Orfadin, nitisinone
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ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Orfadin 2 mg Hartkapseln. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Kapsel enthält 2 mg Nitisinon. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Hartkapsel. Weiße opake Kapseln mit der schwarzfarbenen Prägung „NTBC 2mg“ auf der Kapsel. Die Kapseln enthalten ein weiß- bis weißgraufarbenes Pulver. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Behandlung von Patienten mit der bestätigten Diagnose angeborene Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) in Kombination mit eingeschränkter Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin in der Nahrung. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Dosierung Die Nitisinonbehandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrungen in der Behandlung von HT-1-Patienten verfügt. Die Behandlung aller Genotypen der Erkrankung sollten möglichst frühzeitig eingeleitet werden, um das Gesamtüberleben zu verlängern und Komplikationen wie Leberversagen, Leberkarzinom und Nierenerkrankungen zu verhindern. Unterstützend zur Nitisinonbehandlung ist eine an Phenylalanin und Tyrosin arme Ernährung erforderlich; diese ist mittels Überwachung der Plasma-Aminosäuren einzuhalten (siehe unter Abschnitt 4.4 und 4.8). Die Nitisinondosis sollte individuell angepasst werden. Die empfohlene Initialdosis für Kinder und Erwachsene beträgt 1 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2 verteilten oralen Dosen. Dosiseinstellung Während der regelmäßigen Überwachung ist eine Beobachtung des Succinylacetonspiegels im Urin, der Leberfunktionsprüfungswerte und der Alpha-Fetoprotein-Spiegel erforderlich (siehe unter Abschnitt 4.4). Ist ein Monat nach Einsetzen der Nitisinonbehandlung noch immer Succinylaceton im Urin nachweisbar, sollte die Nitisinondosis auf 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2 verteilten Dosen erhöht werden. Eine Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht/Tag kann erforderlich sein, wenn die Auswertung aller biochemischer Parameter dies nahelegt. Diese Dosis sollte als Maximaldosis für alle Patienten betrachtet werden. Bei zufriedenstellendem biochemischen Ansprechen sollte die Dosis nur bei einer Zunahme des Körpergewichts angepasst werden. Allerdings kann es zusätzlich zu den oben genannten Tests während der Einleitung der Therapie oder bei Eintreten einer Verschlechterung erforderlich sein, alle verfügbaren biochemischen Parameter 2 engmaschig zu überwachen (d. h. Succinylaceton-Plasmaspiegel, 5-Aminolaevulinat-(ALA)Urinspiegel und Erythrozytenporphobilinogen-(PBG)-Synthaseaktivität). Spezielle Patientengruppen Es liegen keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten oder Patienten mit Nierenbzw. Leberschäden vor. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirkung von Nitisinon bei Kindern wurde untersucht. Die Dosierungsempfehlung in mg/kg Körpergewicht gilt für Kinder wie auch Erwachsene. Art der Anwendung Die Kapsel kann geöffnet und der Inhalt vor der Einnahme in einer geringen Menge Wasser oder Diätflüssigkeit suspendiert werden. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Mit Nitisinon behandelte Mütter dürfen nicht stillen (siehe unter Abschnitt 4.6 und 5.3). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Überwachung des Tyrosinspiegels im Plasma Es wird empfohlen, vor Beginn der Nitisinonbehandlung eine Spaltlampen-Augenuntersuchung durchzuführen. Patienten, die während der Nitisinonbehandlung Sehstörungen aufweisen, müssen unverzüglich von einem Augenarzt untersucht werden. Es sollte festgestellt werden, ob der Patient seine Diätvorschrift befolgt, und die Tyrosinplasmakonzentration muss ermittelt werden. Liegt die Tyrosinplasmakonzentration über 500 µmol/l, muss die Tyrosin- und Phenylalaninaufnahme mit der Ernährung noch weiter eingeschränkt werden. Es wird nicht empfohlen, die Tyrosinplasmakonzentration durch eine