Orfadin, nitisinone

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Orfadin 2 mg Hartkapseln.
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Kapsel enthält 2 mg Nitisinon.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Weiße opake Kapseln mit der schwarzfarbenen Prägung „NTBC 2mg“ auf der Kapsel.
Die Kapseln enthalten ein weiß- bis weißgraufarbenes Pulver.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Behandlung von Patienten mit der bestätigten Diagnose angeborene Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) in
Kombination mit eingeschränkter Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin in der Nahrung.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
Die Nitisinonbehandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über
Erfahrungen in der Behandlung von HT-1-Patienten verfügt. Die Behandlung aller Genotypen der
Erkrankung sollten möglichst frühzeitig eingeleitet werden, um das Gesamtüberleben zu verlängern
und Komplikationen wie Leberversagen, Leberkarzinom und Nierenerkrankungen zu verhindern.
Unterstützend zur Nitisinonbehandlung ist eine an Phenylalanin und Tyrosin arme Ernährung
erforderlich; diese ist mittels Überwachung der Plasma-Aminosäuren einzuhalten (siehe unter
Abschnitt 4.4 und 4.8).
Die Nitisinondosis sollte individuell angepasst werden.
Die empfohlene Initialdosis für Kinder und Erwachsene beträgt 1 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2
verteilten oralen Dosen.
Dosiseinstellung
Während der regelmäßigen Überwachung ist eine Beobachtung des Succinylacetonspiegels im Urin,
der Leberfunktionsprüfungswerte und der Alpha-Fetoprotein-Spiegel erforderlich (siehe unter
Abschnitt 4.4). Ist ein Monat nach Einsetzen der Nitisinonbehandlung noch immer Succinylaceton im
Urin nachweisbar, sollte die Nitisinondosis auf 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2 verteilten Dosen
erhöht werden. Eine Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht/Tag kann erforderlich sein, wenn die
Auswertung aller biochemischer Parameter dies nahelegt. Diese Dosis sollte als Maximaldosis für alle
Patienten betrachtet werden.
Bei zufriedenstellendem biochemischen Ansprechen sollte die Dosis nur bei einer Zunahme des
Körpergewichts angepasst werden.
Allerdings kann es zusätzlich zu den oben genannten Tests während der Einleitung der Therapie oder
bei Eintreten einer Verschlechterung erforderlich sein, alle verfügbaren biochemischen Parameter
2
engmaschig zu überwachen (d. h. Succinylaceton-Plasmaspiegel, 5-Aminolaevulinat-(ALA)Urinspiegel und Erythrozytenporphobilinogen-(PBG)-Synthaseaktivität).
Spezielle Patientengruppen
Es liegen keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten oder Patienten mit Nierenbzw. Leberschäden vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirkung von Nitisinon bei Kindern wurde untersucht. Die Dosierungsempfehlung
in mg/kg Körpergewicht gilt für Kinder wie auch Erwachsene.
Art der Anwendung
Die Kapsel kann geöffnet und der Inhalt vor der Einnahme in einer geringen Menge Wasser oder
Diätflüssigkeit suspendiert werden.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Mit Nitisinon behandelte Mütter dürfen nicht stillen (siehe unter Abschnitt 4.6 und 5.3).
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Überwachung des Tyrosinspiegels im Plasma
Es wird empfohlen, vor Beginn der Nitisinonbehandlung eine Spaltlampen-Augenuntersuchung
durchzuführen. Patienten, die während der Nitisinonbehandlung Sehstörungen aufweisen, müssen
unverzüglich von einem Augenarzt untersucht werden. Es sollte festgestellt werden, ob der Patient
seine Diätvorschrift befolgt, und die Tyrosinplasmakonzentration muss ermittelt werden. Liegt die
Tyrosinplasmakonzentration über 500 µmol/l, muss die Tyrosin- und Phenylalaninaufnahme mit der
Ernährung noch weiter eingeschränkt werden. Es wird nicht empfohlen, die
Tyrosinplasmakonzentration durch eine Verringerung der Nitisinondosis oder ein Absetzen von
Nitisinon zu verringern, da die Stoffwechselstörung zur Verschlechterung des klinischen Zustands des
Patienten führen könnte.
Überwachung der Leberfunktion
Die Leberfunktion muss regelmäßig mittels Leberfunktionsprüfungen und Leberabbildungsverfahren
überwacht werden. Außerdem wird eine Überwachung des Alpha-Fetoprotein-Serumspiegels
empfohlen. Ein Anstieg der Alpha-Fetoprotein-Serumkonzentration könnte ein Hinweis auf eine
unangemessene Behandlung sein. Patienten mit ansteigendem Alpha-Fetoprotein oder Hinweisen auf
Leberknötchen müssen stets im Hinblick auf eine maligne Lebererkrankung untersucht werden.
Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten
Eine regelmäßige Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten wird empfohlen, da es während
der klinischen Untersuchung in einigen Fällen zu reversibler Thrombozytopenie und Leukopenie kam.
Die Überwachung der Therapie sollte alle 6 Monate erfolgen; bei Auftreten unerwünschter Ereignisse
werden kürzere Abstände empfohlen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.
Da Nitisinon in vitro durch CYP 3A4 metabolisiert wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein,
wenn Nitisinon gleichzeitig mit Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms angewendet wird.
3
Auf der Grundlage von In-vitro-Studien ist nicht zu erwarten, dass Nitisinon den durch CYP 1A2,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 vermittelten Metabolismus hemmt.
Es wurden keine formalen Studien zu Ernährungswechselwirkungen durchgeführt. Nitisinon wurde
allerdings während der Gewinnung der Wirksamkeits- und Undedenklichkeitsdaten mit Mahlzeiten
verabreicht. Daher wird empfohlen, dass bei Einleitung der Nitisinonbehandlung zusammen mit einer
Mahlzeit diese Praxis auch routinemäßig weiterzuführen.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Nitisinon bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe unter Abschnitt 5.3).
Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Nitisinon darf nicht während der
Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Es ist bisher nicht bekannt, ob Nitisinon in die Muttermilch ausgeschieden wird. In Tierstudien
wurden schädliche postnatale Effekte durch die Exposition mit Nitisinon über die Muttermilch
induziert. Daher dürfen Mütter während der Behandlung mit Nitisinon nicht stillen, da ein Risiko für
den gestillten Säugling nicht auszuschließen ist (siehe unter Abschnitt 4.3 und 5.3).
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Treten beim Patienten Nebenwirkungen mit Beeinträchtigung der Sehkraft auf, so sind die
Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen sorgfältig zu überdenken.
