Gamma knife Radiochirurgie von Aderhautmelanomen

DIPLOMARBEIT
Gamma knife Radiochirurgie von
Aderhautmelanomen Literaturrecherche
Eingereicht von
Rießner Beate Katharina Elisabeth
zur Erlangung des akademischen Grades
Doktor(in) der gesamten Heilkunde
(Dr. med. univ.)
an der
Medizinischen Universität Graz
ausgeführt an der
Universitäts – Augenklinik Graz
Unter der Anleitung von
Priv.-Doz. Dr.med.univ. Werner Wackernagel
und Dr.med.univ. Lisa Tarmann
Graz, am 18.12.2015
Eidesstattliche Erklärung
Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig, und ohne fremde
Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe, und die den
benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich
gemacht habe.
Graz, am 18.12.2015
Rießner Beate eh.
2
Danksagung
Ich danke meinem Betreuer Priv. – Doz. Dr.med.univ. Werner Wackernagel und meiner
Zweitbetreuuerin Dr.med.univ. Lisa Tarmann für ihre Unterstützung während meiner
Arbeit an der vorliegenden Diplomarbeit.
Sie sind mir mit motivierenden und konstruktiven Ratschlägen beigestanden, was den
Fortschritt und die Qualität der Diplomarbeit positiv beeinflusst hat.
Am meisten aber möchte ich mich bei meiner Familie und meinen Freunden bedanken, die
mich in meinem Studium auf vielfältige Weise unterstützt und begleitet haben.
3
Inhaltsverzeichnis:
1.: Aderhautmelanom
1.1. Definition und Epidemiologie
1.2.: Inzidenz
1.3.: Ätiologie
1.3.1.: Hautfarbe
1.3.2.: UV – Licht - Exposition
1.3.3.: Genetische Prädisposition
1.3.3.1.: Präexistente melanozytäre Läsionen
1.3.3.2.:Familiäre Häufung, Vererbung
1.3.3.3.: Neurofibromatose Typ 1 (Morbus von Recklinghausen)
1.3.3.4.: Li – Fraumeni Syndrom
1.4.: Klinische Eigenschaften und Aspekte
1.4.1.: Wachstumsformen
1.4.1.1.: Kuppelförmige Gestalt („dome shape“)
1.4.1.2.: Pilzförmige oder Kragenknopf – förmige Gestalt („mushroom shape, collar – stud
shape)
1.4.1.3.: Diffuses Melanom
1.4.2.: Pigmentierung
1.4.3.: Lokale Invasion
1.4.3.1.: Sklerale und extrasklerale Invasion
1.4.3.2.: Retina
1.4.4.: Auswirkungen auf benachbarte Strukturen und Folgen
1.4.4.1.: Bruch´sche Membran
1.4.4.2.: Retinales Pigmentepithel (RPE)
1.4.4.3.: Retina
4
1.4.4.4: Glaskörper
1.4.4.5: Angrenzende Choroidea
1.4.4.6.: Sklera
1.4.4.7.: Linse
1.4.4.8.: Iris
1.4.4.9.: Sekundärglaukom und Augeninnendruck
1.4.4.10.: Entzündliche Reaktion
1.4.5.: Zytologie
1.4.6.: Symptome
1.4.7.: Metastasierung
1.4.7.1.: Häufigkeit von Metastasen
1.4.7.2.: Zielorgane der Metastasierung
1.4.7.3.: Metastasierungsprozess
1.4.7.4.: Symptome der Metastasierung
1.4.7.5.: Überlebensraten bei Metastasierung
1.4.7.6.: Diagnose und Screening von Metastasen
1.4.7.7.: Therapieoptionen von Metastasen
1.5.: Diagnose und Differentialdiagnose
1.5.1.: Diagnostische Merkmale
1.5.1.1.: Lokalisation
1.5.1.2.: Farbe
1.5.1.3.: Anzahl
1.5.1.4.: Form
1.5.1.5.: Glaskörperblutung
1.5.1.6.: Merkmale, die ein Melanom eher ausschließen
1.5.2.: Differentialdiagnose
1.5.2.1.: Aderhautnävus
1.5.2.2.: Hämorrhagische Prozesse
1.5.2.3.: Hämangiom der Aderhaut
1.5.2.4.: Aderhautmetastasen
1.5.2.5.: Melanozytom
1.5.2.6.: Tumoren des Retinalen Pigmentepithels
5
1.5.2.7.: Entzündliche Prozesse
1.5.3.: Diagnostische Methoden
1.6.: Therapie
1.6.1.: Operative Verfahren
1.6.1.1.: Transsklerale Choroidektomie
1.6.1.2.: Transretinale Choroidektomie
1.6.1.3.: Enukleation
1.6.2.: Phototherapie
1.6.2.1.: Photokoagulation
1.6.2.2.: Transpupilläre Thermotherapie (TTT)
1.6.2.3.: Hyperthermie
1.6.3.: Therapie mit ionisierenden Strahlen
1.6.3.1.: Brachytherapie
1.6.3.2.: Protonenbestrahlung
1.6.3.3.: Stereotaktische Radiotherapie
2.: Stereotaktische Radiochirurgie mittels Gamma Knife
2.1.: Definition
2.2.: Behandlungsplanung
2.3.: Vorgehensweise
2.4.: Geschichte der Gamma Knife Radiochirurgie
2.4.1.: Erfindung, Tierversuchsmodell und erste PatientInnen
2.4.2.: Gamma Einheit in Graz:
2.4.3.:Der lange Weg der Dosisfindung
2.4.4.:Entwicklungen außerhalb von Graz
2.4.5.: Gamma Knife im Vergleich
2.5.: Ergebnisse: Gamma Knife Radiochirurgie
2.5.1.: Studiendesign und Follow – up
2.5.2.: Ergebnisse: Graz; Wackernagel, Holl, Tarmann
2.5.2.1.: Tumorkontrolle, Tumorrezidive
6
2.5.2.2.: Sekundäre Enukleation
2.5.2.3.: Sehschärfe
2.6.: Abschlussstatement
3.: Präsentation der Diplomarbeit
7
Abkürzungsverzeichnis
3D
dreidimensional
ALT
Alanin Aminotransferase
AST
Aspartat – Aminotransferase
°C
Grad Celsius
CHRPE
kongenitale Hypertrophie des Retinalen Pigmentepithels
COMS
Collaborative Ocular Melanoma Study
CT
Computertomographie
DNA
Desoxyribonukleinsäure
DNS
Dysplastisches Nävussyndrom
FAMM – Syndrom
Familial Atypical Mole and Melanoma Syndrome
Gy
Gray
HGF
Hepatocyte growth factor
ICG
Indiocyanin Grün
IGF
Insulin like growth factor
LINAC
linear accelerator = Linearbeschleuniger
mm
Millimeter
MRT
Magnetresonanztomographie
nm
Nanometer
OCT
Optische Kohärenztomographie
RNA
Ribonukleinsäure
RPE
Retinales Pigmentepithel
TNM
Tumor, Lymphknoten, Metastasen
TTT
Transpupilläre Thermotherapie
UV
Ultraviolett
VEGF
Vascular endothelial growth factor
8
z.B.
zum Beispiel
bzw.
beziehungsweise
d.h.
das heißt
9
Bilder
Bild 1:
Nevus of Ota. Blau (8)
S.21
Bild 2:
Kuppelförmiges „dome shape“ Aderhautmelanom (4)
S. 24
Bild 3:
Pilzförmiges „mushroom shaped” Aderhautmelanom (4)
S. 25
Bild 4:
Entwicklung einer choroidalen Läsion (linkes Auge) über ein Jahr hinweg (12)
S. 26
Bild 5:
Tumorformen, die bei Aderhautmelanomen beobachtet werden können. (10)
S. 27
Bild 6: Aderhautnävus: Fundusphotographie und OCT (7)
S. 44
Bild 7: Hämangiom der Aderhaut: Fundusphotographie und OCT (7)
S.46
Bild 8:
Snellen Sehschärfe
S.68
10
Tabellen und Boxen
Tabelle 1 :
Die altersspezifische Inzidenz von Melanomen der Uvea in den Vereinigten Staaten: 1973
– 1997. (2)
S.17
Tabelle 2:
Modifizierte Callender – Klassifikation (5)
S.34
Tabelle 3:
Charakteristische Symptomatik infolge Mitbeteiligung benachbarter Strukturen (4, 5)
S.35/36
Tabelle 4:
Collaborative Ocular Melanoma Study = COMS – Klassifikation (1)
S.39
Box 1:
Choroidale Läsionen, die ein Aderhautmelanom vortäuschen können (4, 5)
S.43
11
Kurzzusammenfassung
Hintergrund:
Das Aderhautmelanom ist der häufigste primäre intraokulare Tumor im Erwachsenenalter.
Während bis in die 1980er Jahre des vergangenen Jahrhunderts die Enukleation, d.h. die
Entfernung des erkrankten Auges, die am häufigsten angewandte Therapieform darstellte,
wurden seitdem unterschiedliche augenerhaltende Therapieverfahren etabliert und die
Enukleation kann heute in vielen Fällen vermieden werden. An der Medizinischen
Universität Graz wurde von 1992 - 2010 die radiochirurgische Behandlung von
Aderhautmelanomen, die für andere bulbuserhaltende Therapieformen, insbesondere die
Brachytherapie, nicht geeignet waren, zur Erhaltung des Auges in diesen schwierigen
Fällen durchgeführt.
Methode:
Es erfolgte eine Literatursuche und – analyse zur zusammenfassenden Beurteilung der
Rolle der Gamma Knife Radiochirurgie von Aderhautmelanomen, wobei der Schwerpunkt
der Analyse auf an der Medizinischen Universität Graz publizierten Arbeiten gesetzt
wurde.
Ergebnisse:
189 PatientInnen wurden zwischen 1992 und 2010 in Graz mittels Gamma Knife
Radiochirurgie behandelt. Besonderes Augenmerk wurde in der Studie auf die lokale
Tumorkontrolle mit Tumorrezidiven, die Notwendigkeit einer sekundären Enukleation und
den Erhalt Sehschärfe nach der Behandlung gelegt. In 94,4 % der Fälle, das heißt bei 167
PatientInnen, konnten am Ende der individuellen Beobachtungszeit eine lokale
Tumorkontrolle und eine Tumorregression erzielt werden. Bei 10 PatientInnen (5,6 %) trat
ein Tumorrezidiv zwischen 3,1 und 60,7 Monaten nach der Behandlung auf.
Fortgeschrittenes Tumorstadium galt als wichtigster Risikofaktor für ein Tumorrezidiv.
Insgesamt wurden (zwischen 17 Tagen und 68 Monaten) 25 Augen (14,1 %) enukleiert.
Dies geschah aufgrund eines Tumorrezidivs oder strahleninduzierter Komplikationen, am
häufigsten wegen eines neovaskulären Glaukoms. Als Risikofaktoren für eine Enukleation
erwiesen sich fortgeschrittenes Tumorstadium (TNM 3 – 4), verminderte Sehschärfe vor
der Behandlung, und eine Amotio retinae vor der Behandlung. Der Großteil der
PatientInnen (150 PatientInnen = 84,7 %) erfuhr eine Verschlechterung der Sehschärfe
12
nach der Behandlung. In den restlichen 15,3 % der Fälle war die Sehschärfe gleichbleibend
oder verbesserte sich. Als wichtigste Risikofaktoren für eine Visusverschlechterung bis hin
zum Visusverlust erwiesen sich die Tumorgröße, Tumorlokalisation (Abstand zur Fovea
und/oder Sehnervenkopf von 1,5 mm oder weniger) und eine vorbestehende Amotio
retinae.
Schlussfolgerung:
Mit der Gamma Knife Radiochirurgie konnte eine hohe Tumorkontrollrate erzielt werden,
auch in jenen Fällen, die anderen augenerhaltenden Therapien nicht zugänglich waren. Die
hohe Rate an strahlenbedingten Komplikationen und die zum Teil enttäuschenden
Visusergebnisse erfordern eine kritische Beurteilung des zukünftigen Stellenwertes dieser
Methode.
13
Abstract
Purpose:
Choroidal melanoma is the most common primary intraocular malignancy in adults. Until
the 1980s of the past century enucleation, i.e. removal of the eye, was the treatment of
choice for most cases. Since then a number of globe preserving treatment methods have
been developed and increasingly replaced enucleation as the standard treatment for the
majority of patients. At the Medical University of Graz the Leksell Gamma Knife has been
used for treatment of uveal melanoma to avoid enucleation even in cases unsuited for other
eye sparing treatment methods, especially plaque brachytherapy.
Methods:
Search and analysis of the available literature on this topic to (re.-) evaluate the outcome
and possible future role of this treatment.
Results:
Between 1992 and 2010, 189 patients with choroidal melanoma have been treated. Main
outcome measure of the analyzed studies were local tumor control, eye preservation and
visual outcome after treatment. Tumor control was achieved in 94,4% of cases (167
patients). Tumor recurrence occured in ten cases (5,6%) between 3,1 and 60,7 months after
treatment. Advanced tumor stage was the most important risk factor for recurrence.
Twenty-five eyes (14,1%) had to be removed after treatment (between 17 days and 68
months after treatment), because of tumor recurrence or radiation related complications,
especially because of neovascular glaucoma. Most important risk factor for secondary
enucleation were advanced tumor stage, reduced visual acuity before treatment and
preexisting retinal detachment. Most patients showed a decreased visual acuity after
treatment (150 patients = 84,7%). Only 15,3% of patients kept or improved their
pretreatment visual acuity. Most important risk factors for visual loss were tumor height,
location (proximity to optic disk or fovea) and preexisting retinal detachment.
Conclusion:
Gamma Knife radiosurgery provides high tumor control even in cases unsuited for other
globe preserving treatment methods. The high rate of radiation related complications and
14
the unfavourable visual outcomes require a critical discussion of the possible future role of
this method.
15
1.: Aderhautmelanom
1.1. Definition und Epidemiologie
Die Uvea oder mittlere Augenhaut ist ein Gewebe, welches aus Iris, Ziliarkörper und
Choroidea (Aderhaut) besteht. Alle drei Bestandteile enthalten Melanozyten und sind
somit potentieller Ausgangspunkt für Melanome. Die Choroidea macht den größten Teil
des Uvealtraktes aus, und ist jener Teil der Uvea, in welchem am häufigsten Melanome
entstehen, die sogenannten "Aderhautmelanome". (3)
Von den Melanomen der Uvea befinden sich 80 % in der Choroidea, 15 % gleichzeitig in
der Choroidea und im Ziliarkörper und 5 % im Ziliarkörper, in der Iris oder in beiden. (3)
Insgesamt nehmen 95% aller okulären Melanome ihren Ursprung in der Uvea. Die
restlichen 5% entstammen den übrigen okulären Strukturen (z. B. Orbita, Konjunktiva) und
sind vergleichsweise sehr selten. (4)
Zusammenfassend sind somit von den okulären Melanomen 95 % in der Uvea lokalisiert,
davon 80 % in der Choroidea. (3,4)
Während die Iris aufgrund der anatomischen Lokalisation und der damit einhergehenden
guten Sichtbarkeit eine frühe Diagnose eines Melanoms ermöglicht, befindet sich die
Choroidea zwischen Sklera und Retina, und es bedarf einer augenärztlichen Untersuchung
des Augenhintergrundes (beispielsweise indirekte Ophthalmoskopie), um ein
Aderhautmelanom bzw. dessen Vorstufen zu diagnostizieren. (3)
Insgesamt ist das Melanom der Uvea der am häufigsten vorkommende intraokuläre
maligne Primärtumor des Auges beim Erwachsenen. (1)
Der Tumor kann aufgrund der Entwicklung von Lebermetastasen tödlichen Ausgang
nehmen (40 – 50 % über 15 Jahre abhängig von der Tumorgröße). (13)
1.2. Inzidenz
Die jährliche Inzidenz des Aderhautmelanoms in den United States unterscheidet sich
kaum von jener in europäischen Staaten und Australien und beträgt laut Singh und Topham
4.3 Fälle pro einer Million Einwohner (Schwankungen zwischen 5.3 - 10.9 Fälle/Million
Einwohner ergeben sich unter anderem aus der Variabilität der Ein- und
16
Ausschlusskriterien bzw. unterschiedlicher Methodik). Für Männer ist sie signifikant höher
als für Frauen (4.9 Männer, 3.7 Frauen). (2)
Die weiße Bevölkerung, in welcher das Aderhautmelanom 150 mal häufiger als in der
schwarz – afrikanischen Bevölkerung vorkommt, ist in erster Linie betroffen. (6)
Insgesamt entfallen 97,8% der Fälle auf diese Bevölkerungsgruppe, bzw. die Kaukasier,
welche somit am weitaus häufigsten betroffen sind. (2)
Auch in der asiatischen Bevölkerung zeigt sich eine geringere Inzidenz als unter den
Kaukasiern. (6)
Da die Inzidenz in der schwarzen, sowie in der asiatischen Bevölkerung sehr niedrig ist,
und sich in Europa ein Nord - Süd - Gefälle bezüglich der Häufigkeit von
Aderhautmelanomen zeigt, wird einer stärkeren Pigmentierung schützende Funktion
zugeschrieben. (1)
Personen mit heller Haut, hellen Haaren und heller Iris haben somit ein erhöhtes
Erkrankungsrisiko. (3)
Die Inzidenz hängt zusätzlich wesentlich vom Alter ab: Während Melanome der Uvea in
der Kindheit sehr selten beobachtet werden (3), steigt sie mit zunehmendem Alter
progressiv an, und erreicht ihren Höhepunkt um das 70. Lebensjahr (Männer: 24.5
Fälle/Million, Frauen: 17.8 Fälle/Million). (2)
Tabelle 1: Die altersspezifische Inzidenz von Melanomen der Uvea in den Vereinigten
Staaten: 1973 – 1997. (2)
17
Während Melanome der Haut eine steigende Inzidenz aufweisen, blieb die Inzidenz von
Melanomen der Uvea über die letzten Jahrzehnte konstant. (2)
1.3. Ätiologie
