit einem publication bias versehen sind; die Arbeit von Castillo et al. weist darüber hinaus nur eine geringe Zahl eingeschlossener Fälle auf. Dies könnte eine Ursache dafür sein, dass anfängliche Hinweise für eine Assoziation von depressiven Störungen (und Angststörungen) mit einer HT bzw. anti-TPO-Antikörpern im Serum (Gold und Pottash, 1983, Nemeroff et al., 1985) bislang weder in klinischen Kollektiven noch in Stichproben aus der Normalbevölkerung klar dargestellt werden konnte, während es bei der bipolar-affektiven Störung tatsächlich konstante Hinweise auf einen solchen Zusammenhang gibt. Zusammenfassend gibt es somit trotz der Häufigkeit der Hashimoto-Thyreoiditis bislang wenig systematisches Wissen zur Häufigkeit, zur Klinik, zum Verlauf/der Prognose von Patienten mit dieser Diagnose in der Psychiatrie. Es gibt unseres 24 Wissens keine Studie zur AIT bzw. HT aus Deutschland, die alle psychiatrischen Störungen erfasst, da die vorliegenden Studien lediglich auf affektive Störungen abzielten (König et al., 1999, Degner et al., 2001, Middelborg, 2007). Müssig et al. untersuchten hingegen keine psychiatrischen Patienten, sondern HT-Patienten auf psychische Symptome, versuchten also einen umgekehrten Zusammenhang darzustellen (Müssig et al., 2012). 1.5 Ziel der Arbeit Vor diesem Hintergrund wollten wir eine erste retrospektive Studie zu psychischen Störungen bei Patienten mit HT (in Deutschland) vorlegen, die alle psychiatrischen Diagnosen umfasst. Dabei sollte die Häufigkeit von HT im Kollektiv der Ulmer Universitätspsychiatrie bestimmt und die Gruppe der Patienten mit HT näher charakterisiert und mit einer Zufallsstichprobe von psychiatrischen Patienten verglichen werden. Aufgrund des retrospektiven Ansatzes und der absehbar unvollständigen hirnorganischen Befundlage wurde dabei Frage, ob die psychiatrischen Patienten mit HT auch eine HE aufweisen (weitgehend) ausgeklammert. 1.6 Fragestellungen und Hypothesen: In der vorliegenden Arbeit sollen folgende Fragen untersucht werden: Frage 1: Bei wie vielen Patienten wurde die Diagnose AIT oder HT an der Psychiatrischen Universitätsklinik Ulm gestellt? Hypothese: • Die Häufigkeit von Patienten mit der Diagnose „HT“ oder „AIT“ ist auffällig klein (absolute Zahl und relativer Anteil der bekannten HT-Fälle an allen in dieser Zeit im Haus behandelten Patienten), insbesondere vor dem Hintergrund, dass in der Allgemeinbevölkerung die Prävalenz bei ca. 10% und in der Psychiatrie bei systematischer Bestimmung der Schilddrüsenautoantikörper bei mindestens 9% und damit auf dem Niveau der Allgemeinbevölkerung liegt (Gold und Pottash, 1983). 25 Frage 2: Welche Charakteristika weisen die HT-Patienten in der Psychiatrie auf und wie sind diese im Vergleich mit der Literatur zu bewerten? Hypothesen: • Es finden sich überwiegend Frauen (Barbato, 1978, Tunbridge und Vanderpump, 2000) ab der 5. Lebensdekade, da die HT meist Frauen im Alter zwischen 20 und 60 Jahren betrifft (Amino, 1988), es aber oft zu später Diagnosestellung kommt (Vanderpump et al., 1995). Bei einem Teil liegen weitere Autoimmunerkrankungen vor (Dayan und Daniels, 1996). • Die häufigsten psychiatrische Syndrome bei Vorstellung sind affektive Störungen, z.B. atypische Depressionen (Fountoulakis et al., 2004), bipolare Störungen (Haggerty et al., 1997, Kupka et al., 2002, Vonk et al., 2007), Psychosen und Angststörungen. Demenzen, Anfälle und stroke-like episodes werden eher im neurologischen Fachgebiet gesehen. • Bei den Laborbefunden Schilddrüsenhormon-Status besteht mit dem kein Zusammenhang psychiatrischen vom Symptombild, wogegen in der Neurologie am häufigsten eine latente Hypothyreose mit 35% anzutreffen ist (Chong et al., 2003). In der Psychiatrie liegt meist eine Euthyreose, gefolgt von latenter Hyperthyreose, vor (Degner et al., 2001). Die Literaturaussagen zum Vorhandensein von TPO-AK sind uneinheitlich (Middelborg, 2007). • In den apparativen Befunden (cMRT, LP, EEG, Schilddrüsensonographie) findet sich bei einem Teil der Patienten eine Leukenzephalopathie, während EEG-Verlangsamungen und evtl. auch Proteinerhöhungen im Liquor im Sinne von Hinweisen für eine akute HE fehlen. • Das Behandlungsergebnis (der Outcome), gemessen an der Änderung der Schwere der Symptomatik gegenüber der Aufnahme (CGI-I Score), ist unverhältnismäßig schlecht. Frage 3: Wie unterscheiden sich Patienten mit HT von einer Zufallsstichprobe psychiatrischer Patienten aus unserem Haus? Hypothese: 26 • Patienten mit einer HT sind häufiger Frauen, haben öfter auffällige Schilddrüsenwerte und öfter hirnorganische Auffälligkeiten und das Behandlungsergebnis (gemessen anhand des CGI-I) ist schlechter. 27 2. MATERIAL UND METHODEN 2.1 Identifikation der Patienten im Archiv (Suchstrategie) Mittels einer elektronischen Schlagwortsuche mit den Begriffen „Hashimoto“ oder „Thyreoiditis“ oder „TPO“ oder „MAK“ wurden alle elektronischen Patientendokumente auf dem Server der Psychiatrischen Universitätsklinik Ulm aus dem Zeitraum vom 01.06.1998 (Klinikeröffnung) bis zum 31.03.2009 durchsucht, um potentielle Fälle von HT bzw. AIT in unserem Patientenkollektiv zu finden. Dabei wurden ambulante, teilstationäre und vollstationäre Fälle berücksichtigt. Die zu den so gefundenen Fällen zugehörigen Akten wurden aus dem Patientenarchiv geholt und zusammen mit den verfügbaren digitalen Dokumenten zur weiteren Datenextraktion verwendet. Es erfolgte dabei eine Handanalyse der Patientenakten mit einer standardisierten Analyse wie unten beschrieben. 2.2 Ein- und Ausschlusskriterien Alle identifizierten Patientenakten/Fälle wurden per Hand darauf überprüft, ob tatsächlich eine HT oder AIT (vor)bekannt war und bei dem Aufenthalt diagnostiziert wurde. Diese Fälle wurden als verifiziert angesehen und weiter verwendet. Umgekehrt wurden alle diejenigen Fälle bzw. Akten, bei denen der Name „Hashimoto-Thyreoiditis“ oder „Autoimmunthyreoiditis“ oder der Laborwert „antiTPO“ oder „MAK“ nur als Differentialdiagnose oder ausgeschlossene Erkrankung genannt war, nicht weiter berücksichtigt. Ausgeschlossen wurden auch Fälle, bei denen der Laborwert anti-TPO im Brief erwähnt war, aber negativ war. Ebenso ausgeschlossen wurden Gutachtenpatienten. 2.3 Extrahierte Daten Zur Beantwortung der o.g. Fragen wurden zudem folgende Daten der Akte entnommen bzw. festgestellt: 28 • Alter, Geschlecht • Zahl der Wiederaufnahmen des Patienten (bei mehreren stationären Akten wurden die Daten aus allen Akten zur Bestimmung der Diagnosesicherheit verwendet und mit anderen Daten abgeglichen; für die Auswertung wurde bei diesen Fällen der längste stationäre Aufenthalt verwendet und für die Bestimmung der Häufigkeit der HT in unserer Klinik wurden diese Aufnahmen zu einem Fall (=Patient) zusammengefasst); • psychopathologisches Syndrom bei Aufnahme (die Symptomatik bei Aufnahme wurde einem der folgenden Syndrome von der Autorin zugeordnet, wobei im Falle von Unklarheit eine Konsensusentscheidung mit beiden Studienleitern (Roland Freudenmann, Sigurd Süßmuth) erfolgte: depressiv, maniform, psychotisch, ängstlich, dementiell, atypische Depression (z.B. mit Hypersomnie) und Mischungen von depressiver und psychotischer Symptomatik, neurologische Symptomatik, andere Zustandsbilder, Substanzkonsum; eine Mehrfachnennung war erlaubt, wenngleich die Zuordnung zu einem Syndrom angestrebt wurde); • Entlassungsdiagnose mit Kodierung nach ICD-10; • TSH, periphere Schilddrüsenwerte (inkl. Einheit; Zuordnung des Falls zur den Kategorien: Euthyreose, latente Hyper- oder Hypothyreose, manifeste Hyper- oder Hypothyreose; die TSH-Werte waren je nach dem Jahr des Laborbefundes entweder in µU/ml oder in mU/l angegeben und wurden zur Vereinheitlichung in mU/l umgerechnet, ebenso die in pmol/l µg/l, nmol/l oder ng/l angegebenen fT3/T3- und fT4/T4-Werte in pmol/l in pmol/l umgerechnet); • sofern vorhanden: Messwerte für anti-TPO und anti-TG (die anti-TPOWerte waren je nach Jahr des Laborbefundes in U/ml oder µU/l angegeben und wurden in U/ml umgerechnet, die anti-TG-Werte wurden in U/ml angegeben); • sofern vorhanden: Befunde der Schilddrüsensonographie (es wurde