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Retacrit, INN - epoetin zeta

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ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Retacrit 1000 I.E./0,3 ml Injektionslösung in Fertigspritze
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Fertigspritze mit 0,3 ml Injektionslösung enthält 1000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin zeta*
(rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 3333 I.E. Epoetin zeta pro ml.
*Hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in einer Ovarialzelllinie des chinesischen
Hamsters (CHO).
Sonstiger Bestandteil:
Jede Fertigspritze enthält 0,15 mg Phenylalanin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung in Fertigspritze.
Klare, farblose Lösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
−
Behandlung der Anämie infolge chronischer Niereninsuffizienz bei Erwachsenen und
pädiatrischen Patienten unter Hämodialysebehandlung und bei Erwachsenen unter
Peritonealdialysebehandlung (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der schweren symptomatischen renalen Anämie bei Erwachsenen mit
Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der Anämie und Reduktion des Transfusionsbedarfs bei Erwachsenen, die wegen
solider Tumore bzw. eines malignen Lymphoms oder multiplen Myeloms eine Chemotherapie
erhalten und bei denen das Risiko einer Transfusion auf Grund des Allgemeinzustandes (z.B.
kardiovaskulärer Status, vorbestehende Anämie bei Beginn der Chemotherapie) besteht.
Retacrit kann zur Steigerung der autologen Blutgewinnung bei Patienten in einem
Eigenblutspendeprogramm eingesetzt werden. Die Anwendung in dieser Indikation muss
gegenüber dem bekannten Risiko thrombembolischer Ereignisse abgewogen werden. Es sollten
nur Patienten mit mittelschwerer Anämie (Hämoglobin [Hb] 10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], kein
Eisenmangel) behandelt werden, falls blutsparende Maßnahmen nicht verfügbar oder
unzureichend sind, sofern der geplante größere operative Eingriff große Mengen an Blut
erfordert (4 oder mehr Einheiten Blut bei Frauen bzw. 5 oder mehr Einheiten Blut bei
Männern).
−
−
−
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Einleitung der Behandlung mit Retacrit muss unter der Aufsicht von Ärzten erfolgen, die
Erfahrung mit der Behandlung von Patienten mit den oben aufgeführten Indikationen haben.
−
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz muss das Arzneimittel intravenös gegeben werden
2
(siehe Abschnitt 4.4).
Die angestrebte Hämoglobinkonzentration liegt zwischen 10 und 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), mit
Ausnahme von pädiatrischen Patienten, deren Hämoglobinkonzentration zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l) liegen sollte.
Der Anstieg des Hämoglobinspiegels sollte pro Monat circa 1 g/dl (0,62 mmol/l) betragen und nicht
mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat ausmachen, um die Risiken einer Zunahme der Hypertonie zu
minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzerkrankung
oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase die
Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht übersteigen.
Erwachsene unter Hämodialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche intravenös gegeben.
Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese schrittweise in
mindestens vierwöchigen Abständen erfolgen. Mit jedem Schritt sollte die
Dosis um 25 I.E. pro kg 3-mal pro Woche erhöht bzw. reduziert werden.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–
7,5 mmol/l). Die empfohlene wöchentliche Gesamtdosis beträgt 75 bis
300 I.E./kg und ist intravenös zu geben.
Die verfügbaren klinischen Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit anfänglich sehr niedrigen
Hämoglobinwerten (<6 g/dl bzw.<3,75 mmol/l) eine höhere Erhaltungsdosis benötigen als Patienten,
bei denen die anfängliche Anämie weniger schwer ausgeprägt ist (Hb >8 g/dl bzw. >5 mmol/l).
Pädiatrische Patienten unter Hämodialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche intravenös gegeben.
Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese schrittweise um jeweils
25 I.E. pro kg 3-mal pro Woche in mindestens vierwöchigen Abständen
erfolgen, bis der Zielwert erreicht ist.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l).
Im Allgemeinen sind bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von unter 30 kg höhere
Erhaltungsdosen erforderlich als bei Patienten über 30 kg und bei Erwachsenen. In klinischen
Prüfungen wurden nach sechsmonatiger Behandlung die folgenden Erhaltungsdosen festgestellt:
Dosis (I.E./kg, gegeben 3 x pro Woche)
Körpergewicht (kg)
Median
Übliche Erhaltungsdosis
<10
100
75-150
10-30
75
60-150
>30
33
30-100
Die vorliegenden klinischen Daten lassen darauf schließen, dass bei Patienten mit anfänglich sehr
niedrigen Hämoglobinwerten (<6,8 g/dl bzw. <4,25 mmol/l) eine höhere Erhaltungsdosis erforderlich
sein könnte als bei Patienten, deren Hämoglobinwerte anfangs höher sind (>6,8 g/dl bzw.
>4,25 mmol/l).
3
Erwachsene unter Peritonealdialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
Anfangsdosis: 50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 2-mal pro Woche
intravenös gegeben.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau (Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl
(6,2-7,5 mmol/l). Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 25 und
50 I.E. pro kg 2-mal pro Woche, verteilt auf zwei gleichgroße Dosen.
−
Erwachsene mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
Anfangsdosis: 50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche
intravenös gegeben, falls erforderlich mit einer Dosissteigerung in Schritten
von 25 I.E./kg (3-mal pro Woche), bis der gewünschte Zielwert erreicht ist
(dies sollte schrittweise in mindestens vierwöchigen Abständen erfolgen).
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–
7,5 mmol/l). Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 17 und 33 I.E. pro
kg 3-mal pro Woche und wird intravenös gegeben.
Die maximale Dosis von 200 I.E./kg 3-mal pro Woche sollte nicht überschritten werden.
−
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten
Retacrit sollte subkutan gegeben werden.
Patienten mit Anämie (z.B. Hb ≤11 g/dl [6,8 mmol/l]) sollten eine Therapie mit Retacrit erhalten. Die
Hämoglobin-Zielkonzentration beträgt circa 12 g/dl (7,5 mmol/l). Eine Hämoglobinkonzentration von
13 g/dl (8,1 mmol/l) sollte nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.1).
Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Retacrit-Behandlung 1 Monat fortgesetzt werden.
Die Anfangsdosis beträgt 150 I.E. pro kg Körpergewicht, 3-mal pro Woche subkutan gegeben.
Alternativ kann Retacrit auch mit einer Initialdosis von 450 I.E. pro kg 1-mal wöchentlich subkutan
gegeben werden.
Wenn nach 4 Behandlungswochen der Hämoglobinwert um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die
Retikulozytenzahl um mindestens 40000 Zellen/μl gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert
angestiegen ist, sollte die Dosis von 150 I.E./kg 3-mal pro Woche bzw. 450 I.E./kg 1-mal pro Woche
beibehalten werden. Beträgt der Anstieg des Hämoglobins weniger als 1 g/dl (<0,62 mmol/l) bzw. der
Retikulozytenzahl weniger als 40000 Zellen/μl gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert, wird die
Dosis auf 300 I.E./kg 3-mal pro Woche erhöht. Wenn nach weiteren 4 Behandlungswochen mit
300 I.E./kg 3-mal pro Woche der Hämoglobinspiegel um ≥1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die
Retikulozytenzahl um ≥40 000 Zellen/μl angestiegen ist, sollte die Dosis von 300 I.E./kg 3-mal pro
Woche beibehalten werden. Beträgt jedoch der Anstieg des Hämoglobins weniger als 1 g/dl
(< 0,62 mmol/l) und der Retikulozytenzahl weniger als 40000 Zellen/μl, ist ein Ansprechen auf die
Retacrit-Therapie unwahrscheinlich und die Behandlung sollte abgebrochen werden.
4
Die empfohlene Dosierung wird in folgendem Diagramm beschrieben:
Dosisanpassung
Wenn der Hämoglobinwert pro Monat um mehr als 2 g/dl (>1,25 mmol/l) ansteigt, sollte die
Retacrit-Dosis um circa 25–50% reduziert werden. Falls der Hämoglobinwert 13 g/dl (8,1 mmol/l)
übersteigt, wird die Behandlung unterbrochen, bis der Wert auf 12 g/dl (7,5 mmol/l) gefallen ist. Die
Wiederaufnahme der Therapie erfolgt dann mit einer um 25 % reduzierten Dosis.
−
Erwachsene, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen
Retacrit sollte intravenös gegeben werden.
Retacrit ist zum Zeitpunkt der Blutspende nach Abschluss der Blutentnahme zu gegeben.
Patienten mit leichter Anämie (Hämatokrit von 33–39%), bei denen die vorsorgliche Einlagerung von
≥4 Blutkonserven geplant ist, sollten Retacrit in einer Dosis von 600 I.E./kg 2-mal pro Woche für
3 Wochen vor dem operativen Eingriff erhalten.
Bei allen mit Retacrit behandelten Patienten ist während des gesamten Behandlungszeitraums eine
adäquate Eisensubstitution (z.B. 200 mg elementares Eisen oral pro Tag) durchzuführen. Um hohe
Eisenreserven vor Beginn der Retacrit-Therapie zu erhalten, sollte mit einer oralen Eisensubstitution
so früh wie möglich begonnen werden, z. B. einige Wochen vor Beginn des autologen
Blutspendeprogramms.
5
Art der Anwendung
Intravenöse Injektion
Die Gabe sollte in Abhängigkeit von der Gesamtdosis und über mindestens 1-5 Minuten erfolgen. Bei
Hämodialyse-Patienten kann während der Dialysesitzung eine Bolusinjektion über einen geeigneten
venösen Port des Dialyseschlauchs gegeben werden. Alternativ kann am Ende der Dialysesitzung die
Injektion in den Schlauch der Fistelkanüle erfolgen, wobei durch anschließende Gabe von 10 ml
9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung der Schlauch gespült wird um sicherzustellen,
dass das Arzneimittel vollständig in den Kreislauf gelangt.
Bei Patienten, die auf die Behandlung mit "Grippe-ähnlichen" Symptomen reagieren, ist eine
langsamere Injektion vorzuziehen.
Retacrit soll nicht als intravenöse Infusion gegeben werden.
Retacrit darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe Abschnitt 6.2).
Subkutane Injektion
Generell sollte pro Injektionsstelle ein Volumen von maximal 1 ml nicht überschritten werden. Wenn
größere Volumina gegeben werden müssen, sollten diese auf mehrere Injektionsstellen verteilt
werden.
Die Injektionen werden in die Gliedmaßen (Oberschenkel) oder in die vordere Bauchwand gegeben.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz darf Retacrit nicht subkutan angewendet werden. Das
Arzneimittel muss intravenös gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4 - Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz).
4.3
Gegenanzeigen
−
−
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Patienten, bei denen nach Behandlung mit einem Erythropoetin eine Erythroblastopenie (Pure
Red Cell-Aplasie, PRCA) auftrat, dürfen weder Retacrit noch irgend ein anderes Erythropoetin
erhalten (siehe Abschnitt 4.4).
−
−
Unkontrollierte Hypertonie.
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der autologen Blutgewinnung": Herzinfarkt oder
Schlaganfall innerhalb eines Monats vor der Behandlung, instabile Angina pectoris, erhöhtes
Risiko tiefer Venenthrombosen (z.B. anamnestisch bekannte Thrombembolien).
Patienten, bei denen aus irgendeinem Grund keine adäquate Thromboseprophylaxe
durchgeführt werden kann.
−
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemein
Wie bei allen Patienten, die Erythropoetin erhalten, kann unter Behandlung mit Retacrit der Blutdruck
ansteigen. Der Blutdruck sollte bei allen Patienten (sowohl Epoetinbehandlungs-naive als auch bereits
mit Epoetin behandelte Patienten) vor der Behandlung, zu Beginn und während der Behandlung mit
Retacrit engmaschig überwacht und gegebenenfalls eingestellt werden. Es kann eine zusätzliche oder
verstärkte blutdrucksenkende Therapie erforderlich sein. Wenn der Blutdruck nicht ausreichend
eingestellt werden kann, sollte die Behandlung mit Retacrit beendet werden.
Retacrit sollte bei Epilepsie und chronischer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.
Während der Behandlung mit Erythropoetin kann es innerhalb des Normbereiches zu einem leichten
dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl kommen. Dieser ist bei fortgesetzter Behandlung
6
rückläufig. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl während der ersten 8 Wochen der Behandlung
regelmäßig zu überwachen.
Vor Einleiten und während der Therapie mit Retacrit sind andere mögliche Ursachen der Anämie
(Eisenmangel, Hämolyse, Blutverlust, Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure) abzuklären und
gegebenenfalls zu behandeln. In den meisten Fällen kommt es gleichzeitig mit dem Anstieg des
Hämatokrits zu einem Absinken der Serum-Ferritinkonzentration. Für das Erzielen eines optimalen
Ansprechens auf Erythropoetin müssen ausreichende Eisenreserven sichergestellt werden:
−
für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, deren Serum-Ferritinkonzentration unter
100 ng/ml liegt, wird eine orale Eisensubstitution empfohlen, z.B. 200-300 mg/Tag (100200 mg/Tag bei pädiatrischen Patienten).
−
für alle Tumorpatienten, bei denen die Transferrinsättigung weniger als 20% beträgt, wird eine
orale Eisensubstitution mit 200-300 mg/Tag empfohlen.
Alle genannten zusätzlichen Anämieursachen müssen bei der Entscheidung über die Steigerung der
Erythropoetindosis bei Tumorpatienten sorgfältig in Betracht gezogen werden.
Perioperativ sind stets die Maßgaben der Good Practice des Blutmanagements zu beachten.
Dieses Arzneimittel enthält Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.
Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist
nahezu"natriumfrei".
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Es gibt keine ausreichenden Daten zur Immunogenität von Retacrit bei subkutaner Anwendung bei
Patienten mit einem Risiko für eine Antikörper-induzierte Erythroblastopenie (PRCA), z.B. Patienten
mit renaler Anämie. Daher muss das Arzneimittel bei Patienten mit renaler Anämie intravenös
gegeben werden.
Der Hämoglobinspiegel sollte engmaschig kontrolliert werden, bis sich der Hb-Wert stabilisiert hat.
Danach sollten Messungen in regelmäßigen zeitlichen Abständen erfolgen. Der Anstieg des
Hämoglobinspiegels sollte pro Monat circa 1 g/dl (0,62 mmol/l) betragen und nicht mehr als 2 g/dl
(1,25 mmol/l) pro Monat ausmachen, um das Risiko einer Entstehung oder einer Zunahme der
Hypertonie zu minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzkrankheit
oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase die
in Abschnitt 4.2 empfohlene Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht übersteigen.
Bei fehlendem Ansprechen auf Erythropoetin ist unverzüglich nach ursächlichen Faktoren zu suchen.
Diese können sein: Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel, Aluminiumintoxikation, interkurrente
Infektionen, Entzündungs- oder Traumaepisoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse oder
Knochenmarksfibrose jeglicher Ursache.
Sehr selten wurde von Fällen einer antikörpervermittelten PRCA bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz berichtet, denen Erythropoetin subkutan gegeben worden war. Bei Patienten mit
plötzlichem Wirkverlust, definiert als Verminderung der Hämoglobinwerte (1-2 g/dl pro Monat) mit
erhöhtem Bedarf an Transfusionen, sollte der Retikulozytenwert bestimmt und nach typischen
Ursachen fehlenden Ansprechens (z.B. Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel,
Aluminiumintoxikation, Infektion oder Entzündung, Blutverlust, Hämolyse) gesucht werden. Wenn
sich keine Ursache nachweisen lässt, ist eine Knochenmarkuntersuchung auf PRCA in Betracht zu
ziehen.
Wenn die Diagnose PRCA gestellt wird, muss die Therapie mit Retacrit unverzüglich abgebrochen
werden und es ist eine Untersuchung auf Erythropoetin-Antikörper in Betracht zu ziehen. Der Patient
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darf nicht auf ein anderes Erythropoetin-haltiges Arzneimittel umgestellt werden, weil ErythropoetinAntikörper mit anderen Erythropoetinen kreuzreagieren. Andere Ursachen einer Erythroblastopenie
sollten ausgeschlossen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Zur Überprüfung eines eventuellen Wirksamkeitsverlusts bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz werden Kontrollen der Retikozytenzahl in regelmäßigen Abständen empfohlen.
In Einzelfällen wurde über Hyperkaliämie berichtet. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
kann die Korrektur der Anämie zu gesteigertem Appetit und damit zu vermehrter Kalium- und
Proteinaufnahme führen. Die Dialysemodalitäten müssen daher möglicherweise periodisch angepasst
werden, um Harnstoff, Kreatinin und Kalium im gewünschten Bereich zu behalten. Bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz sollten die Serumelektrolyte überwacht werden. Bei erhöhtem oder
steigendem Kaliumwert sollte erwogen werden, die Retacrit-Therapie bis zur Normalisierung der
Kaliumwerte zu unterbrechen.
Im Verlauf der Therapie mit Erythropoetin ist aufgrund des erhöhten Hämatokrits häufig eine
Steigerung der Heparindosis während der Hämodialyse notwendig. Bei nicht optimaler
Heparinisierung ist ein Verschluss des Dialysesystems möglich.
Nach zur Zeit vorliegenden Erkenntnissen wird durch die Behandlung der Anämie mit Retacrit bei
Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, das Fortschreiten der
Niereninsuffizienz nicht beschleunigt.
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie unter einer Chemotherapie
Bei Tumorpatienten unter Chemotherapie ist bei der Beurteilung, ob die Retacrit-Therapie erfolgreich
ist (Patienten, die möglicherweise transfundiert werden müssen) zu bedenken, dass nach der
Anwendung von Erythropoetin 2-3 Wochen vergehen können, bis Erythropoetin-induzierte
Erythrozyten auftreten.
Die Hämoglobinspiegel sollten bis zum Erreichen eines stabilen Wertes engmaschig kontrolliert
werden und auch regelmäßig danach. Wenn die Hämoglobinkonzentration pro Monat um mehr als
2 g/dl (1,25 mmol/l) ansteigt oder der Hämoglobinspiegel mehr als 13 g/dl (8,1 mmol/l) beträgt, sind
die in Abschnitt 4.2 genannten Hinweise zur Dosisanpassung genau zu beachten, um mögliche
Risikofaktoren thrombotischer Ereignisse zu minimieren (siehe Abschnitt 4.2).
Da bei Tumorpatienten, die Erythropoetine gegeben bekommen, eine erhöhte Inzidenz von
thrombotischen, vaskulären Ereignissen (TVE) beobachtet werden konnte (siehe Abschnitt 4.8), sollte
das Risiko gegenüber den aus der Behandlung (mit Retacrit) abgeleiteten Vorteilen sehr sorgfältig
abgewogen werden. Dies gilt besonders bei Tumorpatienten mit einem erhöhten Risiko für TVE, z. B.
Adipositas oder bei Patienten mit TVE in der Anamnese (z. B. tiefe Venenthrombosen oder
Lungenembolien).
Erwachsene Chirurgie-Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Alle speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die mit einem autologen
Blutspendeprogramm assoziiert sind, insbesondere routinemäßiger Volumenersatz, sollten
berücksichtigt werden.
Potenzielles Tumorwachstum
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der vor allem die Bildung roter Blutkörperchen stimuliert. Es
ist jedoch nicht auszuschließen, dass Erythropoetin auch als Wachstumsfaktor für jegliche Tumore,
insbesondere myeloide Malignome, wirken kann (siehe Abschnitt 5.3). Erythropoetin-Rezeptoren
finden sich auch auf der Oberfläche verschiedener maligner Zelllinien und auf bioptisch gewonnenem
Tumorgewebe. Es ist aber nicht bekannt, ob diese Rezeptoren funktionsfähig sind.
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Zwei kontrollierte klinische Studien, in denen Erythropoetine-Patienten mit verschiedenen Tumoren
einschließlich Kopf-Hals-Tumoren und Brustkrebs gegeben wurden, zeigten eine ungeklärt erhöhte
Mortalität (siehe Abschnitt 5.1).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es gibt keine Hinweise für Auswirkungen einer Erythropoetin-Therapie auf die Verstoffwechselung
anderer Arzneimittel.
Da jedoch Ciclosporin an Erythrozyten gebunden wird, besteht potentiell die Möglichkeit einer
Wechselwirkung. Wird Erythropoetin zusammen mit Ciclosporin angewendet, sollten die Blutspiegel
von Ciclosporin kontrolliert und die Ciclosporindosis dem steigenden Hämatokrit angepasst werden.
Aus in vitro-Untersuchungen an Tumorgeweben ergeben sich keine Hinweise auf eine
Wechselwirkung zwischen Epoetin alfa und G-CSF oder GM-CSF bezüglich hämatologischer
Differenzierung oder Proliferation.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle
Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollte Erythropoetin
während der Schwangerschaft und Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende
Nutzen das mögliche Risiko für den Fetus überwiegt.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Retacrit hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit
zum Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
Retacrit ist ein biologisches Arzneimittel. Die Ergebnisse klinischer Prüfungen mit Retacrit stehen in
Übereinstimmung mit dem Sicherheitsprofil anderer, bereits zugelassener Erythropoetine. Basierend
auf den Ergebnissen klinischer Studien mit anderen, bereits zugelassenen Erythropoetinen sind bei
ungefähr 8% der mit Erythropoetin behandelten Patienten Nebenwirkungen zu erwarten.
Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Erythropoetin werden hauptsächlich bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz oder malignen Grunderkrankungen beobachtet. Bei diesen
Nebenwirkungen handelt es sich meistens um Kopfschmerzen und dosisabhängigen Blutdruckanstieg.
Eine hypertensive Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen kann auftreten. Als mögliches
Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende, migräneartige Kopfschmerzen beachtet werden.
Allgemein
Unspezifische Hautausschläge werden im Zusammenhang mit Epoetin alfa beschrieben.
Insbesondere bei Behandlungsbeginn können grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen,
Gelenkschmerzen, Schwächegefühl, Benommenheit und Müdigkeit vorkommen.
Thrombozytose wurde beobachtet, sie tritt aber sehr selten auf (siehe Abschnitt 4.4).
Über thrombotische, vaskuläre Ereignisse wie myokardiale Ischämien, Myokardinfarkte,
zerebrovaskuläre Ereignisse (Hirnblutung, Hirninfarkt), transitorische ischämische Attacken, tiefe
venöse Thrombosen, arterielle Thrombosen, Lungenembolien, Aneurysmen, Retinalthrombosen und
Blutgerinnsel in künstlichen Nieren wurde bei Patienten unter Erythropoetin-Behandlung berichtet.
Selten wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen unter Epoetin alfa berichtet, einschließlich
9
Einzelfällen von Angioödemen und anaphylaktischen Reaktionen.
Es wurde über das Auftreten von antikörpervermittelter Erythroblastopenie (PRCA) nach monate- bis
jahrelanger Behandlung mit Epoetin alfa berichtet. Bei den meisten dieser Patienten wurden
Antikörper gegen Erythropoetine beobachtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Erwachsene und pädiatrische Hämodialysepatienten, erwachsene Peritonealdialysepatienten und
erwachsene Prädialysepatienten mit Niereninsuffizienz.
Die häufigste Nebenwirkung während der Behandlung mit Epoetin alfa ist ein dosisabhängiger
Anstieg des Blutdrucks oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie. Dieser
Blutdruckanstieg kann mit Arzneimitteln behandelt werden. Außerdem wird insbesondere zu
Therapiebeginn eine Überwachung des Blutdrucks, empfohlen. Die folgenden Nebenwirkungen
kamen auch bei einzelnen Patienten mit normalem oder erniedrigtem Blutdruck vor: Hypertensive
Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen (z.B. Kopfschmerzen und Konfusion) und
generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle, die eine sofortige ärztliche und intensivmedizinische
Behandlung erforderten. Als mögliches Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende,
migräneartige Kopfschmerzen besonders beachtet werden.
Shunt-Thrombosen können vorkommen, besonders bei Patienten mit Neigung zu Hypotonie oder bei
Komplikationen an den arteriovenösen Fisteln (z. B. Stenosen, Aneurysmen, etc.). Eine frühzeitige
Shuntrevision und Thromboseprophylaxe durch Gabe von z. B. Acetylsalicylsäure wird bei diesen
Patienten empfohlen.
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten
Bei mit Epoetin alfa behandelten Patienten kann es zu Bluthochdruck kommen. Daher sollten
Hämoglobinwert und Blutdruck sorgfältig überwacht werden.
Eine erhöhte Inzidenz thrombovaskulärer Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8 Allgemein) wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Erythropoetinen beobachtet.
Patienten, die präoperativ an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen
Unabhängig von der Behandlung mit Erythropoetin kann es bei chirurgischen Patienten mit
kardiovaskulären Erkrankungen nach wiederholten Blutspenden zu thrombotischen und vaskulären
Komplikationen kommen. Daher sollte bei diesen Patienten routinemäßig ein Volumenersatz
durchgeführt werden.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von Erythropoetin ist sehr groß. Überdosierung von Erythropoetin kann zu
Wirkungen führen, die die pharmakologischen Effekte des Hormons noch weiter verstärken können.
Bei exzessiv hohen Hämoglobinkonzentrationen kann eine Phlebotomie durchgeführt werden.
Zusätzliche supportive Maßnahmen sollten nach Bedarf durchgeführt werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika, Erythropoetin
ATC-Code: B03XA01
Erythropoetin ist ein Glykoprotein, das als Mitose-stimulierender Faktor und Differenzierungshormon
die Bildung von Erythrozyten aus Vorläuferzellen des Stammzellkompartiments stimuliert.
10
Das apparente Molekulargewicht von Erythropoetin beträgt 32000 – 40000 Dalton. Der aus 165
Aminosäuren bestehende Proteinanteil des Moleküls macht ungefähr 58% des
Gesamtmolekulargewichts aus. Die vier Kohlenhydratketten sind durch drei N-Glykosidbindungen
und eine O-Glykosidbindung an das Protein gebunden. Epoetin zeta ist in der Aminosäurensequenz
identisch und in der Kohlenhydratzusammensetzung gleichartig zu dem endogenen humanen
Erythropoetin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Die biologische Wirksamkeit von Erythropoetin wurde in verschiedenen Tiermodellen in vivo
(gesunde und anämische Ratten, polyzythämische Mäuse) nachgewiesen. Nach Gabe von
Erythropoetin steigen die Erythrozytenzahl, der Hb-Wert und die Retikulozytenzahl sowie die 59FeEinbaurate an.
Ein erhöhter 3H-Thymidineinbau in die erythoiden kernhaltigen Milzzellen wurde in vivo (MausMilzzell-Kultur) nach Inkubation mit Erythropoetin festgestellt. Mit Hilfe von Zellkulturen humaner
Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, dass Erythropoetin spezifisch die Erythropoese
stimuliert, während die Leukopoese nicht beeinflusst wird. Zytotoxische Wirkungen von
Erythropoetin auf die Knochenmarkszellen konnten nicht festgestellt werden.
Wie andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren zeigte auch Erythropoetin in vitro stimulierende
Eigenschaften gegenüber humanen Endothelzellen.
721 Krebspatienten unter Non-Platin-Chemotherapie wurden in drei Plazebo-kontrollierte Studien
aufgenommen, es handelte sich dabei um 389 Patienten mit hämatologischen Malignomen (221 mit
multiplem Myelom, 144 mit Non-Hodgkin-Lymphom und 24 mit anderen hämatologischen
Malignomen) und 332 Patienten mit soliden Tumoren (172 Mammakarzinome, 64 gynäkologische
Malignome, 23 Bronchial-, 22 Prostata-, 21 Gastrointestinalkarzinome und 30 Tumore anderer
Typen). Zwei großangelegte offene Studien erfolgten an 2697 Krebspatienten unter Non-PlatinChemotherapie, es handelte sich dabei um 1895 Patienten mit soliden Tumoren (683 Mamma- und
260 Bronchialkarzinome, 174 gynäkologische und 300 gasttrointestinale Tumore sowie 478 Tumore
anderer Typen) und 802 Patienten mit hämatologischen Malignomen.
In einer prospektiven, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie an 375 anämischen
Patienten mit diversen nicht-myeloischenTumoren unter Non-Platin-Chemotherapie verringerten sich
signifikant die mit der Anämie zusammenhängenden Folgeerscheinungen (z.B. Fatigue/Erschöpfung,
verminderte Leistungsfähigkeit, Aktivitätsminderung), wie die Untersuchung anhand der folgenden
Instrumente und Skalen zeigte: allgemeine Skala des Functional Assessment of Cancer
Therapy-Anaemia (FACT-An), Fatigue-Skala des FACT-An sowie die Cancer Linear Analogue Scale
(CLAS). In zwei kleineren, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Prüfungen fand sich keine
signifikante Besserung der anhand der EORTC-QLQ-C30-Skalen bzw, der CLAS bewerteten
Parameter der Lebensqualität.
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der in erster Linie die Produktion roter Blutzellen anregt.
Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen vorhanden sein. Es
gibt keine ausreichenden Daten, die belegen, dass die Anwendung von Erythropoetin-haltigen
Produkten einen negativen Effekt auf die Tumor-Progressionszeit oder die progressionsfreie
Überlebenszeit hat.
Zwei Studien untersuchten den Effekt von Erythropoetinen auf das Überleben und/oder die
Tumorprogression von exogenem Erythropoetin mit höheren Hämoglobin-Zielwerten.
In einer randomisierten Plazebo-kontrollierten Studie mit Epoetin alfa bei 939 Patientinnen mit
metastasierten Mammakarzinomen wurde die Studienmedikation mit dem Ziel, den Hämoglobinwert
zwischen 12 und 14 g/dl aufrecht zu halten, gegeben. Nach 4 Monaten war die Sterblichkeit aufgrund
der Krankheitsprogression bei den Frauen, die Epoetin alfa erhielten, höher (6 % vs. 3 %). Die
Gesamtmortalität war im Epoetin-alfa-Arm signifikant erhöht.
In einer anderen Plazebo-kontrollierten Studie mit Epoetin beta bei 351 Patienten mit Kopf-Hals11
Tumoren wurde die Studienmedikation gegeben, um einen Hämoglobinwert von 14 g/dl bei Frauen
und von 15 g/dl bei Männern aufrecht zu halten. Die lokoregionale progressionsfreie Überlebenszeit
war bei Patienten, die Epoetin beta erhielten, signifikant kürzer.
Die Ergebnisse dieser Studien wurden durch Ungleichgewichte zwischen den Behandlungsgruppen
(höherer ECOG-Score, höherer Schweregrad der Erkrankung zu Studienbeginn bei den Epoetin-alfaStudien, Tumorlokalisation, Rauchverhalten, Heterogenität der Studienpopulation in den Studien mit
Epoetin beta) beeinflusst. Außerdem zeigten verschiedene andere Studien eine tendenziell verbesserte
Überlebenszeit, was darauf hindeutet, dass Erythropoetin keine negativen Effekte auf die
Tumorprogression hat.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Intravenöse Anwendung
Die Erythropoetinmessung nach intravenöser Mehrfachgabe ergab eine Halbwertszeit von ungefähr
4 Stunden bei gesunden Probanden und eine etwas längere Halbwertszeit bei niereninsuffizienten
Patienten (ungefähr 5 Stunden). Bei Kindern wurde eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden
berichtet.
Subkutane Anwendung
Nach subkutaner Anwendung sind die Erythropoetin-Serumkonzentrationen deutlich niedriger als die
Konzentrationen, die nach intravenöser Injektion erreicht werden. Die Spiegel steigen langsam an und
erreichen 12 - 18 Stunden nach der Gabe ein Maximum. Dieses Maximum liegt stets deutlich unter
demjenigen, das bei intravenöser Gabe entsteht (ungefähr 1/20 des Wertes).
Es gibt keine Kumulation: die Serumspiegel bleiben gleich, unabhängig davon, ob sie 24 Stunden nach
der ersten Gabe oder 24 Stunden nach der letzten Gabe bestimmt werden.
Für die subkutane Anwendung ist die Halbwertszeit schwer zu bestimmen. Sie wird auf etwa 24
Stunden geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von subkutan injiziertem Erythropoetin beträgt ca. 20 % der
intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Toxizitätsstudien an Hunden und Ratten, nicht jedoch bei Affen, war die Erythropoetin-Therapie
mit subklinischer Knochenmarkfibrose assoziiert. (Knochenmarkfibrose ist eine bekannte
Komplikation der chronischen Niereninsuffizienz beim Menschen und könnte auf einen sekundären
Hyperparathyreoidismus oder unbekannte Faktoren zurückzuführen sein. In einer Studie an
Hämodialysepatienten, die drei Jahre mit Erythropoetin behandelt wurden, war die Inzidenz der
Knochenmarkfibrose gegenüber der Kontrollgruppe mit Dialysepatienten, die nicht mit Erythropoetin
behandelt wurden, nicht erhöht.).
In Tierversuchen mit annähernd der 20-fachen der zur Anwendung beim Menschen empfohlenen
Wochendosis führte Erythropoetin zu vermindertem fötalem Körpergewicht, zu einer Verzögerung der
Ossifikation und zu einem Anstieg der fötalen Sterblichkeit. Es wird angenommen, dass dies auf eine
verminderte maternale Gewichtszunahme zurückzuführen ist.
Erythropoetin zeigte keinerlei Veränderungen in Mutagenitätstests an Bakterien- und Säugerzellen
bzw. im in vivo-Mikronucleustest an Mäusen. Langzeitstudien zur Kanzerogenität sind nicht
durchgeführt worden. In der Literatur gibt es widersprüchliche Berichte bezüglich einer
tumorproliferierenden Wirkung von Erythropoetinen. Diese Berichte stützen sich auf in vitro-Befunde
mit Zellen aus humanen Tumorgewebsproben, die für die klinische Situation aber von unsicherer
Signifikanz sind.
12
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat
Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat
Natriumchlorid
Calciumchlorid-Dihydrat
Polysorbat 20
Glycin
Leucin
Isoleucin
Threonin
Glutaminsäure
Phenylalanin
Wasser für Injektionszwecke
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Salzsäure (zur pH-Einstellung)
6.2
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter Injektionsnadel und PTFE-beschichtetem
Kolbenstopfen.
Jede Fertigspritze enthält 0,3 ml Injektionslösung.
Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Instruktionen für die Handhabung von Retacrit:
1.
Sobald die Spritze aus der Blisterpackung herausgenommen wurde, ist zu überprüfen, ob die
Lösung klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln ist.
2.
Schutzkappe von der Spritzennadel abnehmen und Spritze und Nadel entlüften, indem die
Spritze senkrecht gehalten und der Kolben vorsichtig nach oben gedrückt wird.
3.
Die Spitze ist jetzt gebrauchsfertig.
Retacrit darf nicht angewendet werden, wenn
•
die Versiegelung der Blisterpackung beschädigt oder die Blisterpackung in anderer Weise
13
•
•
•
beschädigt ist
die Flüssigkeit verfärbt ist oder Partikel darin zu erkennen sind
Flüssigkeit aus der Fertigspritze ausgetreten oder in der versiegelten Blisterpackung
Kondenswasserbildung zu sehen ist
es versehentlich gefroren worden sein könnte.
Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Nicht schütteln.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
[TT/MM/JJJJ]
10.
STAND DER INFORMATION
14
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Retacrit 2000 I.E./0,6 ml Injektionslösung in Fertigspritze
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Fertigspritze mit 0,6 ml Injektionslösung enthält 2000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin zeta*
(rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 3333 I.E. Epoetin zeta pro ml.
*Hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in einer Ovarialzelllinie des chinesischen
Hamsters (CHO).
Sonstiger Bestandteil:
Jede Fertigspritze enthält 0,30 mg Phenylalanin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung in Fertigspritze.
Klare, farblose Lösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
−
Behandlung der Anämie infolge chronischer Niereninsuffizienz bei Erwachsenen und
pädiatrischen Patienten unter Hämodialysebehandlung und bei Erwachsenen unter
Peritonealdialysebehandlung (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der schweren symptomatischen renalen Anämie bei Erwachsenen mit
Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der Anämie und Reduktion des Transfusionsbedarfs bei Erwachsenen, die wegen
solider Tumore bzw. eines malignen Lymphoms oder multiplen Myeloms eine Chemotherapie
erhalten und bei denen das Risiko einer Transfusion auf Grund des Allgemeinzustandes (z.B.
kardiovaskulärer Status, vorbestehende Anämie bei Beginn der Chemotherapie) besteht.
Retacrit kann zur Steigerung der autologen Blutgewinnung bei Patienten in einem
Eigenblutspendeprogramm eingesetzt werden. Die Anwendung in dieser Indikation muss
gegenüber dem bekannten Risiko thrombembolischer Ereignisse abgewogen werden. Es sollten
nur Patienten mit mittelschwerer Anämie (Hämoglobin [Hb] 10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], kein
Eisenmangel) behandelt werden, falls blutsparende Maßnahmen nicht verfügbar oder
unzureichend sind, sofern der geplante größere operative Eingriff große Mengen an Blut
erfordert (4 oder mehr Einheiten Blut bei Frauen bzw. 5 oder mehr Einheiten Blut bei
Männern).
−
−
−
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Einleitung der Behandlung mit Retacrit muss unter der Aufsicht von Ärzten erfolgen, die
Erfahrung mit der Behandlung von Patienten mit den oben aufgeführten Indikationen haben.
−
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz muss das Arzneimittel intravenös gegeben werden
15
(siehe Abschnitt 4.4).
Die angestrebte Hämoglobinkonzentration liegt zwischen 10 und 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), mit
Ausnahme von pädiatrischen Patienten, deren Hämoglobinkonzentration zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l) liegen sollte.
Der Anstieg des Hämoglobinspiegels sollte pro Monat circa 1 g/dl (0,62 mmol/l) betragen und nicht
mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat ausmachen, um die Risiken einer Zunahme der Hypertonie zu
minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzerkrankung
oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase die
Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht übersteigen.
Erwachsene unter Hämodialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche intravenös gegeben.
Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese schrittweise in
mindestens vierwöchigen Abständen erfolgen. Mit jedem Schritt sollte die
Dosis um 25 I.E. pro kg 3-mal pro Woche erhöht bzw. reduziert werden.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–
7,5 mmol/l). Die empfohlene wöchentliche Gesamtdosis beträgt 75 bis
300 I.E./kg und ist intravenös zu geben.
Die verfügbaren klinischen Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit anfänglich sehr niedrigen
Hämoglobinwerten (<6 g/dl bzw.<3,75 mmol/l) eine höhere Erhaltungsdosis benötigen als Patienten,
bei denen die anfängliche Anämie weniger schwer ausgeprägt ist (Hb >8 g/dl bzw. >5 mmol/l).
Pädiatrische Patienten unter Hämodialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche intravenös gegeben.
Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese schrittweise um jeweils
25 I.E. pro kg 3-mal pro Woche in mindestens vierwöchigen Abständen
erfolgen, bis der Zielwert erreicht ist.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l).
Im Allgemeinen sind bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von unter 30 kg höhere
Erhaltungsdosen erforderlich als bei Patienten über 30 kg und bei Erwachsenen. In klinischen
Prüfungen wurden nach sechsmonatiger Behandlung die folgenden Erhaltungsdosen festgestellt:
Dosis (I.E./kg, gegeben 3 x pro Woche)
Körpergewicht (kg)
Median
Übliche Erhaltungsdosis
<10
100
75-150
10-30
75
60-150
>30
33
30-100
Die vorliegenden klinischen Daten lassen darauf schließen, dass bei Patienten mit anfänglich sehr
niedrigen Hämoglobinwerten (<6,8 g/dl bzw. <4,25 mmol/l) eine höhere Erhaltungsdosis erforderlich
sein könnte als bei Patienten, deren Hämoglobinwerte anfangs höher sind (>6,8 g/dl bzw.
>4,25 mmol/l).
16
Erwachsene unter Peritonealdialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
Anfangsdosis: 50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 2-mal pro Woche
intravenös gegeben.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau (Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl
(6,2-7,5 mmol/l). Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 25 und
50 I.E. pro kg 2-mal pro Woche, verteilt auf zwei gleichgroße Dosen.
−
Erwachsene mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
Anfangsdosis: 50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche
intravenös gegeben, falls erforderlich mit einer Dosissteigerung in Schritten
von 25 I.E./kg (3-mal pro Woche), bis der gewünschte Zielwert erreicht ist
(dies sollte schrittweise in mindestens vierwöchigen Abständen erfolgen).
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–
7,5 mmol/l). Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 17 und 33 I.E. pro
kg 3-mal pro Woche und wird intravenös gegeben.
Die maximale Dosis von 200 I.E./kg 3-mal pro Woche sollte nicht überschritten werden.
−
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten
Retacrit sollte subkutan gegeben werden.
Patienten mit Anämie (z.B. Hb ≤11 g/dl [6,8 mmol/l]) sollten eine Therapie mit Retacrit erhalten. Die
Hämoglobin-Zielkonzentration beträgt circa 12 g/dl (7,5 mmol/l). Eine Hämoglobinkonzentration von
13 g/dl (8,1 mmol/l) sollte nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.1).
Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Retacrit-Behandlung 1 Monat fortgesetzt werden.
Die Anfangsdosis beträgt 150 I.E. pro kg Körpergewicht, 3-mal pro Woche subkutan gegeben.
Alternativ kann Retacrit auch mit einer Initialdosis von 450 I.E. pro kg 1-mal wöchentlich subkutan
gegeben werden.
Wenn nach 4 Behandlungswochen der Hämoglobinwert um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die
Retikulozytenzahl um mindestens 40000 Zellen/μl gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert
angestiegen ist, sollte die Dosis von 150 I.E./kg 3-mal pro Woche bzw. 450 I.E./kg 1-mal pro Woche
beibehalten werden. Beträgt der Anstieg des Hämoglobins weniger als 1 g/dl (<0,62 mmol/l) bzw. der
Retikulozytenzahl weniger als 40000 Zellen/μl gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert, wird die
Dosis auf 300 I.E./kg 3-mal pro Woche erhöht. Wenn nach weiteren 4 Behandlungswochen mit
300 I.E./kg 3-mal pro Woche der Hämoglobinspiegel um ≥1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die
Retikulozytenzahl um ≥40 000 Zellen/μl angestiegen ist, sollte die Dosis von 300 I.E./kg 3-mal pro
Woche beibehalten werden. Beträgt jedoch der Anstieg des Hämoglobins weniger als 1 g/dl
(< 0,62 mmol/l) und der Retikulozytenzahl weniger als 40000 Zellen/μl, ist ein Ansprechen auf die
Retacrit-Therapie unwahrscheinlich und die Behandlung sollte abgebrochen werden.
17
Die empfohlene Dosierung wird in folgendem Diagramm beschrieben:
Dosisanpassung
Wenn der Hämoglobinwert pro Monat um mehr als 2 g/dl (>1,25 mmol/l) ansteigt, sollte die
Retacrit-Dosis um circa 25–50% reduziert werden. Falls der Hämoglobinwert 13 g/dl (8,1 mmol/l)
übersteigt, wird die Behandlung unterbrochen, bis der Wert auf 12 g/dl (7,5 mmol/l) gefallen ist. Die
Wiederaufnahme der Therapie erfolgt dann mit einer um 25 % reduzierten Dosis.
−
Erwachsene, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen
Retacrit sollte intravenös gegeben werden.
Retacrit ist zum Zeitpunkt der Blutspende nach Abschluss der Blutentnahme zu gegeben.
Patienten mit leichter Anämie (Hämatokrit von 33–39%), bei denen die vorsorgliche Einlagerung von
≥4 Blutkonserven geplant ist, sollten Retacrit in einer Dosis von 600 I.E./kg 2-mal pro Woche für
3 Wochen vor dem operativen Eingriff erhalten.
Bei allen mit Retacrit behandelten Patienten ist während des gesamten Behandlungszeitraums eine
adäquate Eisensubstitution (z.B. 200 mg elementares Eisen oral pro Tag) durchzuführen. Um hohe
Eisenreserven vor Beginn der Retacrit-Therapie zu erhalten, sollte mit einer oralen Eisensubstitution
so früh wie möglich begonnen werden, z. B. einige Wochen vor Beginn des autologen
Blutspendeprogramms.
18
Art der Anwendung
Intravenöse Injektion
Die Gabe sollte in Abhängigkeit von der Gesamtdosis und über mindestens 1-5 Minuten erfolgen. Bei
Hämodialyse-Patienten kann während der Dialysesitzung eine Bolusinjektion über einen geeigneten
venösen Port des Dialyseschlauchs gegeben werden. Alternativ kann am Ende der Dialysesitzung die
Injektion in den Schlauch der Fistelkanüle erfolgen, wobei durch anschließende Gabe von 10 ml
9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung der Schlauch gespült wird um sicherzustellen,
dass das Arzneimittel vollständig in den Kreislauf gelangt.
Bei Patienten, die auf die Behandlung mit "Grippe-ähnlichen" Symptomen reagieren, ist eine
langsamere Injektion vorzuziehen.
Retacrit soll nicht als intravenöse Infusion gegeben werden.
Retacrit darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe Abschnitt 6.2).
Subkutane Injektion
Generell sollte pro Injektionsstelle ein Volumen von maximal 1 ml nicht überschritten werden. Wenn
größere Volumina gegeben werden müssen, sollten diese auf mehrere Injektionsstellen verteilt
werden.
Die Injektionen werden in die Gliedmaßen (Oberschenkel) oder in die vordere Bauchwand gegeben.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz darf Retacrit nicht subkutan angewendet werden. Das
Arzneimittel muss intravenös gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4 - Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz).
4.3
Gegenanzeigen
−
−
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Patienten, bei denen nach Behandlung mit einem Erythropoetin eine Erythroblastopenie (Pure
Red Cell-Aplasie, PRCA) auftrat, dürfen weder Retacrit noch irgend ein anderes Erythropoetin
erhalten (siehe Abschnitt 4.4).
−
−
Unkontrollierte Hypertonie.
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der autologen Blutgewinnung": Herzinfarkt oder
Schlaganfall innerhalb eines Monats vor der Behandlung, instabile Angina pectoris, erhöhtes
Risiko tiefer Venenthrombosen (z.B. anamnestisch bekannte Thrombembolien).
Patienten, bei denen aus irgendeinem Grund keine adäquate Thromboseprophylaxe
durchgeführt werden kann.
−
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemein
Wie bei allen Patienten, die Erythropoetin erhalten, kann unter Behandlung mit Retacrit der Blutdruck
ansteigen. Der Blutdruck sollte bei allen Patienten (sowohl Epoetinbehandlungs-naive als auch bereits
mit Epoetin behandelte Patienten) vor der Behandlung, zu Beginn und während der Behandlung mit
Retacrit engmaschig überwacht und gegebenenfalls eingestellt werden. Es kann eine zusätzliche oder
verstärkte blutdrucksenkende Therapie erforderlich sein. Wenn der Blutdruck nicht ausreichend
eingestellt werden kann, sollte die Behandlung mit Retacrit beendet werden.
Retacrit sollte bei Epilepsie und chronischer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.
Während der Behandlung mit Erythropoetin kann es innerhalb des Normbereiches zu einem leichten
dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl kommen. Dieser ist bei fortgesetzter Behandlung
19
rückläufig. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl während der ersten 8 Wochen der Behandlung
regelmäßig zu überwachen.
Vor Einleiten und während der Therapie mit Retacrit sind andere mögliche Ursachen der Anämie
(Eisenmangel, Hämolyse, Blutverlust, Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure) abzuklären und
gegebenenfalls zu behandeln. In den meisten Fällen kommt es gleichzeitig mit dem Anstieg des
Hämatokrits zu einem Absinken der Serum-Ferritinkonzentration. Für das Erzielen eines optimalen
Ansprechens auf Erythropoetin müssen ausreichende Eisenreserven sichergestellt werden:
−
für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, deren Serum-Ferritinkonzentration unter
100 ng/ml liegt, wird eine orale Eisensubstitution empfohlen, z.B. 200-300 mg/Tag (100200 mg/Tag bei pädiatrischen Patienten).
−
für alle Tumorpatienten, bei denen die Transferrinsättigung weniger als 20% beträgt, wird eine
orale Eisensubstitution mit 200-300 mg/Tag empfohlen.
Alle genannten zusätzlichen Anämieursachen müssen bei der Entscheidung über die Steigerung der
Erythropoetindosis bei Tumorpatienten sorgfältig in Betracht gezogen werden.
Perioperativ sind stets die Maßgaben der Good Practice des Blutmanagements zu beachten.
Dieses Arzneimittel enthält Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.
Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist
nahezu"natriumfrei".
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Es gibt keine ausreichenden Daten zur Immunogenität von Retacrit bei subkutaner Anwendung bei
Patienten mit einem Risiko für eine Antikörper-induzierte Erythroblastopenie (PRCA), z.B. Patienten
mit renaler Anämie. Daher muss das Arzneimittel bei Patienten mit renaler Anämie intravenös
gegeben werden.
Der Hämoglobinspiegel sollte engmaschig kontrolliert werden, bis sich der Hb-Wert stabilisiert hat.
Danach sollten Messungen in regelmäßigen zeitlichen Abständen erfolgen. Der Anstieg des
Hämoglobinspiegels sollte pro Monat circa 1 g/dl (0,62 mmol/l) betragen und nicht mehr als 2 g/dl
(1,25 mmol/l) pro Monat ausmachen, um das Risiko einer Entstehung oder einer Zunahme der
Hypertonie zu minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzkrankheit
oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase die
in Abschnitt 4.2 empfohlene Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht übersteigen.
Bei fehlendem Ansprechen auf Erythropoetin ist unverzüglich nach ursächlichen Faktoren zu suchen.
Diese können sein: Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel, Aluminiumintoxikation, interkurrente
Infektionen, Entzündungs- oder Traumaepisoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse oder
Knochenmarksfibrose jeglicher Ursache.
Sehr selten wurde von Fällen einer antikörpervermittelten PRCA bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz berichtet, denen Erythropoetin subkutan gegeben worden war. Bei Patienten mit
plötzlichem Wirkverlust, definiert als Verminderung der Hämoglobinwerte (1-2 g/dl pro Monat) mit
erhöhtem Bedarf an Transfusionen, sollte der Retikulozytenwert bestimmt und nach typischen
Ursachen fehlenden Ansprechens (z.B. Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel,
Aluminiumintoxikation, Infektion oder Entzündung, Blutverlust, Hämolyse) gesucht werden. Wenn
sich keine Ursache nachweisen lässt, ist eine Knochenmarkuntersuchung auf PRCA in Betracht zu
ziehen.
Wenn die Diagnose PRCA gestellt wird, muss die Therapie mit Retacrit unverzüglich abgebrochen
werden und es ist eine Untersuchung auf Erythropoetin-Antikörper in Betracht zu ziehen. Der Patient
20
darf nicht auf ein anderes Erythropoetin-haltiges Arzneimittel umgestellt werden, weil ErythropoetinAntikörper mit anderen Erythropoetinen kreuzreagieren. Andere Ursachen einer Erythroblastopenie
sollten ausgeschlossen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Zur Überprüfung eines eventuellen Wirksamkeitsverlusts bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz werden Kontrollen der Retikozytenzahl in regelmäßigen Abständen empfohlen.
In Einzelfällen wurde über Hyperkaliämie berichtet. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
kann die Korrektur der Anämie zu gesteigertem Appetit und damit zu vermehrter Kalium- und
Proteinaufnahme führen. Die Dialysemodalitäten müssen daher möglicherweise periodisch angepasst
werden, um Harnstoff, Kreatinin und Kalium im gewünschten Bereich zu behalten. Bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz sollten die Serumelektrolyte überwacht werden. Bei erhöhtem oder
steigendem Kaliumwert sollte erwogen werden, die Retacrit-Therapie bis zur Normalisierung der
Kaliumwerte zu unterbrechen.
Im Verlauf der Therapie mit Erythropoetin ist aufgrund des erhöhten Hämatokrits häufig eine
Steigerung der Heparindosis während der Hämodialyse notwendig. Bei nicht optimaler
Heparinisierung ist ein Verschluss des Dialysesystems möglich.
Nach zur Zeit vorliegenden Erkenntnissen wird durch die Behandlung der Anämie mit Retacrit bei
Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, das Fortschreiten der
Niereninsuffizienz nicht beschleunigt.
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie unter einer Chemotherapie
Bei Tumorpatienten unter Chemotherapie ist bei der Beurteilung, ob die Retacrit-Therapie erfolgreich
ist (Patienten, die möglicherweise transfundiert werden müssen) zu bedenken, dass nach der
Anwendung von Erythropoetin 2-3 Wochen vergehen können, bis Erythropoetin-induzierte
Erythrozyten auftreten.
Die Hämoglobinspiegel sollten bis zum Erreichen eines stabilen Wertes engmaschig kontrolliert
werden und auch regelmäßig danach. Wenn die Hämoglobinkonzentration pro Monat um mehr als
2 g/dl (1,25 mmol/l) ansteigt oder der Hämoglobinspiegel mehr als 13 g/dl (8,1 mmol/l) beträgt, sind
die in Abschnitt 4.2 genannten Hinweise zur Dosisanpassung genau zu beachten, um mögliche
Risikofaktoren thrombotischer Ereignisse zu minimieren (siehe Abschnitt 4.2).
Da bei Tumorpatienten, die Erythropoetine gegeben bekommen, eine erhöhte Inzidenz von
thrombotischen, vaskulären Ereignissen (TVE) beobachtet werden konnte (siehe Abschnitt 4.8), sollte
das Risiko gegenüber den aus der Behandlung (mit Retacrit) abgeleiteten Vorteilen sehr sorgfältig
abgewogen werden. Dies gilt besonders bei Tumorpatienten mit einem erhöhten Risiko für TVE, z. B.
Adipositas oder bei Patienten mit TVE in der Anamnese (z. B. tiefe Venenthrombosen oder
Lungenembolien).