Das Melanom der Uvea nimmt seinen Ursprung in Melanozyten, die sich in der Choroidea,
im Ziliarkörper, und in der Iris befinden. (3)
Die Ursache, die letztendlich zur Ausbildung eines Melanoms in der Uvea führt, ist trotz
verschiedenster ätiologischer Studien bis heute unbekannt. Es werden zwar Faktoren wie
onkogene Viren, elektromagnetische Strahlen, bestimmte Chemikalien und eine "De novo
- Genese" diskutiert, doch bis heute fehlt der wissenschaftliche Beweis dafür. (5)
Dennoch sollen an dieser Stelle die möglichen ätiologischen Faktoren, sowie
Risikofaktoren, die zur Entstehung eines Aderhautmelanoms führen können, diskutiert
werden:
1.3.1.: Hautfarbe
Unter all den diskutierten Risikofaktoren scheint die Hautfarbe einer Bevölkerung der
ausschlaggebendste Faktor für die Entstehungen von Melanomen der Uvea zu sein, da die
weiße Bevölkerung wesentlich häufiger als die schwarz – afrikanische und asiatische
Bevölkerung betroffen ist. (4)
Besonders prädisponiert zeigen sich Kaukasier mit heller Haut, blondem Haar und blauen
Augen, weshalb diese Merkmale als besondere Risikofaktoren gelten. Diese Anfälligkeit
der Kaukasier für die Entstehung von Melanomen der Uvea versuchte man mit den
onkogenen Effekten von UV – Strahlung zu erklären. (6)
Während der onkogene Effekt von verstärkter Sonnenexposition auf die Entstehung von
kutanen Melanomen gesichert ist, ist beim Aderhautmelanom die Beweislage für diesen
Zusammenhang bis heute lückenhaft und widersprüchlich. (2, 6)
18
1.3.2.: UV – Licht Exposition
Die Sonne sendet elektromagnetische Strahlung aus, welche teilweise die Atmosphäre
durchdringt und auf die Erdoberfläche auftrifft. Dort wird sie, abhängig von der
Oberflächenbeschaffenheit der jeweiligen Stelle, auf der sie auftrifft, zu einem gewissen
Teil absorbiert bzw. reflektiert.
Der Großteil der Strahlung, die die Atmosphäre durchdringt, fällt in den Bereich der
sichtbaren Strahlung (400 – 700 nm). Elektromagnetische Strahlung kürzerer Wellenlänge
wird UV – Licht genannt und wird in UV – A, UV – B und UV – C – Strahlung unterteilt.
Die onkogenen Effekte des UV – Lichts werden in erster Linie der UV – B – Strahlung
zugeschrieben. (6)
Melanin, dem braunen Pigment, das von Melanozyten und RPE (Retinales Pigmentepithel)
- Zellen synthetisiert und in den Melanosomen der Melanozyten gespeichert wird, wird
schützende Funktion vor UV – Strahlung durch Absorption dieser Strahlung
zugeschrieben. Blaue Augen besitzen zwar gleich viele Melanozyten in der Iris wie braune
Augen, jedoch finden sich in ihren Melanozyten weniger Melanosomen mit schützendem
Pigment. (6)
Somit sind blaue Augen schlechter vor den onkogenen Effekten des UV - Lichts geschützt,
was die These des „Risikofaktors UV – Licht“ für die Entstehungen von Melanomen der
Uvea“ unterstützt – zumindest bei den Irismelanomen.
Untersuchungen haben ergeben, dass Menschen mit heller Iris ein höheres Melanomrisiko
aufweisen, als Menschen mit dunkel pigmentierter Iris, was ebenfalls auf den Einfluss von
Sonnenlicht auf die Melanomentstehung hindeutet. (5)
Dagegen spricht jedoch die Tatsache, dass in der Literatur nur zwei Fälle eines Melanoms
der Uvea bei Personen mit Albinismus beschrieben wurden. (6)
Menschen mit Albinismus mangelt es an dem schützenden Pigment Melanin, weshalb sie
extrem empfindlich auf Sonnenlicht bzw. UV – Licht reagieren. (6)
Schlussfolgernd müssten Betroffene eine höhere Erkrankungsrate bezüglich
Aderhautmelanomen aufweisen, als nicht Betroffene. Der fehlende Nachweis hierfür
limitiert die Rolle von UV – Licht auf die Pathogenese des Aderhautmelanoms. (6)
Des Weiteren diskutiert werden Faktoren wie Beruf (z. B. Arbeit im Freien),
Freizeitgestaltung (z. B. häufiges Sonnenbaden), Schutz vor UV- Licht (Tragen von
Sonnenbrillen) und Wohnort (z. B. Äquator mit hoher UV – Lichtbelastung und
19
skandinavische Länder mit niedriger Einstrahlung) und deren Auswirkung auf die
Entstehung von Aderhautmelanomen. (6)
Insgesamt jedoch ist die Datenlage lückenhaft und zum Teil widersprüchlich, sodass UV –
Strahlung als wesentlicher Faktor für die Entstehung von kutanen Melanomen
angenommen werden darf, nicht jedoch für die Entstehung von Aderhautmelanomen. (3; 6)
1.3.3.: Genetische Prädisposition
1.3.3.1.: Präexistente melanozytäre Läsionen
Die Entstehung eines Aderhautmelanoms ist mit dem Vorhandensein einer okulären bzw.
kutanen melanozytären Läsion assoziiert. (1)
Dazu gehören der Aderhautnävus, die Kongenitale oculodermale Melanozytose (Nevus of
Ota) und das Dysplastische Nävussyndrom (DNS) oder Familial Atypical Mole and
Melanoma Syndrome (FAMM Syndrome). (1)
Es gibt klinische und histopathologische Hinweise dafür, dass sich Aderhautmelanome aus
einem präexistenten gutartigen Aderhautnävus entwickeln. (4)
Mit hoher Wahrscheinlichkeit trifft dies auf die Mehrheit der Aderhautmelanome zu. (5)
Die Prävalenz des Aderhautnävus in den United States beträgt 4,6 – 7,9 %. Geht man von
der Annahme aus, dass alle Aderhautmelanome ihren Ursprung in Aderhautnävi nehmen,
so würde das Risiko einer malignen Transformation schätzungsweise 1 in 8.845/Jahr
betragen. (4)
Darüber hinaus gibt es Beobachtungen, die auf eine „De novo Genese“ eines
Aderhautmelanoms in einem vorher völlig normalen Fundusareal schließen lassen. (5)
Die oculodermale Melanozytose (Nevus of Ota) bezeichnet eine Hyperpigmentierung von
Haut, Episklera, Uvea, Orbita und Meningen. (3)
Diese meist einseitige Pigmentvermehrung ist die bekannteste Prädisposition für die
Entwicklung von Aderhautmelanomen, welche typischerweise ihren Ursprung im von der
Melanozytose betroffenen Auge nehmen. Auch multifokale Aderhautmelanome sind in
diesen hyperpigmentierten Augen beschrieben worden. (5)
Die oculodermale Melanozytose wird bei Patienten mit Melanomen der Uvea
schätzungsweise 35 mal häufiger als bei Personen kaukasischer Rasse ohne Melanom der
Uvea vorgefunden. (3)
20
Für betroffene Personen beträgt das Lebenszeitrisiko ein Aderhautmelanom zu entwickeln
1:400. (3)
Exzessive Melanozytenansammlungen in der Uvea bei Personen mit oculodermaler
Melanozytose könnten die biologische Erklärung für die besonders hohe Anfälligkeit
dieser Personen für Melanome der Uvea liefern. (4)
Aufgrund der hier beschriebenen Datenlage gilt die oculodermale Melanozytose als
wichtige genetische Prädisposition für die Entstehung von Melanomen der Uvea.
Daher sollten Betroffene zur Überwachung jährlich ophthalmoskopisch untersucht werden.
(4)
Bild 1: Nevus of Ota. Blau – braune Pigmentierung von Sklera und der das Auge
umgebenden Haut. (8)
Das Dysplastische Nävussyndrom (DNS) bezeichnet eine autosomal – dominant vererbte
Prädisposition für kutane Melanome (4), welches mit melanozytischen Hautveränderungen
einhergeht. (5)
Die biologischen Hintergründe für den Zusammenhang DNS und Aderhautmelanom sind
bis heute nicht abschließend geklärt. Als Ursache diskutiert wird das vermehrte
Vorkommen von Nävi der Aderhaut bei DNS – Patienten. (4)
Hautmelanome scheinen bei der Entstehung von Aderhautmelanomen keine Rolle zu
spielen.
Primäre Aderhautmelanome sind bei PatientInnen mit primären kutanen Melanomen
extrem selten beobachtet worden. In der Literatur finden sich diesbezüglich nur 5
21
dokumentierte Fälle. Eine sichere Unterscheidung der beiden Melanomarten war mit
immunhistochemischen Methoden nicht möglich. (5)
1.3.3.2.:Familiäre Häufung, Vererbung
Das Auftreten von familiären Melanomen der Uvea wird sehr selten beobachtet. Ein
familiär gehäuftes Auftreten konnte nur bei 0,6 % der PatientInnen festgestellt werden. (4)
Sind in einer Familie mehrere Familienmitglieder betroffen, lässt dies eine genetische
Prädisposition vermuten. Dies ist allerdings sehr selten. Obwohl es mehrere Berichte von
Aderhautmelanomen bei erstgradig Verwandten gibt, kann ein Zufall nicht ausgeschlossen
werden. (11)
1.3.3.3.: Neurofibromatose Typ 1 (Morbus von Recklinghausen)
Die Neurofibromatose Typ 1 ist eine autosomal – dominant vererbte Erkrankung der
Zellen der Neuralleiste, die sich bevorzugt an Haut (Neurofibrome, Cafe - au - lait Flecken), Iris (Lisch - Knötchen) und Nervensystem (Neurofibrosarkome, Gliome,
Meningeome) manifestiert.
Betroffene Personen weisen generell ein erhöhtes Krebsrisiko auf, weshalb auch ihr Risiko
für die Entwicklung eines Melanoms der Uvea erhöht ist. (5)
Da Melanozyten ihren Ursprung aus der bei der Neurofibromatose Typ 1 erkrankten
Neuralleiste nehmen, wird ein Zusammenhang zwischen diesen beiden Erkrankungen
vermutet. (4)
1.3.3.4.: Li – Fraumeni Syndrom
Das Li – Fraumeni Syndrom bezeichnet ein autosomal – dominant vererbtes
Tumorprädispositions - Syndrom, das durch eine Keimbahnmutation des für p53
kodierenden Gens verursacht wird.
Das Syndrom geht mit multiplen Tumoren v. a. der Weichteile, Knochen, Brust und
Nebenniere einher.
Ein Zusammenhang zwischen dem Li – Fraumeni Syndrom und der Entstehung von
Aderhautmelanomen muss allerdings erst hergestellt werden. (4)
22
1.4.: Klinische Eigenschaften und Aspekte
1.4.1.: Wachstumsformen
Das Aderhautmelanom weist eine große Variationsbreite bezüglich seiner
Wachstumsformen auf, und imponiert meist als umschriebene, prominente, subretinale
Raumforderung.
Typischerweise handelt es sich um eine noduläre Geschwulst mit elliptischer oder
länglicher Tumorbasis. (5)
Die nodulären Wachstumsformen „kuppelförmig und pilz – bzw. kragenknopfförmig“
unterscheiden sich von den „diffusen Melanomen“ hinsichtlich Wachstum und Prognose.
Manche Melanome besitzen einen nodulären und einen diffusen Anteil, da ihr
Wachstumsmuster während ihrer Entwicklung in das jeweils andere übergegangen ist. (4)
1.4.1.1.: Kuppelförmige Gestalt („dome shape“)
Das axiale Tumorwachstum von Aderhautmelanomen wird durch die Sklera begrenzt,
sodass sich der Tumor Richtung Glaskörperraum ausbreiten und in diese hineinragen muss.
(4)
Der Tumor ragt somit als prominente Rundung zwischen Sklera und intakter Bruch´scher
Membran kalottenförmig in das Bulbusinnere vor. (5)
Kleine und mittelgroße Tumore, die noch von der Bruch´schen Membran begrenzt werden,
das heißt diese nicht durchbrechen, werden als „dome shaped“ bzw. kuppelförmige
Tumore bezeichnet. Typisch ist, dass ihre Dicke bzw. Höhe etwa die die Hälfte ihres
Durchmessers beträgt.
Diese Tumore besitzen meist eine rundliche oder ovale Kontur. (4)
23
Bild 2: Kuppelförmiges „dome shape“ Aderhautmelanom (a),
mit einer Dicke von 6,0 mm und Hypodensität in der B – Scan Ultrasonographie (b). (4)
1.4.1.2.: Pilzförmige oder Kragenknopf – förmige Gestalt („mushroom shape, collar –
button shape)
Die typische pilzförmige oder kragenknopfförmige Gestalt entsteht, wenn der Tumor die
Bruch´sche Membran durchbricht.
Dies geschieht generell bei Tumoren ab einer Dicke von mehr als 5 mm. (4)
Sobald die ersten Tumorzellen die Bruch´sche Membran durchbrochen haben, beginnt der
Tumor durch rascheres Wachstum unter der Retina, die selten invadiert wird, die typische
pilzförmige oder kragenknopfförmige Gestalt anzunehmen.
Dies geschieht, weil die Bruch´sche Membran aufgrund ihrer Eigenelastizität einen
einengenden Effekt auf den Tumor an dessen Durchbruchsstelle durch die Membran
ausübt, und dabei den Tumor einschnürt. (5)
24
Voraussetzung für diese Wachstumsform ist außerdem, dass der Tumor mit seiner Spitze,
bzw. seinem höchsten Punkt die Bruch´sche Membran durchdringt. Geschieht dies am
Rand oder der Seitenfläche des Tumors, entsteht eine irreguläre und abgeflachte Form. (4)
Durch den einschnürenden Effekt der Bruch´schen Membran werden Blutgefäße des
Tumors abgeschnürt, sodass bei dieser Wachstumsform gestaute Tumorgefäßkonvolute
und dilatierte Kapillaren im Tumorabschnitt vor der Bruch´schen Membran zu finden sind.
(4, 5)
Diese gestauten und dilatierten Gefäße erinnern an angiomatöse Gebilde. Sie zeigen am
Tumorkopf eine hohe Reflektivität in der Sonografie, an der Basis des Melanoms eine
niedrige. (5)
Durchbricht der Tumor die Retina, kann dies zu Glaskörperblutungen führen. (4)
Bild 3: Pilzförmiges „mushroom shaped” Aderhautmelanom (4)
25
Bild 4: Entwicklung einer choroidalen Läsion (linkes Auge) über ein Jahr hinweg. (12)
1.4.1.3.: Diffuses Melanom
Das diffuse Melanom kommt in 4 bis 5 % aller choroidalen Melanome vor, und ist somit
eine ungewöhnliche Variante. (5)
Dabei handelt es sich um eine Gruppe von Tumoren, die ein infiltratives, vorwiegend
horizontales Wachstum aufweisen. Daher besitzen sie eine flache bis leicht erhabene Form
mit gekerbtem oder gefurchtem Rand und unregelmäßiger, heterogen pigmentierter
Oberfläche. (4)
Sie breiten sich flach in der Aderhaut aus, wodurch die gesamte Aderhaut in diesem
Bereich verdickt ist. (5)
Per definitionem erfolgt die Ausbreitung über mehr als einen Quadranten des Fundus. (4)
Ihr Dickenwachstum darf definitionsgemäß nicht mehr als 7 mm betragen, wobei die
mittlere Tumordicke bei 2,1 mm liegt. (4, 5)
Die Bruch´sche Membran wird dabei nicht durchbrochen. (4)
Diese Tumore haben im Vergleich zu den nodulären Wachstumsformen eine schlechtere
Prognose. (5) Sie tendieren dazu, in den Sehnerv und die Sklera einzuwachsen bzw. die
Sklera zu durchdringen, und sich extraskleral auszubreiten. (4, 5)
26
Wachsen sie in die Vorderkammer ein, können sie die Ursache eines Glaukoms darstellen.
(4)
Bild 5: Tumorformen, die bei Aderhautmelanomen beobachtet werden können. Bezüglich
der Form wurden flache Melanome von runden oder kuppelförmigen Melanomen und
pilzförmigen Melanomen mit breiter Basis und durchbrochener Bruch´scher Membran
unterschieden. (10)
1.4.2.: Pigmentierung
Der Pigmentgehalt von Melanomen der Uvea schwankt beträchtlich. Man findet stark
pigmentierte, gering pigmentierte und nicht pigmentierte, sogenannte amelanotische
Tumore in 30 % der Fälle. (4, 5)
Eine starke Pigmentierung ist mit einem hohen Metastasierungsrisiko assoziiert. (4)
Für gewöhnlich sind die Tumore grau oder grünlich bis braun gefärbt, aber auch tief
schwarze, dunkelbraune bis hin zu cremig weißen Färbungen kommen vor. (4, 5)
Eine schwarze Färbung ist allerdings sehr selten, und spricht eher für einen
hämorrhagischen Prozess, eine RPE Proliferation oder ein Melanozytom. (4)
Innerhalb desselben Tumors können häufig mehrere Areale mit heterogener, fleckiger
Färbung und unterschiedlichstem Pigmentgehalt beobachtet werden. (5)
27
Die fleckige Oberfläche ist auf die frühzeitige Zerstörung des Retinalen Pigmentepithels,
welches über dem Tumor liegt, zurückzuführen. Dies kann ophtalmoskopisch beobachtet
oder im Fluoreszenzangiogramm mittels Anfärbung sichtbar gemacht werden. (5)
1.4.3.: Lokale Invasion
Das Wachstum des Tumors kann grundsätzlich in drei Richtungen erfolgen:

Nach außen durch die Sklera

nach innen durch die Bruch´sche Membran

nach seitlich in die Leitschiene der Uvea (4)
1.4.3.1.: Sklerale und extrasklerale Invasion
Die Sklera als feste Struktur ist an sich resistent gegenüber Tumorzellinvasion. (4)
Melanome der Uvea versuchen sich daher über vorbestehende transsklerale Kanäle Zutritt
in dieses Gewebe zu verschaffen. (4)
Dies sind die Kanäle für Nerven und Blutgefäße (Ziliarkörpernerven und –Arterien,
Vortexvenen und Aqueousvenen), über die sich die Tumorzellen in die Episklera und in
die Orbita ausbreiten können. (4)
Die extrasklerale Invasion findet in benachbarte Strukturen statt, das heißt nach hinten in
den Sehnerv, seitlich bzw. mittig in eine der Vortexvenen und vorne in den Limbus. (4)
Während jener Teil des Tumors, der sich in der Sklera befindet, typischerweise ein flaches
Wachstum aufweist, kann der extrasklerale Tumoranteil ein noduläres oder diffuses
Wachstum aufweisen. (4)
Der intrasklerale Anteil ist daher viel flacher als der extrasklerale Anteil, was dem Tumor
ein hantelförmiges Aussehen verleiht. (4)
Da der extrasklerale und der intrasklerale Anteil unterschiedlich schnell wachsen, kann der
extrasklerale Anteil größer sein als der intrasklerale. (4)
Eine diffuse Invasion in die innere Sklerallamelle ist sehr häufig und kommt bereits bei
kleinen Tumoren und in frühen Stadien vor. (5)
28
1.4.3.2.: Retina
Die Retina ist ebenfalls wie die Sklera resistent gegen Tumorinvasion durch
Melanomzellen. (4)
Hat ein Tumor die Bruch´sche Membran durchbrochen, wird die darüber liegende Retina
zwar beschädigt und teilweise zerstört, die benachbarte Retina jedoch wird nicht invadiert.
(4)
Hat ein Melanom der Uvea die Retina erst einmal durchbrochen, kann er Tumorzellen in
den Glaskörper aussäen. Diese Zellen sind meist nekrotisch, und werden von reichlich
Melanophagen und anderen Makrophagen begleitet. (4)
1.4.4.: Auswirkungen auf benachbarte Strukturen und Folgen
1.4.4.1.: Bruch´sche Membran
Durch das Tumorwachstum eines Aderhautmelanoms kann die Bruch´sche Membran
zerstört werden. Geschieht dies, entsteht die typische pilzförmige oder Kragenknopfförmige Form, an der sich ein Aderhautmelanom ophthalmoskopisch zweifelsfrei erkennen
lässt. (5)
Die gestauten Tumorgefäße innerhalb des Pilzkopfes können zu Einblutungen in den
Glaskörper führen. (5)
1.4.4.2.: Retinales Pigmentepithel (RPE)
Melanome der Uvea führen zu Proliferation und Metaplasie der Zellen des über dem
Tumor liegenden Retinalen Pigmentepithels. (4)
Zusätzlich wird das RPE über dem Tumorgewebe zerstört, was die fleckige Oberfläche
sowie die fleckförmige Hyperfluoreszenz in der Fluoreszenzangiografie bewirkt. (5)
Reste der zerstörten, in erster Linie von Makrophagen phagozytierten Photorezeptoren und
Ablagerungen der Basalmembran erscheinen als orangefarbenes Pigment auf der
Tumoroberfläche, besonders charakteristisch für kleine und mittelgroße Tumore. Diese
Färbung könnte durch lipofuszinhaltige Makrophagen hervorgerufen werden. (5)
Auch eine Abhebung des RPE über dem Tumor ist möglich, was gelegentlich einen
Durchbruch durch die Bruch´sche Membran vortäuschen kann. (5)
29
1.4.4.3.: Retina
Die über dem Tumor liegende Retina wird allmählich durch Photorezeptordegeneration,
zystoide retinale Degeneration, Retinoschisis mit Retinarupturen, Amotio retinae und
Invasion der Netzhaut durch Tumorzellen verändert und zerstört. (5)
Die Ursache hierfür ist wahrscheinlich eine tumorbedingte Unterbrechung der
Sauerstoffzufuhr zur sensorischen Retina, die zu ischämischen Prozessen führt. Mit dieser
Theorie lassen sich auch die Skotome erklären, die man bei den PatientInnen perimetrisch
über dem Tumor ermitteln kann. (5)
Melanome der Uvea sind mäßig bis gut vaskularisierte Tumore. Eine Schädigung dieser
Tumorgefäße mit Blutungen und eine eingeschränkte Funktion des RPE über dem Tumor
führen zur Ausbildung einer Netzhautablösung, Amotio retinae. Fast immer werden
Aderhautmelanome von einer sekundären exsudativen Netzhautablösung begleitet. Diese
findet sich vor allem in den tumorfernen Regionen, meist der Schwerkraft folgend in den
unteren zwei Quadranten, und ist ein wichtiges diagnostisches Kriterium für ein
Aderhautmelanom. (4)
Am frühesten kann diese subretinale Flüssigkeit mittels Optischer Kohärenz –
Tomographie (OCT) diagnostiziert werden. (4)
In Rückenlage kann sich die subretinale Flüssigkeit nach hinten verlagern und die Makula
abheben, was zu einem Verlust der Sehschärfe führt. Dies wird deutlich, wenn der Patient
morgens aus dem Bett aufsteht. (4)
1.4.4.4: Glaskörper
Vor allem bei Tumoren des vorderen Uveaabschnittes findet man oft eine feine,
staubförmige Aussaat von Pigment – und Tumorzellen oder pigmentbeladenen
Makrophagen in den Glaskörper. Eine solche intravitreale Invasion von Melanomzellen ist
selbst nach erfolgreicher Brachytherapie in der Literatur beschrieben worden.
Außerdem kann es zu einer Einblutung in den Glaskörper ausgehend von einer
subretinalen Blutung oder einer Aderhautblutung kommen (siehe 1.6.1.5.). (5)
30
1.4.4.5: Angrenzende Choroidea
Gelegentlich kann eine begleitende Aderhautabhebung, Amotio choroideae, auftreten,
welche das Melanom vollständig verdecken und die Diagnostik erschweren kann. In diesen
Fällen kann nur die Echographie das Melanom mit seinen charakteristischen Eigenschaften
zur Darstellung bringen. (5)
1.4.4.6.: Sklera
Eine Tumorausbreitung entlang skleraler Vortexvenen oder durch die Sklera kann so lange
unbemerkt bleiben, bis sich ein Exophtalmus oder eine Panophtalmitis entwickeln. Diese
Situation ist prognostisch sehr ungünstig.
Extrasklerales Tumorwachstum wird vor allem bei Melanomen vom prognostisch
ungünstigen epitheloiden Zelltyp beobachtet. (5)
1.4.4.7.: Linse
Erst bei weit fortgeschrittenen Tumoren mit länger bestehender Amotio retinae kommt es
zu einer Beteiligung der Linse. Diese äußert sich als Cataracta complicata bis hin zur
totalen Linseneintrübung ohne Funduseinblick. (5)
Eine Linsentrübung ist aber aufgrund der Strahlensensibilität der Linse auch eine typische
Komplikation nach Strahlentherapie von Melanomen der Uvea. (15)
1.4.4.8.: Iris
Auch Irisveränderungen kommen erst im weit fortgeschrittenen Tumorstadium vor.
Ursache ist eine Ischämie des vorderen Bulbusabschnittes, wodurch es zur
Neovaskularisation kommt. Diese „Rubeosis iridis“ kennt man auch von anderen
Erkrankungen, wie Diabetes mellitus oder Zentralvenenthrombose. (5)
Häufig findet man eine Rubeosis iridis als Komplikation nach Strahlentherapie von
Melanomen der Uvea. (15)
31
1.4.4.9.: Sekundärglaukom und Augeninnendruck
In etwa 3 % aller Melanome der Uvea findet man zur Zeit ihrer Diagnosestellung ein
sekundäres Glaukom. Die ursächlichen Mechanismen für den erhöhten Augeninnendruck
sind Tumorinvasion des vorderen Kammerwinkels und Neovaskularisierung der Iris.
Seltener ist eine Verlagerung des Iris – Linsen – Diaphragmas nach vorne infolge eines
großen Tumorvolumens bei vorderer Tumorlokalisation Ursache eines sekundären
Glaukoms. (4)
Dies geschieht erst bei fortgeschrittenen großen Tumoren. Bei kleinen Tumoren im
Anfangsstadium wird die intraokulare Druckregulierung noch nicht beeinflusst. (5)
1.4.4.10.: Entzündliche Reaktion
Sehr große Melanome der Uvea gehen häufig mit einer moderaten Entzündungsreaktion
einher. Der Schweregrad der Entzündungsreaktion korreliert mit der Tumordicke, dem
Ausmaß der sekundären exsudativen Netzhautablösung und dem Vorhandensein von
Nekrosen, Leukozyteninfiltrationen und Blutungen.
Entzündliche Reaktionen können zu Synechien der Iris mit Hornhaut oder Linse und in
weiterer Folge zu „pupillary block“ führen.
In seltenen Fällen äußert sich die Entzündungsreaktion als Skleritis, Episkleritis oder
Endophtalmitis. (4)
1.4.5.: Zytologie
Maligne Melanome der Uvea weisen ein Spektrum verschiedener Zelltypen auf.
Die erste systematische Beschreibung der Zytologie dieser Melanome stammt von
Callender aus dem Jahr 1931, hat bis heute in ihren Grundzügen Gültigkeit und wird
„Callender Klassifikation“ genannt. (5)
Ursprünglich wurden sechs histopathologische Typen von Melanomen der Uvea
unterschieden, welche später zur Vereinfachung in drei Gruppen zusammengefasst wurden
(modifizierte Callender – Klassifikation): (4)
32
1.) Spindel – Zell – Melanome:
Spindel – Zell – Melanome bestehen aus spindelförmigen, in gewundenen Bündeln
angeordneten
Spindel – Zellen. Ihre Menge an Zytoplasma variiert, und ihre Zellgrenzen sind schlecht
erkennbar, da die einzelnen Zellen eng aneinander haften. (4)
Man unterscheidet zwischen Spindel - A- Zellen und Spindel - B – Zellen. (4)
a) Spindel - A – Zellen sind langgestreckte, schlanke, spindelförmige Zellen mit kleinen,
unauffälligen, ebenfalls spindelförmigen oder ovalen Zellkernen. Die Zellkerne weisen
häufig einen länglichen Streifen auf, der von der eingefalteten Kernmembran gebildet
wird. (4, 5)
In der Regel besitzen diese Zellen keinen Nukleolus. (5)
Spindel -A – Zelltumore werden gegenwärtig meist als Spindelzellnävi klassifiziert, da
sie morphologisch den spindelzelligen Nävuszellen gleichzusetzen sind. (4, 5)
b) Spindel – B – Zellen sind plumpe, länglich – ovale Zellen mit im Vergleich zu den
Spindel – A – Zellen größeren, deutlicheren und runderen Zellkernen, die sich gut
abgrenzen lassen. (4, 5)
Diese Zellen sind kompakt angeordnet und zeigen gelegentlich ein wellenförmiges
oder „fischzugartiges“ Wachstumsmuster. (5)
2.) Epitheloidzellhaltige Melanome:
Epitheloid – Zellen sind polygonal bis rundlich geformt. Sie sind im Vergleich zu Spindel
– Zellen deutlich größer und weisen einen deutlich höheren Zytoplasmaanteil auf. Die
großen pleomorhen Zellkerne besitzen sehr große prominente Nukleoli. Auch mehrkernige
Zellen und Kerne mit mehreren Nukleoli können vorkommen. (5)
Das Wachstum dieser Zellen erfolgt nicht so kompakt und aneinanderhaftend wie bei
Spindel – Zellen. Dadurch erscheint der Zellverband sehr locker und unregelmäßig, und
das Wachstumsmuster wirkt insgesamt unzusammenhängend. (4, 5)
3.) Gemischtzellige Melanome :
Als gemischtzellige Melanome werden Melanome bezeichnet, die sowohl Spindel – Zellen
als auch Epitheloid – Zellen zu unterschiedlichen Anteilen aufweisen. (4, 5)
33
Modifizierte Callender - Klassifikation
Spindelzellnävi
Nur Spindel – A - Zellen
benigne
Spindelzell - Melanome
Spindel – B – Zellen od.
maligne
Spindel – A + B - Zellen
Gemischtzellige Melanome
Spindel – B (+ A) –Zellen
maligne
+ Epitheloid - Zellen
Epitheloidzellhaltige
> 75 % Epitheloid – Zellen
Melanome
+ Spindel – B (+ A) – Zellen
maligne
Tabelle 2: Modifizierte Callender – Klassifikation (5)
1.4.6.: Symptome
Die Symptome des Aderhautmelanoms sind unspezifisch. Oft finden sich bei einem/r
Patienten/in mehrere Symptome, welche dazu neigen, der Reihe nach bzw. sequenziell
aufzutreten. (4)
Zu Beginn ist das Aderhautmelanom symptomlos, bis in Abhängigkeit der Lokalisation
und Größe des langsam wachsenden Tumors Sehstörungen, Gesichtsfeldausfälle und evtl.
Schmerzen auftreten. (5,4)
Die begleitende seröse Amotio kann zu zentralen Visusstörungen führen, auch wenn der
Tumor die Makularegion noch nicht erreicht hat. (5)
Die meisten PatientInnen klagen über eine verminderte Sehschärfe sowie verschwommen
sehen. Ca. 10 – 30% der PatientInnen berichten über Photopsie, Skotome, Mouches
volantes, Metamorphopsie oder Mikropsie, 1 – 9% leiden an Xanthopsie, Schmerzen,
Entzündungen, Tränenfluss, Oszillopsie oder Verlust des räumlichen Sehens, und < 1% der
PatientInnen berichtet über Doppeltsehen auf einem Auge, Ermüdung der Augen,
verminderte Lichtsensitivität, Verlust des Farbsehens, Photophobie, Hypermetropie oder
Hemeralopie. (4)
34
Schmerzen verursacht der Tumor erst im weit fortgeschrittenen Stadium, wenn sich ein
Sekundärglaukom oder eine Endophtalmitis infolge Tumornekrose entwickelt hat. (5)
Ungefähr 10% aller Fälle verlaufen bis zum Zeitpunkt der Diagnosestellung
asymptomatisch. Dies trifft für gewöhnlich auf kleine und mittelgroße, in der mittleren
Peripherie gelegene Tumore zu. Sie werden als Zufallsbefund bei Routineuntersuchungen
des Fundus (Ophthalmoskopie) entdeckt. (4)
Insgesamt wird die Symptomatik weitgehend durch das Ausmaß der Mitbeteiligung
benachbarter Strukturen wie Bruch´sche Membran, Retinales Pigmentepithel (RPE),
Retina, Glaskörper, angrenzende Choroidea, Sklera, Nervus opticus, Linse und Iris
bestimmt. (5)
Charakteristische Symptomatik infolge Mitbeteiligung benachbarter Strukturen
Geschädigte Struktur
Bruch´sche Membran
Auswirkung /Symptom

