Vorwort - MVZ Martinsried

Vorwort
Die Weiterentwicklung der DNA-Sequenzanalyse (“Next Generation Sequencing“oder “NGS”) hat wie kaum
eine andere Technologie in den vergangenen 10 Jahren den “Life Science“-Bereich beflügelt und neue Zusammenhänge zwischen Genotyp und Phänotyp ans Licht gebracht. Im Vergleich zu der bisher dominierenden Sanger-Methode liegt der Durchsatz der modernen Sequenziergeräte um bis zu 100.000- fach höher.
Wesentlich mehr Gene als bisher können mit einer sehr hohen Sequenziertiefe (Genauigkeit) untersucht
werden können (s. auch Klein HG und Rost I, Bundesgesundheitsblatt 58:111, 2015).
Mit einiger Verzögerung ist NGS inzwischen auch in der medizinischen Diagnostik angekommen, wodurch
z.B. angeborene, genetisch bedingte Erkrankungen oder erworbene genetische Veränderungen im Tumorgewebe mit verbesserten Aufklärungsraten und höheren Sensitivitäten untersucht werden können. Die
Anwendungsgebiete von NGS gehen jedoch weit über die Humangenetik und Molekularpathologie hinaus:
in der Mikrobiologie ist heute der molekularbiologische Nachweis von bisher nicht anzüchtbaren Infektionserregern oder die Charakterisierung des gesamten humanen Mikrobioms möglich (enteralis®- Test). In
der Virologie ermöglicht NGS z.B. die frühzeitige Entdeckung von HIV-Mutationen, die zu Therapieresistenzen
führen. In der Transfusionsmedizin erfolgt die HLA-Typisierung dank NGS inzwischen mit “ultrahoher“ Auflösung und in der Laboratoriumsmedizin liefert die Analyse von zellfreier DNA im Blut wichtige und spezifische Hinweise auf organische Störungen auf subzellulärer Ebene (“Liquid Profiling”). Die Analyse zellfreier
DNA im Blut spielt heute vor allem in der Molekularpathologie (“Liquid Biopsy”) und der Pränataldiagnostik
(Prenatalis® - Analyse zellfreier fetaler DNA aus mütterlichem Blut) eine wichtige Rolle, auch wenn die Untersuchung von zellfreier DNA mit der EBM-Reform zunächst als Regelleistung ausgeschlossen wurde
(s. auch Klein HG und Holdenrieder S, J Lab Med 40:291, 2016).
Wir haben uns mit diesem 3., vollständig überarbeiteten Handbuch bemüht, Ihnen die wichtigsten Indikationen für den Einsatz von NGS einfach und verständlich darzustellen. In der Humangenetik, die mit Abstand
den größten Raum einnimmt, sollte auch mit der nun zur Verfügung stehenden Möglichkeit der “NGS”-PanelUntersuchung weiterhin eine Stufendiagnostik zum Einsatz kommen. Wir haben daher die Begriffe
“Basisdiagnostik“ ( blaue Boxen) und “Erweiterte Diagnostik“ (grüne Boxen) eingeführt. Die Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV) hat allerdings kürzlich klargestellt, dass Basisdiagnostik und (die genehmigungspflichtige) erweiterte Diagnostik innerhalb eines Krankheitsfalles für die gleiche Indikation nicht
nebeneinander oder nacheinander abrechenbar sind. Es besteht weiterhin die Möglichkeit, für Untersuchungen, die im neuen EBM keine Berücksichtigung fanden (z.B. Exom-Analysen oder Prenatalis® - nichtinvasiver Pränataltest) beim Versicherer eine Kostenübernahme mit Begründung der medizinischen
Notwendigkeit für den Einzelfall zu beantragen. Detailliertere Informationen zum Thema Abrechnung
finden Sie auf Seite 245 ff.
Zusammenfassend enthält die 3. Auflage des Handbuchs:
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Indikationsgebiete für NGS-Analysen aus 5 Facharztbereichen (“integrierte Diagnostik“)
Eingearbeitete Systematik des EBM für Kapitel 11 (Humangenetik) und 19 (Pathologie)
Hintergrundinformationen zu jedem Indikationsgebiet
Darstellung der komplexer und heterogener Krankheitsbilder in Venn-Diagrammen
OMIM-P (klinische Subentitäten), OMIM-Gen- und ICD-10 Code in tabellarischer Form
Abrechnungsinformationen
Wir hoffen, Ihnen einen nützlichen Leitfaden für die immer komplexere Welt der molekulargenetischen
Diagnostik an die Hand geben zu können und freuen uns auf Anregungen und Verbesserungsvorschläge.
Bitte beachten Sie auch unser komplettes Angebot im Bereiche Biochemie und Mikrobiologie/Virologie.
Mit kollegialen Grüßen
Dr. med. Hanns-Georg Klein
Dr. med. Imma Rost
1
Impressum
© 2017. Alle Rechte vorbehalten
Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsdiagnostik (MVZ)
Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen
Leistungsverzeichnis und Leitfaden für die Praxis
Herausgegeben von Dr. med. Hanns-Georg Klein und Dr. med. Imma Rost
Redaktion: Dr. med. Hanns-Georg Klein
Grafische Gestaltung: Rüdiger Schmautz (Herrsching)
Verlag: Dr. Klein, München
Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt.
Alle Rechte, auch die der Übersetzung, des Nachdrucks und der Vervielfältigung des Buches oder Teilen
daraus, vorbehalten. Kein Teil des Werkes darf ohne schriftliche Genehmigung des Verlages in irgendeiner
Form (Fotokopie, Mikrofilm, Datenträger oder anderen Verfahren) reproduziert oder unter Verwendung
elektronischer Systeme verarbeitet, vervielfältigt oder verbreitet werden.
Wichtiger Hinweis:
Wissenschaft unterliegt einem ständigen Fluss. Für die Richtigkeit des Inhalts der einzelnen Kapitel kann
keine Garantie übernommen werden. Soweit möglich, wurden die wichtigsten Quellen für die wissenschaftlichen Laborinformationen angegeben. Der Kenntnisstand entspricht dem Zeitpunkt der Drucklegung im
Mai 2017
2
Next Generation Sequencing (NGS) in der medizinischen Diagnostik#
Intro: Molekulare Diagnostik, Plattformen, analytische Ansätze, Funktionsweise, Bioinformatik
9
Multi-Gen-Panel-Sequenzierung (MGPS) bei Seltenen Erkrankungen (simultane Sequenzierung
mehrerer Gene, die bisher nur stufenweise mit großem Aufwand untersucht werden konnten)
18
Humangenetik
Multi-Gen-Panels bei hereditären Tumorerkrankungen (simultane Sequenzierung von “Core
Genes“ (Haupt-Genen) und krankheitsassoziierten “Risk Genes“(Risiko-Genen)
205
neonatalis Diagnose, Früherkennung und Bestätigung von schwerwiegenden ErNeonatalis,
krankungen des Neugeborenen, Säuglings und Kleinkindes
211
Ultratiefe Sequenzierung (Deep Sequencing) einzelner Gene (z.B. mit 1.000 - 10.000-facher
Abdeckung) zum Nachweis geringgradiger Keimbahnmosaike (1-5%) bei Seltenen Erkrankungen
215
Multi-Gen-Panel in der Reproduktionsmedizin
222
®
Exom-Sequenzierung (Whole Exome [WES] oder Clinical Exome [CES] Sequenzierung bei klinisch
und genetisch sehr heterogenen Krankheitsbildern wie z.B. schweren Entwicklungsstörungen)
213
Multi-Gen-Panels bei Leukämien und Lymphomen (simultane Sequenzierung von mehreren
molekularen Markern mit mindestens 1.000-facher Abdeckung zur Erfassung von Mosaiken)
216
Nicht-invasive Pränataldiagnostik,
NIPT (ultratiefe Sequenzierung von zellfreier
mütterlicher und fetaler DNA [cffDNA] aus mütterlichem Blut zur Detektion fetaler Aneuploidien)
225
Pathologie
“Targeted Cancer Panels“ (simultane Sequenzierung von mehreren Genen im Tumorgewebe auf
klinisch relevante somatische Mutationen)
227
Companion Diagnostics (Erfassung von Minoritäten somatischer Mutationen therapeutisch relevanter Gene im Tumorgewebe)
238
HLA-Typisierung (hochauflösend und ultrahochauflösend) simultane Sequenzierung von HLA-A, B,
C, DP, DQ, DR zur Bestimmung der Gewebeverträglichkeit in der Transplantationsmedizin
239
Mikrobiom-Analyse (simultane Sequenzierung der Gesamtheit des enteralen Bakteriengenoms zur
Erfassung von bakteriellen Fehlbesiedelungen)
241
“Liquid Biopsy“ ultratiefe Sequenzierung von zellfreier Tumor-DNA [ctDNA] im Blut auf somatische
Mutationen in tumorassoziierten Genen - Minimal Residual Disease Monitoring)
Transfusionsmedizin
Mikrobiologie / Virologie
237
HCV-/HIV-Genotyp (ultratiefe Sequenzierung von HCV-/HIV-RNA zur frühzeitigen Entdeckung von
Therapieresistenzen)
242
Cell-free DNA (ultratiefe Sequenzierung von zellfreien Nukleinsäuren im Blut auf somatische Mutationen in krankheitsassoziierten Genen - RNA Profiling)
243
Laboratoriumsmedizin
3
Multi-Gen-Panel-Sequenzierung (MGPS)
1. Augenerkrankungen ...................................................................................................................... 18
1.1 Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) und Alström-Syndrom
1.2 Retinitis Pigmentosa
1.3 Senior-Løken-Syndrom
1.4 Stickler-Syndrom (STL)
1.5 Usher-Syndrom
19
21
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23
24
2.1 Bikuspide Aortenklappe mit Risiko für Aortenstenose/-dilatation
2.2 Cutis laxa (CL)
2.3 Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS)
2.3.1 EDS, autosomal-dominante Subtypen
2.3.2 EDS, autosomal-rezessive Subtypen
2.3.3 EDS, seltene Formen, allelisch, Differenzialdiagnosen
2.4 Kollagen 4-assoziierte intrazerebrale Blutungen
2.5 Loeys-Dietz-Syndrom
2.6 Marfan-Syndrom (MFS) und Typ 1 Fibrillinopathien
2.7 MFS-ähnliche Erkrankungen
2.8 Thorakale Aortenerkrankungen
2.8.1 Thorakale Aortenerkrankungen, familiär, nicht-syndromal
2.8.2 Thorakale Aortenerkrankungen mit dem Risiko der Aortendissektion
2.8.3 Thorakale Aortenerkrankungen, selten syndromal
2.8.4 Thorakale Aortenerkrankungen, selten syndromal, rezessiv; Cutis laxa , X-gebunden
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3.1 Jeune-/Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom
3.2 Kraniosynostosen
3.3 Osteogenesis Imperfecta (OI)
3.4 Stickler-Syndrom (STL)
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4.1 Sphärozytose, hereditäre (HS)
45
5.1 Autismus
5.2 CDG-Syndrom
5.3 Coffin-Siris-Syndrom
5.4 Cornelia-de-Lange-Syndrom
5.5 GPI-Ankerdefekte/Hyperphosphatasie-mentale Retardierungssyndrom
5.6 Großwuchssyndrome
5.7 Kabuki- Syndrom
5.8 Makrozephalien
5.9 Mikrozephalien, primär, AR (MCPH) - Mikrozephalie-Kleinwuchs-Syndrome
5.10 Rett-Syndrom und ähnliche Erkrankungen
5.11 Robinow-Syndrom
5.12 Rubinstein-Taybi-Syndrom (RTS)
5.13 Sprachentwicklungsstörungen
5.14 Tubulinopathien / Hirnfehlbildungen
5.15 X-Gebundene Mentale Retardierung
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6.1 Hereditäre periodische Fiebersyndrome (HPF)
72
7.1 Arrhythmogene Erkrankungen
7.1.1 Arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie
7.1.2 Brugada-Syndrom (BrS)
7.1.3 Catecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT)
7.1.4 Dilatative Kardiomyopathie (DCM)
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2. Bindegewebserkrankungen/Aortenerkrankungen ................................................................... 26
3. Bindegewebserkrankungen/Skeletterkrankungen ...................................................................... 38
4. Blut und blutbildendes System......................................................................................................... 45
5. Entwicklungs- und Wachstumsstörungen ................................................................................. 46
6. Fiebersyndrome .................................................................................................................................. 72
7. Herzerkrankungen .............................................................................................................................. 73
4
7.1.5 Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM)
7.1.6 Long QT-Syndrom (LQTS)
7.1.7 Non-compaction Kardiomyopathie (NCCM)
7.2 Angeborene Herzfehler
7.2.1 Alagille-Syndrom
7.2.2 Herzfehler, Heterotaxie assoziierte
7.2.3 Herzfehler, isolierte
7.2.4 Herzfehler/RASopathien
7.2.5 Herzfehler, syndromale
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8.1 Agammaglobulinämie, hereditär
8.2 Neutropenie, kongenital
8.3 Kombinierte T- und B-Zellimmundefekte
91
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94
Humangenetik
8. Immundefekte (im Kindesalter), primäre ..................................................................................... 91
9. Lungenerkrankungen ....................................................................................................................... 98
9.1 Cystische Fibrose (Mukoviszidose, CF)
98
9.2 Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) / diffuse parenchymatöse Lungenerkrankungen (DPLD) 99
9.3 Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
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12.1 Alzheimer Erkrankung, familiär
12.2 Ataxien
12.2.1 Ataxie mit Okulomotorischer Apraxie (AR)
12.2.2 Ataxie: Leukoencephalopathie mit Verlust der weißen Substanz
12.2.3 Ataxien, episodisch
12.2.4 Ataxien, spastisch
12.2.5 Ataxien, Spinocerebellär, autosomal-dominante
12.2.6 Ataxien, Spinocerebellär, autosomal-rezessive
12.2.7 Ataxien, syndromale Formen
12.3 Choreatiforme Bewegungsstörungen
12.4 Hyperekplexie
12.5 Hereditäre Neuropathien
12.6 Epilepsien, genetisch bedingt
12.6.1 Absence-Epilepsie
12.6.2 Benigne familiäre Epilepsie (neonatal, infantil)
12.6.3 Epilepsien mit erhöhter Therapierelevanz
12.6.4 Familiäre hemiplegische Migräne
12.6.5 Fiebergebundene Anfälle/Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen Plus (GEFS+)
12.6.6 Fokale Epilepsien
12.6.7 Frühkindliche epileptische Enzephalopathien
12.6.8 Generalisierte, juvenile, myoklonische Epilepsien
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13.1 Alport-Syndrom
13.2 Angeborene Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)
13.2.1 Fehlbildungen der ableitenden Harnwege
13.2.2 Nierenagenesie/Hypoplasie
13.2.3 Renale tubuläre Dysgenesie
13.3 Nephronophthise (NPHP)
13.4 Nephrotisches Syndrom (NS)/Fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS)
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155
Transfusionsmedizin
11.1 Core-Myopathien
11.2 Hypokaliämische periodische Paralysen (HypoPP)
11.3 Muskelatrophien, spinale (SMA)
11.4 Muskeldystrophien
11.5 Muskeldystrophien, kongenitale
11.6 Muskeldystrophien, progressive
11.7 Myopathien, kongenitale
11.8 Myopathien, myofibrilläre
11.9 Myopathien, nicht-dystrophische und periodische Paralysen
11.10 Stoffwechselmyopathien
Pathologie
10. Mitochondriale Erkrankungen ...................................................................................................... 102
11. Muskelerkrankungen ...................................................................................................................... 103
Laboratoriumsmedizin
Mikrobiologie/Virologie
12. Neurogenetische Erkrankungen ................................................................................................. 119
13. Nierenerkrankungen ....................................................................................................................... 144
5
13.5 Nierenerkrankungen, polyzystische
13.6 Hyperoxalurie
157
159
14. Pankreatitis, hereditäre ............................................................................................................... 160
15. RASopathien .................................................................................................................................... 161
15.1 Cardio-Fazio-Cutanes-Syndrom
15.2 Costello-Syndrom
15.3 LEOPARD-Syndrom
15.4 Noonan-Syndrom
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165
16. Schwerhörigkeit/Taubheit ............................................................................................................. 167
16.1 Taubheit, autosomal-dominant
16.2 Taubheit, autosomal-rezessiv
16.3 Taubheit, syndromal
16.4 Taubheit, mitochondrial
16.5 Usher-Syndrom (USH)
173
173
174
174
175
17. Stoffwechselerkrankungen .......................................................................................................... 177
17.1 Congenitale Defekte der Glykosylierung (CDG)
17.2 Fettstoffwechselstörungen
17.3 Hereditäre Hämochromatose
17.4 Harnstoffzyklus-Defekte
17.5 Hyperoxalurie
17.6 Maligne Hyperthermie (MH)
17.7 Maturity-onset-Diabetes of the Young (MODY)
17.8 Mukopolysaccharidosen (MPS)
17.9 Porphyrien
177
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184
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18.1 Bardet-Biedl-Syndrom (BBS)
18.2 Heterotaxie
18.3 Jeune-/Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom
18.4 Joubert-Syndrom
18.5 Meckel-Gruber-Syndrom
18.6 Nephronophthise (NPHP)
18.7 Oro-fazio-digitales Syndrom (OFS)
18.8 Polyzystische Nierenerkrankungen
18.9 Primäre ziliäre Dyskinesie
18.10 Senior-Løken-Syndrom
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201
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204
18. Ziliopathien ....................................................................................................................................... 189
MGPS bei hereditärer Tumorprädisposition
19. Hereditäre Tumorsyndrome ....................................................................................................... 205
19.1 Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom
19.2 Hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom (HNPCC)
19.3 Gastrointestinale Polyposis-Syndrome
19.4 Multiple Endokrine Neoplasien
19.5 Phäochromozytom/Paragangliom
neonatalis® bei Erkrankungen des Neugeborenen
205
206
207
209
210
20. Erkrankungen des Neugeborenen und Säuglings .................................................................. 211
20.1
20.2
6
neonatalis basic [18 Gene]
®
neonatalis extended [> 600 Gene]
®
211
211
Clinical Exome Sequencing (CES) / Whole Exome Sequencing (WES)
21. CES/WES bei kindlicher Entwicklungsverzögerung ................................................................. 213
Ultradeep Sequencing einzelner Gene bei Seltenen Erkrankungen
22. Nachweis von Mosaiken am Beispiel des Tuberöse Sklerose Complex (TSC).................. 215
Humangenetik
MGPS und Ultradeep Sequencing (UDS) bei Leukämien und Lymphomen
23.1 Akute myeloische Leukämie (AML)
23.2 Myelodysplastisches Syndrom (MDS)
23.3 Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML)
23.4 Atypische chronische myeloische Leukämie (aCML)
23.5 Chronische myeloische Leukämie (CML)
23.6 Chronische Neutrophilenleukämie (CNL)
23.7 Polyzythämia Vera (PV)
23.8 Primäre Myelofibrose (PMF)
23.9 Essentielle Thrombozythämie (ET)
23.10 Mastozytose
216
218
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219
219
219
219
220
220
220
24.1 Akute lymphatische Leukämie (ALL)
24.2 Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
24.3 Haarzellleukämie (HZL)
24.4 Morbus Waldenström (MW)
24.5 Lymphom allgemein
24.6 Großzellige granuläre Lymphozyten-Leukämie (T-LGL, NK-LGL)
220
220
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221
221
221
25.1 Hypogonadotropher Hypogonadismus, Kallmann-Syndrom
25.2 Vorzeitige Ovarialinsuffizienz (POF)
222
224
Pathologie
23. Erkrankungen der myeloischen Zellreihe .................................................................................. 216
Prenatalis® - Nicht-invasiver Pränataltest (NIPT)
Mikrobiologie/Virologie
Multi-Gen-Panels in der Reproduktionsgenetik
Transfusionsmedizin
24. Erkrankungen der lymphatischen Zellreihe ............................................................................ 220
26. Nachweis einer Trisomie 21, 18, 13
Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen X und Y ................................................... 225
“Targeted Cancer Panels“an Tumormaterial
27. Tumoren des Gastrointestinaltraktes ......................................................................................... 227
28. Schilddrüsenkarzinom
29. Ovarialkarzinom
227
227
228
Laboratoriumsmedizin
27.1 Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
27.2 Kolorektales Karzinom (CRC)
27.3 Pankreaskarzinom
............................................................................................................. 228
........................................................................................................................ 229
30. Malignes Melanom ......................................................................................................................... 229
31. Lungenkarzinom (NSCLC) .............................................................................................................. 230
32. Harnblasenkarzinom ................................................................................................................... 231
7
33. Tumoren des Nervensystems ................................................................................................... 231
33.1 Gliome
33.2 Medulloblastom
33.2 Paragangliom und Phäochromozytom
Liquids
231
234
236
34. Liquid Biopsy/Liquid Profiling zum Nachweis von zirkulierenden
Tumorzellen und zirkullierenden zellfreien Tumor-Nukleinsäuren ....................................... 237
“Companion Diagnostics“ an Tumormaterial
35. Companion Diagnostics ............................................................................................................. 238
HLA-Typisierung
36. HLA-Typisierung ........................................................................................................................... 239
36.1 Hochauflösende HLA-Typisierung
36.2 Ultrahochauflösende HLA-Typisierung
163
Mikrobiologie/Virologie
240
240
37. Mikrobiom-Analyse ........................................................................................................................ 241
38. HIV/HCV Genotypisierung und Resistenztestung .................................................................. 242
Laboratoriumsmedizin
39. cf-DNA-Analyse ........................................................................................................................... 243
Abrechnung
Liste der Erkrankungen/Syndrome
Liste der Gene
8
245
247
259
Next Generation Sequencing oder die Evolution der molekularen Diagnostik
Die technischen Möglichkeiten, das Erbgut von Mensch, Tier und Pflanzen, aber auch das von Infektionserregern, Mikroorganismen oder Parasiten - kurz der gesamten belebten Materie - zu analysieren, haben
sich seit 2007 durch Entwicklung neuer Hochdurchsatz-Methoden, die unter dem Begriff “Next Generation
Sequencing” (NGS) zusammen gefasst werden, dramatisch weiterentwickelt. Wurde der vorläufige Abschluss des Humanen Genom-Projekts (HGP) im Jahr 2000 noch als Durchbruch in der biomedizinischen
Forschung durch tausende beteiligte Wissenschaftler gefeiert, kann heute ein Humanes Genom von einem
technisch versierten Mitarbeiter innerhalb von einer Woche in hoher Qualität sequenziert werden.
Die Kosten für die Sequenzierung von einem kompletten menschlichen Genom haben sich in den
vergangenen 15 Jahren von 100 Mio US$ auf nunmehr etwas mehr als 1.000 US$ reduziert. Gleichzeitig hat sich der Durchsatz der Geräte unter der Annahme einer 100-fachen Abdeckung/Base
ebenfalls um den Faktor 100.000 erhöht. Zu berücksichtigen sind allerdings Leseweiten, schlecht
abgedeckte Bereiche (geringe Coverage) und ca. 10% Lücken (Gaps), so dass der Einsatz der
Gesamt-Genomsequenzierung für die Diagnostik derzeit noch nicht empfohlen wird [Klein HG et
al, J Lab Med 38:221 (2014)].
Die gewaltigen technologischen Fortschritte in den DNA-Sequenziertechnologien übertreffen sogar die Geschwindigkeit der Weiterentwicklung von Speichermedien in der IT-Industrie (sog. Moore´sches Gesetz)
und ein Ende der Entwicklung ist derzeit noch nicht abzusehen [Klein HG und Rost I, Bundesgesundheitsbl
58:113, (2015)]. Auch für die Anwendungen in der Diagnostik haben die Hochleistungs-Sequenziertechnologien erhebliche Bedeutung. So wird in der Humangenetik bereits darüber diskutiert, seltene Erkrankungen
anstatt der bisher üblichen Zieldiagnostik grundsätzlich einer Genomanalyse zu unterziehen. Aber wie geht
man mit Zusatzbefunden um, die ein Risiko für eine spätmanifestierende neurodegenerative Erkrankung
erkennen lassen? Wie kommuniziert man die zahlreichen unklaren genetischen Varianten, deren Interpretation zum heutigen Zeitpunkt noch nicht möglich ist? Wie klärt man Patienten im Sinne des Gendiagnostikgesetzes (GenDG) über Wesen, Bedeutung und Tragweite einer Genomanalyse auf? Kann ein Recht auf
Nichtwissen oder Datenschutz im Zeitalter des “Data Sharing“ und der “Digitalisierung der Medizin“ überhaupt noch gewährleistet werden? Auch in der Pathologie tun sich bisher ungekannte Fragen auf: Inwieweit
sind somatische Neumutationen, die in geringer Anzahl im Tumor nachweisbar sind, überhaupt therapierelevant? Die Liste der offenen Fragen könnte man nach Belieben verlängern. Weder die medizinischen
Fachgesellschaften noch die Ärztliche Selbstverwaltung, geschweige denn der Gesetzgeber oder die Regulierungsbehörden kommen der Dynamik der Prozesse hinterher. Dies wird jedoch die Entwicklung nicht
stoppen, sondern sollte Ansporn für eine aktive Mitgestaltung der Zukunft sein.
9
Next Generation Sequencing (NGS) - Plattformen am MVZ Martinsried
Illumina HiSeq 2500
Leseweite ca. 2 x 125 bp
Illumina NextSeq 500
Leseweite ca. 2 x 150 bp
Illumina MiSeq Benchtop Sequencer
Leseweite ca. 2 x 300 bp
Ion Torrent PGA
Leseweite ca. 1 x 200 bp
Roche GS FLX
Leseweite ca. 600 bp
Roche GS FLX+
Leseweiten >1.200 bp
Roche 454 Junior
Leseweite ca. 600 bp
Durchsatz*: 1.000 Gb/Lauf (6 Tage)
Durchsatz*: 40-120 Gb/Lauf (48 Std.)
Durchsatz*: 15 Gb/Lauf (65 Std.)
Durchsatz*: 3 Gb/Lauf (24 Std.)
Durchsatz*: 1 Gb/Lauf (10 Std.)
Durchsatz*: 1 Gb/Lauf (10 Std.)
Durchsatz*: 0,05 Gb/Lauf (8 Std.)
*Durchsatz bei NGS bezieht sich auf 1-fache Abdeckung (Coverage) je Base. Für die Diagnostik wird mindestens 20-fache Coverage gefordert.
Zum Vergleich das bisher leistungsfähigste Gerät, mit dem das Human Genom-Projekt (HGP) durchgeführt
wurde:
ABI 3730xl 96-Kapillar-Sequencer
(Leseweite ca. 800 bp)
Durchsatz: < 0,0001 Gb/Lauf (8 Std.)
Analytische Ansätze in der Humangenetik
Multi-Gen-Panel Sequenzierung (MGPS)
Der Panel-Ansatz stellt im Grunde die Weiterentwicklung der bisherigen Stufendiagnostik mittels SangerSequenzierung dar. In den vergangenen 15 Jahren wurden immer neue Gene in Assoziation mit seltenen
Erkrankungen beschrieben, was dazu geführt hat, dass auch immer mehr Gene diagnostisch untersucht
wurden. Viele der neu beschriebenen Gene sind jedoch weit seltener ursächlich als die bereits bekannten
Hauptgene (“Core Genes“ ). Daher werden auch heute noch die einzelnen Gene beginnend mit den am
häufigsten betroffenen Regionen stufenweise analysiert, um den Aufwand auf ein sinnvolles Maß zu begrenzen.
Nun können aufgrund des enormen Durchsatzes der NGS-Methoden alle bekannten krankheitsassoziierten
Gene in einem Panel-Ansatz parallel analysiert werden, wodurch der technische Aufwand deutlich reduziert
wird. In gleichem Maße steigt allerdings der Aufwand für die Interpretation der zahlreichen
Varianten, die bei der simultanen Analyse von mehreren Genen anfällt, deutlich an. Dennoch stellen die
Panel-Ansätze in der Diagnostik von seltenen Erkrankungen heute die Methode der Wahl dar, eine Tatsache,
die leider in Deutschland vom Gemeinsamen Bundesausschuß (G-BA) und den Spitzenverbänden über
Jahre hinweg ignoriert wurde.
Die Vorteile der Panel-Ansätze gegenüber Exom- oder Genom-weiten Ansätzen liegen derzeit noch
1) in der Qualität der analysierten Genabschnitte (keine Lücken, alle Bereiche sicher abgedeckt*),
2) in geringeren Kosten für die Reagenzien und
3) in der Vermeidung von unerwünschten Zusatzbefunden.
* eine lückenlose Abdeckung und diagnostische Qualität kann nur erreicht werden, wenn die Panel-Gene gleichzeitig
auch auf das Vorliegen von Mikrodeletionen untersucht werden (Klasse A-Analysequalität).
10
Clinical Exome Sequenzierung (CES)
Im Vergleich zu Whole Exome Sequencing (WES), bei der alle proteincodierenden Bereiche angereichert
und sequenziert werden, wird bei Clinical Exome Sequencing (CES) ein Subset des Exoms angereichert.
Hierbei wird auf krankheitsassoziierte Gene fokussiert, die in der Human Gene Mutation Database (HGMD)
beschrieben sind. Die angereicherte Region umfasst hierbei derzeit, je nach Anbieter, zwischen 2.742 Gene
(Agilent Inherited Disease) und 4.813 Gene (Illumina TruSightOne) und damit bis zu 62.000 Exons (weitere
Informationen und vollständige Genliste siehe auf www.agilent.com bzw. www.illumina.com). Der Vorteil
der CES liegt in der Vorauswahl von krankheitsrelevanten Genen, die die Interpretation der identifizierten
Varianten erleichtert und gleichzeitig das Auftreten von Varianten unklarer Signifikanz und das Vorkommen
von Zusatzbefunden minimiert. CES ist flexibel einsetzbar für verschiedene Indikationen wie ursächlich ungeklärte Entwicklungsstörungen sowie Erkrankungen, die durch Mutationen in mehreren verschiedenen
Genen bedingt sein können. Eine vollständige, lückenfreie Analyse ist allerdings bei CES nicht möglich, da
- mit vertretbarem Aufwand - weder für alle untersuchten Gene eine MLPA durchgeführt werden, noch in
allen Bereichen eine vollständige Abdeckung erreicht werden kann.
Die Untersuchung mit CES ist derzeit keine Regelleistung der Krankenkassen. Vor der Untersuchung muss
daher eine Kostenübernahme bei der Krankenversicherung beantragt werden. CES unterliegt den Regelungen des Gendiagnostik-Gesetzes (GenDG), d.h. es ist eine ausführliche Aufklärung und eine schriftliche Einwilligung des Patienten, sowie vor prädiktiven Analysen (d.h. Untersuchung von Gesunden) zusätzlich eine
genetische Beratung erforderlich. Da der Untersuchungsansatz sehr viele krankheitsassoziierte Gene umfasst, bieten wir für bestimmte Erkrankungen (z.B. hereditäre Krebserkrankungen oder neurodegenerative
Erkrankungen) im Rahmen der Aufklärung und/oder genetischen Beratung eine Wahlmöglichkeit, diese
Gene in die Auswertung mit einzubeziehen oder auszublenden (Opt-in/Opt-out).
Genom
3 Gb
Exom
50 Mb
(ca. 20.000 Gene)
Clinical Exom
7-12 Mb
(2.742-4.813 Gene)
Schematische Darstellung der großen analytischen Ansätze in der Humangenetik: Clinical Exome
(2.742-4.813 Gene, 7-12 Mb), Whole Exome (ca. 20.000 Gene, 50 Mb), Whole Genome (ca. 20.000
Gene plus nicht-codierende Genregionen, 3.000 Mb).
Whole Exome Sequencing (WES)
Whole Exome Sequencing (WES) umfasst die Anreicherung und Sequenzierung aller proteincodierenden
Bereiche (ca. 20.000 Gene), wohingegen bei Clinical Exome Sequencing (CES) nur ein Subset des Exoms
(krankheitsassoziierte Gene) angereichert wird. WES hat sich in der jüngeren Vergangenheit als hervorragendes Mittel zur Identifikation von krankheitsverursachenden Mutationen in bisher unbekannten Genen
etabliert, sowohl im Fall von autosomal-rezessiven Erkrankungen [Ng et al, Nat Genet (2009)], wie auch
bei autosomal-dominanten Erkrankungen [Hoischen et al, Nat Genet (2010)]. Seitdem wird WES auch
immer mehr in der Diagnostik eingesetzt, vor allem bei Indikationen, bei denen Mutationen in einer Vielzahl
von Genen als krankheitsverursachend in Frage kommen.
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Mehrere Studien in den letzten beiden Jahren, in denen Patienten mit schwerer Intelligenzminderung
(IQ<50) mittels neuer Hochdurchsatz-Techniken wie der Exom-Sequenzierung untersucht wurden, konnten
bestätigen, dass autosomal-dominante Neumutationen offenbar in erheblichem Umfang zur Ursache der
schweren Intelligenzminderung beitragen [z. B. Vissers et al, Nat Genet (2010), de Lig et al, NEJM (2012)
und Rauch et al, Lancet (2012)].
Während bei chromosomalen Trisomien das Risiko mit dem mütterlichen Alter steigt, nimmt die Rate an
autosomal-dominanten Neumutationen mit dem väterlichen Alter zu [Veltman et al, Nat Rev Genet (2012)].
Bei den untersuchten Patienten wurden Varianten in verschiedenen Genen gefunden, wobei in der Studie
von de Ligt et al bei 16% der Patienten eine kausale Mutation in einem bereits im Zusammenhang mit Entwicklungsstörungen beschriebenen Gen gefunden wurde, bei Rauch et al bei 35% der Patienten. Man geht
daher nach diesen Studien davon aus, dass bis zu 50% der schweren, nicht-syndromalen Entwicklungsstörungen durch de novo-Punktmutationen und kleine Indels verursacht werden, wobei eine große genetische Heterogenität zu beobachten ist. Mutationen in noch unbekannten bzw. nicht im Zusammenhang mit
Entwicklungsstörungen bekannten Genen erfordern allerdings noch einen immensen Aufwand an integrierter Diagnostik (einschließlich funktioneller Tests), um den ursächlichen Zusammenhang zu beweisen,
weshalb WES nur in besonderen Fällen für den Routineeinsatz geeignet ist.
Zusätzlich zu der Diagnostik von Entwicklungsstörungen kann WES genutzt werden, um die bestehende
Diagnostik zu erweitern. Im Bereich der Epilepsien, Ziliopathien (Joubert-Syndrom) und weiteren Indikationen ist der Einsatz von WES nach Rücksprache möglich.
Whole Genome Sequencing (WGS)
Im Vergleich zum Clinical Exome Sequencing (CES), bei dem ein Subset des Exoms angereichert und sequenziert wird oder Whole Exome Sequencing (WES), bei dem alle proteincodierenden Bereiche analysiert
werden, handelt es sich bei Whole Genome Sequencing (WGS) um die Sequenzierung des gesamten Genoms, d.h. auch aller nicht codierenden Regionen (weitere Informationen siehe auf www.illumina.com).
Der Vorteil der WGS liegt vor allem darin, dass keine Anreicherungsartefakte entstehen, da es sich um die
direkte Analyse einer aus genomischer DNA hergestellten Library handelt. Hierdurch ist auch ein Nachweis
von Copy Number Variations (CNVs) möglich. Aufgrund der Kosten, der Datenqualität und vor allem der zu
erwartenden besonders hohen Anzahl von unklaren Varianten (VUS) hat sich der Einsatz von WGS in der
Routine-Diagnostik noch nicht durchgesetzt. Eine umfassende Aufklärung nach den Vorgaben des Gendiagnostikgesetzes (GenDG) ist bei WGS kaum noch möglich. WGS wird derzeit daher vor allem in der Erforschung von seltenen Erkrankungen und in der Onkologie (Tumorgenome) eingesetzt (Klein HG et al, J Lab
Med 38:221, 2014; Klein HG und Rost I, Bundesgesundheitsbl 58:113, 2015).
Wie funktionieren NGS-Technologien?
Bei der Illumina Sequencing-by-Synthesis (SBS)-Methode wird die fragmentierte Template DNA über spezifische Adaptoren kovalent an einen Glasobjektträger (FlowCell) gebunden, auf dem die Sequenzierreaktion stattfindet. Von dem gebundenen Startmolekül ausgehend werden durch einen PCR-ähnlichen Schritt
Cluster aus identischen Molekülen gebildet (Bridge Amplification). Die Sequenzierung erfolgt zyklisch und
nutzt reversible Terminatorchemie sowie fluoreszenzmarkierte Nukleotide. In jedem Zyklus wird genau ein
Nukleotid komplementär zu der Template-DNA eingebaut. Ein besonderes Merkmal der SBS-Methode ist
die sog. “paired-end-Sequenzierung”. Hierbei werden die zu sequenzierenden DNA-Fragmente von jeder
Seite mit einer vorher festgelegten Leseweite von 100-250 bp sequenziert. Je nach Größe der DNA-Fragmente können diese Reads überlappen oder durch einen nicht-sequenzierten DNA-Teil (Insert) getrennt
sein. Dieser Ansatz bietet Vorteile bei der bioinformatischen Auswertung und kann die Genauigkeit der
Analysen signifikant erhöhen.
Roche 454 Sequenziersysteme verwenden Emulsions-PCR (emPCR) für die klonale Amplifikation der Proben, gefolgt von hoch-parallelem Pyrosequencing. Während der emPCR wird die zu sequenzierende DNA
an spezifische Beads gebunden und klonal amplifiziert. Die DNA tragenden Beads werden dann angereichert
und in spezielle Reaktionskammern auf sog. Pico Titre Plates (PTP) befördert, welche alle für die Sequenzierung benötigten Reagenzien enthalten. Anschließend werden sequenziell Fluoreszenz-Desoxyribonucleotide (dATP, dTTP, dCTP, dGTP) zugegeben. Bei Komplementarität zur Base des Templates erfolgt der
Einbau des korrespondierenden Desoxy-Nukleotids und die Emission eines Lichtsignals. Sind in der zu sequenzierenden DNA mehrere aufeinanderfolgende, identische Nukleotide (Homopolymere) vorhanden,
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werden mehrere gleiche Nukleotide nacheinander eingebaut und das korrespondierende Lichtsignal ist
proportional stärker.
Life Technologies Sequenziersysteme (z.B. Ion Torrent PGA oder Proton) basieren auf einer pH-vermittelten
Sequenzierung und werden auch als “Post-Light“-Sequenzierung bezeichnet. Die Methode folgt einem Sequenzierung-durch-Synthese-Ansatz (SGS) insofern, dass ein DNA-Template durch sequentiellen Nukleotideinbau komplementiert wird. Die Methode zur Detektion der eingebauten Nukleotide unterscheidet
sich allerdings substantiell von den vorher beschriebenen Methoden durch den Verzicht auf ein optisches
Signal. Der Einbau eines Nukleotids involviert das Formen einer kovalenten Bindung unter Freisetzung eines
Pyrophosphats und eines positiv geladenen Wasserstoffions. Der Einbau eines Nukleotids durch die DNAPolymerase wird bei dem Ion Torrent-System durch eine Änderung des pH-Wertes, ausgelöst von dem freigesetzten Wasserstoffion, detektiert. Die zu sequenzierende DNA wird in Mikroreaktionskammern auf
einen Halbleiterchip gebracht. Diese Reaktionskammern enthalten die DNA-Polymerase, die verschiedenen
Nuleotide werden sequentiell zugesetzt. Komplementäre Nukleotide werden von der Polymerase eingebaut
und die freigesetzten Wasserstoffionen werden von einer ionensensitiven Schicht unter den Reaktionskammern detektiert. Wie bei der Roche 454 Technologie kann es zum Einbau von multiplen Nukleotiden
in den Template-Strang kommen, falls eine Homopolymer-Region vorliegt. Auch hier ist das detektierte
pH-Signal proportional zur Anzahl der eingebauten Nukleotide. Die Sequenzierung eines Halbleiterchips
dauert 2-4 Stunden, die Leseweite beträgt je nach eingesetztem Kit durchschnittlich 100, 200 oder 300 bp.
Es werden verschiedene Chip-Größen angeboten, die einen flexiblen Durchsatz ermöglichen: bis 10 Mb
mit dem 314 Chip, bis 100 Mb mit dem 316 Chip und bis zu 1 Gb mit dem 318 Chip.
Bioinformatik - Management von “Big Data“
Die Bioinformatik ist ein interdisziplinäres Feld der Naturwissenschaft, die Methoden für die computergestützte Analyse, Organisation und Speicherung von biologischen Daten entwickelt und implementiert. Ein
wichtiges Aufgabenfeld der modernen Bioinformatik ist die Entwicklung von spezifischer Software für die
Analyse und Extraktion von biologisch oder klinisch relevanten Daten aus großen Mengen an Rohdaten.
Die Bioinformatik hat sich zu einem essentiellen Gebiet innerhalb der molekularen Biologie entwickelt und
wird besonders in der Genetik und Genomik eingesetzt. Mithilfe von bioinformatischen Methoden und
Software wird die Sequenzierung und Annotation von Genen und Genomen und die Identifikation der
enthaltenen genetischen Varianten unterstützt. Auch die Auswertung von weiteren genomweiten Untersuchungen wie Array-CGH, Identifikation von Repeat-Regionen, die Suche nach speziellen Sequenzmustern
(Promoterregionen, Transkriptionsfaktor- oder MikroRNA-Bindestellen) oder die Erstellung von ProteinInteraktionsnetzwerken wird mittels bioinformatischer Methoden und Algorithmen durchgeführt.
Die Bioinformatik benutzt und integriert dabei Methoden aus der Informatik, Mathematik und (Bio-)
Statistik. Die Auswertung und Speicherung von biologischen Daten kann Algorithmen aus den Feldern Data
Mining, maschinelles Lernen, Datenbanktheorie und künstliche Intelligenz beinhalten. Häufig benutzte
Programmiersprachen für die Implementierung von bioinformatischer Software sind zum Beispiel Java,
Perl, Python, R, SQL oder MATLAB.
Insbesondere bei der Auswertung von NGS-Daten kommt die Bioinformatik zum Einsatz. Einzelne Auswerteschritte werden hierbei zu einer Pipeline zusammengeführt, um eine Automatisierung der Datenanalyse
zu erreichen. Die Rohdaten der Sequenzierung liegen im sogenannten .fastq-Format vor, das alle Sequenzen
und deren korrespondierende Qualitätswerte enthält. Als erstes werden die Reads den jeweiligen Patientenproben zugeordnet, die über einen eindeutigen Barcode identifiziert werden (Demultiplexing). Danach
werden die Sequenzen der einzelnen Proben an das Humangenom (hg19) aligniert (Mapping). Mit diesem
Mapping als Grundlage wird ein “Variant Call“durchgeführt, der alle Abweichungen der zu analysierenden
Sequenzen von der Referenzsequenz in Form einer Tabelle ausgibt. Diese werden neben Exonnummerierung, cDNA- und Aminosäureaustausch mit verschiedenen externen Ressourcen und Datenbanken wie
HGMD®, dbSNP, COSMIC, dbNSFP, PGX, sowie Daten aus großen, internationalen Sequenzierprojekten wie
dem Exome Variant Server (EVS) und dem Exome Aggregation Consortium (ExAC), Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM®) Informationen und experimentell verifizierten “transcription factor-binding
sites“(TFBS) annotiert. Des Weiteren werden Bereiche, die nicht ausreichend für eine diagnostische Beurteilung abgedeckt sind detektiert (Coverage <20). Diese Bereiche können gegebenenfalls mittels SangerSequenzierung nachanalysiert werden.
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MIDAS (Multiple Integration of Data Annotation Study)
Das MIDAS-Projekt setzt genetische Informationen strukturiert in einen Kontext zu Phänotyp-Merkmalen.
Die Erfassung der Phänotypdaten erfolgt mittels der international verwendeten Human Phenotype Ontology (HPO), die Zuordnung der Genotypen über den MIDAS-Algorithmus. Zu beachten sind:
- Diagnostischer Fokus (Indikationsgruppen, Gene mit Krankheitsassoziation),
- Vollständigkeit der durchgeführten Analytik (Abdeckung, diagnostische Lücken),
- Bewertung der detektierten genetischen Varianten (Klasse 1-5).
Durch die Auswertung von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen können Ähnlichkeiten in der Symptomatik
verschiedener Krankheitsbilder erkannt und gezielt für die Auswertung und Befunderstellung verwendet
werden. Das heißt neugewonnene Erkenntnisse bei der Datenerhebung und Analyse eines Patienten stehen
dann auch direkt für andere Patienten zur Verfügung, die möglicherweise von der gleichen seltenen Erkrankung betroffen sind. Die Begutachtung der Analyseergebnisse großer Mengen genetischer Daten aus
NGS-Analysen wird somit erleichtert, das Risiko für Fehlinterpretationen reduziert.
Die MIDASDatenbank nützt Informationen von allen sequenzierten Proben in anonymisierter Form zur internen Qualitätskontrolle, der Detektion von potentiellen Artefakten der Sequenzierung und zur Bestimmung der Frequenz jeder Variante in dem hausinternen Patientenkollektiv. Die Datenbank ist über ein
Webinterface abfragbar und erlaubt ein dynamisches Filtern der Daten während der Auswertung.
MIDAS
T
U
D
Y
“Core Genes“ in der humangenetischen Diagnostik
“Core Genes“ oder “Hauptgene“ beziehen sich auf ein oder mehrere klinische Kernsymptome und umfassen alle erforderlichen Gene, die obligatorisch bei der diagnostischen Abklärung einer Erkrankung oder
Verdachtsdiagnose untersucht und beurteilt werden müssen. Alle “Core Genes“ müssen zu 100% abgedeckt
sein, d.h. sie dürfen keine diagnostischen Lücken (Gaps) aufweisen [s. auch Guidelines for diagnostic nextgeneration sequencing, EuroGenTest 2014, sog. Klasse A-Analysequalität, s. auch Rehm et al, Genet Med
15:733 (2013)].
Merkmale von “Core Genes“
- Gene aus etablierter Standard-/Stufendiagnostik, für die prophylaktische oder therapeutische
Konsequenzen bereits bekannt und/oder etabliert sind (z.B. Gene aus existierenden Leitlinien oder
Empfehlungen von Fachgesellschaften),
- Gene, die aufgrund von Literatur- und Datenbank-Recherchen als (sehr wahrscheinlich) krankheitsassoziiert eingestuft werden müssen,
- Gene, deren Qualifikationskriterien regelmäßig überprüft werden.
Einschlußkriterien für “Core Genes“
-
möglichst mehrfach beschrieben, auch in verschiedenen Familien,
wissenschaftlich belegte funktionelle Signifikanz im Zusammenhang mit der Erkrankung,
diagnostische Sensitivität >1% der klinisch gesicherten Fälle,
diagnostische Sensitivität 0,1-1% bei sehr seltenen Erkrankungen und bei therapeutischer Konsequenz.
Ausschlußkriterien für “Core Genes“
- isolierte Evidenz aus Assoziationsstudien,
- genetische Varianten mit hoher Frequenz in der Normalbevölkerung in Abhängigkeit von der jeweiligen
Erkrankung und dem Vererbungsmodus.
14
Variantenklassifikation
Eine weitere wichtige Forderung der Fachgremien sind transparente und nachvollziehbare Regelungen,
nach welchen Kriterien genetische Varianten beurteilt und eingeordnet werden. Hier hat sich in den vergangenen Jahren eine Klassifikation aus 5 Kategorien durchgesetzt, die jeder Anbieter entsprechend seines
Leistungsspektrums definieren soll [Richards et al, Genet Med, 17:405 (2015) und Sukhai et al, Genet Med,
18:128 (2015)].
Klasse
5
Bezeichnung
pathogene Mutation
Beschreibung
a) ln der Literatur bzw. in genspeziﬁschen Mutations-Datenbanken als eindeutig pathogen beschriebene Mutationen
b) nicht in der Literatur beschriebene Mutationen:
- Nonsense- und Frameshift-Mutationen (Ausnahme Nonsense nahe
Carboxyterminus)
- Spleißmutationen in hochkonservierten Bereichen (+1+2/-1-2)
- Deletionen (eines oder mehrerer Exons, außer in frame)
- Sonstige als eindeutig pathogen beschriebene Varianten, deren Ursächlichkeit z.B. durch Segregations- bzw. Funktionsanalysen nachgewiesen
wurde
4
wahrscheinlich
pathogene Variante
c) nicht beschriebene Missense-Varianten, deren Aminosäuresubstitution
bei dieser Erkrankung ein sehr starkes Indiz für Ursächlichkeit darstellt
(Glycin-Substitution im COL1A1-Gen bei Osteogenesis Imperfecta, CysteinSubstitution im FBN1-Gen...)
a) Spleißvarianten in mäßig konservierten Bereichen, bei denen in silicoProgramme einen deutlichen Spleißdefekt vorhersagen (MaxEntScan
>45% Reduktion)
b) nicht beschriebene Varianten, die gemäß ACMG-Leitlinien als Klasse 4Variante eingestuft werden können
3
2
1
Variante unklarer
Signiﬁkanz
wahrscheinlich
benigne
Variante
benigne Variante/
Polymorphismus
c) nicht beschriebene Missense-Varianten, die von mind. 3 in silico-Programmen
als pathogen bewertet werden und die mit einer Häuﬁgkeit <0,01% (krankheitsabhängig) in der Normalbevölkerung auftreten und zusätzlich eine vergleichbare eindeutig pathogene Aminosäure-Substitution an derselben Position
bekannt ist
a) Varianten, die gemäß ACMG-Leitlinien als Klasse 3 eingestuft werden
b) bekannte in der Literatur kontrovers diskutierte Varianten
c) Varianten, die keiner anderen Klasse zugeordnet werden können
a) Varianten, die gemäß ACMG-Leitlinien als Klasse 2 eingestuft werden
b) Klasse 3- oder 4-Varianten, die nicht mit der Erkrankung kosegregieren
c) Varianten, die gemeinsam mit einer Klasse 5-Mutation in trans auftreten
(dominante Erkrankungen)
a) Varianten, die in der Literatur oder den Datenbanken als solche(r)
beschrieben sind
b) Varianten mit einer im Verhältnis zur Prävalenz der Erkrankung zu hohen
Frequenz in der Normalbevölkerung
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Qualitätsmerkmale entsprechend EuroGenTest-Leitlinie
Guidelines für den Einsatz von NGS in der Diagnostik
Durch die Einführung von neuen Sequenziertechnologien werden auch neue Herausforderungen an bestehende Prozesse wie die Validierung von genetischen Untersuchungen gestellt. Bisherige Guidelines für
die Test-Validierung [wie zum Beispiel Mattocks et al, (2010)] können nicht ohne Anpassungen übertragen
werden. Es ist notwendig, Qualitätskriterien und Standards für diese Technologien neu zu definieren [Guidelines for diagnostic next generation sequencing, Matthijs et al, (2015), Eur J Hum Genet, accepted,
www.eurogentest.org]. Je nach angelegten Qualitätskriterien lassen sich NGS-basierte Tests in drei Gruppen
einteilen:
Typ A Test
Diese Art von Test bietet die vollständigste Analyse die mit dem derzeitigen Stand der Technik durchführbar
ist. Das bedeutet, dass alle Zielregionen entweder ausreichend mittels NGS-Reads abgedeckt sind (Coverage
≥ 20x). Ist eine Zielregion nicht ausreichend abgedeckt, werden alle Lücken mittels Sanger-Sequenzierung
geschlossen. Bei einem Typ A Test werden alle Gene des Panels vollständig abgedeckt.
Typ B Test
Bei sehr großen MGPS-Analysen (>50 Gene) ist es oft nicht mehr möglich, für alle Gene eine lückenlose
Abdeckung zu garantieren. Deswegen werden hier nur die jeweiligen Core-Gene vollständig abgedeckt.
Nur für diese Gene werden eventuelle Lücken mittels Sanger-Sequenzierung geschlossen, Lücken in “NichtCore Genen“ bleiben bestehen. Es handelt sich hierbei um Tests, die dafür bestimmt sind, Verdachtsdiagnosen zu bestätigen, nicht jedoch um Diagnosen ausschließen zu können.
Typ C Test
Typ C Tests verwenden ausschließlich NGS-Sequenzierdaten, eventuelle Lücken werden nicht mit SangerSequenzierung geschlossen. Ein Beispiel hierfür wäre die Whole-Exome Sequenzierung bei Entwicklungsverzögerungen, bei der Hunderte von potenziell ursächlichen Genen bekannt sind. Aufgrund der
Heterogenität dieser Erkrankungsgruppe ist es kaum möglich, “Core Gene“ zu definieren.
Die Einteilung in Typ A, B und C Tests bezieht sich ausschließlich auf Sequenziertechnologien. Je nach Erkrankung und Indikationsgruppe kann es nötig sein, einzelne oder mehrere Gene zusätzlich auf Mutationen,
die mit Sequenziertechnologien nicht erkannt werden können, zu untersuchen. Hier müssen andere Analyseverfahren wie Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) oder Blotting-Analysen eingesetzt werden.
Zusatzbefunde
Der Umgang mit Zusatzbefunden, das heißt die Identifikation von pathogenen Varianten einer nicht-angeforderten Indikation, muss klar geregelt sein. Diese Art von Zusatzbefunden tritt am häufigsten bei genomweiten Untersuchungen wie WES oder WGS auf, ist allerdings auch bei MGPS nicht vollständig
ausgeschlossen. Der Umgang mit diesen Daten wird derzeit kontrovers diskutiert und reicht bis zu Empfehlungen des American College of Human Genetics, 56 Gene z.B. für Tumordispositions-Syndrome bei
jedem Patienten aktiv zu begutachten [Berg et al, (2013), Christenhusz et al, (2013); McGuire et al, (2013),
van El et al, (2013), ACMG, Green et al, (2013)]. Einigkeit besteht darüber, dass eine aktive und gründliche
Aufklärung der Patienten erfolgen muss, und diese eine Wahlmöglichkeit besitzen müssen, ob Zusatzbefunde mitgeteilt werden sollen oder nicht.
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Aufklärung und Genetische Beratung bei NGS (MGPS, CES, WES, WGS)
Die Analyse zahlreicher oder aller Gene in einem Ansatz erfordert eine besondere bzw. erweiterte Aufklärung des Patienten im Vorfeld. Bei CES, WES und v.a. WGS ist eine umfassende Aufklärung, wie sie das
GenDG vorsieht und die möglichst alle Eventualitäten einer Untersuchung erfasst, nicht mehr möglich.
Umso wichtiger ist es, die im Folgenden genannten Punkte anzusprechen und eine genetische Beratung
durchzuführen.
Humangenetik
Es muss auf die Möglichkeit von Zufalls- oder Zusatzbefunden aufmerksam gemacht werden und auf die
Möglichkeit unklarer Befunde.
Beispiel: MGPS bei der Fragestellung arrhythmogene Herzerkrankung. Es wird eine pathogene Mutation in
einem Ionenkanalgen gefunden, die auch bereits im Zusammenhang mit Epilepsie beschrieben wurde. Das
Resultat kann für die Beurteilung der Symptomatik (Synkope oder Krampfanfall), Diagnostik und Therapie
des Patienten von Bedeutung sein. Es muss im Vorfeld besprochen werden, welcher Art solche Zusatzbefunde sein können, ob bestimmte Gene (z.B. für erbliche Tumordispositionssyndrome bei CES/WES) nicht
untersucht werden (sollen), welche Zusatzbefunde mitgeteilt werden können oder sollen (s.a. Stellungnahme der GfH zu Zusatzbefunden, www.gfhev.de/de/ Newsletter/Archiv/gfh_newsletter_2013_01.htm).
Unklare Befunde: bei der Analyse einer Vielzahl von Genen nimmt die Wahrscheinlichkeit, eine Vielzahl
von Varianten nachzuweisen, zu. Darunter werden auch solche sein, die mit dem derzeitigen Kenntnisstand
nicht eindeutig als krankheitsverursachend oder als nicht relevanter Polymorphismus einzuordnen sind.
Der Patient sollte also darauf aufmerksam gemacht werden, dass die erweiterte Diagnostik nicht unbedingt
gleichbedeutend mit einer sicheren Diagnose ist.
CES und WES sollten außerdem im Rahmen einer genetischen Beratung und in enger Kooperation mit den
betreuenden Ärzten erfolgen, um wichtige klinische Daten zu erfassen, den Untersuchungsmodus (z.B.
Trioanalyse mit Erfassung von Varianten in Proben der Eltern, Erfassung des wahrscheinlichsten Vererbungsmodus) festzulegen und eine erweiterte Aufklärung (s.o.) vorzunehmen.
17
Multi-Gen-Panel-Sequenzierung (MGPS)
1. Augenerkrankungen
Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei einigen Augenerkrankungen.
18
1.1 Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) und Alström-Syndrom
Dr. med. Sandra Wilson, Dipl.-Biol. Christina Sofeso
Humangenetik
Beim Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) handelt es sich um eine Ziliopathie, bei der eine Retinitis Pigmentosa,
Nierenfunktionsstörungen und eine Polydaktylie in Kombination mit Adipositas, einem Hypogonadismus
und Verhaltensauffälligkeiten beobachtet werden. Es handelt sich überwiegend um autosomal-rezessiv
erbliche genetische Ursachen, allerdings wurde beim Bardet-Biedl-Syndrom auch eine sogenannte “triallelische Vererbung“ beschrieben. Es können mehr als zwei Mutationen in mehr als einem Genlokus ursächlich sein, so dass zu einer autosomal-rezessiven Vererbung zweier Mutationen in einem Gen noch
eine weitere Mutation in einem anderen BBS-Gen als Modifikator zur klinischen Ausprägung der Erkrankung
beitragen kann. Inzwischen wurden bereits 20 verschiedene BBS-Gene und weitere Modifikator-Gene beschrieben. In etwa 80% der klinisch diagnostizierten Fälle werden Mutationen in den bisher bekannnten
BBS-Genen detektiert, wobei die Gene BBS1 und BBS10 bei Europäern am häufigsten betroffen sind
(23 bzw. 20% der Fälle).
Beim Alström-Syndrom handelt es sich um eine seltene Erkrankung, die phänotypische Ähnlichkeiten zum
Bardet-Biedl-Syndrom zeigt und die durch autosomal-rezessive genetische Veränderungen im ALMS1-Gen
verursacht wird. Zu den Symptomen des Alström-Syndroms gehören eine Retinitis Pigmentosa, eine Adipositas, Nieren- und Leberfunktionsstörungen, eine Insulin-Resistenz und Hyperinsulinämie sowie eine
dilatative Kardiomyopathie.
Literatur
Schmidts, J Pediatr Genet 3:46 (2014) / Barker et al, Organogenesis 10:96 (2014) / Romani et al, Lancet Neurol 12:894 (2013) /
Ronquillo et al, Vision Res 75:88 (2012) / Brugmann et al, Am J Med Genet A 152A:2995 (2010)
Basisdiagnostik
Bardet-Biedl-Syndrom
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erweiterte Diagnostik
ARL6, BBIP1, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, IFT27,
LZTFL1, MKKS, MKS1, TRIM32, TTC8
24,8 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ARL6, BBIP1, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, IFT27, LZTFL1, MKKS, MKS1, TRIM32,
TTC8 | ALMS1, CCDC28B, CEP290, IFT74, IFT172, NPHP1, SDCCAG8, TMEM67, WDPCP
80,1 kb
19
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Bardet-Biedl-Syndrom
Erkrankung
Alström Syndrom
Bardet-Biedl Syndrom Phänotyp
Bardet-Biedl Syndrom Phänotyp
Bardet-Biedl Syndrom Typ 1
ICD-10
-
Q87.89
203800
-
209900
Q87.89
NPHP1
BBS2
606151
BBS4
600374
~2,3 %
604896
~5,8 %
608132
~1,2 %
Q87.89
Q87.89
Bardet-Biedl Syndrom Typ 4
615982
Q87.89
Bardet-Biedl Syndrom Typ 5
Bardet-Biedl Syndrom Typ 6
Bardet-Biedl Syndrom Typ 7
Bardet-Biedl Syndrom Typ 8
Bardet-Biedl Syndrom Typ 9
615983
605231
615984
615985
615986
Q87.89
Q87.89
TTC8
MKS1
609883
WDPCP
613580
615992
Q87.89
Q87.89
BBIP1
Bardet-Biedl Syndrom Typ 19
615996
Q87.89
209900
CEP290
Q87.89
Q87.89
Bardet-Biedl Syndrom, Modiﬁer of
BBS12
SDCCAG8
615994
209900
BBS10
Q87.89
Bardet-Biedl Syndrom Typ 17
Bardet-Biedl Syndrom, Modiﬁer of
603650
602290
Bardet-Biedl Syndrom Typ 15
617119
608845
TRIM32
Q87.89
?Bardet-Biedl Syndrom Typ 20
209901
Q87.89
615990
615995
-
607968
Bardet-Biedl Syndrom Typ 13
Bardet-Biedl Syndrom Typ 18
607100
BBS9
Q87.89
Q87.89
615993
-
607590
615989
Bardet-Biedl Syndrom Typ 16
BBS5
606844
607386
BBS7
Bardet-Biedl Syndrom Typ 12
615991
ARL6
Q87.89
Q87.89
Q87.89
Bardet-Biedl Syndrom Typ 14
BBS1
MKKS
615987
615988
IFT172
Q87.89
Bardet-Biedl Syndrom Typ 10
Bardet-Biedl Syndrom Typ 11
OMIM Gen Diag. Sensitivität
ALMS1
615981
600151
Gen
Q87.8
Bardet-Biedl Syndrom Typ 2
Bardet-Biedl Syndrom Typ 3
20
OMIM-P
Q87.89
Q87.89
Q87.89
610148
610683
610142
~8,1 %
<1%
<1%
~1,5 %
~6 %
~20 %
<1%
~5 %
~4,5 %
<1%
<1%
<1%
613605
<1%
606568
IFT27
615870
CCDC28B
610162
TMEM67
~23,2 %
613524
LZTFL1
IFT74
-
608040
609884
<1%
<1%
-
-
1.2 Retinitis Pigmentosa
Dr. rer. nat. Christoph Marschall
Familiäre Retinopathien treten bei verschiedenen Erkrankungen mit überlappender Symptomatik auf wie
Retinitis Pigmentosa (RP), Lebersche kongenitale Amaurose (LCA), Stargardt Erkrankung, Usher-Syndrom
(USH), Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) und Senior-Løken-Syndrom.
Humangenetik
Die Inzidenz der RP beträgt 1:3.000-5.000, wobei die syndromalen Erkrankungen seltener sind. In den meisten Fällen ist nur die Retina klinisch betroffen. Die Symptomatik ist gekennzeichnet durch eine Nachtblindheit und ein langsam progredientes Nachlassen des zentralen Sehens ab ungefähr dem 20. Lebensjahr, das
zunächst auf die Degeneration der Stäbchen-Photorezeptoren auf der Retina beschränkt ist. Später können
auch noch die Zapfen betroffen sein. Es gibt allerdings auch syndromale Erkrankungen, bei denen die Dystrophie der Retina das erste Symptom ist und die sich im Frühstadium schlecht differenzieren lassen.
Patienten mit Usher-Syndrom zeigen neben der RP auch noch einen Hörverlust. Sogar bei den reinen
Retinopathien kann die Differenzialdiagnostik schwierig sein, da die Symptomatik oft überlappt und sich
durch den meist progredienten Verlauf das volle Spektrum der Erkrankung erst nach Jahrzehnten zeigen
kann. Zusätzlich ist intrafamiliäre Variabilität bekannt. Die Ursachen der RP sind sehr heterogen, da über
80 ursächliche Gene bekannt sind. 35-60% der RP-Fälle werden autosomal-rezessiv, 15-25% autosomaldominant und 15% X-gekoppelt vererbt. Mutationen im USH2A-Gen verursachen 10-15% einer syndromalen Form der RP - das autosomal-rezessiv vererbte USH. Bei den autosomal-rezessiv vererbten Formen
können in bis zu 85% Mutationen in den Genen RPGR inklusive ORF15 und RP2 nachgewiesen werden. Ungefähr 25% aller nicht syndromalen RP-Fälle lassen sich auf Mutationen im Rhodopsin-Gen (RHO) zurückführen, die einem autosomal-dominanten Erbgang folgen. Im NGS-Panel Augenerkrankungen können die
Gene der verschiedenen Formen der RP parallel analysiert werden (Gen-Panel Diagnostik). Bei den autosomal-rezessiven Formen ist die diagnostische Sensitivität 20-30%, bei den autosomal-dominanten Formen
80-85% und bei den syndromalen Formen über 85%.
Literatur
Almoguera et al, PLoS One 10:e0133624 (2015) / Chiang et al, Expert Rev Mol Diagn 15:1269 (2015) / Daiger et al. Clin Genet
84:.doi10.1111/cge.12203 (2013)
Basisdiagnostik
Retinitis Pigmentosa
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
EYS, PRPF31, PRPH2, RHO, RP1, RP2, RPGR
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Retinitis Pigmentosa
24,0 kb
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Gen
OMIM-Gen
Retinitis Pigmentosa 2
312600
H35.5
RP2
300757
Retinitis Pigmentosa 1
Retinitis Pigmentosa 3
Retinitis Pigmentosa 4
Retinitis Pigmentosa 7, digenisch
180100
300029
613731
608133
H35.5
RP1
H35.5
RPGR
H35.5
PRPH2
H35.5
603937
312610
RHO
180380
ROM1
180721
146690
179605
Retinitis Pigmentosa 7, digenisch
608133
H35.5
Retinitis Pigmentosa 10
180105
H35.5
IMPDH1
H35.5
CRB1
604210
H35.5
TULP1
602280
H35.5
PRPF3
607301
Retinitis Pigmentosa 9
Retinitis Pigmentosa 11
Retinitis Pigmentosa 12
Retinitis Pigmentosa 13
Retinitis Pigmentosa 14
Retinitis Pigmentosa 17
Retinitis Pigmentosa 18
Retinitis Pigmentosa 19
180104
600138
600105
600059
600132
600852
601414
601718
H35.5
H35.5
H35.5
H35.5
H35.5
RP9
PRPF31
PRPF8
CA4
ABCA4
607331
606419
607300
114760
601691
21
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Retinitis Pigmentosa 23
300424
H35.5
Retinitis Pigmentosa 20
Retinitis Pigmentosa 25
Retinitis Pigmentosa 26
Retinitis Pigmentosa 27
Retinitis Pigmentosa 28
602772
608380
613750
606068
Gen
OMIM-Gen
OFD1
300170
H35.5
CERKL
608381
H35.5
FAM161A
H35.5
H35.5
H35.5
Retinitis Pigmentosa 30
607921
H35.5
Retinitis Pigmentosa 33
610359
H35.5
Retinitis Pigmentosa 31
Retinitis Pigmentosa 35
Retinitis Pigmentosa 36
Retinitis Pigmentosa 37
Retinitis Pigmentosa 38
Retinitis Pigmentosa 39
Retinitis Pigmentosa 40
Retinitis Pigmentosa 41
609923
610282
610599
611131
613862
613809
613801
612095
H35.5
H35.5
EYS
NRL
FSCN2
TOPORS
SNRNP200
SEMA4A
180069
612424
162080
613596
607643
609507
601664
607292
610598
H35.5
MERTK
604705
H35.5
PDE6B
180072
KLHL7
611119
H35.5
H35.5
NR2E3
USH2A
H35.5
PROM1
H35.5
PDE6A
612943
H35.5
Retinitis Pigmentosa 44
613769
H35.5
613810
RPE65
PRCD
H35.5
Retinitis Pigmentosa 42
Retinitis Pigmentosa 43
RGR
604485
608400
604365
180071
600342
Retinitis Pigmentosa 45
613767
H35.5
CNGB1
600724
Retinitis Pigmentosa 47
613758
H35.5
SAG
181031
CNGA1
123825
TTC8
608132
ARL6
608845
Retinitis Pigmentosa 46
612572
H35.5
IDH3B
Retinitis Pigmentosa 48
613827
H35.5
GUCA1B
Retinitis Pigmentosa 50
613194
H35.5
BEST1
Retinitis Pigmentosa 54
613428
H35.5
C2orf71
Retinitis Pigmentosa 56
613581
H35.5
IMPG2
ZNF513
Retinitis Pigmentosa 49
Retinitis Pigmentosa 51
Retinitis Pigmentosa 55
Retinitis Pigmentosa 57
613756
613464
613575
613582
H35.5
H35.5
H35.5
H35.5
Retinitis Pigmentosa 58
613617
H35.5
Retinitis Pigmentosa 60
613983
H35.5
Retinitis Pigmentosa 59
Retinitis Pigmentosa 61
Retinitis Pigmentosa 62
613861
614180
614181
PDE6G
MAK
H35.5
RBP3
Retinitis Pigmentosa 68
615725
H35.5
SLC7A14
Retinitis Pigmentosa 70
615922
H35.5
PRPF4
Retinitis Pigmentosa 71
Retinitis Pigmentosa 72
Retinitis Pigmentosa, konzentrisch
616394
616469
613194
613598
614477
H35.5
615233
615780
607056
180073
606397
PRPF6
Retinitis Pigmentosa 66
Retinitis Pigmentosa 69
613425
CLRN1
C8orf37
615565
607854
H35.5
H35.5
Retinitis Pigmentosa 67
602275
608172
614500
613660
604526
DHDDS
H35.5
Retinitis Pigmentosa 64
Retinitis Pigmentosa 65
22
613794
H35.5
H35.5
H35.5
H35.5
H35.5
H35.5
613979
154235
CDHR1
609502
NEK2
604043
KIZ
IFT172
ZNF408
BEST1
180290
615720
615757
607795
607386
616454
607854
1.3 Senior-Løken-Syndrom
Dr. med. Sandra Wilson, Dipl.-Biol. Christina Sofeso
Eine Nephronophthise in Kombination mit einer Retinitis Pigmentosa wird als Senior-Løken-Syndrom bezeichnet. Es handelt sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung. Diese Gruppe von Erkrankungen
weist eine Genlocus-Heterogenität auf, es sind derzeit neun assoziierte Gene bekannt. Ähnlich der Nephronophthise wird das Senior-Løken-Syndrom zu den sogenannten Ziliopathien gezählt.
Literatur
Basisdiagnostik
Senior-Løken-Syndrom
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
CEP290, INVS, IQCB1, NPHP1, NPHP3, NPHP4, SDCCAG8
Humangenetik
Schmidts, J Pediatr Genet 3:46 (2014) / Barker et al, Organogenesis 10:96 (2014) / Romani et al, Lancet Neurol 12:894 (2013) /
Ronquillo et al, Vision Res 75:88 (2012) / Brugmann et al, Am J Med Genet A 152A:2995 (2010)
Erweiterte Diagnostik
25,0 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
CEP290, INVS, IQCB1, NPHP1, NPHP3, NPHP4, SDCCAG8 | TRAF3IP1, WDR19
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Senior-Løken-Syndrom
Erkrankung
Senior-Løken-Syndrom Typ 1
Senior-Løken-Syndrom Typ 2
Senior-Løken-Syndrom Typ 3
Senior-Løken-Syndrom Typ 4
OMIM-P
ICD-10
-
Q61.5
606996
607215
-
Senior-Løken-Syndrom Typ 5
609254
Senior-Løken-Syndrom Typ 7
613524
Senior-Løken-Syndrom Typ 6
Senior-Løken-Syndrom Typ 8
Senior-Løken-Syndrom Typ 9
* auch einzeln anforderbar
610189
616307
616629
** Deletions-/Duplikationsanalyse
31,1 kb
Gen
OMIM-Gen
INVS
243305
Q61.5
NPHP4
607215
Q61.5
CEP290
Q61.5
Q61.5
NPHP1*,**
NPHP3
607100
608002
IQCB1
609237
Q61.5
SDCCAG8
613524
Q61.5
TRAF3IP1
607380
Q61.5
Q61.5
WDR19
610142
608151
2.4 Stickler-Syndrom
Dr. rer. nat. Christoph Marschall
Das Stickler-Syndrom (STL) wird autosomal-dominant vererbt und zählt zu den Kollagen-Typ-II-Erkrankungen.
Bisher sind über 300 Fälle beschrieben, die Inzidenz wird auf ca. 1:10.000 geschätzt. Charakteristisch für das
Stickler-Syndrom sind insbesondere Mittelgesichtshypoplasie (bis zu 100% der Fälle), schwere Sehstörungen
durch Myopie (>90%) z.T. bereits bei Neugeborenen, Katarakt und Netzhautablösung (60% der Fälle) bereits
im ersten Lebensjahrzehnt, Gaumenspalte (41%), Pierre-Robin-Sequenz (23%) sowie Gelenkbeschwerden.
Darüber hinaus besteht eine Disposition für Mitralklappenprolaps (40-50% der Fälle) und Schwerhörigkeit
(10-50% der Fälle).
23
Die häufigste Form des Stickler-Syndroms ist der Typ 1, der auf Mutationen im COL2A1-Gen zurückzuführen
ist. Durchschnittlich können in 75% der STL-Fälle Mutationen im COL2A1-Gen nachgewiesen werden. Bei
Patienten mit charakteristischen membranösen Veränderungen des Glaskörpers, die in ca. 60% der Fälle
mittels Spaltlampe identifiziert werden können, beträgt die Sensitivität der COL2A1-Sequenzierung ca.
94%. Deletionen in der Größe einzelner Exons bis zum gesamten Gen, sind in maximal 1% der STL1-Fälle
ursächlich (Hoornaert et al 2010, Eur J Hum Genet 18:872). Wesentlich seltener sind Stickler-Syndrom Typ
2 und Typ 3, die mit Mutationen im COL11A1- bzw. COL11A2-Gen verbunden sind. Das STL2, das ungefähr
6% aller STL-Fälle ausmacht, unterscheidet sich klinisch kaum vom STL1. Allerdings zeigen sich beim STL2
perlenschnurartige Veränderungen am Glaskörper. Die Abgrenzung des STL2 vom Marshall-Syndrom, das
unter anderem durch die früh beginnende Schwerhörigkeit und betontere faziale Merkmale gekennzeichnet
ist und ebenfalls auf Mutationen im COL11A1-Gen beruht, ist z.T. schwierig. Beim sehr seltenen SticklerSyndrom Typ 3 sind das Fehlen der Augensymptomatik und Mutationen im COL11A2-Gen charakteristisch.
Literatur
Acke et al, Mol Genet Metab 113:230 (2014) / Vijzelaar et al, BMC Med Gen 14:48 (2013) / Hoornaert et al, Eur J Hum
Genet 18:872 (2010) / Richards et al, Hum Mutat 31:E1461 (2010) / Zechi-Ceide et al, Eur J Med Genet. 51:183 (2008) /
Majava et al, Am J Hum Genet A 143A:258 (2007) / Richards et al, Hum Mutat 27:696 (2006) / Nishimura et al, Hum Mutat
26:36 (2005) / Stickler et al, Genet Med 3:19 (2001) / Richards et al, Br J Ophthalmol 84:364 (2000) / Freddi et al, Am J
Med Genet 28:398 (2000) / Ballo et al, Am J Med Genet 80:6 (1998) / Korkko et al, Am J Hum Genet 53:55 (1993)
Basisdiagnostik
# Stickler-Syndrom (Augenerkrankung)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
COL11A1, COL2A1, COL9A1, COL9A2
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Stickler-Syndrom (Augenerkrankung)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Stickler-Syndrom Typ 2
604841
614284
Stickler-Syndrom Typ 1
Stickler-Syndrom Typ 4
Stickler-Syndrom Typ 5
1.5 Usher-Syndrom
108300
614134
15,5 kb
Gen
OMIM-Gen
Q87.8
COL11A1
120280
Q87.8
COL9A2
120260
Q87.8
Q87.8
COL2A1
COL9A1
120140
120210
“Core Genes“ sind fett gedruckt
Dr. rer. biol. hum. S. Chahrokh-Zadeh
Das Usher Syndrom (USH), eine Gruppe von klinisch und genetisch heterogenen, autosomal-rezessiven Erkrankungen mit bilateralem sensorineuralem Hörverlust, z.T. auch vestibulärer Dysfunktion und gradueller
retinaler Degeneration, Retinitis Pigmentosa (RP) ist die Hauptursache (>50%) für Taub-Blindheit. Die Prävalenz wird auf 1:6.000 geschätzt. Drei Haupt-Subtypen, USH1, USH2 und USH3 werden vor allem durch
Schwere und Progression der Schwerhörigkeit und Präsenz der vestibulären Mitbeteiligung unterschieden.
Bisher sind 12 Gene und ein sog. Modifier-Gen (PDZD7) identifiziert.
Der am häufigsten auftretende Subtyp betrifft USH2 (moderater bis schwerer Hörverlust, eher postpubertäre RP und normale vestibuläre Funktion). Die meisten Mutationen sind im USH2A-Gen (USH2A; 57%79%) nachweisbar.
USH1 macht 30-40% aller USH-Typen aus und stellt die schwerste Form mit hochgradiger kongenitaler
Schwerhörigkeit, präpubertärer Beeinträchtigung der Sehkraft (RP) und oft vestibulärer Dysfunktion dar.
Bei Patienten mit Usher Syndrom Typ 1 wird oft zunächst ausschließlich die Schwerhörigkeit diagnostiziert,
bis die Gesichtsfeldbeeinträchtigung (sog. Tunnelblick) und Nachtblindheit (erste Anzeichen einer RP) so
weit fortgeschritten sind, dass sie ebenfalls auffallen. Eine frühe Diagnosestellung ist jedoch wichtig für
eine angemessene Beschulung und Förderung im Kindesalter. Die Klassifikation der einzelnen Subtypen
aufgrund klinischer Daten ist nur unzureichend, da die phänotypische Variabilität, selbst bei Vorliegen identischer Mutationen, sehr hoch sein kann. Neun Loci und sechs Gene sind bisher bekannt: MYO7A (USH1B;
53%-63% aller USH1), USH1C (USH1C; 1%-15%), CDH23 (USH1D; 7%-20%), PCDH15 (USH1F; 7%-12%),
USH1G (USH1G) und CIB2 (USH1J).
24
Mutationen in den oben aufgeführten Genen sind auch bei Patienten mit autosomal-rezessiver nicht-syndromaler, kongenitaler oder prälingualer Schwerhörigkeit, z.B. MYO7A bei DFNB2, CDH23 bei DFNB12,
PCDH15 bei DFNB23 beschrieben. Auch digenische Vererbung, mit jeweils einer Mutation in einem der betroffenen Gene, z.B. CDH23 und PCDH15, sind bekannt. Autosomal-rezessive nicht-syndromale, kongenitale
oder prälinguale Schwerhörigkeit ist genetisch heterogen, mit bis dato bis zu 50 bekannten Genen und ca.
25 Loci.
CDH23, MYO7A, PCDH15, USH1G
24,0 kb
MYO7A, USH2A
22,3 kb
Humangenetik
Erweiterte Diagnostik
Literatur
Basisdiagnostik
Krawitz
et al, Mol Genet&Genomic
Med 2:393 (2014) / Rong et al, PLOS ONE 9: e97808 (2014) / García-García et al, Mol
Usher-Syndrom
Typ 1
Vis 19:367
(2013)
/ Kimberling
et al Genet
Med. 12: 512 (2010) / Ebermann et al, J Clin Invest 120:1812 (2010)
EBM Kap
11.4.3,
GOP 11513
und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Basisdiagnostik
Usher-Syndrom Typ 1 und Typ2
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
CDH23, MYO7A, PCDH15, USH1G | MYO7A, USH2A | TRAF3IP1, WDR19
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Usher-Syndrom
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Usher-Syndrom Typ 1C
276904
H91.9
Usher-Syndrom Typ 1B
276900
Usher-Syndrom Typ 1D (auch DFNB12. s. autosomal-rezessive
Formen auch digenetische Vererbung mit PCDH15-Gen, s. 602083)
601067
116,1 kb
Gen
OMIM-Gen
USH1C
605242
H91.9
MYO7A*
H91.9
CDH23*
Usher-Syndrom Typ 1F
602083
H91.9
PCDH15*,**
Usher-Syndrom Typ 2A
276901
H91.9
USH2A*,**
Usher-Syndrom Typ 1G
606943
H91.9
607928
H91.9
HARS
611383
Usher-Syndrom Typ 3B
614504
Usher-Syndrom Typ IJ (auch DFNB48 s. autosomal-rezessive Formen)
* auch einzeln anforderbar
614869
** Deletions-/Duplikationsanalyse
608400
DFNB31
Usher-Syndrom Typ 2D
276902
607696
H91.9
H91.9
Usher-Syndrom Typ 3A
605514
602851
605472
605472
605516
ADGRV1
Usher-Syndrom Typ 2C
Usher-Syndrom Typ 2C
USH1G
276903
H91.9
H91.9
H91.9
PDZD7
CLRN1
CIB2
612971
606397
142810
605564
25
2. Bindegewebs-/Aortenerkrankungen
Dr. rer. nat. Karin Mayer
Der gemeinsame molekularpathologische Nenner von primären Aortenerkrankungen (Aortopathien) und
Bindegewebserkrankungen mit Aortenbeteiligung sind angeborene, genetisch bedingte Störungen a) der
extrazellulären Matrix-Proteine, b) des TGF-beta-Signaltransduktionswegs oder c) der Strukturproteine der
glatten Gefäßmuskulatur. Während Störungen unter a) und b) zu einer Schwächung der bindegewebigen
Textur der Gefäßadventitia führen, sind Fehlfunktionen unter c) mit Funktionsverlusten des kontraktilen Apparats verbunden. Beides ist mit Einschränkungen der Windkesselfunktion der Aorta und einem erhöhten
Risiko für Aneurysmen bzw. Aneurysma-Rupturen im arteriellen System verbunden. Gravierende, lebensbedrohliche Komplikationen reichen von Rupturen der Aorta ascendens bis hin zur MesenterialarterienRuptur (z.B. in der Schwangerschaft).
Seit der Identifikation der genetischen Ursache bei Marfan-Syndrom durch Identifizierung des Fibrillin 1Gens (FBN1) wurden zahlreiche klinisch mehr oder weniger abgrenzbare Differenzialdiagnosen beschrieben
und genetisch charakterisiert. Aortenerkrankungen sind ein Paradebeispiel für genetische und phänotypische Heterogenität und sind durch Pleiotropie gekennzeichnet.
Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei Aortopathien.
“Core Genes“ (entsprechend der Clinical utility gene card für TAAD) sind fett dargestellt.
26
2.1 Bikuspide Aortenklappe, mit Risiko für Aortenstenose/-dilatation
Basisdiagnostik
Biskuspide Aortenklappe, mit Risiko für Aortenstenose/-dilatation
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
GATA5, NOTCH1, SMAD6
10,3 kb
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Bikuspide Aortenklappe 2 (AOVD2)
614823
Q23.1
Bikuspide Aortenklappe 1 (AOVD1)
Bikuspide Aortenklappe
109730
-
* auch einzeln anforderbar
Q23.1
Q21.0
2.2 Cutis laxa (CL)
Gen
OMIM-Gen
SMAD6
602931
NOTCH1*
GATA5
Humangenetik
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei biskuspider Aortenklappe, mit Risiko für Aortenstenose/-dilatation
190198
611496
“Core Genes“ sind fett gedruckt
Dr. rer. nat. Karin Mayer
Cutis laxa ist eine seltene, genetisch heterogene, generalisierte Erkrankung des Bindegewebes, die durch
lockere, faltige Haut charakterisiert ist. Im Gegensatz zur hyperelastischen Haut erscheint die Haut überschüssig und unelastisch. Zusätzlich sind Skelett- und Entwicklungsanomalien und bei einigen Fällen schwere
systemische Beteiligung beschrieben. Sowohl die autosomal-dominanten, häufig mild verlaufenden Formen
ADCL1, ADCL2 und ADCL3 als auch die schwer verlaufenden autosomal-rezessiven Formen ARCL1A, ARCL1B,
ARCL1C, ARCL2A, ARCL2B, ARCL3A und ARCL3B sind genetisch heterogen und klinisch schwer voneinander
abgrenzbar.
Basisdiagnostik
Cutis laxa
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ALDH18A1, ATP6V0A2, EFEMP2, ELN, FBLN5, LTBP4, PYCR1
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Cutis Laxa
15,6 kb
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Gen
OMIM-Gen
Cutis laxa, autosomal-dominant (ADCL2)
614434
Q82.8
FBLN5
604580
Cutis laxa, autosomal rezessiv, Typ 1A (ARCL1A)
219100
Q82.8
Cutis laxa, autosomal-dominant (ADCL1)
Cutis laxa, autosomal-dominant (ADCL3)
Cutis laxa, autosomal rezessiv, Typ 1B (ARCL1B)
Cutis laxa, autosomal rezessiv, Typ 1C (ARCL1C)
Cutis laxa, autosomal rezessiv, Typ 2A (ARCL2A)
Cutis laxa, autosomal rezessiv, Typ 2B (ARCL2B));
Cutis laxa mit Progerie
123700
616603
614437
604710
219200
612940
Q82.8
ELN
130160
Q82.8
ALDH18A1
Q82.8
EFEMP2*
Q82.8
ATP6V0A2
PYCR1
179035
Q82.8
Q82.8
138250
FBLN5
604580
LTBP4
604710
604633
611716
Cutis laxa, autosomal rezessiv, Typ 3A (ARCL3A);
de Barsy Syndrom A
219150
Q82.8
ALDH18A1
138250
614438
Q82.8
PYCR1
179035
Wrinkly skin-Syndrom (WSS)
278250
Q82.8
ATP6V0A2
611716
Cutis laxa, autosomal rezessiv, Typ 3B (ARCL3B);
de Barsy Syndrom B
* auch einzeln anforderbar
27
2.3 Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS) Subtypen, allelische Erkrankungen, Differenzialdiagnosen
Dr. rer. nat. Karin Mayer
Unter Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS) wird eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von seltenen Erkrankungen des Bindegewebes zusammengefasst, die durch Hyperelastizität der Haut, Gewebebrüchigkeit,
Überstreckbarkeit der Gelenke und eine unterschiedliche Beteiligung von Skelett-, Kardiovaskular-, und
Gastrointestinalsystem sowie Lunge und Augen charakterisiert sind. Auf der Grundlage von klinischen, biochemischen und molekulargenetischen Daten sowie dem Vererbungsmodus (autosomal-dominant, -rezessiv
oder X-chromosomal) kann EDS in 13 Subtypen differenziert werden. Nach der vereinfachten VillefrancheKlassifikation werden diese in sechs Haupttypen unterteilt, wobei hier Mutationen in Genen für fibrilläre
Kollagene oder Enzyme des Kollagenstoffwechsels vorliegen.
Während der letzten Jahre wurden zusehends neue EDS-Varianten molekulargenetisch und biochemisch
identifiziert und charakterisiert, was zu einem erweiterten Verständnis der Pathogenese bei EDS geführt
hat, die über den Aufbau und den Stoffwechsel von Kollagenen und der extrazellulären Matrix hinausgeht.
Da die klinische Abgrenzung der einzelnen EDS-Subtypen oft schwierig ist und Überlappungen mit anderen
Bindegewebserkrankungen wie z.B. Cutis laxa bestehen können, kann eine genetische Diagnostik unter
Einsatz von NGS die Einordnung erleichtern.
Literatur
Van Damme et al, Expert Opin Orphan Drugs 3:379 (2015) / Malfait and de Paepe, Adv Exp Med Biol 802:129 (2014) /
Mayer in eLS 2012, John Wiley & Sons Ltd: Chichester (November 2012) http://www.els.net/ [DOI:
10.1002/9780470015902.a0024295] (2012) / de Paepe and Malfait, Clin Genet 82:1 (2012) / Beighton et al, Am J Med
Genet 77:31 (1998)
Schematische Darstellung der genetischen Heterogenität bei EDS. Subpanels sind farblich voneinander abgegrenzt,
28
EDS und Differenzialdiagnosen
Individuell konﬁgurierbare MGPS
Für bestimmte Indikationsgruppen bieten wir die Möglichkeit einer individuellen Panelkonfiguration.
Nutzen Sie hierfür den “Panelkonfigurator“auf unserer Homepage www.medizinische-genetik.de
unter “NGS-Panel“- “Humangenetik”.
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
* ALDH18A1 (2.4 kb)
* B3GALT6 (1.0 kb)
* CHST14 (1.1 kb)
* COL5A1 (5.5 kb)
* COL6A3 (9.5 kb)
* EMILIN1 (3.0 kb)
* LTBP4 (4.9 kb)
* PRDM5 (1.9 kb)
* TNXB (12.7 kb)
* ATP6V0A2 (2.6 kb)
* B4GALT7 (1.0 kb)
* COL1A1 (4.4 kb)
* COL5A2 (4.5 kb)
* DSE (2.9 kb)
* FBLN5 (1.3 kb)
* PHYKPL (1.4 kb)
* PYCR1 (0.9 kb)
* ZNF469 (11.8 kb)
2.3.1 EDS, autosomal-dominante Subtypen
* ATP6V1A (1.9 kb)
* C1R (1.9 kb)
* COL1A2 (4.1 kb)
* COL6A1 (3.1 kb)
* EFEMP2 (1.3 kb)
* FKBP14 (0.6 kb)
* PLOD1 (2.2 kb)
* SLC2A10 (1.6 kb)
Humangenetik
* ADAMTS2 (3.6 kb)
* ATP6V1E1 (0.7 kb)
* C1S (2.1 kb)
* COL3A1 (4.4 kb)
* COL6A2 (3.1 kb)
* ELN (2.2 kb)
* FLNA (7.9 kb)
* PLOD3 (2.2 kb)
* SLC39A13 (1.1 kb)
Ehlers-Danlos-Syndrom, vaskulärer Typ (vEDS)
EBM Kap 11.4.2, GOP 11446 und 11447
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik
Kapitel 11.4.2
Ehlers-Danlos-Syndrom, klassischer Typ (cEDS)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Basisdiagnostik
Ehlers-Danlos-Syndrom, Arthrochalasis Typ (aEDS)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Basisdiagnostik
COL3A1
COL1A1, COL5A1, COL5A2
COL1A1, COL1A2
14,4 kb
8,5 kb
29
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei EDS, autosomal-dominante Formen
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
EDS, Arthrochalasis Typ (aEDS)
130060
130000
EDS, Arthrochalasis Typ (aEDS)
130060
EDS, klassischer Typ (cEDS)
130000
EDS, klassischer Typ (cEDS)
EDS, klassischer Typ (cEDS)
EDS, vaskulärer Typ (vEDS)
* auch einzeln anforderbar
130000
130050
** Deletions-/Duplikationsanalyse
Gen
OMIM-Gen
Q79.6
COL1A2*, **
120160
Q79.6
COL5A1*, **
Q79.6
COL3A1*, **
Q79.6
Q79.6
Q79.6
COL1A1*, **
COL1A1*, **
COL5A2*
120150
120215
120190
120180
“Core Genes“ sind fett gedruckt
2.3.2 EDS, autosomal-rezessive Subtypen
Ehlers-Danlos-Syndrom, autosomal-rezessive Subtypen
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Basisdiagnostik
Ehlers-Danlos-Syndrom mit Tenascin-X-Defizienz, classic like (clEDS)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Basisdiagnostik
1.3.2
EDS, B3GALT6,
autosomal-rezessive
Subtypen
ADAMTS2,
B4GALT7, CHST14,
COL1A2, DSE, FKBP14, PLOD1, SLC39A13
17,6 kb
TNXB
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei EDS, autosomal-rezessiv
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
EDS, kyphoskoliotischer Type (kEDS)
225400
EDS, kyphoskoliotischer Type (kEDS)
614557
OMIM-Gen
Q79.6
PLOD1*, **
153454
Q79.6
ADAMTS2*
606408
Q79.6
EDS, muskulokontraktureller Typ 1 (mcEDS)
601776
Q79.6
EDS, muskulokontraktureller Typ 2 (mcEDS)
EDS, mit Herzklappenbeteiligung (cvEDS)
EDS, Spondylodysplastische Form (spEDS-B3GALT6)
EDS, Spondylodysplastische Form (spEDS-B4GALT7)
EDS, Spondylodysplastische Form (spEDS-SLC39A13)
* auch einzeln anforderbar
225410
615539
225320
615349
130070
612350
** Deletions-/Duplikationsanalyse
12,7 kb
Gen
Q79.6
EDS mit Tenascin-X-Deﬁzienz, classic like (clEDS)
EDS, Dermatosparaxis Typ (dEDS)
30
120150
FKBP14*
TNXB*, **
614505
600985
604539
CHST14*
608429
Q79.6
COL1A2*, **
120160
Q79.6
B4GALT7*
Q79.6
Q79.6
Q79.6
DSE
B3GALT6*
SLC39A13
605942
615291
604327
608735
2.3.3 EDS, seltene Subtypen, Differenzialdiagnosen
Basisdiagnostik
Ehlers-Danlos-Syndrom, seltene Subtypen,
Differenzialdiagnosen
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
C1R, C1S, FLNA, PRDM5, ZNF469
Erweiterte Diagnostik
Humangenetik
25,0 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
C1R, C1S, COL6A1, COL6A2, COL6A3, EMILIN1, FLNA, PHYKPL, PLOD3, PRDM5, SLC2A10, ZNF469
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei EDS, seltene Subtypen und Differenzialdiagnosen
Erkrankung
Arterial Tortuosity Syndrom (ATS)
Bindegewebserkrankung (autosomal dominant)
OMIM-P
ICD-10
-
-
208050
EDS, Peridontaler Typ 1
130080
Q79.6
EDS, Peridontaler Typ 2
Lysylhydroxylase-3-Deﬁzienz; Knochenbrüchigkeit mit Arterienruptur und Taubheit
Muskeldystrophie, kongenitale, Typ Ullrich (UCMD1)
Muskeldystrophie, kongenitale, Typ Ullrich (UCMD1)
Muskeldystrophie, kongenitale, Typ Ullrich (UCMD1)
Phosphohydroxylysylurie
EDS, Variante mit periventrikulärer Heterotopie (PVNH4)
* auch einzeln anforderbar
617174
612394
254090
254090
EMILIN1
130660
ZNF469
Q79.6
614170
OMIM-Gen
SLC2A10*
229200
Brittle Cornea Syndrom 2 (BCS 2)
Gen
I73.8
Brittle Cornea Syndrom 1 (BCS 1)
Q79.6
Q79.6
-
G71.2
G71.2
43,7 kb
PRDM5
606145
612078
614161
C1R
613785
PLOD3
603066
C1S
120580
COL6A1
COL6A2
120220
120240
254090
G71.2
COL6A3
120250
300537
Q79.6-
FLNA*
300017
615011
-
PHYKPL
2.4 Kollagen 4-assozierte intrazerebrale Blutungen
614683
Basisdiagnostik
Kollagen 4-assozierte intrazerebrale Blutungen
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
COL4A1, COL4A2
10,1 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Kollagen 4-assozierten intrazerebralen Blutungen
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
I67.3
COL4A1*
Gen
OMIM-Gen
Zerebrale Hämorrhagie; Porenzephalie 2
614519
Q04.6
COL4A2
120090
Zerebrale Mikroangiopathie mit Hämorrhagie, vermehrte
Schlängelung der Netzhautarterien; Porenzephalie 1
* auch einzeln anforderbar
607595
120130
31
2.5 Loeys-Dietz-Syndrom (LDS)
Kapitel 11.4.2
Loeys-Dietz-Syndrom
EBM Kapitel 11.4.2, Ziffer 11444 und 11445
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsanalyse
SMAD3, TGFB2, TGFB3, TGFBR1, TGFBR2
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Loeys-Dietz-Syndrom
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 2 (LDS2)
610168
Q87.4
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 1 (LDS1)
609192
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 3 (LDS3)
613795
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 4 (LDS4)
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 5 (LDS5)
* auch einzeln anforderbar
614816
615582
** Deletions-/Duplikationsanalyse
2.6 Marfan-Syndrom, Typ 1 Fibrillinopathien
Gen
OMIM-Gen
Q87.4
TGFBR1 *,**
Q87.4
SMAD3 *
603109
TGFB3
190230
Q87.4
Q87.4
TGFBR2 *,**
TGFB2 *
190181
190182
190220
“Core Genes“ sind fett gedruckt
Dr. rer. nat. Karin Mayer
Die häufigste Bindegewebserkrankung ist das klassische Marfan-Syndrom (MFS), das durch Mutationen
in Fibrillin-1 bedingt ist. Bei den klinischen Symptomen stehen die Beteiligung von Herz- und Gefäßsystem,
Skelett und die Augen (Linsenluxation) im Vordergrund. Anhand der revidierten Ghenter Nosologie von
2010 kann bei Vorliegen einer isolierten Aortenwurzeldilatation bzw. -dissektion oder einer isolierten Linsenluxation mit dem Nachweis einer Mutation im FBN1-Gen die Diagnose MFS gesichert werden, wenn
diese im Zusammenhang mit einer Aortenwurzelerweiterung beschrieben ist. Dagegen führt eine Linsenluxation mit dem Nachweis einer heterozygoten FBN1-Mutation, die nicht mit Aortenwurzeldilatation assoziiert ist, zur Diagnose eines Ektopia Lentis-Syndroms (ECTOL1). FBN1-Mutationen sind bei Patienten
mit klassischem Marfan-Syndrom beschrieben, aber auch bei den alternativen Diagnosen MASS-Phänotyp
(Myopie, Mitralklappenprolaps, grenzwertige Aortenwurzeldilatation, Striae und Skelettbeteiligung) und
Mitralklappenprolaps-Syndrom (MVPS).
Andere Typ 1-Fibrillinopathien sind:
-
-
-
-
die akromikrische Dysplasie, die durch Kleinwuchs, kurze Hände und Füße, leichte faziale
Dysmorphien und charakteristische Röntgenbefunde an den Händen charakterisiert ist,
die autosomal-dominante Geleophysische Dysplasie, eine seltene Skelettdysplasie gekennzeichnet durch
Kleinwuchs, prominente Fehlbildungen der Hände und Füße und ein charakteristisches Gesicht,
das Stiff-Skin-Syndrom, das durch harte, dicke Haut am gesamten Körper charakterisiert ist, wodurch
die Beweglichkeit der Gelenke eingeschränkt wird und Gelenkkontrakturen die Folge sind,
das autosomal-dominant vererbte Weill-Marchesani-Syndrom, gekennzeichnet durch Minderwuchs,
Brachydaktylie, Gelenkversteifung und charakteristischen Augenanomalien (Mikrosphaerophakie,
Linsenektopie, schwere Myopie, Glaukom).
Literatur
Loeys et al, J Med Genet 47:476 (2010)
Marfan-Syndrom und Typ 1-Fibrillinopathien
EBM Kap 11.4.2, GOP 11444 und 11445
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik
obligat:
FBN1
fakultativ: TGFBR1, TGFBR2
32
Kapitel 11.4.2
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Ektopia lentis, familiär, isoliert (ECTOL1)
129600
Q12.1
Akromikrische Dysplasie (ACMICD)
Geleophysische Dysplasie (GPHYSD2)
Marfan-Syndrom (MFS)
604308
Stiﬀ-Skin-Syndrom (SSKS)
184900
Weill-Marchesani-Syndrom (WMS2)
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 1 (LDS1)
* auch einzeln anforderbar
614185
154700
MASS-Syndrom (MASS)
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 2 (LDS2)
102370
FBN1 *,**
134797
Q87.4
FBN1 *,**
Q87.4
Q87.4
-
Q87.4
610168
Q87.4
** Deletions-/Duplikationsanalyse
OMIM-Gen
FBN1 *,**
608328
609192
Gen
Q77.8
Q87.4
FBN1 *,**
FBN1 *,**
FBN1 *,**
FBN1 *,**
TGFBR1 *,**
TGFBR2 *,**
134797
134797
134797
134797
Humangenetik
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Marfan-Syndrom, Typ 1-Fibrillinopathien, LDS Typ 1 ,2
134797
134797
190181
190182
“Core Genes“ sind fett gedruckt
2.7 Marfan-ähnliche Erkrankungen
Dr. rer. nat. Karin Mayer
Während heterozygote FBN1-Mutationen die Ursache des autosomal-dominant vererbten Ektopia LentisSyndroms (ECTOL1) sind, führen Mutationen im ADAMTS4-Gen zur autosomal-rezessiv vererbten isolierten
Linsenluxation (ECTOL2). Differenzialdiagnostisch zum klassischen Marfan-Syndrom (MFS) ist aufgrund der
phänotypischen Überlappungen der kraniofazialen, kardiovaskulären, Skelett- und Hautmanifestationen
das Shprintzen-Goldberg-Syndrom (SGS) zu nennen, wobei mentale Retardierung und Hypotonie der Skelettmuskulatur zusätzlich vorkommen. SGS ist hauptsächlich durch Mutationen im SKI-Gen bedingt. Die
kongenitale kontrakturelle Arachnodaktylie (CCA) ist durch einen marfanoiden Habitus, Spinnenfingrigkeit,
Gelenkkontrakturen, Kyphoskoliose, Muskelhypotonie, Ohrmuscheldysplasien und Aortenwurzelerweiterung gekennzeichnet. CCA ist durch Mutationen im FBN2-Gen bedingt. Das Lujan-Fryns-Syndrom, das auch
als X-chromosomale geistige Retardierung (XLMR) mit marfanoidem Habitus bezeichnet wird, weist mit
marfanoidem Habitus, kraniofazialen Merkmalen, generalisierter Muskelhypotonie und Verhaltensproblemen sowohl Überlappungen mit MFS als auch mit SGS auf. Die Vererbung ist X-chromosomal-rezessiv mit
Mutationen in den Genen MED12, UPF3B und ZDHHC9.
Literatur
Ahram et al, Am J Hum Genet 84:274 (2009) / Doyle et al, Nature Genet 44:1249 (2012) / Schwartz et al, J Med Genet 44:
472 (2007)
Basisdiagnostik
Marfan-ähnliche Erkrankungen
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ADAMTSL4, FBN2, SKI, MEDF12, UPF3B, ZDHHC9
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei MFS-ähnlichen Erkrankungen
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Kongenitale kontrakturelle Arachnodaktylie
121050
Q12.1
Ektopia lentis, isoliert (ECTOL2)
Lujan-Fryns-Syndrom
Shprintzen-Goldberg-Kraniosynostose-Syndrom (SGS)
XLMR mit marfanoidem Habitus
XLMR mit marfanoidem Habitus
* auch einzeln anforderbar
225100
309520
182212
300676
300799
23,3 kb
Gen
OMIM-Gen
FBN2 *
121050
Q12.1
ADAMTSL4 *
Q87.8
MED12
300188
Q87.8
UPF3B
300298
Q87.8
Q87.8
SKI
ZDHHC9
610113
164780
300646
33
2.8 Thorakale Aortenerkrankungen
Dr. rer. nat. Karin Mayer
Thorakale Aortenaneurysmen und Dissektionen (TAAD), welche die Aorta ascendens unmittelbar hinter
der Aortenklappe (Typ A-Dissektion) oder die Aorta descendens im Bereich der linken Arteria subclavia
distal des Aortenbogens (Typ B-Dissektion) betreffen, können in Verbindung mit einem genetisch bedingten
Syndrom oder isoliert vorkommen. Etwa 10-20% sind autosomal-dominant vererbt, mit reduzierter Penetranz und variabler Expressivität. TAAD sind sowohl klinisch als auch genetisch heterogen. Zu den syndromalen Aortenerkrankungen zählen:
-
Marfan-Syndrom (MFS; FBN1-Gen)
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 1 (LDS1,TGFBR1-Gen)
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 2 (LDS2; TGFBR2-Gen)
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 3 (LDS3; SMAD3-Gen)
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 4 (LDS4; TGFB2-Gen)
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 5 (LDS5; TGFB3-Gen)
vaskuläres Ehlers-Danlos-Syndrom (vEDS; COL3A1-Gen)
Ehlers-Danlos-Syndrom mit periventrikulärer Heterotopie (EDS, PVNH4; FLNA-Gen)
klassisches Ehlers-Danlos-Syndrom (cEDS; COL5A1-Gen, COL5A2-Gen, COL1A1-Gen)
Ehlers-Danlos-Syndrom kyphoskoliotischer Typ (kEDS; PLOD1-Gen)
Meester-Loeys-Syndrom (BGN-Gen)
-
AAT3 auf Chromosom 3p24-25 (TGFBR2-Gen)
AAT4 auf Chromosom 16p13.13-p13.12 (MYH11-Gen)
AAT5 auf Chromosom 9q33-q34 (TGFBR1-Gen)
AAT6 auf Chromosom 10q22-24 (ACTA2-Gen)
AAT7 auf Chromosom 3q21 (MYLK-Gen)
AAT8 auf Chromosom 10q11.2-q21.1 (PRKG1-Gen)
AAT9 auf Chromosom 12p13.31 (MFAP5-Gen)
AAT10 auf Chromosom 5q23.1 (LOX-Gen)
AAT11 auf Chromosom 1p33 (FOXE3-Gen)
Für isolierte familiäre TAAD (siehe Kap. 2.8.1) wurden in Kopplungsanalysen bisher 11 Genorte lokalisiert
und neun Gene identifiziert:
Für AAT1 auf Chromosom 11q23-24 und AAT2 auf Chromosom 5q13-14 wurde bisher kein Gen identifiziert.