Erwachsene Chirurgie-Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Alle speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die mit einem autologen
Blutspendeprogramm assoziiert sind, insbesondere routinemäßiger Volumenersatz, sollten
berücksichtigt werden.
Potenzielles Tumorwachstum
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der vor allem die Bildung roter Blutkörperchen stimuliert. Es
ist jedoch nicht auszuschließen, dass Erythropoetin auch als Wachstumsfaktor für jegliche Tumore,
insbesondere myeloide Malignome, wirken kann (siehe Abschnitt 5.3). Erythropoetin-Rezeptoren
finden sich auch auf der Oberfläche verschiedener maligner Zelllinien und auf bioptisch gewonnenem
Tumorgewebe. Es ist aber nicht bekannt, ob diese Rezeptoren funktionsfähig sind.
21
Zwei kontrollierte klinische Studien, in denen Erythropoetine-Patienten mit verschiedenen Tumoren
einschließlich Kopf-Hals-Tumoren und Brustkrebs gegeben wurden, zeigten eine ungeklärt erhöhte
Mortalität (siehe Abschnitt 5.1).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es gibt keine Hinweise für Auswirkungen einer Erythropoetin-Therapie auf die Verstoffwechselung
anderer Arzneimittel.
Da jedoch Ciclosporin an Erythrozyten gebunden wird, besteht potentiell die Möglichkeit einer
Wechselwirkung. Wird Erythropoetin zusammen mit Ciclosporin angewendet, sollten die Blutspiegel
von Ciclosporin kontrolliert und die Ciclosporindosis dem steigenden Hämatokrit angepasst werden.
Aus in vitro-Untersuchungen an Tumorgeweben ergeben sich keine Hinweise auf eine
Wechselwirkung zwischen Epoetin alfa und G-CSF oder GM-CSF bezüglich hämatologischer
Differenzierung oder Proliferation.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle
Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollte Erythropoetin
während der Schwangerschaft und Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende
Nutzen das mögliche Risiko für den Fetus überwiegt.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Retacrit hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit
zum Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
Retacrit ist ein biologisches Arzneimittel. Die Ergebnisse klinischer Prüfungen mit Retacrit stehen in
Übereinstimmung mit dem Sicherheitsprofil anderer, bereits zugelassener Erythropoetine. Basierend
auf den Ergebnissen klinischer Studien mit anderen, bereits zugelassenen Erythropoetinen sind bei
ungefähr 8% der mit Erythropoetin behandelten Patienten Nebenwirkungen zu erwarten.
Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Erythropoetin werden hauptsächlich bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz oder malignen Grunderkrankungen beobachtet. Bei diesen
Nebenwirkungen handelt es sich meistens um Kopfschmerzen und dosisabhängigen Blutdruckanstieg.
Eine hypertensive Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen kann auftreten. Als mögliches
Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende, migräneartige Kopfschmerzen beachtet werden.
Allgemein
Unspezifische Hautausschläge werden im Zusammenhang mit Epoetin alfa beschrieben.
Insbesondere bei Behandlungsbeginn können grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen,
Gelenkschmerzen, Schwächegefühl, Benommenheit und Müdigkeit vorkommen.
Thrombozytose wurde beobachtet, sie tritt aber sehr selten auf (siehe Abschnitt 4.4).
Über thrombotische, vaskuläre Ereignisse wie myokardiale Ischämien, Myokardinfarkte,
zerebrovaskuläre Ereignisse (Hirnblutung, Hirninfarkt), transitorische ischämische Attacken, tiefe
venöse Thrombosen, arterielle Thrombosen, Lungenembolien, Aneurysmen, Retinalthrombosen und
Blutgerinnsel in künstlichen Nieren wurde bei Patienten unter Erythropoetin-Behandlung berichtet.
Selten wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen unter Epoetin alfa berichtet, einschließlich
22
Einzelfällen von Angioödemen und anaphylaktischen Reaktionen.
Es wurde über das Auftreten von antikörpervermittelter Erythroblastopenie (PRCA) nach monate- bis
jahrelanger Behandlung mit Epoetin alfa berichtet. Bei den meisten dieser Patienten wurden
Antikörper gegen Erythropoetine beobachtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Erwachsene und pädiatrische Hämodialysepatienten, erwachsene Peritonealdialysepatienten und
erwachsene Prädialysepatienten mit Niereninsuffizienz.
Die häufigste Nebenwirkung während der Behandlung mit Epoetin alfa ist ein dosisabhängiger
Anstieg des Blutdrucks oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie. Dieser
Blutdruckanstieg kann mit Arzneimitteln behandelt werden. Außerdem wird insbesondere zu
Therapiebeginn eine Überwachung des Blutdrucks, empfohlen. Die folgenden Nebenwirkungen
kamen auch bei einzelnen Patienten mit normalem oder erniedrigtem Blutdruck vor: Hypertensive
Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen (z.B. Kopfschmerzen und Konfusion) und
generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle, die eine sofortige ärztliche und intensivmedizinische
Behandlung erforderten. Als mögliches Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende,
migräneartige Kopfschmerzen besonders beachtet werden.
Shunt-Thrombosen können vorkommen, besonders bei Patienten mit Neigung zu Hypotonie oder bei
Komplikationen an den arteriovenösen Fisteln (z. B. Stenosen, Aneurysmen, etc.). Eine frühzeitige
Shuntrevision und Thromboseprophylaxe durch Gabe von z. B. Acetylsalicylsäure wird bei diesen
Patienten empfohlen.
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten
Bei mit Epoetin alfa behandelten Patienten kann es zu Bluthochdruck kommen. Daher sollten
Hämoglobinwert und Blutdruck sorgfältig überwacht werden.
Eine erhöhte Inzidenz thrombovaskulärer Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8 Allgemein) wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Erythropoetinen beobachtet.
Patienten, die präoperativ an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen
Unabhängig von der Behandlung mit Erythropoetin kann es bei chirurgischen Patienten mit
kardiovaskulären Erkrankungen nach wiederholten Blutspenden zu thrombotischen und vaskulären
Komplikationen kommen. Daher sollte bei diesen Patienten routinemäßig ein Volumenersatz
durchgeführt werden.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von Erythropoetin ist sehr groß. Überdosierung von Erythropoetin kann zu
Wirkungen führen, die die pharmakologischen Effekte des Hormons noch weiter verstärken können.
Bei exzessiv hohen Hämoglobinkonzentrationen kann eine Phlebotomie durchgeführt werden.
Zusätzliche supportive Maßnahmen sollten nach Bedarf durchgeführt werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika, Erythropoetin
ATC-Code: B03XA01
Erythropoetin ist ein Glykoprotein, das als Mitose-stimulierender Faktor und Differenzierungshormon
die Bildung von Erythrozyten aus Vorläuferzellen des Stammzellkompartiments stimuliert.
23
Das apparente Molekulargewicht von Erythropoetin beträgt 32000 – 40000 Dalton. Der aus 165
Aminosäuren bestehende Proteinanteil des Moleküls macht ungefähr 58% des
Gesamtmolekulargewichts aus. Die vier Kohlenhydratketten sind durch drei N-Glykosidbindungen
und eine O-Glykosidbindung an das Protein gebunden. Epoetin zeta ist in der Aminosäurensequenz
identisch und in der Kohlenhydratzusammensetzung gleichartig zu dem endogenen humanen
Erythropoetin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Die biologische Wirksamkeit von Erythropoetin wurde in verschiedenen Tiermodellen in vivo
(gesunde und anämische Ratten, polyzythämische Mäuse) nachgewiesen. Nach Gabe von
Erythropoetin steigen die Erythrozytenzahl, der Hb-Wert und die Retikulozytenzahl sowie die 59FeEinbaurate an.
Ein erhöhter 3H-Thymidineinbau in die erythoiden kernhaltigen Milzzellen wurde in vivo (MausMilzzell-Kultur) nach Inkubation mit Erythropoetin festgestellt. Mit Hilfe von Zellkulturen humaner
Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, dass Erythropoetin spezifisch die Erythropoese
stimuliert, während die Leukopoese nicht beeinflusst wird. Zytotoxische Wirkungen von
Erythropoetin auf die Knochenmarkszellen konnten nicht festgestellt werden.
Wie andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren zeigte auch Erythropoetin in vitro stimulierende
Eigenschaften gegenüber humanen Endothelzellen.
721 Krebspatienten unter Non-Platin-Chemotherapie wurden in drei Plazebo-kontrollierte Studien
aufgenommen, es handelte sich dabei um 389 Patienten mit hämatologischen Malignomen (221 mit
multiplem Myelom, 144 mit Non-Hodgkin-Lymphom und 24 mit anderen hämatologischen
Malignomen) und 332 Patienten mit soliden Tumoren (172 Mammakarzinome, 64 gynäkologische
Malignome, 23 Bronchial-, 22 Prostata-, 21 Gastrointestinalkarzinome und 30 Tumore anderer
Typen). Zwei großangelegte offene Studien erfolgten an 2697 Krebspatienten unter Non-PlatinChemotherapie, es handelte sich dabei um 1895 Patienten mit soliden Tumoren (683 Mamma- und
260 Bronchialkarzinome, 174 gynäkologische und 300 gasttrointestinale Tumore sowie 478 Tumore
anderer Typen) und 802 Patienten mit hämatologischen Malignomen.
In einer prospektiven, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie an 375 anämischen
Patienten mit diversen nicht-myeloischenTumoren unter Non-Platin-Chemotherapie verringerten sich
signifikant die mit der Anämie zusammenhängenden Folgeerscheinungen (z.B. Fatigue/Erschöpfung,
verminderte Leistungsfähigkeit, Aktivitätsminderung), wie die Untersuchung anhand der folgenden
Instrumente und Skalen zeigte: allgemeine Skala des Functional Assessment of Cancer
Therapy-Anaemia (FACT-An), Fatigue-Skala des FACT-An sowie die Cancer Linear Analogue Scale
(CLAS). In zwei kleineren, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Prüfungen fand sich keine
signifikante Besserung der anhand der EORTC-QLQ-C30-Skalen bzw, der CLAS bewerteten
Parameter der Lebensqualität.
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der in erster Linie die Produktion roter Blutzellen anregt.
Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen vorhanden sein. Es
gibt keine ausreichenden Daten, die belegen, dass die Anwendung von Erythropoetin-haltigen
Produkten einen negativen Effekt auf die Tumor-Progressionszeit oder die progressionsfreie
Überlebenszeit hat.
Zwei Studien untersuchten den Effekt von Erythropoetinen auf das Überleben und/oder die
Tumorprogression von exogenem Erythropoetin mit höheren Hämoglobin-Zielwerten.
In einer randomisierten Plazebo-kontrollierten Studie mit Epoetin alfa bei 939 Patientinnen mit
metastasierten Mammakarzinomen wurde die Studienmedikation mit dem Ziel, den Hämoglobinwert
zwischen 12 und 14 g/dl aufrecht zu halten, gegeben. Nach 4 Monaten war die Sterblichkeit aufgrund
der Krankheitsprogression bei den Frauen, die Epoetin alfa erhielten, höher (6 % vs. 3 %). Die
Gesamtmortalität war im Epoetin-alfa-Arm signifikant erhöht.
In einer anderen Plazebo-kontrollierten Studie mit Epoetin beta bei 351 Patienten mit Kopf-Hals24
Tumoren wurde die Studienmedikation gegeben, um einen Hämoglobinwert von 14 g/dl bei Frauen
und von 15 g/dl bei Männern aufrecht zu halten. Die lokoregionale progressionsfreie Überlebenszeit
war bei Patienten, die Epoetin beta erhielten, signifikant kürzer.
Die Ergebnisse dieser Studien wurden durch Ungleichgewichte zwischen den Behandlungsgruppen
(höherer ECOG-Score, höherer Schweregrad der Erkrankung zu Studienbeginn bei den Epoetin-alfaStudien, Tumorlokalisation, Rauchverhalten, Heterogenität der Studienpopulation in den Studien mit
Epoetin beta) beeinflusst. Außerdem zeigten verschiedene andere Studien eine tendenziell verbesserte
Überlebenszeit, was darauf hindeutet, dass Erythropoetin keine negativen Effekte auf die
Tumorprogression hat.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Intravenöse Anwendung
Die Erythropoetinmessung nach intravenöser Mehrfachgabe ergab eine Halbwertszeit von ungefähr
4 Stunden bei gesunden Probanden und eine etwas längere Halbwertszeit bei niereninsuffizienten
Patienten (ungefähr 5 Stunden). Bei Kindern wurde eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden
berichtet.
Subkutane Anwendung
Nach subkutaner Anwendung sind die Erythropoetin-Serumkonzentrationen deutlich niedriger als die
Konzentrationen, die nach intravenöser Injektion erreicht werden. Die Spiegel steigen langsam an und
erreichen 12 - 18 Stunden nach der Gabe ein Maximum. Dieses Maximum liegt stets deutlich unter
demjenigen, das bei intravenöser Gabe entsteht (ungefähr 1/20 des Wertes).
Es gibt keine Kumulation: die Serumspiegel bleiben gleich, unabhängig davon, ob sie 24 Stunden nach
der ersten Gabe oder 24 Stunden nach der letzten Gabe bestimmt werden.
Für die subkutane Anwendung ist die Halbwertszeit schwer zu bestimmen. Sie wird auf etwa 24
Stunden geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von subkutan injiziertem Erythropoetin beträgt ca. 20 % der
intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Toxizitätsstudien an Hunden und Ratten, nicht jedoch bei Affen, war die Erythropoetin-Therapie
mit subklinischer Knochenmarkfibrose assoziiert. (Knochenmarkfibrose ist eine bekannte
Komplikation der chronischen Niereninsuffizienz beim Menschen und könnte auf einen sekundären
Hyperparathyreoidismus oder unbekannte Faktoren zurückzuführen sein. In einer Studie an
Hämodialysepatienten, die drei Jahre mit Erythropoetin behandelt wurden, war die Inzidenz der
Knochenmarkfibrose gegenüber der Kontrollgruppe mit Dialysepatienten, die nicht mit Erythropoetin
behandelt wurden, nicht erhöht.).
In Tierversuchen mit annähernd der 20-fachen der zur Anwendung beim Menschen empfohlenen
Wochendosis führte Erythropoetin zu vermindertem fötalem Körpergewicht, zu einer Verzögerung der
Ossifikation und zu einem Anstieg der fötalen Sterblichkeit. Es wird angenommen, dass dies auf eine
verminderte maternale Gewichtszunahme zurückzuführen ist.
Erythropoetin zeigte keinerlei Veränderungen in Mutagenitätstests an Bakterien- und Säugerzellen
bzw. im in vivo-Mikronucleustest an Mäusen. Langzeitstudien zur Kanzerogenität sind nicht
durchgeführt worden. In der Literatur gibt es widersprüchliche Berichte bezüglich einer
tumorproliferierenden Wirkung von Erythropoetinen. Diese Berichte stützen sich auf in vitro-Befunde
mit Zellen aus humanen Tumorgewebsproben, die für die klinische Situation aber von unsicherer
Signifikanz sind.
25
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat
Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat
Natriumchlorid
Calciumchlorid-Dihydrat
Polysorbat 20
Glycin
Leucin
Isoleucin
Threonin
Glutaminsäure
Phenylalanin
Wasser für Injektionszwecke
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Salzsäure (zur pH-Einstellung)
6.2
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter Injektionsnadel und PTFE-beschichtetem
Kolbenstopfen.
Jede Fertigspritze enthält 0,6 ml Injektionslösung.
Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Instruktionen für die Handhabung von Retacrit:
1.
Sobald die Spritze aus der Blisterpackung herausgenommen wurde, ist zu überprüfen, ob die
Lösung klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln ist.
2.
Schutzkappe von der Spritzennadel abnehmen und Spritze und Nadel entlüften, indem die
Spritze senkrecht gehalten und der Kolben vorsichtig nach oben gedrückt wird.
3.
Die Spitze ist jetzt gebrauchsfertig.
Retacrit darf nicht angewendet werden, wenn
•
die Versiegelung der Blisterpackung beschädigt oder die Blisterpackung in anderer Weise
26
•
•
•
beschädigt ist
die Flüssigkeit verfärbt ist oder Partikel darin zu erkennen sind
Flüssigkeit aus der Fertigspritze ausgetreten oder in der versiegelten Blisterpackung
Kondenswasserbildung zu sehen ist
es versehentlich gefroren worden sein könnte.
Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Nicht schütteln.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
[TT/MM/JJJJ]
10.
STAND DER INFORMATION
27
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Retacrit 3000 I.E./0,9 ml Injektionslösung in Fertigspritze
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Fertigspritze mit 0,9 ml Injektionslösung enthält 3000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin zeta*
(rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 3333 I.E. Epoetin zeta pro ml.
*Hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in einer Ovarialzelllinie des chinesischen
Hamsters (CHO).
Sonstiger Bestandteil:
Jede Fertigspritze enthält 0,45 mg Phenylalanin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung in Fertigspritze.
Klare, farblose Lösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
−
Behandlung der Anämie infolge chronischer Niereninsuffizienz bei Erwachsenen und
pädiatrischen Patienten unter Hämodialysebehandlung und bei Erwachsenen unter
Peritonealdialysebehandlung (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der schweren symptomatischen renalen Anämie bei Erwachsenen mit
Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der Anämie und Reduktion des Transfusionsbedarfs bei Erwachsenen, die wegen
solider Tumore bzw. eines malignen Lymphoms oder multiplen Myeloms eine Chemotherapie
erhalten und bei denen das Risiko einer Transfusion auf Grund des Allgemeinzustandes (z.B.
kardiovaskulärer Status, vorbestehende Anämie bei Beginn der Chemotherapie) besteht.
Retacrit kann zur Steigerung der autologen Blutgewinnung bei Patienten in einem
Eigenblutspendeprogramm eingesetzt werden. Die Anwendung in dieser Indikation muss
gegenüber dem bekannten Risiko thrombembolischer Ereignisse abgewogen werden. Es sollten
nur Patienten mit mittelschwerer Anämie (Hämoglobin [Hb] 10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], kein
Eisenmangel) behandelt werden, falls blutsparende Maßnahmen nicht verfügbar oder
unzureichend sind, sofern der geplante größere operative Eingriff große Mengen an Blut
erfordert (4 oder mehr Einheiten Blut bei Frauen bzw. 5 oder mehr Einheiten Blut bei
Männern).
−
−
−
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Einleitung der Behandlung mit Retacrit muss unter der Aufsicht von Ärzten erfolgen, die
Erfahrung mit der Behandlung von Patienten mit den oben aufgeführten Indikationen haben.
−
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz muss das Arzneimittel intravenös gegeben werden
28
(siehe Abschnitt 4.4).
Die angestrebte Hämoglobinkonzentration liegt zwischen 10 und 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), mit
Ausnahme von pädiatrischen Patienten, deren Hämoglobinkonzentration zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l) liegen sollte.
Der Anstieg des Hämoglobinspiegels sollte pro Monat circa 1 g/dl (0,62 mmol/l) betragen und nicht
mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat ausmachen, um die Risiken einer Zunahme der Hypertonie zu
minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzerkrankung
oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase die
Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht übersteigen.
Erwachsene unter Hämodialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche intravenös gegeben.
Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese schrittweise in
mindestens vierwöchigen Abständen erfolgen. Mit jedem Schritt sollte die
Dosis um 25 I.E. pro kg 3-mal pro Woche erhöht bzw. reduziert werden.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–
7,5 mmol/l). Die empfohlene wöchentliche Gesamtdosis beträgt 75 bis
300 I.E./kg und ist intravenös zu geben.
Die verfügbaren klinischen Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit anfänglich sehr niedrigen
Hämoglobinwerten (<6 g/dl bzw.<3,75 mmol/l) eine höhere Erhaltungsdosis benötigen als Patienten,
bei denen die anfängliche Anämie weniger schwer ausgeprägt ist (Hb >8 g/dl bzw. >5 mmol/l).
Pädiatrische Patienten unter Hämodialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche intravenös gegeben.
Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese schrittweise um jeweils
25 I.E. pro kg 3-mal pro Woche in mindestens vierwöchigen Abständen
erfolgen, bis der Zielwert erreicht ist.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l).
Im Allgemeinen sind bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von unter 30 kg höhere
Erhaltungsdosen erforderlich als bei Patienten über 30 kg und bei Erwachsenen. In klinischen
Prüfungen wurden nach sechsmonatiger Behandlung die folgenden Erhaltungsdosen festgestellt:
Dosis (I.E./kg, gegeben 3 x pro Woche)
Körpergewicht (kg)
Median
Übliche Erhaltungsdosis
<10
100
75-150
10-30
75
60-150
>30
33
30-100
Die vorliegenden klinischen Daten lassen darauf schließen, dass bei Patienten mit anfänglich sehr
niedrigen Hämoglobinwerten (<6,8 g/dl bzw. <4,25 mmol/l) eine höhere Erhaltungsdosis erforderlich
sein könnte als bei Patienten, deren Hämoglobinwerte anfangs höher sind (>6,8 g/dl bzw.
>4,25 mmol/l).
29
Erwachsene unter Peritonealdialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
Anfangsdosis: 50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 2-mal pro Woche
intravenös gegeben.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau (Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl
(6,2-7,5 mmol/l). Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 25 und
50 I.E. pro kg 2-mal pro Woche, verteilt auf zwei gleichgroße Dosen.
−
Erwachsene mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
Anfangsdosis: 50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche
intravenös gegeben, falls erforderlich mit einer Dosissteigerung in Schritten
von 25 I.E./kg (3-mal pro Woche), bis der gewünschte Zielwert erreicht ist
(dies sollte schrittweise in mindestens vierwöchigen Abständen erfolgen).
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–
7,5 mmol/l). Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 17 und 33 I.E. pro
kg 3-mal pro Woche und wird intravenös gegeben.
Die maximale Dosis von 200 I.E./kg 3-mal pro Woche sollte nicht überschritten werden.
−
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten
Retacrit sollte subkutan gegeben werden.
Patienten mit Anämie (z.B. Hb ≤11 g/dl [6,8 mmol/l]) sollten eine Therapie mit Retacrit erhalten. Die
Hämoglobin-Zielkonzentration beträgt circa 12 g/dl (7,5 mmol/l). Eine Hämoglobinkonzentration von
13 g/dl (8,1 mmol/l) sollte nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.1).
Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Retacrit-Behandlung 1 Monat fortgesetzt werden.
Die Anfangsdosis beträgt 150 I.E. pro kg Körpergewicht, 3-mal pro Woche subkutan gegeben.
Alternativ kann Retacrit auch mit einer Initialdosis von 450 I.E. pro kg 1-mal wöchentlich subkutan
gegeben werden.
Wenn nach 4 Behandlungswochen der Hämoglobinwert um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die
Retikulozytenzahl um mindestens 40000 Zellen/μl gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert
angestiegen ist, sollte die Dosis von 150 I.E./kg 3-mal pro Woche bzw. 450 I.E./kg 1-mal pro Woche
beibehalten werden. Beträgt der Anstieg des Hämoglobins weniger als 1 g/dl (<0,62 mmol/l) bzw. der
Retikulozytenzahl weniger als 40000 Zellen/μl gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert, wird die
Dosis auf 300 I.E./kg 3-mal pro Woche erhöht. Wenn nach weiteren 4 Behandlungswochen mit
300 I.E./kg 3-mal pro Woche der Hämoglobinspiegel um ≥1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die
Retikulozytenzahl um ≥40 000 Zellen/μl angestiegen ist, sollte die Dosis von 300 I.E./kg 3-mal pro
Woche beibehalten werden. Beträgt jedoch der Anstieg des Hämoglobins weniger als 1 g/dl
(< 0,62 mmol/l) und der Retikulozytenzahl weniger als 40000 Zellen/μl, ist ein Ansprechen auf die
Retacrit-Therapie unwahrscheinlich und die Behandlung sollte abgebrochen werden.
30
Die empfohlene Dosierung wird in folgendem Diagramm beschrieben:
Dosisanpassung
Wenn der Hämoglobinwert pro Monat um mehr als 2 g/dl (>1,25 mmol/l) ansteigt, sollte die
Retacrit-Dosis um circa 25–50% reduziert werden. Falls der Hämoglobinwert 13 g/dl (8,1 mmol/l)
übersteigt, wird die Behandlung unterbrochen, bis der Wert auf 12 g/dl (7,5 mmol/l) gefallen ist. Die
Wiederaufnahme der Therapie erfolgt dann mit einer um 25 % reduzierten Dosis.
−
Erwachsene, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen
Retacrit sollte intravenös gegeben werden.
Retacrit ist zum Zeitpunkt der Blutspende nach Abschluss der Blutentnahme zu gegeben.
Patienten mit leichter Anämie (Hämatokrit von 33–39%), bei denen die vorsorgliche Einlagerung von
≥4 Blutkonserven geplant ist, sollten Retacrit in einer Dosis von 600 I.E./kg 2-mal pro Woche für
3 Wochen vor dem operativen Eingriff erhalten.
Bei allen mit Retacrit behandelten Patienten ist während des gesamten Behandlungszeitraums eine
adäquate Eisensubstitution (z.B. 200 mg elementares Eisen oral pro Tag) durchzuführen. Um hohe
Eisenreserven vor Beginn der Retacrit-Therapie zu erhalten, sollte mit einer oralen Eisensubstitution
so früh wie möglich begonnen werden, z. B. einige Wochen vor Beginn des autologen
Blutspendeprogramms.
31
Art der Anwendung
Intravenöse Injektion
Die Gabe sollte in Abhängigkeit von der Gesamtdosis und über mindestens 1-5 Minuten erfolgen. Bei
Hämodialyse-Patienten kann während der Dialysesitzung eine Bolusinjektion über einen geeigneten
venösen Port des Dialyseschlauchs gegeben werden. Alternativ kann am Ende der Dialysesitzung die
Injektion in den Schlauch der Fistelkanüle erfolgen, wobei durch anschließende Gabe von 10 ml
9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung der Schlauch gespült wird um sicherzustellen,
dass das Arzneimittel vollständig in den Kreislauf gelangt.
Bei Patienten, die auf die Behandlung mit "Grippe-ähnlichen" Symptomen reagieren, ist eine
langsamere Injektion vorzuziehen.
Retacrit soll nicht als intravenöse Infusion gegeben werden.
Retacrit darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe Abschnitt 6.2).
Subkutane Injektion
Generell sollte pro Injektionsstelle ein Volumen von maximal 1 ml nicht überschritten werden. Wenn
größere Volumina gegeben werden müssen, sollten diese auf mehrere Injektionsstellen verteilt
werden.
Die Injektionen werden in die Gliedmaßen (Oberschenkel) oder in die vordere Bauchwand gegeben.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz darf Retacrit nicht subkutan angewendet werden. Das
Arzneimittel muss intravenös gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4 - Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz).
4.3
Gegenanzeigen
−
−
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Patienten, bei denen nach Behandlung mit einem Erythropoetin eine Erythroblastopenie (Pure
Red Cell-Aplasie, PRCA) auftrat, dürfen weder Retacrit noch irgend ein anderes Erythropoetin
erhalten (siehe Abschnitt 4.4).
−
−
Unkontrollierte Hypertonie.
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der autologen Blutgewinnung": Herzinfarkt oder
Schlaganfall innerhalb eines Monats vor der Behandlung, instabile Angina pectoris, erhöhtes
Risiko tiefer Venenthrombosen (z.B. anamnestisch bekannte Thrombembolien).
Patienten, bei denen aus irgendeinem Grund keine adäquate Thromboseprophylaxe
durchgeführt werden kann.
−
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemein
Wie bei allen Patienten, die Erythropoetin erhalten, kann unter Behandlung mit Retacrit der Blutdruck
ansteigen. Der Blutdruck sollte bei allen Patienten (sowohl Epoetinbehandlungs-naive als auch bereits
mit Epoetin behandelte Patienten) vor der Behandlung, zu Beginn und während der Behandlung mit
Retacrit engmaschig überwacht und gegebenenfalls eingestellt werden. Es kann eine zusätzliche oder
verstärkte blutdrucksenkende Therapie erforderlich sein. Wenn der Blutdruck nicht ausreichend
eingestellt werden kann, sollte die Behandlung mit Retacrit beendet werden.
Retacrit sollte bei Epilepsie und chronischer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.
Während der Behandlung mit Erythropoetin kann es innerhalb des Normbereiches zu einem leichten
dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl kommen. Dieser ist bei fortgesetzter Behandlung
rückläufig. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl während der ersten 8 Wochen der Behandlung
regelmäßig zu überwachen.
32
Vor Einleiten und während der Therapie mit Retacrit sind andere mögliche Ursachen der Anämie
(Eisenmangel, Hämolyse, Blutverlust, Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure) abzuklären und
gegebenenfalls zu behandeln. In den meisten Fällen kommt es gleichzeitig mit dem Anstieg des
Hämatokrits zu einem Absinken der Serum-Ferritinkonzentration. Für das Erzielen eines optimalen
Ansprechens auf Erythropoetin müssen ausreichende Eisenreserven sichergestellt werden:
−
für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, deren Serum-Ferritinkonzentration unter
100 ng/ml liegt, wird eine orale Eisensubstitution empfohlen, z.B. 200-300 mg/Tag (100200 mg/Tag bei pädiatrischen Patienten).
−
für alle Tumorpatienten, bei denen die Transferrinsättigung weniger als 20% beträgt, wird eine
orale Eisensubstitution mit 200-300 mg/Tag empfohlen.
Alle genannten zusätzlichen Anämieursachen müssen bei der Entscheidung über die Steigerung der
Erythropoetindosis bei Tumorpatienten sorgfältig in Betracht gezogen werden.
Perioperativ sind stets die Maßgaben der Good Practice des Blutmanagements zu beachten.
Dieses Arzneimittel enthält Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.
Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist
nahezu"natriumfrei".
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Es gibt keine ausreichenden Daten zur Immunogenität von Retacrit bei subkutaner Anwendung bei
Patienten mit einem Risiko für eine Antikörper-induzierte Erythroblastopenie (PRCA), z.B. Patienten
mit renaler Anämie. Daher muss das Arzneimittel bei Patienten mit renaler Anämie intravenös
gegeben werden.
Der Hämoglobinspiegel sollte engmaschig kontrolliert werden, bis sich der Hb-Wert stabilisiert hat.
Danach sollten Messungen in regelmäßigen zeitlichen Abständen erfolgen. Der Anstieg des
Hämoglobinspiegels sollte pro Monat circa 1 g/dl (0,62 mmol/l) betragen und nicht mehr als 2 g/dl
(1,25 mmol/l) pro Monat ausmachen, um das Risiko einer Entstehung oder einer Zunahme der
Hypertonie zu minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzkrankheit
oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase die
in Abschnitt 4.2 empfohlene Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht übersteigen.
Bei fehlendem Ansprechen auf Erythropoetin ist unverzüglich nach ursächlichen Faktoren zu suchen.
Diese können sein: Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel, Aluminiumintoxikation, interkurrente
Infektionen, Entzündungs- oder Traumaepisoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse oder
Knochenmarksfibrose jeglicher Ursache.
Sehr selten wurde von Fällen einer antikörpervermittelten PRCA bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz berichtet, denen Erythropoetin subkutan gegeben worden war. Bei Patienten mit
plötzlichem Wirkverlust, definiert als Verminderung der Hämoglobinwerte (1-2 g/dl pro Monat) mit
erhöhtem Bedarf an Transfusionen, sollte der Retikulozytenwert bestimmt und nach typischen
Ursachen fehlenden Ansprechens (z.B. Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel,
Aluminiumintoxikation, Infektion oder Entzündung, Blutverlust, Hämolyse) gesucht werden. Wenn
sich keine Ursache nachweisen lässt, ist eine Knochenmarkuntersuchung auf PRCA in Betracht zu
ziehen.
Wenn die Diagnose PRCA gestellt wird, muss die Therapie mit Retacrit unverzüglich abgebrochen
werden und es ist eine Untersuchung auf Erythropoetin-Antikörper in Betracht zu ziehen. Der Patient
darf nicht auf ein anderes Erythropoetin-haltiges Arzneimittel umgestellt werden, weil ErythropoetinAntikörper mit anderen Erythropoetinen kreuzreagieren. Andere Ursachen einer Erythroblastopenie
33
sollten ausgeschlossen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Zur Überprüfung eines eventuellen Wirksamkeitsverlusts bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz werden Kontrollen der Retikozytenzahl in regelmäßigen Abständen empfohlen.
In Einzelfällen wurde über Hyperkaliämie berichtet. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
kann die Korrektur der Anämie zu gesteigertem Appetit und damit zu vermehrter Kalium- und
Proteinaufnahme führen. Die Dialysemodalitäten müssen daher möglicherweise periodisch angepasst
werden, um Harnstoff, Kreatinin und Kalium im gewünschten Bereich zu behalten. Bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz sollten die Serumelektrolyte überwacht werden. Bei erhöhtem oder
steigendem Kaliumwert sollte erwogen werden, die Retacrit-Therapie bis zur Normalisierung der
Kaliumwerte zu unterbrechen.
Im Verlauf der Therapie mit Erythropoetin ist aufgrund des erhöhten Hämatokrits häufig eine
Steigerung der Heparindosis während der Hämodialyse notwendig. Bei nicht optimaler
Heparinisierung ist ein Verschluss des Dialysesystems möglich.
Nach zur Zeit vorliegenden Erkenntnissen wird durch die Behandlung der Anämie mit Retacrit bei
Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, das Fortschreiten der
Niereninsuffizienz nicht beschleunigt.
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie unter einer Chemotherapie
Bei Tumorpatienten unter Chemotherapie ist bei der Beurteilung, ob die Retacrit-Therapie erfolgreich
ist (Patienten, die möglicherweise transfundiert werden müssen) zu bedenken, dass nach der
Anwendung von Erythropoetin 2-3 Wochen vergehen können, bis Erythropoetin-induzierte
Erythrozyten auftreten.
Die Hämoglobinspiegel sollten bis zum Erreichen eines stabilen Wertes engmaschig kontrolliert
werden und auch regelmäßig danach. Wenn die Hämoglobinkonzentration pro Monat um mehr als
2 g/dl (1,25 mmol/l) ansteigt oder der Hämoglobinspiegel mehr als 13 g/dl (8,1 mmol/l) beträgt, sind
die in Abschnitt 4.2 genannten Hinweise zur Dosisanpassung genau zu beachten, um mögliche
Risikofaktoren thrombotischer Ereignisse zu minimieren (siehe Abschnitt 4.2).
Da bei Tumorpatienten, die Erythropoetine gegeben bekommen, eine erhöhte Inzidenz von
thrombotischen, vaskulären Ereignissen (TVE) beobachtet werden konnte (siehe Abschnitt 4.8), sollte
das Risiko gegenüber den aus der Behandlung (mit Retacrit) abgeleiteten Vorteilen sehr sorgfältig
abgewogen werden. Dies gilt besonders bei Tumorpatienten mit einem erhöhten Risiko für TVE, z. B.
Adipositas oder bei Patienten mit TVE in der Anamnese (z. B. tiefe Venenthrombosen oder
Lungenembolien).
Erwachsene Chirurgie-Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Alle speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die mit einem autologen
Blutspendeprogramm assoziiert sind, insbesondere routinemäßiger Volumenersatz, sollten
berücksichtigt werden.
Potenzielles Tumorwachstum
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der vor allem die Bildung roter Blutkörperchen stimuliert. Es
ist jedoch nicht auszuschließen, dass Erythropoetin auch als Wachstumsfaktor für jegliche Tumore,
insbesondere myeloide Malignome, wirken kann (siehe Abschnitt 5.3). Erythropoetin-Rezeptoren
finden sich auch auf der Oberfläche verschiedener maligner Zelllinien und auf bioptisch gewonnenem
Tumorgewebe. Es ist aber nicht bekannt, ob diese Rezeptoren funktionsfähig sind.
Zwei kontrollierte klinische Studien, in denen Erythropoetine-Patienten mit verschiedenen Tumoren
einschließlich Kopf-Hals-Tumoren und Brustkrebs gegeben wurden, zeigten eine ungeklärt erhöhte
34
Mortalität (siehe Abschnitt 5.1).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es gibt keine Hinweise für Auswirkungen einer Erythropoetin-Therapie auf die Verstoffwechselung
anderer Arzneimittel.
Da jedoch Ciclosporin an Erythrozyten gebunden wird, besteht potentiell die Möglichkeit einer
Wechselwirkung. Wird Erythropoetin zusammen mit Ciclosporin angewendet, sollten die Blutspiegel
von Ciclosporin kontrolliert und die Ciclosporindosis dem steigenden Hämatokrit angepasst werden.
Aus in vitro-Untersuchungen an Tumorgeweben ergeben sich keine Hinweise auf eine
Wechselwirkung zwischen Epoetin alfa und G-CSF oder GM-CSF bezüglich hämatologischer
Differenzierung oder Proliferation.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle
Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollte Erythropoetin
während der Schwangerschaft und Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende
Nutzen das mögliche Risiko für den Fetus überwiegt.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Retacrit hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit
zum Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
Retacrit ist ein biologisches Arzneimittel. Die Ergebnisse klinischer Prüfungen mit Retacrit stehen in
Übereinstimmung mit dem Sicherheitsprofil anderer, bereits zugelassener Erythropoetine. Basierend
auf den Ergebnissen klinischer Studien mit anderen, bereits zugelassenen Erythropoetinen sind bei
ungefähr 8% der mit Erythropoetin behandelten Patienten Nebenwirkungen zu erwarten.
Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Erythropoetin werden hauptsächlich bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz oder malignen Grunderkrankungen beobachtet. Bei diesen
Nebenwirkungen handelt es sich meistens um Kopfschmerzen und dosisabhängigen Blutdruckanstieg.
Eine hypertensive Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen kann auftreten. Als mögliches
Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende, migräneartige Kopfschmerzen beachtet werden.
Allgemein
Unspezifische Hautausschläge werden im Zusammenhang mit Epoetin alfa beschrieben.
Insbesondere bei Behandlungsbeginn können grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen,
Gelenkschmerzen, Schwächegefühl, Benommenheit und Müdigkeit vorkommen.
Thrombozytose wurde beobachtet, sie tritt aber sehr selten auf (siehe Abschnitt 4.4).
Über thrombotische, vaskuläre Ereignisse wie myokardiale Ischämien, Myokardinfarkte,
zerebrovaskuläre Ereignisse (Hirnblutung, Hirninfarkt), transitorische ischämische Attacken, tiefe
venöse Thrombosen, arterielle Thrombosen, Lungenembolien, Aneurysmen, Retinalthrombosen und
Blutgerinnsel in künstlichen Nieren wurde bei Patienten unter Erythropoetin-Behandlung berichtet.
Selten wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen unter Epoetin alfa berichtet, einschließlich
Einzelfällen von Angioödemen und anaphylaktischen Reaktionen.
35
Es wurde über das Auftreten von antikörpervermittelter Erythroblastopenie (PRCA) nach monate- bis
jahrelanger Behandlung mit Epoetin alfa berichtet. Bei den meisten dieser Patienten wurden
Antikörper gegen Erythropoetine beobachtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Erwachsene und pädiatrische Hämodialysepatienten, erwachsene Peritonealdialysepatienten und
erwachsene Prädialysepatienten mit Niereninsuffizienz.
Die häufigste Nebenwirkung während der Behandlung mit Epoetin alfa ist ein dosisabhängiger
Anstieg des Blutdrucks oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie. Dieser
Blutdruckanstieg kann mit Arzneimitteln behandelt werden. Außerdem wird insbesondere zu
Therapiebeginn eine Überwachung des Blutdrucks, empfohlen. Die folgenden Nebenwirkungen
kamen auch bei einzelnen Patienten mit normalem oder erniedrigtem Blutdruck vor: Hypertensive
Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen (z.B. Kopfschmerzen und Konfusion) und
generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle, die eine sofortige ärztliche und intensivmedizinische
Behandlung erforderten. Als mögliches Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende,
migräneartige Kopfschmerzen besonders beachtet werden.
Shunt-Thrombosen können vorkommen, besonders bei Patienten mit Neigung zu Hypotonie oder bei
Komplikationen an den arteriovenösen Fisteln (z. B. Stenosen, Aneurysmen, etc.). Eine frühzeitige
Shuntrevision und Thromboseprophylaxe durch Gabe von z. B. Acetylsalicylsäure wird bei diesen
Patienten empfohlen.
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten
Bei mit Epoetin alfa behandelten Patienten kann es zu Bluthochdruck kommen. Daher sollten
Hämoglobinwert und Blutdruck sorgfältig überwacht werden.
Eine erhöhte Inzidenz thrombovaskulärer Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8 Allgemein) wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Erythropoetinen beobachtet.
Patienten, die präoperativ an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen
Unabhängig von der Behandlung mit Erythropoetin kann es bei chirurgischen Patienten mit
kardiovaskulären Erkrankungen nach wiederholten Blutspenden zu thrombotischen und vaskulären
Komplikationen kommen. Daher sollte bei diesen Patienten routinemäßig ein Volumenersatz
durchgeführt werden.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von Erythropoetin ist sehr groß. Überdosierung von Erythropoetin kann zu
Wirkungen führen, die die pharmakologischen Effekte des Hormons noch weiter verstärken können.
Bei exzessiv hohen Hämoglobinkonzentrationen kann eine Phlebotomie durchgeführt werden.
Zusätzliche supportive Maßnahmen sollten nach Bedarf durchgeführt werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika, Erythropoetin
ATC-Code: B03XA01
Erythropoetin ist ein Glykoprotein, das als Mitose-stimulierender Faktor und Differenzierungshormon
die Bildung von Erythrozyten aus Vorläuferzellen des Stammzellkompartiments stimuliert.
Das apparente Molekulargewicht von Erythropoetin beträgt 32000 – 40000 Dalton. Der aus 165
Aminosäuren bestehende Proteinanteil des Moleküls macht ungefähr 58% des
36
Gesamtmolekulargewichts aus. Die vier Kohlenhydratketten sind durch drei N-Glykosidbindungen
und eine O-Glykosidbindung an das Protein gebunden. Epoetin zeta ist in der Aminosäurensequenz
identisch und in der Kohlenhydratzusammensetzung gleichartig zu dem endogenen humanen
Erythropoetin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Die biologische Wirksamkeit von Erythropoetin wurde in verschiedenen Tiermodellen in vivo
(gesunde und anämische Ratten, polyzythämische Mäuse) nachgewiesen. Nach Gabe von
Erythropoetin steigen die Erythrozytenzahl, der Hb-Wert und die Retikulozytenzahl sowie die 59FeEinbaurate an.
Ein erhöhter 3H-Thymidineinbau in die erythoiden kernhaltigen Milzzellen wurde in vivo (MausMilzzell-Kultur) nach Inkubation mit Erythropoetin festgestellt. Mit Hilfe von Zellkulturen humaner
Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, dass Erythropoetin spezifisch die Erythropoese
stimuliert, während die Leukopoese nicht beeinflusst wird. Zytotoxische Wirkungen von
Erythropoetin auf die Knochenmarkszellen konnten nicht festgestellt werden.
Wie andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren zeigte auch Erythropoetin in vitro stimulierende
Eigenschaften gegenüber humanen Endothelzellen.
721 Krebspatienten unter Non-Platin-Chemotherapie wurden in drei Plazebo-kontrollierte Studien
aufgenommen, es handelte sich dabei um 389 Patienten mit hämatologischen Malignomen (221 mit
multiplem Myelom, 144 mit Non-Hodgkin-Lymphom und 24 mit anderen hämatologischen
Malignomen) und 332 Patienten mit soliden Tumoren (172 Mammakarzinome, 64 gynäkologische
Malignome, 23 Bronchial-, 22 Prostata-, 21 Gastrointestinalkarzinome und 30 Tumore anderer
Typen). Zwei großangelegte offene Studien erfolgten an 2697 Krebspatienten unter Non-PlatinChemotherapie, es handelte sich dabei um 1895 Patienten mit soliden Tumoren (683 Mamma- und
260 Bronchialkarzinome, 174 gynäkologische und 300 gasttrointestinale Tumore sowie 478 Tumore
anderer Typen) und 802 Patienten mit hämatologischen Malignomen.
In einer prospektiven, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie an 375 anämischen
Patienten mit diversen nicht-myeloischenTumoren unter Non-Platin-Chemotherapie verringerten sich
signifikant die mit der Anämie zusammenhängenden Folgeerscheinungen (z.B. Fatigue/Erschöpfung,
verminderte Leistungsfähigkeit, Aktivitätsminderung), wie die Untersuchung anhand der folgenden
Instrumente und Skalen zeigte: allgemeine Skala des Functional Assessment of Cancer
Therapy-Anaemia (FACT-An), Fatigue-Skala des FACT-An sowie die Cancer Linear Analogue Scale
(CLAS). In zwei kleineren, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Prüfungen fand sich keine
signifikante Besserung der anhand der EORTC-QLQ-C30-Skalen bzw, der CLAS bewerteten
Parameter der Lebensqualität.
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der in erster Linie die Produktion roter Blutzellen anregt.
Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen vorhanden sein. Es
gibt keine ausreichenden Daten, die belegen, dass die Anwendung von Erythropoetin-haltigen
Produkten einen negativen Effekt auf die Tumor-Progressionszeit oder die progressionsfreie
Überlebenszeit hat.
Zwei Studien untersuchten den Effekt von Erythropoetinen auf das Überleben und/oder die
Tumorprogression von exogenem Erythropoetin mit höheren Hämoglobin-Zielwerten.
In einer randomisierten Plazebo-kontrollierten Studie mit Epoetin alfa bei 939 Patientinnen mit
metastasierten Mammakarzinomen wurde die Studienmedikation mit dem Ziel, den Hämoglobinwert
zwischen 12 und 14 g/dl aufrecht zu halten, gegeben. Nach 4 Monaten war die Sterblichkeit aufgrund
der Krankheitsprogression bei den Frauen, die Epoetin alfa erhielten, höher (6 % vs. 3 %). Die
Gesamtmortalität war im Epoetin-alfa-Arm signifikant erhöht.
In einer anderen Plazebo-kontrollierten Studie mit Epoetin beta bei 351 Patienten mit Kopf-HalsTumoren wurde die Studienmedikation gegeben, um einen Hämoglobinwert von 14 g/dl bei Frauen
und von 15 g/dl bei Männern aufrecht zu halten. Die lokoregionale progressionsfreie Überlebenszeit
37
war bei Patienten, die Epoetin beta erhielten, signifikant kürzer.
Die Ergebnisse dieser Studien wurden durch Ungleichgewichte zwischen den Behandlungsgruppen
(höherer ECOG-Score, höherer Schweregrad der Erkrankung zu Studienbeginn bei den Epoetin-alfaStudien, Tumorlokalisation, Rauchverhalten, Heterogenität der Studienpopulation in den Studien mit
Epoetin beta) beeinflusst. Außerdem zeigten verschiedene andere Studien eine tendenziell verbesserte
Überlebenszeit, was darauf hindeutet, dass Erythropoetin keine negativen Effekte auf die
Tumorprogression hat.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Intravenöse Anwendung
Die Erythropoetinmessung nach intravenöser Mehrfachgabe ergab eine Halbwertszeit von ungefähr
4 Stunden bei gesunden Probanden und eine etwas längere Halbwertszeit bei niereninsuffizienten
Patienten (ungefähr 5 Stunden). Bei Kindern wurde eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden
berichtet.
Subkutane Anwendung
Nach subkutaner Anwendung sind die Erythropoetin-Serumkonzentrationen deutlich niedriger als die
Konzentrationen, die nach intravenöser Injektion erreicht werden. Die Spiegel steigen langsam an und
erreichen 12 - 18 Stunden nach der Gabe ein Maximum. Dieses Maximum liegt stets deutlich unter
demjenigen, das bei intravenöser Gabe entsteht (ungefähr 1/20 des Wertes).
Es gibt keine Kumulation: die Serumspiegel bleiben gleich, unabhängig davon, ob sie 24 Stunden nach
der ersten Gabe oder 24 Stunden nach der letzten Gabe bestimmt werden.
Für die subkutane Anwendung ist die Halbwertszeit schwer zu bestimmen. Sie wird auf etwa 24
Stunden geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von subkutan injiziertem Erythropoetin beträgt ca. 20 % der
intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Toxizitätsstudien an Hunden und Ratten, nicht jedoch bei Affen, war die Erythropoetin-Therapie
mit subklinischer Knochenmarkfibrose assoziiert. (Knochenmarkfibrose ist eine bekannte
Komplikation der chronischen Niereninsuffizienz beim Menschen und könnte auf einen sekundären
Hyperparathyreoidismus oder unbekannte Faktoren zurückzuführen sein. In einer Studie an
Hämodialysepatienten, die drei Jahre mit Erythropoetin behandelt wurden, war die Inzidenz der
Knochenmarkfibrose gegenüber der Kontrollgruppe mit Dialysepatienten, die nicht mit Erythropoetin
behandelt wurden, nicht erhöht.).
In Tierversuchen mit annähernd der 20-fachen der zur Anwendung beim Menschen empfohlenen
Wochendosis führte Erythropoetin zu vermindertem fötalem Körpergewicht, zu einer Verzögerung der
Ossifikation und zu einem Anstieg der fötalen Sterblichkeit. Es wird angenommen, dass dies auf eine
verminderte maternale Gewichtszunahme zurückzuführen ist.
Erythropoetin zeigte keinerlei Veränderungen in Mutagenitätstests an Bakterien- und Säugerzellen
bzw. im in vivo-Mikronucleustest an Mäusen. Langzeitstudien zur Kanzerogenität sind nicht
durchgeführt worden. In der Literatur gibt es widersprüchliche Berichte bezüglich einer
tumorproliferierenden Wirkung von Erythropoetinen. Diese Berichte stützen sich auf in vitro-Befunde
mit Zellen aus humanen Tumorgewebsproben, die für die klinische Situation aber von unsicherer
Signifikanz sind.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat
38
Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat
Natriumchlorid
Calciumchlorid-Dihydrat
Polysorbat 20
Glycin
Leucin
Isoleucin
Threonin
Glutaminsäure
Phenylalanin
Wasser für Injektionszwecke
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Salzsäure (zur pH-Einstellung)
6.2
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter Injektionsnadel und PTFE-beschichtetem
Kolbenstopfen.
Jede Fertigspritze enthält 0,9 ml Injektionslösung.
Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Instruktionen für die Handhabung von Retacrit:
1.
Sobald die Spritze aus der Blisterpackung herausgenommen wurde, ist zu überprüfen, ob die
Lösung klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln ist.
2.
Schutzkappe von der Spritzennadel abnehmen und Spritze und Nadel entlüften, indem die
Spritze senkrecht gehalten und der Kolben vorsichtig nach oben gedrückt wird.
3.
Die Spitze ist jetzt gebrauchsfertig.
Retacrit darf nicht angewendet werden, wenn
•
die Versiegelung der Blisterpackung beschädigt oder die Blisterpackung in anderer Weise
beschädigt ist
•
die Flüssigkeit verfärbt ist oder Partikel darin zu erkennen sind
•
Flüssigkeit aus der Fertigspritze ausgetreten oder in der versiegelten Blisterpackung
Kondenswasserbildung zu sehen ist
•
es versehentlich gefroren worden sein könnte.
39
Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Nicht schütteln.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
[TT/MM/JJJJ]
10.
STAND DER INFORMATION
40
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Retacrit 4000 I.E./0,4 ml Injektionslösung in Fertigspritze
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Fertigspritze mit 0,4 ml Injektionslösung enthält 4000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin zeta*
(rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 10000 I.E. Epoetin zeta pro ml.
*Hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in einer Ovarialzelllinie des chinesischen
Hamsters (CHO).
Sonstiger Bestandteil:
Jede Fertigspritze enthält 0,20 mg Phenylalanin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung in Fertigspritze.
Klare, farblose Lösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
−
Behandlung der Anämie infolge chronischer Niereninsuffizienz bei Erwachsenen und
pädiatrischen Patienten unter Hämodialysebehandlung und bei Erwachsenen unter
Peritonealdialysebehandlung (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der schweren symptomatischen renalen Anämie bei Erwachsenen mit
Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der Anämie und Reduktion des Transfusionsbedarfs bei Erwachsenen, die wegen
solider Tumore bzw. eines malignen Lymphoms oder multiplen Myeloms eine Chemotherapie
erhalten und bei denen das Risiko einer Transfusion auf Grund des Allgemeinzustandes (z.B.
kardiovaskulärer Status, vorbestehende Anämie bei Beginn der Chemotherapie) besteht.
Retacrit kann zur Steigerung der autologen Blutgewinnung bei Patienten in einem
Eigenblutspendeprogramm eingesetzt werden. Die Anwendung in dieser Indikation muss
gegenüber dem bekannten Risiko thrombembolischer Ereignisse abgewogen werden. Es sollten
nur Patienten mit mittelschwerer Anämie (Hämoglobin [Hb] 10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], kein
Eisenmangel) behandelt werden, falls blutsparende Maßnahmen nicht verfügbar oder
unzureichend sind, sofern der geplante größere operative Eingriff große Mengen an Blut
erfordert (4 oder mehr Einheiten Blut bei Frauen bzw. 5 oder mehr Einheiten Blut bei
Männern).
−
−
−
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Einleitung der Behandlung mit Retacrit muss unter der Aufsicht von Ärzten erfolgen, die
Erfahrung mit der Behandlung von Patienten mit den oben aufgeführten Indikationen haben.
−
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz muss das Arzneimittel intravenös gegeben werden
41
(siehe Abschnitt 4.4).
Die angestrebte Hämoglobinkonzentration liegt zwischen 10 und 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), mit
Ausnahme von pädiatrischen Patienten, deren Hämoglobinkonzentration zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l) liegen sollte.