Tumorwachstum: typische
pilzförmige oder Kragenknopfförmige Form

Gestaute Tumorgefäße 
Einblutungen in den Glaskörper
Retinales Pigmentepithel (RPE)

Zerstörung  fleckige
Tumoroberfläche
Retina

Degeneration, Zerstörung,
Netzhautabhebung

Skotome,
Visusstörungen/Sehstörungen
Glaskörper

Aussaat von Pigment – und
Tumorzellen oder pigmentbeladenen
Makrophagen in den Glaskörper
Angrenzende Choroidea

Einblutungen in den Glaskörper

Aderhautabhebung  erschwerte
Diagnostik
Sklera

Ischämie mit Atrophie

Exophtalmus

Panophtalmitis
35
Nervus opticus
Linse

Selten betroffen

ungünstige Prognose

Cataracta complicata bis totale
Linseneintrübung
Iris

Ischämie  Neovaskularisation:
„Rubeosis iridis“
Tabelle 3: Charakteristische Symptomatik infolge Mitbeteiligung benachbarter Strukturen
(4, 5)
1.4.7.: Metastasierung
Die lokale Tumorkontrolle eines Aderhautmelanoms konnte in der Vergangenheit durch
die Entwicklung moderner bulbuserhaltender Therapien erheblich verbessert werden, und
die Enukleation als primäre Behandlungsmethode des Aderhautmelanoms wird immer
öfter vermeidbar. Trotz dieser Entwicklung hat sich das Überleben der PatientInnen nicht
verbessert, und die 5 – Jahres – Überlebensrate bleibt mit 81,6 % unverändert. (16)
Ein bis heute ungelöstes Problem stellt dabei die Metastasierung dar. Etwa 50% der
Patienten versterben nach wie vor an Lebermetastasen. (5)
1.4.7.1.: Häufigkeit von Metastasen
Zu dem Zeitpunkt, an dem sich ein Melanom der Uvea erstmals bemerkbar macht, können
nur bei < 1% der PatientInnen klinisch auffällige Metastasen diagnostiziert werden.
Jedoch konnten in Langzeitbeobachtungen über 5, 15 und 25 Jahre bei einem erheblichen
Teil der sich in Behandlung befindlichen PatientInnen Metastasen gefunden werden:
Nach 5 Jahren bei 31% der Fälle, nach 15 Jahren bei 45% und nach 25 Jahren bei knapp
50% der PatientInnen. (4)
Die Tatsache, dass die Häufigkeit des Auftretens von Metastasen unabhängig von der
gewählten Therapie zu sein scheint, lässt vermuten, dass in solchen Fällen subklinische
Metastasen bereits zum Zeitpunkt der ersten Behandlung vorhanden sind. (17)
36
Nach 10 Jahren Observanz entwickeln mehr als 40 % der PatientInnen mit großem
Melanom Metastasen, wohingegen weniger als 20 % der PatientInnen mit mittelgroßem
oder kleinem Melanom der Uvea von Metastasen betroffen sind. (4)
1.4.7.2.: Zielorgane der Metastasierung
Die Metastasierung erfolgt rein hämatogen und erreicht die verschiedensten Organe. (5)
Die Leber ist das bevorzugte Zielorgan von Metastasen. Sie ist in 70 -90 % der Fälle mit
metastatischem Melanom der Uvea betroffen, und gilt somit als bevorzugte Lokalisation
von Metastasen. (4)
In der Regel erlangen Lebermetastasen erst 2 – 5 Jahre nach der Behandlung des
Melanoms (Enukleation oder konservativ) klinische Bedeutung. Es sind aber auch Fälle
bekannt, in denen erst nach 20 oder gar 42 Jahren Lebermetastasen entstanden sind. (19)
In fast der Hälfte der Fälle sind zusätzlich zur Leber auch andere Organe wie Lunge (24%),
Knochen (16%) und Haut betroffen. (4, 1)
Selten sind Lymphknoten und Gehirn involviert. Extrem selten finden sich Metastasen im
zweiten Auge der Betroffenen. (4)
Ein großes Problem stellen subklinische Metastasen dar, die zum Zeitpunkt der ersten
Behandlung des Primärtumors bereits in der Leber oder in anderen Organen vorhanden
sind. Diese Metastasen stehen unter Kontrolle der wirtseigenen Abwehrkräfte und können
auf diese Weise viele Jahre lang ruhen.
Durch chirurgische Eingriffe im Abdomen, Leberentzündungen/-toxine oder durch
Traumata können diese „schlafenden“ Tumore nach Meinung mancher Autoren aktiviert
werden. (20)
Das Ausmaß der Metastasierung ist in jenen Fällen, die einer Autopsie unterlaufen, größer,
als klinisch angenommen werden konnte. (5)
1.4.7.3.: Metastasierungsprozess
Beim Metastasierungsprozess von Tumoren handelt es sich um einen komplexen Vorgang,
der sich in mehreren Schritten vollzieht. Er wird als „metastatische Kaskade“ bezeichnet.
Die Tumorzelle muss sich aus ihrem Verband lösen um beweglich zu werden, und in die
lokale extrazelluläre Matrix einwandern zu können.
37
Von dort aus durchbricht sie die Blutgefäßwand und das Gefäßendothel und wird vom
Blutstrom mitgenommen. Während der Zirkulation im Blutgefäß muss die Tumorzelle den
zellulären Abwehrkräften des Wirtes entkommen. Am Zielort angekommen, durchdringt
sie wieder das Gefäßendothel und die Gefäßwand, um dort wiederum in die extrazelluläre
Matrix zu gelangen.
Im Zielgewebe muss die Tumorzelle ein ungebremstes und infiltrierendes Wachstum
entwickeln. Nur ein verschwindend kleiner Anteil der Tumorzellen, die im Zielgewebe
ankommen, behält die Fähigkeit zum Weiterwachsen am Zielort bei. Entscheidend dafür
sind spezifische Adhäsionsmoleküle und die Fähigkeit interzelluläre Matrix durch
Proteasen abbauen zu können.
Insgesamt sind die Kenntnisse über die „metastatische Kaskade“ aber noch zu lückenhaft
und unzulänglich, um sie exakt steuern, bremsen oder gar durchbrechen zu können. (21, 5)
1.4.7.4.: Symptome der Metastasierung
Je nachdem welche Organe involviert sind, können sich PatientInnen mit einer großen
Bandbreite an Symptomen präsentieren.
Häufig klagen die PatientInnen über unspezifische Symptome, wie generelles Unwohlsein,
Appetitsverlust und Ikterus. Eine Hepatomegalie, abnorme Leberfunktionstests bzw.
Leberwerte und ein ungewöhnliches Erscheinungsbild der Leber in bildgebenden
Verfahren (Sonographie, MRT) sind hochgradig suspekt auf Lebermetastasen. Jedoch
können vor allem Leberfunktionstests in einem Drittel der Fälle normal sein.
Die Diagnose „Lebermetastasen“ sollte mittels Leberbiopsie bestätigt werden. (4)
Die Metastasierung beginnt bereits, wenn der Primärtumor noch klein ist.
Zum Diagnosezeitpunkt des Primärtumors sind die Metastasen noch zu klein um klinisch
in Erscheinung zu treten, bzw. um mit derzeit verfügbaren Techniken aufgespürt zu
werden.
Mehr als 60% der PatientInnen sind zu dem Zeitpunkt, an dem Metastasen entdeckt
werden, asymptomatisch. (4)
38
1.4.7.5.: Überlebensraten bei Metastasierung
Trotz der Verfügbarkeit neuer Behandlungsmethoden hat sich das Überleben von
PatientInnen mit Melanomen der Uvea in den letzten 30 Jahren nicht wesentlich gebessert.
Das mittlere Überleben von PatientInnen mit Lebermetastasen beträgt 6 Monate. (1)
Ihre Überlebensraten betragen 15 – 20 % nach 1 Jahr und 10 % nach 2 Jahren, unabhängig
von der Behandlung, die ihnen zuteil wurde. (1)
PatientInnen, bei denen die Leber als einziges Organ von der Metastasierung betroffen ist,
haben das schlechteste Outcome zu erwarten. Ihre 5 Jahres – Überlebensrate beträgt
zwischen 0 und 3%. (4)
Im Vergleich dazu haben PatientInnen mit ausschließlich extrahepatischen Metastasen ein
vergleichsweise längeres Überleben mit 19 – 28 Monaten.
Asymptomatische PatientInnen weisen zum Zeitpunkt der Diagnose von Metastasen ein
etwas längeres Überleben als symptomatische PatientInnen auf.
Die Tumorgröße gilt als einer der signifikantesten klinischen Parameter bezüglich
Metastasierungswahrscheinlichkeit und sich daraus ergebender Überlebensrate.
In Anlehnung an die „Collaborative Ocular Melanoma Study (= COMS) – Klassifikation“
(siehe Kapitel „Tumorgröße und Lokalisation“) werden Tumore der Uvea wie folgt
klassifiziert: (1)
COMS – Klassifikation
Größe:
Dicke:
Durchmesser
klein
3 mm oder weniger
<10 mm
mittel
3 - 5 mm
10 - 15
groß
>5 mm
>15 mm
Tabelle 4: Collaborative Ocular Melanoma Study = COMS – Klassifikation (1)
Die 5 – Jahres – Überlebensrate nach Enukleation betrug 84 % für kleine Tumore, 68 %
für mittelgroße Tumore und 47 % für große Tumore.
Darüber hinaus geht eine höhere Tumordicke mit einem höheren Risiko zur Ausbildung
von Metastasen einher. (1)
39
1.4.7.6.: Diagnose und Screening von Metastasen
Die Rolle von systemischen Screeninguntersuchungen beim metastasierten Melanom der
Uvea wird kontrovers diskutiert, da es bis heute keine effektive Behandlungsmöglichkeiten
gibt. (4)
Trotzdem werden unterschiedliche Screening Schemata eingesetzt. Im Rahmen der
Collaborative Ocular Melanoma Study wurden PatientInnen mit mittelgroßen bis großen
Aderhautmelanomen jährlich auf Metastasen gescreent.
Dies geschah mittels körperlicher Untersuchung, Leberfunktionstests (Aspartat –
Aminotransferase = AST, Alanin Aminotransferase = ALT, Alkalin Phosphatase und
Bilirubin) und Thoraxröntgen.
Jeder erhöhte Leberfunktionstest zog weitere diagnostische Maßnahmen wie Bildgebung
mit oder ohne Leberbiopsie nach sich. Dadurch konnte nachgewiesen werden, dass die
Spezifität der Leberfunktionstests 92 %, und die Sensitivität nur knapp 15 % betrug. Diese
Ergebnisse zeigen, dass abnorme Leberfunktionstests nur in 50 % der Fälle eine
Metastasierung korrekt nachweisen können.
Umgekehrt sind auch normale Leberfunktionstests unzuverlässig, da sie einen rund 30 % igen falsch negativen Wert aufweisen.
Thoraxröntgen erwiesen sich als wenig sinnvoll, da sie nur bei 3 % der gescreenten
PatientInnen positiv waren. (4)
Auch Abdomen Sonographie wird zur Metastasensuche verwendet. (1)
Halbjährliche Screeninguntersuchungen der Leber mittels Ultrasonographie wiesen in einer
retrospektiven Studie einen positiv prädiktiven Wert von 53 % auf. (4)
Andere Methoden zum Aufspüren asymptomatischer und Nachweis symptomatischer
Metastasen sind die Magnetresonanztomographie (MRT), und die Computertomographie
(CT). (4,1)
Bei Letzterer ist besondere Vorsicht geboten, da gutartige Leberveränderungen wie zum
Beispiel Zysten oder eine Fettleber, und auch Läsionen, die zu klein sind, um zuverlässig
charakterisiert werden zu können, die Ergebnisse verfälschen können. (1)
Da es in der Uvea keine Lymphgefäße gibt, metastasieren Melanome der Uvea in erster
Linie hämatogen. Aus diesem Grund wird an hämatologischen Biomarkern geforscht, die
im Blut bzw. Serum der PatientInnen nachweisbar sind. (1)
Dazu gehören:

microRNA:
40
Serum - Tyrosinase, die in die Melaninsynthese durch Melanozyten und Melanomzellen
involviert ist. Erhöhte mRNA – Werte finden sich bei PatientInnen mit primärem Melanom
der Uvea und können einen Hinweis auf Metastasen geben, da sie im Zusammenhang mit
dem Metastasierungsprozess stehen. (1)

Wachstumsfaktoren: VEGF, HGF, IGF – 1
a) VEGF = Vascular endothelial growth factor: Stammt von abnormen neuen Blutgefäßen
innerhalb des Tumors und ist und wird in den Melanomzellen überexprimiert. Der
Serumlevel von VEGF ist beim Vorhandensein von Mikrometastasen erhöht. (1)
b) HGF = Hepatocyte growth factor und dessen Rezeptor “c – Met” spielen eine wichtige
Rolle beim Wachstum von Zellen in der Leber.. (1)
c) IGF - 1 = Insulin like growth factor: Wird wie HGF in der Leber produziert. Es fördert
die Zellproliferation, verhindert die Apoptose und fördert die Invasion in
Basalmembranen. (1)