Weitere Gene mit Mutationen bei TAAD sind MAT2A und SMAD2, sowie GATA5, LOX, NOTCH1 und SMAD6,
wobei Veränderungen in den drei letztgenannten Ursachen für eine bikuspide Aortenklappe darstellen.
Seltene Syndrome (siehe Kap. 2.8.4) mit Risiko für TAAD sind das Arterial Tortuosity Syndrom (ATS; SLC2A10Gen), die autosomal-dominante Cutis laxa Typ 1 (ADCL1; ELN-Gen) und die autosomal-rezessive Cutis laxa
Typ 1B (ARCL1B; EFEMP2-Gen) (siehe Kap. 2.2). Mutationen in den Genen für die α1- und α2-Kette des Typ
IV-Kollagens (COL4A1, COL4A2) (siehe Kap. 2.4) führen zu intrazerebralen Blutungen. Da die klinische Differenzialdiagnose bei Aortenerkrankungen oft schwierig ist, stellt die genetische Diagnostik mittels NGS
eine Möglichkeit der Ursachenfindung dar.
Literatur
Arslan-Kirchner et al, Eur J Hum Genet 24 (2016) / Bowdin et al, Canadian J Cardiol 32:131 (2016) / Guo et al, Am J Hum
Genet 93:398 (2013) / Milewicz et al, in: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 19932014 [Updated 2012 Jan 12] / Boileau et al, Nat Genet 44: 916 (2012) / van de Laar et al, Nat Genet 43:121 (2011) / Wang
et al, Am J Hum Genet 87:701 (2010) / Guo et al, Nat Genet 39 :1488 (2007) / Zhu et al, Nat Genet 38:343 (2006) / Pannu
et al, Circulation 112:513 (2005) / Dietz et al, Am J Med Genet 139C:4 (2005)
34
Humangenetik
Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei TAAD. “Core
Genes“ (entsprechend der Clinical utility gene card für TAAD) sind fett dargestellt.
2.8.1 Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei thorakalen Aortenerkrankungen familiär, nicht-syndromal
Erkrankung
Aortenaneurysma thorakal, familiär (AAT)
Aortenaneurysma thorakal, familiär (AAT)
Aortenaneurysma thorakal, familiär, 3 (AAT3)
Aortenaneurysma thorakal, familiär, 4 (AAT4)
Aortenaneurysma thorakal, familiär, 5 (AAT5)
Aortenaneurysma thorakal, familiär, 6 (AAT6)
Aortenaneurysma thorakal, familiär, 7 (AAT7)
Aortenaneurysma thorakal, familiär, 8 (AAT8)
OMIM-P
-
ICD-10
I71.1;I71.2
-
I71.1;I71.2
132900
I71.1;I71.2
610380
608967
611788
613780
615436
TGFBR1*, **
190181
I71.1;I71.2
MYLK*
I71.1;I71.2
-
** Deletions-/Duplikationsanalyse
ACTA2*
160745
102620
600922
PRKG1*
176894
I71.1;I71.2
FOXE3
601094
I71.1;I71.2
Bikuspide Aortenklappe
MYH11*
I71.1;I71.2
617168
* auch einzeln anforderbar
601468
I71.1;I71.2
Aortenaneurysma thorakal, familiär 11 (AAT11)
109730
601366
190182
I71.1;I71.2
Bikuspide Aortenklappe 1 (AOVD1)
SMAD2
TGFBR2*, **
616166
617349
OMIM-Gen
I71.1;I71.2
Aortenaneurysma thorakal, familiär, 9 (AAT9)
Aortenaneurysma thorakal, familiär 10 (AAT10)
Gen
MAT2A
Q23.1
Q21.0
MFAP5
LOX
NOTCH1*
GATA5
601103
153455
190198
611496
“Core Genes“ sind fett gedruckt
35
2.8.2 Thorakale Aortenerweiterung mit dem Risiko der Aortendissektion
Kapitel 11.4.2
Thorakale Aortenerweiterung mit dem Risiko der Aortendissektion
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik entspr. EBM Kapitel 11.4.2, GOP 11448
ACTA2, BGN, COL1A1, COL3A1, COL4A5, COL5A1, COL5A2, EFEMP2, ELN, EMILIN1, FOXE3, FBLN5, FBN1,
FBN2, FLNA, GATA5, LOX, MAT2A, MFAP5, MYH11, MYLK, NOTCH1, PLOD1, PRKG1, SKI, SLC2A10,
SMAD2, SMAD3, SMAD4, SMAD6, TGFB2, TGFB3, TGFBR1, TGFBR2
unterstrichen: die in GOP-Ziffer 11448 obligat zu untersuchenden Gene
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei thorakalen Aortenerweiterung mit dem Risiko der Aortendissektion
Erkrankung
Aortenaneurysma thorakal, familiär (AAT)
ICD-10
Gen
OMIM-Gen
SMAD2
601366
MAT2A
601468
-
I71.1;I71.2
Aortenaneurysma thorakal, familiär, 3 (AAT3)
610380
I71.1;I71.2
TGFBR2*, **
190182
Aortenaneurysma thorakal, familiär, 5 (AAT5)
608967
I71.1;I71.2
TGFBR1*, **
190181
I71.1;I71.2
MYLK*
Aortenaneurysma thorakal, familiär (AAT)
Aortenaneurysma thorakal, familiär, 4 (AAT4)
Aortenaneurysma thorakal, familiär, 6 (AAT6)
Aortenaneurysma thorakal, familiär, 7 (AAT7)
Aortenaneurysma thorakal, familiär, 8 (AAT8)
Aortenaneurysma thorakal, familiär, 9 (AAT9)
Aortenaneurysma thorakal, familiär 10 (AAT10)
Aortenaneurysma thorakal, familiär 11 (AAT11)
Bikuspide Aortenklappe 1 (AOVD1)
Bikuspide Aortenklappe
-
132900
611788
613780
615436
616166
617349
617168
109730
I71.1;I71.2
I71.1;I71.2
I71.1;I71.2
I71.1;I71.2
FOXE3
I71.1;I71.2
I71.1;I71.2
Q23.1
SMAD6
I73.8
Cutis laxa, Typ 1 dominant (ARCL1B)
123700
Cutis laxa, Typ 1A (ARCL1A)
LOX
NOTCH1*
208050
-
MFAP5
Q23.1
Arterial Tortuosity Syndrom (ATS)
Bindegewebserkrankung mit peripherer Neuropathie,
Arthropathie und Hautelastizität
ACTA2*
PRKG1*
Q21.0
614823
MYH11*
I71.1;I71.2
-
Bikuspide Aortenklappe 2 (AOVD2)
-
Q82.8
GATA5
SLC2A10 *
EMILIN1 *
ELN
FBLN5
160745
102620
600922
176894
601103
601094
153455
190198
611496
602931
606145
130660
130160
604580
219100
Q82.8
EDS, klassischer Typ (EDS Typ I)
130000
Q79.6
COL1A1 *,**
EDS, klassischer Typ (EDS Typ I)
130000
Q79.6
COL5A2 *
120190
TGFBR1 *,**
190181
SMAD3 *
603109
EDS mit periventrikulärer Heterotopie (PVNH4)
EDS, klassischer Typ (EDS Typ I)
EDS, vaskulärer Typ (EDS Typ IV)
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 1 (LDS1)
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 2 (LDS2)
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 3 (LDS3);
Aneurysmen Osteoarthritis Syndrom (AOS)
300537
130000
130050
609192
610168
613795
Q79.6
Q79.6
FLNA *
COL5A1 *,**
Q79.6
COL3A1 *,**
Q87.4
TGFBR2 *,**
Q87.4
Q87.4
300017
120150
120215
120180
190182
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 4 (LDS4)
614816
Q87.4
TGFB2 *
190220
Marfan-Syndrom (MFS)
154700
Q87.4
FBN1 *,**
134797
-
SMAD4 *,**
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 5 (LDS5)
Meester-Loeys-Syndrom
Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie
36
OMIM-P
615582
300989
175050
Q87.4
-
TGFB3
BGN
190230
301870
600993
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Gen
OMIM-Gen
EDS, kyphoskoliotischer Type (kEDS)
225400
Q79.6
PLOD1*, **
153454
Q82.8
EFEMP2*
Kongenitale kontrakturelle Arachnodaktylie
Cutis laxa, autosomal rezessiv, Typ 1B (ARCL1B)
-
* auch einzeln anforderbar
182212
121050
614437
-
** Deletions-/Duplikationsanalyse
Q87.8
Q12.1
-
SKI
FBN2 *
COL4A5 *,**
164780
121050
604633
303630
“Core Genes“ sind fett gedruckt
Humangenetik
Shprintzen-Goldberg-Kraniosynostose-Syndrom (SGS)
2.8.3 Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei seltenen syndromalen thorakalen Aortenerkrankungen
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
EDS, klassischer Typ (cEDS)
130000
EDS, klassischer Typ (cEDS)
130000
EDS mit periventrikulärer Heterotopie (PVNH4)
EDS, klassischer Typ (cEDS)
300537
130000
EDS, vaskulärer Typ (vEDS)
130050
EDS, kyphoskoliotischer Type (kEDS)
Kongenitale kontrakturelle Arachnodaktylie
225400
121050
Gen
OMIM-Gen
Q79.6
COL1A1 *,**
120150
Q79.6
COL5A2 *
120190
PLOD1*, **
153454
Q79.6
Q79.6
Q79.6
Q79.6
Q12.1
FLNA *
COL5A1 *,**
COL3A1 *,**
FBN2 *
300017
120215
120180
121050
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 1 (LDS1)
609192
Q87.4
TGFBR1 *,**
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 3 (LDS3)
613795
Q87.4
SMAD3 *
603109
TGFB3
190230
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 2 (LDS2)
610168
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 4 (LDS4)
614816
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 5 (LDS5)
615582
Marfan-Syndrom (MFS)
Shprintzen-Goldberg-Kraniosynostose-Syndrom (SGS)
* auch einzeln anforderbar
154700
182212
** Deletions-/Duplikationsanalyse
Q87.4
Q87.4
Q87.4
Q87.4
Q87.8
TGFBR2 *,**
TGFB2 *
FBN1 *,**
SKI
190181
190182
190220
134797
164780
“Core Genes“ sind fett gedruckt
2.8.4 Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei seltenen syndromalen thorakalen Aortenerkrankungen
autosomal-rezessiv; Cutis laxa
Erkrankung
Arterial Tortuosity Syndrom (ATS)
Bindegewebserkrankung mit peripherer Neuropathie, Arthropathie und Hautelastizität
Cutis laxa, Typ 1 autosomal-dominant (ADCL1)
OMIM-P
ICD-10
-
-
208050
123700
I73.8
Q82.8
Cutis laxa, Typ 1A (ARCL1A)
219100
Q82.8
Meester-Loeys-Syndrom
300989
-
Cutis laxa, autosomal rezessiv, Typ 1B (ARCL1B)
* auch einzeln anforderbar
614437
Q82.8
Gen
OMIM-Gen
EMILIN1
130660
SLC2A10*
ELN
606145
130160
FBLN5
604580
BGN
301870
EFEMP2*
604633
“Core Genes“ sind fett gedruckt
37
3. Bindegewebs-/Skeletterkrankungen
Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei Bindegewebs/Skeletterkrankungen. Die einzelnen Subpanels sind farblich voneinander abgegrenzt, "Core
Genes" sind fett gedruckt.
3.1 Jeune-/Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom
Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. med. Sandra Wilson
Beim Jeune-/Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom handelt es sich um eine in der Regel autosomal-rezessiv
vererbte Erkrankung. Eine Nephronophthise in Kombination mit Kleinwuchs, schmalem Thorax mit kurzen
Rippen, einer Polydaktylie und Retinopathie wird als Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom, Jeune-Syndrom
oder auch als Ellis-van-Creveld-Syndrom bezeichnet. Diese Gruppe von Erkrankungen weist eine große
Genlocus-Heterogenität auf; es sind derzeit ca. 20 assoziierte Gene bekannt. Ähnlich der Nephronophthise
wird das Jeune-/Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom zu den sogenannten Ziliopathien gezählt.
Literatur
Schmidts, J Pediatr Genet 3:46 (2014) / Barker et al, Organogenesis 10:96 (2014) / Romani et al, Lancet Neurol 12:894
(2013) / Ronquillo et al, Vision Res 75:88 (2012) / Brugmann et al, Am J Med Genet A 152A:2995 (2010)
Basisdiagnostik
Jeune-/ Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
DYNC2H1, IFT80, NEK1, TTC21B, WDR34
Erweiterte Diagnostik
24,6 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
DYNC2H1, IFT80, NEK1, TTC21B, WDR34 | CEP120, CSPP1, DYNC2LI1, EVC, EVC2, IFT122, IFT140,
IFT172, IFT43, IFT52, KIAA0586, TCTN3, WDR19, WDR35, WDR60
72,2 kb
38
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Gen
OMIM-Gen
Ellis-van Creveld Syndrom Typ 2
225500
Q77.2
EVC2
607261
Ellis-van Creveld Syndrom Typ 1
Jeune Syndrom/OFD Typ 4 Phänotyp
Jeune Syndrom/Joubert-Syndrom Typ 21 Phänotyp
Kranio-Ektodermale Dysplasie Typ 1
Kranio-Ektodermale Dysplasie Typ 3
225500
258860
615636
218330
614099
Q77.2
EVC
Q77.2
TCTN3
Q77.2
IFT122
Q77.2
Q77.2
CSPP1
IFT80
611177
Q77.2
WDR19
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 3
613091
Q77.2
DYNC2H1
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 5
614376
Q77.2
WDR19
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 4
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 6
613819
263520
Q77.2
Q77.2
Q77.2
TTC21B
NEK1
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 7
614091
Q77.2
WDR35
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 9
266920
Q77.2
IFT140
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 8
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 10
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 11
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 13
-
3.2 Kraniosynostosen
615503
615630
Q77.2
Q77.2
611654
606045
614068
614378
611263
613847
IFT43
Kranio-Ektodermale Dysplasie Typ 4
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 2
604831
WDR60
608151
603297
612014
608151
604588
613602
615462
614620
IFT172
607386
CEP120
613446
615633
Q77.2
WDR34
-
-
DYNC2LI1
617083
-
KIAA0586
610178
616300
-
Q77.2
-
IFT52
Humangenetik
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Jeune-/Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom
613363
617094
Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. med. Imma Rost
Als Kraniosynostose wird die vorzeitige Verknöcherung von Schädelnähten bezeichnet. Daraus ergibt sich
in Abhängigkeit davon, welche Schädelnähte von der Synostose betroffen sind, ein verändertes Schädelwachstum mit z.T. charakteristischen Kopfformen. Die meisten primären Kraniosynostosen sind angeboren
und können isoliert oder als Teilsymptom verschiedener komplexer Syndrome auftreten. Die Gesamthäufigkeit liegt bei 1:2.000-3.000. Unter den isolierten Formen ist die Sagittalnahtsynostose mit einem Anteil
von ca. 50% die häufigste. Die komplexen Formen zeigen eine oder mehrere Synostosen und z.T. weitere
Symptome einer pathologischen Entwicklung knöcherner Strukturen wie z. B. Syndaktylien.
Zu den klassischen Kraniosynostosesyndromen zählen:
- Apert-Syndrom
- Crouzon-Syndrom
- Muenke-Syndrom
- Pfeiffer-Syndrom
- Saethre-Chotzen-Syndrom
Diese Syndrome werden autosomal-dominant vererbt und beruhen mit Ausnahme des Saethre-ChotzenSyndroms auf Mutationen in den Genen der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR) 1, 2 und 3.
Das Saethre-Chotzen-Syndrom wird meist durch Mutationen im TWIST1-Gen verursacht. Zwischen den
Syndromen gibt es klinisch Überlappungen. Es gibt eine Reihe von weiteren Syndromen, bei denen ein Teisymptome die Kraniosynostose darstellt. Teilweise werden sie durch Mutationen in den gleichen Genen
verursacht wie die o.g. klassischen Kraniosynostosen-Syndrome. Teilweise stehen ganz andere Leitsympome
im Vordergrund wie z. B. das Aortenaneurysma bei den Loeys-Dietz-Syndromen 1 und 2.
Bei wenigen Patienten mit isolierten Einzelnahtsynostosen, v.a. der Sagittal- und der Koronarnaht, wurden
Mutationen im TWIST1-Gen gefunden. Es sind zahlreiche weitere seltene Syndrome beschrieben worden,
die als Teilsymptom eine Kraniosynostose zeigen sowie einige nicht-syndromale Kraniosynostosen.
39
Literatur
Beederman et al, Genes Dis 1:120 (2014) / Fitzpatrick, Nat Genet 45:231 (2013) / Foldynova-Trantirkov et al, Hum Mutat
33:29 (2012) / De Jong et al, J Plast Recon Aest Surg 63:1635 (2010) / Seto et al, Am J Med Genet 143a:678 (2007) / Kress
et al, Eur J Hum Genet 14:39 (2006) / Komotar et al, Pediatr Ann 35:365 (2006) / Zöckler, Dissertation an der Med. Fakultät
der FU Berlin (2006) / Cohen, Am J Med Genet 136:313 (2005) / Cohen, Am J Med Genet 115:245 (2002) / Cohen, Am J
Med Genet 113:1 (2002) / Ornitz et al, Genes Dev 16:1446 (2002) / Chun et al, Am J Med Genet 110:136 (2002) / Muenke
et al, in Scriver et al (eds): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 7th Ed, Chapter 245 (2001) / Hodach
et al, Z Kinderheilkd 119:87 (1975) / Bennett, Am J Phys Anthropol 27:1 (1967)
Basisdiagnostik
Kraniosynostosen
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
FGFR1, FGFR2, FGFR3, TCF12, TWIST1
Erweiterte Diagnostik
10,2 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
FGFR1, FGFR2, FGFR3, TCF12, TWIST1 | ALX4, BMP4, CCBE1, CEP120, EFNB1, ERF, ESCO2, FREM1,
GLI3, IFT122, IFT140, IFT43, IL11RA, IMPAD1, IRX5, KRAS, MEGF8, MSX2, MYH3, P4HB, POR, RAB23,
RECQL4, SCARF2, SEC24D, SKI, SPECC1L, STAT3, TCF12, TGFBR1, TGFBR2, WDR19, WDR35
94,9 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Kraniosynostosen
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Antley-Bixler-Syndrom ohne Genitalanomalien
oder Steroidsynthesestörungen
Baller-Gerold-Syndrom (BGS)
Antley-Bixler-Syndrom mit Genitalanomalien
und Steroidsynthesestörungen
Apert-Syndrom
POR
OMIM-Gen
207410
Q75.0
FGFR2 *
176943
218600
Q75.0
RECQL4
603780
201750
101200
Q75.0
FGFR2 *
Beare-Stevenson Cutis Gyrata Syndrom (BSTVS)
123790
Q75.0
FGFR2 *
Carpenter-Syndrom Typ 1 (CRPT1)
201000
Q75.0
RAB23
Bent Bone Dysplasia
Carpenter-Syndrom Typ 2 (CRPT2)
614582
614976
Q75.0
Q75.0
FGFR2 *
MEGF8
124015
176943
176943
176943
606144
604267
Chondrodysplasie mit Gelenkdislokation, Typ Grapp
614078
Q75.0
IMPAD1
Cole-Carpenter-Syndrom Typ 2 (CLCRP2)
616294
Q75.0
SEC24D
607186
Q75.0
WDR35
613602
Q75.0
WDR19
Q75.0
FGFR2 *
Q75.0
MYH3
Cole-Carpenter-Syndrom Typ 1 (CLCRP1)
Cranioektodermale Dysplasie Typ 1 (CED1)
Cranioektodermale Dysplasie Typ 2 (CED2)
Cranioektodermale Dysplasie Typ 3 (CED3)
Cranioektodermale Dysplasie Typ 4 (CED4)
112240
218330
613610
614099
614378
Q75.0
Q75.0
Q75.0
Craniofrontonasales Syndrom (CFNS)
304110
Q75.0
Crouzon-Syndrom mit Acanthosis Nigricans (CAN)
612247
Q75.0
Crouzon-Syndrom
Distale Arthrogrypose Typ 8 (DA8)
40
Q75.0
Gen
123500
178110
P4HB
IFT122
614010
176790
606045
IFT43
614068
EFNB1
300035
FGFR3 *
134934
608151
176943
160720
175700
Q75.0
Hartsﬁeld-Bixler-Demyer Syndrom
615465
Q75.0
Hamamy-Syndrom
611174
Q75.0
GLI3
165240
FGFR1 *,**
136350
IRX5
606195
Hennekam Lyphangieektasie-Lymphödem-Syndrom Typ 1
(HKLLS1)
235510
Q75.0
Jackson-Weiss Syndrom
123150
Q75.0
FGFR1 *,**
Q75.0
TWIST1 *,**
Q75.0
TCF12
600480
Q75.0
ALX4
605420
Hyper-IgE wiederholtes Infektions-Syndrom
147060
Q75.0
Jackson-Weiss Syndrom
123150
Q75.0
Kraniosynostose Typ 2 (CRS2)
604757
Q75.0
Kraniosynostose Typ 4 (CRS4)
600775
Q75.0
Kraniosynostose und Zahnanomalien (CRSDA)
614188
Kraniosynostose Typ 1 (CRS1)
Kraniosynostose Typ 3 (CRS3)
Kraniosynostose Typ 5, Suszeptibilität (CRS5)
123100
615314
615529
Opitz GBBB-Syndrom Typ II (GBBB2)
609942
145410
ERF
Q75.0
BMP4
112262
Q75.0
FGFR3 *
Q75.0
SPECC1L
Q75.0
KRAS
Q75.0
FGFR1 *,**
Pfeiﬀer-Syndrom
101600
Q75.0
FGFR2 *
Roberts-Syndrom
268300
Q75.0
FGFR1 *,**
601622
Q75.0
SKI
182212
613571
Q75.0
Q75.0
Q75.0
Thanatophore Dysplasie Typ 1 (TD1)
187600
Q75.0
Trigonozephalie Typ 2 (TRIGNO2)
614485
Q75.0
Trigonozephalie Typ 1 (TRIGNO1)
Van Den Ende-Gupta-Syndrom (VDEGS)
190440
600920
136350
176943
TWIST1 *,**
101400
Steroidsynthesestörung
durch Cytochrom P450-Oxidoreductase-Defekt
136350
Q75.0
Saethre-Chotzen-Syndrom
(SCS und SCS mit Augenlid-Anomalien)
269000
190070
614140
176943
TWIST1 *,**
Shprintzen-Goldberg Kraniosynostose-Syndrom (SGS)
134934
FGFR2 *
Q75.0
SC Phocomelie-Syndrom
190182
609353
180750
101400
613446
ESCO2
Q75.0
Robinow-Sorauf-Syndrom
Saethre-Chotzen-Syndrom
(SCS und SCS mit Augenlid-Anomalien)
600939
190181
TGFBR2
166250
101600
611888
TGFBR1
Q75.0
Osteoglophonische Dysplasie (OGD)
Pfeiﬀer-Syndrom
601622
Q75.0
607932
Noonan-Syndrom Typ 3
123101
CEP120
Mikrophthalmie-Syndrom Typ 6 (MCOPS6)
602849
MSX2
Q75.0
609192
Muenke Syndrom (MNKES)
136350
176943
614620
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 1 (LDS1) ***
610168
102582
IFT140
Q75.0
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 2 (LDS2) ***
612753
FGFR2 *
IL11RA
266920
616300
STAT3
Q75.0
Kurzrippen-Thoraxdysplasie Typ 9 mit oder ohne Polydaktylie
Kurzrippen-Thoraxdysplasie Typ 13
mit oder ohne Polydaktylie SRTD13 (13 Formen bisher)
CCBE1
Q75.0
Q75.0
* auch einzeln anforderbar ** Deletions-/Duplikationsanalyse *** Kapitel 11.4.2
601622
ESCO2
609353
POR
124015
FGFR3
FGFR1 *
FREM1 *,**
SCARF2
Humangenetik
Greig Cephalosyndaktylie-Syndrom (GCPS)
164780
134934
136350
608944
613619
“Core Genes“ sind fett gedruckt
41
3.3 Osteogenesis Imperfecta (OI)
Dr. rer. nat. Christoph Marschall
Osteogenesis Imperfecta oder Glasknochenkrankheit (Häufigkeit etwa 1:10.000) ist eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen mit erhöhter Knochenbrüchigkeit, die, abgesehen von sehr
seltenen Sonderformen, autosomal-dominant vererbt werden. Ursächliche Mutationen können in ca. 90%
der Fälle in den Genen COL1A1 und COL1A2 nachgewiesen werden. Häufig führen diese zur Substitution
von Glycin in der Tripel-Helix-Domäne des Typ I-Kollagens. Die Schwere der klinischen Symptomatik hängt
vom betroffenen Gen sowie von Art und Lokalisation der Mutation ab (Genotyp-Phänotyp-Korrelation).
Die seltenen in der Regel autosomal-rezessiv vererbten Sonderformen der OI sind meist durch spezifische
klinische Merkmale charakterisiert. Die Analyse dieser Gene wird derzeit in internationalen Leitlinien nur
nach gründlicher klinischer Evaluierung empfohlen.
1. Autosomal-dominant vererbte Formen (häufig)
Typ I (häufigste Form, ca. 65% der Fälle) ist gekennzeichnet durch eine milde Verlaufsform mit mäßiger
Knochenbrüchigkeit (10-20 Knochenbrüche bis zur Pubertät), Blauverfärbung der Skleren und postpubertärem Hörverlust bei 50% der Betroffenen. Auch Tinnitus, Aorteninsuffizienz und dünne Haut (in ca. 20%
der Fälle) sind charakteristisch. Man unterscheidet Typ IA mit und Typ IB ohne Dentinogenesis Imperfecta.
Typ II (ca. 20% der Fälle) ist die schwerste Verlaufsform und verläuft meist intrauterin oder in den ersten
Wochen postnatal letal. Sporadische Fälle werden oft durch Keimbahnmosaike verursacht, das Wiederholungsrisiko bei Folgeschwangerschaften beträgt ca. 10%.
Typ III (ca. 5% der Fälle) ist phänotypisch besonders variabel. Typisch sind extreme Kleinwüchsigkeit, Skelettdeformitäten, ca. 100 Knochenbrüche bis zur Pubertät und Hörverlust. Weiche Knochen, Skoliose und
Dentinogenesis Imperfecta sind ebenfalls charakteristisch.
Typ IV (ca. 10% der Fälle) ist eine milde Verlaufsform mit Kleinwüchsigkeit und mäßigen Skelettdeformitäten ohne Sklerenverfärbung, mit mäßiger Knochenbrüchigkeit. Man unterscheidet Subtyp A und B mit
und ohne Dentinogenesis Imperfecta.
Die Erkrankung wird durch Mutationen in den Typ I-Kollagen-Genen COL1A1 (2/3 der Fälle) und COL1A2
(1/3 der Fälle) verursacht, die zu einer verminderten Synthese von Prokollagen α1, α2 oder zu einer Strukturveränderung von Kollagen führen. Die phänotypische Heterogenität wird vermutlich durch den Einfluss
modifizierender Gene und durch strukturelle Unterschiede verursacht. Insgesamt sind etwa 1.000 Mutationen beschrieben, davon betreffen ca. 60% die Aminosäure Glycin.
Typ V ist mit wenigen Einzelfällen mit hypertropher Kallusbildung, maschenartiger Histologie der Knochen,
dichten Epiphysen, Skelettdeformitäten und variabler Knochenbrüchigkeit unbekannter Ursache beschrieben.
2. Autosomal-rezessiv vererbte Formen (selten)
Typ VI ist an wenigen Einzelfällen mit mäßig schwerer Form der OI mit Skelettdeformitäten und variabler
Knochenbrüchigkeit beschrieben. In der Histologie zeigen sich Fischgräten-artige Lamellen. Kürzlich konnten
in wenigen Familien türkischer Abstammung Mutationen im FKBP10-Gen nachgewiesen werden, das für
das Chaperon FKBP65 codiert. FKBP65 ist an der Faltung von Typ I-Kollagen beteiligt.
Typ VII (2-3% der letalen OI-Fälle) ist charakterisiert durch multiple Knochenbrüche, extrem geringe Mineralisierung und “Popkorn-Epiphysen”. Die Ursache liegt in Mutationen im CRTAP-Gen. CRTAP codiert einen
Bestandteil des Kollagen 3-Hydroxylierungs-komplexes (post-translationale Prolyl-3-Hydroxylierung von
Kollagen Typ I und II). Dieser modifiziert Pro986 der α1(I)-Kette, wodurch deren Faltung erleichtert und die
Kette stabilisiert wird. Eine fehlende Pro986-Hydroxylierung führt zur verzögerten Faltung der KollagenHelix und deren Überschussmodifikation (28%-43% Zunahme der Hydroxylierung von Lysinresten). Da Typ
II-Kollagen im Knorpel ebenfalls durch Prolyl-3-Hydroxylierung modifiziert wird, sind auch die Epiphysen
betroffen.
Typ VIII (selten, gehäuft bei irischen Auswanderern und bei Westafrikanern, bei denen 1% der Bevölkerung
Anlageträger sind und Typ VIII genauso häufig ist wie OI Typ II) ist gekennzeichnet durch weiße Skleren,
einen kurzen fassförmigen Thorax, lange Hände und extrem untermineralisierte Knochen. Ursächlich sind
Mutationen im Prolyl-3-Hydroxylase-Gen LEPRE1, das Pro986 der α1(I)-Kette modifiziert (post-translationale Prolyl-3-Hydroxylierung von Kollagen Typ I und II). Mutationen zeigen einen vergleichbaren struktu-
42
rellen Effekt und führen zu einer vergleichbaren klinischen Symptomatik wie OI Typ VII.
Typ IX (selten) ist eine mäßig schwere Form der OI ohne Rhizomelie. Sie wird verursacht durch Mutationen
im PPIB-Gen. PPIB codiert eine Peptidyl-Prolyl-cis-trans-Isomerase, die die Prolyl-Isomerisierung katalysiert
und für die Faltung des Typ I-Kollagens essenziell ist.
Literatur
Osteogenesis Imperfecta autosomal-dominant
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Basisdiagnostik
Osteogenesis Imperfecta autosomal-rezessiv
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Basisdiagnostik
COL1A1, COL1A2, IFITM5, WNT1
10,0 kb
BMP1, CRTAP, FKBP10, P3H1, PLOD2, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, SP7, TMEM38B, WNT1
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Osteogenesis Imperfecta
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Osteogenesis Imperfecta, Typ I
166200
Q78.0
Q78.0
Osteogenesis Imperfecta, Bruck-Syndrom
Osteogenesis Imperfecta, Typ I
Osteogenesis Imperfecta, Typ II
Osteogenesis Imperfecta, Typ II
Osteogenesis Imperfecta, Typ III
Osteogenesis Imperfecta, Typ III
Osteogenesis Imperfecta, Typ IV
Osteogenesis Imperfecta, Typ IV
609220
166200
166210
166210
259420
259420
166220
166220
Q78.0
Q78.0
Q78.0
Q78.0
Q78.0
Q78.0
COL1A2*, **
AD
AD
AD
AD
605497
Q78.0
SERPINF1
AR
P3H1*
AR
SP7
606633
TMEM38B
611236
614856
Q78.0
-
615220
Q78.0
** Deletions-/Duplikationsanalyse
610339
600943
Osteogenesis Imperfecta, Typ XIII
Q78.0
172860
SERPINH1
AR
Q78.0
123841
AR
Q78.0
Osteogenesis Imperfecta, Typ XV
120160
CRTAP*
PPIB*
AR
610968
* auch einzeln anforderbar
120150
AR
AR
Osteogenesis Imperfecta, Typ XI
615066
COL1A2*, **
120160
Q78.0
Q78.0
Osteogenesis Imperfecta, Typ XIV
COL1A1*, **
120150
614757
610915
613849
COL1A2*, **
120160
IFITM5
Osteogenesis Imperfecta, Typ VIII
Osteogenesis Imperfecta, Typ XII
COL1A1*, **
120150
AD
Q78.0
613848
AD
COL1A1*, **
Q78.0
613982
Osteogenesis Imperfecta, Typ X
120160
AD
601865
120150
Osteogenesis Imperfecta, Typ VI
610682
COL1A2*, **
COL1A1*, **
Q78.0
Osteogenesis Imperfecta, Typ VII
AD
AD
259440
610967
OMIM-Gen
PLOD2
Q78.0
Osteogenesis Imperfecta, Typ IX
Osteogenesis Imperfecta, Typ V
17,0 kb
Gen
AR
-
AD/AR
Humangenetik
Forlino et al, Lancet 387:1657 (2016) / Valadares et al, J Pediatr 90:536 (2014) / Caparros-Martin et al, Am J Med Genet
161:1354 (2013) / van Dijk et al, EJHG 20:11 (2012) / Forlino et al, Nat Rev Endocrinol 7:540 (2011) / Alanay et al, Am J
Hum Genet 86:551 (2010) / Barnes et al, NEJM 362:521 (2010) / Willaert et al, J Med Genet 46:233 (2009) / Baldridge et
al, Hum Mutat 29:1435 (2008) / Marini et al, Hum Mutat 28:209 (2007)
FKBP10
BMP1
WNT1
607063
112264
164820
“Core Genes“ sind fett gedruckt
43
3.4 Stickler-Syndrom (STL)
Dr. rer. nat. Christoph Marschall
Das Stickler-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt und zählt zu den Kollagen-Typ-II-Erkrankungen. Bisher
sind über 300 Fälle beschrieben, die Inzidenz wird auf ca. 1:10.000 geschätzt. Charakteristisch für das SticklerSyndrom sind insbesondere Mittelgesichtshypoplasie (bis zu 100% der Fälle), schwere Sehstörungen durch Myopie (>90%) z.T. bereits bei Neugeborenen, Katarakt und Netzhautablösung (60% der Fälle) bereits im ersten
Lebensjahrzehnt, Gaumenspalte (41%), Pierre-Robin-Sequenz (23%) sowie Gelenkbeschwerden. Darüber hinaus besteht eine Disposition für Mitralklappenprolaps (40-50% der Fälle) und Taubheit (10-50% der Fälle).
Die häufigste Form des Stickler-Syndroms ist der Typ 1, der auf Mutationen im COL2A1-Gen zurückzuführen
ist. Durchschnittlich können in 75% der STL-Fälle Mutationen im COL2A1-Gen nachgewiesen werden. Bei
Patienten mit charakteristischen membranösen Veränderungen des Glaskörpers, die in ca. 60% der Fälle
mittels Spaltlampe identifiziert werden können, beträgt die Sensitivität der COL2A1-Sequenzierung ca.
94%. Deletionen in der Größe einzelner Exons bis zum gesamten Gen, sind in maximal 1% der STL1-Fälle
ursächlich [Hoornaert et al, Eur J Hum Genet 18:872 (2010)]. Wesentlich seltener sind Stickler-Syndrom
Typ 2 und Typ 3, die mit Mutationen im COL11A1- bzw. COL11A2-Gen verbunden sind. Das STL2, das ungefähr 6% aller STL-Fälle ausmacht, unterscheidet sich klinisch kaum vom STL1. Allerdings zeigen sich beim
STL2 perlenschnurartige Veränderungen am Glaskörper. Die Abgrenzung des STL2 vom Marshall-Syndrom,
das unter anderem durch die früh beginnende Taubheit und betontere faziale Merkmale gekennzeichnet
ist und ebenfalls auf Mutationen im COL11A1-Gen beruht, ist z.T. schwierig. Beim sehr seltenen SticklerSyndrom Typ 3 sind das Fehlen der Augensymptomatik und Mutationen im COL11A2-Gen charakteristisch.
Literatur
Acke et al, Mol Genet Metab 113:230 (2014) / Vijzelaar et al, BMC Med Gen 14:48 (2013) / Hoornaert et al, Eur J Hum
Genet 18:872 (2010) / Richards et al, Hum Mutat 31:E1461 (2010) / Zechi-Ceide et al, Eur J Med Genet. 51:183 (2008) /
Majava et al, Am J Hum Genet A 143A:258 (2007) / Richards et al, Hum Mutat 27:696 (2006) / Nishimura et al, Hum Mutat
26:36 (2005) / Stickler et al, Genet Med 3:19 (2001) / Richards et al, Br J Ophthalmol 84:364 (2000) / Freddi et al, Am J
Med Genet 28:398 (2000) / Ballo et al, Am J Med Genet 80:6 (1998) / Korkko et al, Am J Hum Genet 53:55 (1993)
Basisdiagnostik
Stickler-Syndrom (Bindegewebserkrankung)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
#
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
COL11A1, COL11A2, COL2A1, COL9A1, COL9A2
20,0 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Stickler-Syndrom (Bindegewebserkrankung)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Stickler-Syndrom Typ 2
604841
Q87.8
AD
Stickler-Syndrom Typ 1
Stickler-Syndrom Typ 3
Stickler-Syndrom Typ 4
Stickler-Syndrom Typ 5
* auch einzeln anforderbar
44
108300
184840
614134
614284
Q87.8
Q87.8
Q87.8
Q87.8
AD
Gen
OMIM-Gen
COL11A1
120280
COL2A1
AD
COL11A2*
AR
COL9A2
AR
COL9A1
120140
120290
120210
120260
“Core Genes“ sind fett gedruckt
4. Blut und blutbildendes System
4.1 Hereditäre Sphärozytose (HS)
Dipl.-Biol. Birgit Busse
Humangenetik
Die hereditäre Sphärozytose ist die häufigste Ursache einer kongenitalen hämolytischen Anämie bei Kaukasiern. Die Prävalenz liegt bei ca. 1:2.000 bis 1:5.000. Die molekulare Ursache liegt in einem Defekt der
Erythrozytenmembranproteine, die bei der Stabilisierung und Organisation der Plasmamembran eine zentrale Rolle spielen. Ein Defekt in diesem Netzwerk führt zu einem Formverlust der Erythrozyten (Sphärozyten, Kugelzellen) und zu einer erhöhten Membranpermeabilität, gesteigerter Glykolyse und erhöhtem
ATP-Umsatz. Die Sphärozyten werden frühzeitig über die Milz wieder aus dem Blutkreislauf entfernt.
Bei der hereditären Sphärozytose handelt es sich um ein klinisch, biochemisch und genetisch heterogenes
Krankheitsbild. Betroffene zeigen hauptsächlich eine normozytäre hämolytische Anämie, Ikterus und Splenomegalie. Häufig finden sich auch Gallensteine. Die Klinik kann stark variieren von einer asymptomatischen
Form bis hin zu einer schweren lebensbedrohlichen Anämie, die durch Transfusionen und Splenektomie
behandelt werden muss.
Die Vererbung kann sowohl autosomal-dominant als auch autosomal-rezessiv erfolgen, wobei ca. 2/3 aller
Fälle einen dominanten Erbgang aufweisen. In Nordeuropa findet man bei bis zu 65% der Patienten Mutationen im ANK1-Gen, welches für das Protein Ankyrin-1 codiert. Frameshift- bzw. Stopp-Mutationen führen
dabei in der Regel zu einem dominanten Phänotyp und Missense- und Promotormutationen zu einem rezessiven Phänotyp. Als zweithäufigste Ursache sind Mutationen im SLC4A1-Gen beschrieben, die zu einem
Defekt des Protein-Band-3 führen. Die Vererbung erfolgt autosomal dominant. Des Weiteren sind in ca.
15-30% Mutationen im β-Spectrin beschrieben, welches durch das SPTB-Gen codiert wird. In selteneren
Fällen sind das α-Spectrin oder das Protein 4.2 betroffen mit einem Anteil von jeweils unter 5%.
Literatur
Barcellini et al, Blood Transfus. 9:274 (2011) / Satchwell et al, Blood Cells Mol Dis. 42:201 (2009) / Tavazzi et al, Pediatr
Ann. 37:303 (2008) / An et al, Br J Haematol. 141:367 (2008) / Bennett et Healy, Trends Mol Med. 14:28 (2008) / Delaunay,
Blood Rev. 21:1 (2007) / Bolton-Maggs et al, Br J Haematol 126:455 (2004) / Shah et al, Pediatr Rev. 25:168 (2004)
Basisdiagnostik
Sphärozytose
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
#
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ANK1, SPTA1, SPZTB, EPB42, SLC4A1
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Sphärozytose
Erkrankung
Hereditäre Sphärozytose Typ 1
Hereditäre Sphärozytose Typ 2
Hereditäre Sphärozytose Typ 3
Hereditäre Sphärozytose Typ 4
Hereditäre Sphärozytose Typ 5
* auch einzeln anforderbar
OMIM-P
ICD-10
616649
D58.0
182900
270970
612653
612690
D58.0
D58.0
D58.0
D58.0
24,8 kb
Gen
OMIM-Gen
SPTB*
182870
ANK1*
612641
SPTA1*
182860
EPB42*
177070
SLC4A1*
109270
Weitere Erkrankungen (Hämoglobinopathien) siehe Leistungsverzeichnis oder Homepage
www.medizinische-genetik.de unter Diagnostik (Erkrankungen/Syndrome).
45
5. Entwicklungsstörungen und Komorbiditäten, Wachstumsstörungen
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh, Dr. med. Imma Rost
Eine Intelligenzminderung, definiert als ein IQ von unter 70, hat eine Prävalenz von 1,5-2%. Schwerere Formen mit einem IQ von <50 haben eine Prävalenz von 0,3-0,4%. Jungen/Männer sind aufgrund
X-chromosomaler Gene häufiger betroffen. Die Ursachen einer Intelligenzminderung sind vielfältig; genetische Faktoren sind aber zu mindestens 50% beteiligt. Mit den bisher möglichen Untersuchungen wie
Chromosomenanalyse, Array-CGH und einer Zieldiagnostik (z.B. Fragiles X, Rett-Syndrom, AngelmanSyndrom) bleiben noch ca. 60% der Ursachen von Entwicklungsstörungen ungeklärt. Mehrere Studien der
letzten Jahre, in denen Patienten mit schwerer Intelligenzminderung (IQ<50) mittels neuer HochdurchsatzTechniken (NGS) untersucht wurden, konnten bestätigen, dass dominante Neumutationen offenbar zu
einem großen Teil zur Ursache der schweren Intelligenzminderung beitragen [z. B. Vissers L. et al, Nat Genet
(2010), de Ligt, J. et al, NEJM (2012) und Rauch, A. et al, Lancet (2012)]. Man geht nach diesen Studien
davon aus, dass bis zu ca. 30% der schweren, nicht-syndromalen Entwicklungsstörungen durch de novo
Punktmutationen und kleine Indels verursacht werden, wobei eine große genetische Heterogenität zu beobachten ist. Darüber hinaus spielen auch autosomal-rezessive Mutationen bei den Entwicklungsstörungen
eine Rolle (ca. 13-24%), sowie Mutationen in X-chromosomalen Genen (5-10% der männlichen Betroffenen). Als weiterführende Diagnostik besteht die Möglichkeit der gleichzeitigen Analyse einer großen Anzahl
von Genen, die mit neurologischen bzw. Entwicklungsstörungen in Zusammenhang stehen und die bereits
in den Datenbanken gelistet sind, mittels Next Generation Sequencing (NGS). Bei einer Reihe von Entwicklungsstörungen stehen auch andere Symptome im Vordergrund, so z.B. Autismus-Spektrum-Störungen
oder auffällige Wachstumsparameter, z.B. Makrozephalie, Mikrozephalie oder Großwuchs.
Darüber hinaus gibt es syndromale Formen von Entwicklungsstörungen, bei denen differenzialdiagnostisch
weitere Syndrome und damit weitere ursächliche Gene in Frage kommen (z.B. Rett- und Rett-ähnliche-Syndrome) schließlich sind hier auch einige der bekannteren, genetisch heterogenen Syndrome aufgeführt,
die sinnvoll mittels NGS untersucht werden können (Cornelia-de-Lange-Syndrom, RASopathien u.a.).
Alternativ ist auch noch eine erweiterte Diagnostik mittels Clinical- oder Whole-Exome-Analyse (CES/WES)
möglich (siehe Kapitel 22).
Literatur
Vissers et al, Nat Rev Genet 17:9 (2016) / Tzschach et al, Eur J of Hum Genet 23:1513 (2015) / Tan et al, Clin Genet. doi:
10.1111 cge.12575 (2015) / Musante et al, Trends Genet 30:32 (2014) / Brett et al, PLoS One 9(4): e93409 (2014) / Redin
et al 2014 J Med Genet 51:724 (2014)
46
Humangenetik
Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei Entwicklungs/Wachstumsstörungen. Die einzelnen Subpanels sind farblich voneinander abgegrenzt. Bei Genen, die
mit einem Fragezeichen gekennzeichnet sind, ist noch nicht hinreichend geklärt, in wieweit es sich um
Gene handelt, deren Mutation mit dem klinischen Phänotyp einer RASopathie in Zusammenhang steht.
47
5.1 Autismus-Spektrum-Störungen
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh, Dr. med. Imma Rost
Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) haben unter den neuropsychiatrischen Erkrankungen mit die größte
Heritabilität, was sich an hohen Konkordanzraten von ca. 70% bei monozygoten Zwillingen in früheren Zwillingsstudien gezeigt hat. Dementsprechend liegt das empirische Wiederholungsrisiko für Geschwister von
Kindern mit ASS zwischen 5 und 20%, also deutlich höher als bei anderen multifaktoriell bedingten Erkrankungen. ASS sind sowohl klinisch als auch genetisch heterogen; als Komorbiditäten findet man am häufigsten Entwicklungsstörungen bzw. Intelligenzminderung (ca. 70%), Sprachstörungen (ca. 30%) oder eine
Epilepsie.
Man geht heute davon aus, dass mit modernen genetischen Untersuchungsmethoden für etwa 20-25%
der Autismus-Spektrum-Störungen eine genetische Ursache gefunden werden kann [Baker et al, (2015)].
Etwa 20% tragen de novo entstandene CNV (Copy Number Variation), die mittels Chromosomaler MicroArrays (CMA) gefunden werden. Bei 3-5% finden sich monogen bedingte Ursachen, meist durch EinzelgenMutationen bedingte Syndrome, die als Teilsymptom eine ASS zeigen.
Das American College of Medical Genetics (ACMG) [Schaefer et al, (2013)] empfiehlt bei der genetischen
Abklärung von Patienten mit ASS, bei denen die klinische Untersuchung keinen Verdacht auf ein spezifisches
genetisches Syndrom ergibt, zunächst die Durchführung eines chromosomalen Microarrays. Falls dieser
unauffällig ist, sollte bei Mädchen das MECP2-Gen (Rett-Syndrom), bei Jungen das FMR1-Gen (Fragiles-XSyndrom) untersucht werden bzw., falls eine Makrozephalie vorliegt, das PTEN-Gen (Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom).
Man nimmt heutzutage an, dass eine Vielzahl von Genen, wahrscheinlich über 1.000, an der Entstehung
von ASS beteiligt sein können, wobei noch nicht geklärt ist, in welchem Ausmaß einzelne Varianten die
Ausprägung im Einzelfall beeinflussen. Trotzdem kann die erweiterte Diagnostik auch mittels NGS (GenPanel Diagnostik) im Einzelfall zur Diagnose und damit zu genaueren Aussagen zur Prognose und zum Wiederholungsrisiko führen.
Literatur
Baker et al, Pediatr Clin N Am 62:607 (2015) / Schaefer et al, Gen Med 15(5):399 (2013)
Basisdiagnostik
Autismus
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
CACNA1C, CDKL5, FOXP1, MECP2, PTEN, TCF4, UBE3A, ZEB2
Erweiterte Diagnostik
23,6 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ALDH5A1, AP1S2, ARX, ATRX, AUTS2, BRAF, CACNA1C, CASK, CDKL5, CHD7, CHD8, CNTNAP2, DHCR7,
DPP6, EHMT1, FGD1, FOXG1, FOXP1, FOXP2, GRIN2B, HPRT1, KDM5C, L1CAM, MBD5, MECP2, MED12,
MEF2C, MID1, NHS, NIPBL, NLGN3, NLGN4X, NRXN1, NSD1, OPHN1, PCDH19, PHF6, PNKP, PQBP1,
PTCHD1, PTEN, PTPN11, RAB39B, RAI1, SCN1A, SHANK2, SHANK3, SLC9A6, SMARCB1, SMC1A, SMC3,
TCF4, TSC1, TSC2, UBE2A, UBE3A, VPS13B, ZEB2
206,7 kb
48
Erkrankung
Alpha-Thalassämie-X-chromosomale Intelligenzminderung-Syndrom
Angelman-Syndrom
OMIM-P
301040
105830
ICD-10
Vererbung
Q93.5
AD
Q84.0
D56.0
XL
Gen
ATRX
UBE3A *
OMIM-Gen
300032
601623
XL
NLGN3 *,**
NLGN4X *,**
300336
Q84.0
AD
SHANK2 *,**
603290
300830
Q84.0
XL
PTCHD1*,**
Borjeson-Forssman-Lehmann-Syndrom
301900
Q87.8
Coﬃn-Siris-Syndrom 3
614608
Q87.1
Asperger-Syndrom Suszeptibilität, X-chromosomal 1
300494
Q84.5
Autismus, Suszeptibilität 17
613436
Autismus, Suszeptibilität, X-chromosomal 4
Autismus Suszeptibilität, X-chromosomal 2
Mentale Retardierung, X-chromosomal
Autismus, Suszeptibilität, 18
Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom (BRRS)
CHARGE-Syndrom
Cohen-Syndrom
Cornelia-de-Lange-Syndrom 1
Cornelia-de-Lange-Syndrom 2
Cornelia-de-Lange-Syndrom 3
Dravet-Syndrom
300495
615032
153480
214800
216550
122470
300590
610759
607208
Q84.0
AD
Q87.8
AD
Q87.8
AR
Q87.-
AD
AD
SCN1A *,**
182389
G40.4
XL
CDKL5 *,**
300203
XL
PCDH19 *,**
300460
XL
L1CAM
308840
CASK
300172
307000
Q04.8
Intelligenzminderung, X-chromosomal,
mit Mikrozephalie, Hirnstamm- und KleinhirnHypoplasie
Kleefstra-Syndrom
610253
XL
Q87.2
AD
300749
Q04.3
XL
Kardio-fazio-kutanes-Syndrom 1
115150
Q87.1
AD
Lesch-Nyhan-Syndrom
300322
E79.1
XL
Q87.8
613970
F79.-
Mentale Retardierung, autosomal dominant 26
615834
Mentale Retardierung, autosomal dominant 33
Mentale Retardierung, Stereotypien, Epilepsie,
und/oder Hirnfehlbildungen
Mentale Retardierung, X-chromosomal 72
Mentale Retardierung, X-chromosomal,
mit zerebellärer Hypoplasie und typischem
fazialen Aspekt
Q87.8
309520
156200
616311
613443
300271
300486
608667
G40.4
Hydrocephalus durch Aquaedukt-Stenose
Mentale Retardierung, autosomal dominant 6
607817
601607
SMC1A *,**
AD
Mentale Retardierung, autosomal dominant 1
VPS13B
300414
XL
Q87.-
G40.4
Lujan-Fryns-Syndrom
608892
PHF6 *,**
NIPBL
G40.4
613670
300828
CHD7 *,**
AD
300088
Intelligenzminderung, ausgeprägte
Sprachverzögerung,
milde Dysmorphie-Syndrom
610528
164040
Q87.1
Frühkindliche epileptische Enzephalopathie 9
616139
300427
PTEN *,**
SMARCB1 *,**
G40.4
Frühkindliche epileptische Enzephalopathie 27
XL
CHD8
AD
308350
300672
AD
Q89.-
Frühkindliche epileptische Enzephalopathie 1
Frühkindliche epileptische Enzephalopathie 2
Rett-Syndrom, atypisch
XL
BRAF *
605515
164757
XL
MED12
300188
AD
GRIN2B
HPRT1
308000
MBD5
611472
AUTS2
607270
AD
MEF2C *,**
600662
XL
RAB39B *,**
300774
AD
F79.-
FOXP1
138252
607001
F79.-
Q04.3
GRIN2B
300382
EHMT1
AD
F79.-
ARX *,**
300040
606062
AD
F79.-
Q93.5
SMC3 *,**
AD
XL
DPP6
OPHN1 *,**
Humangenetik
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Autismus
138252
126141
300127
49
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
XL
KDM5C
Gen
OMIM-Gen
Mentale Retardierung, X-chromosomal-syndromal 5 (Pettigrew-Syndrom)
304340
Q87.8
XL
AP1S2
300629
Mentale Retardierung, X-chromosomal-syndromal 16 (Aarskog-Scott-Syndrom)
305400
Q87.1
XL
FGD1
300546
Mentale Retardierung, X-chromosomal-syndromal Christianson Typ
300243
Q87.8
XL
SLC9A6 *,**
300231
Mentale Retardierung, X-chromosomal-syndromal Nascimento Typ
300860
Q87.8
XL
UBE2A *,**
312180
Mikrozephalie, Epilepsie und Entwicklungsverzögerung
613402
G40.3
AR
PNKP *,**
605610
Mowat-Wilson-Syndrom
Nance-Horan-Syndrom
235730
Q43.1
AD
ZEB2 *,**
605802
Noonan-Syndrom Typ 1
302350
163950
Q87.1
AD
PTPN11 *
601728
Q87.8
XL
MID1 *,**
300552
Mentale Retardierung, X-chromosomal, syndromal Claes-Jensen Typ
Noonan-Syndrom Typ 7
613706
Opitz GBBB-Syndrom, Typ 1
300000
Phelan-McDermid-Syndrom
606232
Pitt-Hopkins ähnliches Syndrom 1
610042
Pitt-Hopkins ähnliches Syndrom 2
614325
Pitt-Hopkins-Syndrom
Renpenning-Syndrom
Rett-Syndrom, kongenitale Variante
Smith-Lemli-Opitz-Syndrom
Q87.0
Q87.1
SHANK3 *,**
F79.-
AR
NRXN1 *,**
F79.-
312750
Q84.2
XL
270400
Q87.5
AD
Q93.5
AD
Q87.1
Succinat-Semialdehyd-Dehydrogenase-Mangel
271980
E72.8
Tuberöse Sklerose Typ 1
191100
Q85.1
* auch einzeln anforderbar
602081
601005
613254
XL
Q84.2
Q87.3
Tuberöse Sklerose Typ 2
AR
AD
182290
BRAF *
AD
117550
Timothy-Syndrom
AD
NHS *,**
Q93.5
Sotos-Syndrom 1
Sprech- und Sprachstörungen Typ 1
XL
Q87.0
613454
Smith-Magenis-Syndrom
Q87.8
610954
309500
Rett-Syndrom
50
300534
TCF4 *,**
PQBP1 *,**
MECP2 *,**
FOXG1 *,**
300457
164757
606230
604569
600565
602272
300463
300005
164874
DHCR7
602858
AD
NSD1 *,**
606681
AR
ALDH5A1 *,**
AD
TSC1 *,**
AR
F80.-
AD
I45.8
AD
Q85.1
AD
** Deletions-/Duplikationsanalyse
CNTNAP2
314690
RAI1 *,**
FOXP2
607642
605317
610045
CACNA1C *
114205
TSC2 *,**
191092
605284
“Core Genes“ sind fett gedruckt
5.2 CDG-Syndrom - Kongenitale Defekte der Glykosylierung
Dipl.-Biol. Birgit Busse
Kongenitale Defekte der Glykosylierung sind erblich bedingte Defekte der Glykoproteinbiosythese und zählen zu den genetisch-bedingten Stoffwechseldefekten. Es handelt sich meist um schwere Multiorganerkrankungen mit häufig ausgeprägten neurologischen Störungen. Mittlerweile sind verschiedenste Subtypen
der CDG-Syndrome bekannt, die nach der Lokalisation des jeweiligen Defektes innerhalb der Zelle und
nicht nach klinischen Gesichtspunkten eingruppiert wurden. Mittels NGS-Paneldiagnostik können aktuell
43 Gene für verschiedene CDG-Typen untersucht werden.
Humangenetik
Am häufigsten ist das CDG-Syndrom Typ Ia, verursacht durch einen Phosphomanno-Mutase-Mangel durch
Mutationen im PMM2-Gen. Typisch ist eine ausgeprägte Entwicklungsstörung, es können Hirnfehlbildungen, Skelett-Anomalien, invertierte Mamillen, Gerinnungsdefekte und weitere Symptome hinzukommen.
Die Verdachtsdiagnose wird in der Regel zunächst durch eine Stoffwechseldiagnostik mittels Nachweis
einer abnormen Glykosylierung der Glykoproteine des Serums, durch eine Serum-Transferrin-Elektrophorese, gestellt und dann mittels molekulargenetischer Untersuchung bestätigt. Ein solcher Nachweis einer
auffälligen Glykosylierung der Glykoproteine des Serums liegt jedoch nicht bei allen Typen der CDG-Syndrome vor, so dass bei weiterhin bestehendem Verdacht, auch im Falle eines unauffälligen Befundes der
Serum-Transferrin-Elektrophorese, eine NGS-Paneldiagnostik indiziert sein kann und so im Einzelfall zur Diagnose und damit zu genaueren Aussagen zur Prognose und zum Wiederholungsrisiko führen kann.
Literatur
Timal et al, Human Molecular Genetics 21 (2012)
Individuell konﬁgurierbare MGPS
CDG-Syndrom
Für bestimmte Indikationsgruppen bieten wir die Möglichkeit einer individuellen Panelkonfiguration.
Nutzen Sie hierfür den “Panelkonfigurator“auf unserer Homepage www.medizinische-genetik.de
unter “NGS-Panel“- “Humangenetik”.
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
* ALG1 (1.4 kb)
* ALG2 (1.2 kb)
* ALG9 (1.9 kb)
* COG1 (2.9 kb)
* COG7 (2.3 kb)
* DPAGT1 (1.2 kb)
* MGAT2 (1.3 kb)
* NGLY1 (2.0 kb)
* SLC35A1 (1.0 kb)
* SRD5A3 (1.0 kb)
* TMEM165 (1.0 kb)
* ALG11 (1.5 kb)
* ALG3 (1.3 kb)
* B4GALT1 (1.2 kb)
* COG4 (2.4 kb)
* COG8 (1.8 kb)
* DPM1 (0.8 kb)
* MOGS (2.5 kb)
* PGM1 (1.7 kb)
* SLC35A2 (1.3 kb)
* SSR4 (0.6 kb)
* TMEM199 (0.6 kb)
* ALG12 (1.5 kb)
* ALG6 (1.5 kb)
* CAD (6.7 kb)
* COG5 (2.6 kb)
* DDOST (1.4 kb)
* DPM2 (0.3 kb)
* MPDU1 (0.7 kb)
* PMM2 (0.7 kb)
* SLC35C1 (1.1 kb)
* STT3A (2.1 kb)
* TUSC3 (1.0 kb)
* ALG13 (3.4 kb)
* ALG8 (1.6 kb)
* CCDC115 (0.5 kb)
* COG6 (2.0 kb)
* DOLK (1.6 kb)
* DPM3 (0.4 kb)
* MPI (1.3 kb)
* RFT1 (1.6 kb)
* SLC39A8 (1.4 kb)
* STT3B (2.5 kb)
51
Basisdiagnostik
CDG-Syndrom
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erweiterte Diagnostik
ALG12, ALG3, ALG6, ALG8, DPM1, MOGS, MPDU1, MPI, PMM2, SLC35C1,
SRD5A3, TUSC3
15,0 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ALG12, ALG3, ALG6, ALG8, DPM1, MOGS, MPDU1, MPI, PMM2, SLC35C1, SRD5A3, TUSC3 | ALG1,
ALG11, ALG13, ALG2, ALG9, B4GALT1, CAD, CCDC115, COG1, COG4, COG5, COG6, COG7, COG8, DDOST,
DOLK, DPAGT1, DPM2, DPM3, MGAT2, NGLY1, PGM1, RFT1, SLC35A1, SLC35A2, SLC39A8, SSR4, STT3A,
STT3B, TMEM165, TMEM199
68,7 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei CDG Congenital disorders of glycosylation
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1x
615597
E77.8
AR
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1b
602579
E77.8
AR
CDG Congenital disorder of deglycosylation - Typ 1v
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1a
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1c
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1d
212065
603147
601110
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
DPM1
603503
ALG12
607144
E77.8
AR
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1j
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1k
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1l
607906
608093
608540
608776
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
154550
ALG6
AR
607143
608104
MPI
AR
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1g
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1i
608605
PMM2
AR
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1h
STT3B
AR
E77.8
E77.8
OMIM-Gen
NGLY1
608799
609180
Gen
AR
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1e
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1f
ALG3
610661
601785
604566
608750
AR
MPDU1
AR
ALG8
608103
AR
DPAGT1
191350
AR
ALG9
AR
AR
ALG2
ALG1
604041
607905
605907
606941
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1m
610768
E77.8
AR
DOLK
610746
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1o
612937
E77.8
AR
DPM3
605951
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1q
612379
E77.8
AR
SRD5A3
XL
ALG13
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1n
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1p
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1r
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1s /
Frühkindliche epileptische Enzephalopathie 36
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1t
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1u
52
615273
612015
613661
614507
300884
614921
615042
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
AR
AR
AR
AR
AR
RFT1
ALG11
DDOST
PGM1
DPM2
611908
613666
611715
602202
300776
171900
603564
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1y
300934
E77.8
AR
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1z
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2a
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2b
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2c
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2d
615596
616457
212066
606056
266265
607091
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2e
608779
E77.8
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2g
611209
E77.8
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2f
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2h
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2i
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2j
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2k
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2l
603585
611182
613612
613489
614727
614576
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2m
300896
E77.8
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2o
616828
E77.8
Mentale Retardierung, autosomal rezessiv 7
611093
F79.-
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2n
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2p
616721
616829
E77.8
E77.8
Gen
OMIM-Gen
SSR4
300090
AR
STT3A
AR
CAD
AR
AR
AR
MGAT2
MOGS
COG7
606978
COG1
606973
COG5
606821
AR
SLC35A1
AR
COG8
AR
AR
602616
601336
605881
B4GALT1
AR
114010
SLC35C1
AR
AR
601134
COG4
137060
605634
606979
606976
AR
TMEM165
614726
AR
SLC35A2
314375
AR
CCDC115
613734
TUSC3
601385
AR
AR
AR
AR
COG6
SLC39A8
TMEM199
Humangenetik
Erkrankung
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1w
606977
608732
616815
5.3 Coffin-Siris-Syndrom (CSS)
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh, Dr. med. Imma Rost
Beim Coffin-Siris-Syndrom handelt es sich um ein komplexes Syndrom, dessen Leitsymptome eine Entwicklungsstörung unterschiedlichen Ausmaßes und eine Muskelhypotonie, ein charakteristisches Aussehen
mit vollen Lippen, breiter Mundspalte, breitem Nasenrücken und breiter Nasenspitze, kräftigen Augenbrauen, langen Wimpern und einer Hypertrichose des Körpers bei eher spärlichem Kopfhaar sind. Außerdem ist eine Hypoplasie/Aplasie des Endglieds des 5. Fingers bzw. des Fingernagels charakteristisch. Es
kann auch an weiteren Fingern oder auch den Zehen eine Nagelhypoplasie vorliegen. Bei den meisten Kindern liegt im Säuglings- und Kleinkindalter eine Gedeihstörung vor, bei etwa der Hälfte treten Krampfanfälle
auf, knapp die Hälfte haben eine Schwerhörigkeit, oft infolge gehäufter Luftwegsinfekte, etwa die Hälfte
hat einen Strabismus bzw. eine Ptose. Herzfehler und Fehlbildungen der Niere und ableitenden Harnwege
kommen bei ca. einem Drittel der Betroffenen vor.
Ursache sind heterozygote Mutationen in derzeit sechs bekannten Genen: ARID1A, ARID1B, SMARCA4,
SMARCB1, SMARCE1 und SOX11, wobei Mutationen in ARID1B mit etwa 35-40% am häufigsten sind. Bei
etwa 40% der Patienten mit klinischem Verdacht auf ein Coffin-Siris-Syndrom kann in den genannten Genen
keine ursächliche Variante nachgewiesen werden. Die Erkrankung wird autosomal-dominant vererbt, wobei
allerdings in der Regel bei Betroffenen eine Neumutation vorliegt. Deletionen wurden bisher selten beschrieben (v.a. in ARID1B). Aufgrund der genetischen Heterogenität kann bei klinischem Verdacht auf ein
Coffin-Siris-Syndrom eine Gen-Panel-Diagnostik der erwähnten Gene sinnvoll sein.
Literatur
Hempel A et al, J Med Genet 53:152 (2016) / Schrier SA et al, Am J Med Genet 158A:1865 (2012) / Fleck BJ et al, Am J
Med Genet 99:1 (2001)
53
Basisdiagnostik
Coffin-Siris-Syndrom (CSS)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ARID1A, ARID1B, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1, SOX11
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Coffin-Siris-Syndrom (CSS)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Coﬃn-Siris-Syndrom 2
614607
Q87.1
AD
Coﬃn-Siris-Syndrom 1
135900
Coﬃn-Siris-Syndrom 3
614608
Coﬃn-Siris-Syndrom 4
614609
Coﬃn-Siris-Syndrom 5
616938
Coﬃn-Siris-Syndrom
-
Q87.1
AD
Q87.1
AD
Q87.1
Q87.1
Gen
ARID1B
ARID1A
OMIM-Gen
614556
603024
SMARCB1
601607
SMARCE1
603111
AD
SMARCA4
AD
SOX11
AD
Q87.1
22,4 kb
603254
600898
“Core Genes“ sind fett gedruckt
5.4 Cornelia-de-Lange-Syndrom (CdLS)
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh
Beim CdLS handelt es sich um ein Fehlbildungs-Retardierungs-Syndrom. Das typische CdLS präsentiert sich
mit charakteristischen craniofazialen Dysmorphien, bereits pränataler Wachstumsretardierung, Hypertrichose, Synophrys, Reduktionsfehlbildungen der oberen Extremitäten und Intelligenzminderung (Durchschnittlicher IQ: 53). Zudem finden sich häufig Herzfehler, gastrointestinale Störungen, u.a. Bei milderer
Ausprägung, die wahrscheinlich die überwiegende Zahl der Patienten betrifft, sind die fazialen Dysmorphien
ebenfalls milder ausgeprägt als bei der klassischen Form. Die kognitive Einschränkung und Extremitätendefekte sind auch weniger schwerwiegend. Bisher sind Mutationen in fünf Genen bekannt, wobei mit 60%
den größten Anteil Mutationen im NIPBL-Gen ausmachen.
Literatur
Dangiolo et al, Am J Med Genet A167:3161 (2015) / Kaiser et al, Hum Mol Genet 23:2888 (2014) / Minor et al, Gene
537:279 (2014) / Kline et al, Am J Med Genet C Semin Med Genet 145C:248 (2007) / Bhuiyan et al, J Med Genet 43:568
(2006)
Basisdiagnostik
Cornelia-de-Lange-Syndrom
# EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
HDAC8, NIPBL, RAD21, SMC1A, SMC3
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Cornelia-de-Lange-Syndrom
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Cornelia-de-Lange-Syndrom 2
300590
Q87.-
XL
Cornelia-de-Lange-Syndrom 4
614701
Cornelia-de-Lange-Syndrom 1
Cornelia-de-Lange-Syndrom 3
Cornelia-de-Lange-Syndrom 5
* auch einzeln anforderbar
54
122470
610759
300882
Q87.1
AD
Q87.-
AD
Q87.
XL
Q87.-
** Deletions-/Duplikationsanalyse
AD
18,8 kb
Gen
OMIM-Gen
SMC1A
300040
NIPBL *,**
608667
SMC3
606062
HDAC8
300269
RAD21
606462
“Core Genes“ sind fett gedruckt
5.5 GPI-Ankerdefekte/Hyperphosphatasie-mentale Retardierungssyndrom
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh, Dr. med. Sandra Wilson
Glycosylphosphatidylinositol-Anker (GPI-Anker) sind Proteinkomplexe der Plasmamembran, die Glycoproteine an der Zelloberfläche verankern. Defekte des GPI-Ankers und dadurch verursachte Störungen der
GPI-verankerten Proteine stellen eine spezielle Untergruppe der Glykosylierungsstörungen (CDG-Syndrome
- Congenital Disorders of Glycosylation) dar.
Humangenetik
Einige der ersten Erkrankungen, bei denen Defekte in GPI-Anker-assoziierten Genen identifiziert wurden,
gehören zur Gruppe der “Hyperphosphatasie mit mentaler Retardierung“, so zum Beispiel die ursprünglich
als Mabry-Syndrom bezeichnete Erkrankung, mit Symptomen einer schweren Entwicklungsstörung mit
muskulärer Hypotonie und auch Epilepsie, fazialen Dysmorphien wie Mittelgesichtshypoplasie und Hypertelorismus, hypoplastischen distalen Phalangen der Finger und Zehen, sowie dem Leitsymptom einer persistierenden isolierten Hyperphosphatasie. Bei dieser Gruppe der GPI-Anker-Defekte führen spezifische
Veränderungen des GPI-Ankers dazu, dass unter anderem die Alkalische Phosphatase (AP), die normalerweise an GPI-Ankern an der Plasmamembran verankert wird, in größeren Mengen frei im Blut vorkommt
und somit zum veränderten Serumparameter einer “erhöhten“ alkalischen Phosphatase, d.h. “Hyperphosphatasie“ führt. Diese “Hyperphosphatasie“ ist eines der Leitsymptome dieser Gruppe der schweren Entwicklungsstörungen. Je nach Art und Lokalisation der verschiedenen GPI-Anker-Defekte können derartige
wegweisende Veränderungen von Serumparametern vorliegen, bei anderen Lokalisationen der zugrundeliegenden Störung der GPI-Anker-Synthese oder Funktion können diese Hinweiszeichen auf einen Defekt
der GPI-Anker jedoch auch völlig fehlen, was die Diagnostik in diesen Fällen erschwert. Typische Symptome
vieler GPI-Anker-Defekte sind schwere Entwicklungsstörungen, Epilepsien, z.T. angeborene Organfehlbildungen und faziale Dysmorphien. In den letzten Jahren wurden bereits verschiedenste Gene identifiziert,
die zu einer Störung des Mechanismus der GPI-Anker-Synthese bzw. Funktion führen.
Mittels Next Generation Sequencing (NGS) besteht nun die Möglichkeit, bei entsprechendem klinischen
Verdacht, durch eine erweiterte Diagnostik (Gen-Panel Analyse) im Einzelfall zur Diagnose und damit zu
genaueren Aussagen zur Prognose und zum Wiederholungsrisiko zu kommen.
Literatur
Makrythanasis et al, Am J Hum Genet 98:615 (2016) / Murakami et al. J Biol Chem 287:6318 (2012) / Krawitz et al, Nat
Genet 42:827 (2010)
GPI-Ankerdefekte/Hyperphosphatasie-mentale Retardierungssyndrom
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
PGAP1, PGAP2, PGAP3, PIGA, PIGG, PIGL, PIGN, PIGO, PIGT, PIGV, PIGW, PIGY
Basisdiagnostik
20,6 kb
55
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei GPI-Ankerdefekte/Hyperphosphatasie-mentale Retardierungssyndrom
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Hyperphosphatasie-mentale RetardierungsSyndrom 1 (HPMRS1) / Mabry-Syndrom
239300
F79.-
CHIME-Syndrom
Hyperphosphatasie-mentale RetardierungsSyndrom 2
Hyperphosphatasie-mentale RetardierungsSyndrom 3
Hyperphosphatasie-mentale RetardierungsSyndrom 4
Hyperphosphatasie-mentale RetardierungsSyndrom 5
Hyperphosphatasie-mentale RetardierungsSyndrom 6
Mentale Retardierung, autosomal rezessiv 42
280000
Q87.0
AR
PIGV
610274
605947
F79.-
AR
PIGO
614730
614207
F79.-
AR
PGAP2
615187
615716
F79.-
AR
PGAP3
611801
616025
F79.-
AR
PIGW
610275
616809
F79.-
AR
PIGY
610662
PIGG
616918
615802
F79.-
AR
PGAP1
Q87.8
AR
PIGN
Q87.8
XL
PIGA
311770
Q87.8
AR
PIGT
610272
616917
Q87.0
Multiple kongenitale Anomalien-HypotonieKrampfanfälle-Syndrom 2
300868
615398
Multiple kongenitale Anomalien-HypotonieKrampfanfälle-Syndrom 3
OMIM-Gen
PIGL
614749
Mentale Retardierung, autosomal-rezessiv 53
Multiple kongenitale Anomalien-HypotonieKrampfanfälle-Syndrom 1
Gen
AR
614080
AR
611655
606097
5.6 Großwuchs-Syndrome
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh
Großwuchssyndrome umfassen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, denen ein überdurchschnittliches (Längen-)Wachstum im Kindesalter gemeinsam ist. Zu den pädiatrischen Großwuchssyndromen zählen u.a. Beckwith-Wiedemann-, Sotos-, Weaver-, Simpson-Golabi-Behmel-, Perlman- und das TattonBrown-Rahman-Syndrom. Hauptkennzeichen sind erhöhtes prä- und postnatales Längenwachstum - im
Vergleich mit Gleichaltrigen -, faziale Auffälligkeiten und teilweise psychomotorische Entwicklungsverzögerung. Bei den Syndromen gibt es z.T. phänotypische Überlappungen, die eine klinische Abgrenzung
erschweren, aber auch charakteristische Symptome, die eine bestimmte Verdachtsdiagnose nahelegen,
wie z.B. die Kombination aus Großwuchs, Omphalozele und Makroglossie beim Beckwith-WiedemannSyndrom. Veränderungen in verschiedenen Genen, wie NSD1 (Sotos-Syndrom 1), NFIX (Sotos-Syndrom 2)
und EZH2 (Weaver-Syndrom) bilden die molekulare Grundlage der Syndrome, deren Untersuchung zur
differenzialdiagnostischen Aufklärung verhelfen kann. Das Tatton-Brown-Rahman-Syndrom oder 'DNMT3AGroßwuchssyndrom' entsteht durch Mutationen des DNMT3A-Gens. Es handelt sich um eines der Gene,
die für DNA-Methyltransferase-Enzyme kodieren. Eine Sonderstellung nimmt das Beckwith-WiedemannSyndrom ein, das nicht nur durch Mutationen in CDKN1C, sondern (häufiger) durch epigenetische Veränderungen auf dem Kurzarm von Chromosom 11 verursacht wird. Bei einigen der Syndrome besteht ein
erhöhtes Risiko für embryonale Tumoren, beim Beckwith-Wiedemann- und beim Perlman-Syndrom für
einen Wilms-Tumor.
Literatur:
da Silva Lacerda et al. 2014 Radiol Res and Pract, Article ID / 947451/Tatton-Brown et al. 2014 Nat Genet / 46:385/TattonBrown et al. 2013 Am J Med Genet C Semin Med Genet 163C:71
Großwuchs-Syndrom
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
CDKN1C, DIS3L2, DNMT3A, EED, EZH2, GPC3, NFIX, NSD1, OFD1
56
Basisdiagnostik
24,5 kb
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Marshall-Smith-Syndrom
602535
Q87.3
AD
Beckwith-Wiedemann-Syndrom
130650
Perlman-Syndrom
267000
Q87.3
Q87.3
Gen
OMIM-Gen
NFIX
164005
AD
CDKN1C
AR
DIS3L2
XL
OFD1
300170
NFIX
164005
312870
Q87.3
Sotos-Syndrom 1
117550
Q87.3
AD
NSD1 *,**
Q87.3
AD
DNMT3A *
-
EED
Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom, Typ 2
Sotos-Syndrom 2
614753
Tatton-Brown-Rahman-Syndrom
615879
Weaver-Syndrom
-
* auch einzeln anforderbar
5.7 Kabuki-Syndrom
300209
277590
-
Q87.3
Q87.3
Q87.3
-
** Deletions-/Duplikationsanalyse
XL
GPC3
Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom, Typ 1
AD
AD
EZH2 *
600856
614184
300037
606681
Humangenetik
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Großwuchs-Syndromen
602769
01573
605984
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh
Beim Kabuki-Syndrom liegt eine charakteristische Kombination von kleinen äußeren Merkmalen, Fehlbildungen und einer Entwicklungsstörung, oft auch Gedeihstörung im Säuglings- und Kleinkindesalter vor.
Charakteristische kraniofaziale Merkmale sind die seitlich verlängert wirkenden Lidspalten mit einer Inversion des lateralen Unterlidrandes, bogenförmige, lateral spärliche Augenbrauen, oft mit einem unbehaarten
schmalen Bereich in der Mitte, eine kurze Columella und damit eine flach wirkende Nasenspitze, wenig
modellierte, große Ohrmuscheln, an den Händen embryonale Fingerbeerenpolster, Brachy-Klinodaktylie
V, gelegentlich Gaumen- oder Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten. Anfangs können Muskelhypotonie, ausgeprägte Gedeihstörung, die eine Sondenernährung erfordert, und ein Herzfehler im Vordergrund stehen,
später eine mäßige Entwicklungsverzögerung, gehäufte Otitiden und Infekte sowie bei manchen Patienten
Krampfanfälle.
Verursacht wird das Kabuki-Syndrom zu ca. 60% durch heterozygote Mutationen im KMT2D-Gen, selten
durch Mutationen in KDM6A auf dem X-Chromosom; bei einigen wurde bisher keine Ursache gefunden,
so dass genetische Heterogenität vermutet wird.
Literatur
Micale et al, Orphanet J Rare Dis.; 6: 38 (2011) / Miyake et al, Am J Med Genet A;161A(9):2234 (2013) / Adam et al, GeneReviews “Kabuki syndrome” (2011)
Kabuki-Syndrom
Basisdiagnostik
KDM6A, KMT2D
20,8 kb
# EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erkrankung, OMIM, ICD-10, Gene bei Kabuki-Syndrom
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Kabuki-Syndrom 2
300867
Q87.0
XL
Kabuki-Syndrom 1
* auch einzeln anforderbar
147920
Q87.0
** Deletions-/Duplikationsanalyse
AD
Gen
OMIM-Gen
KDM6A**
300128
KMT2D*, **
602113
“Core Genes“ sind fett gedruckt
57
5.8 Makrozephalien
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh, Dr. med. Imma Rost
Eine Makrozephalie, definiert als ein frontookzipitaler Kopfumfang oberhalb der 97. Perzentile, kann verschiedenste Ursachen haben. Abzugrenzen sind eine asymptomatische familiäre Form (sog. benigne Makrozephalie) sowie sekundäre Formen infolge eines Hydrozephalus oder anderer raumfordernder
intrakranieller Prozesse wie z.B. Tumoren, Hygrome, Hämatome. Selten wird eine isolierte Verdickung der
Schädelkalotte vorliegen. In den meisten anderen Fällen kann eine mehr oder weniger ausgeprägte Megalenzephalie zu Grunde liegen, die wiederum verschiedenste Ursachen haben kann. Nach Ausschluss der
o.g. sekundären Ursachen kommen hier in erster Linie seltene genetisch bedingte Erkrankungen in Frage,
wie z. B. lysosomale Speichererkrankungen, Leukodystrophien wie M. Alexander, Stoffwechselstörungen
der organischen oder der Aminosäuren wie Glutarazidurie oder z. B. ein M. Canavan sowie weitere syndromale Erkrankungen wie z.B. Großwuchssyndrome. Falls die übliche Abklärung mittels bildgebender Verfahren und/oder Stoffwechseluntersuchungen keine Ursache aufdeckt, kann eine genetische Untersuchung
mittels Next Generation Sequencing (Gen-Panel Diagnostik), v.a. bei gleichzeitigem Vorhandensein einer
Entwicklungsstörung, zur Ursachenklärung beitragen.
Basisdiagnostik
Makrozephalien
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
EZH2, GCDH, NFIX, NSD1, PTCH1, PTEN, SHANK3
Erweiterte Diagnostik
24,4 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
EZH2, GCDH, NFIX, NSD1, PTCH1, PTEN, SHANK3| AKT3, AMER1, ASPA, BRAF, BRWD3, CBL, CCDC22,
CCND2, CDKN1C, CHD8, CUL4B, DIS3L2, DNMT3A, DVL1, DVL3, FOXP1, GFAP, GLI3, GPC3, GRIA3, HEPACAM, HRAS, HUWE1, KIAA0196, KIF7, KPTN, KRAS, LZTR1, MAP2K1, MAP2K2, MED12, MLC1, MTOR,
NDUFA1, NONO, NRAS, OFD1, PIGA, PIGN, PIGT, PIGV, PIK3R2, PPP1CB, PPP2R5D, PTCH2, PTPN11,
RAB39B, RAF1, RASA2, RIT1, RNF135, ROR2, RRAS, SETD2, SHOC2, SOS1, SOS2, SUFU, TBC1D7, TMCO1,
UPF3B, WNT5A, ZDHHC9
180,4 kb
58
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Alexander-Syndrom
203450
E75.-
AD
Q89.-
AD
Q87.8
AD
PTCH2 *,**
603673
AD
CDKN1C
600856
Acrocallosales Syndrom
Autismus, Suszeptibilität, 18
200990
Q04.0
615032
Q84.0
109400
Q87.8
Basalzellnävus-Syndrom
109400
Q87.8
Canavan-Krankheit
271900
Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom (BRRS)
153480
Basalzellnävus-Syndrom
109400
Basalzellnävus-Syndrom
Beckwith-Wiedemann Syndrom
Costello-Syndrom
Glutarazidurie Typ 1
Greig-Syndrom
Hyperphosphatasie-mentale Retardierung-Syndrom 1 (HPMRS1) / Mabry-Syndrom
Intelligenzminderung, ausgeprägte
Sprachverzögerung, milde Dysmorphie-Syndrom
Kardio-fazio-kutanes Syndrom 2
Kardio-fazio-kutanes Syndrom 3
Kardio-fazio-kutanes Syndrom 4
Kardio-fazio-kutanes-Syndrom 1
Kraniofaziale Dysmorphien, skeletale Anomalien
und mentale Retardierung Syndrom
Lujan-Fryns-Syndrom
Luscan-Lumish Syndrom
Makrozephalie, Makrosomie, faziale DysmorphieSyndrom
Makrozephalie/Megalenzephalie-Syndrom, autosomal-rezessiv
Marshall-Smith-Syndrom
Megalenzephale Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten
Megalenzephale Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten 2A
Megalenzephale Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten 2B
130650
Q87.3
E75.-
AR
AD
AD
AD
AR
218040
Q87.8
AD
175700
Q87.0
AD
613670
615279
231670
239300
615278
615280
115150
Gen
KIF7
GFAP
CHD8
PTEN *,**
PTCH1 *,**
SUFU *,**
ASPA
HRAS *
OMIM-Gen
611254
137780
610528
164040
601309
607035
608034
190020
AR
GCDH *
608801
AR
PIGV *,**
610274
Q87.2
AD
FOXP1
605515
Q87.8
AD
MAP2K1 *
176872
AD
BRAF *
E72.3
F79.-
Q87.8
Q87.8
Q87.1
AD
AD
GLI3
KRAS *
MAP2K2 *
165240
190070
601263
164757
AR
TMCO1 *,**
614123
Q87.3
AD
AD
SETD2 *,**
RNF135 *,**
612778
248000
Q04.5
AR
TBC1D7 *,**
612655
604004
E75.2
213980
309520
616831
614192
602535
Q87.5
Q87.8
Q04.5
XL
MED12
NFIX
300188
611358
164005
Q87.3
AD
AR
MLC1 *,**
605908
613925
E75.2
AR
HEPACAM
611642
Megalenzephalie-Polymikrogyrie-postaxiale Polydaktylie-Hydrozephalus-Syndrom 1
613926
E75.2
AD
HEPACAM
611642
603387
Q04.8
AD
PIK3R2 *,**
603157
Megalenzephalie-Polymikrogyrie-postaxiale Polydaktylie-Hydrozephalus-Syndrom 3
615937
Q04.8
AD
AKT3 *,**
611223
603387
Q04.8
AD
CCND2
123833
616944
F79.-
KPTN
615620
BRWD3
300553
Megalenzephalie-Polymikrogyrie-postaxiale Polydaktylie-Hydrozephalus-Syndrom 2
F79.-
AD
PPP2R5D *,**
300271
F79.-
XL
RAB39B *,**
300699
F79.-
XL
GRIA3
Mentale Retardierung, autosomal dominant 35
616355
Mentale Retardierung, X-chromosomal 72
Mentale Retardierung, X-chromosomal 94
Mentale Retardierung, autosomal rezessiv 41
Mentale Retardierung, X-chromosomal 93
300659
F79.-
AR
XL
Humangenetik
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Makrozephalien
601646
300774
305915
59
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Mentale Retardierung, X-chromosomal, syndromal 15 (Cabezas Typ)
300354
Mentale Retardierung, X-chromosomal, syndromal 14 / Lujan-Fryns-Syndrom ähnlich
Mentale Retardierung, X-chromosomal, syndromal 34
Mentale Retardierung, X-chromosomal-syndromal Raymond Typ / Lujan-Fryns-Syndrom-ähnlich
Mentale Retardierung, X-chromosomal-syndromal Turner Typ
UPF3B
OMIM-Gen
Q87.8
XL
CUL4B
300304
300967
F79.-
XL
NONO *,**
300084
300799
Q87.8
XL
ZDHHC9
300646
300706
Q87.8
XL
HUWE1
300697
614080
PIGN *,**
606097
300676
Q87.8
300298
Q87.8
XL
AR
NDUFA1 *,**
300868
Q87.8
XL
PIGA *,**
311770
615398
Q87.8
AR
PIGT *,**
610272
-
Q87.1
AD
RASA2 *
601589
Noonan-Syndrom 4
610733
Q87.1
AD
SOS1 *
Noonan-Syndrom 8
615355
Q87.1
AD
Mitochondrialer Komplex I-Defekt
Multiple kongenitale Anomalien-HypotonieKrampfanfälle-Syndrom 1
Multiple kongenitale Anomalien-HypotonieKrampfanfälle-Syndrom 2
Multiple kongenitale Anomalien-HypotonieKrampfanfälle-Syndrom 3
Noonan-Syndrom
Noonan-Syndrom
Noonan-Syndrom 3
Noonan-Syndrom 6
Noonan-Syndrom 9
Noonan-Syndrom 10
Noonan-Syndrom Phänotyp
Noonan-Syndrom Typ 1
Noonan-Syndrom Typ 5
Noonan-Syndrom Typ 7
252010
-
609942
613224
616559
616564
165090
163950
611563
613706
G71.3
F79
AD
Q87.1
AD
Q87.1
Q87.1
Q87.1
Q87.1
Q87.1
Q87.1
Q87.1
Noonan-Syndrom-ähnlich mit losem Anagenhaar
607721
Q87.0
Osteopathia Striata mit kranialer Sklerose
300373
Q78.8
Noonan-Syndrom-ähnlich mit und ohne juvenile
myelomonozytische Leukämie
Pallister-Hall-Syndrom
Perlman-Syndrom
613563
146510
267000
Q87.0
KRAS *
605182
190070
182530
AD
NRAS *
AD
SOS2 *
601247
AD
RRAS *
165090
AD
AD
RIT1 *
LZTR1
PTPN11 *
164790
609591
600574
601728
RAF1 *
164760
AD
SHOC2 *
602775
XL
AMER1
AD
AD
AD
D33.0
AD
Q87.3
RASA3
300078
AR
BRAF *
164757
CBL *
156360
GLI3
165240
606230
DIS3L2
300647
614184
Phelan-McDermid-Syndrom
606232
Q93.5
AD
SHANK3 *,**
Ritscher-Schinzel-Syndrom 2
300963
Q87.8
XL
CCDC22
300859
DVL1
601365
AR
ROR2 *,**
602337
XL
OFD1
300170
NSD1 *,**
606681
Ritscher-Schinzel-Syndrom 1
220210
Q87.8
AR
Robinow-Syndrom, autosomal dominant 1
180700
Q87.1
AD
Robinow-Syndrom, autosomal dominant 3
616894
Q87.1
AD
Robinow-Syndrom, autosomal dominant 2
Robinow-Syndrom, autosomal rezessiv
616331
268310
Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom, Typ 1
312870
Smith-Kingsmore Syndrom
616638
Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom, Typ 2
Sotos-Syndrom 1
Sotos-Syndrom 2
60
XL
Gen
300209
117550
614753
Q87.1
Q87.1
Q87.3
Q87.3
AD
XL
KIAA0196
WNT5A *,**
DVL3
GPC3
F79.-
AD
MTOR *,**
Q87.3
AD
NFIX
Q87.3
AD
610657
164975
601368
300037
601231
164005
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Weaver-Syndrom
277590
Q87.3
AD
Tatton-Brown-Rahman-Syndrom
* auch einzeln anforderbar
615879
Q87.3
** Deletions-/Duplikationsanalyse
AD
Gen
OMIM-Gen
EZH2
301573
DNMT3A
602769
5.9 Mikrozephalien, primär, AR (MCPH) - Mikrozephalie-Kleinwuchs-Syndrome
Humangenetik
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh, Dr. med. Imma Rost
Autosomal rezessive primäre Mikrozephalien sind sehr seltene Störungen. In der mitteleuropäischen Bevölkerung liegt die Häufigkeit bei ca. 1:1 Mio, in Pakistan bei etwa 1:10.000. Sie sind dadurch gekennzeichnet, dass der Kopfumfang bei Geburt bzw. bereits im letzten Schwangerschaftsdrittel mindestens zwei
Standardabweichungen unterhalb des Medianwertes liegt. Im Alter von einem halben Jahr kann die Abweichung -3 Standardabweichungen und mehr betragen.
Es handelt sich um eine heterogene Gruppe von derzeit 17 Erkrankungen, deren Gene bekannt sind.
Da die einzelnen Formen der primären autosomal-rezessiven Mikrozephalien sich klinisch wenig unterscheiden, kann die molekulargenetische Diagnostik auf eine ursächliche Mutation mittels NGS (Gen-Panel
Diagnostik) eine Zuordnung ermöglichen.
Literatur:
Zaqout et al, Neuroped 11 doi:10.1055/S.-0037-1601448 (2017) / Passemard et al, Handb Clin Neurol III:129 (2013) / Hussain et al, Am J Hum Genet 90:871 (2012) / Genin et al, Hum Mol Genet 21, 24:5306 (2012) / Mahmood et al, Orphanet J
Rare Dis 6:39 (2011) / Kaindl et al, Prog Neurobiol 90:363 (2010) / Kousar et al, J Child Neurol 25:715 (2010) / Willems et
al, J Med Genet 47:797 (2010) / Rauch et al, Science 319:816 (2008) / Woods et al, Am J Hum Genet 76:717 (2005) /
Neitzel et al, Am J Hum Genet 70:1015 (2002)
Basisdiagnostik
Primäre (a-r) Mikrozephalien
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ASPM, CDK5RAP2, CENPJ, MCPH1, SASS6
24,6 kb
PCNT
10,0 kb
Erweiterte Diagnostik
Basisdiagnostik
Mikrozephaler Osteodysplastischer
Primordialer Kleinwuchs (MOPD2)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ASPM, CDK5RAP2, CENPJ, MCPH1, SASS6 | PCNT | CASC5, CDK6, CENPE, CEP135, CEP152, MFSD2A,
PCNT, PHC1, STIL, WDR62, ZNF335
86,4 kb
61
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei autosomal-rezessiven primären Mikrozephalien
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
MCPH2
604317
Q02
MCPH1
MCPH3
604804
Q02
Q02
STIL
181590
CEP152
613529
608393
Q02
MCPH8
614673
MCPH10
615095
MCPH9
MCPH11
MCPH12
MCPH13
MCPH14
MCPH15
MOPD2
Seckel-Syndrom (SKCL) 4
Seckel-Syndrom (SKCL) 5
* auch einzeln anforderbar
610827
Q02
CDK6
603368
SASS6
616402
PHC1
Q02
CENPE
Q02
MFSD2A
Q02
210720
Q87.1
613823
Q87.1
613676
609279
ZNF335
Q02
616486
605481
Q02
615414
616402
CENPJ
609173
CEP135
F79.-
616051
CASC5
608201
Q02
614852
616080
613583
ASPM *
MCPH6
612703
607117
Q02
Q02
MCPH7
WDR62
OMIM-Gen
CDK5RAP2
604321
608716
Gen
MCPH1
Q02
MCPH4
MCPH5
62
251200
Q87.1
611423
602978
117143
614397
PCNT
605925
CEP152
613529
CENPJ
609279
“Core Genes“ sind fett gedruckt
5.10 Rett-Syndrom/Rett-Syndrom-ähnliche Erkrankungen
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh
Humangenetik
Das klassische Rett-Syndrom ist eine X-chromosomal-dominante neurodegenerative Erkrankung (Häufigkeit
1:10.000), die überwiegend beim weiblichen Geschlecht auftritt. Beim klassischen Verlauf verlieren die
Kinder nach zunächst unauffälliger Entwicklung zwischen dem 6. und 18. Lebensmonat bereits erworbene
Fähigkeiten, v.a. sinnvolle Handfunktionen, sprachliche Äußerungen und soziale Interaktion. Ein Leitsymptom ist die Entwicklung stereotyper Handbewegungen. Weitere Symptome sind verzögertes Wachstum,
Mikrozephalie, Gangataxie, Episoden von Apnoe oder Hyperpnoe, Schlafstörungen, zunehmende Skoliose
und Krampfanfälle. Die wenigen männlichen Betroffenen zeigen überwiegend eine schwere neonatale Enzephalopathie. Das klassische Rett-Syndrom wird durch Mutationen im MECP2-Gen hervorgerufen.
Nicht-klassische, atypische Formen des Rett-Syndroms mit früh einsetzenden Krampfanfällen können durch
Mutationen im CDKL5-Gen verursacht sein (siehe auch atypisches Rett-Syndrom, frühkindliche Epilepsie).
Mutationen im FOXG1-Gen wurden sowohl bei klassischen als auch bei atypischen Formen des RettSyndroms beschrieben und zeigen eine sehr große klinische Heterogenität. In den letzten Jahren wurden
noch einige weitere Gene entdeckt, in denen Mutationen beschrieben wurden, die zu Rett-Syndromähnlichen Krankheitsbildern bzw. Verläufen führen können. Bei Patienten mit Rett-Syndrom-ähnlichen Erkrankungen kann daher eine NGS-Paneldiagnostik indiziert sein, die im Einzelfall zur Diagnose und damit
zu genaueren Aussagen zur Prognose und zum Wiederholungsrisiko führen kann.
Literatur:
Allou et al, Clin Genet doi: 10.1111/cge.12784 (2016) / Le Meur et al, J Med Genet 47:22 (2010) / Tran Mau-Them et al,
Eur J Hum Genet 22:289 (2014) / Olson et al, Am J Med Genet A 167:2017 (2015)
Basisdiagnostik
Rett-Syndrom und ähnliche Erkrankungen
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erweiterte Diagnostik
CDKL5, FOXG1, IQSEC2, MECP2, MEF2C, NTNG1, STXBP1, TCF4, UBE3A,
ZEB2
24,4 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
CDKL5, FOXG1, IQSEC2, MECP2, MEF2C, NTNG1, STXBP1, TCF4, UBE3A, ZEB2| ALDH5A1, ARX, BDNF,
FOXP2, KCNA2, KCNQ2, PLP1, SCN2A, SCN8A, SHANK3
52,6 kb
63
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Rett-Syndrom/Rett-Syndrom-ähnlichen Erkrankungen
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Frühkindliche epileptische Enzephalopathie 1
308350
G40.4
XL
Frühkindliche epileptische Enzephalopathie 4
612164
G40.4
AD
Frühkindliche epileptische Enzephalopathie 11
613721
G40.3
AD
SCN2A*
AD
KCNA2
Angelman-Syndrom
Frühkindliche epileptische Enzephalopathie 2 /
Rett-Syndrom, atypisch
Frühkindliche epileptische Enzephalopathie 7
Frühkindliche epileptische Enzephalopathie 13
Frühkindliche epileptische Enzephalopathie 32
Mentale Retardierung, Stereotypien, Epilepsie,
und/oder Hirnfehlbildungen
105830
300672
613720
614558
616366
XL
CDKL5*, **
AD
KCNQ2
602235
SCN8A
600702
MEF2C
600662
AD
ZEB2*, **
606232
Q93.5
AD
SHANK3**
Q84.2
XL
MECP2*, **
-
NTNG1
312750
F79.-
E75.2
Q87.0
AD
STXBP1*
AD
610954
Rett-Syndrom ähnlich
G40.4
300382
Q43.1
312080
Rett-Syndrom
G40.4
ARX*, **
235730
Pelizaeus-Merzbacher-Syndrom
Pitt-Hopkins-Syndrom
G40.4
OMIM-Gen
UBE3A*, **
Q93.5
309530
Phelan-McDermid-Syndrom
G40.4
Gen
AD
613443
Mentale Retardierung, X-chromosomal 1/78
Mowat-Wilson-Syndrom
Q93.5
XL
XL
AD
TCF4*, **
BDNF
Q84.2
AD
FOXG1*, **
Succinat-Semialdehyd-Dehydrogenase-Mangel
271980
E72.8
AR
ALDH5A1
* auch einzeln anforderbar
602081
F80.-
** Deletions-/Duplikationsanalyse
AD
176262
300401
613454
Sprech- und Sprachstörungen Typ 1
182390
PLP1
Rett-Syndrom, kongenitale Variante
F84.2
602926
300522
Q87.8
-
300203
IQSEC2
-
Rett-Syndrom ähnlich
-
601623
FOXP2
605802
606230
602272
300005
113505
608818
164874
605317
610045
“Core Genes“ sind fett gedruckt
5.11 Robinow-Syndrom
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh, Dr. med. Imma Rost
Beim Robinow-Syndrom handelt es sich um eine seltenes genetisch bedingtes Syndrom, dessen Leitsymptome charakteristische kraniofaziale Merkmale (prominente Stirn und flaches Mittelgesicht, kurze Nase
mit evertierter Nasenbodenebene, weiter Augenabstand), ein Kleinwuchs mit mesomeler Verkürzung v.a.
der oberen Extremität, Brachyklinodaktylie V und ein hypoplastisches Genitale v.a. im männlichen Geschlecht sind. Bei 80-90% sind die kognitiven Fähigkeiten normal. Bei 10-20% wird eine Entwicklungsstörung
beschrieben. Die Erstbeschreibung durch Meinhard Robinow et al (1969) an einer Familie mit Betroffenen
in sechs Generationen ließ auf eine autosomal-dominante Vererbung schließen. Betroffene Geschwister
bei gesunden Eltern, v.a. bei Konsanguinität, zeigten, dass es auch eine autosomal-rezessiv vererbte Form
gibt. Als Ursache dieser Form wurden Mutationen in ROR2 gefunden [Afzal et al, (2000), van Bokhoven et
al (2000)], eine Tyrosin-Kinase, deren Mutationen auch eine autosomal-dominante Form der Brachydaktylie
B verursachen. Als genetische Ursache der autosomal-dominant vererbten Form in der Familie aus der
Erstbeschreibung wiesen Person et al (2010) Mutationen im WNT5A-Gen nach, 2015 wurden als weitere
Ursache Mutationen in den Genen DVL1 und DVL3 gefunden (White et al). Damit werden genetisch derzeit
drei Formen unterschieden; klinisch sind die dominanten Formen ähnlich, die rezessive Form scheint mit
einem deutlicheren Minderwuchs und zusätzlichen Skelettfehlbildungen im Bereich der Rippen und Wirbelkörper verbunden zu sein.
Literatur
White et al, AJHG, 98,553 (2016) / White et al, AJHG 96,645 (2015) / Person et al, Dev Dyn 239,327 (2010) / van Bokhoven
et al, Nat Genet 25,423 (2000) / Afzal et al, Nat Genet 25,419 (2000)/ Robinow et al, Am J Dis Child 117,645 (1969)
64
Basisdiagnostik
Robinow-Syndrom
# EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Robinow-Syndrom
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Robinow-Syndrom, autosomal dominant 2
616331
Q87.1
AD
Robinow-Syndrom, autosomal dominant 1
Robinow-Syndrom, autosomal dominant 3
Robinow-Syndrom, autosomal rezessiv
180700
616894
268310
Q87.1
Q87.1
Q87.1
8,1 kb
5.12 Rubinstein-Taybi-Syndrom (RTS)
OMIM-Gen
DVL1
601365
164975
601368
DVL3
AD
AR
Gen
WNT5A
AD
Humangenetik
DVL1, DVL3, ROR2, WNT5A
602337
ROR2
“Core Genes“ sind fett gedruckt
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh, Dr. med. Imma Rost
Das Rubinstein-Taybi-Syndrom ist gekennzeichnet durch die Leitsymptome Intelligenzminderung, postnatale
Wachstumsverzögerung mit reduzierter Endgröße, Mikrozephalie und faziale Merkmale wie ein tiefer Haaransatz, breite, gebogene Augenbrauen, Lidachsenverlauf nach außen unten, im Profil Ansatz der Columella
unterhalb der Nasenflügel, Retrognathie, Zahnanomalien, sowie breite, oft nach radial abgewinkelte Daumen und breite Großzehen. Beim Lachen kann es zu einem charakteristischen Gesichtsausdruck mit nahezu
geschlossenen Augen kommen. Häufig treten Krampfanfälle auf. Das Rubinstein-Taybi-Syndrom tritt in aller
Regel sporadisch auf. Die Prävalenz wird auf ca. 1:100.000-125.000 geschätzt. Als Ursache für das Rubinstein-Taybi-Syndrom sind bisher zum einen Mutationen im CREBBP-Gen (ca. 50-70 %), welches für das
Cyclisches-AMP-regulierte Enhancer-Bindeprotein codiert, bekannt. Zudem wurden Mutationen im EP300Gen (ca. 5%) beschrieben, das für das E1A-Bindeprotein p300 codiert. Diese beiden Proteine sind als transkriptionelle Co-Aktivatoren in vielen Signalwegen innerhalb der Zelle involviert (z.B. DNA-Reparatur,
Wachstum, Differenzierung, Apoptose).
Literatur
Milani et al. (2015) Pediatr.;41:4/ Stevens et al.(2014) Gene reviews / Bartsch et al, Am J Med Genet 152A:181 (2010) /
Schorry et al, Am J Med Genet 146A:2512 (2008)
Basisdiagnostik
Rubinstein-Taybi-Syndrom
Hum
Genet
Bartschund
et al,
Hum Genet 117:485 (2005) / Wiley et al, Am J Med Genet 119:101 (2003)
EBM
Kap14:981
11.4.3,(2006)
GOP /11513
11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
# CREBBP, EP300
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Rubinstein-Taybi-Syndrom
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Rubinstein-Taybi Syndrom 2
613684
Q87.2
Rubinstein-Taybi Syndrom 1
* auch einzeln anforderbar
180849
** Deletions-/Duplikationsanalyse
Q87.2
14,6 kb
Gen
OMIM-Gen
EP300 **
602700
CREBBP *,**
600140
“Core Genes“ sind fett gedruckt
65
5.13 Sprachentwicklungsstörungen
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh
Basisdiagnostik
Sprachentwicklungsstörungen
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
FOXP1, FOXP2, KANSL1, NRXN1, SETBP1
Erweiterte Diagnostik
17,0 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
FOXP1, FOXP2, KANSL1, NRXN1, SETBP1| DYRK1A, MBD5, RAI1, SHANK3
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Sprachentwicklungsstörungen
Erkrankung
Intelligenzminderung, ausgeprägte Sprachverzögerung, milde Dysmorphie-Syndrom
Koolen-De Vries-Syndrom
OMIM-P
ICD-10
610443
Q93.5
614104
F79.-
613670
Mentale Retardierung, autosomal dominant 1
156200
Mentale Retardierung, autosomal dominant 29
616078
Mentale Retardierung, autosomal dominant 7
Phelan-McDermid-Syndrom
Pitt-Hopkins ähnliches Syndrom 1
Smith-Magenis-Syndrom
Sprech- und Sprachstörungen Typ 1
Q87.2
AD
KANSL1
AD
DYRK1A
-
SHANK3**
F79.-
AD
182290
Q93.5
602081
FOXP1
AD
Q93.5
F80.-
F80.-
** Deletions-/Duplikationsanalyse
Gen
AD
F79.-
606232
610042
Vererbung
38,6 kb
-
AD
AD
OMIM-Gen
605515
612452
MBD5
611472
SETBP1
611060
NRXN1
600565
FOXP2
605317
RAI1
600855
606230
607642
5.14 Tubulinopathien
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh, Dr. med. Sandra Wilson
Tubulinopathien stellen ein breites, überlappendes Spektrum von angeborenen Gehirnfehlbildungen dar,
welche durch Mutationen in einem von sieben Genen verursacht werden, die für die verschiedenen Isotypen des Tubulins kodieren.
