6 zusammenfassung - Ruhr

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Zusammenfassung
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6 ZUSAMMENFASSUNG
Die
erbliche
Darmkrebserkrankung
HNPCC
(Hereditary
Non-Polyposis
Colorectal Cancer) bildet mit 2-3% aller kolorektalen Karzinome die größte
Entität der erblichen Darmkrebserkrankungen. Sie wird meist durch Mutationen
in den Genen MSH2 und MLH1 verursacht. Seltener findet man eine Mutation
im MSH6-Gen, das hier bei Patienten mit HNPCC-Syndrom untersucht werden
sollte. Für MSH6-Mutationsträger wird in der Literatur ein ~10 Jahre höheres
Erkrankungsalter
und
geringere
Penetranz
angegeben.
Für
diese
Mutationsträger gilt jedoch andererseits dasselbe Früherkennungs- und
Vorsorgeschema wie für Patienten mit Mutationen in anderen HNPCCauslösenden Genen. In dieser Arbeit wurde nach Vorauswahl durch klinische
Diagnosekriterien, Mikrosatellitenanalyse und immunhistochemische Tests im
Tumormaterial bei 11 Patienten die MSH6-Keimbahnanalyse durchgeführt. Die
exonischen und flankierenden intronischen Abschnitte des Gens wurden sowohl
mit denaturing high performance liquid chromatography (DHPLC) untersucht
wie
auch
sequenziert.
Die
DHPLC-Technologie
WAVE™
wurde
zur
zuverlässigen und vergleichsweise kostengünstigen Voruntersuchung der
Proben
etabliert.
Im
Patientenkollektiv
fanden
sich
bei
der
Keimbahnmutationsanalyse alle bekannten häufigen Polymorphismen. Bei vier
der elf Indexpersonen waren die für HNPCC pathogenetisch relevanten
Mutationen nachweisbar. Die Mutationen betrafen Exon 4 (1X) und 5 (3X).
Patienten mit MSH6-Mutation sowie deren Familienangehörige wiesen den
typischen HNPCC-Phänotyp auf. Insbesondere zeigten einzelne Personen
frühe Tumorentwicklung und metachrone Tumorentstehung. Damit ist neben
den MLH1- und MSH2-Mutationsträgern auch bei Patienten mit MSH6-Mutation
mit schwereren Krankheitsverläufen zu rechnen. Die von der Deutsche
Gesellschaft
für
Verdauungs-
und
Stoffwechselkrankheiten
(DGVS)
veröffentlichten Leitlinien zur Früherkennung bei HNPCC-Familien sollte folglich
für Patienten und Angehörige mit Mutation im MSH6-Gen keinesfalls gelockert
werden.
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