Der Anstieg des Hämoglobinspiegels sollte pro Monat circa 1 g/dl (0,62 mmol/l) betragen und nicht
mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat ausmachen, um die Risiken einer Zunahme der Hypertonie zu
minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzerkrankung
oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase die
Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht übersteigen.
Erwachsene unter Hämodialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche intravenös gegeben.
Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese schrittweise in
mindestens vierwöchigen Abständen erfolgen. Mit jedem Schritt sollte die
Dosis um 25 I.E. pro kg 3-mal pro Woche erhöht bzw. reduziert werden.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–
7,5 mmol/l). Die empfohlene wöchentliche Gesamtdosis beträgt 75 bis
300 I.E./kg und ist intravenös zu geben.
Die verfügbaren klinischen Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit anfänglich sehr niedrigen
Hämoglobinwerten (<6 g/dl bzw.<3,75 mmol/l) eine höhere Erhaltungsdosis benötigen als Patienten,
bei denen die anfängliche Anämie weniger schwer ausgeprägt ist (Hb >8 g/dl bzw. >5 mmol/l).
Pädiatrische Patienten unter Hämodialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche intravenös gegeben.
Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese schrittweise um jeweils
25 I.E. pro kg 3-mal pro Woche in mindestens vierwöchigen Abständen
erfolgen, bis der Zielwert erreicht ist.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l).
Im Allgemeinen sind bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von unter 30 kg höhere
Erhaltungsdosen erforderlich als bei Patienten über 30 kg und bei Erwachsenen. In klinischen
Prüfungen wurden nach sechsmonatiger Behandlung die folgenden Erhaltungsdosen festgestellt:
Dosis (I.E./kg, gegeben 3 x pro Woche)
Körpergewicht (kg)
Median
Übliche Erhaltungsdosis
<10
100
75-150
10-30
75
60-150
>30
33
30-100
Die vorliegenden klinischen Daten lassen darauf schließen, dass bei Patienten mit anfänglich sehr
niedrigen Hämoglobinwerten (<6,8 g/dl bzw. <4,25 mmol/l) eine höhere Erhaltungsdosis erforderlich
sein könnte als bei Patienten, deren Hämoglobinwerte anfangs höher sind (>6,8 g/dl bzw.
>4,25 mmol/l).
42
Erwachsene unter Peritonealdialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
Anfangsdosis: 50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 2-mal pro Woche
intravenös gegeben.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau (Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl
(6,2-7,5 mmol/l). Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 25 und
50 I.E. pro kg 2-mal pro Woche, verteilt auf zwei gleichgroße Dosen.
−
Erwachsene mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
Anfangsdosis: 50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche
intravenös gegeben, falls erforderlich mit einer Dosissteigerung in Schritten
von 25 I.E./kg (3-mal pro Woche), bis der gewünschte Zielwert erreicht ist
(dies sollte schrittweise in mindestens vierwöchigen Abständen erfolgen).
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–
7,5 mmol/l). Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 17 und 33 I.E. pro
kg 3-mal pro Woche und wird intravenös gegeben.
Die maximale Dosis von 200 I.E./kg 3-mal pro Woche sollte nicht überschritten werden.
−
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten
Retacrit sollte subkutan gegeben werden.
Patienten mit Anämie (z.B. Hb ≤11 g/dl [6,8 mmol/l]) sollten eine Therapie mit Retacrit erhalten. Die
Hämoglobin-Zielkonzentration beträgt circa 12 g/dl (7,5 mmol/l). Eine Hämoglobinkonzentration von
13 g/dl (8,1 mmol/l) sollte nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.1).
Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Retacrit-Behandlung 1 Monat fortgesetzt werden.
Die Anfangsdosis beträgt 150 I.E. pro kg Körpergewicht, 3-mal pro Woche subkutan gegeben.
Alternativ kann Retacrit auch mit einer Initialdosis von 450 I.E. pro kg 1-mal wöchentlich subkutan
gegeben werden.
Wenn nach 4 Behandlungswochen der Hämoglobinwert um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die
Retikulozytenzahl um mindestens 40000 Zellen/μl gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert
angestiegen ist, sollte die Dosis von 150 I.E./kg 3-mal pro Woche bzw. 450 I.E./kg 1-mal pro Woche
beibehalten werden. Beträgt der Anstieg des Hämoglobins weniger als 1 g/dl (<0,62 mmol/l) bzw. der
Retikulozytenzahl weniger als 40000 Zellen/μl gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert, wird die
Dosis auf 300 I.E./kg 3-mal pro Woche erhöht. Wenn nach weiteren 4 Behandlungswochen mit
300 I.E./kg 3-mal pro Woche der Hämoglobinspiegel um ≥1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die
Retikulozytenzahl um ≥40 000 Zellen/μl angestiegen ist, sollte die Dosis von 300 I.E./kg 3-mal pro
Woche beibehalten werden. Beträgt jedoch der Anstieg des Hämoglobins weniger als 1 g/dl
(< 0,62 mmol/l) und der Retikulozytenzahl weniger als 40000 Zellen/μl, ist ein Ansprechen auf die
Retacrit-Therapie unwahrscheinlich und die Behandlung sollte abgebrochen werden.
43
Die empfohlene Dosierung wird in folgendem Diagramm beschrieben:
Dosisanpassung
Wenn der Hämoglobinwert pro Monat um mehr als 2 g/dl (>1,25 mmol/l) ansteigt, sollte die
Retacrit-Dosis um circa 25–50% reduziert werden. Falls der Hämoglobinwert 13 g/dl (8,1 mmol/l)
übersteigt, wird die Behandlung unterbrochen, bis der Wert auf 12 g/dl (7,5 mmol/l) gefallen ist. Die
Wiederaufnahme der Therapie erfolgt dann mit einer um 25 % reduzierten Dosis.
−
Erwachsene, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen
Retacrit sollte intravenös gegeben werden.
Retacrit ist zum Zeitpunkt der Blutspende nach Abschluss der Blutentnahme zu gegeben.
Patienten mit leichter Anämie (Hämatokrit von 33–39%), bei denen die vorsorgliche Einlagerung von
≥4 Blutkonserven geplant ist, sollten Retacrit in einer Dosis von 600 I.E./kg 2-mal pro Woche für
3 Wochen vor dem operativen Eingriff erhalten.
Bei allen mit Retacrit behandelten Patienten ist während des gesamten Behandlungszeitraums eine
adäquate Eisensubstitution (z.B. 200 mg elementares Eisen oral pro Tag) durchzuführen. Um hohe
Eisenreserven vor Beginn der Retacrit-Therapie zu erhalten, sollte mit einer oralen Eisensubstitution
so früh wie möglich begonnen werden, z. B. einige Wochen vor Beginn des autologen
Blutspendeprogramms.
44
Art der Anwendung
Intravenöse Injektion
Die Gabe sollte in Abhängigkeit von der Gesamtdosis und über mindestens 1-5 Minuten erfolgen. Bei
Hämodialyse-Patienten kann während der Dialysesitzung eine Bolusinjektion über einen geeigneten
venösen Port des Dialyseschlauchs gegeben werden. Alternativ kann am Ende der Dialysesitzung die
Injektion in den Schlauch der Fistelkanüle erfolgen, wobei durch anschließende Gabe von 10 ml
9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung der Schlauch gespült wird um sicherzustellen,
dass das Arzneimittel vollständig in den Kreislauf gelangt.
Bei Patienten, die auf die Behandlung mit "Grippe-ähnlichen" Symptomen reagieren, ist eine
langsamere Injektion vorzuziehen.
Retacrit soll nicht als intravenöse Infusion gegeben werden.
Retacrit darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe Abschnitt 6.2).
Subkutane Injektion
Generell sollte pro Injektionsstelle ein Volumen von maximal 1 ml nicht überschritten werden. Wenn
größere Volumina gegeben werden müssen, sollten diese auf mehrere Injektionsstellen verteilt
werden.
Die Injektionen werden in die Gliedmaßen (Oberschenkel) oder in die vordere Bauchwand gegeben.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz darf Retacrit nicht subkutan angewendet werden. Das
Arzneimittel muss intravenös gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4 - Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz).
4.3
Gegenanzeigen
−
−
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Patienten, bei denen nach Behandlung mit einem Erythropoetin eine Erythroblastopenie (Pure
Red Cell-Aplasie, PRCA) auftrat, dürfen weder Retacrit noch irgend ein anderes Erythropoetin
erhalten (siehe Abschnitt 4.4).
−
−
Unkontrollierte Hypertonie.
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der autologen Blutgewinnung": Herzinfarkt oder
Schlaganfall innerhalb eines Monats vor der Behandlung, instabile Angina pectoris, erhöhtes
Risiko tiefer Venenthrombosen (z.B. anamnestisch bekannte Thrombembolien).
Patienten, bei denen aus irgendeinem Grund keine adäquate Thromboseprophylaxe
durchgeführt werden kann.
−
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemein
Wie bei allen Patienten, die Erythropoetin erhalten, kann unter Behandlung mit Retacrit der Blutdruck
ansteigen. Der Blutdruck sollte bei allen Patienten (sowohl Epoetinbehandlungs-naive als auch bereits
mit Epoetin behandelte Patienten) vor der Behandlung, zu Beginn und während der Behandlung mit
Retacrit engmaschig überwacht und gegebenenfalls eingestellt werden. Es kann eine zusätzliche oder
verstärkte blutdrucksenkende Therapie erforderlich sein. Wenn der Blutdruck nicht ausreichend
eingestellt werden kann, sollte die Behandlung mit Retacrit beendet werden.
Retacrit sollte bei Epilepsie und chronischer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.
Während der Behandlung mit Erythropoetin kann es innerhalb des Normbereiches zu einem leichten
dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl kommen. Dieser ist bei fortgesetzter Behandlung
45
rückläufig. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl während der ersten 8 Wochen der Behandlung
regelmäßig zu überwachen.
Vor Einleiten und während der Therapie mit Retacrit sind andere mögliche Ursachen der Anämie
(Eisenmangel, Hämolyse, Blutverlust, Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure) abzuklären und
gegebenenfalls zu behandeln. In den meisten Fällen kommt es gleichzeitig mit dem Anstieg des
Hämatokrits zu einem Absinken der Serum-Ferritinkonzentration. Für das Erzielen eines optimalen
Ansprechens auf Erythropoetin müssen ausreichende Eisenreserven sichergestellt werden:
−
für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, deren Serum-Ferritinkonzentration unter
100 ng/ml liegt, wird eine orale Eisensubstitution empfohlen, z.B. 200-300 mg/Tag (100200 mg/Tag bei pädiatrischen Patienten).
−
für alle Tumorpatienten, bei denen die Transferrinsättigung weniger als 20% beträgt, wird eine
orale Eisensubstitution mit 200-300 mg/Tag empfohlen.
Alle genannten zusätzlichen Anämieursachen müssen bei der Entscheidung über die Steigerung der
Erythropoetindosis bei Tumorpatienten sorgfältig in Betracht gezogen werden.
Perioperativ sind stets die Maßgaben der Good Practice des Blutmanagements zu beachten.
Dieses Arzneimittel enthält Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.
Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist
nahezu"natriumfrei".
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Es gibt keine ausreichenden Daten zur Immunogenität von Retacrit bei subkutaner Anwendung bei
Patienten mit einem Risiko für eine Antikörper-induzierte Erythroblastopenie (PRCA), z.B. Patienten
mit renaler Anämie. Daher muss das Arzneimittel bei Patienten mit renaler Anämie intravenös
gegeben werden.
Der Hämoglobinspiegel sollte engmaschig kontrolliert werden, bis sich der Hb-Wert stabilisiert hat.
Danach sollten Messungen in regelmäßigen zeitlichen Abständen erfolgen. Der Anstieg des
Hämoglobinspiegels sollte pro Monat circa 1 g/dl (0,62 mmol/l) betragen und nicht mehr als 2 g/dl
(1,25 mmol/l) pro Monat ausmachen, um das Risiko einer Entstehung oder einer Zunahme der
Hypertonie zu minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzkrankheit
oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase die
in Abschnitt 4.2 empfohlene Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht übersteigen.
Bei fehlendem Ansprechen auf Erythropoetin ist unverzüglich nach ursächlichen Faktoren zu suchen.
Diese können sein: Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel, Aluminiumintoxikation, interkurrente
Infektionen, Entzündungs- oder Traumaepisoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse oder
Knochenmarksfibrose jeglicher Ursache.
Sehr selten wurde von Fällen einer antikörpervermittelten PRCA bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz berichtet, denen Erythropoetin subkutan gegeben worden war. Bei Patienten mit
plötzlichem Wirkverlust, definiert als Verminderung der Hämoglobinwerte (1-2 g/dl pro Monat) mit
erhöhtem Bedarf an Transfusionen, sollte der Retikulozytenwert bestimmt und nach typischen
Ursachen fehlenden Ansprechens (z.B. Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel,
Aluminiumintoxikation, Infektion oder Entzündung, Blutverlust, Hämolyse) gesucht werden. Wenn
sich keine Ursache nachweisen lässt, ist eine Knochenmarkuntersuchung auf PRCA in Betracht zu
ziehen.
Wenn die Diagnose PRCA gestellt wird, muss die Therapie mit Retacrit unverzüglich abgebrochen
werden und es ist eine Untersuchung auf Erythropoetin-Antikörper in Betracht zu ziehen. Der Patient
46
darf nicht auf ein anderes Erythropoetin-haltiges Arzneimittel umgestellt werden, weil ErythropoetinAntikörper mit anderen Erythropoetinen kreuzreagieren. Andere Ursachen einer Erythroblastopenie
sollten ausgeschlossen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Zur Überprüfung eines eventuellen Wirksamkeitsverlusts bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz werden Kontrollen der Retikozytenzahl in regelmäßigen Abständen empfohlen.
In Einzelfällen wurde über Hyperkaliämie berichtet. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
kann die Korrektur der Anämie zu gesteigertem Appetit und damit zu vermehrter Kalium- und
Proteinaufnahme führen. Die Dialysemodalitäten müssen daher möglicherweise periodisch angepasst
werden, um Harnstoff, Kreatinin und Kalium im gewünschten Bereich zu behalten. Bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz sollten die Serumelektrolyte überwacht werden. Bei erhöhtem oder
steigendem Kaliumwert sollte erwogen werden, die Retacrit-Therapie bis zur Normalisierung der
Kaliumwerte zu unterbrechen.
Im Verlauf der Therapie mit Erythropoetin ist aufgrund des erhöhten Hämatokrits häufig eine
Steigerung der Heparindosis während der Hämodialyse notwendig. Bei nicht optimaler
Heparinisierung ist ein Verschluss des Dialysesystems möglich.
Nach zur Zeit vorliegenden Erkenntnissen wird durch die Behandlung der Anämie mit Retacrit bei
Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, das Fortschreiten der
Niereninsuffizienz nicht beschleunigt.
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie unter einer Chemotherapie
Bei Tumorpatienten unter Chemotherapie ist bei der Beurteilung, ob die Retacrit-Therapie erfolgreich
ist (Patienten, die möglicherweise transfundiert werden müssen) zu bedenken, dass nach der
Anwendung von Erythropoetin 2-3 Wochen vergehen können, bis Erythropoetin-induzierte
Erythrozyten auftreten.
Die Hämoglobinspiegel sollten bis zum Erreichen eines stabilen Wertes engmaschig kontrolliert
werden und auch regelmäßig danach. Wenn die Hämoglobinkonzentration pro Monat um mehr als
2 g/dl (1,25 mmol/l) ansteigt oder der Hämoglobinspiegel mehr als 13 g/dl (8,1 mmol/l) beträgt, sind
die in Abschnitt 4.2 genannten Hinweise zur Dosisanpassung genau zu beachten, um mögliche
Risikofaktoren thrombotischer Ereignisse zu minimieren (siehe Abschnitt 4.2).
Da bei Tumorpatienten, die Erythropoetine gegeben bekommen, eine erhöhte Inzidenz von
thrombotischen, vaskulären Ereignissen (TVE) beobachtet werden konnte (siehe Abschnitt 4.8), sollte
das Risiko gegenüber den aus der Behandlung (mit Retacrit) abgeleiteten Vorteilen sehr sorgfältig
abgewogen werden. Dies gilt besonders bei Tumorpatienten mit einem erhöhten Risiko für TVE, z. B.
Adipositas oder bei Patienten mit TVE in der Anamnese (z. B. tiefe Venenthrombosen oder
Lungenembolien).
Erwachsene Chirurgie-Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Alle speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die mit einem autologen
Blutspendeprogramm assoziiert sind, insbesondere routinemäßiger Volumenersatz, sollten
berücksichtigt werden.
Potenzielles Tumorwachstum
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der vor allem die Bildung roter Blutkörperchen stimuliert. Es
ist jedoch nicht auszuschließen, dass Erythropoetin auch als Wachstumsfaktor für jegliche Tumore,
insbesondere myeloide Malignome, wirken kann (siehe Abschnitt 5.3). Erythropoetin-Rezeptoren
finden sich auch auf der Oberfläche verschiedener maligner Zelllinien und auf bioptisch gewonnenem
Tumorgewebe. Es ist aber nicht bekannt, ob diese Rezeptoren funktionsfähig sind.
47
Zwei kontrollierte klinische Studien, in denen Erythropoetine-Patienten mit verschiedenen Tumoren
einschließlich Kopf-Hals-Tumoren und Brustkrebs gegeben wurden, zeigten eine ungeklärt erhöhte
Mortalität (siehe Abschnitt 5.1).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es gibt keine Hinweise für Auswirkungen einer Erythropoetin-Therapie auf die Verstoffwechselung
anderer Arzneimittel.
Da jedoch Ciclosporin an Erythrozyten gebunden wird, besteht potentiell die Möglichkeit einer
Wechselwirkung. Wird Erythropoetin zusammen mit Ciclosporin angewendet, sollten die Blutspiegel
von Ciclosporin kontrolliert und die Ciclosporindosis dem steigenden Hämatokrit angepasst werden.
Aus in vitro-Untersuchungen an Tumorgeweben ergeben sich keine Hinweise auf eine
Wechselwirkung zwischen Epoetin alfa und G-CSF oder GM-CSF bezüglich hämatologischer
Differenzierung oder Proliferation.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle
Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollte Erythropoetin
während der Schwangerschaft und Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende
Nutzen das mögliche Risiko für den Fetus überwiegt.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Retacrit hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit
zum Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
Retacrit ist ein biologisches Arzneimittel. Die Ergebnisse klinischer Prüfungen mit Retacrit stehen in
Übereinstimmung mit dem Sicherheitsprofil anderer, bereits zugelassener Erythropoetine. Basierend
auf den Ergebnissen klinischer Studien mit anderen, bereits zugelassenen Erythropoetinen sind bei
ungefähr 8% der mit Erythropoetin behandelten Patienten Nebenwirkungen zu erwarten.
Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Erythropoetin werden hauptsächlich bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz oder malignen Grunderkrankungen beobachtet. Bei diesen
Nebenwirkungen handelt es sich meistens um Kopfschmerzen und dosisabhängigen Blutdruckanstieg.
Eine hypertensive Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen kann auftreten. Als mögliches
Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende, migräneartige Kopfschmerzen beachtet werden.
Allgemein
Unspezifische Hautausschläge werden im Zusammenhang mit Epoetin alfa beschrieben.
Insbesondere bei Behandlungsbeginn können grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen,
Gelenkschmerzen, Schwächegefühl, Benommenheit und Müdigkeit vorkommen.
Thrombozytose wurde beobachtet, sie tritt aber sehr selten auf (siehe Abschnitt 4.4).
Über thrombotische, vaskuläre Ereignisse wie myokardiale Ischämien, Myokardinfarkte,
zerebrovaskuläre Ereignisse (Hirnblutung, Hirninfarkt), transitorische ischämische Attacken, tiefe
venöse Thrombosen, arterielle Thrombosen, Lungenembolien, Aneurysmen, Retinalthrombosen und
Blutgerinnsel in künstlichen Nieren wurde bei Patienten unter Erythropoetin-Behandlung berichtet.
Selten wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen unter Epoetin alfa berichtet, einschließlich
48
Einzelfällen von Angioödemen und anaphylaktischen Reaktionen.
Es wurde über das Auftreten von antikörpervermittelter Erythroblastopenie (PRCA) nach monate- bis
jahrelanger Behandlung mit Epoetin alfa berichtet. Bei den meisten dieser Patienten wurden
Antikörper gegen Erythropoetine beobachtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Erwachsene und pädiatrische Hämodialysepatienten, erwachsene Peritonealdialysepatienten und
erwachsene Prädialysepatienten mit Niereninsuffizienz.
Die häufigste Nebenwirkung während der Behandlung mit Epoetin alfa ist ein dosisabhängiger
Anstieg des Blutdrucks oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie. Dieser
Blutdruckanstieg kann mit Arzneimitteln behandelt werden. Außerdem wird insbesondere zu
Therapiebeginn eine Überwachung des Blutdrucks, empfohlen. Die folgenden Nebenwirkungen
kamen auch bei einzelnen Patienten mit normalem oder erniedrigtem Blutdruck vor: Hypertensive
Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen (z.B. Kopfschmerzen und Konfusion) und
generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle, die eine sofortige ärztliche und intensivmedizinische
Behandlung erforderten. Als mögliches Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende,
migräneartige Kopfschmerzen besonders beachtet werden.
Shunt-Thrombosen können vorkommen, besonders bei Patienten mit Neigung zu Hypotonie oder bei
Komplikationen an den arteriovenösen Fisteln (z. B. Stenosen, Aneurysmen, etc.). Eine frühzeitige
Shuntrevision und Thromboseprophylaxe durch Gabe von z. B. Acetylsalicylsäure wird bei diesen
Patienten empfohlen.
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten
Bei mit Epoetin alfa behandelten Patienten kann es zu Bluthochdruck kommen. Daher sollten
Hämoglobinwert und Blutdruck sorgfältig überwacht werden.
Eine erhöhte Inzidenz thrombovaskulärer Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8 Allgemein) wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Erythropoetinen beobachtet.
Patienten, die präoperativ an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen
Unabhängig von der Behandlung mit Erythropoetin kann es bei chirurgischen Patienten mit
kardiovaskulären Erkrankungen nach wiederholten Blutspenden zu thrombotischen und vaskulären
Komplikationen kommen. Daher sollte bei diesen Patienten routinemäßig ein Volumenersatz
durchgeführt werden.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von Erythropoetin ist sehr groß. Überdosierung von Erythropoetin kann zu
Wirkungen führen, die die pharmakologischen Effekte des Hormons noch weiter verstärken können.
Bei exzessiv hohen Hämoglobinkonzentrationen kann eine Phlebotomie durchgeführt werden.
Zusätzliche supportive Maßnahmen sollten nach Bedarf durchgeführt werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika, Erythropoetin
ATC-Code: B03XA01
Erythropoetin ist ein Glykoprotein, das als Mitose-stimulierender Faktor und Differenzierungshormon
die Bildung von Erythrozyten aus Vorläuferzellen des Stammzellkompartiments stimuliert.
49
Das apparente Molekulargewicht von Erythropoetin beträgt 32000 – 40000 Dalton. Der aus 165
Aminosäuren bestehende Proteinanteil des Moleküls macht ungefähr 58% des
Gesamtmolekulargewichts aus. Die vier Kohlenhydratketten sind durch drei N-Glykosidbindungen
und eine O-Glykosidbindung an das Protein gebunden. Epoetin zeta ist in der Aminosäurensequenz
identisch und in der Kohlenhydratzusammensetzung gleichartig zu dem endogenen humanen
Erythropoetin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Die biologische Wirksamkeit von Erythropoetin wurde in verschiedenen Tiermodellen in vivo
(gesunde und anämische Ratten, polyzythämische Mäuse) nachgewiesen. Nach Gabe von
Erythropoetin steigen die Erythrozytenzahl, der Hb-Wert und die Retikulozytenzahl sowie die 59FeEinbaurate an.
Ein erhöhter 3H-Thymidineinbau in die erythoiden kernhaltigen Milzzellen wurde in vivo (MausMilzzell-Kultur) nach Inkubation mit Erythropoetin festgestellt. Mit Hilfe von Zellkulturen humaner
Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, dass Erythropoetin spezifisch die Erythropoese
stimuliert, während die Leukopoese nicht beeinflusst wird. Zytotoxische Wirkungen von
Erythropoetin auf die Knochenmarkszellen konnten nicht festgestellt werden.
Wie andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren zeigte auch Erythropoetin in vitro stimulierende
Eigenschaften gegenüber humanen Endothelzellen.
721 Krebspatienten unter Non-Platin-Chemotherapie wurden in drei Plazebo-kontrollierte Studien
aufgenommen, es handelte sich dabei um 389 Patienten mit hämatologischen Malignomen (221 mit
multiplem Myelom, 144 mit Non-Hodgkin-Lymphom und 24 mit anderen hämatologischen
Malignomen) und 332 Patienten mit soliden Tumoren (172 Mammakarzinome, 64 gynäkologische
Malignome, 23 Bronchial-, 22 Prostata-, 21 Gastrointestinalkarzinome und 30 Tumore anderer
Typen). Zwei großangelegte offene Studien erfolgten an 2697 Krebspatienten unter Non-PlatinChemotherapie, es handelte sich dabei um 1895 Patienten mit soliden Tumoren (683 Mamma- und
260 Bronchialkarzinome, 174 gynäkologische und 300 gasttrointestinale Tumore sowie 478 Tumore
anderer Typen) und 802 Patienten mit hämatologischen Malignomen.
In einer prospektiven, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie an 375 anämischen
Patienten mit diversen nicht-myeloischenTumoren unter Non-Platin-Chemotherapie verringerten sich
signifikant die mit der Anämie zusammenhängenden Folgeerscheinungen (z.B. Fatigue/Erschöpfung,
verminderte Leistungsfähigkeit, Aktivitätsminderung), wie die Untersuchung anhand der folgenden
Instrumente und Skalen zeigte: allgemeine Skala des Functional Assessment of Cancer
Therapy-Anaemia (FACT-An), Fatigue-Skala des FACT-An sowie die Cancer Linear Analogue Scale
(CLAS). In zwei kleineren, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Prüfungen fand sich keine
signifikante Besserung der anhand der EORTC-QLQ-C30-Skalen bzw, der CLAS bewerteten
Parameter der Lebensqualität.
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der in erster Linie die Produktion roter Blutzellen anregt.
Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen vorhanden sein. Es
gibt keine ausreichenden Daten, die belegen, dass die Anwendung von Erythropoetin-haltigen
Produkten einen negativen Effekt auf die Tumor-Progressionszeit oder die progressionsfreie
Überlebenszeit hat.
Zwei Studien untersuchten den Effekt von Erythropoetinen auf das Überleben und/oder die
Tumorprogression von exogenem Erythropoetin mit höheren Hämoglobin-Zielwerten.
In einer randomisierten Plazebo-kontrollierten Studie mit Epoetin alfa bei 939 Patientinnen mit
metastasierten Mammakarzinomen wurde die Studienmedikation mit dem Ziel, den Hämoglobinwert
zwischen 12 und 14 g/dl aufrecht zu halten, gegeben. Nach 4 Monaten war die Sterblichkeit aufgrund
der Krankheitsprogression bei den Frauen, die Epoetin alfa erhielten, höher (6 % vs. 3 %). Die
Gesamtmortalität war im Epoetin-alfa-Arm signifikant erhöht.
In einer anderen Plazebo-kontrollierten Studie mit Epoetin beta bei 351 Patienten mit Kopf-Hals50
Tumoren wurde die Studienmedikation gegeben, um einen Hämoglobinwert von 14 g/dl bei Frauen
und von 15 g/dl bei Männern aufrecht zu halten. Die lokoregionale progressionsfreie Überlebenszeit
war bei Patienten, die Epoetin beta erhielten, signifikant kürzer.
Die Ergebnisse dieser Studien wurden durch Ungleichgewichte zwischen den Behandlungsgruppen
(höherer ECOG-Score, höherer Schweregrad der Erkrankung zu Studienbeginn bei den Epoetin-alfaStudien, Tumorlokalisation, Rauchverhalten, Heterogenität der Studienpopulation in den Studien mit
Epoetin beta) beeinflusst. Außerdem zeigten verschiedene andere Studien eine tendenziell verbesserte
Überlebenszeit, was darauf hindeutet, dass Erythropoetin keine negativen Effekte auf die
Tumorprogression hat.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Intravenöse Anwendung
Die Erythropoetinmessung nach intravenöser Mehrfachgabe ergab eine Halbwertszeit von ungefähr
4 Stunden bei gesunden Probanden und eine etwas längere Halbwertszeit bei niereninsuffizienten
Patienten (ungefähr 5 Stunden). Bei Kindern wurde eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden
berichtet.
Subkutane Anwendung
Nach subkutaner Anwendung sind die Erythropoetin-Serumkonzentrationen deutlich niedriger als die
Konzentrationen, die nach intravenöser Injektion erreicht werden. Die Spiegel steigen langsam an und
erreichen 12 - 18 Stunden nach der Gabe ein Maximum. Dieses Maximum liegt stets deutlich unter
demjenigen, das bei intravenöser Gabe entsteht (ungefähr 1/20 des Wertes).
Es gibt keine Kumulation: die Serumspiegel bleiben gleich, unabhängig davon, ob sie 24 Stunden nach
der ersten Gabe oder 24 Stunden nach der letzten Gabe bestimmt werden.
Für die subkutane Anwendung ist die Halbwertszeit schwer zu bestimmen. Sie wird auf etwa 24
Stunden geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von subkutan injiziertem Erythropoetin beträgt ca. 20 % der
intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Toxizitätsstudien an Hunden und Ratten, nicht jedoch bei Affen, war die Erythropoetin-Therapie
mit subklinischer Knochenmarkfibrose assoziiert. (Knochenmarkfibrose ist eine bekannte
Komplikation der chronischen Niereninsuffizienz beim Menschen und könnte auf einen sekundären
Hyperparathyreoidismus oder unbekannte Faktoren zurückzuführen sein. In einer Studie an
Hämodialysepatienten, die drei Jahre mit Erythropoetin behandelt wurden, war die Inzidenz der
Knochenmarkfibrose gegenüber der Kontrollgruppe mit Dialysepatienten, die nicht mit Erythropoetin
behandelt wurden, nicht erhöht.).
In Tierversuchen mit annähernd der 20-fachen der zur Anwendung beim Menschen empfohlenen
Wochendosis führte Erythropoetin zu vermindertem fötalem Körpergewicht, zu einer Verzögerung der
Ossifikation und zu einem Anstieg der fötalen Sterblichkeit. Es wird angenommen, dass dies auf eine
verminderte maternale Gewichtszunahme zurückzuführen ist.
Erythropoetin zeigte keinerlei Veränderungen in Mutagenitätstests an Bakterien- und Säugerzellen
bzw. im in vivo-Mikronucleustest an Mäusen. Langzeitstudien zur Kanzerogenität sind nicht
durchgeführt worden. In der Literatur gibt es widersprüchliche Berichte bezüglich einer
tumorproliferierenden Wirkung von Erythropoetinen. Diese Berichte stützen sich auf in vitro-Befunde
mit Zellen aus humanen Tumorgewebsproben, die für die klinische Situation aber von unsicherer
Signifikanz sind.
51
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat
Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat
Natriumchlorid
Calciumchlorid-Dihydrat
Polysorbat 20
Glycin
Leucin
Isoleucin
Threonin
Glutaminsäure
Phenylalanin
Wasser für Injektionszwecke
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Salzsäure (zur pH-Einstellung)
6.2
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
18 Monate
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter Injektionsnadel und PTFE-beschichtetem
Kolbenstopfen.
Jede Fertigspritze enthält 0,4 ml Injektionslösung.
Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Instruktionen für die Handhabung von Retacrit:
1.
Sobald die Spritze aus der Blisterpackung herausgenommen wurde, ist zu überprüfen, ob die
Lösung klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln ist.
2.
Schutzkappe von der Spritzennadel abnehmen und Spritze und Nadel entlüften, indem die
Spritze senkrecht gehalten und der Kolben vorsichtig nach oben gedrückt wird.
3.
Die Spitze ist jetzt gebrauchsfertig.
Retacrit darf nicht angewendet werden, wenn
•
die Versiegelung der Blisterpackung beschädigt oder die Blisterpackung in anderer Weise
52
•
•
•
beschädigt ist
die Flüssigkeit verfärbt ist oder Partikel darin zu erkennen sind
Flüssigkeit aus der Fertigspritze ausgetreten oder in der versiegelten Blisterpackung
Kondenswasserbildung zu sehen ist
es versehentlich gefroren worden sein könnte.
Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Nicht schütteln.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
[TT/MM/JJJJ]
10.
STAND DER INFORMATION
53
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Retacrit 5000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in Fertigspritze
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Fertigspritze mit 0,5 ml Injektionslösung enthält 5000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin zeta*
(rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 10000 I.E. Epoetin zeta pro ml.
*Hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in einer Ovarialzelllinie des chinesischen
Hamsters (CHO).
Sonstiger Bestandteil:
Jede Fertigspritze enthält 0,25 mg Phenylalanin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung in Fertigspritze.
Klare, farblose Lösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
−
Behandlung der Anämie infolge chronischer Niereninsuffizienz bei Erwachsenen und
pädiatrischen Patienten unter Hämodialysebehandlung und bei Erwachsenen unter
Peritonealdialysebehandlung (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der schweren symptomatischen renalen Anämie bei Erwachsenen mit
Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der Anämie und Reduktion des Transfusionsbedarfs bei Erwachsenen, die wegen
solider Tumore bzw. eines malignen Lymphoms oder multiplen Myeloms eine Chemotherapie
erhalten und bei denen das Risiko einer Transfusion auf Grund des Allgemeinzustandes (z.B.
kardiovaskulärer Status, vorbestehende Anämie bei Beginn der Chemotherapie) besteht.
Retacrit kann zur Steigerung der autologen Blutgewinnung bei Patienten in einem
Eigenblutspendeprogramm eingesetzt werden. Die Anwendung in dieser Indikation muss
gegenüber dem bekannten Risiko thrombembolischer Ereignisse abgewogen werden. Es sollten
nur Patienten mit mittelschwerer Anämie (Hämoglobin [Hb] 10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], kein
Eisenmangel) behandelt werden, falls blutsparende Maßnahmen nicht verfügbar oder
unzureichend sind, sofern der geplante größere operative Eingriff große Mengen an Blut
erfordert (4 oder mehr Einheiten Blut bei Frauen bzw. 5 oder mehr Einheiten Blut bei
Männern).
−
−
−
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Einleitung der Behandlung mit Retacrit muss unter der Aufsicht von Ärzten erfolgen, die
Erfahrung mit der Behandlung von Patienten mit den oben aufgeführten Indikationen haben.
−
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz muss das Arzneimittel intravenös gegeben werden
54
(siehe Abschnitt 4.4).
Die angestrebte Hämoglobinkonzentration liegt zwischen 10 und 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), mit
Ausnahme von pädiatrischen Patienten, deren Hämoglobinkonzentration zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l) liegen sollte.
Der Anstieg des Hämoglobinspiegels sollte pro Monat circa 1 g/dl (0,62 mmol/l) betragen und nicht
mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat ausmachen, um die Risiken einer Zunahme der Hypertonie zu
minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzerkrankung
oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase die
Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht übersteigen.
Erwachsene unter Hämodialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche intravenös gegeben.
Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese schrittweise in
mindestens vierwöchigen Abständen erfolgen. Mit jedem Schritt sollte die
Dosis um 25 I.E. pro kg 3-mal pro Woche erhöht bzw. reduziert werden.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–
7,5 mmol/l). Die empfohlene wöchentliche Gesamtdosis beträgt 75 bis
300 I.E./kg und ist intravenös zu geben.
Die verfügbaren klinischen Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit anfänglich sehr niedrigen
Hämoglobinwerten (<6 g/dl bzw.<3,75 mmol/l) eine höhere Erhaltungsdosis benötigen als Patienten,
bei denen die anfängliche Anämie weniger schwer ausgeprägt ist (Hb >8 g/dl bzw. >5 mmol/l).
Pädiatrische Patienten unter Hämodialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche intravenös gegeben.
Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese schrittweise um jeweils
25 I.E. pro kg 3-mal pro Woche in mindestens vierwöchigen Abständen
erfolgen, bis der Zielwert erreicht ist.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l).
Im Allgemeinen sind bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von unter 30 kg höhere
Erhaltungsdosen erforderlich als bei Patienten über 30 kg und bei Erwachsenen. In klinischen
Prüfungen wurden nach sechsmonatiger Behandlung die folgenden Erhaltungsdosen festgestellt:
Dosis (I.E./kg, gegeben 3 x pro Woche)
Körpergewicht (kg)
Median
Übliche Erhaltungsdosis
<10
100
75-150
10-30
75
60-150
>30
33
30-100
Die vorliegenden klinischen Daten lassen darauf schließen, dass bei Patienten mit anfänglich sehr
niedrigen Hämoglobinwerten (<6,8 g/dl bzw. <4,25 mmol/l) eine höhere Erhaltungsdosis erforderlich
sein könnte als bei Patienten, deren Hämoglobinwerte anfangs höher sind (>6,8 g/dl bzw.
>4,25 mmol/l).
55
Erwachsene unter Peritonealdialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
Anfangsdosis: 50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 2-mal pro Woche
intravenös gegeben.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau (Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl
(6,2-7,5 mmol/l). Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 25 und
50 I.E. pro kg 2-mal pro Woche, verteilt auf zwei gleichgroße Dosen.
−
Erwachsene mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
Anfangsdosis: 50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche
intravenös gegeben, falls erforderlich mit einer Dosissteigerung in Schritten
von 25 I.E./kg (3-mal pro Woche), bis der gewünschte Zielwert erreicht ist
(dies sollte schrittweise in mindestens vierwöchigen Abständen erfolgen).
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–
7,5 mmol/l). Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 17 und 33 I.E. pro
kg 3-mal pro Woche und wird intravenös gegeben.
Die maximale Dosis von 200 I.E./kg 3-mal pro Woche sollte nicht überschritten werden.
−
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten
Retacrit sollte subkutan gegeben werden.
Patienten mit Anämie (z.B. Hb ≤11 g/dl [6,8 mmol/l]) sollten eine Therapie mit Retacrit erhalten. Die
Hämoglobin-Zielkonzentration beträgt circa 12 g/dl (7,5 mmol/l). Eine Hämoglobinkonzentration von
13 g/dl (8,1 mmol/l) sollte nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.1).
Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Retacrit-Behandlung 1 Monat fortgesetzt werden.
Die Anfangsdosis beträgt 150 I.E. pro kg Körpergewicht, 3-mal pro Woche subkutan gegeben.
Alternativ kann Retacrit auch mit einer Initialdosis von 450 I.E. pro kg 1-mal wöchentlich subkutan
gegeben werden.
Wenn nach 4 Behandlungswochen der Hämoglobinwert um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die
Retikulozytenzahl um mindestens 40000 Zellen/μl gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert
angestiegen ist, sollte die Dosis von 150 I.E./kg 3-mal pro Woche bzw. 450 I.E./kg 1-mal pro Woche
beibehalten werden. Beträgt der Anstieg des Hämoglobins weniger als 1 g/dl (<0,62 mmol/l) bzw. der
Retikulozytenzahl weniger als 40000 Zellen/μl gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert, wird die
Dosis auf 300 I.E./kg 3-mal pro Woche erhöht. Wenn nach weiteren 4 Behandlungswochen mit
300 I.E./kg 3-mal pro Woche der Hämoglobinspiegel um ≥1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die
Retikulozytenzahl um ≥40 000 Zellen/μl angestiegen ist, sollte die Dosis von 300 I.E./kg 3-mal pro
Woche beibehalten werden. Beträgt jedoch der Anstieg des Hämoglobins weniger als 1 g/dl
(< 0,62 mmol/l) und der Retikulozytenzahl weniger als 40000 Zellen/μl, ist ein Ansprechen auf die
Retacrit-Therapie unwahrscheinlich und die Behandlung sollte abgebrochen werden.
56
Die empfohlene Dosierung wird in folgendem Diagramm beschrieben:
Dosisanpassung
Wenn der Hämoglobinwert pro Monat um mehr als 2 g/dl (>1,25 mmol/l) ansteigt, sollte die
Retacrit-Dosis um circa 25–50% reduziert werden. Falls der Hämoglobinwert 13 g/dl (8,1 mmol/l)
übersteigt, wird die Behandlung unterbrochen, bis der Wert auf 12 g/dl (7,5 mmol/l) gefallen ist. Die
Wiederaufnahme der Therapie erfolgt dann mit einer um 25 % reduzierten Dosis.
−
Erwachsene, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen
Retacrit sollte intravenös gegeben werden.
Retacrit ist zum Zeitpunkt der Blutspende nach Abschluss der Blutentnahme zu gegeben.
Patienten mit leichter Anämie (Hämatokrit von 33–39%), bei denen die vorsorgliche Einlagerung von
≥4 Blutkonserven geplant ist, sollten Retacrit in einer Dosis von 600 I.E./kg 2-mal pro Woche für
3 Wochen vor dem operativen Eingriff erhalten.
Bei allen mit Retacrit behandelten Patienten ist während des gesamten Behandlungszeitraums eine
adäquate Eisensubstitution (z.B. 200 mg elementares Eisen oral pro Tag) durchzuführen. Um hohe
Eisenreserven vor Beginn der Retacrit-Therapie zu erhalten, sollte mit einer oralen Eisensubstitution
so früh wie möglich begonnen werden, z. B. einige Wochen vor Beginn des autologen
Blutspendeprogramms.
57
Art der Anwendung
Intravenöse Injektion
Die Gabe sollte in Abhängigkeit von der Gesamtdosis und über mindestens 1-5 Minuten erfolgen. Bei
Hämodialyse-Patienten kann während der Dialysesitzung eine Bolusinjektion über einen geeigneten
venösen Port des Dialyseschlauchs gegeben werden. Alternativ kann am Ende der Dialysesitzung die
Injektion in den Schlauch der Fistelkanüle erfolgen, wobei durch anschließende Gabe von 10 ml
9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung der Schlauch gespült wird um sicherzustellen,
dass das Arzneimittel vollständig in den Kreislauf gelangt.
Bei Patienten, die auf die Behandlung mit "Grippe-ähnlichen" Symptomen reagieren, ist eine
langsamere Injektion vorzuziehen.
Retacrit soll nicht als intravenöse Infusion gegeben werden.
Retacrit darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe Abschnitt 6.2).
Subkutane Injektion
Generell sollte pro Injektionsstelle ein Volumen von maximal 1 ml nicht überschritten werden. Wenn
größere Volumina gegeben werden müssen, sollten diese auf mehrere Injektionsstellen verteilt
werden.
Die Injektionen werden in die Gliedmaßen (Oberschenkel) oder in die vordere Bauchwand gegeben.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz darf Retacrit nicht subkutan angewendet werden. Das
Arzneimittel muss intravenös gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4 - Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz).
4.3
Gegenanzeigen
−
−
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Patienten, bei denen nach Behandlung mit einem Erythropoetin eine Erythroblastopenie (Pure
Red Cell-Aplasie, PRCA) auftrat, dürfen weder Retacrit noch irgend ein anderes Erythropoetin
erhalten (siehe Abschnitt 4.4).
−
−
Unkontrollierte Hypertonie.
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der autologen Blutgewinnung": Herzinfarkt oder
Schlaganfall innerhalb eines Monats vor der Behandlung, instabile Angina pectoris, erhöhtes
Risiko tiefer Venenthrombosen (z.B. anamnestisch bekannte Thrombembolien).
Patienten, bei denen aus irgendeinem Grund keine adäquate Thromboseprophylaxe
durchgeführt werden kann.
−
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemein
Wie bei allen Patienten, die Erythropoetin erhalten, kann unter Behandlung mit Retacrit der Blutdruck
ansteigen. Der Blutdruck sollte bei allen Patienten (sowohl Epoetinbehandlungs-naive als auch bereits
mit Epoetin behandelte Patienten) vor der Behandlung, zu Beginn und während der Behandlung mit
Retacrit engmaschig überwacht und gegebenenfalls eingestellt werden. Es kann eine zusätzliche oder
verstärkte blutdrucksenkende Therapie erforderlich sein. Wenn der Blutdruck nicht ausreichend
eingestellt werden kann, sollte die Behandlung mit Retacrit beendet werden.
Retacrit sollte bei Epilepsie und chronischer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.
Während der Behandlung mit Erythropoetin kann es innerhalb des Normbereiches zu einem leichten
dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl kommen. Dieser ist bei fortgesetzter Behandlung
58
rückläufig. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl während der ersten 8 Wochen der Behandlung
regelmäßig zu überwachen.
Vor Einleiten und während der Therapie mit Retacrit sind andere mögliche Ursachen der Anämie
(Eisenmangel, Hämolyse, Blutverlust, Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure) abzuklären und
gegebenenfalls zu behandeln. In den meisten Fällen kommt es gleichzeitig mit dem Anstieg des
Hämatokrits zu einem Absinken der Serum-Ferritinkonzentration. Für das Erzielen eines optimalen
Ansprechens auf Erythropoetin müssen ausreichende Eisenreserven sichergestellt werden:
−
für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, deren Serum-Ferritinkonzentration unter
100 ng/ml liegt, wird eine orale Eisensubstitution empfohlen, z.B. 200-300 mg/Tag (100200 mg/Tag bei pädiatrischen Patienten).
−
für alle Tumorpatienten, bei denen die Transferrinsättigung weniger als 20% beträgt, wird eine
orale Eisensubstitution mit 200-300 mg/Tag empfohlen.
Alle genannten zusätzlichen Anämieursachen müssen bei der Entscheidung über die Steigerung der
Erythropoetindosis bei Tumorpatienten sorgfältig in Betracht gezogen werden.
Perioperativ sind stets die Maßgaben der Good Practice des Blutmanagements zu beachten.
Dieses Arzneimittel enthält Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.
Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist
nahezu"natriumfrei".
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Es gibt keine ausreichenden Daten zur Immunogenität von Retacrit bei subkutaner Anwendung bei
Patienten mit einem Risiko für eine Antikörper-induzierte Erythroblastopenie (PRCA), z.B. Patienten
mit renaler Anämie. Daher muss das Arzneimittel bei Patienten mit renaler Anämie intravenös
gegeben werden.
Der Hämoglobinspiegel sollte engmaschig kontrolliert werden, bis sich der Hb-Wert stabilisiert hat.
Danach sollten Messungen in regelmäßigen zeitlichen Abständen erfolgen. Der Anstieg des
Hämoglobinspiegels sollte pro Monat circa 1 g/dl (0,62 mmol/l) betragen und nicht mehr als 2 g/dl
(1,25 mmol/l) pro Monat ausmachen, um das Risiko einer Entstehung oder einer Zunahme der
Hypertonie zu minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzkrankheit
oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase die
in Abschnitt 4.2 empfohlene Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht übersteigen.
Bei fehlendem Ansprechen auf Erythropoetin ist unverzüglich nach ursächlichen Faktoren zu suchen.
Diese können sein: Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel, Aluminiumintoxikation, interkurrente
Infektionen, Entzündungs- oder Traumaepisoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse oder
Knochenmarksfibrose jeglicher Ursache.
Sehr selten wurde von Fällen einer antikörpervermittelten PRCA bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz berichtet, denen Erythropoetin subkutan gegeben worden war. Bei Patienten mit
plötzlichem Wirkverlust, definiert als Verminderung der Hämoglobinwerte (1-2 g/dl pro Monat) mit
erhöhtem Bedarf an Transfusionen, sollte der Retikulozytenwert bestimmt und nach typischen
Ursachen fehlenden Ansprechens (z.B. Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel,
Aluminiumintoxikation, Infektion oder Entzündung, Blutverlust, Hämolyse) gesucht werden. Wenn
sich keine Ursache nachweisen lässt, ist eine Knochenmarkuntersuchung auf PRCA in Betracht zu
ziehen.
Wenn die Diagnose PRCA gestellt wird, muss die Therapie mit Retacrit unverzüglich abgebrochen
werden und es ist eine Untersuchung auf Erythropoetin-Antikörper in Betracht zu ziehen. Der Patient
59
darf nicht auf ein anderes Erythropoetin-haltiges Arzneimittel umgestellt werden, weil ErythropoetinAntikörper mit anderen Erythropoetinen kreuzreagieren. Andere Ursachen einer Erythroblastopenie
sollten ausgeschlossen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Zur Überprüfung eines eventuellen Wirksamkeitsverlusts bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz werden Kontrollen der Retikozytenzahl in regelmäßigen Abständen empfohlen.
In Einzelfällen wurde über Hyperkaliämie berichtet. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
kann die Korrektur der Anämie zu gesteigertem Appetit und damit zu vermehrter Kalium- und
Proteinaufnahme führen. Die Dialysemodalitäten müssen daher möglicherweise periodisch angepasst
werden, um Harnstoff, Kreatinin und Kalium im gewünschten Bereich zu behalten. Bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz sollten die Serumelektrolyte überwacht werden. Bei erhöhtem oder
steigendem Kaliumwert sollte erwogen werden, die Retacrit-Therapie bis zur Normalisierung der
Kaliumwerte zu unterbrechen.
Im Verlauf der Therapie mit Erythropoetin ist aufgrund des erhöhten Hämatokrits häufig eine
Steigerung der Heparindosis während der Hämodialyse notwendig. Bei nicht optimaler
Heparinisierung ist ein Verschluss des Dialysesystems möglich.
Nach zur Zeit vorliegenden Erkenntnissen wird durch die Behandlung der Anämie mit Retacrit bei
Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, das Fortschreiten der
Niereninsuffizienz nicht beschleunigt.
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie unter einer Chemotherapie
Bei Tumorpatienten unter Chemotherapie ist bei der Beurteilung, ob die Retacrit-Therapie erfolgreich
ist (Patienten, die möglicherweise transfundiert werden müssen) zu bedenken, dass nach der
Anwendung von Erythropoetin 2-3 Wochen vergehen können, bis Erythropoetin-induzierte
Erythrozyten auftreten.
Die Hämoglobinspiegel sollten bis zum Erreichen eines stabilen Wertes engmaschig kontrolliert
werden und auch regelmäßig danach. Wenn die Hämoglobinkonzentration pro Monat um mehr als
2 g/dl (1,25 mmol/l) ansteigt oder der Hämoglobinspiegel mehr als 13 g/dl (8,1 mmol/l) beträgt, sind
die in Abschnitt 4.2 genannten Hinweise zur Dosisanpassung genau zu beachten, um mögliche
Risikofaktoren thrombotischer Ereignisse zu minimieren (siehe Abschnitt 4.2).
Da bei Tumorpatienten, die Erythropoetine gegeben bekommen, eine erhöhte Inzidenz von
thrombotischen, vaskulären Ereignissen (TVE) beobachtet werden konnte (siehe Abschnitt 4.8), sollte
das Risiko gegenüber den aus der Behandlung (mit Retacrit) abgeleiteten Vorteilen sehr sorgfältig
abgewogen werden. Dies gilt besonders bei Tumorpatienten mit einem erhöhten Risiko für TVE, z. B.
Adipositas oder bei Patienten mit TVE in der Anamnese (z. B. tiefe Venenthrombosen oder
Lungenembolien).
Erwachsene Chirurgie-Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Alle speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die mit einem autologen
Blutspendeprogramm assoziiert sind, insbesondere routinemäßiger Volumenersatz, sollten
berücksichtigt werden.
Potenzielles Tumorwachstum
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der vor allem die Bildung roter Blutkörperchen stimuliert. Es
ist jedoch nicht auszuschließen, dass Erythropoetin auch als Wachstumsfaktor für jegliche Tumore,
insbesondere myeloide Malignome, wirken kann (siehe Abschnitt 5.3). Erythropoetin-Rezeptoren
finden sich auch auf der Oberfläche verschiedener maligner Zelllinien und auf bioptisch gewonnenem
Tumorgewebe. Es ist aber nicht bekannt, ob diese Rezeptoren funktionsfähig sind.
60
Zwei kontrollierte klinische Studien, in denen Erythropoetine-Patienten mit verschiedenen Tumoren
einschließlich Kopf-Hals-Tumoren und Brustkrebs gegeben wurden, zeigten eine ungeklärt erhöhte
Mortalität (siehe Abschnitt 5.1).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es gibt keine Hinweise für Auswirkungen einer Erythropoetin-Therapie auf die Verstoffwechselung
anderer Arzneimittel.
Da jedoch Ciclosporin an Erythrozyten gebunden wird, besteht potentiell die Möglichkeit einer
Wechselwirkung. Wird Erythropoetin zusammen mit Ciclosporin angewendet, sollten die Blutspiegel
von Ciclosporin kontrolliert und die Ciclosporindosis dem steigenden Hämatokrit angepasst werden.
Aus in vitro-Untersuchungen an Tumorgeweben ergeben sich keine Hinweise auf eine
Wechselwirkung zwischen Epoetin alfa und G-CSF oder GM-CSF bezüglich hämatologischer
Differenzierung oder Proliferation.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle
Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollte Erythropoetin
während der Schwangerschaft und Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende
Nutzen das mögliche Risiko für den Fetus überwiegt.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Retacrit hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit
zum Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
Retacrit ist ein biologisches Arzneimittel. Die Ergebnisse klinischer Prüfungen mit Retacrit stehen in
Übereinstimmung mit dem Sicherheitsprofil anderer, bereits zugelassener Erythropoetine. Basierend
auf den Ergebnissen klinischer Studien mit anderen, bereits zugelassenen Erythropoetinen sind bei
ungefähr 8% der mit Erythropoetin behandelten Patienten Nebenwirkungen zu erwarten.
Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Erythropoetin werden hauptsächlich bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz oder malignen Grunderkrankungen beobachtet. Bei diesen
Nebenwirkungen handelt es sich meistens um Kopfschmerzen und dosisabhängigen Blutdruckanstieg.