Gehirnfehlbildungen im Rahmen von Tubulinopathien können sich unter anderem in Form einer Lissenzephalie manifestieren, im Sinne einer klassischen Lissenzephalie, einer Lissenzephalie mit zerebellärer Hypoplasie, einer Lissenzephalie mit Agenesie des Corpus callosum, oder auch einer Lissenzephalie mit
Pachygyrie. Weitere häufige Fehlbildungen sind eine Polymikrogyrie-ähnliche kortikale Dysplasie, eine
rarefizierte Gyrierung, oder auch eine Mikrolissenzephalie, oft in Kombination mit dysplastischen Basalganglien, Corpus callosum-Auffälligkeiten, sowie Hypoplasien oder Dysplasien des Stammhirns und Zerebellums.
Klinische Symptome sind unter anderem eine globale Entwicklungsstörung, Epilepsien, oft auch eine primäre Mikrozephalie und Augenbeteiligungen verschiedenster Ausprägung. Die Diagnosestellung erfolgt in
der Regel anhand der spezifischen Befunde der Gehirnfehlbildungen, eine molekulargenetische Bestätigung
66
der Verdachtsdiagnose kann anhand der Untersuchung der sieben bekannten Gene erfolgen, die für die
verschiedenen Isotypen des Tubulins kodieren. Die meisten Tubulinopathien folgen einem autosomaldominanten Erbgang und werden meist durch spontan entstandene (de novo) Neumutationen in einem
der folgenden sechs Gene verursacht: TUBA1A, TUBB2A, TUBB2B, TUBB3, TUBB und TUBG1. Selten können
auch homozygote oder compound-heterozygote Mutationen im TUBA8-Gen identifiziert werden, die einem
autosomal-rezessiven Erbgang folgen.
Literatur
Basisdiagnostik
# Tubulinopathien / Hirnfehlbildungen
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
TUBA1A, TUBA8, TUBB, TUBB2A, TUBB2B, TUBB3, TUBG1
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Tubulinopathien
Erkrankung
α-Tubulinopathie - Kortikale Dysgenese mit
pontozerebelläre Hypoplasie 8
OMIM-P
613180
ICD-10
Q04.-
Vererbung
9,4 kb
Gen
AR
TUBA8
OMIM-Gen
605742
β-Tubulinopathie - Kortikale Dysgenese mit
pontozerebelläre Hypoplasie 1
614039
Q04.-
AD
AD
TUBA1A*
TUBB3*
602661
β-Tubulinopathie - Kortikale Dysgenese mit
pontozerebelläre Hypoplasie 5
615763
Q04.-
AD
TUBB2A
615101
β-Tubulinopathie - Kortikale Dysgenese mit
pontozerebelläre Hypoplasie 6
615771
Q04.-
AD
TUBB*
191130
β-Tubulinopathie - Kortikale Dysgenese mit
pontozerebelläre Hypoplasie 7
612850
Q04.-
AD
TUBB2B*
610031
ɣ-Tubulinopathie - Kortikale Dysgenese mit
pontozerebelläre Hypoplasie 4
615412
Q04.-
AD
TUBG1
191135
α-Tubulinopathie - Lissenzephalie 3
611603
Q04.-
Humangenetik
Bahi-Buisson et al, GeneReview 1993 (2016) / Mirzaa et al, Am J Med Genet C Semin Med Genet 166C(2):117 (2014) / Fallet-Bianco et al, Acta Neuropathol Commun 25 (2):69 (2014)
602529
* auch einzeln anforderbar
67
5.15 X-Gebundene Mentale Retardierung
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh
X-Gebundene Mentale Retardierung
Individuell konﬁgurierbare MGPS
Für bestimmte Indikationsgruppen bieten wir die Möglichkeit einer individuellen Panelkonfiguration.
Nutzen Sie hierfür den “Panelkonfigurator“auf unserer Homepage www.medizinische-genetik.de
unter “NGS-Panel“- “Humangenetik”.
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
* ACSL4 (2.1 kb)
* AMER1 (3.4 kb)
* ARX (1.7 kb)
* BCOR (5.3 kb)
* CDKL5 (3.1 kb)
* DCX (1.3 kb)
* DMD (11.1 kb)
* GDI1 (1.3 kb)
* HCCS (0.8 kb)
* HUWE1 (13.1 kb)
* IQSEC2 (4.5 kb)
* L1CAM (3.8 kb)
* MBTPS2 (1.6 kb)
* NAA10 (0.7 kb)
* NLGN3 (2.5 kb)
* OCRL (2.7 kb)
* PAK3 (1.7 kb)
* PHF6 (1.1 kb)
* PORCN (1.4 kb)
* RAB39B (0.6 kb)
* SLC6A8 (1.9 kb)
* SYN1 (2.1 kb)
* TIMM8A (0.3 kb)
* USP9X (7.7 kb)
* ZNF711 (2.3 kb)
68
* AGTR2 (1.1 kb)
* AP1S2 (0.5 kb)
* ATP6AP2 (1.1 kb)
* BRWD3 (5.4 kb)
* CLCN4 (2.3 kb)
* DDX3X (2.0 kb)
* FGD1 (2.9 kb)
* GK (1.7 kb)
* HCFC1 (6.1 kb)
* IDS (1.6 kb)
* KDM5C (4.7 kb)
* LAMP2 (1.2 kb)
* MECP2 (1.5 kb)
* NDP (0.4 kb)
* NLGN4X (2.4 kb)
* OFD1 (3.0 kb)
* PCDH19 (3.4 kb)
* PHF8 (3.2 kb)
* PQBP1 (0.8 kb)
* RBM10 (3.0 kb)
* SLC9A6 (2.1 kb)
* SYP (0.9 kb)
* TSPAN7 (0.7 kb)
* WDR45 (1.1 kb)
* ZNF81 (2.0 k)
* AIFM1 (1.8 kb)
* ARHGEF6 (2.3 kb)
* ATP7A (4.5 kb)
* CASK (2.8 kb)
* CLIC2 (0.7 kb)
* DKC1 (1.5 kb)
* FLNA (7.9 kb)
* GPC3 (1.8 kb)
* HDAC8 (1.1 kb)
* IKBKG (1.5 kb)
* KDM6A (4.4 kb)
* LAS1L (2.2 kb)
* MED12 (6.5 kb)
* NDUFA1 (0.2 kb)
* NONO (1.4 kb)
* OPHN1 (2.4 kb)
* PDHA1 (1.3 kb)
* PIGA (1.5 kb)
* PRPS1 (1.0 kb)
* RPS6KA3 (2.2 kb)
* SMC1A (3.7 kb)
* TAF1 (5.7 kb)
* UBE2A (0.5 kb)
* ZDHHC15 (1.0 kb)
* ALG13 (3.4 kb)
* ARHGEF9 (1.5 kb)
* ATRX (7.5 kb)
* CCDC22 (1.9 kb)
* CUL4B (2.7 kb)
* DLG3 (2.5 kb)
* FTSJ1 (1.0 kb)
* GRIA3 (2.7 kb)
* HPRT1 (0.7 kb)
* IL1RAPL1 (2.1 kb)
* KIAA2022 (4.5 kb)
* MAOA (1.6 kb)
* MID1 (2.0 kb)
* NHS (5.0 kb)
* NSDHL (1.1 kb)
* OTC (1.1 kb)
* PGK1 (1.3 kb)
* PLP1 (0.8 kb)
* PTCHD1 (2.7 kb)
* SLC16A2 (1.6 kb)
* SMS (1.1 kb)
* THOC2 (4.8 kb)
* UPF3B (1.4 kb)
* ZDHHC9 (1.1 kb)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Alpha-Thalassämie-X-chromosomale IntelligenzminderungSyndrom
301040
D56.0
Allan-Herndon-Dudley-Syndrom
300523
Arts-Syndrom
301835
Autismus Suszeptibilität, X-chromosomal 2 / Mentale Retardierung, X-chromosomal
300495
Asperger-Syndrom Suszeptibilität, X-chromosomal 1
F79.-
F79.-
311850
300830
Q84.0
PTCHD1
300828
300615
Q87.8
MAOA
309850
NSDHL
300275
SMC1A
300040
301900
300884
CK-Syndrom
308050
Cornelia-de-Lange-Syndrom 2
300590
Cornelia-de-Lange-Syndrom 5
PRPS1
NLGN4X
Brunner-Syndrom
Cowchock-Syndrom
300032
300095
Q84.0
Autismus, Suszeptibilität, X-chromosomal 4
Coﬃn-Lowry Syndrom
ATRX
300336
Q84.5
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1s / Frühkindliche epileptische Enzephalopathie 36
OMIM-Gen
NLGN3
300494
Borjeson-Forssman-Lehmann-Syndrom
Gen
SLC16A2
303600
300882
Q87.8
E77.8
-
PHF6*
ALG13
Q87.0
RPS6KA3
Q87.-
HDAC8
Q87.-
310490
G60.0
AIFM1
300427
300414
300776
300075
300269
300169
305000
E74.0
Q82.8
LAMP2
DKC1
300126
Epilepsie, X-chromosomal, mit variablen Lernproblemen und
Verhaltensauﬀälligkeiten
300491
Q87.8
SYN1
313440
Frühkindliche epileptische Enzephalopathie 1
308350
305600
Q82.8
300672
G40.4
Frühkindliche epileptische Enzephalopathie 8
300607
Danon-Krankheit / Glykogenose durch LAMP-2-Mangel
300257
Dyskeratosis congenita, X-chromosomal (Zinsser-Cole-Engman-Syndrom)
Fokale dermale Hypoplasie
Frühkindliche epileptische Enzephalopathie 2 / Rett-Syndrom, atypisch
Frühkindliche epileptische Enzephalopathie 9
Glycerol-Kinase Deﬁzienz
300088
307030
Glykogenose durch Phosphoglycerat-Kinase 1-Mangel
300653
Hydrocephalus durch Aquaedukt-Stenose
307000
Heterotopie, periventrikulär nodulär
IFAP-Syndrom mit oder ohne BRESHECK-Syndrom
Incontinentia pigmenti / Bloch-Sulzberger-Syndrom
Intelligenzminderung, X-chromosomal, mit Mikrozephalie,
Hirnstamm- und Kleinhirn-Hypoplasie
Kabuki-Syndrom 2
Kreatin-Transporter-Mangel, X-chromosomal
Lesch-Nyhan-Syndrom
G40.4
G40.4
ARHGEF9
PCDH19*, **
E74.0
PGK1
E74.8
300294
MBTPS2
Q04.3
CASK
300749
300867
300352
300322
E79.1
HPRT1
Lowe-Syndrom
309000
F72.0
309520
IKBKG
KDM6A**
Q11.2
300067
L1CAM
Q87.0
E72.8
Q04.3
Q87.8
300429
300460
300017
Q87.8
Q82.3
300203
FLNA*
308205
308300
300651
300382
300474
Q04.8
Q04.8
309060
GK
300049
309801
Lujan-Fryns-Syndrom
CDKL5*, **
G40.4
Lineare Hautdefekte mit multiplen kongenitalen Anomalien 1
Lissenzephalie, X-chromosomal
PORCN
ARX*, **
SLC6A8
311800
308840
300248
300172
300128
300036
308000
HCCS
300056
OCRL
300535
DCX
MED12
Humangenetik
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei X-gebundene Mentaler Retardierung
300121
300188
69
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Mentale Retardierung, X-chromosomal 1/78
309530
F79.-
Menkes-Syndrom
Mentale Retardierung, X-chromosomal 3 (Methylmalon-Azidämie und Homocysteinämie, cblX Typ)
E83.0
309541
E71.1
Mentale Retardierung, X-chromosomal 9
309549
F79.-
Mentale Retardierung, X-chromosomal 19
300844
F79.-
Mentale Retardierung, X-chromosomal 12/35
Mentale Retardierung, X-chromosomal 21/34
Mentale Retardierung, X-chromosomal 30/47
Mentale Retardierung, X-chromosomal 41
Mentale Retardierung, X-chromosomal 45
300957
300143
300558
300849
300498
Gen
OMIM-Gen
IQSEC2
300522
ATP7A
HCFC1
FTSJ1
IL1RAPL1
300206
F79.-
GDI1
300104
F79.F79.-
RPS6KA3
PAK3
ZNF81
ARHGEF6
Mentale Retardierung, X-chromosomal 58
300210
F79.-
TSPAN7
F79.-
RAB39B
Mentale Retardierung, X-chromosomal 72
Mentale Retardierung, X-chromosomal 88
Mentale Retardierung, X-chromosomal 90
Mentale Retardierung, X-chromosomal 91
Mentale Retardierung, X-chromosomal 93
300387
300271
300852
300850
300577
300659
300157
AGTR2
300034
F79.-
ZDHHC15
300576
GRIA3
F79.F79.-
F79.-
Mentale Retardierung, X-chromosomal 97
300803
F79.-
Mentale Retardierung, X-chromosomal 99
Mentale Retardierung, X-chromosomal 102
300912
300919
300958
314998
300267
ACSL4
F79.-
F79.-
Mentale Retardierung, X-chromosomal 98
300142
302910
300699
300802
300075
CLCN4
F79.-
Mentale Retardierung, X-chromosomal 94
Mentale Retardierung, X-chromosomal 96
300499
F79.-
F79.-
Mentale Retardierung, X-chromosomal 63
300019
300395
300436
300114
300011
THOC2
F79.-
Mentale Retardierung, X-chromosomal 46
Mentale Retardierung, X-chromosomal 49/15
F79.-
F79.F79.F79.-
DLG3
300096
300774
300189
BRWD3
300553
SYP
313475
305915
ZNF711
314990
USP9X
300072
300556
KIAA2022
DDX3X
300524
300160
Mentale Retardierung, X-chromosomal mit Epilepsie (syndromal, Hedera Typ)
300423
F79.-
ATP6AP2
300486
Q04.3
OPHN1
300127
Mentale Retardierung, X-chromosomal, Snyder-Robinson Typ
309583
Q87.8
Q87.8
UPF3B
SMS
300105
Mentale Retardierung, X-chromosomal, syndromal 15 (Cabezas Typ)
300354
Q87.8
CUL4B
300304
Mentale Retardierung, X-chromosomal, syndromal 32
300886
F79.-
CLIC2
300138
Mentale Retardierung, X-chromosomal, syndromal 34
300967
F79.-
NONO
Mentale Retardierung, X-chromosomal, mit zerebellärer Hypoplasie und typischem fazialen Aspekt
Mentale Retardierung, X-chromosomal, syndromal 14 /
Lujan-Fryns-Syndrom ähnlich
Mentale Retardierung, X-chromosomal, syndromal 33
300676
300966
F79.-
TAF1
300298
313650
300084
300534
Q87.8
KDM5C
314690
Mentale Retardierung, X-chromosomal-syndromal 5
(Pettigrew-Syndrom)
304340
Q87.8
AP1S2
300629
305400
Q87.1
FGD1
300546
Mentale Retardierung, X-chromosomal-syndromal Christianson Typ
300243
Q87.8
SLC9A6
300231
Mentale Retardierung, X-chromosomal,
syndromal Claes-Jensen Typ
Mentale Retardierung, X-chromosomal-syndromal 16
(Aarskog-Scott-Syndrom)
70
309400
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Q87.8
UBE2A*, **
Gen
OMIM-Gen
Mentale Retardierung, X-chromosomal-syndromal Raymond
Typ / Lujan-Fryns-Syndrom-ähnlich
300799
Q87.8
ZDHHC9
300646
Mentale Retardierung, X-chromosomal-syndromal Turner Typ
300706
Q87.8
HUWE1
Mikrophthalmie Typ Lenz
300166
Q11.2
Mentale Retardierung-Syndrom, X-chromosomal, Siderius Typ
Mitochondrialer Komplex I-Defekt
300860
300263
Mukopolysaccharidose Typ 2 (Hunter-Syndrom)
Multiple kongenitale Anomalien-Hypotonie-KrampfanfälleSyndrom 2
Nance-Horan-Syndrom
G31.8
TIMM8A
300356
300868
Q87.8
PIGA
311770
302350
Q87.0
310600
H35.5
304700
309900
300894
Ogden-Syndrom
300855
Opitz GBBB-Syndrom, Typ 1
G71.3
E76.1
NDUFA1
IDS**
NDP
300658
MID1
300552
F84.-
NAA10
Osteopathia Striata mit kranialer Sklerose
300373
Q78.8
AMER1
Pyruvat-Dehydrogenase E1-alpha-Mangel
312170
E74.4
PDHA1
F84.2
MECP2*, **
Q87.3
GPC3
Pelizaeus-Merzbacher-Syndrom
Renpenning-Syndrom
Rett-Syndrom
Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom, Typ 1
Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom, Typ 2
Wilson-Turner mentales Retardierungs-Syndrom, X-chromosomal
* auch einzeln anforderbar
E75.2
309500
Q87.5
300963
Q87.8
300209
Q87.3
312750
Ritscher-Schinzel-Syndrom 2
TARP-Syndrom
312080
E72.4
312870
311900
309585
Q87.8
F79.-
300823
300457
WDR45
Q87.8
311250
300078
NHS
G23.0
300000
Ornithine transcarbamylase deﬁciency
300697
300560
300485
Neurodegeneration mit Eisenspeicherung im Gehirn Typ 5
Norrie-Krankheit
PHF8
BCOR*
252010
Mohr-Tranebjaerg-Syndrom
Q87.8
312180
OTC
PLP1
PQBP1
300526
300013
300461
300647
300401
300502
300463
300005
CCDC22
300859
OFD1
300170
LAS1L
300964
RBM10
Humangenetik
Mentale Retardierung, X-chromosomal-syndromal Nascimento Typ
300037
300080
** Deletions-/Duplikationsanalyse
71
6. Fiebersyndrome
6.1 Hereditäre periodische Fiebersyndrome (HPF)
Dr. rer. nat. Barbara Bangol, Dr. med. Kaimo Hirv
Fieber ist ein häufiges Symptom im Kindesalter, welches nicht immer auf einen gewöhnlichen Infekt
zurückzuführen ist. Wurden Infektionen, autoimmune und maligne Erkrankungen ausgeschlossen, kann
ein angeborenes/hereditäres periodisches Fiebersyndrom (HPF) vorliegen. HPF-Syndrome gehören zu den
autoinflammatorischen Erkrankungen, die durch eine Fehlregulation der angeborenen Immunantwort
verursacht werden. HPF-Syndrome zeichnen sich durch rezidivierende Fieberschübe aus, begleitet von
einer systemischen Entzündungsreaktion (erhöhtes CRP, Serum-Amyloid-Protein A), die insbesondere die
Haut, Schleimhäute, seröse Grenzflächen und Gelenke betrifft und bei einigen Erkrankungen zu einer sekundären Amyloidose führen kann. Da die differenzialdiagnostische Abklärung aufgrund der Ähnlichkeit
und Variabilität der Symptome oft schwierig ist, stellt die genetische Diagnostik mittels NGS eine Möglichkeit der Ursachenfindung dar.
Literatur
Bangol et al, J Lab Med (2015) / ter Haar et al, Ann Rheum Dis 74:1636 (2015) / Federici et al, Ann Rheum Dis 74:799
(2015) / de Jesus et al, Ann Rev Immunol 33:823 (2015) / Federici et al, Best Pract Res Clin Rheumatol 28:263 (2014) /
Grumbt (Bangol) et al, Kinderärztliche Praxis 82:232 (2011) / Shinar et al, Ann Rheum Dis 71:1599 (2012)
#
Basisdiagnostik
Hereditäre periodische Fiebersyndrome
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ELANE, IL1RN, IL36RN, LPIN2, MEFV, MVK, NLRC4, NLRP12, NLRP3, NOD2, PSMB8, PSTPIP1, TMEM173,
TNFRSF1A
25,0 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei hereditären periodischen Fiebersyndromen
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Blau-Syndrom
186580
M08.9
AD
Familiäres Kälte-assoziiertes autoinﬂammatorisches Syndrom Typ I
120100
Autoinﬂammation, Lipodystrophie und Dermatose
Syndrom (ALDD)
-
-
Gen
OMIM-Gen
NOD2
605956
NLRP3*
606416
PSMB8
177046
606416
L50.2
-
-
NLRP3*
611762
E85.0
-
NLRP12
609648
Familiäres Kälte-assoziiertes autoinﬂammatorisches Syndrom Typ IV
616115
-
-
NLRC4
606831
Hyper-IgD-und-periodisches-Fiebersyndrom
260920
R77.1
-
-
MEFV*
Interleukin-1-Rezeptorantagonist-Deﬁzienz
612852
M86.9
-
TMEM173
612374
609628
L40.1
AR
M86.39
AR
IL36RN
605507
E88.8
-
MVK*
251170
604416
M08.9
AD
162800
-
-
CINCA-Syndrom
Familiäres Kälte-assoziiertes autoinﬂammatorisches Syndrom Typ II
Familiäres Mittelmeerﬁeber
Infantile STING-assoziierte Vaskulopathie (SAVI)
Interleukin-36-Rezeptorantagonist-Deﬁzienz
Majeed-Syndrom
Mevalonazidurie
Muckle-Wells-Syndrom
PAPA-Syndrom
TNF-Rezeptor-1-assoziiertes periodisches Syndrom
Zyklische Neutropenie
* auch einzeln anforderbar
72
256040
607115
249100
615934
614204
610377
191900
142680
E85.0
E85.0
-
E85.0
R50.9
-
-
-
MVK*
IL1RN
LPIN2
608107
251170
147679
605519
NLRP3*
606416
TNFRSF1A*
191190
PSTPIP1
ELANE
606347
130130
“Core Genes“ sind fett gedruckt
7. Herzerkrankungen
7.1 Arrhythmogene Erkrankungen
Dr. rer. nat. Christoph Marschall
Humangenetik
Zu den arrhythmogenen Erkrankungen zählen zum einen die primären Arrhythmiesyndrome, bei denen es
sich um die Ionenkanalerkrankungen des Herzmuskels handelt, und zum anderen die Kardiomyopathien
mit Arrhythmierisiko. Die drei häufigsten Ionenkanalerkrankungen sind das Long-QT-Syndrom (LQTS), das
Brugada-Syndrom (BrS) und die catecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT). Bei den
Kardiomyopathien sind die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM), die dilatative Kardiomyopathie (DCM)
sowie die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVD) von besonderer Bedeutung. Die
meisten Formen dieser Erkrankungen folgen einem autosomal-dominanten Erbgang mit unvollständiger
Penetranz und variabler Ausprägung. Die wichtigsten ursächlichen Gene sind bereits seit einigen Jahren
bekannt. Eine genetische Diagnostik wird in den meisten Fällen als sinnvoll erachtet (s. Ackerman et al, Europace 13:1077, 2011). Sie dient häufig zur Diagnosesicherung, kann aber auch prognostische oder therapeutische Bedeutung haben. Nach Identifikation der ursächlichen Mutation beim Indexpatienten ist die
gezielte Analyse der Blutsverwandten von besonderem Nutzen bei den Ionenkanalerkrankungen. Aufgrund
der therapeutischen Konsequenzen wird die prädiktive Diagnostik auch bei Minderjährigen uneingeschränkt
empfohlen. Bei den Kardiomyopathien hingegen sollte die Indikation zur prädiktiven Diagnostik insbesondere bei Minderjährigen im Rahmen der genetischen Beratung sorgfältig abgewogen werden. Einerseits
kann es für die Interpretation einiger Mutationen hilfreich sein, die Segregation in der Familie zu überprüfen. Andererseits ist aufgrund der eingeschränkten Therapiemöglichkeiten (Ausnahme: DCM mit LMNAMutation) der Nachweis einer Mutation eher belastend.
Die molekulargenetische Diagnostik aller hier verfügbaren arrhythmogenen Erkrankungen basiert auf der
DNA-Sequenzierung der bekanntermaßen ursächlichen Gene (Gen-Panel Diagnostik). Die Analyse bzw. die
Auswertung der Ergebnisse erfolgt indikationsbezogen und stufenweise. In den letzten Jahren hat sich die
Zahl der Gene, die in ursächlichem Zusammenhang mit den arrhythmogenen Erkrankungen stehen drastisch
erhöht. Dennoch finden sich bei den Ionenkanalerkrankungen (LQTS, BrS, CPVT) und der ARVD auch bei
Analyse aller bekannten Gene 90-95% der Mutationen in wenigen Hauptgenen. Zur Erreichung einer möglichst hohen diagnostischen Sensitivität kann es daher wie beim LQTS sinnvoller sein, die Hauptgene KCNQ1,
KCNH2 und SCN5A auch auf große Deletionen zu untersuchen, als möglichst alle bekannten Gene zu analysieren. Hinzu kommt, dass sich aus der Analyse der selten betroffenen Gene oft unklare Ergebnisse oder
Zusatzbefunde ergeben. Folglich beschränken sich auch die aktuellen Empfehlungen zur Diagnostik oft
auf die Hauptgene. Im Gegensatz zu den Ionenkanalerkrankungen sind die Ursachen der HCM und der
DCM noch wesentlich heterogener. Hier bietet sich eine Gen-Panel Diagnostik unter Einsatz von NGS an.
Diese Technologie ermöglicht die parallele Analyse von derzeit über 50 kardiologisch relevanten Genen in
einem Ansatz. Hierzu zählt auch Titin (TTN), das größte menschliche Gen, das in ca. 25% der DCM-Fälle in
ursächlichem Zusammenhang gesehen wird. Allerdings ist die Interpretation der NGS-Ergebnisse nach wie
vor eine große Herausforderung. Beispielsweise ist derzeit eine Validierung der TTN-Mutationen durch Segregationsanalysen nötig. Daher sollte die Analyse dieses Gens eventuell auf größere Familien mit mehreren
Betroffenen beschränkt bleiben. Der Einsatz von NGS ist in ausgewählten Fällen auch bei den Ionenkanalerkrankungen vorteilhaft, wenn die Differenzialdiagnose schwierig ist und primär mehrere Verdachtsdiagnosen im Raum stehen.
Literatur
Medeiros-Domingo et al, Europace epub ahead of print (2016) / Schulze-Bahr et al, Kardiologe DOI 10.1007/s12181-0140636-2 (2015) / Mogensen et al, Eur Heart J 36:1367 (2015) / Abriel et al, Gene 517:1 (2013) / Beckmann et al, pädiat
prax 80:31 (2013) / Campuzano et al, J Med Genet 50:280 (2013) / Sikkema-Raddatz et al, Human Mutat 34:1035 (2013)
/ Kaufman et al, JACC 60:1419 (2012) / Herman et al, N Engl J Med 366:619 (2012) / Ackerman et al, Europace 13:1077
(2011) / Tester et al, Am J Cardiol 106:1124 (2010)
73
Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei arrhythmogenen Erkrankungen. Die einzelnen Subpanels sind farblich voneinander abgegrenzt, "Core Genes"
sind fett gedruckt.
7.1.1 Arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie (ARVD)
Dr. rer. nat. Christoph Marschall
Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie (ARVD) ist eine meist autosomal-dominant vererbte Erkrankung des Herzmuskels, bei der das Myokard progredient durch Fett- und Bindegewebe ersetzt wird.
Durch den bindegewebigen Umbau, von dem vorwiegend der rechte Ventrikel betroffen ist, kommt es zunächst zu einer Störung der Reizleitung mit ventrikulären Arrhythmien, Palpitationen oder Synkopen. Im
EKG zeigen sich typischerweise Epsilon-Wellen und bei rechts-präkordialer Ableitung eine invertierte TWelle mit verbreitertem QRS-Komplex. In der Regel werden die Arrhythmien, die zum plötzlichen Herztod
führen können, durch körperliche Anstrengungen ausgelöst. Ungefähr 1/3 der Indexpatienten sterben
plötzlich im Alter von 14-20 Jahren. Dieses Alter scheint eine vulnerable Periode für fatale Arrhythmien zu
sein. Die Hälfte der Anlageträger entwickelt jedoch erst im Alter von über 50 Jahren eine klinische Symptomatik und ungefähr 1/3 erkranken auch bis ins hohe Alter nicht. Die Häufigkeit der ARVD wird auf 1:5.000
geschätzt, etwa die Hälfte der Fälle zeigen eine familiäre Häufung. Inzwischen sind über zehn verschiedene
Formen der ARVD beschrieben.
Die häufigsten Formen werden durch Mutationen in Genen verursacht, die für Bestandteile der Desmosomen (Zell-Zell-Verbindungen) kodieren. Mit der molekulargenetischen Analyse der Gene für Desmoplakin
(DSP), Plakophilin-2 (PKP2) und Desmoglein-2 (DSG2) sind in ca. 50-60% der Patienten Mutationen nachweisbar. Weitere Ursachen der erblichen Form der ARVD/C können in ca. 5% der Fälle in Mutationen anderer Gene desmosomaler Proteine wie Plakoglobin (JUP) und Desmocollin-2 (DSC2) sowie sonstiger Gene
wie Transmembran-Protein 43 (TMEM43) und Transforming growth factor beta-3 (TGFB3) liegen. In ca.
40% der ARVD/C-Fälle kann bislang keine genetische Ursache nachgewiesen werden.
Literatur
Medeiros-Domingo et al, Europace epub ahead of print (2016) / Bhonsale et al, Eur Heart J 36:847 (2015) / Campuzano
et al, J Med Genet 50:280 (2013) / Kapplinger et al, J Am Coll Cardiol 57:2317 (2011) / Quarta et al, Circulation 123:2701
(2011) / Ackerman et al, Europace 13:1077 (2011) / Fressart et al, Europace 12:861 (2010) / Awad et al, Nat Clin Pract
Cardiovasc Med 5:258 (2008) / Syrris et al, Eur Heart J 28:581 (2007) / van Tintelen, Circulation 113:1650 (2006) / Pilichou
et al, Circulation 113:1171 (2006)
74
Basisdiagnostik
Arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie (ARVD)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
DSC2, DSG2, DSP, JUP, LMNA, PKP2, TGFB3, TMEM43
24,0 kb
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
ARVD5
604400
ARVD9
609040
ARVD
-
ARVD8
607450
ARVD10
610193
ARVD11
610476
ARVD12
-
* auch einzeln anforderbar
611528
-
** Deletions-/Duplikationsanalyse
7.1.2 Brugada-Syndrom (BrS)
Gen
OMIM-Gen
I42.80
TMEM43 *,**
612048
I42.80
PKP2 *,**
602861
DSC2 *,**
125645
LMNA*
150330
I42.80
I42.80
TGFB3
DSP *,**
I42.80
DSG2 *,**
I42.80
JUP *,**
I42.80
I42.80
Humangenetik
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei arrhythmogener rechtsventrikulärer Dysplasie (ARVD)
190230
125647
125671
173325
“Core Genes“ sind fett gedruckt
Dr. rer. nat. Christoph Marschall
Das Brugada-Syndrom (BrS) ist eine der häufigsten Ursachen des plötzlichen Herztods und für ca. 20-30%
der Fälle mit strukturell unauffälligem Herzen verantwortlich. Es handelt sich um eine autosomal-dominant
vererbte Erkrankung mit unvollständiger Penetranz. Die Häufigkeit beträgt weltweit durchschnittlich
1:2.000, wobei 90% der Betroffenen männlichen Geschlechts sind. Die Erstmanifestation kann in früher
Kindheit erfolgen, typisch jedoch im Alter von 30-40 Jahren. Charakteristisch für das Brugada-Syndrom ist
die im EKG persistierende ST-Segment-Hebung in der rechtspräkordialen Ableitung, die in manchen Fällen
nur mittels Antiarrhythmika wie Ajmalin oder Flecainid demaskiert werden kann. Beim Brugada-Syndrom
besteht eine Neigung zu schnellen polymorphen ventrikulären Tachykardien und Kammerflimmern. Die
Symptome treten oft nachts auf und führen häufig zum plötzlichen Herztod. Das Risiko für einen plötzlichen
Herztod beträgt in Abhängigkeit von der klinischen Symptomatik 2-15%/Jahr. Die einzig sichere Therapie
ist die prophylaktische Implantation eines Defibrillators.
Das Brugada-Syndrom Typ 1 (genetisch) ist auf Mutationen im SCN5A-Gen zurückzuführen, das für die
alpha-Untereinheit des Nav1.5-Natrium-Ionenkanals codiert. In bis zu 25% der Patienten mit Brugada-Syndrom können ursächliche Mutationen im SCN5A-Gen (BrS1) nachgewiesen werden. Es sind bereits über
350 Mutationen beschrieben, die in der Regel zum funktionellen Verlust eines SCN5A-Allels führen.
In 5%-10% der Fälle mit BrS Typ I-EKG liegen andere Formen des Brugada-Syndroms vor. Einige Patienten
tragen Mutationen in den Calcium-Ionenkanal-Genen CACNA1C (alpha-1C-Untereinheit, Ca-Kanal, Cav1.2,
BrS3) und CACNB2 (ß2-Untereinheit, BrS4). Diese Mutationen führen neben der ST-Segment-Hebung zu
relativ kurzen QTc von 330-370 ms. Wahrscheinlich ist auch eine kürzlich identifizierte Form, die durch Mutationen des SCN10A-Gens verursacht wird, in einem Teil der Fälle ursächlich. Einige Formen sind sehr
selten und daher nicht Bestandteil der Routine-Diagnostik. In ca. 70% aller Fälle des Brugada-Syndroms
kann keine ursächliche Mutation nachgewiesen werden. Die Kombination von häufigen Polymorphismen
scheint mit einem bis zu 20-fach erhöhten Risiko für Brugada-Syndrom assoziiert zu sein.
Literatur
Schulze-Bahr et al, Kardiologe DOI 10.1007/s12181-014-0636-2 (2015) / Steinfurt et al, Dtsch Arztebl Int 112:394 (2015)
/ Le Scouarnec et al, Hum Mol epub 3. Feb (2015) / Behr et al, Cardiovasc Res epub 17. Feb (2015) / Hu et al, J Am Coll
Cardiol 64:66 (2014) / Bezzina et al, Nat Genet 45:1044 (2013) / Nielsen et al, front physiol 4:179 (2013) / Crotti et al, J
Am Coll Cardiol 60:1410 (2013) / Kaufmann et al, J Am Coll Cardiol 60:1419 (2012) / Ackerman et al, Europace 13:1077
(2011) / Kapplinger et al, Heart Rhythm 7:33 (2010) / Hedley et al, Hum Mutat 30:1256 (2009) / Antzelevitch et al, Curr
Cardiol Rep 10:376 (2008) / Priori et al, Circulation 105:1342 (2002) / Brugada et al, Am Coll Cardiol 20:1391 (1992)
75
Basisdiagnostik
Brugada-Syndrom (BrS)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
CACNA1C, CACNB2, GPD1L, KCNE3, SCN1B, SCN5A, TRPM4
Erweiterte Diagnostik
20,3 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
CACNA1C, CACNB2, GPD1L, KCNE3, SCN1B, SCN5A, TRPM4| ABCC9, CACNA2D1, HCN4, KCND3, KCNE5,
KCNH2, KCNJ8, RANGRF, SCN10A, SCN2B, SCN3B, SLMAP
49,2 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Brugada-Syndrom
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Brugada 2
611777
I45.8
Brugada 1
Brugada 3
Brugada 4
601144
611875
611876
Gen
25%
CACNA1C*
114205
1-2%
SCN1B*
600235
<1%
608214
<1%
SCN5A*,**
I45.8
I45.8
OMIM Gen Diag. Sensitivität
600163
I45.8
GPD1L*
CACNB2*
611778
600003
Brugada 5
612838
I45.8
Brugada 7
613120
I45.8
SCN3B*
I45.8
KCND3
605411
114204
Brugada 6
Brugada 8
Brugada 9
Brugada
613119
613123
616399
-
I45.8
I45.8
I45.8
KCNE3*
604433
HCN4
605206
ABCC9
Brugada
-
I45.8
CACNA2D1
Brugada
-
I45.8
KCNH2*,**
I45.8
RANGRF
I45.8
SCN2B
Brugada
Brugada
Brugada
Brugada
Brugada
Brugada
Brugada
* auch einzeln anforderbar
-
-
-
-
-
-
I45.8
I45.8
I45.8
I45.8
I45.8
** Deletions-/Duplikationsanalyse
601439
KCNE5
300328
KCNJ8
600935
SCN10A
SLMAP
TRPM4
<1%
1%
<1%
<1%
<1%
-
<1%
<1%
152427
<1%
607954
<1%
601327
<1%
606936
<1%
604427
602701
<1%
-
<1%
“Core Genes“ sind fett gedruckt
7.1.3 Catecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT)
Dr. rer. nat. Christoph Marschall
CPVT ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung des strukturell gesunden Herzmuskels, deren Inzidenz ca. 1:10.000 beträgt. Die Arrhythmien sind adrenerg induziert und manifestieren sich durchschnittlich im Alter von 8 Jahren. Typisch sind bi-direktionale oder polymorphe ventrikuläre Tachykardien.
Unbehandelt führt die CPVT in 60% der Fälle zu Synkopen vor dem 40. Lebensjahr und in 30-50% der Fälle
zu plötzlichem Herztod vor dem 30. Lebensjahr. Das Ruhe-EKG scheint normal zu sein. Je früher Synkopen
76
auftreten, desto schlechter ist die Prognose. Die Therapie erfolgt mittels ß-Blockern. Ca. 30% der Patienten
bleiben jedoch symptomatisch und benötigen eventuell einen implantierbaren Defibrillator.
Humangenetik
In 40-70% der CPVT-Patienten können ursächliche Mutationen im Ryanodin Typ 2-Rezeptor-Gen (RYR2)
identifiziert werden. Das RYR2-Gen codiert den kardialen Ryanodin-Rezeptor, den wichtigsten Ca++-freisetzenden Kanal des sarkoplasmatischen Retikulums (SR), der eine zentrale Rolle bei der Aktivierung der
Kardiomyozyten spielt. Seltener sind Mutationen im Calsequestrin-Gen (CASQ2), die in ca. 3-5% der Patienten nachweisbar sind und zu einer autosomal-rezessiv vererbten Form der CPVT führen. Mutationen
in beiden Genen verursachen ein Ca++-"leakage“ aus dem SR. Ähnlich wie beim RYR1-Gen, das die Ursache
der malignen Hyperthermie darstellt, befinden sich die Mutationen häufiger am Carboxy-Terminus-codierenden Teil des RYR2-Gens. Im Bereich der Codons 4.000 - 5.000 werden über 40% der Mutationen nachgewiesen. Besonders gehäuft scheinen Mutationen in Assoziation zur CPVT im stark konservierten
Transmembran-Segment (Aminosäuren 4400 - 4959) vorzukommen, so dass eine Stufendiagnostik empfohlen wird [Medeiros-Domingo et al. (2009)].
Literatur
Schulze-Bahr et al, Kardiologe DOI 10.1007/s12181-014-0636-2 (2015) / Roston et al, Circ Arrhythm Electrophysiol 8:633
(2015) / Van der Werf et al, Circ Arrhythm Electrophysiol 5:748 (2012) / Ackerman et al, Europace 13:1077 (2011) / Medeiros-Domingo et al, J Am Coll Cardiol 54:2065 (2009) / Marjamaa et al, BMC Med Genet 10:12 (2009) / Liu et al, Progr
Cardiovasc Dis 51:23 (2008) / Priori et al, J Clin Invest 115:2033 (2005) / Postma et al. J Med Genet 42:863 (2005) / Priori
et al, Circulation 106:69 (2002)
Basisdiagnostik
Catecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
CALM1, CASQ2, KCNJ2, RYR2
17,8 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Catecholaminerger polymorpher ventrikulärer Tachykardie
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
CPVT2
611938
I45.8
AR
614916
I45.8
CPVT1
CPVT4
604772
-
* auch einzeln anforderbar
170390
I45.8
I45.8
RYR2*,**
-
KCNJ2*
AD
** Deletions-/Duplikationsanalyse
7.1.4 Dilatative Kardiomyopathie (DCM)
Gen
AD
OMIM Gen Diag. Sensitivität
180902
40-70%
600681
<1%
CASQ2*
114251
CALM1
114180
7%
-
“Core Genes“ sind fett gedruckt
Dr. rer. nat. Christoph Marschall
Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist durch die Dilatation und eingeschränkte Kontraktion des linken
oder beider Ventrikel charakterisiert. Die Prävalenz liegt bei ungefähr 1:2.500. Meist geht die Erkrankung
mit einer progredienten Herzinsuffizienz einher. Die DCM ist in der Regel mittels Echokardiographie darstellbar. Es besteht ein deutlich erhöhtes Risiko für Arrhythmien, Thromboembolien und plötzlichen Herztod. Obwohl die Therapie sich verbessert hat, wurden 5-Jahres-Überlebensraten von 36-80% ermittelt. Bei
der terminalen Herzinsuffizienz ist oft eine Herztransplantation indiziert. Es konnte gezeigt werden, dass
nur die Hälfte der DCM-Fälle mit scheinbar unklarer Ursache tatsächlich idiopathisch sind (IDCM) und nicht
sekundär auf anderen Primärerkrankungen basieren. Folglich ist es wichtig, vor der Veranlassung einer genetischen Diagnostik eine sekundäre dilatative Kardiomyopathie möglichst vollständig auszuschließen. In
bis zu 35% der Fälle ist die IDCM genetisch bedingt (FDCM) und meist autosomal-dominant vererbt. Die
frühe Identifikation von Anlageträgern ist essentiell, um den Verlauf der Erkrankung positiv zu beeinflussen.
Die genetischen Ursachen der IDCM/FDCM sind heterogen; inzwischen sind über 30 ursächliche Gene bekannt. Vor über zehn Jahren wurden bereits Mutationen im LMNA-Gen, das für Strukturproteine der inneren Zellkernmembran codiert, im Zusammenhang mit DCM identifiziert. Eine große Studie ergab, dass ca.
6-8% der IDCM/FDCM-Patienten Mutationen im LMNA-Gen tragen. Gehäuft wurden außerdem Veränderungen in verschiedenen Sarkomer-Proteinen als Ursache der IDCM/FDCM nachgewiesen. Ungefähr ein
77
Viertel aller Fälle tragen Mutationen in den Genen der schweren Kette des ß-Myosins (MYH7), des Myosinbindeproteins-C (MYBPC3) und des Troponins T (TNNT2). Mutationen in diesen Genen wurden zwar wesentlich häufiger im Zusammenhang mit HCM beschrieben, inzwischen sind allerdings auch über 100
verschiedene, für die dilatative Kardiomyopathie spezifische Mutationen bekannt. Mit der Analyse von vier
gehäuft betroffenen Genen können in ungefähr einem Drittel aller IDCM/FDCM-Fälle ursächliche Mutationen nachgewiesen werden.
In neueren Studien konnte an über 300 IDCM-Patienten gezeigt werden, dass Mutationen im größten
menschlichen Gen Titin (TTN) in ca. 25% der Fälle in ursächlichem Zusammenhang stehen. Hierbei handelt
es sich um schwerwiegende Mutationen, die zum funktionellen Verlust führen. Die Penetranz dieser Mutationen ist jedoch nicht vollständig, sodass die Ursächlichkeit in jeder Familie durch die gezielte Analyse
mehrerer Familienmitglieder abgesichert werden sollte. Dieses Gen kann aufgrund der Größe nur mittels
neuer Sequenzierverfahren analysiert werden. Dieses Verfahren bietet zudem den Vorteil, dass mindestens
20 Gene, in denen gehäuft Mutationen im Zusammenhang mit DCM nachgewiesen wurden, parallel analysiert werden können.
Literatur
Schafer et al, Nat Genet 49:46 (2017) / Watkins et al, Sci Transl Med 7:270 (2015) / Herman et al, N Engl J Med 366:619
(2012) / Lakdawala et al, J Card Fail 18:296 (2012) /Møller et al, Eur J Hum Genet 17:1241 (2009) / Millat et al, Clin Biochem
42:892 (2009) / Parks et al, Am Heart J 156:161 (2008)
Basisdiagnostik
Kardiomyopathie, familiär dilatative Form (DCM)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erweiterte Diagnostik
ACTN2, BAG3, DES, LMNA, MYBPC3, MYH7, PLN, RBM20, TAZ, TNNI3,
TNNT2, TPM1
24,5 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ACTN2, BAG3, DES, LMNA, MYBPC3, MYH7, PLN, RBM20, TAZ, TNNI3, TNNT2, TPM1| ABCC9, ACTC1,
ANKRD1, BAG3, CALR3, CASQ2, CAV3, CRYAB, CSRP3, DMD, DSP, FKTN, ILK, JPH2, LAMA4, LAMP2,
LDB3, MYH6, MYL2, MYL3, MYLK2, MYOZ2, MYPN, NEBL, NEXN, PRDM16, PRKAG2, RAF1, SCN5A,
SGCD, TCAP, TNNC1, TTN, VCL
215,5 kb
78
Erkrankung
DCM
DCM
DCM
DCM
OMIM-P
ICD-10
-
I42
-
-
SCN5A *,**
I42
LMNA *
150330
3-8%
I42
LDB3
605906
<1%
I42
TNNT2 *
191045
I42
TNNI3 *
I42
BAG3
I42
CRYAB
612158
I42
DCM1C
601493
DCM1D
I42
I42
115200
DCM1CC
LAMP2
-
DCM1A
DCM1AA
I42
I42
601154
613122
601494
OMIM Gen Diag. Sensitivität
DSP *,**
-
DCM
DCM
Gen
I42
I42
ILK
NEBL
TAZ
ACTN2
NEXN
-
<1%
605491
<1%
300394
-
309060
600163
102573
613121
-
-
<1%
<1%
-
613171
-
TTN
188840
> 20 %
DES
125660
>1%
I42
LAMA4
600133
I42
PRDM16
615916
I42.0
RAF1 *
DCM1P
613874
I42
DCM1W
611407
I42
DCM1DD
DCM1FF
DCM1G
DCM1HH
DCM1I
DCM1II/HCM
DCM1JJ
DCM1L
DCM1LL
DCM1N
DCM1NN/HCM
DCM1O
DCM1S
DCM1X
DCM1Y
DCM2A
613172
613286
604145
613881
604765
615184
615235
I42
I42
I42
606685
I42.0
607487
I42
615373
608569
613426
611615
611878
611880
I42
I42
I42
I42
I42
RBM20
125647
602366
191044
603883
123590
604448
<1%
ABCC9
601439
-
MYH7 *,**
166760
PLN
VCL
FKTN
TPM1 *
TNNI3 *
164760
<1%
191010
<1%
607440
191044
615396
I42
MYBPC3 *
600958
DCM1KK
615248
DCM1EE
DCM1Z
-
-
613251
611879
I42
I42
I42
TNNC1
191040
-
MYOZ2
605602
MYPN
608517
I42
MYLK2 *
606566
I42
MYL2 *
160781
-
607482
-I42
I42
-
<1%
-
I42
-
160710
MYH6
PRKAG2
-
-
<1%
I42
I42
11%
609599
-
-
193065
DCM1MM
ANKRD1
-
<1%
300377
I42
-
172405
DMD *,**
-
-
<1%
TCAP
I42.0
HCM
<1%
601411
302045
DCM3B
-
SGCD
605557
MYL3 *
JPH2
CSRP3
602743
160790
605267
600824
Humangenetik
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei dilatativer Kardiomyopathie (DCM)
11%
<1%
-
-
79
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
-
-
-
CASQ2 *
-
-
-
ACTC1 *
-
-
-
-
* auch einzeln anforderbar
-
-
** Deletions-/Duplikationsanalyse
Gen
CAV3 *
CALR3
7.1.5 Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM)
OMIM Gen Diag. Sensitivität
601253
-
611414
-
114251
102540
-
-
“Core Genes“ sind fett gedruckt
Dr. rer. nat. Christoph Marschall
Bei der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte,
strukturelle Erkrankung des Herzmuskels, die mit einer Prävalenz von ca. 1:500 in der kaukasischen Bevölkerung auftritt. In der Regel ist die hypertrophe Kardiomyopathie mit einer asymmetrisch erhöhten Muskelmasse des linken Ventrikels unter Beteiligung des interventrikulären Septums assoziiert, wodurch es zu
charakteristischen Veränderungen im EKG kommt (Q-Welle, ST-Strecke und P-Welle). Die phänotypische
Ausprägung der hypertrophen Kardiomyopathie variiert von benignen, unvollständig penetranten bis zu
malignen Formen mit einem hohen Risiko für plötzlichen Herztod bereits im Kindesalter. Die durchschnittliche Lebenserwartung der Betroffenen liegt bei 66 Jahren, wobei die Prognose abhängig von der zugrunde
liegenden molekularen Ursache ist.
Bislang wurden im Zusammenhang mit HCM ca. 650 ursächliche Mutationen in 15 verschiedenen Genen
identifiziert, die bis auf zwei Gene ausschließlich für kardiale Proteine der Sarkomere codieren. Über 85%
der bisher beschriebenen Mutationen befinden sich in den Genen für die schwere Kette des ß-Myosins
(MYH7), das Myosinbindeprotein-C (MYBPC3), Troponin T (TNNT2) und Troponin I (TNNI3). Ca. 50% der
Mutationen können in der ersten Stufe der Diagnostik, welche eine Mutationssuche in 16 Exons einschließt,
detektiert werden. Insgesamt können derzeit im Rahmen der Routinediagnostik Mutationen in ca. 60%
aller HCM-Fälle nachgewiesen werden. Deletionen einzelner Exons oder gesamter Gene sind sehr selten
(<1% aller Fälle) und werden daher nicht untersucht.
Literatur
Ho et al, Cardiovasc Res 105:397 (2015) / Haas et al, Eur Heart J 35:2733 (2014) / Lopes et al, J Med Genet 50:228 (2013)
/ Maron et al, J Am Coll Cardiol 60:705 (2012) / Chanavat et al, Eur J Hum Genet 55:163 (2012) / Ackerman et al, Europace
13:1077 (2011) / Millat et al, Eur J Med Genet 53:261 (2010) / Soor et al, J Clin Pathol 62.226 (2009) / Morita et al, N Engl
J Med 358:1899 (2008) / Morita et al, Circulation 113:2697 (2006) / Ingles et al, J Med Genet 42:e59 (2005)
Basisdiagnostik
Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erweiterte Diagnostik
ACTC1, ACTN2, ANKRD1, CSRP3, JPH2, MYBPC3, MYH7, MYL2, MYL3,
PLN, PRKAG2, TCAP, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1
22,4 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ACTC1, ACTN2, ANKRD1, CSRP3, JPH2, MYBPC3, MYH7, MYL2, MYL3, PLN, PRKAG2, TCAP, TNNC1,
TNNI3, TNNT2, TPM1| CALR3, CASQ2, CAV3, CRYAB, DES, LDB3, MYH6, MYLK2, MYOZ2, MYPN, NEXN,
VCL
48,1 kb
80
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei hypertropher Kardiomyopathie (HCM)
OMIM-P
ICD-10
Gen
-
I42
ANKRD1
192600
I42
MYH7*, **
I42
TNNT2*
I42
PRKAG2
-
HCM
HCM
192600
HCM3
115196
HCM1
HCM2
115195
HCM6
600858
HCM6
-
I42
I42
I42
I42
HCM7
613690
HCM10
608758
I42
HCM12
612124
I42
HCM8
608751
HCM11
612098
HCM13
I42
I42
DES
606566
TPM1*
191010
<1%
602743
<1%
191044
2-7%
MYL2*
160781
>1%
CSRP3
600824
PRKAG2
TNNI3*
MYL3*
I42
ACTC1*
I42
TNNC1
I42
<1%
NEXN
613121
<1%
I42
ACTN2
102573
-
I42
CASQ2*
-
I42
CRYAB
115197
I42
613873
I42
HCM19
613875
I42
CALR3
I42
MYPN
613874
613876
615248
612158
607487
-
192600
-
601493
* auch einzeln anforderbar
I42
I42
I42
I42
I42
** Deletions-/Duplikationsanalyse
7.1.6 Long QT-Syndrom (LQTS)
<1%
172405
JPH2
I42
HCM17
-
>1%
<1%
618873
-
>1%
605267
MYOZ2
-
102540
<1%
JPH2
I42
HCM25
160790
4%
<1%
613838
HCM23
602743
20%
193065
HCM16
HCM22
191045
<1%
VCL
MYH6
I42
613255
HCM20
160760
<1%
613251
HCM18
>1%
<1%
MYLK2*
HCM14
HCM17
125660
609599
191040
613243
HCM15
OMIM Gen Diag. Sensitivität
PLN
160710
605602
605267
611414
608517
TCAP
604488
CAV3*
601253
LDB3
605906
MYBPC3*
114251
123590
600958
Humangenetik
Erkrankung
HCM
<1%
<1%
-
<1%
<1%
<1%
<1%
-
-
30%
“Core Genes“ sind fett gedruckt
Dr. rer. nat. Christoph Marschall
Das Long QT-Syndrom (LQTS) ist eine klinisch und genetisch heterogene Herzerkrankung, die durch eine
verlängerte ventrikuläre Repolarisation charakterisiert ist. Im Langzeit-EKG lässt sich eine verlängerte Frequenz-korrigierte QT-Zeit (QTc) von 440 bis >500 ms nachweisen. In Abhängigkeit von der QTc kommt es
zu Arrhythmien, die zu Bewusstlosigkeit und plötzlichem Herztod führen können. Die 10-Jahres-Mortalität
beträgt unbehandelt 50%. Man unterscheidet die häufige autosomal-dominante Romano-Ward- (RW) und
die sehr seltene autosomal-rezessive Jervell-Lange-Nielsen-Form (JLN). Die Prävalenz des Long QT-Syndroms in der kaukasischen Bevölkerung ist mindestens 1:2.500.
In ca. 75% der klinisch gesicherten Fälle können Mutationen in einem von fünf myokardialen IonenkanalGenen nachgewiesen werden. Diese codieren für repolarisierende Kalium-Kanäle (KCNQ1, KCNH2, KCNE1,
KCNE2) sowie einen Natrium-Kanal (SCN5A). Die molekulare Klassifikation und Nomenklatur (LQTS Typ 1-
81
12) orientiert sich hierbei an den betroffenen Genen:
- KCNQ1 (LQTS Typ 1; 48 % der Mutationen, eigene Daten) codiert einen spannungsabhängigen
kardialen Kalium-Kanal. Mutationen mit dominanter oder rezessiver Ausprägung (RW- und JLN-Form)
sind beschrieben. Individuen mit Mutationen im KCNQ1-Gen zeigen meist frühzeitig einen deutlich
ausgeprägten Phänotyp mit einem hohen Risiko für kardiale Ereignisse.
- KCNH2 (LQTS Typ 2; 31 % der Mutationen, eigene Daten) codiert einen weiteren K+-Kanal. Es besteht
ein hohes Risiko für kardiale Ereignisse. Es handelt es sich um RW-Formen.
- SCN5A (LQTS Typ 3; 18 % der Mutationen, eigene Daten) codiert einen kardialen Natrium-Kanal. Im
Gegensatz zu Typ 1 sind kardiale Ereignisse im Zusammenhang mit SCN5A-Mutationen seltener, die
Letalität ist jedoch fünffach höher. Klinisch tritt LQTS Typ 3 als RW-Form auf.
- KCNE1 (LQTS Typ 5; 3 % der Mutationen, eigene Daten) codiert die regulatorische ß-Untereinheit des
KCNQ1-Kanals. Mutationen können zur Romano-Ward oder JLN-Form führen.
- KCNE2 (LQTS Typ 6, 1% der Mutationen, eigene Daten) codiert für MIRP1, eine Untereinheit des HERGKanals.
Die Identifikation von Anlageträgern ursächlicher Mutationen ermöglicht eine rechtzeitige, ggfs. präsymptomatische Therapie. Das Risiko für kardiale Ereignisse wird dadurch beim LQTS Typ 1 um 62-95% und beim
LQTS Typ 2 um 74% reduziert. Alle Anlageträger sollten Instruktionen zur Anpassung ihres Lebensstils erhalten.
Darüber hinaus wurden bei seltenen Sonderformen des Long QT-Syndroms, die durch spezielle z.T. komplexe
Phänotypen gekennzeichnet sind, Mutationen in weiteren Genen identifiziert, deren Analyse in einzelnen
Familien sinnvoll sein kann: ANK2 (LQTS Typ 4), KCNJ2 (LQTS Typ 7), CAV3 (LQTS Typ 9), SCN4B (LQTS Typ
10), KCNE3, SNTA1 (LQTS Typ 12).
Des Weiteren können Arzneistoffe verschiedenster Klassen eine Verlängerung der QT-Zeit hervorrufen. Ein
verzögerter Metabolismus von Medikamenten, der durch Varianten im CYP2D6-, CYP2C9- oder CYP2C19Gen bedingt sein kann, kann diesen Effekt verstärken. Beim Medikamenten-induzierten Long QT-Syndrom
kann die ergänzende Diagnostik der Cytochrom P450-Gene sinnvoll sein.
Literatur
Lieve et al, Genet Test Mol Biomarkers 17:553 (2013) / Ackerman et al, Europace 13:1077 (2011) / Hofman et al, J Am Coll
Cardiol 55:2570 (2010) / Tester et al, Am J Cardiol 106:1124 (2010) / Hedley et al, Hum Mutat 30:1486 (2009) / Kapplinger
et al, Heart Rhythm 6:1297 (2009) / Morita et al, Lancet 372:750 (2008) / Hofman et al, Eur Heart J 28:575 (2007) / Millat
et al, Clin Genet 70:214 (2006) / Priori et al, N Eng J 348:19 (2003) / Splawski et al, Circulation 102:1178 (2000)
Basisdiagnostik
Long-QT-Syndrom
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erweiterte Diagnostik
CACNA1C, CALM1, CAV3, KCNE1, KCNE2, KCNE3, KCNH2, KCNJ2, KCNJ5,
KCNQ1, SCN4B, SCN5A, SNTA1
24,9 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
CACNA1C, CALM1, CAV3, KCNE1, KCNE2, KCNE3, KCNH2, KCNJ2, KCNJ5, KCNQ1, SCN4B, SCN5A, SNTA1|
AKAP9, ANK2, CACNA1C, CALM1, CALM2, CAV3, KCNE1, KCNE2, KCNE3, KCNH2, KCNJ2, KCNJ5, KCNQ1,
SCN4B, SCN5A, SNTA1, TECRL
74,9 kb
82
Erkrankung
LQT
LQT
OMIM-P
ICD-10
-
I45.8
-
LQT1
192500
LQT3
603830
LQT2
613688
KCNE3*
I45.8
I45.8
<1%
KCNQ1*, **
607542
35%
SCN5A*, **
600163
I45.8
KCNE1*, **
176261
I45.8
KCNJ2*
600681
I45.8
600919
I45.8
LQT6
613693
I45.8
LQT7 Anderson-Syndrom
LQT8, Timothy Syndrom
LQT9
LQT10
LQT11
LQT12
LQT13
LQT14
LQT15
* auch einzeln anforderbar
613695
170390
601005
616249
KCNE2*, **
25%
106410
<1%
603796
<1%
I45.8
SCN4B*
608256
I45.8
SNTA1*
I45.8
CALM1
I45.8
616247
ANK2*
I45.8
I45.8
** Deletions-/Duplikationsanalyse
CAV3*
AKAP9
KCNJ5
CALM2
7.1.7 Non-compaction Kardiomyopathie (NCCM)
<1%
152427
114205
611820
613485
KCNH2*, **
617242
CACNA1C*
I45.8
612955
TECRL
I45.8
611818
611819
OMIM Gen Diag. Sensitivität
604433
LQT4
LQT5
Gen
I45.8
601253
604001
601017
600734
114180
114182
9%
Humangenetik
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Long QT-Syndrom
>1%
<1%
<1%
<1%
<1%
<1%
<1%
<1%
<1%
<1%
“Core Genes“ sind fett gedruckt
Dr. rer. nat. Christoph Marschall
Die Non-Compaction-Kardiomyopathie (NCCM) ist eine myokardiale Erkrankung, gekennzeichnet durch prominente ventrikuläre Trabekel und tiefe Einbuchtungen der subendokardialen Oberfläche des linken und
zum Teil auch des rechten Ventrikels, die mit oder ohne linksventrikuläre Dysfunktion aus dem ventrikulären
Hohlraum bis an die Grenze des Epikards reichen. Die NCCM kann eine morphologische Manifestation von
mehreren verschiedenen Kardiomyopathien sein. In den pädiatrischen Patientenkollektiven beträgt die Prävalenz der NCCM bis zu 9% aller primären Kardiomyopathien und ist somit die dritthäufigste Kardiomyopathie
nach der DCM und der HCM. Die Pathogenese der NCCM beruht wahrscheinlich auf einem Stillstand der
trabekulären Verdichtung des Myokards in der Embryogenese. In den Genen MYH7, TPM1, TAZ, ACTC1,
PRDM16, HCN4, LDB3, MYBPC3, CASQ2 und TNNT2 wurden in ungefähr 30% der Fälle ursächliche Mutationen beschrieben, wobei MYH7 und TPM1 am häufigsten betroffen sind. Auch mit einer erweiterten Diagnostik kann in schätzungsweise 70% der Fälle keine Mutation nachgewiesen werden.
Literatur
Shariati et al, Herz 40:583 (2015) / Millat et al, Eur J Med Genet 58:439 (2015) / Schaefer et al, Eur J Med Genet 57:129
(2014) / Probst et al, Circ Cardiovasc Genet 4:367 (2011)
Non-compaction Kardiomyopathie (NCCM)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb
ACTC1, CASQ2, HCN4, LDB3, MYBPC3, MYH7, PRDM16, TAZ, TNNT2, TPM1
Basisdiagnostik
24,2 kb
83
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Non-compaction Kardiomyopathie (NCCM)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Gen
NCCM3
601493
I42
LDB3
605906
I42
MYH7 *,**
166760
I42
PRDM16
I42
MYBPC3 *
-
CASQ2 *
NCCM
604169
NCCM4
613424
NCCM5
613426
NCCM6
601494
NCCM8
615373
NCCM9
611878
NCCM10
625396
-
-
* auch einzeln anforderbar
-
-
I42
I42
I42
I42
-
** Deletions-/Duplikationsanalyse
TAZ
ACTC1 *
OMIM Gen Diag. Sensitivität
300394
>2%
102540
>2%
TNNT2 *
191045
TPM1 *
191010
HCN4
605557
600958
605206
114251
>2%
>5%
>2%
>2%
>2%
>2%
-
-
7.2 Angeborene Herzfehler
Dr. med. Sandra Wilson, Dr. rer. nat. Christoph Marschall
Kongenitale Herzfehler werden bei ca. 8 von 1.000 Lebendgeburten beobachtet. Die Ursachen angeborener
Herzfehler sind vielfältig und häufig multifaktoriell. In den letzten Jahren wurden durch moderne zytogenetische und molekulargenetische Methoden immer mehr genetische Ursachen für angeborene Herzfehler
identifiziert. Inzwischen geht man davon aus, dass ein signifikanter Anteil angeborener kardialer Malformationen genetisch bedingt ist, wohingegen vermutete exogene Faktoren noch weitestgehend ungeklärt
sind. Angeborene Herzfehler können familiär gehäuft auftreten, sowohl isoliert, als auch in syndromaler
Form. Mit Herzfehlern assoziierte Gene codieren für Transkriptionsfaktoren, Chromatin-Regulatoren,
Wachstums- Faktoren und Signaltransduktionswege, die eine entscheidende Rolle bei der normalen HerzEntwicklung spielen. Insgesamt sind mehr als 80 Gene bekannt, die mit isolierten und häufigeren syndromalen Formen von angeborenen Herzfehlern assoziiert sind. Mittels neuer Sequenziertechnologien (NGS)
ist es in familiären Fällen oder bei Verdacht auf ein übergeordnetes Syndrom möglich, genetische Ursachen
für angeborene Herzfehler wie z.B. ASD, VSD, TOF, TGA, HLHS, AS, PS, konotrunkale Defekte, Ebstein-Anomalie und Heterotaxien sowie RASopathien und andere syndromale Formen zu untersuchen.
Abkürzungen: AS - Aortenstenose, ASD - Atrium Septum Defekt, HLHS - Hypoplastisches Linksherz Syndrom, PS - Pulmonalstenose, TGA - Transposition der großen Arterien, TOF - Fallot Tetralogie, VSD - Ventrikel Septum Defekt
Literatur
Muntean et al, Biochem Genet 55(2):105 (2017) / Digilio et al, Front Pediatr. 1;4:120 (2016) / Lindinger et al, Klin Padiatr
222(5):321 (2010)
84
Individuell konﬁgurierbare MGPS
Angeborene Herzfehler
Für bestimmte Indikationsgruppen bieten wir die Möglichkeit einer individuellen Panelkonfiguration.
Nutzen Sie hierfür den “Panelkonfigurator“auf unserer Homepage www.medizinische-genetik.de
unter “NGS-Panel“- “Humangenetik”.
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
* ACVR2B (1.5 kb)
* BRAF (2.3 kb)
* CHD7 (9.0 kb)
* DNAH11 (13.5 kb)
* DTNA (2.2 kb)
* EP300 (7.2 kb)
* FLNA (7.9 kb)
* GATA4 (1.3 kb)
* GJA1 (1.1 kb)
* KDM6A (4.4 kb)
* LZTR1 (2.5 kb)
* MED13L (6.6 kb)
* MYH6 (5.8 kb)
* NKX2-6 (0.9 kb)
* NPHP4 (4.3 kb)
* PITX2 (1.0 kb)
* RAF1 (1.9 kb)
* RIT1 (0.7 kb)
* SEMA3E (2.3 kb)
* SOS2 (4.0 kb)
* TBX20 (1.3 kb)
* TGFBR1 (1.5 kb)
* ZFPM2 (3.5 kb)
* ADAMTS10 (3.3 kb)
* CBL (2.7 kb)
* CITED2 (0.8 kb)
* DNAH5 (13.9 kb)
* EHMT1 (3.9 kb)
* EVC (3.0 kb)
* FOXC1 (1.7 kb)
* GATA5 (1.2 kb)
* GPC3 (1.8 kb)
* KMT2D (16.6 kb)
* MAP2K1 (1.2 kb)
* MGP (0.4 kb)
* NF1 (8.5 kb)
* NODAL (1.0 kb)
* NR2F2 (1.2 kb)
* PKD1L1 (8.5 kb)
* RASA2 (2.6 kb)
* RRAS (0.7 kb)
* SHOC2 (1.7 kb)
* SPRED1 (1.3 kb)
* TBX3 (2.2 kb)
* TGFBR2 (1.8 kb)
* ZIC3 (1.4 kb)
* ARHGAP31 (4.3 kb)
* CFAP53 (1.5 kb)
* CREBBP (7.3 kb)
* DNAI1 (2.1 kb)
* ELN (2.4 kb)
* EVC2 (3.9 kb)
* FOXH1 (1.1 kb)
* GATA6 (1.8 kb)
* HRAS (0.6 kb)
* KRAS (0.6 kb)
* MAP2K2 (1.2 kb)
* MMP21 (1.7 kb)
* NIPBL (8.4 kb)
* NOTCH1 (7.7 kb)
* NRAS (0.6 kb)
* PPP1CB (1.0 kb)
* RBM10 (3.0 kb)
* SALL1 (4.0 kb)
* SMAD6 (1.5 kb)
* TAB2 (2.1 kb)
* TBX5 (1.6 kb)
* TLL1 (3.0 kb)
Humangenetik
* ACTC1 (1.1 kb)
* BMPR2 (3.1 kb)
* CFC1 (0.7 kb)
* CRELD1 (1.3 kb)
* DOCK6 (6.1 kb)
* EOGT (1.6 kb)
* FBN2 (8.7 kb)
* FOXP1 (2.1 kb)
* GDF1 (1.1 kb)
* JAG1 (3.7 kb)
* LEFTY2 (1.1 kb)
* MED12 (6.5 kb)
* MYH11 (5.9 kb)
* NKX2-5 (1.0 kb)
* NOTCH2 (7.4 kb)
* NSD1 (8.1 kb)
* PTPN11 (1.8 kb)
* RBPJ (1.5 kb)
* SALL4 (3.2 kb)
* SOS1 (4.0 kb)
* TBX1 (1.5 kb)
* TFAP2B (1.4 kb)
* ZEB2 (3.6 kb)
7.2.1 Alagille-Syndrom
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh, Dr. med. Imma Rost
Das klinisch sehr variable Alagille-Syndrom zeigt Symptome in mehreren Organsystemen, vor allem aufgrund der intrahepatischen Gallengangshypoplasie und dadurch bedingter Cholestase in der Leber, weiterhin angeborene Herzfehler, vor allem Stenosen der pulmonalarteriellen Gefäße, Wirbelanomalien in
Form von Schmetterlingswirbeln, und am Auge ein hinteres Embryotoxon. Es werden charakteristische Gesichtszüge beschrieben. Morbidität und Mortalität werden vor allem durch die kardiologischen und hepatischen Symptome bestimmt. Die (Verdachts-) Diagnose wird in erster Linie klinisch anhand einer typischen
Merkmalskombination gestellt; sie kann molekulargenetisch bestätigt werden durch Nachweis von Mutationen in den Genen JAG1 oder NOTCH2, wobei die überwiegende Mehrzahl der Patienten pathogene Varianten in JAG1 trägt, davon 5-10% Mikrodeletionen des gesamten oder von Teilen des Gens in 20p12. Nur
ca. 1-2% der Patienten tragen Mutationen in NOTCH2. Familiäres Vorkommen wird in 30-50% der Betroffenen beobachtet; die Vererbung erfolgt autosomal-dominant, die Häufigkeit wird auf 1:30.000 geschätzt.
Literatur
Saleh et al, The Applicationof Clinical Genetics 9:75 (2016), Spinner et al, Gene Reviews (2013)
Basisdiagnostik
Alagille-Syndrom
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
JAG1, NOTCH2
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Alagille-Syndrom
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Alagille-Syndrom 2
610205
-
AD
Alagille-Syndrom 1
118450
-
** Deletions-/Duplikationsanalyse
AD
11,1 kb
Gen
OMIM Gen
NOTCH2
600275
JAG1**
180902
“Core Genes“ sind fett gedruckt
85
7.2.2 Herzfehler, Heterotaxie-assoziierte
Erweiterte Diagnostik
Basisdiagnostik
Herzfehler, Heterotaxie-assoziierte
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ACVR2B, CFAP53, CRELD1, DNAI1, GDF1, LEFTY2, NODAL, MMP21,
15,4 kb
PKD1L1, ZIC3
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ACVR2B, CFAP53, CRELD1, DNAI1, GDF1, LEFTY2, NODAL, MMP21, PKD1L1, ZIC3| DNAH11, DNAH5,
MMP21,NPHP4, PKD1L1
52,1 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Heterotaxie-assoziierten Herzfehlern
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Heterotaxie
208530
Q89.3
AD/AR
Double-outlet right ventricle
Heterotaxie / Atrioventrikulärer Septum Defekt, Suszeptibilität Typ 2
Heterotaxie Phänotyp
Heterotaxie Phänotyp
Heterotaxie, viszeral Typ 1
Heterotaxie, viszeral Typ 2
Heterotaxie, viszeral Typ 4
Heterotaxie, viszeral Typ 5
606217
601877
Q89.3
Q89.3
Q89.3
-
Q89.3
605376
Q89.3
306955
613751
270100
AD
CRELD1
AD
LEFTY2
AD
Q89.3
Heterotaxie, viszeral Typ 8, autosomal
617205
Q89.3
Q89.3
GDF1
NPHP4
OMIM-Gen
602880
602880
607170
601877
607215
ZIC3
300265
AD
ACVR2B
602730
AR
CFAP53
614759
Q89.3
Q89.3
616749
GDF1
X-linked
614779
Gen
AD/AR
Q89.3
Heterotaxie, viszeral Typ 6
Heterotaxie, viszeral Typ 7, autosomal
86
217095
AD
AD
CFC1
NODAL
AR
MMP21
DNAI1
AR
605194
601265
608416
PKD1L1
609721
604366
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 1 /
Kartagener Syndrom
244400
Q89.3
AR
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 3 /
Kartagener Syndrom
608644
Q89.3
AR
DNAH5
603335
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 7 /
Kartagener Syndrom
270100
Q89.3
AR
DNAH11
603339
Transposition der großen Gefäße Typ 3
613854
Q89.3
AD/AR
GDF1
602880
“Core Genes“ sind fett gedruckt
7.2.3 Herzfehler, isolierte
Basisdiagnostik
Isolierte Herzfehler
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ACTC1, CITED2, ELN, FOXH1, GATA4, GATA5, GATA6, MYH6, NKX2-5, TBX1,
TBX20
19,3 kb
Erweiterte Diagnostik
Humangenetik
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ACTC1, CITED2, ELN, FOXH1, GATA4, GATA5, GATA6, MYH6, NKX2-5, TBX1, TBX20| BMPR2, DTNA,
FOXP1, GJA1, MED13L, NKX2-6, NR2F2, SMAD6, TAB2, TLL1, ZFPM2
46,7 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei isolierten Herzfehlern
Erkrankung
angeborene Herzfehler, multiple
angeborene Herzfehler, multiple
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
-
Q24.9
AD
614474
Q24.9
AD
-
Atrioventrikulärer Septum Defekt, Suszeptibilität Typ 4
614430
Atrium Septum Defekt Typ 2
607941
Atrioventrikulärer Septum Defekt, Suszeptibilität Typ 5
Atrium Septum Defekt Typ 3 / Hypoplastisches
Linksherz
614089
Q24.9
Q24.9
Q24.9
FOXH1
AD
GATA4
AD
GATA4
Q24.9
AD/AR
Atrium Septum Defekt Typ 4
611363
Q21.1
AD
Atrium Septum Defekt Typ 7
108900
Q24.9
AD
Atrium Septum Defekt Typ 9
614475
Atrium Septum Defekt Typ 5
Atrium Septum Defekt Typ 8
DiGeorge Syndrom
612794
Q21.1
Fallot Tetralogie
187500
AD
AD
NKX2-5
AD
NKX2-5
TBX1
Q24.9
AD/AR
Q24.9
AD
Q24.9
Konotrunkale Malformationen
217095
Q24.9
AD/AR
Q24.9
AD
Q24.9
AD/AR
Q24.9
AD
Pankreasagenesie und kongenitale Herzfehler
Persistierender Ductus arteriosus
Supravalvuläre Aortenstenose
Velokardiofaziales Syndrom
600001
217095
185500
192430
Q24.9
Q25.3
Ventrikulärer Septum Defekt Typ 1
614429
Q24.9
Ventrikulärer Septum Defekt Typ 3
614432
Q24.9
Ventrikulärer Septum Defekt Typ 3
* auch einzeln anforderbar
614431
GATA6
GATA4
614435
217095
NKX2-5
AD
Hypoplastisches Linksherz Syndrom Typ 2
Konotrunkale Malformationen
606061
601656
AD
Q24.9
TBX20
GATA6
Q24.9
187500
160710
602054
AD/AR
Fallot Tetralogie
600576
MYH6
TBX1
Q24.9
Q24.9
601656
602937
188400
187500
611496
600576
CITED2
AD
187500
Fallot Tetralogie
GATA6
603621
ACTC1*
Q24.9
Fallot Tetralogie
GATA5
OMIM-Gen
AD
614433
Q24.9
Gen
AD
TBX1
NKX2-5
AD
GATA6
AD
ELN
AD
AD
GATA6
102540
600584
601656
600576
600584
602054
600584
600584
602054
601656
601656
130160
TBX1
602054
CITED2
602937
GATA4
NKX2-5
600576
600584
“Core Genes“ sind fett gedruckt
87
7.2.4 Herzfehler/RASopathien
Basisdiagnostik
RASopathien mit Herzfehlern
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erweiterte Diagnostik
BRAF, HRAS, KRAS, MAP2K1, MAP2K2, PTPN11, RAF1, RIT1, SOS1 14,2 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
BRAF, HRAS, KRAS, MAP2K1, MAP2K2, PTPN11, RAF1, RIT1, SOS1 | CBL, NRAS, PPP1CB, RASA2, SOS2
25,0 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei RASopathien mit Herzfehlern
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Cardio-Fazio-Cutanes-Syndrom (CFC) Typ 2
615278
Q87
Cardio-Fazio-Cutanes-Syndrom (CFC) Typ 1
Cardio-Fazio-Cutanes-Syndrom (CFC) Typ 3
Cardio-Fazio-Cutanes-Syndrom (CFC) Typ 4
Costello-Syndrom
Costello-Syndrom
LEOPARD-Syndrom Typ 1
LEOPARD-Syndrom Typ 2
LEOPARD-Syndrom Typ 3
Neuroﬁbromatose-Noonan-Syndrom (NFNS)
Noonan-Syndrom
Noonan-Syndrom
Noonan-Syndrom
Noonan-Syndrom
MAP2K1*
218040
L81.9
HRAS*
190020
80% - 90%
151100
L81.9
PTPN11*
176876
90%
L81.9
BRAF*
164757
CBL*
165360
selten
SOS2*
601247
-
Q87.1
PTPN11*
176876
50%
Q87.1
SOS1*
182530
Q87.1
NRAS*
164790
<1%
Q87.1
RIT1*
609591
5%
615280
609942
611554
613707
601321
-
-
Noonan-Syndrom Typ 8
* auch einzeln anforderbar
L81.9
L81.9
613706
615355
KRAS*
RAF1*
Q87.1
RASA2*
Q87
Q87.2
Q87.1
613224
MAP2K2*
PTPN11*
609942
611553
KRAS*
L81.9
Q87.1
610733
Noonan-Syndrom Typ 7
Q87
-
Noonan-Syndrom Typ 4
Noonan-Syndrom Typ 6
88
Q87
615279
163950
Noonan-Syndrom Typ 5
OMIM Gen Diag. Sensitivität
BRAF*
Noonan-Syndrom Typ 1
Noonan-Syndrom Typ 3
Gen
Q87
155150
Q87.1
Q87.1
PPP1CB*
KRAS*
RAF1*
BRAF*
164757
190070
176872
601263
190070
164760
176876
601589
600590
75%
<2-3%
25%
25%
-
<1%
<1%
-
-
-
190070
<5%
164760
5%
164757
-
<2%
“Core Genes“ sind fett gedruckt
7.2.5 Herzfehler, syndromale
Basisdiagnostik
Syndromale Herzfehler
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
EVC, EVC2, JAG1, NOTCH2, SALL4, TBX3, TBX5
Erweiterte Diagnostik
24,9 kb
Humangenetik
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
EVC, EVC2, JAG1, NOTCH2, SALL4, TBX3, TBX5 | ADAMTS10, ARHGAP31, CHD7, CREBBP, DOCK6,
EHMT1, EOGT, EP300, FBN1, FBN2, FLNA, FOXC1, GPC3, KDM6A, KMT2D, MED12, MGP, MYH11, NIPBL,
NOTCH1, NSD1, PITX2, RBM10, RBPJ, SALL1, SEMA3E, TFAP2B, TGFBR1, TGFBR2, ZEB2
174,5 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei syndromalen Herzfehlern
Erkrankung
OMIM-P
Adams-Oliver Syndrom Typ 2
614219
Adams-Oliver Syndrom Typ 1
100300
ICD-10
Vererbung
Q24.26
AR
Q24.25
AD
Gen
OMIM-Gen
DOCK6
614194
EOGT
614789
ARHGAP31
RBPJ
Adams-Oliver Syndrom Typ 3
614814
Q24.27
AD
Adams-Oliver Syndrom Typ 5
616028
Q24.29
AD
NOTCH1*
Adams-Oliver Syndrom Typ 4
615297
Q24.28
AR
JAG1**
Alagille-Syndrom Typ 1 / Fallot Tetralogie
118450
Q24.30
AD
AD
NOTCH2
Axenfeld-Rieger Syndrom Typ 3, mit und ohne
Herzfehler
602482
Q24.41
AD
FOXC1*, **
Char-Syndrom
CHARGE-Syndrom
169100
Q24.38
AD
?CHARGE-Syndrom
214800
214800
Q24.33
AD
Alagille-Syndrom Typ 2 / Hajdu-Cheney Syndrom
Cornelia-de-Lange-Syndrom Typ 1
Ellis-van-Creveld-Syndrom Typ 1
Ellis-van-Creveld-Syndrom Typ 2
Erkrankung der Aortenklappe Typ 1
Holt-Oram-Syndrom
610205
122470
225500
225500
109730
142900
Q24.31
Q24.32
Q24.17
Q24.23
Q24.24
Q24.29
Q24.34
TFAP2B
610911
147183
190198
601920
600275
601090
601601
AD
CHD7*, **
608892
AD
NIPBL*, **
608667
AR
EVC2
AR
SEMA3E
EVC
608166
604831
607261
AD
NOTCH1*
190198
AD
TBX5
601620
Kabuki-Syndrom Typ 1
147920
Q24.13
AD
KMT2D*, **
602113
Kardiale Septumdefekte / Axenfeld-Rieger-Syndrom, Typ 1
180500
Q24.42
AD
PITX2
601542
Kabuki-Syndrom Typ 2
Kardiale valvuläre Dysplasie, X-linked
300867
314400
Q24.14
Q24.40
Keutel-Syndrom
245150
Q24.22
Kongenitale Kontrakturelle Arachnodaktylie
121050
Q24.9
Kleefstra-Syndrom
610253
Q24.21
XL
KDM6A**
300128
XL
FLNA*
300017
AD
EHMT1
607001
AR
AD
MGP
FBN2*
154870
612570
89
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 2 ***
610168
Q24.9
AD
Loeys-Dietz-Syndrom Typ 1 ***
609192
Q24.9
Lujan-Fryns-Syndrom
309520
Q24.10
Mowat-Wilson Syndrom
235730
Q24.18
Melnick-Needles Syndrom
309350
Q24.40
AD
MED12
300188
AD
ZEB2*, **
605802
XL
FLNA*
300017
EP300**
602700
XL
TGFBR2*, **
FLNA*
SALL4
607323
Q24.35
AD
Rubinstein-Taybi-Syndrom Typ 1
180849
Q24.15
AD
CREBBP*, **
Q24.20
XL
GPC3
Rubinstein-Taybi-Syndrom Typ 2
Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom
Sotos-Syndrom 1
TAAD Typ 4
TARP Syndrom
Townes-Brocks-Syndrom
Ulnar-mammary-Syndrom
Weill-Marchesani-Syndrom Typ 1
Weill-Marchesani-Syndrom Typ 2
300049
613684
300037
Q24.40
Q24.16
OMIM-Gen
TGFBR1*, **
Okihiro Syndrom - Duane Radial Ray Syndrom
periventrikuläre Heterotopie
AD
190181
190182
300017
607343
600140
300037
Q24.19
AD
NSD1*, **
606681
311900
Q24.39
AD
RBM10
300080
181450
Q24.37
117550
132900
107480
277600
608328
Q24.9
Q24.36
Q24.11
Q24.12
AD
AD
AD
AR
AD
* auch einzeln anforderbar ** Deletions-/Duplikationsanalyse *** Kapitel 11.4.2
90
Gen
AD
MYH11*
SALL1
TBX3
ADAMTS10
FBN1*, **
160745
602218
601621
608990
134797
“Core Genes“ sind fett gedruckt
Humangenetik
8. Immundefekte, primäre
Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei Immundefekten.
8.1 Agammaglobulinämie, hereditäre
Dr. rer. nat. Barbara Bangol, Dr. med. Kaimo Hirv
Die hereditäre Agammaglobulinämie ist eine primäre Immundefekterkrankung, charakterisiert durch stark
erniedrigte oder fehlende Serumantikörper und massiv erniedrigte oder fehlende zirkulierende B-Zellen,
hervorgerufen durch eine frühe Reifungsstörung der B-Zellen. Betroffene entwickeln schwere, rekurrierende bakterielle Infektionen in den ersten Lebensjahren. Die häufigste Form der Agammaglobulinämie
ist die X-chromosomale Agammaglobulinämie (Typ Bruton), die durch Mutationen im BTK-Gen verursacht
wird und bei etwa 85-95% der männlichen Patienten vorliegt. Die seltenen autosomal vererbten Agammaglobulinämien sind anhand klinischer Symptome kaum von der X-chromosomalen Form zu unterscheiden
und tragen für bis zu 15% der Patienten mit Agammaglobulinämie bei. Aufgrund ihrer genetischen Heterogenität kann eine Analyse mittels NGS sinnvoll sein.
Literatur
Al-Herz et al, Front Immunol 5:162 (2014) / Bousfiha et al, J Clin Immunol 33:1078 (2013) / Conley, Curr Opin Immunol
21:466 (2009) / Conley et al, Immunol Rev 203:216 (2005) / Conley et al, J Clin Immunol 12:139 (1992)
Agammaglobulinämie, hereditäre
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
BLNK, BTK, CD79A, CD79B, IGHM, IGLL1, LRRC8A, PIK3R1
Basisdiagnostik
11,4 kb24
91
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei syndromaler, hereditärer Agammaglobulinämie
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Agammaglobulinämie, autosomal-rezessiv, AGM2
613500
D80.0
Agammaglobulinämie, autosomal-rezessiv, AGM1
Agammaglobulinämie, autosomal-rezessiv, AGM3
Agammaglobulinämie, autosomal-rezessiv, AGM4
Agammaglobulinämie, autosomal-dominant, AGM5
Agammaglobulinämie, autosomal-rezessiv, AGM6
Agammaglobulinämie, autosomal-rezessiv, AGM7
Agammaglobulinämie Typ Bruton
* auch einzeln anforderbar
601495
613501
613502
613506
612692
615214
300755
** Deletions-/Duplikationsanalyse
Gen
OMIM-Gen
IGLL1
146770
BLNK
604515
CD79B
147245
D80.0
IGHM
D80.0
CD79A
D80.9
LRRC8A
D80.0
PIK3R1
D80.0
D80.0
D80.0
BTK*,**
147020
112205
608360
171833
300300
8.2 Neutropenie, kongenitale
Dr. rer. nat. Barbara Bangol, Dr. med. Kaimo Hirv
Die schweren kongenitalen Neutropenien (SCN) sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen der Myelopoese und charakterisiert durch absolute Neutrophilenzahlen <200/µl Blut, bei normaler Anzahl der
Lymphozyten. Im Knochenmark besteht ein isolierter Block in der Ausreifung der myeloischen Reihe auf
der Stufe der Promyelozyten. Bei Patienten mit einer SCN fällt als erstes ein verzögerter Abfall der Nabelschnur auf, ebenso treten rezidivierende Fieberepisoden auf und bakterielle Infekte, vor allem der Ohren
(Mittelohrentzündung), Lunge (Lungenentzündung), Haut (Hautabszesse) und Schleimhäute (Zahnfleischentzündungen, Aphthen). Charakteristisch ist, dass sich meist keine oder wenig Eiterbildung zeigt. Etwa
10-30% der Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie entwickeln im Laufe ihres Lebens ein Myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder eine Akute Myeloische Leukämie (AML). Neutropenie ist zudem ein
häufiges Merkmal verschiedener genetischer Syndrome, die mit extrahämatopoetischen Manifestationen
assoziiert sind, wie dem Barth-Syndrom, dem Cohen-Syndrom, der Glykogenose durch Glukose-6-Phosphatase-Mangel Typ b, dem Hermansky-Pudlak-Syndrom Typ 2, der Poikilodermie mit Neutropenie oder
dem Shwachman-Diamond-Syndrom. Häufigste genetische Ursache einer kongenitalen Neutropenie sind
Mutationen im ELANE-Gen. Sie werden bei etwa 40-55% der Patienten mit permanent schwerer Neutropenie oder zyklischer Neutropenie gefunden. In selteneren Fällen liegen Mutationen in anderen SCN-assoziierten Genen vor. In bis zu 40% der SCN-Fälle ist die genetische Ursache weiterhin unbekannt.
Literatur
Al-Herz et al, Front Immunol 5:162 (2014) / Bousfiha et al, J Clin Immunol 33:1078 (2013) / Boztug und Klein, Hematol
Oncol Clin North Am 27:43 (2013) / Hauck und Klein, Curr Opin Allergy Clin Immunol 13:596 (2013) / Donadieu et al, Orphanet J Rare Dis 6:26 (2011) / Xia et al, Br J Haematol 147:535 (2009)
92
Basisdiagnostik
Neutropenie, kongenitale
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erweiterte Diagnostik
AP3B1, CLPB, CSF3R, CXCR4, ELANE, G6PC3, GATA1, GATA2, GFI1, HAX1,
JAGN1, LAMTOR2, RAB27A, SBDS, SLC37A4, TAZ, USB1, VPS45, WAS 24,1 kb
Humangenetik
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
AP3B1, CLPB, CSF3R, CXCR4, ELANE, G6PC3, GATA1, GATA2, GFI1, HAX1, JAGN1, LAMTOR2, RAB27A, SBDS,
SLC37A4, TAZ, USB1, VPS45, WAS | LYST, VPS13B
47,6 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei kongenitaler Neutropenie
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Gen
OMIM-Gen
Chediak-Higashi-Syndrom (CHS)
214500
E70.3
LYST
606897
GATA1
305371
Barth-Syndrom
Cohen-Syndrom
Dyserythropoetische Anämie mit abnormen Blutplättchen und
Neutropenie, X-chromosomale
GATA2-Deﬁzienz
302060
216550
Q87.8
614172
D70.7
607624
E70.3
300835
Glykogenose durch Glukose-6-Phosphatase-Mangel Typ b
232220
Hermansky-Pudlak-Syndrom Typ 2 (HPS 2)
608233
Griscelli-Syndrom Typ 2
Immundefekt durch MAPBPIP-Deﬁzienz
E71.1
610798
D64.4
E70.3
AP3B1
603401
LAMTOR2
D82.8
USB1
613107
D70.0
schwere kongenitale Neutropenie (SCN 3), Kostmann-Syndrom
schwere kongenitale Neutropenie (SCN 4)
schwere kongenitale Neutropenie (SCN 5)
schwere kongenitale Neutropenie (SCN 6)
617014
202700
610738
612541
615285
616022
D70.7
GFI1
600871
CSF3R
613276
138971
D70.0
G6PC3
611045
D70.0
JAGN1
616012
D61.0
SBDS
607444
D70.0
D70.0
WHIM-Syndrom
193670
D81.8
162800
616254
130130
D70.0
Zyklische Neutropenie
610389
CLPB
ELANE
300299
260400
603868
D70.0
Schwere kongenitale Neutropenie, X-chromosomale (SCN X)
Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrom (SBDS)
RAB27A
D82.8
Schwere kongenitale Neutropenie (SCN2)
Schwere kongenitale Neutropenie (SCN7)
137295
602671
D70.7
schwere kongenitale Neutropenie (SCN 1)
GATA2
607817
SLC37A4
616271
604173
VPS13B
300394
E74.0
MEGCANN
Poikilodermie mit Neutropenie
TAZ
D70.0
HAX1
VPS45
WAS
CXCR4
ELANE
605998
610035
300392
162643
130130
93
8.3 Kombinierte T- und B-Zellimmundefekte
Dr. rer. nat. Barbara Bangol, Dr. med. Kaimo Hirv
Kombinierte Immundefekte (CID), einschließlich der schweren kombinierten Immundefekte (SCID), sind
eine heterogene Gruppe genetischer Erkrankungen, die durch einen Mangel und/oder eine Fehlfunktion
der T-Zellen charakterisiert sind. Bei den SCID unterscheidet man Erkrankungen mit zusätzlich erniedrigter
Anzahl zirkulierender B-Zellen (T-B-SCID, bei etwa 35% der SCID-Patienten) von SCID-Formen, bei denen
B-Zellen vorhanden sind, wobei die B-Zell-Funktion – selbst bei normaler Entwicklung dieser Zellen – aufgrund der fehlenden T-Zell-Hilfe für die Antikörperantwort immer beeinträchtigt ist (T-B+SCID, bei etwa
65% der SCID-Patienten). Zudem kann die Anzahl der NK-Zellen vermindert sein. Während beim CID Restfunktionen der Abwehr erhalten bleiben und CID-Patienten verhältnismäßig gesund sein können, verläuft
ein SCID ohne Blutstammzelltransplantation vor dem zweiten Lebensjahr letal. Klinische Manifestationen
eines SCID treten in der Regel innerhalb der ersten 6 Lebensmonate auf. Es sind meist protrahiert verlaufende Infektionen des Magen-Darm-Trakts und der Atemwege, schwere Varizellen, komplizierte Infektionen
mit EBV, CMV oder Adenovirus oder ein hartnäckiger Soorbefall. In manchen Fällen kann die Persistenz
maternaler T-Zellen, die bei SCID-Patienten nicht abgestoßen werden und proliferieren können, zu Symptomen einer Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) führen.
Bei der SCID-Erkrankung sind im wesentlichen Gene betroffen, deren Produkte an der Reifung von Lymphozyten beteiligt sind. Hierzu gehören Zytokin-Rezeptoren, und deren Signal-transduzierende Moleküle,
die für die frühe Differenzierung und Reifung von Lymphozyten essentiell sind, sowie Proteine, die für die
Ausbildung und Funktion von B- und/oder T-Zell-Rezeptoren notwendig sind. Die häufigste SCID-Form wird
durch Mutationen im IL2RG-Gen auf dem X-Chromosom verursacht und macht etwa 80% der SCID-Fälle
bei männlichen Patienten aus. Weitere häufiger betroffene Gene (autosomal-rezessiv) sind RAG1/RAG2,
DCLRE1C (Artemis), ADA und JAK3 (insgesamt bis zu 40% aller SCID-Fälle). Hypomorphe Mutationen in
SCID-typischen Genen, die noch eine Restfunktion des betroffenen Proteins zulassen, können zu atypischem
SCID führen, bei dem der klinische Phänotyp bisher nicht eindeutig definiert ist. Der Krankheitsverlauf ist
nicht so schwer wie bei einem typischen SCID und die Diagnose sollte auch bei älteren Kindern und selbst
bei erwachsenen Patienten berücksichtigt werden. Hypomorphe Mutationen in einigen SCID-assoziierten
Genen können zum Omenn-Syndrom (OS) führen, einer entzündlichen Erkrankung ähnlich einer GvHD.
Neben typischen SCID-Symptomen zeigen OS-Patienten zusätzlich entzündliche Symptome wie Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, generalisierte Erythrodermie und Alopezie. Der Einsatz von NGS zur simultanen Analyse CID/SCID-relevanter Gene kann hilfreich sein, um eine frühzeitige genetische Diagnose
stellen zu können.
Literatur
Al-Herz et al, Front Immunol 5:162 (2014) / Routes et al, J Clin Immunol 34:398 (2014) / Bousfiha et al, J Clin Immunol
33:1078 (2013) / Felgengreff et al, Clin Immunol 141:73 (2011) / Fischer et al, Immunol Rev 203:98 (2005) / Buckley et al,
Annu Rev Immunol 22:625 (2004) / Muller et al, Blood 98:1847 (2001)
94
Basisdiagnostik
Kombinierte T- und B-Zellimmundefekte
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erweiterte Diagnostik
ADA, CD247, CD3D, CD3E, CD3G, CD40, CD40LG, CD8A, CORO1A,
DCLRE1C, IL2RG, IL7R, JAK3, LIG4, PNP, RAG1, RAG2, ZAP70
25,1 kb
ADA, AK2, DCLRE1C, IL2RG, IL7R, JAK3, LIG4, RAG1, RAG2
17,2 kb
ADA, AK2, DCLRE1C, LIG4, NHEJ1, PRKDC, RAG1, RAG2
24,6 kb
Humangenetik
Basisdiagnostik
Omenn-Syndrom (OS)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Basisdiagnostik
Schwere kombinierte Immundefekte (T-B-)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Basisdiagnostik
Schwere kombinierte Immundefekte (T-B+)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
CD247, CD3D, CD3E, CORO1A, FOXN1, IL2RG, IL7R, JAK3, PTPRC 14,7 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ADA, AK2, CD247, CD3D, CD3E, CD3G, CD40, CD40LG, CD8A, CIITA, CORO1A, DCLRE1C, DOCK8, FOXN1,
IKZF1, IL2RG, IL7R, ITK, JAK3, LCK, LIG4, MAGT1, NHEJ1, ORAI1, PNP, PRKDC, PTPRC, RAG1, RAG2, RFX5,
RFXANK, RFXAP, RHOH, RMRP, STAT5B, STIM1, STK4, TAP1, TAP2, TAPBP, TRAC, UNC119, ZAP70 79,0 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei kombinierten T- und B-Zellimmundefekten
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
D82.8
FOXN1
anauxetische Dysplasie
607095
Q77.7
RMRP
Hyper-IgE-Syndrom infolge DOCK8-Mangel, autosomal rezessiv
243700
D81.1
Hyper-IgM-Syndrom Typ III (HIGM3)
606843
D80.5
alymphoide zystische Thymus-Dysgenesie, kongenitale Alopezie und Nageldystrophie
familiärer CD8-Mangel
Hyper-IgM-Syndrom Typ I (HIGM1), X-chromosomal
Immundefekt mit Magnesium-Defekt, Epstein-Barr-Virus-Infektion und Neoplasie, X-chromosomal
601705
608957
308230
300853
D84.8
Immundeﬁzienz 9 (IMD9)
612782
D81.8
157660
186910
CD40
109535
MAGT1
D81.2
600838
611432
D81.8
D84.8
OMIM-Gen
DOCK8
CD40LG
615387
615401
CD8A
D80.5
Immundeﬁzienz 7 (IMD7)
Immundeﬁzienz 8
Gen
TRAC
CORO1A
ORAI1
300386
300715
186880
605000
610277
95
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Immundeﬁzienz 13 (IMD13)
615518
D81.8
615615
D81.2
Immundeﬁzienz 10 (IMD10)
Immundeﬁzienz 17 (IMD17)
Immundeﬁzienz 18
Immundeﬁzienz 19
Immundeﬁzienz 22 (IMD22)
Immundeﬁzienz 25
Immundeﬁzienz 26 (IMD26)
Knorpel-Haar-Hypoplasie (CHH)
kombinierter Immundefekt infolge Ikaros-Mangel
kombinierter Immundefekt infolge STK4-Mangel
615607
615617
615758
610163
615966
250250
616873
614868
D81.8
D81.2
D81.2
D81.1
D81.2
Gen
STIM1
UNC119
CD3G
604011
186740
186830
LCK
153390
CD247
PRKDC
D81.8
IKZF1
D81.8
605921
CD3E
CD3D
D81.1
Q78.8
OMIM-Gen
RMRP
STK4
186790
186780
600899
157660
603023
604965
kombinierter Immundefekt infolge ZAP70-Mangel
269840
D81.8
ZAP70
RAG2
179616
Laron-Syndrom mit Immundefekt
245590
D82.8
STAT5B
604260
Lymphoproliferatives Syndrom I (LPFS1)
613011
D72.8
ITK
186973
kombinierter zellulärer und humoraler Immundefekt mit Hautgranulomen (CCHIDG)
LIG4-Syndrom
MHC-Klasse-I-Defekt
MHC-Klasse-I-Defekt
MHC-Klasse-I-Defekt
MHC-Klasse-II-Defekt
MHC-Klasse-II-Defekt
MHC-Klasse-II-Defekt
MHC-Klasse-II-Defekt
Omenn-Syndrom
Omenn-Syndrom
Omenn-Syndrom
233650
606593
604571
604571
604571
209920
209920
209920
209920
603554
603554
LIG4
D81.6
TAP1
D81.6
TAPBP
D81.7
RFX5
D81.6
TAP2
601837
170260
170261
601962
CIITA
600005
D81.7
RFXANK
603200
D81.8
ADA
D81.7
D81.7
D81.8
RFXAP
AK2
601863
601861
608958
103020
DCLRE1C
605988
603554
D81.8
RAG1
179615
D81.8
RMRP
157660
AK2
103020
Omenn-Syndrom
603554
Purin-Nukleosid-Phosphorylase-Mangel
D81.1
176947
D81.8
603554
Omenn-Syndrom
D81.8
603554
Omenn-Syndrom
Omenn-Syndrom
603554
613179
D81.8
D81.8
D81.5
LIG4
RAG2
PNP
601837
179616
164050
Retikuläre Dysgenesie
267500
D81.0
D81.3
ADA
608958
schwerer kombinierter Immundefekt infolge CD45-Mangel ,
autosomal rezessiv, T- B+ NK+
608971
D81.2
PTPRC
151460
schwerer kombinierter Immundefekt infolge CD45-Mangel ,
autosomal rezessiv, T- B+ NK+
608971
D81.2
PTPRC
151460
schwerer kombinierter Immundefekt infolge DCLRE1C-Mangel
mit Strahlungs-Sensitivität
602450
D81.1
DCLRE1C
605988
schwerer kombinierter Immundefekt infolge IL7Rα-Mangel ,
autosomal rezessiv, T- B+ NK+
608971
D81.2
IL7R
146661
600802
D81.2
JAK3
600173
schwerer kombinierter Immundefekt infolge RAG1-Mangel ,
autosomal rezessiv, T- B- NK+
601457
D81.1
RAG1
179615
schwerer kombinierter Immundefekt infolge ADA-Mangel ,
autosomal rezessiv, T- B- NK-
schwerer kombinierter Immundefekt infolge JAK3-Mangel ,
autosomal rezessiv, T- B+ NK+
96
612783
102700
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
D81.1
RAG2
Gen
OMIM-Gen
schwerer kombinierter Immundefekt mit Mikrozephalie,
Wachstumsverzögerung und Strahlungs-Sensitivität
611291
D81.1
NHEJ1
611290
schwerer kombinierter Immundefekt, X-chromosomal, T- B+ NKT-Zell-Deﬁzienz mit Epidermodysplasia verruciformis
601457
300400
-
D81.2
D84.8
IL2RG
RHOH
179616
308380
602037
Humangenetik
schwerer kombinierter Immundefekt infolge RAG2-Mangel ,
autosomal rezessiv, T- B- NK+
97
9. Lungenerkrankungen
9.1 Cystische Fibrose (Mukoviszidose, CF)
Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. rer. biol. hum. S. Chahrokh-Zadeh
Cystische Fibrose (CF) ist die häufigste autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung in der kaukasischen Bevölkerung (Häufigkeit ca. 1:2.500, Heterozygotenfrequenz ca. 1:25). Mutationen im CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)-Gen führen zu Funktionsstörungen eines Chloridkanals in der apikalen
Membran von Drüsenepithelzellen und dadurch zur Änderung des Salzgehaltes des Schweißes und anderer
Körpersekrete. Hierdurch kommt es zur Bildung des charakteristischen, zähflüssigen Schleims. Die Erkrankung betrifft vor allem das Bronchialsystem, ist mit häufigen Infektionen assoziiert und fortschreitend.
Auch der Magen-Darm-Trakt kann durch Sekretionsstörungen des Pankreas betroffen sein. Bei etwa 85%
der Patienten tritt eine Pankreasinsuffizienz auf. Die durchschnittliche Lebenserwartung Betroffener liegt
bei ca. 30–40 Jahren. Jedes 25. Individuum in den westlichen Industrienationen ist asymptomatischer Träger
(Konduktor) einer CFTR-Mutation. Gemeinsame Nachkommen zweier Konduktoren haben ein Risiko von
25%, an manifester CF zu erkranken. Die in vielen Bevölkerungsgruppen am häufigsten nachweisbare Mutation ist F508del. Je nach Art und Schweregrad der CFTR-Mutationen kann es zu unterschiedlicher Ausprägung der Erkrankung kommen. Neben der klassischen CF gibt es noch atypische Formen (CFTR-RD (CFTRrelated disease)), wie z.B. disseminierte Bronchieektasien, atypische chronische Rhinosinusitis, chronische
Pankreatitis (s. auch Pankreatitis), und CBAVD (congenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens).