bestimmt, wie typisch die morphologischen Veränderungen der Schilddrüse waren (verkleinerte Schilddrüse, inhomogen-echoarme Echostruktur oder knotig-regressive Veränderungen) und ob explizit die Diagnose einer HT/AIT gestellt wurde; normales Schilddrüsenvolumen nach der WHO bis 29 18 ml bei Frauen, bis 25 ml bei Männern (Herold, 2013), wobei Volumina <6 ml bei Frauen bzw. <8 ml bei Männern als typisch für die atrophische Form der AIT (M. Ord) gelten); • sofern vorhanden: Befunde von cMRT oder cCT, EEG und LP (etwaige pathologische Befunde wurden zusammengefasst und insbesondere auf für die HT/HE als charakteristisch geltende Befunde hin ausgewertet); • Medikation bei Entlassung (Psychopharmakotherapie, sofern vorhanden auch Schilddrüsenhormon-Substitution); • Behandlungsergebnis im Sinne der Clinical Global Impressions- Improvement Scale (CGI-I) (National-Institute-of-Mental-Health, 1976), wie im Entlassbericht erwähnt (beim CGI-I wird die Veränderung der Schwere der Symptomatik gegenüber der Aufnahme auf einer 7-stufigen Skala (plus Code für fehlende Bewertung) erfasst: 0=nicht bewertet, 1=sehr deutlich gebessert, 2=deutlich gebessert, 3=leicht gebessert , 4=unverändert, 5=leicht verschlechtert, 6=deutlich verschlechtert, 7=sehr deutlich verschlechtert“. Die Skala kann bei allen Störungen verwendet werden. Sie zeichnet sich durch ihre Einfachheit und Klarheit aus). 2.4 Diagnosesicherheit Bei allen Patienten wurde zudem aus den verfügbaren Befunden anhand einer eigens entwickelten 5-fach gestuften Skala die Diagnosesicherheit HT/AIT bei allen Fällen bewertet (Codes + bis +++++, Tabelle 3). Es war kein vergleichbarer Score in der Literatur zu finden, so dass wir zur knappen, aber klaren Charakterisierung der retrospektiv gefundenen Fälle diese derart sortierten, dass eine lediglich in einem Brief erwähnte Diagnose (ohne weitere Befunde) die niedrigste Diagnosesicherheit darstellte, während der Score positiver wurde, je mehr und um so charakteristischere Befunde in der Akte vorlagen. Im Falle von Unsicherheit bei der Zuordnung des konkreten Falles zu einem der Codes für Diagnosesicherheit wurde die Zuordnung im Rahmen einer Konsensusentscheidung durch die Autorin und die beiden Studienleiter getroffen (Roland Freudenmann, Sigurd Süßmuth). 30 Tabelle 3. Codes für Diagnosesicherheit Hashimoto- bzw. Autoimmunthyreoiditis nach Befundlage. Befunde Code nur anamnestische Angaben + zumindest typische Sonographie* ++ zumindest anti-TG=TAK erhöht +++ zumindest anti-TPO=MAK erhöht ++++ zusätzlich typische Sonographie* +++++ Legende: (anti-)TG/TAK=(Antikörper gegen) Thyreoglobulin, (anti-)TPO=(Antikörper gegen) thyreoidale Peroxidase; (anti-)MAK=(Antikörper gegen) Mikrosomen, *=der Schilddrüse. 2.5 Vergleichszahlen Zur Bestimmung der relativen Häufigkeit von HT an unserer Klinik wurde von der Abteilung Patientenverwaltung des Universitätsklinikums Ulm (Frau Inge Polzer, Herr Matthias Bantle) die Zahl der im o.g. Zeitraum (01.06.1998 bis 31.03.2009) behandelten Patienten erfragt (für diese Zahlen wurden die Fallnummern einzelnen Patienten zugeordnet, soweit dies bei Namenswechseln etc. möglich war). Die Zahl lag stationär bei 4185, teilstationär bei 1016 und ambulant bei 6364, damit insgesamt 11565 Patienten. 2.6 Zufallsstichprobe (Kontrollgruppe) Als Ersatz-Kontrollgruppe wurde für diese retrospektive Studie aus dem o.g. Untersuchungszeitraum eine gleich große Zufallsstichprobe psychiatrischer Patienten (N=45) gezogen und ausgewertet, wobei wir die auch bei der Gruppe der HT-Patienten erfassten Größen extrahierten. Aus dem direkten Vergleich sollten Besonderheiten der Gruppe der HT-Patienten erfasst werden, die sich aus der rein deskriptiven Darstellung nicht ableiten ließen. 2.7 Datenverarbeitung und Statistik Die extrahierten Daten wurden für die weiteren Berechnungen, Erstellungen von Grafiken und Tabellen mit Microsoft Excel 2007 für Windows XP verarbeitet. Dabei 31 wurden alle personenbezogenen Daten anonymisiert und dann in dieser Form weiter ausgewertet. Gemäß der Studienfragen und Hypothesen berechneten wir Werte der deskriptiven Statistik wie absolute und relative Häufigkeiten, Mittelwert, Standardabweichungen und ggf. den Median und Range bei nicht-normalverteilten Daten. Bei normalverteilten intervallskalierten Daten wurden bei weiteren statistischen Analysen die entsprechenden parametrischen Testverfahren (t-Test, Konfidenzintervall 95%, Signifikanzniveau p < 0,05) angewendet, bei allen anderen Daten nichtparametrische Verfahren. Für die Berechnungen wurde IBM SPSS Statistics (Version 21) verwendet. 2.8 Ethikvotum Vor Studienbeginn wurde das Projekt der Ethikkommission der Universität Ulm zur Beratung vorgelegt (Antrag Nr. 216/08) und am 30.10.2008 genehmigt. 32 3. ERGEBNISSE 3.1 Häufigkeit der Diagnosestellung HT/AIT an der Psychiatrischen Universitätsklinik Ulm Insgesamt wurden bei der retrospektiven Suche im Untersuchungszeitraum N=45 Fälle mit der Diagnose HT bzw. AIT gefunden (absolute Häufigkeit retrospektiv bekannter Fälle). Bei der Aktenanalyse ergab sich, dass von 45 Fällen 17 Patienten (=37,8 %) mehrmals stationär aufgenommen wurden. Die Fälle wurden wie oben dargestellt zusammen betrachtet und gezählt. Die maximale Zahl der Wiederaufnahmen war dabei 4. Setzt man diese 45 Fälle von HT in unserer Klinik mit allen behandelten Patienten in den Jahren 1998 bis 2009 ins Verhältnis (11565 Fälle), so ergab sich eine relative Häufigkeit der Diagnosestellung HT in unserem Patientengut von 0,39%. Wenn man die 45 Fälle nur mit den stationären und teilstationären Patienten vergleicht (5201 Fälle), war der Anteil mit 0,87% weiter erstaunlich klein. Dieser Befund sprach dafür, dass ein Großteil der HT/AIT-Patienten in der Psychiatrie nicht unter dieser Diagnose geführt wird oder die Störung nicht erkannt wurde. • Diagnosesicherheit Betrachtet man nun die 45 Patienten mit ihren individuell vorliegenden Befunden, konnten die Fälle auf der bereits erwähnten 5-stufigen Skala zur Diagnosesicherheit eingeordnet werden (Tabelle 4). Bei einer Minderheit der Fälle (12 von 45=26,7%) stützte sich die Diagnose HT alleine auf die anamnestische Angabe „Hashimoto-“ oder „Autoimmunthyreoiditis“. Bei der großen Mehrzahl dagegen (33 der 45 Fälle=73,3%) lag zumindest ein zusätzlicher eigener typischer apparativer oder laborchemischer Hinweis auf eine HT vor. Bei 22 Fällen, also knapp der Hälfte des gefundenen Kollektivs (48,9%) konnte von einer gesicherten Diagnose einer HT ausgegangen werden, da antiTPO-AK und evtl. zusätzlich typische Schilddrüsensonographie-Befunde vorlagen. (Es erfolgte lediglich bei N=1 eine Therapie mit Steroiden; das Kriterium der 33 Steroidresponsivität wäre nur für die Diagnose einer HE (nicht einer HT) essentiell.) Tabelle 4. Einteilung der Hashimoto-Thyreoiditis-Patienten (N=45, Psychiatrische Universitätsklinik Ulm, Zeitraum 01.06.1998 bis 31.03.2009) nach Diagnosesicherheit auf einer aufsteigenden 5-stufigen Skala (Codes + bis +++++). Befunde Code Anzahl nur anamnestische Angaben + 12 zumindest typische Sonographie* ++ 6 zumindest anti-TG=TAK erhöht +++ 5 zumindest anti-TPO=MAK erhöht ++++ 5 zusätzlich typische Sonographie* +++++ 17 Legende: (anti-)TG/TAK=(Antikörper gegen) Thyreoglobulin, (anti-)TPO=(Antikörper gegen) thyreoidale Peroxidase; (anti-)MAK=(Antikörper gegen) Mikrosomen, *=der Schilddrüse. 3.2 • Patientencharakteristika Basisdaten inkl. Geschlecht und Alter Bei den 45 HT-Fällen ergab sich ein sehr deutliches Überwiegen von Frauen. 