4.8
Nebenwirkungen
Die als zumindest möglicherweise in Zusammenhang mit der Behandlung stehend betrachteten
Nebenwirkungen sind nachstehend aufgeführt, geordnet nach Körperorganklasse und absoluter
Häufigkeit. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich
(≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit
auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Thrombozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie
Selten: Leukozytose
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Keratitis, Photophobie (Lichtscheu), Augenschmerzen
Selten: Blepharitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Dermatitis exfoliativa, erythematöser Ausschlag, Pruritus
Die Nitisinonbehandlung geht mit erhöhten Tyrosinkonzentrationen einher. Erhöhte
Tyrosinkonzentrationen wurden mit Hornhauttrübungen und Hyperkeratoseläsionen in Verbindung
gebracht. Eine eingeschränkte Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin mit der Ernährung sollte die
mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten Nebenwirkungen beschränken (siehe unter
Abschnitt 4.4).
4
4.9
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Die unbeabsichtigte Einnahme von Nitisinon
durch Personen mit normaler Ernährung (ohne Einschränkung der Aufnahme von Tyrosin und
Phenylalanin) führt zu erhöhten Tyrosinkonzentrationen. Erhöhte Tyrosinkonzentrationen sind mit
Nebenwirkungen auf Augen, Haut und das Nervensystem assoziiert. Eine Einschränkung von Tyrosin
und Phenylalanin in der Ernährung sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten
Nebenwirkungen begrenzen. Es stehen keine Informationen zur spezifischen Behandlung einer
Überdosierung zur Verfügung.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,
Verschiedene Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16A X04.
Der biochemische Defekt bei angeborener Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) ist ein Mangel an
Fumarylacetoacetathydrolyase, dem Endenzym des Tyrosinkatabolismus-Pathway. Nitisinon ist ein
kompetitiver Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase, eines Enzyms, das im
Tyrosinkatabolismus-Pathway der Fumarylacetoacetathydrolase vorausgeht. Durch die Hemmung des
normalen Tyrosinabbaustoffwechsels bei Patienten mit HT-1 verhindert Nitisinon die Ansammlung
der toxischen Zwischenprodukte Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat. Bei Patienten mit HT-1
werden diese Zwischenprodukte zu den toxischen Metaboliten Succinylaceton und
Succinylacetoacetat umgewandelt. Succinylaceton hemmt den Porphyrinsynthese-Pathway, wodurch
es zur Ansammlung von 5-Aminolaevulinat kommt.
Die Nitisinonbehandlung führt zu einem normalisierten Porphyrinstoffwechsel mit normaler
Erythrozyten-PBG-Synthaseaktivität und normalem 5-ALA-Urinspiegel, verringerter Ausscheidung
von Succinylaceton im Harn, Anstieg der Tyrosinkonzentration im Plasma und erhöhter
Ausscheidung von Phenolsäuren im Harn. Die verfügbaren Daten aus einer klinischen Studie weisen
darauf hin, dass sich bei über 90% der Patienten der Succinylaceton-Urinspiegel während der ersten
Behandlungswoche normalisiert. Succinylaceton sollte bei richtig eingestellter Nitisinondosis im Urin
oder Plasma nicht nachweisbar sein.
Auswirkungen auf das Gesamüberleben
Beim Vergleich der Daten für historische Kontrollen wird ersichtlich, dass die Nitisinonbehandlung
in Verbindung mit Ernährungseinschränkungen bei allen HT-1-Phänotypen zu einer verbesserten
Überlebenswahrscheinlichkeit führt. Die folgende Tabelle veranschaulicht dies:
Alter zu Beginn der
Behandlung oder
Diagnose
Überlebenswahrscheinlichkeit
Nitisinon-Behandlung
Ernährungseinschränkung*
5 Jahre
< 2 Monate
82
> 2-6 Monate
95
> 6 Monate
92
* Aus Abbildung 1,Van Spronsen et al., 1994.
10 Jahre
5 Jahre
10 Jahre
-95
86
28
51
93
-34
59
Die Nitisinonbehandlung führte den Ergebnissen zufolge außerdem zu einem (im Vergleich mit
historischen Daten über die ausschließliche Behandlung mit Ernährungeinschränkungen) um das 2,3bis 3,7-fache verringerten Risiko für die Entstehung von Leberzellkarzinomen. Es wurde festgestellt,
5
dass die frühzeitige Einleitung der Behandlung zu einer weiteren Verringerung des Risikos für die
Entstehung von Leberzellkarzinomen führte (um das 13,5-fache bei Einleitung der Behandlung vor
Ablauf des ersten Lebensjahres).
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Bisher wurden keine formalen Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Ausscheidungsstudien
mit Nitisinon durchgeführt. Bei 10 gesunden männlichen Probanden betrug die (mediane)
Endhalbwertzeit von Nitisinon in Plasma nach Verabreichung einer Einzeldosis von Nitisinonkapseln
(1 mg/kg Körpergewicht) 54 Stunden. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an einer
Gruppe von 207 HT-1-Patienten wurde eine Clearance von 0,0956 l/kg Körpergewicht/Tag und eine
Halbwertzeit von 52,1 Stunden ermittelt.
In In-vitro-Studien unter Verwendung von humanen Lebermikrosomen und cDNA-exprimierten P450Enzymen wurde eine beschränkte CYP 3A4-vermittelte Metabolisierung nachgewiesen.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Nitisinon zeigte embryofetale Toxizität bei Maus und Kaninchen unter klinisch relevanten
Dosierungen. Beim Kaninchen induzierte Nitisinon dosisabhäng Missbildungen (Nabelschnurhernie
und Gastrochisen) ab einer 2,5-fachen humantherapeutischen Dosierung (2 mg/kg/Tag).
Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Mäusen zeigte eine statistisch signifikante
Reduzierung der Überlebensraten und des Wachstums der Nachkommen während der Abstillperiode
bei Dosierungen in Höhe des 125- bzw. des 25-fachen der maximalen empfohlenen
humantherapeutischen Dosis, mit einem Trendeffekt hinsichtlich des Überlebens der Nachkommen ab
einer Dosis von 5 mg/kg/Tag. Bei Ratten führte eine Exposition über die Milch zu einer Verringerung
des Gewichts der Nachkommen sowie zu Hornhautläsionen.
In In-vitro-Studien wurden keine mutagenen Effekte, aber schwache klastogene Effekte beobachtet.
Hinweise auf eine In-vivo-Gentoxizität wurden nicht festgestellt (Mikrokerntest an der Maus + Test
zur unplanmäßigen DNA-Synthese mit Mausleber). Bisher wurden keine Langzeitstudien zur
Karzinogenität durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt
Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Kapselhülle
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Aufdruck:
Eisen(II,III)-oxid (E 172),
Schellack,
Propylenglykol,
Ammoniumhydroxid.