Literatur
O'Sullivan et al, Lancet 373:1891 (2009) / Castellani et al, J Cyst Fibros 7:179 (2008) / Ogino et al, J Med Genet 41:e70
(2004) / Steiner et al, Hum Mutat 24:120 (2004) / Bobadilla et al, Hum Mutat 19:575 (2002) / Welsh et al in Scriver CR et
al (eds): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed, Chapter 201 (2001) / Claustres et al, Hum Mutat
16:143 (2000) / Bombieri et al, Hum Genet 103:718 (1998) / Brinson et al, Genet Test, Vol.1, No. 1 (1997)
#
Kapitel 11.4.2
Cystische Fibrose (CF)
EBM Kapitel 11.4.2 GOP 11351 und 11352
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik
CFTR
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Cystische Fibrose
Erkrankung
Cystische Fibrose (Mukoviszidose, CF)
*auch einzeln anforderbar
98
OMIM-P
219700
** Deletions-/Duplikationsanalyse
ICD-10
E84.9
Gen
CFTR*,**
OMIM-Gen
602421
9.2 Interstitielle Lungenerkrankungen im Kindesalter (ILD)/diffuse parenchymatöse
Lungenerkrankungen (DPLD)
Dipl.-Biol. Christina Sofeso
Humangenetik
Die angeborenen Störungen des Surfactant-Metabolismus sind genetisch heterogen, manifestieren sich meist
ab dem Neugeborenenalter, oft als klassische Alveolarproteinose, aber auch mit anderen klinischen Symptomen
einer diffusen Lungenerkrankung mit mehr oder weniger schwerer respiratorischer Insuffizienz. Genetisch bedingte Surfactant-Dysfunktionen werden z.B. durch Mutationen in Genen verursacht, die für Protein-Komponenten des Surfactant kodieren (SFTPB, SFTPC), für den Lipidtransport (ABCA3), bzw. für die Signaltransduktion
im Surfactant-Metabolismus der pulmonalen Macrophagen (CSF2RA, CSF2RB) von Bedeutung sind. Die Erkrankungen folgen verschiedenen Erbgängen: autosomal-rezessiv (SFTPB, ABCA3, CSF2RB), autosomal-dominant bzw. sporadisch durch dominante Neumutation (SFTPC) bzw. X-gebunden (CSF2RA).
Mutationen in FLNA verursachen mehrere Erkrankungen, die im männlichen Geschlecht als Letalfaktor gelten und daher nur weibliche Betroffene zeigen. Dazu gehören Fehlbildungssyndrome aus dem Formenkreis
der Otopalatodigitalen Syndrome (OPD 1 und 2), das Melnick-Needles-Syndrom und die frontometaphysäre
Dysplasie; alle gehen mit Fehlbildungen einher, die das Skelett, die Kraniofazies, das Gehirn, Abdominalorgane und den Urogenitaltrakt betreffen. Ähnlich wird die X-gebunden-dominante periventrikuläre Heterotopie vererbt. Andere FLNA-assoziierte Syndrome gehen mit einer Symptomatik einher, die sich
ausschließlich im männlichen Geschlecht zeigt, weibliche Mutationsträger sind symptomfrei.
Im Jahr 2010 wurde erstmals ein sechsjähriger Patient mit einer X-gebundenen periventrikulären nodulären Heterotopie und zusätzlich einer schweren chronischen Lungenerkrankung beschrieben, der eine Mutation im FLNA-Gen in Mosaikform trägt. 2011 wurde über eine weitere Patientin mit periventrikulärer
nodulärer Heterotopie in Kombination mit einer schweren Lungenerkrankung und einer Mutation in FLNA
berichtet. Das Filamin A-Gen codiert für Filamin A, ein Actin-bindendes Protein, das für den Erhalt des zellulären Actin-Zytoskeletts wichtig ist.
Bei der kongenitalen alveolar-kapillären Dysplasie handelt es sich um ein seltenes schweres, kurz nach
Geburt manifestes Krankheitsbild mit früher Letalität. Klinisch zeigt sich ein Atemnotsyndrom bei persistierender pulmonaler Hypertonie. Etwa 80% der Betroffenen haben zusätzliche Fehlbildungen, v.a. kardiovaskulär, gastrointestinal und urogenital, davon etwa 1/3 ein Verlust der normalen Rechts-Links-Asymmetrie
der thorakalen und intraabdominalen Organe. Histologisch zeigt sich eine Fehlentwicklung der alveolären
Kapillaren und Venen mit fehlendem Kontakt zwischen Kapillaren und Epithel, verdickter Muscularis der
Arteriolen und der Alveolenwand und einem abnormen Verlauf der Lungenvenen gemeinsam mit den Arteriolen. Ursächlich sind Mutationen und Deletionen in FOXF1, einem Gen, das offenbar einem paternalen
Imprinting unterliegt, da bei den bisher untersuchten Patienten immer das mütterliche Allel betroffen war.
Das Gen liegt in einer komplex aufgebauten Region mit regulierenden Elementen in 16q24.1. Die meisten
Fälle sind sporadisch aufgetreten; die wenigen familiären Fälle zeigten eine Vererbung über die Mutter,
was ebenfalls mit einem paternalen Imprinting des Gens vereinbar ist.
Die drei Leitsymptome des seltenen autosomal-dominant vererbten Hirn-Lunge-Schilddrüsen-Syndroms
sind die benigne hereditäre Chorea, die Lungenerkrankung, beim Neugeborenen ein Atemnotsyndrom
oder später eine chronische interstitielle Pneumonie oder rezidivierende Infektionen der Lunge, und die
kongenitale Hypothyreose, Athyreose oder partielle Agenesie. Ursächlich sind Mutationen im NKX2-1-Gen,
das für einen Transkriptionsfaktor codiert, der während der frühen Embryonalentwicklung v.a. in der Schilddrüse, Lunge, Basalganglien und Hypothalamus exprimiert wird.
Literatur
Eltahir et al, J Med Case Rep 10:97 (2016) / Paolini et al, Int J Mol Sci 16: 19631 ( 2015) / Wambach et al, Am J Respir Crit Care Med
189:1538 (2014) / Hildebrandt et al, Orphanet J Rare Dis 9:171 (2014) / Lord et al, Respir Care 59:e171 (2014) / Turcu et al, Arch Dis
Child 98:490 (2013) / Hamvas et al, Chest 144:794 (2013) / Gillett et al, J Perinatol 33:157 (2013) / Sen et al, Hum Mutat 34:801
(2013) / Wambach et al, Pediatrics 130:e1575 (2012) / Agrawal et al, Pediatr Res 71:633 (2012) / Somaschini et al, Acta Biomed 83
Suppl 1:10 (2012) / Masurel-Paulet A et al, Eur J Med Genet, 54(1):25 (2011) / de Wit MC et al, Eur J Med Genet, 54(3):299 (2011)
/ Gower et al, Paediatr Respir Rev 12:223 (2011) / Gower et al, Paediatr Respir Rev 12:223 (2011) / Kleinlein et al, Arch Dis Child
Fetal Neonatal Ed 96:F453 (2011) / Carey et al, Clin Immunol 135:223 (2011) / Maquet et al, J Clin Endocrinol Metab 94:197 (2009)
/ Faro et al, Neo Reviews 9:e468 (2008) / Bullard et al, Pediatr Res 62:176 (2007) / Somaschini et al, J Pediatr 150:649 (2007) / Cameron et al, J Pediatr 146:370 (2005) / Brasch et al, Am J Respir Crit Care Med 174:571 (2006) / Whitsett et al, N Engl J Med 347:2141
(2002) / Nogee at al, N Engl J Med 344:573 (2001) / Dunbar et al, Pediatr Res 48:275 (2000) / Klein et al, J Pediatr 132:244 (1998) /
Ballard et al, Pediatrics 96:1046 (1995) / Nogee et al, N Engl J Med 328:406 (1993)
99
Basisdiagnostik
# Interstitielle - / diffuse parenchymatöse Lungenerkrankungen
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ABCA3, CSF2RA, CSF2RB, FLNA, FOXF1, NKX2-1, SFTPB, SFTPC
21,1 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Interstitiellen - / diffusen parenchymatösen Lungenerkrankungen
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Hirn-Lunge-Schilddrüse-Syndrom
610978
J84.-
AD
NKX2-1*,**
AR
SFTPB*
FLNA-assoziierte Lungenerkrankung
-
Kongenitale alveolar-kapilläre Dysplasie
(ACDMPV)
J84.-
265380
J84.-
Surfactant-Dysfunktion Typ 1
265120
J84.0
Surfactant-Dysfunktion Typ 3
610921
J84.0
Surfactant-Dysfunktion Typ 2
Surfactant-Dysfunktion Typ 4
Surfactant-Dysfunktion Typ 5
* auch einzeln anforderbar
610913
300770
614370
XL
AD
J84.0
AD
J84.0
XL
J84.0
** Deletions-/Duplikationsanalyse
AR
AR
Gen
FLNA*
FOXF1*,**
OMIM-Gen
300017
600635
601089
178640
SFTPC*
178620
CSF2RA*,**
306250
ABCA3*
CSF2RB*
601615
138981
9.3 Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
Dipl.-Biol. Christina Sofeso
Unter der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) werden verschiedene Formen von Lungenhochdruckerkrankungen zusammengefasst. Die PAH kann sporadisch ohne bekannte Ursache (idiopathische pulmonale arterielle Hypertonie, IPAH) oder familiär auftreten (hereditäre pulmonale arterielle Hypertonie,
HPAH). Des Weiteren kann eine PAH im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen, wie z.B. Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektionen oder Lebererkrankungen vorkommen oder auch durch bestimmte Medikamente induziert sein. Die PAH ist gekennzeichnet durch einen mittleren pulmonal-arteriellen Druck (PAP)
von >25mmHg im Ruhezustand bei normalem pulmonalkapillären Verschlussdruck (Wedge-Druck)
≥15mmHg und durch einen erhöhten Gefäßwiderstand (PVR). Durch typische Veränderungen der Lungengefäße kommt es zunehmend zu einer Gefäßverengung und somit zur Überlastung des rechten Herzens,
welche letztendlich zu einem Rechtsherzversagen führen kann.
Bei der hereditären pulmonalen arteriellen Hypertonie (HPAH) handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit unvollständiger Penetranz. Heterozygote Mutationen im BMPR2-Gen
(Bone Morphogenetic Receptor 2; Mitglied der transforming growth factor beta (TGF-ß) family) konnten
bisher bei etwa 75% der Patienten mit HPAH und bei ca. 15-20% der Patienten mit IPAH identifiziert werden.
Im Durchschnitt entwickeln etwa 27% der BMPR2-Mutationsträger eine PAH, wobei die Penetranz bei
Frauen mit 42% deutlich höher liegt, als bei Männern (ca. 14%).
In selteneren Fällen (ca. 1-3%) können auch Mutationen in anderen Genen, die z.T. ebenfalls in den TGF-ß
Signalweg involviert sind, vorliegen (z.B. ACVRL1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3, TBX4).
Literatur
Chung et al, Can J Cardiol 31:544 (2015) / Ma et al, Hum Genet 133:471 (2014) / Austin et al, Circ Res 115:189 (2014) /
Kwapiszewska et al, Dtsch Med Wochenschr 139: S111 (2014) / Kerstjens-Frederikse et al, Med Genet 50:500 (2013) /
Pabst et al, Pharm Unserer Zeit 36:448 (2010) / Hoeper et al, Pneumologie, 64:401 (2010) / Girerd et al, Am J Respir Crit
Med 181:851 (2010) / Machado et al, J Am Coll Cardiol 54:S32 (2009) / Simmonneau et al, J Am Coll Cardiol 54:S43 (2009)
/ Montani et al, Eur Respir Rev 18:272 (2009) / Müller et al, Med Genet 4:318 (2006)
100
Basisdiagnostik
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erweiterte Diagnostik
ACVRL1 (ALK1), BMPR1B, BMPR2, CAV1, EIF2AK4, ENG, GDF2 (BMP9), KCNA5,
KCNK3, SMAD1, SMAD4, SMAD9, TBX4
23,9 kb
Humangenetik
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ACVRL1 (ALK1), BMPR1B, BMPR2, CAV1, EIF2AK4, ENG, GDF2 (BMP9), KCNA5, KCNK3, SMAD1, SMAD4,
SMAD9, TBX4| NOTCH3
30,8 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
600376
I27.0
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
BMPR2 *,**
-
I27.0
ENG **
615343
I27.0
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
615344
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
615342
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
-
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
* auch einzeln anforderbar
-
-
** Deletions-/Duplikationsanalyse
601284
131195
603220
I27.0
BMPR1B
603248
I27.0
EIF2AK4
I27.0
KCNA5
176267
GDF2 (BMP9)
605120
I27.0
I27.0
-
KCNK3
600799
601047
-
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
ACVRL1 **
OMIM-Gen
CAV1
I27.0
234810
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
I27.0
-
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
Gen
I27.0
178600
I27.0
I27.0
I27.0
SMAD9
TBX4
SMAD4
SMAD1
NOTCH3
603295
601719
609280
600993
601595
600276
“Core Genes“ sind fett gedruckt
101
10. Mitochondriale Erkrankungen (mitochondriales Genom)
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh
Mitochondriale Erkrankungen werden durch Störungen der mitochondrialen Atmungskette und damit der
OXPHOS und darüber hinaus durch Störungen anderer biochemischer Mechanismen, wie z.B. ß-Oxidation,
mitochondrialer Fusion und Teilung u.v.a. hervorgerufen. Sie entstehen sowohl durch Mutationen mitochondrial kodierter als auch kernkodierter (über 1.000) Gene. Symptome nahezu aller Organe sind beschrieben.
Mutationen der (mitochondrialen) mtDNA können in homo- oder heteroplasmischer Form vorliegen, wobei
das Ausmaß der Heteroplasmie erst ab einem bestimmten Schwellenwert von pathologischer Bedeutung sein
kann.
Schematische Darstellung des humanen mitochondrialen Genoms mit allen codierenden Genen und den häufigsten
Mutationen bei LHON, MELAS und MERRF
Bei mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen von mitochondrial kodierten Genen verursacht
werden, liegt immer eine mütterliche Vererbung zugrunde. Zu den Erkrankungen, bei denen mtDNA-Mutationen eine Rolle spielen, zählen:
- LHON (Leber’sche hereditäre Optikusneuropathie), charakterisiert durch bilateralen, schmerzfreien,
subakuten Visusverlust im Laufe des Erwachsenenlebens durch selektive Degeneration der retinalen
Ganglion Zellschicht und des Nervus opticus. Bei ca. 90% der Patienten kann eine der drei mtDNAMutationen nachgewiesen werden: m.3460G>A, m.11778G>A oder m.14484T>C.
- MELAS (Mitochondriale Encephalomyopathie, Laktatazidose und Schlaganfall-ähnliche Episoden), eine
Multisystemerkrankung mit Beginn im Kindesalter. Die häufigste Mutation betrifft m.3243A>G des MTTL1-Gens, es sind jedoch auch Mutationen in weiteren mtDNA-Genen beschrieben;
- MERRF (Myoklonische Epilepsie mit ‚ragged red fibers‘), eine Multisystemerkrankung mit primär
myoklonischer, später generalisierter Epilepsie, Ataxie, Schwäche und Demenz. Die häufigste Mutation
m.8344A>G betrifft das MT-TK-Gen, auch hier sind weitere mtDNA-Mutationen bekannt.
Vorteil der NGS-Methode ist die simultane Erfassung des Heteroplasmiegrades.
Literatur
Wang et al, Chin Med J 128:1820 (2015) /Farrar et al, Trends Genet 29:488 (2013)
Mitochondriales Genom
(37 Gene; 16,6 kb) bei V.a. LHON, MELAS, MERFF oder mitochondriale Taubheit
Tabelle mit den Genen des mitochondrialen Genomes und OMIM-G siehe Taubheit S. 172
102
Basisdiagnostik
Humangenetik
11. Muskelerkrankungen
Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei Muskelerkrankungen. Die einzelnen Sub-Panels sind farblich voneinander abgegrenzt, “Core Genes“ sind fett
gedruckt.
nicht NGS-basierte Diagnostik der jeweils häufigsten Erkrankung aus der Indikationsgruppe
103
11.1 Core-Myopathien
Dr. rer. biol. hum. S. Chahrokh-Zadeh, Dr. med. Imma Rost
Kongenitale Myopathien sind eine Gruppe seltener, klinisch heterogener Erkrankungen, die durch Strukturauffälligkeiten in der Muskelhistologie bzw. Elektronenmikroskopie gekennzeichnet sind. Die häufigsten kongenitalen
Strukturmyopathien sind die Nemaline Myopathie, die Central-Core-Myopathie und die Zentronukleäre Myopathie. Wegen der vielfältigen Differenzialdiagnosen muss eine breite diagnostische Abklärung erfolgen. Die genetische Paneldiagnostik kann zur definitiven Zuordnung beitragen. Die kongenitalen Muskeldystrophien sind
ebenfalls selten, klinisch und genetisch heterogen mit unterschiedlichen, z.T. schweren Begleitsymptomen wie
Fehlbildungen des Zentralen Nervensystems oder der Augen und damit sehr variablen Verläufen.
Literatur
North KN et al, Neuromuscul Disord 24:97 (2014) / Nigro V et al, Acta Myol XXXI:196 (2012)
Basisdiagnostik
Core-Myopathien Stufe I
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
RYR1
Erweiterte Diagnostik
15,1kb
Basisdiagnostik
Core-Myopathien Stufe II
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ACTA1, BIN1, DNM2, MTM1, SEPN1, TPM3
10,0 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
RYR1 | ACTA1, BIN1, DNM2, MTM1, SEPN1, TPM3 | TPM2, TTN
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Core-Myopathien
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Myopathie, frühmanifestierend
mit Kardiomyopathie
611705
G71.2
-
Central-Core-Myopathie
117000
G71.2
Gen
OMIM-Gen
TTN
188840
-
RYR1*
180901
Myopathie, kongenital mit Cores,
auch Nemaline Myopathie Typ 3
161800
G71.2
-
ACTA1
102610
Myopathie, kongenital
mit Fasertypendisproportion CFTD
255310
G71.2
-
SEPN1
606210
Myopathie, kongenital
mit Fasertypendisproportion CFTD
255310
G71.2
-
TPM3
191030
Myopathie, zentronukleär CNM1
Myopathie, zentronukleär, CNM2
160150
G71.2
AD
DNM2
602378
Myopathie, zentronukleär CNMX
255200
310400
G71.-
XR
MTM1
300415
Nemaline Myopathie Typ 1
Nemaline Myopathie Typ 4
* auch einzeln anforderbar
104
133,9 kb
609284
609285
G71.-
G71.2
G71.2
AR
-
-
BIN1
TPM3
601248
191030
TPM2
190990
“Core Genes“ sind fett gedruckt
11.2 Hypokaliämische periodische Paralysen (HypoPP)
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh, M.Sc. Anna Munzig
Humangenetik
Die autosomal-dominant vererbten primären periodischen Paralysen sind charakterisiert durch reversible episodische Muskelschwäche und intermittierende Myotonie. Anfallsartige Lähmungen bilden sich innerhalb von
wenigen Stunden bis einigen Tagen zurück, wobei die Atemmuskulatur weniger betroffen und Bewusstsein und
Sprache immer ungestört sind. Verantwortlich sind Fehlfunktionen in muskulären Ionenkanälen (Natrium-, Calcium-, Kalium-Kanäle), welche die Aktivität der Myozyten steuern. Die Muskelschwäche kann mit Veränderungen
des Serum-Kaliumspiegels einhergehen und in eine hyper- bzw. hypokaliämische periodische Paralyse differenziert werden. Eine klinische Unterscheidung anhand des Serum-Kalium, welches während des Auftretens der
Symptome bestimmt werden muss, ist jedoch nicht immer möglich.
Die häufigste Form ist die HypoPP (Prävalenz: 1:100.000). Die eine Stunde bis Tage andauernde Lähmung aller
Extremitäten wird von einem Abfall des Serum-Kaliumspiegels unter 3mmol/L (Referenzwert: 3,5-5mmol/L) begleitet. Die Ausprägung der Lähmung kann - von einer leichten Schwäche bis zu einer kompletten Lähmung der
Extremitäten - sehr variabel sein. Die ersten Symptome treten meist vor dem 20. Lebensjahr auf, wobei die Anfallshäufigkeit zwischen dem 15. und 35. Lebensjahr ein Maximum erreicht. Auslöser für die Anfälle sind unter
anderem kohlenhydratreiche Mahlzeiten, Stress, Alkoholkonsum oder körperliche Anstrengung. In sehr schweren
Fällen kann sich im späteren Verlauf der Erkrankung eine anhaltende Schwäche der Gliedergürtelmuskulatur
entwickeln.
Bei ca. 60% der Patienten mit HypoPP können Mutationen im CACNA1S-Gen nachgewiesen werden. Dieses Gen
codiert für die alpha-1-Untereinheit des muskulären, spannungsgesteuerten Calcium-Kanals CaV1.1, der überwiegend im Skelettmuskel und der Retina exprimiert wird. Mutationen in diesem Gen sind ebenfalls mit einer
Prädisposition für maligne Hyperthermie (siehe Eintrag unter Pharmakogenetik) assoziiert. In ca. 10% der
HypoPP-Fälle findet man Mutationen im SCN4A-Gen und ca. 3% der Patienten zeigen Mutationen im KCNJ18Gen.
Literatur
Statland et al, Continuum (Minneap Minn) 19 (6 Muscle Disease):1598 (2013) /Matthews et al, J Physiol 588:1879 (2010)
/ Striessnig et al, Pflugers Arch 460:361 (2010) / Rayan et al, Curr Op in Neur 23:466 (2010)
Basisdiagnostik
Hypokaliämische Periodische Paralyse
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
CACNA1S, KCNJ18, SCN4A
12,4 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei hypokaliämischer periodischer Paralyse
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Hypokaliämische Periodische Paralyse Typ1
170400
G72.3
-
Hypokaliämische Periodische Paralyse
Hypokaliämische Periodische Paralyse Typ2
* auch einzeln anforderbar
613239
613345
G72.3
G72.3
AD
-
Gen
OMIM-Gen
CACNA1S*
114208
KCNJ18*
SCN4A
613236
603967
“Core Genes“ sind fett gedruckt
105
11.3 Muskelatrophien, spinale (SMA)
Dr. rer. biol. hum. S. Chahrokh-Zadeh, Dr. med. Imma Rost
Genetisch bedingte spinale Muskelatrophien werden verursacht durch den Untergang von Vorderhornzellen im
Rückenmark. Die häufigste Form ist die SMA infolge von Deletionen (seltener Punktmutationen) des SMN1Gens (z.B. SMA1 Typ Werdning-Hoffmann). Bei V. a. SMA wird eine konventionelle Deletionssuche durchgeführt
(MLPA SMN1-Gen), im Einzelfall auch eine Mutationssuche. Weitere seltene Formen wurden v.a. durch Next
Generation Sequencing identifiziert (s. unten stehende Tabelle). Bei SMA handelt sich eine klinisch sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen, bei denen teilweise auch andere Leitsymptome im Vordergrund stehen (z.B.
Pontocerebelläre Hypoplasien).
Spinale Muskelatrophie Typ 1-4
EBM Kap 11.4.2. GOP 11410
SMN1
Spinale Muskelatrophien (neonatal/frühmanifestierend) Basisdiagnostik
und Pontocerebelläre Hypolasie
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Kapitel 11.4.2
Erweiterte Diagnostik
ASAH1, ATP7A, EXOSC3, EXOSC8, IGHMBP2, PLEKHG5, TRPV4, UBA1, VRK1
20,6 kb
Basisdiagnostik
Spinale Muskelatrophien (spätmanifestierend)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ATP7A, BICD2, BSCL2, CHCHD10, DNAJB2, FBXO38, GARS, HSPB8, REEP1,
SLC5A7, TFG, TRPV4, VAPB
22,8 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ASAH1, ATP7A, EXOSC3, EXOSC8, IGHMBP2, PLEKHG5, TRPV4, UBA1, VRK1 | ATP7A, BICD2, BSCL2,
CHCHD10, DNAJB2, FBXO38, GARS, HSPB8, REEP1, SLC5A7, TFG, TRPV4, VAPB | ASAH1, ATP7A, BICD2,
BSCL2, CHCHD10, DNAJB2, DYNC1H1, EXOSC3, EXOSC8, FBXO38, GARS, HSPB8, IGHMBP2, PLEKHG5,
REEP1, SLC5A7, TFG, TRPV4, UBA1, VAPB, VRK1
50,0 kb
106
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Charcot-Marie-Tooth-Syndrom, rezessiver intermediärer Typ (CMTRIC)
615376
G60.0
Amyotrophe Lateralsklerose Typ 8 (ALS8)
608627
G12.2
Gen
OMIM-Gen
AR
PLEKHG5
611101
-
VAPB
605704
Distale SMA VA (HMN5A)
600794
G12.9
AD
BSCL2
606158
Distale SMA, autosomal rezessiv, 4 (DSMA4)
611067
G12.9
AR
PLEKHG5
611101
Distale spinale Muskelatrophie, X-chromosomal
(SMAX3)
300489
G12.9
XR
ATP7A
300011
Distale SMA VA (HMN5A)
Distale SMA, autosomal rezessiv, 5 (DSMA5)
600794
614881
G12.9
G12.9
AD
AR
GARS
DNAJB2
600287
604139
Hereditäre motorisch-sensorische Neuropathie
Typ 2C (HMSN2C)
606071
G60.0
AD
TRPV4
605427
Hereditäre motorisch-sensorische Neuropathie, Typ Okinawa (HMSNO)
604484
G60.9
AD
TFG
602498
Hereditäre motorische Neuropathie 2A
(HMN2A)
158590
G60.9
AD
HSPB8
608014
Hereditäre motorische Neuropathie 7A
(HMN7A)
158580
G60.9
AD
SLC5A7
608761
Hereditäre motorische Neuropathie VB
(HMN5B)
614751
G60.9
AD
REEP1
609139
Kongenitale, nicht progressive distale SMA
600175
G12.9
AD
TRPV4
605427
Neonatale SMA mit Arthrogrypose, X-chromosomal (SMAX2)
Pontocerebelläre Hypoplasie Typ 1A (PCH1A)
Pontocerebelläre Hypoplasie Typ 1B (PCH1B)
301830
607596
614678
G12.9
Q04.3
G12.9
AD
TRPV4
605427
G12.9
AD
SMA mit progressiver Myoklonus-Epilepsie
(SMAPME)
159950
G12.9
615048
AR
AR
SMA with Respiratory Distress (SMARD)
604320
G12.9
G12.9
AD
SMA, spätmanifestierend, Typ Finkel
182980
G12.9
AD
-
G60.9
AD
SMA, lower extremity-predominant, autosomal
dominant (SMA-LED1)
SMA-LED2
Spinale Muskelatrophie, distal
158600
615290
602168
606489
Q04.3
SMA Typ Jokela (SMAJ)
VRK1
314370
EXOSC3
616081
181405
AR
UBA1
AR
Q04.3
Pontocerebelläre Hypoplasie Typ 1C (PCH1C)
Skapuloperoneale SMA
XR
G12.9
AR
AD
EXOSC8
ASAH1
606019
613468
CHCHD10
615903
DYNC1H1
600112
IGHMBP2
VAPB
BICD2
FBXO38
Humangenetik
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei spinalen Muskelatrophien
600502
605704
609797
608533
“Core Genes“ sind fett gedruckt
11.4 Muskeldystrophien
Dr. rer. biol. hum. S. Chahrokh-Zadeh, Dr. med. Imma Rost
Die Muskeldystrophien stellen eine Erkrankungsgruppe, die progressive Muskelschwäche- und Degeneration
verursachen. Die zugrundeliegenden Defekte betreffen Gene, die für eine normale Muskelfunktion erforderlich
sind und die klinischen Manifestationen sind teilweise überlappend. Mit Hilfe von Immunhistochemischen- oder
Immunfluoreszenz-Färbungen gelingt die Differenzierung nur einiger Untertypen, wie Dysferlinopathie, Dystrophinopathie oder Sarcoglykanopathien. Viele weitere, an der Erkrankung beteiligte, defekte Proteine sind nicht
ohne weiteres bestimmbar. Die häufigsten Muskeldystrophien betreffen die Muskeldystrophie Duchenne, die
Myotonen Dystrophien und die Fazioscapulohumerale Dystrophie. Andere, weniger häufige Muskeldystrophien
107
betreffen die Gliedergürtel-, die Emery-Dreifuss- und die kongenitalen Muskeldystrophien. Mutationen in vielen
Genen führen zu dieser Erkrankungsgruppe und ihre Differenzierung stellt oft eine große Herausforderung dar.
Die kongenitalen Muskeldystrophien sind selten, klinisch und genetisch heterogen mit unterschiedlichen, z.T.
schweren Begleitsymptomen wie Fehlbildungen des Zentralen Nervensystems oder der Augen und damit sehr
variablen Verläufen. Ihre Prävalenz ist noch größtenteils unbekannt, wobei die Frequenz bestimmter Untertypen
innerhalb verschiedener Bevölkerungsgruppen variieren soll.
Literatur
Dai et al, Neuromusc Dis 25:617 (2015) / Chae et al, J Med Genet 52:208 (2015) / Sparks et al, Genereviews (2012)
Basisdiagnostik
Muskeldystrophien (Dystroglycanopathien Typ A+B)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erweiterte Diagnostik
B3GALNT2, B4GAT1, DAG1, FKRP, FKTN, GMPPB, ISPD, LARGE, POMGNT1,
POMGNT2, POMK, POMT1, POMT2, TMEM5
23.9 kb
Muskeldystrophien (Kollagen-assoziierte und sonstige) Basisdiagnostik
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
CHKB, COL6A1, COL6A2, COL6A3, FHL1, ITGA7, SEPN1
23,0 kb
Basisdiagnostik
Dystroglycanopathien Typ A
(mit Gehirn- und Augenanomalien)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
B3GALNT2, B3GNT1, DAG1, FKRP, FKTN, GMPPB, ISPD, LARGE,
POMGNT1, POMGNT2, POMK, POMT1, POMT2, TMEM5
23.7 kb
Basisdiagnostik
Dystroglycanopathien Typ B (Kongenital,
mit mentaler Retardierung) und Typ C
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
DAG1, FKRP, FKTN, GMPPB, ISPD, LARGE, POMGNT1, POMK, POMT1,
17,9 kb
POMT2
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
B3GALNT2, B4GAT1, DAG1, FKRP, FKTN, GMPPB, ISPD, LARGE, POMGNT1, POMGNT2, POMK, POMT1,
POMT2, TMEM5 | CHKB, COL6A1, COL6A2, COL6A3, FHL1, ITGA7, SEPN1 | B3GALNT2, B3GNT1, DAG1,
FKRP, FKTN, GMPPB, ISPD, LARGE, POMGNT1, POMGNT2, POMK, POMT1, POMT2, TMEM5 | DAG1,
FKRP, FKTN, GMPPB, ISPD, LARGE, POMGNT1, POMK, POMT1, POMT2
56,3 kb
108
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Bethlem kongenitale Muskeldystrophie
158810
G71.-
AD, AR
Bethlem kongenitale Muskeldystrophie
Bethlem kongenitale Muskeldystrophie
Kongenitale Muskeldystrophie mit Integrindefekt
Kongenitale Muskeldystrophie mit Merosindeﬁzienz (MDCA1)
158810
158810
613204
607855
G71.G71.-
G71.-
G71.-
Gen
OMIM-Gen
COL6A2
120240
AD, AR
COL6A1
AD, AR
COL6A3
AR
ITGA7
AR
LAMA2
MDDGA1
236670
G71.-
AR
POMT1
MDDGA3, congenital
253280
G71.-
AR
POMGNT1
MDDGA2
MDDGA4, congenital
613150
253800
G71.G71.-
AR
ISPD
G71.-
AR
MDDGA8
614830
G71.-
AR
DAG1
MDDGA9
616538
G71.0
AR
615181
G71.-
AR
MDDGA10
MDDGA11
MDDGA12
MDDGA13
MDDGA13
MDDGA14
MDDGB1
MDDGB2
MDDGB3
MDDGB4, congenital
615041
615249
615287
615287
615350
613155
613156
613151
613152
G71.-
G71.G71.G71.G71.G71.G71.G71.-
G71.-
G71.-
AR
AR
AR
AR
AR
AR
AR
MDDGB14
615351
G71.-
AR
MDDGC3
Muskeldystrophie mit rigider Wirbelsäule
Muskeldystrophie mit rigider Wirbelsäule
Myopathie mit reduzierenden Einschlusskörpern (RBM)
AR
B4GAT1
GMPPB
POMT2
POMGNT1
605517
605517
615320
607423
607439
606822
603590
FKRP
GMPPB
G71.-
AR
SEPN1
XL
610194
LARGE
602771
G71.-
128239
607440
POMGNT1
300718
128239
FKTN
AR
XL
614828
128239
615247
G71.0
G71.-
614631
POMK
B3GALNT2
613157
602771
614631
605862
POMT1
AR
606596
TMEM5
AR
AR
G71.G71.-
DAG1
B3GNT1
606612
608840
DAG1
AR
MDDGB5
MDDGB6
ISPD
POMGNT2
616538
616538
FKRP
AR
MDDGA9
MDDGA9
G71.-
606822
AR
614643
G71.-
607439
603590
MDDGA7, congenital
614643
607423
LARGE
AR
MDDGA7, congenital
156225
AR
G71.G71.-
600536
607440
613153
613154
120250
FKTN
AR
MDDGA5
MDDGA6, congenital
POMT2
120220
606596
615320
606822
FHL1
300163
FHL1
300163
606210
Ullrich kongenitale Muskeldystrophie
254090
G71.-
AD, AR
COL6A1
120220
Ullrich kongenitale Muskeldystrophie
254090
G71.-
AD, AR
COL6A3
120250
Ullrich kongenitale Muskeldystrophie
kongenitale Muskeldystrophie, megakonialer Typ
254090
602541
G71.G71.-
AD, AR
AR
COL6A2
CHKB
Humangenetik
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Muskeldystrophien
120240
612395
109
11.5 Muskeldystrophien, kongenitale
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei kongenitalen Muskeldystrophien
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Bethlem kongenitale Muskeldystrophie
158810
G71.-
AD/AR
Bethlem kongenitale Muskeldystrophie
Bethlem kongenitale Muskeldystrophie
Kongenitale Muskeldystrophie mit abnormen
mitochondrialen Strukturen (MDCMC)
158810
602541
G71.G71.-
G71.-
Gen
OMIM-Gen
COL6A2
120240
AD/AR
COL6A1
AD/AR
COL6A3
AR
CHKB
120220
120250
612395
Kongenitale Muskeldystrophie mit Integrindefekt
613204
G71.-
AR
AR
LAMA2
ITGA7
600536
MDDGA1
236670
G71.-
AR
POMT1
607423
MDDGA3, congenital
253280
G71.-
AR
POMGNT1
Kongenitale Muskeldystrophie mit Merosindeﬁzienz (MDCA1)
MDDGA2
MDDGA4, congenital
607855
613150
253800
G71.G71.G71.-
AR
LARGE
603590
AR
POMGNT2
AR
MDDGA7, congenital
614643
G71.-
AR
MDDGA8
MDDGA9
614830
MDDGB2
MDDGB3
MDDGB4, congenital
G71.-
AR
B3GALNT2
AR
B4GAT1
605517
AR
POMT1
607423
615287
615350
613155
613156
613151
613152
G71.G71.G71.G71.G71.G71.G71.-
G71.-
AR
AR
AR
AR
AR
AR
TMEM5
POMK
GMPPB
POMT2
POMGNT1
MDDGB14
615351
G71.-
AR
GMPPB
G71.-
AR
SEPN1
Muskeldystrophie mit rigider Wirbelsäule
Muskeldystrophie mit rigider Wirbelsäule
Myopathie mit reduzierenden Einschlusskörpern (RBM)
602771
602771
300718
G71.G71.-
XL
XL
615320
607439
606822
603590
FKRP
AR
AR
615247
LARGE
G71.G71.-
610194
607440
606612
608840
605862
FKTN
MDDGB5
MDDGB6
614828
128239
615181
615249
MDDGB1
DAG1
614631
AR
MDDGA12
MDDGA14
ISPD
606596
G71.0
615041
MDDGA13
FKRP
616538
MDDGA10
MDDGA11
G71.-
606822
AR
G71.G71.-
607439
607440
613153
613154
POMT2
156225
FKTN
AR
MDDGA5
MDDGA6, congenital
606596
615320
FHL1
300163
FHL1
300163
606210
Ullrich kongenitale Muskeldystrophie
254090
G71.-
AD/AR
COL6A1
120220
Ullrich kongenitale Muskeldystrophie
254090
G71.-
AD/AR
COL6A3
120250
Ullrich kongenitale Muskeldystrophie
110
158810
254090
G71.-
AD/AR
COL6A2
120240
11.6 Muskeldystrophien, progressive
Dr. rer. biol. hum. S. Chahrokh-Zadeh, Dr. med. Imma Rost
Humangenetik
Zu den progressiven Muskeldystrophien können die Muskeldystrophie Duchenne/Becker-Kiener, die heterogene
Gruppe der Gliedergürtelmuskeldystrophien, teilweise die Dystroglycanopathien und die Emery-Dreifuß-Muskeldystrophie gerechnet werden. Es handelt sich also um eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die unterschiedliche Manifestationsalter, Schweregrade, Verläufe und Begleitsymptome zeigen. Insgesamt machen
die progressiven Muskeldystrophien einen Anteil von rund einem Drittel aller Muskelerkrankungen in verschiedenen Populationen aus. Da es teilweise erhebliche klinische Überlappungen gibt, kann unter Berücksichtigung
der Häufigkeiten und nach sorgfältiger Vordiagnostik eine Paneldiagnostik bei der genauen Zuordnung hilfreich
sein.
Literatur
North KN et al, Neuromuscul Disord 24:97 (2014) / Nigro V et al, Acta Myol XXXI:196 (2012)
Kapitel 11.4.2
Progressive Muskeldystrophien (Typ Duchenne/Typ Becker)
EBM Kap 11.4.2. GOP 11370
DMD
Basisdiagnostik
Progressive Muskeldystrophien
(Gliedergürtelmuskeldystrophien AD + AR)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erweiterte Diagnostik
ANO5, CAPN3, CAV3, DYSF, FKRP, FKTN, LMNA, MYOT, SGCA, SGCB, SGCD,
SGCG, TCAP, TRIM32
24,7 kb
Basisdiagnostik
Emery-Dreifuß Muskeldystrophie
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
EMD, FHL1, LMNA, SYNE2
24,4 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ANO5, CAPN3, CAV3, DYSF, FKRP, FKTN, LMNA, MYOT, SGCA, SGCB, SGCD, SGCG, TCAP, TRIM32 | EMD,
FHL1, LMNA, SYNE2 | DAG1, DES, DNAJB6, GAA, GMPPB, HNRNPDL, ISPD, LIMS2, PLEC, POMGNT1,
POMK, POMT1, POMT2, SYNE1, TMEM43, TNPO3, TRAPPC11, TTN
234,6 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei progressiven Muskeldystrophien
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Gen
OMIM-Gen
EDMD1
310300
G71.-
XR
EMD
300384
?LGMD2R
EDMD2
615325
181350
G71.0
G71.-
AR
AD
DES
LMNA*
125660
150330
111
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
EDMD4
612998
G71.-
AD
G71.-
XR
EDMD3
EDMD5
EDMD6
EDMD7
LGMD1A
LGMD1B
LGMD1C
LGMD1E
616516
612999
300696
614302
G71.-
G71.-
G71.-
AD
LMNA*
AD
DNAJB6
AD
HNRNPDL
AD
G71.0
G71.0
LGMD2A
253600
G71.0
LGMD1G
TMEM43*, **
G71.0
603511
609115
G71.0
AD
AR
LGMD2B
253601
G71.0
AR
LGMD2D
608099
G71.0
AR
LGMD2C
LGMD2E
253700
604286
G71.0
G71.0
AR
AR
MYOT
150330
608442
300163
612048
604103
150330
CAV3*
601253
TNPO3
610032
CAPN3
114240
611332
607137
DYSF
603009
SGCA
600119
SGCG
SGCB
608896
600900
601411
LGMD2F
601287
G71.0
AR
SGCD
LGMD2H
254110
G71.0
AR
TRIM32
602290
AR
TTN
188840
LGMD2G
LGMD2I
601954
AR
POMT1
607423
-
G71.0
AR
FKTN
607440
-
G71.0
AR
-
AR
606822
128239
TRAPPC11
AR
ISPD
614631
LIMS2
607908
POMT2
607439
-
MDDGC1
609308
MDDGC3
613157
G71.0
G71.0
G71.0
G71.0
AR
AR
AR
-
G71.0
AR
613158
G71.0
AR
611588
G71.0
G71.0
G71.0
POMGNT1
FKRP
AR
AR
MDDGC9
613818
G71.0
AR
AR
MDDGC12
616094
G71.0
AR
Muskeldystrophie Becker ***
300376
G71.0
XR
615352
310200
G71.0
G71.0
GAA
AR
G71.0
G71.0
GMPPB
POMT1
607155
616052
PLEC
AR
MDDGC5
Muskeldystrophie Duchenne ***
DAG1
607439
AR
232300
MDDGC14
POMT2
POMGNT1
608662
G71.0
LGMD2V (M. Pompe)
MDDGC7
ANO5
615326
-
MDDGC4
G71.0
AR
AR
LGMD2T
MDDGC2
G71.0
G71.0
613723
LGMD2W
G71.0
-
LGMD2Q
LGMD2U
606596
G71.0
LGMD2N
LGMD2S
FKRP
604488
-
611307
LGMD2P
TCAP
AR
LGMD2L
LGMD2O
AR
G71.0
608807
LGMD2M
G71.0
-
LGMD2J
LGMD2K
AR
XR
* auch einzeln anforderbar ** Deletions-/Duplikationsanalyse *** Abrechnung Kap. 11.4.2
112
FHL1
AD
607801
608423
608441
SYNE2
AD
LGMD1F
SYNE1
AD
G71.0
G71.0
OMIM-Gen
LMNA*
159000
159001
Gen
AR
601282
614138
615320
606800
607423
606822
FKTN
607440
ISPD
614631
DAG1
POMK
GMPPB
DMD*, **
DMD*, **
606596
128239
615247
615320
300377
300377
“Core Genes“ sind fett gedruckt
11.7 Myopathien, kongenitale
Dr. rer. biol. hum. S. Chahrokh-Zadeh, Dr. med. Imma Rost
Kongenitale Myopathien sind eine Gruppe seltener, klinisch heterogener Erkrankungen, die durch Strukturauffälligkeiten in der Muskelhistologie bzw. Elektronenmikroskopie gekennzeichnet sind. Die häufigsten kongenitalen
Strukturmyopathien sind die Nemaline Myopathie, die Central-Core-Myopathie und die Zentronukleäre Myopathie. Wegen der vielfältigen Differenzialdiagnosen muss eine breite diagnostische Abklärung erfolgen. Die genetische Paneldiagnostik kann zur definitiven Zuordnung beitragen.
Basisdiagnostik
Kongenitale Myopathien
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ACTA1, MYH7, RYR1, TPM3
Humangenetik
Literatur
North KN et al, Neuromuscul Disord 24:97 (2014) / Nigro V et al, Acta Myol XXXI:196 (2012)
Erweiterte Diagnostik
22,9 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ACTA1, MYH7, RYR1, TPM3 | BIN1, CCDC78, CFL2, CNTN1, DNM2, KBTBD13, KLHL40, KLHL41, LMOD3,
MTM1, MTMR14, MYF6, NEB, SEPN1, SPEG, TNNT1, TPM2, TTN
190,3 kb
113
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei kongenitalen Myopathien
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
CAP-Myopathie 2
609285
G71.-
AD
CFTD (Myopathie, kongenital m. Fasertypendisproportion)
255310
G71.-
CAP-Myopathie 1; NEM1
609284
Central Core Myopathie
OMIM-Gen
TPM2
190990
TPM3
G71.-
AD/AR
AD
RYR1*
ACTA1
191030
180901
102610
CFTD (Myopathie, kongenital m. Fasertypendisproportion)
255310
G71.-
AR
SEPN1
606210
255310
G71.-
AD
TPM3
191030
CNM1
160150
G71.-
AD
DNM2
CNM4
614807
G71.-
AD
CCDC78
614666
XR
MTM1
300415
CFTD (Myopathie, kongenital m. Fasertypendisproportion)
CNM3
614408
CNM5
615959
CNMX
310400
G71.G71.G71.-
AD
AR
MYF6
SPEG
602378
159991
615950
Kongenitale letale Myopathie Compton-North
612540
G71.-
AR
CNTN1
600016
Minicore-Myopathie mit externer Ophthalmoplegie
255320
G71.-
AR
RYR1*
180901
Myopathie, zentronukleär, CNM2
255200
G71.-
Kongenitale Myopathie m. fataler Kardiomyopathie
Modiﬁer für CNM1
Myosinspeichermyopathie
NEM2
611705
160150
608358
256030
G71.-
AR
TTN
G71.-
AD
MTMR14
G71.-
AD
MYH7*, **
G71.-
AR
AR
BIN1
NEB
TPM2
NEM4
609285
G71.-
AD/AR
NEM6
609273
G71.-
AD
KBTBD13
AR
KLHL40
AR
LMOD3
NEM5
605355
G71.-
AR
NEM7
610687
G71.-
AD
NEM9
615731
G71.-
AR
NEM8
NEM10
* auch einzeln anforderbar
114
117100
Gen
AD/AR
G71.-
615348
616165
G71.G71.-
** Deletions-/Duplikationsanalyse
TNNT1
188840
611089
601248
160760
161650
190990
191041
613727
CFL2
601443
KLHL41
607701
615340
616112
“Core Genes“ sind fett gedruckt
11.8 Myopathien, myofibrilläre
Humangenetik
Dr. rer. biol. hum. S. Chahrokh-Zadeh, Dr. med. Imma Rost
Kongenitale Myopathien sind eine Gruppe seltener, klinisch heterogener Erkrankungen, die durch Strukturauffälligkeiten in der Muskelhistologie bzw. Elektronenmikroskopie gekennzeichnet sind. Die häufigsten kongenitalen
Strukturmyopathien sind die Nemaline Myopathie, die Central-Core-Myopathie und die Zentronukleäre Myopathie. Wegen der vielfältigen Differenzialdiagnosen muss eine breite diagnostische Abklärung erfolgen. Die genetische Paneldiagnostik kann zur definitiven Zuordnung beitragen. Die kongenitalen Muskeldystrophien sind
ebenfalls selten, klinisch und genetisch heterogen mit unterschiedlichen, z.T. schweren Begleitsymptomen wie
Fehlbildungen des Zentralen Nervensystems oder der Augen und damit sehr variablen Verläufen.
Literatur
North KN et al, Neuromuscul Disord 24:97 (2014) / Nigro V et al, Acta Myol XXXI:196 (2012)
Basisdiagnostik
Myofibrilläre Myopathien
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
BAG3, CRYAB, DES, DNAJB6, FHL1, FLNC, LDB3, MYOT
Erweiterte Diagnostik
17,3 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
BAG3, CRYAB, DES, DNAJB6, FHL1, FLNC, LDB3, MYOT | PLEC
31,1 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei myofibrillären Myopathien
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Gen
OMIM-Gen
MFM2
608810
G71.-
AR
CRYAB
123590
AD
LDB3
MFM1
MFM3
MFM4
601419
609200
609452
G71.-
AD/AR
G71.-
AD
G71.-
AR
CRYAB
123590
AD
MYOT
604103
G71.-
AD
MFM, Fatale infantile Hypertrophie,
?-B-Crystallin-abhängig
613869
G71.-
Sphäroidkörper-Myopathie
182920
G71.G71.-
604103
605906
102565
609524
612954
MYOT
125660
FLNC
MFM5
MFM6
DES
AD
BAG3
603883
115
11.9 Myopathien, nicht-dystrophische/periodische Paralysen
Dr. rer. biol. hum. S. Chahrokh-Zadeh, Dr. med. Imma Rost
Als Myotonie wird eine unwillkürliche vorübergehende Anspannung eines Skelettmuskels bezeichnet. Die nichtdystrophischen Myotonien Thomsen und Becker sowie die differenzialdiagnostisch wichtigsten Formen der periodischen Paralysen werden durch Mutationen in verschiedenen Ionenkanalgenen verursacht. Es handelt sich
im Gegensatz zur häufigsten Myotonen Dystrophie (Curschmann-Steinert) um seltene, nicht zur Muskeldystrophie führende Erkrankungen. Die Krankheiten beginnen im Kindesalter bzw. bei Geburt (Paramyotonia Congenita). Da es unterschiedliche auslösende Faktoren und Prophylaxe- bzw. Therapieansätze gibt, ist eine eindeutige
Diagnose anzustreben, wobei die Paneldiagnostik hilfreich sein kann.
Literatur
Trivedi JR et al, Exp Neurol, 253:28 (2014)
Basisdiagnostik
Nicht-dystrophische Myotonie/periodische Paralysen
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
CLCN1, HSPG2, SCN4A
12,6 kb
CACNA1S, SCN4A, KCNJ18, KCNJ2
13,7 kb
Erweiterte Diagnostik
Basisdiagnostik
Periodische Paralysen
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
CLCN1, HSPG2, SCN4A | CACNA1S, SCN4A, KCNJ18, KCNJ2
29,8 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei nicht-dystrophischen Myopathien und periodischen Paralysen
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Atypische Myotonia Congenita
608390
G72.-
AD
Andersen-Tawil-Syndrom
Hyperkaliämische periodische Paralyse Typ 2
(HYPP)
G72.-
Gen
AD
KCNJ2*
SCN4A
SCN4A
OMIM-Gen
600681
603967
603967
170500
G72.-
AD
Hypokaliämische Periodische Paralyse
613239
G72.3
AD
AD
CACNA1S*
114208
Hypokaliämische periodische Paralyse Typ 2
(HOKPP2)
613345
G72.-
AD
SCN4A
603967
Myotonia congenita Becker
255700
G71.-
AR
CLCN1
118425
Paramyotonia Congenita
163300
G72.-
AD
SCN4A
603967
Hypokaliämische periodische Paralyse Typ 1
(HOKPP1)
Myotonia congenita Thomsen
Schwartz-Jampel-Syndrom Typ 1
* auch einzeln anforderbar
116
170390
170400
160800
255800
G72.-
G71.-
AD
Q78.-
AR
KCNJ18*
CLCN1
HSPG2
613236
118425
142461
“Core Genes“ sind fett gedruckt
11.10 Stoffwechselmyopathien
Dr. rer. biol. hum. S. Chahrokh-Zadeh, Dr. med. Imma Rost
Humangenetik
Metabolische Myopathien betreffen den Stoffwechsel von Kohlehydraten, v.a. Glucose, und Fetten, den beiden
Hauptenergielieferanten des Skelettmuskels. Es handelt sich damit u.a. um Störungen der Glycolyse und des
Glycogen-Abbaus, der ß-Oxidation von Fettsäuren sowie Atmungskettendefekte. Die klinische Symptomatik dieser heterogenen Krankheitsgruppe ist variabel und umfasst unter anderem Muskelhypotonie, Muskelschwäche,
-steifheit und/oder -krämpfe oder akute Rhabdomyolyse. Sowohl auslösende Faktoren als auch das Manifestationsalter sind unterschiedlich. Als Differenzialdiagnosen kommen sowohl andere genetisch bedingte als auch
erworbene Erkrankungen infrage, dementsprechend ist ein breiter diagnostischer Ansatz erforderlich. Die genetische Paneldiagnostik kann zur genauen Einordnung beitragen.
Literatur
Angelini, Biochim Biophys Acta 1852:615 (2015) / Olpin, J Clin Pathol 68:410 (2015)
Basisdiagnostik
Stoffwechselmyopathien (Glycogenosen
mit muskulärer Symptomatik und Carnitinstoffwechselstörungen)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erweiterte Diagnostik
ALDOA, CPT2, GAA, LDHA, PFKM, PGAM2, PHKA1, PHKB, PYGM,
SLC25A20
20,9 kb
Stoffwechselmyopathien (Defekte der mitochondrialen Basisdiagnostik
ß-Oxidation und Mitochondriale Deletionssyndrome (MTDPS) und Mypathie)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ACADVL, AGK, C10orf2, DGUOK, ETFA, ETFB, ETFDH, HADHA, HADHB,
POLG, RRM2B, SUCLA2, SUCLG1, TK2, TYMP
23,5 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ALDOA, CPT2, GAA, LDHA, PFKM, PGAM2, PHKA1, PHKB, PYGM, SLC25A20 | ACADVL, AGK, C10orf2,
DGUOK, ETFA, ETFB, ETFDH, HADHA, HADHB, POLG, RRM2B, SUCLA2, SUCLG1, TK2, TYMP | ACADVL,
AGK, C10orf2, DGUOK, ETFA, ETFB, ETFDH, FBXL4, HADHA, HADHB, LAMA2, LPIN1, MGME1, MPV17,
POLG, RRM2B, SLC25A4, SUCLA2, SUCLG1, TK2, TYMP
51,5 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Stoffwechselmyopathien
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
AR
SLC25A20
Gen
OMIM-Gen
CPTII-Mangel, Infantil
600649
E71.3
AR
CPT2*
600650
Glykogenspeichererkrankung GSD IXb
261750
E74.-
AR
PHKB
172490
Carnitin-Acylcarnitin-Translocase-Mangel
(CACTD)
CPTII-Mangel, letal neonatal
Glykogenspeichererkrankung GSD IXd
Glykogenspeichererkrankung GSD X
212138
608836
300559
261670
E71.-
E71.3
E74.-
E74.-
AR
XR
AR
CPT2*
PHKA1
PGAM2
613698
600650
311870
612931
117
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Glykogenspeichererkrankung GSD XII
611811
E74.-
AR
Glykogenspeichererkrankung GSD XI
612933
Kongenitale Muskeldystrophie mit Merosindeﬁzienz (MDCA1)
AR
OMIM-Gen
ALDOA
103850
LAMA2
E71.3
LGMD2V (M. Pompe)
232300
G71.0
R82.1
AR
LPIN1
M. McArdle (GSD V)
232600
E74.-
AR
PYGM
Mangel an mitochondrialem trifunktionalen
Protein (MTP-Mangel)
609015
E71.3
Mangel an mitochondrialem trifunktionalen
Protein (MTP-Mangel)
609015
E71.3
MTDPS2 (myopathischer Typ)
609560
G72.8
AR
MTDPS4 A (Alpers-Typ)
203700
G72.8
AR
M. Tarui (GSD VII)
MTDPS1
MTDPS3 (hepatozerebraler Typ)
268200
232800
603041
251880
MTDPS4 B (MNGIE-Typ)
MTDPS5 (enzephalomyopathischer Typ
mit/ohne Methylmalonazidurie)
613662
612073
E74.-
G72.8
G72.8
G72.8
-
AR
Gen
LDHA
607855
Lipin-1-Mangel (=akute rekurrierende Myoglobinurie)
AR
606800
605518
608455
AR
HADHA*
AR
HADHB
143450
AR
TYMP
131222
AR
DGUOK
601465
AR
POLG
AR
G72.8
AR
MTDPS8 A (enzephalomyopathischer Typ mit
Tubulopathie)
612075
G72.8
AR
G72.8
156225
610681
256810
271245
GAA
150000
PFKM
AR
MTDPS6 (hepatozerebraler Typ)
MTDPS7 (hepatozerebraler Typ)
AR
TK2
POLG
SUCLA2
600890
188250
174763
174763
603921
MPV17
137960
RRM2B
604712
C10orf2
606075
RRM2B
604712
AGK
610345
MTDPS8 B (MNGIE-Typ)
612075
G72.8
AR
MTDPS10 (Sengers-Syndrom)
212350
G72.8
AR
MTDPS12 (kardiomyopathischer Typ)
615418
G72.8
AR
SLC25A4
FBXL4
605654
MTDPS9 (enzephalomyopathisch mit Methylmalonazidurie)
MTDPS11
245400
615084
MTDPS13 (enzephalomyopathischer Typ,
schwer)
615471
G72.8
G72.8
G72.8
AR
AR
AR
SUCLG1
MGME1
611224
615076
103220
Multipler Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel
(MAD-Mangel)
231680
E71.3
AR
ETFA
608053
Multipler Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel
(MAD-Mangel)
231680
E71.3
AR
ETFB
130410
Multipler Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel
(MAD-Mangel)
231680
E71.3
AR
ETFDH
231675
Myopathie durch CPTII-Mangel
255110
E71.3
AR
Very long chain Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (VLCAD-Mangel)
* auch einzeln anforderbar
118
E74.-
201475
E71.3
** Deletions-/Duplikationsanalyse
AR
CPT2*
ACADVL*, **
600650
609575
Humangenetik
12. Neurogenetische Erkrankungen
Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei neurogenetischen Erkrankungen. Die einzelnen Sub-Panels sind farblich voneinander abgegrenzt.
119
12.1 Alzheimer Erkrankung, familiär
Dr. rer. nat. Christoph Marschall
Die Alzheimer Erkrankung ist mit einer Prävalenz von 1:5 bei über 80-jährigen die häufigste Form der Altersdemenz. Für alle Formen der Alzheimer Erkrankung ist eine Beteiligung genetischer Faktoren bekannt.
Mutationen im Präsenilin 1- (PSEN1) und im Amyloid-Vorläufer-Protein-Gen (APP) sind mit der autosomaldominant vererbten hereditären Frühform von Morbus Alzheimer assoziiert (Beginn der Erkrankung vor
dem 60. Lebensjahr). Etwa 65% der Fälle sind auf Mutationen im PSEN1-Gen und ca. 15% auf Mutationen
im APP-Gen zurückzuführen. Eine weitere Ursache für die Erkrankung sind in <5% der Fälle Mutationen im
PSEN2-Gen. Für die verbleibenden ca. 15% gibt es zum Teil Hinweise auf Assoziation zu noch nicht näher
charakterisierten Genen. PSEN1 und PSEN2 codieren für zwei der vier Proteine , die Bestandteil des GammaSekretase-Proteinkomplexes sind. Dieser Komplex ist an der Prozessierung des Beta-Amyloid-VorläuferProteins zu Beta-Amyloid beteiligt. APP codiert für das Beta-Amyloid-Vorläufer-Protein, ein ubiquitär exprimiertes, transmembranöses Protein. Mutationen im PSEN1- oder APP-Gen führen zu einer Zunahme
von Beta-Amyloid 42 (Aβ42) zu Lasten von Aβ40. Beide Proteine sind ein wesentlicher Bestandteil der neuritischen Plaques. Allerdings aggregiert das stärker hydrophobe Aβ42 rascher zu den toxischen Fibrillen.
Literatur
Ringman et al, Curr Neurol Neurosci Rep 14:499 (2014) / Wallon et al, J Alzheimers Dis 30:847 (2012) / Nelson et al, J Clin
Invest 117:1230 (2007) / Raux et al, J Med Genet 42:793 (2005) / Tanzi et al, Cell 120:545 (2005) / Kowalska et al, Pol J
Pharmacol 56:171 (2004) / Casserly et al, Lancet 363:1139 (2004) / Mertens, Dt Ärzteblatt Heft 36 (2002) / Esler et al, Science 293:1449 (2001) / Bertram et al, Curr Neurol Neurosci Rep 1:442 (2001) / Li et al, Nature 405:689 (2000)
Basisdiagnostik
# Alzheimer Erkrankung, familiär
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb
APP, PSEN1, PSEN2
5,1kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Alzheimer Erkrankung, familiär
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Alzheimer Erkrankung Typ 1
104300
F00.0
AD
Alzheimer Erkrankung Typ 4
606889
F00.0
AD
Alzheimer Erkrankung Typ 3
120
607822
F00.0
AD
Gen
APP
PSEN1
PSEN2
OMIM-Gen
104760
104311
600759
Diag.
Sensivität
0,2%
50%
5%
12.2 Ataxien
Dr. rer. hum. biol. S. Chahrokh-Zadeh
Humangenetik
Bei den hereditären Ataxien handelt es sich um eine klinisch und genetisch sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen, die mit allen bekannten Vererbungsmodi einhergehen. Neben den häufiger vorkommenden, in der
Regel spät-beginnenden, autosomal-dominanten Spinocerebellären Ataxien (SCAs), die durch CAG-TriplettRepeat-Expansionen verursacht werden, findet sich eine große Anzahl von Genen, deren Mutationen zu einem
sehr variablen Erscheinungsbild führen: langsam progressive ataktische Gangstörungen, oft einhergehend mit
eingeschränkter Koordination der Hände, der Sprache und der Augenbewegung, meist aufgrund von Kleinhirnatrophie und Degeneration der spinocerebellären bzw. der Hinterstrang-Bahnen. Auch eine Degeneration
weiterer Anteile des zentralen und peripheren Nervensystems (Pyramidenbahnen, Basalganglien) kann vorhanden sein, was sich mit nichtzerebellären Symptomen wie Polyneuropathie, Spastik u.a. äußert. Viele Subtypen
überlappen hinsichtlich ihres klinischen Erscheinungsbildes.
Vorab erfolgt die Analyse der häufigsten Ataxie-Gene ATXN1, ATXN2, ATXN3, CACNA1A, ATXN7, TBP (nach Rücksprache: FXN und FMR1) im Hinblick auf Triplett-Repeat-Expansionen.
Literatur
Fogel et al, Jama Neur 71:1237 (2014) / Jayadev et al, Genet in med 15:673 (2013) / Nemeth et al, Brain 136:3106 (2013)
Individuell konﬁgurierbare MGPS
Ataxien
Für bestimmte Indikationsgruppen bieten wir die Möglichkeit einer individuellen Panelkonfiguration.
Nutzen Sie hierfür den “Panelkonfigurator“auf unserer Homepage www.medizinische-genetik.de
unter “NGS-Panel“- “Humangenetik”.
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
* ABCB7 (2.3 kb)
* AFG3L2 (2.4 kb)
* ARL13B (1.3 kb)
* C5orf42 (9.6 kb)
* CACNB4 (1.6 kb)
* CEP41 (1.1 kb)
* CSPP1 (3.7 kb)
* EEF2 (2.6 kb)
* EIF2B4 (1.6 kb)
* FGF14 (0.8 kb)
* GLRB (1.5 kb)
* INPP5E (1.9 kb)
* KCND3 (2.0 kb)
* MARS2 (1.8 kb)
* NPC2 (0.5 kb)
* PDE6D (0.5 kb)
* PIK3R5 (2.6 kb)
* POC1B (1.4 kb)
* RPGRIP1L3.9 kb)
* SIL1 (1.4 kb)
* SPTBN2 (7.2 kb)
* TCTN1 (1.8 kb)
* TGM6 (2.1 kb)
* TMEM237 (1.2 kb)
* TTBK2 (3.7 kb)
* WWOX (1.2 kb)
* ABHD12 (1.2 kb)
* AHI1 (3.6 kb)
* ATM (9.2 kb)
* CA8 (0.9 kb)
* CC2D2A (4.9 kb)
* CLCN2 (2.7 kb)
* DARS2 (1.9 kb)
* EIF2B1 (0.9 kb)
* EIF2B5 (2.2 kb)
* FLVCR1 (1.7 kb)
* GOSR2 (0.8 kb)
* ITPR1 (8.2 kb)
* KIAA0586 (4.9 kb)
* MRE11A (2.1 kb)
* NPHP1 (2.2 kb)
* PDYN (0.8 kb)
* PLA2G6 (2.4 kb)
* POLG (3.7 kb)
* SACS (13.7 kb)
* SLC1A3 (1.6 kb)
* STUB1 (0.9 kb)
* TCTN2 (2.1 kb)
* TMEM138 (0.5 kb)
* TMEM240 (0.5 kb)
* TTC21B (3.9 kb)
* ZNF423 (3.9 kb)
* ADCK3 (1.9 kb)
* ANO10 (2.0 kb)
* ATP8A2 (3.6 kb)
* CACNA1A (7.5 kb)
* CCDC88C (6.1 kb)
* CLN5 (1.2 kb)
* DNAJC5 (0.6 kb)
* EIF2B2 (1.1 kb)
* ELOVL4 (0.9 kb)
* GBA2 (2.8 kb)
* GRID2 (3.0 kb)
* KCNA1 (1.5 kb)
* KIF1C (3.3 kb)
* MTPAP (1.7 kb)
* OFD1 (3.0 kb)
* PEX10 (1.0 kb)
* PNKP (1.6 kb)
* PRKCG (2.1 kb)
* SCN2A (6.0 kb)
* SNX14 (2.8 kb)
* SYNE1 (26.4 kb)
* TCTN3 (1.8 kb)
* TMEM216 (0.4 kb)
* TMEM67 (3.0 kb)
* VAMP1 (0.4 kb)
* ADGRG1 (2.1 kb)
* APTX (1.1 kb)
* ATXN10 (1.4 kb)
* CACNA1G (7.1 kb)
* CEP290 (7.4 kb)
* CLN6 (0.9 kb)
* DNMT1 (4.9 kb)
* EIF2B3 (1.4 kb)
* ELOVL5 (1.0 kb)
* GJB1 (0.8 kb)
* GRM1 (3.6 kb)
* KCNC3 (2.3 kb)
* KIF7 (4.0 kb)
* NPC1 (3.8 kb)
* OPA1 (3.0 kb)
* PEX2 (0.9 kb)
* PNPLA6 (4.1 kb)
* PRNP (0.8 kb)
* SETX (8.0 kb)
* SPG7 (2.4 kb)
* SYT14 (1.9 kb)
* TDP1 (1.8 kb)
* TMEM231 (1.1 kb)
* TRPC3 (2.8 kb)
* VLDLR (2.6 kb)
121
12.2.1 Ataxien mit Okulomotorischer Apraxie (AR)
Basisdiagnostik
Ataxien mit Okulomotorischer Apraxie (AR)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
# Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
APTX, SETX, PIK3R5, PNKP
13,3 KB
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Ataxien mit Okulomotorischer Apraxie
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Ataxie-Okuläre-Apraxie Typ 2
606002
G11.9
AR
Ataxie-Okuläre-Apraxie Typ 4
616267
G11.9
AR
Ataxie-Okuläre-Apraxie Typ 1
208920
Ataxie-Okuläre-Apraxie Typ 3
G11.9
615217
G11.9
Gen
OMIM-Gen
SETX
608465
PNKP
605610
606350
AR
APTX
AR
PIK3R5
611317
“Core Genes“ sind fett gedruckt
12.2.2 Ataxien: Leukoencephalopathie mit Verlust der weißen Substanz
Basisdiagnostik
Leukoencephalopathie mit Verlust der weißen Substanz
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
# Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4, EIF2B5
7,10 KB
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Leukoencephalopathie mit Verlust der weißen Substanz
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Leukoencephalopathie mit Verlust der weißen Substanz
603896
G11.9
Leukoencephalopathie mit Verlust der weißen Substanz
603896
Leukoencephalopathie mit Verlust der weißen Substanz
603896
Leukoencephalopathie mit Verlust der weißen Substanz
603896
Leukoencephalopathie mit Verlust der weißen Substanz
603896
G11.9
Gen
OMIM-Gen
AR
EIF2B4
606687
AR
EIF2B1
AR
G11.9
AR
G11.9
G11.9
AR
12.2.3 Ataxien, episodisch
EIF2B3
EIF2B5
EIF2B2
CACNA1A, CACNB4, KCNA1, SCN2A, SLC1A3
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Episodische Ataxie, Typ 2
108500
G11.9
AD
Episodische Ataxie, Typ 1
160120
Episodische Ataxie, Typ 5
613855
G11.9
Episodische Ataxie, Typ 6
612656
*auch einzeln anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse
Episodische Ataxie mit neonataler Epilepsie
122
G11.9
-
G11.9
G11.9
AD
AD
AD
AD
603945
606686
606454
“Core Genes“ sind fett gedruckt
Episodische Ataxien
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
#
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei episodischen Ataxien
606273
18,2 kb
Gen
KCNA1
CACNA1A*,**
OMIM-Gen
176260
601011
CACNB4
601949
SCN2A*
182390
SLC1A3
600111
“Core Genes“ sind fett gedruckt
12.2.4 Ataxien, spastisch
Erweiterte Diagnostik
Basisdiagnostik
Spastische Ataxien
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
AFG3L2, KIF1C, MTPAP, SACS, SPG7, VAMP1
25,5 kb
Humangenetik
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
AFG3L2, KIF1C, MTPAP, SACS, SPG7, VAMP1 | GBA2, MARS2
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei spastischen Ataxien
28,5 kb
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Spastische Ataxie Typ 2
611302
G11.9
AR
Spastische Ataxie Typ 1
108600
G11.9
Spastische Ataxie Typ 3
611390
G11.9
Spastische Ataxie Typ 5
614487
G11.9
Spastische Ataxie Typ 4
613672
Spastische Ataxie
-
G11.9
G11.9
Spastische Ataxie, Charlevoix-Saguenay Typ
270550
G11.9
Cerebelläre Ataxie-Mentale Retardierungs-Syndrom
224050
G11.9
Cerebelläre Ataxie mit Spastik
-
-
Gen
OMIM-Gen
KIF1C
603060
185880
AD
VAMP1
AR
MARS2
609728
AR
AFG3L2
604581
AR
SACS
MTPAP
AR
SPG7
AR
GBA2
AR
GBA2
AR
613669
602783
604490
609471
609471
“Core Genes“ sind fett gedruckt
12.2.5 Ataxien, Spinocerebellär, autosomal-dominante
EDS und Differenzialdiagnosen
Individuell konﬁgurierbare MGPS
Für bestimmte Indikationsgruppen bieten wir die Möglichkeit einer individuellen Panelkonfiguration.
Nutzen Sie hierfür den “Panelkonfigurator“auf unserer Homepage www.medizinische-genetik.de
unter “NGS-Panel“- “Humangenetik”.
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512,
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
* AFG3L2 (2.4 kb)
* CCDC88C (6.1 kb)
* ELOVL4 (0.9 kb)
* KCNA1 (1.5 kb)
* PRKCG (2.1 kb)
* TGM6 (2.1 kb)
* VAMP1 (0.4 kb)
* CACNA1A (7.5 kb)
* DNAJC5 (0.6 kb)
* ELOVL5 (1.0 kb)
* KCNC3 (2.3 kb)
* SCN2A (6.0 kb)
* TMEM240 (0.5 kb)
* CACNA1G (7.1 kb)
* DNMT1 (4.9 kb)
* FGF14 (0.8 kb)
* KCND3 (2.0 kb)
* SLC1A3 (1.6 kb)
* TRPC3 (2.8 kb)
* CACNB4 (1.6 kb)
* EEF2 (2.6 kb)
* ITPR1 (8.2 kb)
* PDYN (0.8 kb)
* SPTBN2 (7.2 kb)
* TTBK2 (3.7 kb)
123
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei spinocerebellären Ataxien, autosomal-dominant
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
?Spinocerebelläre Ataxie 34
133190
G11.9
?Spinocerebelläre Ataxie 41
616410
G11.9
Cerebelläre Ataxie-Mentale Retardierungs-Syndrom
224050
Episodische Ataxie, Typ 1
160120
Episodische Ataxie, Typ 5
613855
?Spinocerebelläre Ataxie 26
609306
?Spinocerebelläre Ataxie 40
616053
Cerebelläre Ataxie, Taubheit und Narkolepsie, autosomaldominant
Episodische Ataxie mit neonataler Epilepsie
Episodische Ataxie, Typ 2
Episodische Ataxie, Typ 6
611204
G11.9
DNMT1
126375
DNAJC5
611203
KCNA1
176260
G11.9
TRPC3
108500
G11.9
CACNA1A*, **
604432
G11.9
G11.9
G11.9
G11.9
SLC1A3
VAMP1
182390
601011
601949
600111
185880
SPTBN2
KCNC3
176264
ITPR1
147265
G11.9
Spinocerebelläre Ataxie 15
606658
G11.9
607346
CACNB4
602345
G11.9
G11.9
605361
130610
CCDC88C
605259
Spinocerebelläre Ataxie 19
605512
G11.9
Spinocerebelläre Ataxie 13
Spinocerebelläre Ataxie 14
ELOVL4
SCN2A*
600224
Spinocerebelläre Ataxie 11
OMIM Gen
G11.9
108600
Spinocerebelläre Ataxie 5
Gen
EEF2
-
612656
Spastische Ataxie Typ 1
G11.9
G11.9
TTBK2
PRKCG
KCND3
604985
611695
176980
605411
Spinocerebelläre Ataxie 21
607454
G11.9
TMEM240
Spinocerebelläre Ataxie 27
609307
G11.9
FGF14
601515
ITPR1
147265
Spinocerebelläre Ataxie 23
Spinocerebelläre Ataxie 28
610245
610246
G11.9
G11.9
Spinocerebelläre Ataxie 29, kongenital, nicht progressiv
117360
G11.9
Spinocerebelläre Ataxie 38
615957
G11.9
* auch einzeln anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse
Spinocerebelläre Ataxie 35
Spinocerebelläre Ataxie 42
124
604121
G11.9
613908
616795
G11.9
G11.9
PDYN
AFG3L2
TGM6
ELOVL5
CACNA1G
616101
131340
604581
613900
611805
604065
12.2.6 Ataxien, Spinocerebelläre, autosomal-rezessive
Individuell konﬁgurierbare MGPS
Autosomal-rezessive Spinocerebelläre Ataxien
Für bestimmte Indikationsgruppen bieten wir die Möglichkeit einer individuellen Panelkonfiguration.
Nutzen Sie hierfür den “Panelkonfigurator“auf unserer Homepage www.medizinische-genetik.de
unter “NGS-Panel“- “Humangenetik”.
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
* ATXN10 (1.4 kb)
* CEP290 (7.4 kb)
* CSPP1 (3.7 kb)
* EIF2B3 (1.4 kb)
* GBA2 (2.6 kb)
* INPP5E (1.9 kb)
* MARS2 (1.8 kb)
* NPHP1 (2.2 kb)
* PNKP (1.6 kb)
* RPGRIP1L (3.9 kb)
* SNX14 (2.8 kb)
* SYNE1 (26.4 kb)
* TCTN3 (1.8 kb)
* TMEM231 (1.1 kb)
* WWOX (1.2 kb)
* C5orf42 (9.6 kb)
* CEP41 (1.1 kb)
* DARS2 (1.9 kb)
* EIF2B4 (1.6 kb)
* GOSR2 (0.8 kb)
* KIAA0586 (4.9 kb)
* MRE11A (2.1 kb)
* OPA1 (3.0 kb)
* PNPLA6 (4.1 kb)
* SACS (13.7 kb)
* SPG7 (2.4 kb)
* SYT14 (1.9 kb)
* TDP1 (1.8 kb)
* TMEM237 (1.2 kb)
* ZNF423 (3.9 kb)
* CA8 (0.9 kb)
* CLCN2 (2.7 kb)
* EIF2B1 (0.9 kb)
* EIF2B5 (2.2 kb)
* GRID2 (3.0 kb)
* KIF1C (3.3 kb)
* MTPAP (1.7 kb)
* PDE6D (0.5 kb)
* POC1B (1.4 kb)
* SETX (8.0 kb)
* SPTBN2 (7.2 kb)
* TCTN1 (1.8 kb)
* TMEM138 (0.5 kb)
* TMEM67 (3.0 kb)
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei spinocerebelläre Ataxien, autosomal-rezessiv
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Anämie, sideroblastisch, mit Ataxie (X-gebunden)
301310
G11.9
Ataxia-telangiectasia-ähnliche Erkrankung
604391
G11.9
?Cerebelläre Ataxie, mentale Retardierung, und Dysequilibrium Syndrom 4
Ataxie, Hinterstrang mit Retinitis Pigmentosa
Ataxie-Okuläre-Apraxie Typ1
Ataxie-Okuläre-Apraxie Typ 2
Ataxie-Okuläre-Apraxie Typ 3
Ataxie-Okuläre-Apraxie Typ 4
Boucher-Neuhauser-Syndrom
Cerebelläre Ataxie und mentale Retardierung
Ceroid Lipofuszinose, neuronal, 5
Epilepsie, progressive, myoklonische 6
Joubert-Syndrom Phänotyp
615268
609033
208920
616267
G11.9
215470
613227
Joubert-Syndrom Typ 6
Joubert-Syndrom Typ 7
Joubert-Syndrom Typ 8
Joubert-Syndrom Typ 9
Joubert-Syndrom Typ 11
610688
611560
612291
612285
-
600814
SETX
608465
PNKP
605610
CA8
611317
603197
114815
608102
POC1B
614784
Q04.3
TMEM216
613277
Q04.3
NPHP1*, **
608091
610188
606350
CLN5
Q04.3
609583
300135
APTX
MRE11A
PNPLA6
G11.9
605870
609144
G11.9
-
608629
ABCB7
OMIM-Gen
FLVCR1
PIK3R5
G11.9
614018
Gen
ATP8A2
G11.9
256731
Joubert-Syndrom Typ 3
Joubert-Syndrom Typ 5
G11.9
G11.9
615217
213300
Joubert-Syndrom Typ 4
G11.9
606002
Joubert-Syndrom Typ 1
Joubert-Syndrom Typ 2
G11.9
Humangenetik
* ATP8A2 (3.6 kb)
* CC2D2A (4.9 kb)
* CLN5 (1.2 kb)
* EIF2B2 (1.1 kb)
* FLVCR1 (1.7 kb)
* GRM1 (3.6 kb)
* KIF7 (4.0 kb)
* NPC2 (0.5 kb)
* PIK3R5 (2.6 kb)
* POLG (3.7 kb)
* SIL1 (1.4 kb)
* STUB1 (0.9 kb)
* TCTN2 (2.1 kb)
* TMEM216 (0.4 kb)
* TTC21B (3.9 kb)
G11.9
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
GOSR2
INPP5E
AHI1
CEP290
608894
607100
610142
609884
ARL13B
608922
RPGRIP1L
Q04.3
CC2D2A
Q04.3
613037
TMEM67
Q04.3
Q04.3
604027
TTC21B
610937
612013
612014
125
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Joubert-Syndrom Typ 13
614173
Q04.3
Joubert-Syndrom Typ 12
200990
Joubert-Syndrom Typ 14
614424
Joubert-Syndrom Typ 15
614464
Joubert-Syndrom Typ 16
614465
Joubert-Syndrom Typ 17
614615
Joubert-Syndrom Typ 18
614815
Joubert-Syndrom Typ 19
614844
Joubert-Syndrom Typ 20
614970
Joubert-Syndrom Typ 21
615636
Joubert-Syndrom Typ 22
615665
Gen
OMIM-Gen
TCTN1
609863
KIF7
Q04.3
TMEM237
Q04.3
TMEM138
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
CEP41
611254
614423
610523
614459
C5orf42
614571
ZNF423
604557
TCTN3
613847
Q04.3
TMEM231
614949
Q04.3
PDE6D
602676
TCTN2
613846
CLCN2
600570
DARS2
610956
Q04.3
CSPP1
611654
Q04.3
KIAA0586
-
Q04.3
ATXN10
Leukoencephalopathie mit Verlust der weißen Substanz
603896
G11.9
EIF2B1
Leukoencephalopathie mit Verlust der weißen Substanz
603896
G11.9
EIF2B4
606687
Leukoencephalopathie mit Verlust der weißen Substanz
603896
G11.9
EIF2B5
603945
Joubert-Syndrom Typ 23
616490
Joubert/Meckel Syndrom Phänotyp
613885
Joubert/Nephronophthise Phänotyp
Leukoencephalopathie mit Ataxie
Leukoencephalopathie mit Hirnstamm- und WirbelsäulenBeteiligung und Laktaterhöhung
Leukoencephalopathie mit Verlust der weißen Substanz
Leukoencephalopathie mit Verlust der weißen Substanz
Mitochondrial rezessives Ataxie Syndrom
Niemann-Pick-Erkrankung, Typ C2
Primäre Coenzym Q10 Deﬁzienz Typ 4
Spastische Ataxie
615651
611105
603896
603896
607459
607625
612016
Spinocerebelläre Ataxie, autosomal-rezessiv 8
Spinocerebelläre Ataxie, autosomal-rezessiv 8
Spinocerebelläre Ataxie, autosomal-rezessiv 10
Spinocerebelläre Ataxie, autosomal-rezessiv 13
Spinocerebelläre Ataxie, autosomal-rezessiv 14
G11.9
G11.9
G11.9
G11.9
G11.9
AFG3L2
G11.9
SYT14
G11.9
SYNE1
610743
610743
613728
614831
615386
G11.9
G11.9
G11.9
-
* auch einzeln anforderbar
616354
-
** Deletions-/Duplikationsanalyse
608465
G11.9
GRID2
GRM1
STUB1
TDP1
G11.9
WWOX
G11.9
SIL1
G11.9
613669
604581
SETX
SPTBN2
G11.9
609728
604490
G11.9
G11.9
602783
SACS
ANO10
G11.9
614322
MTPAP
G11.9
607250
616204
174763
601015
603060
614487
614229
606454
KIF1C
SPG7
MARS2
270550
606273
G11.9
Spinocerebelläre Ataxie, mit axonaler Neuropathie
-
NPC2
606686
606980
G11.9
Spinocerebelläre Ataxie, autosomal-rezessiv 20
POLG
611150
ADCK3
615768
Spinocerebelläre Ataxie, autosomal-rezessiv 12
EIF2B2
610178
G11.9
Spinocerebelläre Ataxie, autosomal-rezessiv 16
Spinocerebelläre Ataxie, autosomal-rezessiv 18
EIF2B3
G11.9
613672
Spinocerebelläre Ataxie, autosomal- rezessiv 11
G11.9
611390
Spastische Ataxie Typ 4
Spastische Ataxie, Charlevoix-Saguena-Typ
G11.9
G11.9
611302
Spastische Ataxie Typ 5
Q04.3
-
Spastische Ataxie Typ 2
Spastische Ataxie Typ 3
126
Q04.3
SNX14
OPA1
610949
608441
613726
604473
604985
607207
602368
607198
605131
616105
608005
605290
12.2.7 Ataxien, syndromale Formen
Individuell konﬁgurierbare MGPS
Ataxien, syndromale Formen
Für bestimmte Indikationsgruppen bieten wir die Möglichkeit einer individuellen Panelkonfiguration.
Nutzen Sie hierfür den “Panelkonfigurator“auf unserer Homepage www.medizinische-genetik.de
unter “NGS-Panel“- “Humangenetik”.
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
* ABHD1 (1.2 kb)
* ARL13B (1.3 kb)
* C5orf42 (9.6 kb)
* CEP41 (1.1 kb)
* DARS2 (1.9 kb)
* GOSR2 (0.6 kb)
* MRE11A (2.1 kb)
* OFD1 (3.0 kb)
* PEX2 (0.9 kb)
* POLG (3.7 kb)
* TCTN1 (1.8 kb)
* TMEM216 (0.4 kb)
* TTC21B (3.9 kb)
* ADCK3 (1.9 kb)
* ATM (9.2 kb)
* CA8 (0.9 kb)
* CLN5 (1.2 kb)
* DNMT1 (4.9 kb)
* INPP5E (1.9 kb)
* NPC1 (3.8 kb)
* OPA1 (3.0 kb)
* PLA2G6 (2.4 kb)
* RPGRIP1L (3.9 kb)
* TCTN2 (2.1 kb)
* TMEM231 (1.1 kb)
* VLDLR (2.6 kb)
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Ataxien, syndromale Formen
* ADGRG1 (2.1 kb)
* ATP8A2 (3.6 kb)
* CC2D2A (4.9 kb)
* CLN6 (0.9 kb)
* FLVCR1 (1.7 kb)
* KIAA0586 (4.9 kb)
* NPC2 (0.5 kb)
* PDE6D (0.5 kb)
* PNPLA6 (4.1 kb)
* SACS (13.7 kb)
* TCTN3 (1.8 kb)
* TMEM237 (1.2 kb)
* ZNF423 (3.9 kb)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Anämie, sideroblastisch, mit Ataxie (X-gebunden)
301310
G11.9
AR
Ataxia-telangiectasia-ähnliche Erkrankung
604391
G11.9
AR
MRE11A
Boucher-Neuhauser-Syndrom
215470
G11.9
AR
PNPLA6
G11.9
?Cerebelläre Ataxie, mentale Retardierung, und
Dysequilibrium Syndrom 4
Ataxie, Hinterstang, mit Retinitis Pigmentosa
Ataxie-Telangiektasie
Cerebelläre Ataxie und mentale Retardierung
Cerebelläre Ataxie, Taubheit und Narkolepsie,
autosomal-dominant
615268
609033
208900
613227
604121
G11.9
G11.9
G11.9
G11.9
AR
Gen
ATP8A2
ABCB7
Humangenetik
* ABCB7 (2.3 kb)
* AHI1 (3.6 kb)
* ATXN10 (1.4 kb)
* CEP290 (7.4 kb)
* CSPP1 (3.7 kb)
* GJB1 (0.8 kb)
* KIF7 (4.0 kb)
* NPHP1 (2.2 kb)
* PEX10 (1.0 kb)
* POC1B (1.4 kb)
* SIL1 (1.4 kb)
* TMEM138 (0.5 kb)
* TMEM67 (3.0 kb)
OMIM-Gen
605870
300135
FLVCR1
609144
ATM
607585
AD
CA8
DNMT1
114815
AR
AR
AR
600814
603197
126375
Cerebelläre Ataxie-Mentale RetardierungsSyndrom
224050
G11.9
AR
ADGRG1
604110
Cerebelläre Ataxie-Mentale RetardierungsSyndrom
224050
G11.9
AR
CLN6
606725
Cerebelläre Ataxie-Mentale RetardierungsSyndrom
224050
G11.9
AR
PEX2
170993
Cerebelläre Ataxie-Mentale RetardierungsSyndrom
224050
G11.9
AR
PEX10
602859
224050
G11.9
AR
VLDLR
192977
Ceroid lipofuszinose-Neuropathie, neuronal, 5
256731
G11.9
CLN5
608102
Epilepsie, progressive, myoklonische 6
614018
G11.9
GOSR2
604027
Cerebelläre Ataxie-Mentale RetardierungsSyndrom
Charcot-Marie-Tooth Neuropathie, X-dominant, 1
Leukoencephalopathie mit Hirnstamm- und
Wirbelsäulen-Beteiligung und Laktaterhöhung
302800
611105
AR
G11.9
XD
G11.9
AR
AR
GJB1*
DARS2
304040
610956
127
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Niemann-Pick-Erkrankung, Typ C1
257220
G11.9
AR
Mitochondrial rezessives Ataxie Syndrom
607459
G11.9
POLG
NPC2
Niemann-Pick-Erkrankung, Typ C2
607625
G11.9
AR
Spastische Ataxie, Charlevoix-Saguena-Typ
270550
G11.9
AR
-
G11.9
AR
Primäre Coenzym Q10 Deﬁzienz Typ 4
Spinocerebelläre Ataxie, autosomal-rezessiv 8
-
612016
610743
-
610217
-
612674
-
-
* auch einzeln anforderbar* auch einzeln anforderbar
G11.9
G11.9
G11.9
G11.9
G11.9
Gen
AR
NPC1
AR
ADCK3
AR
SYNE1
-
PLA2G6
AR
ABHD12
AR
SACS
OMIM-Gen
174763
607623
601015
606980
604490
608441
SIL1
608005
OPA1
605290
603604
613599
12.3 Choreatiforme Bewegungsstörungen
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh
Bei 90% der Patienten mit choreatiformer Bewegungsstörung genetischer Ursache kann eine pathogene
CAG-Triplett-Repeat-Expansion im HTT-Gen nachgewiesen werden. Für die verbleibenden 10% ohne HTTMutationsnachweis können differenzialdiagnostisch “Chorea-Huntington-ähnliche Erkrankungen“, die klinisch nur schwer oder gar nicht abgrenzbar sind, über eine Multi-Gen-Panel-Untersuchung abgeklärt
werden. Bei einigen der aufgeführten Gene, erfolgt die Abklärung über das Vorliegen einer Repeat-Expansion über PCR und anschließende Kapillarelektrophorese (Fragmentlängenanalyse).
Literatur
Hensman Moss et al, Neurology 82:292 (2014) / Nguyen, MedGen 25:223 (2013)
Choreatiforme Bewegungsstörungen Stufe I
Bestimmung der Triplett-Repeat-Anzahl der Gene:
ATXN1, ATXN2, ATXN3, ATXN7, TBP, ATN1
Basisdiagnostik
Choreatiforme Bewegungsstörungen Stufe II
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erweiterte Diagnostik
ADCY5, ARSA, FRRS1L, GM2A, GNAO1, KCNA1, NKX2-1, PRNP, RNF216,
VPS13A, XK
25,0 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ATXN1, ATXN2, ATXN3, ATXN7, TBP, ATN1 | ADCY5, ARSA, FRRS1L, GM2A, GNAO1, KCNA1, NKX2-1, PRNP,
RNF216, VPS13A, XK | ATM, FTL, PDE10A, SETX
60,3 kb
128
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Neurodegeneration mit Ferritin-Akkumulation
im Gehirn 3
606159
Chorea, hereditäre benigne
Huntington-ähnliche Erkrankung 1
603218
Gen
OMIM-Gen
FTL
134790
-
AD
AD
ADCY5
118700
-
AD
NKX2-1
Episodische Ataxie, Myokymie-Syndrom
160120
-
AD
McLeod-Syndrom
300842
-
XL
Dyskinesie, familiär mit Gesichts-Myokymie
Choreoakanthocytose
Spinocerebelläre Ataxie Typ 1
Spinocerebelläre Ataxie Typ 2
Spinocerebelläre Ataxie Typ 3
Spinocerebelläre Ataxie Typ 7
Frontotemporale Demenz und/oder Amyotrope Lateralsklerose Typ 1
Spinocerebelläre Ataxie Typ 17
Dentatorubrale Pallidoluysische Atrophie
606703
200150
164400
183090
109150
607640
105550
607136
125370
-
-
AD
PRNP
60029
600635
176640
KCNA1
176260
XK
314850
AR
VPS13A
-
AD
ATXN1
601556
-
AD
ATXN3
607047
-
-
AD
AD
AD
AD
AD
ATXN2
ATXN7
605978
601517
607640
C9orf72
614260
TBP
600075
ATN1
Humangenetik
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei choreatiformen Bewegungsstörungen
607462
12.4 Hyperekplexie
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh, Dr. med. Imma Rost
Bei der hereditären Hyperekplexie handelt es sich um eine Erkrankung, die bereits im Neugeborenenalter,
manchmal bereits bei Geburt, mit einer anfallsartigen massiven generalisierten Erhöhung des Muskeltonus
einhergeht. Als Auslöser reicht ein Beklopfen der Glabella. Klinisch erinnern die Zustände an Krampfanfälle;
das EEG ist aber unauffällig. Die Symptomatik schwächt sich in der Säuglingszeit meist ab. Erhalten bleibt
häufig eine ausgeprägte Schreckhaftigkeit mit Tonusverlust, was die Gefahr von Verletzungen durch Stürze
birgt. Als diagnostischer Test kann ein Tippen auf die Nasenspitze (sog. nose-tapping Test) dienen, der bei
Kindern mit Hyperekplexie zu einer starken Überstreckung im Nacken führt, während gesunde Neugeborene keine wesentliche Reaktion zeigen. Als Therapie kommt eine Behandlung mit Benzodiazepinen infrage.
Verursacht wird die Erkrankung durch Mutationen in Genen für Glycinrezeptoren, u.a. GLRA1, GLRB und
SLC6A5. Die Proteine, die durch diese Gene codiert werden, sind in die glycinabhängige Neurotransmission
involviert. Die Gene GLRA1 und GLRB codieren für die Untereinheiten a1 bzw. ß eines postsynaptischen
Glycinrezeptors, das SLC6A5-Gen codiert für den präsynaptischen Glycin-Transporter Typ 2. Mutationen in
einem dieser Gene können zur Beeinträchtigung inhibitorischer Neurotransmissionswege oder zur Stimulation exzitatorischer Signalwege in den Nervenzellen führen.
Literatur
Lee et al, J Mov Disord.;10(1):53 (2017) / Mine et al, Dev Med Child Neurol.;57(4):372 (2015) / Dreissen et al, Epilepsia.;53
Suppl 7:3 (2012)
Hyperekplexie
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
# Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
GLRA1, GLRB, SLC6A5
Basisdiagnostik
5,3 kb
129
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Hyperekplexie
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Hyperekplexie, Typ 2
614619
G25.10
Hyperekplexie, Typ 1
Hyperekplexie, Typ 3
130
149400
614618
Gen
OMIM-Gen
GLRB
138492
G25.8
GLRA1
G25.9
SLC6A5
138491
604159
12.5 Hereditäre Neuropathien
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh
Humangenetik
Bei den erblichen peripheren Neuropathien mit einer geschätzten Prävalenz von 1:2.500 in der Allgemeinbevölkerung handelt es sich um eine Gruppe der häufigsten hereditären neurologischen Erkrankungen,
die klinisch und genetisch heterogen ist. Über 90 Gene und Loci sind beteiligt. Das Manifestationsalter betrifft in der Regel die erste oder zweite Dekade, jedoch sind auch spätmanifestierende Formen bekannt.
Die Klassifikation basiert auf dem klinischen Phänotyp, dem Vererbungsmodus, dem Manifestationsalter,
elektrophysiologischen Untersuchungen und der zugrundeliegenden Mutation. Die Haupt-Subtypen betreffen die hereditäre motorische und sensible Neuropathie (HMSN) oder Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT), die hereditäre sensible und autonome Neuropathie (HSAN oder HSN), die hereditäre
motorische Neuropathie (HMN oder dHMN) und die hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen (HNPP).
Charcot-Marie-Tooth-Neuropathien Typ 1 u. 2 Stufe I
EBM Kap 11.4.3, GOP 11512
Ausschluß der CMT1A-typischen 1,5 Mb Duplikation, die u.a. das PMP22-Gen einschließt.
Basisdiagnostik
Charcot-Marie-Tooth-Neuropathien Typ 1 u. 2 Stufe II
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erweiterte Diagnostik
ATL1, DNM2, EGR2, GARS, GDAP1, HSPB1, IGHMBP2, KIF1B, LITAF, MFN2,
MPZ, NEFL, NGF, PMP22, RAB7A
24,9 kb
Hereditäre sensorische (autonome) Neuropathie 1 u. 2 Basisdiagnostik
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ATL1, ATL3, DNMT1, FAM134B, KIF1A, SPTLC1, SPTLC2
17,9 kb
Basisdiagnostik
CMT Typ II, axonal, autosomal-dominant
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
AARS, DYNC1H1, GDAP1, HSPB1, HSPB8, LRSAM1, MFN2, MPZ 24,3 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ATL1, DNM2, EGR2, GARS, GDAP1, HSPB1, IGHMBP2, KIF1B, LITAF, MFN2, MPZ, NEFL, NGF, PMP22,
RAB7A | ATL1, FAM134B, SPTLC1 | AARS, DYNC1H1, GDAP1, HSPB1, HSPB8, LRSAM1, MFN2, MPZ |
AARS, ARHGEF10, ATP7A, BAG3, BSCL2, CCT5, CTDP1, DCTN1, DYNC1H1, FAM134B, FGD4, FIG4, GAN,
GJB1, HOXD10, HSPB3, HSPB8, IKBKAP, KARS, LMNA, LRSAM1, MED25, MTMR2, NDRG1, NTRK1,
PLEKHG5, PRPS1, PRX, REEP1, SBF2, SCN9A, SEPT9, SH3TC2, SLC12A6, SOX10, SPTLC1, SPTLC2, TDP1,
TRPV4, WNK1, YARS
196,0 kb
131
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei hereditärer Neuropathie
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Verlangsamte Nevenleitungsgeschwindigkeit
608236
G60.0
Spinale Muskelatrophie , distal, X-gebunden
(SMAX3)
300489
G60.0
CMT 2N
HSN 1D
613708
G60.0
G60.0
Gen
OMIM-Gen
AD
ARHGEF10
608136
XL
ATP7A
AD
AD
Myoﬁbrilläre Myopathie Typ 6
612954
G60.0
AD
HSN mit Spastischer Paraplegie
256840
G60.0
AR
HMN 5
Neuropathie, kongenitaler Katarrhakte, faziale
Dysmorphien
HMN 7B
600794
604168
607641
G60.0
G60.0
G60.0
604927
AD
DCTN1
601143
AD
DYNC1H1
600112
AD/AR
EGR2
129010
AD/AR
Dejerine-Sottas Erkrankung
145900
G60.0
AD/AR
HSAN 2B
CMT 4H
CMT 4J
Giant Axon Neuropathie (GAN)
CMT 2D
HMN 5
CMT axonal, Type 2K, CMT axonal, mit Stimmbandparesen, CMT rezessiv, intermediär Typ A,
CMT 4A
613115
609311
611228
256850
601472
600794
607831
G60.0
G60.0
G60.0
G60.0
G60.0
603883
CTDP1
G60.0
605253
300011
AR
607678
CMT 4E
BAG3
606439
606158
CMT 1D
G60.0
ATL1
601065
BSCL2
606482
614228
G60.0
AARS
AD
CMT axonal Typ 2M, CMT dominant intermediär B
CMT axonal Typ 20
AD
AR
AR
AR
AR
CCT5
DNM2
EGR2
EGR2
FAM134B
610150
602378
129010
129010
613114
FGD4
611104
GAN
605379
FIG4
609390
G60.0
AD
GARS
G60.0
AD/AR
GDAP1
606598
G60.0
AD
GARS
600287
600287
CMT axonal, mit Stimmbandparesen, CMT
rezessiv
607706
G60.0
AD/AR
GDAP1
606598
CMT rezessiv, intermediär Typ A
CMT Typ 4A, CMT4A
608340
G60.0
AD/AR
GDAP1
606598
CMT X1
214400
302800
G60.0
XL
GJB1*
304040
HMSN mit kongenitalem vertikalem Talus
192950
G60.0
G60.0
AD/AR
142984
AD
HSPB1
602195
G60.0
AD
HMN 2
613376
G60.0
AD
CMT 2L
HMN 2A
HMN 6
HSAN 3
608673
158590
604320
223900
G60.0
G60.0
G60.0
G60.0
G60.0
CMT rezessiv intermediär Typ B
613641
G60.0
CMT 1C
601098
G60.0
CMT 2A1
CMT 2B1
CMT 2P
CMT 2B2
118210
605588
614436
605589
AD
AD
HSPB1
HSPB3
HSPB8
HSPB8
604624
608014
608014
IGHMBP2
AR
KARS
601421
LITAF
603795
AR
IKBKAP
AD
KIF1B
G60.0
AR
LMNA*
G60.0
602195
AR
G60.0
G60.0
606598
HOXD10
606595
608634
GDAP1
AD
CMT 2F
HMN 2B
132
613287
AD
AD/AR
AR
LRSAM1
MED25
600502
603722
605995
150330
610933
610197
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
HMSN6
601152
G60.0
AD
CMT 1B
CMT 2J
CMT 2I
CMT dominant intermediär Typ D
609260
118200
607736
607677
607791
Gen
OMIM-Gen
MFN2
608507
AD
MFN2
G60.0
AD/AR
MPZ
G60.0
AD/AR
G60.0
G60.0
G60.0
AD/AR
AD/AR
MPZ
MPZ
MPZ
MPZ
Neuropathie, kongenital hypomyelinisierend
605253
G60.0
AD/AR
CMT 4B1
601382
G60.0
AR
MTMR2
G60.0
AD
NEFL
G60.0
AR
Dejerine-Sottas Erkrankung
CMT 4D
CMT 1F
CMT 2E
HSAN 5
HSAN 4
145900
601455
607734
607684
608654
256800
G60.0
G60.0
G60.0
G60.0
CMT, rezessiv intermediär, Typ C
615376
G60.0
Dejerine-Sottas Erkrankung
145900
G60.0
CMT 1E
CMT 1A
HNPP
CMT X5
CMT 4F
Dejerine-Sottas Erkrankung
CMT 2B
118300
118220
162500
311070
614895
145900
600882
AD/AR
AR
AD
AR
NGF
AD/AR
XL
G60.0
AD/AR
G60.0
AD
AD/AR
PMP22
PMP22
PRPS1
PRX
PRX
RAB7A
REEP1
G60.0
AD
HSAN Typ 2D
243000
G60.0
AR
SCN9A
G60.0
AR
159440
159440
159440
603557
605262
162280
162280
162030
601097
614751
604563
159440
PMP22
HMN5B
CMT 4B2
159440
191315
PMP22
AD/AR
159440
NTRK1
AD/AR
G60.0
G60.0
NEFL
PLEKHG5
AD/AR
G60.0
NDRG1
AR
G60.0
G60.0
MPZ
608507
SBF2
40057
611101
601097
601097
601097
311850
605725
605725
602298
609139
607697
603415
604061
Hereditäre neuralgische Amyotrophie
162100
G60.0
AD
AR
SH3TC2
608206
Periphere demyelinisierende Neuropathie
(PCWH-Syndrom)
218000
G60.0
AR
SLC12A6
604878
HSAN 1
HSAN 1C
609136
G60.0
AD
Spinocerebelläre Ataxie mit axonaler Neuropathie
162400
613640
G60.0
AD
Periphere Neuropathie mit Corpus CallosumAgenesie
601596
G60.0
G60.0
SOX10
602229
AD
SPTLC1
605712
SPTLC2
605713
Spinocerebelläre Ataxie, autosomal-rezessiv
mit axonaler Neuropathie
607250
G60.0
AR
TDP1
607198
HSAN 2A
CMT, dominant intermediär Typ C
606071
G60.0
AD
TRPV4
605427
CMT, dominant intermediär Typ C
201300
608323
G60.0
AD
YARS
603623
CMT axonal, Type 2K
* auch einzeln anforderbar
607831
G60.0
G60.0
AR
AD/AR
WNK1
GDAP1
Humangenetik
Erkrankung
CMT 2A2
605232
606598
133
12.6 Epilepsien, genetisch bedingt
Dr. rer. nat. Karin Mayer, M.Sc Anna Munzig, Dr. med. Imma Rost
Epilepsien treten mit einer Häufigkeit von 0,5 bis 1% auf und knapp die Hälfte beginnt bereits im Kindesalter.
In der heterogenen Gruppe der Epilepsien sind mindestens 50% genetisch (mit-)bedingt, wobei die Ursache
in den meisten Fällen multifaktoriell bzw. polygen ist. Nur 1 bis 2% der sog. idiopathischen Epilepsien folgt
einem monogenen Erbgang. Zu diesen gehören unter anderem die epileptischen Enzephalopathien des Kindesalters (EIEE), die früh beginnen, einen schweren Verlauf zeigen, oft therapieschwierig sind und neben der
fast immer vorhandenen Störung der kognitiven Entwicklung weitere Komorbiditäten zeigen. Bei den idiopathischen generalisierten Epilepsien erlaubt der Nachweis einer Mutation (in einem der aufgeführten Gene)
allerdings häufig nur den Schluss auf ein erhöhtes Risiko, eine Epilepsie zu entwickeln (Suszeptibilitätsfaktoren).
Ein Großteil der genetischen Epilepsien ist durch Mutationen in Untereinheiten neuronaler spannungsabhängiger Na+, K+, Ca2+, Cl– -Ionenkanäle und Untereinheiten ligandenabhängiger Rezeptoren wie dem GABARezeptor und dem Nikotin-Acetylcholin-Rezeptor bedingt.
Den genetischen Epilepsien können die symptomatischen Epilepsien gegenüber gestellt werden, die z.B.
sekundär als Folge einer angeborenen Gehirnfehlbildung (z.B. Migrationsstörung), im Rahmen eines übergeordneten genetischen Syndroms (z.B. Angelman-Syndrom, Rett-Syndrom, Tuberöse Sklerose) oder bei
chromosomalen Imbalancen z.B. (idic15) oder || r(20) bei Frontallappenepilepsie auftreten.
Die klinische Differenzialdiagnose kann oft schwierig sein, weshalb die genetische Diagnostik auch mittels
NGS zunehmend eine Möglichkeit der Ursachenklärung darstellt. Der Nachweis einer Mutation kann eine
Verdachtsdiagnose bestätigen, was bei einigen Formen eine gezielte Therapie ermöglicht (z.B. beim Glucose-Transporter-Defekt). Zudem kann weitere Diagnostik eingespart, eine prognostische Einschätzung
und Aussagen zu einem eventuellen Wiederholungsrisiko gegeben werden.