Eine hypertensive Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen kann auftreten. Als mögliches
Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende, migräneartige Kopfschmerzen beachtet werden.
Allgemein
Unspezifische Hautausschläge werden im Zusammenhang mit Epoetin alfa beschrieben.
Insbesondere bei Behandlungsbeginn können grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen,
Gelenkschmerzen, Schwächegefühl, Benommenheit und Müdigkeit vorkommen.
Thrombozytose wurde beobachtet, sie tritt aber sehr selten auf (siehe Abschnitt 4.4).
Über thrombotische, vaskuläre Ereignisse wie myokardiale Ischämien, Myokardinfarkte,
zerebrovaskuläre Ereignisse (Hirnblutung, Hirninfarkt), transitorische ischämische Attacken, tiefe
venöse Thrombosen, arterielle Thrombosen, Lungenembolien, Aneurysmen, Retinalthrombosen und
Blutgerinnsel in künstlichen Nieren wurde bei Patienten unter Erythropoetin-Behandlung berichtet.
Selten wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen unter Epoetin alfa berichtet, einschließlich
61
Einzelfällen von Angioödemen und anaphylaktischen Reaktionen.
Es wurde über das Auftreten von antikörpervermittelter Erythroblastopenie (PRCA) nach monate- bis
jahrelanger Behandlung mit Epoetin alfa berichtet. Bei den meisten dieser Patienten wurden
Antikörper gegen Erythropoetine beobachtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Erwachsene und pädiatrische Hämodialysepatienten, erwachsene Peritonealdialysepatienten und
erwachsene Prädialysepatienten mit Niereninsuffizienz.
Die häufigste Nebenwirkung während der Behandlung mit Epoetin alfa ist ein dosisabhängiger
Anstieg des Blutdrucks oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie. Dieser
Blutdruckanstieg kann mit Arzneimitteln behandelt werden. Außerdem wird insbesondere zu
Therapiebeginn eine Überwachung des Blutdrucks, empfohlen. Die folgenden Nebenwirkungen
kamen auch bei einzelnen Patienten mit normalem oder erniedrigtem Blutdruck vor: Hypertensive
Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen (z.B. Kopfschmerzen und Konfusion) und
generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle, die eine sofortige ärztliche und intensivmedizinische
Behandlung erforderten. Als mögliches Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende,
migräneartige Kopfschmerzen besonders beachtet werden.
Shunt-Thrombosen können vorkommen, besonders bei Patienten mit Neigung zu Hypotonie oder bei
Komplikationen an den arteriovenösen Fisteln (z. B. Stenosen, Aneurysmen, etc.). Eine frühzeitige
Shuntrevision und Thromboseprophylaxe durch Gabe von z. B. Acetylsalicylsäure wird bei diesen
Patienten empfohlen.
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten
Bei mit Epoetin alfa behandelten Patienten kann es zu Bluthochdruck kommen. Daher sollten
Hämoglobinwert und Blutdruck sorgfältig überwacht werden.
Eine erhöhte Inzidenz thrombovaskulärer Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8 Allgemein) wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Erythropoetinen beobachtet.
Patienten, die präoperativ an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen
Unabhängig von der Behandlung mit Erythropoetin kann es bei chirurgischen Patienten mit
kardiovaskulären Erkrankungen nach wiederholten Blutspenden zu thrombotischen und vaskulären
Komplikationen kommen. Daher sollte bei diesen Patienten routinemäßig ein Volumenersatz
durchgeführt werden.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von Erythropoetin ist sehr groß. Überdosierung von Erythropoetin kann zu
Wirkungen führen, die die pharmakologischen Effekte des Hormons noch weiter verstärken können.
Bei exzessiv hohen Hämoglobinkonzentrationen kann eine Phlebotomie durchgeführt werden.
Zusätzliche supportive Maßnahmen sollten nach Bedarf durchgeführt werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika, Erythropoetin
ATC-Code: B03XA01
Erythropoetin ist ein Glykoprotein, das als Mitose-stimulierender Faktor und Differenzierungshormon
die Bildung von Erythrozyten aus Vorläuferzellen des Stammzellkompartiments stimuliert.
62
Das apparente Molekulargewicht von Erythropoetin beträgt 32000 – 40000 Dalton. Der aus 165
Aminosäuren bestehende Proteinanteil des Moleküls macht ungefähr 58% des
Gesamtmolekulargewichts aus. Die vier Kohlenhydratketten sind durch drei N-Glykosidbindungen
und eine O-Glykosidbindung an das Protein gebunden. Epoetin zeta ist in der Aminosäurensequenz
identisch und in der Kohlenhydratzusammensetzung gleichartig zu dem endogenen humanen
Erythropoetin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Die biologische Wirksamkeit von Erythropoetin wurde in verschiedenen Tiermodellen in vivo
(gesunde und anämische Ratten, polyzythämische Mäuse) nachgewiesen. Nach Gabe von
Erythropoetin steigen die Erythrozytenzahl, der Hb-Wert und die Retikulozytenzahl sowie die 59FeEinbaurate an.
Ein erhöhter 3H-Thymidineinbau in die erythoiden kernhaltigen Milzzellen wurde in vivo (MausMilzzell-Kultur) nach Inkubation mit Erythropoetin festgestellt. Mit Hilfe von Zellkulturen humaner
Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, dass Erythropoetin spezifisch die Erythropoese
stimuliert, während die Leukopoese nicht beeinflusst wird. Zytotoxische Wirkungen von
Erythropoetin auf die Knochenmarkszellen konnten nicht festgestellt werden.
Wie andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren zeigte auch Erythropoetin in vitro stimulierende
Eigenschaften gegenüber humanen Endothelzellen.
721 Krebspatienten unter Non-Platin-Chemotherapie wurden in drei Plazebo-kontrollierte Studien
aufgenommen, es handelte sich dabei um 389 Patienten mit hämatologischen Malignomen (221 mit
multiplem Myelom, 144 mit Non-Hodgkin-Lymphom und 24 mit anderen hämatologischen
Malignomen) und 332 Patienten mit soliden Tumoren (172 Mammakarzinome, 64 gynäkologische
Malignome, 23 Bronchial-, 22 Prostata-, 21 Gastrointestinalkarzinome und 30 Tumore anderer
Typen). Zwei großangelegte offene Studien erfolgten an 2697 Krebspatienten unter Non-PlatinChemotherapie, es handelte sich dabei um 1895 Patienten mit soliden Tumoren (683 Mamma- und
260 Bronchialkarzinome, 174 gynäkologische und 300 gasttrointestinale Tumore sowie 478 Tumore
anderer Typen) und 802 Patienten mit hämatologischen Malignomen.
In einer prospektiven, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie an 375 anämischen
Patienten mit diversen nicht-myeloischenTumoren unter Non-Platin-Chemotherapie verringerten sich
signifikant die mit der Anämie zusammenhängenden Folgeerscheinungen (z.B. Fatigue/Erschöpfung,
verminderte Leistungsfähigkeit, Aktivitätsminderung), wie die Untersuchung anhand der folgenden
Instrumente und Skalen zeigte: allgemeine Skala des Functional Assessment of Cancer
Therapy-Anaemia (FACT-An), Fatigue-Skala des FACT-An sowie die Cancer Linear Analogue Scale
(CLAS). In zwei kleineren, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Prüfungen fand sich keine
signifikante Besserung der anhand der EORTC-QLQ-C30-Skalen bzw, der CLAS bewerteten
Parameter der Lebensqualität.
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der in erster Linie die Produktion roter Blutzellen anregt.
Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen vorhanden sein. Es
gibt keine ausreichenden Daten, die belegen, dass die Anwendung von Erythropoetin-haltigen
Produkten einen negativen Effekt auf die Tumor-Progressionszeit oder die progressionsfreie
Überlebenszeit hat.
Zwei Studien untersuchten den Effekt von Erythropoetinen auf das Überleben und/oder die
Tumorprogression von exogenem Erythropoetin mit höheren Hämoglobin-Zielwerten.
In einer randomisierten Plazebo-kontrollierten Studie mit Epoetin alfa bei 939 Patientinnen mit
metastasierten Mammakarzinomen wurde die Studienmedikation mit dem Ziel, den Hämoglobinwert
zwischen 12 und 14 g/dl aufrecht zu halten, gegeben. Nach 4 Monaten war die Sterblichkeit aufgrund
der Krankheitsprogression bei den Frauen, die Epoetin alfa erhielten, höher (6 % vs. 3 %). Die
Gesamtmortalität war im Epoetin-alfa-Arm signifikant erhöht.
In einer anderen Plazebo-kontrollierten Studie mit Epoetin beta bei 351 Patienten mit Kopf-Hals63
Tumoren wurde die Studienmedikation gegeben, um einen Hämoglobinwert von 14 g/dl bei Frauen
und von 15 g/dl bei Männern aufrecht zu halten. Die lokoregionale progressionsfreie Überlebenszeit
war bei Patienten, die Epoetin beta erhielten, signifikant kürzer.
Die Ergebnisse dieser Studien wurden durch Ungleichgewichte zwischen den Behandlungsgruppen
(höherer ECOG-Score, höherer Schweregrad der Erkrankung zu Studienbeginn bei den Epoetin-alfaStudien, Tumorlokalisation, Rauchverhalten, Heterogenität der Studienpopulation in den Studien mit
Epoetin beta) beeinflusst. Außerdem zeigten verschiedene andere Studien eine tendenziell verbesserte
Überlebenszeit, was darauf hindeutet, dass Erythropoetin keine negativen Effekte auf die
Tumorprogression hat.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Intravenöse Anwendung
Die Erythropoetinmessung nach intravenöser Mehrfachgabe ergab eine Halbwertszeit von ungefähr
4 Stunden bei gesunden Probanden und eine etwas längere Halbwertszeit bei niereninsuffizienten
Patienten (ungefähr 5 Stunden). Bei Kindern wurde eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden
berichtet.
Subkutane Anwendung
Nach subkutaner Anwendung sind die Erythropoetin-Serumkonzentrationen deutlich niedriger als die
Konzentrationen, die nach intravenöser Injektion erreicht werden. Die Spiegel steigen langsam an und
erreichen 12 - 18 Stunden nach der Gabe ein Maximum. Dieses Maximum liegt stets deutlich unter
demjenigen, das bei intravenöser Gabe entsteht (ungefähr 1/20 des Wertes).
Es gibt keine Kumulation: die Serumspiegel bleiben gleich, unabhängig davon, ob sie 24 Stunden nach
der ersten Gabe oder 24 Stunden nach der letzten Gabe bestimmt werden.
Für die subkutane Anwendung ist die Halbwertszeit schwer zu bestimmen. Sie wird auf etwa 24
Stunden geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von subkutan injiziertem Erythropoetin beträgt ca. 20 % der
intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Toxizitätsstudien an Hunden und Ratten, nicht jedoch bei Affen, war die Erythropoetin-Therapie
mit subklinischer Knochenmarkfibrose assoziiert. (Knochenmarkfibrose ist eine bekannte
Komplikation der chronischen Niereninsuffizienz beim Menschen und könnte auf einen sekundären
Hyperparathyreoidismus oder unbekannte Faktoren zurückzuführen sein. In einer Studie an
Hämodialysepatienten, die drei Jahre mit Erythropoetin behandelt wurden, war die Inzidenz der
Knochenmarkfibrose gegenüber der Kontrollgruppe mit Dialysepatienten, die nicht mit Erythropoetin
behandelt wurden, nicht erhöht.).
In Tierversuchen mit annähernd der 20-fachen der zur Anwendung beim Menschen empfohlenen
Wochendosis führte Erythropoetin zu vermindertem fötalem Körpergewicht, zu einer Verzögerung der
Ossifikation und zu einem Anstieg der fötalen Sterblichkeit. Es wird angenommen, dass dies auf eine
verminderte maternale Gewichtszunahme zurückzuführen ist.
Erythropoetin zeigte keinerlei Veränderungen in Mutagenitätstests an Bakterien- und Säugerzellen
bzw. im in vivo-Mikronucleustest an Mäusen. Langzeitstudien zur Kanzerogenität sind nicht
durchgeführt worden. In der Literatur gibt es widersprüchliche Berichte bezüglich einer
tumorproliferierenden Wirkung von Erythropoetinen. Diese Berichte stützen sich auf in vitro-Befunde
mit Zellen aus humanen Tumorgewebsproben, die für die klinische Situation aber von unsicherer
Signifikanz sind.
64
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat
Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat
Natriumchlorid
Calciumchlorid-Dihydrat
Polysorbat 20
Glycin
Leucin
Isoleucin
Threonin
Glutaminsäure
Phenylalanin
Wasser für Injektionszwecke
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Salzsäure (zur pH-Einstellung)
6.2
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
18 Monate
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter Injektionsnadel und PTFE-beschichtetem
Kolbenstopfen.
Jede Fertigspritze enthält 0,5 ml Injektionslösung.
Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Instruktionen für die Handhabung von Retacrit:
1.
Sobald die Spritze aus der Blisterpackung herausgenommen wurde, ist zu überprüfen, ob die
Lösung klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln ist.
2.
Schutzkappe von der Spritzennadel abnehmen und Spritze und Nadel entlüften, indem die
Spritze senkrecht gehalten und der Kolben vorsichtig nach oben gedrückt wird.
3.
Die Spitze ist jetzt gebrauchsfertig.
Retacrit darf nicht angewendet werden, wenn
•
die Versiegelung der Blisterpackung beschädigt oder die Blisterpackung in anderer Weise
65
•
•
•
beschädigt ist
die Flüssigkeit verfärbt ist oder Partikel darin zu erkennen sind
Flüssigkeit aus der Fertigspritze ausgetreten oder in der versiegelten Blisterpackung
Kondenswasserbildung zu sehen ist
es versehentlich gefroren worden sein könnte.
Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Nicht schütteln.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
[TT/MM/JJJJ]
10.
STAND DER INFORMATION
66
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Retacrit 6000 I.E./0,6 ml Injektionslösung in Fertigspritze
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Fertigspritze mit 0,6 ml Injektionslösung enthält 6000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin zeta*
(rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 10000 I.E. Epoetin zeta pro ml.
*Hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in einer Ovarialzelllinie des chinesischen
Hamsters (CHO).
Sonstiger Bestandteil:
Jede Fertigspritze enthält 0,30 mg Phenylalanin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung in Fertigspritze.
Klare, farblose Lösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
−
Behandlung der Anämie infolge chronischer Niereninsuffizienz bei Erwachsenen und
pädiatrischen Patienten unter Hämodialysebehandlung und bei Erwachsenen unter
Peritonealdialysebehandlung (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der schweren symptomatischen renalen Anämie bei Erwachsenen mit
Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der Anämie und Reduktion des Transfusionsbedarfs bei Erwachsenen, die wegen
solider Tumore bzw. eines malignen Lymphoms oder multiplen Myeloms eine Chemotherapie
erhalten und bei denen das Risiko einer Transfusion auf Grund des Allgemeinzustandes (z.B.
kardiovaskulärer Status, vorbestehende Anämie bei Beginn der Chemotherapie) besteht.
Retacrit kann zur Steigerung der autologen Blutgewinnung bei Patienten in einem
Eigenblutspendeprogramm eingesetzt werden. Die Anwendung in dieser Indikation muss
gegenüber dem bekannten Risiko thrombembolischer Ereignisse abgewogen werden. Es sollten
nur Patienten mit mittelschwerer Anämie (Hämoglobin [Hb] 10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], kein
Eisenmangel) behandelt werden, falls blutsparende Maßnahmen nicht verfügbar oder
unzureichend sind, sofern der geplante größere operative Eingriff große Mengen an Blut
erfordert (4 oder mehr Einheiten Blut bei Frauen bzw. 5 oder mehr Einheiten Blut bei
Männern).
−
−
−
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Einleitung der Behandlung mit Retacrit muss unter der Aufsicht von Ärzten erfolgen, die
Erfahrung mit der Behandlung von Patienten mit den oben aufgeführten Indikationen haben.
−
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz muss das Arzneimittel intravenös gegeben werden
67
(siehe Abschnitt 4.4).
Die angestrebte Hämoglobinkonzentration liegt zwischen 10 und 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), mit
Ausnahme von pädiatrischen Patienten, deren Hämoglobinkonzentration zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l) liegen sollte.
Der Anstieg des Hämoglobinspiegels sollte pro Monat circa 1 g/dl (0,62 mmol/l) betragen und nicht
mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat ausmachen, um die Risiken einer Zunahme der Hypertonie zu
minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzerkrankung
oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase die
Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht übersteigen.
Erwachsene unter Hämodialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche intravenös gegeben.
Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese schrittweise in
mindestens vierwöchigen Abständen erfolgen. Mit jedem Schritt sollte die
Dosis um 25 I.E. pro kg 3-mal pro Woche erhöht bzw. reduziert werden.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–
7,5 mmol/l). Die empfohlene wöchentliche Gesamtdosis beträgt 75 bis
300 I.E./kg und ist intravenös zu geben.
Die verfügbaren klinischen Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit anfänglich sehr niedrigen
Hämoglobinwerten (<6 g/dl bzw.<3,75 mmol/l) eine höhere Erhaltungsdosis benötigen als Patienten,
bei denen die anfängliche Anämie weniger schwer ausgeprägt ist (Hb >8 g/dl bzw. >5 mmol/l).
Pädiatrische Patienten unter Hämodialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche intravenös gegeben.
Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese schrittweise um jeweils
25 I.E. pro kg 3-mal pro Woche in mindestens vierwöchigen Abständen
erfolgen, bis der Zielwert erreicht ist.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l).
Im Allgemeinen sind bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von unter 30 kg höhere
Erhaltungsdosen erforderlich als bei Patienten über 30 kg und bei Erwachsenen. In klinischen
Prüfungen wurden nach sechsmonatiger Behandlung die folgenden Erhaltungsdosen festgestellt:
Dosis (I.E./kg, gegeben 3 x pro Woche)
Körpergewicht (kg)
Median
Übliche Erhaltungsdosis
<10
100
75-150
10-30
75
60-150
>30
33
30-100
Die vorliegenden klinischen Daten lassen darauf schließen, dass bei Patienten mit anfänglich sehr
niedrigen Hämoglobinwerten (<6,8 g/dl bzw. <4,25 mmol/l) eine höhere Erhaltungsdosis erforderlich
sein könnte als bei Patienten, deren Hämoglobinwerte anfangs höher sind (>6,8 g/dl bzw.
>4,25 mmol/l).
68
Erwachsene unter Peritonealdialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
Anfangsdosis: 50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 2-mal pro Woche
intravenös gegeben.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau (Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl
(6,2-7,5 mmol/l). Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 25 und
50 I.E. pro kg 2-mal pro Woche, verteilt auf zwei gleichgroße Dosen.
−
Erwachsene mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
Anfangsdosis: 50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche
intravenös gegeben, falls erforderlich mit einer Dosissteigerung in Schritten
von 25 I.E./kg (3-mal pro Woche), bis der gewünschte Zielwert erreicht ist
(dies sollte schrittweise in mindestens vierwöchigen Abständen erfolgen).
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–
7,5 mmol/l). Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 17 und 33 I.E. pro
kg 3-mal pro Woche und wird intravenös gegeben.
Die maximale Dosis von 200 I.E./kg 3-mal pro Woche sollte nicht überschritten werden.
−
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten
Retacrit sollte subkutan gegeben werden.
Patienten mit Anämie (z.B. Hb ≤11 g/dl [6,8 mmol/l]) sollten eine Therapie mit Retacrit erhalten. Die
Hämoglobin-Zielkonzentration beträgt circa 12 g/dl (7,5 mmol/l). Eine Hämoglobinkonzentration von
13 g/dl (8,1 mmol/l) sollte nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.1).
Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Retacrit-Behandlung 1 Monat fortgesetzt werden.
Die Anfangsdosis beträgt 150 I.E. pro kg Körpergewicht, 3-mal pro Woche subkutan gegeben.
Alternativ kann Retacrit auch mit einer Initialdosis von 450 I.E. pro kg 1-mal wöchentlich subkutan
gegeben werden.
Wenn nach 4 Behandlungswochen der Hämoglobinwert um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die
Retikulozytenzahl um mindestens 40000 Zellen/μl gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert
angestiegen ist, sollte die Dosis von 150 I.E./kg 3-mal pro Woche bzw. 450 I.E./kg 1-mal pro Woche
beibehalten werden. Beträgt der Anstieg des Hämoglobins weniger als 1 g/dl (<0,62 mmol/l) bzw. der
Retikulozytenzahl weniger als 40000 Zellen/μl gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert, wird die
Dosis auf 300 I.E./kg 3-mal pro Woche erhöht. Wenn nach weiteren 4 Behandlungswochen mit
300 I.E./kg 3-mal pro Woche der Hämoglobinspiegel um ≥1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die
Retikulozytenzahl um ≥40 000 Zellen/μl angestiegen ist, sollte die Dosis von 300 I.E./kg 3-mal pro
Woche beibehalten werden. Beträgt jedoch der Anstieg des Hämoglobins weniger als 1 g/dl
(< 0,62 mmol/l) und der Retikulozytenzahl weniger als 40000 Zellen/μl, ist ein Ansprechen auf die
Retacrit-Therapie unwahrscheinlich und die Behandlung sollte abgebrochen werden.
69
Die empfohlene Dosierung wird in folgendem Diagramm beschrieben:
Dosisanpassung
Wenn der Hämoglobinwert pro Monat um mehr als 2 g/dl (>1,25 mmol/l) ansteigt, sollte die
Retacrit-Dosis um circa 25–50% reduziert werden. Falls der Hämoglobinwert 13 g/dl (8,1 mmol/l)
übersteigt, wird die Behandlung unterbrochen, bis der Wert auf 12 g/dl (7,5 mmol/l) gefallen ist. Die
Wiederaufnahme der Therapie erfolgt dann mit einer um 25 % reduzierten Dosis.
−
Erwachsene, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen
Retacrit sollte intravenös gegeben werden.
Retacrit ist zum Zeitpunkt der Blutspende nach Abschluss der Blutentnahme zu gegeben.
Patienten mit leichter Anämie (Hämatokrit von 33–39%), bei denen die vorsorgliche Einlagerung von
≥4 Blutkonserven geplant ist, sollten Retacrit in einer Dosis von 600 I.E./kg 2-mal pro Woche für
3 Wochen vor dem operativen Eingriff erhalten.
Bei allen mit Retacrit behandelten Patienten ist während des gesamten Behandlungszeitraums eine
adäquate Eisensubstitution (z.B. 200 mg elementares Eisen oral pro Tag) durchzuführen. Um hohe
Eisenreserven vor Beginn der Retacrit-Therapie zu erhalten, sollte mit einer oralen Eisensubstitution
so früh wie möglich begonnen werden, z. B. einige Wochen vor Beginn des autologen
Blutspendeprogramms.
70
Art der Anwendung
Intravenöse Injektion
Die Gabe sollte in Abhängigkeit von der Gesamtdosis und über mindestens 1-5 Minuten erfolgen. Bei
Hämodialyse-Patienten kann während der Dialysesitzung eine Bolusinjektion über einen geeigneten
venösen Port des Dialyseschlauchs gegeben werden. Alternativ kann am Ende der Dialysesitzung die
Injektion in den Schlauch der Fistelkanüle erfolgen, wobei durch anschließende Gabe von 10 ml
9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung der Schlauch gespült wird um sicherzustellen,
dass das Arzneimittel vollständig in den Kreislauf gelangt.
Bei Patienten, die auf die Behandlung mit "Grippe-ähnlichen" Symptomen reagieren, ist eine
langsamere Injektion vorzuziehen.
Retacrit soll nicht als intravenöse Infusion gegeben werden.
Retacrit darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe Abschnitt 6.2).
Subkutane Injektion
Generell sollte pro Injektionsstelle ein Volumen von maximal 1 ml nicht überschritten werden. Wenn
größere Volumina gegeben werden müssen, sollten diese auf mehrere Injektionsstellen verteilt
werden.
Die Injektionen werden in die Gliedmaßen (Oberschenkel) oder in die vordere Bauchwand gegeben.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz darf Retacrit nicht subkutan angewendet werden. Das
Arzneimittel muss intravenös gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4 - Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz).
4.3
Gegenanzeigen
−
−
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Patienten, bei denen nach Behandlung mit einem Erythropoetin eine Erythroblastopenie (Pure
Red Cell-Aplasie, PRCA) auftrat, dürfen weder Retacrit noch irgend ein anderes Erythropoetin
erhalten (siehe Abschnitt 4.4).
−
−
Unkontrollierte Hypertonie.
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der autologen Blutgewinnung": Herzinfarkt oder
Schlaganfall innerhalb eines Monats vor der Behandlung, instabile Angina pectoris, erhöhtes
Risiko tiefer Venenthrombosen (z.B. anamnestisch bekannte Thrombembolien).
Patienten, bei denen aus irgendeinem Grund keine adäquate Thromboseprophylaxe
durchgeführt werden kann.
−
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemein
Wie bei allen Patienten, die Erythropoetin erhalten, kann unter Behandlung mit Retacrit der Blutdruck
ansteigen. Der Blutdruck sollte bei allen Patienten (sowohl Epoetinbehandlungs-naive als auch bereits
mit Epoetin behandelte Patienten) vor der Behandlung, zu Beginn und während der Behandlung mit
Retacrit engmaschig überwacht und gegebenenfalls eingestellt werden. Es kann eine zusätzliche oder
verstärkte blutdrucksenkende Therapie erforderlich sein. Wenn der Blutdruck nicht ausreichend
eingestellt werden kann, sollte die Behandlung mit Retacrit beendet werden.
Retacrit sollte bei Epilepsie und chronischer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.
Während der Behandlung mit Erythropoetin kann es innerhalb des Normbereiches zu einem leichten
dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl kommen. Dieser ist bei fortgesetzter Behandlung
71
rückläufig. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl während der ersten 8 Wochen der Behandlung
regelmäßig zu überwachen.
Vor Einleiten und während der Therapie mit Retacrit sind andere mögliche Ursachen der Anämie
(Eisenmangel, Hämolyse, Blutverlust, Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure) abzuklären und
gegebenenfalls zu behandeln. In den meisten Fällen kommt es gleichzeitig mit dem Anstieg des
Hämatokrits zu einem Absinken der Serum-Ferritinkonzentration. Für das Erzielen eines optimalen
Ansprechens auf Erythropoetin müssen ausreichende Eisenreserven sichergestellt werden:
−
für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, deren Serum-Ferritinkonzentration unter
100 ng/ml liegt, wird eine orale Eisensubstitution empfohlen, z.B. 200-300 mg/Tag (100200 mg/Tag bei pädiatrischen Patienten).
−
für alle Tumorpatienten, bei denen die Transferrinsättigung weniger als 20% beträgt, wird eine
orale Eisensubstitution mit 200-300 mg/Tag empfohlen.
Alle genannten zusätzlichen Anämieursachen müssen bei der Entscheidung über die Steigerung der
Erythropoetindosis bei Tumorpatienten sorgfältig in Betracht gezogen werden.
Perioperativ sind stets die Maßgaben der Good Practice des Blutmanagements zu beachten.
Dieses Arzneimittel enthält Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.
Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist
nahezu"natriumfrei".
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Es gibt keine ausreichenden Daten zur Immunogenität von Retacrit bei subkutaner Anwendung bei
Patienten mit einem Risiko für eine Antikörper-induzierte Erythroblastopenie (PRCA), z.B. Patienten
mit renaler Anämie. Daher muss das Arzneimittel bei Patienten mit renaler Anämie intravenös
gegeben werden.
Der Hämoglobinspiegel sollte engmaschig kontrolliert werden, bis sich der Hb-Wert stabilisiert hat.
Danach sollten Messungen in regelmäßigen zeitlichen Abständen erfolgen. Der Anstieg des
Hämoglobinspiegels sollte pro Monat circa 1 g/dl (0,62 mmol/l) betragen und nicht mehr als 2 g/dl
(1,25 mmol/l) pro Monat ausmachen, um das Risiko einer Entstehung oder einer Zunahme der
Hypertonie zu minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzkrankheit
oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase die
in Abschnitt 4.2 empfohlene Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht übersteigen.
Bei fehlendem Ansprechen auf Erythropoetin ist unverzüglich nach ursächlichen Faktoren zu suchen.
Diese können sein: Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel, Aluminiumintoxikation, interkurrente
Infektionen, Entzündungs- oder Traumaepisoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse oder
Knochenmarksfibrose jeglicher Ursache.
Sehr selten wurde von Fällen einer antikörpervermittelten PRCA bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz berichtet, denen Erythropoetin subkutan gegeben worden war. Bei Patienten mit
plötzlichem Wirkverlust, definiert als Verminderung der Hämoglobinwerte (1-2 g/dl pro Monat) mit
erhöhtem Bedarf an Transfusionen, sollte der Retikulozytenwert bestimmt und nach typischen
Ursachen fehlenden Ansprechens (z.B. Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel,
Aluminiumintoxikation, Infektion oder Entzündung, Blutverlust, Hämolyse) gesucht werden. Wenn
sich keine Ursache nachweisen lässt, ist eine Knochenmarkuntersuchung auf PRCA in Betracht zu
ziehen.
Wenn die Diagnose PRCA gestellt wird, muss die Therapie mit Retacrit unverzüglich abgebrochen
werden und es ist eine Untersuchung auf Erythropoetin-Antikörper in Betracht zu ziehen. Der Patient
72
darf nicht auf ein anderes Erythropoetin-haltiges Arzneimittel umgestellt werden, weil ErythropoetinAntikörper mit anderen Erythropoetinen kreuzreagieren. Andere Ursachen einer Erythroblastopenie
sollten ausgeschlossen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Zur Überprüfung eines eventuellen Wirksamkeitsverlusts bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz werden Kontrollen der Retikozytenzahl in regelmäßigen Abständen empfohlen.
In Einzelfällen wurde über Hyperkaliämie berichtet. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
kann die Korrektur der Anämie zu gesteigertem Appetit und damit zu vermehrter Kalium- und
Proteinaufnahme führen. Die Dialysemodalitäten müssen daher möglicherweise periodisch angepasst
werden, um Harnstoff, Kreatinin und Kalium im gewünschten Bereich zu behalten. Bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz sollten die Serumelektrolyte überwacht werden. Bei erhöhtem oder
steigendem Kaliumwert sollte erwogen werden, die Retacrit-Therapie bis zur Normalisierung der
Kaliumwerte zu unterbrechen.
Im Verlauf der Therapie mit Erythropoetin ist aufgrund des erhöhten Hämatokrits häufig eine
Steigerung der Heparindosis während der Hämodialyse notwendig. Bei nicht optimaler
Heparinisierung ist ein Verschluss des Dialysesystems möglich.
Nach zur Zeit vorliegenden Erkenntnissen wird durch die Behandlung der Anämie mit Retacrit bei
Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, das Fortschreiten der
Niereninsuffizienz nicht beschleunigt.
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie unter einer Chemotherapie
Bei Tumorpatienten unter Chemotherapie ist bei der Beurteilung, ob die Retacrit-Therapie erfolgreich
ist (Patienten, die möglicherweise transfundiert werden müssen) zu bedenken, dass nach der
Anwendung von Erythropoetin 2-3 Wochen vergehen können, bis Erythropoetin-induzierte
Erythrozyten auftreten.
Die Hämoglobinspiegel sollten bis zum Erreichen eines stabilen Wertes engmaschig kontrolliert
werden und auch regelmäßig danach. Wenn die Hämoglobinkonzentration pro Monat um mehr als
2 g/dl (1,25 mmol/l) ansteigt oder der Hämoglobinspiegel mehr als 13 g/dl (8,1 mmol/l) beträgt, sind
die in Abschnitt 4.2 genannten Hinweise zur Dosisanpassung genau zu beachten, um mögliche
Risikofaktoren thrombotischer Ereignisse zu minimieren (siehe Abschnitt 4.2).
Da bei Tumorpatienten, die Erythropoetine gegeben bekommen, eine erhöhte Inzidenz von
thrombotischen, vaskulären Ereignissen (TVE) beobachtet werden konnte (siehe Abschnitt 4.8), sollte
das Risiko gegenüber den aus der Behandlung (mit Retacrit) abgeleiteten Vorteilen sehr sorgfältig
abgewogen werden. Dies gilt besonders bei Tumorpatienten mit einem erhöhten Risiko für TVE, z. B.
Adipositas oder bei Patienten mit TVE in der Anamnese (z. B. tiefe Venenthrombosen oder
Lungenembolien).
Erwachsene Chirurgie-Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Alle speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die mit einem autologen
Blutspendeprogramm assoziiert sind, insbesondere routinemäßiger Volumenersatz, sollten
berücksichtigt werden.
Potenzielles Tumorwachstum
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der vor allem die Bildung roter Blutkörperchen stimuliert. Es
ist jedoch nicht auszuschließen, dass Erythropoetin auch als Wachstumsfaktor für jegliche Tumore,
insbesondere myeloide Malignome, wirken kann (siehe Abschnitt 5.3). Erythropoetin-Rezeptoren
finden sich auch auf der Oberfläche verschiedener maligner Zelllinien und auf bioptisch gewonnenem
Tumorgewebe. Es ist aber nicht bekannt, ob diese Rezeptoren funktionsfähig sind.
73
Zwei kontrollierte klinische Studien, in denen Erythropoetine-Patienten mit verschiedenen Tumoren
einschließlich Kopf-Hals-Tumoren und Brustkrebs gegeben wurden, zeigten eine ungeklärt erhöhte
Mortalität (siehe Abschnitt 5.1).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es gibt keine Hinweise für Auswirkungen einer Erythropoetin-Therapie auf die Verstoffwechselung
anderer Arzneimittel.
Da jedoch Ciclosporin an Erythrozyten gebunden wird, besteht potentiell die Möglichkeit einer
Wechselwirkung. Wird Erythropoetin zusammen mit Ciclosporin angewendet, sollten die Blutspiegel
von Ciclosporin kontrolliert und die Ciclosporindosis dem steigenden Hämatokrit angepasst werden.
Aus in vitro-Untersuchungen an Tumorgeweben ergeben sich keine Hinweise auf eine
Wechselwirkung zwischen Epoetin alfa und G-CSF oder GM-CSF bezüglich hämatologischer
Differenzierung oder Proliferation.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle
Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollte Erythropoetin
während der Schwangerschaft und Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende
Nutzen das mögliche Risiko für den Fetus überwiegt.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Retacrit hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit
zum Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
Retacrit ist ein biologisches Arzneimittel. Die Ergebnisse klinischer Prüfungen mit Retacrit stehen in
Übereinstimmung mit dem Sicherheitsprofil anderer, bereits zugelassener Erythropoetine. Basierend
auf den Ergebnissen klinischer Studien mit anderen, bereits zugelassenen Erythropoetinen sind bei
ungefähr 8% der mit Erythropoetin behandelten Patienten Nebenwirkungen zu erwarten.
Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Erythropoetin werden hauptsächlich bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz oder malignen Grunderkrankungen beobachtet. Bei diesen
Nebenwirkungen handelt es sich meistens um Kopfschmerzen und dosisabhängigen Blutdruckanstieg.
Eine hypertensive Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen kann auftreten. Als mögliches
Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende, migräneartige Kopfschmerzen beachtet werden.
Allgemein
Unspezifische Hautausschläge werden im Zusammenhang mit Epoetin alfa beschrieben.
Insbesondere bei Behandlungsbeginn können grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen,
Gelenkschmerzen, Schwächegefühl, Benommenheit und Müdigkeit vorkommen.
Thrombozytose wurde beobachtet, sie tritt aber sehr selten auf (siehe Abschnitt 4.4).
Über thrombotische, vaskuläre Ereignisse wie myokardiale Ischämien, Myokardinfarkte,
zerebrovaskuläre Ereignisse (Hirnblutung, Hirninfarkt), transitorische ischämische Attacken, tiefe
venöse Thrombosen, arterielle Thrombosen, Lungenembolien, Aneurysmen, Retinalthrombosen und
Blutgerinnsel in künstlichen Nieren wurde bei Patienten unter Erythropoetin-Behandlung berichtet.
Selten wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen unter Epoetin alfa berichtet, einschließlich
74
Einzelfällen von Angioödemen und anaphylaktischen Reaktionen.
Es wurde über das Auftreten von antikörpervermittelter Erythroblastopenie (PRCA) nach monate- bis
jahrelanger Behandlung mit Epoetin alfa berichtet. Bei den meisten dieser Patienten wurden
Antikörper gegen Erythropoetine beobachtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Erwachsene und pädiatrische Hämodialysepatienten, erwachsene Peritonealdialysepatienten und
erwachsene Prädialysepatienten mit Niereninsuffizienz.
Die häufigste Nebenwirkung während der Behandlung mit Epoetin alfa ist ein dosisabhängiger
Anstieg des Blutdrucks oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie. Dieser
Blutdruckanstieg kann mit Arzneimitteln behandelt werden. Außerdem wird insbesondere zu
Therapiebeginn eine Überwachung des Blutdrucks, empfohlen. Die folgenden Nebenwirkungen
kamen auch bei einzelnen Patienten mit normalem oder erniedrigtem Blutdruck vor: Hypertensive
Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen (z.B. Kopfschmerzen und Konfusion) und
generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle, die eine sofortige ärztliche und intensivmedizinische
Behandlung erforderten. Als mögliches Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende,
migräneartige Kopfschmerzen besonders beachtet werden.
Shunt-Thrombosen können vorkommen, besonders bei Patienten mit Neigung zu Hypotonie oder bei
Komplikationen an den arteriovenösen Fisteln (z. B. Stenosen, Aneurysmen, etc.). Eine frühzeitige
Shuntrevision und Thromboseprophylaxe durch Gabe von z. B. Acetylsalicylsäure wird bei diesen
Patienten empfohlen.
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten
Bei mit Epoetin alfa behandelten Patienten kann es zu Bluthochdruck kommen. Daher sollten
Hämoglobinwert und Blutdruck sorgfältig überwacht werden.
Eine erhöhte Inzidenz thrombovaskulärer Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8 Allgemein) wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Erythropoetinen beobachtet.
Patienten, die präoperativ an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen
Unabhängig von der Behandlung mit Erythropoetin kann es bei chirurgischen Patienten mit
kardiovaskulären Erkrankungen nach wiederholten Blutspenden zu thrombotischen und vaskulären
Komplikationen kommen. Daher sollte bei diesen Patienten routinemäßig ein Volumenersatz
durchgeführt werden.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von Erythropoetin ist sehr groß. Überdosierung von Erythropoetin kann zu
Wirkungen führen, die die pharmakologischen Effekte des Hormons noch weiter verstärken können.
Bei exzessiv hohen Hämoglobinkonzentrationen kann eine Phlebotomie durchgeführt werden.
Zusätzliche supportive Maßnahmen sollten nach Bedarf durchgeführt werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika, Erythropoetin
ATC-Code: B03XA01
Erythropoetin ist ein Glykoprotein, das als Mitose-stimulierender Faktor und Differenzierungshormon
die Bildung von Erythrozyten aus Vorläuferzellen des Stammzellkompartiments stimuliert.
75
Das apparente Molekulargewicht von Erythropoetin beträgt 32000 – 40000 Dalton. Der aus 165
Aminosäuren bestehende Proteinanteil des Moleküls macht ungefähr 58% des
Gesamtmolekulargewichts aus. Die vier Kohlenhydratketten sind durch drei N-Glykosidbindungen
und eine O-Glykosidbindung an das Protein gebunden. Epoetin zeta ist in der Aminosäurensequenz
identisch und in der Kohlenhydratzusammensetzung gleichartig zu dem endogenen humanen
Erythropoetin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Die biologische Wirksamkeit von Erythropoetin wurde in verschiedenen Tiermodellen in vivo
(gesunde und anämische Ratten, polyzythämische Mäuse) nachgewiesen. Nach Gabe von
Erythropoetin steigen die Erythrozytenzahl, der Hb-Wert und die Retikulozytenzahl sowie die 59FeEinbaurate an.
Ein erhöhter 3H-Thymidineinbau in die erythoiden kernhaltigen Milzzellen wurde in vivo (MausMilzzell-Kultur) nach Inkubation mit Erythropoetin festgestellt. Mit Hilfe von Zellkulturen humaner
Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, dass Erythropoetin spezifisch die Erythropoese
stimuliert, während die Leukopoese nicht beeinflusst wird. Zytotoxische Wirkungen von
Erythropoetin auf die Knochenmarkszellen konnten nicht festgestellt werden.
Wie andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren zeigte auch Erythropoetin in vitro stimulierende
Eigenschaften gegenüber humanen Endothelzellen.
721 Krebspatienten unter Non-Platin-Chemotherapie wurden in drei Plazebo-kontrollierte Studien
aufgenommen, es handelte sich dabei um 389 Patienten mit hämatologischen Malignomen (221 mit
multiplem Myelom, 144 mit Non-Hodgkin-Lymphom und 24 mit anderen hämatologischen
Malignomen) und 332 Patienten mit soliden Tumoren (172 Mammakarzinome, 64 gynäkologische
Malignome, 23 Bronchial-, 22 Prostata-, 21 Gastrointestinalkarzinome und 30 Tumore anderer
Typen). Zwei großangelegte offene Studien erfolgten an 2697 Krebspatienten unter Non-PlatinChemotherapie, es handelte sich dabei um 1895 Patienten mit soliden Tumoren (683 Mamma- und
260 Bronchialkarzinome, 174 gynäkologische und 300 gasttrointestinale Tumore sowie 478 Tumore
anderer Typen) und 802 Patienten mit hämatologischen Malignomen.
In einer prospektiven, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie an 375 anämischen
Patienten mit diversen nicht-myeloischenTumoren unter Non-Platin-Chemotherapie verringerten sich
signifikant die mit der Anämie zusammenhängenden Folgeerscheinungen (z.B. Fatigue/Erschöpfung,
verminderte Leistungsfähigkeit, Aktivitätsminderung), wie die Untersuchung anhand der folgenden
Instrumente und Skalen zeigte: allgemeine Skala des Functional Assessment of Cancer
Therapy-Anaemia (FACT-An), Fatigue-Skala des FACT-An sowie die Cancer Linear Analogue Scale
(CLAS). In zwei kleineren, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Prüfungen fand sich keine
signifikante Besserung der anhand der EORTC-QLQ-C30-Skalen bzw, der CLAS bewerteten
Parameter der Lebensqualität.
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der in erster Linie die Produktion roter Blutzellen anregt.
Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen vorhanden sein. Es
gibt keine ausreichenden Daten, die belegen, dass die Anwendung von Erythropoetin-haltigen
Produkten einen negativen Effekt auf die Tumor-Progressionszeit oder die progressionsfreie
Überlebenszeit hat.
Zwei Studien untersuchten den Effekt von Erythropoetinen auf das Überleben und/oder die
Tumorprogression von exogenem Erythropoetin mit höheren Hämoglobin-Zielwerten.
In einer randomisierten Plazebo-kontrollierten Studie mit Epoetin alfa bei 939 Patientinnen mit
metastasierten Mammakarzinomen wurde die Studienmedikation mit dem Ziel, den Hämoglobinwert
zwischen 12 und 14 g/dl aufrecht zu halten, gegeben. Nach 4 Monaten war die Sterblichkeit aufgrund
der Krankheitsprogression bei den Frauen, die Epoetin alfa erhielten, höher (6 % vs. 3 %). Die
Gesamtmortalität war im Epoetin-alfa-Arm signifikant erhöht.
In einer anderen Plazebo-kontrollierten Studie mit Epoetin beta bei 351 Patienten mit Kopf-Hals76
Tumoren wurde die Studienmedikation gegeben, um einen Hämoglobinwert von 14 g/dl bei Frauen
und von 15 g/dl bei Männern aufrecht zu halten. Die lokoregionale progressionsfreie Überlebenszeit
war bei Patienten, die Epoetin beta erhielten, signifikant kürzer.
Die Ergebnisse dieser Studien wurden durch Ungleichgewichte zwischen den Behandlungsgruppen
(höherer ECOG-Score, höherer Schweregrad der Erkrankung zu Studienbeginn bei den Epoetin-alfaStudien, Tumorlokalisation, Rauchverhalten, Heterogenität der Studienpopulation in den Studien mit
Epoetin beta) beeinflusst. Außerdem zeigten verschiedene andere Studien eine tendenziell verbesserte
Überlebenszeit, was darauf hindeutet, dass Erythropoetin keine negativen Effekte auf die
Tumorprogression hat.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Intravenöse Anwendung
Die Erythropoetinmessung nach intravenöser Mehrfachgabe ergab eine Halbwertszeit von ungefähr
4 Stunden bei gesunden Probanden und eine etwas längere Halbwertszeit bei niereninsuffizienten
Patienten (ungefähr 5 Stunden). Bei Kindern wurde eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden
berichtet.
Subkutane Anwendung
Nach subkutaner Anwendung sind die Erythropoetin-Serumkonzentrationen deutlich niedriger als die
Konzentrationen, die nach intravenöser Injektion erreicht werden. Die Spiegel steigen langsam an und
erreichen 12 - 18 Stunden nach der Gabe ein Maximum. Dieses Maximum liegt stets deutlich unter
demjenigen, das bei intravenöser Gabe entsteht (ungefähr 1/20 des Wertes).
Es gibt keine Kumulation: die Serumspiegel bleiben gleich, unabhängig davon, ob sie 24 Stunden nach
der ersten Gabe oder 24 Stunden nach der letzten Gabe bestimmt werden.
Für die subkutane Anwendung ist die Halbwertszeit schwer zu bestimmen. Sie wird auf etwa 24
Stunden geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von subkutan injiziertem Erythropoetin beträgt ca. 20 % der
intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Toxizitätsstudien an Hunden und Ratten, nicht jedoch bei Affen, war die Erythropoetin-Therapie
mit subklinischer Knochenmarkfibrose assoziiert. (Knochenmarkfibrose ist eine bekannte
Komplikation der chronischen Niereninsuffizienz beim Menschen und könnte auf einen sekundären
Hyperparathyreoidismus oder unbekannte Faktoren zurückzuführen sein. In einer Studie an
Hämodialysepatienten, die drei Jahre mit Erythropoetin behandelt wurden, war die Inzidenz der
Knochenmarkfibrose gegenüber der Kontrollgruppe mit Dialysepatienten, die nicht mit Erythropoetin
behandelt wurden, nicht erhöht.).
In Tierversuchen mit annähernd der 20-fachen der zur Anwendung beim Menschen empfohlenen
Wochendosis führte Erythropoetin zu vermindertem fötalem Körpergewicht, zu einer Verzögerung der
Ossifikation und zu einem Anstieg der fötalen Sterblichkeit. Es wird angenommen, dass dies auf eine
verminderte maternale Gewichtszunahme zurückzuführen ist.
Erythropoetin zeigte keinerlei Veränderungen in Mutagenitätstests an Bakterien- und Säugerzellen
bzw. im in vivo-Mikronucleustest an Mäusen. Langzeitstudien zur Kanzerogenität sind nicht
durchgeführt worden. In der Literatur gibt es widersprüchliche Berichte bezüglich einer
tumorproliferierenden Wirkung von Erythropoetinen. Diese Berichte stützen sich auf in vitro-Befunde
mit Zellen aus humanen Tumorgewebsproben, die für die klinische Situation aber von unsicherer
Signifikanz sind.
77
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat
Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat
Natriumchlorid
Calciumchlorid-Dihydrat
Polysorbat 20
Glycin
Leucin
Isoleucin
Threonin
Glutaminsäure
Phenylalanin
Wasser für Injektionszwecke
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Salzsäure (zur pH-Einstellung)
6.2
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
18 Monate
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter Injektionsnadel und PTFE-beschichtetem
Kolbenstopfen.
Jede Fertigspritze enthält 0,6 ml Injektionslösung.
Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Instruktionen für die Handhabung von Retacrit:
1.
Sobald die Spritze aus der Blisterpackung herausgenommen wurde, ist zu überprüfen, ob die
Lösung klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln ist.
2.
Schutzkappe von der Spritzennadel abnehmen und Spritze und Nadel entlüften, indem die
Spritze senkrecht gehalten und der Kolben vorsichtig nach oben gedrückt wird.
3.
Die Spitze ist jetzt gebrauchsfertig.
Retacrit darf nicht angewendet werden, wenn
•
die Versiegelung der Blisterpackung beschädigt oder die Blisterpackung in anderer Weise
78
•
•
•
beschädigt ist
die Flüssigkeit verfärbt ist oder Partikel darin zu erkennen sind
Flüssigkeit aus der Fertigspritze ausgetreten oder in der versiegelten Blisterpackung
Kondenswasserbildung zu sehen ist
es versehentlich gefroren worden sein könnte.
Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Nicht schütteln.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
[TT/MM/JJJJ]
10.
STAND DER INFORMATION
79
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Retacrit 8000 I.E./0,8 ml Injektionslösung in Fertigspritze
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Fertigspritze mit 0,8 ml Injektionslösung enthält 8000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin zeta*
(rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 10000 I.E. Epoetin zeta pro ml.
*Hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in einer Ovarialzelllinie des chinesischen
Hamsters (CHO).
Sonstiger Bestandteil:
Jede Fertigspritze enthält 0,40 mg Phenylalanin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung in Fertigspritze.
Klare, farblose Lösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
−
Behandlung der Anämie infolge chronischer Niereninsuffizienz bei Erwachsenen und
pädiatrischen Patienten unter Hämodialysebehandlung und bei Erwachsenen unter
Peritonealdialysebehandlung (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der schweren symptomatischen renalen Anämie bei Erwachsenen mit
Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der Anämie und Reduktion des Transfusionsbedarfs bei Erwachsenen, die wegen
solider Tumore bzw. eines malignen Lymphoms oder multiplen Myeloms eine Chemotherapie
erhalten und bei denen das Risiko einer Transfusion auf Grund des Allgemeinzustandes (z.B.
kardiovaskulärer Status, vorbestehende Anämie bei Beginn der Chemotherapie) besteht.
Retacrit kann zur Steigerung der autologen Blutgewinnung bei Patienten in einem
Eigenblutspendeprogramm eingesetzt werden. Die Anwendung in dieser Indikation muss
gegenüber dem bekannten Risiko thrombembolischer Ereignisse abgewogen werden. Es sollten
nur Patienten mit mittelschwerer Anämie (Hämoglobin [Hb] 10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], kein
Eisenmangel) behandelt werden, falls blutsparende Maßnahmen nicht verfügbar oder
unzureichend sind, sofern der geplante größere operative Eingriff große Mengen an Blut
erfordert (4 oder mehr Einheiten Blut bei Frauen bzw. 5 oder mehr Einheiten Blut bei
Männern).
−
−
−
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Einleitung der Behandlung mit Retacrit muss unter der Aufsicht von Ärzten erfolgen, die
Erfahrung mit der Behandlung von Patienten mit den oben aufgeführten Indikationen haben.
−
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz muss das Arzneimittel intravenös gegeben werden
80
(siehe Abschnitt 4.4).
Die angestrebte Hämoglobinkonzentration liegt zwischen 10 und 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), mit
Ausnahme von pädiatrischen Patienten, deren Hämoglobinkonzentration zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l) liegen sollte.
Der Anstieg des Hämoglobinspiegels sollte pro Monat circa 1 g/dl (0,62 mmol/l) betragen und nicht
mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat ausmachen, um die Risiken einer Zunahme der Hypertonie zu
minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzerkrankung
oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase die
Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht übersteigen.
Erwachsene unter Hämodialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche intravenös gegeben.
Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese schrittweise in
mindestens vierwöchigen Abständen erfolgen. Mit jedem Schritt sollte die
Dosis um 25 I.E. pro kg 3-mal pro Woche erhöht bzw. reduziert werden.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–
7,5 mmol/l). Die empfohlene wöchentliche Gesamtdosis beträgt 75 bis
300 I.E./kg und ist intravenös zu geben.
Die verfügbaren klinischen Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit anfänglich sehr niedrigen
Hämoglobinwerten (<6 g/dl bzw.<3,75 mmol/l) eine höhere Erhaltungsdosis benötigen als Patienten,
bei denen die anfängliche Anämie weniger schwer ausgeprägt ist (Hb >8 g/dl bzw. >5 mmol/l).
Pädiatrische Patienten unter Hämodialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche intravenös gegeben.
Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese schrittweise um jeweils
25 I.E. pro kg 3-mal pro Woche in mindestens vierwöchigen Abständen
erfolgen, bis der Zielwert erreicht ist.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l).
Im Allgemeinen sind bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von unter 30 kg höhere
Erhaltungsdosen erforderlich als bei Patienten über 30 kg und bei Erwachsenen. In klinischen
Prüfungen wurden nach sechsmonatiger Behandlung die folgenden Erhaltungsdosen festgestellt:
Dosis (I.E./kg, gegeben 3 x pro Woche)
Körpergewicht (kg)
Median
Übliche Erhaltungsdosis
<10
100
75-150
10-30
75
60-150
>30
33
30-100
Die vorliegenden klinischen Daten lassen darauf schließen, dass bei Patienten mit anfänglich sehr
niedrigen Hämoglobinwerten (<6,8 g/dl bzw. <4,25 mmol/l) eine höhere Erhaltungsdosis erforderlich
sein könnte als bei Patienten, deren Hämoglobinwerte anfangs höher sind (>6,8 g/dl bzw.
>4,25 mmol/l).
81
Erwachsene unter Peritonealdialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
Anfangsdosis: 50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 2-mal pro Woche
intravenös gegeben.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau (Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl
(6,2-7,5 mmol/l). Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 25 und
50 I.E. pro kg 2-mal pro Woche, verteilt auf zwei gleichgroße Dosen.
−
Erwachsene mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
Anfangsdosis: 50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche
intravenös gegeben, falls erforderlich mit einer Dosissteigerung in Schritten
von 25 I.E./kg (3-mal pro Woche), bis der gewünschte Zielwert erreicht ist
(dies sollte schrittweise in mindestens vierwöchigen Abständen erfolgen).