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6
6.3
Dauer der Haltbarkeit
18 Monate.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank (2°C-8°C) lagern.
Während des Haltbarkeitszeitraums kann der Patient das Arzneimittel über einen Zeitraum von drei
Monaten bei einer Temperatur von nicht über 25°C lagern. Anschließend muss das Produkt entsorgt
werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindersicherer Verschlusskappe aus Polyethylen
niedriger Dichte (PE-LD). Die Flasche enthält 60 Kapseln.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Schweden
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/303/001
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Zulassung: 21/02/2005
Datum der letzten Verlängerung: 21/02/2010
10.
STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/verfügbar.
7
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Orfadin 5 mg Hartkapseln.
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Kapsel enthält 5 mg Nitisinon.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Weiße opake Kapseln mit der schwarzfarbenen Prägung „NTBC 5mg“ auf der Kapsel.
Die Kapseln enthalten ein weiß- bis weißgraufarbenes Pulver..
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Behandlung von Patienten mit der bestätigten Diagnose angeborene Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) in
Kombination mit eingeschränkter Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin in der Nahrung.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
Die Nitisinonbehandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über
Erfahrungen in der Behandlung von HT-1-Patienten verfügt. Die Behandlung aller Genotypen der
Erkrankung sollten möglichst frühzeitig eingeleitet werden, um das Gesamtüberleben zu verlängern
und Komplikationen wie Leberversagen, Leberkarzinom und Nierenerkrankungen zu verhindern.
Unterstützend zur Nitisinonbehandlung ist eine an Phenylalanin und Tyrosin arme Ernährung
erforderlich; diese ist mittels Überwachung der Plasma-Aminosäuren einzuhalten (siehe unter
Abschnitt 4.4 und 4.8).
Die Nitisinondosis sollte individuell angepasst werden.
Die empfohlene Initialdosis für Kinder und Erwachsene beträgt 1 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2
verteilten oralen Dosen.
Dosiseinstellung
Während der regelmäßigen Überwachung ist eine Beobachtung des Succinylacetonspiegels im Urin,
der Leberfunktionsprüfungswerte und der Alpha-Fetoprotein-Spiegel erforderlich (siehe unter
Abschnitt 4.4). Ist ein Monat nach Einsetzen der Nitisinonbehandlung noch immer Succinylaceton im
Urin nachweisbar, sollte die Nitisinondosis auf 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2 verteilten Dosen
erhöht werden. Eine Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht/Tag kann erforderlich sein, wenn die
Auswertung aller biochemischer Parameter dies nahelegt. Diese Dosis sollte als Maximaldosis für alle
Patienten betrachtet werden.
Bei zufriedenstellendem biochemischen Ansprechen sollte die Dosis nur bei einer Zunahme des
Körpergewichts angepasst werden.
Allerdings kann es zusätzlich zu den oben genannten Tests während der Einleitung der Therapie oder
bei Eintreten einer Verschlechterung erforderlich sein, alle verfügbaren biochemischen Parameter
8
engmaschig zu überwachen (d. h. Succinylaceton-Plasmaspiegel, 5-Aminolaevulinat-(ALA)Urinspiegel und Erythrozytenporphobilinogen-(PBG)-Synthaseaktivität).
Spezielle Patientengruppen
Es liegen keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten oder Patienten mit Nierenbzw. Leberschäden vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirkung von Nitisinon bei Kindern wurde untersucht. Die Dosierungsempfehlung
in mg/kg Körpergewicht gilt für Kinder wie auch Erwachsene.
Art der Anwendung
Die Kapsel kann geöffnet und der Inhalt vor der Einnahme in einer geringen Menge Wasser oder
Diätflüssigkeit suspendiert werden.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. .
Mit Nitisinon behandelte Mütter dürfen nicht stillen (siehe unter Abschnitt 4.6 und 5.3).
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Überwachung des Tyrosinspiegels im Plasma
Es wird empfohlen, vor Beginn der Nitisinonbehandlung eine Spaltlampen-Augenuntersuchung
durchzuführen. Patienten, die während der Nitisinonbehandlung Sehstörungen aufweisen, müssen
unverzüglich von einem Augenarzt untersucht werden. Es sollte festgestellt werden, ob der Patient
seine Diätvorschrift befolgt, und die Tyrosinplasmakonzentration muss ermittelt werden. Liegt die
Tyrosinplasmakonzentration über 500 µmol/l, muss die Tyrosin- und Phenylalaninaufnahme mit der
Ernährung noch weiter eingeschränkt werden. Es wird nicht empfohlen, die
Tyrosinplasmakonzentration durch eine Verringerung der Nitisinondosis oder ein Absetzen von
Nitisinon zu verringern, da die Stoffwechselstörung zur Verschlechterung des klinischen Zustands des
Patienten führen könnte.
Überwachung der Leberfunktion
Die Leberfunktion muss regelmäßig mittels Leberfunktionsprüfungen und Leberabbildungsverfahren
überwacht werden. Außerdem wird eine Überwachung des Alpha-Fetoprotein-Serumspiegels
empfohlen. Ein Anstieg der Alpha-Fetoprotein-Serumkonzentration könnte ein Hinweis auf eine
unangemessene Behandlung sein. Patienten mit ansteigendem Alpha-Fetoprotein oder Hinweisen auf
Leberknötchen müssen stets im Hinblick auf eine maligne Lebererkrankung untersucht werden.
Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten
Eine regelmäßige Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten wird empfohlen, da es während
der klinischen Untersuchung in einigen Fällen zu reversibler Thrombozytopenie und Leukopenie kam.
Die Überwachung der Therapie sollte alle 6 Monate erfolgen; bei Auftreten unerwünschter Ereignisse
werden kürzere Abstände empfohlen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.
Da Nitisinon in vitro durch CYP 3A4 metabolisiert wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein,
wenn Nitisinon gleichzeitig mit Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms angewendet wird.
9
Auf der Grundlage von In-vitro-Studien ist nicht zu erwarten, dass Nitisinon den durch CYP 1A2,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 vermittelten Metabolismus hemmt.
Es wurden keine formalen Studien zu Ernährungswechselwirkungen durchgeführt. Nitisinon wurde
allerdings während der Gewinnung der Wirksamkeits- und Undedenklichkeitsdaten mit Mahlzeiten
verabreicht. Daher wird empfohlen, dass bei Einleitung der Nitisinonbehandlung zusammen mit einer
Mahlzeit diese Praxis auch routinemäßig weiterzuführen.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Nitisinon bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe unter Abschnitt 5.3).
Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Nitisinon darf nicht während der
Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Es ist bisher nicht bekannt, ob Nitisinon in die Muttermilch ausgeschieden wird. In Tierstudien
wurden schädliche postnatale Effekte durch die Exposition mit Nitisinon über die Muttermilch
induziert. Daher dürfen Mütter während der Behandlung mit Nitisinon nicht stillen, da ein Risiko für
den gestillten Säugling nicht auszuschließen ist (siehe unter Abschnitt 4.3 und 5.3).
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Treten beim Patienten Nebenwirkungen mit Beeinträchtigung der Sehkraft auf, so sind die
Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen sorgfältig zu überdenken
4.8
Nebenwirkungen
Die als zumindest möglicherweise in Zusammenhang mit der Behandlung stehend betrachteten
Nebenwirkungen sind nachstehend aufgeführt, geordnet nach Körperorganklasse und absoluter
Häufigkeit. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich
(≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit
auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden
die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystem
Häufig: Thrombozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie
Selten: Leukozytose
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Keratitis, Photophobie (Lichtscheu), Augenschmerzen
Selten: Blepharitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Dermatitis exfoliativa, erythematöser Ausschlag, Pruritus
Die Nitisinonbehandlung geht mit erhöhten Tyrosinkonzentrationen einher. Erhöhte
Tyrosinkonzentrationen wurden mit Hornhauttrübungen und Hyperkeratoseläsionen in Verbindung
gebracht. Eine eingeschränkte Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin mit der Ernährung sollte die
mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten Nebenwirkungen beschränken (siehe unter
Abschnitt 4.4).
10
4.9
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Die unbeabsichtigte Einnahme von Nitisinon
durch Personen mit normaler Ernährung (ohne Einschränkung der Aufnahme von Tyrosin und
Phenylalanin) führt zu erhöhten Tyrosinkonzentrationen. Erhöhte Tyrosinkonzentrationen sind mit
Nebenwirkungen auf Augen, Haut und das Nervensystem assoziiert. Eine Einschränkung von Tyrosin
und Phenylalanin in der Ernährung sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten
Nebenwirkungen begrenzen. Es stehen keine Informationen zur spezifischen Behandlung einer
Überdosierung zur Verfügung.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,
Verschiedene Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16A X04.
Der biochemische Defekt bei angeborener Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) ist ein Mangel an
Fumarylacetoacetathydrolyase, dem Endenzym des Tyrosinkatabolismus-Pathway. Nitisinon ist ein
kompetitiver Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase, eines Enzyms, das im
Tyrosinkatabolismus-Pathway der Fumarylacetoacetathydrolase vorausgeht. Durch die Hemmung des
normalen Tyrosinabbaustoffwechsels bei Patienten mit HT-1 verhindert Nitisinon die Ansammlung
der toxischen Zwischenprodukte Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat. Bei Patienten mit HT-1
werden diese Zwischenprodukte zu den toxischen Metaboliten Succinylaceton und
Succinylacetoacetat umgewandelt. Succinylaceton hemmt den Porphyrinsynthese-Pathway, wodurch
es zur Ansammlung von 5-Aminolaevulinat kommt.
Die Nitisinonbehandlung führt zu einem normalisierten Porphyrinstoffwechsel mit normaler
Erythrozyten-PBG-Synthaseaktivität und normalem 5-ALA-Urinspiegel, verringerter Ausscheidung
von Succinylaceton im Harn, Anstieg der Tyrosinkonzentration im Plasma und erhöhter
Ausscheidung von Phenolsäuren im Harn. Die verfügbaren Daten aus einer klinischen Studie weisen
darauf hin, dass sich bei über 90% der Patienten der Succinylaceton-Urinspiegel während der ersten
Behandlungswoche normalisiert. Succinylaceton sollte bei richtig eingestellter Nitisinondosis im Urin
oder Plasma nicht nachweisbar sein.
Auswirkungen auf das Gesamüberleben
Beim Vergleich der Daten für historische Kontrollen wird ersichtlich, dass die Nitisinonbehandlung
in Verbindung mit Ernährungseinschränkungen bei allen HT-1-Phänotypen zu einer verbesserten
Überlebenswahrscheinlichkeit führt. Die folgende Tabelle veranschaulicht dies:
Alter zu Beginn der
Behandlung oder
Diagnose
Überlebenswahrscheinlichkeit
Nitisinon-Behandlung
Ernährungseinschränkung*
5 Jahre
10 Jahre
5 Jahre
10 Jahre
-95
86
28
51
93
-34
59
< 2 Monate
82
> 2-6 Monate
95
> 6 Monate
92
* Aus Abbildung 1,Van Spronsen et al., 1994.
Die Nitisinonbehandlung führte den Ergebnissen zufolge außerdem zu einem (im Vergleich mit
historischen Daten über die ausschließliche Behandlung mit Ernährungeinschränkungen) um das 2,3bis 3,7-fache verringerten Risiko für die Entstehung von Leberzellkarzinomen. Es wurde festgestellt,
dass die frühzeitige Einleitung der Behandlung zu einer weiteren Verringerung des Risikos für die
11
Entstehung von Leberzellkarzinomen führte (um das 13,5-fache bei Einleitung der Behandlung vor
Ablauf des ersten Lebensjahres).
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Bisher wurden keine formalen Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Ausscheidungsstudien
mit Nitisinon durchgeführt. Bei 10 gesunden männlichen Probanden betrug die (mediane)
Endhalbwertzeit von Nitisinon in Plasma nach Verabreichung einer Einzeldosis von Nitisinonkapseln
(1 mg/kg Körpergewicht) 54 Stunden. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an einer
Gruppe von 207 HT-1-Patienten wurde eine Clearance von 0,0956 l/kg Körpergewicht/Tag und eine
Halbwertzeit von 52,1 Stunden ermittelt.
In In-vitro-Studien unter Verwendung von humanen Lebermikrosomen und cDNA-exprimierten
P450-Enzymen wurde eine beschränkte CYP 3A4-vermittelte Metabolisierung nachgewiesen.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Nitisinon zeigte embryofetale Toxizität bei Maus und Kaninchen unter klinisch relevanten
Dosierungen. Beim Kaninchen induzierte Nitisinon dosisabhäng Missbildungen (Nabelschnurhernie
und Gastrochisen) ab einer 2,5-fachen humantherapeutischen Dosierung (2 mg/kg/Tag).
Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Mäusen zeigte eine statistisch signifikante
Reduzierung der Überlebensraten und des Wachstums der Nachkommen während der Abstillperiode
bei Dosierungen in Höhe des 125- bzw. des 25-fachen der maximalen empfohlenen
humantherapeutischen Dosis, mit einem Trendeffekt hinsichtlich des Überlebens der Nachkommen ab
einer Dosis von 5 mg/kg/Tag. Bei Ratten führte eine Exposition über die Milch zu einer Verringerung
des Gewichts der Nachkommen sowie zu Hornhautläsionen.
In In-vitro-Studien wurden keine mutagenen Effekte, aber schwache klastogene Effekte beobachtet.
Hinweise auf eine In-vivo-Gentoxizität wurden nicht festgestellt (Mikrokerntest an der Maus + Test
zur unplanmäßigen DNA-Synthese mit Mausleber). Bisher wurden keine Langzeitstudien zur
Karzinogenität durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt
Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Kapselhülle
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Aufdruck:
Eisen(II,III)-oxid (E 172),
Schellack,
Propylenglykol,
Ammoniumhydroxid.
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
12
18 Monate.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank (2°C-8°C) lagern.
Während des Haltbarkeitszeitraums kann der Patient das Arzneimittel über einen Zeitraum von drei
Monaten bei einer Temperatur von nicht über 25°C lagern. Anschließend muss das Produkt entsorgt
werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindersicherer Verschlusskappe aus Polyethylen.
niedriger Dichte (PE-LD). Die Flasche enthält 60 Kapseln.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist
entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Schweden
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/303/002
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Zulassung: 21/02/2005
Datum der letzten Verlängerung: 21/02/2010
10.
STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/verfügbar.
13
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Orfadin 10 mg Hartkapseln.
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Kapsel enthält 10 mg Nitisinon.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
Weiße opake Kapseln mit der schwarzfarbenen Prägung „NTBC 10mg“ auf der Kapsel.
Die Kapseln enthalten ein weiß- bis weißgraufarbenes Pulver
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Behandlung von Patienten mit der bestätigten Diagnose angeborene Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) in
Kombination mit eingeschränkter Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin in der Nahrung.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
Die Nitisinonbehandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über
Erfahrungen in der Behandlung von HT-1-Patienten verfügt. Die Behandlung aller Genotypen der
Erkrankung sollten möglichst frühzeitig eingeleitet werden, um das Gesamtüberleben zu verlängern
und Komplikationen wie Leberversagen, Leberkarzinom und Nierenerkrankungen zu verhindern.
Unterstützend zur Nitisinonbehandlung ist eine an Phenylalanin und Tyrosin arme Ernährung
erforderlich; diese ist mittels Überwachung der Plasma-Aminosäuren einzuhalten (siehe unter
Abschnitt 4.4 und 4.8).
Die Nitisinondosis sollte individuell angepasst werden.
Die empfohlene Initialdosis beträgt für Kinder und Erwachsene 1 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2
verteilten oralen Dosen.
Dosiseinstellung
Während der regelmäßigen Überwachung ist eine Beobachtung des Succinylacetonspiegels im Urin,
der Leberfunktionsprüfungswerte und der Alpha-Fetoprotein-Spiegel erforderlich (siehe unter
Abschnitt 4.4). Ist ein Monat nach Einsetzen der Nitisinonbehandlung noch immer Succinylaceton im
Urin nachweisbar, sollte die Nitisinondosis auf 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2 verteilten Dosen
erhöht werden. Eine Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht/Tag kann erforderlich sein, wenn die
Auswertung aller biochemischer Parameter dies nahelegt. Diese Dosis sollte als Maximaldosis für alle
Patienten betrachtet werden.
Bei zufriedenstellendem biochemischen Ansprechen sollte die Dosis nur bei einer Zunahme des
Körpergewichts angepasst werden.
Allerdings kann es zusätzlich zu den oben genannten Tests während der Einleitung der Therapie oder
bei Eintreten einer Verschlechterung erforderlich sein, alle verfügbaren biochemischen Parameter
14
engmaschig zu überwachen (d. h. Succinylaceton-Plasmaspiegel, 5-Aminolaevulinat-(ALA)Urinspiegel und Erythrozytenporphobilinogen-(PBG)-Synthaseaktivität).
Spezielle Patientengruppen
Es liegen keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten oder Patienten mit Nierenbzw. Leberschäden vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirkung von Nitisinon bei Kindern wurde untersucht. Die Dosierungsempfehlung
in mg/kg Körpergewicht gilt für Kinder wie auch Erwachsene.
Art der Anwendung
Die Kapsel kann geöffnet und der Inhalt vor der Einnahme in einer geringen Menge Wasser oder
Diätflüssigkeit suspendiert werden.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Mit Nitisinon behandelte Mütter dürfen nicht stillen (siehe unter Abschnitt 4.6 und 5.3).
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Überwachung des Tyrosinspiegels im Plasma
Es wird empfohlen, vor Beginn der Nitisinonbehandlung eine Spaltlampen-Augenuntersuchung
durchzuführen. Patienten, die während der Nitisinonbehandlung Sehstörungen aufweisen, müssen
unverzüglich von einem Augenarzt untersucht werden. Es sollte festgestellt werden, ob der Patient
seine Diätvorschrift befolgt, und die Tyrosinplasmakonzentration muss ermittelt werden. Liegt die
Tyrosinplasmakonzentration über 500 µmol/l, muss die Tyrosin- und Phenylalaninaufnahme mit der
Ernährung noch weiter eingeschränkt werden. Es wird nicht empfohlen, die
Tyrosinplasmakonzentration durch eine Verringerung der Nitisinondosis oder ein Absetzen von
Nitisinon zu verringern, da die Stoffwechselstörung zur Verschlechterung des klinischen Zustands des
Patienten führen könnte.
Überwachung der Leberfunktion
Die Leberfunktion muss regelmäßig mittels Leberfunktionsprüfungen und Leberabbildungsverfahren
überwacht werden. Außerdem wird eine Überwachung des Alpha-Fetoprotein-Serumspiegels
empfohlen. Ein Anstieg der Alpha-Fetoprotein-Serumkonzentration könnte ein Hinweis auf eine
unangemessene Behandlung sein. Patienten mit ansteigendem Alpha-Fetoprotein oder Hinweisen auf
Leberknötchen müssen stets im Hinblick auf eine maligne Lebererkrankung untersucht werden.
Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten
Eine regelmäßige Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten wird empfohlen, da es während
der klinischen Untersuchung in einigen Fällen zu reversibler Thrombozytopenie und Leukopenie kam.