Zirkulierende Tumorzellen (4)
1.4.7.7.: Therapieoptionen von Metastasen
Es gibt keine etablierte Richtlinie für die Behandlung von PatientInnen mit Metastasen.
Vorgeschlagen werden in der Regel sowohl regionale als auch systemische
Behandlungsmethoden.
Zu den systemischen Therapieoptionen zählen Chemotherapie, Immunotherapie und
Targeted Therapy. Die lokalen Therapieoptionen umfassen chirurgische Entfernung der
Metastasen, Chemoembolisation, Immunoembolisation, Radioembolisation und
Intraarterielle Chemotherapie bei Lebermetastasen.
Mitogen aktivierte Proteinkinasen – Inhibitoren wie Selumetinib, immunologische
Therapien wie Ipilimumab (T – Zellaktivator) oder neuere Medikamente wie
Valproinsäure lassen jedoch auf eine Verbesserung der Prognose hoffen. (4)
41
1.5.: Diagnose und Differentialdiagnose
Eine korrekte Diagnose bei einem PatientInnen mit Verdacht auf ein Melanom der Uvea zu
stellen, kann sich als schwierig erweisen.
In der Vergangenheit wurde in 20 % der Augen, die aufgrund der klinischen Diagnose
„Melanom der Uvea“ entfernt wurden, nach histologischer Abklärung eine Läsion
diagnostiziert, die ein Melanom nur vorgetäuscht hatte. (4)
Mit der Einführung moderner Untersuchungsmethoden und durch die Konzentration der
PatientInnen an erfahrenen ophthalmoonkologischen Zentren konnte die Zahl der
Fehldiagnosen bis heute aber auf < 1 % gesenkt werden. (17)
1.5.1.: Diagnostische Merkmale
1.5.1.1.: Lokalisation
Etwa zwei Drittel der Aderhautmelanome sind im 3 mm Bereich um den Sehnerv oder in
der Fovea lokalisiert. (4)
1.5.1.2.: Farbe
Aderhautmelanome sind in bis zu 30 % der Fälle amelanotisch, und weisen verschiedene
Pigmentierungsgrade und Farben auf.
Eine schwarze Färbung der Läsion ist aber außerordentlich selten, und spricht eher für
einen hämorrhagischen Prozess, eine RPE Proliferation oder ein Melanozytom.
Auch orange – pinke Färbungen weisen eher auf ein choroidales Hämangiom hin, da sie
für diese Läsion typisch sind. (4)
1.5.1.3.: Anzahl
Multiple Tumore in einem Auge oder die Beteiligung beider Augen sind untypisch für das
Aderhautmelanom, und sprechen eher für Metastasen oder entzündliche Prozesse. (4)
42
1.5.1.4.: Form
Die sogenannte pilzförmige oder Kragenknopf – förmige Gestalt, die auftritt, sobald der
Tumor die Bruch´sche Membran durchdringt, gilt als nahezu pathognomonisch für
Aderhautmelanome. (4)
1.5.1.5.: Glaskörperblutung
Eine Glaskörperblutung ist extrem selten mit einem Aderhautmelanom assoziiert.
Sie tritt fast immer bei Tumoren auf, die dick genug sind, um die Bruch´sche Membran zu
durchbrechen, und im Zuge dieses Prozesses ein retinales Gefäß rupturieren. (4)
1.5.1.6.: Merkmale, die ein Melanom eher ausschließen
Einige klinische Erscheinungsbilder gelten als suspekt auf eine choroidale Läsion, die ein
Aderhautmelanom vortäuscht. Dazu gehören PatientInnen unter 20 Jahren (< 2 % aller
Melanome der Uvea), die farbige Bevölkerung und vor kurzem statt gefundene
intraokulare Prozesse wie Operationen, Entzündungen, und Metastasen. (4)
1.5.2.: Differentialdiagnose
Choroidale Läsionen, die ein Aderhautmelanom
vortäuschen können
Aderhautnävus

Hämorrhagische Prozesse/Erkrankungen des Gefäßsystems

Hämangiom der Aderhaut

Aderhautmetastasen

Melanozytom

Tumoren des Retinalen Pigmentepithels

Entzündliche Prozesse und Sonstige
Box 1: Choroidale Läsionen, die ein Aderhautmelanom vortäuschen können (4, 5)
43
1.5.2.1.: Aderhautnävus
Die Aufgabe, ein kleines Aderhautmelanom von einem gutartigen, pigmentierten,
atypischen Aderhautnävus zu differenzieren, stellt eine große Herausforderung dar.
Aderhautnävi sind für gewöhnlich flach, mit einem Durchmesser < 6 mm, und können über
dem Aderhautnävus liegende Drusen (gelbliche Ablagerungen) sowie eine die Läsion
umgebende Hypopigmentierung aufweisen. Selten findet man amelanotische Nävi.
Im Gegensatz zum Aderhautmelanom und Aderhautmetastasen sind sie nicht mit einer
exsudativen Netzhautablösung assoziiert. (4)
Zeichen, die auf eine mögliche maligne Transformation des Aderhautnävus hinweisen
sind: (4)

Exsudative Netzhautablösung in der Sonographie oder OCT (4)

Nachweisbares Wachstum mittels seriellen Untersuchungen (4)

Sonographie: Homogenität und Hypodensität (B – Scan)
Niedrige Reflektivität (A – Scan) (4)
Bild 6: Aderhautnävus: Fundusphotographie und OCT (7)
1.5.2.2.: Hämorrhagische Prozesse/Erkrankungen des Gefäßsystems
Zu den hämorrhagischen Prozessen, die ein Aderhautmelanom vortäuschen können,
gehören die subretinale Blutung, beispielsweise infolge der altersbedingten Netzhaut- oder
44
Makuladegeneration oder spontan (z.B. postoperativ), eine Amotio choroideae, eine
hämorrhagische Abhebung des Pigmentepithels und ein arterielles Makroaneurysma. (4, 5)
Die meisten der betroffenen PatientInnen weisen in ihrer Krankengeschichte eine
hypertensive Erkrankung, Umbauprozesse der Makula in beiden Augen oder vor kurzem
statt gefundene intraokulare Operationen auf. (4)
Am häufigsten gibt die altersbedingte Netzhaut- oder Makuladegeneration Anlass zu
differentialdiagnostischen Erörterungen. Hierbei zeigt das andere Auge meist ähnliche
Veränderungen im Makulabereich wie das in erster Linie betroffene Auge, während
Aderhautmelanome fast ausschließlich einseitig entstehen. Außerdem sind im Gegensatz
zum Aderhautmelanom bei der altersbedingten Netzhaut- oder Makuladegeneration
ausgedehnte Blutungen und subretinale Exsudationen charakteristisch. (5)
Fluoreszenzangiographie und Indiocyaninan (ICG -) Angiographie können hier Klarheit
schaffen.
Auch eine schwarze Färbung der Läsion spricht eher für einen hämorrhagischen Prozess
als ein Aderhautmelanom. (4)
1.5.2.3.: Hämangiom der Aderhaut
Ein Hämangiom der Aderhaut ist eine benigne Läsion, die ein Aderhautmelanom
vortäuschen kann.
Das typische klinische Erscheinungsbild besteht aus einem orange – pinken choroidalen
Tumor mit subretinaler Flüssigkeit.
Symptomatisch werden diese Läsionen durch Visuseinschränkungen infolge der
Netzhautabhebung durch die subretinale Flüssigkeit.
Da Hämangiome der Aderhaut beispielsweise in der Fluoreszenzangiographie und bei
Ultraschalluntersuchungen ein charakteristisches Bild zeigen, können sie mit 100 % iger
Sicherheit mittels dieser nichtinvasiven Techniken diagnostiziert werden. (4)
45
Bild 7: Hämangiom der Aderhaut: Fundusphotographie und OCT (7)
1.5.2.4.: Aderhautmetastasen
Aderhautmetastasen imponieren in der Ophthalmoskopie als homogene, gelblich –
cremige, meist runde und prominente Läsionen der Aderhaut. (5)
Fast immer zeigen sich Aderhautmetastasen als amelanotische Läsionen.
Nur selten und als Folge von kutanen Melanomen können sie eine Pigmentierung
aufweisen. (4)
Größere Metastasen können sekundär zu einer exsudativen Ablatio und Veränderungen des
Retinalen Pigmentepithels führen, welche als disseminierte gelb – braune Klumpen auf der
Tumoroberfläche sichtbar werden.
Im Gegensatz zum Aderhautmelanom kommt es bei Aderhautmetastasen nur extrem selten
zum Durchbruch durch die Bruch´sche Membran. (5)
Somit entsteht bei Aderhautmetastasen so gut wie nie die für Aderhautmelanome typische
Kragenknopfform, oder „collar button – shape“. (4)
Klinisch fallen Aderhautmetastasen am häufigsten durch schleichende, schmerzlose
Sehverschlechterungen auf. Schmerzen sind selten, und treten wenn, dann in Verbindung
mit einem Sekundärglaukom auf.
Auch asymptomatische Verläufe sind je nach Lokalisation und Stadium der Erkrankung
möglich. (5)
Aderhautmetastasen können entweder vor oder nach Diagnose des Primärtumors entdeckt
werden. Beispielsweise werden < 10 % der Patientinnen mit Brustkrebs vor der Diagnose
des Primärtumors mit Aderhautmetastasen vorstellig. Im Gegensatz dazu wird in ca. 90 %
46
der PatientInnen mit Nierenzellcarcinom zuerst eine choroidale Läsion nachgewiesen,
welche schließlich zur Entdeckung des Primärtumors führt.
Die Diagnose wird zumeist mittels Ultraschalluntersuchung, Fluoreszenz –und ICG Angiographie gestellt, im Falle von Unklarheit mittels Feinnadelaspirationsbiopsie
überprüft. (4)
1.5.2.5.: Melanozytom der Aderhaut
In der Literatur findet man nur 15 publizierte Fälle eines Melanozytoms der Aderhaut. (4)
Diese Läsionen treten normalerweise zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr auf und sind
üblicherweise dunkel pigmentiert und „dome – shaped“ bzw. kuppelförmig.
Eine schwarze Färbung der Läsion spricht somit eher für ein Melanozytom als für ein
Melanom.
Melanozytome können klinisch, in der Ophthalmoskopie, Fluoreszenzangiographie,
Sonographie und Angiographie ein Melanom vortäuschen, und infolgedessen oftmals nicht
von einem Melanom unterschieden werden. (4)
Somit wurden innerhalb der „Collaborative Ocular Melanoma Study“ einige
Melanozytome fälschlicherweise als Melanome diagnostiziert und mit Brachytherapie
behandelt.
Die korrekte Diagnose konnte erst retrospektiv gestellt, als das Auge wegen
strahlungsassoziierten Folgeschäden enukleiert werden musste. (17)
In seltenen Fällen können Melanozytome in Melanome transformieren. Mittels
Feinnadelaspirationsbiopsie wird versucht, die korrekte Diagnose „Melanozytom“ zu
stellen. Allerdings besteht die Gefahr, ein Melanozytom korrekt nachzuweisen, einen
danebengelegenen Melanombezirk aber zu übersehen. (4)
1.5.2.6.: Tumoren des Retinalen Pigmeniepithels
Eine kongenitale Hypertrophie des Retinalen Pigmentepithels (CHRPE) kann gelegentlich
irrtümlich für ein Melanom der Uvea gehalten werden.
Diese Läsionen stehen in scharfem Kontrast zur umgebenden Uvea und weisen eine dunkle
bzw. schwärzliche Färbung auf, die mit der Zeit aber verloren gehen kann
Typischerweise besitzen diese Tumore eine sehr scharfe Begrenzung mit klar definierten
Kanten, und können in manchen Fällen Lakunen entwickeln.
47
In der Regel sind CHRPEs flach, was sie differentialdiagnostisch von Melanomen
unterscheidet.
Adenome und Carcinome des Retinalen Pigmentepithels sind viel weniger häufig als eine
CHRPE.
Sie werden durch ihre typische Erscheinungsform „mini collar – button – like – shape“ mit
zu – und abführendem Gefäß beim Adenom bzw. mittels Feinnadelaspirationsbiopsie und
Histologie beim Carcinom vom Melanom der Uvea abgegrenzt. (4)
1.5.2.7.: Entzündliche Prozesse
Eine Skleritis zeigt Zeichen der Inflammation und kann, muss aber nicht, mit Schmerzen
einhergehen. Intensive Schmerzen treten in 50 % der Fälle auf. Dieser entzündliche
Prozess ist häufig mit einer exsudativen Netzhautablösung vergesellschaftet.
Ist das Auge zusätzlich gerötet und schmerzhaft, steht die Diagnose meist fest.
Handelt es sich aber um einen schmerzlosen Verlauf, ist die Diagnose weniger
offensichtlich, und die Skleritis kann ein typischerweise schmerzloses Melanom
vortäuschen.
Im Ultraschall finden sich bei der Skleritis entzündliche Veränderungen der Sklera, die
sich auch mittels CT und MRT darstellen lassen.
Nicht vergessen werden darf, dass in seltenen Fällen eine Skleritis als Manifestation eines
Melanoms der Uvea auftreten kann. (4)
1.5.3.: Diagnostische Methoden
Bei der Diagnosestellung von Tumoren der Uvea ist die Beachtung der unterschiedlichen
Beschaffenheiten und verschiedenen klinischen Manifestationen dieser Tumore
erforderlich.
Unter Beachtung dieser Tatsache können die meisten Melanome der Uvea mittels
Spaltlampenuntersuchung und Ophthalmoskopie diagnostiziert werden.
Untersuchungsmethoden wie (Fluoreszenz-) Angiographie und Ultrasonographie liefern
zusätzlich hilfreiche Anhaltspunkte.
48
Im Falle von Unsicherheit bezüglich der Diagnose, oder wenn eine besonders schnelle
Diagnosestellung mit raschem Behandlungsbeginn notwendig ist, ist es ratsam, eine
Biopsie durchzuführen.
Eine besondere diagnostische Herausforderung stellt die Differenzierung zwischen einem
großen Aderhautnävus und einem kleinen Melanom dar.
Diese sogenannten „suspekten Nävi“ oder „unklaren melanozytären Tumore“ werden
üblicherweise über Monate oder Jahre sequentiell überwacht, und die Behandlung so lange
hinausgezögert, bis ein eindeutiges Wachstum dokumentiert werden kann. (4)
Zusammenfassend seien die am häufigsten angewendeten Methoden zur Diagnosestellung
und – sicherung aufgelistet:

Augenärztliche Untersuchung: Ophthalmoskopie, Angiographie
(Fluoreszenzangiographie, Indocyaningrün (ICG) – Angiographie), Sonographie
(evtl. auch Farbdoppler), Fundusphotographie, Optische Kohärenztomographie
(OCT)

