Nachweis einer Mikrosatelliteninstabilität beim kolorektalen Karzinom

Becker, Olgemöller & Kollegen
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Oktober 2012
Nachweis einer Mikrosatelliteninstabilität beim kolorektalen Karzinom
Bei familiärer adenomatöser Polyposis (FAP) und beim hereditären nichtpolypösen kolorektalen
Karzinom (Lynch-Syndrom bzw. HNPCC) ist das Risiko für eine frühe Tumormanifestation deutlich
erhöht. Das HNPCC, das für 5 bis 10% der Kolonkarzinome verantwortlich ist, wird autosomal
dominant mit einer Penetranz von bis zu 90% vererbt. Klinisch ist von Bedeutung, dass HNPCC eine
signifikant bessere Prognose als andere Kolonkarzinome aufweisen, dabei aber schlechter auf eine
Therapie mit 5-Fluoruracil ansprechen.
Bei der Diagnostik des HNPCC ergänzen sich Familienanamnese (Amsterdam-Kriterien, BethesdaKriterien), immunhistochemische und molekulargenetische Methoden. Pathophysiologisch liegen
Keimbahnmutationen in Mismatch-Reparaturgenen (MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2) zugrunde. Diese
Gene sind entscheidend für die Stabilität der DNA. Ihre Inaktivierung durch Mutationen führt zu einer
Akkumulation von Mutationen in mitotisch aktiven Geweben, die wiederum die Entstehung von
Tumoren fördert. Fehlende Reparaturproteine können immunhistochemisch am Tumorgewebe
nachgewiesen werden. Der zusätzliche molekulargenetische Nachweis steigert die Sensitivität für
Defekte. Dafür nutzt man das Phänomen der Mikrosatelliteninstabilität: Die defekten DNAReparaturmechanismen führen zur Längenänderung der DNA-Sequenz kurzer repetitiver DNAFragmente in Tumorzellen. Diese Mikrosatelliteninstabilität kann durch den Vergleich der
Fragmentlängen von Tumor- und gesundem Gewebe detektiert werden.
Eine Mikrosatelliteninstabilität kann auch sporadisch infolge einer Hypermethylierung des hMLH1Promoters auftreten; diese ist häufig mit einer BRAF-Mutation assoziiert.
Methode:
PCR mit nachfolgender Fragmentanalyse nach Gewebedissektion
Material:
formalinfixiertes Gewebe
Anforderung:
Mikrosatelliteninstabilität
Literatur:
1) Ladabaum, Ford (2012) JAMA 308 :1555-1665
2) Jung et al. (2012) Cancer Res Treat 44 :179-186
3) Laghi et al. (2004) J Natl Cancer Res 96:261-268
Für Rückfragen:
Taja Harnisch (Fachärztin für Pathologie), Durchwahl 089/450 917-464
Dr. Tobias Fleige (Molekularbiologie), Durchwahl 089/450 917-233