Die Überwachung der Therapie sollte alle 6 Monate erfolgen; bei Auftreten unerwünschter Ereignisse
werden kürzere Abstände empfohlen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.
Da Nitisinon in vitro durch CYP 3A4 metabolisiert wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein,
wenn Nitisinon gleichzeitig mit Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms angewendet wird.
15
Auf der Grundlage von In-vitro-Studien ist nicht zu erwarten, dass Nitisinon den durch CYP 1A2,
2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 vermittelten Metabolismus hemmt.
Es wurden keine formalen Studien zu Ernährungswechselwirkungen durchgeführt. Nitisinon wurde
allerdings während der Gewinnung der Wirksamkeits- und Undedenklichkeitsdaten mit Mahlzeiten
verabreicht. Daher wird empfohlen, dass bei Einleitung der Nitisinonbehandlung zusammen mit einer
Mahlzeit diese Praxis auch routinemäßig weiterzuführen.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Nitisinon bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe unter Abschnitt 5.3).
Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Nitisinon darf nicht während der
Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Es ist bisher nicht bekannt, ob Nitisinon in die Muttermilch ausgeschieden wird. In Tierstudien
wurden schädliche postnatale Effekte durch die Exposition mit Nitisinon über die Muttermilch
induziert. Daher dürfen Mütter während der Behandlung mit Nitisinon nicht stillen, da ein Risiko für
den gestillten Säugling nicht auszuschließen ist (siehe unter Abschnitt 4.3 und 5.3).
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Treten beim Patienten Nebenwirkungen mit Beeinträchtigung der Sehkraft auf, so sind die
Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen sorgfältig zu überdenken.
4.8
Nebenwirkungen
Die als zumindest möglicherweise in Zusammenhang mit der Behandlung stehend betrachteten
Nebenwirkungen sind nachstehend aufgeführt, geordnet nach Körperorganklasse und absoluter
Häufigkeit. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich
(≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit
auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden
die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystem
Häufig: Thrombozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie
Selten: Leukozytose
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Keratitis, Photophobie (Lichtscheu), Augenschmerzen
Selten: Blepharitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Dermatitis exfoliativa, erythematöser Ausschlag, Pruritus
Die Nitisinonbehandlung geht mit erhöhten Tyrosinkonzentrationen einher. Erhöhte
Tyrosinkonzentrationen wurden mit Hornhauttrübungen und Hyperkeratoseläsionen in Verbindung
gebracht. Eine eingeschränkte Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin mit der Ernährung sollte die
mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten Nebenwirkungen beschränken (siehe unter
Abschnitt 4.4).
16
4.9
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Die unbeabsichtigte Einnahme von Nitisinon
durch Personen mit normaler Ernährung (ohne Einschränkung der Aufnahme von Tyrosin und
Phenylalanin) führt zu erhöhten Tyrosinkonzentrationen. Erhöhte Tyrosinkonzentrationen sind mit
Nebenwirkungen auf Augen, Haut und das Nervensystem assoziiert. Eine Einschränkung von Tyrosin
und Phenylalanin in der Ernährung sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten
Nebenwirkungen begrenzen. Es stehen keine Informationen zur spezifischen Behandlung einer
Überdosierung zur Verfügung.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,
Verschiedene Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16A X04.
Der biochemische Defekt bei angeborener Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) ist ein Mangel an
Fumarylacetoacetathydrolyase, dem Endenzym des Tyrosinkatabolismus-Pathway. Nitisinon ist ein
kompetitiver Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase, eines Enzyms, das im
Tyrosinkatabolismus-Pathway der Fumarylacetoacetathydrolase vorausgeht. Durch die Hemmung des
normalen Tyrosinabbaustoffwechsels bei Patienten mit HT-1 verhindert Nitisinon die Ansammlung
der toxischen Zwischenprodukte Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat. Bei Patienten mit HT-1
werden diese Zwischenprodukte zu den toxischen Metaboliten Succinylaceton und
Succinylacetoacetat umgewandelt. Succinylaceton hemmt den Porphyrinsynthese-Pathway, wodurch
es zur Ansammlung von 5-Aminolaevulinat kommt.
Die Nitisinonbehandlung führt zu einem normalisierten Porphyrinstoffwechsel mit normaler
Erythrozyten-PBG-Synthaseaktivität und normalem 5-ALA-Urinspiegel, verringerter Ausscheidung
von Succinylaceton im Harn, Anstieg der Tyrosinkonzentration im Plasma und erhöhter
Ausscheidung von Phenolsäuren im Harn. Die verfügbaren Daten aus einer klinischen Studie weisen
darauf hin, dass sich bei über 90% der Patienten der Succinylaceton-Urinspiegel während der ersten
Behandlungswoche normalisiert. Succinylaceton sollte bei richtig eingestellter Nitisinondosis im Urin
oder Plasma nicht nachweisbar sein.
Auswirkungen auf das Gesamüberleben
Beim Vergleich der Daten für historische Kontrollen wird ersichtlich, dass die Nitisinonbehandlung
in Verbindung mit Ernährungseinschränkungen bei allen HT-1-Phänotypen zu einer verbesserten
Überlebenswahrscheinlichkeit führt. Die folgende Tabelle veranschaulicht dies:
Alter zu Beginn der
Behandlung oder
Diagnose
Überlebenswahrscheinlichkeit
Nitisinon-Behandlung
Ernährungseinschränkung*
5 Jahre
10 Jahre
5 Jahre
10 Jahre
-95
86
28
51
93
-34
59
< 2 Monate
82
> 2-6 Monate
95
> 6 Monate
92
* Aus Abbildung 1,Van Spronsen et al., 1994.
Die Nitisinonbehandlung führte den Ergebnissen zufolge außerdem zu einem (im Vergleich mit
historischen Daten über die ausschließliche Behandlung mit Ernährungeinschränkungen) um das 2,3bis 3,7-fache verringerten Risiko für die Entstehung von Leberzellkarzinomen. Es wurde festgestellt,
dass die frühzeitige Einleitung der Behandlung zu einer weiteren Verringerung des Risikos für die
17
Entstehung von Leberzellkarzinomen führte (um das 13,5-fache bei Einleitung der Behandlung vor
Ablauf des ersten Lebensjahres).
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Bisher wurden keine formalen Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Ausscheidungsstudien
mit Nitisinon durchgeführt. Bei 10 gesunden männlichen Probanden betrug die (mediane)
Endhalbwertzeit von Nitisinon in Plasma nach Verabreichung einer Einzeldosis von Nitisinonkapseln
(1 mg/kg Körpergewicht) 54 Stunden. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an einer
Gruppe von 207 HT-1-Patienten wurde eine Clearance von 0,0956 l/kg Körpergewicht/Tag und eine
Halbwertzeit von 52,1 Stunden ermittelt.