Radiologische Untersuchung: Computertomographie, Magnetresonanztomographie

Biopsie bei klinischer Unsicherheit aller anderen Methoden (4)
1.6.: Therapie
1.6.1.: Operative Verfahren
Die lokale Resektion von kleinen Iris – und Ziliarkörpermelanomen ist eine gut
entwickelte Methode und gehört mittlerweile zur Routine. (5)
Lange Zeit war diese Methode auf kleine Iris – und Ziliarkörpermelanome beschränkt, da
die lokale Resektion von größeren und weiter posterior gelegenen Tumoren technisch
schwierig ist.
Außerdem bergen lokale Resektionen beim Aderhautmelanom, wie die Transsklerale und
die Transretinale Choroidektomie, die Möglichkeit der intraokulären, extraokulären
und/oder systemischen Dissemination von Tumorzellen in sich, und sind daher kontrovers
diskutierte Behandlungsmethoden.
Verfeinerungen der chirurgischen Technik bei lokalen Resektionen haben die Häufigkeit
und Schwere von Komplikationen reduziert, weshalb diese Operationen zunehmend als
49
primäre Behandlungsmethode oder als Salvage – Therapie nach Strahlentherapie zur
Behandlung aufgetretener strahlenassoziierter Komplikationen angewendet werden. (4)
Dahingegen hat die Enukleation als radikale und scheinbar wirkungsvollste
Behandlungsmethode des Aderhautmelanoms mittlerweile an Bedeutung verloren. (5)
1.6.1.1.: Transsklerale Choroidektomie
Die primäre Tumorresektion mittels Transskleraler Choroidektomie ist indiziert, wenn der
Tumor als ungeeignet für die Strahlentherapie erachtet wird. (4)
Eine sekundäre Transsklerale Choroidektomie kann nach Strahlentherapie zur Entfernung
nekrotischer Tumoranteile oder zur Behandlung einer exsudativen Netzhautablösung oder
eines neovaskulären Glaukoms zweckdienlich sein. (4)
Ist der Tumor nicht zu nah an der Fovea lokalisiert, kann mit dieser Methode eine gute
Sehschärfe erhalten werden. (4)
Zu den schwerwiegenden Komplikationen zählen inkomplette Tumorresektion,
rhegmatogene Netzhautablösung, Blutungen und Aderhautrisse. (4)
1.6.1.2.: Transretinale Choroidektomie
Die primäre Tumorresektion mittels Transretinaler Choroidektomie wird in ausgewählten
Fällen durchgeführt, wenn es unwahrscheinlich ist, dass eine Radiotherapie die Sehschärfe
erhalten könnte. Dies ist beispielsweise bei transretinalen Tumoren der Fall.
Als sekundäre Maßnahme wird die Methode nach Strahlentherapie zur Entfernung
nekrotischer Tumoranteile oder zur Behandlung einer exsudativen Makulopathie oder einer
Netzhautablösung angewendet.
Das Resultat bezüglich des Visus hängt von der Tumorlokalisation ab. Ist der Tumor weit
von der Fovea entfernt, sollte eine gute Sehschärfe erhalten werden können.
Zu den Komplikationen der Transretinalen Choroidektomie zählen Tumorrezidive und
rhegmatogene Netzhautablösung. (4)
50
1.6.1.3.: Enukleation
Durch die erfolgreiche Entwicklung konservativer Behandlungsmethoden ist die
Enukleation erheblich zurückgedrängt worden. Trotzdem und trotz kritischer Stimmen
wird aber auch in Zukunft in manchen Fällen nicht darauf verzichtet werden können. (5)
Indikationen für die Enukleation sind heute:
1.) Aderhautmelanome, die zu ausgedehnt bzw. zu groß für eine konservative
Behandlung sind, oder bereits zu Visuseinschränkungen geführt haben, sodass
keine nennenswerte Funktion mehr zu erwarten ist. (5)
2.) Melanome mit ausgedehnter begleitender Amotio retinae ohne Aussicht auf
Heilung, oder Melanome, die ein schmerzhaftes Sekundärglaukom entwickelt
haben. (5)
3.) Melanome mit nachgewiesener Invasion in den Nervus opticus, unabhängig von
der Melanomgröße. (5)
4.) Melanome, die eine extrasklerale Ausbreitung aufweisen. (4)
Die Komplikationsrate ist gering, Blutungen sind gut beherrschbar.
Durch das Einsetzen passender Prothesen, beispielsweise aus Hydroxi - Apatit oder
Silikon, können nach der Enukleation ausgezeichnete kosmetische Ergebnisse verzeichnet
werden.
Leider ist das Tumorproblem auch nach Enukleation für die PatientInnen nicht gelöst.
Statistiken an großen PatientInnenzahlen haben ergeben, dass etwa 30 % der PatientInnen
innerhalb von 5 Jahren und 50 % nach 10 Jahren nach der Enukleation an Metastasen
versterben, obwohl zum Zeitpunkt der Enukleation noch keine Metastasierung bekannt
war.
Große Tumoren und extrasklerale Ausbreitung gelten als Risikofaktoren, die die
Letalitätsrate signifikant erhöhen.
Laut Umfragen unter PatientInnen ist die visuelle Leistung im Beruf, beim Lesen,
Fernsehen, etc. für die Mehrzahl der Betroffenen zufriedenstellend.
Bezüglich Lebensqualität besteht kein Unterschied zur bulbuserhaltenden Brachytherapie.
(5)
51
1.6.2.: Phototherapie
Die Phototherapie von Melanomen der Uvea beinhaltet verschiedene Varianten der
Photokoagulation und der Thermotherapie. (4)
Dabei wird das Gewebe, je nach Therapieform, auf 45 °C – 65 °C erwärmt, wodurch es zur
Koagulation von Proteinen und zum Zelltod kommt. (4, 5)
Die Phototherapie kann sowohl als primäre Behandlungsmethode als auch als
Zusatzbehandlung zur Strahlentherapie oder lokalen Resektion angewendet werden.
Sie kann als Hilfsmittel zur Tumorzerstörung, oder zur Vorbeugung bzw. Behandlung von
Begleitschäden des Tumors oder der Tumortherapie zum Einsatz kommen. (4)
1.6.2.1.: Photokoagulation
Bei dieser Therapieform wird das Gewebe mit einem Xenon – oder Laser – Koagulator auf
65 °C und mehr erhitzt. (5)
Die primäre Photokoagulation geht mit inakzeptablen Komplikationsraten einher, weshalb
sie mittlerweile von anderen Behandlungsmethoden abgelöst worden ist.
Derzeit wird sie nur mehr während einer Endoresektion durchgeführt, um eventuelle
Überreste des Tumors zu zerstören. (4)
1.6.2.2.: Transpupilläre Thermotherapie (TTT)
Die Transpupilläre Thermotherapie wirkt mit 45 °C – 65 °C auf den Tumor ein und erzeugt
eine direkt destruktive Wirkung auf die Tumorzellen.
Sie ist eine wirksame, nicht - chirurgische Behandlung, die ambulant unter parabulbärer
Anästhesie durchgeführt wird, und auch wiederholt angewendet werden kann. (5)
Methode:
Die TTT wird durch den transpupillaren Weg mit einem Infrarot – Diodenlaser von 810
nm Wellenlänge durchgeführt. Diese Wellenlänge garantiert ein Eindringen der Strahlung
in das Gewebe bis in eine Tiefe von 3 – 4 mm. Mit einem im Durchmesser 3 mm großen
Strahl und einer Applikationszeit von 60 Sekunden wird eine möglichst tiefe Penetration
der Wärme erreicht. Die Tiefenausdehnung der damit erreichten Tumornekrose beträgt bei
Aderhautmelanomen 3,9 mm. (5)
52
Dieses Vorgehen wird alle 2 Monate wiederholt, bis der Tumor vollständig atroph ist, was
2 – 4 Sitzungen erfordern kann. (4)
Die Therapie wird als primäre Behandlungsmethode für Tumoren mit einer Dicke bis zu 3
mm und einem Durchmesser bis zu 10 mm empfohlen, wenn andere Therapiemethoden
nicht geeignet sind. Somit ist die TTT für kleine Aderhautmelanome reserviert, da sie bei
größeren Tumoren ineffektiv wäre.
Als sekundäre Therapie wird die TTT nach Strahlentherapie durchgeführt, um
Exsudationen zu reduzieren und das Sehvermögen zu verbessern. (4)
Wird die TTT gemeinsam mit der Brachytherpie durchgeführt, bezeichnet man dies als
„Sandwich – Therapie“.
Die beiden Therapieformen ergänzen sich, da die TTT ihre maximale Wirkung an der
Tumorspitze, und die Brachytherapie an der Tumorbasis entfaltet. (5)
Ergebnisse und Komplikationen:
In den 90iger Jahren wurde das Verfahren bei 50 PatientInnen mit Aderhautmelanom
durchgeführt, die gleichzeitig eine Brachytherapie erhielten. Alle bis auf einen Tumor
reagierten innerhalb einer Beobachtungszeit von 20,5 Jahren mit einer Verkleinerung.
Bei 48 Augen flachte der Tumor vollständig ab, bei einem wurde erneutes Wachstum
festgestellt. (5)
Einbußen bis hin zum Verlust der Sehschärfe können durch Makulaablation entstehen.
Auch Risse der Retina oder eine Netzhautabhebung können auftreten.
Wird die Iris bei der Behandlung mitverbrannt, kann sich ein Katarakt entwickeln.
Des Weiteren können exzessiv hohe Energiedosen zu Verschlüssen retinaler Gefäße mit
neovaskulären Komplikationen führen.
Die Popularität der primären TTT hat aufgrund der inakzeptabel hohen Rate an Rezidiven
nachgelassen, sodass sie heute nur mehr selten angewendet wird.
Außerdem muss im Vergleich zu anderen Behandlungsmethoden bei der TTT ein erhöhtes
Risiko für lokale Tumorrezidive in Kauf genommen werden.
Die Tumorrezidivrate bei TTT wurde in einer Studie mit 22 % nach 3 Jahren angegeben.
(4)
53
1.6.2.3.: Hyperthermie
Die Hyperthermie ist eine Behandlung, bei der das Gewebe auf 42 °C – 44 °C erwärmt
wird. Diese Methode wird aufgrund des synergistischen Effekts zur Behandlung von
Tumoren in Kombination mit Strahlentherapie angewendet.
Gut mit Sauerstoff versorgte Tumorzellen sind strahlensensibler als hypoxische Zellen,
sprechen also gut auf die Strahlentherapie an. Für die Hyperthermie gilt das Gegenteil, das
heißt hypoxische Zellen, die bei vielen Aderhautmelanomen zu finden sind, sprechen
besser an.
Optimal ausgenutzt wird der synergistische Effekt, wenn beide Behandlungsmethoden
gleichzeitig angewendet werden. (5)
1.6.3.: Therapie mit ionisierenden Strahlen
Die Strahlentherapie ist heute die Standardtherapie für die überwiegende Mehrheit an
Melanomen der Uvea.
Dank der Entwicklung dieser Behandlungsmethoden sind die Erhaltung des Auges und in
vielen Fällen auch die Erhaltung der Sehkraft möglich geworden. (4)
1.6.3.1.: Brachytherapie
Die relative Strahlenresistenz der melanozytären Tumore und die Strahlensensibilität des
Auges lassen eine konventionelle Großraumbestrahlung des Tumors wie sie bei
Aderhautmetastasen oder dem Retinoblastom angewendet wird, nicht zu, da es zu
irreparablen Bulbusschäden käme. Auch eine höhere Fraktionierung, wie sie
beispielsweise bei strahlensensibleren Tumoren wie dem Retinoblastom als vorteilhaft
erachtet wird, bringt beim Aderhautmelanom keinen Benefit.
Bestrahlungen mit konventionellen Röntgenstrahlen, Gammastrahlen und
hochenergetischen Elektronen schlugen fehl. Grund dafür war, dass die gesunden
Augenabschnitte die hohe Strahlendosis, die die Behandlung eines Melanoms erfordert,
nicht tolerierten.
Daher musste zum Schutz der umliegenden Gewebe eine Methode gefunden werden, bei
der eine hohe Strahlendosis nur am Tumor erreicht wird.
54
Dies gelingt zum Beispiel mit der Brachytherapie. (5)
Geschichte:
Foster R. Moore war die erste Person, die 1930 ein Melanom der Uvea mittels
Brachytherapie behandelte. (4)
Durch die Implantation von vergoldeten Radon 222 – seeds durch die Sklera in den Tumor
konnte er das Melanom auf ein Viertel seiner Größe verkleinern.
Die Methode wurde von Stallard später (1949) übernommen und verbessert, indem er
sogenannte Co – 60 – Applikatoren entwickelte, die episkleral mit Nähten fixiert werden
konnten und so ein Einstechen direkt in den Tumor verhinderten.
Allerdings wurden bei einem Teil der behandelten PatientInnen nach vielen Jahren
schwere Strahlenschäden beobachtet.
Um diese zu verringern, wurden 1966 von Lommatzsch und Vollmar Betastrahlen –
Applikatoren mit Ru-106/Rh106 als Strahlenquelle entwickelt.
Diese Strahlen weisen eine wesentlich kürzere Reichweite als die Gammastrahlen der Co –
60 – Quellen auf, und konnten bei kleinen und mittelgroßen Tumoren Erfolge erzielen. (5)
Prinzip:
Bei der Brachytherapie (aus dem Griechischen „brachy“: kurze Distanz) wird radioaktives
Material entweder in den Tumor oder in die Nähe des Tumors implantiert. (4)
Das Prinz der Brachytherapie oder „Nahbestrahlung“ besteht darin, die Strahlenquelle so
dicht wie möglich an den Tumor heranzuführen, dass eine hochdosierte Bestrahlung des
Tumors bei weitgehender Schonung des umliegenden Gewebes möglich ist. (5)
Zu diesem Zweck werden Applikatoren unterschiedlicher Form und Größe verwendet.
Diese episkleralen Strahlenträger enthalten radioaktive Substanzen, die ionisierende
Strahlung in Form von Gamma - oder Beta - Strahlung aussenden. (4,5)
Die Strahlung wird vom Gewebe absorbiert und führt dort zum Bruch chemischer
Bindungen mit Bildung von freien Radikalen, die zu DNA – Schäden, DNA – Zerstörung,
zum Verlust der Proliferationsfähigkeit und schließlich zum Zelltod führen. (4)
Die absorbierte Strahlendosis wird üblicherweise in Gray (Gy) angegeben. Dabei
entspricht 1 Gy einem Joule Energie, das von 1 kg Gewebe absorbiert wird. (4)
Radionuklide, die für die Brachytherapie verwendet werden: (4)