Literatur
Lesca et al, Rev Neurol (Paris), 6-7:539 (2015) / Poduri et al, Nat Rev Neurol, 10(5):293 (2014) / Scheffer, Neuropediatrics,
45(2):70 (2014) / Thomas et al, Nat Rev Neurol, 10(5):283 (2014 )/ Thomas et al, Nat Rev Neurol, 10(5):283 (2014) / Hoppman-Chaney et al, Clin Genet, 83:345 (2012) / Tavyev et al, Eur J Med Genet 55:299 (2012) / Striano P et al, Arch Neurol
69(3):322 (2012) / Noh GL et al, Eur J Med Genet 55: 281 (2012) / Jiang Y et al, Hum Genet 131:1217 (2012) / Weber et
al, Z Epileptol 24: 100 (2011) / von Spiczak S et al, Z Epileptol 24:108 (2011) / Nicita F et al, Seizure 21:3 (2011) / Muhle H
et al, Epilepsia 52(12):e194 (2011) / Mefford HC et al, Ann Neurol 70(6):974 (2011) / Kortüm F et al, J Med Genet 48:396
(2011) / Fountain-Capal JK et al, Ped Neurol 45: 319 (2011) / Depienne C et al, Hum Mut 32:E1959 (2010) / Berg AT et al,
Akt Neurol 37:120 (2010)
134
Humangenetik
Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei Epilepsien. Die
einzelnen Subpanels sind farblich voneinander abgegrenzt, "Core Genes" sind fett gedruckt.
Abkürzungen:
EIEE:
Early Infantile Epileptic Encephalopathy (frühkindliche epileptische Enzephalopathien)
GEFS+: Generalized Epilepsy with Febrile Seizures Plus
FHM:
Familial Hemiplegic Migraine (familiäre hemiplegische Migräne)
135
Individuell konﬁgurierbare MGPS
Epilepsie
Für bestimmte Indikationsgruppen bieten wir die Möglichkeit einer individuellen Panelkonfiguration.
Nutzen Sie hierfür den “Panelkonfigurator“auf unserer Homepage www.medizinische-genetik.de
unter “NGS-Panel“- “Humangenetik”.
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
* AARS (2.9 kb)
* AP3B2 (3.2 kb)
* ARX (1.7 kb)
* CACNA1H (7.1 kb)
* CDKL5 (3.1 kb)
* CHRNA4 (1.9 kb)
* CPA6 (1.3 kb)
* DEPDC5 (4.8 kb)
* EEF1A2 (1.4 kb)
* FASN (7.5 kb)
* GABBR2 (2.8 kb)
* GABRD (1.4 kb)
* GNAO1 (1.1 kb)
* GRIN2B (4.5 kb)
* HDAC4 (3.3 kb)
* KCNA2 (1.5 kb)
* KCNMA1 (3.7 kb)
* KCTD7 (0.9 kb)
* MECP2 (1.5 kb)
* NIPA2 (1.1 kb)
* PIGA (1.5 kb)
* PNPO (0.8 kb)
* PRICKLE2 (2.5 kb)
* RELN (10.4 kb)
* SCN1A (6.0 kb)
* SCN9A (5.9 kb)
* SLC1A2 (1.7 kb)
* SLC35A2 (1.3 kb)
* ST3GAL3 (1.3 kb)
* SYNGAP1 (4.0 kb)
* UBA5 (1.2 kb)
136
* ADGRV1 (18.9 kb)
* ARHGEF15 (2.5 kb)
* ATP1A2 (3.1 kb)
* CACNB4 (1.6 kb)
* CERS1 (1.1 kb)
* CHRNB2 (1.5 kb)
* CSTB (0.3 kb)
* DNM1 (2.6 kb)
* EFHC1 (1.9 kb)
* FGF12 (0.7 kb)
* GABRA1 (1.4 kb)
* GABRG2 (1.4 kb)
* GOSR2 (0.6 kb)
* GRIN2D (4.0 kb)
* IQSEC2 (4.5 kb)
* KCNB1 (2.6 kb)
* KCNQ2 (2.6 kb)
* LGI1 (1.7 kb)
* MEF2C (1.4 kb)
* NPRL2 (1.1 kb)
* PIK3AP1 (2.4 kb)
* POLG (3.7 kb)
* PRRT2 (1.0 kb)
* ROGDI (0.9 kb)
* SCN1B (0.7 kb)
* SIK1 (2.3 kb)
* SLC25A12 (2.0 kb)
* SLC6A1 (1.8 kb)
* STX1B (0.9 kb)
* SZT2 (10.1 kb)
* WWOX (1.2 kb)
* ALDH7A1 (1.6 kb)
* ARHGEF9 (1.5 kb)
* BRAT1 (2.5 kb)
* CAD (6.7 kb)
* CHD2 (5.5 kb)
* CLCN2 (2.7 kb)
* DCX (1.3 kb)
* DOCK7 (6.4 kb)
* ELP4 (1.6 kb)
* FOXG1 (1.5 kb)
* GABRB1 (1.4 kb)
* GAL (0.4 kb)
* GPHN (2.3 kb)
* GUF1 (2.0 kb)
* ITPA (0.6 kb)
* KCNC1 (1.8 kb)
* KCNQ3 (2.6 kb)
* LMNB2 (1.9 kb)
* NECAP1 (0.8 kb)
* NPRL3 (1.7 kb)
* PLCB1 (3.6 kb)
* PRDM8 (2.1 kb)
* RANBP2 (9.7 kb)
* RYR3 (14.6 kb)
* SCN2A (6.0 kb)
* SLC12A5 (3.4 kb)
* SLC25A22 (1.0 kb)
* SPTAN1 (7.4 kb)
* STXBP1 (1.8 kb)
* TBC1D24 (1.7 kb)
* ALG13 (3.4 kb)
* ARV1 (0.8 kb)
* CACNA1A (6.8 kb)
* CASR (3.3 kb)
* CHRNA2 (1.6 kb)
* CLCN4 (2.3 kb)
* DENND5A (3.9 kb)
* DYRK1A (2.3 kb)
* EPM2A (1.0 kb)
* FRRS1L (1.0 kb)
* GABRB3 (1.4 kb)
* GLUL (1.1 kb)
* GRIN2A (4.4 kb)
* HCN1 (2.7 kb)
* KCNA1 (1.5 kb)
* KCNH5 (3.0 kb)
* KCNT1 (3.7 kb)
* MBD5 (4.5 kb)
* NHLRC1 (1.2 kb)
* PCDH19 (3.4 kb)
* PNKP (1.6 kb)
* PRICKLE1 (2.5 kb)
* RANGAP1 (1.8 kb)
* SCARB2 (1.4 kb)
* SCN8A (5.9 kb)
* SLC13A5 (1.7 kb)
* SLC2A1 (1.5 kb)
* SRPX2 (1.4 kb)
* SYN1 (2.1 kb)
* TNK2 (3.3 kb)
12.6.1 Absence-Epilepsie
Basisdiagnostik
Absence-Epilepsie
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
CACNA1H, CLCN2, EFHC1, GABRA1, GABRB3, GABRG2, NIPA2, SLC2A1
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Juvenile Absence-Epilepsie
607631
G40.3
AD
Idiopathische, generalisierte Epilepsie mit Absencen
Juvenile Absence-Epilespie Typ 2
614847
607628
Kindliche Absence-Epilepsie
G40.3
611136
G40.3
607681
Kindliche Absence-Epilepsie Typ 5 (ECA5)
612269
Kindliche Absence-Epilepsie Typ 6 (ECA6)
* auch einzeln anforderbar
-
-
Kindliche Absence-Epilepsie 2 (ECA2)
Kindliche Absence-Epilepsie Typ 4 (ECA4)
G40.3
611942
Gen
OMIM-Gen
EFHC1
608815
AD
SLC2A1*, **
AD
CLCN2
NIPA2
-
G40.3
AD
GABRG2*
G40.3
AD
GABRB3
GABRA1
-
G40.3
AD
** Deletions-/Duplikationsanalyse
CACNA1H
CHRNA2, KCNQ2, KCNQ3, PRRT2, SCN2A, SCN8A
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei benigner familärer Epilepsie
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Benigne, familiäre, neonatale Krampfanfälle
(BFNS1)
121200
G40.3
AD
Benigne, familiäre, neonatale Krampfanfälle
(BFNS2)
121201
G40.3
Benigne, familiäre, infantile Krampfanfälle (BFIS3)
607745
Benigne, familiäre, infantile Krampfanfälle (BFIS2)
Benigne, familiäre, infantile Krampfanfälle (BFIS5)
* auch einzeln anforderbar
605751
617080
-
G40.3
G40.3
12.6.3 Epilepsien mit erhöhter Therapierelevanz
-
137160
137192
607904
Gen
OMIM-Gen
KCNQ2
602235
KCNQ3
602232
PRRT2
614386
SCN8A
600702
CHRNA2
AD
AD
SCN2A*
AD
118502
182390
“Core Genes“ sind fett gedruckt
Epilepsien mit erhöhter Therapierelevanz
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ALDH7A1, ALG13, KCNQ2, PNPO, PRRT2, SCN1A, SLC2A1
608146
137164
19,8 kb
AD
AD
600570
Basisdiagnostik
Benigne familiäre Epilepsie (neonatal, infantil)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
-
138140
“Core Genes“ sind fett gedruckt
12.6.2 Benigne familiäre Epilepsie (neonatal, infantil)
Benigne, familiäre, infantile Krampfanfälle
Humangenetik
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Absence-Epilepsie
15,9 kb
Basisdiagnostik
16,9 kb
137
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Epilepsien mit erhöhter Therapierelevanz
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
121200
G40.3
AD
Infantile Konvulsionen und Choreoathetose
602066
G40.3
AD
Pyridoxial-Phosphat-abhängige Epilepsie
610090
G40.8
AR
Dravet-Syndrom
Glucose-Transporter-Defekt Typ 1
Kohlenhydrat-deﬁzientes Glykoprotein-Syndrom
Typ 1s (CDG1s)
Pyridoxin-abhängige Epilepsie
* auch einzeln anforderbar
607208
G40.4
606777
G93.4
300884
E77.8
266100
G40.8
SLC2A1*, **
XL
ALG13
300776
PNPO
603287
PRRT2
ALDH7A1*
* auch einzeln anforderbar
OMIM-P
141500
602481
609634
ICD-10
G43.1
614386
107323
Basisdiagnostik
ATP1A2, CACNA1A, SCN1A
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei familiärer hemiplegischer Migräne
602235
138140
“Core Genes“ sind fett gedruckt
Familiäre hemiplegische Migräne
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erkrankung
182389
AD
KCNQ2
12.6.4 Familiäre hemiplegische Migräne (FHM)
FHM
Familiäre hemiplegische Migräne Typ 1
Familiäre hemiplegische Migräne Typ 2
Familiäre hemiplegische Migräne Typ 3
OMIM-Gen
SCN1A*, **
AR
** Deletions-/Duplikationsanalyse
Gen
AD
15,9 kb
Vererbung
Gen
OMIM-Gen
AD
AD
AD
CACNA1A*,**
ATP1A2*,**
SCN1A*,**
601011
182340
182389
** Deletions-/Duplikationsanalyse
“Core Genes“ sind fett gedruckt
13.6.5 Fiebergebundene Anfälle/Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen Plus (GEFS+)
Basisdiagnostik
Fiebergebundene Anfälle/
Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen Plus
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
CPA6, GABRD, GABRG2, SCN1A, SCN1B, SCN9A, STX1B
Erweiterte Diagnostik
17,6kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
CPA6, GABRD, GABRG2, SCN1A, SCN1B, SCN9A, STX1B | ADGRV1
138
36,5 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei fiebergebundenen Anfällen/generalisierter Epilepsie mit Fieberkrämpfen Plus
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Familiäre, ﬁebergebundene Anfälle Typ 11
614418
G40.3
AR
Gen
OMIM-Gen
CPA6
609562
AD
ADGRV1
G40.3
AD
SCN1B*
604403
G40.3
AD
SCN1A*, **
182389
GEFS+ - Generalisierte Epilepsie mit
Fieberkrämpfen plus Typ 3 (GEFSP3)
607681
G40.3
AD
GABRG2*
137164
GEFS+ - Generalisierte Epilepsie mit
Fieberkrämpfen plus Typ 5 (GEFSP5)
613060
G40.3
AD
GABRD
137163
GEFS+ - Generalisierte Epilepsie mit
Fieberkrämpfen plus Typ 7 (GEFSP7)
613863
G40.3
AD
SCN9A
603415
GEFS+ - Generalisierte Epilepsie mit
Fieberkrämpfen plus Typ 9 (GEFSP9)
616172
G40.3
-
STX1B
601485
GEFS+ - Generalisierte Epilepsie mit
Fieberkrämpfen plus Typ 1 (GEFSP1)
GEFS+ - Generalisierte Epilepsie mit
Fieberkrämpfen plus Typ 2 (GEFSP2)
* auch einzeln anforderbar
12.6.6 Fokale Epilepsien
604352
604233
G40.3
600235
“Core Genes“ sind fett gedruckt
** Deletions-/Duplikationsanalyse
Basisdiagnostik
Fokale Epilepsien
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, DEPDC5, ELP4, GRIN2A, KCNA1, KCNT1, LGI1
22,6 kb
Basisdiagnostik
Temporallappenepilepsie und Frontallappenepilepsie
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CPA6, GAL, KCNT1, LGI1, RELN
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei fokalen Epilepsien
602851
22,4 kb
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
AD
ELP4
Gen
OMIM-Gen
Episodische Ataxie Typ 1 (EA1)
160120
G11.8
AD
KCNA1
176260
Familiäre Temporallappenepilepsie Typ 5
614417
G40.09
AD
CPA6
609562
616436
-
AD
RELN
600514
NPRL2
607072
Benigne infantile Epilepsie mit temporalen Spikes
(BECTS)
Familiäre Temporallappenepilepsie Typ 1
Familiäre Temporallappenepilepsie Typ 8
Familiäre Temporallappenepilepsie Typ 7
Familiäre, fokale Epilepsie Typ 1
Familiäre, fokale Epilepsie Typ 2
Familiäre, fokale Epilepsie Typ 3
117100
600512
616461
LGI1
GAL
604364
G40.8
AD
DEPDC5
617118
-
AD
NPRL3
617116
Nächtliche Frontallappenepilepsie Typ 3
605375
Nächtliche Frontallappenepilepsie Typ 5
AD
AD
245570
Nächtliche Frontallappenepilepsie Typ 4
G40.8
-
Fokale Epilepsie und Sprachstörung (FESD)
Nächtliche Frontallappenepilepsie Typ 1
G40.0
-
AD
G40.8
AD
G40.8
610353
G40.8
615005
AD
E72.1
600513
G40.8
Humangenetik
Erkrankung
Familiäre ﬁebergebundene Anfälle Typ 4 (FEB4)
604619
137035
614191
600928
GRIN2A
138253
CHRNB2
118507
AD
CHRNA4
AD
CHRNA2
AD
606985
KCNT1
118504
118502
608167
“Core Genes“ sind fett gedruckt
139
12.6.7 Frühkindliche epileptische Enzephalopathien
Frühkindliche epileptische Enzephalopathie (EIEE) (1) Basisdiagnostik
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ARX, CDKL5, KCNQ2, PCDH19, SCN1A, SCN2A, STXBP1
Erweiterte Diagnostik
24,7 kb
Frühkindliche epileptische Enzephalopathie (EIEE) (2) Basisdiagnostik
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
DNM1, GABRA1, GABRB3, GNAO1, KCNA2, KCNT1, SCN8A, SLC12A5,
SLC13A5, UBA5, WWOX
25,0 kb
Frühkindliche epileptische Enzephalopathie (EIEE) (3) Basisdiagnostik
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
GRIN2B, HCN1, KCNB1, PIGA, PLCB1, PNKP, SLC35A2, SPTAN1
25,0 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
AARS, ALG13, AP3B2, ARHGEF9, ARV1, ARX, CACNA1A, CAD, CDKL5, CHD2, DCX, DENND5A, DNM1,
DOCK7, EEF1A2, FASN, FGF12, FOXG1, FRRS1L, GABBR2, GABRA1, GABRB1, GABRB3, GNAO1, GPHN,
GRIN2B, GRIN2D, GUF1, HCN1, ITPA, KCNA2, KCNB1, KCNQ2, KCNT1, MECP2, NECAP1, PCDH19, PIGA,
PLCB1, PNKP, POLG, RANGAP1, RYR3, SCN1A, SCN2A, SCN8A, SIK1, SLC12A5, SLC13A5, SLC1A2,
SLC25A12, SLC25A22, SLC35A2, SPTAN1, ST3GAL3, STXBP1, SYNGAP1, SZT2, TBC1D24, UBA5, WWOX
189,2 kb
140
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei frühkindlichen epileptischen Enzephalopathien (EIEE)
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Autosomal dominante, nicht-syndromale Intelligenzminderung
612621
G40.8
AD
EIEE1 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie,
Ohtahara-Syndrom
308350
EIEE1 - Proud-Syndrom
300004
Q87.8
EIEE3 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
609304
G40.3
EIEE5 - West-Syndrom
Gen
OMIM-Gen
SYNGAP1
603384
AD
FOXG1*, **
G40.8
XL
ARX*, **
300382
G40.8
XL
ARX*, **
300382
F84.2
XL
CDKL5*, **
G40.3
AD
STXBP1*
613477
G40.4
AD
-
G40.8
AD
EIEE8 - Hyperekplexie - Epilepsie
300607
G25.8
XL
XL
PCDH19*, **
EIEE10 - Mikrozephalie-Krampfanfälle-/
Entwicklungsverzögerung-Syndrom (MCSZ)
613402
G40.8
EIEE11 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie, Ohtahara-Syndrom
613721
EIEE12 - infantile maligne migrierende Partialepilepsie (MMPSE)
613454
EIEE1 - Partington-Syndrom
309510
EIEE2 - Atypisches Rett-Syndrom
300672
EIEE4 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie,
Ohtahara-Syndrom
612164
F84.2
XL
AR
ARX*, **
SLC25A22
SPTAN1
164874
300382
300203
609302
602926
182810
SCN1A*, **
182389
KCNQ2
602235
ARHGEF9
300429
AR
PNKP
605610
G40.3
AD
SCN2A*
182390
613722
G40.8
AR
PLCB1
607120
EIEE13 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
614558
G40.3
AD
SCN8A
600702
EIEE15 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
615006
G40.3
AR
AR
TBC1D24
ST3GAL3
606494
EIEE17 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
615473
G40.3
AD
GNAO1
139311
EIEE19 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
615744
300868
Q87.8
G40.3
AD
GABRA1
EIEE21 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
615833
G40.3
AR
EIEE23 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
615859
G40.8
EIEE25 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
615905
G40.4
EIEE6 - Dravet-Syndrom, SMEI
EIEE6 - Panayiotopoulos-Syndrom
EIEE7 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie,
Ohtahara-Syndrom
EIEE9 - Epilepsie mit mentaler Retardierung bei
Mädchen (Juberg-Hellmann-Syndrom)
EIEE14 - Infantile maligne migrierende Partialepilepsie (MMPSI)
EIEE16 - Infantile maligne migrierende Partialepilepsie
EIEE18 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
ohne Burst-Suppression
EIEE20 - Multiple kongenitale Anomalien-Hypotonie-Krampfanfälle-Syndrom Typ 2 (MCAHS2)
EIEE22 - Kongenitaler Defekt der Glycoproteinbiosynthese Typ 2m (CDG2M)
EIEE24 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE26 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE27 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE28 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
607208
613720
300088
614959
615338
615476
300896
615871
616056
616139
616211
G40.4
G40.3
G40.8
G40.3
G40.8
G40.8
E77.8
AD
AD
AD
AR
XL
KCNT1
SZT2
182389
300460
608167
613577
615463
137160
PIGA
311770
XL
SLC35A2
NECAP1
611623
AR
DOCK7
615730
-
SLC13A5
AD
GRIN2B
G40.3
AD
G40.3
AD
G40.3
AR
G40.3
SCN1A*, **
HCN1
Humangenetik
Erkrankung
Atypisches, kongenitales Rett-Syndrom
314375
602780
608305
KCNB1
600397
WWOX
605131
138252
141
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
EIEE30 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
616341
G40.3
AD
G40.3
AD
EIEE29 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE31 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE32 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE33 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE34 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE35 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE36 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE37 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE38 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE39 - Früninfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE40 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE41 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE42 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE43 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE44 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE45 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE46 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE47 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE48 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE49 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
EIEE50 - Frühinfantile epileptische Enzephalopathie
Epileptische Enzephalopathie
Epileptische Enzephalopathie
616346
616366
616409
616645
616647
300884
604574
617020
603667
617064
617105
G40.3
G40.3
G40.3
G25.8
G40.4
G40.3
XL
-
AR
617113
G40.3
AD
617153
G40.3
AD
G40.3
AD
617162
617166
-
-
G40.3
602959
ITPA
147520
604574
ALG13
ARV1
GUF1
SLC1A2
606726
300776
611647
603667
617064
600300
AD
CACNA1A*, **
AR
UBA5
610552
GRIN2D
602717
AD
GABRB3
GABRB1
601011
137192
137190
DENND5A
617278
G40.3
AD
CHD2
602119
-
GABBR2
607340
G40.3
G40.3
G40.3
G40.3
300067
Q04.3
615501
EEF1A2
SLC12A5
-
616457
-
602377
176262
601513
G40.3
615369
601065
FGF12
617276
617281
DNM1
KCNA2
SLC25A12
AR
AD
617132
605705
AR
-
Rett-Syndrom
AR
SIK1
-
-
Epileptische Enzephalopathie
*auch einzeln anforderbar
AR
-
617106
-
Mitochondriales DNA-Depletions-Syndrom 4A
(Alpers-Typ)
AD
OMIM-Gen
FRRS1L
G40.3
Lissenzephalie, X-chromosomal
AD
Gen
AARS
AR
-
Schwere frühe therapieresistente Epilepsie
AR
-
Epileptische Enzephalopathie
Epileptische Enzephalopathie
142
616339
-
G40.3
AR
AR
-
CAD
FASN
AD
RANGAP1
-
GPHN
POLG
-
XL
203700
G31.88
AR
312750
F84.2
XL
** Deletions-/Duplikationsanalyse
AP3B2
602166
114010
600212
602362
RYR3
180903
DCX
300121
MECP2*, **
300005
603930
174763
“Core Genes“ sind fett gedruckt
12.6.8 Generalisierte juvenile myoklonische Epilepsien
Juvenile myoklonische Epilepsien
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Basisdiagnostik
Progressive myoklonische Epilepsien
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Basisdiagnostik
CACNB4, CASR, CLCN2, EFHC1, GABRA1, GABRD, KCNMA1, SLC6A1, TBC1D24
Humangenetik
19,3 kb
CERS1, CSTB, EPM2A, GOSR2, KCNC1, KCTD7, LMNB2, NHLRC1, PRDM8, PRICKLE1, PRICKLE2, SCARB2
17,2 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei generalisierter juveniler myoklonischer Epilepsie
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Familiäre infantile myoklonische Epilepsie (FIME)
605021
G40.8
AR
Epilepsie mit myoklonisch-atonischen Anfällen (MAE)
Generalisierte Epilepsie mit paroxysmaler Dyskinesie (GEPD)
Idiopathische, generalisierte Epilepsie Typ 8
Juvenile myoklonische Epilepsie Typ 1 (EJM1)
Juvenile myoklonische Epilepsie Typ 5 (EJM5)
616421
609446
612899
254770
611136
G40.4
G40.3
G40.3
G40.3
G40.3
AD
601199
AD
GABRA1
137160
AD
GABRD
AD
Juvenile myoklonische Epilepsie Typ 8 (EJM8)
607628
G40.3
AD
Progressive myoklonische Epilepsie Typ 1A
(PME1A) (Unverricht and Lundborg)
254800
G40.3
613577
CASR
AD
AD
G40.3
G40.3
137165
600150
607682
613060
TBC1D24
OMIM-Gen
KCNMA1
AD
Juvenile myoklonische Epilepsie Typ 6 (EJM6)
Juvenile myoklonische Epilepsie Typ 7 (EJM7)
Gen
SLC6A1
AR
EFHC1
608815
CACNB4
601949
CLCN2
600570
CSTB
137163
601145
612437
G40.3
AR
PRICKLE1
608500
254780
G40.3
AR
EPM2A
607566
Progressive myoklonische Epilepsie Typ 2B (PME2B;
Lafora)
254780
G40.3
AR
NHLRC1
608072
Progressive myoklonische Epilepsie Typ 3 mit oder
ohne intrazelluläre Einschlüsse (PME3)
611726
G40.3
AR
KCTD7
611725
Progressive myoklonische Epilepsie Typ 4 mit oder
ohne Nierenversagen (PME4)
254900
G40.3
AR
SCARB2
602257
Progressive myoklonische Epilepsie Typ 5 (PME5)
Progressive myoklonische Epilepsie Typ 6 (PME6)
613832
G40.3
AD
PRICKLE2
608501
Progressive myoklonische Epilepsie Typ 7 (PME7)
614018
616187
G40.3
AD
KCNC1
176258
G40.3
AR
Progressive myoklonische Epilepsie Typ 1B
(PME1B) (Unverricht und Lundborg)
Progressive myoklonische Epilepsie Typ 2A
(PME2A; Lafora)
Progressive myoklonische Epilepsie Typ 8 (PME8)
Progressive myoklonische Epilepsie Typ 9 (PME9)
Progressive myoklonische Epilepsie Typ 10 (PME10)
616230
616540
616640
G40.3
G40.3
G40.3
AR
AR
AR
GOSR2
604027
CERS1
606919
PRDM8
616639
LMNB2
150341
“Core Genes“ sind fett gedruckt
143
13. Nierenerkrankungen
Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. med. Sandra Wilson
Genetische Ursachen angeborener Nierenerkrankungen sind vielfältig, mit verschiedensten Krankheitsbildern mit sehr großer klinischer und auch genetischer Heterogenität. Die molekulargenetische Diagnostik
zur Diagnosefindung oder Bestätigung ist oft entscheidend für die Beratung betroffener Familien und zum
Teil auch für die Therapie der Patienten. Mittels Next Generation Sequencing (NGS) können viele mit angeborenen Nierenerkrankungen assoziierte Gene auf einmal untersucht werden (Gen-Panel Diagnostik).
Dies ist besonders bei klinisch schwer abzugrenzenden Phänotypen, aber auch bei großer intrafamiliärer
Variabilität der Ausprägung von Fehlbildungen von großem Vorteil.
Je nach Phänotyp und familiärer Vorgeschichte, ist bei klinischem Verdacht auf angeborene Fehlbildungen
der Nieren und ableitenden Harnwege (congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT)
eventuell eine Eingrenzung auf isolierte Fehlbildungen der ableitenden Harnwege oder auf isolierte Nierenagenesie oder Hypoplasie möglich. Mit diesen Phänotypen sind jeweils ca. 20 Gene assoziiert. Eine weitere
klinisch abgrenzbare Untergruppe von CAKUT ist die Renale tubuläre Dysgenesie, bei der es sich um eine
schwere seltene fetale Störung mit fehlenden oder ungenügend entwickelten proximalen Nierentubuli handelt, mit der aktuell 4 Gene assoziiert werden. Bei größerer intrafamiliärer Variabilität der Ausprägung der
Symptomatik kann in vielen Fällen allerdings keine eindeutige phänotypische Zuordnung getroffen werden,
und es kommen dann die bereits mehr als 50 Gene in Frage, die mit zum Teil sehr variablen CAKUT-Phänotypen assoziiert sind. Bei den Polyzystischen Nierenerkrankungen unterscheidet man die oft mildere autosomal-dominant erbliche polyzystische Nierenerkrankung, die meist erst im Erwachsenenalter
symptomatisch wird, von der oft sehr schweren, meist bereits vorgeburtlich manifestierenden autosomalrezessiven polyzystischen Nierenerkrankung. Phänotypische Überlappungen sind jedoch beschrieben,
ebenso existieren Hinweise auf eine oligogene Vererbung. Bei der Gruppe der Nephronophthisen (NPHP)
handelt es sich um autosomal-rezessiv vererbte zystische Nierenerkrankungen, die für 6-10% des terminalen Nierenversagens bei Kindern verantwortlich gemacht werden. Die NPHP weist eine große GenlocusHeterogenität auf. Bisher konnten Mutationen in mehr als 20 Genen bei NPHP identifiziert werden. Beim
Nephrotischen Syndrom (NS) kommt es durch eine Dysfunktion des glomerulären Filters zu einem exzessiven Verlust von Plasmaproteinen (Proteinurie) sowie einer Hypalbuminämie. Eine der häufigsten Ursachen
des NS ist die fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS). 58% der Patienten mit einem steroid-resistenten
NS (SRNS) zeigen einen raschen Verlust der Nierenfunktion bis hin zum Nierenversagen. Retrospektive Studien an Patienten mit genetisch und nicht-genetisch bedingtem steroid-resistenten NS (SRNS) konnten belegen, dass Betroffene mit genetisch bedingter Erkrankung nicht durch eine intensivierte Immunsuppression
in (Voll-) Remission zu bringen sind, d.h. die molekulargenetische Untersuchung ist wichtig für die Therapie-Planung der Patienten. Bisher sind bereits mehr als 20 verschiedene Gene bekannt, die mit NS bzw.
FSGS assoziiert sind. Beim Alport-Syndrom handelt es sich um eine progressive hereditäre Nephropathie.
Klinische Zeichen sind zunächst Proteinurie und Hämaturie, im weiteren Verlauf entwickeln die Patienten
ein terminales Nierenversagen (end stage renal disease, ESRD). Zusätzlich werden extrarenale Manifestationen wie Innenohr- Schwerhörigkeit und Augenveränderungen (Lenticonus anterior) beobachtet. Abhängig
vom ursächlichen Gen werden ein X-chromosomaler, ein autosomal-rezessiver und ein autosomal-dominanter Erbgang unterschieden. Bei der Hyperoxalurie handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte
Stoffwechselkrankheit, die bereits im Säuglings- oder Kleinkindalter durch Oxalatablagerung zu einer chronischen Niereninsuffizienz und/oder zu Urolithiasis begleitet von Fieber, Hämaturie und Nierenkoliken und,
bei vollständigem Verschluss der Harnwege, zu akutem Nierenversagen führt. Als ursächlich sind Mutationen in drei verschiedenen Genen beschrieben.
Aufgrund der großen klinischen und auch genetischen Heterogenität erblicher Nierenerkrankungen kann
eine molekulargenetische Abklärung mittels NGS die exakte Zuordnung erleichtern, zur Identifikation modifizierender genetischer Faktoren beitragen und die Therapie und damit die Prognose der betroffenen Patienten verbessern.
Literatur
Wolf, Curr Opin Pediatr 27:201 (2015) / Hwang et al, Kidney Int 85:1429 (2014) / Humbert et al, Am J Hum Genet Feb
94:288 (2014) / Rodriguez, Fetal Pediatr Pathol 33:293 (2014) / Vivante et al, Pediatr Nephrol 29:695 (2014) / Bergmann
et al, J AM Soc Nephrol 22:2047 (2011) / Saisawat et al, Kidney Int 81:196 (2011)
144
Humangenetik
Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei Nierenerkrankungen. Die einzelnen Subpanels sind farblich voneinander abgegrenzt, "Core Genes" sind fett
gedruckt.
145
Genliste Nierenerkrankungen
Individuell konﬁgurierbare MGPS
Für bestimmte Indikationsgruppen bieten wir die Möglichkeit einer individuellen Panelkonfiguration.
Nutzen Sie hierfür den “Panelkonfigurator“auf unserer Homepage www.medizinische-genetik.de
unter “NGS-Panel“- “Humangenetik”.
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
* ACE (3,9 kb)
* ACTG2 (1,1 kb)
* AHI1 (3,6 kb)
* APOL1 (1,2 kb)
* BMP4 (1,2 kb)
* CDC5L (2,4 kb)
* CFH (3,7 kb)
* COL4A4 (5,0 kb)
* CRB2 (3,9 kb)
* DSTYK (2,8 kb)
* EYA1 (1,8 kb)
* FRAS1 (12,0 kb)
* GDNF (0,6 kb)
* GRHPR (1,0 kb)
* HPSE2 (1,8 kb)
* IQCB1 (1,8 kb)
* KANK1 (4,1 kb)
* LMX1B (1,2 kb)
* MYO1E (3,3 kb)
* NPHP3 (4,0 kb)
* OFD1 (3,0 kb)
* PKD1 (12,9 kb)
* PTPRO (3,6 kb)
* RPGRIP1L (3,9 kb)
* SIX1 (0,8 kb)
* SMARCAL1 (2,9 kb)
* TMEM67 (3,0 kb)
* UMOD (2,0 kb)
* WNT4 (1,0 kb)
* ZNF423 (3,8 kb)
146
* ACTA2 (1,1 kb)
* AGT(1,4 kb)
* ANKS6 (2,6 kb)
* ARHGAP24 (2,2 kb)
* BMP7 (1,3 kb)
* CEP164 (4,4 kb)
* CHD1L (2,7 kb)
* COL4A5 (6,6 kb)
* CUBN (10,9 kb)
* EMP2 (0,5 kb)
* FGF20 (0,6 kb)
* FREM1 (6,5 kb)
* GLA (1,3 kb)
* GRIP1 (3,2 kb)
* IFT172 (5,2 kb)
* ITGA3 (3,1 kb)
* KANK2 (2,5 kb)
* LRIG2 (3,2 kb)
* NEIL1 (1,2 kb)
* NPHP4 (4,3 kb)
* PAX2 (1,2 kb)
* PKD2 (2,9 kb)
* REN (1,2 kb)
* SALL1 (4,0 kb)
* SIX2 (0,9 kb)
* SOX17 (1,2 kb)
* TRAP1 (2,1 kb)
* UPK2 (0,5 kb)
* WT1 (1,5 kb)
* ACTN4 (2,7 kb)
* AGTR1 (1,2 kb)
* ANLN (3,4 kb)
* ARHGDIA (0,6 kb)
* CC2D2A (4,9 kb)
* CEP290 (7,4 kb)
* CHRM3 (1,8 kb)
* COQ2 (1,3 kb)
* DACH1 (2,1 kb)
* ETV4 (1,4 kb)
* FOXC1 (1,6 kb)
* FREM2 (9,5 kb)
* GLIS2 (1,6 kb)
* HNF1B (1,7 kb)
* INF2 (3,7 kb)
* ITGA8 (3,2 kb)
* KANK4 (3,0 kb)
* MUC1 (1,4 kb)
* NEK8 (2,1 kb)
* NPHS1 (3,7 kb)
* PAX8 (1,3 kb)
* PKHD1 (12,2 kb)
* RET (3,3 kb)
* SCARB2 (1,4 kb)
* SIX5 (2,2 kb)
* TMEM216 (0,4 kb)
* TRPC6 (2,8 kb)
* UPK3A (0,9 kb)
* XPNPEP3 (1,5 kb)
* ADCK4 (1,6 kb)
* AGXT (1,2 kb)
* ANOS1 (2,0 kb)
* BICC1 (2,9 kb)
* CD2AP (1,9 kb)
* CEP83 (2,1 kb)
* COL4A3 (5,0 kb)
* COQ6 (1,4 kb)
* DGKE (1,7 kb)
* ETV5 (1,5 kb)
* FOXC2 (1,5 kb)
* GATA3 (1,3 kb)
* GREM1 (0,5 kb)
* HOGA1 (1,0 kb)
* INVS (3,2 kb)
* ITGB4 (5,3 kb)
* LAMB2 (5,4 kb)
* MYH9 (5,9 kb)
* NPHP1 (2,2 kb)
* NPHS2 (1,1 kb)
* PDSS2 (1,2 kb)
* PLCE1 (6,9 kb)
* ROBO2 (4,1 kb)
* SDCCAG8 (2,1 kb)
* SLC41A1 (1,5 kb)
* TMEM237 (1,2 kb)
* TTC21B (3,9 kb)
* WDR19 (4,0 kb)
* ZIC3 (1,4 kb)
13.1 Alport-Syndrom
Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. med. Sandra Wilson
Humangenetik
Beim Alport-Syndrom handelt es sich um eine progressive hereditäre Nephropathie. Klinische Zeichen sind
zunächst Proteinurie und Hämaturie, im weiteren Verlauf entwickeln die Patienten ein terminales Nierenversagen (ESRD). Zusätzlich werden extrarenale Manifestationen, wie Innenohr-Schwerhörigkeit und Augenveränderungen (Lenticonus anterior) beobachtet. Ursache sind vor allem Veränderungen im Typ
IV-Kollagen, die zu strukturellen Defekten in der glomerulären Basalmembran führen (COL4A3, COL4A4,
COL4A5). Abhängig vom ursächlichen Gen werden ein X-chromosomaler, ein autosomal-rezessiver und
ein autosomal-dominanter Erbgang unterschieden. Typ IV-Kollagen besteht aus sechs homologen alphaKetten, codiert durch die Gene COL4A1-COL4A6. Jede alpha-Kette enthält eine Kollagen-Domäne, einen
Kollagenschwanz und zwei nicht-kollagene Domänen (NC1/NC2). Durch die Aminosäure Glycin an jeder 3.
Position bildet der Kollagenschwanz eine Triple-Helix-Struktur aus.
Mutationen im MYH9-Gen verursachen teilweise überlappende Phänotypen zum Alport-Syndrom, u.a. das
Fechtner-Syndrom, welches durch Makro-Thrombozytopenie, ggf. Glomerulonephritis, Schwerhörigkeit
und Katarakt gekennzeichnet ist.
Die Häufigkeit für alle Formen des Alport-Syndroms liegt bei ca. 1:5.000, der X-chromosomale Erbgang ist
mit 85% am häufigsten. Bei autosomal-dominantem Erbgang ist der Verlauf oft milder mit späterer ESRD.
Etwa 15% der Fälle werden durch Neumutationen verursacht. Inframe- oder Missense-Mutationen sind
mit mildem Verlauf und spätem Beginn der ESRD assoziiert, Frameshift-, Nonsense- und große Rearrangement-Mutationen führen zu schwerem Verlauf mit früher ESRD. Mutationen in der Triple-Helix des Kollagenschwanzes führen zur Abknickung oder verändertem dreidimensionalen Aufbau der Helix bzw.
Verkürzung des Genproduktes.
Die Heterozygotenfrequenz für den autosomal-rezessiven Erbgang liegt bei unter 1:120. Die Dünne Basalmembran Nephropathie (thin basement membrane nephropathy, TBMN) ist phänotypisch nicht vom Anlageträger für ein autosomal-rezessives Alport-Syndrom zu unterscheiden. Einige Patienten mit Familiärer
Benigner Hämaturie (FBH) tragen eine heterozygote Mutation in COL4A3 bzw. COL4A4. Kinder von Eltern
mit FBH und jeweils einer heterozygoten Mutation in COL4A3 können ein Alport-Syndrom entwickeln.
Daher gilt die FBH als Heterozygotie für die autosomal-rezessive Form des Alport-Syndroms. Anlageträgerinnen der X-chromosomalen Form können eine Hämaturie und eine geringe Proteinurie und selten später
eine ESRD zeigen.
Literatur
Mencarelli et al, J Med Genet 52:163 (2015) / Rosado et al, Kidney Blood Press Res 40:435 (2015) / Hertz et al, Eur J Hum
Genet 23:e1 (2014) / Pierides et al, Hippokratia 17:207 (2013) / Savige et al, J Am Soc Nephrol 24:364 (2013) / Hou et al,
Am J Nephrol 27:538 (2007) / Hudson et al, N Engl J Med 348:2543 (2003)
Basisdiagnostik
Alport-Syndrom
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
COL4A3, COL4A4, COL4A5, MYH9
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Alport-Syndrom
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Alport-Syndrom, autosomal rezessiv
203780
Q87.8
AR
Alport-Syndrom, autosomal dominant
Alport-Syndrom, autosomal rezessiv
Alport-Syndrom, X-linked
Alport-Syndrom Phänotyp
* auch einzeln anforderbar
104200
203780
301050
-
Q87.8
Q87.8
Q87.8
Q87.8
** Deletions-/Duplikationsanalyse
21,0 kb
Gen
OMIM-Gen
COL4A3*, **
120070
AD
COL4A3*, **
AR
COL4A4*, **
X-linked
AD
COL4A5*, **
MYH9*, **
120070
120131
303630
160775
“Core Genes“ sind fett gedruckt
147
13.2 Angeborene Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)
Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. med. Sandra Wilson
Angeborene Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege (congenital anomalies of the kidney and
urinary tract, CAKUT) werden bei ca. 3-6:1.000 Neugeborene beobachtet und sind die Hauptursache für
chronisches Nierenversagen im Kindesalter. Das phänotypische Spektrum von CAKUT reicht von vesikoureteralem Reflux bis hin zur Nierenagenesie. CAKUT wird sowohl isoliert beobachtet als auch in Zusammenhang mit komplexen Fehlbildungssyndromen. Bisher sind bereits mehr als 40 Gene bekannt, die mit
CAKUT assoziiert sind.
Entsprechend der klinischen Symptomatik ist in einigen Fällen die Anforderung eines entsprechenden Subpanels sinnvoll:
- Fehlbildungen der ableitenden Harnwege
- Nierenagenesie/Hypoplasie
- Renal tubuläre Dysgenesie
Literatur
Bergmann et al, J AM Soc Nephrol 22:2047 (2011) / Saisawat et al, Kidney Int 81:196 (2011)
Individuell konﬁgurierbare MGPS
CAKUT
Für bestimmte Indikationsgruppen bieten wir die Möglichkeit einer individuellen Panelkonfiguration.
Nutzen Sie hierfür den “Panelkonfigurator“auf unserer Homepage www.medizinische-genetik.de
unter “NGS-Panel“- “Humangenetik”.
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
* ACE (3,9 kb)
* AGTR1 (1,2 kb)
* BMP7 (1,3 kb)
* DACH1 (2,1 kb)
* EYA1 (1,8 kb)
* FRAS1 (12,0 kb)
* GDNF (0,6 kb)
* HPSE2 (1,8 kb)
* MUC1 (1,4 kb)
* RET (3,3 kb)
* SIX2 (0,9 kb)
* UMOD (2,0 kb)
* WT1 (1,5 kb)
148
* ACTA2 (1,1 kb)
* ANOS1 (2,0 kb)
* CDC5L (2,4 kb)
* DSTYK (2,8 kb)
* FGF20 (0,6 kb)
* FREM1 (6,5 kb)
* GREM1 (0,5 kb)
* ITGA3 (3,1 kb)
* PAX2 (1,2 kb)
* ROBO2 (4,1 kb)
* SIX5 (2,2 kb)
* UPK2 (0,5 kb)
* ZIC3 (1,4 kb)
* ACTG2 (1,1 kb)
* BICC1 (2,9 kb)
* CHD1L (2,7 kb)
* ETV4 (1,4 kb)
* FOXC1 (1,6 kb)
* FREM2 (9,5 kb)
* GRIP1 (3,2 kb)
* ITGA8 (3,2 kb)
* PAX8 (1,3 kb)
* SALL1 (4,0 kb)
* SOX17 (1,2 kb)
* UPK3A (0,9 kb)
* AGT(1,4 kb)
* BMP4 (1,2 kb)
* CHRM3 (1,8 kb)
* ETV5 (1,5 kb)
* FOXC2 (1,5 kb)
* GATA3 (1,3 kb)
* HNF1B (1,7 kb)
* LRIG2 (3,2 kb)
* REN (1,2 kb)
* SIX1 (0,8 kb)
* TRAP1 (2,1 kb)
* WNT4 (1,0 kb)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Branchio-oto-renales Syndrom Typ 2
610896
Q87.8
AD
Branchio-oto-renales Syndrom Typ 1
Branchio-oto-renales Syndrom Typ 3
CAKUT / VACTERL Assoziation, X-linked
Denys-Drash Syndrom
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege
113650
608389
Q87.8
Q87.8
-
Q63.9
AD
AD
-
Q63.9
AD
191830
Q63.9
AR
-
Q63.9
600963
ZIC3
300265
BMP4
112262
SIX1*
X-linked
139720
SIX5*
AD
Q63.9
Q63.9
OMIM-Gen
EYA1*, **
314390
194080
Gen
AD
AD
Q63.9
AD
Q63.9
AR
WT1*, **
601653
601205
607102
CHD1L
613039
ITGA8
604063
HNF1B*, **
PAX2
189907
167409
AR
RET*, **
164761
Q87.8
AD
EYA1*, **
601653
-
Q63.9
AR
TRAP1
606219
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege /
Fraser-Syndrom
219000
Q63.9
AR
FRAS1
607830
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege /
Fraser-Syndrom
219000
Q63.9
AR
FREM2
608945
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege /
Manitoba-okulo-tricho-anales Syndrom /BNAR
248450
Q63.9
AR
FREM1
608944
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege /
Prune-Belly Syndrom
-
Q79.4
AD
ACTA2*
102620
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege /
Prune-Belly Syndrom
100100
Q79.4
AR
CHRM3*
118494
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege /
Townes-Brocks Syndrom
107480
Q87.8
AD
SALL1
602218
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege /
Urofacial syndrome Typ 2
615112
Q63.9
AR
LRIG2*
608869
Frasier Syndrom
136680
Q63.9
AD
WT1*, **
607102
Hypoparathyroidisum, sensorineurale Schwerhörigkeit und renale Dysplasie
146255
Q63.9
AD
GATA3
131320
614748
Q63.9
AR
ITGA3
605025
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und
ableitenden Harnwege (CAKUT)
-
Q63.9
AD
BMP4
112262
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und
ableitenden Harnwege (CAKUT)
-
Q63.9
AD
BMP7
112267
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)
-
Q63.9
AD
CDC5L
602868
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)
-
Q63.9
AD
CHD1L
613039
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege
191830
Q63.9
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege /
Branchio-oto-renales Syndrom Typ 1
113650
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege /
Urofaziales Syndrom Typ 1
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege /
CAKUT und/oder VACTERL Phänotyp
Hyperuricämische Nephropathie,
familiär juvenil Typ 2
Interstitielle Lungenerkrankung, Nephrotisches
Syndrom und Epidermolysis bullosa, kongenital
236730
613092
Q63.8
AD
HPSE2*
REN
Humangenetik
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei CAKUT
613469
179820
149
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
AR
DACH1
Gen
OMIM-Gen
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)
610805
Q79.4
AD
DSTYK
612666
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)
-
Q63.9
-
ETV4
600711
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)
-
Q63.9
-
ETV5
601600
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)
-
Q63.9
-
GDNF**
600837
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)
-
Q63.9
AR
GREM1
603054
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)
139720
Q63.9
AD
HNF1B*, **
189907
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)
-
Q63.9
X-linked
ANOS1*, **
300836
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)
-
Q63.9
-
PAX8
167415
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)
-
Q63.9
AD
SIX2
604994
-
Q63.9
-
UPK2
611558
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)
610805
Q63.9
AD
DSTYK
612666
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)
146255
Q63.9
AD
GATA3
131320
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT) / Axenfeld-Rieger
Syndrom Typ 3
602482
Q13.8
AD
FOXC1*, **
601090
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT) / Fraser-Syndrom
219000
Q87.0
AR
FRAS1
607830
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT) / Fraser-Syndrom
219000
Q87.0
AR
FREM2
608945
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT) / Fraser-Syndrom
604597
Q63.9
AR
GRIP1
604597
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT) / Lymphödem-Distichiasis mit Nierenfehlbildung und Diabetes
mellitus
153400
Q82.0
AD
FOXC2**
602402
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT) /
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
191830
Q63.9
AR
RET*, **
164761
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT) / VACTERL Assoziation, X-linked
314390
Q63.9
X-linked
ZIC3
300265
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT); Fokal segmentale
Glomerulosklerose Typ 7
616002
Q63.9
AD
PAX2
167409
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT); Papillorenales Syndrom
120330
Q63.9
AD
PAX2
167409
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)
150
-
Q79.4
603803
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
AD
PAX2
Gen
OMIM-Gen
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT); Vesicoureteraler
Reﬂux Typ 2
610878
Q63.9
AD
ROBO2
602431
613674
Q63.9
AD
SOX17
610928
Manitoba-okulo-tricho-anales Syndrom / Biﬁde
Nase, anorektale und renale Fehlbildungen -BNAR
248450
Q87.8
AR
FREM1
608944
Medullär-zystische Nierenerkrankung Type 1
174000
AD
WT1*, **
607102
AD
WT1*, **
607102
FGF20
605558
AD
UPK3A
611559
AR
GREM1
603054
PAX2
167409
SIX2
604994
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT); Vesicoureteraler
Reﬂux Typ 3
Meacham-Syndrom
191830
608978
Q63.9
Q63.9
Q63.9
AD
Q63.9
X-linked
Nephrotisches Syndrom, isoliert - NPHS4
256370
Q63.9
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
615721
Q63.9
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
-
Nierenagenesie / Hypoplasie Phänotyp
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
-
191830
-
Q63.9
Q63.9
Q63.9
AR
AR
AD
-
Q63.9
-
Q63.9
AD
-
-
Q63.9
Q63.9
AD
-
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp /
Fraser-Syndrom
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
139720
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
-
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp - CAKUT
und/oder VACTERL Phänotyp
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp / BNAR
MUC1
ANOS1*, **
ITGA8
BMP4
167409
158340
300836
604063
112262
AD
HNF1B*, **
AR
RET*, **
AR
TRAP1
Q63.9
AR
FREM1
608944
Q63.9
Q63.9
FREM2
164761
606219
608945
219000
219000
Q63.9
AR
FRAS1
607830
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp /
SERKAL syndrome
611812
Q63.9
AR
WNT4
603490
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp /
Townes-Brocks Syndrom
107480
Q87.8
AD
SALL1
602218
-
Q63.9
AR
TRAP1
606219
Nierenagenesie/Hypoplasie Typ 1
610805
DSTYK
612666
Prune-Belly-Syndrom
100100
AR
CHRM3*
118494
Renale tubuläre Dysgenesie
267430
AR
AGTR1
106165
AR
ACE
Prune-Belly-Syndrom
Renale tubuläre Dysgenesie
Q63.9
AR
189907
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp /
Fraser Syndrom
Nierenagenesie/Hypoplasie Phänotyp
und/oder VACTERL Phänotyp
Q63.9
AD
-
Q79.4
AD
267430
Q63.8
AR
Q79.4
Q63.8
Renale-zystische Dysplasie, Suszeptibilität
601331
Q63.8
AD
Renale tubuläre Dysgenesie
267430
Q63.8
AR
Renale tubuläre Dysgenesie
Renale tubuläre Dysgenesie
Renale tubuläre Dysgenesie
267430
267430
267430
Q63.8
Q63.8
Q63.8
AR
AR
ACTA2*
AGT
102620
106150
BICC1
614295
REN
179820
AGT
AGTR1
Humangenetik
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT); Renales Kolombom
Syndrom
106180
106150
106165
151
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Townes-Brocks Syndrom
107480
Q87.8
AD
SERKAL-Syndrom
611812
UMOD-assoziierte Nierenerkrankung
602218
603490
UMOD*
191845
615112
Q63.9
AR
LRIG2*
608869
236730
Q63.9
Q63.9
AR
AR
Vesicoureteraler Reﬂux Typ 2
610878
Q63.9
AD
Viscerale Myopathie / Prune-Belly Syndrom
155310
Q79.4
AD
Wilms-Tumor, isoliert
SALL1
AD
Urofaziales Syndrom Typ 1
* auch einzeln anforderbar
OMIM-Gen
WNT4
Q63.9
615112
Vesicoureteraler Reﬂux Typ 3
Gen
AR
-
Urofaziales Syndrom Typ 2
Urofaziales Syndrom Typ 2
Q63.9
613674
194070
Q63.9
Q63.9
** Deletions-/Duplikationsanalyse
AD
AD
13.2.1 Fehlbildungen der ableitenden Harnwege
Basisdiagnostik
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
LRIG2*
HPSE2*
608869
613469
ROBO2
602431
ACTG2
102545
SOX17
WT1*, **
610928
607102
“Core Genes“ sind fett gedruckt
Erweiterte Diagnostik
ACTA2, ACTG2, BMP4, CHD1L, CHRM3, DSTYK, GATA3, HNF1B, ITGA8,
PAX2, ROBO2, SOX17
24,6 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ACTA2, ACTG2, BMP4, CHD1L, CHRM3, DSTYK, GATA3, HNF1B, ITGA8, PAX2, ROBO2, SOX17 | BMP7,
DACH1, EYA1, FRAS1, FREM1, FREM2, HPSE2, LRIG2, RET, SALL1, TRAP1
72,3 kb
13.2.2 Nierenagenesie/Hypoplasie
Basisdiagnostik
Nierenagenesie/Hypoplasie
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erweiterte Diagnostik
BMP4, CDC5L, DSTYK, FGF20, HNF1B, ITGA8, PAX2, RET, SALL1, SIX2,
TRAP1, UPK3A
24,3 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
BMP4, CDC5L, DSTYK, FGF20, HNF1B, ITGA8, PAX2, RET, SALL1, SIX2, TRAP1, UPK3A| ANOS1, FRAS1,
FREM1, FREM2, GREM1, WNT4
56,0 kb
152
13.2.3 Renale tubuläre Dysgenesie
Renale tubuläre Dysgenesie
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ACE, AGT, AGTR1, REN
Basisdiagnostik
7,8 kb
Humangenetik
13.3 Nephronophthise (NPHP)
Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. med. Sandra Wilson
Bei NPHP handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte zystische Nierenerkrankung, die für 6-10%
des terminalen Nierenversagens bei Kindern verantwortlich gemacht wird und damit ursächlich für ca. 10%
der Nierentransplantationen im Kindesalter ist. Zusätzlich werden bei 10-15% der Patienten extrarenale
Manifestationen, wie z.B. Retinitis Pigmentosa (Senior-Løken-Syndrom), okulomotorische Apraxie Typ
Cogan (Cogan-Syndrom) sowie Sehnervkolobome und Kleinhirnwurmaplasie (Joubert-Syndrom) beobachtet. Die Häufigkeit für NPHP wird mit ca. 1:100.000 angegeben.
Bei der NPHP sind immer beide Nieren in den Krankheitsprozess involviert. Makroskopisch fällt bei normal
großen oder nur geringfügig verkleinerten Nieren oberflächlich eine feine Granulierung auf. Im Bereich der
Rinden-Mark-Grenze bilden sich fünf bis mehr als 50 Zysten aus, die einen Durchmesser zwischen fünf und
15 mm einnehmen können. Lichtmikroskopisch werden im frühen Stadium der NPHP die charakteristischen
Veränderungen einer stark verdickten tubulären Basalmembran sowie einer lymphohistiozytären, peritubulären Infiltration festgestellt, die später in eine diffus sklerosierende, tubulointerstitielle Nephropathie
münden. Elektronenmikroskopisch können Verdickungen, Aufsplitterungen und Fältelungen mit Fibroblasteneinlagerung festgestellt werden.
NPHP zählt zu den sogenannten Ziliopathien und weist eine große Genlocus-Heterogenität auf. Bisher
konnten Mutationen in 25 Genen in Assoziation mit NPHP identifiziert werden. Bei ca. 85% der Patienten
mit NPHP kann eine homozygote Deletion des NPHP1-Gens nachgewiesen werden.
Literatur
Chaki et al, Kidney Int 80:1239 (2011) / Hoefele et al, Der Nephrologe 2:372 (2007) / Hildebrandt et al, Pediatr Nephrol
16:168 (2001) / Hildebrandt et al, Kidney 51:261 (1997)
Basisdiagnostik
Nephronophthise (NPHP)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
CEP290, GLIS2, INVS, IQCB1, NPHP1, NPHP3, NPHP4
Erweiterte Diagnostik
24,5 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
CEP290, GLIS2, INVS, IQCB1, NPHP1, NPHP3, NPHP4 | AHI1, ANKS6, ATXN10, CC2D2A, CEP164, CEP83,
DCDC2, IFT172, MAPKBP1, NEK8, PAX2, RPGRIP1L, SDCCAG8, SLC41A1, TMEM216, TMEM237,
TMEM67, TTC21B, WDR19, XPNPEP3, ZNF423
83,4 kb
153
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Nephronophthise
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Joubert-Syndrom Typ 14
614424
Q04.3
AR
Joubert-Syndrom Typ 2
608091
Nephronophthise Phänotyp
-
Q61.5
-
Q61.5
Nephronophthise Phänotyp /
Joubert-Syndrom Typ 9
612285
Q04.3
Nephronophthise Typ 2, infantil
602088
Nephronophthise Phänotyp
616002
Nephronophthise Phänotyp /
Joubert-Syndrom Typ 3
608629
Nephronophthise Phänotyp
Nephronophthise Typ 1
256100
TMEM237
614423
AR
ATXN10
AD
Q04.3
AR
Q61.5
OMIM-Gen
TMEM216
Q60.4
Q61.5
Gen
AR
PAX2
167409
AR
CC2D2A
612013
AR
NPHP1*, **
607100
608002
AR
AHI1
INVS
Q61.5
AR
NPHP3
Nephronophthise Typ 5
-
Q61.5
AR
IQCB1
Q61.5
611150
SLC41A1
604387
606966
613277
AR
Nephronophthise Typ 3
Nephronophthise Typ 4
AR
NPHP4
610801
608894
243305
607215
609237
-
Q61.5
AR
CEP290
-
Q61.5
AR
RPGRIP1L
-
Q61.5
AR
SDCCAG8
613524
Nephronophthise Typ 12
613820
Q61.5
AR
TTC21B
612014
Nephronophthise Typ 14
614844
Q61.5
Nephronophthise Typ 6
Nephronophthise Typ 7
611498
Nephronophthise Typ 9
613824
Nephronophthise Typ 11
613550
Nephronophthise Typ 8
Nephronophthise Typ 10
Nephronophthise Typ 13
614377
Q61.5
Q61.5
Q61.5
Q61.5
AR
AR
AR
AR
GLIS2
NEK8
TMEM67
ANKS6
Nephronophthise Typ 17
-
Q61.5
AR
IFT172
Nephronophthise-ähnliche Nephropathie Typ 1
613159
Q61.5
AR
XPNPEP3
Nephronophthise Typ 20
517271
Q61.5
AR
MAPKBP1
Nephronophthise Typ 19
* auch einzeln anforderbar
615862
616217
Q61.5
Q61.5
** Deletions-/Duplikationsanalyse
AR
AR
609884
614848
AR
AR
Nephronophthise Typ 18
610937
609799
CEP164
Q61.5
Q61.5
608539
608151
ZNF423
614845
615382
610142
WDR19
AR
Nephronophthise Typ 15
Nephronophthise Typ 16
154
Q04.3
604557
615370
607386
CEP83
615847
DCDC2
605755
613553
616786
“Core Genes“ sind fett gedruckt
13.4 Nephrotisches Syndrom (NS)/Fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS)
Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. med. Sandra Wilson
Humangenetik
Das nephrotische Syndrom (NS) beruht auf einer Dysfunktion des glomerulären Filters der Nieren, wodurch
es zum exzessiven Verlust von Plasmaproteinen mit großer Proteinurie und Hypalbuminämie kommt. Zusätzlich können Ödeme und eine sekundäre Hyperlipidämie auftreten. Bei 58% der Patienten mit einem steroidresistenten NS zeigt sich ein rascher Verlust der Nierenfunktion bis hin zum Nierenversagen. Entsprechend
den verschiedenen Erkrankungsursachen lässt sich das idiopathische (primäre) NS von symptomatischen (sekundären) Formen im Rahmen anderer Grunderkrankungen (immunologische Systemerkrankungen, metabolische Erkrankungen, chronische Infektionen, Intoxikationen) und vom kongenitalen NS abgrenzen.
In den vergangenen Jahren wurden im Zusammenhang mit dem NS Mutationen in verschiedensten Genen
identifiziert, die in den Podozyten exprimiert werden. Retrospektive Studien an Patienten mit genetisch und
nicht-genetisch bedingtem steroid-resistenten nephrotischen Syndrom bzgl. dem Ansprechen auf eine intensivierte Immunsuppression mit Cyclosporin A belegen, dass Betroffene mit genetisch bedingter Erkrankung
nicht durch eine intensivierte Immunsuppression in (Voll-) Remission zu bringen sind.
Literatur
Bullich et al, Eur J Hum Genet 23:1192 (2015) / Sadowski et al, J Am Soc Nephrol 26:1279 ( 2015) / Lovric et al, , Clin J Am
Soc Nephrol 9:1109 (2014) / Vivante et al, , Pediatr Nephrol 29:695 (2014) / Büscher et al, Clin J Am Soc Nephrol 5:2075
(2010)
Basisdiagnostik
Nephrotisches Syndrom (NS) /
Fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ACTN4, CD2AP, INF2, NPHS1, NPHS2, PLCE1, TRPC6, WT1
Erweiterte Diagnostik
24,5 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ACTN4, CD2AP, INF2, NPHS1, NPHS2, PLCE1, TRPC6, WT1 | ADCK4, ANLN, APOL1, ARHGAP24, ARHGDIA, CFH, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COQ2, COQ6, CRB2, CUBN, DGKE, EMP2, GLA, ITGA3, ITGB4,
KANK1, KANK2, KANK4, LAMB2, LMX1B, MYH9, MYO1E, NEIL1, PAX2, PDSS2, PTPRO, SCARB2, SMARCAL1
118,6 kb
155
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Nephrotischem Syndrom (NS)/
Fokal segmentaler Glomerulosklerose (FSGS)
Erkrankung
Coenzyme Q10 Deﬁzienz
Fokal segmentale Glomerulosklerose Phänotyp
Fokal segmentale Glomerulosklerose Phänotyp
Fokal segmentale Glomerulosklerose Phänotyp
Fokal segmentale Glomerulosklerose Phänotyp
Fokal segmentale Glomerulosklerose Phänotyp
ICD-10
Vererbung
-
N04.9
-
N04.9
614650
-
Fokal segmentale Glomerulosklerose Typ 1
603278
Fokal segmentale Glomerulosklerose Typ 3
607832
Fokal segmentale Glomerulosklerose Typ 2
Fokal segmentale Glomerulosklerose Typ 4
Fokal segmentale Glomerulosklerose Typ 5
Fokal segmentale Glomerulosklerose Typ 6
Fokal segmentale Glomerulosklerose Typ 7
603965
612551
613237
614131
616002
N04.9
N04.9
N04.9
N04.9
Gen
OMIM-Gen
-
COL4A3*, **
120070
-
COL4A5*, **
303630
AR
-
COQ6*
COL4A4*, **
ITGB4
AD
TRPC6*
603652
ACTN4*
N04.9
AD
CD2AP*
AD
INF2*
N04.9
N04.9
N04.9
AD
APOL1
AR
MYO1E
AD
PAX2
616032
N04.9
AD
ANLN
Interstitial lung disease, nephrotic syndrome,
and epidermolysis bullosa, congenital
605025
N04.9
AR
ITGA3
XL
GLA*, **
616220
N04.9
Morbus Fabry, renale Variante
-
N04.9
Nephrotisches Syndrom
-
N04.9
Nephrotisches Syndrom
-
Nephrotisches Syndrom
-
Nephrotisches Syndrom
-
Nephrotisches Syndrom
-
Nephrotisches Syndrom
-
Nephrotisches Syndrom
-
Nephrotisches Syndrom
-
Nephrotisches Syndrom
-
Nephrotisches Syndrom
-
Nephrotisches Syndrom Typ 1
256300
Nephrotisches Syndrom Typ 3
610725
Nephrotisches Syndrom Typ 2
600995
Nephrotisches Syndrom Typ 4
256370
AR
N04.9
AR
N04.9
N04.9
N04.9
Nephrotisches Syndrom Typ 10
Nephrotisches Syndrom, Fokal segmentale Glomerulosklerose Phänotyp
Nephrotisches Syndrom, FSGS
* auch einzeln anforderbar
615861
300644
CUBN
602997
COQ2
-
KANK4
KANK2
609825
607704
614610
614612
NEIL1
608844
SCARB2
602257
PDSS2
610564
606622
AR
NPHS2*
604766
N04.9
N04.9
AR
AR
AR
NPHS1*
PLCE1*
N04.9
AD
WT1*, **
N04.9
AR
PTPRO
N04.9
615573
605025
SMARCAL1
615008
Nephrotisches Syndrom Typ 9
609720
AR
N04.9
Nephrotisches Syndrom Typ 7
615244
167409
616027
N04.9
N04.9
Nephrotisches Syndrom Typ 8
610982
601479
134370
KANK1
AR
603743
CFH
-
604241
AR
N04.9
614199
614196
AR
CRB2
604638
N04.9
Nephrotisches Syndrom Typ 5
Nephrotisches Syndrom Typ 6
AR
N04.9
N04.9
147557
160775
AD
N04.9
120131
MYH9*, **
N04.9
N04.9
614647
-
Fokal segmentale Glomerulosklerose Typ 8
Fokal segmentale Glomerulosklerose Typ 9
156
OMIM-P
N04.9
N04.9
N04.9
AR
AR
AR
AR
AR
-
N04.9
AR
-
N04.9
AD
** Deletions-/Duplikationsanalyse
602716
608414
607102
LAMB2*
150325
DGKE
601440
ARHGDIA
600579
601925
ADCK4
615567
LMX1B
602575
ARHGAP24
610586
EMP2
602334
“Core Genes“ sind fett gedruckt
13.5 Nierenerkrankungen, polyzystische
Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. med. Sandra Wilson
Humangenetik
Die polyzystischen Nierenerkrankungen (polycystic kidney disease, PKD) sind charakterisiert durch die progrediente Entwicklung flüssigkeitsgefüllter Zysten in allen Bereichen der Nephrone und Sammelrohre und die
beiseitige Ausbildung vergrößerter, polyzystischer Nieren. Man unterscheidet die autosomal-dominante Form
(ADPKD) von der autosomal-rezessiven Form der polyzystischen Nierenerkrankung (ARPKD). Während die
ADPKD mit einer Lebenserwartung bis ins hohe Erwachsenenalter einhergeht, besteht bei Betroffenen mit
einer ARPKD in der Regel eine verkürzte Lebenserwartung mit Auftreten multipler Nierenzysten oft bereits
pränatal, in der Regel jedoch spätestens in den ersten Lebensjahren. Bei der ADPKD handelt es sich um bilateral
auftretende unterschiedlich große Zysten, während bei der ARPKD bilaterale, multiple, gleichmäßig kleine
Zysten charakteristisch sind.
Die ARPKD hat eine Inzidenz von ca. 1:20.000. Molekulare Ursache sind Mutationen im PKHD1-Gen.
Bei der ADPKD handelt es sich um die häufigste Form der polyzystischen Nierenerkrankungen. Gemäß EMA
(European Medicines Agency) gilt sie innerhalb Europas als seltene Erkrankung, die mit einer Prävalenz von
etwa 1:2500 auftritt. Sie kann bereits im Kindesalter mit Hämaturie, Bluthochdruck und Infektion der Nierenzysten beginnen. Zwischen dem 30. und dem 70. Lebensjahr tritt meist eine Niereninsuffizienz auf, die
bei 50% der Patienten bis zum 60. Lebensjahr zum Nierenversagen führt. 95% der Patienten haben eine positive Familienanamnese. Molekulare Ursache sind Mutationen im PKD1- (85% der Fälle) und im PKD2-Gen
(15% der Fälle). Bei PKD1-Mutationsträgern manifestiert sich die Erkrankung früher, und auch Nierenversagen
tritt im Schnitt 20 Jahre früher auf als bei PKD2-Mutationsträgern (Genotyp-Phänotyp-Korrelation). Das PKD1Gen umfasst 46 Exons, wobei der Bereich von Exon 1-32 weiter proximal auf Chromosom 16 in sechs duplizierten Kopien als Pseudogen vorkommt. Das PKD2-Gen umfasst 15 Exons. Die bisher identifizierten
Punktmutationen in beiden Genen beinhalten alle Mutationstypen und sind über alle Exons verteilt. Genomische Deletionen sind bei ADPKD mit 4% für PKD1 und weniger als 1% für PKD2 relativ selten. Eine Ausnahme
ist das TSC2/PKD1 Contiguous Gene Syndrome, bei dem große genomische Deletionen das PKD1-Gen sowie
das daran angrenzende TSC2-Gen umfassen. Diese Patienten weisen allerdings klinische Symptome einer Tuberösen Sklerose mit der frühen Manifestation von Nierenzysten auf. Diese Mikrodeletionen können mittels
FISH-Diagnostik erfasst werden. Die Sensitivität der Mutationsanalyse für PKD1 und PKD2 liegt bei Patienten,
bei denen die klinischen Kriterien für ADPKD erfüllt sind, bei 75-90%.
Die Genprodukte (Polycystin-1 und -2) sind transmembrane Glykoproteine der primären Zilien der Nierenepithelzellen, die über ihre zytoplasmatischen C-Termini miteinander interagieren. Somit gehören die polyzystischen Nierenerkrankungen zu den Ziliopathien. Der Polycystin1/Polycystin-2-Komplex ist über
verschiedene Signaltransduktions-Kaskaden an Proliferation, Apoptose, Differenzierung, sowie der Regulation
von Zellform und Durchmesser der Nierentubuli beteiligt. Die Entwicklung der Zysten folgt dem 2-Treffer-Modell, wonach zu der Keimbahnmutation in einem der beiden Gene ein zweites, somatisches Mutationsereignis
im gleichen oder dem anderen PKD-Gen (Transheterozygotie) die Tumorsuppressorfunktion beider Proteine
inaktiviert (Loss of Heterozygosity, LOH).
Literatur
Hoefele et al, Nephrol Dial Transplant 26:2181 (2011) / Harris et al, Nat Rev Nephrol 6:197 (2010) / Harris et al, Annu Rev
Med 60:321 (2009) / Tan et al, Hum Mutat 30:264 (2009) / Consugar et al, Kidney Int 74:1468 (2008) / Kozlowski et al, Genomics 91:203 (2007) / Garcia-Gonzalez et al, Mol Genet Metab 92:160 (2007) / Rosetti et al, J Am Soc Nephrol 18:2143
(2007) / Klein et al, Dade Behring News 1-2006 (2006) / Boucher et al, Eur J Hum Genet 12: 347 (2004) / Wilson, N Engl J
Med 350: 151 (2004) / Phakdeekitcharoen et al, J Am Soc Nephrol 12: 955 (2001) / Rosetti et al, Am J Hum Genet 68: 46
(2001) / Brook-Carter et al, Nature Genet 8: 328 (1994)
157
Basisdiagnostik
Polyzystische Nierenerkrankung 1 autosomal-dominant
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
PKD1, PKD2
Erweiterte Diagnostik
15,8 kb
Basisdiagnostik
Polyzystische Nierenerkrankung 2 autosomal-dominant
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
BMP4, HNF1B, PAX2,
4,1 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
BMP4, HNF1B, PAX2, PKD1, PKD2 | BICC1, CHD1L, FRAS1, MUC1, OFD1, PKHD1, ROBO2, SIX2, UMOD
60,7 kb
Basisdiagnostik
Polyzystische Nierenerkrankung 1 autosomal-rezessiv
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
PKHD1
12,2 kb
FRAS1
12,0 kb
Erweiterte Diagnostik
Basisdiagnostik
Polyzystische Nierenerkrankung 2 autosomal-rezessiv
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
FRAS1, PKHD1 | BICC1, BMP4, CHD1L, HNF1B, MUC1, OFD1, PAX2, PKD1, PKD2, ROBO2, SIX2, UMOD
60,7 kb
158
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei polyzystischen Nierenerkrankungen, autosomal-rezessiv
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
AD
PKD1*, **
Gen
OMIM-Gen
Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD)
613095
Q61.2
AD
PKD2*, **
173910
Autosomal-rezessive polyzystische Nieren- und
Lebererkrankung (ARPKD)
263200
Q61.1
AR
PKHD1
606702
Multizystisch-dysplastische Nierenerkrankung
Multizystisch-dysplastische Nierenerkrankung
-
Q63.9
AD
Multizystisch-dysplastische Nierenerkrankung
-
610878
Q63.9
AD
ROBO2
AD
PAX2
Medullär-zystische Nierenerkrankung Type 1
Polyzystische Nieren Phänotyp
Polyzystische Nieren Phänotyp / CAKUT
Polyzystische Nieren Phänotyp /
Fraser Syndrom
Polyzystische Nieren Phänotyp /
Oro-fazio-digitales Syndrom Typ 1 & 7
Renal cysts and diabetes Syndrom (RCAD)
Renal-zystische Dysplasie, Suszeptibilität
Medullär-zystische Nierenerkrankung Typ 2
* auch einzeln anforderbar
173900
174000
-
219000
311200
139720
601331
603860
Q61.2
Q63.9
Q63.9
Q60.4
Q63.9
Q63.9
Q04.3
Q61.8
Q63.8
Q63.9
** Deletions-/Duplikationsanalyse
AD
AD
AD
BMP4
112262
CHD1L
MUC1
FRAS1
607830
XL
OFD1
300170
AD
HNF1B*, **
AD
AD
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Hyperoxalurie, primär, Typ 2 (HP2)
260000
E74.8
AR
Hyperoxalurie, primär, Typ 3 (HP3)
* auch einzeln anforderbar
613616
E74.8
E74.8
** Deletions-/Duplikationsanalyse
158340
604994
BICC1
UMOD*
AR
AR
189907
614295
191845
“Core Genes“ sind fett gedruckt
Basisdiagnostik
3,1 kb
AGXT, GRHPR, HOGA1
259900
602431
AR
Hyperoxalurie
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Hyperoxalurie, primär, Typ 1 (HP1)
613039
167409
SIX2
13.6 Hyperoxalurie
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Hyperoxalurie
601313
Humangenetik
Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD)
Gen
OMIM-Gen
GRHPR**
604296
AGXT*,**
HOGA1
604285
613597
“Core Genes“ sind fett gedruckt
159
14. Pankreatitis, hereditäre
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh
Die Pankreatitis wird generell in akute und chronische Formen eingeteilt. Chronische Pankreatitis beschreibt
ein komplexes, hochvariables und kontinuierliches Entzündungssyndrom, definiert durch anfänglich repetitive Episoden akuter Pankreatitis, die sich im weiteren Verlauf zu einer chronischen Pankreasentzündung
entwickeln können. Eine progressive Fibrose des Pankreasparenchyms, Parenchymverkalkungen und Pankreasgangkonkremente führen letztendlich zur irreversiblen Zerstörung des Organs aufgrund des Versagens
exokriner und endokriner Funktionen. Das Risiko für die Entstehung eines duktalen Adenokarzinoms der
Bauchspeicheldrüse ist stark erhöht.
Klinische Anzeichen sind u.a. wiederholte Attacken abdominaler Schmerzen mit erhöhten Serumwerten
der Pankreasenzyme, typische Pankreasschmerzen, Steatorrhoe und Diabetes mellitus. Die Inzidenz der
chronischen Pankreatitis wird in industrialisierten Ländern auf 3,5 bis 10:100.000 geschätzt, wobei die
Hauptursache chronischem Alkoholabusus zugeschrieben wird. Als weitere Risikofaktoren sind u.a. genetische Veränderungen, Hypertriglyzeridämie, Autoimmunität und Hyperkalzämie zu nennen. Bei dem Versuch, die Erkrankung in verschiedene klinische Entitäten einzuordnen, werden in der Literatur u.a. Begriffe
wie hereditäre, idiopathische, familiäre und sporadische Pankreatitis verwendet. Eine einheitliche, allgemeingültige Definition gibt es bisher nicht, insbesondere wird der Terminus ‚hereditäre Pankreatitis‘ in unterschiedlichen Zusammenhängen verwendet.
Nach heutigem Kenntnisstand sind Veränderungen in den Genen PRSS1 (kationisches Trypsinogen), SPINK1
(Serinproteaseinhibitor Kazal Typ I), CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) und CTRC
(Chymotrypsin C) unterschiedlich stark an der Entstehung und Penetranz einer chronischen Pankreatitis
ursächlich oder prädisponierend beteiligt. Neueren Studien zufolge konnten bei dieser Patientengruppe
auch Mutationen im CPA1-Gen gefunden werden. Diverse Erbgänge, auch ein sog. digenischer Vererbungsmodus (Transheterozygotie) werden beobachtet, d.h. Mutationen in zwei der o.g. Gene liegen gemeinsam
vor. Bei ca. 49% der der Patienten mit chronischer Pankreatitis können Mutationen in den o.g. Genen nachgewiesen werden. Die Stufendiagnostik erfolgt nach Häufigkeit beschriebener Mutationen.
Literatur
Witt, Dig Dis 28:702-708 (2010) / Chen et al, Annu Rev Genomics Hum. Genet. 10:3.1 (2009) / Keim, World J Gastroenterol.
14:1011 (2008) / Teich et al, Hum Mutat 27:721 (2006) / Audrezet et al, Europ J Hum Genet 10:100 (2002) / Le Marechal
et al, BMC Genetics 2:19 (2001) / Witt et al, Nat Genet 25:213 (2000) / Keim et al, Dt Ärzteblatt 95; 40:2473 (1998) / Gorry
et al, Gastroenterology 113:1063 (1997)
Basisdiagnostik
# Pankreatitis, hereditäre
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
CASR, CFTR, CPA1, CTRC, PRSS1, SPINK1
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei hereditärer Pankreatitis
Erkrankung
OMIM-P
Pankreatitis, chronisch
167800
Pankreatitis, chronisch
167800
Pankreatitis, chronisch
Pankreatitis, chronisch
Pankreatitis, chronisch
Pankreatitis, chronisch
* auch einzeln anforderbar
160
167800
167800
** Deletions-/Duplikationsanalyse
ICD-10
K86.10
K86.9
K86.9
K86.9
K86.9
K86.9
10,7 kb
Gen
CASR
CFTR*,**
CPA1*
CTRC*
PRSS1*,**
SPINK1*,**
OMIM-Gen
601199
602421
114850
601405
276000
167790
“Core Genes“ sind fett gedruckt
15. RASopathien
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh
Humangenetik
Als “RASopathien“ wird eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen bezeichnet, die
durch Keimbahnmutationen in Genen, die für Proteine des RAS/Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Signalwegs codieren, verursacht werden. Die klinischen Symptome betreffen mehrere Organsysteme (Integument, kardiovaskuläres System, Skelett, Muskulatur, Gastrointestinaltrakt, ZNS, Auge). Bei einigen
Syndromen liegen charakteristische kraniofaziale Merkmale vor, bei einigen besteht ein erhöhtes Tumorrisiko. Klinisch gibt es starke Überlappungen zwischen den einzelnen Krankheitsbildern, die eine sichere
klinische Diagnose und damit eine gezielte Diagnostik erschweren können. Da zudem mehrere dieser Erkrankungen durch Mutationen in verschiedenen Genen bzw. im gleichen Gen des RAS/MAPK-Signalwegs
verursacht sein können, kann zur Abklärung eine Stufendiagnostik unter Einsatz des Next Generation Sequencing (NGS) sinnvoll sein.
Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei RASopathien.
Die einzelnen Subpanels sind farblich voneinander abgegrenzt, “Core Genes“ sind fett gedruckt.
NFNS:
NF1:
CFC:
NSLL:
NSLAH:
Neurofibromatose-Noonan-Syndrom
Neurofibromatose Typ 1
Cardio-Fazio-Cutanes-Syndrom
Noonan-Syndrom-ähnliche Erkrankung mit oder ohne juvenile myelomonozytäre Leukämie
Noonan-Syndrom-ähnliche Erkrankung mit losem Anagenhaar
Die Untersuchung der RASopathien erfolgt stufenweise, wie unten aufgeführt:
Noonan-Syndrom Stufe I
EBM Kapitel 11.4.2
Mutationssuche
Kapitel 11.4.2
Noonan-Syndrom Stufe II
EBM Kapitel 11.4.2
Mutationssuche
Kapitel 11.4.2
PTPN11
BRAF, CBL, KRAS, LZTR1, MAP2K1, MAP2K2, NRAS, PPP1CB, RAF1, RASA2, RIT1, RRAS, SHOC2, SOS1,
SOS2
161
Basisdiagnostik
# RASopathien
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
HRAS, NF1, SPRED1
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei RASopathien
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Cardio-Fazio-Cutanes-Syndrom (CFC) Typ 2
615278
Q87
AD
Cardio-Fazio-Cutanes-Syndrom (CFC) Typ 1
Cardio-Fazio-Cutanes-Syndrom (CFC) Typ 3
Cardio-Fazio-Cutanes-Syndrom (CFC) Typ 4
Costello-Syndrom
Legius syndrom
155150
615279
615280
218040
Q87
Q87
Q87
L81.9
AD
HRAS*
190020
PTPN11*
176876
AD
L81.9
AD
Neuroﬁbromatose-Noonan-Syndrom (NFNS)
601321
L81.9
AD
613707
L81.9
190070
AD
AD
AD
MAP2K2*
SPRED1*, **
RAF1*
BRAF*
165090
-
Q87.1
AD
RASA2*
Noonan-Syndrom
607721
Noonan-Syndrom
-
Noonan-Syndrom
-
Noonan-Syndrom
Noonan-Syndrom
Noonan-Syndrom Typ 1
* auch einzeln anforderbar
PTPN11*
AD
SOS1*
182530
AD
NRAS*
164790
AD
RIT1*
609591
Q87.1
AD
613224
Noonan-Syndrom Typ 10
AD
609942
611553
613706
615355
Noonan-Syndrom Typ 9
176872
AD
Noonan-Syndrom Typ 6
Noonan-Syndrom Typ 7
MAP2K1*
Q87.1
610733
Noonan-Syndrom Typ 8
AD
-
616559
616564
Q87.1
Q87.1
Q87.1
Q87.1
Q87.1
Q87.1
Q87.2
Q87.1
** Deletions-/Duplikationsanalyse
15.1 Cardio-Fazio-Cutanes-Syndrom (CFC)
601589
602775
AD
Q87
176876
SHOC2*
AD
Q87.1
Noonan-Syndrom Typ 4
Noonan-Syndrom Typ 5
Q87
AD
-
163950
Noonan-Syndrom Typ 3
Q87.1
164757
RRAS*
Noonan-Syndrom
AD
164760
165360
PTPN11*
Q87
609291
CBL*
AD
-
601263
613113
L81.9
Noonan-Syndrom
176872
NF1*, **
601321
Neuroﬁbromatose-Noonan-Syndrom (NFNS)
164757
MAP2K1*
611554
LEOPARD-Syndrom Typ 3
KRAS*
AD
LEOPARD-Syndrom Typ 2
L81.9
OMIM-Gen
BRAF*
Q85.9
151100
Gen
AD
611431
LEOPARD-Syndrom Typ 1
10,4 kb
AD
AD
AD
-
PPP1CB*
NF1*, **
KRAS*
RAF1*
BRAF*
SOS2*
LZTR1
600590
613113
176876
190070
164760
164757
601247
600574
“Core Genes“ sind fett gedruckt
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh
In der Literatur wurden bisher ca. 100 Patienten mit CFC beschrieben. Es wird davon ausgegangen, dass es
weltweit 200 bis 300 Betroffene gibt, wobei die Erkrankung unterdiagnostiziert ist. Bei dieser zum Formenkreis der RASopathien gehörenden Erkrankung ist eine differenzialdiagnostische Abgrenzung zu den anderen Syndromen aus dem Spektrum im Säuglings- und Kleinkindalter aufgrund der phänotypischen
Ähnlichkeit schwierig. Die Bestätigung der Diagnose erfolgt meist auf molekulargenetischer Ebene.
Charakteristika wie Gedeihstörung, Entwicklungs- und Wachstumsverzögerung, Gesichtsdysmorphien (Lidachsenverlauf nach außen unten, Hypertelorismus, hohe Stirn), Pigmentveränderungen, Anomalien des
Gastrointestinaltraktes und des zentralen Nervensystems, Herzfehler, Thoraxdeformitäten können einher-
162
gehen mit ektodermaler Beteiligung in Form von dünnem Haar und Nagelhypoplasien. Im Erwachsenenalter
zeigt sich eine trockene, hyperkeratotische Haut mit zusätzlicher palmoplantarer Hyperkeratose. Eine erhöhte Prädisposition für maligne Erkrankungen wurde bisher nicht beobachtet.
Das CFC ist genetisch heterogen. Die vier Gene BRAF, KRAS, MAP2K1 und MAP2K2 können das CFC verursachen.
Literatur
Roberts et al, The Lancet 381:333 (2013) / Rodriguez-Viciana et al, Science 311:1287 (2006) / Niihori et al, Nat Genet
38:294 (2006) / Tartaglia et al, Clin Genet 63:423 (2003)
BRAF, KRAS, MAP2K1, MAP2K2
5,2 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Cardio-Fazio-Cutanem-Syndrom
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Gen
OMIM-Gen
Cardio-Fazio-Cutanes-Syndrom
(CFC) Typ 1
155150
Q87
AD
BRAF*
164757
615278
Q87
AD
KRAS*
190070
2-3%
615279
Q87
AD
MAP2K1*
176872
25%
615280
Q87
AD
MAP2K2*
601263
20%
Cardio-Fazio-Cutanes-Syndrom
(CFC) Typ 2
Cardio-Fazio-Cutanes-Syndrom
(CFC) Typ 3
Cardio-Fazio-Cutanes-Syndrom
(CFC) Typ 4
* auch einzeln anforderbar
15.2 Costello-Syndrom
Humangenetik
Basisdiagnostik
Cardio-Fazio-Cutanes-Syndrom
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb
Diag.
Sensivität
75%
“Core Genes“ sind fett gedruckt
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh
Das zum Formenkreis der RASopathien zählende Costello-Syndrom ist eine sehr seltene Erkrankung mit
einer geschätzten Inzidenz von 1:300.000 (Vereinigtes Königreich) oder 1:1.230.000 (in Japan). Der Erbgang
ist autosomal-dominant.
Für RASopathien typische Symptome wie pränatales Nackenödem, postnatal faziale Dysmorphien, Kleinwuchs, milde bis moderate mentale Retardierung und Herzfehler sind hier ebenfalls beschrieben. Als ein
Hauptmerkmal fallen perinasal und/oder perinanal benigne kutane Papillome auf. Charakteristisch ist
weiterhin die zunehmende Pigmentierung der Haut.
Bei 90% der Betroffenen fällt pränatal im Ultraschall ein schweres Polyhydramnion oder Nackenödem auf.
Perinatal sind Ödeme maßgeblich verantwortlich für ein anfänglich hohes Geburtsgewicht, gefolgt von
einer schweren Gedeihstörung aufgrund erheblicher Ernährungsprobleme. Bei den Herzfehlern handelt es
sich im Wesentlichen um Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) und Artiumseptumdefekte in Verbindung
mit Arrythmien. Das Risiko für die Entwicklung solider Tumore (hauptsächlich Rhabdomyosarkom) in der
Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter ist auf etwa 15% erhöht.
Das einzige für Costello-Syndrom ursächliche Gen ist das HRAS-Gen. 80-90% der Mutationen betreffen die
Aminosäure Glycin an Position 12 in Exon 2 des Proteins GTPase HRas, vereinzelt sind auch andere Mutationen des HRAS-Gens beschrieben.
Literatur
Abe IL: International Meeting on Genetic Syndromes of the Ras/MAPK Pathway (2011) / Gripp et al, Am J Med Genet. A
155:2263 (2011) / Tartaglia et Gelb, Mol Syndromol. 1:2 (2010) / Sol-Church et al, Am J Med Genet. A 149A:315 (2009) /
Zampino et al, Hum Mut. 28:265 (2007) / Aoki et al, Nat Genet. 37:1038 (2005)
163
Basisdiagnostik
Costello-Syndrom
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb
HRAS
0,6 kb
15.3 LEOPARD-Syndrom
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh
Das LEOPARD-Syndrom oder kardiomyopathische Lentiginose ist eine seltene, autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die 1969 erstmals von Gorlin beschrieben wurde. LEOPARD ist ein Akronym für die charakteristischen klinischen Symptome
- multiple Lentigines
- elektrokardiographische Anomalien
- okulärer Hypertelorismus
- Pulmonalstenose
- abnormes Genitale
- Retardierung des Wachstums
- Schwerhörigkeit (Deafness)
2002 wurden auch bei LEOPARD-Syndrom wie bereits bei dem teilweise klinisch überlappenden NoonanSyndrom Mutationen im PTPN11-Gen als molekulare Ursache identifiziert. Bei etwa 90% aller LS-Patienten
können Mutationen im PTPN11-Gen nachgewiesen werden, wobei diese ausschließlich zu Aminosäureaustauschen führen. Im Gegensatz zum Noonan-Syndrom kommen hier wiederkehrende spezifische
PTPN11-Aminosäureaustausche vor, die zum Verlust der katalytischen Aktivität der Nicht-Rezeptor Protein-Tyrosin-Phosphatase SHP-2 führen. Bei jeweils <5% der LS-Patienten wurden bisher Mutationen in den
Proto-Onkogenen RAF1 und BRAF identifiziert. Bei weniger als 5% der Patienten kann bisher keine genetische Ursache nachgewiesen werden, wobei hier Mutationen in weiteren Genen der RAS-ERK-MAP-Kinase
Signaltransduktion vermutet werden.
Literatur
Sarkozy et al, Hum Mutat 30:695 (2009) / Sarkozy et al, Orphanet J Rare Dis 3:13 (2008) / Pandit et al, Nat Genet 39:1007
(2007) / Kontaridis et al, J Biol Chem 281:6785 (2006) / Tartaglia et al, Am J Hum Genet 78:279 (2006) / Sarkozy et al, J
Med Genet 41:e68 (2004) / Digilio et al, Am J Hum Genet 71:389 (2002) / Legius et al, J Med Genet 39:571 (2002) / Gorlin
et al, Am J Dis Child 117:652 (1969)
Basisdiagnostik
LEOPARD-Syndrom
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb
BRAF, PTPN11, RAF1
6,0 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei LEOPARD-Syndrom
Erkrankung
LEOPARD-Syndrom Typ 1
LEOPARD-Syndrom Typ 2
LEOPARD-Syndrom Typ 3
* auch einzeln anforderbar
164
OMIM-P
151100
611554
613707
ICD-10
L81.9
L81.9
L81.9
Vererbung
Gen
AD
PTPN11*
AD
BRAF*
AD
RAF1*
OMIM-Gen
176876
164760
164757
Diag.
Sensivität
90%
< 5%
< 5%
“Core Genes“ sind fett gedruckt
15.4 Noonan-Syndrom
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh, Dr. rer. nat. Karin Mayer
Humangenetik
Beim Noonan-Syndrom handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, deren Häufigkeit mit 1:1.000-2.500 Lebendgeburten angegeben wird. Das variable Symptomenspektrum umfasst faziale
Dysmorphien (breite Stirn, Hypertelorismus, Ohrentiefstand, Lidachsenverlauf nach außen unten), proportionierten Kleinwuchs, Pterygium colli, Brustdeformationen, Kryptorchidismus, mentale Retardierung,
eine leichte Blutungsneigung sowie Herzfehler, meist in Form einer Pulmonalstenose oder einer hypertrophen Kardiomyopathie. Das PTPN11-Gen, das für eine zytoplasmatische Protein-Tyrosin-Phoshatase
(SHP-2) codiert, ist das hauptsächlich bei Noonan-Syndrom betroffene Gen. Mutationen im PTPN11-Gen,
die fast ausschließlich zu Aminosäureaustauschen führen, sind die molekulare Ursache in etwa 50% aller
bisher untersuchten Noonan-Patienten.
Bisher wurden Mutationen in zehn weiteren Genen der RAS-ERK-MAP-Kinase-Signaltransduktion bei Noonan-Syndrom identifiziert. In bis zu 15% der Noonan-Patienten, die keine Mutation im PTPN11-Gen aufwiesen, wurden Mutationen im SOS1 (Son of Sevenless)-Gen nachgewiesen. Der klinische Phänotyp von
Patienten mit SOS1-Mutationen weist die typischen Charakteristika des Noonan-Syndroms auf, wobei das
Längenwachstum und die mentale Entwicklung normal verlaufen und die Herzfehler weniger stark ausgeprägt sind.
Bei ca. 8% der Noonan-Patienten konnten Mutationen im RAF1-Gen identifiziert werden, wobei fast alle
Patienten mit RAF1-Mutationen eine Hypertrophe Kardiomyopathie aufweisen.
In dem vor kurzem entdeckten RIT1-Gen wurden bisher bei ca. 5% der Patienten mit dieser Erkrankung
Mutationen entdeckt.
Daneben wurden in etwa 3% der Noonan-Patienten Mutationen im KRAS-Gen identifiziert, wobei diese
überwiegend zu schwerwiegenden Phänotypen führen.
Seltener werden bei Noonan-Syndrom Mutationen in den Genen MEK1 und BRAF identifiziert, wobei diese
Gene häufiger bei Patienten mit Cardio-Facio-Cutanem (CFC) Syndrom verändert sind. MEK1-Mutationen
wurden bisher bei weniger als 4% der untersuchten Patienten mit Noonan-Syndrom beschrieben. Die
Häufigkeit von Mutationen im BRAF-Gen bei Noonan-Syndrom wird auf 2% geschätzt. Hier weisen die beschriebenen Patienten neonatale Wachstumsverzögerung, leichte kognitive Defizite und Muskelhypotonie
auf. Noch seltener sind mit 1% Mutationen im NRAS-Gen und im CBL-Gen.
Aktuell sind zwei neue Gene RASA2 und A2ML1 mit Hilfe der NGS-Methode identifiziert worden, wobei
die bisher ermittelten Daten darauf hinweisen, dass A2ML1-Mutationen eher zu einem milderen Phänotyp
führen.
Mutationen dieser o.g. Gene und der Gene MEK2, SHOC2, HRAS und NF1 finden sich u.a. auch bei Patienten
mit dem Noonan-Syndrom ähnlichen Erkrankungen, wie z.B. CFC-, LEOPARD-, Noonan-Syndrom mit juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML), Neurofibromatose-Noonan-Syndrom u.a. Mutationen im NF1Gen wurden auch bei NS-Patienten, die die klinischen Kriterien einer klassischen Neurofibromatose (NF)
nicht erfüllen, nachgewiesen.
Bei etwa 25% aller Patienten mit klinisch diagnostiziertem Noonan-Syndrom kann in den genannten Genen
keine Mutation nachgewiesen werden.
Literatur
Chen et al, PNAS 111:11473 ( 2014) / Vissers et al, Eur J Hum Genet doi:10.1038/ejhg.2014.115 ( 2014) / Aoki et al, Am J
Hum Genet, 93:173-180 (2013) / Tartaglia et al, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 25:161 (2011) / Tartaglia et al, Mol
Syndromol 1:2 (2010) / Cirstea et al, Nat Genet 42:27 (2010) / Sarkozy et al, Hum Mutat 30:695 (2009) / Nava et al, J Med
Genet 44:763 (2007) / Razzaque et al, Nat Genet 39:1013 (2007) / Roberts et al, Nat Genet 39 (2007) / Carta et al, Am J
Hum Genet 79: 129 (2006) / Schubbert et al, Nature Genet 38: 331 (2006) / Noonan, Am J Dis Child 116:373 (1968)
Noonan-Syndrom Stufe I
EBM Kapitel 11.4.2
Mutationssuche
Kapitel 11.4.2
PTPN11
165
Kapitel 11.4.2
Noonan-Syndrom Stufe II
EBM Kapitel 11.4.2
Mutationssuche
BRAF, CBL, KRAS, LZTR1, MAP2K1, MAP2K2, NRAS, PPP1CB, RAF1, RASA2, RIT1, RRAS, SHOC2, SOS1,
SOS2
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Noonan-Syndrom
Erkrankung
Cardio-Fazio-Cutanes-Syndrom (CFC) Typ 4
Noonan-Syndrom
Noonan-Syndrom
ICD-10
Vererbung
-
Q87
AD
615280
-
Q87
Q87
Q87.1
AD
Q87
AD
PPP1CB*
AD
PTPN11*
AD
Noonan-Syndrom 10
616564
Q87.1
AD
Noonan-Syndrom Typ 3
609942
Noonan-Syndrom Typ 1
163950
Q87.1
Q87.1
Q87.1
AD
* auch einzeln anforderbar
Q87.1
Q87.1
** Deletions-/Duplikationsanalyse
600574
KRAS*
190070
600590
176876
RIT1*
Q87.1
613706
LZTR1
AD
613224
615355
601247
164790
Noonan-Syndrom Typ 6
Noonan-Syndrom Typ 7
602775
SOS2*
NRAS*
AD
Noonan-Syndrom Typ 8
601589
AD
Q87.1
Q87.1
176872
182530
610733
611553
601263
SOS1*
Noonan-Syndrom Typ 4
Noonan-Syndrom Typ 5
165090
SHOC2*
Q87.2
-
RRAS*
AD
-
Noonan-Syndrom
613113
RASA2*
-
NF1*, **
AD
Noonan-Syndrom
Noonan-Syndrom
165360
MAP2K1*
AD
Noonan-Syndrom
CBL*
AD
Q87.1
Q87.1
OMIM-Gen
MAP2K2*
-
-
Gen
AD
Noonan-Syndrom
Noonan-Syndrom
166
OMIM-P
AD
AD
RAF1*
BRAF*
164760
164757
609591
“Core Genes“ sind fett gedruckt
16. Schwerhörigkeit/Taubheit
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh
Humangenetik
Bilateraler permanenter sensorineuraler Hörverlust, mit einer Inzidenz von 1:500 Neugeborenen, stellt
eine der häufigsten angeborenen Störungen dar. Bei Erwachsenen wächst die Prävalenz auf 3,5:1.000 an.
Der Anteil genetisch bedingter, sensorineuraler Taubheit beträgt ca. 50-70%. Nur ein kleiner Prozentsatz
der prälingualen Taubheit ist syndromal oder wird autosomal-dominant oder mitochondrial vererbt. Mehr
als 70% genetisch bedingter Taubheit ist nicht-syndromal, ca. 80% der nicht-syndromalen, genetisch bedingten Taubheit folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang. Mit der Untersuchung der Gene GJB2 und
GJB6 können ca. 50% der Fälle mit autosomal-rezessiver, nicht-syndromaler, sensorineuraler Taubheit aufgeklärt werden. Aufgrund der klinischen und genetischen Heterogenität angeborener Hörstörungen kann
eine Stufendiagnostik unter Einsatz von NGS mit zusätzlicher Analyse von rund 100 Genen, einschließlich
mitochondrial codierter, sinnvoll sein.
Bei der Anforderung dieser Panels sind Stammbauminformationen und die Angabe umfassender klinischer
Daten dringend notwendig, um die Interpretationssicherheit zu erhöhen.
Literatur
Vona et al, Mol Cell Probes (2015) / Mani et al, Europ J of Hum Genet 17:502 (2009) / Petersen et al, Clin Genet 69:371
(2006) / Snoeckx et al, Am J Hum Genet 77:945 (2005) / Cryns et al, J Med Genet 41:147 (2004) / Pallares-Ruiz et al, Eur J
Hum Genet 10:72 (2002) / Rabionet et al, Hum Genet 106:40 (2000) / Murgia et al, J Med Genet 36:829 (1999) / Lench et
al, Lancet 351:415 (1998)
Individuell konﬁgurierbare MGPS
Taubheit
Für bestimmte Indikationsgruppen bieten wir die Möglichkeit einer individuellen Panelkonfiguration.
Nutzen Sie hierfür den “Panelkonfigurator“auf unserer Homepage www.medizinische-genetik.de
unter “NGS-Panel“- “Humangenetik”.
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
* ABHD12 (1,2 kb)
* ADGRV1 (18.9 kb)
* CCDC50 (1.4 kb)
* CIB2 (0.6 kb)
* CLRN1 (0.7 kb)
* CRYM (0.9 kb)
* DIABLO (0.7 kb)
* ELMOD3 (1.1 kb)
* ESRRB (1.5 kb)
* FOXI1 (1.1 kb)
* GJB6 (0.8 kb)
* GRXCR2 (0.7 kb)
* ILDR1 (1.6 kb)
* KCNQ1 (2.0 kb)
* LRTOMT (0.9 kb)
* MYH14 (6.1 kb)
* MYO6 (3.9 kb)
* OTOA (3.4 kb)
* P2RX2 (1.5 kb)
* POU3F4 (1.1 kb)
* RDX (1.8 kb)
* SIX5 (2.2 kb)
* SLITRK6 (2.5 kb)
* TBC1D24 (1.7 kb)
* TMEM132E (3.2 kb)
* TPRN (2.1 kb)
* USH1G (1.4 kb)
* ABHD12 (1.2 kb)
* BDP1 (7.9 kb)
* CDC14A (1.9 kb)
* CLDN14 (0.7 kb)
* COCH (1.6 kb)
* DCDC2 (1.4 kb)
* DIAPH1 (3.8 kb)
* EPS8 (2.5 kb)
* EYA1 (1.8 kb)
* GIPC3 (0.9 kb)
* GPSM2 (2.1 kb)
* HARS (1.5 kb)
* KARS (1.9 kb)
* KCNQ4 (2.1 kb)
* MARVELD2 (1.7 kb)
* MYH9 (5.9 kb)
* MYO7A (6.6 kb)
* OTOF (6.0 kb)
* PCDH15 (5.9 kb)
* POU4F3 (1.0 kb)
* S1PR2 (1.1 kb)
* SLC17A8 (1.8 kb)
* SMPX (0.3 kb)
* TECTA (6.5 kb)
* TMIE (0.5 kb)
* TRIOBP (7.1 kb)
* USH2A (15.6 kb)
* ACTG1 (1.1 kb)
* BSND (1.0 kb)
* CDH23 (10.1 kb)
* CLIC5 (1.2 kb)
* COL11A2 (5.2 kb)
* DFNA5 (1.5 kb)
* DIAPH3 (3.6 kb)
* EPS8L2 (2.1 kb)
* EYA4 (1.9 kb)
* GJB2 (0.7 kb)
* GRHL2 (1.9 kb)
* HGF (2.2 kb)
* KCNE1 (0.4 kb)
* LHFPL5 (0.7 kb)
* MET (4.2 kb)
* MYO15A (10.6 kb)
* NARS2 (1.4 kb)
* OTOG (8.8 kb)
* PDZD7 (3.1 kb)
* PRPS1 (1.0 kb)
* SERPINB6 (1.2 kb)
* SLC26A4 (2.3 kb)
* STRC (5.3 kb)
* TJP2 (3.7 kb)
* TMPRSS3 (1.4 kb)
* TSPEAR (2.0 kb)
* WFS1 (2.7 kb)
* ADCY1 (3.4 kb)
* CABP2 (0.7 kb)
* CEACAM16 (1.3 kb)
* CLPP (0.8 kb)
* COL4A6 (5.1 kb)
* DFNB59 (1.1 kb)
* DSPP (3.9 kb)
* ESPN (2.6 kb)
* FAM65B (3.2 kb)
* GJB3 (0.8 kb)
* GRXCR1 (0.9 kb)
* HOMER2 (1.1 kb)
* KCNJ10 (1.1 kb)
* LOXHD1 (6.6 kb)
* MSRB3 (0.6 kb)
* MYO3A (4.8 kb)
* OSBPL2 (1.4 kb)
* OTOGL (7.0 kb)
* PNPT1 (2.3 kb)
* PTPRQ (6.4 kb)
* SIX1 (0.9 kb)
* SLC26A5 (2.2 kb)
* SYNE4 (1.2 kb)
* TMC1 (2.3 kb)
* TNC (6.6 kb)
* USH1C (2.7 kb)
* WHRN (2.7 kb)
167
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Schwerhörigkeit/Taubheit
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
?Taubheit, autosomal-rezessiv 97
616705
H91.9
AR
?Taubheit, autosomal-dominant 68
H91.9
Gen
OMIM-Gen
MET
164860
AD
HOMER2
DIAPH3
604799
614567
Auditorische Neuropathie
609129
H91.9
AD
AR
GJB3*, **
603324
Bartter Syndrom, Typ 4A
602522
H91.9
AR
BSND
606412
Branchiootisches-Syndrom 1, BOS1
602588
H91.9
AD
EYA1*, **
601653
Taubheit, autosomal-recessiv 76
615540
H91.9
AR
SYNE4
615535
KCNQ4
603537
autosomal-rezessiv digenische Vererbung mit
GJB2-Gen s. 220290, auch DFNA2B; auch
Schwerhörigkeit mit periferer Neuropathie AD)
Branchio-oto-renales Syndrom Typ 2
Chudley-McCullough-Syndrom
612644
610896
604213
H91.9
H91.9
H91.9
-
AR
SIX5*
GPSM2
600963
609245
H91.9
AD
DIAPH1
612644
H91.9
AD
GJB3*, **
DFNA3A (auch DFNB1A, s. autosomal-rezessive
Form) ***
601544
H91.9
AD
GJB2*, **
121011
612643
H91.9
AD
GJB6*, **
604418
DFNA4A
600652
H91.9
AD
DFNA1
DFNA2A
DFNA2B (auch Schwerhörigkeit mit periferer
Neuropathie; auch autosomal rezessive digenische Vererbung mit GJB2-Gen s. 220290)
DFNA3B (auch DFNB1B, s. autosomal-rezessive
Formen; auch digenische Vererbung mit GJB2Gen s. 220290) ***
DFNA4B
124900
600101
614614
H91.9
H91.9
AD
MYH14
AD
CEACAM16
602121
603324
608568
614591
600965
H91.9
AD
WFS1**
DFNA5
608798
DFNA9
601369
H91.9
AD
COCH
603196
DFNA11 (auch Usher-Syndrom Typ 1B, s. syndromale Formen; auch DFNB2, s. autosomalrezessive Formen)
601317
H91.9
AD
MYO7A*
276903
DFNA12 (DFNA8) (auch DFNB21, s. autosomalrezessive Formen)
601543
H91.9
AD
TECTA
602574
DFNA13 (auch DFNB53, s. autosomal-rezessive
Formen)
601868
H91.9
AD
COL11A2*
120290
DFNA15
DFNA17 (auch Makrothrombozytopenie und
progressive sensorineurale Taubheit, s. syndromale Formen)
602459
603622
H91.9
AD
AD
MYH9*, **
160775
DFNA20/ DFNA26
604717
H91.9
AD
ACTG1
102560
DFNA23 (auch Brachiootic syndrome 3)
605192
H91.9
AD
SIX1*
601205
DFNA28
608641
H91.9
AD
GRHL2
608576
DFNA5
DFNA6/14/38 (auch Wolfram-Syndrom, s. syndromale Formen)
DFNA10
DFNA22 (auch DFNB37, s. autosomal-rezessive
Formen)
DFNA25
DFNA36 (auch DFNB7, s. autosomal-rezessive
Formen)
168
616707
600994
601316
606346
605583
606705
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
AD
AD
AD
EYA4
POU4F3
MYO6
AD
SLC17A8
AD/AR
TMC1
606201
603550
602460
600970
607557
606706
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
DFNA44
607453
H91.9
605594
H91.9
Gen
OMIM-Gen
AD
CCDC50
611051
AD
DIABLO
605219
AD
DSPP
TJP2**
DFNA51 (nur, wenn das Gen dupliziert ist)
613558
H91.9
AD
DFNB1B (auch DFNA3B s. autosomal-dominante Formen, auch digenische Vererbungen
mit GJB2-Gen, s. 220290)
612645
H91.9
AR
GJB6*, **
MYO7A*
DFNA64
614152
H91.9
DFNB2 (auch Usher-Syndrom Typ 1B, s. syndromale Formen; auch DFNA11, s. autosomal-dominante Formen)
600060
H91.9
AR
DFNB3
DFNB4
600316
H91.9
AR
DFNB4 mit erweitertem vestibulären Aquädukt
(EVA); auch digenisch vererbt mit FOXI1-Gen, s.