39 von 45 Patienten waren Frauen (87% Frauenanteil), entsprechen einem Verhältnis von Frauen zu Männern von 6,5 zu 1 (Tabelle 5). Die HT-Patienten hatten ein mittleres Alter von 45,4 Jahren. Das mittlere Alter der weiblichen Patienten unterschied sich nicht signifikant von dem der männlichen Patienten. Lediglich drei der Patienten waren nicht in vollstationärer Behandlung (je einmal in der Ambulanz, im Konsildienst, in der Tagesklinik). Nebenbefundlich litten die Patienten an weiteren Autoimmunerkrankungen, die oft mehrere Organsysteme betrafen (3 von 45=6,7%): o eine Patientin (59 Jahre, behandelt wegen einer depressiven Störung) litt neben der HT an einem primären Hyperparathyreoidismus mit symptomatischer Hyperkalzämie; o ein Patient Schizophrenie) (27 Jahre, wies eine behandelt wegen polyglanduläre einer paranoiden Autoimmunopathie mit weiteren organspezifischen Autoantikörpern gegen Belegzellen im 34 Magen (perniziöse Anämie) sowie gegen pankreatische Inselzellen und Glutaminsäure-Decarboxylase (GAD-Ak) auf (Diabetes mellitus Typ 1); o eine dritte Patientin (37 Jahre, behandelt wegen einer depressiven Störung) wies neben der HT einen M. Addison und eine Ovarialinsuffizienz auf. Zudem fiel bei der Durchsicht der 45 Fälle anhand der Vor- und/oder Nachnamen der Patienten auf, dass viele Patienten offenkundig Vorfahren aus anderen Ländern hatten. Insgesamt waren in unserem Kollektiv 14 Patienten (=31,1%) mit einer Herkunft aus Ländern am Mittelmeer (Türkei oder Italien), dem ehemaligen Jugoslawien oder Tschechien. Alle Patienten waren darüber hinaus Frauen. Tabelle 5. Basisdaten des Patientenkollektivs mit Hashimoto-Thyreoiditis (N=45, Psychiatrische Universitätsklinik Ulm, Zeitraum 01.06.1998 bis 31.03.2009). Stichproben- Ergebnis Nebenbefunde Signifikanztest Merkmal Gesamtzahl 45 Frauenanteil 87% Alter Mittel 45,4 J. (+/-11,5) F: 45,4 J. (+/-11,2) T=0,056, df=43, p < Median 46 J. (19 - 69) M: 45,7 J. (+/- 14,1) 0,956 weitere Autoimmun- 7% erkrankung Migrationshintergrund 31% 100% Frauen Legende: J=Jahre, F=Frauen, M=Männer • Psychiatrisches Syndrom bei Aufnahme und Entlassungsdiagnose Am häufigsten wurden die HT-Patienten aus unserem Kollektiv wegen eines depressiven Syndroms aufgenommen. Dies war bei 18 der 45 Patienten (=40%) der Fall. Bei 12 Patienten (=26,7%) bestand eine atypische Depression bzw. ein depressives Bild mit psychotischem Erleben, bei 8 (=17,7%) eine psychotische Symptomatik, während bei 5 Patienten (=11,1%) ein Angstsyndrom bestand. Hypothesenkonform dominierten diese vier psychopathologischen Bilder (Depression, atypische Depression, Psychose, Angst) gegenüber anderen klinischen Bildern deutlich (Tabelle 6). 35 Die Aufnahmeumstände waren dabei teils psychiatrische Notfälle. Exemplarisch erwähnt sei der Fall einer 52-jährigen Frau (Diagnosesicherheit +++++), die mit einem Stupor vorgestellt wurde und kurz zuvor mit Palpitationen und starker Agitation aufgefallen war. Erwähnenswert auch der Fall einer 43-jährigen Frau (Diagnosesicherheit +), die mit dem Vollbild einer Manie vorgestellt wurde, dabei aber laborchemisch eine manifeste Hypothyreose aufwies und innerhalb von Tagen unter Olanzapin 15 mg täglich remittierte. Bei zwei weiteren Patienten (43-jährige Frau, 54-jähriger Mann) waren in der direkten oder weiteren Vorgeschichte stationär-neurologische Abklärungen bei „stroke-like episodes“ oder einem ersten Krampfanfall dokumentiert. Tabelle 6. Symptomatik (syndromale Zuordnung) bei Aufnahme der Hashimoto-ThyreoiditisPatienten (Mehrfachnennung erlaubt; N=45, Psychiatrische Universitätsklinik Ulm, Zeitraum 01.06.1998 bis 31.03.2009). Syndrom bei Aufnahme Anzahl der Patienten depressiv 18 atypisch-depressiv und 12 depressiv-psychotisch psychotisch 8 ängstlich 5 Substanzkonsum 3 dementiell 3 maniform 3 neurologisch 2 anderes 1 Die Entlassungsdiagnosen bei den 45 HT-Fällen werden dementsprechend von den Diagnosen aus der Gruppe der affektiven Störungen wie depressive Episode (ICD-10 F32) oder rezidivierende Depression (F33) und bipolar-affektive Störung (F31) dominiert. Andere Diagnosen traten seltener auf (Tabelle 7). 36 Tabelle 7. Entlassdiagnosen der 45 Hashimoto-Thyreoiditis-Patienten (Mehrfachnennung erlaubt; N=45, Psychiatrische Universitätsklinik Ulm, Zeitraum 01.06.1998 bis 31.03.2009). Entlassdiagnose Anzahl der Patienten Depression: einzelne Episode oder 20 rezidivierend (F32, F33) Schizophrenie und andere psychotische 9 Störungen (F2x) • bipolare Störung (F31) 7 organische Psychosyndrome (F0x) 5 Angststörungen (F41x) 4 Substanzbezogenen Störungen (F1x) 1 Laborbefunde zur Schilddrüsendiagnostik (Basiswerte, Antikörper) Da bei zwei Patienten die Schilddrüsenhormon-Diagnostik nicht durchgeführt worden war, beruhen die Angaben zum Schilddrüsenstatus (TSH, fT3, fT4) nur auf den Befunden von 43 Patienten. Bei 28 von diesen konnten Abweichungen von den Referenzbereichen festgestellt werden (=65,1%), bei den übrigen 15 nicht. Unter den Patienten mit auffälligem Schilddrüsenstatus wiesen 10 eine latente Hypothyreose auf, 4 hatten eine latente Hyperthyreose und einer war manifest hyperthyreot. Patienten mit Schilddrüsenhormon-Substitution waren teils medikamentös über- (N=3) oder untersubstituiert (N=2). Entgegen unserer Annahme wiesen also knapp zwei Drittel der Patienten mit HT zum Zeitpunkt der Manifestation einer psychiatrischen Symptomatik eine Schilddrüsen-Stoffwechselstörung auf. Allerdings waren darunter auch die - kontraintuitiven – Kombinationen wie eine latente Hyperthyreose bei einem depressiven Syndrom (N=4, unbehandelt) oder eine Manie bei manifester Hypothyreose (N=1 bei medikamentöser Untersubstitution). Von 30 (anti-TPO) bzw. 28 (anti-TG) der 45 Fälle lagen auch Befunde zu den Schilddrüsenautoantikörpern vor. Dabei war der anti-TPO-Wert im Serum bei 27 der 30 Fälle (83,3%) erhöht (antiTPO bzw. anti-TG >100 U/ml). Bei den anti-TG-Ak im Serum war dies nur bei 10 von 28 Fällen gegeben (35,7%). 37 In Tabelle 8 sind die gemittelten Messwerte der 30 Fälle für anti-TPO bzw. anti-TG im Serum zusammengefasst, wobei zusätzlich noch die pathologisch erhöhten Werte für anti-TPO bzw. anti-TG berechnet wurden. Hier ergaben sich stark erhöhte mittlere Werte für anti-TPO im Serum von fast 1100 U/ml und für anti-TG im Serum von etwa 800 U/ml (Referenzbereich je < 100 U/ml). Tabelle 8. Mittlere Schilddrüsen-Autoantikörper-Messwerte der Hashimoto-ThyreoiditisPatienten (Werte in U/ml. Datenbasis: N=30 Patienten für anti-TPO, N=28 Patienten für antiTG; Psychiatrische Universitätsklinik Ulm, Zeitraum 01.06.1998 bis 31.03.2009). anti-TPO anti-TG gesamt pathologisch gesamt pathologisch Mittelwert 695,8 1096,3 185,9 810,3 Standardabweichung 1494,0 1538,3 158,7 1072,4 Legende: (anti-)TG/TAK=(Antikörper gegen) Thyreoglobulin, (anti-)TPO=(Antikörper gegen) thyreoidale Peroxidase. In der nachfolgenden Kreuztabelle (Tabelle 9) sind erhöhte anti-TPO-Werte im Serum (>100 U/ml) gegen die bei Aufnahme bestehenden psychopathologischen Syndrome aufgetragen, wobei die anti-TPO-Werte zusätzlich in leichte, mittlere und stark erhöhte Werte unterteilt wurden (100-500, 500-1500 und >1500 U/ml). Wie die Analyse der Fälle mit besonders hohen anti-TPO-Werten im Serum zeigte, ergab dies wie erwartet keinen erkennbaren Zusammenhang von peripheren antiTPO-Werten und einer bestimmten Psychopathologie oder deren „Schwere“. Der Patient mit dem höchsten anti-TPO-Wert (Mann, 46 Jahre, 6400 U/ml) litt bei Aufnahme unter einer ausgeprägten Angst und wurde als einziger Patient ungebessert entlassen. Inwiefern dies allerdings alleine an der HT lag, blieb insofern unklar, als er im Liquor cerebrospinalis ein erhöhtes Tau-Protein als Zeichen einer neuronalen Schädigung aufwies. 38 Tabelle 9. Erhöhte Anti-TPO-Ergebnisse (>100 U/ml) in drei Stufen in Bezug auf psychiatrische Syndrome bei Aufnahme (Werte in U/ml; N=45 mit Hashimoto-Thyreoiditis, Psychiatrische Universitätsklinik Ulm, Zeitraum 01.06.1998 bis 31.03.2009). Syndrom anti-TPO anti-TPO anti-TPO bei Aufnahme 100- 500 500-1500 >1500 neurolog./Stupor 1 Psychose 1 atyp. Depression 1 2 Demenz 1 1 Sucht 1 Depression 5 4 2 Angst 2 1 1* Manie und andere 1 1 1 1 Legende: *=als einziger ungebessert entlassen. • apparative Befunde Eine bildgebende Diagnostik des Neurokraniums lag bei 34 der 45 Patienten vor: von 31 Patienten eine Kernspintomographie (MRT) und von 3 Patienten eine Computertomographie (CT) des Schädels. Bei 11 von 34 Fällen konnten verschiedene Auffälligkeiten - teilweise in Kombination - gesehen werden (Tabelle 10). Manche dieser Veränderungen hatten aber eine klare bzw. bekannte Ursache (z.B. Z. n. Kraniotomie bei AngiomOperation, Z. n. Schädel-Hirn-Traumata) oder standen nicht mit der HT in Verbindung (Arachnoidalzyste, Zyste der Neurohypophyse). Bei Nichtberücksichtigung dieser Fälle verblieben 8 der 34 Fälle (=23,5%) mit Marklagerveränderungen, Gliosen, teils als Mikroangiopathie beschrieben, oft verbunden mit einer Hirnatrophie (3 Fälle). 