6 zusammenfassung - Ruhr
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Zusammenfassung 66 6 ZUSAMMENFASSUNG Die erbliche Darmkrebserkrankung HNPCC (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer) bildet mit 2-3% aller kolorektalen Karzinome die größte Entität der erblichen Darmkrebserkrankungen. Sie wird meist durch Mutationen in den Genen MSH2 und MLH1 verursacht. Seltener findet man eine Mutation im MSH6-Gen, das hier bei Patienten mit HNPCC-Syndrom untersucht werden sollte. Für MSH6-Mutationsträger wird in der Literatur ein ~10 Jahre höheres Erkrankungsalter und geringere Penetranz angegeben. Für diese Mutationsträger gilt jedoch andererseits dasselbe Früherkennungs- und Vorsorgeschema wie für Patienten mit Mutationen in anderen HNPCCauslösenden Genen. In dieser Arbeit wurde nach Vorauswahl durch klinische Diagnosekriterien, Mikrosatellitenanalyse und immunhistochemische Tests im Tumormaterial bei 11 Patienten die MSH6-Keimbahnanalyse durchgeführt. Die exonischen und flankierenden intronischen Abschnitte des Gens wurden sowohl mit denaturing high performance liquid chromatography (DHPLC) untersucht wie auch sequenziert. Die DHPLC-Technologie WAVE™ wurde zur zuverlässigen und vergleichsweise kostengünstigen Voruntersuchung der Proben etabliert. Im Patientenkollektiv fanden sich bei der Keimbahnmutationsanalyse alle bekannten häufigen Polymorphismen. Bei vier der elf Indexpersonen waren die für HNPCC pathogenetisch relevanten Mutationen nachweisbar. Die Mutationen betrafen Exon 4 (1X) und 5 (3X). Patienten mit MSH6-Mutation sowie deren Familienangehörige wiesen den typischen HNPCC-Phänotyp auf. Insbesondere zeigten einzelne Personen frühe Tumorentwicklung und metachrone Tumorentstehung. Damit ist neben den MLH1- und MSH2-Mutationsträgern auch bei Patienten mit MSH6-Mutation mit schwereren Krankheitsverläufen zu rechnen. Die von der Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) veröffentlichten Leitlinien zur Früherkennung bei HNPCC-Familien sollte folglich für Patienten und Angehörige mit Mutation im MSH6-Gen keinesfalls gelockert werden.