600791; auch digenisch vererbt mit SLC26A4)
600791
600791
H91.9
AR
DFNB6
600971
H91.9
H91.9
AR
AR
MYO15A
SLC26A4*, **
KCNJ10
TMIE
125485
607709
604418
276903
602666
605646
602208
607237
DFNB7 (auch DFNA36, s. autosomal-dominante
Formen)
600974
H91.9
AR
TMC1
606706
DFNB8 (DFNB10)
DFNB9
601072
H91.9
AR
TMPRSS3
605511
DFNB12 (auch Usher-Syndrom Typ 1D s. syndromale Formen)
601071
601386
H91.9
AR
CDH23*
605516
H91.9
AR
DFNB15 (DFNB72; DFNB95)
601869
H91.9
AR
DFNB18 (auch Usher-Syndrom Typ 1C, s. syndromale Formen)
602092
H91.9
DFNB16
603720
H91.9
AR
USH1C
TECTA
602574
OTOA
607038
H91.9
AR
DFNB22
DFNB23 (auch Usher-Syndrom Typ 1F, s. syndromale Formen, auch digenische Vererbung
mit CDH23 Gen, s. 601067)
607039
609533
H91.9
AR
DFNB24
611022
H91.9
AR
DFNB28
609823
H91.9
AR
DFNB29
DFNB30
DFNB35
DFNB36 (auch autosomal-dominant)
DFNB37 (auch DFNA22, s. autosomal-dominante Formen)
613285
614035
607101
608565
609006
607821
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
AR
CLDN14
605608
AR
ESRRB
602167
AR
AR
AR
AR
DFNB48 (auch Usher-Syndrom Typ IJ, s. syndromale Formen)
609439
H91.9
AR
DFNB49
DFNB53 (auch DFNA13 s. autosomal-dominante Formen)
610153
609706
H91.9
H91.9
179410
AR
H91.9
H91.9
RDX
605514
GRXCR1
608265
609646
PCDH15*, **
605242
AR
DFNB39
DFNB42
608792
606440
603629
DFNB25
GIPC3
603681
STRC*
AR
DFNB21 (auch DFNA12 (DFNA8), s. autosomaldominante Formen)
H91.9
OTOF
TRIOBP
MYO3A
ESPN
MYO6
HGF
613283
609761
606808
606351
600970
142409
AR
ILDR1
609739
AR
MARVELD2
610572
AR
CIB2
COL11A2*
Humangenetik
Erkrankung
DFNA39
605564
120290
169
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
DFNB61
613865
H91.9
AR
SLC26A5
DFNB67 (DFNB66)
610265
H91.9
AR
LHFPL5
609427
AR
LOXHD1
613072
AR
PTPRQ
DFNB59
DFNB63
DFNB74
DFNB77
DFNB79
DFNB84A
DFNB84B
DFNB91
DFNB94
611451
613718
613079
613307
613391
614944
613453
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
AR
AR
AR
AR
AR
Gen
DFNB59
LRTOMT
MSRB3
TPRN
OMIM-Gen
610219
604943
612414
613719
613354
603317
OTOGL
614925
NARS2
612803
SERPINB6
173321
AR
-
H91.9
AR
TMEM132E
616178
220400
H91.9
AR
KCNQ1*, **
607542
H91.9
AD
MYH9*, **
Früher DFNB82/32
604213
Jervell-Lange-Nielsen-Syndrom 2
612347
Makrothrombozytopenie und progressive
sensorineurale Taubheit
H91.9
AR
H91.9
614861
Jervell-Lange-Nielsen-Syndrom 1
H91.9
-
DFNB98
DFNB99
600208
H91.9
H91.9
H91.9
AR
AR
AR
TSPEAR
GPSM2
612920
609245
KCNE1*, **
176261
SLC26A4*, **
605646
160775
Pendred-Syndrom (auch DFNB4 mit erweitertem vestibulären Aquädukt (EVA); beide auch
digenisch vererbt mit FOXI1-Gen, s 600791,
auch digenisch vererbt mit KCNJ10-Gen, s.
612780)
274600
H91.9
AR
Perrault-Syndrom 3
Polyneuropathie, Gehörverlust, Ataxie, Retinitis
Pigmentosa und Katarakt
614129
612674
H91.9
AR
AR
ABHD12
CLPP
601119
Sensorineurale Taubheit mit milder Nierendysfunktion (ehemals DFNB73)
602522
H91.9
AR
BSND
606412
Taubheit, autosomal-rezessiv 86
614617
H91.9
SLITRK6
609681
616340
H91.9
Taubheit und Myopie
221200
Taubheit, autosomal-dominant 56
615629
Taubheit, autosomal-dominant 67
H91.9
H91.9
AR
AR
TBC1D24
AD
OSBPL2
H91.9
AD
AR
Taubheit, autosomal-rezessiv 31 (auch UsherSyndrom Typ 2D, s. syndromale Formen)
607084
H91.9
Taubheit, autosomal-dominant 40
Taubheit, autosomal-dominant 41
616357
H91.9
AD
Taubheit, autosomal-dominant 50, DFNA50
608224
613074
H91.9
AD
Taubheit, autosomal-dominant 65
616044
H91.9
AR
Taubheit, autosomal-dominant 65
Taubheit, autosomal-recessiv 44
616044
610154
H91.9
H91.9
H91.9
AD
TNC
123740
MIR96
611606
TBC1D24
AR
ADCY1
103072
OTOG
604487
BDP1
GJB2*, **
Taubheit, autosomal-rezessiv 59
610220
H91.9
AR
DFNB59
Taubheit, autosomal-rezessiv 68
Taubheit, autosomal-rezessiv 70
610212
610419
614934
H91.9
H91.9
H91.9
600844
AD
AR
Taubheit, autosomal-rezessiv 66
187380
606731
CRYM
P2RX2
H91.9
H91.9
613577
607928
220290
614945
613599
WHRN
Taubheit, autosomal-rezessiv 1A
Taubheit, autosomal-rezessiv 18B
170
610220
AR
AR
AR
AR
613577
607012
121011
610219
DCDC2
605755
PNPT1
610316
S1PR2
605111
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Taubheit, autosomal-rezessiv 93
614899
H91.9
AR
Taubheit, autosomal-rezessiv 101
Taubheit, autosomal-rezessiv 102
Taubheit, autosomal-rezessiv 103
Taubheit, autosomal-rezessiv 104
615429
615837
615974
616042
616515
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
Gen
ELMOD3
AR
GRXCR2
615762
AR
CLIC5
607293
KARS
601421
CABP2
EPS8
AR
AR
FAM65B
AR
CDC14A
X-linked
PRPS1
Taubheit, autosomal-rezessiv 89
613916
H91.9
AR
Taubheit, mitochondrial
516030
H91.9
mitochondrial
H91.9
X-linked
POU3F4**
X-linked
COL4A6
Taubheit, autosomal-rezessiv 105
Taubheit, X-chromosomal 1
Taubheit, X-chromosomal 2
Taubheit, X-chromosomal 4
Taubheit, X-chromosomal 6
Usher-Syndrom Typ 1B (auch DFNB2, s autosomal-rezessive Formen; auch DFNA11, s. autosomal-dominante Formen)
616958
304500
304400
300066
300914
276900
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
OMIM-Gen
AR
COX1
615427
607314
600206
611410
603504
516030
311850
300039
SMPX
300226
AR
MYO7A*
276903
X-linked
303631
276904
H91.9
AR
USH1C
605242
601067
H91.9
AR
CDH23*
605516
Usher-Syndrom Typ 1F (auch DFNB23, s. autosomal-rezessive Formen, auch digenische Vererbung mit CDH23-Gen, s. 601067)
602083
H91.9
AR
PCDH15*, **
605514
Usher-Syndrom Typ 1J (auch DFNB48 s. autosomal-rezessive Formen)
614869
H91.9
AR
AR
USH1G
CIB2
605564
Usher-Syndrom Typ 2A
276901
H91.9
AR
USH2A*, **
608400
Usher-Syndrom Typ 2C
605472
H91.9
AR
PDZD7
612971
Usher-Syndrom Typ 1C
(auch DFNB18, s. autosomal-rezessive Formen)
Usher-Syndrom Typ 1D (auch DFNB12. s. autosomal-rezessive Formen; auch digentische Vererbung mit PCDH15-Gen, s. 602083)
Usher-Syndrom Typ 1G
Usher-Syndrom Typ 2C
Usher-Syndrom Typ 2D
606943
605472
611383
H91.9
H91.9
H91.9
AR
AR
Usher-Syndrom Typ 3A
276902
H91.9
AR
Usher-Syndrom Typ IJ
(auch DFNB48 s. autosomal-rezessive Formen)
614869
H91.9
AR
Usher-Syndrom Typ 3B
614504
Vergrößerter vestibulärer Aquedukt
600791
Wolfram-ähnliches Syndrom AD
614296
Wolfram-Syndrom
-
-
222300
H91.9
H91.9
H91.9
H91.9
AR
AR
CLRN1
HARS
CIB2
FOXI1
602851
607928
606397
142810
605564
601093
WFS1**
606201
MIR182
611607
AD
H91.9
AD
614988
H91.9
AR
H91.9
WHRN
607696
AR
-
ADGRV1
AD
* auch einzeln anforderbar ** Deletions-/Duplikationsanalyse *** Kapitel 11.4.2
WFS1**
MIR183
EPS8L2
Humangenetik
Erkrankung
Taubheit, autosomal-rezessiv 88
606201
611608
614988
“Core Genes“ sind fett gedruckt
171
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, mitochondriale Gene bei Schwerhörigkeit/Taubheit
Erkrankung
Taubheit, mitochondrial
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
OMIM-P
ICD-10
-
-
516030
-
-
-
-
-
-
-
-
Vererbung
Gen
OMIM-Gen
mitochondrial
MT-ATP6
516060
-
mitochondrial
MT-CO2
516040
-
mitochondrial
MT-CYB
516020
MT-ND2
516001
H91.9
-
-
-
-
-
-
-
-
mitochondrial
mitochondrial
mitochondrial
mitochondrial
mitochondrial
mitochondrial
mitochondrial
mitochondrial
mitochondrial
mitochondrial
mitochondrial
MT-ATP8
MT-CO3
MT-ND1
MT-ND3
MT-ND4
MT-ND4L
MT-ND5
MT-ND6
MT-RNR1
516030
516070
516050
516000
516002
516003
516004
516005
516006
180450
-
-
-
mitochondrial
MT-RNR2
180451
-
-
-
mitochondrial
MT-TV
590020
-
-
-
mitochondrial
mitochondrial
-
-
-
mitochondrial
-
-
-
mitochondrial
-
-
-
-
-
-
mitochondrial
mitochondrial
MT-TA
MT-TD
MT-TE
MT-TF
MT-TG
MT-TH
MT-TI
-
-
-
mitochondrial
-
-
-
mitochondrial
MT-TL1
mitochondrial
MT-TM
-
-
-
mitochondrial
-
-
-
mitochondrial
-
-
-
mitochondrial
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
mitochondrial
mitochondrial
mitochondrial
mitochondrial
MT-TK
590070
590035
590040
590045
590060
590050
MT-TN
590010
MT-TP
MT-TQ
MT-TR
MT-TS1
mitochondrial
MT-TW
mitochondrial
590015
590025
590055
MT-TS2
mitochondrial
590000
MT-L2
mitochondrial
* auch einzeln anforderbar ** Deletions-/Duplikationsanalyse *** Kapitel 11.4.2
172
MT-COI
MT-TT
MT-TY
590065
590075
590030
590005
590080
590085
590090
590095
590100
“Core Genes“ sind fett gedruckt
16.1 Schwerhörigkeit/Taubheit, autosomal-dominant
Schwerhörigkeit/Taubheit autosomal-dominant (AD) Basisdiagnostik
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erweiterte Diagnostik
ACTG1, COCH, COL11A2, DFNA5, DIAPH1, KCNQ4, MYH14, WFS1 24,1 kb
Humangenetik
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ACTG1, COCH, COL11A2, DFNA5, DIAPH1, KCNQ4, MYH14, WFS1 | CCDC50, CEACAM16, COL4A6, CRYM,
DIABLO, DIAPH3, DSPP, EYA4, GJB2, GJB3, GJB6, GRHL2, HOMER2, MYH9, MYO6, MYO7A, OSBPL2,
P2RX2, POU3F4, POU4F3, PRPS1, SIX1, SLC17A8, SMPX, TBC1D24, TECTA, TJP2, TMC1, TNC 94,2 kb
16.2 Schwerhörigkeit/Taubheit, autosomal-rezessiv
Schwerhörigkeit/Taubheit autosomal-rezessiv (AR) 1 Basisdiagnostik
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
CDH23, MYO7A, PCDH15, SLC26A4
24,9 kb
ILDR1, MYO15A, OTOA, STRC, TMC1, TMPRSS3
24,6 kb
Erweiterte Diagnostik
Basisdiagnostik
Schwerhörigkeit/Taubheit autosomal-rezessiv (AR) 2
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
CDH23, MYO7A, PCDH15, SLC26A4 | ILDR1, MYO15A, OTOA, STRC, TMC1, TMPRSS3 | ABHD12, ADCY1,
BDP1, BSND, CABP2, CDC14A, CIB2, CLDN14, CLIC5, COL11A2, COL4A6, DCDC2, DFNB59, ELMOD3,
EPS8, EPS8L2, ESPN, ESRRB, FAM65B, FOXI1, GIPC3, GJB2, GJB3, GJB6, GPSM2, GRXCR1, GRXCR2, HGF,
KARS, KCNE1, KCNQ1, LHFPL5, LOXHD1, LRTOMT, MARVELD2, MET, MSRB3, MYO3A, MYO6, NARS2,
OTOF, OTOG, OTOGL, PNPT1, POU3F4, PRPS1, PTPRQ, RDX, S1PR2, SERPINB6, SLC26A5, SLITRK6, SMPX,
SYNE4, TBC1D24, TECTA, TMEM132E, TMIE, TPRN, TRIOBP, TSPEAR, USH1C, WHRN
203,3 kb
173
16.3 Schwerhörigkeit/Taubheit, syndromal
Individuell konﬁgurierbare MGPS
Schwerhörigkeit/Taubheit, syndromal
Für bestimmte Indikationsgruppen bieten wir die Möglichkeit einer individuellen Panelkonfiguration.
Nutzen Sie hierfür den “Panelkonfigurator“auf unserer Homepage www.medizinische-genetik.de
unter “NGS-Panel“- “Humangenetik”.
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
* ADGRV1 (18.9 kb)
* CLPP (0.8 kb)
* GPSM2 (2.1 kb)
* KCNQ1 (2.0 kb)
* PDZD7 (3.1 kb)
* USH1G (1.4 kb)
* BSND (1.0 kb)
* CLRN1 (0.7 kb)
* HARS (1.5 kb)
* MYH9 (5.9 kb)
* SIX5 (2.2 kb)
* USH2A (15.6 kb)
* CDH23 (10.1 kb)
* EYA1 (1.8 kb)
* KCNE1 (0.4 kb)
* MYO7A (6.6 kb)
* SLC26A4 (2.3 kb)
* WFS1 (2.7 kb)
* CIB2 (0.6 kb)
* FOXI1 (1.1 kb)
* KCNJ10 (1.1 kb)
* PCDH15 (5.9 kb)
* USH1C (2.7 kb)
* WHRN (2.7 kb)
16.4 Schwerhörigkeit/Taubheit, mitochondrial
Dr. rer. biol. hum. S. Chahrokh-Zadeh, Dipl.-Biol. Birgit Busse
Irreversibler Hörverlust ist eine schwerwiegende Komplikation bei der Behandlung mit Aminoglykosid-Antibiotika wie Streptomycin, Gentamicin und Kanamycin. Seit vielen Jahren ist bekannt, dass Mutationen
in den maternal vererbten mitochondrialen Genen hierbei eine wichtige Rolle spielen.
Mutationen an Positionen m.1494C>T und m.1555A>G des mitochondrialen 12S rRNA-Gens (MT-RNR1)
sind mit dem Risiko Aminoglykosid-induzierter Taubheit assoziiert. Auch die Position m.961 (MT-RNR1)
wird in diesem Zusammenhang in der Datenbank für mitochondriale Mutationen (MITOMAP) aufgeführt,
wobei diesbezügliche Aussagen noch unklar sind. Der Wirkungsmechanismus der Aminoglykoside beruht
auf der irreversiblen Bindung an die verwandte 30S Untereinheit der bakteriellen Ribosomen, die zu einer
Störung der Proteinbiosynthese führt.
Auch die Mutation m.7445A>G im MT-TS1-Vorläufer-Gen, welches für die mitochondriale tRNASer(UCN)
codiert (und gleichzeitig das MT-CO1-Gen (mitochondriale Cytochrom C Oxidase-Untereinheit 1) betrifft,
konnte im Zusammenhang mit Aminoglykosid-induziertem Hörverlust identifiziert werden. Gleichzeitig
wurde diese Mutation bei Patienten mit nicht-syndromischem sensorineuralem Hörverlust ohne Antibiotikaeinnahme nachgewiesen.
Eine kombinierte Anlageträgerschaft der Mutation m.1555A>G und der Variante m.7444G>A (MT-CO1)
scheint das höchste Risiko für einen Hörverlust zu bergen.
Literatur
Andey et al, http://dx.doi.org/10.5772/61218 (2015) / Bitner-Glindzicz et al, N Engl J Med 360:640 (2009) / Vandebona et
al N Engl J Med 360:642 (2009) / Maász et al, Curr Med Chem 15:1257 (2008) / Jin et al, Biochem Biophys Res Commun
361:133 (2007) / Ballana et al, Biochem Biophys Res Commun 341:950 (2006)
#
Taubheit mitochondrial
Mutationssuche entspr. EBM Kapitel 11.4.3, GOP 11513
Basisdiagnostik
Untersuchung des gesamten mitochondrialen Genoms mit Angabe des Heteroplasmiegrades.
174
16.5 Usher-Syndrom (USH)
Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh
Das Usher Syndrom (USH), eine Gruppe von klinisch und genetisch heterogenen, autosomal-rezessiven
Erkrankungen mit bilateralem sensorineuralem Hörverlust, z.T. auch vestibulärer Dysfunktion und gradueller
retinaler Degeneration, Retinitis Pigmentosa (RP), ist die Haupt-Ursache (>50%) für Taub-Blindheit. Die Prävalenz wird auf 1:6.000 geschätzt. Drei Haupt-Subtypen USH1, USH2 und USH3 werden vor allem durch
Schwere und Progression der Schwerhörigkeit und Präsenz der vestibulären Mitbeteiligung unterschieden.
Bisher sind 12 Gene und ein sog. Modifier-Gen (PDZD7) identifiziert.
Humangenetik
USH1 macht 30-40% aller USH-Typen aus und stellt die schwerste Form mit hochgradiger kongenitaler
Schwerhörigkeit, präpubertärer Beeinträchtigung der Sehkraft (RP) und oft vestibulärer Dysfunktion dar.
Bei Patienten mit USH1 wird oft zunächst ausschließlich die Schwerhörigkeit diagnostiziert, bis die Gesichtsfeldbeeinträchtigung (sog. Tunnelblick) und Nachtblindheit (erste Anzeichen einer RP) so weit fortgeschritten sind, dass sie ebenfalls auffallen. Eine frühe Diagnosestellung ist jedoch wichtig für eine
angemessene Beschulung und Förderung im Kindesalter. Die Klassifikation der einzelnen Subtypen aufgrund
klinischer Daten ist nur unzureichend, da die phänotypische Variabilität, selbst bei Vorliegen identischer
Mutationen, sehr hoch sein kann. Neun Loci und sechs Gene sind bisher bekannt: MYO7A (USH1B; 53%63% aller USH1), USH1C (USH1C; 1%-15%), CDH23 (USH1D; 7%-20%), PCDH15 (USH1F; 7%-12%), USH1G
(USH1G) und CIB2 (USH1J).
Der am häufigsten auftretende Subtyp betrifft USH2 (moderater bis schwerer Hörverlust, eher postpubertäre RP und normale vestibuläre Funktion). Die meisten Mutationen sind im USH2A-Gen (USH2A; 57%79%) nachweisbar.
Mutationen in den oben aufgeführten Genen sind auch bei Patienten mit autosomal-rezessiver nicht-syndromaler, kongenitaler oder prälingualer Schwerhörigkeit, z.B. MYO7A bei DFNA11 (autosomal-dominant)
und DFNB2 (autosomal-rezessiv), CDH23 bei DFNB12, PCDH15 bei DFNB23 beschrieben. Auch digenische
Vererbung, mit jeweils einer Mutation in einem der betroffenen Gene z.B. CDH23 und PCDH15 sind bekannt. Autosomal-rezessive nicht-syndromale, kongenitale oder prälinguale Schwerhörigkeit ist genetisch
heterogen, mit bis dato bis zu 50 bekannten Genen und ca. 25 Loci.
Literatur
Krawitz et al, Mol Genet&Genomic Med 2:393 (2014) / Rong et al, PLOS ONE 9: e97808 ( 2014) / García-García et al, Mol
Vis 19:367 ( 2013) / Kimberling et al, Genet Med. 12: 512 (2010) / Ebermann et al, J Clin Invest 120:1812 (2010)
Basisdiagnostik
Usher-Syndrom Typ 1
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
CDH23, MYO7A, PCDH15, USH1G
24,0 kb
MYO7A, USH2A
22,3 kb
Erweiterte Diagnostik
Basisdiagnostik
Usher-Syndrom Typ 1 und 2
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
CDH23, MYO7A, PCDH15, USH1G | MYO7A, USH2A | ADGRV1, CDH23, CIB2, CLRN1, HARS, MYO7A,
PCDH15, PDZD7, USH1C, USH1G, USH2A, WHRN
116,1 kb
175
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Usher-Syndrom
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
H91.9
MYO7A*
Gen
OMIM-Gen
Usher-Syndrom Typ 1C (auch DFNB18, s. autosomal-rezessive
Formen)
276904
H91.9
USH1C
605242
Usher-Syndrom Typ 1D (auch DFNB12. s. autosomal-rezessive
Formen; auch digenische Vererbung mit PCDH15-Gen, s.
602083)
601067
H91.9
CDH23*
605516
Usher-Syndrom Typ 1F (auch DFNB23, s. autosomal-rezessive
Formen, auch digenische Vererbung mit CDH23-Gen, s.
601067)
602083
H91.9
PCDH15* ,**
605514
Usher-Syndrom Typ 1G
Usher-Syndrom Typ 2A
606943
H91.9
SANS
607696
Usher-Syndrom Typ 2C
276901
605472
H91.9
PDZD7
612971
Usher-Syndrom Typ 1B (auch DFNB2, s. autosomal-rezessive
Formen; auch DFNA11, s. autosomal-dominante Formen)
H91.9
USH2A* ,**
Usher-Syndrom Typ 2C
605472
H91.9
GPR98
Usher-Syndrom Typ 3A
276902
H91.9
CLRN1
Usher-Syndrom Typ 2D
Usher-Syndrom Typ 3B
611383
Usher-Syndrom Typ IJ (auch DFNB48 s. autosomal-rezessive
Formen)
* auch einzeln anforderbar
176
276900
614504
614869
** Deletions-/Duplikationsanalyse
H91.9
H91.9
H91.9
WHRN
HARS
CIB2
276903
608400
602851
607928
606397
142810
605564
“Core Genes“ sind fett gedruckt
17. Stoffwechselerkrankungen
Dipl.-Biol. Birgit Busse
17.1 CDG-Syndrom - Kongenitale Defekte der Glykosylierung
Humangenetik
Kongenitale Defekte der Glykosylierung sind erblich bedingte Defekte der Glykoproteinbiosythese und zählen zu den genetisch-bedingten Stoffwechseldefekten. Es handelt sich meist um schwere Multiorganerkankungen mit häufig ausgeprägten neurologischen Störungen. Mittlerweile sind verschiedenste Subtypen
der CDG-Syndrome bekannt, die nach der Lokalisation des jeweiligen Defektes innerhalb der Zelle und
nicht nach klinischen Gesichtspunkten eingruppiert wurden. Mittels NGS-Paneldiagnostik können aktuell
43 Gene für verschiedene CDG-Typen untersucht werden.
Am häufigsten ist das CDG-Syndrom Typ Ia, verursacht durch einen Phosphomanno-Mutase-Mangel durch
Mutationen im PMM2-Gen. Typisch ist eine ausgeprägte Entwicklungsstörung, es können Hirnfehlbildungen, Skelett-Anomalien, invertierte Mamillen, Gerinnungsdefekte und weitere Symptome hinzukommen.
Die Verdachtsdiagnose wird in der Regel zunächst durch eine Stoffwechseldiagnostik mittels Nachweis
einer abnormen Glykosylierung der Glykoproteine des Serums, durch eine Serum-Transferrin-Elektrophorese, gestellt und dann mittels molekulargenetischer Untersuchung bestätigt. Ein solcher Nachweis einer
auffälligen Glykosylierung der Glykoproteine des Serums liegt jedoch nicht bei allen Typen der CDG-Syndrome vor, so dass bei weiterhin bestehendem Verdacht, auch im Falle eines unauffälligen Befundes der
Serum-Transferrin-Elektrophorese, eine NGS-Paneldiagnostik indiziert sein kann und im Einzelfall zur Diagnose und damit zu genaueren Aussagen zur Prognose und zum Wiederholungsrisiko führen kann.
Literatur
Timal et al, Hum Mol Genet 21, No. 19, 2012
Individuell konﬁgurierbare MGPS
CDG-Syndrom
Für bestimmte Indikationsgruppen bieten wir die Möglichkeit einer individuellen Panelkonfiguration.
Nutzen Sie hierfür den “Panelkonfigurator“auf unserer Homepage www.medizinische-genetik.de
unter “NGS-Panel“- “Humangenetik”.
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
* ALG1 (1.4 kb)
* ALG2 (1.2 kb)
* ALG9 (1.9 kb)
* COG1 (2.9 kb)
* COG7 (2.3 kb)
* DPAGT1 (1.2 kb)
* MGAT2 (1.3 kb)
* NGLY1 (2.0 kb)
* SLC35A1 (1.0 kb)
* SRD5A3 (1.0 kb)
* TMEM165 (1.0 kb)
* ALG11 (1.5 kb)
* ALG3 (1.3 kb)
* B4GALT1 (1.2 kb)
* COG4 (2.4 kb)
* COG8 (1.8 kb)
* DPM1 (0.8 kb)
* MOGS (2.5 kb)
* PGM1 (1.7 kb)
* SLC35A2 (1.3 kb)
* SSR4 (0.6 kb)
* TMEM199 (0.6 kb)
* ALG12 (1.5 kb)
* ALG6 (1.5 kb)
* CAD (6.7 kb)
* COG5 (2.6 kb)
* DDOST (1.4 kb)
* DPM2 (0.3 kb)
* MPDU1 (0.7 kb)
* PMM2 (0.7 kb)
* SLC35C1 (1.1 kb)
* STT3A (2.1 kb)
* TUSC3 (1.0 kb)
* ALG13 (3.4 kb)
* ALG8 (1.6 kb)
* CCDC115 (0.5 kb)
* COG6 (2.0 kb)
* DOLK (1.6 kb)
* DPM3 (0.4 kb)
* MPI (1.3 kb)
* RFT1 (1.6 kb)
* SLC39A8 (1.4 kb)
* STT3B (2.5 kb)
177
Basisdiagnostik
CDG-Syndrom
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erweiterte Diagnostik
ALG12, ALG3, ALG6, ALG8, DPM1, MOGS, MPDU1, MPI, PMM2, SLC35C1,
SRD5A3, TUSC3
15,0 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ALG12, ALG3, ALG6, ALG8, DPM1, MOGS, MPDU1, MPI, PMM2, SLC35C1, SRD5A3, TUSC3 | ALG1,
ALG11, ALG13, ALG2, ALG9, B4GALT1, CAD, CCDC115, COG1, COG4, COG5, COG6, COG7, COG8, DDOST,
DOLK, DPAGT1, DPM2, DPM3, MGAT2, NGLY1, PGM1, RFT1, SLC35A1, SLC35A2, SLC39A8, SSR4, STT3A,
STT3B, TMEM165, TMEM199
68,7 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei CDG-Syndrom
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1x
615597
E77.8
AR
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1b
602579
E77.8
AR
CDG Congenital disorder of deglycosylation - Typ 1v
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1a
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1c
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1d
212065
603147
601110
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
DPM1
603503
ALG12
607144
E77.8
AR
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1j
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1k
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1l
607906
608093
608540
608776
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
154550
ALG6
AR
607143
608104
MPI
AR
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1g
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1i
608605
PMM2
AR
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1h
STT3B
AR
E77.8
E77.8
OMIM-Gen
NGLY1
608799
609180
Gen
AR
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1e
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1f
ALG3
610661
601785
604566
608750
AR
MPDU1
AR
ALG8
608103
AR
DPAGT1
191350
AR
ALG9
AR
AR
ALG2
ALG1
604041
607905
605907
606941
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1m
610768
E77.8
AR
DOLK
610746
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1o
612937
E77.8
AR
DPM3
605951
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1q
612379
E77.8
AR
SRD5A3
XL
ALG13
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1n
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1p
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1r
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1s /
Frühkindliche epileptische Enzephalopathie 36
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1t
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1u
178
615273
612015
613661
614507
300884
614921
615042
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
AR
AR
AR
AR
AR
RFT1
ALG11
DDOST
PGM1
DPM2
611908
613666
611715
602202
300776
171900
603564
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1y
300934
E77.8
AR
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1z
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2a
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2b
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2c
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2d
615596
616457
212066
606056
266265
607091
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2e
608779
E77.8
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2g
611209
E77.8
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2f
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2h
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2i
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2j
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2k
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2l
603585
611182
613612
613489
614727
614576
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
E77.8
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2m
300896
E77.8
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2o
616828
E77.8
Mentale Retardierung, autosomal rezessiv 7
611093
F79.-
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2n
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 2p
616721
616829
E77.8
E77.8
Gen
OMIM-Gen
SSR4
300090
AR
STT3A
AR
CAD
AR
AR
AR
MGAT2
MOGS
COG7
606978
COG1
606973
COG5
606821
AR
SLC35A1
AR
COG8
AR
AR
602616
601336
605881
B4GALT1
AR
114010
SLC35C1
AR
AR
601134
COG4
137060
605634
606979
606976
AR
TMEM165
614726
AR
SLC35A2
314375
AR
CCDC115
613734
TUSC3
601385
AR
AR
AR
AR
COG6
SLC39A8
TMEM199
Humangenetik
Erkrankung
CDG Congenital disorder of glycosylation - Typ 1w
606977
608732
616815
17.2 Fettstoffwechselstörungen
M. Sc. Kathrin Wittkowski
Fettstoffwechselstörungen gehören zu den Hauptrisikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, welche
die häufigste Todesursache in Deutschland darstellen. Bei dieser Art von Störungen liegt eine Erhöhung
beziehungsweise eine Verschiebung der Zusammensetzung der Lipide im Blut vor. Dies kann zu Arteriosklerose und in der Folge zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen. Eine Fettstoffwechselstörung kann sowohl
genetisch bedingt sein (primäre Fettstoffwechselstörung), als auch Folge anderer Grunderkrankungen wie
z.B. Diabetes mellitus, Hypothyreose, Nierenerkrankungen oder anderer Stoffwechselerkrankungen sein
(sekundäre Fettstoffwechselstörung). Die primären Fettstoffwechselstörungen werden unterteilt in primäre
Hypercholesterinämien, primäre Hypertriglyceridämien, gemischte Hyperlipoproteinämien und Hypolipoproteinämien. Die genetische Diagnostik dient der Diagnosesicherung und ist im Rahmen einer Familienuntersuchung relevant.
Literatur
Parhofer, Dtsch Arztebl Int. 113(15):261 (2016) / Ramasamy, Clin Chim Acta 454:143 (2016) / Schulze-Bahr et al, Dtsch
Med Wochenschr 140(20):1538 (2015)
179
Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei Fettstoffwechselstörungen. Die einzelnen Subpanels sind farblich voneinander abgegrenzt, “Core Genes“ sind fett gedruckt.
Fettstoffwechselerkrankungen
Individuell konﬁgurierbare MGPS
Für bestimmte Indikationsgruppen bieten wir die Möglichkeit einer individuellen Panelkonfiguration.
Nutzen Sie hierfür den “Panelkonfigurator“auf unserer Homepage www.medizinische-genetik.de
unter “NGS-Panel“- “Humangenetik”.
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
* ABCA1 (6.8 kb)
* APOB (13.7 kb)
* LCAT (1.3 kb)
* LPL (1.4 kb)
* ANGPTL3 (1.4 kb)
* APOC2 (0.3 kb)
* LDLR (2.6 kb)
* MTTP (2.8 kb)
* APOA1 (0.8 kb)
* APOE (1.0 kb)
* LDLRAP1 (0.9 kb)
* PCSK9 (2.1 kb)
Primäre Hypercholesterinämie
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Basisdiagnostik
Primäre Hypertriglyceridämie
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Basisdiagnostik
Gemischte Hyperlipoproteinämie
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Basisdiagnostik
APOB, LDLR, LDLRAP1, PCSK9
APOA5, APOC2, GPIHBP1, LPL
APOA1, APOE, LIPC
180
* APOA5 (1.1 kb)
* GPIHBP1 (0.6 kb)
* LIPC (1.5 kb)
16,3 kb
3,4 kb
3,3 kb
Basisdiagnostik
Hypoalphalipoproteinämie
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ABCA1, APOA1, LCAT
Erweiterte Diagnostik
8,9 kb
ANGPTL3, APOB, MTTP, PCSK9
Humangenetik
Basisdiagnostik
Hypobetalipoproteinämie
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
19,9 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ABCA1, ANGPTL3, APOA1, APOB, LCAT, MTTP, PCSK9
28,8 kb
181
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei primären Fettstoffwechselstörungen
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Apolipoprotein B-Deﬁzienz
143890
E78.0
AD
LDL-Rezeptor-Deﬁzienz
PCSK9-assoziierte Hypercholesterinämie
LDL-Adaptor-Protein-Deﬁzienz
Lipoproteinlipase-Deﬁzienz
Apolipoprotein C-II-Deﬁzienz
GPIHBP1-Deﬁzienz
Apolipoprotein A-V-Deﬁzienz
Familiäre Dysbetalipoproteinämie
143890
143890
603813
238600
207750
E78.3
−
E78.2
604091
E78.6
Tangier-Erkrankung
205400
LCAT-Mangel
E78.0
E78.3
E78.3
144650
614025
Tangier-Erkrankung
E78.0
615947
Hepatische Lipase-Deﬁzienz
Apolipoprotein A-I-Deﬁzienz
E78.0
205400
245900
AD
AD
AR
APOC2*
GPIHBP1*
AR
APOE*
AR
AR
APOA1*
AR
AR
E78.6
AD
Familiäre Hypobetalipoproteinämie (FHBL)
605019
E78.6
AR
Abetalipoproteinämie (ABL)
* auch einzeln anforderbar
200100
E78.6
E78.6
LIPC*
APOA1*
605019
605019
APOA5*
AR
Familiäre Hypobetalipoproteinämie (FHBL)
Familiäre Hypobetalipoproteinämie (FHBL)
LPL*
AR
E78.4
E78.6
PCSK9*
LDLRAP1*
AD
E78.6
APOB*
AR
AR
E78.3
E78.6
Gen
LDLR*
AD
AR
OMIM-Gen
606945
107730
607786
605747
609708
608083
612757
606368
107741
151670
107680
ABCA1*
600046
LCAT*
606967
PCSK9*
607786
MTTP*
157147
APOB*
ANGPTL3*
107680
107730
604774
“Core Genes“ sind fett gedruckt
17.3 Hereditäre Hämochromatose
Dr. rer. nat. Christoph Marschall, M. Sc. Kathrin Wittkowski
Die Hämochromatose beruht auf einer erworbenen oder angeborenen Störung des Eisenstoffwechsels.
Durch eine erhöhte Eisenresorption im Dünndarm kommt es zu einer Eisenakkumulation in verschiedenen
Organen, insbesondere in der Leber. Bei frühzeitiger Diagnose ist die Erkrankung gut therapierbar, unbehandelt führt sie häufig zu Leberzirrhose, Lebertumoren, Diabetes mellitus oder Herzrhythmusstörungen.
Bei der erblichen Form (hereditäre Hämochromatose, HH) handelt es sich um eine Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang, die in >90% der Fälle durch Homozygotie für die C282Y-Variante (rs1800562)
im HFE-Gen verursacht wird. Die Häufigkeit dieses Genotyps liegt im mitteleuropäischen Raum zwischen
1:200 und 1:400. Die Penetranz ist nicht vollständig, so dass nicht alle homozygoten Merkmalsträger an
einer klinisch manifesten Hämochromatose erkranken. Der Nachweis dieses Genotyps bei symptomatischen
Patienten kann als Bestätigung für eine HH gesehen werden. Heterozygote Merkmalsträger (5-10% der Bevölkerung) haben kein erhöhtes Erkrankungsrisiko. Die ebenfalls bekannte H63D-Variante ist nicht mit hereditärer Hämochromatose assoziiert, aber in homozygoter Form ein Risikofaktor für eine leichte
Eisenakkumulation, insbesondere in Kombination mit anderen Risikofaktoren wie z.B. Alkohol oder bestimmten Stoffwechselerkrankungen.
Bei Patienten mit klinisch bestätigter Hämochromatose, bei denen die C282Y-Variante nicht oder nur in
heterozygoter Form nachgewiesen wurde und bei denen weiterhin der Verdacht auf eine hereditäre Hämochromatose besteht (z.B. aufgrund einer Transferrinsättigung von >50%, einem Serumferritinwert von
>200 µg/l oder einer positiven Leberbiopsie), kann eine Analyse des kompletten HFE-Gens zum Nachweis
seltener Mutationen oder eine Panel-Diagnostik der Hämochromatose-assoziierten Gene HFE, HFE2,
HAMP, TRF2, SLC40A1 und BMP6 durchgeführt werden.
Literatur
Porto et al, Eur J Hum Genet (2015) / Clark et al, Clin Biochem Rev 31:3 (2010) / Leitlinien zur molekulargenetischen Diagnostik der HH, medgen 18 (2006) / Adams et al, N Engl J Med 352:1769 (2005) / Beutler et al, Ann Intern Med 133:329
(2000) / Mura et al, Blood 93:2502 (1999) / Feder et al, J Biol Chem 272:14025 (1997) / Feder et al, Nature Genet 13:399
(1996) / Jazwinska et al, Nature Genet 14:249 (1996)
182
Hämochromatose Stufe I
HFE-C282Y/-H63D Genotypisierung
Basisdiagnostik
Hämochromatose Stufe II
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
BMP6, HAMP, HFE, HFE2, SLC40A1, TFR2
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Hämochromatose Typ 2A (juvenile H.)
602390
E83.1
AR
Hämochromatose Typ 3
604250
E83.1
AR
Hämochromatose Typ 1
Hämochromatose Typ 2B (juvenile H.)
Hämochromatose Typ 4
Hämochromatose Typ 6
* auch einzeln anforderbar
235200
613313
606069
E83.1
E83.1
E83.1
E83.1
** Deletions-/Duplikationsanalyse
Gen
OMIM-Gen
HJV**
608374
TFR2**
604720
BMP6
112266
AR
HFE*,**
AR
HAMP**
AD
SLC40A1**
AD
Humangenetik
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Hämochromatose
8,2 kb
613609
606464
604653
17.4 Harnstoffzyklus-Defekte
Dipl.-Biol. Birgit Busse
Für den Nachweis von Harnstoffzyklus-Defekten wird die genetische Diagnostik empfohlen, da die Messung
von Enzymaktivitäten z.T. an Biopsie-Gewebe vorgenommen werden müsste und zudem nicht immer zuverlässig ist.
Literatur
UCD GUIDELINE-AWMF-Leitlinien-Registernummer 027/006, 2012
Individuell konﬁgurierbare MGPS
Harnstoffzyklus-Defekt
Für bestimmte Indikationsgruppen bieten wir die Möglichkeit einer individuellen Panelkonfiguration.
Nutzen Sie hierfür den “Panelkonfigurator“auf unserer Homepage www.medizinische-genetik.de
unter “NGS-Panel“- “Humangenetik”.
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
* ARG1 (1.0 kb)
* NAGS (1.6 kb)
* ASL (1.4 kb)
* OTC (1.1 kb)
* ASS1 (1.2 kb)
* SLC25A13 (2.0 kb)
Harnstoffzyklus-Defekt
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ARG1, ASL, ASS1, CPS1, NAGS, OTC, SLC25A13, SLC25A15
* CPS1 (4.5 kb)
* SLC25A15 (0.9 kb)
Basisdiagnostik
13,7 kb
183
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Harnstoffzyklus-Defekten
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Argininosuccinat-Lyase(ASL)-Mangel (Argininbernsteinsäure-Krankheit)
207900
E72.2
AR
Arginase-1-Mangel (Hyperargininämie)
Argininosuccinat-Synthetase(ASS)-Mangel (Citrullinämie Typ 1)
207800
E72.2
CPS1
608307
SLC25A13
603859
Carbamoylphosphat-Synthetase(CPS)-1-Mangel
237300
E72.2
AR
Citrullinämie Typ 2, neonatal
605814
E72.2
AR
HHH-Syndrom
N-Acetylglutamat-Synthetase(NAGS)-Mangel
Ornithin-Transcarbamylase(OTC)-Mangel
238970
237310
311250
E72.2
E72.2
E72.2
608310
603470
AR
E72.2
ASL
ASS1
E72.2
603471
OMIM-Gen
ARG1
215700
Citrullinämie Typ 2, adult
Gen
AR
608313
AR
SLC25A13
AR
SLC25A15
AR
XR
NAGS
OTC
603859
603861
608300
300461
17.5 Hyperoxalurie
Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. med. Imma Rost
Bei der Hyperoxalurie handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselkrankheit, die bereits im Säuglings- oder Kleinkindalter durch Oxalatablagerung zu einer chronischen Niereninsuffizienz
und/oder zu Urolithiasis begleitet von Fieber, Hämaturie und Nierenkoliken und, bei vollständigem Verschluss der Harnwege, zu akutem Nierenversagen führt. Als ursächlich sind Mutationen in drei verschiedenen Genen beschrieben.
Basisdiagnostik
Hyperoxalurie
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
AGXT, GRHPR, HOGA1
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Hyperoxalurie
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Hyperoxalurie, primär, Typ 2 (HP2)
260000
E74.8
AR
Hyperoxalurie, primär, Typ 1 (HP1)
Hyperoxalurie, primär, Typ 3 (HP3)
* auch einzeln anforderbar
259900
E74.8
** Deletions-/Duplikationsanalyse
17.6 Maligne Hyperthermie (MH)
Dipl.-Biol. Birgit Busse
613616
E74.8
AR
AR
3,1 kb
Gen
OMIM-Gen
GRHPR**
604296
AGXT*,**
HOGA1
604285
613597
“Core Genes“ sind fett gedruckt
Bei der Malignen Hyperthermie (MH) handelt es sich um eine pharmakogenetisch bedingte Ca2+-Regulationsstörung der Skelettmuskulatur. Bei genetisch prädisponierten Personen kann dabei die Gabe volatiler
Anästhetika (Flurane) sowie depolarisierender Muskelrelaxantien (z.B. Suxamethason) zu einer potentiell
lebensbedrohlichen hypermetabolischen Stoffwechselentgleisung führen. Die Symptome präsentieren sich
sehr variabel und reichen von moderaten Verlaufsformen mit geringer Ausprägung bis hin zur schweren
MH-Krise. Klassische Anzeichen einer fulminanten MH-Krise in der Frühphase sind Tachykardie, Hyperkapnie, Hypoxämie und Masseterspasmen, in der Spätphase kommen Azidose, Hyperkalämie, Rhabdomyolyse
und Hyperthermie hinzu. Durch das Antidot Dantrolen konnte die Mortalitätsrate bei MH-Krisen auf <5%
gesenkt werden. Die Prävalenz der MH in der deutschen Bevölkerung wird auf 1:10.000 geschätzt. Die Inzidenz für eine fulminante MH-Krise liegt bei ca. 1:60.000. Bei prädisponierten Patienten muss die Gabe
von Triggersubstanzen vermieden werden. Ohne Trigger-Substanzen besteht in der Regel eine inapparente
Myopathie.
184
Humangenetik
Der Goldstandard für die Diagnostik der MH-Dispostion ist der in vitro Muskelkontraktionstest (IVCT). Daneben ist die molekulargenetische Untersuchung ein wichtiger Bestandteil der Diagnostik. Mutationen im
Ryanodinrezeptor 1-Gen (RYR1) sowie im Dihydropyridin-Rezeptor-Gen (spannungsabhängiger L-Typ-Calciumkanal, CACNA1S) sind mit einer Prädisposition für MH assoziiert. Die Vererbung erfolgt autosomaldominant mit unvollständiger Penetranz. Bei ca. 75% der MH-Familien konnten Mutationen in einem dieser
Gene identifiziert werden. Der Nachweis einer ursächlichen Mutation ermöglicht die Identifizierung weiterer gefährdeter Angehöriger anhand einer Zieldiagnostik. Da in den Studien nicht bei allen betroffenen
Patienten Mutationen im RYR1- oder CACNA1S-Gen identifiziert wurden, schließt ein negativer molekulargenetischer Befund das Vorliegen einer MH jedoch nicht aus. Daher sollte bei bestehendem Verdacht und
negativem genetischen Befund der IVCT zur Sicherung der Diagnose durchgeführt werden
Literatur
Bandschapp et al, Swiss Med Wkly 142:w13652 (2012) / Glahn et al, British Journal of Anaesthesia 105:417 (2010) /
DGAInfo Anästh Intensivmed 49:483-488 (2008) / Rosenberg et al, Orphanet encyclopedia (2004)
#
Basisdiagnostik
Maligne Hyperthermie
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
CACNA1S, RYR1
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Maligner Hyperthermie
Erkrankung
Maligne Hyperthermie
* auch einzeln anforderbar
OMIM-P
ICD-10
601887
T88.3
145650
T88.3
20,7 kb
Gen
OMIM-Gen
CACNA1S*
114208
RYR1*
180901
17.7 MODY-Diabetes
M. Sc. Kathrin Wittkowski, Dipl.-Biol. Birgit Busse
"Maturity-onset Diabetes of the Young“ (MODY) bezeichnet eine autosomal-dominant vererbte Gruppe
klinisch heterogener nicht immer insulin-abhängiger Formen des Diabetes, die durch verschiedene Störungen der Betazell-Funktionen im Pankreas charakterisiert werden. MODY ist die häufigste Form des monogenen Diabetes und ist für bis zu 5% diabetischer Erkrankungen in Europa verantwortlich. Die verschiedenen
Formen des MODY-Diabetes werden nach ihrer Klinik und den entsprechenden von Mutationen betroffenen
Genen klassifiziert. Derzeit werden 14 Typen unterschieden, wobei MODY Typ 2 und 3 die häufigsten Formen darstellen.
Literatur
Yorifuji et al, Pediatr Diabetes 13:26 (2012) / Thanabalasingham et al, BMJ 343:d6044 (2011) / Ellard et al, Diabetologia
51:546 (2008) / Bellanne-Chantelot et al, Diabetes 57:503 (2008) / Skupien et al, Diabetes Metab 34:524 (2008) / Ellard
et al, Hum Mut 27:854 (2006) / Fajans et al, N Engl J Med 345:971 (2001)
#
MODY-Diabetes
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Basisdiagnostik
ABCC8, APPL1, BLK, CEL, GCK, HNF1A, HNF1B, HNF4A, INS, KCNJ11, KLF11, NEUROD1, PAX4, PDX1
23,0 kb
185
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei MODY-Diabetes
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
125851
E11.9
125850
MODY-Diabetes Typ 1
MODY-Diabetes Typ 2
600496
MODY-Diabetes Typ 3
MODY-Diabetes Typ 4
606392
610508
E11.9
MODY-Diabetes Typ 9
612225
MODY-Diabetes Typ 10
613370
NEUROD1*
E11.9
CEL*
MODY-Diabetes Typ 13
125853
E11.9
MODY-Diabetes Typ 14
616511
** Deletions-/Duplikationsanalyse
PAX4*
E11.9
E11.9
* auch einzeln anforderbar
KLF11*
INS*
E11.9
613375
125853
HNF1B**
E11.9
MODY-Diabetes Typ 11
MODY-Diabetes Typ 12
PDX1*
E11.9
MODY-Diabetes Typ 7
609812
138079
HNF1A*,**
E11.9
MODY-Diabetes Typ 8
GCK*,**
E11.9
137920
606394
OMIM-Gen
HNF4A*,**
MODY-Diabetes Typ 5
MODY-Diabetes Typ 6
Gen
E11.9
BLK*
ABCC8*
E11.9
E11.9
KCNJ11*
APPL1
600281
142410
600733
189907
601724
603301
114840
167413
176730
191305
600509
600937
604299
“Core Genes“ sind fett gedruckt
17.8 Mukopolysaccharidosen (MPS)
M. Sc. Kathrin Wittkowski, Dipl.-Biol. Birgit Busse
Mukopolysaccharidosen gehören zur Gruppe der lysosomalen Speichererkrankungen. Das jeweilige Krankheitsbild wird durch den Defekt eines lysosomalen Enzyms bestimmt, das den schrittweisen Abbau komplexer Kohlenhydrate katalysiert. Bei den Mukopolysaccharidosen handelt es sich um Störungen im Abbau
der Glykosaminoglykane. Das jeweilige Krankheitsbild ist abhängig vom MPS-Typ. Für eine Reihe dieser Erkrankungen steht mittlerweile eine Enzym-Ersatztherapie zur Verfügung.
Literatur
Beck, medgen DOI 10.1007/s11825-015-0057-z(2015) / Giuliani, Genet Mol Biol 35(4):924 (2012) / Beck, Dtsch Arztebl
98(34): A-2188/B-1891/C-1764 (2001)
Individuell konﬁgurierbare MGPS
Mukopolysaccharidosen
Für bestimmte Indikationsgruppen bieten wir die Möglichkeit einer individuellen Panelkonfiguration.
Nutzen Sie hierfür den “Panelkonfigurator“auf unserer Homepage www.medizinische-genetik.de
unter “NGS-Panel“- “Humangenetik”.
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
* ARSB1.6 kb
* HGSNAT (1.9 kb)
* NAGLU (2.2 kb)
186
* GALNS (1.6 kb)
* HYAL1 (1.3 kb)
* SGSH (1.5 kb)
* GLB1 (2.0 kb)
* IDS (1.6 kb)
* GUSB (2.0 kb)
* IDUA (2.0 kb)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Mukopolysaccharidose Ih/s Hurler/Scheie Syndrom
607015
E76.-
IDUA
E76.-
IDS**
Mukopolysaccharidose Ih Hurler Syndrom
607014
Mukopolysaccharidose Is Scheie Syndrom
607016
Mukopolysaccharidose II (Hunter)
309900
Mukopolysaccharidisis Typ IIIA (Sanﬁlippo A)
252900
Mukopolysaccharidose Typ IIIB (Sanﬁlippo B)
252920
E76.-
E76.-
E76.-
E76.-
Gen
OMIM-Gen
IDUA
252800
252800
IDUA
252800
300823
SGSH
NAGLU
609701
GALNS
612222
IDUA
252800
Mukopolysaccharidose Typ IIIC (Sanﬁlippo C)
252930
E76.-
HGSNAT
Mukopolysaccharidose Typ IVB (Morquio)
253010
E76.-
GLB1
Mukopolysaccharidose IVA
253000
Mukopolysaccharidose V
607016
Mukopolysaccharidose Typ VI (Maroteaux-Lamy)
253200
Mukopolysaccharidose VII
Mukopolysaccharidose Typ IX
17.9 Porphyrien
253220
601492
E76.E76.-
E76.-
E76.-
E76.-
** Deletions-/Duplikationsanalyse
605270
Humangenetik
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Mukopolysaccharidosen
610453
611458
ARSB
611542
GUSB
611499
HYAL1
607071
Dipl.-Biol. Birgit Busse
Porphyrien werden durch Enzymdefekte der Häm-Biosynthese verursacht, wodurch es zur Akkumulation
und Ablagerung von Intermediärprodukten im Gewebe kommt. Die Porphyrien werden in akute und nicht
akute Porphyrien unterteilt. Je nach Typ und Noxen-Exposition treten abdominale, neurologische und/oder
kutane Symptome auf. Klinisch und laborchemisch gibt es zum Teil Überlappungen zwischen den verschiedenen Porphyrie-Typen, so dass keine sichere Diagnose gestellt werden kann. Sollte das Metaboliten-Profil
aus Urin- und/oder Stuhlprobe keinen eindeutigen Hinweis auf einen bestimmten Porphyrie-Typ geben,
kann zur Abklärung eine genetische Diagnostik unter Einsatz von NGS zielführend sein.
Literatur
Whatley et al, Ann Clin Biochem 50:204 (2013) / Thunell et al, Br J Clin Pharmacol 64:668 (2007) / Poblete-Gutiérrez et al,
Hautarzt 57:493 (2006) / Herrick et al, Best Pract Res Clin Gastroenterol 19:235 (2005) / Petrides, Dtsch Ärztebl 94: A3407
(1997)
Basisdiagnostik
Porphyrien, akute
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ALAD, CPOX, HMBS, PPOX
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei akuten Porphyrien
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Porphyria variegata (PV)
176200
E80.2
AD
Akute hepatische Porphyrie (ALA-DehydrataseDefizienz)
612740
E80.2
AR
Akute intermittierende Porphyrie
Hereditäre Koproporphyrie (HCP)
* auch einzeln anforderbar
176000
121300
E80.2
E80.2
4,9 kb
Gen
OMIM-Gen
PPOX*,**
600923
AD
HMBS*,**
AD
CPOX*,**
ALAD**
609806
612732
125270
** Deletions-/Duplikationsanalyse
187
Basisdiagnostik
Porphyrien, nicht akute
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ALAS2, FECH, UROD, UROS
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei nicht akuten Porphyrien
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Erythropoetische Protoporphyrie (EPP)
177000
300752
E80.2
AR
XL
Porphyria cutanea tarda (PCT)
Kongenitale erythropoetische Porphyrie (CEP)
Hepatoerythropoetische Porphyrie (HEP)
* auch einzeln anforderbar
188
176100
263700
176100
E80.2
E80.2
E80.2
AD
AR
AR
** Deletions-/Duplikationsanalyse
4,9 kb
Gen
OMIM-Gen
FECH*,**
ALAS2*
612386
301300
UROD*,**
UROS*,**
UROD*,**
613521
606938
613521
18. Ziliopathien
Dr. med. Sandra Wilson, Dipl.-Biol. Christina Sofeso
Zilien gehören zu den elementar wichtigen Zellorganellen und dienen z.B. in der Niere als Mechano-,
Chemo- und Osmosensoren. Sie spielen eine entscheidende Rolle bei zahlreichen Signalwegen, die für eine
adäquate Organentwicklung, die Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase und bei grundsätzlichen Entwicklungsprozessen wichtig sind. Am Aufbau von Zilien sind zahlreiche Proteine und damit Gene beteiligt,
was die klinische und auch genetische Heterogenität der im Folgenden aufgeführten Erkrankungen erklärt.
Humangenetik
Bei den primären ziliären Dyskinesien (PCD) handelt es sich um autosomal-rezessive Erkrankungen, bei
denen die Anlage und Bewegung des Flimmerepithels (Cilien) in den Atemwegen gestört ist, wodurch es
zu einer Infekt-Neigung der Atemwege, Nasennebenhöhlen und zu gehäuften Mittelohrentzündungen
kommt. Des Weiteren kann es zu Fertilitätsstörungen durch Bewegungsstörung der Samenzellen oder
Bewegungsstörung der Zilien in den Eileitern kommen. Bei zusätzlichem Auftreten einer seitenverkehrten
Anlage der inneren Organe (Situs inversus) spricht man von einem Kartagener-Syndrom. Inzwischen sind
bereits mehr als 30 Gene identifiziert worden, die mit PCD bzw. Kartagener-Syndrom assoziiert werden.
Der Begriff Heterotaxie wird für Patienten mit isoliertem Situs inversus verschiedenster Ausprägung
verwendet, wobei hier oft auch Herzfehler und andere Organfehlbildungen wie z.B. Asplenie oder Polysplenie beobachtet werden. Bisher sind mehr als 10 Gene bekannt, die mit isolierter Heterotaxie assoziiert
sind, meist handelt es sich um autosomal-dominant erbliche Ursachen, selten sind autosomal-rezessive
und auch X-chromosomale Erbgänge beschrieben. Aufgrund der phänotypischen Überlappung wird vermutet, dass es sich bei einigen Patienten mit der klinischen Diagnose einer Heterotaxie auch um ein Kartagener-Syndrom handeln kann, so dass dies bei der molekulargenetischen Diagnostik berücksichtigt
werden muss. Zilien spielen unter anderem in den Nieren eine große Rolle. Sowohl polyzystische Nierenerkrankungen (autosomal-dominant und autosomal-rezessiv erbliche) als auch die Gruppe der Nephronophthisen zählen zu den Ziliopathien.
Beim Krankheitsbild der Nephronophthisen (NPHP) handelt es sich um autosomal-rezessiv vererbte zystische Nierenerkrankungen, die oft auch in Kombination mit zusätzlichen extrarenalen Manifestationen auftreten. Eine Nephronophthise in Kombination mit einer Retinitis Pigmentosa wird als Senior-LøkenSyndrom bezeichnet, mit dem aktuell acht Gene assoziiert sind. Eine Nephronophthise in Kombination
mit Sehnervenkolobomen oder Retinopathie und Kleinhirnwurmaplasie wird als Joubert-Syndrom bezeichnet, mit dem aktuell über 20 Gene assoziiert sind. Eine Nephronophthise in Kombination mit Kleinwuchs,
schmalem Thorax mit kurzen Rippen, einer Polydaktylie und Retinopathie wird als Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom, Jeune-Syndrom oder auch als Ellis-van-Creveld-Syndrom bezeichnet, eine Gruppe von Erkrankungen, mit der derzeit mehr als 15 Gene assoziiert sind. Eine Nephronophthise in Kombination mit
einer okzipitalen Omphalozele, Polydaktylie und Leberfibrose wird als Meckel-Gruber-Syndrom bezeichnet,
ein Phänotyp, mit dem ebenfalls aktuell bereits mehr als 15 Gene assoziiert sind. Eine Retinitis Pigmentosa
wird in Kombination mit verschiedensten anderen Fehlbildungen und Symptomen bei Ziliopathien sehr oft
beobachtet, da Zilien im Auge eine große Rolle spielen.
Beim Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) handelt es sich um eine Ziliopathie, bei der eine Retinitis Pigmentosa,
Nierenfunktionsstörungen und eine Polydaktylie in Kombination mit Adipositas, einem Hypogonadismus
und Verhaltensauffälligkeiten beobachtet werden. Es handelt sich überwiegend um autosomal-rezessiv
erbliche genetische Ursachen, allerdings wurde beim Bardet-Biedl-Syndrom auch eine sogenannte “triallelische Vererbung“beschrieben. Es können mehr als zwei Mutationen in mehr als einem Genlocus ursächlich sein, so dass zu einer autosomal-rezessiven Vererbung zweier Mutationen in einem Gen noch eine
weitere Mutation in einem anderen BBS-Gen als Modifikator zur klinischen Ausprägung der Erkrankung
beitragen kann. Inzwischen wurden bereits 19 verschiedene BBS-Gene und weitere Modifikator-Gene beschrieben. Beim Alström-Syndrom handelt es sich um eine seltene Erkrankung, die phänotypische Ähnlichkeiten zum Bardet-Biedl-Syndrom zeigt, und die durch autosomal-rezessive genetische Veränderungen
im ALMS1-Gen verursacht wird. Zu den Symptomen des Alström-Syndroms gehören eine Retinitis Pigmentosa, eine Adipositas, Nieren- und Leberfunktionsstörungen, eine Insulin-Resistenz und Hyperinsulinämie
sowie eine dilatative Kardiomyopathie.
Auch die Gruppe der Oro-fazio-digitalen Syndrome (OFD) zählt zu den Ziliopathien. Typische Symptome
sind kraniofaziale Fehlbildungen und Dysmorphien, Fehlbildungen der Finger und ZNS-Fehlbildungen. Gelegentlich werden auch polyzystische Nierenerkrankungen sowie Beteiligung von Leber und Pankreas beobachtet. Das OFD-Syndrom zählt zu den Differenzialdiagnosen von Meckel-Gruber-Syndrom und
189
Joubert-Syndrom. Die häufigste Form des OFD-Syndroms, OFD-Syndrom Typ 1, wird X-chromosomal vererbt und ist embryonal letal im männlichen Geschlecht. Andere Subtypen des OFD-Syndroms folgen in der
Regel einem autosomal-rezessiven Erbgang.
Aufgrund der großen klinischen und auch genetischen Heterogenität der Ziliopathien kann eine molekulargenetische Abklärung mittels NGS die exakte Zuordnung erleichtern.
Literatur
Schmidts, J Pediatr Genet 3:46 (2014) / Barker et al, Organogenesis 10:96 (2014) / Romani et al, Lancet Neurol 12:894
(2013) / Ronquillo et al, Vision Res 75:88 (2012) / Brugmann et al, Am J Med Genet A 152A:2995 (2010)
Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei Ziliopathien.
Die einzelnen Subpanels sind farblich voneinander abgegrenzt, "Core Genes" sind fett gedruckt.
Exon 1-33 des PKD1-Gens werden auf Grund der Pseudogenproblematik mittels Long-Range-PCR
und Sanger-Sequenzierung analysiert.
190
Individuell konﬁgurierbare MGPS
Ziliopathien
Für bestimmte Indikationsgruppen bieten wir die Möglichkeit einer individuellen Panelkonfiguration.
Nutzen Sie hierfür den “Panelkonfigurator“auf unserer Homepage www.medizinische-genetik.de
unter “NGS-Panel“- “Humangenetik”.
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ACVR2B (1.5 kb)
ARL13B (1.3 kb)
B9D1 (0.6 kb)
BBS10 (2.2 kb)
BBS5 (1.0 kb)
BMP4 (1.2 kb)
CC2D2A (4.9 kb)
CCDC28B (0.6 kb)
CCNO (1.1 kb)
CEP164 (4.4 kb)
CFAP53 (1.5 kb)
CSPP1 (3.7 kb)
DNAAF2 (2.5 kb)
DNAH11 (13.5 kb)
DNAI2 (1.8 kb)
DYNC2H1 (12.9 kb)
EVC2 (3.9 kb)
GLIS2 (1.6 kb)
IFT122 (3.9 kb)
IFT43 (0.6 kb)
INPP5E (1.9 kb)
KIAA0586 (4.9 kb)
LRRC6 (1.4 kb)
MKKS (1.7 kb)
NEK8 (2.1 kb)
NPHP3 (4.0 kb)
PDE6D (0.5 kb)
POC1B (1.4 kb)
RPGRIP1L (3.9 kb)
RSPH9 (0.8 kb)
SPAG1 (2.8 kb)
TMEM138 (0.5 kb)
TMEM67 (3.0 kb)
TTC25 (1.8 kb)
WDR19 (4.0 kb)
XPNPEP3 (1.5 kb)
*
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AHI1 (3.6 kb)
ARL6 (0.6 kb)
B9D2 (0.5 kb)
BBS12 (2.1 kb)
BBS7 (2.1 kb)
C21orf59 (0.9 kb)
CCDC103 (0.7 kb)
CCDC39 (2.8 kb)
CENPF (9.3 kb)
CEP290 (7.4 kb)
CFC1 (0.7 kb)
DCDC2 (1.4 kb)
DNAAF3 (1.8 kb)
DNAH5 (13.9 kb)
DNAJB13 (0.9 kb)
DYNC2LI1 (1.1 kb)
FRAS1 (12.0 kb)
HNF1B (1.7 kb)
IFT140 (4.4 kb)
IFT52 (1.3 kb)
INVS (3.2 kb)
KIF14 (4.9 kb)
LZTFL1 (0.9 kb)
MKS1 (1.7 kb)
NME8 (1.8 kb)
NPHP4 (4.3 kb)
PKD1 (12.9 kb)
ROBO2 (4.1 kb)
RSPH1 (0.9 kb)
SDCCAG8 (2.1 kb)
TCTN1 (1.8 kb)
TMEM216 (0.4 kb)
TRAF3IP1 (2.1 kb)
TTC8 (1.5 kb)
WDR34 (1.6 kb)
ZIC3 (1.4 kb)
* ALMS1 (12.5 kb)
* ARMC4 (3.1 kb)
* BBIP1 (0.3 kb)
* BBS2 (2.2 kb)
* BBS9 (2.7 kb)
* C2CD3 (5.9 kb)
* CCDC114 (2.0 kb)
* CCDC40 (3.4 kb)
* CEP104 (2.8 kb)
* CEP41 (1.1 kb)
* CHD1L (2.7 kb)
* DDX59 (1.9 kb)
* DNAAF5 (2.6 kb)
* DNAH8 (14.1 kb)
* DNAL1 (0.6 kb)
* DYX1C1 (1.3 kb)
* GAS8 (1.4 kb)
* HYDIN (15.4 kb)
* IFT172 (5.2 kb)
* IFT74 (1.8 kb)
* IQCB1 (1.8 kb)
* KIF7 (4.0 kb)
* MAPKBP1 (4.5 kb)
* MUC1 (0.8 kb)
* NODAL (1.0 kb)
* OFD1 (3.0 kb)
* PKD2 (2.9 kb)
* RPGR (2.4 kb)
* RSPH3 (1.7 kb)
* SIX2 (0.9 kb)
* TCTN2 (2.1 kb)
* TMEM231 (1.1 kb)
* TRIM32 (2.0 kb)
* UMOD (1.9 kb)
* WDR35 (3.5 kb)
* ZMYND10 (1.3 kb)
* ANKS6 (2.6 kb)
* ATXN10 (1.4 kb)
* BBS1 (1.8 kb)
* BBS4 (1.6 kb)
* BICC1 (2.9 kb)
* C5orf42 (9.6 kb)
* CCDC151 (1.8 kb)
* CCDC65 (1.5 kb)
* CEP120 (3.0 kb)
* CEP83 (2.1 kb)
* CRELD1 (1.3 kb)
* DNAAF1 (2.2 kb)
* DNAH1 (12.8 kb)
* DNAI1 (2.1 kb)
* DRC1 (2.2 kb)
* EVC (3.0 kb)
* GDF1 (1.1 kb)
* HYLS1 (0.9 kb)
* IFT27 (0.6 kb)
* IFT80 (2.3 kb)
* KIAA0556 (4.9 kb)
* LEFTY2 (1.1 kb)
* MCIDAS (1.2 kb)
* NEK1 (3.8 kb)
* NPHP1 (2.2 kb)
* PAX2 (1.3 kb)
* PKHD1 (12.2 kb)
* RPGRIP1 (3.9 kb)
* RSPH4A (2.1 kb)
* SLC41A1 (1.5 kb)
* TCTN3 (1.8 kb)
* TMEM237 (1.2 kb)
* TTC21B (3.9 kb)
* WDPCP (2.2 kb)
* WDR60 (3.2 kb)
* ZNF423 (3.9 kb)
Humangenetik
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191
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Ziliopathien
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD)
173900
Q61.2
Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD)
613095
Autosomal rezessive polyzystische Nieren und
Lebererkrankung (ARPKD)
Gen
OMIM-Gen
AD
PKD1*, **
601313
Q61.2
AD
PKD2*, **
173910
263200
Q61.1
AR
PKHD1
606702
Bardet-Biedl Syndrom Typ 1
209900
Q87.89
AR
BBS1
209901
Bardet-Biedl Syndrom Typ 3
600151
Q87.89
AR
ARL6
608845
AR
BBS5
Alström-Syndrom
Bardet-Biedl Syndrom Typ 2
Bardet-Biedl Syndrom Typ 4
Bardet-Biedl Syndrom Typ 5
Bardet-Biedl Syndrom Typ 6
Bardet-Biedl Syndrom Typ 7
Bardet-Biedl Syndrom Typ 8
Bardet-Biedl Syndrom Typ 9
Bardet-Biedl Syndrom Typ 10
Bardet-Biedl Syndrom Typ 11
615981
615982
615983
605231
615984
615985
615986
615987
615988
Q87.8
Q87.89
Q87.89
Q87.89
Q87.89
Q87.89
Q87.89
Q87.89
Q87.89
Q87.89
Bardet-Biedl Syndrom Typ 12
615989
Q87.89
Bardet-Biedl Syndrom Typ 14
615991
Q87.89
Bardet-Biedl Syndrom Typ 13
Bardet-Biedl Syndrom Typ 15
Bardet-Biedl Syndrom Typ 16
615990
615992
615993
Q87.89
Q87.89
Q87.89
AR
AR
AR
AR
AR
AR
AR
AR
AR
AR
Bardet-Biedl Syndrom, Phänotyp
Bardet-Biedl Syndrom, Phänotyp
209900
209900
-
Q87.89
-
Q87.89
225500
Q77.2
Double-outlet right ventricle
217095
Ellis-van-Creveld-Syndrom Typ 2
225500
Ellis-van-Creveld-Syndrom Typ 1
Q87.89
Q87.89
603650
604896
607968
TTC8
BBS10
BBS12
CEP290
WDPCP
BBIP1
AR
600374
BBS9
AR
Q87.89
606151
607590
SDCCAG8
615996
606844
BBS7
AR
Bardet-Biedl Syndrom Typ 19
Bardet-Biedl Syndrom, Modiﬁer
MKKS
MKS1
AR
Bardet-Biedl Syndrom, Modiﬁer
BBS4
AR
AR
Q87.89
Q87.89
BBS2
TRIM32
615994
615995
ALMS1
AR
Bardet-Biedl Syndrom Typ 17
Bardet-Biedl Syndrom Typ 18
608132
610148
602290
610683
609883
610142
613580
613524
LZTFL1
606568
IFT27
615870
613605
AR
CCDC28B
610162
AR
IFT172
607386
GDF1
602880
EVC2
607261
AR
AR
Q89.3
AD, AR
Q77.2
AR
AR
TMEM67
NPHP1*, **
EVC
609884
607100
604831
Fallot Tetralogie
187500
Q89.3
AD, AR
GDF1
Heterotaxie / Atrioventrikulärer Septum Defekt, Suszeptibilität Typ 2
606217
Q89.3
AD
CRELD1
607170
AD
LEFTY2
601877
XL
ZIC3
300265
AD
ACVR2B
602730
AR
CFAP53
Heterotaxie
208530
Heterotaxie Phänotyp
601877
Heterotaxie, viszeral Typ 1
306955
Heterotaxie, viszeral Typ 4
613751
Heterotaxie Phänotyp
Heterotaxie, viszeral Typ 2
Heterotaxie, viszeral Typ 5
Heterotaxie, viszeral Typ 6
192
203800
Q89.3
Q89.3
AD, AR
-
Q89.3
AD
605376
Q89.3
AD
Q89.3
AD
270100
614779
Q89.3
Q89.3
Q89.3
GDF1
NPHP4
CFC1
NODAL
602880
602880
607215
605194
601265
614759
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Jeune-Syndrom /Joubert-Syndrom Typ 21 Phänotyp
615636
Q77.2
AR
Joubert-Syndrom Phänotyp
258860
Q77.2
AR
-
Q04.3
AR
Joubert-Syndrom Typ 3
608629
Q04.3
AR
Joubert-Syndrom Typ 8
612291
Q04.3
AR
Joubert-Syndrom Typ 1
Joubert-Syndrom Typ 5
Joubert-Syndrom Typ 9
213300
610188
612285
Q04.3
Q04.3
Q04.3
AR
AR
AR
Joubert-Syndrom Typ 10
300804
Q04.3
XLR
Joubert-Syndrom Typ 15
614464
Q04.3
AR
Joubert-Syndrom Typ 12
Joubert-Syndrom Typ 17
Joubert-Syndrom Typ 21
Joubert-Syndrom Typ 22
200990
614615
615636
615665
Q04.3
Q04.3
Q04.3
Q04.3
AR
Gen
OMIM-Gen
CSPP1
611654
TCTN3
613847
POC1B
614784
AHI1
608894
ARL13B
608922
INPP5E
CEP290
CC2D2A
OFD1
KIF7
CEP41
613037
610142
612013
300170
611254
610523
AR
C5orf42
614571
AR
PDE6D
602676
AR
CSPP1
611654
-
Q63.9
AD
AR
KIAA0586
BMP4
112262
-
Q63.9
AD
CHD1L
613039
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)
610878
Q63.9
AD
ROBO2
602431
Kranio-Ektodermale Dysplasie Typ 3
614099
Q77.2
AR
AR
IFT122
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 2
611263
Q77.2
AR
AR
WDR19
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 4
613819
Q77.2
AR
AR
DYNC2H1
AR
WDR19
608151
AR
WDR35
613602
AR
IFT140
614620
Joubert-Syndrom Typ 23
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)
Kongenitale Fehlbildung der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)
Kranio-Ektodermale Dysplasie Typ 1
Kranio-Ektodermale Dysplasie Typ 4
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 3
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 5
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 6
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 7
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 8
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 9
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 10
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 11
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom Typ 13
Meckel-Gruber-Syndrom Typ 1
616490
218330
614378
613091
614376
263520
614091
615503
266920
615630
615633
616300
249000
Q04.3
Q77.2
Q77.2
Q77.2
Q77.2
Q77.2
Q77.2
Q77.2
Q77.2
Q77.2
Q77.2
Q77.2
Q61.9
AR
AR
AR
606045
614068
IFT80
611177
NEK1
WDR60
IFT172
AR
WDR34
AR
MKS1
AR
610178
IFT43
TTC21B
608151
603297
612014
604588
615462
607386
613363
CEP120
613446
609883
Meckel-Gruber-Syndrom Typ 2
603194
Q61.9
AR
TMEM216
613277
Meckel-Gruber-Syndrom Typ 4
611134
Q61.9
AR
CEP290
610142
Meckel-Gruber-Syndrom Typ 6
612284
Q61.9
AR
CC2D2A
612013
TCTN3
613847
Meckel-Gruber-Syndrom Typ 3
Meckel-Gruber-Syndrom Typ 5
Meckel-Gruber-Syndrom Typ 7
Meckel-Gruber-Syndrom Typ 8
Meckel-Gruber-Syndrom Typ 8
607361
611561
267010
614815
613885
Q61.9
Q61.9
Q61.9
Q04.3
Q61.9
AR
TMEM67
AR
RPGRIP1L
AR
NPHP3
AR
AR
TCTN2
Humangenetik
Erkrankung
Jeune-Syndrom / OFD Typ 4 Phänotyp
609884
610937
608002
613846
193
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Meckel-Gruber Syndrom Typ 10
614175
Q61.9
AR
Meckel-Gruber Syndrom Typ 9
Meckel-Gruber Syndrom Typ 11
Meckel-Gruber Syndrom Typ 12
Meckel/Joubert-Syndrom Phänotyp
Meckel/Joubert-Syndrom Phänotyp
Meckel/Joubert-Syndrom Phänotyp
615397
616258
Q61.9
Q61.9
Q61.9
-
Q61.9
-
Q61.9
-
Gen
B9D1
AR
TMEM231
614949
AR
C5orf42
614571
AR
TCTN3
613847
AR
Q61.9
AD
B9D2
KIF14
CEP41
-
Q61.9
AR
TMEM138
Meckel/Joubert-Syndrom Phänotyp
-
Q61.9
AD
TTC21B
-
Medullär-zystische Nierenerkrankung Type 1
174000
Nephronophthise Phänotyp
616002
Nephronophthise Phänotyp /
Joubert-Syndrom Typ 3
608629
Nephronophthise Phänotyp
Q61.9
Q63.9
-
Q61.5
-
Q61.5
Nephronophthise Phänotyp /
Joubert-Syndrom Typ 9
612285
Q04.3
Nephronophthise Typ 2, infantil
602088
Nephronophthise Phänotyp
Nephronophthise Typ 1
256100
AR
AD
614459
614423
612014
PAX2
167409
AR
SLC41A1
AR
CC2D2A
612013
AR
NPHP1*, **
607100
608002
Q04.3
AR
AR
AHI1
INVS
Q61.5
AR
NPHP3
Nephronophthise Typ 5
-
Q61.5
AR
IQCB1
Q61.5
610523
158340
604387
606966
611279
MUC1
Nephronophthise Typ 3
Nephronophthise Typ 4
611951
ATXN10
AD
Q61.5
TMEM237
614144
AR
Q60.4
Q61.5
OMIM-Gen
AR
Meckel/Joubert-Syndrom Phänotyp
Meckel/Joubert-Syndrom Phänotyp
AR
NPHP4
611150
610801
608894
243305
607215
609237
-
Q61.5
AR
CEP290
-
Q61.5
AR
RPGRIP1L
-
Q61.5
AR
SDCCAG8
613524
Nephronophthise Typ 12
613820
Q61.5
AR
TTC21B
612014
Nephronophthise Typ 14
614844
Q61.5
AR
Nephronophthise Typ 6
Nephronophthise Typ 7
611498
Nephronophthise Typ 9
613824
Nephronophthise Typ 11
613550
Nephronophthise Typ 8
Nephronophthise Typ 10
Nephronophthise Typ 13
614377
Q61.5
Q61.5
Q61.5
Q61.5
AR
AR
AR
AR
GLIS2
NEK8
TMEM67
607386
Nephronophthise Typ 17
-
Q61.5
AR
IFT172
613159
Q61.5
AR
XPNPEP3
-
Q04.3
AR
TMEM231
Nephronophthise Typ 18
Nephronophthise-ähnliche Nephropathie Typ 1
Oro-fazio-digitales Syndrom Typ 1 & 7
Oro-fazio-digitales Syndrom Typ 3
615862
311200
Oro-fazio-digitales Syndrom Typ 4 /
Mohr-Majewski syndrome
258860
Oro-fazio-digitales Syndrom Typ 6
277170
Oro-fazio-digitales Syndrom Typ 14
615948
Oro-fazio-digitales Syndrom Typ 5
Oro-fazio-digitales Syndrom Typ 6-ähnlich
174300
-
Q61.5
AR
Q04.3
XLD
Q04.3
AR
Q04.3
AR
Q04.3
AR
Q04.3
Q04.3
AR
AR
609884
614848
AR
AR
610937
609799
CEP164
Q61.5
Q61.5
608539
608151
614845
615382
610142
WDR19
ZNF423
Nephronophthise Typ 15
Nephronophthise Typ 16
194
614209
ANKS6
604557
615370
CEP83
615847
OFD1
300170
TCTN3
613847
DDX59
613553
614949
615464
C5orf42
614571
C2CD3
615944
TMEM216
613277
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
-
Q63.9
AD
311200
Primäre ziliäre Dyskinesie Phänotyp
Primäre ziliäre Dyskinesie Phänotyp
Polyzystische Nieren Phänotyp / CAKUT
Polyzystische Nieren Phänotyp /
Fraser Syndrom
Polyzystische Nieren Phänotyp /
Oro-fazio-digitales Syndrom Typ 1 & 7
Primäre ziliäre Dyskinesie Phänotyp
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 1
Gen
OMIM-Gen
SIX2
604994
AD
PAX2
AR
FRAS1
607830
Q04.3
XLD
OFD1
300170
-
J98.0
AR
DNAH1
603332
-
J98.0
AR
MCIDAS
614086
DNAI1
-
219000
244400
Q60.4
Q63.9
J98.0
J98.0
AR
AR
DNAH8
DNAI1
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 1 /
Kartagener Syndrom
244400
Q89.3
AR
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 2
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 3
606763
J98.0
AR
DNAAF3
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 3 /
Kartagener Syndrom
608644
608644
Q89.3
AR
DNAH5
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 5
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 6
608647
J98.0
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 7
610852
611884
J98.0
J98.0
J98.0
610812
AR
DNAH11
603339
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 9
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 10
612444
J98.0
AR
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 11
612518
612649
J98.0
AR
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 13
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 14
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 15
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 16
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 17
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 18
613193
613807
613808
614017
614679
614874
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
J98.0
612648
CCDC39
613798
AR
CCDC40
613799
AR
CCDC103
614677
LRRC6
614930
AR
AR
J98.0
AR
AR
ZMYND10
607070
AR
RSPH1
AR
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 25
615482
J98.0
AR
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 26
615500
J98.0
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 29
615872
J98.0
AR
611088
CCNO
607752
CENPF
600236
616037
J98.0
AR
CCDC151
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 32
616481
J98.0
AR
RSPH3
616369
J98.0
AR
609314
CCDC65
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 30
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 31
615408
608706
SPAG1
AR
615288
DYX1C1
AR
J98.0
J98.0
ARMC4
C21orf59
615504
615505
DRC1
AR
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 27
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 28
614864
615038
J98.0
J98.0
DNAAF5
610062
CCDC114
615451
615481
DNAL1
613190
AR
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 23
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 24
612647
DNAAF1
AR
615294
J98.0
RSPH4A
612517
AR
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 21
615444
605483
RSPH9
AR
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 22
DNAI2
603339
AR
J98.0
J98.0
DNAH11
607421
DNAAF2
614935
615067
NME8
603335
AR
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 19
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 20
614566
HYDIN
AR
AR
J98.0
604366
AR
Q89.3
612650
604366
603335
270100
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 12
603337
DNAH5
AR
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 7 /
Kartagener Syndrom
J98.0
167409
Humangenetik
Erkrankung
Polyzystische Nieren Phänotyp
615494
603395
615956
615876
195
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Renal-zystische Dysplasie, Suszeptibilität
601331
Q63.8
AD
Renal cysts and diabetes Syndrom (RCAD)
Senior-Løken-Syndrom Typ 1
Senior-Løken-Syndrom Typ 2
607215
Q61.8
Q61.5
AR
IQCB1
609237
AR
SDCCAG8
613524
AR
TRAF3IP1
AD
UMOD*
AR
CEP104
AR
Senior-Løken-Syndrom Typ 6
610189
Senior-Løken-Syndrom Typ 7
613524
Q61.5
Q61.5
AR
Senior-Løken-Syndrom Typ 8
616307
Q61.5
AR
Transposition der großen Gefäße Typ 3
613854
Q89.3
AD, AR
Joubert-Syndrom Typ 13
614173
Q04.3
AR
?Joubert-Syndrom Typ 26
616784
Senior-Løken Syndrom Typ 9
UMOD-assoziierte Nierenerkrankung
Joubert-Syndrom Typ 25
616629
-
515781
Hydrolethalus-Syndrom
236680
-
-
Q61.5
Q63.9
Q04.3
Q04.3
AR
AR
-
617088
Q77.2
?Bardet-Biedel-Syndrom Typ 20
617119
Q87.89
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 33
616726
J98.0
Kurzrippen-Thorax-Dysplasie mit oder ohne
Polytaktylie
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 34
Primäre ziliäre Dyskinesie Typ 35
-
617102
618091
617092
-
Q77.2
AR
AR
CEP290
WDR19
607100
608002
607215
610142
608151
607380
GDF1
602880
TCTN1
609863
KIAA0556
191845
616690
616650
HYLS1
610693
DYNC2LI1
617083
IFT74
608040
RPGRIP1
IFT52
605446
617094
AR
DNAJB13
J98.0
AR
TTC25
617095
AR
DCDC2
605755
-
616217
* auch einzeln anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse
617271
-
NPHP4
189907
J98.0
Nephronophthise Typ 19
Nephronophthise Typ 20
AR
-
Kurzrippen-Polytaktylie-Syndrom Typ 15
243305
NPHP3
Q61.5
Q61.5
INVS
AR
606996
609254
614295
NPHP1*, **
Senior-Løken-Syndrom Typ 4
Senior-Løken-Syndrom Typ 5
BICC1
AR
AR
Q61.5
OMIM-Gen
HNF1B*, **
Q61.5
-
Gen
AD
-
Senior-Løken-Syndrom Typ 3
196
139720
Q61.5
Q61.5
AR
-
AR
GAS8
RPGR
MAPKBP1
610263
605178
312610
616786
“Core Genes“ sind fett gedruckt
18.1 Bardet-Biedl-Syndrom (BBS)
Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. med. Sandra Wilson
Humangenetik
Beim Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) handelt es sich um eine Ziliopathie, bei der eine Retinitis Pigmentosa,
Nierenfunktionsstörungen und eine Polydaktylie in Kombination mit Adipositas, einem Hypogonadismus
und Verhaltensauffälligkeiten beobachtet werden. Es handelt sich überwiegend um autosomal-rezessiv
erbliche genetische Ursachen, allerdings wurde beim BBS auch eine sogenannte “triallelische
Vererbung“beschrieben. Es können mehr als zwei Mutationen in mehr als einem Genlokus ursächlich sein,
so dass zu einer autosomal-rezessiven Vererbung zweier Mutationen in einem Gen, noch eine weitere Mutation in einem anderen BBS-Gen als Modifikator zur klinischen Ausprägung der Erkrankung beitragen kann.
Inzwischen wurden bereits 19 verschiedene BBS-Gene und weitere Modifikator-Gene beschrieben. Beim
Alström-Syndrom handelt es sich um eine seltene Erkrankung, die phänotypische Ähnlichkeiten zum BBS
zeigt und die durch autosomal-rezessive genetische Veränderungen im ALMS1-Gen verursacht wird. Zu
den Symptomen des Alström-Syndroms gehören eine Retinitis Pigmentosa, eine Adipositas, Nieren- und
Leberfunktionsstörungen, eine Insulin-Resistenz und Hyperinsulinämie sowie eine dilatative Kardiomyopathie. In etwa 80% der klinisch diagnostizierten untersuchten Fälle werden Mutationen in den bisher bekannnten BBS-Genen detektiert, wobei die Gene BBS1 und BBS10 bei Europäern am häufigsten betroffen
sind (23 bzw. 20% der Fälle).
Literatur
Schmidts, J Pediatr Genet 3:46 (2014) / Barker et al, Organogenesis 10:96 (2014) / Romani et al, Lancet Neurol 12:894
(2013) / Ronquillo et al, Vision Res 75:88 (2012) / Brugmann et al, Am J Med Genet A 152A:2995 (2010)
Basisdiagnostik
Bardet-Biedl-Syndrom
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erweiterte Diagnostik
ARL6, BBIP1, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, IFT27,
LZTFL1, MKKS, MKS1, TRIM32, TTC8
24,8 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ARL6, BBIP1, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, IFT27, LZTFL1, MKKS, MKS1, TRIM32,
TTC8 | ALMS1, CCDC28B, CEP290, IFT172, IFT74, NPHP1, SDCCAG8, TMEM67, WDPCP
61,9 kb
18.2 Heterotaxie
Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. med. Sandra Wilson
Der Begriff Heterotaxie wird für Patienten mit isoliertem Situs inversus verschiedenster Ausprägung verwendet, wobei hier oft auch Herzfehler und andere Organfehlbildungen wie z.B. Asplenie oder Polysplenie
beobachtet werden. Bisher sind mehr als 10 Gene bekannt, die mit isolierter Heterotaxie assoziiert sind,
meist handelt es sich um autosomal-dominant erbliche Ursachen, selten sind autosomal-rezessive und
auch X-chromosomale Erbgänge beschrieben. Aufgrund der phänotypischen Überlappung wird vermutet,
dass es sich bei einigen Patienten mit der klinischen Diagnose einer Heterotaxie auch um ein KartagenerSyndrom handeln kann, welches zur Gruppe der sogenannten Primären ziliären Dyskinesien zählt, so dass
dies bei der molekulargenetischen Diagnostik berücksichtigt werden sollte.
Literatur
Schmidts, J Pediatr Genet 3:46 (2014) / Barker et al, Organogenesis 10:96 (2014) / Romani et al, Lancet Neurol 12:894
(2013) / Ronquillo et al, Vision Res 75:88 (2012) / Brugmann et al, Am J Med Genet A 152A:2995 (2010)
197
Heterotaxie 1
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Basisdiagnostik
Heterotaxie 2
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Basisdiagnostik
ACVR2B, CFAP53, CRELD1, DNAI1, GDF1, LEFTY2, NODAL, NPHP4, ZIC3
ACVR2B, CFAP53, CRELD1, DNAI1, GDF1, LEFTY2, NODAL, NPHP4, ZIC3
15,4 kb
15,4 kb
18.3 Jeune-/Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom
Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. med. Sandra Wilson
Beim Jeune-/Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom handelt es sich um eine in der Regel autosomal-rezessiv
vererbte Erkrankung. Eine Nephronophthise in Kombination mit Kleinwuchs, schmalem Thorax mit kurzen
Rippen, einer Polydaktylie und Retinopathie wird als Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom, Jeune-Syndrom
oder auch als Ellis-van-Creveld-Syndrom bezeichnet. Diese Gruppe von Erkrankungen weist eine große
Genlocus-Heterogenität auf, es sind derzeit mehr als 15 assoziierte Gene bekannt. Ähnlich der Nephronophthise wird das Jeune-/Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom zu den sogenannten Ziliopathien gezählt.
Literatur
Schmidts, J Pediatr Genet 3:46 (2014) / Barker et al, Organogenesis 10:96 (2014) / Romani et al, Lancet Neurol 12:894
(2013) / Ronquillo et al, Vision Res 75:88 (2012) / Brugmann et al, Am J Med Genet A 152A:2995 (2010)
Basisdiagnostik
Jeune-/ Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
DYNC2H1, IFT80, NEK1, TTC21B, WDR34
Erweiterte Diagnostik
24,6 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
DYNC2H1, IFT80, NEK1, TTC21B, WDR34 | CEP120, CSPP1, DYNC2LI1, EVC, EVC2, IFT122, IFT140,
IFT172, IFT43, IFT52, KIAA0586, TCTN3, WDR19, WDR35, WDR60
72,2 kb
18.4 Joubert-Syndrom
Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. med. Sandra Wilson
Beim Joubert-Syndrom (JBTS) handelt es sich um eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch angeborene Fehlbildungen des Hirnstamms und Agenesie/Hypoplasie des Kleinhirnwurms (“molar tooth sign“
in der Magnetresonanztomographie) gekennzeichnet ist. Häufige Symptome in der Neonatalperiode sind
eine Tachy-/Dyspnoe, Nystagmus, vertikale Blicklähmung und Muskelhypotonie. Später kann eine zerebelläre Ataxie mit Verzögerung der motorischen Entwicklung beobachtet werden. Die kognitive Entwicklung
der Patienten kann von normaler Intelligenz bis hin zu schweren Defiziten reichen. In einigen Fällen kann
das JBTS mit Nephronophthise (17-27% der Fälle), Sehnervkolobom, Leberfibrose und Polydaktylie assoziiert
198
sein. Die Häufigkeit für das Auftreten von JBTS wird mit ca. 1:100.000 angegeben.
Das JBTS weist eine große Genlocus-Heterogenität auf. Bisher konnten Mutationen in multiplen Genen
identifiziert werden, eine Mutationsanalyse ist daher umfangreich. Ähnlich der Nephronophthise wird das
Joubert-Syndrom zu den sogenannten Ziliopathien gezählt.
Literatur
Basisdiagnostik
Joubert Syndrom
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Humangenetik
Knopp et al, Mol Cell Probes 29(5):299 (2015) / Wolf et al, Pediatr Nephrol 26:181 (2011) / Boltshauser & Isler, Neuropädiatrie 8:57 (1977) / Joubert et al, Neurology 19:813 (1969)
Erweiterte Diagnostik
AHI1, CC2D2A, CEP290, NPHP1, RPGRIP1L, TMEM216, TMEM67 25,4 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
AHI1, CC2D2A, CEP290, NPHP1, RPGRIP1L, TMEM216, TMEM67 | ARL13B, ATXN10, B9D1, C5orf42,
CEP104, CEP41, CSPP1, HYLS1, INPP5E, KIAA0556, KIAA0586, KIF7, MKS1, OFD1, PDE6D, POC1B,
TCTN1, TCTN2, TCTN3, TMEM138, TMEM231, TMEM237, TTC21B, ZNF423
85,4 kb
18.5 Meckel-Gruber-Syndrom
Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. med. Sandra Wilson
Beim Meckel-Gruber-Syndrom (MKS) handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung. Sie
ist gekennzeichnet durch Nierenzysten, okzipitale Enzephalozele und weitere Hirnfehlbildungen, Mikrophthalmie, Polydaktylie, Situs inversus, Gallengangsdysplasie, Leberzysten/Leberfibrose und pulmonale Hypoplasie. Neugeborene mit MKS versterben meist innerhalb der ersten zwei Lebenswochen. Oftmals wird
schon pränatal bei der Ultraschall-Untersuchung an der Kombination der Fehlbildungen der Verdacht auf
das Vorliegen eines MKS geäußert. Die Häufigkeit für das Auftreten von MKS wird mit ca. 1-8:100.000 angegeben, wobei die Häufigkeit in Populationen mit gehäuften Verwandtenehen deutlich erhöht ist.
Ähnlich der Nephronophthise weist auch das MKS Genlocus-Heterogenie auf. Bisher konnten Mutationen
in 18 Genen identifiziert werden, eine Mutationsanalyse ist daher sehr umfangreich. Das MKS zählt zu den
sogenannten Ziliopathien. Zilien sind spezielle Zellfortsätze, die unterschiedliche Aufgaben erfüllen. Sie dienen u.a. als Mechano-, Chemo- und Osmosensoren. Desweiteren spielen sie eine entscheidende Rolle bei
zahlreichen Signalwegen und sind für eine adäquate Organentwicklung, die Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase und bei grundsätzlichen Entwicklungsprozessen wichtig.
Literatur
Knopp et al, Mol Cell Probes 29(5):299 (2015) / Sang et al, Cell 145:513 (2011) / Wolf et al, Pediatr Nephrol 26:181 (2011)
199
Basisdiagnostik
Meckel-Gruber Syndrom
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Erweiterte Diagnostik
B9D1, B9D2, CC2D2A, CEP290, MKS1, RPGRIP1L, TCTN2, TMEM138,
TMEM216, TMEM67
25,1 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
B9D1, B9D2, CC2D2A, CEP290, MKS1, RPGRIP1L, TCTN2, TMEM138, TMEM216, TMEM67 | C5orf42,
CEP41, CSPP1, KIF14, NPHP3, TCTN3, TMEM231, TMEM237, TTC21B
85,4 kb
18.6 Nephronophthise (NPHP)
Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. med. Sandra Wilson
Bei NPHP handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte zystische Nierenerkrankung, die für 6–10%
des terminalen Nierenversagens bei Kindern verantwortlich gemacht wird und damit ursächlich für ca. 10%
der Nierentransplantationen im Kindesalter ist. Zusätzlich werden bei 10-15% der Patienten extrarenale
Manifestationen, wie z.B. Retinitis Pigmentosa (Senior-Løken-Syndrom), okulomotorische Apraxie Typ
Cogan (Cogan-Syndrom) sowie Sehnervkolobome und Kleinhirnwurmaplasie (Joubert-Syndrom) beobachtet. Die Häufigkeit für NPHP wird mit ca. 1:100.000 angegeben.
Bei der NPHP sind immer beide Nieren in den Krankheitsprozess involviert. Makroskopisch fällt bei normal
großen oder nur geringfügig verkleinerten Nieren oberflächlich eine feine Granulierung auf. Im Bereich der
Rinden-Mark-Grenze bilden sich fünf bis mehr als 50 Zysten aus, die einen Durchmesser zwischen fünf und
15 mm einnehmen können. Lichtmikroskopisch werden im frühen Stadium der NPHP die charakteristischen
Veränderungen einer stark verdickten tubulären Basalmembran sowie einer lymphohistiozytären, peritubulären Infiltration festgestellt, die später in eine diffus sklerosierende, tubulointerstitielle Nephropathie
münden. Elektronenmikroskopisch können Verdickungen, Aufsplitterungen und Fältelungen mit Fibroblasteneinlagerung festgestellt werden.
NPHP zählt zu den sogenannten Ziliopathien und weist eine große Genlocus-Heterogenität auf. Bisher
konnten Mutationen in 25 Genen in Assoziation mit NPHP identifiziert werden. Bei ca. 85% der Patienten
mit NPHP kann eine homozygote Deletion des NPHP1-Gens nachgewiesen werden.
Literatur
Chaki et al, Kidney Int 80:1239 (2011) / Hoefele et al, Der Nephrologe 2:372 (2007) / Hildebrandt et al, Pediatr Nephrol
16:168 (2001) / Hildebrandt et al, Kidney 51:261 (1997)
200
Basisdiagnostik
Nephronophthise (NPHP)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
CEP290, GLIS2, INVS, IQCB1, NPHP1, NPHP3, NPHP4
Erweiterte Diagnostik
24,5 kb
Humangenetik
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
CEP290, GLIS2, INVS, IQCB1, NPHP1, NPHP3, NPHP4| AHI1, ANKS6, ATXN10, CC2D2A, CEP164, CEP83,
DCDC2, IFT172, MAPKBP1, NEK8, PAX2, RPGRIP1L, SDCCAG8, SLC41A1, TMEM216, TMEM237,
TMEM67, TTC21B, WDR19, XPNPEP3, ZNF423
83,4 kb
18.7. Oro-fazio-digitales Syndrom (OFD)
Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. med. Sandra Wilson
Typische Symptome der Oro-fazio-digitalen Syndrome sind kraniofaziale Fehlbildungen und Dysmorphien,
Fehlbildungen der Finger und ZNS-Fehlbildungen. Gelegentlich werden auch polyzystische Nierenerkrankungen sowie Beteiligung von Leber und Pankreas beobachtet. Das OFD-Syndrom zählt zu den Differenzialdiagnosen von Meckel-Gruber-Syndrom und Joubert-Syndrom. Die häufigste Form des OFD-Syndroms,
OFD-Syndrom Typ 1, wird X-chromosomal vererbt und ist embryonal letal im männlichen Geschlecht. Andere Subtypen des OFD-Syndroms folgen in der Regel einem autosomal-rezessiven Erbgang.
Literatur
Schmidts, J Pediatr Genet 3:46 (2014) / Barker et al, Organogenesis 10:96 (2014) / Romani et al, Lancet Neurol 12:894
(2013) / Ronquillo et al, Vision Res 75:88 (2012) / Brugmann et al, Am J Med Genet A 152A:2995 (2010)
Oro-fazio-digitales Syndrom (OFD)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
C2CD3, C5orf42, DDX59, OFD1, TCTN3, TMEM216, TMEM231
Basisdiagnostik
23,7 kb
18.8 Polyzystische Nierenerkrankungen
Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. med. Sandra Wilson
Die polyzystischen Nierenerkrankungen sind charakterisiert durch die progrediente Entwicklung flüssigkeitsgefüllter Zysten in allen Bereichen der Nephrone und Sammelrohre und die beiseitige Ausbildung vergrößerter, polyzystischer Nieren. Man unterscheidet die autosomal-dominante Form (ADPKD) von der
autosomal-rezessiven Form der polyzystischen Nierenerkrankung (ARPKD). Während die ADPKD mit einer
Lebenserwartung bis ins hohe Erwachsenenalter einhergeht, besteht bei Betroffenen mit einer ARPKD in
der Regel eine verkürzte Lebenserwartung mit Auftreten multipler Nierenzysten oft bereits pränatal, in
der Regel jedoch spätestens in den ersten Lebensjahren. Bei der ADPKD handelt es sich um bilateral auftretende unterschiedlich große Zysten, während bei der ARPKD bilaterale, multiple, gleichmäßig kleine Zysten charakteristisch sind.
Die ARPKD hat eine Inzidenz von ca. 1:20.000. Molekulare Ursache sind Mutationen im PKHD1-Gen.
Bei der ADPKD handelt es sich um die häufigste Form der polyzystischen Nierenerkrankungen. Gemäß EMA
(European Medicines Agency) gilt sie innerhalb Europas als seltene Erkrankung, die mit einer Prävalenz
201
von etwa 1:2.500 auftritt. Sie kann bereits im Kindesalter mit Hämaturie, Bluthochdruck und Infektion der
Nierenzysten beginnen. Zwischen dem 30. und dem 70. Lebensjahr tritt meist eine Niereninsuffizienz auf,
die bei 50% der Patienten bis zum 60. Lebensjahr zum Nierenversagen führt. 95% der Patienten haben eine
positive Familienanamnese. Molekulare Ursache sind Mutationen im PKD1- (85% der Fälle) und im PKD2Gen (15% der Fälle). Bei PKD1-Mutationsträgern manifestiert sich die Erkrankung früher, und auch Nierenversagen tritt im Schnitt 20 Jahre früher auf als bei PKD2-Mutationsträgern (Genotyp-Phänotyp-Korrelation).
Das PKD1-Gen umfasst 46 Exons, wobei der Bereich von Exon 1-32 weiter proximal auf Chromosom 16 in
sechs duplizierten Kopien als Pseudogen vorkommt. Das PKD2-Gen umfasst 15 Exons. Die bisher identifizierten Punktmutationen in beiden Genen beinhalten alle Mutationstypen und sind über alle Exons verteilt.
Genomische Deletionen sind bei ADPKD mit 4% für PKD1 und weniger als 1% für PKD2 relativ selten. Eine
Ausnahme ist das TSC2/PKD1 Contiguous Gene Syndrome, bei dem große genomische Deletionen das
PKD1-Gen sowie das daran angrenzende TSC2-Gen umfassen. Diese Patienten weisen allerdings klinische
Symptome einer Tuberösen Sklerose mit der frühen Manifestation von Nierenzysten auf. Diese Mikrodeletionen können mittels FISH-Diagnostik erfasst werden. Die Sensitivität der Mutationsanalyse für PKD1
und PKD2 liegt bei Patienten, bei denen die klinischen Kriterien für ADPKD erfüllt sind, bei 75-90%.