39 Tabelle 10. Häufigkeit der pathologischen zerebraler Bildgebungs-Befunde (3 kranielle Computertomographien und 31 Kernspintomographien, missing data bei 11 von 45 Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis, Mehrfachnennung möglich; Psychiatrische Universitätsklinik Ulm, Zeitraum 01.06.1998 bis 31.03.2009). Pathologischer Befund Anzahl der Patienten Hirnatrophie 3 zerebrale Mikroangiopathie 2 zerebrale Marklagerdefekte und Gliosen 3 (Arachnoidalzyste, Neurohypophysenzyste) 2 ( Z. n. Schädel-Hirn-Trauma ) 2 Es wurde im Archivmaterial bei 20 der 45 Fälle ein EEG-Befund identifiziert. Lediglich bei einem Fall (5%) lag ein pathologischer Befund im Sinne einer pathologischen Verlangsamung vor, also ein Befund, der mit einer HashimotoEnzephalopathie vereinbar ist. Die Patientin war eine 69-jährige Frau mit Hirnatrophie und Mikroangiopathie, die unter der Diagnose Demenz behandelt wurde und auf der eingesetzten HT-Skala eine Diagnosesicherheit von +++++ aufwies. Von den 45 Fällen unseres Kollektivs lag in zehn Fällen (22%) der Befund der Liquordiagnostik vor. Es wurde allerdings bei keinem Patienten eine Diagnostik mit den in der Einleitung genannten Antikörpern (z.B. anti-TPO im Liquor, alphaEnolase-AK), sondern ausschließlich eine Routinediagnostik durchgeführt. Bei 2 Fällen war isoliert das Tau-Protein als unspezifischer Marker eines neuronalen Zelluntergangs erhöht (>300 pg/ml). Bei einem davon bestand eine schwere Alkoholabhängigkeit; der andere war der Patient mit einem anti-TPOWert im Serum von 6400 U/ml, der unter der Diagnose einer Angststörung behandelt wurde (HT-Diagnosesicherheit +++++). Bei 2 weiteren Fällen zeigten sich im Liquor 4 (aktivierte) Zellen/µl, was als grenzwertiger Befund gilt. Beide hatten eine hohe HT-Diagnosesicherheit (+++++). Insgesamt lag somit in keinem Fall ein eindeutig pathologischer Liquorbefund vor, insbesondere keine Proteinerhöhung und keine Pleozytose. Bei 31 von 45 Patienten lag ein Sonographiebefund der Schilddrüse vor. Bei allen 31 Fällen (100%) war zumindest eine der für HT typischen Schilddrüsenveränderungen nachweisbar, oft lagen auch mehrere in Kombination 40 vor (Tabelle 11). Der häufigste Befund war ein echoarmes bzw. inhomogenes Reflexmuster bei 18 Fällen (=58,1%). Als zweithäufigste Veränderung wurde ein vermindertes Volumen der Schilddrüse beobachtet (12 von 31=38,7%). Ein expliziter Verdacht hinsichtlich einer HT wurde bei fast einem Drittel des Kollektivs geäußert (10 von 31=32,3%); in einem Fall konnte eine HT von Seiten der Untersucher nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden. In einem anderen Fall wurde der Untersuchungsbefund mit einem M. Basedow als vereinbar gesehen. Bei 9 der 31 Fälle zeigen sich regressive oder knotige Veränderungen der Schilddrüse, die ebenfalls bei AIT charakteristisch sind. Tabelle 11. Pathologische Sonographiebefunde bei den Hashimoto-Thyreoiditis-Patienten in absteigender Häufigkeit (Befunde von 31 Patienten, missing data bei 14 Patienten; Mehrfachnennung erlaubt; Psychiatrische Universitätsklinik Ulm, Zeitraum 01.06.1998 bis 31.03.2009). HT-typische Veränderungen: Anzahl der Patienten echoarmes / inhomogenes Reflexmuster 18 vermindertes Schilddrüsenvolumen 12 expliziter Verdacht auf HT 10 regressive oder knotige Veränderungen 9 Legende: HT=Hashimoto-Thyreoiditis. • Therapie und Behandlungsergebnis/Outcome Bei allen 45 HT-Patienten (100%) in unserem Patientengut wurde eine psychopharmakologische Therapie mit Antipsychotika, Antidepressiva, mood stabilizern und/oder Benzodiazepinen durchgeführt, nicht selten in Kombination (Tabelle 12). Am häufigsten kamen dabei Valproat (N=7 Patienten), Lithium, Citalopram, Escitalopram, Olanzapin, Risperidon, Quetiapin (alle N=6) zum Einsatz. Lediglich bei einer Patientin (39 Jahre, HT-Diagnosesicherheit +++++) erfolgte zwischenzeitlich eine Therapie alleine mit Kortikosteroiden (unter der Annahme einer HE), später wurde jedoch wieder mit einem Antipsychotikum behandelt (Ziprasidon). 41 Tabelle 12. Eingesetzte Psychopharmaka bei den Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis. (Mehrfachnennung erlaubt; N=45, Psychiatrische Universitätsklinik Ulm, Zeitraum 01.06.1998 bis 31.03.2009). Antidepressiva Antipsychotika Mood stabilizer sonstige Citalopram (6) Olanzapin (6) Valproat (7) Zopiclon (2) Escitalopram (6) Risperidon (6) Lithium (6) Diazepam (1) Paroxetin (1) Quetiapin (6) Lamotrigin (2) Acamprosat (1) Sertralin (1) Amisulprid (1) Carbamazepin (1) Donepezil (1) Fluoxetin (2) Ziprasidon (1) Venlafaxin (2) Chlorprothixen (1) Reboxetin (2) Mirtazapin (5) Amitriptylin (1) Doxepin (2) Levothyroxin wurde als häufigste Medikation bei 28 von 45 Patienten verordnet (=62,2%). Die mittlere Dosis betrug dabei 97,7 µg (+/-24,8).Von 40 der 45 HTFälle lag eine Bewertung der nach Abschluss der Behandlung erreichten Veränderung des klinischen Zustandes vor, die mit Hilfe des CGI-I-Scores von den damals behandelnden Ärzten bewertet worden war (Tabelle 13). Zwar waren 37 von 40 Patienten (=92,5%) „gebessert“, aber nur 3 Patienten (=7,5%) „sehr deutlich“ (CGI-I=1), 16 Fälle (36%) waren lediglich „leicht gebessert“ und 3 Patienten (=7,5%) waren „unverändert“ (CGI-I=4; bei zwei dieser Patienten imponierte eine Angstsymptomatik, bei dem dritten Patient wurde eine MultiInfarkt-Demenz diagnostiziert). Verschlechterungen wurden nicht beobachtet. 42 Tabelle 13. Behandlungsergebnis bei den Hashimoto-Thyreoiditis-Patienten gemessen anhand der Clinical Global Impressions-Improvement Skala (CGI-I; Daten von 40 der 45 Patienten, missing data bei 5 Fällen; Psychiatrische Universitätsklinik Ulm, Zeitraum 01.06.1998 bis 31.03.2009). 3.3 CGI-I Anzahl der Patienten 0=nicht bewertet 5 1=sehr deutlich gebessert 3 2=deutlich gebessert 18 3=leicht gebessert 16 4=unverändert 3 5=leicht verschlechtert - 6=deutlich verschlechtert - 7=sehr deutlich verschlechtert - Vergleich mit der Zufallsstichprobe (Kontrollgruppe) Aus dem direkten Vergleich der 45 HT-Fälle mit einer gleich großen Zufallsstichprobe aus unserer Klinik (Tabellen 14-17) ergab sich, dass in der Gruppe der HT-Patienten - der Frauenanteil mit 87% signifikant höher als in der Kontrollgruppe mit 67% war (Kreuztabelle 15, Chi-Quadrat-Test); - das mittlere Alter signifikant erhöht war (Tabelle 16, t-test); - der Anteil von Patienten mit Migrationshintergrund nicht erhöht war; - der Anteil von Patienten mit einer Schilddrüsenhormonstörung signifikant um den Faktor 6 erhöht war (Tabelle 17, Chi-Quadrat-Test) und etwa zehnmal mehr Patienten L-Thyroxin einnahmen; - der Anteil von Patienten mit einer psychotischen Störung/Schizophrenie und organischen Störung höher war; - der Anteil von Patienten mit Auffälligkeiten im der zerebralen Bildgebung, im EEG oder im Liquor nicht erhöht war, und - weitaus weniger oft das Behandlungsergebnis „sehr deutlich gebessert“ (CGI-I-Score von 1) erreicht wurde, während insgesamt auch in dieser Gruppe mehr als 90% gebessert waren. 