In In-vitro-Studien unter Verwendung von humanen Lebermikrosomen und cDNA-exprimierten P450Enzymen wurde eine beschränkte CYP 3A4-vermittelte Metabolisierung nachgewiesen.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Nitisinon zeigte embryofetale Toxizität bei Maus und Kaninchen unter klinisch relevanten
Dosierungen. Beim Kaninchen induzierte Nitisinon dosisabhäng Missbildungen (Nabelschnurhernie
und Gastrochisen) ab einer 2,5-fachen humantherapeutischen Dosierung (2 mg/kg/Tag).
Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Mäusen zeigte eine statistisch signifikante
Reduzierung der Überlebensraten und des Wachstums der Nachkommen während der Abstillperiode
bei Dosierungen in Höhe des 125- bzw. des 25-fachen der maximalen empfohlenen
humantherapeutischen Dosis, mit einem Trendeffekt hinsichtlich des Überlebens der Nachkommen ab
einer Dosis von 5 mg/kg/Tag. Bei Ratten führte eine Exposition über die Milch zu einer Verringerung
des Gewichts der Nachkommen sowie zu Hornhautläsionen.
In In-vitro-Studien wurden keine mutagenen Effekte, aber schwache klastogene Effekte beobachtet.
Hinweise auf eine In-vivo-Gentoxizität wurden nicht festgestellt (Mikrokerntest an der Maus + Test
zur unplanmäßigen DNA-Synthese mit Mausleber). Bisher wurden keine Langzeitstudien zur
Karzinogenität durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt
Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Kapselhülle
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Aufdruck:
Eisen(II,III)-oxid (E 172),
Schellack,
Propylenglykol,
Ammoniumhydroxid.
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
18
6.3
Dauer der Haltbarkeit
18 Monate.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank (2°C-8°C) lagern.
Während des Haltbarkeitszeitraums kann der Patient das Arzneimittel über einen Zeitraum von drei
Monaten bei einer Temperatur von nicht über 25°C lagern. Anschließend muss das Produkt entsorgt
werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindersicherer Verschlusskappe aus Polyethylen.
niedriger Dichte (PE-LD). Die Flasche enthält 60 Kapseln.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine speziellen besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Schweden
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/303/003
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Zulassung: 21/02/2005
Datum der letzten Verlängerung: 21/02/2010
10.
STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/verfügbar.
19
ANHANG II
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER (DIE)
FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
(SIND)
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
20
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER (DIE) FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND)
Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe verantwortlich ist (sind)
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Prismavägen 2
SE-141 75 Kungens Kurva
Schweden
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN
UND WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
Nicht zutreffend.
•
ANDERE BEDINGUNGEN
Solange es keine anderen Vorgaben durch das CHMP gibt, wird der PSUR jährlich eingereicht.
21
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
22
A. ETIKETTIERUNG
23
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
ÄUSSERE UMHÜLLUNG/KARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Orfadin 2 mg Hartkapseln
Nitisinon
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Kapsel enthält 2 mg Nitisinon.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
60 Hartkapseln
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank lagern.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
24
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Sweden
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/303/001
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Orfadin 2 mg
25
ANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
BEHÄLTNIS/FLASCHENETIKETT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Orfadin 2 mg Hartkapseln
Nitisinon
Zum Einnehmen
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Swedish Orphan Biovitrum International AB
4.
VERFALLDATUM
EXP
5.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank lagern. Orfadin Kapseln können über einen Zeitraum von drei Monaten bei einer
Temperatur von nicht über 25°C gelagert werden. Anschließend muss das Produkt entsorgt werden.
Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank:
6.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
7.
INHALT NACH EINHEITEN
60 Kapseln.
26
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
ÄUSSERE UMHÜLLUNG/KARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Orfadin 5 mg Hartkapseln
Nitisinon
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Kapsel enthält 5 mg Nitisinon.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
60 Hartkapseln
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank lagern.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
27
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Sweden
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/303/002
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Orfadin 5 mg
28
ANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
BEHÄLTNIS/FLASCHENETIKETT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Orfadin 5 mg Hartkapseln
Nitisinon
Zum Einnehmen
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Swedish Orphan Biovitrum International AB
4.
VERFALLDATUM
EXP
5.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank lagern. Orfadin Kapseln können über einen fortlaufenden Zeitraum von drei Monaten
bei einer Temperatur von nicht über 25°C gelagert werden. Anschließend muss das Produkt entsorgt
werden.
Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank:
6.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot.
7.
INHALT NACH EINHEITEN
60 Kapseln.
29
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
ÄUSSERE UMHÜLLUNG/KARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Orfadin 10 mg Hartkapseln
Nitisinon
2.
WIRKSTOFF(E))
Jede Kapsel enthält 10 mg Nitisinon.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
60 Hartkapseln
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank lagern.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
30
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Sweden
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/303/003
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
Orfadin 10 mg
31
ANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
BEHÄLTNIS/FLASCHENETIKETT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Orfadin 10 mg Hartkapseln
Nitisinon
Zum Einnehmen
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Swedish Orphan Biovitrum International AB
4.
VERFALLDATUM
EXP
5.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank lagern. Orfadin Kapseln können über einen fortlaufenden Zeitraum von drei Monaten
bei einer Temperatur von nicht über 25°C gelagert werden. Anschließend muss das Produkt entsorgt
werden.
Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank:
6.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
7.
INHALT NACH EINHEITEN
60 Kapseln.
32
B. PACKUNGSBEILAGE
33
GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER
Orfadin 2 mg Hartkapseln
Orfadin 5 mg Hartkapseln
Orfadin 10 mg Hartkapseln
Nitisinon
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie.
Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie
Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,
informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Orfadin und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Orfadin beachten?
3.
Wie ist Orfadin einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Orfadin aufzubewahren?
6.
Weitere Informationen
1.
WAS IST ORFADIN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Der Wirkstoff von Orfadin ist Nitisinon. Orfadin wird zur Behandlung einer seltenen Erkrankung
eingesetzt, die als angeborene Tyrosinämie Typ 1 bezeichnet wird.
Bei dieser Erkrankung kann Ihr Körper die Aminosäure Tyrosin (Aminosäuren sind die Bausteine
unserer Proteine) nicht vollständig abbauen. Dies führt zur Bildung von schädlichen Stoffen, die sich
in Ihrem Körper anreichern.