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–
7,5 mmol/l). Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 17 und 33 I.E. pro
kg 3-mal pro Woche und wird intravenös gegeben.
Die maximale Dosis von 200 I.E./kg 3-mal pro Woche sollte nicht überschritten werden.
−
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten
Retacrit sollte subkutan gegeben werden.
Patienten mit Anämie (z.B. Hb ≤11 g/dl [6,8 mmol/l]) sollten eine Therapie mit Retacrit erhalten. Die
Hämoglobin-Zielkonzentration beträgt circa 12 g/dl (7,5 mmol/l). Eine Hämoglobinkonzentration von
13 g/dl (8,1 mmol/l) sollte nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.1).
Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Retacrit-Behandlung 1 Monat fortgesetzt werden.
Die Anfangsdosis beträgt 150 I.E. pro kg Körpergewicht, 3-mal pro Woche subkutan gegeben.
Alternativ kann Retacrit auch mit einer Initialdosis von 450 I.E. pro kg 1-mal wöchentlich subkutan
gegeben werden.
Wenn nach 4 Behandlungswochen der Hämoglobinwert um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die
Retikulozytenzahl um mindestens 40000 Zellen/μl gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert
angestiegen ist, sollte die Dosis von 150 I.E./kg 3-mal pro Woche bzw. 450 I.E./kg 1-mal pro Woche
beibehalten werden. Beträgt der Anstieg des Hämoglobins weniger als 1 g/dl (<0,62 mmol/l) bzw. der
Retikulozytenzahl weniger als 40000 Zellen/μl gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert, wird die
Dosis auf 300 I.E./kg 3-mal pro Woche erhöht. Wenn nach weiteren 4 Behandlungswochen mit
300 I.E./kg 3-mal pro Woche der Hämoglobinspiegel um ≥1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die
Retikulozytenzahl um ≥40 000 Zellen/μl angestiegen ist, sollte die Dosis von 300 I.E./kg 3-mal pro
Woche beibehalten werden. Beträgt jedoch der Anstieg des Hämoglobins weniger als 1 g/dl
(< 0,62 mmol/l) und der Retikulozytenzahl weniger als 40000 Zellen/μl, ist ein Ansprechen auf die
Retacrit-Therapie unwahrscheinlich und die Behandlung sollte abgebrochen werden.
82
Die empfohlene Dosierung wird in folgendem Diagramm beschrieben:
Dosisanpassung
Wenn der Hämoglobinwert pro Monat um mehr als 2 g/dl (>1,25 mmol/l) ansteigt, sollte die
Retacrit-Dosis um circa 25–50% reduziert werden. Falls der Hämoglobinwert 13 g/dl (8,1 mmol/l)
übersteigt, wird die Behandlung unterbrochen, bis der Wert auf 12 g/dl (7,5 mmol/l) gefallen ist. Die
Wiederaufnahme der Therapie erfolgt dann mit einer um 25 % reduzierten Dosis.
−
Erwachsene, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen
Retacrit sollte intravenös gegeben werden.
Retacrit ist zum Zeitpunkt der Blutspende nach Abschluss der Blutentnahme zu gegeben.
Patienten mit leichter Anämie (Hämatokrit von 33–39%), bei denen die vorsorgliche Einlagerung von
≥4 Blutkonserven geplant ist, sollten Retacrit in einer Dosis von 600 I.E./kg 2-mal pro Woche für
3 Wochen vor dem operativen Eingriff erhalten.
Bei allen mit Retacrit behandelten Patienten ist während des gesamten Behandlungszeitraums eine
adäquate Eisensubstitution (z.B. 200 mg elementares Eisen oral pro Tag) durchzuführen. Um hohe
Eisenreserven vor Beginn der Retacrit-Therapie zu erhalten, sollte mit einer oralen Eisensubstitution
so früh wie möglich begonnen werden, z. B. einige Wochen vor Beginn des autologen
Blutspendeprogramms.
83
Art der Anwendung
Intravenöse Injektion
Die Gabe sollte in Abhängigkeit von der Gesamtdosis und über mindestens 1-5 Minuten erfolgen. Bei
Hämodialyse-Patienten kann während der Dialysesitzung eine Bolusinjektion über einen geeigneten
venösen Port des Dialyseschlauchs gegeben werden. Alternativ kann am Ende der Dialysesitzung die
Injektion in den Schlauch der Fistelkanüle erfolgen, wobei durch anschließende Gabe von 10 ml
9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung der Schlauch gespült wird um sicherzustellen,
dass das Arzneimittel vollständig in den Kreislauf gelangt.
Bei Patienten, die auf die Behandlung mit "Grippe-ähnlichen" Symptomen reagieren, ist eine
langsamere Injektion vorzuziehen.
Retacrit soll nicht als intravenöse Infusion gegeben werden.
Retacrit darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe Abschnitt 6.2).
Subkutane Injektion
Generell sollte pro Injektionsstelle ein Volumen von maximal 1 ml nicht überschritten werden. Wenn
größere Volumina gegeben werden müssen, sollten diese auf mehrere Injektionsstellen verteilt
werden.
Die Injektionen werden in die Gliedmaßen (Oberschenkel) oder in die vordere Bauchwand gegeben.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz darf Retacrit nicht subkutan angewendet werden. Das
Arzneimittel muss intravenös gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4 - Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz).
4.3
Gegenanzeigen
−
−
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Patienten, bei denen nach Behandlung mit einem Erythropoetin eine Erythroblastopenie (Pure
Red Cell-Aplasie, PRCA) auftrat, dürfen weder Retacrit noch irgend ein anderes Erythropoetin
erhalten (siehe Abschnitt 4.4).
−
−
Unkontrollierte Hypertonie.
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der autologen Blutgewinnung": Herzinfarkt oder
Schlaganfall innerhalb eines Monats vor der Behandlung, instabile Angina pectoris, erhöhtes
Risiko tiefer Venenthrombosen (z.B. anamnestisch bekannte Thrombembolien).
Patienten, bei denen aus irgendeinem Grund keine adäquate Thromboseprophylaxe
durchgeführt werden kann.
−
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemein
Wie bei allen Patienten, die Erythropoetin erhalten, kann unter Behandlung mit Retacrit der Blutdruck
ansteigen. Der Blutdruck sollte bei allen Patienten (sowohl Epoetinbehandlungs-naive als auch bereits
mit Epoetin behandelte Patienten) vor der Behandlung, zu Beginn und während der Behandlung mit
Retacrit engmaschig überwacht und gegebenenfalls eingestellt werden. Es kann eine zusätzliche oder
verstärkte blutdrucksenkende Therapie erforderlich sein. Wenn der Blutdruck nicht ausreichend
eingestellt werden kann, sollte die Behandlung mit Retacrit beendet werden.
Retacrit sollte bei Epilepsie und chronischer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.
Während der Behandlung mit Erythropoetin kann es innerhalb des Normbereiches zu einem leichten
dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl kommen. Dieser ist bei fortgesetzter Behandlung
rückläufig. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl während der ersten 8 Wochen der Behandlung
regelmäßig zu überwachen.
84
Vor Einleiten und während der Therapie mit Retacrit sind andere mögliche Ursachen der Anämie
(Eisenmangel, Hämolyse, Blutverlust, Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure) abzuklären und
gegebenenfalls zu behandeln. In den meisten Fällen kommt es gleichzeitig mit dem Anstieg des
Hämatokrits zu einem Absinken der Serum-Ferritinkonzentration. Für das Erzielen eines optimalen
Ansprechens auf Erythropoetin müssen ausreichende Eisenreserven sichergestellt werden:
−
für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, deren Serum-Ferritinkonzentration unter
100 ng/ml liegt, wird eine orale Eisensubstitution empfohlen, z.B. 200-300 mg/Tag (100200 mg/Tag bei pädiatrischen Patienten).
−
für alle Tumorpatienten, bei denen die Transferrinsättigung weniger als 20% beträgt, wird eine
orale Eisensubstitution mit 200-300 mg/Tag empfohlen.
Alle genannten zusätzlichen Anämieursachen müssen bei der Entscheidung über die Steigerung der
Erythropoetindosis bei Tumorpatienten sorgfältig in Betracht gezogen werden.
Perioperativ sind stets die Maßgaben der Good Practice des Blutmanagements zu beachten.
Dieses Arzneimittel enthält Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.
Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist
nahezu"natriumfrei".
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Es gibt keine ausreichenden Daten zur Immunogenität von Retacrit bei subkutaner Anwendung bei
Patienten mit einem Risiko für eine Antikörper-induzierte Erythroblastopenie (PRCA), z.B. Patienten
mit renaler Anämie. Daher muss das Arzneimittel bei Patienten mit renaler Anämie intravenös
gegeben werden.
Der Hämoglobinspiegel sollte engmaschig kontrolliert werden, bis sich der Hb-Wert stabilisiert hat.
Danach sollten Messungen in regelmäßigen zeitlichen Abständen erfolgen. Der Anstieg des
Hämoglobinspiegels sollte pro Monat circa 1 g/dl (0,62 mmol/l) betragen und nicht mehr als 2 g/dl
(1,25 mmol/l) pro Monat ausmachen, um das Risiko einer Entstehung oder einer Zunahme der
Hypertonie zu minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzkrankheit
oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase die
in Abschnitt 4.2 empfohlene Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht übersteigen.
Bei fehlendem Ansprechen auf Erythropoetin ist unverzüglich nach ursächlichen Faktoren zu suchen.
Diese können sein: Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel, Aluminiumintoxikation, interkurrente
Infektionen, Entzündungs- oder Traumaepisoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse oder
Knochenmarksfibrose jeglicher Ursache.
Sehr selten wurde von Fällen einer antikörpervermittelten PRCA bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz berichtet, denen Erythropoetin subkutan gegeben worden war. Bei Patienten mit
plötzlichem Wirkverlust, definiert als Verminderung der Hämoglobinwerte (1-2 g/dl pro Monat) mit
erhöhtem Bedarf an Transfusionen, sollte der Retikulozytenwert bestimmt und nach typischen
Ursachen fehlenden Ansprechens (z.B. Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel,
Aluminiumintoxikation, Infektion oder Entzündung, Blutverlust, Hämolyse) gesucht werden. Wenn
sich keine Ursache nachweisen lässt, ist eine Knochenmarkuntersuchung auf PRCA in Betracht zu
ziehen.
Wenn die Diagnose PRCA gestellt wird, muss die Therapie mit Retacrit unverzüglich abgebrochen
werden und es ist eine Untersuchung auf Erythropoetin-Antikörper in Betracht zu ziehen. Der Patient
darf nicht auf ein anderes Erythropoetin-haltiges Arzneimittel umgestellt werden, weil ErythropoetinAntikörper mit anderen Erythropoetinen kreuzreagieren. Andere Ursachen einer Erythroblastopenie
85
sollten ausgeschlossen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Zur Überprüfung eines eventuellen Wirksamkeitsverlusts bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz werden Kontrollen der Retikozytenzahl in regelmäßigen Abständen empfohlen.
In Einzelfällen wurde über Hyperkaliämie berichtet. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
kann die Korrektur der Anämie zu gesteigertem Appetit und damit zu vermehrter Kalium- und
Proteinaufnahme führen. Die Dialysemodalitäten müssen daher möglicherweise periodisch angepasst
werden, um Harnstoff, Kreatinin und Kalium im gewünschten Bereich zu behalten. Bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz sollten die Serumelektrolyte überwacht werden. Bei erhöhtem oder
steigendem Kaliumwert sollte erwogen werden, die Retacrit-Therapie bis zur Normalisierung der
Kaliumwerte zu unterbrechen.
Im Verlauf der Therapie mit Erythropoetin ist aufgrund des erhöhten Hämatokrits häufig eine
Steigerung der Heparindosis während der Hämodialyse notwendig. Bei nicht optimaler
Heparinisierung ist ein Verschluss des Dialysesystems möglich.
Nach zur Zeit vorliegenden Erkenntnissen wird durch die Behandlung der Anämie mit Retacrit bei
Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, das Fortschreiten der
Niereninsuffizienz nicht beschleunigt.
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie unter einer Chemotherapie
Bei Tumorpatienten unter Chemotherapie ist bei der Beurteilung, ob die Retacrit-Therapie erfolgreich
ist (Patienten, die möglicherweise transfundiert werden müssen) zu bedenken, dass nach der
Anwendung von Erythropoetin 2-3 Wochen vergehen können, bis Erythropoetin-induzierte
Erythrozyten auftreten.
Die Hämoglobinspiegel sollten bis zum Erreichen eines stabilen Wertes engmaschig kontrolliert
werden und auch regelmäßig danach. Wenn die Hämoglobinkonzentration pro Monat um mehr als
2 g/dl (1,25 mmol/l) ansteigt oder der Hämoglobinspiegel mehr als 13 g/dl (8,1 mmol/l) beträgt, sind
die in Abschnitt 4.2 genannten Hinweise zur Dosisanpassung genau zu beachten, um mögliche
Risikofaktoren thrombotischer Ereignisse zu minimieren (siehe Abschnitt 4.2).
Da bei Tumorpatienten, die Erythropoetine gegeben bekommen, eine erhöhte Inzidenz von
thrombotischen, vaskulären Ereignissen (TVE) beobachtet werden konnte (siehe Abschnitt 4.8), sollte
das Risiko gegenüber den aus der Behandlung (mit Retacrit) abgeleiteten Vorteilen sehr sorgfältig
abgewogen werden. Dies gilt besonders bei Tumorpatienten mit einem erhöhten Risiko für TVE, z. B.
Adipositas oder bei Patienten mit TVE in der Anamnese (z. B. tiefe Venenthrombosen oder
Lungenembolien).
Erwachsene Chirurgie-Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Alle speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die mit einem autologen
Blutspendeprogramm assoziiert sind, insbesondere routinemäßiger Volumenersatz, sollten
berücksichtigt werden.
Potenzielles Tumorwachstum
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der vor allem die Bildung roter Blutkörperchen stimuliert. Es
ist jedoch nicht auszuschließen, dass Erythropoetin auch als Wachstumsfaktor für jegliche Tumore,
insbesondere myeloide Malignome, wirken kann (siehe Abschnitt 5.3). Erythropoetin-Rezeptoren
finden sich auch auf der Oberfläche verschiedener maligner Zelllinien und auf bioptisch gewonnenem
Tumorgewebe. Es ist aber nicht bekannt, ob diese Rezeptoren funktionsfähig sind.
Zwei kontrollierte klinische Studien, in denen Erythropoetine-Patienten mit verschiedenen Tumoren
einschließlich Kopf-Hals-Tumoren und Brustkrebs gegeben wurden, zeigten eine ungeklärt erhöhte
86
Mortalität (siehe Abschnitt 5.1).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es gibt keine Hinweise für Auswirkungen einer Erythropoetin-Therapie auf die Verstoffwechselung
anderer Arzneimittel.
Da jedoch Ciclosporin an Erythrozyten gebunden wird, besteht potentiell die Möglichkeit einer
Wechselwirkung. Wird Erythropoetin zusammen mit Ciclosporin angewendet, sollten die Blutspiegel
von Ciclosporin kontrolliert und die Ciclosporindosis dem steigenden Hämatokrit angepasst werden.
Aus in vitro-Untersuchungen an Tumorgeweben ergeben sich keine Hinweise auf eine
Wechselwirkung zwischen Epoetin alfa und G-CSF oder GM-CSF bezüglich hämatologischer
Differenzierung oder Proliferation.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle
Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollte Erythropoetin
während der Schwangerschaft und Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende
Nutzen das mögliche Risiko für den Fetus überwiegt.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Retacrit hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit
zum Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
Retacrit ist ein biologisches Arzneimittel. Die Ergebnisse klinischer Prüfungen mit Retacrit stehen in
Übereinstimmung mit dem Sicherheitsprofil anderer, bereits zugelassener Erythropoetine. Basierend
auf den Ergebnissen klinischer Studien mit anderen, bereits zugelassenen Erythropoetinen sind bei
ungefähr 8% der mit Erythropoetin behandelten Patienten Nebenwirkungen zu erwarten.
Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Erythropoetin werden hauptsächlich bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz oder malignen Grunderkrankungen beobachtet. Bei diesen
Nebenwirkungen handelt es sich meistens um Kopfschmerzen und dosisabhängigen Blutdruckanstieg.
Eine hypertensive Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen kann auftreten. Als mögliches
Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende, migräneartige Kopfschmerzen beachtet werden.
Allgemein
Unspezifische Hautausschläge werden im Zusammenhang mit Epoetin alfa beschrieben.
Insbesondere bei Behandlungsbeginn können grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen,
Gelenkschmerzen, Schwächegefühl, Benommenheit und Müdigkeit vorkommen.
Thrombozytose wurde beobachtet, sie tritt aber sehr selten auf (siehe Abschnitt 4.4).
Über thrombotische, vaskuläre Ereignisse wie myokardiale Ischämien, Myokardinfarkte,
zerebrovaskuläre Ereignisse (Hirnblutung, Hirninfarkt), transitorische ischämische Attacken, tiefe
venöse Thrombosen, arterielle Thrombosen, Lungenembolien, Aneurysmen, Retinalthrombosen und
Blutgerinnsel in künstlichen Nieren wurde bei Patienten unter Erythropoetin-Behandlung berichtet.
Selten wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen unter Epoetin alfa berichtet, einschließlich
Einzelfällen von Angioödemen und anaphylaktischen Reaktionen.
87
Es wurde über das Auftreten von antikörpervermittelter Erythroblastopenie (PRCA) nach monate- bis
jahrelanger Behandlung mit Epoetin alfa berichtet. Bei den meisten dieser Patienten wurden
Antikörper gegen Erythropoetine beobachtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Erwachsene und pädiatrische Hämodialysepatienten, erwachsene Peritonealdialysepatienten und
erwachsene Prädialysepatienten mit Niereninsuffizienz.
Die häufigste Nebenwirkung während der Behandlung mit Epoetin alfa ist ein dosisabhängiger
Anstieg des Blutdrucks oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie. Dieser
Blutdruckanstieg kann mit Arzneimitteln behandelt werden. Außerdem wird insbesondere zu
Therapiebeginn eine Überwachung des Blutdrucks, empfohlen. Die folgenden Nebenwirkungen
kamen auch bei einzelnen Patienten mit normalem oder erniedrigtem Blutdruck vor: Hypertensive
Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen (z.B. Kopfschmerzen und Konfusion) und
generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle, die eine sofortige ärztliche und intensivmedizinische
Behandlung erforderten. Als mögliches Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende,
migräneartige Kopfschmerzen besonders beachtet werden.
Shunt-Thrombosen können vorkommen, besonders bei Patienten mit Neigung zu Hypotonie oder bei
Komplikationen an den arteriovenösen Fisteln (z. B. Stenosen, Aneurysmen, etc.). Eine frühzeitige
Shuntrevision und Thromboseprophylaxe durch Gabe von z. B. Acetylsalicylsäure wird bei diesen
Patienten empfohlen.
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten
Bei mit Epoetin alfa behandelten Patienten kann es zu Bluthochdruck kommen. Daher sollten
Hämoglobinwert und Blutdruck sorgfältig überwacht werden.
Eine erhöhte Inzidenz thrombovaskulärer Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8 Allgemein) wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Erythropoetinen beobachtet.
Patienten, die präoperativ an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen
Unabhängig von der Behandlung mit Erythropoetin kann es bei chirurgischen Patienten mit
kardiovaskulären Erkrankungen nach wiederholten Blutspenden zu thrombotischen und vaskulären
Komplikationen kommen. Daher sollte bei diesen Patienten routinemäßig ein Volumenersatz
durchgeführt werden.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von Erythropoetin ist sehr groß. Überdosierung von Erythropoetin kann zu
Wirkungen führen, die die pharmakologischen Effekte des Hormons noch weiter verstärken können.
Bei exzessiv hohen Hämoglobinkonzentrationen kann eine Phlebotomie durchgeführt werden.
Zusätzliche supportive Maßnahmen sollten nach Bedarf durchgeführt werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika, Erythropoetin
ATC-Code: B03XA01
Erythropoetin ist ein Glykoprotein, das als Mitose-stimulierender Faktor und Differenzierungshormon
die Bildung von Erythrozyten aus Vorläuferzellen des Stammzellkompartiments stimuliert.
Das apparente Molekulargewicht von Erythropoetin beträgt 32000 – 40000 Dalton. Der aus 165
Aminosäuren bestehende Proteinanteil des Moleküls macht ungefähr 58% des
88
Gesamtmolekulargewichts aus. Die vier Kohlenhydratketten sind durch drei N-Glykosidbindungen
und eine O-Glykosidbindung an das Protein gebunden. Epoetin zeta ist in der Aminosäurensequenz
identisch und in der Kohlenhydratzusammensetzung gleichartig zu dem endogenen humanen
Erythropoetin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Die biologische Wirksamkeit von Erythropoetin wurde in verschiedenen Tiermodellen in vivo
(gesunde und anämische Ratten, polyzythämische Mäuse) nachgewiesen. Nach Gabe von
Erythropoetin steigen die Erythrozytenzahl, der Hb-Wert und die Retikulozytenzahl sowie die 59FeEinbaurate an.
Ein erhöhter 3H-Thymidineinbau in die erythoiden kernhaltigen Milzzellen wurde in vivo (MausMilzzell-Kultur) nach Inkubation mit Erythropoetin festgestellt. Mit Hilfe von Zellkulturen humaner
Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, dass Erythropoetin spezifisch die Erythropoese
stimuliert, während die Leukopoese nicht beeinflusst wird. Zytotoxische Wirkungen von
Erythropoetin auf die Knochenmarkszellen konnten nicht festgestellt werden.
Wie andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren zeigte auch Erythropoetin in vitro stimulierende
Eigenschaften gegenüber humanen Endothelzellen.
721 Krebspatienten unter Non-Platin-Chemotherapie wurden in drei Plazebo-kontrollierte Studien
aufgenommen, es handelte sich dabei um 389 Patienten mit hämatologischen Malignomen (221 mit
multiplem Myelom, 144 mit Non-Hodgkin-Lymphom und 24 mit anderen hämatologischen
Malignomen) und 332 Patienten mit soliden Tumoren (172 Mammakarzinome, 64 gynäkologische
Malignome, 23 Bronchial-, 22 Prostata-, 21 Gastrointestinalkarzinome und 30 Tumore anderer
Typen). Zwei großangelegte offene Studien erfolgten an 2697 Krebspatienten unter Non-PlatinChemotherapie, es handelte sich dabei um 1895 Patienten mit soliden Tumoren (683 Mamma- und
260 Bronchialkarzinome, 174 gynäkologische und 300 gasttrointestinale Tumore sowie 478 Tumore
anderer Typen) und 802 Patienten mit hämatologischen Malignomen.
In einer prospektiven, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie an 375 anämischen
Patienten mit diversen nicht-myeloischenTumoren unter Non-Platin-Chemotherapie verringerten sich
signifikant die mit der Anämie zusammenhängenden Folgeerscheinungen (z.B. Fatigue/Erschöpfung,
verminderte Leistungsfähigkeit, Aktivitätsminderung), wie die Untersuchung anhand der folgenden
Instrumente und Skalen zeigte: allgemeine Skala des Functional Assessment of Cancer
Therapy-Anaemia (FACT-An), Fatigue-Skala des FACT-An sowie die Cancer Linear Analogue Scale
(CLAS). In zwei kleineren, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Prüfungen fand sich keine
signifikante Besserung der anhand der EORTC-QLQ-C30-Skalen bzw, der CLAS bewerteten
Parameter der Lebensqualität.
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der in erster Linie die Produktion roter Blutzellen anregt.
Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen vorhanden sein. Es
gibt keine ausreichenden Daten, die belegen, dass die Anwendung von Erythropoetin-haltigen
Produkten einen negativen Effekt auf die Tumor-Progressionszeit oder die progressionsfreie
Überlebenszeit hat.
Zwei Studien untersuchten den Effekt von Erythropoetinen auf das Überleben und/oder die
Tumorprogression von exogenem Erythropoetin mit höheren Hämoglobin-Zielwerten.
In einer randomisierten Plazebo-kontrollierten Studie mit Epoetin alfa bei 939 Patientinnen mit
metastasierten Mammakarzinomen wurde die Studienmedikation mit dem Ziel, den Hämoglobinwert
zwischen 12 und 14 g/dl aufrecht zu halten, gegeben. Nach 4 Monaten war die Sterblichkeit aufgrund
der Krankheitsprogression bei den Frauen, die Epoetin alfa erhielten, höher (6 % vs. 3 %). Die
Gesamtmortalität war im Epoetin-alfa-Arm signifikant erhöht.
In einer anderen Plazebo-kontrollierten Studie mit Epoetin beta bei 351 Patienten mit Kopf-HalsTumoren wurde die Studienmedikation gegeben, um einen Hämoglobinwert von 14 g/dl bei Frauen
und von 15 g/dl bei Männern aufrecht zu halten. Die lokoregionale progressionsfreie Überlebenszeit
89
war bei Patienten, die Epoetin beta erhielten, signifikant kürzer.
Die Ergebnisse dieser Studien wurden durch Ungleichgewichte zwischen den Behandlungsgruppen
(höherer ECOG-Score, höherer Schweregrad der Erkrankung zu Studienbeginn bei den Epoetin-alfaStudien, Tumorlokalisation, Rauchverhalten, Heterogenität der Studienpopulation in den Studien mit
Epoetin beta) beeinflusst. Außerdem zeigten verschiedene andere Studien eine tendenziell verbesserte
Überlebenszeit, was darauf hindeutet, dass Erythropoetin keine negativen Effekte auf die
Tumorprogression hat.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Intravenöse Anwendung
Die Erythropoetinmessung nach intravenöser Mehrfachgabe ergab eine Halbwertszeit von ungefähr
4 Stunden bei gesunden Probanden und eine etwas längere Halbwertszeit bei niereninsuffizienten
Patienten (ungefähr 5 Stunden). Bei Kindern wurde eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden
berichtet.
Subkutane Anwendung
Nach subkutaner Anwendung sind die Erythropoetin-Serumkonzentrationen deutlich niedriger als die
Konzentrationen, die nach intravenöser Injektion erreicht werden. Die Spiegel steigen langsam an und
erreichen 12 - 18 Stunden nach der Gabe ein Maximum. Dieses Maximum liegt stets deutlich unter
demjenigen, das bei intravenöser Gabe entsteht (ungefähr 1/20 des Wertes).
Es gibt keine Kumulation: die Serumspiegel bleiben gleich, unabhängig davon, ob sie 24 Stunden nach
der ersten Gabe oder 24 Stunden nach der letzten Gabe bestimmt werden.
Für die subkutane Anwendung ist die Halbwertszeit schwer zu bestimmen. Sie wird auf etwa 24
Stunden geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von subkutan injiziertem Erythropoetin beträgt ca. 20 % der
intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Toxizitätsstudien an Hunden und Ratten, nicht jedoch bei Affen, war die Erythropoetin-Therapie
mit subklinischer Knochenmarkfibrose assoziiert. (Knochenmarkfibrose ist eine bekannte
Komplikation der chronischen Niereninsuffizienz beim Menschen und könnte auf einen sekundären
Hyperparathyreoidismus oder unbekannte Faktoren zurückzuführen sein. In einer Studie an
Hämodialysepatienten, die drei Jahre mit Erythropoetin behandelt wurden, war die Inzidenz der
Knochenmarkfibrose gegenüber der Kontrollgruppe mit Dialysepatienten, die nicht mit Erythropoetin
behandelt wurden, nicht erhöht.).
In Tierversuchen mit annähernd der 20-fachen der zur Anwendung beim Menschen empfohlenen
Wochendosis führte Erythropoetin zu vermindertem fötalem Körpergewicht, zu einer Verzögerung der
Ossifikation und zu einem Anstieg der fötalen Sterblichkeit. Es wird angenommen, dass dies auf eine
verminderte maternale Gewichtszunahme zurückzuführen ist.
Erythropoetin zeigte keinerlei Veränderungen in Mutagenitätstests an Bakterien- und Säugerzellen
bzw. im in vivo-Mikronucleustest an Mäusen. Langzeitstudien zur Kanzerogenität sind nicht
durchgeführt worden. In der Literatur gibt es widersprüchliche Berichte bezüglich einer
tumorproliferierenden Wirkung von Erythropoetinen. Diese Berichte stützen sich auf in vitro-Befunde
mit Zellen aus humanen Tumorgewebsproben, die für die klinische Situation aber von unsicherer
Signifikanz sind.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat
90
Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat
Natriumchlorid
Calciumchlorid-Dihydrat
Polysorbat 20
Glycin
Leucin
Isoleucin
Threonin
Glutaminsäure
Phenylalanin
Wasser für Injektionszwecke
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Salzsäure (zur pH-Einstellung)
6.2
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
18 Monate
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter Injektionsnadel und PTFE-beschichtetem
Kolbenstopfen.
Jede Fertigspritze enthält 0,8 ml Injektionslösung.
Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Instruktionen für die Handhabung von Retacrit:
1.
Sobald die Spritze aus der Blisterpackung herausgenommen wurde, ist zu überprüfen, ob die
Lösung klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln ist.
2.
Schutzkappe von der Spritzennadel abnehmen und Spritze und Nadel entlüften, indem die
Spritze senkrecht gehalten und der Kolben vorsichtig nach oben gedrückt wird.
3.
Die Spitze ist jetzt gebrauchsfertig.
Retacrit darf nicht angewendet werden, wenn
•
die Versiegelung der Blisterpackung beschädigt oder die Blisterpackung in anderer Weise
beschädigt ist
•
die Flüssigkeit verfärbt ist oder Partikel darin zu erkennen sind
•
Flüssigkeit aus der Fertigspritze ausgetreten oder in der versiegelten Blisterpackung
Kondenswasserbildung zu sehen ist
•
es versehentlich gefroren worden sein könnte.
91
Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Nicht schütteln.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
[TT/MM/JJJJ]
10.
STAND DER INFORMATION
92
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Retacrit 10000 I.E./1,0 ml Injektionslösung in Fertigspritze
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Fertigspritze mit 1,0 ml Injektionslösung enthält 10000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin zeta*
(rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 10000 I.E. Epoetin zeta pro ml.
*Hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in einer Ovarialzelllinie des chinesischen
Hamsters (CHO).
Sonstiger Bestandteil:
Jede Fertigspritze enthält 0,50 mg Phenylalanin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung in Fertigspritze.
Klare, farblose Lösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
−
Behandlung der Anämie infolge chronischer Niereninsuffizienz bei Erwachsenen und
pädiatrischen Patienten unter Hämodialysebehandlung und bei Erwachsenen unter
Peritonealdialysebehandlung (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der schweren symptomatischen renalen Anämie bei Erwachsenen mit
Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der Anämie und Reduktion des Transfusionsbedarfs bei Erwachsenen, die wegen
solider Tumore bzw. eines malignen Lymphoms oder multiplen Myeloms eine Chemotherapie
erhalten und bei denen das Risiko einer Transfusion auf Grund des Allgemeinzustandes (z.B.
kardiovaskulärer Status, vorbestehende Anämie bei Beginn der Chemotherapie) besteht.
Retacrit kann zur Steigerung der autologen Blutgewinnung bei Patienten in einem
Eigenblutspendeprogramm eingesetzt werden. Die Anwendung in dieser Indikation muss
gegenüber dem bekannten Risiko thrombembolischer Ereignisse abgewogen werden. Es sollten
nur Patienten mit mittelschwerer Anämie (Hämoglobin [Hb] 10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], kein
Eisenmangel) behandelt werden, falls blutsparende Maßnahmen nicht verfügbar oder
unzureichend sind, sofern der geplante größere operative Eingriff große Mengen an Blut
erfordert (4 oder mehr Einheiten Blut bei Frauen bzw. 5 oder mehr Einheiten Blut bei
Männern).
−
−
−
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Einleitung der Behandlung mit Retacrit muss unter der Aufsicht von Ärzten erfolgen, die
Erfahrung mit der Behandlung von Patienten mit den oben aufgeführten Indikationen haben.
−
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz muss das Arzneimittel intravenös gegeben werden
93
(siehe Abschnitt 4.4).
Die angestrebte Hämoglobinkonzentration liegt zwischen 10 und 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), mit
Ausnahme von pädiatrischen Patienten, deren Hämoglobinkonzentration zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l) liegen sollte.
Der Anstieg des Hämoglobinspiegels sollte pro Monat circa 1 g/dl (0,62 mmol/l) betragen und nicht
mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat ausmachen, um die Risiken einer Zunahme der Hypertonie zu
minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzerkrankung
oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase die
Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht übersteigen.
Erwachsene unter Hämodialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche intravenös gegeben.
Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese schrittweise in
mindestens vierwöchigen Abständen erfolgen. Mit jedem Schritt sollte die
Dosis um 25 I.E. pro kg 3-mal pro Woche erhöht bzw. reduziert werden.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–
7,5 mmol/l). Die empfohlene wöchentliche Gesamtdosis beträgt 75 bis
300 I.E./kg und ist intravenös zu geben.
Die verfügbaren klinischen Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit anfänglich sehr niedrigen
Hämoglobinwerten (<6 g/dl bzw.<3,75 mmol/l) eine höhere Erhaltungsdosis benötigen als Patienten,
bei denen die anfängliche Anämie weniger schwer ausgeprägt ist (Hb >8 g/dl bzw. >5 mmol/l).
Pädiatrische Patienten unter Hämodialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche intravenös gegeben.
Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese schrittweise um jeweils
25 I.E. pro kg 3-mal pro Woche in mindestens vierwöchigen Abständen
erfolgen, bis der Zielwert erreicht ist.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l).
Im Allgemeinen sind bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von unter 30 kg höhere
Erhaltungsdosen erforderlich als bei Patienten über 30 kg und bei Erwachsenen. In klinischen
Prüfungen wurden nach sechsmonatiger Behandlung die folgenden Erhaltungsdosen festgestellt:
Dosis (I.E./kg, gegeben 3 x pro Woche)
Körpergewicht (kg)
Median
Übliche Erhaltungsdosis
<10
100
75-150
10-30
75
60-150
>30
33
30-100
Die vorliegenden klinischen Daten lassen darauf schließen, dass bei Patienten mit anfänglich sehr
niedrigen Hämoglobinwerten (<6,8 g/dl bzw. <4,25 mmol/l) eine höhere Erhaltungsdosis erforderlich
sein könnte als bei Patienten, deren Hämoglobinwerte anfangs höher sind (>6,8 g/dl bzw.
>4,25 mmol/l).
94
Erwachsene unter Peritonealdialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
Anfangsdosis: 50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 2-mal pro Woche
intravenös gegeben.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau (Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl
(6,2-7,5 mmol/l). Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 25 und
50 I.E. pro kg 2-mal pro Woche, verteilt auf zwei gleichgroße Dosen.
−
Erwachsene mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
Anfangsdosis: 50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche
intravenös gegeben, falls erforderlich mit einer Dosissteigerung in Schritten
von 25 I.E./kg (3-mal pro Woche), bis der gewünschte Zielwert erreicht ist
(dies sollte schrittweise in mindestens vierwöchigen Abständen erfolgen).
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–
7,5 mmol/l). Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 17 und 33 I.E. pro
kg 3-mal pro Woche und wird intravenös gegeben.
Die maximale Dosis von 200 I.E./kg 3-mal pro Woche sollte nicht überschritten werden.
−
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten
Retacrit sollte subkutan gegeben werden.
Patienten mit Anämie (z.B. Hb ≤11 g/dl [6,8 mmol/l]) sollten eine Therapie mit Retacrit erhalten. Die
Hämoglobin-Zielkonzentration beträgt circa 12 g/dl (7,5 mmol/l). Eine Hämoglobinkonzentration von
13 g/dl (8,1 mmol/l) sollte nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.1).
Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Retacrit-Behandlung 1 Monat fortgesetzt werden.
Die Anfangsdosis beträgt 150 I.E. pro kg Körpergewicht, 3-mal pro Woche subkutan gegeben.
Alternativ kann Retacrit auch mit einer Initialdosis von 450 I.E. pro kg 1-mal wöchentlich subkutan
gegeben werden.
Wenn nach 4 Behandlungswochen der Hämoglobinwert um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die
Retikulozytenzahl um mindestens 40000 Zellen/μl gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert
angestiegen ist, sollte die Dosis von 150 I.E./kg 3-mal pro Woche bzw. 450 I.E./kg 1-mal pro Woche
beibehalten werden. Beträgt der Anstieg des Hämoglobins weniger als 1 g/dl (<0,62 mmol/l) bzw. der
Retikulozytenzahl weniger als 40000 Zellen/μl gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert, wird die
Dosis auf 300 I.E./kg 3-mal pro Woche erhöht. Wenn nach weiteren 4 Behandlungswochen mit
300 I.E./kg 3-mal pro Woche der Hämoglobinspiegel um ≥1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die
Retikulozytenzahl um ≥40 000 Zellen/μl angestiegen ist, sollte die Dosis von 300 I.E./kg 3-mal pro
Woche beibehalten werden. Beträgt jedoch der Anstieg des Hämoglobins weniger als 1 g/dl
(< 0,62 mmol/l) und der Retikulozytenzahl weniger als 40000 Zellen/μl, ist ein Ansprechen auf die
Retacrit-Therapie unwahrscheinlich und die Behandlung sollte abgebrochen werden.
95
Die empfohlene Dosierung wird in folgendem Diagramm beschrieben:
Dosisanpassung
Wenn der Hämoglobinwert pro Monat um mehr als 2 g/dl (>1,25 mmol/l) ansteigt, sollte die
Retacrit-Dosis um circa 25–50% reduziert werden. Falls der Hämoglobinwert 13 g/dl (8,1 mmol/l)
übersteigt, wird die Behandlung unterbrochen, bis der Wert auf 12 g/dl (7,5 mmol/l) gefallen ist. Die
Wiederaufnahme der Therapie erfolgt dann mit einer um 25 % reduzierten Dosis.
−
Erwachsene, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen
Retacrit sollte intravenös gegeben werden.
Retacrit ist zum Zeitpunkt der Blutspende nach Abschluss der Blutentnahme zu gegeben.
Patienten mit leichter Anämie (Hämatokrit von 33–39%), bei denen die vorsorgliche Einlagerung von
≥4 Blutkonserven geplant ist, sollten Retacrit in einer Dosis von 600 I.E./kg 2-mal pro Woche für
3 Wochen vor dem operativen Eingriff erhalten.
Bei allen mit Retacrit behandelten Patienten ist während des gesamten Behandlungszeitraums eine
adäquate Eisensubstitution (z.B. 200 mg elementares Eisen oral pro Tag) durchzuführen. Um hohe
Eisenreserven vor Beginn der Retacrit-Therapie zu erhalten, sollte mit einer oralen Eisensubstitution
so früh wie möglich begonnen werden, z. B. einige Wochen vor Beginn des autologen
Blutspendeprogramms.
96
Art der Anwendung
Intravenöse Injektion
Die Gabe sollte in Abhängigkeit von der Gesamtdosis und über mindestens 1-5 Minuten erfolgen. Bei
Hämodialyse-Patienten kann während der Dialysesitzung eine Bolusinjektion über einen geeigneten
venösen Port des Dialyseschlauchs gegeben werden. Alternativ kann am Ende der Dialysesitzung die
Injektion in den Schlauch der Fistelkanüle erfolgen, wobei durch anschließende Gabe von 10 ml
9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung der Schlauch gespült wird um sicherzustellen,
dass das Arzneimittel vollständig in den Kreislauf gelangt.
Bei Patienten, die auf die Behandlung mit "Grippe-ähnlichen" Symptomen reagieren, ist eine
langsamere Injektion vorzuziehen.
Retacrit soll nicht als intravenöse Infusion gegeben werden.
Retacrit darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe Abschnitt 6.2).
Subkutane Injektion
Generell sollte pro Injektionsstelle ein Volumen von maximal 1 ml nicht überschritten werden. Wenn
größere Volumina gegeben werden müssen, sollten diese auf mehrere Injektionsstellen verteilt
werden.
Die Injektionen werden in die Gliedmaßen (Oberschenkel) oder in die vordere Bauchwand gegeben.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz darf Retacrit nicht subkutan angewendet werden. Das
Arzneimittel muss intravenös gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4 - Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz).
4.3
Gegenanzeigen
−
−
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Patienten, bei denen nach Behandlung mit einem Erythropoetin eine Erythroblastopenie (Pure
Red Cell-Aplasie, PRCA) auftrat, dürfen weder Retacrit noch irgend ein anderes Erythropoetin
erhalten (siehe Abschnitt 4.4).
−
−
Unkontrollierte Hypertonie.
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der autologen Blutgewinnung": Herzinfarkt oder
Schlaganfall innerhalb eines Monats vor der Behandlung, instabile Angina pectoris, erhöhtes
Risiko tiefer Venenthrombosen (z.B. anamnestisch bekannte Thrombembolien).
Patienten, bei denen aus irgendeinem Grund keine adäquate Thromboseprophylaxe
durchgeführt werden kann.
−
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemein
Wie bei allen Patienten, die Erythropoetin erhalten, kann unter Behandlung mit Retacrit der Blutdruck
ansteigen. Der Blutdruck sollte bei allen Patienten (sowohl Epoetinbehandlungs-naive als auch bereits
mit Epoetin behandelte Patienten) vor der Behandlung, zu Beginn und während der Behandlung mit
Retacrit engmaschig überwacht und gegebenenfalls eingestellt werden. Es kann eine zusätzliche oder
verstärkte blutdrucksenkende Therapie erforderlich sein. Wenn der Blutdruck nicht ausreichend
eingestellt werden kann, sollte die Behandlung mit Retacrit beendet werden.
Retacrit sollte bei Epilepsie und chronischer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.
Während der Behandlung mit Erythropoetin kann es innerhalb des Normbereiches zu einem leichten
dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl kommen. Dieser ist bei fortgesetzter Behandlung
rückläufig. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl während der ersten 8 Wochen der Behandlung
regelmäßig zu überwachen.
97
Vor Einleiten und während der Therapie mit Retacrit sind andere mögliche Ursachen der Anämie
(Eisenmangel, Hämolyse, Blutverlust, Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure) abzuklären und
gegebenenfalls zu behandeln. In den meisten Fällen kommt es gleichzeitig mit dem Anstieg des
Hämatokrits zu einem Absinken der Serum-Ferritinkonzentration. Für das Erzielen eines optimalen
Ansprechens auf Erythropoetin müssen ausreichende Eisenreserven sichergestellt werden:
−
für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, deren Serum-Ferritinkonzentration unter
100 ng/ml liegt, wird eine orale Eisensubstitution empfohlen, z.B. 200-300 mg/Tag (100200 mg/Tag bei pädiatrischen Patienten).
−
für alle Tumorpatienten, bei denen die Transferrinsättigung weniger als 20% beträgt, wird eine
orale Eisensubstitution mit 200-300 mg/Tag empfohlen.
Alle genannten zusätzlichen Anämieursachen müssen bei der Entscheidung über die Steigerung der
Erythropoetindosis bei Tumorpatienten sorgfältig in Betracht gezogen werden.
Perioperativ sind stets die Maßgaben der Good Practice des Blutmanagements zu beachten.
Dieses Arzneimittel enthält Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.
Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist
nahezu"natriumfrei".
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Es gibt keine ausreichenden Daten zur Immunogenität von Retacrit bei subkutaner Anwendung bei
Patienten mit einem Risiko für eine Antikörper-induzierte Erythroblastopenie (PRCA), z.B. Patienten
mit renaler Anämie. Daher muss das Arzneimittel bei Patienten mit renaler Anämie intravenös
gegeben werden.
Der Hämoglobinspiegel sollte engmaschig kontrolliert werden, bis sich der Hb-Wert stabilisiert hat.
Danach sollten Messungen in regelmäßigen zeitlichen Abständen erfolgen. Der Anstieg des
Hämoglobinspiegels sollte pro Monat circa 1 g/dl (0,62 mmol/l) betragen und nicht mehr als 2 g/dl
(1,25 mmol/l) pro Monat ausmachen, um das Risiko einer Entstehung oder einer Zunahme der
Hypertonie zu minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzkrankheit
oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase die
in Abschnitt 4.2 empfohlene Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht übersteigen.
Bei fehlendem Ansprechen auf Erythropoetin ist unverzüglich nach ursächlichen Faktoren zu suchen.
Diese können sein: Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel, Aluminiumintoxikation, interkurrente
Infektionen, Entzündungs- oder Traumaepisoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse oder
Knochenmarksfibrose jeglicher Ursache.
Sehr selten wurde von Fällen einer antikörpervermittelten PRCA bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz berichtet, denen Erythropoetin subkutan gegeben worden war. Bei Patienten mit
plötzlichem Wirkverlust, definiert als Verminderung der Hämoglobinwerte (1-2 g/dl pro Monat) mit
erhöhtem Bedarf an Transfusionen, sollte der Retikulozytenwert bestimmt und nach typischen
Ursachen fehlenden Ansprechens (z.B. Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel,
Aluminiumintoxikation, Infektion oder Entzündung, Blutverlust, Hämolyse) gesucht werden. Wenn
sich keine Ursache nachweisen lässt, ist eine Knochenmarkuntersuchung auf PRCA in Betracht zu
ziehen.
Wenn die Diagnose PRCA gestellt wird, muss die Therapie mit Retacrit unverzüglich abgebrochen
werden und es ist eine Untersuchung auf Erythropoetin-Antikörper in Betracht zu ziehen. Der Patient
darf nicht auf ein anderes Erythropoetin-haltiges Arzneimittel umgestellt werden, weil ErythropoetinAntikörper mit anderen Erythropoetinen kreuzreagieren. Andere Ursachen einer Erythroblastopenie
98
sollten ausgeschlossen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Zur Überprüfung eines eventuellen Wirksamkeitsverlusts bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz werden Kontrollen der Retikozytenzahl in regelmäßigen Abständen empfohlen.
In Einzelfällen wurde über Hyperkaliämie berichtet. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
kann die Korrektur der Anämie zu gesteigertem Appetit und damit zu vermehrter Kalium- und
Proteinaufnahme führen. Die Dialysemodalitäten müssen daher möglicherweise periodisch angepasst
werden, um Harnstoff, Kreatinin und Kalium im gewünschten Bereich zu behalten. Bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz sollten die Serumelektrolyte überwacht werden. Bei erhöhtem oder
steigendem Kaliumwert sollte erwogen werden, die Retacrit-Therapie bis zur Normalisierung der
Kaliumwerte zu unterbrechen.
Im Verlauf der Therapie mit Erythropoetin ist aufgrund des erhöhten Hämatokrits häufig eine
Steigerung der Heparindosis während der Hämodialyse notwendig. Bei nicht optimaler
Heparinisierung ist ein Verschluss des Dialysesystems möglich.
Nach zur Zeit vorliegenden Erkenntnissen wird durch die Behandlung der Anämie mit Retacrit bei
Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, das Fortschreiten der
Niereninsuffizienz nicht beschleunigt.
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie unter einer Chemotherapie
Bei Tumorpatienten unter Chemotherapie ist bei der Beurteilung, ob die Retacrit-Therapie erfolgreich
ist (Patienten, die möglicherweise transfundiert werden müssen) zu bedenken, dass nach der
Anwendung von Erythropoetin 2-3 Wochen vergehen können, bis Erythropoetin-induzierte
Erythrozyten auftreten.
Die Hämoglobinspiegel sollten bis zum Erreichen eines stabilen Wertes engmaschig kontrolliert
werden und auch regelmäßig danach. Wenn die Hämoglobinkonzentration pro Monat um mehr als
2 g/dl (1,25 mmol/l) ansteigt oder der Hämoglobinspiegel mehr als 13 g/dl (8,1 mmol/l) beträgt, sind
die in Abschnitt 4.2 genannten Hinweise zur Dosisanpassung genau zu beachten, um mögliche
Risikofaktoren thrombotischer Ereignisse zu minimieren (siehe Abschnitt 4.2).
Da bei Tumorpatienten, die Erythropoetine gegeben bekommen, eine erhöhte Inzidenz von
thrombotischen, vaskulären Ereignissen (TVE) beobachtet werden konnte (siehe Abschnitt 4.8), sollte
das Risiko gegenüber den aus der Behandlung (mit Retacrit) abgeleiteten Vorteilen sehr sorgfältig
abgewogen werden. Dies gilt besonders bei Tumorpatienten mit einem erhöhten Risiko für TVE, z. B.
Adipositas oder bei Patienten mit TVE in der Anamnese (z. B. tiefe Venenthrombosen oder
Lungenembolien).
Erwachsene Chirurgie-Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Alle speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die mit einem autologen
Blutspendeprogramm assoziiert sind, insbesondere routinemäßiger Volumenersatz, sollten
berücksichtigt werden.
Potenzielles Tumorwachstum
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der vor allem die Bildung roter Blutkörperchen stimuliert. Es
ist jedoch nicht auszuschließen, dass Erythropoetin auch als Wachstumsfaktor für jegliche Tumore,
insbesondere myeloide Malignome, wirken kann (siehe Abschnitt 5.3). Erythropoetin-Rezeptoren
finden sich auch auf der Oberfläche verschiedener maligner Zelllinien und auf bioptisch gewonnenem
Tumorgewebe. Es ist aber nicht bekannt, ob diese Rezeptoren funktionsfähig sind.
Zwei kontrollierte klinische Studien, in denen Erythropoetine-Patienten mit verschiedenen Tumoren
einschließlich Kopf-Hals-Tumoren und Brustkrebs gegeben wurden, zeigten eine ungeklärt erhöhte
99
Mortalität (siehe Abschnitt 5.1).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es gibt keine Hinweise für Auswirkungen einer Erythropoetin-Therapie auf die Verstoffwechselung
anderer Arzneimittel.
Da jedoch Ciclosporin an Erythrozyten gebunden wird, besteht potentiell die Möglichkeit einer
Wechselwirkung. Wird Erythropoetin zusammen mit Ciclosporin angewendet, sollten die Blutspiegel
von Ciclosporin kontrolliert und die Ciclosporindosis dem steigenden Hämatokrit angepasst werden.
Aus in vitro-Untersuchungen an Tumorgeweben ergeben sich keine Hinweise auf eine
Wechselwirkung zwischen Epoetin alfa und G-CSF oder GM-CSF bezüglich hämatologischer
Differenzierung oder Proliferation.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle
Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollte Erythropoetin
während der Schwangerschaft und Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende
Nutzen das mögliche Risiko für den Fetus überwiegt.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Retacrit hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit
zum Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
Retacrit ist ein biologisches Arzneimittel. Die Ergebnisse klinischer Prüfungen mit Retacrit stehen in
Übereinstimmung mit dem Sicherheitsprofil anderer, bereits zugelassener Erythropoetine. Basierend
auf den Ergebnissen klinischer Studien mit anderen, bereits zugelassenen Erythropoetinen sind bei
ungefähr 8% der mit Erythropoetin behandelten Patienten Nebenwirkungen zu erwarten.
Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Erythropoetin werden hauptsächlich bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz oder malignen Grunderkrankungen beobachtet. Bei diesen
Nebenwirkungen handelt es sich meistens um Kopfschmerzen und dosisabhängigen Blutdruckanstieg.
Eine hypertensive Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen kann auftreten. Als mögliches
Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende, migräneartige Kopfschmerzen beachtet werden.
Allgemein
Unspezifische Hautausschläge werden im Zusammenhang mit Epoetin alfa beschrieben.
Insbesondere bei Behandlungsbeginn können grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen,
Gelenkschmerzen, Schwächegefühl, Benommenheit und Müdigkeit vorkommen.
Thrombozytose wurde beobachtet, sie tritt aber sehr selten auf (siehe Abschnitt 4.4).
Über thrombotische, vaskuläre Ereignisse wie myokardiale Ischämien, Myokardinfarkte,
zerebrovaskuläre Ereignisse (Hirnblutung, Hirninfarkt), transitorische ischämische Attacken, tiefe
venöse Thrombosen, arterielle Thrombosen, Lungenembolien, Aneurysmen, Retinalthrombosen und
Blutgerinnsel in künstlichen Nieren wurde bei Patienten unter Erythropoetin-Behandlung berichtet.
Selten wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen unter Epoetin alfa berichtet, einschließlich
Einzelfällen von Angioödemen und anaphylaktischen Reaktionen.
100
Es wurde über das Auftreten von antikörpervermittelter Erythroblastopenie (PRCA) nach monate- bis
jahrelanger Behandlung mit Epoetin alfa berichtet. Bei den meisten dieser Patienten wurden
Antikörper gegen Erythropoetine beobachtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Erwachsene und pädiatrische Hämodialysepatienten, erwachsene Peritonealdialysepatienten und
erwachsene Prädialysepatienten mit Niereninsuffizienz.
Die häufigste Nebenwirkung während der Behandlung mit Epoetin alfa ist ein dosisabhängiger
Anstieg des Blutdrucks oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie. Dieser
Blutdruckanstieg kann mit Arzneimitteln behandelt werden. Außerdem wird insbesondere zu
Therapiebeginn eine Überwachung des Blutdrucks, empfohlen. Die folgenden Nebenwirkungen
kamen auch bei einzelnen Patienten mit normalem oder erniedrigtem Blutdruck vor: Hypertensive
Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen (z.B. Kopfschmerzen und Konfusion) und
generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle, die eine sofortige ärztliche und intensivmedizinische
Behandlung erforderten. Als mögliches Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende,
migräneartige Kopfschmerzen besonders beachtet werden.