43 Tabelle 14. Vergleich der 45 Hashimoto-Thyreoiditis-Fälle (Zeitraum 01.06.1998 bis 31.03.2009) mit einer Zufallsstichprobe von 45 Fällen (gleicher Zeitraum, beides Psychiatrische Universitätsklinik Ulm). Merkmal Hashimoto-Thyreoiditis Zufallsstichprobe Gesamtzahl 45 45 Hashimoto-Thyreoiditis 100% 0% Frauenanteil 87% (39 von 45) 67% (30 von 45) mittleres Alter 45,4 J. (+/-11,5) 39,2 J. (+/- 15,0) weitere Autoimmun- 7% (3 von 45) 4,4% (2 von 45) Migrationshintergrund 31% (14 von 45) 31% (14 von 45) Diagnose F3x>F2x>F0x>andere F3x>F4x>F2x>andere erkrankung § auffälliges SD-Labor 65% (28 von 43 ) auffällige ZNS-Bildgebung 23% (8 von 34 ) § 11% (5 von 44 ) § 40% (12 von 30, davon 1 CCT) § § EEG pathologisch 5% (1 von 20 ) 4,5% (1 von 22 ) Liquor pathologisch 20% (2 von 10 ) 0% (0 von 4) Psychopharmaka 100% 95,5% (43 von 45) L-Thyroxin 62% (28 von 45) 6,7% (3 von 45) CGI-I 93% gebessert (davon 8% 97,6% (42 von 43) gebessert sehr deutlich) (davon 51% sehr deutlich) 8% unverändert 2,3% (1 von 43) unverändert 0% verschlechtert 0% verschlechtert § Legende: SD=Schilddrüse(n), EEG=Elektroenzephalogramm., CGI-I=Clinical Global Impressions – Improvement, F2x=psychotische ZNS=zentrales Störung, Nervensystem, F3x=affektive Störung, somatoforme Störungen (nach ICD-10). § =missing data (deswegen Grundgesamtheit kleiner als 45). F0x=organische Psychosyndrome, F4x=neurotische, Belastungs- und 44 Tabelle 15. Kreuztabelle zum Vergleich der Geschlechtsverteilung bei den 45 HashimotoThyreoiditis-Fällen (Zeitraum 01.06.1998 bis 31.03.2009) und der Zufallsstichprobe von 45 Fällen (gleicher Zeitraum, beides Psychiatrische Universitätsklinik Ulm). Gruppe HT Zufall 39 30 6 15 45 45 F M gesamt Geschlecht Gesamt 69 21 90 2= Chi-Quadrat-Test nach Pearson: chi 5,031, df=1, asymptotische Signifikanz (2-seitig) p < 0,025. Legende: HT=Hashimoto-Thyreoiditis, F=Frauen, M=Männer. Tabelle 16. Mittelwertvergleich des Alters der Gruppe der 45 Hashimoto-Thyreoiditis-Fälle (Zeitraum 01.06.1998 bis 31.03.2009) und der Zufallsstichprobe von 45 Fällen (gleicher Zeitraum, beides Psychiatrische Universitätsklinik Ulm). Gruppe N HT Zufall Alter Mittelwert Standardabwei Standardfehler chung des Mittelwertes 45,42 11,455 1,708 39,22 15,032 2,241 45 45 T-Test (2-seitig): T=2,201, df=88, p < 0,030. Legende: HT=Hashimoto-Thyreoiditis. Tabelle 17. Kreuztabelle zum Vergleich der Häufigkeit von pathologischen Schilddrüsenwerten bei den 45 Hashimoto-Thyreoiditis-Fällen (Zeitraum 01.06.1998 bis 31.03.2009) und der Zufallsstichprobe von 45 Fällen (gleicher Zeitraum, beides Psychiatrische Universitätsklinik Ulm). SD-Werte patholog. Gruppe HT Zufall 28 5 15 39 § 43 44§ ja nein Gesamt Gesamt 33 54 87 2 Chi-Quadrat-Test nach Pearson: chi =26,689, df=1, asymptotische Signifikanz (2-seitig) § p<0,0000002390. Legende: HT=Hashimoto-Thyreoiditis, SD-Werte=Schilddrüsenwerte. =missing data (deswegen Grundgesamtheit kleiner als 45). 45 4. DISKUSSION Mit dieser Arbeit wurde eine erste Studie zu psychischen Störungen bei Patienten mit Autoimmunthyreoiditis bzw. Hashimoto-Thyreoiditis (in Deutschland) vorgelegt. Die Untersuchung basierte auf einer retrospektiven Analyse aller 45 identifizierten Fälle dieser Erkrankung an der Psychiatrischen Universitätsklinik Ulm (Suchzeitraum 1998 bis 2009) und einer gleich großen Zufallsstichprobe aus dieser Klinik als psychiatrische Kontrollgruppe. Nachfolgend diskutieren wir zunächst die Hauptergebnisse anhand der Hypothesen, danach betrachten wir die methodischen Probleme der Studie und ziehen abschließend Schlussfolgerungen mit einem Ausblick auf weitere Forschungsfragen. 4.1 Häufigkeit der Diagnosestellung HT/AIT an der Psychiatrischen Universitätsklinik Ulm Bezüglich der absoluten Häufigkeit von retrospektiv identifizierbaren HT/AIT-Fällen aus dem Patientengut der Psychiatrischen Universitätsklinik Ulm im Suchzeitraum ergab sich wie erwartet eine geringe Zahl von 45 Patienten. Umgerechnet auf die Zahl aller Patienten in dieser Zeit fanden wir eine ebenfalls geringe relative Häufigkeit für die Diagnose HT/AIT von deutlich weniger als 1% (im Bereich von knapp 4 bis 9 von 1000). Methodenbedingt kam es aber sicher zu einer starken Unterschätzung der tatsächlichen Häufigkeit (in der Normalbevölkerung bei ca. 10%). Allerdings wich der von uns ermittelte Wert deutlich weniger von dem von Degner et al. aus einer anderen deutschen psychiatrischen Universitätsklinik berichteten Wert von 1,12% ab (Degner et al., 2001), der ebenfalls retrospektiv bestimmt worden war. Andere Vergleichszahlen sind uns nicht bekannt. Hypothesenkonform war damit die absolute und relative Häufigkeit der Diagnose HT/AIT in unserem Kollektiv (verglichen mit Werten der Normalbevölkerung und anderen klinischen Kollektiven) auffällig gering. Unter der Annahme einer tatsächlichen Häufigkeit von 10% wären in einem Kollektiv von 11565 Fällen (01.06.1998 bis 31.03.2009) knapp 1200 Fälle zu erwarten. Aus dem Vergleich der gefundenen 45 Fälle und der zu erwartenden knapp 1200 (N=1157) kann 46 somit eine grobe Abschätzung unentdeckter HT-Fälle (genauer: nicht unter der Diagnose HT bekannter Fälle) in unserem Patientengut erfolgen. In unserem psychiatrischen Kollektiv war die AIT/HT gegenüber den Prävalenzangaben für die Bevölkerung oder die Psychiatrie (mit prospektiver Messung) (Gold und Pottash, 1983) erheblich „unterdiagnostiziert“ bzw. die tatsächliche Häufigkeit von HT wurde um diesen Faktor unterschätzt (1157/45=Faktor 25,7). Wichtig ist anzumerken, dass 1. die AIT/HT insgesamt spät als solche erkannt wird und zuvor oft als „einfache“ Hyper- oder Hypothyreose behandelt wird (Alink und de Vries, 2008) und dass 2. dies nicht mit einer mangelnden Behandlung vieler anderer nicht unter dieser Diagnose geführter Patienten mit einer tatsächlichen AIT/HT gleichzusetzen „Hypothyreose“, ist. Diese deren Patienten Genese nicht nehmen weiter z.B. unter bekannt ist, der Diagnose TSH-adaptiert Schilddrüsenhormone ein, so dass ihre Therapie suffizient ist. Diese Gruppe von Patienten, sicherlich weitaus größer als die von uns gefundenen 45 Fälle, wurde mittels unserer Suchstrategie, die explizit nach den Begriffen HT/AIT und anti-TPO suchte, methodenbedingt nicht erfasst (siehe auch Punkt 4.4). Angesichts der Suchstrategie mittels der Schlagworte AIT und HT wurde zur weiteren Charakterisierung und Absicherung der Validität der Daten eine Einordnung der identifizierten 45 Fälle auf einer eigens entworfenen Skala zur Sicherheit der Diagnose HT vorgenommen, wobei bei knapp der Hälfte der Fälle die Diagnose HT durch beweisende Befunde untermauert war und nicht nur auf der Anamnese oder nicht-spezifischen Befunden beruhte. 4.2 Patientencharakteristika und klinische Konsequenzen der Studie Die Charakterisierung der 45 identifizierten HT-Patienten führte zu einer weitgehenden Bestätigung der aus der Literatur abgeleiteten Hypothesen. So fanden wir erwartungsgemäß einen sehr hohen Frauenanteil (87%), ein mittleres Alter in der Nähe der 5. Dekade (45,4 Jahre), nicht selten weitere Autoimmunerkrankungen, ein Vorherrschen von Depressionen (gerade atypische und psychotische Formen), vergleichsweise viele auffällige ZNS-Befunde (Bildgebung) bei unauffälligem Liquor und EEG und einen zu 65% auffälligen Schilddrüsenhormonstatus, aber keinen Zusammenhang zwischen Art der 47 psychischen Störung bei Aufnahme und/oder Schilddrüsenhormonstatus bzw. anti-TPO-Wert im Serum. Das Behandlungsergebnis war zwar gemessen am CGII gut (93% gebessert, 8% unverändert, keine Verschlechterung), aber erwartungsgemäß gab es vergleichsweise wenig sehr gute Verläufe (nur 8% „sehr deutlich gebessert“). Unerwartet war ein hoher Anteil von Patienten mit sog. Migrationshintergrund gerade aus dem südöstlichen Mittelmeerraum (29%). Bemerkenswert war, dass fast zwei Drittel der Patienten (65,1%) einen pathologischen Schilddrüsenhormonstatus bei Aufnahme aufwiesen, was erneut die Bedeutung der Schilddrüsenhormon-Bestimmung in der Psychiatrie untermauert. Der Anteil von Patienten mit weiteren Autoimmunkrankheiten lag bei 7%, während dies laut Literatur bei ca. 15% der Fall ist (Boelaert et al., 2010). Diese Diskrepanz könnte durch unser retrospektives Studiendesign erklärt werden, da sicher nicht bei allen Patienten alle Autoimmunerkrankungen umfassend dokumentiert worden waren. Vergleicht man unsere Ergebnisse mit den Resultaten anderer Arbeiten, die sich dem Zusammenhang von HT und psychischer Symptomatik in Deutschland gewidmet hatten, so besteht die größte Übereinstimmung mit der retrospektiven Arbeit von Degner et al. (75% Frauenanteil, mittleres Alter mit 61,9 J. höher), deren Befunde allerdings auf nur 20 Patienten beruhten (Degner et al., 2001). Während dort die Mehrzahl der Patienten euthyreot war (12 von 20=60%), war in unserem Kollektiv bei 65% der Fälle der Schilddrüsenhormonstatus auffällig. Dies kontrastierte auch mit der prospektiven Studie von Middelborg (Middelborg, 2007), bei der 66% der (depressiven) Patienten euthyreot waren. Die Bedeutung einer