Verringerung der Nitisinondosis oder ein Absetzen von Nitisinon zu verringern, da die Stoffwechselstörung zur Verschlechterung des klinischen Zustands des Patienten führen könnte. Überwachung der Leberfunktion Die Leberfunktion muss regelmäßig mittels Leberfunktionsprüfungen und Leberabbildungsverfahren überwacht werden. Außerdem wird eine Überwachung des Alpha-Fetoprotein-Serumspiegels empfohlen. Ein Anstieg der Alpha-Fetoprotein-Serumkonzentration könnte ein Hinweis auf eine unangemessene Behandlung sein. Patienten mit ansteigendem Alpha-Fetoprotein oder Hinweisen auf Leberknötchen müssen stets im Hinblick auf eine maligne Lebererkrankung untersucht werden. Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten Eine regelmäßige Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten wird empfohlen, da es während der klinischen Untersuchung in einigen Fällen zu reversibler Thrombozytopenie und Leukopenie kam. Die Überwachung der Therapie sollte alle 6 Monate erfolgen; bei Auftreten unerwünschter Ereignisse werden kürzere Abstände empfohlen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Da Nitisinon in vitro durch CYP 3A4 metabolisiert wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, wenn Nitisinon gleichzeitig mit Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms angewendet wird. 3 Auf der Grundlage von In-vitro-Studien ist nicht zu erwarten, dass Nitisinon den durch CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 vermittelten Metabolismus hemmt. Es wurden keine formalen Studien zu Ernährungswechselwirkungen durchgeführt. Nitisinon wurde allerdings während der Gewinnung der Wirksamkeits- und Undedenklichkeitsdaten mit Mahlzeiten verabreicht. Daher wird empfohlen, dass bei Einleitung der Nitisinonbehandlung zusammen mit einer Mahlzeit diese Praxis auch routinemäßig weiterzuführen. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Nitisinon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe unter Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Nitisinon darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Stillzeit Es ist bisher nicht bekannt, ob Nitisinon in die Muttermilch ausgeschieden wird. In Tierstudien wurden schädliche postnatale Effekte durch die Exposition mit Nitisinon über die Muttermilch induziert. Daher dürfen Mütter während der Behandlung mit Nitisinon nicht stillen, da ein Risiko für den gestillten Säugling nicht auszuschließen ist (siehe unter Abschnitt 4.3 und 5.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Treten beim Patienten Nebenwirkungen mit Beeinträchtigung der Sehkraft auf, so sind die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen sorgfältig zu überdenken. 4.8 Nebenwirkungen Die als zumindest möglicherweise in Zusammenhang mit der Behandlung stehend betrachteten Nebenwirkungen sind nachstehend aufgeführt, geordnet nach Körperorganklasse und absoluter Häufigkeit. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig: Thrombozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie Selten: Leukozytose Augenerkrankungen Häufig: Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Keratitis, Photophobie (Lichtscheu), Augenschmerzen Selten: Blepharitis Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten: Dermatitis exfoliativa, erythematöser Ausschlag, Pruritus Die Nitisinonbehandlung geht mit erhöhten Tyrosinkonzentrationen einher. Erhöhte Tyrosinkonzentrationen wurden mit Hornhauttrübungen und Hyperkeratoseläsionen in Verbindung gebracht. Eine eingeschränkte Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin mit der Ernährung sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten Nebenwirkungen beschränken (siehe unter Abschnitt 4.4). 