Shunt-Thrombosen können vorkommen, besonders bei Patienten mit Neigung zu Hypotonie oder bei
Komplikationen an den arteriovenösen Fisteln (z. B. Stenosen, Aneurysmen, etc.). Eine frühzeitige
Shuntrevision und Thromboseprophylaxe durch Gabe von z. B. Acetylsalicylsäure wird bei diesen
Patienten empfohlen.
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten
Bei mit Epoetin alfa behandelten Patienten kann es zu Bluthochdruck kommen. Daher sollten
Hämoglobinwert und Blutdruck sorgfältig überwacht werden.
Eine erhöhte Inzidenz thrombovaskulärer Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8 Allgemein) wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Erythropoetinen beobachtet.
Patienten, die präoperativ an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen
Unabhängig von der Behandlung mit Erythropoetin kann es bei chirurgischen Patienten mit
kardiovaskulären Erkrankungen nach wiederholten Blutspenden zu thrombotischen und vaskulären
Komplikationen kommen. Daher sollte bei diesen Patienten routinemäßig ein Volumenersatz
durchgeführt werden.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von Erythropoetin ist sehr groß. Überdosierung von Erythropoetin kann zu
Wirkungen führen, die die pharmakologischen Effekte des Hormons noch weiter verstärken können.
Bei exzessiv hohen Hämoglobinkonzentrationen kann eine Phlebotomie durchgeführt werden.
Zusätzliche supportive Maßnahmen sollten nach Bedarf durchgeführt werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika, Erythropoetin
ATC-Code: B03XA01
Erythropoetin ist ein Glykoprotein, das als Mitose-stimulierender Faktor und Differenzierungshormon
die Bildung von Erythrozyten aus Vorläuferzellen des Stammzellkompartiments stimuliert.
Das apparente Molekulargewicht von Erythropoetin beträgt 32000 – 40000 Dalton. Der aus 165
Aminosäuren bestehende Proteinanteil des Moleküls macht ungefähr 58% des
101
Gesamtmolekulargewichts aus. Die vier Kohlenhydratketten sind durch drei N-Glykosidbindungen
und eine O-Glykosidbindung an das Protein gebunden. Epoetin zeta ist in der Aminosäurensequenz
identisch und in der Kohlenhydratzusammensetzung gleichartig zu dem endogenen humanen
Erythropoetin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Die biologische Wirksamkeit von Erythropoetin wurde in verschiedenen Tiermodellen in vivo
(gesunde und anämische Ratten, polyzythämische Mäuse) nachgewiesen. Nach Gabe von
Erythropoetin steigen die Erythrozytenzahl, der Hb-Wert und die Retikulozytenzahl sowie die 59FeEinbaurate an.
Ein erhöhter 3H-Thymidineinbau in die erythoiden kernhaltigen Milzzellen wurde in vivo (MausMilzzell-Kultur) nach Inkubation mit Erythropoetin festgestellt. Mit Hilfe von Zellkulturen humaner
Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, dass Erythropoetin spezifisch die Erythropoese
stimuliert, während die Leukopoese nicht beeinflusst wird. Zytotoxische Wirkungen von
Erythropoetin auf die Knochenmarkszellen konnten nicht festgestellt werden.
Wie andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren zeigte auch Erythropoetin in vitro stimulierende
Eigenschaften gegenüber humanen Endothelzellen.
721 Krebspatienten unter Non-Platin-Chemotherapie wurden in drei Plazebo-kontrollierte Studien
aufgenommen, es handelte sich dabei um 389 Patienten mit hämatologischen Malignomen (221 mit
multiplem Myelom, 144 mit Non-Hodgkin-Lymphom und 24 mit anderen hämatologischen
Malignomen) und 332 Patienten mit soliden Tumoren (172 Mammakarzinome, 64 gynäkologische
Malignome, 23 Bronchial-, 22 Prostata-, 21 Gastrointestinalkarzinome und 30 Tumore anderer
Typen). Zwei großangelegte offene Studien erfolgten an 2697 Krebspatienten unter Non-PlatinChemotherapie, es handelte sich dabei um 1895 Patienten mit soliden Tumoren (683 Mamma- und
260 Bronchialkarzinome, 174 gynäkologische und 300 gasttrointestinale Tumore sowie 478 Tumore
anderer Typen) und 802 Patienten mit hämatologischen Malignomen.
In einer prospektiven, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie an 375 anämischen
Patienten mit diversen nicht-myeloischenTumoren unter Non-Platin-Chemotherapie verringerten sich
signifikant die mit der Anämie zusammenhängenden Folgeerscheinungen (z.B. Fatigue/Erschöpfung,
verminderte Leistungsfähigkeit, Aktivitätsminderung), wie die Untersuchung anhand der folgenden
Instrumente und Skalen zeigte: allgemeine Skala des Functional Assessment of Cancer
Therapy-Anaemia (FACT-An), Fatigue-Skala des FACT-An sowie die Cancer Linear Analogue Scale
(CLAS). In zwei kleineren, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Prüfungen fand sich keine
signifikante Besserung der anhand der EORTC-QLQ-C30-Skalen bzw, der CLAS bewerteten
Parameter der Lebensqualität.
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der in erster Linie die Produktion roter Blutzellen anregt.
Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen vorhanden sein. Es
gibt keine ausreichenden Daten, die belegen, dass die Anwendung von Erythropoetin-haltigen
Produkten einen negativen Effekt auf die Tumor-Progressionszeit oder die progressionsfreie
Überlebenszeit hat.
Zwei Studien untersuchten den Effekt von Erythropoetinen auf das Überleben und/oder die
Tumorprogression von exogenem Erythropoetin mit höheren Hämoglobin-Zielwerten.
In einer randomisierten Plazebo-kontrollierten Studie mit Epoetin alfa bei 939 Patientinnen mit
metastasierten Mammakarzinomen wurde die Studienmedikation mit dem Ziel, den Hämoglobinwert
zwischen 12 und 14 g/dl aufrecht zu halten, gegeben. Nach 4 Monaten war die Sterblichkeit aufgrund
der Krankheitsprogression bei den Frauen, die Epoetin alfa erhielten, höher (6 % vs. 3 %). Die
Gesamtmortalität war im Epoetin-alfa-Arm signifikant erhöht.
In einer anderen Plazebo-kontrollierten Studie mit Epoetin beta bei 351 Patienten mit Kopf-HalsTumoren wurde die Studienmedikation gegeben, um einen Hämoglobinwert von 14 g/dl bei Frauen
und von 15 g/dl bei Männern aufrecht zu halten. Die lokoregionale progressionsfreie Überlebenszeit
102
war bei Patienten, die Epoetin beta erhielten, signifikant kürzer.
Die Ergebnisse dieser Studien wurden durch Ungleichgewichte zwischen den Behandlungsgruppen
(höherer ECOG-Score, höherer Schweregrad der Erkrankung zu Studienbeginn bei den Epoetin-alfaStudien, Tumorlokalisation, Rauchverhalten, Heterogenität der Studienpopulation in den Studien mit
Epoetin beta) beeinflusst. Außerdem zeigten verschiedene andere Studien eine tendenziell verbesserte
Überlebenszeit, was darauf hindeutet, dass Erythropoetin keine negativen Effekte auf die
Tumorprogression hat.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Intravenöse Anwendung
Die Erythropoetinmessung nach intravenöser Mehrfachgabe ergab eine Halbwertszeit von ungefähr
4 Stunden bei gesunden Probanden und eine etwas längere Halbwertszeit bei niereninsuffizienten
Patienten (ungefähr 5 Stunden). Bei Kindern wurde eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden
berichtet.
Subkutane Anwendung
Nach subkutaner Anwendung sind die Erythropoetin-Serumkonzentrationen deutlich niedriger als die
Konzentrationen, die nach intravenöser Injektion erreicht werden. Die Spiegel steigen langsam an und
erreichen 12 - 18 Stunden nach der Gabe ein Maximum. Dieses Maximum liegt stets deutlich unter
demjenigen, das bei intravenöser Gabe entsteht (ungefähr 1/20 des Wertes).
Es gibt keine Kumulation: die Serumspiegel bleiben gleich, unabhängig davon, ob sie 24 Stunden nach
der ersten Gabe oder 24 Stunden nach der letzten Gabe bestimmt werden.
Für die subkutane Anwendung ist die Halbwertszeit schwer zu bestimmen. Sie wird auf etwa 24
Stunden geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von subkutan injiziertem Erythropoetin beträgt ca. 20 % der
intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Toxizitätsstudien an Hunden und Ratten, nicht jedoch bei Affen, war die Erythropoetin-Therapie
mit subklinischer Knochenmarkfibrose assoziiert. (Knochenmarkfibrose ist eine bekannte
Komplikation der chronischen Niereninsuffizienz beim Menschen und könnte auf einen sekundären
Hyperparathyreoidismus oder unbekannte Faktoren zurückzuführen sein. In einer Studie an
Hämodialysepatienten, die drei Jahre mit Erythropoetin behandelt wurden, war die Inzidenz der
Knochenmarkfibrose gegenüber der Kontrollgruppe mit Dialysepatienten, die nicht mit Erythropoetin
behandelt wurden, nicht erhöht.).
In Tierversuchen mit annähernd der 20-fachen der zur Anwendung beim Menschen empfohlenen
Wochendosis führte Erythropoetin zu vermindertem fötalem Körpergewicht, zu einer Verzögerung der
Ossifikation und zu einem Anstieg der fötalen Sterblichkeit. Es wird angenommen, dass dies auf eine
verminderte maternale Gewichtszunahme zurückzuführen ist.
Erythropoetin zeigte keinerlei Veränderungen in Mutagenitätstests an Bakterien- und Säugerzellen
bzw. im in vivo-Mikronucleustest an Mäusen. Langzeitstudien zur Kanzerogenität sind nicht
durchgeführt worden. In der Literatur gibt es widersprüchliche Berichte bezüglich einer
tumorproliferierenden Wirkung von Erythropoetinen. Diese Berichte stützen sich auf in vitro-Befunde
mit Zellen aus humanen Tumorgewebsproben, die für die klinische Situation aber von unsicherer
Signifikanz sind.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat
103
Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat
Natriumchlorid
Calciumchlorid-Dihydrat
Polysorbat 20
Glycin
Leucin
Isoleucin
Threonin
Glutaminsäure
Phenylalanin
Wasser für Injektionszwecke
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Salzsäure (zur pH-Einstellung)
6.2
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
18 Monate
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter Injektionsnadel und PTFE-beschichtetem
Kolbenstopfen.
Jede Fertigspritze enthält 1,0 ml Injektionslösung.
Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Instruktionen für die Handhabung von Retacrit:
1.
Sobald die Spritze aus der Blisterpackung herausgenommen wurde, ist zu überprüfen, ob die
Lösung klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln ist.
2.
Schutzkappe von der Spritzennadel abnehmen und Spritze und Nadel entlüften, indem die
Spritze senkrecht gehalten und der Kolben vorsichtig nach oben gedrückt wird.
3.
Die Spitze ist jetzt gebrauchsfertig.
Retacrit darf nicht angewendet werden, wenn
•
die Versiegelung der Blisterpackung beschädigt oder die Blisterpackung in anderer Weise
beschädigt ist
•
die Flüssigkeit verfärbt ist oder Partikel darin zu erkennen sind
•
Flüssigkeit aus der Fertigspritze ausgetreten oder in der versiegelten Blisterpackung
Kondenswasserbildung zu sehen ist
•
es versehentlich gefroren worden sein könnte.
104
Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Nicht schütteln.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
[TT/MM/JJJJ]
10.
STAND DER INFORMATION
105
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Retacrit 20000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in Fertigspritze
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Fertigspritze mit 0,5 ml Injektionslösung enthält 20000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin zeta*
(rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 40000 I.E. Epoetin zeta pro ml.
*Hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in einer Ovarialzelllinie des chinesischen
Hamsters (CHO).
Sonstiger Bestandteil:
Jede Fertigspritze enthält 0,25 mg Phenylalanin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung in Fertigspritze.
Klare, farblose Lösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
−
Behandlung der Anämie infolge chronischer Niereninsuffizienz bei Erwachsenen und
pädiatrischen Patienten unter Hämodialysebehandlung und bei Erwachsenen unter
Peritonealdialysebehandlung (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der schweren symptomatischen renalen Anämie bei Erwachsenen mit
Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der Anämie und Reduktion des Transfusionsbedarfs bei Erwachsenen, die wegen
solider Tumore bzw. eines malignen Lymphoms oder multiplen Myeloms eine Chemotherapie
erhalten und bei denen das Risiko einer Transfusion auf Grund des Allgemeinzustandes (z.B.
kardiovaskulärer Status, vorbestehende Anämie bei Beginn der Chemotherapie) besteht.
Retacrit kann zur Steigerung der autologen Blutgewinnung bei Patienten in einem
Eigenblutspendeprogramm eingesetzt werden. Die Anwendung in dieser Indikation muss
gegenüber dem bekannten Risiko thrombembolischer Ereignisse abgewogen werden. Es sollten
nur Patienten mit mittelschwerer Anämie (Hämoglobin [Hb] 10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], kein
Eisenmangel) behandelt werden, falls blutsparende Maßnahmen nicht verfügbar oder
unzureichend sind, sofern der geplante größere operative Eingriff große Mengen an Blut
erfordert (4 oder mehr Einheiten Blut bei Frauen bzw. 5 oder mehr Einheiten Blut bei
Männern).
−
−
−
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Einleitung der Behandlung mit Retacrit muss unter der Aufsicht von Ärzten erfolgen, die
Erfahrung mit der Behandlung von Patienten mit den oben aufgeführten Indikationen haben.
−
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz muss das Arzneimittel intravenös gegeben werden
106
(siehe Abschnitt 4.4).
Die angestrebte Hämoglobinkonzentration liegt zwischen 10 und 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), mit
Ausnahme von pädiatrischen Patienten, deren Hämoglobinkonzentration zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l) liegen sollte.
Der Anstieg des Hämoglobinspiegels sollte pro Monat circa 1 g/dl (0,62 mmol/l) betragen und nicht
mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat ausmachen, um die Risiken einer Zunahme der Hypertonie zu
minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzerkrankung
oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase die
Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht übersteigen.
Erwachsene unter Hämodialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche intravenös gegeben.
Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese schrittweise in
mindestens vierwöchigen Abständen erfolgen. Mit jedem Schritt sollte die
Dosis um 25 I.E. pro kg 3-mal pro Woche erhöht bzw. reduziert werden.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–
7,5 mmol/l). Die empfohlene wöchentliche Gesamtdosis beträgt 75 bis
300 I.E./kg und ist intravenös zu geben.
Die verfügbaren klinischen Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit anfänglich sehr niedrigen
Hämoglobinwerten (<6 g/dl bzw.<3,75 mmol/l) eine höhere Erhaltungsdosis benötigen als Patienten,
bei denen die anfängliche Anämie weniger schwer ausgeprägt ist (Hb >8 g/dl bzw. >5 mmol/l).
Pädiatrische Patienten unter Hämodialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche intravenös gegeben.
Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese schrittweise um jeweils
25 I.E. pro kg 3-mal pro Woche in mindestens vierwöchigen Abständen
erfolgen, bis der Zielwert erreicht ist.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l).
Im Allgemeinen sind bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von unter 30 kg höhere
Erhaltungsdosen erforderlich als bei Patienten über 30 kg und bei Erwachsenen. In klinischen
Prüfungen wurden nach sechsmonatiger Behandlung die folgenden Erhaltungsdosen festgestellt:
Dosis (I.E./kg, gegeben 3 x pro Woche)
Körpergewicht (kg)
Median
Übliche Erhaltungsdosis
<10
100
75-150
10-30
75
60-150
>30
33
30-100
Die vorliegenden klinischen Daten lassen darauf schließen, dass bei Patienten mit anfänglich sehr
niedrigen Hämoglobinwerten (<6,8 g/dl bzw. <4,25 mmol/l) eine höhere Erhaltungsdosis erforderlich
sein könnte als bei Patienten, deren Hämoglobinwerte anfangs höher sind (>6,8 g/dl bzw.
>4,25 mmol/l).
107
Erwachsene unter Peritonealdialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
Anfangsdosis: 50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 2-mal pro Woche
intravenös gegeben.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau (Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl
(6,2-7,5 mmol/l). Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 25 und
50 I.E. pro kg 2-mal pro Woche, verteilt auf zwei gleichgroße Dosen.
−
Erwachsene mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
Anfangsdosis: 50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche
intravenös gegeben, falls erforderlich mit einer Dosissteigerung in Schritten
von 25 I.E./kg (3-mal pro Woche), bis der gewünschte Zielwert erreicht ist
(dies sollte schrittweise in mindestens vierwöchigen Abständen erfolgen).
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–
7,5 mmol/l). Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 17 und 33 I.E. pro
kg 3-mal pro Woche und wird intravenös gegeben.
Die maximale Dosis von 200 I.E./kg 3-mal pro Woche sollte nicht überschritten werden.
−
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten
Retacrit sollte subkutan gegeben werden.
Patienten mit Anämie (z.B. Hb ≤11 g/dl [6,8 mmol/l]) sollten eine Therapie mit Retacrit erhalten. Die
Hämoglobin-Zielkonzentration beträgt circa 12 g/dl (7,5 mmol/l). Eine Hämoglobinkonzentration von
13 g/dl (8,1 mmol/l) sollte nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.1).
Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Retacrit-Behandlung 1 Monat fortgesetzt werden.
Die Anfangsdosis beträgt 150 I.E. pro kg Körpergewicht, 3-mal pro Woche subkutan gegeben.
Alternativ kann Retacrit auch mit einer Initialdosis von 450 I.E. pro kg 1-mal wöchentlich subkutan
gegeben werden.
Wenn nach 4 Behandlungswochen der Hämoglobinwert um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die
Retikulozytenzahl um mindestens 40000 Zellen/μl gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert
angestiegen ist, sollte die Dosis von 150 I.E./kg 3-mal pro Woche bzw. 450 I.E./kg 1-mal pro Woche
beibehalten werden. Beträgt der Anstieg des Hämoglobins weniger als 1 g/dl (<0,62 mmol/l) bzw. der
Retikulozytenzahl weniger als 40000 Zellen/μl gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert, wird die
Dosis auf 300 I.E./kg 3-mal pro Woche erhöht. Wenn nach weiteren 4 Behandlungswochen mit
300 I.E./kg 3-mal pro Woche der Hämoglobinspiegel um ≥1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die
Retikulozytenzahl um ≥40 000 Zellen/μl angestiegen ist, sollte die Dosis von 300 I.E./kg 3-mal pro
Woche beibehalten werden. Beträgt jedoch der Anstieg des Hämoglobins weniger als 1 g/dl
(< 0,62 mmol/l) und der Retikulozytenzahl weniger als 40000 Zellen/μl, ist ein Ansprechen auf die
Retacrit-Therapie unwahrscheinlich und die Behandlung sollte abgebrochen werden.
108
Die empfohlene Dosierung wird in folgendem Diagramm beschrieben:
Dosisanpassung
Wenn der Hämoglobinwert pro Monat um mehr als 2 g/dl (>1,25 mmol/l) ansteigt, sollte die
Retacrit-Dosis um circa 25–50% reduziert werden. Falls der Hämoglobinwert 13 g/dl (8,1 mmol/l)
übersteigt, wird die Behandlung unterbrochen, bis der Wert auf 12 g/dl (7,5 mmol/l) gefallen ist. Die
Wiederaufnahme der Therapie erfolgt dann mit einer um 25 % reduzierten Dosis.
−
Erwachsene, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen
Retacrit sollte intravenös gegeben werden.
Retacrit ist zum Zeitpunkt der Blutspende nach Abschluss der Blutentnahme zu gegeben.
Patienten mit leichter Anämie (Hämatokrit von 33–39%), bei denen die vorsorgliche Einlagerung von
≥4 Blutkonserven geplant ist, sollten Retacrit in einer Dosis von 600 I.E./kg 2-mal pro Woche für
3 Wochen vor dem operativen Eingriff erhalten.
Bei allen mit Retacrit behandelten Patienten ist während des gesamten Behandlungszeitraums eine
adäquate Eisensubstitution (z.B. 200 mg elementares Eisen oral pro Tag) durchzuführen. Um hohe
Eisenreserven vor Beginn der Retacrit-Therapie zu erhalten, sollte mit einer oralen Eisensubstitution
so früh wie möglich begonnen werden, z. B. einige Wochen vor Beginn des autologen
Blutspendeprogramms.
109
Art der Anwendung
Intravenöse Injektion
Die Gabe sollte in Abhängigkeit von der Gesamtdosis und über mindestens 1-5 Minuten erfolgen. Bei
Hämodialyse-Patienten kann während der Dialysesitzung eine Bolusinjektion über einen geeigneten
venösen Port des Dialyseschlauchs gegeben werden. Alternativ kann am Ende der Dialysesitzung die
Injektion in den Schlauch der Fistelkanüle erfolgen, wobei durch anschließende Gabe von 10 ml
9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung der Schlauch gespült wird um sicherzustellen,
dass das Arzneimittel vollständig in den Kreislauf gelangt.
Bei Patienten, die auf die Behandlung mit "Grippe-ähnlichen" Symptomen reagieren, ist eine
langsamere Injektion vorzuziehen.
Retacrit soll nicht als intravenöse Infusion gegeben werden.
Retacrit darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe Abschnitt 6.2).
Subkutane Injektion
Generell sollte pro Injektionsstelle ein Volumen von maximal 1 ml nicht überschritten werden. Wenn
größere Volumina gegeben werden müssen, sollten diese auf mehrere Injektionsstellen verteilt
werden.
Die Injektionen werden in die Gliedmaßen (Oberschenkel) oder in die vordere Bauchwand gegeben.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz darf Retacrit nicht subkutan angewendet werden. Das
Arzneimittel muss intravenös gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4 - Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz).
4.3
Gegenanzeigen
−
−
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Patienten, bei denen nach Behandlung mit einem Erythropoetin eine Erythroblastopenie (Pure
Red Cell-Aplasie, PRCA) auftrat, dürfen weder Retacrit noch irgend ein anderes Erythropoetin
erhalten (siehe Abschnitt 4.4).
−
−
Unkontrollierte Hypertonie.
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der autologen Blutgewinnung": Herzinfarkt oder
Schlaganfall innerhalb eines Monats vor der Behandlung, instabile Angina pectoris, erhöhtes
Risiko tiefer Venenthrombosen (z.B. anamnestisch bekannte Thrombembolien).
Patienten, bei denen aus irgendeinem Grund keine adäquate Thromboseprophylaxe
durchgeführt werden kann.
−
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemein
Wie bei allen Patienten, die Erythropoetin erhalten, kann unter Behandlung mit Retacrit der Blutdruck
ansteigen. Der Blutdruck sollte bei allen Patienten (sowohl Epoetinbehandlungs-naive als auch bereits
mit Epoetin behandelte Patienten) vor der Behandlung, zu Beginn und während der Behandlung mit
Retacrit engmaschig überwacht und gegebenenfalls eingestellt werden. Es kann eine zusätzliche oder
verstärkte blutdrucksenkende Therapie erforderlich sein. Wenn der Blutdruck nicht ausreichend
eingestellt werden kann, sollte die Behandlung mit Retacrit beendet werden.
Retacrit sollte bei Epilepsie und chronischer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.
Während der Behandlung mit Erythropoetin kann es innerhalb des Normbereiches zu einem leichten
dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl kommen. Dieser ist bei fortgesetzter Behandlung
rückläufig. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl während der ersten 8 Wochen der Behandlung
regelmäßig zu überwachen.
110
Vor Einleiten und während der Therapie mit Retacrit sind andere mögliche Ursachen der Anämie
(Eisenmangel, Hämolyse, Blutverlust, Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure) abzuklären und
gegebenenfalls zu behandeln. In den meisten Fällen kommt es gleichzeitig mit dem Anstieg des
Hämatokrits zu einem Absinken der Serum-Ferritinkonzentration. Für das Erzielen eines optimalen
Ansprechens auf Erythropoetin müssen ausreichende Eisenreserven sichergestellt werden:
−
für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, deren Serum-Ferritinkonzentration unter
100 ng/ml liegt, wird eine orale Eisensubstitution empfohlen, z.B. 200-300 mg/Tag (100200 mg/Tag bei pädiatrischen Patienten).
−
für alle Tumorpatienten, bei denen die Transferrinsättigung weniger als 20% beträgt, wird eine
orale Eisensubstitution mit 200-300 mg/Tag empfohlen.
Alle genannten zusätzlichen Anämieursachen müssen bei der Entscheidung über die Steigerung der
Erythropoetindosis bei Tumorpatienten sorgfältig in Betracht gezogen werden.
Perioperativ sind stets die Maßgaben der Good Practice des Blutmanagements zu beachten.
Dieses Arzneimittel enthält Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.
Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist
nahezu"natriumfrei".
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Es gibt keine ausreichenden Daten zur Immunogenität von Retacrit bei subkutaner Anwendung bei
Patienten mit einem Risiko für eine Antikörper-induzierte Erythroblastopenie (PRCA), z.B. Patienten
mit renaler Anämie. Daher muss das Arzneimittel bei Patienten mit renaler Anämie intravenös
gegeben werden.
Der Hämoglobinspiegel sollte engmaschig kontrolliert werden, bis sich der Hb-Wert stabilisiert hat.
Danach sollten Messungen in regelmäßigen zeitlichen Abständen erfolgen. Der Anstieg des
Hämoglobinspiegels sollte pro Monat circa 1 g/dl (0,62 mmol/l) betragen und nicht mehr als 2 g/dl
(1,25 mmol/l) pro Monat ausmachen, um das Risiko einer Entstehung oder einer Zunahme der
Hypertonie zu minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzkrankheit
oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase die
in Abschnitt 4.2 empfohlene Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht übersteigen.
Bei fehlendem Ansprechen auf Erythropoetin ist unverzüglich nach ursächlichen Faktoren zu suchen.
Diese können sein: Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel, Aluminiumintoxikation, interkurrente
Infektionen, Entzündungs- oder Traumaepisoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse oder
Knochenmarksfibrose jeglicher Ursache.
Sehr selten wurde von Fällen einer antikörpervermittelten PRCA bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz berichtet, denen Erythropoetin subkutan gegeben worden war. Bei Patienten mit
plötzlichem Wirkverlust, definiert als Verminderung der Hämoglobinwerte (1-2 g/dl pro Monat) mit
erhöhtem Bedarf an Transfusionen, sollte der Retikulozytenwert bestimmt und nach typischen
Ursachen fehlenden Ansprechens (z.B. Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel,
Aluminiumintoxikation, Infektion oder Entzündung, Blutverlust, Hämolyse) gesucht werden. Wenn
sich keine Ursache nachweisen lässt, ist eine Knochenmarkuntersuchung auf PRCA in Betracht zu
ziehen.
Wenn die Diagnose PRCA gestellt wird, muss die Therapie mit Retacrit unverzüglich abgebrochen
werden und es ist eine Untersuchung auf Erythropoetin-Antikörper in Betracht zu ziehen. Der Patient
darf nicht auf ein anderes Erythropoetin-haltiges Arzneimittel umgestellt werden, weil ErythropoetinAntikörper mit anderen Erythropoetinen kreuzreagieren. Andere Ursachen einer Erythroblastopenie
111
sollten ausgeschlossen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Zur Überprüfung eines eventuellen Wirksamkeitsverlusts bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz werden Kontrollen der Retikozytenzahl in regelmäßigen Abständen empfohlen.
In Einzelfällen wurde über Hyperkaliämie berichtet. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
kann die Korrektur der Anämie zu gesteigertem Appetit und damit zu vermehrter Kalium- und
Proteinaufnahme führen. Die Dialysemodalitäten müssen daher möglicherweise periodisch angepasst
werden, um Harnstoff, Kreatinin und Kalium im gewünschten Bereich zu behalten. Bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz sollten die Serumelektrolyte überwacht werden. Bei erhöhtem oder
steigendem Kaliumwert sollte erwogen werden, die Retacrit-Therapie bis zur Normalisierung der
Kaliumwerte zu unterbrechen.
Im Verlauf der Therapie mit Erythropoetin ist aufgrund des erhöhten Hämatokrits häufig eine
Steigerung der Heparindosis während der Hämodialyse notwendig. Bei nicht optimaler
Heparinisierung ist ein Verschluss des Dialysesystems möglich.
Nach zur Zeit vorliegenden Erkenntnissen wird durch die Behandlung der Anämie mit Retacrit bei
Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, das Fortschreiten der
Niereninsuffizienz nicht beschleunigt.
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie unter einer Chemotherapie
Bei Tumorpatienten unter Chemotherapie ist bei der Beurteilung, ob die Retacrit-Therapie erfolgreich
ist (Patienten, die möglicherweise transfundiert werden müssen) zu bedenken, dass nach der
Anwendung von Erythropoetin 2-3 Wochen vergehen können, bis Erythropoetin-induzierte
Erythrozyten auftreten.
Die Hämoglobinspiegel sollten bis zum Erreichen eines stabilen Wertes engmaschig kontrolliert
werden und auch regelmäßig danach. Wenn die Hämoglobinkonzentration pro Monat um mehr als
2 g/dl (1,25 mmol/l) ansteigt oder der Hämoglobinspiegel mehr als 13 g/dl (8,1 mmol/l) beträgt, sind
die in Abschnitt 4.2 genannten Hinweise zur Dosisanpassung genau zu beachten, um mögliche
Risikofaktoren thrombotischer Ereignisse zu minimieren (siehe Abschnitt 4.2).
Da bei Tumorpatienten, die Erythropoetine gegeben bekommen, eine erhöhte Inzidenz von
thrombotischen, vaskulären Ereignissen (TVE) beobachtet werden konnte (siehe Abschnitt 4.8), sollte
das Risiko gegenüber den aus der Behandlung (mit Retacrit) abgeleiteten Vorteilen sehr sorgfältig
abgewogen werden. Dies gilt besonders bei Tumorpatienten mit einem erhöhten Risiko für TVE, z. B.
Adipositas oder bei Patienten mit TVE in der Anamnese (z. B. tiefe Venenthrombosen oder
Lungenembolien).
Erwachsene Chirurgie-Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Alle speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die mit einem autologen
Blutspendeprogramm assoziiert sind, insbesondere routinemäßiger Volumenersatz, sollten
berücksichtigt werden.
Potenzielles Tumorwachstum
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der vor allem die Bildung roter Blutkörperchen stimuliert. Es
ist jedoch nicht auszuschließen, dass Erythropoetin auch als Wachstumsfaktor für jegliche Tumore,
insbesondere myeloide Malignome, wirken kann (siehe Abschnitt 5.3). Erythropoetin-Rezeptoren
finden sich auch auf der Oberfläche verschiedener maligner Zelllinien und auf bioptisch gewonnenem
Tumorgewebe. Es ist aber nicht bekannt, ob diese Rezeptoren funktionsfähig sind.
Zwei kontrollierte klinische Studien, in denen Erythropoetine-Patienten mit verschiedenen Tumoren
einschließlich Kopf-Hals-Tumoren und Brustkrebs gegeben wurden, zeigten eine ungeklärt erhöhte
112
Mortalität (siehe Abschnitt 5.1).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es gibt keine Hinweise für Auswirkungen einer Erythropoetin-Therapie auf die Verstoffwechselung
anderer Arzneimittel.
Da jedoch Ciclosporin an Erythrozyten gebunden wird, besteht potentiell die Möglichkeit einer
Wechselwirkung. Wird Erythropoetin zusammen mit Ciclosporin angewendet, sollten die Blutspiegel
von Ciclosporin kontrolliert und die Ciclosporindosis dem steigenden Hämatokrit angepasst werden.
Aus in vitro-Untersuchungen an Tumorgeweben ergeben sich keine Hinweise auf eine
Wechselwirkung zwischen Epoetin alfa und G-CSF oder GM-CSF bezüglich hämatologischer
Differenzierung oder Proliferation.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle
Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollte Erythropoetin
während der Schwangerschaft und Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende
Nutzen das mögliche Risiko für den Fetus überwiegt.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Retacrit hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit
zum Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
Retacrit ist ein biologisches Arzneimittel. Die Ergebnisse klinischer Prüfungen mit Retacrit stehen in
Übereinstimmung mit dem Sicherheitsprofil anderer, bereits zugelassener Erythropoetine. Basierend
auf den Ergebnissen klinischer Studien mit anderen, bereits zugelassenen Erythropoetinen sind bei
ungefähr 8% der mit Erythropoetin behandelten Patienten Nebenwirkungen zu erwarten.
Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Erythropoetin werden hauptsächlich bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz oder malignen Grunderkrankungen beobachtet. Bei diesen
Nebenwirkungen handelt es sich meistens um Kopfschmerzen und dosisabhängigen Blutdruckanstieg.
Eine hypertensive Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen kann auftreten. Als mögliches
Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende, migräneartige Kopfschmerzen beachtet werden.
Allgemein
Unspezifische Hautausschläge werden im Zusammenhang mit Epoetin alfa beschrieben.
Insbesondere bei Behandlungsbeginn können grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen,
Gelenkschmerzen, Schwächegefühl, Benommenheit und Müdigkeit vorkommen.
Thrombozytose wurde beobachtet, sie tritt aber sehr selten auf (siehe Abschnitt 4.4).
Über thrombotische, vaskuläre Ereignisse wie myokardiale Ischämien, Myokardinfarkte,
zerebrovaskuläre Ereignisse (Hirnblutung, Hirninfarkt), transitorische ischämische Attacken, tiefe
venöse Thrombosen, arterielle Thrombosen, Lungenembolien, Aneurysmen, Retinalthrombosen und
Blutgerinnsel in künstlichen Nieren wurde bei Patienten unter Erythropoetin-Behandlung berichtet.
Selten wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen unter Epoetin alfa berichtet, einschließlich
Einzelfällen von Angioödemen und anaphylaktischen Reaktionen.
113
Es wurde über das Auftreten von antikörpervermittelter Erythroblastopenie (PRCA) nach monate- bis
jahrelanger Behandlung mit Epoetin alfa berichtet. Bei den meisten dieser Patienten wurden
Antikörper gegen Erythropoetine beobachtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Erwachsene und pädiatrische Hämodialysepatienten, erwachsene Peritonealdialysepatienten und
erwachsene Prädialysepatienten mit Niereninsuffizienz.
Die häufigste Nebenwirkung während der Behandlung mit Epoetin alfa ist ein dosisabhängiger
Anstieg des Blutdrucks oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie. Dieser
Blutdruckanstieg kann mit Arzneimitteln behandelt werden. Außerdem wird insbesondere zu
Therapiebeginn eine Überwachung des Blutdrucks, empfohlen. Die folgenden Nebenwirkungen
kamen auch bei einzelnen Patienten mit normalem oder erniedrigtem Blutdruck vor: Hypertensive
Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen (z.B. Kopfschmerzen und Konfusion) und
generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle, die eine sofortige ärztliche und intensivmedizinische
Behandlung erforderten. Als mögliches Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende,
migräneartige Kopfschmerzen besonders beachtet werden.
Shunt-Thrombosen können vorkommen, besonders bei Patienten mit Neigung zu Hypotonie oder bei
Komplikationen an den arteriovenösen Fisteln (z. B. Stenosen, Aneurysmen, etc.). Eine frühzeitige
Shuntrevision und Thromboseprophylaxe durch Gabe von z. B. Acetylsalicylsäure wird bei diesen
Patienten empfohlen.
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten
Bei mit Epoetin alfa behandelten Patienten kann es zu Bluthochdruck kommen. Daher sollten
Hämoglobinwert und Blutdruck sorgfältig überwacht werden.
Eine erhöhte Inzidenz thrombovaskulärer Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8 Allgemein) wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Erythropoetinen beobachtet.
Patienten, die präoperativ an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen
Unabhängig von der Behandlung mit Erythropoetin kann es bei chirurgischen Patienten mit
kardiovaskulären Erkrankungen nach wiederholten Blutspenden zu thrombotischen und vaskulären
Komplikationen kommen. Daher sollte bei diesen Patienten routinemäßig ein Volumenersatz
durchgeführt werden.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von Erythropoetin ist sehr groß. Überdosierung von Erythropoetin kann zu
Wirkungen führen, die die pharmakologischen Effekte des Hormons noch weiter verstärken können.
Bei exzessiv hohen Hämoglobinkonzentrationen kann eine Phlebotomie durchgeführt werden.
Zusätzliche supportive Maßnahmen sollten nach Bedarf durchgeführt werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika, Erythropoetin
ATC-Code: B03XA01
Erythropoetin ist ein Glykoprotein, das als Mitose-stimulierender Faktor und Differenzierungshormon
die Bildung von Erythrozyten aus Vorläuferzellen des Stammzellkompartiments stimuliert.
Das apparente Molekulargewicht von Erythropoetin beträgt 32000 – 40000 Dalton. Der aus 165
Aminosäuren bestehende Proteinanteil des Moleküls macht ungefähr 58% des
114
Gesamtmolekulargewichts aus. Die vier Kohlenhydratketten sind durch drei N-Glykosidbindungen
und eine O-Glykosidbindung an das Protein gebunden. Epoetin zeta ist in der Aminosäurensequenz
identisch und in der Kohlenhydratzusammensetzung gleichartig zu dem endogenen humanen
Erythropoetin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Die biologische Wirksamkeit von Erythropoetin wurde in verschiedenen Tiermodellen in vivo
(gesunde und anämische Ratten, polyzythämische Mäuse) nachgewiesen. Nach Gabe von
Erythropoetin steigen die Erythrozytenzahl, der Hb-Wert und die Retikulozytenzahl sowie die 59FeEinbaurate an.
Ein erhöhter 3H-Thymidineinbau in die erythoiden kernhaltigen Milzzellen wurde in vivo (MausMilzzell-Kultur) nach Inkubation mit Erythropoetin festgestellt. Mit Hilfe von Zellkulturen humaner
Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, dass Erythropoetin spezifisch die Erythropoese
stimuliert, während die Leukopoese nicht beeinflusst wird. Zytotoxische Wirkungen von
Erythropoetin auf die Knochenmarkszellen konnten nicht festgestellt werden.
Wie andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren zeigte auch Erythropoetin in vitro stimulierende
Eigenschaften gegenüber humanen Endothelzellen.
721 Krebspatienten unter Non-Platin-Chemotherapie wurden in drei Plazebo-kontrollierte Studien
aufgenommen, es handelte sich dabei um 389 Patienten mit hämatologischen Malignomen (221 mit
multiplem Myelom, 144 mit Non-Hodgkin-Lymphom und 24 mit anderen hämatologischen
Malignomen) und 332 Patienten mit soliden Tumoren (172 Mammakarzinome, 64 gynäkologische
Malignome, 23 Bronchial-, 22 Prostata-, 21 Gastrointestinalkarzinome und 30 Tumore anderer
Typen). Zwei großangelegte offene Studien erfolgten an 2697 Krebspatienten unter Non-PlatinChemotherapie, es handelte sich dabei um 1895 Patienten mit soliden Tumoren (683 Mamma- und
260 Bronchialkarzinome, 174 gynäkologische und 300 gasttrointestinale Tumore sowie 478 Tumore
anderer Typen) und 802 Patienten mit hämatologischen Malignomen.
In einer prospektiven, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie an 375 anämischen
Patienten mit diversen nicht-myeloischenTumoren unter Non-Platin-Chemotherapie verringerten sich
signifikant die mit der Anämie zusammenhängenden Folgeerscheinungen (z.B. Fatigue/Erschöpfung,
verminderte Leistungsfähigkeit, Aktivitätsminderung), wie die Untersuchung anhand der folgenden
Instrumente und Skalen zeigte: allgemeine Skala des Functional Assessment of Cancer
Therapy-Anaemia (FACT-An), Fatigue-Skala des FACT-An sowie die Cancer Linear Analogue Scale
(CLAS). In zwei kleineren, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Prüfungen fand sich keine
signifikante Besserung der anhand der EORTC-QLQ-C30-Skalen bzw, der CLAS bewerteten
Parameter der Lebensqualität.
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der in erster Linie die Produktion roter Blutzellen anregt.
Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen vorhanden sein. Es
gibt keine ausreichenden Daten, die belegen, dass die Anwendung von Erythropoetin-haltigen
Produkten einen negativen Effekt auf die Tumor-Progressionszeit oder die progressionsfreie
Überlebenszeit hat.
Zwei Studien untersuchten den Effekt von Erythropoetinen auf das Überleben und/oder die
Tumorprogression von exogenem Erythropoetin mit höheren Hämoglobin-Zielwerten.
In einer randomisierten Plazebo-kontrollierten Studie mit Epoetin alfa bei 939 Patientinnen mit
metastasierten Mammakarzinomen wurde die Studienmedikation mit dem Ziel, den Hämoglobinwert
zwischen 12 und 14 g/dl aufrecht zu halten, gegeben. Nach 4 Monaten war die Sterblichkeit aufgrund
der Krankheitsprogression bei den Frauen, die Epoetin alfa erhielten, höher (6 % vs. 3 %). Die
Gesamtmortalität war im Epoetin-alfa-Arm signifikant erhöht.
In einer anderen Plazebo-kontrollierten Studie mit Epoetin beta bei 351 Patienten mit Kopf-HalsTumoren wurde die Studienmedikation gegeben, um einen Hämoglobinwert von 14 g/dl bei Frauen
und von 15 g/dl bei Männern aufrecht zu halten. Die lokoregionale progressionsfreie Überlebenszeit
115
war bei Patienten, die Epoetin beta erhielten, signifikant kürzer.
Die Ergebnisse dieser Studien wurden durch Ungleichgewichte zwischen den Behandlungsgruppen
(höherer ECOG-Score, höherer Schweregrad der Erkrankung zu Studienbeginn bei den Epoetin-alfaStudien, Tumorlokalisation, Rauchverhalten, Heterogenität der Studienpopulation in den Studien mit
Epoetin beta) beeinflusst. Außerdem zeigten verschiedene andere Studien eine tendenziell verbesserte
Überlebenszeit, was darauf hindeutet, dass Erythropoetin keine negativen Effekte auf die
Tumorprogression hat.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Intravenöse Anwendung
Die Erythropoetinmessung nach intravenöser Mehrfachgabe ergab eine Halbwertszeit von ungefähr
4 Stunden bei gesunden Probanden und eine etwas längere Halbwertszeit bei niereninsuffizienten
Patienten (ungefähr 5 Stunden). Bei Kindern wurde eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden
berichtet.
Subkutane Anwendung
Nach subkutaner Anwendung sind die Erythropoetin-Serumkonzentrationen deutlich niedriger als die
Konzentrationen, die nach intravenöser Injektion erreicht werden. Die Spiegel steigen langsam an und
erreichen 12 - 18 Stunden nach der Gabe ein Maximum. Dieses Maximum liegt stets deutlich unter
demjenigen, das bei intravenöser Gabe entsteht (ungefähr 1/20 des Wertes).
Es gibt keine Kumulation: die Serumspiegel bleiben gleich, unabhängig davon, ob sie 24 Stunden nach
der ersten Gabe oder 24 Stunden nach der letzten Gabe bestimmt werden.
Für die subkutane Anwendung ist die Halbwertszeit schwer zu bestimmen. Sie wird auf etwa 24
Stunden geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von subkutan injiziertem Erythropoetin beträgt ca. 20 % der
intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Toxizitätsstudien an Hunden und Ratten, nicht jedoch bei Affen, war die Erythropoetin-Therapie
mit subklinischer Knochenmarkfibrose assoziiert. (Knochenmarkfibrose ist eine bekannte
Komplikation der chronischen Niereninsuffizienz beim Menschen und könnte auf einen sekundären
Hyperparathyreoidismus oder unbekannte Faktoren zurückzuführen sein. In einer Studie an
Hämodialysepatienten, die drei Jahre mit Erythropoetin behandelt wurden, war die Inzidenz der
Knochenmarkfibrose gegenüber der Kontrollgruppe mit Dialysepatienten, die nicht mit Erythropoetin
behandelt wurden, nicht erhöht.).
In Tierversuchen mit annähernd der 20-fachen der zur Anwendung beim Menschen empfohlenen
Wochendosis führte Erythropoetin zu vermindertem fötalem Körpergewicht, zu einer Verzögerung der
Ossifikation und zu einem Anstieg der fötalen Sterblichkeit. Es wird angenommen, dass dies auf eine
verminderte maternale Gewichtszunahme zurückzuführen ist.
Erythropoetin zeigte keinerlei Veränderungen in Mutagenitätstests an Bakterien- und Säugerzellen
bzw. im in vivo-Mikronucleustest an Mäusen. Langzeitstudien zur Kanzerogenität sind nicht
durchgeführt worden. In der Literatur gibt es widersprüchliche Berichte bezüglich einer
tumorproliferierenden Wirkung von Erythropoetinen. Diese Berichte stützen sich auf in vitro-Befunde
mit Zellen aus humanen Tumorgewebsproben, die für die klinische Situation aber von unsicherer
Signifikanz sind.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat
116
Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat
Natriumchlorid
Calciumchlorid-Dihydrat
Polysorbat 20
Glycin
Leucin
Isoleucin
Threonin
Glutaminsäure
Phenylalanin
Wasser für Injektionszwecke
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Salzsäure (zur pH-Einstellung)
6.2
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
18 Monate
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter Injektionsnadel und PTFE-beschichtetem
Kolbenstopfen.
Jede Fertigspritze enthält 0,5 ml Injektionslösung.
Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Instruktionen für die Handhabung von Retacrit:
1.
Sobald die Spritze aus der Blisterpackung herausgenommen wurde, ist zu überprüfen, ob die
Lösung klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln ist.
2.
Schutzkappe von der Spritzennadel abnehmen und Spritze und Nadel entlüften, indem die
Spritze senkrecht gehalten und der Kolben vorsichtig nach oben gedrückt wird.
3.
Die Spitze ist jetzt gebrauchsfertig.
Retacrit darf nicht angewendet werden, wenn
•
die Versiegelung der Blisterpackung beschädigt oder die Blisterpackung in anderer Weise
beschädigt ist
•
die Flüssigkeit verfärbt ist oder Partikel darin zu erkennen sind
•
Flüssigkeit aus der Fertigspritze ausgetreten oder in der versiegelten Blisterpackung
Kondenswasserbildung zu sehen ist
•
es versehentlich gefroren worden sein könnte.
117
Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Nicht schütteln.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
[TT/MM/JJJJ]
10.
STAND DER INFORMATION
118
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Retacrit 30000 I.E./0,75 ml Injektionslösung in Fertigspritze
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Fertigspritze mit 0,75 ml Injektionslösung enthält 30000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin
zeta* (rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 40000 I.E. Epoetin zeta pro ml.
*Hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in einer Ovarialzelllinie des chinesischen
Hamsters (CHO).
Sonstiger Bestandteil:
Jede Fertigspritze enthält 0,38 mg Phenylalanin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung in Fertigspritze.
Klare, farblose Lösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
−
Behandlung der Anämie infolge chronischer Niereninsuffizienz bei Erwachsenen und
pädiatrischen Patienten unter Hämodialysebehandlung und bei Erwachsenen unter
Peritonealdialysebehandlung (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der schweren symptomatischen renalen Anämie bei Erwachsenen mit
Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der Anämie und Reduktion des Transfusionsbedarfs bei Erwachsenen, die wegen
solider Tumore bzw. eines malignen Lymphoms oder multiplen Myeloms eine Chemotherapie
erhalten und bei denen das Risiko einer Transfusion auf Grund des Allgemeinzustandes (z.B.
kardiovaskulärer Status, vorbestehende Anämie bei Beginn der Chemotherapie) besteht.
Retacrit kann zur Steigerung der autologen Blutgewinnung bei Patienten in einem
Eigenblutspendeprogramm eingesetzt werden. Die Anwendung in dieser Indikation muss
gegenüber dem bekannten Risiko thrombembolischer Ereignisse abgewogen werden. Es sollten
nur Patienten mit mittelschwerer Anämie (Hämoglobin [Hb] 10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], kein
Eisenmangel) behandelt werden, falls blutsparende Maßnahmen nicht verfügbar oder
unzureichend sind, sofern der geplante größere operative Eingriff große Mengen an Blut
erfordert (4 oder mehr Einheiten Blut bei Frauen bzw. 5 oder mehr Einheiten Blut bei
Männern).
−
−
−
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Einleitung der Behandlung mit Retacrit muss unter der Aufsicht von Ärzten erfolgen, die
Erfahrung mit der Behandlung von Patienten mit den oben aufgeführten Indikationen haben.
−
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz muss das Arzneimittel intravenös gegeben werden
119
(siehe Abschnitt 4.4).
Die angestrebte Hämoglobinkonzentration liegt zwischen 10 und 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), mit
Ausnahme von pädiatrischen Patienten, deren Hämoglobinkonzentration zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l) liegen sollte.
Der Anstieg des Hämoglobinspiegels sollte pro Monat circa 1 g/dl (0,62 mmol/l) betragen und nicht
mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat ausmachen, um die Risiken einer Zunahme der Hypertonie zu
minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzerkrankung
oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase die
Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht übersteigen.
Erwachsene unter Hämodialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche intravenös gegeben.
Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese schrittweise in
mindestens vierwöchigen Abständen erfolgen. Mit jedem Schritt sollte die
Dosis um 25 I.E. pro kg 3-mal pro Woche erhöht bzw. reduziert werden.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–
7,5 mmol/l). Die empfohlene wöchentliche Gesamtdosis beträgt 75 bis
300 I.E./kg und ist intravenös zu geben.
Die verfügbaren klinischen Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit anfänglich sehr niedrigen
Hämoglobinwerten (<6 g/dl bzw.<3,75 mmol/l) eine höhere Erhaltungsdosis benötigen als Patienten,
bei denen die anfängliche Anämie weniger schwer ausgeprägt ist (Hb >8 g/dl bzw. >5 mmol/l).
Pädiatrische Patienten unter Hämodialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche intravenös gegeben.
Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese schrittweise um jeweils
25 I.E. pro kg 3-mal pro Woche in mindestens vierwöchigen Abständen
erfolgen, bis der Zielwert erreicht ist.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l).
Im Allgemeinen sind bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von unter 30 kg höhere
Erhaltungsdosen erforderlich als bei Patienten über 30 kg und bei Erwachsenen. In klinischen
Prüfungen wurden nach sechsmonatiger Behandlung die folgenden Erhaltungsdosen festgestellt:
Dosis (I.E./kg, gegeben 3 x pro Woche)
Körpergewicht (kg)
Median
Übliche Erhaltungsdosis
<10
100
75-150
10-30
75
60-150
>30
33
30-100
Die vorliegenden klinischen Daten lassen darauf schließen, dass bei Patienten mit anfänglich sehr
niedrigen Hämoglobinwerten (<6,8 g/dl bzw. <4,25 mmol/l) eine höhere Erhaltungsdosis erforderlich
sein könnte als bei Patienten, deren Hämoglobinwerte anfangs höher sind (>6,8 g/dl bzw.
>4,25 mmol/l).
120
Erwachsene unter Peritonealdialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
Anfangsdosis: 50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 2-mal pro Woche
intravenös gegeben.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau (Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl
(6,2-7,5 mmol/l). Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 25 und
50 I.E. pro kg 2-mal pro Woche, verteilt auf zwei gleichgroße Dosen.
−
Erwachsene mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
Anfangsdosis: 50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche
intravenös gegeben, falls erforderlich mit einer Dosissteigerung in Schritten
von 25 I.E./kg (3-mal pro Woche), bis der gewünschte Zielwert erreicht ist
(dies sollte schrittweise in mindestens vierwöchigen Abständen erfolgen).
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–
7,5 mmol/l). Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 17 und 33 I.E. pro
kg 3-mal pro Woche und wird intravenös gegeben.
Die maximale Dosis von 200 I.E./kg 3-mal pro Woche sollte nicht überschritten werden.
−
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten
Retacrit sollte subkutan gegeben werden.
Patienten mit Anämie (z.B. Hb ≤11 g/dl [6,8 mmol/l]) sollten eine Therapie mit Retacrit erhalten. Die
Hämoglobin-Zielkonzentration beträgt circa 12 g/dl (7,5 mmol/l). Eine Hämoglobinkonzentration von
13 g/dl (8,1 mmol/l) sollte nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.1).
Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Retacrit-Behandlung 1 Monat fortgesetzt werden.
Die Anfangsdosis beträgt 150 I.E. pro kg Körpergewicht, 3-mal pro Woche subkutan gegeben.
Alternativ kann Retacrit auch mit einer Initialdosis von 450 I.E. pro kg 1-mal wöchentlich subkutan
gegeben werden.
Wenn nach 4 Behandlungswochen der Hämoglobinwert um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die
Retikulozytenzahl um mindestens 40000 Zellen/μl gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert
angestiegen ist, sollte die Dosis von 150 I.E./kg 3-mal pro Woche bzw. 450 I.E./kg 1-mal pro Woche
beibehalten werden. Beträgt der Anstieg des Hämoglobins weniger als 1 g/dl (<0,62 mmol/l) bzw. der
Retikulozytenzahl weniger als 40000 Zellen/μl gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert, wird die
Dosis auf 300 I.E./kg 3-mal pro Woche erhöht. Wenn nach weiteren 4 Behandlungswochen mit
300 I.E./kg 3-mal pro Woche der Hämoglobinspiegel um ≥1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die
Retikulozytenzahl um ≥40 000 Zellen/μl angestiegen ist, sollte die Dosis von 300 I.E./kg 3-mal pro
Woche beibehalten werden. Beträgt jedoch der Anstieg des Hämoglobins weniger als 1 g/dl
(< 0,62 mmol/l) und der Retikulozytenzahl weniger als 40000 Zellen/μl, ist ein Ansprechen auf die
Retacrit-Therapie unwahrscheinlich und die Behandlung sollte abgebrochen werden.