Schilddrüsenfunktionsstörung für eine aktuelle psychische Symptomatik scheint bei Patienten mit einer HT somit größer zu sein, als bisher angenommen. Bemerkenswert sind die Fälle, bei denen depressive Patienten (N=4) keine Schilddrüsenunterfunktion, sondern eine latente Überfunktion aufwiesen, oder das Vorliegen einer Manie bei manifester Hypothyreose. Derartige Konstellationen waren bei immerhin jedem 9. Patienten (5 von 45) vorhanden. In der Literatur gibt es dazu bislang nur sehr wenige Befunde (Tor et al., 2007, Sathya et al., 2009). Den höchsten anti-TPO-Wert (über 6400 U/ml) konnten wir im Fall eines Patienten mit einer ängstlichen Symptomatik messen. Bislang wurde in mehreren Studien versucht, einen Zusammenhang zwischen einer HT und affektiven Störungen 48 sowie Angsterkrankungen herauszuarbeiten (Carta et al., 2002, Carta et al., 2004, Carta et al., 2005). Allerdings fehlte in diesen Studien ein Vergleich zu anderen psychischen Störungen wie beispielweise Suchterkrankungen, Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis und Persönlichkeitsstörungen. Zusammenfassend ergab sich aus unserer Studie ein klar umschriebenes Profil für typische HT-Patienten in der Psychiatrie, das sich weitgehend mit dem Profil von nicht-psychiatrischen HT-Patienten deckte. Damit verbunden ist die Hoffnung, dass bei psychiatrischen Patienten, bei denen keine oder keine spezifische Schilddrüsenkrankheit bekannt ist oder war, vermehrt an das Vorliegen einer HT gedacht wird und spezifische diagnostische Maßnahmen (TSH, Schilddrüsen-Autoantikörper und -sonographie) veranlasst werden, um diese Diagnose abzuklären oder ggf. auszuschließen. Dies gilt vor allem bei einer tatsächlichen HT bei Patienten mit einer episodisch verlaufenden affektiven Störung, gerade wenn sie (scheinbar) bipolar ist und mit atypischen Depressionen und Mischzuständen einhergeht (HT als möglicher Endophänotyp von bipolar-affektiven Störungen (Kupka et al., 2002, Vonk et al., 2007). Auch wäre bei solchen bipolaren Patienten mit einer HT eine besondere Risiko-NutzenAbwägung anzustellen. In derartigen Fällen wären andere mood stabilizer, welche nicht strumaerzeugend wirken, in Betracht zu ziehen (etwa Valproinsäure, Antipsychotika der zweiten Generation). In unserer Studie zeigten sich erwartungsgemäß bei einem Teil der HT-Fälle Auffälligkeiten in der zerebralen Bildgebung mit einem Befundspektrum von atrophischen Veränderungen, Mikroangiopathien, Marklagerdefekten und Gliosen sowie Zysten und narbige Veränderungen nach Schädel-Hirn-Trauma, die aber mehrheitlich nicht spezifisch für eine HE zu sein schienen. In einer funktionellen Bildgebungsstudie mit SPECT bei Hashimoto-Patienten im Zustand der Hypothyreose fanden sich zahlreiche hypoperfundierte Hirnareale, die ein vermittelndes Glied zur HE darstellen könnten (Kaya et al., 2007). Grommes et al. zeigten 2008 eine Kortikosteroidbehandlung Remission von und Plasmapherese einer Auffälligkeiten im nach einer Rahmen einer diffusionsgewichteten Bildgebung (Grommes et al., 2008). Song et al. fanden in einer Verlaufsstudie über 5 Jahre einer schrittweisen Veränderung des Befundes 49 bei einer Patientin beginnend mit einer transienten subkortikalen Ischämie bis hin zu einer unilateralen zerebellären Atrophie (Song et al., 2004). In unserem Kollektiv waren hingegen keine EEG-Auffälligkeiten nachweisbar. Gerade generalisierte Verlangsamungen gelten als typisch für eine HE, fehlten aber hier völlig. Bezüglich der Frage von Liquor-Auffälligkeiten wurden in unserem Kollektiv 2 Patienten mit einer Erhöhung des Tau-Proteins, allerdings ohne die für eine HE typischen Proteinerhöhungen diagnostiziert. Wie bereits oben beschrieben wurden in neueren Studien ProteomicsUntersuchungen zur Proteinanalyse im Liquor cerebrospinalis bei Patienten mit einer HT durchgeführt. Es wurden Autoantikörper gefunden, die in Zukunft eine große Rolle in der Diagnostik spielen könnten, da auch eine vaskuläre und/oder neuronale Schädigung in der Pathogenese der HE diskutiert wird (Gini et al., 2008). In den letzten Jahren haben sich Bestimmungen von Liquorproteinen wie BetaAmyloid und das Tau-Protein zur Differenzierung von Demenzen etabliert. Verschiedene Studien haben bisher eine erhöhte Tau-Konzentration bei der Alzheimer-Demenz belegt, allerdings gibt es unterschiedliche Ergebnisse hinsichtlich des Zusammenhanges zwischen Tau und dem Schweregrad einer Demenz. Weiterhin ist eine Erhöhung von Tau-Protein im Liquor cerebrospinalis nicht spezifisch für die Alzheimer-Krankheit, sondern gibt vielmehr einen Hinweis auf eine axonale Schädigung (Tanuma et al., 2010). Wie erwartet fand sich bei der Mehrheit der identifizierten Patienten unseres Kollektivs (18 von 31=58,1%) in der Schilddrüsensonographie ein echoarmes inhomogenes Reflexmuster der Schilddrüse als Hinweis auf eine HT. Wie bereits beschrieben, ist die Ultraschalluntersuchung neben dem Labor das wichtigste Kriterium bei der Diagnosestellung und auch in dieser Studie zeigten sich Ergebnisse, die diese Aussage bestärken. Hinsichtlich der Behandlung einer HT bei gleichzeitigem Vorliegen eines psychiatrischen Begleitsyndroms gibt es bisher keine klaren Richtlinien. In der Literatur sind jedoch verschiedene Fallberichte veröffentlicht, die unterschiedliche Ansätze verfolgen. 50 Lin und Liao berichteten 2009 von einer 73-jährigen Patientin, die über 3 Jahre unter psychotischen Symptomen litt, welche erst unter einer Steroidbehandlung vollständig sistierten (Lin und Liao, 2009). Eine jahrelange antipsychotische Medikation hatte hingegen keinen ausreichenden Erfolg erbracht. Auch in unserer Studie wurde eine Patientin mit Steroiden behandelt und zeigte eine vollständige Remission. Diese Erfahrungen und andere kürzlich publizierte Fallberichte mit ähnlichen Beobachtungen weisen darauf hin, dass bei einer außergewöhnlich spät eintretenden psychotischen Störung vor dem Hintergrund einer AIT differentialdiagnostisch immer auch an eine HE zu denken ist. In einem Fallbericht von Arrojo et al. wurde hiermit übereinstimmend über eine Normalisierung des EEG und der Autoantikörper unter Kortikosteroidbehandlung berichtet (Arrojo et al., 2007). Auch Sporis et al. (Sporis et al., 2007) beschrieben eine Normalisierung eines pathologischen EEG-Befundes unter einer Kortikosteroidbehandlung bei einer 38-jährigen Patientin, die zuvor jahrelang aufgrund einer depressiven Symptomatik mit psychosenahem Erleben und kognitiven Beeinträchtigungen antipsychotisch behandelt worden war. Im Gegensatz hierzu berichteten Bismilla et al. 2007 (Bismilla et al., 2007) von einer 11-jährigen Patientin, die unter Anfällen und neuropsychiatrischen Symptomen litt. Unter einer Behandlung mit L-Thyroxin, Valproinsäure und Methylprednisolon konnte jedoch keine zufriedenstellende Besserung beobachtet werden. Im Verlauf entwickelte die Patientin noch psychotische Symptome. Erst durch eine Medikation mit Risperidon konnte eine Remission festgestellt werden. Hinsichtlich der Evaluation des Therapieerfolges und einer gegebenenfalls Fortführung eine Kortikosteroidbehandlung empfehlen Cummings et al. (Cummings et al., 2007) eine nähere Betrachtung der kognitiven Defizite. Durch mehrere neuropsychologische Testungen, die vor, während und nach einer Kortikosteroidbehandlung durchgeführt wurden, stellten sie in einem Fall ein frühes Ansprechen von psychotischen Symptomen und Verhaltensauffälligkeiten auf ein derartiges Therapieregime fest. Allerdings zeigte sich eine Verbesserung der Kognition erst zu einem späteren Zeitpunkt der Behandlung. 