Orfadin blockiert den Abbau von Tyrosin, und somit werden die schädlichen Stoffe nicht gebildet.
Während der Behandlung mit Orfadin müssen Sie eine spezielle Diät einhalten, da das Tyrosin nun im
Köper verbleibt. Diese spezielle Diät basiert auf einer eingeschränkten Zufuhr von Tyrosin und
Phenylalanin.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON ORFADIN BEACHTEN?
Orfadin darf nicht eingenommen werden,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Nitisinon oder einen der sonstigen Bestandteile
(vgl. Punkt 6) von Orfadin sind.
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Orfadin ist erforderlich,
wenn Sie rote Augen oder andere Anzeichen von Wirkungen auf die Augen feststellen. Wenden
Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt, um eine Augenuntersuchung zu veranlassen.
Augenprobleme könnten darauf hindeuten, dass die Ernährungseinschränkungen nicht
ausreichend sind.
Während der Behandlung werden Blutproben entnommen, damit Ihr Arzt prüfen kann, ob die
Behandlung ausreichend ist, und um sicherzustellen, dass keine möglichen Nebenwirkungen
auftreten, die zu Bluterkrankungen führen können.
34
Ihre Leber wird in regelmäßigen Abständen untersucht werden, da die Erkrankung die Leber schädigt.
Alle 6 Monate ist eine Kontrolle durch Ihren Arzt erforderlich. Beim Auftreten etwaiger
Nebenwirkungen werden häufigere Kontrollen empfohlen.
Bei Einnahme von Orfadin mit anderen Arzneimitteln
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor
kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel
handelt.
Bei Einnahme von Orfadin zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
Wird Orfadin beim ersten Mal gemeinsam mit einer Mahlzeit eingenommen, so wird empfohlen, dies
beizubehalten.
Schwangerschaft und Stillzeit
Die Unbedenklichkeit von Orfadin bei schwangeren und stillenden Frauen wurde noch nicht
untersucht. Sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt, wenn Sie eine Schwangerschaft planen. Sollten Sie
schwanger werden, müssen Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt wenden.
Sie dürfen nicht stillen, während Sie dieses Arzneimittel einnehmen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden bisher keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen
von Maschinen durchgeführt.
Wenn Sie Nebenwirkungen mit Beeinträchtigung der Sehkraft bemerken, sollten Sie Ihre
Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen sorgfältig überdenken.
3.
WIE IST ORFADIN EINZUNEHMEN?
Die Nitisinonbehandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über
Erfahrungen in der Behandlung von HT-1-Patienten verfügt.
Nehmen Sie Orfadin immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt
oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.
Die übliche Tagesdosis beträgt 1 mg pro kg Körpergewicht auf zwei Dosen verteilt. Ihr Arzt wird die
Dosis individuell anpassen.Wenn Sie Probleme haben, die Kapseln zu schlucken, können Sie sie
öffnen und das Pulver in etwas Wasser oder Diätflüssigkeit aufgelöst trinken.
Wenn Sie eine größere Menge von Orfadin eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie eine größere Menge dieses Arzneimittels eingenommen haben, als Sie sollten, wenden Sie
sich bitte umgehend an Ihren Arzt oder Apotheker.
Wenn Sie die Einnahme von Orfadin vergessen haben
Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Sollten
Sie die Einnahme vergessen haben, so wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Wenn Sie die Einnahme von Orfadin abbrechen
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass Orfadin nicht richtig wirkt.
Ändern Sie die Dosis nicht oder brechen Sie die Behandlung nicht ab, ohne mit Ihrem Arzt zu
sprechen.
Bitte wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie weitere Fragen haben.
35
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Orfadin Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten
müssen.
Sollten Sie irgendwelche Nebenwirkungen an Ihren Augen bemerken, wenden Sie sich unverzüglich
an Ihren Arzt, um eine Augenuntersuchung zu veranlassen.
Die Häufigkeit möglicherweise auftretender Nebenwirkungen ist anhand folgender Konvention
definiert:
Sehr häufig:
tritt bei mehr als 1 Behandelten von 10 auf
Häufig:
tritt bei 1 bis 10 Behandelten von 100 auf
Gelegentlich:
tritt bei 1 bis 10 Behandelten von 1000 auf
Selten:
tritt bei 1 bis 10 Behandelten von 10.000 auf
Sehr selten:
tritt bei weniger als 1 Behandelten von 10.000 auf
Nicht bekannt:
Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
Häufige Nebenwirkungen
Verschiedene Augensymptome (Bindehautentzündung, Trübung und Entzündung der Hornhaut,
Lichtempfindlichkeit, Augenschmerzen)
Verringerte Anzahl von Thrombozyten (Blutplättchen) und Leukozyten (weiße Blutkörperchen),
Erniedrigung der Granulozyten.
Seltene Nebenwirkungen
Entzündung des Augenlids,
Erhöhte Anzahl von weißen Blutkörperchen
Juckreiz, Hautentzündung (Dermatitis exfoliativa), Hautausschlag
Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie
erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Gebrauchsinformation angegeben sind.
5.
WIE IST ORFADIN AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Behältnis und dem Umkarton nach „EXP“ und
„Verwendbar bis“ jeweilig angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum
bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).
Orfadin Kapseln können über einen Zeitraum von drei Monaten aus dem Kühlschrank genommen und
bei einer Temperatur von nicht über 25°C gelagert werden. Anschließend muss das Produkt entsorgt
werden.
Vergessen Sie nicht, das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank auf der Flasche zu notieren.
Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren
Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme
hilft die Umwelt zu schützen.
6.
WEITERE INFORMATIONEN
Was Orfadin enthält
36
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist:
Nitisinon.
Jede Kapsel enthält 2 mg, 5 mg oder 10 mg Nitisinon.
Die anderen Bestandteile sind:
Kapselinhalt:
Vorverkleisterte Stärke (aus Mais)
Kapselhülle:
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Aufdruck:
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Schellack
Propylenglykol
Ammoniumhydroxid
Wie Orfadin aussieht und Inhalt der Packung
Orfadin Kapseln sind weiße opake Hartgelatinekapseln, bedruckt mit „NTBC“ und der Stärke „2 mg“,
„5 mg“, oder„10 mg“ in Schwarz.
Die Kapsel enthält ein weißes bis weißliches Pulver. Die Kapseln sind in Plastikflaschen mit
kindersicherem Verschluss verpackt. Jede Flasche enthält 60 Kapseln.
Pharmazeutischer Unternehmer
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Schweden
Hersteller
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Prismavägen 2
SE-141 75 Kungens Kurva
Schweden
Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.
37