121
Die empfohlene Dosierung wird in folgendem Diagramm beschrieben:
Dosisanpassung
Wenn der Hämoglobinwert pro Monat um mehr als 2 g/dl (>1,25 mmol/l) ansteigt, sollte die
Retacrit-Dosis um circa 25–50% reduziert werden. Falls der Hämoglobinwert 13 g/dl (8,1 mmol/l)
übersteigt, wird die Behandlung unterbrochen, bis der Wert auf 12 g/dl (7,5 mmol/l) gefallen ist. Die
Wiederaufnahme der Therapie erfolgt dann mit einer um 25 % reduzierten Dosis.
−
Erwachsene, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen
Retacrit sollte intravenös gegeben werden.
Retacrit ist zum Zeitpunkt der Blutspende nach Abschluss der Blutentnahme zu gegeben.
Patienten mit leichter Anämie (Hämatokrit von 33–39%), bei denen die vorsorgliche Einlagerung von
≥4 Blutkonserven geplant ist, sollten Retacrit in einer Dosis von 600 I.E./kg 2-mal pro Woche für
3 Wochen vor dem operativen Eingriff erhalten.
Bei allen mit Retacrit behandelten Patienten ist während des gesamten Behandlungszeitraums eine
adäquate Eisensubstitution (z.B. 200 mg elementares Eisen oral pro Tag) durchzuführen. Um hohe
Eisenreserven vor Beginn der Retacrit-Therapie zu erhalten, sollte mit einer oralen Eisensubstitution
so früh wie möglich begonnen werden, z. B. einige Wochen vor Beginn des autologen
Blutspendeprogramms.
122
Art der Anwendung
Intravenöse Injektion
Die Gabe sollte in Abhängigkeit von der Gesamtdosis und über mindestens 1-5 Minuten erfolgen. Bei
Hämodialyse-Patienten kann während der Dialysesitzung eine Bolusinjektion über einen geeigneten
venösen Port des Dialyseschlauchs gegeben werden. Alternativ kann am Ende der Dialysesitzung die
Injektion in den Schlauch der Fistelkanüle erfolgen, wobei durch anschließende Gabe von 10 ml
9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung der Schlauch gespült wird um sicherzustellen,
dass das Arzneimittel vollständig in den Kreislauf gelangt.
Bei Patienten, die auf die Behandlung mit "Grippe-ähnlichen" Symptomen reagieren, ist eine
langsamere Injektion vorzuziehen.
Retacrit soll nicht als intravenöse Infusion gegeben werden.
Retacrit darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe Abschnitt 6.2).
Subkutane Injektion
Generell sollte pro Injektionsstelle ein Volumen von maximal 1 ml nicht überschritten werden. Wenn
größere Volumina gegeben werden müssen, sollten diese auf mehrere Injektionsstellen verteilt
werden.
Die Injektionen werden in die Gliedmaßen (Oberschenkel) oder in die vordere Bauchwand gegeben.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz darf Retacrit nicht subkutan angewendet werden. Das
Arzneimittel muss intravenös gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4 - Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz).
4.3
Gegenanzeigen
−
−
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Patienten, bei denen nach Behandlung mit einem Erythropoetin eine Erythroblastopenie (Pure
Red Cell-Aplasie, PRCA) auftrat, dürfen weder Retacrit noch irgend ein anderes Erythropoetin
erhalten (siehe Abschnitt 4.4).
−
−
Unkontrollierte Hypertonie.
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der autologen Blutgewinnung": Herzinfarkt oder
Schlaganfall innerhalb eines Monats vor der Behandlung, instabile Angina pectoris, erhöhtes
Risiko tiefer Venenthrombosen (z.B. anamnestisch bekannte Thrombembolien).
Patienten, bei denen aus irgendeinem Grund keine adäquate Thromboseprophylaxe
durchgeführt werden kann.
−
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemein
Wie bei allen Patienten, die Erythropoetin erhalten, kann unter Behandlung mit Retacrit der Blutdruck
ansteigen. Der Blutdruck sollte bei allen Patienten (sowohl Epoetinbehandlungs-naive als auch bereits
mit Epoetin behandelte Patienten) vor der Behandlung, zu Beginn und während der Behandlung mit
Retacrit engmaschig überwacht und gegebenenfalls eingestellt werden. Es kann eine zusätzliche oder
verstärkte blutdrucksenkende Therapie erforderlich sein. Wenn der Blutdruck nicht ausreichend
eingestellt werden kann, sollte die Behandlung mit Retacrit beendet werden.
Retacrit sollte bei Epilepsie und chronischer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.
Während der Behandlung mit Erythropoetin kann es innerhalb des Normbereiches zu einem leichten
dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl kommen. Dieser ist bei fortgesetzter Behandlung
123
rückläufig. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl während der ersten 8 Wochen der Behandlung
regelmäßig zu überwachen.
Vor Einleiten und während der Therapie mit Retacrit sind andere mögliche Ursachen der Anämie
(Eisenmangel, Hämolyse, Blutverlust, Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure) abzuklären und
gegebenenfalls zu behandeln. In den meisten Fällen kommt es gleichzeitig mit dem Anstieg des
Hämatokrits zu einem Absinken der Serum-Ferritinkonzentration. Für das Erzielen eines optimalen
Ansprechens auf Erythropoetin müssen ausreichende Eisenreserven sichergestellt werden:
−
für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, deren Serum-Ferritinkonzentration unter
100 ng/ml liegt, wird eine orale Eisensubstitution empfohlen, z.B. 200-300 mg/Tag (100200 mg/Tag bei pädiatrischen Patienten).
−
für alle Tumorpatienten, bei denen die Transferrinsättigung weniger als 20% beträgt, wird eine
orale Eisensubstitution mit 200-300 mg/Tag empfohlen.
Alle genannten zusätzlichen Anämieursachen müssen bei der Entscheidung über die Steigerung der
Erythropoetindosis bei Tumorpatienten sorgfältig in Betracht gezogen werden.
Perioperativ sind stets die Maßgaben der Good Practice des Blutmanagements zu beachten.
Dieses Arzneimittel enthält Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.
Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist
nahezu"natriumfrei".
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Es gibt keine ausreichenden Daten zur Immunogenität von Retacrit bei subkutaner Anwendung bei
Patienten mit einem Risiko für eine Antikörper-induzierte Erythroblastopenie (PRCA), z.B. Patienten
mit renaler Anämie. Daher muss das Arzneimittel bei Patienten mit renaler Anämie intravenös
gegeben werden.
Der Hämoglobinspiegel sollte engmaschig kontrolliert werden, bis sich der Hb-Wert stabilisiert hat.
Danach sollten Messungen in regelmäßigen zeitlichen Abständen erfolgen. Der Anstieg des
Hämoglobinspiegels sollte pro Monat circa 1 g/dl (0,62 mmol/l) betragen und nicht mehr als 2 g/dl
(1,25 mmol/l) pro Monat ausmachen, um das Risiko einer Entstehung oder einer Zunahme der
Hypertonie zu minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzkrankheit
oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase die
in Abschnitt 4.2 empfohlene Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht übersteigen.
Bei fehlendem Ansprechen auf Erythropoetin ist unverzüglich nach ursächlichen Faktoren zu suchen.
Diese können sein: Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel, Aluminiumintoxikation, interkurrente
Infektionen, Entzündungs- oder Traumaepisoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse oder
Knochenmarksfibrose jeglicher Ursache.
Sehr selten wurde von Fällen einer antikörpervermittelten PRCA bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz berichtet, denen Erythropoetin subkutan gegeben worden war. Bei Patienten mit
plötzlichem Wirkverlust, definiert als Verminderung der Hämoglobinwerte (1-2 g/dl pro Monat) mit
erhöhtem Bedarf an Transfusionen, sollte der Retikulozytenwert bestimmt und nach typischen
Ursachen fehlenden Ansprechens (z.B. Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel,
Aluminiumintoxikation, Infektion oder Entzündung, Blutverlust, Hämolyse) gesucht werden. Wenn
sich keine Ursache nachweisen lässt, ist eine Knochenmarkuntersuchung auf PRCA in Betracht zu
ziehen.
Wenn die Diagnose PRCA gestellt wird, muss die Therapie mit Retacrit unverzüglich abgebrochen
werden und es ist eine Untersuchung auf Erythropoetin-Antikörper in Betracht zu ziehen. Der Patient
124
darf nicht auf ein anderes Erythropoetin-haltiges Arzneimittel umgestellt werden, weil ErythropoetinAntikörper mit anderen Erythropoetinen kreuzreagieren. Andere Ursachen einer Erythroblastopenie
sollten ausgeschlossen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Zur Überprüfung eines eventuellen Wirksamkeitsverlusts bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz werden Kontrollen der Retikozytenzahl in regelmäßigen Abständen empfohlen.
In Einzelfällen wurde über Hyperkaliämie berichtet. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
kann die Korrektur der Anämie zu gesteigertem Appetit und damit zu vermehrter Kalium- und
Proteinaufnahme führen. Die Dialysemodalitäten müssen daher möglicherweise periodisch angepasst
werden, um Harnstoff, Kreatinin und Kalium im gewünschten Bereich zu behalten. Bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz sollten die Serumelektrolyte überwacht werden. Bei erhöhtem oder
steigendem Kaliumwert sollte erwogen werden, die Retacrit-Therapie bis zur Normalisierung der
Kaliumwerte zu unterbrechen.
Im Verlauf der Therapie mit Erythropoetin ist aufgrund des erhöhten Hämatokrits häufig eine
Steigerung der Heparindosis während der Hämodialyse notwendig. Bei nicht optimaler
Heparinisierung ist ein Verschluss des Dialysesystems möglich.
Nach zur Zeit vorliegenden Erkenntnissen wird durch die Behandlung der Anämie mit Retacrit bei
Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, das Fortschreiten der
Niereninsuffizienz nicht beschleunigt.
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie unter einer Chemotherapie
Bei Tumorpatienten unter Chemotherapie ist bei der Beurteilung, ob die Retacrit-Therapie erfolgreich
ist (Patienten, die möglicherweise transfundiert werden müssen) zu bedenken, dass nach der
Anwendung von Erythropoetin 2-3 Wochen vergehen können, bis Erythropoetin-induzierte
Erythrozyten auftreten.
Die Hämoglobinspiegel sollten bis zum Erreichen eines stabilen Wertes engmaschig kontrolliert
werden und auch regelmäßig danach. Wenn die Hämoglobinkonzentration pro Monat um mehr als
2 g/dl (1,25 mmol/l) ansteigt oder der Hämoglobinspiegel mehr als 13 g/dl (8,1 mmol/l) beträgt, sind
die in Abschnitt 4.2 genannten Hinweise zur Dosisanpassung genau zu beachten, um mögliche
Risikofaktoren thrombotischer Ereignisse zu minimieren (siehe Abschnitt 4.2).
Da bei Tumorpatienten, die Erythropoetine gegeben bekommen, eine erhöhte Inzidenz von
thrombotischen, vaskulären Ereignissen (TVE) beobachtet werden konnte (siehe Abschnitt 4.8), sollte
das Risiko gegenüber den aus der Behandlung (mit Retacrit) abgeleiteten Vorteilen sehr sorgfältig
abgewogen werden. Dies gilt besonders bei Tumorpatienten mit einem erhöhten Risiko für TVE, z. B.
Adipositas oder bei Patienten mit TVE in der Anamnese (z. B. tiefe Venenthrombosen oder
Lungenembolien).
Erwachsene Chirurgie-Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Alle speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die mit einem autologen
Blutspendeprogramm assoziiert sind, insbesondere routinemäßiger Volumenersatz, sollten
berücksichtigt werden.
Potenzielles Tumorwachstum
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der vor allem die Bildung roter Blutkörperchen stimuliert. Es
ist jedoch nicht auszuschließen, dass Erythropoetin auch als Wachstumsfaktor für jegliche Tumore,
insbesondere myeloide Malignome, wirken kann (siehe Abschnitt 5.3). Erythropoetin-Rezeptoren
finden sich auch auf der Oberfläche verschiedener maligner Zelllinien und auf bioptisch gewonnenem
Tumorgewebe. Es ist aber nicht bekannt, ob diese Rezeptoren funktionsfähig sind.
125
Zwei kontrollierte klinische Studien, in denen Erythropoetine-Patienten mit verschiedenen Tumoren
einschließlich Kopf-Hals-Tumoren und Brustkrebs gegeben wurden, zeigten eine ungeklärt erhöhte
Mortalität (siehe Abschnitt 5.1).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es gibt keine Hinweise für Auswirkungen einer Erythropoetin-Therapie auf die Verstoffwechselung
anderer Arzneimittel.
Da jedoch Ciclosporin an Erythrozyten gebunden wird, besteht potentiell die Möglichkeit einer
Wechselwirkung. Wird Erythropoetin zusammen mit Ciclosporin angewendet, sollten die Blutspiegel
von Ciclosporin kontrolliert und die Ciclosporindosis dem steigenden Hämatokrit angepasst werden.
Aus in vitro-Untersuchungen an Tumorgeweben ergeben sich keine Hinweise auf eine
Wechselwirkung zwischen Epoetin alfa und G-CSF oder GM-CSF bezüglich hämatologischer
Differenzierung oder Proliferation.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle
Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollte Erythropoetin
während der Schwangerschaft und Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende
Nutzen das mögliche Risiko für den Fetus überwiegt.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Retacrit hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit
zum Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
Retacrit ist ein biologisches Arzneimittel. Die Ergebnisse klinischer Prüfungen mit Retacrit stehen in
Übereinstimmung mit dem Sicherheitsprofil anderer, bereits zugelassener Erythropoetine. Basierend
auf den Ergebnissen klinischer Studien mit anderen, bereits zugelassenen Erythropoetinen sind bei
ungefähr 8% der mit Erythropoetin behandelten Patienten Nebenwirkungen zu erwarten.
Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Erythropoetin werden hauptsächlich bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz oder malignen Grunderkrankungen beobachtet. Bei diesen
Nebenwirkungen handelt es sich meistens um Kopfschmerzen und dosisabhängigen Blutdruckanstieg.
Eine hypertensive Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen kann auftreten. Als mögliches
Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende, migräneartige Kopfschmerzen beachtet werden.
Allgemein
Unspezifische Hautausschläge werden im Zusammenhang mit Epoetin alfa beschrieben.
Insbesondere bei Behandlungsbeginn können grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen,
Gelenkschmerzen, Schwächegefühl, Benommenheit und Müdigkeit vorkommen.
Thrombozytose wurde beobachtet, sie tritt aber sehr selten auf (siehe Abschnitt 4.4).
Über thrombotische, vaskuläre Ereignisse wie myokardiale Ischämien, Myokardinfarkte,
zerebrovaskuläre Ereignisse (Hirnblutung, Hirninfarkt), transitorische ischämische Attacken, tiefe
venöse Thrombosen, arterielle Thrombosen, Lungenembolien, Aneurysmen, Retinalthrombosen und
Blutgerinnsel in künstlichen Nieren wurde bei Patienten unter Erythropoetin-Behandlung berichtet.
Selten wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen unter Epoetin alfa berichtet, einschließlich
126
Einzelfällen von Angioödemen und anaphylaktischen Reaktionen.
Es wurde über das Auftreten von antikörpervermittelter Erythroblastopenie (PRCA) nach monate- bis
jahrelanger Behandlung mit Epoetin alfa berichtet. Bei den meisten dieser Patienten wurden
Antikörper gegen Erythropoetine beobachtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Erwachsene und pädiatrische Hämodialysepatienten, erwachsene Peritonealdialysepatienten und
erwachsene Prädialysepatienten mit Niereninsuffizienz.
Die häufigste Nebenwirkung während der Behandlung mit Epoetin alfa ist ein dosisabhängiger
Anstieg des Blutdrucks oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie. Dieser
Blutdruckanstieg kann mit Arzneimitteln behandelt werden. Außerdem wird insbesondere zu
Therapiebeginn eine Überwachung des Blutdrucks, empfohlen. Die folgenden Nebenwirkungen
kamen auch bei einzelnen Patienten mit normalem oder erniedrigtem Blutdruck vor: Hypertensive
Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen (z.B. Kopfschmerzen und Konfusion) und
generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle, die eine sofortige ärztliche und intensivmedizinische
Behandlung erforderten. Als mögliches Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende,
migräneartige Kopfschmerzen besonders beachtet werden.
Shunt-Thrombosen können vorkommen, besonders bei Patienten mit Neigung zu Hypotonie oder bei
Komplikationen an den arteriovenösen Fisteln (z. B. Stenosen, Aneurysmen, etc.). Eine frühzeitige
Shuntrevision und Thromboseprophylaxe durch Gabe von z. B. Acetylsalicylsäure wird bei diesen
Patienten empfohlen.
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten
Bei mit Epoetin alfa behandelten Patienten kann es zu Bluthochdruck kommen. Daher sollten
Hämoglobinwert und Blutdruck sorgfältig überwacht werden.
Eine erhöhte Inzidenz thrombovaskulärer Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8 Allgemein) wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Erythropoetinen beobachtet.
Patienten, die präoperativ an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen
Unabhängig von der Behandlung mit Erythropoetin kann es bei chirurgischen Patienten mit
kardiovaskulären Erkrankungen nach wiederholten Blutspenden zu thrombotischen und vaskulären
Komplikationen kommen. Daher sollte bei diesen Patienten routinemäßig ein Volumenersatz
durchgeführt werden.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von Erythropoetin ist sehr groß. Überdosierung von Erythropoetin kann zu
Wirkungen führen, die die pharmakologischen Effekte des Hormons noch weiter verstärken können.
Bei exzessiv hohen Hämoglobinkonzentrationen kann eine Phlebotomie durchgeführt werden.
Zusätzliche supportive Maßnahmen sollten nach Bedarf durchgeführt werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika, Erythropoetin
ATC-Code: B03XA01
Erythropoetin ist ein Glykoprotein, das als Mitose-stimulierender Faktor und Differenzierungshormon
die Bildung von Erythrozyten aus Vorläuferzellen des Stammzellkompartiments stimuliert.
127
Das apparente Molekulargewicht von Erythropoetin beträgt 32000 – 40000 Dalton. Der aus 165
Aminosäuren bestehende Proteinanteil des Moleküls macht ungefähr 58% des
Gesamtmolekulargewichts aus. Die vier Kohlenhydratketten sind durch drei N-Glykosidbindungen
und eine O-Glykosidbindung an das Protein gebunden. Epoetin zeta ist in der Aminosäurensequenz
identisch und in der Kohlenhydratzusammensetzung gleichartig zu dem endogenen humanen
Erythropoetin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Die biologische Wirksamkeit von Erythropoetin wurde in verschiedenen Tiermodellen in vivo
(gesunde und anämische Ratten, polyzythämische Mäuse) nachgewiesen. Nach Gabe von
Erythropoetin steigen die Erythrozytenzahl, der Hb-Wert und die Retikulozytenzahl sowie die 59FeEinbaurate an.
Ein erhöhter 3H-Thymidineinbau in die erythoiden kernhaltigen Milzzellen wurde in vivo (MausMilzzell-Kultur) nach Inkubation mit Erythropoetin festgestellt. Mit Hilfe von Zellkulturen humaner
Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, dass Erythropoetin spezifisch die Erythropoese
stimuliert, während die Leukopoese nicht beeinflusst wird. Zytotoxische Wirkungen von
Erythropoetin auf die Knochenmarkszellen konnten nicht festgestellt werden.
Wie andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren zeigte auch Erythropoetin in vitro stimulierende
Eigenschaften gegenüber humanen Endothelzellen.
721 Krebspatienten unter Non-Platin-Chemotherapie wurden in drei Plazebo-kontrollierte Studien
aufgenommen, es handelte sich dabei um 389 Patienten mit hämatologischen Malignomen (221 mit
multiplem Myelom, 144 mit Non-Hodgkin-Lymphom und 24 mit anderen hämatologischen
Malignomen) und 332 Patienten mit soliden Tumoren (172 Mammakarzinome, 64 gynäkologische
Malignome, 23 Bronchial-, 22 Prostata-, 21 Gastrointestinalkarzinome und 30 Tumore anderer
Typen). Zwei großangelegte offene Studien erfolgten an 2697 Krebspatienten unter Non-PlatinChemotherapie, es handelte sich dabei um 1895 Patienten mit soliden Tumoren (683 Mamma- und
260 Bronchialkarzinome, 174 gynäkologische und 300 gasttrointestinale Tumore sowie 478 Tumore
anderer Typen) und 802 Patienten mit hämatologischen Malignomen.
In einer prospektiven, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie an 375 anämischen
Patienten mit diversen nicht-myeloischenTumoren unter Non-Platin-Chemotherapie verringerten sich
signifikant die mit der Anämie zusammenhängenden Folgeerscheinungen (z.B. Fatigue/Erschöpfung,
verminderte Leistungsfähigkeit, Aktivitätsminderung), wie die Untersuchung anhand der folgenden
Instrumente und Skalen zeigte: allgemeine Skala des Functional Assessment of Cancer
Therapy-Anaemia (FACT-An), Fatigue-Skala des FACT-An sowie die Cancer Linear Analogue Scale
(CLAS). In zwei kleineren, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Prüfungen fand sich keine
signifikante Besserung der anhand der EORTC-QLQ-C30-Skalen bzw, der CLAS bewerteten
Parameter der Lebensqualität.
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der in erster Linie die Produktion roter Blutzellen anregt.
Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen vorhanden sein. Es
gibt keine ausreichenden Daten, die belegen, dass die Anwendung von Erythropoetin-haltigen
Produkten einen negativen Effekt auf die Tumor-Progressionszeit oder die progressionsfreie
Überlebenszeit hat.
Zwei Studien untersuchten den Effekt von Erythropoetinen auf das Überleben und/oder die
Tumorprogression von exogenem Erythropoetin mit höheren Hämoglobin-Zielwerten.
In einer randomisierten Plazebo-kontrollierten Studie mit Epoetin alfa bei 939 Patientinnen mit
metastasierten Mammakarzinomen wurde die Studienmedikation mit dem Ziel, den Hämoglobinwert
zwischen 12 und 14 g/dl aufrecht zu halten, gegeben. Nach 4 Monaten war die Sterblichkeit aufgrund
der Krankheitsprogression bei den Frauen, die Epoetin alfa erhielten, höher (6 % vs. 3 %). Die
Gesamtmortalität war im Epoetin-alfa-Arm signifikant erhöht.
In einer anderen Plazebo-kontrollierten Studie mit Epoetin beta bei 351 Patienten mit Kopf-Hals128
Tumoren wurde die Studienmedikation gegeben, um einen Hämoglobinwert von 14 g/dl bei Frauen
und von 15 g/dl bei Männern aufrecht zu halten. Die lokoregionale progressionsfreie Überlebenszeit
war bei Patienten, die Epoetin beta erhielten, signifikant kürzer.
Die Ergebnisse dieser Studien wurden durch Ungleichgewichte zwischen den Behandlungsgruppen
(höherer ECOG-Score, höherer Schweregrad der Erkrankung zu Studienbeginn bei den Epoetin-alfaStudien, Tumorlokalisation, Rauchverhalten, Heterogenität der Studienpopulation in den Studien mit
Epoetin beta) beeinflusst. Außerdem zeigten verschiedene andere Studien eine tendenziell verbesserte
Überlebenszeit, was darauf hindeutet, dass Erythropoetin keine negativen Effekte auf die
Tumorprogression hat.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Intravenöse Anwendung
Die Erythropoetinmessung nach intravenöser Mehrfachgabe ergab eine Halbwertszeit von ungefähr
4 Stunden bei gesunden Probanden und eine etwas längere Halbwertszeit bei niereninsuffizienten
Patienten (ungefähr 5 Stunden). Bei Kindern wurde eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden
berichtet.
Subkutane Anwendung
Nach subkutaner Anwendung sind die Erythropoetin-Serumkonzentrationen deutlich niedriger als die
Konzentrationen, die nach intravenöser Injektion erreicht werden. Die Spiegel steigen langsam an und
erreichen 12 - 18 Stunden nach der Gabe ein Maximum. Dieses Maximum liegt stets deutlich unter
demjenigen, das bei intravenöser Gabe entsteht (ungefähr 1/20 des Wertes).
Es gibt keine Kumulation: die Serumspiegel bleiben gleich, unabhängig davon, ob sie 24 Stunden nach
der ersten Gabe oder 24 Stunden nach der letzten Gabe bestimmt werden.
Für die subkutane Anwendung ist die Halbwertszeit schwer zu bestimmen. Sie wird auf etwa 24
Stunden geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von subkutan injiziertem Erythropoetin beträgt ca. 20 % der
intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Toxizitätsstudien an Hunden und Ratten, nicht jedoch bei Affen, war die Erythropoetin-Therapie
mit subklinischer Knochenmarkfibrose assoziiert. (Knochenmarkfibrose ist eine bekannte
Komplikation der chronischen Niereninsuffizienz beim Menschen und könnte auf einen sekundären
Hyperparathyreoidismus oder unbekannte Faktoren zurückzuführen sein. In einer Studie an
Hämodialysepatienten, die drei Jahre mit Erythropoetin behandelt wurden, war die Inzidenz der
Knochenmarkfibrose gegenüber der Kontrollgruppe mit Dialysepatienten, die nicht mit Erythropoetin
behandelt wurden, nicht erhöht.).
In Tierversuchen mit annähernd der 20-fachen der zur Anwendung beim Menschen empfohlenen
Wochendosis führte Erythropoetin zu vermindertem fötalem Körpergewicht, zu einer Verzögerung der
Ossifikation und zu einem Anstieg der fötalen Sterblichkeit. Es wird angenommen, dass dies auf eine
verminderte maternale Gewichtszunahme zurückzuführen ist.
Erythropoetin zeigte keinerlei Veränderungen in Mutagenitätstests an Bakterien- und Säugerzellen
bzw. im in vivo-Mikronucleustest an Mäusen. Langzeitstudien zur Kanzerogenität sind nicht
durchgeführt worden. In der Literatur gibt es widersprüchliche Berichte bezüglich einer
tumorproliferierenden Wirkung von Erythropoetinen. Diese Berichte stützen sich auf in vitro-Befunde
mit Zellen aus humanen Tumorgewebsproben, die für die klinische Situation aber von unsicherer
Signifikanz sind.
129
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat
Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat
Natriumchlorid
Calciumchlorid-Dihydrat
Polysorbat 20
Glycin
Leucin
Isoleucin
Threonin
Glutaminsäure
Phenylalanin
Wasser für Injektionszwecke
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Salzsäure (zur pH-Einstellung)
6.2
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
18 Monate
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter Injektionsnadel und PTFE-beschichtetem
Kolbenstopfen.
Jede Fertigspritze enthält 0,75 ml Injektionslösung.
Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Instruktionen für die Handhabung von Retacrit:
1.
Sobald die Spritze aus der Blisterpackung herausgenommen wurde, ist zu überprüfen, ob die
Lösung klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln ist.
2.
Schutzkappe von der Spritzennadel abnehmen und Spritze und Nadel entlüften, indem die
Spritze senkrecht gehalten und der Kolben vorsichtig nach oben gedrückt wird.
3.
Die Spitze ist jetzt gebrauchsfertig.
Retacrit darf nicht angewendet werden, wenn
•
die Versiegelung der Blisterpackung beschädigt oder die Blisterpackung in anderer Weise
130
•
•
•
beschädigt ist
die Flüssigkeit verfärbt ist oder Partikel darin zu erkennen sind
Flüssigkeit aus der Fertigspritze ausgetreten oder in der versiegelten Blisterpackung
Kondenswasserbildung zu sehen ist
es versehentlich gefroren worden sein könnte.
Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Nicht schütteln.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
[TT/MM/JJJJ]
10.
STAND DER INFORMATION
131
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Retacrit 40000 I.E./1,0 ml Injektionslösung in Fertigspritze
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Fertigspritze mit 1,0 ml Injektionslösung enthält 40000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin zeta*
(rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 40000 I.E. Epoetin zeta pro ml.
*Hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in einer Ovarialzelllinie des chinesischen
Hamsters (CHO).
Sonstiger Bestandteil:
Jede Fertigspritze enthält 0,50 mg Phenylalanin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung in Fertigspritze.
Klare, farblose Lösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
−
Behandlung der Anämie infolge chronischer Niereninsuffizienz bei Erwachsenen und
pädiatrischen Patienten unter Hämodialysebehandlung und bei Erwachsenen unter
Peritonealdialysebehandlung (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der schweren symptomatischen renalen Anämie bei Erwachsenen mit
Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung der Anämie und Reduktion des Transfusionsbedarfs bei Erwachsenen, die wegen
solider Tumore bzw. eines malignen Lymphoms oder multiplen Myeloms eine Chemotherapie
erhalten und bei denen das Risiko einer Transfusion auf Grund des Allgemeinzustandes (z.B.
kardiovaskulärer Status, vorbestehende Anämie bei Beginn der Chemotherapie) besteht.
Retacrit kann zur Steigerung der autologen Blutgewinnung bei Patienten in einem
Eigenblutspendeprogramm eingesetzt werden. Die Anwendung in dieser Indikation muss
gegenüber dem bekannten Risiko thrombembolischer Ereignisse abgewogen werden. Es sollten
nur Patienten mit mittelschwerer Anämie (Hämoglobin [Hb] 10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], kein
Eisenmangel) behandelt werden, falls blutsparende Maßnahmen nicht verfügbar oder
unzureichend sind, sofern der geplante größere operative Eingriff große Mengen an Blut
erfordert (4 oder mehr Einheiten Blut bei Frauen bzw. 5 oder mehr Einheiten Blut bei
Männern).
−
−
−
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Einleitung der Behandlung mit Retacrit muss unter der Aufsicht von Ärzten erfolgen, die
Erfahrung mit der Behandlung von Patienten mit den oben aufgeführten Indikationen haben.
−
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz muss das Arzneimittel intravenös gegeben werden
132
(siehe Abschnitt 4.4).
Die angestrebte Hämoglobinkonzentration liegt zwischen 10 und 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), mit
Ausnahme von pädiatrischen Patienten, deren Hämoglobinkonzentration zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l) liegen sollte.
Der Anstieg des Hämoglobinspiegels sollte pro Monat circa 1 g/dl (0,62 mmol/l) betragen und nicht
mehr als 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat ausmachen, um die Risiken einer Zunahme der Hypertonie zu
minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzerkrankung
oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase die
Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht übersteigen.
Erwachsene unter Hämodialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche intravenös gegeben.
Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese schrittweise in
mindestens vierwöchigen Abständen erfolgen. Mit jedem Schritt sollte die
Dosis um 25 I.E. pro kg 3-mal pro Woche erhöht bzw. reduziert werden.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–
7,5 mmol/l). Die empfohlene wöchentliche Gesamtdosis beträgt 75 bis
300 I.E./kg und ist intravenös zu geben.
Die verfügbaren klinischen Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit anfänglich sehr niedrigen
Hämoglobinwerten (<6 g/dl bzw.<3,75 mmol/l) eine höhere Erhaltungsdosis benötigen als Patienten,
bei denen die anfängliche Anämie weniger schwer ausgeprägt ist (Hb >8 g/dl bzw. >5 mmol/l).
Pädiatrische Patienten unter Hämodialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche intravenös gegeben.
Falls eine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte diese schrittweise um jeweils
25 I.E. pro kg 3-mal pro Woche in mindestens vierwöchigen Abständen
erfolgen, bis der Zielwert erreicht ist.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 9,5 und 11 g/dl
(5,9-6,8 mmol/l).
Im Allgemeinen sind bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von unter 30 kg höhere
Erhaltungsdosen erforderlich als bei Patienten über 30 kg und bei Erwachsenen. In klinischen
Prüfungen wurden nach sechsmonatiger Behandlung die folgenden Erhaltungsdosen festgestellt:
Dosis (I.E./kg, gegeben 3 x pro Woche)
Körpergewicht (kg)
Median
Übliche Erhaltungsdosis
<10
100
75-150
10-30
75
60-150
>30
33
30-100
Die vorliegenden klinischen Daten lassen darauf schließen, dass bei Patienten mit anfänglich sehr
niedrigen Hämoglobinwerten (<6,8 g/dl bzw. <4,25 mmol/l) eine höhere Erhaltungsdosis erforderlich
sein könnte als bei Patienten, deren Hämoglobinwerte anfangs höher sind (>6,8 g/dl bzw.
>4,25 mmol/l).
133
Erwachsene unter Peritonealdialyse
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
Anfangsdosis: 50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 2-mal pro Woche
intravenös gegeben.
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau (Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl
(6,2-7,5 mmol/l). Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 25 und
50 I.E. pro kg 2-mal pro Woche, verteilt auf zwei gleichgroße Dosen.
−
Erwachsene mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind
Die Behandlung unterteilt sich in zwei Phasen:
1. Korrekturphase:
Anfangsdosis: 50 I.E. pro kg Körpergewicht werden 3-mal pro Woche
intravenös gegeben, falls erforderlich mit einer Dosissteigerung in Schritten
von 25 I.E./kg (3-mal pro Woche), bis der gewünschte Zielwert erreicht ist
(dies sollte schrittweise in mindestens vierwöchigen Abständen erfolgen).
2. Erhaltungsphase:
Dosisanpassung zur Stabilisierung der Hämoglobinwerte (Hb) auf dem
gewünschten Niveau: Hb im Bereich zwischen 10 und 12 g/dl (6,2–
7,5 mmol/l). Die Erhaltungsdosis liegt im Bereich zwischen 17 und 33 I.E. pro
kg 3-mal pro Woche und wird intravenös gegeben.
Die maximale Dosis von 200 I.E./kg 3-mal pro Woche sollte nicht überschritten werden.
−
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten
Retacrit sollte subkutan gegeben werden.
Patienten mit Anämie (z.B. Hb ≤11 g/dl [6,8 mmol/l]) sollten eine Therapie mit Retacrit erhalten. Die
Hämoglobin-Zielkonzentration beträgt circa 12 g/dl (7,5 mmol/l). Eine Hämoglobinkonzentration von
13 g/dl (8,1 mmol/l) sollte nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.1).
Nach Beendigung der Chemotherapie sollte die Retacrit-Behandlung 1 Monat fortgesetzt werden.
Die Anfangsdosis beträgt 150 I.E. pro kg Körpergewicht, 3-mal pro Woche subkutan gegeben.
Alternativ kann Retacrit auch mit einer Initialdosis von 450 I.E. pro kg 1-mal wöchentlich subkutan
gegeben werden.
Wenn nach 4 Behandlungswochen der Hämoglobinwert um mindestens 1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die
Retikulozytenzahl um mindestens 40000 Zellen/μl gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert
angestiegen ist, sollte die Dosis von 150 I.E./kg 3-mal pro Woche bzw. 450 I.E./kg 1-mal pro Woche
beibehalten werden. Beträgt der Anstieg des Hämoglobins weniger als 1 g/dl (<0,62 mmol/l) bzw. der
Retikulozytenzahl weniger als 40000 Zellen/μl gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert, wird die
Dosis auf 300 I.E./kg 3-mal pro Woche erhöht. Wenn nach weiteren 4 Behandlungswochen mit
300 I.E./kg 3-mal pro Woche der Hämoglobinspiegel um ≥1 g/dl (0,62 mmol/l) oder die
Retikulozytenzahl um ≥40 000 Zellen/μl angestiegen ist, sollte die Dosis von 300 I.E./kg 3-mal pro
Woche beibehalten werden. Beträgt jedoch der Anstieg des Hämoglobins weniger als 1 g/dl
(< 0,62 mmol/l) und der Retikulozytenzahl weniger als 40000 Zellen/μl, ist ein Ansprechen auf die
Retacrit-Therapie unwahrscheinlich und die Behandlung sollte abgebrochen werden.
134
Die empfohlene Dosierung wird in folgendem Diagramm beschrieben:
Dosisanpassung
Wenn der Hämoglobinwert pro Monat um mehr als 2 g/dl (>1,25 mmol/l) ansteigt, sollte die
Retacrit-Dosis um circa 25–50% reduziert werden. Falls der Hämoglobinwert 13 g/dl (8,1 mmol/l)
übersteigt, wird die Behandlung unterbrochen, bis der Wert auf 12 g/dl (7,5 mmol/l) gefallen ist. Die
Wiederaufnahme der Therapie erfolgt dann mit einer um 25 % reduzierten Dosis.
−
Erwachsene, die an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen
Retacrit sollte intravenös gegeben werden.
Retacrit ist zum Zeitpunkt der Blutspende nach Abschluss der Blutentnahme zu gegeben.
Patienten mit leichter Anämie (Hämatokrit von 33–39%), bei denen die vorsorgliche Einlagerung von
≥4 Blutkonserven geplant ist, sollten Retacrit in einer Dosis von 600 I.E./kg 2-mal pro Woche für
3 Wochen vor dem operativen Eingriff erhalten.
Bei allen mit Retacrit behandelten Patienten ist während des gesamten Behandlungszeitraums eine
adäquate Eisensubstitution (z.B. 200 mg elementares Eisen oral pro Tag) durchzuführen. Um hohe
Eisenreserven vor Beginn der Retacrit-Therapie zu erhalten, sollte mit einer oralen Eisensubstitution
so früh wie möglich begonnen werden, z. B. einige Wochen vor Beginn des autologen
Blutspendeprogramms.
135
Art der Anwendung
Intravenöse Injektion
Die Gabe sollte in Abhängigkeit von der Gesamtdosis und über mindestens 1-5 Minuten erfolgen. Bei
Hämodialyse-Patienten kann während der Dialysesitzung eine Bolusinjektion über einen geeigneten
venösen Port des Dialyseschlauchs gegeben werden. Alternativ kann am Ende der Dialysesitzung die
Injektion in den Schlauch der Fistelkanüle erfolgen, wobei durch anschließende Gabe von 10 ml
9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung der Schlauch gespült wird um sicherzustellen,
dass das Arzneimittel vollständig in den Kreislauf gelangt.
Bei Patienten, die auf die Behandlung mit "Grippe-ähnlichen" Symptomen reagieren, ist eine
langsamere Injektion vorzuziehen.
Retacrit soll nicht als intravenöse Infusion gegeben werden.
Retacrit darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe Abschnitt 6.2).
Subkutane Injektion
Generell sollte pro Injektionsstelle ein Volumen von maximal 1 ml nicht überschritten werden. Wenn
größere Volumina gegeben werden müssen, sollten diese auf mehrere Injektionsstellen verteilt
werden.
Die Injektionen werden in die Gliedmaßen (Oberschenkel) oder in die vordere Bauchwand gegeben.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz darf Retacrit nicht subkutan angewendet werden. Das
Arzneimittel muss intravenös gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4 - Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz).
4.3
Gegenanzeigen
−
−
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Patienten, bei denen nach Behandlung mit einem Erythropoetin eine Erythroblastopenie (Pure
Red Cell-Aplasie, PRCA) auftrat, dürfen weder Retacrit noch irgend ein anderes Erythropoetin
erhalten (siehe Abschnitt 4.4).
−
−
Unkontrollierte Hypertonie.
Beim Anwendungsgebiet "Steigerung der autologen Blutgewinnung": Herzinfarkt oder
Schlaganfall innerhalb eines Monats vor der Behandlung, instabile Angina pectoris, erhöhtes
Risiko tiefer Venenthrombosen (z.B. anamnestisch bekannte Thrombembolien).
Patienten, bei denen aus irgendeinem Grund keine adäquate Thromboseprophylaxe
durchgeführt werden kann.
−
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemein
Wie bei allen Patienten, die Erythropoetin erhalten, kann unter Behandlung mit Retacrit der Blutdruck
ansteigen. Der Blutdruck sollte bei allen Patienten (sowohl Epoetinbehandlungs-naive als auch bereits
mit Epoetin behandelte Patienten) vor der Behandlung, zu Beginn und während der Behandlung mit
Retacrit engmaschig überwacht und gegebenenfalls eingestellt werden. Es kann eine zusätzliche oder
verstärkte blutdrucksenkende Therapie erforderlich sein. Wenn der Blutdruck nicht ausreichend
eingestellt werden kann, sollte die Behandlung mit Retacrit beendet werden.
Retacrit sollte bei Epilepsie und chronischer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.
Während der Behandlung mit Erythropoetin kann es innerhalb des Normbereiches zu einem leichten
dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl kommen. Dieser ist bei fortgesetzter Behandlung
136
rückläufig. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl während der ersten 8 Wochen der Behandlung
regelmäßig zu überwachen.
Vor Einleiten und während der Therapie mit Retacrit sind andere mögliche Ursachen der Anämie
(Eisenmangel, Hämolyse, Blutverlust, Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure) abzuklären und
gegebenenfalls zu behandeln. In den meisten Fällen kommt es gleichzeitig mit dem Anstieg des
Hämatokrits zu einem Absinken der Serum-Ferritinkonzentration. Für das Erzielen eines optimalen
Ansprechens auf Erythropoetin müssen ausreichende Eisenreserven sichergestellt werden:
−
für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, deren Serum-Ferritinkonzentration unter
100 ng/ml liegt, wird eine orale Eisensubstitution empfohlen, z.B. 200-300 mg/Tag (100200 mg/Tag bei pädiatrischen Patienten).
−
für alle Tumorpatienten, bei denen die Transferrinsättigung weniger als 20% beträgt, wird eine
orale Eisensubstitution mit 200-300 mg/Tag empfohlen.
Alle genannten zusätzlichen Anämieursachen müssen bei der Entscheidung über die Steigerung der
Erythropoetindosis bei Tumorpatienten sorgfältig in Betracht gezogen werden.
Perioperativ sind stets die Maßgaben der Good Practice des Blutmanagements zu beachten.
Dieses Arzneimittel enthält Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.
Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist
nahezu"natriumfrei".
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Es gibt keine ausreichenden Daten zur Immunogenität von Retacrit bei subkutaner Anwendung bei
Patienten mit einem Risiko für eine Antikörper-induzierte Erythroblastopenie (PRCA), z.B. Patienten
mit renaler Anämie. Daher muss das Arzneimittel bei Patienten mit renaler Anämie intravenös
gegeben werden.
Der Hämoglobinspiegel sollte engmaschig kontrolliert werden, bis sich der Hb-Wert stabilisiert hat.
Danach sollten Messungen in regelmäßigen zeitlichen Abständen erfolgen. Der Anstieg des
Hämoglobinspiegels sollte pro Monat circa 1 g/dl (0,62 mmol/l) betragen und nicht mehr als 2 g/dl
(1,25 mmol/l) pro Monat ausmachen, um das Risiko einer Entstehung oder einer Zunahme der
Hypertonie zu minimieren.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und klinisch evidenter ischämischer Herzkrankheit
oder dekompensierter Herzinsuffizienz sollte die Hämoglobinkonzentration in der Erhaltungsphase die
in Abschnitt 4.2 empfohlene Obergrenze der Hämoglobin-Zielkonzentration nicht übersteigen.
Bei fehlendem Ansprechen auf Erythropoetin ist unverzüglich nach ursächlichen Faktoren zu suchen.
Diese können sein: Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel, Aluminiumintoxikation, interkurrente
Infektionen, Entzündungs- oder Traumaepisoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse oder
Knochenmarksfibrose jeglicher Ursache.
Sehr selten wurde von Fällen einer antikörpervermittelten PRCA bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz berichtet, denen Erythropoetin subkutan gegeben worden war. Bei Patienten mit
plötzlichem Wirkverlust, definiert als Verminderung der Hämoglobinwerte (1-2 g/dl pro Monat) mit
erhöhtem Bedarf an Transfusionen, sollte der Retikulozytenwert bestimmt und nach typischen
Ursachen fehlenden Ansprechens (z.B. Eisen-, Folsäure- oder Vitamin B12-Mangel,
Aluminiumintoxikation, Infektion oder Entzündung, Blutverlust, Hämolyse) gesucht werden. Wenn
sich keine Ursache nachweisen lässt, ist eine Knochenmarkuntersuchung auf PRCA in Betracht zu
ziehen.
Wenn die Diagnose PRCA gestellt wird, muss die Therapie mit Retacrit unverzüglich abgebrochen
werden und es ist eine Untersuchung auf Erythropoetin-Antikörper in Betracht zu ziehen. Der Patient
137
darf nicht auf ein anderes Erythropoetin-haltiges Arzneimittel umgestellt werden, weil ErythropoetinAntikörper mit anderen Erythropoetinen kreuzreagieren. Andere Ursachen einer Erythroblastopenie
sollten ausgeschlossen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Zur Überprüfung eines eventuellen Wirksamkeitsverlusts bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz werden Kontrollen der Retikozytenzahl in regelmäßigen Abständen empfohlen.
In Einzelfällen wurde über Hyperkaliämie berichtet. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
kann die Korrektur der Anämie zu gesteigertem Appetit und damit zu vermehrter Kalium- und
Proteinaufnahme führen. Die Dialysemodalitäten müssen daher möglicherweise periodisch angepasst
werden, um Harnstoff, Kreatinin und Kalium im gewünschten Bereich zu behalten. Bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz sollten die Serumelektrolyte überwacht werden. Bei erhöhtem oder
steigendem Kaliumwert sollte erwogen werden, die Retacrit-Therapie bis zur Normalisierung der
Kaliumwerte zu unterbrechen.
Im Verlauf der Therapie mit Erythropoetin ist aufgrund des erhöhten Hämatokrits häufig eine
Steigerung der Heparindosis während der Hämodialyse notwendig. Bei nicht optimaler
Heparinisierung ist ein Verschluss des Dialysesystems möglich.
Nach zur Zeit vorliegenden Erkenntnissen wird durch die Behandlung der Anämie mit Retacrit bei
Erwachsenen mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig sind, das Fortschreiten der
Niereninsuffizienz nicht beschleunigt.
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie unter einer Chemotherapie
Bei Tumorpatienten unter Chemotherapie ist bei der Beurteilung, ob die Retacrit-Therapie erfolgreich
ist (Patienten, die möglicherweise transfundiert werden müssen) zu bedenken, dass nach der
Anwendung von Erythropoetin 2-3 Wochen vergehen können, bis Erythropoetin-induzierte
Erythrozyten auftreten.
Die Hämoglobinspiegel sollten bis zum Erreichen eines stabilen Wertes engmaschig kontrolliert
werden und auch regelmäßig danach. Wenn die Hämoglobinkonzentration pro Monat um mehr als
2 g/dl (1,25 mmol/l) ansteigt oder der Hämoglobinspiegel mehr als 13 g/dl (8,1 mmol/l) beträgt, sind
die in Abschnitt 4.2 genannten Hinweise zur Dosisanpassung genau zu beachten, um mögliche
Risikofaktoren thrombotischer Ereignisse zu minimieren (siehe Abschnitt 4.2).
Da bei Tumorpatienten, die Erythropoetine gegeben bekommen, eine erhöhte Inzidenz von
thrombotischen, vaskulären Ereignissen (TVE) beobachtet werden konnte (siehe Abschnitt 4.8), sollte
das Risiko gegenüber den aus der Behandlung (mit Retacrit) abgeleiteten Vorteilen sehr sorgfältig
abgewogen werden. Dies gilt besonders bei Tumorpatienten mit einem erhöhten Risiko für TVE, z. B.
Adipositas oder bei Patienten mit TVE in der Anamnese (z. B. tiefe Venenthrombosen oder
Lungenembolien).
Erwachsene Chirurgie-Patienten in einem Eigenblutspendeprogramm
Alle speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die mit einem autologen
Blutspendeprogramm assoziiert sind, insbesondere routinemäßiger Volumenersatz, sollten
berücksichtigt werden.
Potenzielles Tumorwachstum
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der vor allem die Bildung roter Blutkörperchen stimuliert. Es
ist jedoch nicht auszuschließen, dass Erythropoetin auch als Wachstumsfaktor für jegliche Tumore,
insbesondere myeloide Malignome, wirken kann (siehe Abschnitt 5.3). Erythropoetin-Rezeptoren
finden sich auch auf der Oberfläche verschiedener maligner Zelllinien und auf bioptisch gewonnenem
Tumorgewebe. Es ist aber nicht bekannt, ob diese Rezeptoren funktionsfähig sind.
138
Zwei kontrollierte klinische Studien, in denen Erythropoetine-Patienten mit verschiedenen Tumoren
einschließlich Kopf-Hals-Tumoren und Brustkrebs gegeben wurden, zeigten eine ungeklärt erhöhte
Mortalität (siehe Abschnitt 5.1).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es gibt keine Hinweise für Auswirkungen einer Erythropoetin-Therapie auf die Verstoffwechselung
anderer Arzneimittel.
Da jedoch Ciclosporin an Erythrozyten gebunden wird, besteht potentiell die Möglichkeit einer
Wechselwirkung. Wird Erythropoetin zusammen mit Ciclosporin angewendet, sollten die Blutspiegel
von Ciclosporin kontrolliert und die Ciclosporindosis dem steigenden Hämatokrit angepasst werden.
Aus in vitro-Untersuchungen an Tumorgeweben ergeben sich keine Hinweise auf eine
Wechselwirkung zwischen Epoetin alfa und G-CSF oder GM-CSF bezüglich hämatologischer
Differenzierung oder Proliferation.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle
Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollte Erythropoetin
während der Schwangerschaft und Stillzeit nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende
Nutzen das mögliche Risiko für den Fetus überwiegt.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Retacrit hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit
zum Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
Retacrit ist ein biologisches Arzneimittel. Die Ergebnisse klinischer Prüfungen mit Retacrit stehen in
Übereinstimmung mit dem Sicherheitsprofil anderer, bereits zugelassener Erythropoetine. Basierend
auf den Ergebnissen klinischer Studien mit anderen, bereits zugelassenen Erythropoetinen sind bei
ungefähr 8% der mit Erythropoetin behandelten Patienten Nebenwirkungen zu erwarten.
Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Erythropoetin werden hauptsächlich bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz oder malignen Grunderkrankungen beobachtet. Bei diesen
Nebenwirkungen handelt es sich meistens um Kopfschmerzen und dosisabhängigen Blutdruckanstieg.
Eine hypertensive Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen kann auftreten. Als mögliches
Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende, migräneartige Kopfschmerzen beachtet werden.
Allgemein
Unspezifische Hautausschläge werden im Zusammenhang mit Epoetin alfa beschrieben.
Insbesondere bei Behandlungsbeginn können grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen,
Gelenkschmerzen, Schwächegefühl, Benommenheit und Müdigkeit vorkommen.
Thrombozytose wurde beobachtet, sie tritt aber sehr selten auf (siehe Abschnitt 4.4).
Über thrombotische, vaskuläre Ereignisse wie myokardiale Ischämien, Myokardinfarkte,
zerebrovaskuläre Ereignisse (Hirnblutung, Hirninfarkt), transitorische ischämische Attacken, tiefe
venöse Thrombosen, arterielle Thrombosen, Lungenembolien, Aneurysmen, Retinalthrombosen und
Blutgerinnsel in künstlichen Nieren wurde bei Patienten unter Erythropoetin-Behandlung berichtet.
Selten wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen unter Epoetin alfa berichtet, einschließlich
139
Einzelfällen von Angioödemen und anaphylaktischen Reaktionen.
Es wurde über das Auftreten von antikörpervermittelter Erythroblastopenie (PRCA) nach monate- bis
jahrelanger Behandlung mit Epoetin alfa berichtet. Bei den meisten dieser Patienten wurden
Antikörper gegen Erythropoetine beobachtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Erwachsene und pädiatrische Hämodialysepatienten, erwachsene Peritonealdialysepatienten und
erwachsene Prädialysepatienten mit Niereninsuffizienz.
Die häufigste Nebenwirkung während der Behandlung mit Epoetin alfa ist ein dosisabhängiger
Anstieg des Blutdrucks oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie. Dieser
Blutdruckanstieg kann mit Arzneimitteln behandelt werden. Außerdem wird insbesondere zu
Therapiebeginn eine Überwachung des Blutdrucks, empfohlen. Die folgenden Nebenwirkungen
kamen auch bei einzelnen Patienten mit normalem oder erniedrigtem Blutdruck vor: Hypertensive
Krise mit enzephalopathieähnlichen Symptomen (z.B. Kopfschmerzen und Konfusion) und
generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle, die eine sofortige ärztliche und intensivmedizinische
Behandlung erforderten. Als mögliches Warnsignal sollten plötzlich auftretende stechende,
migräneartige Kopfschmerzen besonders beachtet werden.
Shunt-Thrombosen können vorkommen, besonders bei Patienten mit Neigung zu Hypotonie oder bei
Komplikationen an den arteriovenösen Fisteln (z. B. Stenosen, Aneurysmen, etc.). Eine frühzeitige
Shuntrevision und Thromboseprophylaxe durch Gabe von z. B. Acetylsalicylsäure wird bei diesen
Patienten empfohlen.
Erwachsene Tumorpatienten mit symptomatischer Anämie, die eine Chemotherapie erhalten
Bei mit Epoetin alfa behandelten Patienten kann es zu Bluthochdruck kommen. Daher sollten
Hämoglobinwert und Blutdruck sorgfältig überwacht werden.
Eine erhöhte Inzidenz thrombovaskulärer Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8 Allgemein) wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Erythropoetinen beobachtet.
Patienten, die präoperativ an einem autologen Blutspendeprogramm teilnehmen
Unabhängig von der Behandlung mit Erythropoetin kann es bei chirurgischen Patienten mit
kardiovaskulären Erkrankungen nach wiederholten Blutspenden zu thrombotischen und vaskulären
Komplikationen kommen. Daher sollte bei diesen Patienten routinemäßig ein Volumenersatz
durchgeführt werden.
4.9
Überdosierung
Die therapeutische Breite von Erythropoetin ist sehr groß. Überdosierung von Erythropoetin kann zu
Wirkungen führen, die die pharmakologischen Effekte des Hormons noch weiter verstärken können.
Bei exzessiv hohen Hämoglobinkonzentrationen kann eine Phlebotomie durchgeführt werden.