51 4.3 Vergleich mit der Zufallsstichprobe (Kontrollgruppe); Hinweise für eine Hashimoto-Enzephalopathie? Unser Kollektiv von Patienten mit psychischen Manifestationen bei HT unterschied sich wie erwartet in mehreren Aspekten von psychiatrischen Kontrollen ohne HT aus der gleichen Klinik (Zufallsstichprobe). Hypothesenkonform war der Frauenanteil unter HT-Patienten höher als in der Kontrollgruppe (87 vs. 67%). Zudem lag das mittlere Alter der HT-Patienten wie erwartet gegenüber den Kontrollen signifikant höher. Der Anteil von Patienten mit Migrationshintergrund war nicht erhöht (je 31%). Bezüglich der Störungen bei Aufnahme war der Anteil von Patienten mit einer psychotischen Symptomatik/Schizophrenie und einer organischen psychischen Störung in der HT-Gruppe größer. Die Zahl von Patienten mit Auffälligkeiten bei der ZNS-Ausschlussdiagnostik (cMRT, EEG, LP) war zwar groß, erweis sich aber im Vergleich mit der Zufallsstichprobe als nicht erhöht; der Anteil von Patienten mit einer Schilddrüsenhormonstörung war hingegen wie erwartet signifikant (und um den Faktor 6) höher als bei den Kontrollen, und die Patienten der HT-Gruppe nahmen etwa zehnmal häufiger LThyroxin ein. Bezüglich des Behandlungsergebnisses war auffällig, dass die Patienten der HT-Gruppe sehr viel seltener „sehr gut gebessert“ (CGI-I=1) waren (nur 8% vs. 51%). Der Vergleich mit der Zufallsstichprobe zeigte also, welche der Befunde charakteristisch für die Gruppe der HT-Patienten waren. Man kann darüber spekulieren, ob die relative Häufigkeit von auffälligen Befunden in der zerebralen Bildgebung ein Hinweis dafür sein könnte, dass bei diesen Patienten doch eine (subakute) Enzephalopathie abläuft. Dies entspräche dem erstmals von Chen & Marsharani formulierten, milderen und chronischer Verlauf der HE, der eher psychiatrische denn neurologische Symptome imitiert (Chen und Marsharani, 2000). Zur Frage der Existenz oder Nicht-Existenz der HE kann unsere retrospektiven Studie in der Psychiatrie aber nicht beitragen, da von den Patienten oft zu wenig Daten vorlagen (LP, EEG, keine Gabe von Steroiden als Kriterium einer SREAT etc.). Hier wären prospektive Studien vor allem bei akut-neurologischen Patienten hilfreich, bei denen neben den Schilddrüsenantikörpern im Serum eine 52 Liquordiagnostik nötig wäre, um die zuletzt diskutierten autochthonen Antikörper zu replizieren (Ferracci et al., 2003) und ggf. anhand von selektierten Patienten mit klarer HT und unklarer ZNS-Symptomatik (günstigstenfalls mit Ansprechen auf Steroid-Therapie, also mit klarer Diagnose einer SREAT) im Liquor nach weiteren noch unbekannten und pathophysiologisch relevanten Faktoren zu suchen. Dies könnte z.B. im Rahmen von Proteomics-Studien im Liquor (Wilkins et al., 1996, Banks et al., 2000, Süssmuth et al., 2008, Tumani et al., 2009, Tumani et al., 2010) geschehen und hätte eine höhere Aussagekraft als Messungen an Serum (Fujii et al., 2005). Hierzu wurde parallel eine - allerdings ebenfalls retrospektiv angelegte - Studie in der neurologischen Universitätsklinik Ulm begonnen, deren Ergebnisse aber noch ausstehen. Allgemein ist die Befundlage zur Bedeutung von Antikörpern und immunologischen Prozessen bei der HE noch spärlich. Nach der - wenngleich umstrittenen - Etablierung des Konzepts der HE zwischen 2000 und 2006 durch drei grundlegende neurologische Arbeiten (Chen und Marsharani, 2000, Chong et al., 2003, Castillo et al., 2006) schienen erste Nachweise von Antikörpern im Liquor den „missing link“ zwischen der bekannten Pathologie im Bereich der Schilddrüse und der im Bereich des ZNS zu liefern, allerdings sind die Befunde weiter in ihrer Bedeutung unklar. Im Jahr 2003 wurden von Ferraci et al. anti-TPO-AK und zirkulierende Immunkomplexe („circulating immune complexes“, CIC) sowie von einer intrathekalen anti-TPO-Synthese im Liquor von 6 HE-Patienten (83% Frauen, medianes Alter 65,5 Jahre) im Unterschied zu 21 Kontrollen berichtet (Ferracci et al., 2003). Allerdings war weiterhin kein Ziel-Antigen im ZNS identifiziert worden, und das Studienkollektiv war mit 27 Patienten äußerst klein. In der Folgestudie, einer 34-monatigen prospektiven Studie bei 9 HE-Fällen, wurden erneut anti-TPOAK im Liquor festgestellt, wobei die Klinik aber nicht mit dem Titer korrelierte und nicht klar auf Steroide ansprach (Ferracci et al., 2004). Dies stimmt nicht mit dem Konzept überein, wonach HE und SREAT die gleiche Entität darstellen. In einer dritten Publikation nennt die Autorengruppe die HE wie schon in der Arbeit aus 2004 „elusive“ (also „schwer fassbar“) und bezeichnet sie als „the neurological disorder associated with thyroid autoimmunity“ (Ferracci und Carnevale, 2006). Wie in der Einleitung kurz angerissen, wurde dieser Ansatz von Blanchin et al. 53 (Blanchin et al., 2007) repliziert (Nachweis von anti-TPO im Liquor bei HE-Fällen, nicht aber HT-Fällen und Kontrollen) und um Astrozyten als ein mögliches immunogenes Target erweitert. Unklar ist die Bedeutung eines auf einem einzigen Fallbericht beruhenden Ansatzes aus dem Jahr 2004 von Oide et al., die autoptisch einen anti-neuronalen Auto-Antikörper im Serum eines verstorbenen HE-Patienten identifizierten, der immunhistochemisch mit Mäuse-Hirn und einem 36-kDa Protein im humanem Kortex interagierte. In dem Gehirn hat dieser Antikörper aber keine Vaskulitis ausgelöst (Oide et al., 2004). Der Befund konnte nach meinem Wissen bislang nicht repliziert werden. Ebenfalls fraglich erscheint in diesem Zusammenhang der Ansatz von Fuji et al., die im Rahmen einer Proteomics-Studie im Serum bei HT-Patienten Antikörper gegen den Amino-Terminus der Alpha-Enolase (anti-NAE-Ak) detektierten (Fujii et al., 2005). Diese Serumantikörper wurden von derselben Arbeitsgruppe bei 17 von 25 HE-Patienten (68%) im Rahmen einer Replikationsstudie nachgewiesen und als diagnostisches Kriterium neben den anti-TPO-Ak empfohlen (Yoneda et al., 2007). Schließlich wurden 2009 erhöhte Serum-Ak gegen ZNS-Antigene (IgG) und Ganglioside (IgM) bei HT-Patienten gegenüber Patienten mit anderen Schilddrüsenerkrankungen nachgewiesen (Müssig et al., 2009). Weiterhin ist aber unklar, wie Serum-Antikörper eine ZNS-Pathologie auslösen können, so dass hier ein zugrundeliegendes pathophysiologisches Modell fehlt. Bis zu einem gewissen Grad drängt sich bei der HE die Analogie zu einer anderen Enzephalitis ohne Erregernachweis auf, und zwar der sog. Limbischen Enzephalitis, bei der erst vor wenigen Jahren Antikörper gegen NMDA-Rezeptoren im Serum oder Liquor als Pathomechanismus entdeckt wurden (Mochizuki et al., 2006, Irani und Vincent, 2011a, Irani und Vincent, 2011b). 4.4 Methodenkritik Der offensichtlichste Kritikpunkt an der vorliegenden Arbeit war ihr retrospektiver Ansatz. Selbst die Datensätze der im Archiv identifizierten 45 Fälle waren bezüglich der ausgewerteten Parameter nicht vollständig (missing data). 54 Hinzu kommt, dass die retrospektive elektronische Suche nach Schlagwörtern in den Dokumenten des Arztbriefservers zwar alle tatsächlich im Hause behandelten Patienten erfasst (jeder Fall erhält ein elektronisches Dokument), jedoch nur diejenigen Patienten mit HT, bei denen die Diagnose in einem der zum Patienten vorliegenden Dokumente auch erwähnt war oder dort erwähnte Laborwerte (antiTPO) auf die Erkrankung hingewiesen hatten, mit der gewählten Suchstrategie gefunden werden konnten (eine händische Auswertung aller mehr als 11000 Akten aus den Jahren 1998 bis 2009 wäre zwar vollständiger, aber nicht praktikabel gewesen). Die tatsächliche Zahl von HT-Fällen ist aber sicher weitaus höher. Die Zahl von 45 identifizierten HT-Fällen stellt, wie oben dargestellt, eine erhebliche Unterschätzung der realen Häufigkeit von HT im Gesamtkollektiv der Jahre 1998 bis 2009 dar. Retrospektiv können nur orientierende Zahlen zur Häufigkeit von HT in unserem psychiatrischen Kollektiv geliefert werden, aber keine sicheren Häufigkeitsangaben oder gar die Prävalenz. Dies wäre nur möglich, wenn standardisiert prospektiv alle Fälle auf eine HT durch Bestimmung der anti-TPO-AK untersucht würden. Die Wahl einer geeigneten Kontrollgruppe ist bei einer retrospektiven Studie schwierig. Die Zufallsstichprobe schien uns am ehesten geeignet zu sein, die gefundene Gruppe von 45 Fällen mit einer anderen Gruppe zu kontrastieren. Eine Einschränkung ist dabei, dass bei einer solchen retrospektiv gezogenen „KontrollKohorte“ auch das Problem von missing data besteht, da auch bei diesen Fällen nie alle interessierenden Parameter vorliegen. Um dieses Problem zu umgehen, hätte man eine Kontrollgruppe prospektiv erfassen können. Dies allerdings hätte nicht nur die Einwilligung der Patienten vorausgesetzt (was zu Selektionseffekten geführt hätte), sondern wäre auch mit dem Nachteil behaftet gewesen, dass die Patientendaten nicht aus dem gleichen Zeitraum wie die Daten der HT-Gruppe gestammt hätten (1998-2009). Vor diesem Hintergrund entschieden wir uns für das oben genannte Vorgehen mit einer Zufallsstichprobe. Eine andere Einschränkung unserer Studie ist die Tatsache, dass sie nur Aussagen zur HT in der Psychiatrie, nicht aber einer HE machen kann, da in unserem Kollektiv retrospektiv – von wenigen Ausnahmen abgesehen – kein Nachweis einer Hirnbeteiligung mit Auffälligkeiten im strukturellen cMRT, EEG oder dem Liquor vorlag (zur Diskussion über die Existenz der HE siehe oben). 