Die Genprodukte (Polycystin-1 und -2) sind transmembrane Glykoproteine der primären Zilien der Nierenepithelzellen, die über ihre zytoplasmatischen C-Termini miteinander interagieren. Somit gehören die polyzystischen Nierenerkrankungen zu den Ziliopathien. Der Polycystin1/Polycystin-2-Komplex ist über
verschiedene Signaltransduktions-Kaskaden an Proliferation, Apoptose, Differenzierung, sowie der Regulation von Zellform und Durchmesser der Nierentubuli beteiligt. Die Entwicklung der Zysten folgt dem 2Treffer-Modell, wonach zu der Keimbahnmutation in einem der beiden Gene ein zweites, somatisches
Mutationsereignis im gleichen oder dem anderen PKD-Gen (Transheterozygotie) die Tumorsuppressorfunktion beider Proteine inaktiviert (Loss of Heterozygosity, LOH).
Literatur
Hoefele et al, Nephrol Dial Transplant 26:2181 (2011) / Harris et al, Nat Rev Nephrol 6:197 (2010) / Harris et al, Annu Rev
Med 60:321 (2009) / Tan et al, Hum Mutat 30:264 (2009) / Consugar et al, Kidney Int 74:1468 (2008) / Kozlowski et al, Genomics 91:203 (2007) / Garcia-Gonzalez et al, Mol Genet Metab 92:160 (2007) / Rosetti et al, J Am Soc Nephrol 18:2143
(2007) / Klein et Mayer, Dade Behring News 1-2006 (2006) / Boucher et Sandford, Eur J Hum Genet 12: 347 (2004) /
Wilson, N Engl J Med 350: 151 (2004) / Phakdeekitcharoen et al, J Am Soc Nephrol 12: 955 (2001) / Rosetti et al, Am J
Hum Genet 68: 46 (2001) / Brook-Carter et al, Nature Genet 8: 328 (1994)
Basisdiagnostik
Polyzystische Nierenerkrankung 1 autosomal-dominant
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
PKD1, PKD2
Erweiterte Diagnostik
15,8 kb
Basisdiagnostik
Polyzystische Nierenerkrankung 2 autosomal-dominant
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
BMP4, HNF1B, PAX2,
4,1 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
BMP4, HNF1B, PAX2, PKD1, PKD2 | BICC1, CHD1L, FRAS1, MUC1, OFD1, PKHD1, ROBO2, SIX2, UMOD
60,7 kb
202
Basisdiagnostik
Polyzystische Nierenerkrankung 1 autosomal-rezessiv
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
PKHD1
12,2 kb
FRAS1
12,0 kb
Erweiterte Diagnostik
Humangenetik
Basisdiagnostik
Polyzystische Nierenerkrankung 2 autosomal-rezessiv
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen die
Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
FRAS1, PKHD1 | BICC1, BMP4, CHD1L, HNF1B, MUC1, OFD1, PAX2, PKD1, PKD2, ROBO2, SIX2, UMOD
60,7 kb
18.9 Primäre ziliäre Dyskinesie
Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. med. Sandra Wilson
Bei den primären ziliären Dyskinesien (PCD) handelt es sich um autosomal-rezessive Erkrankungen, bei
denen die Anlage und Bewegung des Flimmerepithels (Zilien) in den Atemwegen gestört ist, wodurch es
zu einer Infektneigung der Atemwege, Nasennebenhöhlen und zu gehäuften Mittelohrentzündungen
kommt. Des Weiteren kann es zu Fertilitätsstörungen durch Bewegungsstörung der Samenzellen oder Bewegungsstörung der Zilien in den Eileitern kommen. Bei zusätzlichem Auftreten einer seitenverkehrten Anlage der inneren Organe (Situs inversus) spricht man von einem Kartagener-Syndrom. Inzwischen sind
bereits mehr als 30 Gene identifiziert worden, die mit PCD bzw. Kartagener-Syndrom assoziiert werden.
Der Begriff Heterotaxie wird für Patienten mit isoliertem Situs inversus verschiedenster Ausprägung verwendet, wobei hier oft auch Herzfehler und andere Organfehlbildungen wie z.B. Asplenie oder Polysplenie
beobachtet werden.
Literatur
Schmidts, J Pediatr Genet 3:46 (2014) / Barker et al, Organogenesis 10:96 (2014) / Romani et al, Lancet Neurol 12:894
(2013)/Ronquillo et al, Vision Res 75:88 (2012) / Brugmann et al, Am J Med Genet A 152A:2995 (2010)
203
Basisdiagnostik
Primäre ziliäre Dyskinesie
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
CCDC39, DNAH5, DNAI1
Erweiterte Diagnostik
18,8 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
CCDC39, DNAH5, DNAI1 | ARMC4, C21orf59, CCDC103, CCDC114, CCDC151, CCDC40, CCDC65, CCNO,
CENPF, DNAAF1, DNAAF2, DNAAF3, DNAAF5, DNAH1, DNAH11, DNAH8, DNAI2, DNAJB13, DNAL1,
DRC1, DYX1C1, GAS8, HYDIN, LRRC6, MCIDAS, NME8, OFD1, RPGR, RSPH1, RSPH3, RSPH4A, RSPH9,
SPAG1, TTC25, ZMYND10
137,0 kb
18.10 Senior-Løken-Syndrom
Dipl.-Biol. Christina Sofeso, Dr. med. Sandra Wilson
Beim Senior-Løken-Syndrom handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung. Eine Nephronophthise in Kombination mit einer Retinitis Pigmentosa wird als Senior-Løken-Syndrom bezeichnet.
Diese Gruppe von Erkrankungen weist eine große Genlocus-Heterogenität auf, es sind derzeit acht assoziierte Gene bekannt. Ähnlich der Nephronophthise wird das Senior-Løken-Syndrom zu den sogenannten
Ziliopathien gezählt.
Literatur
Schmidts, J Pediatr Genet 3:46 (2014) / Barker et al, Organogenesis 10:96 (2014) / Romani et al, Lancet Neurol 12:894
(2013) / Ronquillo et al, Vision Res 75:88 (2012) / Brugmann et al, Am J Med Genet A 152A:2995 (2010)
Basisdiagnostik
Senior-Løken-Syndrom
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
CEP290, INVS, IQCB1, NPHP1, NPHP3, NPHP4, SDCCAG8
Erweiterte Diagnostik
25,0 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
CEP290, INVS, IQCB1, NPHP1, NPHP3, NPHP4, SDCCAG8| TRAF3IP1, WDR19
204
31,1 kb
MGPS bei hereditärer Tumorprädisposition
19. Hereditäre Tumorsyndrome
19.1 Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom
M.Sc. Anne Holtorf
Humangenetik
Etwa 5-10% aller Mamma- und Ovarialkarzinome sind erblich bedingt und folgen einem autosomal-dominanten Erbgang. Das Deutsche Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs (GC-HBOC) hat zur Identifizierung dieser Hochrisiko-Patienten Einschlusskriterien erstellt:
- Mindestens 3 Frauen aus der gleichen Linie einer Familie erkrankten an Brustkrebs (unabhängig vom Alter);
- Mindestens 2 Frauen, davon 1 jünger als 50 Jahre, aus der gleichen Linie einer Familie erkrankten an
Brustkrebs;
- Mindestens 2 Frauen aus der gleichen Linie einer Familie erkrankten an Eierstockkrebs;
- Mindestens 1 Frau erkrankte an Brustkrebs und 1 weitere Frau an Eierstockkrebs, oder 1 Frau erkrankte
an Brust- und Eierstockkrebs;
- Mindestens 1 Frau unter 36 Jahren erkrankte an Brustkrebs;
- Mindestens 1 Frau unter 50 Jahren erkrankte an bilateralem Brustkrebs; oder
- Mindestens 1 Mann erkrankte an Brustkrebs und 1 Frau an Brust- oder Eierstockkrebs.
Eine molekulargenetische Untersuchung bei V.a. HBOC kann nur bei Erfüllung eines der Einschlusskriterien
durchgeführt werden. Derzeit kann die Diagnostik bei Vorliegen eines triple-negativen Mammakarzinoms
nur im Rahmen der Forschung durchgeführt werden, oder bei einem rezidivierenden high-grade serösen
Ovarialkarzinom am Tumormaterial zur Frage einer möglichen Therapie mit PARP-Inhibitoren.
Bei ca. 24% der Betroffenen einer HBOC-Familie wird eine kausale Mutation in den Genen BRCA1 oder
BRCA2 nachgewiesen. Patienten mit nachgewiesener BRCA1/2-Mutation besitzen ein deutlich erhöhtes
Risiko, an einem Mamma-, Ovarialkarzinom oder an weiteren Tumoren zu erkranken. Die Analyse dreier
weiterer Gene bei V.a. HBOC ist fakultativer Bestandteil der Regelleistung (EBM Kap. 11.4.2, Ziffer 11440).
Durch die Untersuchung von CHEK2, PALB2 und RAD51C können in weiteren ca. 5% der erblichen Brust/Ovarialkarzinomfamilien kausale Mutationen nachgewiesen werden. Pathogene Varianten in CHEK2 und
PALB2 sind mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs assoziiert, RAD51C-Mutationen gehen vor allem mit
einem erhöhten Ovarialkarzinomrisiko einher. Betroffenen mit einer nachgewiesenen kausalen Mutation
in einem der fünf Gene wird gemäß den S3-Leitlinien ein engmaschiges Vorsorgeprogramm empfohlen.
Bei unauffälligem Befund kann eine erweiterte Diagnostik angeschlossen werden. Das Dt. Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs empfiehlt die Untersuchung der Gene ATM, NBN und RAD51D, welche
mit einem moderat erhöhten Risiko für die Entstehung von Mamma- bzw. Ovarialkarzinomen assoziiert
sind. Zusätzlich gehen die Tumorprädispositionssyndrome Li-Fraumeni-Syndrom (TP53) und das hereditäre
diffuse Magenkarzinom (CDH1) mit einem deutlich erhöhten Brustkrebsrisiko für Anlageträger einher.
Schätzungsweise 5-6% der HBOC-Familien tragen kausale Varianten in einem dieser fünf Gene. Die erweiterte molekulargenetische Diagnostik ist nur nach vorangegangener Beantragung bei und Genehmigung
durch die zuständige Krankenkasse möglich (Stufe II, EBM Kap. 11.4.2, Ziffer 11490).
Die Paneldiagnostik wird i.d.R. bei Indexpatienten durchgeführt. Die molekulargenetische Untersuchung
von gesunden Risikopersonen wird nur gezielt auf die in der Familie bereits nachgewiesene Mutation vorgenommen, vorausgesetzt eine genetische Beratung der/des Ratsuchenden ist zuvor erfolgt.
Literatur
Kast et al, J Med Genet 53:465 (2016) / Scalia-Wilbur et al, Semin Radiat Oncol 26:3 (2016) / Meindl et al, medgen 27:202 (
2015) / Muendlein et al, J Cancer Clin Oncol; 141:2005 (2015) / Minion et al, Gynecol Oncol 137:86 (2015) / Song. et al, Hum
Mol Genet; 23:4703 (2014) / S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinims, Langversion 3.0
(2012) / TCGA Network Nature; 474: 609 (2011)
Kapitel 11.4.2
Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik entspr. EBM Kapitel 11.4.2 GOP 11440
BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALP2, RAD51C
205
Erweiterte Diagnostik
Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom
EBM Kap 11.4.2, GOP 11449- nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik,
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ATM, CDH1, NBN, RAD51D, TP53
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei familiärem Mamma- und Ovarialkarzinom Stufe I:
Erkrankung
Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom (Stufe I)
* auch einzeln anforderbar
#
obligat
##
fakultativ
OMIM-P
604370
612555
114480
114480
613399
ICD-10
C50.C56.-
Gen
BRCA1 *,#
BRCA2 *,#
CHEK2 *,##
PALB2 *,##
RAD51C *,##
* auch einzeln anforderbar
114480
114480
614291
114480
113705
600185
604373
610355
602774
“Core Genes“ sind fett gedruckt
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei familiärem Mamma- und Ovarialkarzinom Stufe II:
Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom (Stufe II)
OMIM-Gen
C50.C56.-
** Duplikations-/Deletionsanalyse mittels MLPA
ATM *,**
CDH1 *,**
NBN *
RAD51D *,**
TP53 *,**
607585
192090
602667
602954
191170
19.2 Hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom (HNPCC)
M.Sc. Anne Holtorf
Das kolorektale Karzinom (CRC) ist eine der häufigsten Tumorentitäten der westlichen Industrienationen.
Etwa 2-3% aller CRC werden dem Hereditären nicht-polypösen Kolonkarzinom Syndrom (HNPCC- oder
Lynch-Syndrom) zugeschrieben und werden durch Mutationen in einem der vier DNA-Mismatch-Reparaturgene MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2, und seltener durch Deletionen größerer Genabschnitte in EPCAM
verursacht. Für Mutationsträger liegt das durchschnittliche Erkrankungsalter vor dem 50. Lebensjahr. Neben
dem Kolonkarzinom ist für weibliche Anlagenträger das Risiko für Endometriumkarzinome stark erhöht.
Außerdem gehören Ovarial-, Magen- und Urothelkarzinome, sowie Karzinome des Dünndarms zum Tumorspektrum des HNPCC-Syndroms. Eine seltene phänotypische Variante des HNPCC-Syndroms ist das
Muir-Torre-Syndrom, bei dem zusätzlich Talgdrüsentumoren und Keratoakanthome der Haut bei Betroffenen beobachtet werden.
Ein HNPCC-/Lynch-Syndrom liegt definitionsgemäß vor, wenn alle der sogenannten Amsterdam-II-Kriterien
erfüllt sind:
- Mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesichertem kolorektalen oder HNPCC-assoziiertem
Karzinom;
- Ein Erkrankter ist erstgradig mit den beiden anderen verwandt;
- Erkrankungen in mind. zwei aufeinanderfolgenden Generationen;
- Mindestens ein Patient mit der Diagnose kolorektales Karzinom vor dem 50. Lebensjahr;
- Ausschluss einer familiären adenomatösen Polyposis (FAP).
Aufgrund der kleinen Größe der Familien werden die Amsterdam-II-Kriterien heute jedoch nur selten erfüllt.
In diesen Fällen können die revidierten Bethesda-Kriterien zunächst Hinweise auf Vorliegen eines HNPCC206
Syndroms liefern:
- Person mit kolorektalem Karzinom vor dem 51. Lebensjahr;
- Person mit synchronen oder metachronen HNPCC-assoziierten Tumoren;
- Person mit kolorektalem Karzinom mit MSI-Histologie vor dem 61. Lebensjahr;
- Person mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter) und einem Verwandten 1. Grades, bei dem
ebenfalls ein HNPCC-assoziierter Tumor vor dem 51. Lebensjahr;
- Person mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter) und mind. zwei Verwandten 1. oder 2. Gra
des, bei denen auch ein HNPCC-assoziierter Tumor diagnostiziert wurde (unabhängig vom Alter).
Humangenetik
Ist eines der revidierten Bethesda-Kriterien erfüllt, so wird zunächst eine molekularpathologische Untersuchung am Tumorgewebe durchgeführt, wobei die Genprodukte von MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 immunhistochemisch angefärbt werden und/oder eine Mikrosatelliten-Analyse durchgeführt wird. Je nach
Befund werden anschließend bei nachgewiesener Mikrosatelliteninstabilität und/oder immunhistochemischem Ausfall der MLH1-/PMS2-Proteine bzw. MSH2-/MSH6-Proteine die jeweiligen Gene molekulargenetisch analysiert (EBM Kap. 11.4.2, Ziffer 11431). Die Untersuchung aller vier Gene ist nur möglich, wenn
keine molekularpathologischen Untersuchungen am Tumormaterial durchgeführt werden können oder
kein Tumormaterial zur Verfügung steht (EBM Kap. 11.4.2, Ziffer 11432).
Literatur
Da Silva et al, Anticancer Res 36:4399 (2016) / Peltomäki Fam Cancer 15:385 (2016) / Shai et al, Fam Cancer 13:499 (2014)
/ Steinke et al, Dtsch Arztebl Int 110:32 (2013) / Holinski-Feder et al,medgen 18:246 (2006)
Basisdiagnostik
Hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom (HNPCC)
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik entspr. EBM Kap. 11.4.2, Ziffer 11431
MLH1, PMS2
oder
MSH2, MSH6 (und Deletionsdiagnostik EPCAM)
Basisdiagnostik
Hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom (HNPCC)
wenn kein Tumormaterial untersucht werden kann
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik entspr. EBM Kap. 11.4.2, Ziffer 11432
MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, Deletionsdiagnostik EPCAM
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei hereditärem nicht-poypösem Kolonkarzinom
Erkrankung
OMIM-P
HNPCC (Lynch-Syndrom)
* auch einzeln anforderbar
609310
** Deletions-/Duplikationsanalyse
ICD-10
C18.-
Gen
MLH1*,**
MSH2*,**
MSH6*,**
PMS2*,**
OMIM-Gen
120436
609309
600678
600259
19.3 Gastrointestinale Polyposis-Syndrome
M.Sc. Anne Holtorf
Etwa 1-2% aller kolorektalen Karzinome (CRC) sind auf gastrointestinale Polyposis-Syndrome zurückzuführen. Mitunter lassen sich erbliche Polyposis-Syndrome durch die Anzahl und Verteilung der Polypen sowie
dem histologischen Befund gut voneinander abgrenzen.
Bei der Familiären adenomatösen Polyposis (FAP, attenuierte FAP) und der MUTYH-assoziierten Polyposis
(MAP) werden hauptsächlich adenomatöse Kolonpolypen diagnostiziert. Die Anzahl der Polypen kann dabei
zwischen 10 und über 1000 schwanken. Das Gardner-Syndrom und das Turcot-Syndrom sind phänotypische
Varianten der FAP, bei denen zusätzlich zu intestinalen Polypen bestimmte extrakolonische Manifestationen bereits im Säuglings-/Kleinkindalter diagnostiziert werden: bei Betroffenen des Gardner-Syndroms
werden neben kolonischen Manifestationen auch gutartige Tumoren der Knochen, der Haut und des Bin-
207
degewebes beobachtet. Beim Turcot-Syndrom manifestieren sich auch Hirntumoren. Die FAP wird durch
Mutationen im APC-Gen ausgelöst und folgt einem autosomal-dominanten Erbgang. Die MUTYH-assoziierte FAP wird autosomal-rezessiv vererbt.
Für das juvenile Polyposis-Syndrom (JPS) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) sind harmatomatöse Polypen charakteristisch. Die Symptomatik und die Anzahl der Polypen ist mitunter sehr variabel, auch innerhalb einer Familie, so dass nicht immer eine eindeutige Verdachtsdiagnose gestellt werden und daher eine
umfangreichere Diagnostik sinnvoll sein kann. Charakteristisch für PJS sind Pigmentflecken, die auf der
Haut und den Schleimhäuten entstehen und häufig bereits im Alter von 2 Jahren beobachtet werden. Die
juvenile Polyposis wird durch Mutationen in den Genen SMAD4 oder BMPR1A ausgelöst. PJS entsteht aufgrund von STK11-Mutationen. Beide Syndrome werden autosomal-dominant vererbt.
Literatur
Brosens L.A. et al. Adv Exp Med Biol 908:347 (2016) / Waller A. et al. J Pediatr Genet 5:78 (2016) / Syngal S. et al., Am J Gastroenterol
110:223 (2015) / Vieira J. et al., Eur J Hum Genet 23:715 (2015) / Jung I. et al. World J Gastointest Oncol 7:347 (2015) / Half E. et al.,
Orphanet J Rare Dis 4:22 (2009)
FAP/aFAP/MAP
Basisdiagnostik
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik entspr. EBM Kap. 11.4.3, Ziffer 11513
und 11512
APC, MUTYH
10,2 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei familiärer adenomatöser Polyposis coli
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP)
608456
D12.6
Familiäre Adenomatöse Polyposis, (FAP, aFAP)
* auch einzeln anforderbar
175100
D12.6
** Duplikations-/Deletionsanalyse mittels MLPA
Gen
OMIM-Gen
MUTYH *
604933
APC *,**
611731
Gastrointestinale Polyposis-Syndrome
Basisdiagnostik
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik entspr. EBM Kap. 11.4.3, Ziffer 11513
und 11512
APC, MUTYH, SMAD4, BMPR1A, STK11
16,1 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Polyposis coli-Syndrom
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP)
608456
D12.6
Familiäre Adenomatöse Polyposis(FAP, aFAP)
Juvenile Polyposis-Syndrom (JPS)
Peutz-Jeghers Syndrom (PJS)
* auch einzeln anforderbar
208
175100
D12.6
174900
D12.6
175200
Q85.8
** Duplikations-/Deletionsanalyse mittels MLPA
Gen
OMIM-Gen
MUTYH *
604933
STK11 *,**
602216
APC *,**
SMAD4 *,**
BMPR1A *,**
611731
600993
601299
19.4 Multiple Endokrine Neoplasien
M.Sc. Anne Holtorf
Humangenetik
Als multiple endokrine Neoplasien (MEN) werden verschiedene, erbliche Syndrome bezeichnet, die die
Ausbildung benigner und maligner Läsionen von endokrinen Drüsen begünstigen. Prinzipiell unterscheidet
man das MEN1-, MEN2- und MEN4-Syndrom.
Beim MEN1-Syndrom treten hauptsächlich Adenome od. maligne Tumoren der Nebenschilddrüse (primärer
Hyperparathyreoidismus), Adenome od. maligne Tumoren des endokrinen Duodenums und Pankreas,
sowie der Adenohypophyse auf. Das MEN1-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt und durch Mutationen im MEN1-Gen hervorgerufen. Die Prävalenz von MEN1 wird auf etwa 1:10.000 geschätzt.
Die Nebenschilddrüse und die Hypophyse sind auch beim MEN4-Syndrom am häufigsten betroffen. Hier
können außerdem Tumoren der Reproduktionsorgane, der Nieren oder Nebennieren beobachtet werden.
Das betroffene Gen ist CDKN1B. Das MEN4-Syndrom ist äußerst selten, aktuell wird die Prävalenz auf
1:1.000.000 geschätzt. Vermutlich sind etwa 3% der Patienten mit MEN1-assoziierten Manifestationen
vom MEN4-Syndrom betroffen.
Leitsymptom des MEN2-Syndroms ist das medulläre Schilddrüsenkarzinom, das bereits im Kindesalter
auftreten kann. Es werden drei klinische Unterformen von MEN2 unterschieden. Beim MEN2A-Syndrom
werden neben dem Schilddrüsenkarzinom in 50% der Patienten Phäochromozytome und 30% Nebenschilddrüsenadenome manifest. Beim MEN2B-Syndrom sind ebenfalls nahezu alle Patienten von einem
Schilddrüsenkarzinom betroffen, welches sich bereits im Säuglings- oder Kleinkindalter entwickeln kann.
Außerdem ist MEN2B charakterisiert durch das Auftreten von Phäochromozytomen, einem typisch marfanoiden Habitus, intestinalen Ganglioneuromatosen und Schleimhautneuromatosen. Beim Familiären
medullären Schilddrüsenkarzinom (FMTC) entwickeln die Patienten ausschließlich Schilddrüsentumoren.
Ursächlich für alle Varianten des MEN2-Syndroms sind Mutationen im RET-Gen.
Literatur
Thakker R.V. J Intern Med 280:574 (2016) / Schernthaner-Reiter M.H. et al, Neuroendocrinology 103:18 (2016) / Romei C.
et al, Nat Rev Endocrinol 12:192 (2016) / Minnetti M. and Grossman A. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 30:115 (2016)
/ Pappa T. und Alevzaki M. Endocrine 53:7 (2016)
Basisdiagnostik
Multiple endokrine Neoplasien
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik entspr. EBM Kap. 11.4.3, Ziffer 11513 und 11512
MEN1, RET, CDKN1B
5,8 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei multipler endokriner Neoplasie
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
MEN2A
MEN2B
FMTC
171400
162300
155240
C73
D44.-
MEN1
MEN4
* auch einzeln anforderbar
131100
610755
Gen
OMIM-Gen
RET *
164761
CDKN1B *,**
600778
D44.-
MEN1 *,**
D44.E21.0
613733
** Duplikations-/Deletionsanalyse mittels MLPA
209
19.5 Phäochromozytom/Paragangliom
M.Sc. Anne Holtorf
Phäochromozytome und Paragangliome sind seltene, neuroendokrine Tumoren mit einer Prävalenz von
etwa 1-9/1.000.000, die aus sympathischen oder parasympathischen Ganglien entstehen und vom Kopf
bis ins Becken auftreten können. Phäochromozytome sind Paragangliome, die sich aus den Neuronen des
Nebennierenmarks heraus entwickeln. Phäochromozytome und Paragangliome sind meist durch eine übermäßige Produktion und Sekretion von Katecholaminen gekennzeichnet sind, Betroffene zeigen daher häufig
anfallsartig oder dauerhaft erhöhten Blutdruck und eine erhöhte Herzfrequenz.
Bei etwa einem Drittel aller Phäochromozytome/Paragangliome sind pathogene Varianten in verschiedenen
Genen ursächlich für das Auftreten der Erkrankung. Von diesen genetisch bedingten Phäochromozytomen/
Paragangliomen sind wiederum etwa ein Drittel auf Mutationen in den Genen SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC,
SDHD oder MAX zurückzuführen. Des Weiteren können die Läsionen im Rahmen eines MEN2-Syndroms
(RET) oder des von Hippel-Lindau Syndroms (VHL) auftreten, vor allem wenn sich die Tumoren in einem
jungen Alter entwickeln. Außerdem werden sie bei Neurofibromatose Typ I Patienten (NF1) beobachtet.
Es sind weitere Gene beschrieben, die mit dem Auftreten von Paragangliomen/Phäochromozytomen diskutiert werden, die aber in weiteren Studien nicht bestätigt werden konnten.
Literatur
Bausch B. et al. JAMA Oncol epub ahead of prind (2017) / Gunawardane P.T. und Grossman A. Adv Exp Med Biol epub
ahead of print (2016) / Lenders J.W. et al. J Clin Endocrinol Metab 99:1915 (2014)/ Gimenez-Roqueplo A-P et al. Horm
Metab Res 44:328 (2012) / Neumann HP et al. N Engl J Med 346:1459 (2002)
Basisdiagnostik
Phäochromozytom/Paragangliom
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik entspr. EBM Kap. 11.4.3, Ziffer 11513 und 11512
SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, MAX, VHL, RET
8,8 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Phäochromozytom/Paragangliom
Erkrankung
Phäochromozytom/Paragangliom-Syndrom
Paragangliom I,
Phäochromozytom
Paragangliom II
Paragangliom III
Paragangliom IV,
Phäochromozytom
Paragangliom V
Phäochromozytom
MEN2A
MEN2B
Von Hippel-Lindau-Syndrom
* auch einzeln anforderbar
210
OMIM-P
ICD-10
Gen
OMIM-Gen
168000
171300
601650
605373
115310
171300
614165
171300
C74.1
D35.D44.7
SDHD *,**
608537
SDHA *,**
MAX *,**
600857
154950
193300
Q85.8
171400
162300
D44.-
** Duplikations-/Deletionsanalyse mittels MLPA
SDHAF2 *,**
SDHC *,**
SDHB *,**
600857
602413
185470
RET *
164761
VHL*,**
608537
neonatalis®
20.1
bei Erkrankung des Neugeborenen
neonatalis® basic
Humangenetik
Das Neugeborenen-Screening dient als bevölkerungsmedizinische Präventionsmaßnahme der frühzeitigen
Erkennung und qualitätsgesicherten Therapie aller Neugeborenen mit bestimmten behandelbaren endokrinen und metabolischen Störungen. Die genetische Diagnostik dient dabei in der Regel der Diagnosesicherung des Screeningbefundes sowie in manchen Fällen auch der Therapieplanung. Falls aufgrund des
Screening-Resultats bereits ein betroffenes Enzym als defekt identifiziert werden konnte, erfolgt die gezielte
genetische Untersuchung des relevanten Gens zumeist mittels Sanger-Sequenzierung. Die parallele Sequenzierung aller Gene des Neugeborenen-Screenings mittels NGS-Panel ist alternativ bei schwer erkrankten Neugeborenen und unklarer Biochemie möglich.
Literatur
Nennstiel-Ratzel et al, AWMF Leitlinie 024/012 Neugeborenen-Screening auf angeborene Stoffwechselstörungen und Endokrinopathien (2011)
Erkrankung
OMIM-P
Ahornsiruperkrankung (MSUD)
248600
Adrenogenitales Syndrom (AGS)
ICD-10
Gen
OMIM-Gen
BCKDHB*
608348
CYP21A2*,**
201910
E25.09
Ahornsiruperkrankung Typ 2
248600
E71.0
Carnitin-Palmitoyl-Transferase-Mangel Typ1A
255120
E71.1
CPT1A*
E71.1
SLC25A20
E72.9
GCDH*
Biotinidase-Deﬁzienz
253260
Carnitin-Palmitoyl-Transferase-Mangel Typ2
Carnitin Acylcarnitin Translokase Deﬁzienz (CACTD)
Galaktosämie
Glutarazidurie Typ I
608836
212138
230400
231670
Isovalerianazidämie
Mittelketten-Acyl-CoA-Dehydrogenase Deﬁzienz (MCAD)
243500
201450
E71.0
E71.0
E71.1
E74.2
E71.1
E71.-
BCKDHA*
DBT*
BTD*
CPT2*
GALT*,**
613815
248611
248610
609019
600528
600650
613698
606999
608801
IVD*
607036
ACADM*
607008
Very Long Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase Deﬁzienz (VLCAD)
201475
E71.3
ACADVL*,**
609575
Phenylketonurie/Hyperphenylalaninämie (PKU/HPA)
261600
E70.0/
E70.01
PAH*,**
612349
Long Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase Deﬁzienz (LCHAD)
* auch einzeln anforderbar
20.2
609016
E71.-
HADHA*
600890
** Deletions-/Duplikationsanalyse
neonatalis® extended (> 600 Gene)
Schwere und schwerste Erkrankungen des Neugeborenen können auch auf monogen vererbten, meist seltenen Erkrankungen beruhen, die nicht immer durch das Neugeborenen-Screening erfasst werden. Für
die prognostische Einschätzung und eine mögliche Therapie ist eine rasche Diagnostik essentiell. Da manche
Erkrankungen nur durch aufwendige Stoffwechseluntersuchungen diagnostiziert werden können, stellt die
genetische Diagnostik mittels umfangreichen NGS-Panels eine ergänzende Möglichkeit der Ursachenklärung dar.
Das neonatalis®extended - Panel soll primär der raschen Diagnosefindung, Früherkennung bzw. Bestätigung von schwerwiegenden Erkrankungen des Neugeborenen, Säuglings und Kleinkindes dienen, die mittels herkömmlicher Nachweisverfahren nur durch (zeit-)aufwendige Testverfahren nachgewiesen werden
können. Derzeit können verschiedene Erkrankungsgruppen bereits als Panel angefordert werden.
Für Rückfragen stehen wir jederzeit gerne zur Verfügung.
Literatur
Soden et al, Sci Transl Med, 6(265): 265ra168 (2014) / Saunders et al, Sci Transl Med.4(154):154ra135.(2012)
211
®
extended
( neonatalis
(
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!E*=.-F0$#
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G#;$<+$=5*/#*
102(H8()#*#
!+**#,-./0*#
102(3'()#*#
C5*/#*6
7.".0*"5*/#*
D'()#*#
L$5%M
NFF5*-$-/+#
102(J8()#*#
Schematische Darstellung der phänotypischen und genetischen Heterogenität bei Erkrankungen
des Säuglings und Kleinkinds. Die größte und wichtigste Erkrankungsgruppe stellt genetisch bedingte Stoffwechselerkrankungen dar, die sowohl im “Kingsmore Panel“ wie auch im
neonatalis®extended Panel enthalten sind. Auf therapierbare Stoffwechseldefekte wird heute
fast jedes Neugeborene in den westlichen Industrienationen durch das Neugeborenen-Screening
mittels Tandem-Massenspektrometrie untersucht (s. auch Tabelle auf S. 211). Die biochemischen
Untersuchungsergebnisse können bei Bedarf durch eine genetische Untersuchung
(neonatalis®basic) bestätigt werden.
Bei schwerer Erkrankung des Säuglings und Kleinkinds kann in bestimmten Fällen eine breit angelegte genetische Paneluntersuchung zur Diagnosefindung beitragen. Seit ein paar Jahren wird
hierzu das sog. “Kingsmore-Panel“ angeboten, welches jedoch einige Gene, die mit schweren Erkrankungen des Säuglings und Kleinkinds assoziiert sind, nicht enthält (diagnostische Lücke). Aus
diesem Grund wurde in unserem Haus ein erweitertes Panel (neonatalis®extended, ca. 600 Gene)
entwickelt, welches z.B. auch weitere neuromuskuläre Erkrankungen, epileptische Enzephalopathien oder Syndrome enthält. Das neonatalis®extended Panel ist keine Regelleistung, d.h. es muss
eine Kostenübernahme beim Versicherer beantragt werden
212
Clinical Exome Sequencing (CES)/Whole Exome Sequencing (WES)
21. CES/WES
Dr. med. Imma Rost, Dr. med. Sandra Wilson
Da Entwicklungsstörungen sehr oft sporadisch, d.h. als Einzelfall in der Familie auftreten, ist es naheliegend,
Neumutationen in Genen, die z.B. bedeutsam für die Entwicklung und Verschaltung von Neuronen sind,
als häufige Ursache zu vermuten, zumal der Mensch eine hohe Neumutationsrate aufweist.
Humangenetik
Mehrere Studien in den letzten beiden Jahren, in denen Patienten mit schwerer Intelligenzminderung
(IQ<50) mittels neuer Hochdurchsatz-Techniken wie der Exom-Sequenzierung untersucht wurden, konnten
bestätigen, dass dominante Neumutationen offenbar zu einem großen Teil zur Ursache der schweren Intelligenzminderung beitragen (z. B. Vissers L. et al, Nat Genet, 2010, de Ligt, J. et al, NEJM, 2012 und Rauch,
A. et al, Lancet, 2012). Während bei chromosomalen Trisomien das Risiko mit dem mütterlichen Alter steigt,
nimmt die Rate an dominanten Neumutationen mit dem väterlichen Alter zu (Veltman JA et al, Nat Rev
Genet, 2012). Bei den untersuchten Patienten wurden Varianten in verschiedenen Genen gefunden, wobei
in der Studie von de Ligt et al bei 16% der Patienten eine kausale Mutation in einem bereits im Zusammenhang mit Entwicklungsstörungen beschriebenen Gen gefunden wurde, bei Rauch et al bei 35% der Patienten. Man geht daher nach diesen Studien davon aus, dass bis zu 30% der schweren, nicht-syndromalen
Entwicklungsstörungen durch de novo Punktmutationen und kleine Indels verursacht werden, wobei eine
große genetische Heterogenität zu beobachten ist. Darüber hinaus spielen auch autosomal-rezessive Mutationen bei den Entwicklungsstörungen eine wichtige Rolle (ursächlich bei ca. 13-24% der Betroffenen)
sowie Mutationen X-chromosomaler Gene (ursächlich bei ca. 5-10% der männlichen Betroffenen). Mutationen in noch unbekannten bzw. nicht im Zusammenhang mit Entwicklungsstörungen bekannten Genen
erfordern einen immensen Aufwand, einschließlich funktioneller Tests, um den ursächlichen Zusammenhang zu beweisen. Daher ist die Gesamtgenom-Sequenzierung noch nicht für den Routineeinsatz geeignet.
Denkbar als Diagnostik ist aber bereits die simultane Sequenzierung aller Exons Gene, die mit neurologischen bzw. Entwicklungsstörungen in Zusammenhang stehen und die bereits in den Datenbanken gelistet
sind, mittels WES. Um bei der aufwendigen Auswertung vererbte genetische Varianten erkennen zu können,
sollten bei dieser Fragestellung immer “Trios”, d.h. das betroffene Kind und seine Eltern, untersucht werden.
Unter Anwendung von Next Generation Sequencing ist also zu erwarten, dass ein weiterer Anteil von wahrscheinlich ca. 30% der bisher ungeklärten schweren Entwicklungsstörungen ursächlich definiert werden
kann. Die diagnostische Vorgehensweise könnte daher in Zukunft wie im Diagramm dargestellt, verlaufen.
Vor der Untersuchung mit WES muss immer eine genetische Beratung erfolgen. Inhalt der Beratung ist
dabei auch, wie mit zusätzlichen Informationen, die neben der eigentlichen Indikation bei der Untersuchung
einer Vielzahl von Genen anfallen können, umgegangen werden soll. Bei Minderjährigen würden z.B. entsprechend dem GenDG Gene, die spätmanifestierende Erkrankungen verursachen können, nicht in die Auswertung einbezogen.
213
Zusätzlich zu der Diagnostik von Entwicklungsstörungen kann WES genutzt werden, um die bestehende
Diagnostik bei einer gezielten Fragestellung bzw. Verdachtsdiagnose zu erweitern.
Auch die Untersuchung mit WES ist derzeit keine Regelleistung der Krankenkassen. Vor der Untersuchung
muss daher eine Kostenübernahme bei der Krankenversicherung beantragt werden. WES unterliegt den
Regelungen des Gendiagnostik-Gesetzes (GenDG), d.h. es ist eine ausführliche Aufklärung und eine schriftliche Einwilligung sowie vor prädiktiven Analysen (d.h. Untersuchung von Gesunden) zusätzlich eine genetische Beratung erforderlich. Da der Untersuchungsansatz sehr viele krankheitsassoziierte Gene umfasst,
bieten wir für bestimmte Erkrankungen (z.B. hereditäre Krebserkrankungen oder neurodegenerative Erkrankungen) eine Wahlmöglichkeit, diese Gene in die Auswertung mit einzubeziehen oder auszublenden
(Opt-in/Opt-out). Außerdem muss über die Möglichkeit von Zusatzbefunden aus der gleichen Indikationsgruppe informiert und die Wahlmöglichkeit festgelegt werden.
CES/WES sind keine Regelleistungen - dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer
oder im Rahmen der Forschung.
214
Ultradeep Sequencing einzelner Gene bei Seltenen Erkrankungen
22. Nachweis von Mosaiken am Beispiel des Tuberöse Sklerose Complex (TSC)
Dr. rer. nat. Karin Mayer
Humangenetik
Mit den bisher eingesetzten Routineverfahren zur Mutationssuche (Sanger-Sequenzierung) kann z.B. bei
Tuberöse Sklerose Complex (TSC) bei 15-20 % der Patienten mit klinisch gesicherter Diagnose molekulargenetisch keine Ursache nachgewiesen werden. Bei einem Teil dieser Patienten liegen genetische Mosaike
in verschiedenen Geweben in z. T. unterschiedlichem Ausmaß vor, wobei der Anteil der Zellen mit Mutation
im TSC1- oder TSC2-Gen im untersuchten Gewebe unter der Nachweisgrenze der Sanger-Sequenzierung
liegt. Ein weiterer Anteil von Mutationen befindet sich in den regulatorischen Regionen beider TSC-Gene.
Durch die Analyse der gesamten genomischen Regionen beider TSC-Gene mit einer Sequenziertiefe (coverage) von 5.000-10.000 x ist es möglich, Mosaike mit <1 % Mutationsanteil und Intronmutationen jenseits
der Exon/Intron-Übergänge zu detektieren.
Literatur
Nellist et al, BMC Med Genet 16:10 (2015) / Mayer et al, Eur J Hum Genet 20 (Supp1): Abstract P11.132, 287 (2012) / Qin
et al, Hum Genet 127:573 (2010) / Mayer K et al, Biochim Biophys Acta 1502:495 (2000)
Nachweis einer Mutation (SNV) in 7% der reads
Nachweis von Intron-Mutationen: Beispiel TSC2 c.848+281C>T
Tuberöse Sklerose Complex (TSC)
EBM Kapitel 11.4.3, GOP 11513
Mutationssuche bis 25 kb
TSC1, TSC2
Basisdiagnostik
8,9 kb
Erweiterte Diagnostik
Tuberöse Sklerose Complex (TSC)
Mutationssuche und Deletions-/Duplikationsanalyse in 110,7 kb gesamtgenomischer Sequenz mit
>1000x coverage
(nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer oder im Rahmen der Forschung)
215
MGPS / Ultradeep Sequencing (UDS) bei Leukämien und Lymphomen
Untersuchungen fallen unter Kapitel 19.4.3 (indikationsbezogene Diagnostik hämatologischer Neoplasien)
23. Erkrankungen der myeloischen Zellreihe
23.1 Akute myeloische Leukämie (AML)
Basisdiagnostik
AML-Prognose-Panel
EBM Kap 19.4.3, GOP 19453, Mutationssuche bis 20 kb
ASXL1 (Exon 13), CEBPa (Exon 1), FLT3-ITD (Exon 14-16), FLT3-TKD (Exon
20), IDH1 (Exon 4), IDH2 (Exon 4), NPM1 (Exon 11), RUNX1 (Exon1-8),
TP53 (Exon 2-11)
6,8 kb
Erweiterte Diagnostik
Basisdiagnostik
MDS-AML Overlap sec. AML-Panel
EBM Kap 19.4.3, GOP 19453, Mutationssuche bis 20 kb
ASXL1 (Exon 13), BCOR (Exon 2-15), ETV6 (Exon 2-8), EZH2 (Exon 2-20),
RUNX1 (Exon 1-8), SF3B1 (Exon 13-16), SRSF2 (Exon 1,2), STAG2 (Exon 334), TP53 (Exon 2-11), U2AF1 (Exon 2,6,7), ZRSR2 (Exon 1-11) 19,8 kb
Basisdiagnostik
AML-Basis-Panel
EBM Kap 19.4.3, GOP 19453, Mutationssuche bis 20 kb
ASXL1 (Exon 13), CEBPa (Exon 1) , DNMT3A (Exon 2-23), FLT3-ITD (Exon
14-16), FLT3-TKD (Exon 20), GATA2 (Exon 2-6), IDH1 (Exon 4) , IDH2 (Exon
4), KIT (Exon 8,9,11,17), KRAS (Exon 2-4), NPM1 (Exon 11), NRAS (Exon 24) , RUNX1 (Exon 1-8) , TET2 (Exon 3-11) , TP53 (Exon 2-11)
19,0 kb
EBM Kap 19.4.3, GOP 19454*, Mutationssuche in mehr als 20 kb
*Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der Basisdiagnostik bis zu 20 kb (Ziffer 19453)
im gleichen Krankheitsfall aus.
ASXL1 (Exon 13), CEBPa (Exon 1), FLT3-ITD (Exon 14-16), FLT3-TKD (Exon 20), IDH1 (Exon 4), IDH2
(Exon 4), NPM1 (Exon 11), RUNX1 (Exon1-8), TP53 (Exon 2-11), IDH1 (Exon 4), SXL1 (Exon 13), DNMT3A
(Exon 2-23), GATA2 (Exon 2-6), KIT (Exon 8,9,11,17), KRAS (Exon 2-4), NRAS (Exon 2-4), RUNX1 (Exon
1-8) TET2 (Exon 3-11), WT1 (Exon 1-9) | BRAF (Exon 11,12,15), , CBL (Exon 8,9),, CDKN2A (Exon 1,3),
CUX1 (Exon 1-24), GNAS (Exon 1-13), IKZF1 (Exon 3,8), PHF6 (Exon 2-10), PTPN11 (Exon 3,4,8,13),
RAD21 (Exon 2-14), SF3B1 (Exon 13-16), SMC1A (Exon 1-25), SMC3 (Exon 1-29),
37,0 kb
216
Akute myeloische Leukämie (AML)
OMIM-P
601626
ICD-10
C92.00
Gene
ASXL1
BCOR
BRAF
CBL
CDKN2A
CEBPa
CUX1
DNMT3A
ETV6
EZH2
FLT3
GATA2
GNAS
IDH1
IDH2
IKZF1
KIT
KRAS
NPM1
NRAS
PHF6
PTPN11
RAD21
RUNX1
SF3B1
SMC1A
SMC3
SRSF2
STAG2
TET2
TP53
U2AF1
WT1
ZRSR2
Exon
13
2-15
11,12,15
8,9
1,3
1
1-24
2-23
2-8
2-20
14-16, 20
2-6
1-13
4
4
3,8
8,9,11,17
2-4
11
2-4
2-20
3, 4, 8, 13
2-14
1-8
13-16
1-25
1-29
1,2
3,34
3-11
2-11
2,6,7
1-9
1-11
OMIM-Gen
612990
300485
164757
165360
600160
116897
116896
602769
600618
601573
136351
137295
139320
147700
147650
603023
164920
190070
164040
164790
300414
176876
606462
151385
605590
300040
606062
600813
300826
612839
191170
191317
607120
300028
Humangenetik
Erkrankung
217
23.2 Myelodysplastisches Syndrom (MDS)
Basisdiagnostik
MDS Panel
EBM Kap 19.4.3, GOP 19453, Mutationssuche bis 20 kb
ASXL1 (Exon 13), DNMT3A (Exon 2-23), ETV6 (Exon 2-8), EZH2 (Exon 220), IDH1 (Exon 4), IDH2 (Exon 4), NRAS (Exon 2-4), RUNX1 (Exon 1-8),
SF3B1 (Exon 13-16), SRSF2 (Exon 1,2), TET2 (Exon 3-11), TP53 (Exon 211), U2AF1 (Exon 2,6,7), ZRSR2 (Exon 1-11)
20,0 kb
Erweiterte Diagnostik
EBM Kap 19.4.3, GOP 19454*, Mutationssuche in mehr als 20 kb
*Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der Basisdiagnostik bis zu 20 kb (Ziffer 19453)
im gleichen Krankheitsfall aus.
ASXL1 (Exon 13), DNMT3A (Exon 2-23), ETV6 (Exon 2-8), EZH2 (Exon 2-20), IDH1 (Exon 4), IDH2 (Exon
4), NRAS (Exon 2-4), RUNX1 (Exon 1-8), SF3B1 (Exon 13-16), SRSF2 (Exon 1,2), TET2 (Exon 3-11), TP53
(Exon 2-11), U2AF1 (Exon 2,6,7), ZRSR2 (Exon 1-11)|BCOR (Exon 2-15), BCORL1 (Exon 1-12), BRAF
(Exon 11,12,15), CBL (Exon 8,9), CEBPa (Exon 1), GATA2 (Exon 2-6), GNAS (Exon 1-13), KIT (Exon
8,9,11,17), KRAS (Exon 2-4), NPM1 (Exon 11 ), PHF6 (Exon 2-10), PRPF8 (Exon 2-43), PTEN (Exon 1-9),
PTPN11 (Exon 3,4,8,13), RAD21 (Exon 2-14), STAG2 (Exon 3-34)
35,0 kb
Erkrankung
Myelodysplastisches Syndrom
218
OMIM-P
153550
ICD-10
D46.9
Gene
ASXL1
BCOR
BRAF
CBL
CDKN2A
CEBPa
CUX1
DNMT3A
ETV6
EZH2
FLT3
GATA2
GNAS
IDH1
IDH2
IKZF1
KIT
KRAS
NPM1
NRAS
PHF6
PTPN11
RAD21
RUNX1
SF3B1
SMC1A
SMC3
SRSF2
STAG2
TET2
TP53
U2AF1
WT1
ZRSR2
Exon
13
2-15
11,12,15
8,9
1,3
1
1-24
2-23
2-8
2-20
14-16, 20
2-6
1-13
4
4
3,8
8,9,11,17
2-4
11
2-4
2-20
3, 4, 8, 13
2-14
1-8
13-16
1-25
1-29
1,2
3,34
3-11
2-11
2,6,7
1-9
1-11
OMIM-Gen
612990
300485
164757
165360
600160
116897
116896
602769
600618
601573
136351
137295
139320
147700
147650
603023
164920
190070
164040
164790
300414
176876
606462
151385
605590
300040
606062
600813
300826
612839
191170
191317
607120
300028
23.3 Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML)
Erkrankung
Chronische myelomonozytäre Leukämie
(CMML)
OMIM-P
607785
ICD-10
C93.1
23.4 Atypische chronische myeloische Leukämie (aCML)
Erkrankung
Atypische chronische myeloische Leukämie
(aCML)
OMIM-P
608232
23.5 Chronische myeloische Leukämie (CML)
Erkrankung
Chronische myeloische Leukämie (CML)
OMIM-P
608232
23.6 Chronische Neutrophilenleukämie (CNL)
Erkrankung
Chronische Neutrophilenleukämie (CNL)
23.7 Polyzythämia Vera (PV)
Erkrankung
Polyzythämia Vera (PV)
ICD-10
ASXL1
CBL
EZH2
JAK2
KIT
KRAS
NRAS
PHF6
RUNX1
SETBP1
SF3B1
SRSF2
TET2
U2AF1
ZRSR2
Exon
13
8-9
2-20
14
8,9,11, 17
2-4
2-4
2-10
1-8
4
13-16
1-2
3-11
2,6,7
1-11
OMIM-Gen
Gene
Gene
ASXL1
CBL
CSF3R
KRAS
NRAS
SETBP1
Exon
13
8-9
14-17
2-4
2-4
4
OMIM-Gen
ICD-10
Gene
Exon
OMIM-Gen
Gene
Exon
OMIM-Gen
Exon
OMIM-Gen
ABL1
OMIM-P
ICD-10
D47.1
ASXL1
CSF3R
SETBP1
ELANA
OMIM-P
ICD-10
Gene
-
263300
612990
165360
601573
147796
164920
190070
164790
300414
151385
611060
605590
600813
612839
191317
300028
C92.2
C92.1
D45.0
JAK2
EZH2
TET2
3-9
13
14-17
4
2-6
12, 14
2-20
3-11
Humangenetik
Basisdiagnostik
MDS Panel
EBM Kap 19.4.3, GOP 19453, Mutationssuche bis 20 kb
ASXL1 (Exon 13), CBL (Exon 8,9), EZH2 (Exon 2-20), JAK2 (Exon 14), KIT (Exon 8,9,11,17), KRAS (Exon 24), NRAS (Exon 2-4), PHF6 (Exon 2-10), RUNX1 (Exon 1-8), SETBP1 (Exon 4), SF3B1 (Exon 13-16), SRSF2
(Exon 1 ,2), TET2 (Exon 3-11), U2AF1 (Exon 2,6,7), ZRSR2 (Exon 1-11)
20,0 kb
612990
165360
138971
190070
164790
611060
151410
612990
138971
611060
130130
147796
601573
612839
219
23.8 Primäre Myelofibrose (PMF)
Erkrankung
Primäre Myeloﬁbrose (PMF)
OMIM-P
D47.4
ASXL1
CALR
EZH2
IDH1
IDH2
JAK2
MPL
SRSF2
TET2
Gene
Exon
OMIM-Gen
OMIM-P
ICD-10
Gene
Exon
OMIM-Gen
OMIM-P
ICD-10
Gene
Exon
OMIM-Gen
Gene
Exon
OMIM-Gen
Gene
Exon
OMIM-Gen
254450
23.9 Essentielle Thrombozythämie (ET)
Erkrankung
Essentielle Thrombozythämie (ET)
23.10 Mastozytose
Erkrankung
Mastozytose
187950
154800
ICD-10
D47.3
C96.2
JAK2
CALR
MPL
TET2
KIT
13
9
2-20
4
4
14
10
1-2
3-11
14
9
10
3-11
17
612990
109091
301573
147700
147650
147796
159530
600813
612839
147796
109091
159530
612839
164920
24. Erkrankungen der lymphatischen Zellreihe
24.1 Akute lymphatische Leukämie (ALL)
Erkrankung
B-Zell-Reihe
T-Zell-Reihe
OMIM-P
613065
24.2 Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
Erkrankung
Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
OMIM-P
151400
ICD-10
C91.0
ICD-10
C91.1
ABL1
DNMT3A
NOTCH1
FBXW7
IDH1
IDH2
RUNX1
PHF6
BIRC3
NOTCH1
SF3B1
TP53
BTK
PLCG2
FBXW7
MYD88
XPO1
220
3-9
7-23
34
8-12
4
4
3-8
2-10
3-9
34
13-16
4-9
15
19
seltene Gene
8-12
5
14-16
151410
602769
190198
606278
147700
147650
151385
300414
601721
190198
605590
191170
300300
600220
606278
612260
602559
Erkrankung
Haarzellleukämie (HZL)
24.4 Morbus Waldenström (MW)
Erkrankung
Chronische Neutrophilenleukämie (CNL)
24.5 Lymphom
Erkrankung
Lymphom
OMIM-P
ICD-10
OMIM-P
ICD-10
-
153600
OMIM-P
diverse
C91.4
Gene
Exon
OMIM-Gen
BRAF
Chronische Neutrophilenleukämie (CNL)
OMIM-P
-
164757
C88.0
MYD88
CXCR4
Gene
Exon
OMIM-Gen
ICD-10
Gene
Exon
OMIM-Gen
Exon
OMIM-Gen
diverse
TP53
UBR5
24.6 Großzellige granuläre Lymphozyten-Leukämie (T-LGL, NK-LGL)
Erkrankung
15
ICD-10
C91.7
Gene
STAT3
5
1
4-9
57-59
19-23
612260
162643
Humangenetik
24.3 Haarzellleukämie (HZL)
191170
608413
102582
221
Multi-Gen-Panels in der Reproduktionsmedizin
25.1 Hypogonadotroper Hypogonadismus, Kallmann-Syndrom
Dr. rer. nat. Annett Wagner, Dr. med. Imma Rost
Das Kallmann-Syndrom ist gekennzeichnet durch die beiden Leitsymptome fehlender/verminderter Geruchssinn (Anosmie) und hypogonadotroper Hypogonadismus. Die Häufigkeit wird mit 1:8000 (Männer)
und 1:40.000 (Frauen) angegeben. Es werden drei Erbgänge beschrieben: Die X-chromosomal-rezessive
Form mit Mutationen bzw. Deletionen im ANOS1-Gen (KAL1; ca. 8% der Patienten), die autosomal-dominante Form mit Mutationen im FGFR1-Gen (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-1-Gen, KAL2; ca. 10%
der Patienten) und die autosomal-rezessive Form mit Mutationen in den Genen PROKR2 (Prokineticin-Rezeptor-2-Gen, KAL3) und PROK2 (Prokineticin-2-Gen, KAL4) (ca. 9% der Patienten). Für das Kallmann-Syndrom bzw. idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus (IHH) mit Normosmie als klinisch leichtere
Varianten des CHARGE-Syndroms sind außerdem Mutationen in CHD7 (Chromodomain Helikase DNA-Bindungsprotein-7-Gen, KAL5; 6-8% der Patienten) beschrieben. Eine weitere autosomal-dominante Form
wird durch Mutationen im FGF8 (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-8-Gen, KAL6; ca. 2 % der Patienten) verursacht. Die Untersuchung dieser sechs Gene kann bei ca. 30% der Kallmann-Syndrom-Patienten die Ursache der Symptomatik klären. Als ursächlich für einen hypogonadotropen Hypogonadismus sind außerdem
Mutationen in einer Reihe weiterer Gene beschrieben. Die Analyse der Gene FSHB, GNRH1, GNRHR, KISS1,
KISS1R, LHB, SEMA3A, SOX10, TAC3 und TACR3 (Basisdiagnostik “Kallmann-Syndrom Stufe II”) kann nachgefordert werden. Weitere Gene können derzeit für Kassenpatienten nur nach Beantragung und Genehmigung der GKV untersucht werden.
Literatur
Marcos et al, J Clin Endocrinol Metab 99:E2138 (2014) / Dode and Hardelin, Eur J Hum Genet17:139 (2009)
Basisdiagnostik
Kallmann-Syndrom Stufe I
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
ANOS1, CHD7, FGF8, FGFR1, PROK2, PROKR2
Erweiterte Diagnostik
15,9 kb
Basisdiagnostik
Kallmann-Syndrom Stufe II
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
FSHB, GNRH1, GNRHR, KISS1, KISS1R, LHB, SEMA3A, SOX10, TAC3, TACR3
9,2 kb
EBM Kap 11.4.3, GOP 11514 - nicht frei anforderbar!
Mutationssuche, Deletions-/Duplikationsdiagnostik in mehr als 25 kb (beinhaltet die Basisdiagnostik),
dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer1) (erfordert eine ausführliche
Begründung der medizinischen Notwendigkeit sowie den Nachweis der therapeutischen Konsequenz
für jedes untersuchte Gen im Einzelfall). Eine erweiterte Diagnostik schließt die Durchführung der
Basisdiagnostik im gleichen Krankheitsfall aus.
1)
Dzt. werden weniger als 10% der Anträge genehmigt (Stand 1/2017). Die Genehmigungspflicht wurde vom BMG beanstandet, gegen
die Beanstandung ist eine Klage des G-BA anhängig. Aktuelle Informationen finden Sie auf unserer Homepage oder in unserem Bulletin.
ANOS1, CHD7, FGF8, FGFR1, PROK2, PROKR2 | FSHB, GNRH1, GNRHR, KISS1, KISS1R, LHB, SEMA3A,
SOX10, TAC3, TACR3 | DUSP6, FEZF1, FGF17, FLRT3, HS6ST1, IL17RD, NSMF, SPRY4, WDR11 39,9 kb
222
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Hypogonadotroper Hypogonadismus 1
mit oder ohne Anosmie
308700
E23.-
Hypogonadotroper Hypogonadismus
602229
E23.0
Gen
OMIM-Gen
XL
ANOS1*, **
300836
-
SOX10
602229
Hypogonadotroper Hypogonadismus 2
mit oder ohne Anosmie
147950
E23.-
AD
FGFR1*, **
136350
Hypogonadotroper Hypogonadismus 3
mit oder ohne Anosmie
244200
E23.-
AD
PROKR2*, **
607123
Hypogonadotroper Hypogonadismus 4
mit oder ohne Anosmie
610628
E23.-
AD
PROK2*, **
607002
Hypogonadotroper Hypogonadismus 5
mit oder ohne Anosmie
612370
E23.-
AD
CHD7*, **
608892
Hypogonadotroper Hypogonadismus 6
mit oder ohne Anosmie
612702
E23.-
AR
FGF8*
600483
Hypogonadotroper Hypogonadismus 7
ohne Anosmie
146110
E23.-
AR
GNRHR**
138850
Hypogonadotroper Hypogonadismus 8
mit oder ohne Anosmie
614837
E23.-
AR
KISS1R**
604161
Hypogonadotroper Hypogonadismus 9
mit oder ohne Anosmie
614838
E23.-
-
NSMF**
608137
Hypogonadotroper Hypogonadismus 10
mit oder ohne Anosmie
614839
E23.-
AR
TAC3
162330
Hypogonadotroper Hypogonadismus 11
mit oder ohne Anosmie
614840
E23.-
AR
TACR3
162332
Hypogonadotroper Hypogonadismus 12
mit oder ohne Anosmie
614841
E23.-
AR
GNRH1
152760
Hypogonadotroper Hypogonadismus 13
mit oder ohne Anosmie
614842
E23.-
AR
KISS1
603286
Hypogonadotroper Hypogonadismus 14
mit oder ohne Anosmie
614858
E23.-
AD
WDR11
606417
Hypogonadotroper Hypogonadismus 15
mit oder ohne Anosmie
614880
E23.-
AD
HS6ST1
604846
Hypogonadotroper Hypogonadismus 16
mit oder ohne Anosmie
614897
E23.-
AD
SEMA3A
603961
Hypogonadotroper Hypogonadismus 17
mit oder ohne Anosmie
615266
E23.-
AD
SPRY4
607984
Hypogonadotroper Hypogonadismus 18
mit oder ohne Anosmie
615267
E23.-
AD
IL17RD
606807
Hypogonadotroper Hypogonadismus 19
mit oder ohne Anosmie
615269
E23.-
AD
DUSP6
602748
Hypogonadotroper Hypogonadismus 20
mit oder ohne Anosmie
615270
E23.-
AD
FGF17
603725
Hypogonadotroper Hypogonadismus 21
mit Anosmie
615271
E23.-
AD
FLRT3
604808
Hypogonadotroper Hypogonadismus 22
mit oder ohne Anosmie
616030
E23.-
AR
FEZF1
613301
Hypogonadotroper Hypogonadismus 23
mit oder ohne Anosmie
228300
E23.-
AR
LHB
152780
Hypogonadotroper Hypogonadismus 24
ohne Anosmie
229070
E23.-
AR
FSHB
136530
* auch einzeln anforderbar
** Deletions-/Duplikationsanalyse
Humangenetik
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei Kallmann-Syndrom
223
25.2 Vorzeitige Ovarialinsuffizienz (POF)
Dr. rer. nat. Annett Wagner, Dr. med. Imma Rost
Mit bis zu 40% zählen ovarielle Störungen zu den wichtigsten Sterilitätsfaktoren bei der Frau. Die vorzeitige
Ovarialinsuffizienz (Premature Ovarian Failure = POF) äußert sich durch eine sekundäre Amenorrhoe und
tritt bei ca. 1% aller Frauen vor dem 40. Lebensjahr auf. Ursache ist eine Störung im Hypothalamus-Hypophyse-Ovar-Regelkreis. Charakteristischerweise zeigt sich biochemisch ein hypergonadotroper Hypogonadismus. Aus dieser Konstellation ergeben sich neben der Infertilität klimakterische Beschwerden
(Climacterium praecox) und z. T. weitere neurologische, metabolische und kardiovaskuläre Symptome. Als
genetische Ursachen der vorzeitigen Ovarialinsuffizienz werden bei ca. 10% der betroffenen Frauen Prämutationen im FMR1-Gen (Fragiles X-Mentale Retardierung) gefunden, in 2% Mutationen im BMP15-Gen
(Bone Morphogenetic Protein-15-Gen) und in weniger als 1% Mutationen im FSHR-Gen (Follikel Stimulierendes Hormon Rezeptor-Gen). Außerdem sind Mutationen in einer Reihe anderer Gene im Zusammenhang
mit POF beschrieben, die eine diagnostische Sensitivität von je 1-2% haben: INHA, DIAPH2, FOXL2, NOBOX,
FIGLA, NR5A1, STAG3, SOHLH1, SOHLH2, GDF9, LHCGR, ESR1
Literatur
Rossetti et al, Clin Genet 91: 183 (2017) / Ledig & Wieacker, Med Gent 2:237 (2011) / Rossetti et al, Hum Mutat 30:804
(2009) / Lussiana et al, Obstet Gynecol Surv 63:785 (2008) / Dixit et al, Hum Genet 119:408 (2006) / Layman, J Clin Endocrinol Metab 91:1673 (2006)
Vorzeitige Ovarialinsuffizienz (POF)
EBM Kap 11.4.3, GOP 11513 und 11512
Mutationssuche bis 25 kb, Deletions-/Duplikationsdiagnostik bis zu 6 Genen
Basisdiagnostik
BMP15, DIAPH2, ESR1, FIGLA, FOXL2, FSHR, GDF9, INHA, LHCGR, NOBOX, NR5A1, SOHLH1, SOHLH2
STAG3
24,2 kb
Erkrankungen, OMIM, ICD-10, Gene bei vorzeitiger Ovarialinsuffizienz (POF)
Erkrankung
OMIM-P
ICD-10
Vererbung
Ovarialdysgenesie Typ 2
233300
E28
Ovarialdysgenesie Typ 1
233300
POF, premature ovarian failure
300510
POF, premature ovarian failure
POF, premature ovarian failure
OMIM-Gen
XL
BMP15*
300247
FSHR*
XL
E28
AR
311360
E28
-
E28
-
FSHR*
BMP15*
136435
300247
136435
GDF9
601918
INHA
147380
POF, premature ovarian failure
311360
E28
-
SOHLH1
610224
POF, premature ovarian failure, LH-Resistenz
238320
E28
AR
LHCGR
152790
POF, premature ovarian failure, Typ 3
608996
E28
-
POF, premature ovarian failure, Typ 6
612310
E28
POF, premature ovarian failure
POF, premature ovarian failure, Typ 2A
POF, premature ovarian failure, Typ 5
311360
300511
611548
E28
-
SOHLH2
XL
DIAPH2
E28
AD
NOBOX
E28
AD
FIGLA
608697
STAG3
608489
E28
AD
NR5A1
POF, premature ovarian failure,
Östrogenresistenz
615363
E28
AR
ESR1
* auch einzeln anforderbar
E28
** Deletions-/Duplikationsanalyse
AR
300108
605597
612964
615723
616066
FOXL2
POF, premature ovarian failure, Typ 7
POF, premature ovarian failure, Typ 8
224
E28
Gen
AR
276400
311360
POF, premature ovarian failure
E28
610934
184757
133430
Prenatalis®-Nicht-invasiver Pränataltest (NIPT)
Wissenschaftlicher Hintergrund des nicht-invasiven Pränataltests (NIPT) Prenatalis®
Humangenetik
Die Existenz zellfreier, fetaler DNA (cell free fetal DNA, cffDNA) im mütterlichen Blut und die Verfügbarkeit
von Hochdurchsatz-Technologien zur DNA-Sequenzanalyse (Next Generation Sequencing, NGS) ermöglichen
seit wenigen Jahren eine neue Form der nicht-invasiven pränatalen Untersuchung, durch die mit hoher Sicherheit Aussagen über das Vorliegen bestimmter Aneuploidien getroffen werden können. Aus einer Blutprobe der Schwangeren wird zellfreie DNA isoliert (inkl. des Anteils an zellfreier, fetaler DNA) und nach
Anreicherung sequenziert. Durch quantitative Auswertung einer sehr großen Anzahl von Sequenz-Reads
kann festgestellt werden, ob beim Feten mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Trisomie für Chromosom 21
(Down-Syndrom), 18 (Edwards-Syndrom) oder 13 (Pätau-Syndrom) oder eine Aneuploidie der Geschlechtschromosomen vorliegt.
Technologie und Methode
Sequencing-by-Synthesis (SBS)
Ablauf eines nicht-invasiven Pränataltests (NIPT)
Ein NIPT kann mittels moderner Hochdurchsatzverfahren (Next Generation Sequencing, NGS) an zellfreier
fetaler DNA, die während der Schwangerschaft im mütterlichen Blut bzw. Plasma vorhanden ist, die häufigsten chromosomalen Fehlverteilungen (Trisomie 21, 18 und 13 und ggf., abhängig vom Testverfahren,
Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen) nachweisen. Damit kann das Eingriffsrisiko der invasiven
Pränataldiagnostik für diese Fragestellung vermieden werden. Allerdings sollten positive Ergebnisse durch
eine Fruchtwasserpunktion bestätigt werden.
Alle Testverfahren sind auf eine ausreichend hohe Fraktion an fetaler DNA vor dem Hintergrund mütterlicher DNA angewiesen. Die fetale Fraktion steigt mit der Schwangerschaftsdauer und sollte nicht unter 4%
liegen. Die derzeitige Empfehlung lautet, die Blutabnahme nicht vor der 10. Schwangerschaftswoche vorzunehmen.
Die derzeit in Deutschland verfügbaren Tests wurden an Kollektiven mit einem erhöhten Risiko validiert,
d.h. erhöhtes mütterliches Alter bzw. auffälliges Ersttrimester-Screening. Für Ratsuchende ohne erhöhtes
Risiko (z.B. Schwangere mit unauffälliger Familienanamnese oder jüngere Schwangere) fehlen derzeit noch
aussagekräftige Daten. Trotz der hohen Sensitivität und Spezifität können sich falsch-positive und falschnegative Resultate ergeben, weshalb die Tests derzeit nicht als diagnostisch gelten. Die Empfehlung lautet
daher, jeden auffälligen Befund durch eine diagnostische Fruchtwasserpunktion zu sichern.
Nach genetischer Beratung (NIPT unterliegt dem Gendiagnostikgesetz) werden der Schwangeren 10 ml
Blut (BCT-Spezialröhrchen) abgenommen. Nach Aufreinigung des Blutplasmas wird die zellfreie DNA von
Fetus und Mutter nach Anreicherung mittels NGS quantitativ und/oder qualitativ analysiert.
Bearbeitungszeiten:
Befundübermittlung innerhalb von 3-5 Werktagen
Eine schnelle Befundübermittlung kann nur erfolgen wenn folgende Bedingungen erfüllt sind:
- vollständig ausgefüllter Untersuchungsauftrag
- vollständig befülltes BCT-Blutröhrchen (Streck®)
- Anmeldung der Abholung am MVZ Martinsried
- Angabe einer verifizierten Faxnummer zur Befundübermittlung oder Verwendung des
Arzt-Informations-Systems
Als Ergebnis erhält der behandelnde Arzt eine Risikoabschätzung hinsichtlich des Vorliegens einer Trisomie
21, 18 und 13 und ggf. der Geschlechtschromosomen. Auch bei Zwillingsschwangerschaften ist der Prenatalis®-NIPT anwendbar. Ist der Test in seltenen Fällen (z.B. zu niedrige fetale Fraktion) nicht auswertbar,
kann dieser zu einem späteren Zeitpunkt der Schwangerschaft durch eine erneute Blutentnahme wiederholt oder je nach Indikation und Schwangerschaftsalter eine diagnostische Fruchtwasserpunktion vorgenommen werden.
Andere genetische Störungen, beispielsweise verursacht durch chromosomale Strukturauffälligkeiten,
Translokationen oder Mutationen in einzelnen Genen, können derzeit noch nicht untersucht werden.
225
226
“Targeted Cancer Panels“ an Tumormaterial (Molekularpathologie)
27. Tumoren des Gastrointestinaltraktes
Dr. med. Theo Kraus, Prof. Dr. med. B. Dockhorn-Dworniczak
27.1 Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) [2 Gene, Hotspots]
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
Mutationsanalyse gemäß EBM Kapitel 19.4.
(2 Gene)
KIT, PDGFRa
Erkrankung
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
Pathologie
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind zwar seltene Tumoren, dennoch sind sie die häufigsten mesenchymalen Neoplasien des gastrointestinalen Traktes. Sie repräsentieren ein morphologisches und biologisches Kontinuum von zufällig entdeckten, benignen Mikro-GIST bis hin zu großen Sarkomen. GIST
werden in 3 morphologische Untergruppen eingeteilt: ca. 70% sind vom spindelzelligen Subtyp, ca. 10 %
sind vom epithelioiden Subtyp und ca. 20% sind vom gemischt spindelzellig-epithelioiden Subtyp. Zur
histologischen Diagnosesicherung eines GIST ist die Immunhistochemie unerlässlich. In etwa 95% aller GIST
lassen sich CD117 (KIT-Rezeptor) oder DOG1 positive Zellen nachweisbar, etwa 70-80% der Fälle exprimieren
zudem CD34. Trotz der klinikopathologischen Unterschiede teilen die meisten GIST das gleiche molekularpathologische Profil. Dieses schließt Mutationen des KIT- (mutiert in ca. 80-90% der Fälle) und PDGFRα(mutiert in ca. 5-7% der Fälle) Gens mit ein. Da moderne Therapieoptionen, beispielsweise mit Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) in Abhängigkeit des molekularen Profils unterschiedliche Effizienzen zeigen, kann nach
Bestimmung des Mutationsstatus ein optimiertes Therapiekonzept erarbeitet werden.
Hotspots
OMIM-P
606764
ICD-10
C16, C17,
C18, C19,
C20
Gene
KIT
PDGFRa
Exon
9, 11, 13, 17
12, 14, 18
OMIM-Gen
164920
173490
27.2 Kolorektales Karzinom (CRC) [4 Gene, Hotspots]
Etwa 14% aller Tumoren des Erwachsenenalters sind kolorektale Karzinome (CRC). Jährlich erkranken in
Deutschland ca. 27.000 Männer und ca. 30.000 Frauen an Tumoren des Dickdarms. Die Prognose der Dickdarmkarzinome ist abhängig von der Lokalisation (Kolon versus Rektum) und vom Stadium bei Diagnosestellung. Während die 5-Jahres-Überlebensrate im Stadium I und II bei 85% bis 90% liegt, so sinkt sie im
Stadium III auf etwa 60% und im Stadium IV auf 5%. Mit Einführung neuer Chemotherapeutika konnten in
den letzten Jahren wesentliche Fortschritte in der Therapie der CRC erzielt werden. Das Ansprechen einer
Chemotherapie ist hierbei allerdings abhängig vom molekularen Profil des Tumors. Dies schließt die Bestimmung des KRAS- (mutiert in ca. 50% der Fälle), NRAS- (mutiert in ca. 5% der Fälle), BRAF- (mutiert in
ca. 20% der Fälle) und PIK3CA- (mutiert in ca. 20% der Fälle) Status mit ein. Abhängig vom molekularpathologischen Profil kann dann das weitere, therapeutische Vorgehen geplant werden. Eine anti-EGFR-Therapie ist beispielsweise nur bei Patienten wirksam, die keine Mutation in KRAS oder NRAS aufweisen. Auch
bei Patienten mit BRAF Mutation zeigt eine anti-EGFR-Therapie keine Verbesserung hinsichtlich des Gesamtüberlebens und des progressionsfreien Überlebens. Auch Patienten mit Mutationen des PIK3CA-Gens
(insbesondere in Exon 20) scheinen von einer anti-EGFR-Therapie nicht zu profitieren.
Kolorektales Karzinom
Mutationsanalyse gemäß EBM Kapitel 19.4.
(4Gene)
BRAF, KRAS, NRAS, PIK3CA
Hotspots
227
Erkrankung
Kolorektales Karzinom (CRC)
OMIM-P
114500
ICD-10
C18, C19,
C20
27.3 Pankreaskarzinom [2 Gene, Hotspots]
Gene
BRAF
KRAS
NRAS
PIK3CA
Exon
15
2-4
2-4
10, 21
OMIM-Gen
164757
190070
164790
171834
Das Pankreaskarzinom weist die niedrigste Überlebensrate unter allen Tumorerkrankungen auf und ist die
vierthäufigste tumorbedingte Todesursache. Da bösartige Neubildungen der Bauchspeicheldrüse in den
frühen Stadien oft keine oder nur unspezifische Symptome verursachen, wird der Tumor häufig erst spät
erkannt, so dass die relative 5-Jahres-Überlebensrate in Deutschland bei etwa 8% liegt. Histologisch lassen
sich intraepitheliale Neoplasien von intraduktalen papillären muzinösen Neoplasien und muzinösen zystischen Neoplasien unterscheiden. Molekularpathologisch lassen sich bei den einzelnen Entitäten spezifische
Mutationen nachweisen: Während 41-66% der intraduktalen papillären muzinösen Neoplasien Mutationen
des GNAS-Gens aufweisen, finden sich in nahezu alle intraduktalen papillären muzinösen Neoplasien Mutationen des KRAS-Gens, wobei im weiteren Verlauf Mutationen der CDKN2A-, TP53-, SMAD4- und BRCA2Gene akkumulieren können.
Pankreaskarzinom
Mutationsanalyse gemäß EBM Kapitel 19.4.
(2 Gene)
GNAS, KRAS
Erkrankung
Pankreaskarzinom
Hotspots
OMIM-P
260350
ICD-10
C25
28. Schilddrüsenkarzinom [5 Gene, Hotspots]
Gene
GNAS
KRAS
Exon
8-9
2-4
OMIM-Gen
139320
190070
Dr. med. Theo Kraus, Prof. Dr. med. B. Dockhorn-Dworniczak
Schilddrüsenkarzinome sind die häufigsten Tumoren des endokrinen Systems und repräsentieren 1-5% der
Tumoren bei Frauen und <2% der Tumoren bei Männern. Das Spektrum der Schilddrüsenkarzinome ist sehr
heterogen, wobei zwei unterschiedliche epitheliale Zelltypen als ursächlich zu sehen sind. Die meisten
Schilddrüsenkarzinome entstehen aus follikulären Zellen, dazu gehören papilläre Schilddrüsenkarzinome
(PTC, 75-85% aller Fälle), follikuläre Schilddrüsenkarzinome (FTC, 10-15% aller Fälle), Hürthle-Zell-Karzinome
und anaplastische Schilddrüsenkarzinome (ATC). Medulläre Schilddrüsenkarzinome (MTC) hingegen entstehen aus parafollikulären Calcitonin-produzierenden Zellen und können Teil der multiplen endokrinen
Neoplasie Typ 2 (MEN2) sein. Molekularpathologisch ist insbesondere die Bestimmung des BRAF-, NRAS-,
HRAS-, KRAS- und RET-Status von Bedeutung. Tumoren mit Mutationen des BRAF-Gens sind häufig undifferenziert und mit einem aggressiven Tumorverhalten und einem schlechteren Ansprechen auf eine RadioJodtherapie assoziiert. Tumoren mit Mutationen der NRAS, HRAS und KRAS-Gene sind häufig differenziert
und mit follikulärem Wachstum assoziiert. Bei medullären Schilddrüsenkarzinomen finden sich in ca. 50%
der Fälle somatische Mutationen des RET-Gens, bei etwa 25% der Fälle liegen Keimbahnmutationen des
RET-Gens vor.
Bei Verdacht auf eine erbliche Tumorerkrankung (Keimbahnmutation) ist im Vorfeld der Analyse eine humangenetische Beratung angebracht.
Schilddrüsenkarzinom
Mutationsanalyse gemäß EBM Kapitel 19.4.
(5 Gene)
BRAF, HRAS, KRAS, RET, NRAS
228
Hotspots
Erkrankung
Schilddrüsenkarzinom
OMIM-P
188550,
188470
ICD-10
C73
Exon
Gene
BRAF
HRAS
KRAS
RET
NRAS
15
2-4
2-4
1-20
2-4
OMIM-Gen
164757
190020
190070
164761
164790
29. Ovarialkarzinom [2 Gene]
Dr. med. Theo Kraus, Prof. Dr. med. B. Dockhorn-Dworniczak
Das Ovarialkarzinom ist mit ca. 8000 Erkrankungen pro Jahr die zweithäufigste bösartige Erkrankung der
weiblichen Geschlechtsorgane und die fünfthäufigste tumorbedingte Todesursache bei Frauen. Neben Bestimmung des histologischen Subtyps ist therapeutisch insbesondere der BRCA1- und BRCA2-Mutationsstatus entscheidend, da unter bestimmten Voraussetzungen eine Monotherapie mit Olaparib bei high-grade
serösen Ovarialkarzinomen durchgeführt werden kann.
Basisdiagnostik
Ovarialkarzinom
Translokationsanalyse gemäß EBM Kapitel 19.4.
(2 Gene)
Anlyse gemäß Ziffer 19456
BRCA1, BRCA2
Erkrankung
Ovarialkarzinom
OMIM-P
167000
Pathologie
Bei Verdacht auf eine erbliche Tumorerkrankung (Keimbahnmutation) ist im Vorfeld der Analyse eine humangenetische Beratung angebracht.
ICD-10
30. Malignes Melanom [5 Gene, Hotspots]
C56
Gene
BRCA1
BRCA2
Exon
2-23
2-27
OMIM-Gen
113705
600185
Dr. med. Theo Kraus, Prof. Dr. med. B. Dockhorn-Dworniczak
Das maligne Melanom ist für etwa 1,5-2% aller malignen Tumoren in Deutschland verantwortlich. Laut
Schätzungen des Robert-Koch-Instituts lassen sich etwa 17.500 Erkrankungen pro Jahr in Deutschland beobachten, wobei ca. 2.500 Melanom-assoziierte Todesfällen pro Jahr auftreten. In Hinblick auf eine individualisierte Therapie ist insbesondere die molekularpathologische Bestimmung des BRAF-, NRAS- und
KIT-Mutationsstatus erforderlich. Bei 40-60% der Melanome lassen sich Mutationen des BRAF-Gens nachweisen. Patienten mit BRAF-mutiertem Tumor zeigen ein gutes Ansprechen auf eine Chemotherapie mit
den BRAF-Tyrosinkinaseinhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib bzw. mit dem MEK1/2-Inhibitor Trametinib. Mutationen des NRAS-Gens finden sich in ca. 20-30% der Melanome. Wenngleich sich NRAS- und
BRAF-Mutationen typischerweise ausschließen, so lassen sich teilweise NRAS-Mutationen unter Therapie
bei einem BRAF-mutierten Melanom im Sinne einer Subklonexpansion beobachten, was zu einer Therapieresistenz des Tumors führen kann. Auch wenn sich KIT-Mutationen nur selten bei kutanen Melanomen
nachweisen lassen, so zeigen dennoch 30% der Patienten mit einem KIT-mutierten Tumor ein Ansprechen
auf eine Therapie mit Imatinib.
Malignes Melanom
Mutationsanalyse gemäß EBM Kapitel 19.4.
(5 Gene)
BRAF, KIT, NRAS, GNAQ, GNAS
Hotspots
229
Erkrankung
Malignes Melanom
OMIM-P
155600
ICD-10
C43
Gene
BRAF
KIT
NRAS
GNAQ
GNAS
Exon
15
9, 11, 13, 17
2-4
5
4
OMIM-Gen
164757
164920
164790
600998
139320
31. Lungenkarzinom (NSCLC) [6 Gene, Hotspots; 3 Gene, Translokationen]
Dr. med. Theo Kraus, Prof. Dr. med. B. Dockhorn-Dworniczak
Das Lungenkarzinom ist der weltweit am häufigsten zum Tode führende Tumor. Etwa 80% der Lungenkarzinompatienten erkranken an einem nicht-kleinzelligen Karzinom (NSCLC). Histologisch kann das NSCLC in
ein Adenokarzinom und ein Plattenepithelkarzinom differenziert werden. Trotz eines modernen Therapieregimes liegt das mediane Überleben immer noch bei nur 8-10 Monaten, die 5-Jahre-Überlebensrate liegt
bei unter 15%. NSCLC zeigen eine Vielzahl somatischer Mutationen und genomischer Rearrangements. In
Adenokarzinomen lassen sich beispielsweise in 46% TP53-, in 17% STK11-, in 17% KEAP1-, in 33% KRAS-,
in 14% EGFR- und in 10% BRAF-Mutationen nachweisen. In Plattenepithelkarzinomen lassen sich in bis zu
83% der Fälle Mutationen des TP53-Gens beobachten. Entsprechend des molekularpathologischen Tumorprofils stehen mittlerweile teils spezifische Chemotherapeutika zur Verfügung. Bei Nachweis von EGFRMutationen stehen die Tyrosinkinaseinhibitoren Gefitinib, Erlotinib und Afatanib zur Verfügung. Bei
Vorliegen einer KRAS-Mutation könnte eine Kombination einer MEK-Inhibierung mit Selumetinib oder Trametinib in Verbindung mit einer konventionellen Chemotherapie prognostisch günstig sein. Bei Nachweis
einer BRAF-Mutation stehen die BRAF-Tyrosinkinaseinhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib zur Verfügung.
Bei Tumoren mit EML4-ALK1 Rearrangement bzw. ROS1 Rearrangement konnte in Studien ein gutes Ansprechen auf eine Therapie mit ALK1-Inhibitoren wie Crizotinib oder Ceritinib gezeigt werden. Ferner zeigen
Tumoren mit RET-Rearrangement ein positives Ansprechen auf eine Therapie mit RET- bzw. MultikinaseInhibitoren, wie beispielsweise Cabozantinib.
Lungenkarzinom
Mutationsanalyse gemäß EBM Kapitel 19.4.
(6 Gene)
BRAF, EGFR, KRAS, MET, NRAS, ERBB2
Hotspots
Basisdiagnostik
Lungenkarzinom Translokationen
Translokationsanalyse gemäß EBM Kapitel 19.4.
(3 Gene)
ALK, ROS1, RET
Erkrankung
Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC)
230
OMIM-P
211980
Fusionsnachweise
ICD-10
C34
Gene
BRAF
EGFR
KRAS
MET
NRAS
ERBB2
Exon
15
18-21
2-4
2, 14, 16, 19
2, 3, 4
8, 20
OMIM-Gen
164757
131550
190070
164860
164790
164870
32. Harnblasenkarzinom [1 Gen, Hotspots]
Dr. med. Theo Kraus, Prof. Dr. med. B. Dockhorn-Dworniczak
Das Harnblasenkarzinom ist mit 2-3% aller Malignome der zweithäufigste urologische Tumor und die fünfthäufigste Tumorerkrankung beim Mann. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei 65-70 Jahren, nur
5% der Patienten sind jünger als 45 Jahre. Prinzipiell lassen sich nicht muskelinvasive Blasenkarzinome von
muskelinvasiven Blasenkarzinomen unterscheiden.
Auch molekularpathologisch ist eine Differenzierung möglich: Wohingegen nicht muskelinvasive Blasenkarzinome häufig FGFR3-Mutationen besitzen, finden sich in muskelinvasiven Blasenkarzinomen insbesondere TP53-Mutationen, wobei sich FGFR3- und TP53-Mutationen gegenseitig ausschließen. Der Nachweis
einer FGFR3-Mutation wird künftig insbesondere in Hinblick auf pan-FGFR-Inhibitoren von therapeutischer
Bedeutung.
Harnblasenkarzinom
Mutationsanalyse gemäß EBM Kapitel 19.4.
(1 Gen)
FGFR3
Harnblasenkarzinom
OMIM-P
109800
33. Tumoren des Nervensystems
ICD-10
C67.9
Gene
FGFR3
Exon
7, 10, 15
Pathologie
Erkrankung
Hotspots
OMIM-Gen
134934
Dr. med. Theo Kraus, Prof. Dr. med. B. Dockhorn-Dworniczak
Mit der Revision der vierten Edition der WHO-Klassifikation für Tumoren des Zentralen Nervensystems
2016 wurden erstmals neben histologischen Kriterien auch molekulargenetische Aspekte als essentielle
Bestandteile der Tumordiagnostik integriert. Dadurch wird der Weg für eine individualisierte Therapie und
den Einsatz molekularer Therapeutika eröffnet. Die Paneldiagnostiik ermöglicht eine rasche Analyse des
molekularen Tumorprofils. In einem molekularen Tumorboard, auch mittels Telepathologie, können die
Befunde der molekularen Analysen interdisziplinär besprochen werden, so dass individualisierte Therapieentscheidungen valide getroffen und zeitnah umgesetzt werden können.
33.1 Gliome
Gliome stellen die häufigsten hirneigenen Tumoren des Erwachsenen dar. Seit der WHO-Klassifikation 2016
ist die Bestimmung von molekularpathologischen Markern ein essentieller Bestandteil der Diagnostik. In
der Folge ist die Bedeutung einer kleinen Auswahl dieser Marker beschrieben. Mittels Gliom-spezifischer
Gen-Panel-Diagnostik können alle therapeutisch/prognostischen Marker parallel bestimmt werden, um
zeitnah ein umfassendes molekularpathologisches Profil zu ermitteln. In einem interdisziplinären, molekularen Tumorboard können, auch mittels Telepathologie, die Ergebnisse ausführlich erörtert werden, so
dass eine fundierte Planung und Umsetzung eines individualisierten Therapiekonzeptes ermöglicht wird.
Während beispielsweise Mutationen des BRAF-Gens überwiegend in niedriggradigen, gutartigen Gliomen,
beispielsweise pilozytischen Astrozytomen, zu finden sind, lassen sich Mutationen der Isozitratdehydrogenase (IDH) 1 bzw. 2 insbesondere in diffusen und anaplastischen Gliomen sowie in sekundären Glioblastomen nachweisen. Neben der molekulargenetischen Differenzierung der Gliome in IDH1/2 mutierte und
IDH1/2 Wildtyp Tumoren ist der IDH-Status aber auch für die Abschätzung der Prognose von essentieller
Bedeutung. Tumoren mit IDH1/2 Mutation zeigen in Studien beispielsweise eine signifikant bessere Prognose als Tumoren ohne IDH1/2 Mutation.
Der Verlust chromosomalen Materials auf dem kurzen Arm von Chromosom 1 und auf dem langen Arm
von Chromosom 19 (LOH1p/19q) hingegen charakterisiert Oligodendrogliome und ermöglicht so eine molekulare Abgrenzung von Astrozytomen. Auch klinisch ist dieses molekulare Charakteristikum von großer
Bedeutung: Während Tumoren ohne LOH1p/19q eine intermediäre Prognose zeigen, ist bei Patienten mit
LOH1p/19q von einer günstigen Prognose auszugehen.
231
Primäre Glioblastome sind molekularpathologisch durch fehlende Mutationen in den IDH1 und IDH2 Genen
gekennzeichnet. Häufig besitzen diese Tumoren allerdings Mutationen des TP53-Gens, Amplifikationen des
Epidermal Growth Factor Receptors (EGFR) oder des Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Promoters.
Auch diese molekularen Charakteristika (einschließlich der Variante EGFRvIII) sind von klinischer Relevanz.
Studien konnten beispielsweise zeigen, dass Mutationen des TERT-Promoters mit einer ungünstigeren Prognose bei Gliompatienten assoziiert sind. Insbesondere bei Mittellinien-, Hirnstamm- sowie pädiatrischen
Gliomen finden sich ferner Mutationen in den Histonvarianten H3F3A bzw. HIST1H3B/C. In Studien konnte
gezeigt werden, dass diese Tumoren zumeist mit einer sehr ungünstigen Prognose assoziiert sind.
Einen sehr wichtigen, unter anderem therapeutisch relevanten Marker, stellt die Methylierung des O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) Promoters dar. So konnte beispielsweise in zahlreichen Studien
gezeigt werden, dass Patienten mit methyliertem MGMT-Promoter des Tumors ein deutlich besseres Ansprechen auf eine Chemotherapie mit alkylierenden Zytostatika (z.B. Temozolomid) zeigen und – im Vergleich zu Patienten mit unmethylierten MGMT-Promoter des Tumors – ein signifikant längeres
Gesamtüberleben besitzen.
Basisdiagnostik
Gliom-Mini-Panel
Analysen gemäß EBM Kapitel 19.4.
(4 Gene und 2 Zusatzanalysen)
Mutationsanalysen: EGFR, IDH1, IDH2, TERT
Methylierungsanalyse: MGMT-Promotor
Strukturanalyse: LOH1p/19q
< 20 kb
oder
Diagnostisch-therapeutisches Gliom-Basis-Panel
Analysen gemäß EBM Kapitel 19.4.
(10 Gene und 2 Zusatzanalysen)
Mutationsanalysen: ATRX, BRAF, CIC, EGFR, FUBP1, H3F3A, IDH1, IDH2, TERT, TP53
Methylierungsanalyse: MGMT-Promotor
Strukturanalyse: LOH1p/19q
oder
Diagnostisch-therapeutisches Gliom-Pädiatrie-Panel
Analysen gemäß EBM Kapitel 19.4.
(15 Gene und 3 Zusatzanalysen)
Basisdiagnostik
< 20 kb
Basisdiagnostik
Mutationsanalysen: ACVR1, ATRX, BRAF, CIC, CTNNB1, DDX3X, EGFR, FUBP1, H3F3A, HIST1H3B,
HIST1H3C, IDH1, IDH2, TERT, TP53
< 20 kb
Methylierungsanalyse: MGMT-Promotor
BRAF
Strukturanalyse: BRAF-KIAA1549-Fusion, LOH1p/19q
Erweiterte Diagnostik
Gliom-Komprehensiv-Panel
zusätzllich zu den Analysen des Gliom-Pädiatrie-Panel folgende Mutationsanalysen, dzt. nur nach genehmigter Kostenübernahme durch den Versicherer (entspr. EBM Kapitel 19.4) oder im Rahmen der
Forschung:
AKT1, CDKN2B, FGFR1, FGFR2, HRAS, KRAS, MET, NF1, NF2, NRAS, PIK3CA, PIK3R1, PTCH1, PTEN,
PTPN11, RB1, SETD2, SMO
> 20 kb
oder
Individualisierte Panel-Anforderung nach Rücksprache möglich
232
Pathologie
Flussdiagramm zur Berücksichtigung typischer molekularer Profile bei Gliomen. Durch die Integration histologischer sowie molekularer Charakteristika ist eine sehr differenzierte Einteilung der
Hirntumoren möglich, die auch Aussagen in Hinblick auf ein potentielles Therapieansprechen und
die Prognose erlaubt.
Paneldiagnostik bei Hirntumoren. Die Anwendung einer Paneldiagnostik mittels Next Generation
Sequencing ermöglicht die schnelle, effiziente und umfassende Charakterisierung des molekulare
Tumorprofils, so dass Therapieentscheidungen rasch und valide gentroffen werden können. * Methylierungsanalyse; ** Strukturanalyse.
233
Erkrankung
Gliome
OMIM-P
137800
ICD-10
C71
Gene
ACVR1
Exon
3-11
OMIM-Gen
102576
ATRX
1-35
300032
BRAF-KIAA1549
Strukturanalyse
AKT1
BRAF
CDKN2B
15
164730
164757
-
1, 2
600431
CTNNB1
2-5, 2-12, 14, 15
116806
EGFR
1-28
CIC
DDX3X
FGFR1
1-20
1-17
4, 7
FGFR2
7, 9, 12
H3F3A
2
FUBP1
HIST1H3B
HIST1H3C
1-20
1
1
HRAS
2, 3
IDH2
4
IDH1
KRAS
LOH1p/19q
4
2-4
Strukturanalyse
612082
300160
131550
136350
176943
603444
601128
602819
602812
190020
147700
147650
190070
-
MET
2, 11, 14, 16, 19
164860
NF1
4, 5
162200
MGMT
NF2
NRAS
Promoter
2
2-4
PIK3CA
2, 5, 7, 8, 10, 14, 19-21
PTCH1
23
PIK3R1
1
PTEN
1, 3, 5-8
RB1
4, 6, 11, 14, 17, 18, 20-22
SMO
1-12
PTPN11
SETD2
TERT
34.2 Medulloblastom
4, 7
TP53
3, 13
6-8
Promoter
2, 4-11
156569
607379
164790
171834
171833
601309
601728
176876
614041
612778
601500
187270
191170
Beim Medulloblastom handelt es sich um einen hoch malignen, embryonalen Tumor des Kleinhirns, der
insbesondere im Kleinkindes- und Kindesalter auftritt und mit einer sehr ungünstigen Prognose assoziiert
ist. Ergänzend zur histologischen Einteilung lassen sich Medulloblastome molekularpathologisch anhand
spezifischer Transkriptommuster einteilen, wobei keine exakte Zuordnung der histologischen und molekularen Subentitäten möglich ist. In Studien konnte allerdings gezeigt werden, dass das molekulare Tumorprofil prognostisch bedeutend ist.
Mittels molekularpathologischer Transkriptomanalyse lassen sich dabei Medulloblastome mit aktiviertem
WNT-Signalweg, Medulloblastome mit aktiviertem SHH (Sonic hedgehog) -Signalweg und TP53-Mutation
234
bzw. ohne TP53-Mutation sowie nicht SHH-/WNT-aktivierte Medulloblastome (sog. Gruppe 3 und Gruppe 4
Medulloblastome) unterscheiden. Studien konnten dabei zeigen, dass insbesondere Medulloblastome mit
aktiviertem WNT-Signalweg mit einer sehr guten Prognose, Medulloblastome mit aktiviertem SHH-Signalweg mit einer intermediären Prognose und nicht SHH-/WNT-aktivierte Medulloblastome mit einer ungünstigen Prognose assoziiert sind.
Molekularpathologische Mutationsanalysen konnten zeigen, dass Medulloblastome regelmäßig Mutationen
der DDX3X-, SMO-, CTNNB1-, PTCH1-, TERT- und TP53-Gene besitzen. Die in etwa 28% der Fälle vorhandenen SMO-Mutationen sowie Mutationen des PTCH1-Gens weisen dabei auf eine Aktivierung des SHH-Signalweges hin und sind mit einer intermediären Prognose assoziiert. Mutationen des CTNNB1-Gens finden
sich bei ca. 11% der Medulloblastome und deuten auf eine Aktivierung des WNT-Signalweges hin. Dieses
molekularpathologische Charakteristikum ist mit einer sehr günstigen Prognose assoziiert.
Basisdiagnostik
Medulloblastom-Panel
Analysen gemäß EBM Kapitel 19.4.
(6 Gene)
lekularpathologische
Charakteristikum ist mit einer sehr günstigen Prognose assoziiert.
CTNNB1, DDX3X, PTCH1, SMO, TERT, TP53
< 20 kb
CTNNB1, DDX3X, PTCH1, SMO, TP53
Pathologie
oder
Individualisierte Panel-Anforderung nach Rücksprache möglich
Molekulare Marker zur Differenzierung von Medulloblastomen. Medulloblastome werden anhand
ihrer Expressionsprofile und der zugrunde liegenden aktivierten Signaltransduktionskaskaden in
die molekularen Gruppen WNT-aktivierte Tumoren, SHH-aktiviert Tumoren, Gruppe 3 Tumoren
und Gruppe 4 Tumoren eingeteilt. Insbesondere bei den SHH-aktivierten Tumoren ist auch der
TP53-Mutationsstatus von klinischer Bedeutung. Anhand der Mutationsmuster distinkter Gene
können so viele Medulloblastome bereits einer molekularen Subgruppe zugeordnet werden, ohne
dass ein komplettes Expressionsprofil erstellt werden muss. Für die Gruppe 3 und Gruppe 4 Tumoren sind bisher noch keine distinkten Mutationen bekannt.
Erkrankung
Medulloblastome
OMIM-P
155255
ICD-10
C71
Gene
Exon
OMIM-Gen
1-17
300160
CTNNB1
2-5, 2-12, 14, 15
PTCH1
23
DDX3X
SMO
TERT
TP53
1-12
Promoter
2, 4-11
116806
601309
601500
187270
191170
235
34.3 Paragangliom und Phäochromozytom
Paragangliome sind meist gutartige, neuroendokrine Tumoren, die aus autonomen Ganglien entstehen. Es
kann hierbei sowohl das sympathische wie auch das parasympathische Nervensystem betroffen sein. Ähnlich wie Phäochromozytome zeigen auch Paragangliome genetische Veränderungen. Hierbei ist zu beachten,
dass etwa 50% der Paragangliome/Phäochromozytome des Erwachsenenalters und über 80% der Paragangliome/Phäochromozytome des Kindesalters vererbt sind und im Rahmen autosomal dominant vererbter
genetischer Syndrome auftreten. Insbesondere beim Auftreten multipler Paragangliome/Päochromozytome
oder beim Auftreten in Kombination mit anderen Tumorerkrankungen. Mutationen betreffen dabei insbesondere die MAX-, NF1-, RET-, VHL-, SDHA-, SDHAF2-, SDHB-, SDHC- und SDHD-Gene. Das Vorliegen eines
einzelnen benignen Paraganglioms ist allerdings zumeist sporadisch bedingt, ebenso handelt es sich bei
spinalen Paragangliomen in über 90% der Fälle um sporadische Tumoren.
Bei Verdacht auf eine erbliche Tumorerkranung (Keimbahnmutation) ist im Vorfeld der Analyse eine humangenetische Beratung angebracht.
Basisdiagnostik
Paragangliom- und Phäochromozytom-Panel
Analysen gemäß EBM Kapitel 19.4.
(6 Gene)
lekularpathologische
Charakteristikum ist mit einer sehr günstigen Prognose assoziiert.
< 20 kb
MAX, NF1, SDHA, SDHAF2, SFHB, SDHC, SDHD, RET, VHL
CTNNB1, DDX3X, PTCH1, SMO, TP53
oder
Individualisierte Panel-Anforderung nach Rücksprache möglich
Erkrankung
Paragangliom,
Phäochromozytom
OMIM-P
168000
171300
ICD-10
D44.7,
C74.1,
D44.1,
E27.5
Gene
Exon
OMIM-Gen
SDHA
2-15
600857
SDHB
1-8
MAX
SDHAF2
SDHC
SDHD
RET
VHL
236
1-5
1-4
1-6
1-4
1-20
1-3
154950
613019
185470
602413
602690
164761
608537
Liquids
35. Liquid Biopsy/Liquid Profiling zum Nachweis von zirkulierenden
Tumorzellen und zirkullierenden zellfreien Tumor-Nukleinsäuren
Dr. med. Theo Kraus, Prof. Dr. med. B. Dockhorn-Dworniczak
Die Liquid Biopsy/Liquid Profiling (Liquids) ist ein neuartiges Verfahren, bei dem Körperflüssigkeiten, wie
beispielsweise Blut, Liquor oder Zystenpunktat, untersucht werden, um Informationen über eine Tumorerkrankung zu gewinnen. Hierzu werden beispielsweise in der Flüssigkeit befindliche, zirkulierende Tumorzellen (circulating tumor cells, CTC) oder zellfreie zirkulierende Tumor-Nukleinsäuren isoliert und es wird
anhand hoch-sensitiver Verfahren versucht, tumorspezifische Mutationen nachzuweisen. Der Stellenwert
dieses sehr neue Verfahren wird in Zukunft im Rahmen der Tumornachsorge und potentiell auch im Rahmen
der Frühdiagnostik bei Tumoren noch weiter zunehmen.
Erkrankung
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
35.2 Kolorektales Karzinom (CRC)
Erkrankung
Kolorektales Karzinom (CRC)
35.3 Pankreaskarzinom
Erkrankung
Pankreaskarzinom
35.4 Malignes Melanom
Erkrankung
Malignes Melanom
35.5 Lungenkarzinom (NSCLC)
Erkrankung
Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC)
35.6 Gliom
Erkrankung
Gliom
OMIM-P
606764
OMIM-P
C16, C17,
C18, C19, C20
ICD-10
KIT
PDGFRa
9, 11, 13, 17
12, 14, 18
Exon
OMIM-Gen
ICD-10
Gene
Gene
BRAF
KRAS
NRAS
PIK3CA
APC
TP53
Exon
15
2-4
2-4
10, 21
1-16
4-9
OMIM-Gen
Gene
Exon
OMIM-Gen
Gene
Exon
OMIM-Gen
Exon
OMIM-Gen
Exon
OMIM-Gen
114500
C18, C19,
C20
OMIM-P
ICD-10
C25
GNAS
KRAS
OMIM-P
ICD-10
C43
BRAF
KIT
NRAS
GNAQ
GNAS
15
9, 11, 13, 17
2-4
5
4
OMIM-P
ICD-10
C34
Gene
BRAF
EGFR
KRAS
MET
NRAS
ERBB2
15
18-21
2-4
2, 14, 16, 19
2, 3, 4
8, 20
OMIM-P
ICD-10
Gene
260350
155600
211980
137800
164920
173490
C71
Weitere Untersuchungen sind nach individueller Rücksprache möglich.
IDH1
BRAF
H3F3A
8-9
2-4
4
15
2
Pathologie
35.1 Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
164757
190070
164790
171834
611731
191170
139320
190070
164757
164920
164790
600998
139320
164757
131550
190070
164860
164790
164870
147700
164757
601128
237
Companion Diagnostics an Tumormaterial
35. Companion Diagnostics
Dr. med. Theo Kraus, Prof. Dr. med. B. Dockhorn-Dworniczak
Als Companion Diagnostics bezeichnet man molekularpathologische Untersuchungen, die bei geplanter
medikamentöser Therapie durchgeführt werden, um festzustellen, ob mit einem Therapieansprechen beim
untersuchten Patienten zu rechnen ist. Liegen die entsprechenden molekularpathologischen Merkmale
vor, so ist mit einem Ansprechen des Patienten auf eine gezielte medikamentösen Therapie zu rechnen.