Zusätzliche supportive Maßnahmen sollten nach Bedarf durchgeführt werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämika, Erythropoetin
ATC-Code: B03XA01
Erythropoetin ist ein Glykoprotein, das als Mitose-stimulierender Faktor und Differenzierungshormon
die Bildung von Erythrozyten aus Vorläuferzellen des Stammzellkompartiments stimuliert.
140
Das apparente Molekulargewicht von Erythropoetin beträgt 32000 – 40000 Dalton. Der aus 165
Aminosäuren bestehende Proteinanteil des Moleküls macht ungefähr 58% des
Gesamtmolekulargewichts aus. Die vier Kohlenhydratketten sind durch drei N-Glykosidbindungen
und eine O-Glykosidbindung an das Protein gebunden. Epoetin zeta ist in der Aminosäurensequenz
identisch und in der Kohlenhydratzusammensetzung gleichartig zu dem endogenen humanen
Erythropoetin, das aus dem Urin anämischer Patienten isoliert wurde.
Die biologische Wirksamkeit von Erythropoetin wurde in verschiedenen Tiermodellen in vivo
(gesunde und anämische Ratten, polyzythämische Mäuse) nachgewiesen. Nach Gabe von
Erythropoetin steigen die Erythrozytenzahl, der Hb-Wert und die Retikulozytenzahl sowie die 59FeEinbaurate an.
Ein erhöhter 3H-Thymidineinbau in die erythoiden kernhaltigen Milzzellen wurde in vivo (MausMilzzell-Kultur) nach Inkubation mit Erythropoetin festgestellt. Mit Hilfe von Zellkulturen humaner
Knochenmarkszellen konnte gezeigt werden, dass Erythropoetin spezifisch die Erythropoese
stimuliert, während die Leukopoese nicht beeinflusst wird. Zytotoxische Wirkungen von
Erythropoetin auf die Knochenmarkszellen konnten nicht festgestellt werden.
Wie andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren zeigte auch Erythropoetin in vitro stimulierende
Eigenschaften gegenüber humanen Endothelzellen.
721 Krebspatienten unter Non-Platin-Chemotherapie wurden in drei Plazebo-kontrollierte Studien
aufgenommen, es handelte sich dabei um 389 Patienten mit hämatologischen Malignomen (221 mit
multiplem Myelom, 144 mit Non-Hodgkin-Lymphom und 24 mit anderen hämatologischen
Malignomen) und 332 Patienten mit soliden Tumoren (172 Mammakarzinome, 64 gynäkologische
Malignome, 23 Bronchial-, 22 Prostata-, 21 Gastrointestinalkarzinome und 30 Tumore anderer
Typen). Zwei großangelegte offene Studien erfolgten an 2697 Krebspatienten unter Non-PlatinChemotherapie, es handelte sich dabei um 1895 Patienten mit soliden Tumoren (683 Mamma- und
260 Bronchialkarzinome, 174 gynäkologische und 300 gasttrointestinale Tumore sowie 478 Tumore
anderer Typen) und 802 Patienten mit hämatologischen Malignomen.
In einer prospektiven, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Doppelblindstudie an 375 anämischen
Patienten mit diversen nicht-myeloischenTumoren unter Non-Platin-Chemotherapie verringerten sich
signifikant die mit der Anämie zusammenhängenden Folgeerscheinungen (z.B. Fatigue/Erschöpfung,
verminderte Leistungsfähigkeit, Aktivitätsminderung), wie die Untersuchung anhand der folgenden
Instrumente und Skalen zeigte: allgemeine Skala des Functional Assessment of Cancer
Therapy-Anaemia (FACT-An), Fatigue-Skala des FACT-An sowie die Cancer Linear Analogue Scale
(CLAS). In zwei kleineren, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Prüfungen fand sich keine
signifikante Besserung der anhand der EORTC-QLQ-C30-Skalen bzw, der CLAS bewerteten
Parameter der Lebensqualität.
Erythropoetin ist ein Wachstumsfaktor, der in erster Linie die Produktion roter Blutzellen anregt.
Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen vorhanden sein. Es
gibt keine ausreichenden Daten, die belegen, dass die Anwendung von Erythropoetin-haltigen
Produkten einen negativen Effekt auf die Tumor-Progressionszeit oder die progressionsfreie
Überlebenszeit hat.
Zwei Studien untersuchten den Effekt von Erythropoetinen auf das Überleben und/oder die
Tumorprogression von exogenem Erythropoetin mit höheren Hämoglobin-Zielwerten.
In einer randomisierten Plazebo-kontrollierten Studie mit Epoetin alfa bei 939 Patientinnen mit
metastasierten Mammakarzinomen wurde die Studienmedikation mit dem Ziel, den Hämoglobinwert
zwischen 12 und 14 g/dl aufrecht zu halten, gegeben. Nach 4 Monaten war die Sterblichkeit aufgrund
der Krankheitsprogression bei den Frauen, die Epoetin alfa erhielten, höher (6 % vs. 3 %). Die
Gesamtmortalität war im Epoetin-alfa-Arm signifikant erhöht.
In einer anderen Plazebo-kontrollierten Studie mit Epoetin beta bei 351 Patienten mit Kopf-Hals141
Tumoren wurde die Studienmedikation gegeben, um einen Hämoglobinwert von 14 g/dl bei Frauen
und von 15 g/dl bei Männern aufrecht zu halten. Die lokoregionale progressionsfreie Überlebenszeit
war bei Patienten, die Epoetin beta erhielten, signifikant kürzer.
Die Ergebnisse dieser Studien wurden durch Ungleichgewichte zwischen den Behandlungsgruppen
(höherer ECOG-Score, höherer Schweregrad der Erkrankung zu Studienbeginn bei den Epoetin-alfaStudien, Tumorlokalisation, Rauchverhalten, Heterogenität der Studienpopulation in den Studien mit
Epoetin beta) beeinflusst. Außerdem zeigten verschiedene andere Studien eine tendenziell verbesserte
Überlebenszeit, was darauf hindeutet, dass Erythropoetin keine negativen Effekte auf die
Tumorprogression hat.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Intravenöse Anwendung
Die Erythropoetinmessung nach intravenöser Mehrfachgabe ergab eine Halbwertszeit von ungefähr
4 Stunden bei gesunden Probanden und eine etwas längere Halbwertszeit bei niereninsuffizienten
Patienten (ungefähr 5 Stunden). Bei Kindern wurde eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden
berichtet.
Subkutane Anwendung
Nach subkutaner Anwendung sind die Erythropoetin-Serumkonzentrationen deutlich niedriger als die
Konzentrationen, die nach intravenöser Injektion erreicht werden. Die Spiegel steigen langsam an und
erreichen 12 - 18 Stunden nach der Gabe ein Maximum. Dieses Maximum liegt stets deutlich unter
demjenigen, das bei intravenöser Gabe entsteht (ungefähr 1/20 des Wertes).
Es gibt keine Kumulation: die Serumspiegel bleiben gleich, unabhängig davon, ob sie 24 Stunden nach
der ersten Gabe oder 24 Stunden nach der letzten Gabe bestimmt werden.
Für die subkutane Anwendung ist die Halbwertszeit schwer zu bestimmen. Sie wird auf etwa 24
Stunden geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von subkutan injiziertem Erythropoetin beträgt ca. 20 % der
intravenösen Gabe.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Toxizitätsstudien an Hunden und Ratten, nicht jedoch bei Affen, war die Erythropoetin-Therapie
mit subklinischer Knochenmarkfibrose assoziiert. (Knochenmarkfibrose ist eine bekannte
Komplikation der chronischen Niereninsuffizienz beim Menschen und könnte auf einen sekundären
Hyperparathyreoidismus oder unbekannte Faktoren zurückzuführen sein. In einer Studie an
Hämodialysepatienten, die drei Jahre mit Erythropoetin behandelt wurden, war die Inzidenz der
Knochenmarkfibrose gegenüber der Kontrollgruppe mit Dialysepatienten, die nicht mit Erythropoetin
behandelt wurden, nicht erhöht.).
In Tierversuchen mit annähernd der 20-fachen der zur Anwendung beim Menschen empfohlenen
Wochendosis führte Erythropoetin zu vermindertem fötalem Körpergewicht, zu einer Verzögerung der
Ossifikation und zu einem Anstieg der fötalen Sterblichkeit. Es wird angenommen, dass dies auf eine
verminderte maternale Gewichtszunahme zurückzuführen ist.
Erythropoetin zeigte keinerlei Veränderungen in Mutagenitätstests an Bakterien- und Säugerzellen
bzw. im in vivo-Mikronucleustest an Mäusen. Langzeitstudien zur Kanzerogenität sind nicht
durchgeführt worden. In der Literatur gibt es widersprüchliche Berichte bezüglich einer
tumorproliferierenden Wirkung von Erythropoetinen. Diese Berichte stützen sich auf in vitro-Befunde
mit Zellen aus humanen Tumorgewebsproben, die für die klinische Situation aber von unsicherer
Signifikanz sind.
142
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat
Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat
Natriumchlorid
Calciumchlorid-Dihydrat
Polysorbat 20
Glycin
Leucin
Isoleucin
Threonin
Glutaminsäure
Phenylalanin
Wasser für Injektionszwecke
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Salzsäure (zur pH-Einstellung)
6.2
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
18 Monate
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Fertigspritze aus Glas Typ I, mit fest eingesetzter Injektionsnadel und PTFE-beschichtetem
Kolbenstopfen.
Jede Fertigspritze enthält 1,0 ml Injektionslösung.
Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Instruktionen für die Handhabung von Retacrit:
1.
Sobald die Spritze aus der Blisterpackung herausgenommen wurde, ist zu überprüfen, ob die
Lösung klar, farblos und praktisch frei von sichtbaren Partikeln ist.
2.
Schutzkappe von der Spritzennadel abnehmen und Spritze und Nadel entlüften, indem die
Spritze senkrecht gehalten und der Kolben vorsichtig nach oben gedrückt wird.
3.
Die Spitze ist jetzt gebrauchsfertig.
Retacrit darf nicht angewendet werden, wenn
•
die Versiegelung der Blisterpackung beschädigt oder die Blisterpackung in anderer Weise
143
•
•
•
beschädigt ist
die Flüssigkeit verfärbt ist oder Partikel darin zu erkennen sind
Flüssigkeit aus der Fertigspritze ausgetreten oder in der versiegelten Blisterpackung
Kondenswasserbildung zu sehen ist
es versehentlich gefroren worden sein könnte.
Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Nicht schütteln.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
[TT/MM/JJJJ]
10.
STAND DER INFORMATION
144
ANHANG II
A.
HERSTELLER DES WIRKSTOFFS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND INHABER
DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH IST
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
145
A.
HERSTELLER DES WIRKSTOFFS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND INHABER
DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH IST
Name und Anschrift des Herstellers des Wirkstoffs biologischen Ursprungs
Norbitec GmbH
Pinnauallee 4
D-25436 Uetersen
Deutschland
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Deutschland
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
• BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).
• BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN UND
WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat vor der Markteinführung und gemäß
Vereinbarung mit den zuständigen Behörden der Mitgliedsstaaten das medizinische Fachpersonal in
Dialysezentren und Einzelhandelsapotheken mit folgenden Informationen und Materialien zu
versorgen:
• Schulungsbroschüre
• Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation), Packungsbeilage und
Etikettierung.
Die Schulungsbroschüre sollte folgende Schlüsselelemente enthalten:
• Die Anwendung von Produkten mit dem Wirkstoff Epoetin alfa kann eine Immunogenität
verursachen, die in seltenen Fällen zu einer Erythroblastopenie (PRCA) führen kann.
• Wie bei anderen Epoetin-Produkten ist das Immunogenitätsrisiko bei Patienten mit
chronischer Niereninsuffizienz bei subkutaner Applikation erhöht.
• Es liegen keine ausreichenden Daten zu Retacrit vor, um das Ausmaß eines erhöhten
Immunogenitätsrisiko bei subkutaner Anwendung genau zu bestimmen.
• Daher wird die s.c. Applikation bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz nicht
empfohlen.
• Ein Wirkverlust oder andere Symptome für die Entwicklung einer Immunogenität müssen
untersucht werden.
• Jeder Verdachtsfall einer Erythroblastopenie oder Immunogenitätsentwicklung ist dem
Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen zu melden.
146
• SONSTIGE BEDINGUNGEN
Pharmakovigilanzsystem
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat sicherzustellen, dass das in Version 4.1
beschriebene und in Modul 1.8.1. des Zulassungsantrags aufgeführte Pharmakovigilanzsystem
eingerichtet und funktionsfähig ist, bevor das Arzneimittel in den Verkehr gebracht wird und solange
das in den Verkehr gebrachte Arzneimittel angewendet wird.
Ein aktualisierter RMP sollte gemäß der “CHMP Guideline on Risk Management Systems for
medicinal products for human use” gleichzeitig mit dem nächsten aktualisierten Bericht über die
Unbedenklichkeit des Arzneimittels (Periodic Safety Update Report, PSUR) zur Verfügung gestellt
werden.
Darüber hinaus sollte ein aktualisierter RMP eingereicht werden:
• Bei Erhalt neuer Informationen, die Einfluss auf die aktuellen Sicherheitsspezifikationen
(Safety Specification), den Pharmakovigilanzplan oder die Maßnahmen zur
Risikoverminderung haben könnten
• Innerhalb von 60 Tagen nach Erreichen eines wichtigen (die Pharmakovigilanz oder
Risikoverminderung betreffenden) Meilensteins
• Nach Aufforderung durch die EMEA
147
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
148
A. ETIKETTIERUNG
149
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Retacrit 1000 I.E./0,3 ml Injektionslösung in Fertigspritze
Epoetin zeta
2.
WIRKSTOFF(E)
1 Fertigspritze enthält 1000 I.E. Epoetin zeta
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid,
Calciumchlorid-Dihydrat, Polysorbat 20, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin, Glutaminsäure,
Phenylalanin, Wasser für Injektionszwecke, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur
pH-Einstellung).
Enthält Phenylalanin, nähere Angaben siehe Packungsbeilage.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Fertigspritze mit 0,3 ml Injektionslösung
6 Fertigspritzen mit 0,3 ml Injektionslösung
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zur intravenösen oder subkutanen Anwendung.
Packungsbeilage beachten.
Nicht schütteln.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR
UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
150
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
10.
11.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Retacrit 1000 I.E.
151
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
SPRITZENETIKETTEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Retacrit 1000 I.E. Injektion
Epoetin zeta
i.v./s.c. Anwendung
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
EXP
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
1000 I.E./0,3 ml
6.
WEITERE ANGABEN
152
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Retacrit 2000 I.E./0,6 ml Injektionslösung in Fertigspritze
Epoetin zeta
2.
WIRKSTOFF(E)
1 Fertigspritze enthält 2000 I.E. Epoetin zeta
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid,
Calciumchlorid-Dihydrat, Polysorbat 20, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin, Glutaminsäure,
Phenylalanin, Wasser für Injektionszwecke, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur
pH-Einstellung).
Enthält Phenylalanin, nähere Angaben siehe Packungsbeilage.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Fertigspritze mit 0,6 ml Injektionslösung
6 Fertigspritzen mit 0,6 ml Injektionslösung
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zur intravenösen oder subkutanen Anwendung.
Packungsbeilage beachten.
Nicht schütteln.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR
UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
153
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
10.
11.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Retacrit 2000 I.E.
154
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
SPRITZENETIKETTEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Retacrit 2000 I.E. Injektion
Epoetin zeta
i.v./s.c. Anwendung
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
EXP
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
2000 I.E./0,6 ml
6.
WEITERE ANGABEN
155
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Retacrit 3000 I.E./0,9 ml Injektionslösung in Fertigspritze
Epoetin zeta
2.
WIRKSTOFF(E)
1 Fertigspritze enthält 3000 I.E. Epoetin zeta
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid,
Calciumchlorid-Dihydrat, Polysorbat 20, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin, Glutaminsäure,
Phenylalanin, Wasser für Injektionszwecke, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur
pH-Einstellung).
Enthält Phenylalanin, nähere Angaben siehe Packungsbeilage.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Fertigspritze mit 0,9 ml Injektionslösung
6 Fertigspritzen mit 0,9 ml Injektionslösung
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zur intravenösen oder subkutanen Anwendung.
Packungsbeilage beachten.
Nicht schütteln.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR
UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
156
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
10.
11.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Retacrit 3000 I.E.
157
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
SPRITZENETIKETTEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Retacrit 3000 I.E. Injektion
Epoetin zeta
i.v./s.c. Anwendung
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
EXP
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
3000 I.E./0,9 ml
6.
WEITERE ANGABEN
158
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Retacrit 4000 I.E./0,4 ml Injektionslösung in Fertigspritze
Epoetin zeta
2.
WIRKSTOFF(E)
1 Fertigspritze enthält 4000 I.E. Epoetin zeta
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid,
Calciumchlorid-Dihydrat, Polysorbat 20, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin, Glutaminsäure,
Phenylalanin, Wasser für Injektionszwecke, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur
pH-Einstellung).
Enthält Phenylalanin, nähere Angaben siehe Packungsbeilage.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Fertigspritze mit 0,4 ml Injektionslösung
6 Fertigspritzen mit 0,4 ml Injektionslösung
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zur intravenösen oder subkutanen Anwendung.
Packungsbeilage beachten.
Nicht schütteln.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR
UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
159
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
10.
11.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Retacrit 4000 I.E.
160
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
SPRITZENETIKETTEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Retacrit 4000 I.E. Injektion
Epoetin zeta
i.v./s.c. Anwendung
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
EXP
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
4000 I.E./0,4 ml
6.
WEITERE ANGABEN
161
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Retacrit 5000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in Fertigspritze
Epoetin zeta
2.
WIRKSTOFF(E)
1 Fertigspritze enthält 5000 I.E. Epoetin zeta
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid,
Calciumchlorid-Dihydrat, Polysorbat 20, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin, Glutaminsäure,
Phenylalanin, Wasser für Injektionszwecke, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur
pH-Einstellung).
Enthält Phenylalanin, nähere Angaben siehe Packungsbeilage.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Fertigspritze mit 0,5 ml Injektionslösung
6 Fertigspritzen mit 0,5 ml Injektionslösung
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zur intravenösen oder subkutanen Anwendung.
Packungsbeilage beachten.
Nicht schütteln.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR
UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
162
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
10.
11.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Retacrit 5000 I.E.
163
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
SPRITZENETIKETTEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Retacrit 5000 I.E. Injektion
Epoetin zeta
i.v./s.c. Anwendung
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
EXP
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
5000 I.E./0,5 ml
6.
WEITERE ANGABEN
164
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Retacrit 6000 I.E./0,6 ml Injektionslösung in Fertigspritze
Epoetin zeta
2.
WIRKSTOFF(E)
1 Fertigspritze enthält 6000 I.E. Epoetin zeta
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid,
Calciumchlorid-Dihydrat, Polysorbat 20, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin, Glutaminsäure,
Phenylalanin, Wasser für Injektionszwecke, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur
pH-Einstellung).
Enthält Phenylalanin, nähere Angaben siehe Packungsbeilage.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Fertigspritze mit 0,6 ml Injektionslösung
6 Fertigspritzen mit 0,6 ml Injektionslösung
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zur intravenösen oder subkutanen Anwendung.
Packungsbeilage beachten.
Nicht schütteln.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR
UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
165
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
10.
11.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Retacrit 6000 I.E.
166
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
SPRITZENETIKETTEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Retacrit 6000 I.E. Injektion
Epoetin zeta
i.v./s.c. Anwendung
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
EXP
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
6000 I.E./0,6 ml
6.
WEITERE ANGABEN
167
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Retacrit 8000 I.E./0,8 ml Injektionslösung in Fertigspritze
Epoetin zeta
2.
WIRKSTOFF(E)
1 Fertigspritze enthält 8000 I.E. Epoetin zeta
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid,
Calciumchlorid-Dihydrat, Polysorbat 20, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin, Glutaminsäure,
Phenylalanin, Wasser für Injektionszwecke, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur
pH-Einstellung).
Enthält Phenylalanin, nähere Angaben siehe Packungsbeilage.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Fertigspritze mit 0,8 ml Injektionslösung
6 Fertigspritzen mit 0,8 ml Injektionslösung
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zur intravenösen oder subkutanen Anwendung.
Packungsbeilage beachten.
Nicht schütteln.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR
UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
168
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
10.
11.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Retacrit 8000 I.E.
169
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
SPRITZENETIKETTEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Retacrit 8000 I.E. Injektion
Epoetin zeta
i.v./s.c. Anwendung
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
EXP
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
8000 I.E./0,8 ml
6.
WEITERE ANGABEN
170
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Retacrit 10000 I.E./1,0 ml Injektionslösung in Fertigspritze
Epoetin zeta
2.
WIRKSTOFF(E)
1 Fertigspritze enthält 10000 I.E. Epoetin zeta
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid,
Calciumchlorid-Dihydrat, Polysorbat 20, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin, Glutaminsäure,
Phenylalanin, Wasser für Injektionszwecke, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur
pH-Einstellung).
Enthält Phenylalanin, nähere Angaben siehe Packungsbeilage.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Fertigspritze mit 1,0 ml Injektionslösung
6 Fertigspritzen mit 1,0 ml Injektionslösung
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zur intravenösen oder subkutanen Anwendung.
Packungsbeilage beachten.
Nicht schütteln.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR
UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
171
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
10.
11.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Retacrit 10000 I.E.
172
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
SPRITZENETIKETTEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Retacrit 10000 I.E. Injektion
Epoetin zeta
i.v./s.c. Anwendung
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
EXP
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
10000 I.E./1,0 ml
6.
WEITERE ANGABEN
173
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Retacrit 20000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in Fertigspritze
Epoetin zeta
2.
WIRKSTOFF(E)
1 Fertigspritze enthält 20000 I.E. Epoetin zeta
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid,
Calciumchlorid-Dihydrat, Polysorbat 20, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin, Glutaminsäure,
Phenylalanin, Wasser für Injektionszwecke, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur
pH-Einstellung).
Enthält Phenylalanin, nähere Angaben siehe Packungsbeilage.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Fertigspritze mit 0,5 ml Injektionslösung
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zur intravenösen oder subkutanen Anwendung.
Packungsbeilage beachten.
Nicht schütteln.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR
UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
174
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
10.
11.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Retacrit 20000 I.E.
175
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
SPRITZENETIKETTEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Retacrit 20000 I.E. Injektion
Epoetin zeta
i.v./s.c. Anwendung
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
EXP
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
20000 I.E./0,5 ml
6.
WEITERE ANGABEN
176
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Retacrit 30000 I.E./0,75 ml Injektionslösung in Fertigspritze
Epoetin zeta
2.
WIRKSTOFF(E)
1 Fertigspritze enthält 30000 I.E. Epoetin zeta
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid,
Calciumchlorid-Dihydrat, Polysorbat 20, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin, Glutaminsäure,
Phenylalanin, Wasser für Injektionszwecke, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur
pH-Einstellung).
Enthält Phenylalanin, nähere Angaben siehe Packungsbeilage.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Fertigspritze mit 0,75 ml Injektionslösung
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zur intravenösen oder subkutanen Anwendung.
Packungsbeilage beachten.
Nicht schütteln.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR
UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
177
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
10.
11.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Retacrit 30000 I.E.
178
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
SPRITZENETIKETTEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Retacrit 30000 I.E. Injektion
Epoetin zeta
i.v./s.c. Anwendung
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
EXP
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
30000 I.E./0,75 ml
6.
WEITERE ANGABEN
179
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Retacrit 40000 I.E./1,0 ml Injektionslösung in Fertigspritze
Epoetin zeta
2.
WIRKSTOFF(E)
1 Fertigspritze enthält 40000 I.E. Epoetin zeta
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid,
Calciumchlorid-Dihydrat, Polysorbat 20, Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin, Glutaminsäure,
Phenylalanin, Wasser für Injektionszwecke, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur
pH-Einstellung).
Enthält Phenylalanin, nähere Angaben siehe Packungsbeilage.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Fertigspritze mit 1,0 ml Injektionslösung
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zur intravenösen oder subkutanen Anwendung.
Packungsbeilage beachten.
Nicht schütteln.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR
UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
180
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
10.
11.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Retacrit 40000 I.E.
181
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
SPRITZENETIKETTEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Retacrit 40000 I.E. Injektion
Epoetin zeta
i.v./s.c. Anwendung
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
EXP
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
40000 I.E./1,0 ml
6.
WEITERE ANGABEN
182
B. PACKUNGSBEILAGE
183
GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER
Retacrit 1000 I.E./0,3 ml Injektionslösung in Fertigspritze
Retacrit 2000 I.E./0,6 ml Injektionslösung in Fertigspritze
Retacrit 3000 I.E./0,9 ml Injektionslösung in Fertigspritze
Retacrit 4000 I.E./0,4 ml Injektionslösung in Fertigspritze
Retacrit 5000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in Fertigspritze
Retacrit 6000 I.E./0,6 ml Injektionslösung in Fertigspritze
Retacrit 8000 I.E./0,8 ml Injektionslösung in Fertigspritze
Retacrit 10000 I.E./1,0 ml Injektionslösung in Fertigspritze
Retacrit 20000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in Fertigspritze
Retacrit 30000 I.E./0,75 ml Injektionslösung in Fertigspritze
Retacrit 40000 I.E./1,0 ml Injektionslösung in Fertigspritze
Epoetin zeta
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Beschwerden haben wie Sie.
Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie
Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,
informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Retacrit und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Anwendung von Retacrit beachten?
3.
Wie ist Retacrit anzuwenden?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Retacrit aufzubewahren?
6.
Weitere Informationen
1.
WAS IST RETACRIT UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Retacrit ist ein Arzneimittel, das die Bildung von roten Blutkörperchen im Knochenmark anregt.
Retacrit wird angewendet
−
−
−
−
−
zur Behandlung der Anämie (Blutarmut) aufgrund einer chronischen Nierenerkrankung bei
Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern, die sich einer Blutwäsche (Hämodialyse) unterziehen.
zur Behandlung der Anämie (Blutarmut) aufgrund einer chronischen Nierenerkrankung bei
Erwachsenen, die sich einer Blutwäsche über das Bauchfell (Peritonealdialyse) unterziehen.
zur Behandlung einer schweren, durch eine Nierenerkrankung entstandenen Anämie
(Blutarmut) die Beschwerden verursacht, bei erwachsenen Patienten, die noch nicht
dialysepflichtig sind.
zur Behandlung der Anämie (Blutarmut) und zur Verringerung der Notwendigkeit einer
Bluttransfusion bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren, malignem Lymphom (Krebs
des lymphatischen Systems) oder multiplem Myelom (Knochenmarkkrebs), die eine
Chemotherapie erhalten und bei denen nach Ansicht des Arztes eine hohe Wahrscheinlichkeit
für eine Bluttransfusion besteht.
bei Patienten mit mittelschwerer Anämie (Blutarmut), bei denen eine Operation vorgesehen ist
184
und die davor Blut spenden, damit ihnen während oder nach der Operation ihr Eigenblut wieder
zugeführt werden kann (Eigenblutspende).
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON RETACRIT BEACHTEN?
Retacrit darf nicht angewendet werden:
−
−
−
−
−
wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen Erythropoetine oder einen der sonstigen
Bestandteile von Retacrit sind
wenn bei Ihnen nach Behandlung mit irgendeinem Erythropoetin eine Erythroblastopenie
(PRCA; verringerte oder keine Bildung von roten Blutkörperchen) aufgetreten ist
wenn Sie hohen Blutdruck haben, der durch blutdrucksenkende Arzneimittel nicht ausreichend
kontrolliert ist
wenn Sie keine blutverdünnenden Arzneimittel zur Vorbeugung von Blutgerinnseln erhalten
dürfen
wenn vor Ihrer Operation eine Eigenblutspende geplant ist und:
•
Sie innerhalb eines Monats vor der Behandlung einen Herzinfarkt oder Schlaganfall
erlitten haben
•
Sie an instabiler Angina pectoris (neu auftretende oder verstärkte Schmerzen im
Brustkorb) leiden
•
bei Ihnen ein Risiko für die Entstehung von Blutgerinnseln in den Venen (tiefe
Venenthrombosen) besteht – z.B. wenn bei Ihnen schon einmal Blutgerinnsel aufgetreten
sind.
Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Retacrit ist erforderlich:
Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie an einer der folgenden Krankheiten leiden oder früher
erkrankt waren:
−
Epileptische Anfälle
−
Lebererkrankungen
−
Krebs
−
Blutarmut anderer Ursache
−
Herzerkrankungen (z.B. Angina pectoris)
−
Durchblutungsstörungen, die zu Stechen und Mißempfindungen, kalten Händen oder Füßen
oder Muskelkrämpfen in den Beinen führen
−
Blutgerinnselbildung oder Blutgerinnungsstörungen
−
Phenylketonurie (angeborener Enzymmangel, durch den erhöhte Mengen der chemischen
Substanz Phenylketon im Harn ausgeschieden werden und der zu Erkrankungen des
Nervensystems führen kann)
−
Nierenerkrankungen.
Allgemeine Hinweise
Während der Behandlung mit Retacrit wird Ihr Arzt regelmäßig Ihre Blutdruckwerte kontrollieren.
Wenn bei Ihnen plötzlich Kopfschmerzen, insbesondere stechende Migräne-ähnliche Kopfschmerzen
auftreten, Sie sich plötzlich verwirrt fühlen oder Krämpfe erleiden, informieren Sie bitte unverzüglich
den Arzt oder das Pflegepersonal. Es könnte sich um Warnzeichen eines plötzlichen Blutdruckanstiegs
handeln, der dringend behandelt werden muss.
Unter der Behandlung mit diesem Arzneimittel kann es zu einem Anstieg der Blutplättchenzahl
(Zellen, die an der Blutgerinnung beteiligt sind) kommen. Dies sollte sich im weiteren Verlauf der
Behandlung wieder bessern. Es wird empfohlen, die Blutplättchenzahl während der ersten
8 Behandlungswochen regelmäßig zu kontrollieren.
Denken Sie daran Ihren Arzt zu informieren, dass Sie Retacrit erhalten, wenn Sie die Klinik oder den
Hausarzt für eine Behandlung oder eine Blutuntersuchung aufsuchen, weil Retacrit die Ergebnisse
185
verändern kann.
Patienten mit einer Nierenerkrankung
Es gibt keine Erfahrung zur subkutanen Anwendung (Injektion unter die Haut) von Retacrit bei
Patienten mit Nierenerkrankungen. Daher muss Retacrit durch Injektion in eine Vene (intravenös)
gegeben werden, wenn Sie wegen Blutarmut aufgrund einer Nierenerkrankung behandelt werden.
In sehr seltenen Fällen trat nach monate- oder jahrelanger Therapie mit anderen subkutan
angewendeten Erythropoetin-haltigen Arzneimitteln eine Erythroblastopenie (PRCA) auf, was auch
für Retacrit nicht auszuschließen ist. Eine PRCA bedeutet, dass nicht mehr genügend rote
Blutkörperchen im Knochenmark gebildet werden können. Die Folge kann eine schwere Blutarmut
(Anämie) sein, deren Anzeichen ungewöhnlich starke Müdigkeit, Schwindelgefühl und Atemnot sind.
Eine PRCA kann durch die Bildung von Antikörpern gegen das Erythropoetin-haltige Arzneimittel
(und somit auch gegen Ihr körpereigenes Erythropoetin) verursacht werden.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber. Falls PRCA, eine sehr seltene Erkrankung bei Ihnen auftritt,
wird Ihr Arzt die Behandlung mit Retacrit abbrechen und bestimmen, wie Ihre Anämie am besten zu
behandeln ist. Diese Komplikation kommt zwar nur selten vor, aber Sie müssen sich darüber im
Klaren sein, dass ein Auftreten dieser Erkrankung dazu führen kann, dass Sie zur Behandlung Ihrer
Anämie regelmäßig – möglicherweise lebenslang – auf Bluttransfusionen angewiesen wären und dass
die Retacrit-Therapie beendet würde. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie sich plötzlich sehr
müde oder benommen fühlen oder kurzatmig sind. Ihr Arzt kann feststellen, ob Retacrit bei Ihnen
nicht richtig wirkt und wird die Behandlung gegebenenfalls beenden.
Bei Patienten mit chronisch eingeschränkter Nierenfunktion sollte während der Behandlung der
Hämoglobinspiegel (Hämoglobin ist der sauerstofftransportierende Teil der roten Blutkörperchen)
engmaschig kontrolliert werden, bis er sich stabilisiert hat. Danach sollten Messungen in regelmäßigen
Abständen erfolgen, um das Risiko eines Blutdruckanstiegs so gering wie möglich zu halten.
In Einzelfällen trat ein Anstieg der Kaliumkonzentration im Blut auf. Bei Patienten mit chronisch
eingeschränkter Nierenfunktion kann die Korrektur der Blutarmut eine Appetitzunahme und eine
erhöhte Kalium- und Eiweißaufnahme zur Folge haben. Wenn Sie bei Beginn der Therapie mit
Retacrit unter Dialysebehandlung stehen, kann zur Aufrechterhaltung der gewünschten Harnstoff-,
Kreatinin- und Kaliumwerte eine Anpassung Ihrer Dialysebehandlung erforderlich werden. Darüber
entscheidet Ihr Arzt.
Die Serum-Elektrolyte (Substanzen in Ihrem Blut) sollten bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz regelmäßig kontrolliert werden. Wenn eine erhöhte (oder ansteigende)
Kaliumkonzentration im Serum festgestellt wird, wird Ihr Arzt gegebenenfalls eine Unterbrechung der
Retacrit Behandlung bis zur Korrektur dieses Wertes erwägen.
Häufig ist im Rahmen der Retacrit-Therapie eine Erhöhung der Dosis eines bestimmten
blutverdünnenden Arzneimittels (Heparin) während der Dialyse notwendig, um das Risiko von
Blutgerinnseln zu minimieren. Unzureichende Blutverdünnung durch Heparin (Heparinisierung) kann
zu einem Verschluss des Dialysesystems führen.
Tumorpatienten
Tumorpatienten haben ein erhöhtes Risiko, dass sich Blutgerinnsel bilden, wenn sie
Erythropoetin-haltige Arzneimittel wie Retacrit erhalten (siehe Abschnitt 4). Sie sollten daher
zusammen mit Ihrem Arzt die Vorteile von Retacrit abwägen, insbesondere dann, wenn Sie
übergewichtig sind oder wenn bei Ihnen schon einmal Blutgerinnsel oder Blutgerinnungsstörungen
aufgetreten sind.
Bei Tumorpatienten, die Erythropoetin erhalten, sollte der Hämoglobinwert (Hämoglobin ist der
sauerstofftransportierende Teil der roten Blutkörperchen) engmaschig kontrolliert werden, bis er sich
stabilisiert hat. Danach sollten Messungen in regelmäßigen Abständen erfolgen.
186
Wenn Sie Krebspatient sind, sollten Sie bedenken, dass Erythropoetin-haltige Arzneimittel wie
Retacrit Auswirkungen auf Ihren Tumor haben können. Bitte besprechen Sie dies mit Ihrem Arzt.
Bei Anwendung von Retacrit mit anderen Arzneimitteln
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden bzw. vor
kurzem angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Vor allem dann, wenn Sie zur Dämpfung Ihres Immunsystems nach einer Nierentransplantation ein
Arzneimittel mit dem Wirkstoff Ciclosporin einnehmen, wird Ihr Arzt gegebenenfalls bestimmte
Bluttests zur Messung des Ciclosporinspiegels im Blut während der Behandlung mit Retacrit
veranlassen.
Eisenergänzungsmittel und andere Blutbildner können die Wirksamkeit von Retacrit verstärken. Ihr
Arzt wird darüber entscheiden, ob Sie diese einnehmen sollten.
Schwangerschaft und Stillzeit
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder sein könnten oder wenn Sie stillen.
In der Schwangerschaft und Stillzeit darf Retacrit nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle
Nutzen das mögliche Risiko für den Fetus überwiegt.
Fragen Sie vor der Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Retacrit hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit
zum Bedienen von Maschinen.
Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Retacrit
Dieses Arzneimittel enthält Phenylalanin und kann schädlich sein, wenn Sie eine Phenylketonurie
haben.
Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist
nahezu „natriumfrei“.
3.
WIE IST RETACRIT ANZUWENDEN?
Die Behandlung mit Retacrit wird üblicherweise unter ärztlicher Aufsicht eingeleitet. Danach können
die Injektionen von einem Arzt, entsprechend ausgebildeten Pflegekräften oder anderem Fachpersonal
gegeben werden.
Falls Retacrit unter die Haut (subkutan) gespritzt werden kann, können Sie sich die Spritze auch selbst
geben, wenn Ihnen dies vorher gezeigt worden ist. Wenden Sie Retacrit immer genau nach Anweisung
des Arztes an.
Dosierungshinweise
Die zu gebende Dosis richtet sich nach Ihrem Körpergewicht in Kilogramm.
Ihr Arzt wird Untersuchungen wie z.B. Bluttests durchführen, um entscheiden zu können, ob Sie
Retacrit benötigen. Er/Sie wird die richtige Retacrit-Dosis für Sie ermitteln, die Dauer der Behandlung
festlegen und bestimmen, auf welchem Weg Ihnen das Arzneimittel gegeben werden soll. Diese
187
Entscheidungen hängen auch von der Ursache Ihrer Blutarmut ab.
Anwendung bei erwachsenen Patienten unter Hämodialysebehandlung
Retacrit sollte während der Dialysesitzung oder umittelbar nach der Dialysesitzung gegeben werden.
Die übliche Anfangsdosis von Retacrit ist 50 I.E./kg (Internationale Einheiten pro Kilogramm). Diese
Dosis wird 3-mal pro Woche gegeben und muss in eine Vene gespritzt werden (intravenöse Injektion
über einen Zeitraum von 1 bis 2 Minuten).
Je nachdem wie Ihre Anämie auf die Behandlung anspricht, wird die Dosis in ungefähr vierwöchigen
Abständen angepasst, bis Ihre Anämie unter Kontrolle ist. Ihre Dosis wird üblicherweise 3-mal
wöchentlich 200 I.E./kg nicht überschreiten und muss in eine Vene oder einen Venenzugang gespritzt
werden.
Ihr Arzt wird durch regelmäßig durchgeführte Bluttests sicherstellen, dass das Arzneimittel bei Ihnen
anhaltend richtig wirkt. Sobald Ihre Erkrankung unter Kontrolle gebracht ist, wird Ihnen regelmäßig
2-mal bis 3-mal pro Woche Retacrit gegeben. Die Dosis kann dann niedriger sein, als zu
Behandlungsbeginn.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bis einschließlich 18 Jahre unter Hämodialysebehandlung
Retacrit sollte dem Patienten nach einer Dialysesitzung gegeben werden.
Die Dosis bei Kindern und Jugendlichen richtet sich nach dem Körpergewicht in Kilogramm. Die
übliche Anfangsdosis beträgt 50 I.E./kg. Diese Dosis wird 3-mal pro Woche gegeben und muss in eine
Vene gespritzt werden (über einen Zeitraum von 1 bis 2 Minuten).
Je nachdem wie die Anämie auf die Behandlung anspricht, wird die Dosis in etwa vierwöchigen
Abständen angepasst, bis die Anämie unter Kontrolle ist. Ihr Arzt wird dies durch regelmäßig
durchgeführte Bluttests überprüfen.
Anwendung bei erwachsenen Patienten unter Peritonealdialysebehandlung
Die übliche Anfangsdosis von Retacrit beträgt 50 I.E./kg. Diese Dosis wird 2-mal pro Woche gegeben
und muss in eine Vene oder einen Venenzugang gespritzt werden.
Je nachdem wie Ihre Anämie auf die Behandlung anspricht, wird die Dosis in etwa vierwöchigen
Abständen angepasst, bis Ihre Anämie unter Kontrolle ist. Ihre Dosis wird üblicherweise wöchentlich
200 I.E. pro kg Körpergewicht nicht überschreiten. Die Dosis muss in eine Vene oder einen
Venenzugang gespritzt werden.
Ihr Arzt wird durch regelmäßig durchgeführte Bluttests sicherstellen, dass das Arzneimittel weiterhin
bei Ihnen richtig wirkt.
Anwendung bei erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen, die nicht dialysiert werden
Die übliche Anfangsdosis von Retacrit beträgt 50 I.E./kg. Diese Dosis wird 3-mal pro Woche gegeben
und muss in eine Vene oder einen Venenzugang gespritzt werden.
Die Anfangsdosis kann von Ihrem Arzt solange angepasst werden, bis Ihre Anämie unter Kontrolle ist.
Wenn dies der Fall ist, erhalten Sie regelmäßig 3-mal wöchentlich eine Retacrit-Dosis. Die Dosis
sollte üblicherweise nicht mehr als 3-mal wöchentlich 200 I.E./kg betragen und muss in eine Vene
oder einen Venenzugang gespritzt werden.
Ihr Arzt wird durch regelmäßig durchgeführte Bluttests sicherstellen, dass das Arzneimittel weiterhin
bei Ihnen richtig wirkt.
Anwendung bei erwachsenen Patienten unter einer Chemotherapie
Die übliche Anfangsdosis beträgt 150 I.E./kg. Diese Dosis wird 3-mal wöchentlich unter die Haut
gespritzt. Alternativ kann Ihr Arzt auch eine Anfangsdosis von 1-mal wöchentlich 450 I.E./kg
188
empfehlen. Die Anfangsdosis wird von Ihrem Arzt je nach dem Ansprechen Ihrer Anämie angepasst;
üblicherweise werden Sie Retacrit bis 1 Monat nach Ende der Chemotherapie erhalten.
Anwendung bei erwachsenen Patienten in einem Eigenblutspende-Programm
Die übliche Anfangsdosis beträgt 600 I.E./kg. Diese Dosis wird 2-mal pro Woche in eine Vene
gespritzt. Sie erhalten Retacrit über einen Zeitraum von 3 Wochen vor der Operation. Zusätzlich
erhalten Sie vor und während der Retacrit-Behandlung ein Eisenergänzungsmittel, um die Wirkung
von Retacrit zu verstärken.
Anwendungshinweise
Die Fertigspritze ist gebrauchsfertig. Jede Spritze darf nur einmal für eine Injektion verwendet
werden. Retacrit darf nicht geschüttelt und nicht mit anderen Lösungen vermischt werden.
Wenn Retacrit zur Behandlung einer nicht durch eine Nierenerkrankung bedingten Anämie unter die
Haut gespritzt wird, sollte die in jeweils eine Injektionsstelle gespritzte Menge nicht mehr als 1 ml
betragen.
Beachten Sie stets die folgenden Hinweise für die Anwendung von Retacrit:
1. Nehmen Sie eine versiegelte Blisterpackung und lassen Sie diese vor der Anwendung einige
Minuten lang stehen, bis sie Raumtemperatur erreicht hat. Dies dauert üblicherweise 15 bis 30
Minuten.
2. Nehmen Sie die Spritze aus der Blisterpackung und prüfen Sie, ob die Lösung klar, farblos und
frei von sichtbaren Partikeln ist.
3. Nehmen Sie die Schutzkappe von der Spritzennadel ab und drücken Sie die Luft aus Spritze und
Nadel heraus, indem Sie die Spritze senkrecht mit der Nadel nach oben halten und den Kolben
vorsichtig nach oben schieben.
4. Spritzen Sie sich die Lösung so, wie es Ihnen der Arzt gezeigt hat. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder
Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.
Wenden Sie Retacrit nicht an, wenn:
•
die Versiegelung der Blisterpackung beschädigt oder die Blisterpackung in anderer Weise
beschädigt ist
•
die Flüssigkeit verfärbt ist oder wenn Sie Partikel darin schwimmen sehen
•
Flüssigkeit aus der Fertigspritze ausgetreten oder in der versiegelten Blisterpackung
Kondenswasserbildung zu sehen ist
•
Sie wissen oder annehmen, dass das Produkt versehentlich gefroren worden sein könnte.
Umstellung von der Injektion in eine Vene zur Injektion unter die Haut (von intravenöser auf
subkutane Injektion)
Wenn Ihre Anämie unter Kontrolle ist, erhalten Sie regelmäßige Retacrit-Dosen. Wenn Ihre Anämie
nicht auf eine Nierenerkrankung zurückzuführen ist, kann Ihr Arzt entscheiden, dass es besser für Sie
ist, wenn Ihnen Retacrit unter die Haut (subkutan) statt in eine Vene (intravenös) gespritzt wird.
Während dieser Umstellung sollte die Dosis unverändert bleiben. Danach kann Ihr Arzt anhand von
Bluttests überprüfen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist.
Von Ihnen selbst durchgeführte Injektion von Retacrit unter die Haut bei Anämie, die nicht mit einer
Nierenerkrankung zusammenhängt
Zu Beginn Ihrer Behandlung wird Ihnen Retacrit von einem Arzt oder einer Schwester gespritzt. Ihr
Arzt wird jedoch vielleicht entscheiden, dass Sie lernen sollen, sich selbst Retacrit unter die Haut
(subkutan) zu spritzen. Dies wird ausführlich mit Ihnen geübt. Bevor Sie eine entsprechende
Unterweisung erhalten haben, dürfen Sie auf keinen Fall versuchen, sich selbst eine Injektion zu
geben.
189
Wenn Sie eine größere Menge von Retacrit angewendet haben, als Sie sollten
Retacrit hat einen großen Sicherheitsspielraum und Nebenwirkungen infolge einer Überdosierung sind
bei der Anwendung von Retacrit unwahrscheinlich. Informieren Sie unverzüglich den Arzt oder die
Krankenschwester, wenn Sie glauben, dass zuviel Retacrit gespritzt wurde.
Wenn Sie die Anwendung von Retacrit vergessen haben
Verdoppeln Sie nicht die Dosis, wenn Sie die vorherige Anwendung vergessen haben.
Wenn Sie die Anwendung von Retacrit abbrechen
Unterbrechen Sie die Behandlung nicht, ohne vorher mit Ihrem Arzt zu sprechen.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Retacrit Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten
müssen.
Verständigen Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie unter Kopfschmerzen leiden, insbesondere unter
plötzlichen, stechenden migräneartigen Kopfschmerzen, oder wenn Sie unter Verwirrtheit und
Krampfanfällen leiden. Dies können Warnsignale eines plötzlichen Blutdruckanstieges sein, der
dringend behandelt werden muss.
Andere Nebenwirkungen:
Allgemein
−
Hautausschlag
−
Grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, Schwächegefühl,
Schwindel, Müdigkeit. Diese Nebenwirkungen treten insbesondere zu Behandlungsbeginn auf.
−
Anstieg der Blutplättchenzahl (Thrombozyten), die normalerweise an der Bildung von
Blutpfropfen/Blutgerinnseln beteiligt sind. Ihr Arzt wird dies überwachen.
−
Gefäßerkrankungen und Blutgerinnselbildung (thrombotische Ereignisse) in Blutgefäßen wie
Durchblutungsstörungen des Herzens, Herzinfarkte, Hirnblutungen, Schlaganfall,
vorübergehende Durchblutungsstörungen des Gehirns, tiefe venöse Thrombosen, arterielle
Thrombosen, Lungenembolien, Gefäßerweiterungen (Aneurysmen), Thrombosen der Netzhaut
und Blutgerinnsel in künstlichen Nieren wurden bei Patienten unter Erythropoetin-Behandlung
berichtet.
−
Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Schwellungen vorwiegend im Bereich der
Augenlider und der Lippen (Quincke-Ödem) und schockartige allergische Reaktionen mit
Symptomen wie Kribbeln, Rötung, Juckreiz, Hitzegefühl und beschleunigter Puls wurden in
seltenen Fällen berichtet.
−
Erythroblastopenie (PRCA) wurde sehr selten nach monate- bis jahrelanger Behandlung mit
subkutanem (unter die Haut gespritztem) Erythropoetin berichtet. Erythroblastopenie bedeutet,
dass nicht mehr genügend rote Blutkörperchen im Knochenmark gebildet werden können (siehe
Abschnitt „Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Retacrit ist erforderlich“).
Patienten mit Nierenerkrankung
−
Blutdruckanstieg, der möglicherweise mit Arzneimitteln behandelt werden muss oder die
Anpassung einer bereits bestehenden Hochdrucktherapie erfordert. Ihr Arzt wird Ihren
Blutdruck regelmäßig überwachen, wenn Sie mit Retacrit behandelt werden, insbesondere zu
Behandlungsbeginn.
−
Ein Verschluss der Verbindung zwischen Arterie und Vene (Shunt-Thrombose) kann
vorkommen, besonders bei Patienten mit Neigung zu niedrigem Blutdruck oder Komplikationen
190
an den arteriovenösen Fisteln. Ihr Arzt wird gegebenenfalls Ihren Shunt überprüfen und ein
Arzneimittel zur Vorbeugung von Blutgerinnselbildung verschreiben.
Tumorpatienten
−
Bildung von Blutgerinnseln (thrombotische vaskuläre Ereignisse, siehe Abschnitt „Besondere
Vorsicht bei der Anwendung von Retacrit ist erforderlich“)
−
Blutdruckerhöhung. Daher sollten Ihr Hämoglobinwert und Ihr Blutdruck sorgfältig überwacht
werden.
Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie
erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Gebrauchsinformation angegeben sind.
5.
WIE IST RETACRIT AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Sie dürfen Retacrit nach dem auf dem Etikett und der Faltschachtel angegebenen Verfalldatum nicht
mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Nicht einfrieren.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren
Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme
hilft die Umwelt zu schützen.
6.
WEITERE INFORMATIONEN
Was Retacrit enthält
–
Der Wirkstoff ist Epoetin zeta (hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in einer
Ovarialzelllinie des chinesischen Hamsters (CHO)).
Retacrit 1000 I.E./0,3 ml Injektionslösung in Fertigspritze
1 Fertigspritze mit 0,3 ml Injektionslösung enthält 1000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin
zeta (rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 3333 I.E. Epoetin zeta pro ml.
Retacrit 2000 I.E./0,6 ml Injektionslösung in Fertigspritze
1 Fertigspritze mit 0,6 ml Injektionslösung enthält 2000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin
zeta (rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 3333 I.E. Epoetin zeta pro ml.
Retacrit 3000 I.E./0,9 ml Injektionslösung in Fertigspritze
1 Fertigspritze mit 0,9 ml Injektionslösung enthält 3000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin
zeta (rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 3333 I.E. Epoetin zeta pro ml.
Retacrit 4000 I.E./0,4 ml Injektionslösung in Fertigspritze
1 Fertigspritze mit 0,4 ml Injektionslösung enthält 4000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin
zeta (rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 10000 I.E. Epoetin zeta pro
ml.
Retacrit 5000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in Fertigspritze
1 Fertigspritze mit 0,5 ml Injektionslösung enthält 5000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin
191
zeta (rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 10000 I.E. Epoetin zeta pro
ml.
Retacrit 6000 I.E./0,6 ml Injektionslösung in Fertigspritze
1 Fertigspritze mit 0,6 ml Injektionslösung enthält 6000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin
zeta (rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 10000 I.E. Epoetin zeta pro
ml.
Retacrit 8000 I.E./0,8 ml Injektionslösung in Fertigspritze
1 Fertigspritze mit 0,8 ml Injektionslösung enthält 8000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin
zeta (rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 10000 I.E. Epoetin zeta pro
ml.
Retacrit 10000 I.E./1,0 ml Injektionslösung in Fertigspritze
1 Fertigspritze mit 1,0 ml Injektionslösung enthält 10000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin
zeta (rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 10000 I.E. Epoetin zeta pro
ml.
Retacrit 20000 I.E./0,5 ml Injektionslösung in Fertigspritze
1 Fertigspritze mit 0,5 ml Injektionslösung enthält 20000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin
zeta (rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 40000 I.E. Epoetin zeta pro
ml.
Retacrit 30000 I.E./0,75 ml Injektionslösung in Fertigspritze
1 Fertigspritze mit 0,75 ml Injektionslösung enthält 30000 Internationale Einheiten (I.E.)
Epoetin zeta (rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 40000 I.E. Epoetin
zeta pro ml.
Retacrit 40000 I.E./1,0 ml Injektionslösung in Fertigspritze
1 Fertigspritze mit 1,0 ml Injektionslösung enthält 40000 Internationale Einheiten (I.E.) Epoetin
zeta (rekombinantes humanes Erythropoetin). Die Lösung enthält 40000 I.E. Epoetin zeta pro
ml.
Die sonstigen Bestandteile sind: Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat,
Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid, Calciumchlorid-Dihydrat, Polysorbat 20,
Glycin, Leucin, Isoleucin, Threonin, Glutaminsäure, Phenylalanin, Wasser für Injektionszwecke,
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur pH-Einstellung).
Wie Retacrit aussieht und Inhalt der Packung
Retacrit ist eine klare, farblose Injektionslösung in einer Fertigspritze mit fest eingesetzter
Injektionsnadel.
Die Fertigspritzen enthalten, in Abhängigkeit vom Gehalt an Epoetin zeta, zwischen 0,3 ml und 1,0 ml
Lösung (siehe "Was Retacrit enthält").
Eine Packung enthält 1 oder 6 Fertigspritzen.
Pharmazeutischer Unternehmer
HOSPIRA Enterprises B.V.
Taurusavenue 19-21
NL-2132 LS HOOFDDORP
Niederlande
192
Hersteller
STADA Arzneimittel AG
Stadastraße 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Deutschland
Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im {MM/JJJJ}.
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen
Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ verfügbar.
193
Zugehörige Unterlagen
Erythropeitin Erythropeitin gehört streng genommen nicht zur
Erythropeitin Erythropeitin gehört streng genommen nicht zur
Dynepo, INN-Epoetin delta - European Medicines Agency
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