55 4.5 Schlussfolgerung Bisherige Studien beschäftigten sich hauptsächlich mit einem möglichen Zusammenhang zwischen einer HT und affektiven Störungen beziehungsweise Angsterkrankungen. Unserer Studie war retrospektiv angelegt, umfasst aber alle psychischen Störungen und stellt somit bei den gefundenen Fällen ein vollständiges und realistisches Bild von Patienten mit HT in der Allgemeinpsychiatrie in Deutschland dar. Unsere Studie zeigt, dass die Diagnose HT in der Psychiatrie nur bei einem Bruchteil der tatsächlichen Fälle bekannt ist. Sie wird hier wie auch grundsätzlich „unterdiagnostiziert“ und spät als solche erkannt. Das aus der Literatur bekannte Profil von (nicht-psychiatrischen) HT-Patienten wurde weitgehend bestätigt. Es ließen sich zudem klare Unterschiede zu einem psychiatrischen Zufallskollektiv ohne HT identifizieren, die zur Entdeckung von HT-Fällen in der Psychiatrie beitragen könnten. Bei psychiatrischen Patienten mit einem bestimmten Profil (Frau, mittleres Alter, bipolare oder atypische affektive, psychotische oder organische psychische Störung, Hinweise für eine endokrine Störung, evtl. bereits bestehende Schilddrüsenmedikation) und ungünstiger Behandlungsverlauf im Sinne der erreichten Besserung sollte somit an eine HT gedacht und eine Bestimmung des Schilddrüsenhormonstatus vorgenommen werden. Im Fall einer Schilddrüsenfunktionsstörung sollte dann eine gezielte Bestimmung der anti-TGund vor allem der anti-TPO-AK erfolgen. Dies könnte ggf. durch eine Schilddrüsensonographie ergänzt werden. Ausblick: Eine prospektive und größere, ggf. multizentrische Studie mit systematischer Erfassung von Schilddrüsenhormonstatus und –autoantikörpern bei konsekutiven Aufnahmen in der Psychiatrie ist erforderlich, um die Prävalenz von HT in der Psychiatrie in Deutschland zu bestimmen. Für eine Klärung der Frage der Existenz einer Hashimoto-Enzephalopathie bei psychiatrischen und neurologischen Patienten müsste prospektiv bei allen Aufnahmen oder zumindest Verdachtsfällen systematisch eine zerebrale Bildgebung, EEG und Liquordiagnostik sowie eine Schilddrüsensonographie 56 durchgeführt werden, wobei insbesondere Proteomics-Studien bei der Klärung der Frage und einer ZNS-Mitbeteiligung bei HT-Patienten zielführend erscheinen („psychiatrische und neurologische Form einer Hashimoto-Enzephalopathie“). 57 5. ZUSAMMENFASSUNG Obwohl Schilddrüsenfunktionsstörungen in der psychiatrischen Differentialdiagnostik von großer Bedeutung sind und Autoimmunthyreoiditiden vom Typ Hashimoto (Hashimoto-Thyreoiditis, HT) eine Prävalenz um 10% in der Bevölkerung aufweisen, ist über die Bedeutung der HT in der Psychiatrie wenig bekannt. Es fehlt systematisches Wissen zur Häufigkeit, zur Klinik und zum Verlauf von Patienten mit HT in der Psychiatrie. Die bislang hierzu vorliegenden Studien aus Deutschland fokussieren auf affektiven Störungen. Vor diesem Hintergrund wird im Rahmen dieser Dissertation eine erste retrospektive Studie zu psychischen Störungen bei Patienten mit HT vorgelegt, die alle psychiatrischen Diagnosen umfasst. Dabei sollte die Häufigkeit von HT im Kollektiv der Ulmer Universitätspsychiatrie bestimmt und die Gruppe der Patienten mit HT charakterisiert und mit einer psychiatrischen Zufallsstichprobe verglichen werden. Hierzu wurden alle elektronisch gespeicherten Dokumente von Patienten, die zwischen dem 01.06.1998 und dem 31.03.2009 an der Psychiatrischen Universitätsklinik Ulm behandelt wurden, nach Schlagwörtern wie Autoimmunthyreoiditis oder Hashimoto durchsucht, um potentielle Fälle von HT bzw. AIT im Patientenkollektiv zu identifizieren. Dabei wurden ambulante, teilstationäre und vollstationäre Fälle berücksichtigt. Die Fälle wurden mit einem Score bezüglich der Diagnosesicherheit versehen und, soweit vorhanden, Patientencharakteristika, Schilddrüsenstatus, Psychopathologie Aufnahme, bei Schilddrüsenhormonen und Schilddrüsenantikörper, Diagnose, Psychopharmaka Medikation mit und das Gesamtbehandlungsergebnis (gemessen anhand der Clinical Global Impressions Improvement Scale, CGI-I) erhoben. Es wurde zu Vergleichszwecken eine psychiatrische Zufallsstichprobe aus dem gleichen Zeitraum herangezogen. Es konnten retrospektiv lediglich N=45 Patienten mit HT in einem Gesamtkollektiv von 11565 im Studienzeitraum im Hause behandelten Patienten identifiziert werden (relative Häufigkeit 0,39%). Bei 22 der 45 Fälle (29%) war die Diagnose aufgrund der Befundlage gesichert. Ein Vergleich mit der Häufigkeit von HT in der Normalbevölkerung legte nahe, dass die identifizierten Fälle in unserer Klinik 58 einer ca. 25,7fachen Unterschätzung der tatsächlichen Häufigkeit entsprechen, die Diagnose HT in der Psychiatrie also wenig bekannt war oder selten gestellt wurde. Bei den gefundenen HT-Fällen handelte es sich in Übereinstimmung mit den bisherigen Literaturangaben zumeist um Frauen mittleren Alters, die meist mit psychotischen, affektiven oder organischen psychischen Störungen zur Aufnahme kamen. Sie wiesen entgegen unserer Hypothese zu 65% ein auffälliges Schilddrüsenlabor (mit und ohne Substitution) auf; hier war eine latente Hypothyreose am häufigsten. Wie erwartet zeigte sich kein Zusammenhang zwischen anti-TPO/TG-Titern und Psychopathologie. Die mittleren Werte für antiTPO bzw. anti-TG im Serum lagen bei fast 1100 U/ml bzw. etwa 800 U/ml (Referenzbereich je < 100 U/ml). 62% der HT-Patienten nahmen L-Thyroxin bei Entlassung. Am Ende der Behandlung wurden 93% als "gebessert", aber nur 8% als "sehr deutlich gebessert" entlassen (erfasst anhand des CGI-I). Der Vergleich mit der psychiatrischen Kontrollgruppe (N=45) bestätigte als typische Charakteristika von HT-Patienten ein weibliches Geschlecht, ein vergleichsweise hohes Alter, eine aktuelle Schilddrüsenfunktionsstörung, die Einnahme von LThyroxin und das Vorliegen einer psychotischen Störung. Das Behandlungsergebnis war mit 93% „gebesserten“ Fällen gegenüber 98% bei den Kontrollen ähnlich, es gab aber deutlich weniger „sehr deutliche“ Besserungen bei HT-Patienten. Es wurde keine Häufung von Auffälligkeiten in der zerebralen Bildgebung (21% vs. 20%), im EEG (je 5%) oder in der Liquordiagnostik bei HTPatienten im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet. Die vorliegende Arbeit zeigt somit, dass die Diagnose HT in der Psychiatrie nur bei einem kleinen Teil der tatsächlichen Fälle bekannt ist, und hier - wie auch sonst zumeist - spät erkannt wird. Das aus der Literatur bekannte Profil von (nichtpsychiatrischen) HT-Patienten konnte bestätigt werden. Es ließen sich zudem klare Unterschiede zu einem psychiatrischen Zufallskollektiv ohne HT identifizieren, die zur Etablierung von Diagnosekriterien von HT-Fällen in der Psychiatrie beitragen könnten. Limitationen der Studie bestanden in ihrem retrospektiven Design mit einer unvollständigen Erfassung der HT-Fälle und teilweise unvollständigen Datensätzen. 59 6. LITERATURVERZEICHNIS [1] ALINK, J. & DE VRIES, T. W.: Unexplained seizures, confusion or hallucinations: think Hashimoto encephalopathy. 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Ich danke dir für die entstandene Freundschaft. Auch will ich mich bei Herrn Dr. med. Hans-Jochen Maxon bedanken, der mir immer wieder neue Perspektiven gezeigt hat. Ich danke meinen Eltern: Bana maddi ve manevi her türlü desteği veren aileme, en içten teşekkürlerimi ve şükranlarımı sunarım. 76 Der Lebenslauf wurde aus Datenschutzgründen entfernt.