Therapie
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
AGI6780
Leukämie
AGI5198
Glioblastom
Bevacizumab
Kolorektales Karzinom
Binimetinib
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
Binimetinib
Melanom
Gene
EGFR
IDH1
IDH2
BRAF, KRAS, NRAS, PIK3CA
BRAF, NRAS
BRAF
Cabozantinib
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
RET-Rearrangements
Ceritinib
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
ALK1-Rearrangements, ROS1-Rearrangements
Cabozantinib
Cetuximab
Schilddrüsenkarzinom
Kolorektales Karzinom
RET
BRAF. KRAS, NRAS, PIK3CA
BRAF
Combimetinib
Melanom
Crizotinib
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
ALK1-Rearrangements, ROS1-Rearrangements
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
BRAF
Combimetinib
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
Dabrafenib
Melanom
Dabrafenib
Schilddrüsenkarzinom
Dabrafenib
Dasatinib
Encorafenib
Encorafenib
Erlotinib
Geﬁtinib
Imatinib
Melanom
Melanom
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
BRAF
BRAF
BRAF
KIT
BRAF
BRAF
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
EGFR, KRAS
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
KIT, PDGFRa
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
Imatinib
Melanom
Olaparib
Ovarialkarzinom
Nilotinib
Melanom
EGFR, KRAS
KIT
KIT
BRCA1, BRCA2
Panitumumab
Kolorektales Karzinom
BRAF, KRAS, NRAS, PIK3CA
Regorafenib
Kolorektales Karzinom
KRAS
Sunitinib
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
Regorafenib
Selumetinib
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
Sunitinib
Melanom
Trametinib
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
Trametinib
Trametinib
Vandetanib
Vemurafenib
Vemurafenib
238
Erkrankung
Afatenib
KIT, PDGFRa
KRAS
KIT, PDGFRa
KIT
Melanom
BRAF
Schilddrüsenkarzinom
BRAF
Melanom
BRAF
Schilddrüsenkarzinom
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
KRAS
RET
BRAF
HLA-Typisierung
36. HLA-Typsierung
Dr. med. Kaimo Hirv, Dr. rer. nat. Barbara Bangol
Die Typisierung von HLA-Merkmalen spielt eine bedeutende Rolle in der Transplantations- und Transfusionsmedizin sowie bei der Differenzialdiagnostik verschiedener Erkrankungen, die mit dem Vorhandensein bestimmter HLA-Allele assoziiert sind. Eine besondere Bedeutung kommt dem HLA-System bei der Auswahl
von Blutstammzellspendern zu. Die allogene Transplantation von Knochenmark (KMT) oder peripheren
Blutstammzellen (PBSCT) ist bei malignen Erkrankungen und Funktionsstörungen der blutbildenden Organe
oft die einzige kurative Therapiemöglichkeit. Als allgemein anerkanntes Kriterium für eine erfolgversprechende Stammzelltransplantation gilt die Gewebeverträglichkeit von Spender und Empfänger, die anhand
der Bestimmung der HLA-Merkmale beurteilt wird. Entsprechend der Richtlinien der EFI (European Federation for Immunogenetics) und DGI (Deutsche Gesellschaft für Immungenetik) ist dabei die Untersuchung
von fünf HLA-Genen erforderlich, wobei als klinisch-biologisch relevant zur Zeit nur Exon 2 und 3 der HLAKlasse-I-Merkmale (HLA-A, -B, -C) bzw. Exon 2 der HLA-Klasse-II-Merkmale (HLA-DRB1, -DQB1) betrachtet
werden. Auf die Analyse weiterer Exons oder Gene wird daher meist aus Zeit- und Kostengründen verzichtet.
NGS-Technologien ermöglichen es inzwischen, die Sequenzierkapazitäten im Vergleich zu herkömmlichen
Methoden (SBT, SSO) um ein Vielfaches zu erhöhen, so dass größere Genbereiche im Hochdurchsatz
kostengünstig sequenziert werden können. Dank klonaler Amplifikation wird zudem eine deutlich bessere
Auflösung der Ergebnisse erzielt. Besonders bei der Typisierung neu registrierter Blutstammzellspender
können, aufgrund des hohen Probenaufkommens, die Vorteile der NGS-Technologien geltend gemacht
werden.
Transfusionsmedizin
Auch bei vollständiger Übereinstimmung der untersuchten HLA-Merkmale können verschiedene Komplikationen, wie die Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD), ein Rezidiv der Grunderkrankung oder eine Transplantatabstoßung nach der Transplantation auftreten. Es ist möglich, dass Polymorphismen außerhalb der
routinemäßig untersuchten Exons der HLA-Gene das Risiko einer GvHD oder eines Rezidivs beeinflussen.
Auch andere, bislang nicht berücksichtigte HLA-Gene, z. B. HLA-DQA1, HLA-DPA1 könnten einen Einfluss
auf die Transplantationsergebnisse haben. Diese zusätzlichen Informationen können zur optimierten Spenderauswahl führen und am Ende zur Verbesserung der Transplantationsergebnisse beitragen.
Literatur
European Federation for Immunogenetics (EFI) Standards, http://www.efiweb.eu/efi-committees/standardscommittee.html / Grumbt et al, Transfus Med Hemother 40:196 (2013) / Shiina et al, Tissue Antigens 80:305 (2012) /
Finke et al, Biol Blood Marrow Transplant 18:1716 (2012) / Petersdorf et al, Sci Transl Med 4:144ra101 (2012) / Lind et al,
Hum Immunol 71:1033 (2010) / Lee et al, Blood 110:4576 (2007)
239
36.1 Hochauflösende HLA-Typisierung
Simultane Sequenzierung der Exons 2 und 3 der Merkmale HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1 und -DPB1 zur Auswahl geeigneter Blutstammzellspender und zur Registerspendertypisierung für die Aufnahme in die Blutstammzellspenderdatei.
Abdeckung
Gen
OMIM-Gen
HLA-B
142830
Exon 2, Exon 3
HLA-DRB1
142857
Exon 2, Exon 3
HLA-A
HLA-C
HLA-DQB1
HLA-DPB1
142800
142840
604305
142858
Exon 2, Exon 3
Exon 2, Exon 3
Exon 2, Exon 3
Exon 2, Exon 3
36.2 Ultrahochauflösende HLA-Typisierung
Simultane Sequenzierung der kompletten Gene der klassischen HLA-Merkmale HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQA1,
-DQB1, -DPA1 und -DPB1 sowie der nicht-klassischen HLA-Merkmale HLA-E, -F und -G zur Beurteilung der
Gewebeverträglichkeit in der Transplantationsmedizin
Gen
OMIM-Gen
HLA-B
142830
HLA-E
143010
HLA-A
HLA-C
142800
142840
5'UTR* - 3'UTR
5'UTR - 3'UTR
5'UTR - 3'UTR
5'UTR - 3'UTR
HLA-F
143110
5'UTR - 3'UTR
HLA-DRB1
142857
5'UTR - 3'UTR (ohne Intron 1)
HLA-G
HLA-DQA1
HLA-DQB1
HLA-DPA1
HLA-DPB1
142871
146880
604305
142880
142858
*UTR, untranslatierte Region
240
Abdeckung
5'UTR - 3'UTR
5'UTR - 3'UTR
5'UTR - 3'UTR
5'UTR - 3'UTR
5'UTR - 3'UTR
Mikrobiologie/Virologie
37.
enteralis - Mikrobiom-Analyse
(simultane Sequenzierung der Gesamtheit der enteralen Bakterien zur Erfassung von Fehlbesiedelungen)
Dr. med. Hartmut Campe
Die Mikrobiom-Analyse von Stuhlproben ist im enteralis-Test zu einem vollständigen Workflow von der
Probennahme bis zum fertigen Ergebnisreport zusammengefasst. Informationen zum enteralis-Test finden
Sie unter http://www.enteralis.de. Die Mikrobiom-Analyse einer Stuhlprobe ermöglicht die Beschreibung
aller Bakterienarten und -gattungen, die den Dickdarm besiedeln. Die simultane Sequenzierung ist damit
doppelt so umfassend wie die bis heute verwendeten kulturellen Verfahren, die nur die Hälfte der ca.
1.000 verschiedenen Arten des Darmmikrobioms nachweisen können.
Diagnostische Aussagen erlaubt die enterale Mikrobiomanalyse über Verarmungen und zu Mengenverschiebungen der bakteriellen Arten und Gattungen (Fehlbesiedelungen), die z.B. Folgen einer pseudomembranösen Colitis bei Clostridium difficile Infektion führen oder Folgen einer Breitbandantibiose sein
können. Bei refraktären C.difficile Infektionen wird immer öfter eine Fäkaltransplantation durchgeführt,
deren therapeutischer Erfolg mit einer enteralen Mikrobiomanalyse überprüft und mit dem Nachweis der
wiederhergestellten Diversität der enteralen Arten auch belegt werden kann.
Mikrobiologie/Virologie
Die Analyse liefert Aussagen über Artenreichtum (“alpha-diversity“), über die quantitative Zusammensetzung des Mikrobioms (auf Phylumebene), über einen Vergleich (“beta-diversity“) des analysierten Mikrobioms mit einem Kollektiv Gesunder (Kollektiv aus dem Human Microbiome Project) und stellt die
Ergebnisse interaktiv in einem Krona-Diagramm (Ausschnitt) dar:
Literatur
van Nood et al, N Engl J Med; 368(5): 407 (2013)
241
38. HIV/HCV Genotypisierung und Resistenztestung
(Ultratiefe Sequenzierung von HCV/HIV RNA zur frühzeitigen Entdeckung von Therapieresistenzen)
Dr. med. Hartmut Campe
Die genotypische Resistenztestung von HIV mittels Sanger-Technologie ist ein therapiebegleitendes Standardverfahren. Die genetische Information der Reversen Transkriptase, der Protease und der Integrase
werden auf Resistenz-vermittelnde Mutationen untersucht und die Wirksamkeit der Medikamente aus den
entsprechenden Klassen mit gängigen Algorithmen (Stanford, HIV-Grade,…) überprüft.
Die ultratiefe Sequenzierung kann Subpopulationen resistenter Viren sensitiver erfassen als es mit der
Populations-basierten Sangermethode möglich ist. Dem behandelnden HIV-Schwerpunktarzt ermöglichen
diese Informationen die Wahl zwischen Standardempfehlungen auf der Basis des Populationsniveaus und
einer weiter individualisierten Therapie unter Rücksichtnahme auf minoritäre Viruspopulationen.
Die gleiche Vorgehensweise etabliert sich derzeit für die Resistenzanalysen der neuen Therapeutika (DAAs;
direct acting agents) gegen chronische HCV-Infektionen. Zielregionen sind NS3, NS4 und NS5. Außerdem
spielt bei der Therapieauswahl die exakte Bestimmung des HCV-Genotyps, die mit NGS ebenfalls möglich
ist, unverändert eine große Rolle.
Bei der Diagnostik von Therapieresistenzen gegen eine virustatische Behandlung ist es wichtig,
möglichst frühzeitig mutante Viruspopulationen zu identifizieren. Die Erkennung minorer, resistenter Populationen ist nur durch ultratiefes NGS möglich.
Erkrankung
HIV
HCV
242
Gene
reverse Transkriptase
Protease
Integrase
NS3
Amplicons wichtigste Resistenzmutationen
2
2
1
1
M184VI, K65R, L74VI, T215YF, K103NS
I47A, I50L, I84V, N88S
T66IAK, Y143CRH, Q148HRK
Q80K
Laboratoriumsmedizin
39. cf-DNA-Analyse
Dr. med. Hanns-Georg Klein
Die Laboratoriumsmedizin beschäftigt sich als klassisches Querschnittsfach mit der Analyse bzw. der
Zusammensetzung von Bestandteilen (zellulären Bestandteilen, Proteinen, klinisch-chemischen Kenngrößen, Produkten des Intermediärstoffwechsel etc.) in verschiedenen Körperflüssigkeiten (Blut, Plasma,
Serum, Urin, Liquor, flüssiges Punktat etc.) des Menschen. Die Analyse von humanen Nukleinsäuren aus
den genannten Kompartimenten hat in den vergangenen Jahren an Bedeutung gewonnen und wurde durch
technische Errungenschaften wie das Next Generation Sequencing (NGS), aber auch durch die Kombination
von digitaler PCR mit durchflußzytometrischen Verfahren (sog. BEAMing-Technologie, Sysmex Ltd. Japan)
revolutioniert. Die Bedeutung von NGS in der Laboratoriumsmedizin erschließt sich vor allem durch
1. die Analyse von somatischen Mutationen (molekularen Signaturen) in pathologisch veränderten
kernhaltigen Zellen des Blutkreislaufs oder Knochenmarks, z.B. in der Leukämie-Diagnostik,
2. die Untersuchung von zellfreier DNA, die durch den programmierten Zelltod in den Blutkreislauf
abgegeben wurde, z.B. zellfreie Tumor-DNA (ct-DNA),
3. die Sequenzierung von nukleinsäurehaltigen Vesikeln (Exosomen) oder
4. die Analyse von micro- und small-interfering RNA (miRNA, siRNA).
Schematische Darstellung eines Blutgefäßes mit seinen physiologischen zellulären Bestandteilen
(Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten) sowie untergehenden Zellen z.B. einer Neoplasie, wodurch zellfreie Tumor-DNA (ct-DNA) freigesetzt wird (Halbwertszeit im Blut ca. 30 min).
Somatische molekulare Signaturen
Laboratoriumsmedizin
Der Nachweis von somatischen Mutationen in leukämischen Zellen hat inzwischen seinen festen Platz in
der Routineanalytik gefunden. Während die gezielte Diagnostik und das Follow-up (Minimal Residual
Disease) nach wie vor häufig mit PCR-basierten Verfahren durchgeführt werden (real-time PCR, digitale
PCR), kommt den NGS-Technologien bei dem Nachweis von somatischen Neumutationen (Driver- oder
Resistenz-Mutationen) eine entscheidende Rolle zu. Im Gegensatz zur herkömmlichen Sanger-Sequenzierung einzelner Gene (Nachweisgrenze für Mosaike ca. 30%), ermöglicht NGS die rasche und kostengünstige
parallele Untersuchung eines Panels von 30 - 50 Leukämie-assoziierten Genen mit einer Nachweisgrenze
von < 1% (in Abhängigkeit von der gewählten Abdeckung). Hierdurch können Neumutationen und das Entstehen autonomer Zellklone frühzeitg erkannt und einer individuellen Therapie zugeführt werden.
“Cancer“-Panels s. auch Kapitel Molekulare Onkologie.
243
ct-DNA
Die Analyse von zellfreier Tumor-DNA (ct-DNA) betrifft die Diagnostik und das Follow-up von soliden Tumoren. Für die Zieldiagnostik eignen sich als derzeit sensitivste Verfahren die real-time PCR und die digitale
PCR (in Kombination mit Durchflusszytometrie auch BEAMing-Technologie, Sysmex). NGS-Technologien
kommen auch hier zum Einsatz, um frühzeitig Neumutationen, vor allem im Zusammenhang mit Therapieresistenzen zu detektieren. So ist z.B. beim malignen Melanom (etwa 18.000 Neuerkrankungen p.a.)
bei ca. 50% der Patienten die BRAF p. V600E/E-Mutation nachweisbar. Nur bei Vorliegen dieses Genotyps
spricht eine zielgerichtete Therapie mit BRAF-Inhibitoren (z.B. Vemurafenib) an. Durch Tumorheterogenität
kommt es jedoch zur Selektion von Subklonen und zur Resistenzentwicklung, wodurch die therapeutische
Strategie geändert werden muss (z.B. zusätzliche Gabe eines MEK-Inhibitors, s. auch COMBI-s Studie).
Resistenzmutationen sind häufig lange (bis zu 6 Monate) vor einem Progress des Tumors nachweisbar
(s. z.B. RAS-Mutationslast bei metastasiertem Darmkrebs, FIRE-4-Studie). Die Vorteile des Plasma Profilings
von ct-DNA sind
1. Schnellere Verfügbarkeit der molekulargenetischen Ergebnisse (s. auch Molekularpathologie)
2. Vermeidung einer Punktion/Intervention
3. Vermeidung von “Sampling Bias“
Exosomen
Exosomen sind kleine, im Durchmesser etwa 30 - 100 nm Vesikel, die sowohl von kernhaltigen Zellen des
Blutkreislaufs wie auch von Zellen des Nervensystems oder Tumorzellen ins Blut abgegeben werden. Exosomen entstehen über Endozytose/Endosomen und enthalten Proteine und Nukleinsäuren. Exosomen
wurden erst kürzlich als diagnostisch relevantes Kompartiment erkannt, da v.a. Tumore Exosomen in großem Ausmaß sezernieren. Aufgrund ihrer Interaktion mit dem Immunsystem könnten Exosomen in Zukunft
auch für die Tumorvakzinierung eine wichtige Rolle spielen. Derzeit werden exoRNA-basierte Liquid Biopsies/Profiling-Signatur-Tests für Prostata-Karzinom und Lungenkrebs entwickelt (Exosome Diagnostics,
Martinsried). Neben PCR-basierten Verfahren ist auch hier der Einsatz von NGS eine sinnvolle Option.
mi- und siRNA
Sowohl microRNAs (miRNA) wie auch small-interfering RNAs (siRNA) sind am Prozess der RNA-Interferenz
beteiligt (Nobelpreis 2006 an Andrew Fire und Craig Mello). Bei miRNA handelt es sich um eine Klasse von
kleiner ca. 22 Nukleotide umfassenden nicht-kodierender RNA-Spezies, die von der Zelle gebildet werden
und an der posttranskriptionellen Genregulation beteiligt sind. miRNA wird auch sezerniert, weshalb
miRNA-Profile mittels RT-qPCR oder NGS erstellt werden können. miRNA-Signaturen sind sehr spezifisch
für bestimmte Tumorarten und können aufgrund Ihrer regulatorischen Eigenschaften auch therapeutisch
eingesetzt werden.
siRNAs bestehen aus 20-25 Nukleotiden und entstehen ebenfalls intrazellulär, sind allerdings im Gegensatz
zu miRNAs nicht genomisch codiert, sondern werden aus freier doppelsträngiger RNA (dsRNA) gebildet.
siRNAs sind spezifischer bei der Zielerkennung und daher als therapeutischer Ansatz (Gene Silencing) von
großem Interesse. siRNA profiling mittels RT-qPCR oder NGS kann ebenfalls diagnostisch eingesetzt werden,
z.B. für das Therapie-Monitoring (zelluläre Antwort).
Literatur
Morelli MP et al, Annal Oncol 26:731 (2015) /Bettegowda, Transl Med (2014) /Diehl F, Nat Med 14:985, (2014) /Song Y et
al, Nature 509:91 (2014) /Arroyo JD et al, PNAS 108:5003 (2011) /Théry C, Nature Rev Immunology 9:581 (2009) /Li M et
al, Nature Methods 3:95 (2006) /Caby M-P et al, Int Immunol 17:879 (2005) /Novina CD et al, Nature 430:161 (2004) /Denzer K et al, J Cell Sci 113:3365 (2000)
244
Anforderung von molekulargenetischer Diagnostik bei GKV-Versicherten
Wie bereits hinreichend bekannt, sind am 1. Juli 2016 in der gesetzlichen Krankenversicherung (nicht so in
der GOÄ!) weitreichende Änderungen bei den humangenetischen Leistungen in Kraft getreten. Durch die
Änderungen, die Kapitel 11.3 und 11.4 EBM betreffen, wurden Anpassungen an den Stand von Wissenschaft und Technik vorgenommen. Weiterhin wurde die Molekularpathologie (in-vitro-Diagnostik von tumorgenetischen Veränderungen) – auch im Zusammenhang mit der Indikationsstellung einer
pharmakologischen Therapie – in ein eigenes Kapitel 19.4 EBM ausgegliedert (s. auch Deutsches Ärzteblatt,
Jg. 113, Heft 16, 22.4.2016).
Mit Inkrafttreten des überarbeiteten EBM für den Fachbereich Humangenetik (Kapitel 11) und Schaffung
eines neuen Kapitels für Molekularpathologie (Kapitel 19) wird der Einsatz von NGS-Panels nun auch in
der gesetzlichen Krankenversicherung bei den meisten Indikationen ermöglicht. Die Anforderung erfolgt
wie bisher über den Überweisungsschein Muster 10.
Einwilligung: Da bei humangenetischen Analysen genetische Eigenschaften untersucht werden,
ist wie bisher die Aufklärung und eine schriftliche Einwilligung des Patienten erforderlich (Gendiagnostikgesetz, GenDG). Bei molekularpathologischen Analysen werden (erworbene) genetische Eigenschaften eines Tumors untersucht, weshalb das GenDG keine Anwendung findet.
Ergibt sich jedoch der Verdacht auf eine familiäre Tumorerkrankung (z.B. aufgrund der Familienanamnese oder eines molekularpathologischen Befunds, der auf eine Keimbahnmutation hinweist), muss eine humangenetische Beratung angeboten werden.
I. Humangenetik – die wichtigsten Änderungen nochmals im Überblick
ü Beschränkung der DNA-Sequenzanalyse auf die Sanger-Methode entfällt,
ü Ausnahmekennziffer 32010 muss nicht mehr angegeben werden,
ü Gen-Panel-Untersuchungen sind in begrenztem Umfang möglich (bis 25 Kilobasen),
ü Erweiterung der indikationsbezogenen Diagnostik monogener Erkrankungen in Kapitel 11.4.2
(neue Indikationen z.B. Noonan-, Marfan-, Ehlers-Danlos-Syndrom),
ü Untersuchungen in Kapitel 11.4.2 sind abschließend (unter ein und derselben Verdachtsdiagnose
im Krankheitsfall - d.h. innerhalb von 1 Jahr - keine weitere Diagnostik möglich),
ü Beschränkung der Diagnostik syndromaler oder seltener Erkrankungen (Kapitel 11.4.3) auf
Erkrankungen mit einer Häufigkeit von 1:2.000 oder seltener,
ü Genehmigungspflicht von Mutationssuchen in mehr als 25 Kilobasen (GOP 11514) wurde vom
ü
ü
ü
ü
Bundesministerium für Gesundheit (BMG) beanstandet. Gegen die Beanstandung hat der
Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) geklagt, ein Gerichtsurteil war bei Drucklegung noch nicht
verfügbar. Bis auf Weiteres müssen daher große Sequenzierdiagnostiken (Panels >25 kb, Exome
etc.) von der jeweiligen Krankenversicherung auf Antrag des Versicherten mit großem Aufwand
genehmigt werden. Die Genehmigungsquote lag bei Drucklegung bei 10%,
Pränataldiagnostik: Beschränkung molekulargenetischer Mutationssuche auf max. 10 Zielsequenzen
(Kapitel 11.4.4),
Pharmakogenetik: Untersuchungen zur Abklärung unerwünschter Arzneimittelwirkungen müssen
vom Patienten selbst getragen werden (IGeL), unterliegen aber dem GenDG (Arztvorbehalt,
Aufklärungs- und Einwilligungspflicht) (Ausnahme: M. Gaucher Typ 1, CYP2D6, s. Kap 32.2 EBM)
Nachanalyse von Datensätzen nach frühestens 4 Jahren möglich. Große NGS-Panels können
Varianten unklarer Signifikanz (VUS) aufweisen, die durch neue Erkenntnisse einer neuen
Bewertung (Reklassifikation) bedürfen. Eine erneute bioinformatische Auswertung und
Begutachtung erfolgt dabei ohne weitere Analytik.
Seit 1.1.2017: die Durchführung und Abrechnung von Basisdiagnostik <25 kb (GOP 11513) und
erweiterter Diagnostik > 25 kb (GOP 11514) ist nicht im gleichen Krankheitsfall bei gleicher
Indikation möglich! Es gilt das Prinzip „entweder oder“ bzw. eine Wartezeit von 1 Jahr.
In ausgewählten Fällen besteht die Möglichkeit nach Rücksprache und Erfüllung der Einschlusskriterien
eine Forschungsanalyse im Rahmen der MIDAS-Studie (Multiple Integration and Data Annotation Study)
durchzuführen.
245
246
Liste der Erkrankungen/Syndrome
Absence-Epilepsie 137
aCML 219
Acrocallosales Syndrom 59
Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel 118
Adams-Oliver Syndrom 89
ADPKD 157, 159, 192, 201, 202
Adrenogenitales Syndrom 211
Agammaglobulinämie 91
Ahornsiruperkrankung 211
Akromikrische Dysplasie 32, 33
Akute lymphatische Leukämie 220
Akute myeloische Leukämie 92, 216, 217
Alagille-Syndrom 85
Alexander-Syndrom 59
Allan-Herndon-Dudley-Syndrom 69
Alopezie 94, 95
Alpha-Thalassämie-X-chromosomale Intelligenzminderung-Syndrom 49, 69
Alport-Syndrom 144, 147
Alström-Syndrom 19, 189, 197
Alzheimer Erkrankung 120
AML 92, 216
Amsterdam-II-Kriterien 206
Amyotrophe Lateralsklerose 107
Anauxetische Dysplasie 95
Andersen-Tawil-Syndrom 116
Angeborene Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege 144, 148
Angeborene Herzfehler 84
Angelman 46, 49, 64, 134
Anosmie 222
Antley-Bixler-Syndrom 40
Aortenaneurysma 35, 39
Aortenerkrankungen 26, 34, 35, 37
Aorteninsuﬃzienz 42
Aortopathien 26, 38
Apert-Syndrom 39, 40
ARPKD 157, 159
Arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie 73
Arterial Tortuosity Syndrom (ATS) 31, 34, 36, 37
Artiumseptumdefekte 163
Arts-Syndrom 69
ARVD 73
Asperger-Syndrom 49, 69
Ataxien 121, 133, 139, 170, 198
Ataxien mit Okulomotorischer Apraxie 122
Atrioventrikulärer Septum Defekt 86, 87, 88, 192
Atrium Septum Defekt 84, 87, 88
Atypische chronische myeloische Leukämie 219
Atypische Myotonia Congenita 116
Auditorische Neuropathie 168
Autismus 46, 48, 59, 69
Axenfeld-Rieger-Syndrom 89, 150
Baller-Gerold-Syndrom 40
Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom 48, 49, 59
Bardet-Biedl-Syndrom 19, 21, 189, 192, 197
Barth-Syndrom 92, 93
Bartter Syndrom 168
Basalzellnävus-Syndrom 59
Beare-Stevenson Cutis Gyrata Syndrom 40
Beckwith-Wiedemann-Syndrom 56, 57, 59
Benigne familiäre Epilepsie 137
247
Bethlem-kongenitale Muskeldystrophie 109, 110
Bikuspide Aortenklappe, mit Risiko für Aortenstenose/-dilatation 27
Bindegewebs-/Aortenerkrankungen 26
Bindegewebserkrankungen 26, 28, 32, 37, 44
Biotinidase-Deﬁzienz 211
Bloch-Sulzberger-Syndrom 69
Borjeson-Forssman-Lehmann-Syndrom 49, 69
Boucher-Neuhauser-Syndrom 125, 127
Brachydaktylie 32, 64
Brachyklinodaktylie 64
Branchio-oto-renales Syndrom 149, 168
Branchiootisches-Syndrom 168
Brittle Cornea Syndrom 1 (BCS 1) 31
Brugada-Syndrom 73, 75, 76
Brunner-Syndrom 69
Brustkrebs 205
CAKUT 144, 148, 159, 193, 195
Canavan-Krankheit 59
Cardio-Fazio-Cutanes-Syndrom 88, 161, 162, 163, 166 Carnitin-Acylcarnitin-Translokase-Deﬁzienz 211
Carnitin-Palmitoyl-Transferase-Mangel 211
Carpenter-Syndrom 40
Catecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT) 73, 76, 77
CD8-Mangel 95
CDG-Syndrom 51, 52, 177, 178
Central-Core-Myopathie 104, 113, 115
Cerebelläre Ataxie 123, 124, 125, 127
Ceroid Lipofuszinose 125, 127
CES/WES 17, 46, 213
cf-DNA-Analyse 243
Char-Syndrom 89
Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung 107, 127, 131
CHARGE-Syndrom 49, 89
Chediak-Higashi-Syndrom 93
CHIME-Syndrom 56
Chorea-Huntington-ähnliche Erkrankungen 128
Chorea, hereditäre benigne 129
Choreatiforme Bewegungsstörungen 128
Choreoakanthocytose 129
Chronische lymphatische Leukämie 220
Chronische myeloische Leukämie 219
Chronische Neutrophilenleukämie 219, 221
Chudley-McCullough-Syndrom 168
CK-Syndrom 69
Coenzyme Q10 Deﬁzienz 156
Coﬃn-Lowry Syndrom 69
Coﬃn-Siris-Syndrom 49, 53, 62
Cogan-Syndrom 153, 200
Cohen-Syndrom 49, 92, 93
Colitis 241
Companion Diagnostics 238
Core-Myopathien 104
Cornelia-de-Lange-Syndrom 46, 49, 54, 69, 89
Costello-Syndrom 59, 88, 162, 163, 164
Cowchock-Syndrom 69
Cranioektodermale Dysplasie 40
Crouzon-Syndrom 39, 40
Cutis laxa 27, 28, 34, 36, 37
Cystische Fibrose 98, 246
Danon-Krankheit 69
Dejerine-Sottas Erkrankung 132, 133
Dentatorubrale Pallidoluysische Atrophie 129
248
Denys-Drash Syndrom 149
DiGeorge Syndrom 87,
Dilatative Kardiomyopathie (DCM) 19, 73, 77, 78
Distale Arthrogrypose 40
DNMT3A-Großwuchssyndrom 56
Difuse parechymatöse Lungenerkrankung (DPLD) 99
Dravet-Syndrom 49, 138, 141
Dünne Basalmembran Nephropathie 147
Dyserythropoetische Anämie 93
Dyskeratosis congenita 69
Dyskinesie, familiär mit Gesichts-Myokymie 129
Dystroglycanopathien 108, 111
Ebstein-Anomalie 84
Ehlers-Danlos-Syndrom 28, 34,
Ehlers-Danlos-Syndrom Arthrochalasis Typ, 29
Ehlers-Danlos-Syndrom, vaskulärer Typ, 29
Eierstockkrebs 205
Ellis-van-Creveld-Syndrom 38, 89, 192, 189, 198
Emery-Dreifuß Muskeldystrophie 111
Entwicklungsstörungen 46
Epilepsien, 55, 66, 134, 143
Epilepsien mit erhöhter Therapierelevanz 137
Epileptische Enzephalopathie 49, 52, 64, 69, 138, 140, 178
Episodischen Ataxien 122
Essentielle Thrombozythämie 220
Exom-Sequenzierung 213
Fallot Tetralogie 84, 87, 88, 89, 192
Familiäre hemiplegische Migräne 138
Familiäre Hypercholesterinämie 179
Familiäre adenomatöse Polyposis 206
Familiäre Benigne Hämaturie 147
Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom 205
Fazioscapulohumerale Dystrophie 107
Fehlbildungen der ableitenden Harnwege 144, 148, 152
Fettstoﬀwechselstörungen 179, 180, 182
Fiebersyndrome 72
Fokal segmentale Glomerulosklerose 144, 150, 155, 156
Fokale dermale Hypoplasie 69
Fokale Epilepsien 139
Fragiles X 46, 224, 246
Fraser-Syndrom 149, 150, 151
Frontallappenepilepsie 134, 139
Frontotemporale Demenz 129
Frühkindliche epileptische Enzephalopathie 49, 52, 64, 69, 140, 178
Galaktosämie 211
Ganglioneuromatosen 209
Gardner-Syndrom 207
Gastrointestinale Polyposis-Syndrome 207
Gastrointestinale Stromatumoren 227, 237, 238
GATA2-Deﬁzienz 93
GEFS+ 139
Geleophysische Dysplasie 32, 33
Gemischte Hyperlipoproteinämie 179, 181
Generalisierte Erythrodermie 94
Generalisierte juvenile myoklonische Epilepsien 143
Gliedergürtelmuskeldystrophien 108, 111
Glioblastom 231, 232, 238
Glutarazidurie 58, 59, 211
Glycerol-Kinase Deﬁzienz 69
Glycosylphosphatidylinositol-Anker-Defekte 55
Glykogenose durch Glukose-6-Phosphatase-Mangel Typ b 92, 93
249
Glykogenose durch Phosphoglycerat-Kinase 1-Mangel 69
Glykogenspeichererkrankung 117, 118
GPI-Ankerdefekte 55, 56
Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) 94, 239
Greig Cephalosyndaktylie-Syndrom 41
Greig-Syndrom 59
Griscelli-Syndrom 93
Großwuchs-Syndrome 46, 54, 56, 57
Großzellige granuläre Lymphozyten-Leukämie 221
Haarzellleukämie 221
Hamamy-Syndrom 41
Hämaturie 144, 147, 157, 184, 202
Hämochromatose 182, 183
Harnblasenkarzinom 231
Harnstoﬀzyklus-Defekte 183
Hartsﬁeld-Bixler-Demyer Syndrom 41
Hennekam Lyphangieektasie-Lymphödem-Syndrom 41
Hepatosplenomegalie 94
Hereditäres diﬀuses Magenkarzinom 205
Hereditäre Hämochromatose 182
Hereditäre motorisch-sensorische Neuropathie 107, 131
Hereditäre neuralgische Amyotrophie 133
Hereditäre Neuropathien 131
Hereditäre periodische Fiebersyndrome 72
hereditäre sensible und autonome Neuropathie 131
Hereditäre Sphärozytose 45
Hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom 206, 207
Hermansky-Pudlak-Syndrom 92, 93
Herzerkrankungen 73
Heterotaxie 86, 189, 192, 197, 198, 203
Heterotopie 31, 34, 36, 37, 69, 90, 99
HIV/HCV Genotypisierung 242
HLA-Typisierung 239, 240
HNPCC 206, 207
Holt-Oram-Syndrom 89
Hörverlust 21, 24, 42, 167, 174, 175
HPF-Syndrome 72
Hunter-Syndrom 66, 71
Huntington-ähnliche Erkrankung 129
Hydrocephalus durch Aquaedukt-Stenose 49, 69
Hydrolethalus-Syndrom 196
Hypalbuminämie 144, 155
Hyper-IgE wiederholtes Infektions-Syndrom 41
Hyper-IgE-Syndrom 95
Hyper-IgM-Syndrom 95
Hyperekplexie 129, 130, 141
Hyperelastizität der Haut 28 Hyperkaliämische periodische Paralyse 116
Hyperoxalurie 144, 159, 184
Hyperphosphatasie 55, 56, 59
Hyperphosphatasie mit mentaler Retardierung 55
Hypertrichose 53, 54
Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) 73, 80, 163, 165
Hypoalphalipoproteinämie 181
Hypobetalipoproteinämie 181, 182
Hypogonadismus 19, 189, 197, 222, 223, 224
Hypogonadotroper Hypogonadismus 222, 223
Hypokaliämische periodische Paralysen 105
Hypolipoproteinämien 179
Hypoplasie/Aplasie 53
Hypoplastisches Linksherz Syndrom Typ 2 87
HypoPP 105
IDCM 77, 78
250
Idiopathische, generalisierte Epilepsie 137, 143
IFAP-Syndrom 69
Ikterus 45
ILD 99
Immundefekt durch MAPBPIP-Deﬁzienz 93
Immundefekt mit Magnesium-Defekt 95
Immundefekte 72, 91, 94, 95
Immundeﬁzienz 95, 96
Intelligenzminderung 46, 48, 49, 54, 59, 65, 66, 69, 141
Interstitielle - / diﬀuse parenchymatöse Lungenerkrankungen 99, 100
Ionenkanalerkrankungen 73
Isovalerianazidämie 211
Jackson-Weiss Syndrom 41
Jervell-Lange-Nielsen-Syndrom 170
Jeune-/Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom 38, 39, 198
Jeune-Syndrom 38, 39, 189, 193, 198
Joubert-Syndrom 39, 125, 126, 153, 154, 189, 190, 193, 194, 196, 198, 199, 200, 201
Kabuki-Syndrom 57, 69, 89
Kallmann-Syndrom 222, 223
Kardiale Septumdefekte 89
Kardiale valvuläre Dysplasie 89
Kardio-fazio-kutanes-Syndrom 49,59
Kardiomyopathien 73, 83
Kartagener-Syndrom 86, 189, 195, 197, 203
Katarakt 23, 44, 147, 170
Keutel-Syndrom 89
Kingsmore Panel 212
Kleefstra-Syndrom 49, 89
Kleinhirnwurmaplasie 153, 189, 200
Kleinwuchs 32, 38, 61, 64, 163, 165, 189, 198
Knorpel-Haar-Hypoplasie 96
Kollagen-Typ-II-Erkrankungen 23, 44
Kolorektales Karzinom 206, 227, 228
Kombinierter Immundefekt 96, 97
Kongenitale Defekte der Glykosylierung 51, 177
Kongenitale Herzfehler 84, 87, 88
kongenitale kontrakturelle Arachnodaktylie 33, 37, 89
Kongenitale Muskeldystrophie 109, 110, 118
Kongenitale Myopathien 104, 113, 115
konotrunkale Defekte 84
Konotrunkale Malformationen 87, 88
Koolen-De Vries-Syndrom66
Kranio-Ektodermale Dysplasie 39, 193
Kraniofaziale Dysmorphien 59
Kraniosynostosen 33, 37, 39, 40, 44
Kreatin-Transporter-Mangel 69
Kurzrippen-Polydaktylie-Syndrom 38, 39, 189, 193, 169, 198
Kurzrippen-Thoraxdysplasie 41
Laron-Syndrom 96
Leber’sche hereditäre Optikusneuropathie 102
Lebersche kongenitale Amaurose 21
Leberzirrhose 182
Legius-Syndrom 162
Lenticonus anterior 144, 147
LEOPARD-Syndrom 88, 162, 164
Lesch-Nyhan-Syndrom 49, 69
Leukämie 60, 66, 92, 161, 165, 216,
Leukoencephalopathie 122, 126, 127
LHON 102
Li-Fraumeni-Syndrom 205
LIG4-Syndrom 96
251
Lipin-1-Mangel 118
Liquid Biopsy/ Liquid Proﬁling 237
Lissenzephalie 66, 67, 69, 142
Loeys-Dietz-Syndrom 32, 33, 34, 36, 37, 41, 90
Long Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase Deﬁzienz 211
Long-QT-Syndrom 73, 81, 82, 83
Lowe-Syndrom 69
Lujan-Fryns-Syndrom 33, 49, 59, 60, 66, 69, 70, 71, 90
Lungenerkrankungen 98
Lungenkarzinom 230, 237, 238
Luscan-Lumish Syndrom 59
Lymphadenopathie 94
Lymphom 221
Lymphoproliferatives Syndrom 96
Lynch-Syndrom 206
M. Alexander 58
M. Canavan 58
M. McArdle 118
M. Pompe 112, 118
M. Tarui 118
Mabry-Syndrom 55, 56, 59
Makroglossie 56
Makrozephalie 46, 48, 58, 59
Maligne Hyperthermie 105, 184, 185
Malignes Melanom 229, 230, 237
Manitoba-okulo-tricho-anales Syndrom 149, 151
Marfan-ähnliche Erkrankungen 33
Marfan-Syndrom 26, 32, 33, 34, 36, 37, 246
Marshall-Smith-Syndrom 57, 59
Marshall-Syndrom 24, 44
MASS-Phänotyp 32
Mastozytose 220
McLeod-Syndrom 129
Meacham-Syndrom 151
Meckel-Gruber-Syndrom 189, 193, 194, 199, 200
Medullär-zystische Nierenerkrankung 151, 159, 194
Medulläres Schilddrüsenkarzinom 209
Medulloblastom 234, 235
Megalenzephale Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten 59
Melanom 229, 230, 237, 238,
MELAS 102
Melnick-Needles Syndrom 90
MEN-Syndrom 209, 210
Menkes-Syndrom 70
Mentale Retardierung 46
MERRF 102
MHC-Klasse-I- und II-Defekt 96
Mikrobiom-Analyse 241
Mikrophthalmie Typ Lenz 66, 71
Mikrophthalmie-Syndrom 41
Mikrozephalie 46, 49, 50, 61, 63, 65, 66, 69, 97, 141
Mitochondrial rezessives Ataxie Syndrom 126, 128
Mitochondrialer Komplex I-Defekt 60, 66, 71
Mitralklappenprolaps/ Mittelgesichtshypoplasie 23, 32, 44
Mittelketten-Acyl-CoA-Dehydrogenase Deﬁzienz 211
MODY-Diabetes 185
Mohr-Tranebjaerg-Syndrom 66, 71
Morbus Waldenström 221
Mowat-Wilson-Syndrom 50, 64, 66, 90
MTP-Mangel 118
Muenke-Syndrom 39, 41
Muir-Torre-Syndrom 206
Mukopolysaccharidosen 66, 71, 186, 187
252
Mukoviszidose 98
Multiple Endokrine Neoplasien 209
Multiple kongenitale Anomalien-Hypotonie-Krampfanfälle-Syndrom 56, 60, 66, 71, 141
Multiple Lentigines 164
Muskelatrophien, spinale 106
Muskeldystrophie 31, 107, 109, 110, 111, 112, 116, 118
Muskeldystrophie Duchenne 107, 111, 112, 246
Muskeldystrophie, kongenitale, Typ Ullrich (UCMD1) 31
Muskelhypotonie 33, 53, 57, 117, 165, 198
MUTYH-assoziierten Polyposis 207
Myelodysplastisches Syndrom 92, 218
Myoﬁbrilläre Myopathien 115
Myoklonische Epilepsie 102, 143
Myopathie 104, 109, 110, 113, 114, 115, 118, 132, 152, 184
Myopathien, myoﬁbrilläre 5, 115
Myopie 23, 32, 44, 170
Myosinspeichermyopathie 114
Myotonia congenita Becker 116
Myotonie 105, 116
Nachtblindheit 21, 24, 175
Nance-Horan-Syndrom 50, 66, 71
Nebenschilddrüsenadenome 209
Nemaline Myopathie 104, 113, 115
neonatalis®211, 212
Nephronophthise 23, 38, 126, 153, 154, 189, 194, 198, 199, 200, 201, 204
Nephropathie 144, 147, 149, 153, 154, 194, 200
Nephrotisches Syndrom 149, 151, 155, 156
Netzhautablösung 23, 44
Neugeborenen-Screening 211, 212
Neuroﬁbromatose Typ I 210
Neuroﬁbromatose-Noonan-Syndrom 88, 161, 162, 165
Neuropsychiatrischen Erkrankungen 48
Neutropenie 72, 92, 93
Nicht-dystrophische/periodische Paralysen 116
Nicht-invasiver Pränataltest (NIPT) 225
Niemann-Pick-Erkrankung 126, 128
Nierenagenesie 148, 150, 151, 152
Nierenerkrankungen 144, 145, 146, 157, 159, 179, 189, 201, 202
Nierenfunktionsstörungen 189, 197
Niereninsuﬃzienz 144, 157, 184, 202
Non-compaction Kardiomyopathie 83, 84
Noonan-Syndrom 41, 50, 60, 66, 88, 161, 162, 164, 165, 166
Norrie-Krankheit 66, 71
OFD-Syndrom 189, 190, 201
Ogden-Syndrom 66, 71
Ohtahara-Syndrom 141
Okihiro Syndrom 90
Omenn-Syndrom 94, 95, 96
Omphalozele 56, 189
Opitz GBBB-Syndrom 41, 50, 66, 71
Oro-fazio-digitales Syndrom 159, 194, 195, 201
Osteogenesis Imperfecta 15, 42, 43
Osteoglophonische Dysplasie 41
Osteopathia Striata mit kranialer Sklerose 60, 66, 71 Ovarialdysgenesie 224
Ovarialkarzinom 205, 206, 229, 238,
Pallister-Hall-Syndrom 60
Pankreasinsuﬃzienz 98
Pankreaskarzinom 228, 237
Pankreatitis 98, 160
Paragangliom 210, 236
Pelizaeus-Merzbacher-Syndrom 64, 66, 71
Pendred-Syndrom 170
253
Periodische Paralysen 105, 116
Periphere demyelinisierende Neuropathie 133
Periphere Neuropathie mit Corpus Callosum-Agenesie 133
Perlman-Syndrom 56, 57, 60, 66
Perrault-Syndrom 170
Persistierender Ductus arteriosus 87, 88
Peutz-Jeghers-Syndrom 208
Pfeiﬀer-Syndrom 39, 41
Phäochromozytom/Paragangliom 210, 236
Phelan-McDermid-Syndrom 50, 60, 64, 66
Phenylketonurie/Hyperphenylalaninämie 211
Phosphohydroxylysylurie 31
Phosphomanno-Mutase-Mangel 51, 177
Pierre-Robin-Sequenz 23, 44
Pitt-Hopkins ähnliches Syndrom 50, 66
Pitt-Hopkins-Syndrom 50, 64, 66
Plattenepithelkarzinomen 230
POF, premature ovarian failure 224
Poikilodermie 92, 93
Polyposis-Syndrom 208
Polyzystische Nierenerkrankung 144, 158, 159, 192, 202, 203
Polyzythämia Vera 219
Pontocerebelläre Hypoplasie 107
Porphyrien 187, 188
Pränataldiagnostik 225, 245
Prenatalis® 225
Primäre Coenzym Q10 Deﬁzienz Typ 4 126, 128
Primäre Hypercholesterinämie 180
Primäre Hypertriglyceridämie 181
Primäre Hypertriglyceridämien 179
Primäre Myeloﬁbrose 220
Primäre ziliäre Dyskinesie 86, 195, 196, 203, 204
Primäre Arrhythmiesyndrome 73
Progressive Muskeldystrophien (Typ Duchenne/Typ Becker) 111
Progressive Muskelschwäche 107
Progressive myoklonische Epilepsien 143 Proteinurie 144, 147, 155
Prune-Belly-Syndrom 149,151, 152
Pulmonale arterielle Hypertonie 100, 101
Pulmonalstenose 84, 164, 165
Purin-Nukleosid-Phosphorylase-Mangel 96
Pyruvat-Dehydrogenase E1-alpha-Mangel 68, 71
RASopathien 46, 84, 88, 161, 162, 163
Renale tubuläre Dysgenesie 144, 151, 153
Renpenning-Syndrom 50, 68, 71
Resistenztestung 242
Retikuläre Dysgenesie 96
Retinitis Pigmentosa 19, 21, 22, 23, 24, 125, 127, 153, 170, 175, 189, 197, 200, 204
Retinopathie 38, 189, 198
Rett-Syndrom 46, 48, 49, 50, 63, 64, 68, 69, 71, 134, 141, 142
Ritscher-Schinzel-Syndrom 60, 68, 71
Roberts-Syndrom 41
Robinow-Sorauf-Syndrom 41
Robinow-Syndrom 60,64, 65, 68
Rubinstein-Taybi-Syndrom 4, 65, 90
Saethre-Chotzen-Syndrom 39, 41
SC Phocomelie-Syndrom 41
Schilddrüsenkarzinom 209, 228, 229
Schleimhautneuromatosen 209
Schwartz-Jampel-Syndrom 116
Schwerhörigkeit 23, 24, 25, 53, 144, 147, 149, 164, 167, 168, 172, 173, 174, 175,
Schwerhörigkeit/Taubheit, mitochondrial 174
Schwerhörigkeit/Taubheit, syndromal 174
254
SCID 94
Senior-Løken-Syndrom 21, 23, 153, 196, 200, 204
SERKAL-Syndrom 152
Shprintzen-Goldberg-Syndrom 33, 37, 41
Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrom 92, 93
Simpson-Golabi-Behmel 56, 57, 60, 68, 71, 90
Skoliose 42, 63
Smith-Kingsmore Syndrom 60, †68
Smith-Lemli-Opitz-Syndrom 50, †68
Smith-Magenis-Syndrom 50, 66, †68
Sotos-Syndrom 50, 56, 57, 60, 68, 90
Spastische Ataxie 123, 124, 126, 128
Sphärozytose 45
Spinale Muskelatrophie 106, 107, 132, 246
Spinocerebelläre Ataxien 123, 124, 125, 126, 128, 129, 133
Splenomegalie 45
Sprachentwicklungsstörungen 66
Sprachstörung 139
Stargardt Erkrankung 21
Stickler-Syndrom 23, 24, 44, 46
Stiﬀ-Skin-Syndrom 32, 33
Stoﬀwechselerkrankungen 177, 179, 182, 212
Stoﬀwechselmyopathien 117
Strukturmyopathien 104, 113, 115
Succinat-Semialdehyd-Dehydrogenase-Mangel 50, 64, 68
Supravalvuläre Aortenstenose 87, 88
Surfactant-Metabolismus 99, 100
T- und B-Zellimmundefekte 94, 95
T-Zell-Deﬁzienz 97
TAAD 26, 34, 35, 38, 74, 90
TARP-Syndrom 68, 71, 90
Tatton-Brown-Rahman-Syndrom 56, 57, 61, 68
Taubheit 31, 44, 102, 124, 127, 167, 168, 170, 171, 172, 173, 174
Taubheit, mitochondrial 171, 172, 174
Temporallappenepilepsie 139
Thanatophore Dysplasie 41
Thorakale Aortenerkrankungen 34
Thorakale Aortenerweiterung mit dem Risiko der Aortendissektion 36
Timothy-Syndrom 50
Tinnitus 42
Townes-Brocks Syndrom 90, 149, 151, 152
Trigonozephalie 41
Trisomie 225
TSC2/PKD1 Contiguous Gene Syndrome 157, 202
Tuberöse Sklerose 50, 134, 215
Tubulinopathien 66, 67
Tumoren des Zentralen Nervensystems 231
Turcot-Syndrom 207, 208
Überstreckbarkeit der Gelenke 28
Ullrich kongenitale Muskeldystrophie 109, 110
Ulnar-mammary Syndrom 90
UMOD-assoziierte Nierenerkrankung 152, 196
Urofaziales Syndrom 149, 152
Urolithiasis 144, 184
Usher-Syndrom 21, 24, 25, 40, 168, 169, 170, 171, 175, 176
Van Den Ende-Gupta-Syndrom 41
Velokardiofaziales Syndrom 87, 88
Ventrikulärer Septum Defekt 87, 88
Very Long Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase Deﬁzienz 211
Vorzeitige Ovarialinsuﬃzienz 224
255
Wachstumsstörungen 46
Weaver-Syndrom 56, 57, 61
Weill-Marchesani-Syndrom 32, 33, 90
WHIM-Syndrom 93
Whole-Exome-Analyse 46
Wilms-Tumor, isoliert 152
Wilson-Turner mentales Retardierungs-Syndrom 68, 71
Wolfram-ähnliches Syndrom 171
Wolfram-Syndrom 168, 171
X-Gebundene Mentale Retardierung 68
Zerebrale Hämorrhagie 31
Zerebrale Mikroangiopathie 31
Ziliopathien 12, 23, 38, 153, 157, 189, 190, 191, 192, 198, 199, 200, 202, 204
Zirkulierende Tumorzellen 237
256
257
258
Genliste
AARS 131, 132, 136, 140, 142
ABCA1 180, 181, 182
ABCA3 99, 100 ABCA4
21, 30, 34 ABCB7 121,
125, 127
ABCC8 185, 186
ABCC9 72, 76, 78, 79
ABHD12 121, 128, 167, 170, 173
ABL1 219, 220
ACADM 211
ACADVL 104, 117, 118, 211
ACE 146, 148, 151, 153
ACSL4 68, 70
ACTA1 104, 113, 114
ACTA2 34, 35, 36, 146, 148, 149, 151, 152
ACTC1 72, 78, 80, 81, 83, 84, 85, 87, 88
ACTG1 167, 168, 173
ACTG2 146, 148, 152
ACTN2 72, 78, 79, 80, 81
ACTN4 146, 155, 156
ACVR1 232, 234
ACVR2B 85, 86, 191, 192, 198
ACVRL1 100, 101
ADA 94, 95, 96
ADAMTS2 29, 30
ADAMTS10 85, 89, 90
ADAMTSL4 33
ADCK3 121, 126, 127, 128
ADCK4 146, 155, 156
ADCY1 167, 170, 173
ADCY5 128, 129
ADGRG1 121, 127
ADGRV1 25, 30, 136, 138, 139, 167, 171, 174, 175
AFG3L2 121, 123, 124, 126
AGK 104, 117, 118
AGT 146, 148, 151, 153
AGTR1 146, 148, 151, 153
AGTR2 68, 70
AGXT 146, 159, 184
AHI1 121, 125, 127, 146, 153, 154, 191, 193, 194, 199, 201
AIFM1 68, 69
AK2 95, 96
AKAP9 72, 82, 83
AKT1 232, 234
AKT3 58, 59
ALAD 187
ALAS2 188
ALDH5A1 48, 50, 63, 64, 68
ALDH7A1 136, 137, 138
ALDH18A1 27, 29
ALDOA 104, 117, 118
ALG1 51, 52, 177, 178
ALG11 51, 52, 177, 178
ALG12 51, 52, 177, 178
ALG13 51, 52, 68, 69, 136, 137, 138, 140, 142, 177, 178
ALG2 51, 52, 177, 178
ALG3 51, 52, 177, 178
ALG6 51, 52, 177, 178
ALG8 51, 52, 177, 178
ALG9 51, 52, 177, 178
ALK 230
ALK1 101, 230, 238
ALMS1 19, 20, 30, 34, 189, 191, 192, 197
ALX4 40, 41
AMER1 58, 60, 66, 68, 71
ANGPTL3 180, 181, 182
ANK1 45
ANK2 72, 82, 83
ANKRD1 72, 78, 79, 80, 81
ANKS6 146, 153, 154, 191, 194, 201
ANLN 146, 155, 156
ANO5, 111
ANO10 121, 126
ANOS1 146, 148, 150, 151, 152, 222, 223
AP1S2 48, 50, 68, 70
AP3B1 93
AP3B2 136, 140, 142
APC 208, 237
APOA1 180, 181, 182
APOA5 180, 181, 182
APOB 179, 180, 181, 182
APOC2 180, 181, 182
APOE 180, 181, 182
APOL1 146, 155, 156
APP 120
APPL1 185, 186
APTX 121, 122, 125
ARG1 183, 184
ARHGAP24 146, 155, 156
ARHGAP31 85, 89
ARHGDIA 146, 155, 156
ARHGEF6 68, 70
ARHGEF9 68, 69, 136, 140, 141
ARHGEF10 131, 132
ARHGEF15 136
ARID1A 53, 54
ARID1B 53, 54
ARL13B 121, 125, 127, 191, 193, 199
ARL6 19, 20, 22, 30, 34, 191, 192, 197
ARMC4 191, 195, 204
ARSA 128
ARSB1.6 186
ARV1 136, 140, 142
ARX 48, 49, 63, 64, 68, 69, 136, 140, 141
ASAH1 104, 106, 107
ASL 183, 184
ASPA 58, 59
ASPM 61, 62
ASS1 183, 184
ASXL1 216, 217, 218, 219, 220
ATL1 131, 132
ATM 121, 127, 128, 205, 206
ATN1 128, 129
ATP1A2 136, 138
ATP6AP2 68, 70
ATP6V0A2 27, 29
ATP6V1A 29
ATP6V1E1 29
ATP7A 68, 70, 104, 106, 107, 131, 132
ATP8A2 121, 125, 127
ATRX 48, 49, 68, 69, 232, 234
ATXN1 121, 128, 129
ATXN2 104, 121, 128, 129
ATXN3 121, 128, 129
ATXN7 121, 128, 129
ATXN10 121, 125, 126, 127, 153, 154, 191, 194, 199,201
AUTS2 48, 49, 64
259
B3GALNT2 104, 108, 109, 110
B3GALT6 29, 30
B4GALT1 51, 52, 53, 177, 178, 179
B4GALT7 29, 30
B4GAT1 108, 109, 110
B9D1 191, 194, 199, 200
B9D2 191, 194, 200
BAG3 72, 78, 79, 104, 115, 131, 132
BBIP1 19, 20, 30, 34, 191, 192, 197
BBS1 19, 20, 30, 34, 191, 192, 197
BBS2 19, 20, 30, 34, 191, 192, 197
BBS4 19, 20, 30, 34, 191, 192, 197
BBS5 19, 20, 30, 34, 191, 192, 197
BBS7 19, 20, 30, 34, 191, 192, 197
BBS9 19, 20, 30, 34, 191, 192, 197
BBS10 19, 20, 30, 34, 191, 192, 197
BBS12 19, 20, 30, 34, 191, 192, 197
BCKDHA 211
BCKDHB 211
BCOR 66, 68, 71, 216, 217, 218
BDNF 63, 64
BDP1 167, 170, 173
BEST1 22, 30, 34
BGN 34, 36, 37
BICC1 146, 148, 151, 158, 159, 191, 196, 202, 203
BICD2 104, 106, 107
BIN1 104, 113, 114
BIRC3 220
BLK 185, 186
BLNK 91, 92
BMP1 43
BMP4 40, 41, 146, 148, 149, 151, 152, 158, 159, 191, 193,
202, 203
BMP6 182, 183
BMP7 146, 148, 149, 152
BMP9 101
BMP15 224
BMPR1A 208
BMPR1B 101
BMPR2 85, 87, 100, 101
BRAF 48, 49, 50, 58, 59, 60, 85, 88, 161, 162, 163,
164, 165, 166, 216, 217, 218, 221, 227, 228, 229,
230, 231, 232, 234, 237, 238, 244
BRAT1 136
BRCA1 205, 206, 229, 238, 247, 249
BRCA2 205, 206, 228, 229, 238, 247, 249
BRWD3 58, 59, 68, 70
BSCL2 104, 106, 107, 131, 132
BSND 167, 168, 170, 173, 174
BTD 211
BTK 91, 92, 220
C10orf2 104, 117, 118
C1R 29, 31
C1S 29, 31
C21orf59 191, 195, 204
C2CD3 191, 194, 201
C2orf71 22, 30, 34
C5orf42 121, 125, 126, 127, 191, 193, 194, 199, 200, 201
C8orf37 22, 30, 34
C9orf72 129
CA4 21, 30, 34
CA8 68, 121, 125, 127
CABP2 167, 171, 173
CACNA1A 121, 122, 123, 124, 136, 138, 140, 142
260
CACNA1C 48, 50, 68, 72, 75, 76, 82, 83
CACNA1G 121, 123, 124
CACNA1H 136, 137
CACNA1S 104, 105, 116, 185
CACNA2D1 72, 76
CACNB2 72, 75, 76
CACNB4 121, 122, 123, 124, 136, 143
CAD 51, 52, 53, 136, 140, 142, 177, 178, 179
CALM1 72, 77, 82, 83
CALM2 82, 83
CALR 220
CALR3 72, 78, 80, 81
CAPN3 104, 111, 112
CASC5 61, 62
CASK 48, 49, 68, 69
CASQ2 72, 77, 78, 80, 81, 83, 84
CASR 136, 143, 160
CAV1 75, 100, 101, 105
CAV3 72, 78, 80, 81, 82, 83, 104, 111, 112
CBL 58, 60, 66, 85, 88, 161, 162, 165, 166, 216, 217, 218, 219
CC2D2A 121, 125, 127, 146, 153, 154, 191, 193, 194,
199, 200, 201
CCBE1 40, 41
CCDC22 58, 60, 68, 71
CCDC28B 19, 20, 30, 34, 191, 192, 197
CCDC39 191, 195, 204
CCDC40 191, 195, 204
CCDC50 167, 169, 173
CCDC65 191, 195, 204
CCDC78 104, 113, 114
CCDC88C 121, 123, 124
CCDC103 191, 195, 204
CCDC114 191, 195, 204
CCDC115 51, 52, 53, 177, 178, 179
CCDC151 191, 195, 204
CCND2 58, 59
CCNO 191, 195, 204
CCT5 131, 132
CD247 95, 96
CD2AP 146, 155, 156
CD3D 95, 96
CD3E 95, 96
CD3G 95, 96
CD40 95
CD40LG 95
CD79A 91, 92
CD79B 91, 92
CD8A 95
CDC14A 167, 171, 173
CDC5L 146, 148, 149, 152
CDH1 205, 206
CDH23 24, 25, 30, 34, 167, 169, 171, 173, 174, 175, 176
CDHR1 22, 30, 34
CDK5RAP2 61, 62
CDK6 61, 62
CDKL5 48, 49, 63, 64, 68, 69, 136, 140, 141
CDKN1B 209
CDKN1C 56, 57, 58, 59
CDKN2A 216, 217, 218, 228
CDKN2B 232, 234
CEACAM16 167, 168, 173
CEBPa 216, 217, 218
CEL 185, 186
CENPE 61, 62
CENPF 191, 195, 204
CENPJ 61, 62
CEP41 121, 125, 126, 127, 191, 193, 194, 199, 200
CEP83 146, 153, 154, 191, 194, 201
CEP104 191, 196, 199
CEP120 38, 39, 40, 41, 191, 193, 198
CEP135 61, 62
CEP152 61, 62
CEP164 146, 153, 154, 191, 194, 201
CEP290 19, 20, 23, 30, 34, 121, 125, 127, 146, 153, 154,
191, 192, 193, 194, 196, 197, 199, 200, 201, 204
CERKL 22, 30, 34
CERS1 136, 143
CFAP53 85, 86, 191, 192, 198
CFC1 85, 86, 191, 192
CFH 146, 155, 156
CFL2 104, 113, 114
CFTR 98, 160
CHCHD10 104, 106, 107
CHD1L 146, 148, 149, 152, 158, 159, 191, 193, 202, 203
CHD2 136, 140, 142
CHD7 48, 49, 85, 89, 222, 223
CHD8 48, 49, 58, 59
CHEK2 205, 206
CHKB 104, 108, 109, 110
CHRM3 146, 148, 149, 151, 152
CHRNA2 136, 137, 139
CHRNA4 136, 139
CHRNB2 136, 139
CHST14 29, 30
CIB2 25, 30, 34, 167, 169, 171, 173, 174, 175, 176
CIC 232, 234
CIITA 95, 96
CITED2 85, 87, 88
CLCN1 104, 116
CLCN2 121, 125, 126, 136, 137, 143
CLCN4 68, 70, 136
CLDN14 167, 169, 173
CLIC2 68, 70
CLIC5 167, 171, 173
CLN5 121, 125, 127
CLN6 121, 127
CLPB 93
CLPP 167, 170, 174
CLRN1 22, 25, 30, 34, 167, 171, 174, 175, 176
CNGA1 22, 30, 34
CNGB1 22, 30, 34
CNTN1 104, 113, 114
CNTNAP2 48, 50, 66
COCH 167, 168, 173
COG1 51, 52, 53, 177, 178, 179
COG4 51, 52, 53, 177, 178, 179
COG5 51, 52, 53, 177, 178, 179
COG6 51, 52, 53, 177, 178, 179
COG7 51, 52, 53, 177, 178, 179
COG8 51, 52, 53, 177, 178, 179
COL11A1 24, 30, 34, 44
COL11A2 24, 44, 167, 168, 169, 173
COL1A1 15, 29, 30, 34, 36, 37, 42, 43
COL1A2 29, 30, 42, 43
COL2A1 24, 30, 34, 44
COL3A1 29, 30, 34, 36, 37
COL4A1 31, 34, 147
COL4A2 31, 34
COL4A3 146, 147, 155, 156
COL4A4 146, 147, 155, 156
COL4A5 36, 37, 146, 147, 155, 156
COL4A6 147, 167, 171, 173
COL5A1 29, 30, 34, 36, 37
COL5A2 29, 30, 34, 36, 37
COL6A1 29, 31, 104, 108, 109, 110
COL6A2 29, 31, 104, 108, 109, 110
COL6A3 29, 31, 104, 108, 109, 110
COL9A1 24, 30, 34, 44
COL9A2 24, 30, 34, 44
COQ2 146, 155, 156
COQ6 146, 155, 156
CORO1A 95
CPA1 160
CPA6 136, 138, 139
CPOX 187
CPS1 183, 184
CPT1A 211
CPT2 104, 117, 118, 211
CRB1 21, 30, 34
CRB2 146, 155, 156
CREBBP 65, 85, 89, 90
CRELD1 85, 86, 191, 192, 198
CRTAP 42, 43
CRYAB 72, 78, 79, 80, 81, 104, 115
CRYM 167, 170, 173
CSF2RA 99, 100
CSF2RB 99, 100
CSF3R 93, 219
CSPP1 38, 39, 121, 125, 126, 127, 191, 193, 198, 199, 200
CSRP3 72, 78, 79, 80, 81
CSTB 136, 143
CTDP1 131, 132
CTNNB1 64, 232, 234, 235, 236
CTRC 160
CUBN 146, 155, 156
CUL4B 58, 60, 68, 70
CUX1 216, 217, 218
CXCR4 93, 221
CYP21A2 211
DACH1 146, 148, 150, 152
DAG1 104, 108, 109, 110, 111, 112
DARS2 121, 125, 126, 127
DBT 211
DCDC2 153, 154, 167, 170, 173, 191, 196, 201
DCLRE1C 94, 95, 96
DCTN1 131, 132
DCX 68, 69, 136, 140, 142
DDOST 51, 52, 177, 178
DDX3X 68, 70, 232, 234, 235, 236
DDX59 191, 194, 201
DENND5A 136, 140, 142
DEPDC5 136, 139
DES 78, 81, 111, 115
DFNA5 167, 168, 173
DFNB31 25, 34
DFNB59 167, 170, 173
DGKE 146, 155, 156
DGUOK 104, 117, 118
DHCR7 48, 50, 68
DHDDS 22, 30, 34
DIABLO 167, 169, 173
DIAPH1 167, 168, 173
DIAPH2 224
DIAPH3 167, 168, 173
261
DIS3L2 56, 57, 58, 60, 66
DKC1 68, 69
DLG3 68, 70
DMD 68, 72, 78, 79, 104, 111, 112
DNAAF1 191, 195, 204
DNAAF2 191, 195, 204
DNAAF3 191, 195, 204
DNAAF5 191, 195, 204
DNAH1 191, 195, 204
DNAH5 85, 86, 191, 195, 204
DNAH8 191, 195, 204
DNAH11 85, 86, 191, 195, 204
DNAI1 85, 86, 191, 195, 198, 204
DNAI2 191, 195, 204
DNAJB2 104, 106, 107
DNAJB6 104, 111, 112, 115
DNAJB13 191, 196, 204
DNAJC5 121, 123, 124
DNAL1 191, 195, 204
DNM1 136, 140, 142
DNM2 104, 113, 114, 131, 132
DNMT1 121, 123, 124, 127, 131
DNMT3A 56, 57, 58, 61, 68, 216, 217, 218, 220
DOCK6 85, 89
DOCK7 136, 140, 141
DOCK8 95
DOLK 51, 52, 177, 178
DPAGT1 51, 52, 177, 178
DPM1 51, 52, 177, 178
DPM2 51, 52, 177, 178
DPM3 51, 52, 177, 178
DPP6 48, 49, 64
DRC1 191, 195, 204
DSC2 72, 74, 75
DSE 29, 30
DSG2 72, 74, 75
DSP 72, 74, 75, 78, 79
DSPP 167, 169, 173
DSTYK 146, 148, 150, 151, 152
DTNA 85, 87
DUSP6 222, 223
DVL1 58, 60, 64, 65, 68
DVL3 58, 60, 64, 65, 68
DYNC1H1 64, 104, 106, 107, 131, 132
DYNC2H1 38, 39, 191, 193, 198
DYNC2LI1 38, 39, 191, 196, 198
DYRK1A 66, 136
DYSF 104, 111, 112
DYX1C1 191, 195, 204
EED 54, 56, 57
EEF1A2 64, 136, 140, 142
EEF2 121, 123, 124
EFEMP2 27, 29, 34, 36, 37
EFHC1 136, 137, 143
EFNB1 40
EGFR 227, 230, 232, 234, 237, 238
EGR2 131, 132
EHMT1 48, 49, 85, 89
EIF2AK4 101
EIF2B1 121, 122, 125, 126
EIF2B2 121, 122, 125, 126
EIF2B3 121, 122, 125, 126
EIF2B4 121, 122, 125, 126
EIF2B5 121, 122, 125, 126
262
ELANA 219
ELANE 72, 92, 93
ELMOD3 167, 171, 173
ELN 27, 29, 34, 36, 37, 85, 87, 88
ELOVL4 121, 123, 124
ELOVL5 121, 123, 124
ELP4 136, 139
EMD 104, 111
EMILIN1 29, 31, 36, 37
EMP2 146, 155, 156
ENG 82, 100, 101
EOGT 85, 89
EP300 65, 85, 89, 90
EPB42 45
EPCAM 206, 207
EPM2A 136, 143
EPS8 167, 171, 173
EPS8L2 167, 171, 173
ERBB2 230, 237
ERF 40, 41
ESCO2 40, 41
ESPN 167, 169, 173
ESR1 224
ESRRB 167, 169, 173
ETFA 104, 117, 118
ETFB 104, 117, 118
ETFDH 104, 117, 118
ETV4 146, 148, 150
ETV5 146, 148, 150
ETV6 216, 217, 218
EVC 38, 39, 85, 89, 191, 192, 198
EVC2 38, 39, 85, 89, 191, 192, 198
EXOSC3 104, 106, 107
EXOSC8 104, 106, 107
EYA1 146, 148, 149, 152, 167, 168, 174
EYA4 167, 168, 173
EYS 21, 22, 30, 34
EZH2 56, 57, 58, 61, 68, 216, 217, 218, 219, 220
FAM134B 131, 132
FAM161A 22, 30, 34
FAM65B 167, 171, 173
FASN 136, 140, 142
FBLN5 27, 29, 36, 37
FBN1 15, 26, 32, 33, 34, 36, 37, 89, 90
FBN2 33, 36, 37, 85, 89
FBXL4 104, 117, 118
FBXO38 104, 106, 107
FBXW7 220
FECH 188
FEZF1 222, 223
FGD1 48, 50, 66, 68, 70
FGD4 131, 132
FGF8 222, 223
FGF12 136, 140, 142
FGF14 121, 123, 124
FGF17 222, 223
FGF20 146, 148, 151, 152
FGFR1 40, 41, 222, 223, 232, 234
FGFR2 40, 41, 232, 234
FGFR3 40, 41, 231
FHL1 104, 108, 109, 110, 111, 112, 115
FIG4 131, 132
FIGLA 224
FKBP10 42, 43
FKBP14 29, 30
FKRP 104, 108, 109, 110, 111, 112
FKTN 72, 78, 79, 104, 108, 109, 110, 111, 112
FLNA 29, 31, 34, 36, 37, 68, 69, 85, 89, 90, 99, 100
FLNC 104, 115
FLRT3 222, 223
FLT3 216, 217, 218
FLT3-ITD 216
FLT3-TKD 216
FLVCR1 121, 125, 127
FOXC1 85, 89, 146, 148, 150
FOXC2 146, 148, 150
FOXE3 34, 35, 36
FOXF1 99, 100
FOXG1 48, 50, 63, 64, 68, 136, 140, 141
FOXH1 85, 87, 88
FOXI1 167, 169, 170, 171, 173, 174
FOXL2 224
FOXN1 95
FOXP1 48, 49, 58, 59, 66, 85, 87
FOXP2 48, 50, 63, 64, 66, 68
FRAS1 146, 148, 149, 150, 151, 152, 158, 159, 191,
195, 202, 203
FREM1 40, 41, 146, 148, 149, 151, 152
FREM2 146, 148, 149, 150, 151, 152
FRRS1L 128, 136, 140, 142
FSCN2 22, 30, 34
FSHB 222, 223
FSHR 224
FTL 128, 129
FTSJ1 68, 70
FUBP1 232, 234
G6PC3 93
GAA 104, 111, 112, 117, 118
GABBR2 136, 140, 142
GABRA1 136, 137, 140, 141, 143
GABRB1 136, 140, 142
GABRB3 136, 137, 140, 142
GABRD 136, 138, 139, 143
GABRG2 136, 137, 138, 139
GAL 136, 139
GALNS 186, 187
GALT 211
GAN 131, 132
GARS 104, 106, 107, 131, 132
GAS8 191, 196, 204
GATA1 93
GATA2 93, 216, 217, 218
GATA3 146, 148, 149, 150, 152
GATA4 85, 87, 88
GATA5 27, 34, 35, 36, 85, 87, 88
GATA6 85, 87, 88
GBA2 121, 123, 125
GCDH 58, 59, 211
GCK 185, 186
GDAP1 131, 132, 133
GDF1 85, 86, 191, 192, 196, 198
GDF2 101
GDF9 224
GDI1 68, 70
GDNF 146, 148, 150
GFAP 58, 59
GFI1 93
GIPC3 167, 169, 173
GJA1 85, 87
GJB1 121, 127, 131, 132
GJB2 167, 168, 169, 170, 173
GJB3 167, 168, 173
GJB6 167, 168, 169, 173
GK 68, 69
GLA 146, 155, 156
GLB1 186, 187
GLI3 40, 41, 58, 59, 60
GLIS2 146, 153, 154, 191, 194, 201
GLRA1 129, 130
GLRB 121, 129, 130
GLUL 136
GM2A 128
GMPPB 104, 108, 109, 110, 111, 112
GNAO1 128, 136, 140, 141
GNAQ 68, 229, 230, 237
GNAS 216, 217, 218, 228, 229, 230, 237
GNRH1 222, 223
GNRHR 222, 223
GOSR2 121, 125, 127, 136, 143
GPC3 56, 57, 58, 60, 68, 71, 85, 89, 90
GPD1L 72, 76
GPHN 136, 140, 142
GPIHBP1 180, 181, 182
GPSM2 167, 168, 170, 173, 174
GREM1 146, 148, 150, 151, 152
GRHL2 167, 168, 173
GRHPR 146, 159, 184
GRIA3 58, 59, 68, 70
GRID2 121, 125, 126
GRIN2A 136, 139
GRIN2B 48, 49, 136, 140, 141
GRIN2D 136, 140, 142
GRIP1 146, 148, 150
GRM1 121, 125, 126
GRXCR1 167, 169, 173
GRXCR2 167, 171, 173
GUCA1B 22, 30, 34
GUF1 136, 140, 142
GUSB 186, 187
H3F3A 232, 234, 237
HADHA 104, 117, 118, 211
HADHB 104, 117, 118
HAMP 182, 183
HARS 25, 30, 34, 167, 171, 174, 175, 176
HAX1 93
HCCS 68, 69
HCFC1 68, 70
HCN1 136, 140, 141
HCN4 72, 76, 83, 84
HDAC4 136
HDAC8 54, 68, 69
HEPACAM 58, 59
HFE 182, 183
HFE2 182, 183
HGF 167, 169, 173
HGSNAT 186, 187
HIST1H3B 232, 234
HIST1H3C 232, 234
HJV 183
HLA 1, 3, 8, 239, 240
HMBS 187
263
HNF1A 185, 186
HNF1B 146, 148, 149, 150, 151, 152, 158, 159,185,
186, 191, 196, 202, 203
HNF4A 185, 186
HNRNPDL 104, 111, 112
HOGA1 146, 159, 184
HOMER2 167, 168, 173
HOXD10 131, 132
HPRT1 48, 49, 68, 69
HPSE2 146, 148, 149, 152
HRAS 58, 59, 85, 88, 162, 163, 164, 165, 228, 229, 232, 234
HS6ST1 222, 223
HSPB1 131, 132
HSPB3 131, 132
HSPB8 104, 106, 107, 131, 132
HSPG2 104, 116
HUWE1 58, 60, 66, 68, 71
HYAL1 186, 187
HYDIN 191, 195, 204
HYLS1 191, 196, 199
IDH1 216, 217, 218, 220, 231, 232, 234, 237, 238
IDH2 216, 217, 218, 220, 232, 234, 238
IDH3B 22, 30, 34
IDS 66, 68, 71, 186, 187
IDUA 186, 187
IFITM5 43
IFT27 19, 20, 30, 34, 191, 192, 197
IFT43 38, 39, 40, 191, 193, 198
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IFT74 19, 20, 191, 196, 197
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IFT172 19, 20, 22, 30, 34, 38, 39, 146, 153, 154, 191,
192, 193, 194, 197, 198, 201
IGHM 91, 92
IGHMBP2 104, 106, 107, 131, 132
IGLL1 91, 92
IKBKAP 131, 132
IKBKG 68, 69
IKZF1 95, 96, 216, 217, 218
IL11RA 40, 41
IL17RD 222, 223
IL1RAPL1 68, 70
IL1RN 72
IL2RG 94, 95, 97
IL36RN 72
IL7R 95, 96
ILDR1 167, 169, 173
ILK 72, 78, 79
IMPAD1 40
IMPDH1 21, 30, 34
IMPG2 22, 30, 34
INF2 146, 155, 156
INHA 224
INPP5E 121, 125, 127, 191, 193, 199
INS 74, 157, 185, 186, 201, 210, 244
INVS 23, 30, 34, 146, 153, 154, 191, 194, 196, 201, 204
IQCB1 23, 30, 34, 146, 153, 154, 191, 194, 196, 201, 204
IQSEC2 63, 64, 68, 70, 136
IRX5 40, 41
ISPD 104, 108, 109, 110, 111, 112
ITGA3 146, 148, 149, 155, 156
264
ITGA7 104, 108, 109, 110
ITGA8 146, 148, 149, 151, 152
ITGB4 146, 155, 156
ITK 95, 96
ITPA 136, 140, 142
ITPR1 121, 123, 124
IVD 211
JAG1 85, 89
JAGN1 93
JAK2 219, 220
JAK3 94, 95, 96
JPH2 72, 78, 79, 80, 81
JUP 72, 74, 75
KANK1 146, 155, 156
KANK2 146, 155, 156
KANK4 146, 155, 156
KANSL1 66
KARS 131, 132, 167, 171, 173
KBTBD13 104, 113, 114
KCNA1 121, 122, 123, 124, 128, 129, 136, 139
KCNA2 63, 64, 136, 140, 142
KCNA5 101
KCNB1 136, 140, 141
KCNC1 136, 143
KCNC3 121, 123, 124
KCND3 72, 76, 121, 123, 124
KCNE1 72, 81, 82, 83, 167, 170, 173, 174
KCNE2 72, 81, 82, 83
KCNE3 72, 76, 82, 83
KCNE5 72, 76
KCNH2 72, 73, 76, 81, 82, 83
KCNH5 136
KCNJ2 72, 77, 82, 83, 104, 116
KCNJ5 72, 82, 83
KCNJ8 72, 76
KCNJ10 167, 169, 170, 174
KCNJ11 185, 186
KCNJ18 105, 116
KCNK3 100, 101
KCNMA1 136, 143
KCNQ1 72, 73, 81, 82, 83, 167, 170, 173, 174
KCNQ2 63, 64, 136, 137, 138, 140, 141
KCNQ3 136, 137
KCNQ4 167, 168, 173
KCNT1 136, 139, 140, 141
KCTD7 136, 143
KDM5C 48, 50, 66, 68, 70
KDM6A 57, 68, 69, 85, 89
KIAA0196 58, 60, 68
KIAA0556 191, 196, 199
KIAA0586 38, 39, 121, 125, 126, 127, 191, 193, 198,199
KIAA2022 68, 70
KIF14 191, 194, 200
KIF1B 131, 132
KIF1C 121, 123, 125, 126
KIF7 58, 59, 121, 125, 126, 127, 191, 193, 199
KISS1 222, 223
KISS1R 222, 223
KIT 13, 216, 217, 218, 219, 220, 227, 229, 230, 237,238
KIZ 22, 30, 34
KLF11 185, 186
KLHL7 22, 30, 34
KLHL40 104, 113, 114
KLHL41 104, 113, 114
KMT2D 57, 85, 89
KPTN 58, 59, 64
KRAS 40, 41, 58, 59, 60, 85, 88, 161, 162, 163, 165, 166,
216, 217, 218, 219, 227, 228, 229, 230, 232, 234,
237, 238
L1CAM 48, 49, 68, 69
LAMA2 104, 109, 110, 117, 118
LAMA4 72, 78, 79
LAMB2 146, 155, 156
LAMP2 68, 69, 72, 78, 79
LAMTOR2 93
LARGE 104, 108, 109, 110
LAS1L 68, 71
LCAT 180, 181, 182
LCK 95, 96
LDB3 72, 78, 79, 80, 81, 83, 84, 104, 115
LDHA 104, 117, 118
LDLR 179, 180, 182
LDLRAP1 179, 180, 182
LEFTY2 85, 86, 191, 192, 198
LGI1 136, 139
LHB 222, 223
LHCGR 224
LHFPL5 167, 170, 173
LIG4 95, 96
LIMS2 104, 111, 112
LIPC 180, 181, 182
LITAF 131, 132
LMNA 72, 73, 75, 77, 78, 79, 104, 111, 112, 131, 132
LMNB2 136, 143
LMOD3 104, 113, 114
LMX1B 146, 155, 156
LOH 157, 202
LOX 34, 35, 36
LOXHD1 167, 170, 173
LPIN1 104, 117, 118
LPIN2 72
LPL 180, 181, 182
LRIG2 146, 148, 149, 152
LRRC6 191, 195, 204
LRRC8A 91, 92
LRSAM1 131, 132
LRTOMT 167, 170, 173
LTBP4 27, 29
LYST 93
LZTFL1 19, 20, 30, 34, 191, 192, 197
LZTR1 58, 60, 66, 85, 161, 162, 166
MAGT1 95
MAK 22, 30, 34
MAOA 68, 69
MAP2K1 58, 59, 85, 88, 161, 162, 163, 166
MAP2K2 58, 59, 85, 88, 161, 162, 163, 166
MAPKBP1 153, 154, 191, 196, 201
MARS2 121, 123, 125, 126
MARVELD2 167, 169, 173
MAT2A 34, 35, 36
MAX 30, 34, 72, 104, 210, 236, 245
MBD5 48, 49, 66, 136
MBTPS2 68, 69
MCIDAS 191, 195, 204
MCPH1 61, 62
MECP2 48, 50, 63, 64, 68, 71, 136, 140, 142
MED12 33, 48, 49, 58, 59, 68, 69, 85, 89, 90
MED13L 85, 87
MED25 131, 132
MEDF12 33
MEF2C 48, 49, 63, 64, 136
MEFV 72
MEGF8 40
MEN1 209
MERTK 22, 30, 34
MET 167, 168, 173, 230, 232, 234, 237
MFAP5 34, 35, 36
MFN2 131, 133
MFSD2A 61, 62
MGAT2 51, 52, 53, 177, 178, 179
MGME1 104, 117, 118
MGMT 232, 234
MGP 85, 89
MID1 48, 50, 66, 68, 71
MIR182 171
MIR183 171
MKKS 19, 20, 30, 34, 191, 192, 197
MKS1 19, 20, 30, 34, 191, 192, 193, 197, 199, 200
MLC1 58, 59
MLH1 206, 207
MMP21 85, 86
MOGS 51, 52, 53, 177, 178, 179
MPDU1 51, 52, 177, 178
MPI 51, 52, 177, 178
MPL 220
MPV17 104, 117, 118
MPZ 131, 133
MRE11A 121, 125, 127
MSH2 206, 207
MSH6 206, 207
MSRB3 167, 170, 173
MSX2 40, 41
MT-ATP6 172
MT-ATP8 172
MT-CO2 172
MT-CO3 172
MT-COI 172
MT-CYB 172
MT-L2 172
MT-ND1 172
MT-ND2 172
MT-ND3 172
MT-ND4 172
MT-ND4L 172
MT-ND5 172
MT-ND6 172
MT-RNR1 172, 174
MT-RNR2 172
MT-TA 172
MT-TD 172
MT-TE 172
MT-TF 172
MT-TG 172
MT-TH 172
MT-TI 172
MT-TK 102, 172
MT-TL1 172
MT-TM 172
MT-TN 172
MT-TP 172
MT-TQ 172
265
MT-TR 172
MT-TS1 172, 174
MT-TS2 172
MT-TT 172
MT-TV 172
MT-TW 172
MT-TY 172
MTM1 104, 113, 114
MTMR14 104, 113, 114
MTMR2 131, 133
MTOR 58, 60, 68
MTPAP 121, 123, 125, 126
MTTP 180, 181, 182
MUC1 146, 148, 151, 158, 159, 191, 194, 202, 203
MUTYH 207, 208
MVK 72
MYBPC3 72, 78, 79, 80, 81, 83, 84
MYD88 220, 221
MYF6 104, 113, 114
MYH3 40
MYH6 72, 78, 79, 80, 81, 85, 87, 88
MYH7 72, 78, 79, 80, 81, 83, 84, 104, 113, 114
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MYH11 34, 35, 36, 85, 89, 90
MYH14 167, 168, 173
MYL2 72, 78, 79, 80, 81
MYL3 72, 78, 79, 80, 81
MYLK 34, 35, 36
MYLK2 72, 78, 79, 80, 81
MYO1E 146, 155, 156
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175, 176
MYO15A 167, 169, 173
MYOT 104, 111, 112, 115
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MYPN 72, 78, 79, 80, 81
NAA10 66, 68, 71
NAGLU 186, 187
NAGS 183, 184
NARS2 167, 170, 173
NBN 205, 206
NDP 66, 68, 71
NDRG1 131, 133
NDUFA1 58, 60, 66, 68, 71
NEB 104, 113, 114
NEBL 72, 78, 79
NECAP1 136, 140, 141
NEFL 131, 133
NEIL1 146, 155, 156
NEK1 38, 39, 191, 193, 198
NEK2 22, 30, 34
NEK8 146, 153, 154, 191, 194, 201
NEUROD1 185, 186
NEXN 72, 78, 79, 80, 81
NF1 85, 161, 162, 165, 166, 210, 232, 234, 236
NF2 232, 234
NFIX 56, 57, 58, 59, 60
NGF 131, 133
NGLY1 51, 52, 177, 178
NHEJ1 95, 97
NHLRC1 136, 143
NHS 48, 50, 66, 68, 71
266
NIPA2 136, 137
NIPBL 48, 49, 54, 85, 89
NKX2-1 99, 100, 128, 129
NKX2-5 85, 87, 88
NKX2-6 85, 87
NLGN3 48, 49, 68, 69
NLGN4X 48, 49, 68, 69
NLRC4 72
NLRP3 72
NLRP12 72
NME8 191, 195, 204
NOBOX 224
NOD2 72
NODAL 85, 86, 191, 192, 198
NONO 58, 60, 68, 70
NOTCH1 27, 34, 35, 36, 85, 89, 220
NOTCH2 85, 89
NOTCH3 101
NPC1 121, 127, 128
NPC2 121, 125, 126, 127, 128
NPHP1 19, 20, 23, 30, 34, 121, 125, 127, 146, 153,
154, 191, 192, 194, 196, 197, 199, 200, 201, 204
NPHP3 23, 30, 34, 146, 153, 154, 191, 193, 194, 196,
200, 201, 204
NPHP4 23, 30, 34, 85, 86, 146, 153, 154, 191, 192,
194, 196, 198, 201, 204
NPHS1 146, 155, 156
NPHS2 146, 155, 156
NPM1 216, 217, 218
NPRL2 136, 139
NPRL3 136, 139
NR2E3 22, 30, 34
NR2F2 85, 87
NR5A1 224
NRAS 58, 60, 66, 85, 88, 161, 162, 165, 166, 216, 217,
218, 219, 227, 228, 229, 230, 232, 234, 237, 238
NRL 22, 30, 34
NRXN1 48, 50, 66
NS3 242
NSD1 48, 50, 56, 57, 58, 60, 68, 85, 89, 90
NSDHL 68, 69
NSMF 222, 223
NTNG1 63, 64
NTRK1 131, 133
OCRL 68, 69
OFD1 22, 30, 34, 56, 57, 58, 60, 68, 71, 121, 127, 146,
158, 159, 191, 193, 194, 195, 199, 201, 202, 203, 204
OPA1 121, 125, 126, 127, 128
OPHN1 48, 49, 68, 70
ORAI1 95
OSBPL2 167, 170, 173
OTC 66, 68, 71, 183, 184
OTOA 167, 169, 173
OTOF 167, 169, 173
OTOG 167, 170, 173
OTOGL 167, 170, 173
P2RX2 167, 170, 173
P3H1 43
P4HB 40
PAH 5, 100, 101, 211
PAK3 68, 70
PALP2 205
PAX2 146, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155,
156, 158, 159, 191, 194, 195, 201, 202, 203
PAX4 185, 186
PAX8 146, 148, 150
PCDH15 24, 25, 30, 34, 167, 169, 171, 173, 174,
175, 176
PCDH19 48, 49, 68, 69, 136, 140, 141
PCNT 61, 62
PCSK9 179, 180, 181, 182
PDE6A 22, 30, 34
PDE6B 22, 30, 34
PDE6D 121, 125, 126, 127, 191, 193, 199
PDE6G 22, 30, 34
PDE10A 128
PDGFRa 227, 237, 238
PDHA1 68, 71
PDSS2 146, 155, 156
PDX1 185, 186
PDYN 121, 123, 124
PDZD7 24, 25, 30, 34, 167, 171, 174, 175, 176
PEX2 121, 127
PEX10 121, 127
PFKM 104, 117, 118
PGAM2 104, 117
PGAP1 55, 56, 64
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PGK1 68, 69
PGM1 51, 52, 177, 178
PHC1 61, 62
PHF6 48, 49, 68, 69, 216, 217, 218, 219, 220
PHF8 66, 68, 71
PHKA1 104, 117
PHKB 104, 117
PHYKPL 29, 31
PIGA 55, 56, 58, 60, 66, 68, 71, 136, 140, 141
PIGG 55, 56
PIGL 55, 56
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PIGT 55, 56, 58, 60, 66
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PIGY 55, 56
PIK3AP1 136
PIK3CA 227, 228, 232, 234, 237, 238
PIK3R1 91, 92, 232, 234
PIK3R2 58, 59
PIK3R5 121, 122, 125
PITX2 85, 89
PKD1 146, 157, 158, 159, 190, 191, 192, 202, 203
PKD1L1 85, 86
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PKP2 72, 74, 75
PLA2G6 121, 127, 128
PLCB1 136, 140, 141
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PLCG2 220
PLEC 104, 111, 112, 115
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PLN 72, 78, 79, 80, 81
PLOD1 29, 30, 34, 36, 37
PLOD2 43
PLOD3 29, 31
PLP1 63, 64, 66, 68, 71
PMM2 51, 52, 177, 178
PMP22 131, 133
PMS2 206, 207
PNKP 48, 50, 66, 121, 122, 125, 136, 140, 141
PNP 95, 96
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POC1B 121, 125, 127, 191, 193, 199
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POMGNT1 104, 108, 109, 110, 111, 112
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POMK 104, 108, 109, 110, 111, 112
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POR 40, 41
PORCN 68, 69
POU3F4 167, 171, 173
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PPIB 43
PPOX 187
PPP1CB 58, 85, 88, 161, 162, 166
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PQBP1 48, 50, 68, 71
PRCD 22, 30, 34
PRDM5 29, 31
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PRICKLE1 136, 143
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PRKAG2 72, 78, 79, 80, 81
PRKCG 121, 123, 124
PRKDC 95, 96
PRKG1 34, 35, 36
PRNP 121, 128, 129
PROK2 222, 223
PROKR2 222, 223
PROM1 22, 30, 34
PRPF3 21, 30, 34
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PRPH2 21, 30, 34
PRPS1 68, 69, 131, 133, 167, 171, 173
PRRT2 136, 137, 138
PRSS1 160
PRX 131, 133
PSEN1 120
PSEN2 120
PSMB8 72
PSTPIP1 72
PTCH1 58, 59, 232, 234, 235, 236
PTCH2 58, 59
PTCHD1 48, 49, 68, 69
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PTPN11 48, 50, 58, 60, 66, 85, 88, 161, 162, 164,
165, 166, 216, 217, 218, 232, 234
PTPRC 95, 96
PTPRO 146, 155, 156
PTPRQ 167, 170, 173
PYCR1 27, 29
PYGM 104, 117, 118
267
RAB23 40
RAB27A 93
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RAB7A 131, 133
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RAD51C 205, 206
RAD51D 205, 206
RAF1 58, 60, 66, †72, 78, 79, 85, 88, 161, 162, 164, 165, 166
RAG1 94, 95, 96
RAG2 94, 95, 96, 97
RAI1 48, 50, 66, 68
RANBP2 136
RANGAP1 136, 140, 142
RANGRF 72, 76
RASA2 58, 60, 66, 85, 88, 161, 162, 165, 166
RASA3 60
RB1 232, 234
RBM10 68, 71, 85, 89, 90
RBM20 72, 78, 79
RBP3 22, 30, 34
RBPJ 85, 89
RDX 167, 169, 173
RECQL4 40
REEP1 104, 106, 107, 131, 133
RELN 136, 139
REN 146, 148, 149, 151, 153
RET 146, 148, 149, 150, 151, 152, 209, 210, 228, 229,
230, 236, 238
RFT1 51, 52, 177, 178
RFX5 95, 96
RFXANK 95, 96
RFXAP 95, 96
RGR 22, 30, 34
RHO 21, 30, 34
RHOH 95, 97
RIT1 58, 60, 66, 85, 88, 161, 162, 165, 166
RMRP 95, 96
RNF135 58, 59
RNF216 128
ROBO2 146, 148, 151, 152, 158, 159, 191, 193, 202, 203
ROGDI 136
ROM1 21, 30, 34
ROR2 58, 60, 64, 65, 68
ROS1 230, 238
RP1 21, 30, 34
RP2 21, 30, 34
RP9 21, 30, 34
RPE65 22, 30, 34
RPGR 21, 30, 34, 191, 196, 204
RPGRIP1 191, 196
RPGRIP1L 121, 125, 127, 146, 153, 154, 191, 193, 194,
199, 200, 201
RPS6KA3 68, 69, 70
RRAS 58, 60, †66, 85, 161, 162, 166
RRM2B 104, 117, 118
RSPH1 191, 195, 204
RSPH3 191, 195, 204
RSPH4A 191, 195, 204
RSPH9 191, 195, 204
RUNX1 216, 217, 218, 219, 220
RYR1 77, 104, 113, 114, 185
RYR2 72, 77
RYR3 136, 140, 142
268
S1PR2 167, 170, 173
SACS 121, 123, 125, 126, 127, 128
SAG 22, 30, 34
SALL1 85, 89, 90, 146, 148, 149, 151, 152
SALL4 85, 89, 90
SANS 176
SASS6 61, 62
SBDS 93
SBF2 131, 133
SCARB2 136, 143, 146, 155, 156
SCARF2 40, 41
SCN1A 48, 49, 136, 137, 138, 139, 140, 141
SCN2A 63, 64, 121, 122, 123, 124, 136, 137, 140, 141
SCN4A 104, 105, 116
SCN5A 72, 73, 75, 76, 78, 79, 81, 82, 83
SCN8A 63, 64, 136, 137, 140, 141
SCN9A 131, 133, 136, 138, 139
SCN10A 72, 75, 76
SCN1B 72, 76, 136, 138, 139
SCN2B 72, 76
SCN3B 72, 76
SCN4B 72, 82, 83
SDCCAG8 19, 20, 23, 30, 34, 146, 153, 154, 191, 192,
194, 196, 197, 201, 204
SDHA 210, 236
SDHAF2 210, 236
SDHB 210, 236
SDHC 210, 236
SDHD 210, 236
SEC24D 40
SEMA3A 222, 223
SEMA3E 85, 89
SEMA4A 22, 30, 34
SEPN1 104, 108, 109, 110, 113, 114
SEPT9 131
SERPINB6 167, 170, 173
SERPINF1 43
SERPINH1 43
SETBP1 64, 66, 219
SETD2 58, 59, 232, 234
SETX 121, 122, 125, 126, 128
SF3B1 216, 217, 218, 219, 220
SFTPB 99, 100
SFTPC 99, 100
SGCA 104, 111, 112
SGCB 104, 111, 112
SGCD 72, 78, 79, 104, 111, 112
SGCG 104, 111, 112
SGSH 186, 187
SH3TC2 131, 133
SHANK2 48, 49
SHANK3 48, 50, 58, 60, 63, 64, 66
SHOC2 58, 60, 66, 85, 161, 162, 165, 166
SKI 33, 36, 37, 40, 41
SIK1 136, 140, 142
SIL1 121, 125, 126, 127, 128
SIX1 146, 148, 149, 167, 168, 173
SIX2 146, 148, 150, 151, 152, 158, 159, 191, 195, 202, 203
SIX5 146, 148, 149, 167, 168, 174
SLC1A2 136, 140, 142
SLC1A3 121, 122, 123, 124
SLC2A1 136, 137, 138
SLC2A10 29, 31, 34, 36, 37
SLC4A1 45
SLC5A7 104, 106, 107
SLC6A1 136, 143
SLC6A5 129, 130
SLC6A8 68, 69
SLC7A14 22, 30, 34
SLC9A6 48, 50, 66, 68, 70
SLC12A5 136, 140, 142
SLC12A6 131, 133
SLC13A5 136, 140, 141
SLC16A2 68, 69
SLC17A8 167, 168, 173
SLC25A12 136, 140, 142
SLC25A13 183, 184
SLC25A15 183, 184
SLC25A20 104, 117, 211
SLC25A22 136, 140, 141
SLC25A4 104, 117, 118
SLC26A4 167, 169, 170, 173, 174
SLC26A5 167, 170, 173
SLC35A1 51, 52, 53, 177, 178, 179
SLC35A2 51, 52, 53, 136, 140, 141, 177, 178, 179
SLC35C1 51, 52, 53, 177, 178, 179
SLC37A4 93
SLC39A13 29, 30
SLC39A8 51, 52, 53, 177, 178, 179
SLC40A1 182, 183
SLC41A1 146, 153, 154, 191, 194, 201
SLITRK6 167, 170, 173
SLMAP 72, 76
SMAD1 101
SMAD2 34, 35, 36
SMAD3 32, 34, 36, 37
SMAD4 36, 101, 208, 228
SMAD6 27, 34, 36, 85, 87
SMAD9 100, 101
SMARCA4 53, 54
SMARCAL1 146, 155, 156
SMARCB1 48, 49, 53, 54
SMARCE1 53, 54
SMC1A 48, 49, 54, 68, 69, 216, 217, 218
SMC3 48, 49, 54, 216, 217, 218
SMO 232, 234, 235, 236
SMPX 167, 171, 173
SMS 68, 70
SNRNP200 22, 30, 34 SNTA1 72, 82, 83
SNX14 68, 121, 125, 126
SOHLH1 224
SOHLH2 224
SOS1 58, 60, 66, 85, 88, 161, 162, 165, 166
SOS2 58, 60, 66, 85, 88, 161, 162, 166
SOX10 131, 133, 222, 223
SOX11 53, 54, 64
SOX17 146, 148, 151, 152
SP7 43
SPAG1 191, 195, 204
SPECC1L 40, 41
SPEG 104, 113, 114
SPG7 121, 123, 125, 126
SPINK1 160
SPRED1 85, 162
SPRY4 222, 223
SPTA1 45
SPTAN1 136, 140, 141
SPTB 45
SPTBN2 121, 123, 124, 125, 126
SPTLC1 131, 133
SPTLC2 131, 133
SPZTB 45
SRD5A3 51, 52, 177, 178
SRPX2 136
SRSF2 216, 217, 218, 219, 220
SSR4 51, 52, 53, 177, 178, 179
ST3GAL3 64, 136, 140, 141
STAG2 216, 217, 218
STAG3 224
STAT3 40, 41, 221
STAT5B 95, 96
STIL 61, 62
STIM1 95, 96
STK11 208, 230
STK4 95, 96
STRC 167, 169, 173
STT3A 51, 52, 53, 177, 178, 179
STT3B 51, 52, 177, 178
STUB1 121, 125, 126
STX1B 136, 138, 139
STXBP1 63, 64, 136, 140, 141
SUCLA2 104, 117, 118
SUCLG1 104, 117, 118
SUFU 58, 59
SYN1 68, 69, 136
SYNE1 104, 111, 112, 121, 125, 126, 128
SYNE2 104, 111, 112
SYNE4 167, 168, 173
SYNGAP1 136, 140, 141
SYP 68, 70
SYT14 121, 125, 126
SZT2 136, 140, 141
TAB2 85, 87
TAC3 222, 223
TACR3 222, 223
TAF1 68, 70
TAP1 95, 96
TAP2 95, 96
TAPBP 95, 96
TAZ 72, 78, 79, 83, 84, 93
TBC1D24 136, 140, 141, 143, 167, 170, 173
TBC1D7 58, 59
TBP 121, 128, 129
TBX1 85, 87, 88
TBX3 85, 89, 90
TBX4 100, 101
TBX5 85, 89
TBX20 85, 87, 88
TCAP 72, 78, 79, 80, 81, 104, 111, 112
TCF4 48, 50, 63, 64, 66
TCF12 40, 41
TCTN1 121, 125, 126, 127, 191, 196, 199
TCTN2 121, 125, 126, 127, 191, 193, 199, 200
TCTN3 38, 39, 121, 125, 126, 127, 191, 193, 194, 198,
199, 200, 201
TDP1 121, 125, 126, 131, 133
TECRL 82, 83
TECTA 167, 168, 169, 173
TERT 232, 234, 235
TET2 216, 217, 218, 219, 220
TFAP2B 85, 89
TFG 104, 106, 107
TFR2 183
269
TGFB2 32, 34, 36, 37
TGFB3 32, 34, 36, 37, 72, 74, 75
TGFBR1 32, 33, 34, 35, 36, 37, 40, 41, 85, 89, 90
TGFBR2 32, 33, 34, 35, 36, 37, 40, 41, 85, 89, 90
TGM6 121, 123, 124
THOC2 68, 70
TIMM8A 66, 68, 71
TJP2 167, 169, 173
TK2 104, 117, 118
TLL1 85, 87
TMC1 167, 168, 169, 173
TMCO1 58, 59
TMEM5 104, 108, 109, 110
TMEM38B 43
TMEM43 72, 74, 75, 104, 111, 112
TMEM67 19, 20, 30, 34, 121, 125, 127, 146, 153, 154,
191, 192, 193, 194, 197, 199, 200, 201
TMEM132E 167, 170, 173
TMEM138 121, 125, 126, 127, 191, 194, 199, 200
TMEM165 51, 52, 53, 177, 178, 179
TMEM173 72
TMEM199 51, 52, 53, 177, 178, 179
TMEM216 121, 125, 127, 146, 153, 154, 191, 193, 194,
199, 200, 201
TMEM231 121, 125, 126, 127, 191, 194, 199, 200, 201
TMEM237 121, 125, 126, 127, 146, 153, 154, 191, 194,
199, 200, 201
TMEM240 121, 123, 124
TMIE 167, 169, 173
TMPRSS3 167, 169, 173
TNC 167, 170, 173
TNFRSF1A 72
TNK2 136
TNNC1 72, 78, 79, 80, 81
TNNI3 72, 78, 79, 80, 81
TNNT1 104, 113, 114
TNNT2 72, 78, 79, 80, 81, 83, 84
TNPO3 104, 111, 112
TNXB 29, 30
TOPORS 22, 30, 34
TP53 205, 206, 216, 217, 218, 220, 221, 228, 230, 231,
232, 234, 235, 236, 237
TPM1 72, 78, 79, 80, 81, 83, 84
TPM2 104, 113, 114
TPM3 104, 113, 114
TPRN 167, 170, 173
TRAC 95
TRAF3IP1 23, 25, 191, 196, 204
TRAP1 146, 148, 149, 151, 152
TRAPPC11 104, 111, 112
TRIM32 19, 20, 30, 34, 104, 111, 112, 191, 192, 197
TRIOBP 167, 169, 173
TRPC3 121, 123, 124
TRPC6 146, 155, 156
TRPM4 72, 76
TRPV4 104, 106, 107, 131, 133
TSC1 48, 50, 68, 215
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TSPAN7 68, 70
TSPEAR 167, 170, 173
TTBK2 121, 123, 124
TTC8 19, 20, 22, 30, 34, 191, 192, 197
TTC21B 38, 39, 121, 125, 127, 146, 153, 154, 191, 193,
194, 198, 199, 200, 201
TTC25 191, 196, 204
270
TTN 72, 73, 78, 79, 104, 111, 112, 113, 114
TUBA1A 67
TUBA8 67
TUBB 67
TUBB2A 67
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TUBG1 67
TULP1 21, 30, 34
TUSC3 51, 52, 53, 64, 177, 178, 179
TWIST1 39, 40, 41
TYMP 104, 117, 118
U2AF1 216, 217, 218, 219
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UMOD 146, 148, 152, 158, 159, 191, 196, 202, 203
UNC119 95, 96
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194, 196, 198, 201, 204
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WFS1 167, 168, 171, 173, 174
WHRN 30, 167, 170, 171, 173, 174, 175, 176
WNK1 131, 133
WNT1 43
WNT4 146, 148, 151, 152
WNT5A 58, 60, 64, 65, 68
WT1 146, 148, 149, 151, 152, 155, 156, 216, 217, 218
WWOX 121, 125, 126, 136, 140, 141
XK 128, 129
XPNPEP3 146, 153, 154, 191, 194, 201
XPO1 220
YARS 131, 133
ZAP70 95, 96
ZDHHC9 33, 58, 60, 66, 68, 71
ZDHHC15 68, 70
ZEB2 48, 50, 63, 64, 66, 85, 89, 90
ZFPM2 85, 87
ZIC3 85, 86, 146, 148, 149, 150, 191, 192, 198
ZMYND10 191, 195, 204
ZNF81 68, 70
ZNF335 61, 62 ZNF408 22, 30, 34
ZNF423 121, 125, 126, 127, 146, 153, 154, 191, 194, 199, 201
ZNF469 29, 31 ZNF513 22, 30, 34 ZNF711 68, 70
ZRSR2 216, 217, 218, 219
271
272