Ruthenium - 106
55

Iod - 125

Palladium - 103

Aurum -198

Iridium - 192

Strontium - 90

Cobalt - 60 (heute obsolet) (4)
Applikatorformen:
Die meisten episkleralen Applikatoren sind schalenförmig und besitzen einen Durchmesser
von 15 – 20 mm. Der innere Teil des Applikators enthält das radioaktive Material.
Die Oberfläche wird außen von einem Metall, meist Silber oder Gold, eingefasst, um die
Strahlung gegen außerhalb des Auges gelegene Gewebe abzuschirmen. (4)
Mit Nähten wird der Applikator extraskleral exakt über dem Tumor fixiert. (5)
Vorgehensweise:
Der Durchmesser und die Höhe des Tumors werden mittels diagnostischer Methoden,
insbesondere der Sonographie, bestimmt. Die der Tumorausdehnung entsprechende
Applikatorgröße wird ausgewählt, wobei üblicherweise ein Rand von 2 mm dazugerechnet
wird. (4)
In Lokalanästhesie oder allgemeiner Anästhesie wird die Konjunktiva eröffnet und die
Sklera freipräpariert.
Nun wird der ausgewählte Applikator auf der Sklera so platziert, dass er den Tumorrand
allseits mindestens 1 mm überragt, und zwischen Sklera und Applikator kein Abstand
entsteht, da eine Dosisverkleinerung am Tumor die Folge wäre. (5)
Die korrekte Positionierung ist entscheidend für ein gutes klinisches Outcome.
Nach der korrekten Platzierung wird der Applikator mit episkleralen Nähten an der Sklera
fixiert, und die Konjunktiva wird wieder verschlossen.
Die optimale Strahlendosis um den Tumor zu zerstören beträgt je nach verwendetem
Applikator 80 – 100 Gy an der Tumorspitze. (4)
Bei der Brachytherapie kommt es jedoch aus strahlenphysikalischen Gründen zu einem
steilen Dosisabfall von der Tumorbasis zur Spitze des Tumors. Beispielsweise bedeutet
eine Dosis von 80 – 100 Gy an der Tumorspitze bei Verwendung eines Iod – 125 –
56
Applikators eine Dosis von 350 – 400 Gy an der. Bei der Brachytherapie wird somit keine
homogene Verteilung der Strahlendosis im Tumor erreicht. (5)
Sobald die vorgeschriebene Strahlendosis, an das Gewebe abgegeben wurde, was nach
üblicherweise 2 – 7 Tagen der Fall ist, wird in einer zweiten Sitzung der Applikator wieder
entfernt. Nach der Behandlung ist eine lebenslange Überwachung indiziert. Anfangs sollte
alle 3 – 6 Monate kontrolliert werden, dann alle 6 Monate für 5 Jahre, und schließlich
eventuell 1 mal jährlich.
Der Vergleich von serienmäßig angefertigten Fundusphotographien sollte jedes auch nur
kleinste Rezidiv frühzeitig zu Tage bringen.
Die Ultrasonographie ist besonders gut geeignet, um Veränderungen der Tumordicke zu
erkennen.
In den ersten 3 – 6 Monaten nach Brachytherapie kann allerdings noch keine
Tumorregression beobachtet werden. (4)
Ergebnisse:
Die bestrahlten Tumore zeigen nach Brachytherapie ein unvorhersehbares
Regressionsverhalten. Bei gleicher Behandlung unter gleichen Bedingungen bilden sich
einige Tumore schnell zurück, andere hingegen reagieren kaum mit einer Verkleinerung.
Dieses unterschiedliche Regressionsverhalten kommt durch die unterschiedliche mitotische
Aktivität, d.h. Teilungsrate der Zellen, zustande. Schnell wachsende Tumore sind
strahlensensibler und bilden sich daher rascher zurück.
Somit ist eine rasche Tumorrückbildung kein gutes Zeichen bezüglich
Überlebenswahrscheinlichkeit, da es sich um einen Tumor mit rascher
Wachstumsgeschwindigkeit und somit hohem Metastasierungsrisiko handelt. (22)
Die meisten Tumore schrumpfen sehr langsam. Im Durchschnitt findet man nach 54
Monaten noch die Hälfte der ursprünglichen Tumorhöhe.
Ein vollständiges Verschwinden des Tumors ist nicht nötig, da das Ausmaß der
Tumorrückbildung keinen Einfluss auf die Überlebensrate der PatientInnen hat. (5)
In manchen Fällen ist nach Brachytherapie eine sekundäre Enukleation des Auges
notwendig. Der Hauptgrund dafür ist ein lokales Tumorrezidiv. Die Tumorrezidivrate
beträgt ca. 10 % nach 5 Jahren. Die meisten Rezidive treten in den ersten Jahren nach der
Behandlung auf, und finden sich häufiger bei großen und posterior gelegenen Tumoren.
57
Somit sind Tumore, die mit sekundären Enukleationen einhergehen, große Tumore,
posterior gelegene Tumore und kragenknopfförmige („collar stud – shape“) Tumore.
Kleine Tumore weisen hingegen ein geringeres Risiko für sekundäre Enukleation auf.
Insgesamt beträgt die sekundäre Enuklationsrate nach Brachytherapie nach 3 – 5 Jahren 12
– 17 %. (4)
Die Lebensqualität der PatientInnen nach der Behandlung hängt unter anderem vom
verbleibenden Visus ab. Während die Brachtherypie bei anterior gelegenen Melanomen
eher zu reversiblem Visusverlust führt, führt die Behandlung von posterior gelegenen
Tumoren eher zu irreversiblem Visusverlust, verursacht durch Retinopathie.
Signifikanter Visusverlust nach Brachytherapie ist assoziiert mit großer Tumorhöhe und
Tumorlokalisation nahe der Fovea.
Die Überlebensrate für mittelgroße Melanome weicht nur unwesentlich von derer nach
Enukleation ab. (4)
Strahlenbedingte Folgeschäden am Auge:
Bei großen Melanomen der Uvea erleiden mindestens 50 % der behandelten PatientInnen
infolge der Therapie erhebliche Schäden am Auge. Bei kleinen Tumoren sind die
Folgeschäden seltener anzutreffen und weniger schwerwiegend.
Das Auftreten und der Schweregrad der Folgeschäden sind außerdem abhängig vom
verwendeten Radionuklid. Während beispielsweise Iod – 125 häufig und mit schweren
Komplikationen assoziiert ist, treten bei Radionukliden, die hauptsächlich Betastrahlung
emittieren, beispielsweise Ruthenium – 106, seltener und weniger schwerwiegende
Begleiterscheinungen auf.
Die meisten dieser Folgeschäden treten in den ersten Jahren nach der Behandlung auf.
Zu ihnen gehören vor allem intraoperative Komplikationen (v.a. Blutungen), Katarakt,
Optische Neuropathie durch Sehnervenverletzung, Retinopathie mit Netzhautablösung,
Neovaskuläres Glaukom und Atrophie der Choroidea. (4)
In den meisten Zentren ist die Brachytherapie die erste Wahl für die Behandlung von
Melanomen der Uvea. Im Vergleich zu anderen Behandlungsoptionen ist sie günstig und
wenig invasiv, und bietet eine bestmögliche Schonung umliegender nicht erkrankter
kritischer Strukturen des Auges, welche nahezu vollständig aus dem Strahlenfeld
ausgespart werden können. Auch sind die Überlebensraten für mittelgroße Tumore
vergleichbar mit denen nach Enukleation. Aus unter anderem diesen Gründen wird die
58
Brachytherapie auch in Zukunft die Therapie der Wahl für kleine und mittelgroße
Melanome der Uvea bleiben. (4)
1.6.3.2.: Protonenbestrahlung
Neben der Brachytherapie, bei der die Strahlenquelle mit radioaktiven Strahlenträgern
direkt an der Sklera festgenäht wird, gibt es auch die Möglichkeit der externen Bestrahlung
mit geladenen Teilchen, üblicherweise Protonen. Wie die Brachyherapie ist auch die
Protonenbestrahlung eine effektive Behandlungsmethode für kleine und mittelgroße
Tumore. Darüber hinaus lassen sich mit der Protonenbestrahlung im Gegensatz zur
Brachytherapie auch die meisten großen Tumore effizient behandeln. (23)
Physikalische Eigenschaften der Protonen:
Die Protonen werden vom Gewebe kaum abgebremst und geben den größten Teil der
Energie erst am Ende ihrer Laufstrecke „peakartig“ an die Umgebung ab. Dies wird als
„Brag – Peak“ bezeichnet.
Durch die hohe Eintrittsgeschwindigkeit und die Masse der Protonen, werden die Teilchen
nur wenig abgelenkt, was in einem steilen seitlichen Dosisabfall resultiert. Gesundes, den
Tumor umgebendes Gewebe wird daher kaum belastet. (5)
Diese physikalischen Eigenschaften der Protonen gewährleisten eine gut lokalisierte,
örtlich begrenzte Dosisabgabe, und die Abgabe des größten Teils der Energie am
Zielgewebe, dem Tumor. (4)
Gewebe, das hinter dem Zielgewebe liegt, wird aufgrund des „Brag – Peak“ nicht belastet.
Die Eindringtiefe wird mit in den Strahlengang eingebrachten rotierenden Modulatoren
präzise für jede/n Patienten/in und an die Tumorgröße abgestimmt. Für jeden einzelnen
Tumor werden zusätzlich spezielle Kollimatoren für eine optimale Einstellung des
Strahlengangs angefertigt. (5)
Somit erzielt die Protonenbestrahlung eine verbesserte lokale Tumorkontrolle und ein
reduziertes Auftreten von strahlenbedingten Schäden an gesundem Gewebe des Auges. (4)
Darüber hinaus wird im Tumor eine homogene Dosisverteilung erreicht. (5)
Aufgrund all dieser Eigenschaften ist die Protonenbestrahlung das bevorzugte Verfahren
zur Behandlung von großen und/oder nahe dem Sehnerven oder der Makula gelegenen
Tumore. (4)
59
Vor – und Nachteile:
Diverse Vorteile der Protonenbestrahlung ergeben sich aus den strahlenphysikalischen
Eigenschaften der Protonen. Ein weiterer großer Vorteil ist, dass eine einfache waagrechte
Strahlenzuführung beim Auge ausreicht, das heißt kein sog. „Gantry“ (kreisförmig um
den/die Patienten/in rotierender Bestrahlungskopf) benötigt wird.
Darüber hinaus besteht im Gegensatz zur Brachytherapie und Gamma knife Radiochirurgie
die Möglichkeit einer fraktionierten Behandlung, da keine Applikatoren aufgenäht werden
müssen bzw. das Auge nicht invasiv immobilisiert werden muss.
Ein Nachteil dieser Methode ist, dass an der Eintrittsstelle des Protonenstrahls (in den
meisten Fällen der Ziliarkörper) 60 % - 100 % der tumorzellvernichtenden Strahlendosis
eingestrahlt wird, und eine Belastung bzw. Schädigung von beispielsweise Tränendrüsen
oder Linse nicht ausgeschlossen werden kann. (5)
Die Hauptkomplikationen sind neovaskuläres Glaukom, Makulopathie, Neuropathie des
Nervus opticus und Katarakt.
Neben hohen lokalen Tumorkontrollraten werden auch hohe Überlebensraten, die mit
jenen nach einer Enukleation vergleichbar sind, erzielt. (4)
1.6.3.3.: Stereotaktische Radiotherapie:
Die stereotaktische Radiotherapie beinhaltet die exakte Positionierung des Tumors im
dreidimensionalen Raum mithilfe bildgesteuerter Verfahren, und die anschließende
Bestrahlung des Tumors aus verschiedenen Richtungen. (4)
Es gibt zwei Techniken von stereotaktischer Radiotherapie:

Fraktionierte stereotaktische Radiotherapie mittels LINAC

Stereotaktische Radiochirurgie mittels Gamma Knife
60
Fraktionierte stereotaktische Radiotherapie mittels LINAC:
Während der fraktionierten stereotaktischen Radiotherapie wird der Tumor mit einem
einzelnen Strahl aus mehreren Richtungen sukzessive bestrahlt. Für gewöhnlich wird die
Behandlung fraktioniert, also in mehreren Sitzungen durchgeführt.
Diese Therapiemethode kombiniert die Präzision einer stereotaktisch geplanten
Behandlung mit dem radiologischen Vorteil der Fraktionierung, um toxische
Langzeitschäden zu reduzieren.
Behandlungsplanung und Durchführung:
Die stereotaktische Behandlungsplanung wird mit Sonographie, CT und MRT
durchgeführt. Die Größe, Form und Lokalisation wird in einem 3D – Modell am Computer
generiert. Ein Sicherheitsrand von 2 – 2,5 mm in alle Richtungen wird üblicherweise
mitbestrahlt. Kritische Strukturen (Linse, Sehnerv, vordere Augenkammer, Tränendrüse)
werden zum Schutz konturiert und nach Möglichkeit geschont.
Die Immobilisation des PatientInnenkopfes erfolgt nichtinvasiv mittels starrer,
unnachgiebiger Thermoplastikmaske und Beißblock. Die Maske wird an der Liege, auf die
sich die PatientInnen positionieren sollen, befestigt. Für die Dauer der Behandlung soll
der/die Patient/in mit dem gesunden oder betroffenen Auge ein blinkendes Licht fixieren.
Augenbewegungen werden mit einer Minikamera erfasst. Gehen diese über eine
berechnete Grenze hinaus, wird die Bestrahlung automatisch unterbrochen, bis die korrekte
Position des Auges wieder erreicht wird.
Unter Verwendung des sogenannten „LINAC“ (linear accelerator = Linearbeschleuniger)
wird ein einzelner Strahl von Photonen nacheinander aus verschiedenen Richtungen durch
ruhende mittels Kollimatoren begrenzte Felder hindurch auf den Tumor gerichtet.
Eine spezielle Computersoftware stimmt diese Kollimatorfelder automatisch auf die
Konturen des Tumors ab.
Eine Gesamtdosis von 50 – 60 Gy wird üblicherweise in 5 Fraktionen über 10 Tage an den
Tumor abgegeben.
Ergebnisse:
Zwischen 1997 und 2007 wurden in Wien 212 PatientInnen mit dem LINAC behandelt.
Die Tumore hatten eine mittlere Tumordicke von 4,8 mm (2,5 – 11,5 mm), die mittlere
follow – up Zeit betrug 65 Monate. Die lokale Tumorkontrolle nach 5 und 10 Jahren betrug
61
96 % und 93 %. Zu den Langzeitnebenwirkungen zählten Strahlenretionopathie,
Neuropathie des Sehnervs, Katarakt und Neovaskularisationsglaukom. Eine sekundäre
Enukleation musste bei 39 PatientInnen (18 %) durchgeführt. 32 PatientInnen (15 %)
entwickelten Metastasen und 22 PatientInnen verstarben innerhalb der follow – up Zeit.
Die Ergebnisse waren somit insgesamt erfreulich, und lassen auf weitere Erfolge dieser
Therapiemethode in der Behandlung von Melanomen der Uvea hoffen. (14)
2.: Stereotaktische Radiochirurgie mittels Gamma Knife
2.1.: Definition
Bei der stereotaktischen Radiochirurgie werden multiple Strahlen gebündelt und aus
verschiedenen Richtungen gleichzeitig auf den Tumor gelenkt.
Die Behandlung kann in den meisten Fällen in einer einzigen Sitzung abgeschlossen
werden, selten sind mehrere Sitzungen notwendig.
Die stereotaktische Radiochirurgie ist minimal invasiv. Eine einzelne auf den Tumor
fokussierte Dosis hochenergetischer Gamma – Strahlen wird an das zuvor stereotaktisch
definierte Zielgewebe abgegeben. Durch die hohe Präzision dieser Behandlungsmethode
wird eine hohe Dosis im Zielgewebe erreicht, während durch den steilen Dosisabfall zu
allen Seiten hin umgebendes gesundes Gewebe weitgehend ausgespart und geschont wird.
(4)
2.2.: Behandlungsplanung:
Die Behandlungspläne basieren auf MRT Bildern, das heißt, das zu bestrahlende Gewebe
wird bildgesteuert mittels MRT festgelegt. Während der Behandlungsplanung werden zu
schonende Strukturen wie Sehnerv, Retina, Makula, Linse und Ziliarkörper identifiziert.
Ein Sicherheitsrand von 1 – 2 mm um den Tumor wird mitbestrahlt.
62
Bei der Behandlungsplanung wird häufig die sogenannte „Conformation Technik“
angewendet. Das bedeutet, das Bestrahlungsvolumen wird entsprechend der Tumorform
gestaltet, bzw. an diese angepasst, wobei kritische Strukturen ausgespart werden.
Dies geschieht durch die Verwendung unterschiedlicher Kollimatoren und
unterschiedlicher Isozentren, die die Tumorform nachformen. (4)
2.3.: Vorgehensweise:
Die Bestrahlung wird üblicherweise in Rückenlage durchgeführt.
Ein sogenannter Stereotaxie Rahmen wird invasiv am Kopf des/r Patienten/in angebracht,
und mit Schrauben befestigt, um den Kopf zu fixieren.
Haltefäden, die durch die Rektusmuskeln des Auges verlaufen, werden am Rahmen
befestigt und immobilisieren das Auge mit einer Präzision von +/- 0,3 mm.
Hierfür wird eine retrobulbäre Anästhesie injiziert.
Für die stereotaktische Radiochirurgie wird das „Leksell Gamma Knife“ verwendet,
welches in den frühen 1950 - ern von Dr. Lars Leksell erfunden wurde.
Dieses Gerät enthält 201 kreisförmig angeordnete Cobalt 60 Quellen, die in einer um den
Kopf des/der Patienten/in angebrachten Hemisphäre so lokalisiert sind, dass alle Strahlen
der Gammastrahlung im Tumor konvergieren. (4)
Um das Bestrahlungsfeld optimal einzustellen, und eine Bestrahlung des kontralateralen
Auges zu minimieren, werden zahlreiche Kollimatoren unterschiedlicher Größe (4cm,
8cm, 12cm) und Kollimatorstoppel, die im Kollimatorhelm ein spezielles „Plug – Muster“
ergeben, verwendet.
Darüber hinaus können die Position des Kopfes des/der Patienten/in im Kollimatorhelm,
sowie die Bestrahlungszeit pro Einstellung (im Minutenbereich) eingestellt werden. (14)
2.4.: Geschichte der Gamma Knife Radiochirurgie
Als das Gamma Knife in Graz 1992 das erste Mal verwendet wurde, stand diese Form der
Bestrahlung mit Cobalt 60 Strahlen in krassem Widerspruch zur bisher verwendeten
63
Therapieform: der Brachytherapie, die zumeist mit Ruthenium 106 oder Iod 125
durchgeführt wurde.
Diese war bis zum damaligen Zeitpunkt die Therapie der Wahl für kleine bis mittelgroße
Aderhautmelanome.
Heute gilt die Gamma Knife Radiochirurgie ebenso wie die andere bulbuserhaltende
Methoden, beispielsweise die stereotaktische Strahlentherapie (LINAC) oder die
Protonentherapie als erfolgsversprechende Behandlungsmethode mit ähnlichen
Ergebnissen. (18)
2.4.1.: Erfindung, Tierversuchsmodell und erste PatientInnen
In den frühen 1950 – ern entwickelte Lars Leksell das „Leksell Gamma Knife“, welches
als neurochirurgisches Instrument für Indikationen wie zum Beispiel Arteriovenöse
Malformationen als Alternative zur offenen Intervention verwendet wurde. (24)
Als Rand et al. in den 1980 – er Jahren in einem Hasen – Tumor - Modell bewiesen, dass
eine Fraktion Cobalt 60 (Dosis 60 – 90 Gy) ein Melanom zerstören kann, behandelten
Zambrano, Chinela und Bunge 1989 8 PatientInnen mit Aderhautmelanom mit ebendieser
Dosis. Verlaufsergebnisse wurden nicht publiziert. (25)
1991 reiste Prof. Langmann aus Graz nach Norwegen, da dort eine Grazer Patientin, Frau
L., von Prof. Backlund behandelt werden sollte. Das 9,6 mm große Aderhautmelanom
reagierte auf die bereits durchgeführte Brachytherapie nicht mit der gewünschten
Tumorregression, und sollte nun mit dem Gamma Knife als Alternative zur Enukleation
behandelt werden.
Nach der Gamma Knife Therapie in Bergen (in Graz war noch kein Gerät verfügbar) kam
es zu einer partiellen Tumorregression (von 9,6 auf 6 mm) und einer leichten bis
mittelgradigen Strahlenretionopathie als Nebenwirkung. (18)
2.4.2.: Gamma Einheit in Graz:
Im März 1992 veranlasste der Grazer Universitäts – Klinikvorstand der Neurochirurgie,
Prof. Pendl, die Installation des ersten Gamma Knife in Österreich in Graz. Kurz darauf
wurde das erste Aderhautmelanom, ein 6,7 mm hohes juxtapapilläres Melanom mit einer
Dosis von 50 Gy behandelt. Nach 12 Jahren hatte sich der Tumor vollständig in eine Narbe
umgewandelt, die Patientin war frei von Metastasen. (26)
64
2.4.3.:Der lange Weg der Dosisfindung
Im Zuge der Behandlung von Frau L. in Bergen wurde die initiale Dosis von 50 Gy mit
Prof. Backlund und Ganz festgelegt. Letzterer beteiligte sich mit seinem
strahlenbiologischen Wissen wesentlich an der Findung der rein empirisch festgelegten
Dosis. (27)
Diese Dosis wurde 1992 und 1993 verwendet, wobei es allerdings zu keiner
Tumorregression kam. Infolgedessen glaubte man, eine zu niedrige Dosis gewählt zu
haben, und bestrahlte fortan mit 70 Gy, einer im Nachhinein viel zu hohen Dosis.
Erst nach Eintreten der gewünschten Tumorregression bzw. Ausbildung einer Narbe
wurden die weiteren PatientInnen wieder mit 50 Gy bestrahlt.
Die Tumorkontrollrate von 93 % war zufriedenstellend, die Rate an Neovaskularisations Glaukomen mit 48 % aber zu hoch. Daher wurden Ziliarkörpermelanome, große diffus –
knotige Tumore und Tumore mit einer Tumorhöhe über 10 mm von der Behandlung
ausgeschlossen.
Zusätzlich wurde die Dosis in 5 Gy Schritten bis auf 30 Gy gesenkt. Die Tumorkontrollrate
blieb dabei unverändert, die Inzidenz an Neovaskularisations – Glaukomen sank auf
akzeptable unter 10 %. (18)
2.4.4.:Entwicklungen außerhalb von Graz
Ende 1992 wurde in Wien mit Unterstützung von Bürgermeister Zilk das Leksell Gamma
Knife installiert. Zehetmayer behandelte zwischen 1992 und 1998 PatientInnen mit 2
Fraktionen und selbst entwickeltem Vakuumfixationsinstrument. (28)
In Verona wurde das Gamma Knife von Marchini ähnlich verwendet wie in Graz, und es
bestand eine enge Zusammenarbeit mit gemeinsamer Präsentation der Ergebnisse in
Stockholm. (18)
Auch in Sheffield wurde von Rennie wie in Graz von Prof. Langmann die Einzeittherapie
von Aderhautmelanomen durchgeführt.
Jedoch führte Rennie keine Fixation des Auges durch. Kritiker befürchteten infolgedessen
eine Fehlbestrahlung, da die Präzision von 0,3 mm nicht umgesetzt werden konnte. (29)
In München übernahm Müller die Technik von Rennie und bestrahlte ebenfalls ohne
Fixation des Auges, glich aber die Gefahr der Fehlbestrahlung durch große Kollimatoren
65
aus. Das Bestrahlungsfeld musste nun allerdings ungerechtfertigt hoch gewählt werden,
weshalb man eher von einer Strahlentherapie als – chirurgie sprechen konnte. (30)
2.4.5.: Gamma Knife im Vergleich
Eine amerikanische Arbeitsgruppe erhob die Wertigkeit der Gamma Knife Radiochirurgie
im Vergleich zur stereotaktischen Strahlentherapie (LINAC) und Protonentherapie und
bescheinigte ähnliche Ergebnisse. Bei der Behandlung von Ziliarkörpermelanomen ist die
Protonentherapie ihren Konkurrenten aber überlegen. (18)
2.5.: Ergebnisse: Gamma Knife Radiochirurgie
Nachdem in Graz in mehreren Studien die Wirksamkeit der Gamma Knife Radiochirurgie
analysiert worden war, erfolgte im Jahr 2011 eine Gesamtauswertung der Ergebnisse von
1992 – 2010 in folgenden Studien:

Haas A., Pinter O., et al.: Incidence of radiation retinopathy after high – dosage
single – fraction gamma knife radiosurgery for choroidal melanomas.

Jutta Horwath-Winter: Influence of single – fraction gamma - knife radiosurgery on
ocular surface and tearfunction in choroidal melanoma patients.

Langmann G., Pendl G., et al.: Gamma knife radiosurgery for uveal melanomas: an
8-year experience. (J Neurosurgery 93)

Wackernagel W, Holl E, Tarmann L, et al.: Local tumor control and eye
preservation after gamma – knife radiosurgery of choroidal melanomas.

Wackernagel W, Holl E, Tarmann L, et al.: Visual acuity after gamma – knife
radiosurgery of choroidal melanomas.
Auch andere Studien belegen die Wirksamkeit der Gamma Knife Radiochirurgie.
Zu diesen gehören:

Marchini G, Babighian S, et al.: Stereotactic radiosurgery of uveal melanomas:
preliminary results with gamma knife treatment.

Rennie I, Forster D, et al.: The use of single fraction Leksell stereotactic
radiosurgery in the treatment of uveal melanoma.
66

Rand RW, Khonsary A, et al.: Leksell stereotactic radiosurgery in the treatment of
eye melanoma.

Modorati G, Miserocchi E, et al.: Gamma knife radiosurgery for uveal melanoma:
12 years of experience.
An dieser Stelle wird im Speziellen auf die beiden Studien von Wackernagel W, Holl E,
Tarmann L, et al: „Local tumor control and eye preservation after gamma – knife
radiosurgery of choroidal melanomas“ und „Visual acuity after gamma – knife
radiosurgery of choroidal melanomas” eingegangen.
2.5.1.: Studiendesign und Follow – up
Zwischen Juni 1992 und Mai 2010 wurden an der Medizinischen Universität Graz 189
PatientInnen mit Gamma Knife Radiochirurgie behandelt.
Allen wurde diese Methode als Alternative zur Enukleation angeboten, wenn die
PatientInnen ihr Auge behalten wollten, und andere bulbuserhaltende Therapieoptionen
aufgrund von Tumorgröße, Tumorlokalisation oder Allgemeinzustand der PatientInnen
nicht durchführbar (TTT, Brachytherapie) oder nicht verfügbar (Protonentherapie) waren.
Von den 189 PatientInnen wurden 12 aus der Studie ausgeschlossen, da sie zuvor bereits
mit anderen bulbuserhaltenden Methoden behandelt wurden oder ihre Daten inkomplett
waren, sodass am Ende 177 PatientInnen in der Studie verblieben. (14)
Vor der Bestrahlung wurden alle Teilnehmenden einer ophthalmologischen Untersuchung
bestehend aus Anamnese (medizinisch und familiär), Snellen Sehschärfe, Spaltlampen –
und Fundusuntersuchung, Augeninnendruckmessung, Weitwinkelfundusphotographie und
Sonographie (A – und B – Scan) unterzogen. Angiographie und optische
Kohärenztomograpie (OCT) wurden nur falls nötig durchgeführt. (14)
67
Bild 8: Sehtafel, Snellen Sehschärfe
Eine allgemeine körperliche Untersuchung mit Blutuntersuchung einschließlich Kontrolle
der Leberwerte, ein Thoraxröntgen, eine Abdomen Sonographie und CT/MRT
Untersuchungen der Leber wurden zum Ausschluss von Fernmetastasen durchgeführt.
Für die Auswertung wurden die Tumoren mittels TNM Klassifikation in zwei Gruppen
eingeteilt (TNM 1 – 2 und TNM 3 – 4), und wichtige Tumorparameter wie beispielsweise
Tumorhöhe und längster basaler Tumordurchmesser, bestimmt.
Die mittlere Tumorhöhe betrug 6,1 mm (Spanne: 4,4 – 8,2 mm), der mittlere längste basale
Tumordurchmesser wurde mit 11,7 berechnet (Spanne: 9,4 – 14,3). (14)
Bestrahlt wurde mit einer mittleren Strahlendosis von 30 Gy, die Spannweite der Dosis
betrug 25 – 80 Gy. Jene PatientInnen, die mit 35 – 80 Gy bestrahlt wurden, wurden als
„high – dose group“ bezeichnet, jene, die eine Dosis von 25 – 30 Gy erhielten, als „low –
dose group“. (14)
Nach der Behandlung wurden die PatientInnen nach 1 Monat, und anschließend alle 3
Monate in den ersten 2 Jahren, alle 6 Monate bis zu 5 Jahren und dann jährlich mit dem
oben genannten Prozedere untersucht. Die körperliche Untersuchung wurde alle 6 Monate,
die Röntgen – und CT/MRT Untersuchungen wurden jährlich wiederholt.
Insgesamt betrug die Follow – up Zeit im Mittel 39,5 Monate. (14)
68
2.5.2.: Ergebnisse: Graz; Wackernagel, Holl, Tarmann
In der Studie galten die lokale Tumorkontrolle mit Tumorrezidiven, die Notwendigkeit
einer sekundären Enukleation und der Erhalt Sehschärfe nach der Behandlung als
wesentliche Messgrößen. (14)
2.5.2.1.: Tumorkontrolle, Tumorrezidive
In 94,4 % der Fälle, das heißt bei 167 PatientInnen, konnten am Ende der individuellen
Beobachtungszeit eine lokale Tumorkontrolle und eine Tumorregression erzielt werden.
(14, 4)
Bei 10 PatientInnen (5,6 %) trat ein Tumorrezidiv zwischen 3,1 und 60,7 Monaten
Beobachtungszeit nach der Behandlung auf.
Das Risiko für das Wiederauftreten des Tumors betrug nach 1 Jahr: 2,4 %, nach 2 Jahren
5,8 %, nach 5 Jahren 5,8 % und nach 10 Jahren 7,6 %.
Dieses Wiederauftreten eines Tumors wurde wie folgt definiert:

Zunahme der Tumorhöhe in der Sonographie mindestens 6 Monate nach
Bestrahlung.

Zunahme des basalen Tumordurchmessers im Vergleich zu vorangegangenen
Fundusphotographien zu jedem Zeitpunkt nach der Behandlung.
Ein erhöhtes Risiko für ein Tumorrezidiv konnte für die Gruppe der als TNM 3 -4
klassifizierten Tumore nachgewiesen werden (TNM 3 -4 vs. TNM 1 – 2).
Fortgeschrittenes Tumorstadium galt als wichtigster Risikofaktor für ein Tumorrezidiv.
Die Behandlungsdosis, sowie andere Tumorparameter (Tumorlokalisation, Form, Abstand
zur Fovea) und PatientInnenparameter (Alter, Geschlecht, Vorerkrankungen, Sehschärfe
vor der Behandlung), zeigten sich als nicht signifikant in Bezug auf ein Rezidivgeschehen.
Die Behandlung mit dem Gamma Knife erzielt eine hohe Tumorkontrollrate, welche mit
jener des LINAC vergleichbar ist. (14)
69
2.5.2.2.: Sekundäre Enukleation
Insgesamt wurden zwischen 17 Tagen und 68 Monaten (im Mittel 13,9 Monate) nach
Anwendung der stereotaktischen Radiochirurgie 25 Augen (14,1 %) enukleiert.
Davon mussten 7 Augen nach Auftreten eines Tumorrezidivs und 18 Augen aufgrund
strahleninduzierter Komplikationen wie neovaskuläres Glaukom (12 Fälle), Neuropathie
des Nervus opticus, Glaskörperblutung, persistierende Amotio retinae,
Strahlenmakulopathie und strahlendinduzierte Retinopathie (insgesamt 6 Fälle) enukleiert
werden.
Sobald ein Tumorrezidiv aufgetreten war, stellte das neovaskuläre Glaukom die am
häufigsten aufgetretene einzelne Ursache für eine Enukleation dar.
Das Risiko für eine Enukleation betrug 7,2 % nach 1 Jahr, 12,8 % nach 2 Jahren und 18,4
% nach 5 und 10 Jahren, und stieg somit in den ersten 5 Jahren nach und nach an.
Die Augenerhaltungsrate betrug folglich 81,6 % nach 5 Jahren und blieb ab diesem
Zeitpunkt nach der Behandlung stabil.
Als Risikofaktoren für eine Enukleation erwiesen sich fortgeschrittenes Tumorstadium
(TNM 3 – 4), verminderte Sehschärfe vor der Behandlung, und eine Amotio retinae vor der
Behandlung.
Eine verminderte Behandlungsdosis war mit einer besseren Augenerhaltungsrate assoziiert.
Insgesamt aber erwies sich die Behandlungsdosis als nur geringfügig signifikant (high –
dose group versus Low – dose group). (14)
2.5.2.3.: Sehschärfe
Die Hauptmessgrößen waren der Erhalt der Sehschärfe vor der Behandlung: 20/40 oder
besser, 20/200 oder besser, Fingerzählen oder besser.
5 Jahre nach der Behandlung betrug die Wahrscheinlichkeit eine Sehschärfe von 20/40
oder besser zu erhalten 13 %, 20/200 oder besser zu erhalten 14 % und Fingerzählen oder
besser zu erhalten 36 %. (15)
Der Großteil der PatientInnen (150 PatientInnen = 84,7 %) erfuhr eine Verschlechterung
der Sehschärfe nach der Behandlung. In den restlichen 15,3 % der Fälle war die Sehschärfe
gleichbleibend oder verbesserte sich.
Als wichtigste Risikofaktoren für eine Visusverschlechterung bis hin zum Visusverlust
erwiesen sich:
70

Tumorgröße (Tumorhöhe von 5,6 mm oder größer)

Tumorlokalisation (Abstand zur Fovea und/oder Sehnervenkopf von 1,5 mm oder
weniger)

vorbestehende Amotio retinae
(15)
Am Ende des Beobachtungszeitraumes von 39,5 Monate im Mittel hatten 11 PatientInnen
(6,2 %) eine Sehschärfe von 20/40 oder besser verglichen mit 58 PatientInnen (32,8 %) vor
der Behandlung.
41 PatientInnen (23,2 %) hatten eine Sehschärfe von 20/200 oder besser verglichen mit
128 PatientInnen (72,3 %) vor der Behandlung, und die Sehschärfe von 73 PatientInnen
(41,2 %) betrug Fingerzählen oder besser verglichen mit 156 PatientInnen (88,1 %) vor der
Behandlung.
56 PatientInnen (33,3 %) waren nur noch in der Lage Licht oder Handbewegungen
wahrzunehmen, und 48 PatientInnen (26 %), davon 25 nach sekundärer Enukleation,
hatten keine Lichtwahrnehmung am behandelten Auge mehr. (15)
2.6.: Abschlussstatement
Die Gamma Knife Radiochirurgie von Aderhautmelanomen wird als Alternative zur
Enukleation angeboten, wenn der Tumor sich nicht für eine Brachytheraypie eignet
und/oder eine Protonentherapie nicht verfügbar ist.
Die Behandlungsmethode bietet die Möglichkeit einer guten lokalen Tumorkontrolle sowie
den Erhalt des Auges. (14)
Diverse Studienergebnisse zeigen, dass die Überlebensraten vergleichbar mit denen nach
Enukleation sind. (4)
71
3.: Präsentation der Diplomarbeit
Präsentation der Diplomarbeit:
28.10.2015 anlässlich der jährlichen Morgenandacht an der Universitäts – Augenklinik
Graz.
72
Quellenverzeichnis
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76
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SEPTEMBER 2004 - JUNI 2008
PIERRE DE COUBERTIN
BUNDESOBERSTUFENREALGYMNASIUM,
RADSTADT, SBG.

REIFEPRÜFUNG IM JUNI 2008

ABSCHLUSS MIT
AUSGEZEICHNETEM ERFOLG
SEPTEMBER 2000 – JUNI 2004
HAUPTSCHULE STEIN/ENNS, STMK.
SEPTEMBER 1996 – JUNI 2000
STMK.
VOLKSSCHULE ST. NIKOLAI/SÖLKTAL,
BERUFSERFAHRUNG
KLINISCH PRAKTISCHES JAHR 2015
INNERE MEDIZINL LKH WOLFSBERG
ANÄSTHESIE UND INTENSIVMEDIZIN, BHS LINZ
ALLGEMEINMEDIZIN, DR. HÖRMAN, LIEBOCH
STRAHLENTHERAPIE, BHS LINZ
SEPTEMBER 2013
FAMULATUR: AMEOS KLINIKUM BAD AUSSEE,
PSYCHOSOMATIK UND PSYCHOTHERAPIE
JULI/AUGUST 2012
FAMULATUR: VICTORIA HOSPITAL SEYCHELLEN,
ACCIDENT AND EMERGENCY
JUNI 2012
FAMULATUR: KRANKENANSTALT
RUDOLFSTIFTUNG WIEN, AUGENHEILKUNDE
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SEPTEMBER 2011
FAMULATUR: REHABILITATIONSZENTRUM DER
PVA, GRÖBMING, STMK.
JULI 2010
PRAKTIKUM BEI EINER AUGENÄRZTIN IN
NEW DELHI, INDIEN
FEBRUAR 2010
FAMULATUR: ALLGEMEINES KRANKENHAUS WIEN,
ABTEILUNG FÜR ORTHOPÄDIE
FREIWILLIGE ARBEIT
JULI – AUGUST 2008
HILFE FÜR BEHINDERTE MENSCHEN, CUISLE
HOLIDAY CENTRE, IRLAND
INTERESSEN UND QUALIFIKATIONEN
AUGUST2012
TAUCHABZEICHEN „OPEN WATER DIVER“
SEYCHELLEN
MÄRZ 2008
2010)
FÜHRERSCHEIN KLASSE B (UND A OKTOBER
HOBBIES
REISEN, SPORT, LESEN
FREMDSPRACHEN
DEUTSCH
MUTTERSPRACHE
ENGLISCH
FLIEßEND
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