4 4.9 Überdosierung Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Die unbeabsichtigte Einnahme von Nitisinon durch Personen mit normaler Ernährung (ohne Einschränkung der Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin) führt zu erhöhten Tyrosinkonzentrationen. Erhöhte Tyrosinkonzentrationen sind mit Nebenwirkungen auf Augen, Haut und das Nervensystem assoziiert. Eine Einschränkung von Tyrosin und Phenylalanin in der Ernährung sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten Nebenwirkungen begrenzen. Es stehen keine Informationen zur spezifischen Behandlung einer Überdosierung zur Verfügung. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, Verschiedene Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16A X04. Der biochemische Defekt bei angeborener Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) ist ein Mangel an Fumarylacetoacetathydrolyase, dem Endenzym des Tyrosinkatabolismus-Pathway. Nitisinon ist ein kompetitiver Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase, eines Enzyms, das im Tyrosinkatabolismus-Pathway der Fumarylacetoacetathydrolase vorausgeht. Durch die Hemmung des normalen Tyrosinabbaustoffwechsels bei Patienten mit HT-1 verhindert Nitisinon die Ansammlung der toxischen Zwischenprodukte Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat. Bei Patienten mit HT-1 werden diese Zwischenprodukte zu den toxischen Metaboliten Succinylaceton und Succinylacetoacetat umgewandelt. Succinylaceton hemmt den Porphyrinsynthese-Pathway, wodurch es zur Ansammlung von 5-Aminolaevulinat kommt. Die Nitisinonbehandlung führt zu einem normalisierten Porphyrinstoffwechsel mit normaler Erythrozyten-PBG-Synthaseaktivität und normalem 5-ALA-Urinspiegel, verringerter Ausscheidung von Succinylaceton im Harn, Anstieg der Tyrosinkonzentration im Plasma und erhöhter Ausscheidung von Phenolsäuren im Harn. Die verfügbaren Daten aus einer klinischen Studie weisen darauf hin, dass sich bei über 90% der Patienten der Succinylaceton-Urinspiegel während der ersten Behandlungswoche normalisiert. Succinylaceton sollte bei richtig eingestellter Nitisinondosis im Urin oder Plasma nicht nachweisbar sein. Auswirkungen auf das Gesamüberleben Beim Vergleich der Daten für historische Kontrollen wird ersichtlich, dass die Nitisinonbehandlung in Verbindung mit Ernährungseinschränkungen bei allen HT-1-Phänotypen zu einer verbesserten Überlebenswahrscheinlichkeit führt. Die folgende Tabelle veranschaulicht dies: Alter zu Beginn der Behandlung oder Diagnose Überlebenswahrscheinlichkeit Nitisinon-Behandlung Ernährungseinschränkung* 5 Jahre < 2 Monate 82 > 2-6 Monate 95 > 6 Monate 92 * Aus Abbildung 1,Van Spronsen et al., 1994. 10 Jahre 5 Jahre 10 Jahre -95 86 28 51 93 -34 59 Die Nitisinonbehandlung führte den Ergebnissen zufolge außerdem zu einem (im Vergleich mit historischen Daten über die ausschließliche Behandlung mit Ernährungeinschränkungen) um das 2,3bis 3,7-fache verringerten Risiko für die Entstehung von Leberzellkarzinomen. Es wurde festgestellt, 5 dass die frühzeitige Einleitung der Behandlung zu einer weiteren Verringerung des Risikos für die Entstehung von Leberzellkarzinomen führte (um das 13,5-fache bei Einleitung der Behandlung vor Ablauf des ersten Lebensjahres). 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Bisher wurden keine formalen Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Ausscheidungsstudien mit Nitisinon durchgeführt. Bei 10 gesunden männlichen Probanden betrug die (mediane) Endhalbwertzeit von Nitisinon in Plasma nach Verabreichung einer Einzeldosis von Nitisinonkapseln (1 mg/kg Körpergewicht) 54 Stunden. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an einer Gruppe von 207 HT-1-Patienten wurde eine Clearance von 0,0956 l/kg Körpergewicht/Tag und eine Halbwertzeit von 52,1 Stunden ermittelt. In In-vitro-Studien unter Verwendung von humanen Lebermikrosomen und cDNA-exprimierten P450Enzymen wurde eine beschränkte CYP 3A4-vermittelte Metabolisierung nachgewiesen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Nitisinon zeigte embryofetale Toxizität bei Maus und Kaninchen unter klinisch relevanten Dosierungen. Beim Kaninchen induzierte Nitisinon dosisabhäng Missbildungen (Nabelschnurhernie und Gastrochisen) ab einer 2,5-fachen humantherapeutischen Dosierung (2 mg/kg/Tag). Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Mäusen zeigte eine statistisch signifikante Reduzierung der Überlebensraten und des Wachstums der Nachkommen während der Abstillperiode bei Dosierungen in Höhe des 125- bzw. des 25-fachen der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis, mit einem Trendeffekt hinsichtlich des Überlebens der Nachkommen ab einer Dosis von 5 mg/kg/Tag. Bei Ratten führte eine Exposition über die Milch zu einer Verringerung des Gewichts der Nachkommen sowie zu Hornhautläsionen. In In-vitro-Studien wurden keine mutagenen Effekte, aber schwache klastogene Effekte beobachtet. Hinweise auf eine In-vivo-Gentoxizität wurden nicht festgestellt (Mikrokerntest an der Maus + Test zur unplanmäßigen DNA-Synthese mit Mausleber). Bisher wurden keine Langzeitstudien zur Karzinogenität durchgeführt. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Kapselinhalt Vorverkleisterte Stärke (Mais) Kapselhülle Gelatine Titandioxid (E 171) Aufdruck: Eisen(II,III)-oxid (E 172), Schellack, Propylenglykol, Ammoniumhydroxid. 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6 6.3 Dauer der Haltbarkeit 18 Monate. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Im Kühlschrank (2°C-8°C) lagern. Während des Haltbarkeitszeitraums kann der Patient das Arzneimittel über einen Zeitraum von drei Monaten bei einer Temperatur von nicht über 25°C lagern. Anschließend muss das Produkt entsorgt werden. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindersicherer Verschlusskappe aus Polyethylen niedriger Dichte (PE-LD). Die Flasche enthält 60 Kapseln. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm Schweden 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/04/303/001 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Zulassung: 21/02/2005 Datum der letzten Verlängerung: 21/02/2010 10. STAND DER INFORMATION Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/verfügbar. 7 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Orfadin 5 mg Hartkapseln. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Kapsel enthält 5 mg Nitisinon. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Hartkapsel. Weiße opake Kapseln mit der schwarzfarbenen Prägung „NTBC 5mg“ auf der Kapsel. Die Kapseln enthalten ein weiß- bis weißgraufarbenes Pulver.. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Behandlung von Patienten mit der bestätigten Diagnose angeborene Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) in Kombination mit eingeschränkter Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin in der Nahrung. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Dosierung Die Nitisinonbehandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrungen in der Behandlung von HT-1-Patienten verfügt. Die Behandlung aller Genotypen der Erkrankung sollten möglichst frühzeitig eingeleitet werden, um das Gesamtüberleben zu verlängern und Komplikationen wie Leberversagen, Leberkarzinom und Nierenerkrankungen zu verhindern. Unterstützend zur Nitisinonbehandlung ist eine an Phenylalanin und Tyrosin arme Ernährung erforderlich; diese ist mittels Überwachung der Plasma-Aminosäuren einzuhalten (siehe unter Abschnitt 4.4 und 4.8). Die Nitisinondosis sollte individuell angepasst werden. Die empfohlene Initialdosis für Kinder und Erwachsene beträgt 1 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2 verteilten oralen Dosen. Dosiseinstellung Während der regelmäßigen Überwachung ist eine Beobachtung des Succinylacetonspiegels im Urin, der Leberfunktionsprüfungswerte und der Alpha-Fetoprotein-Spiegel erforderlich (siehe unter Abschnitt 4.4). Ist ein Monat nach Einsetzen der Nitisinonbehandlung noch immer Succinylaceton im Urin nachweisbar, sollte die Nitisinondosis auf 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2 verteilten Dosen erhöht werden. Eine Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht/Tag kann erforderlich sein, wenn die Auswertung aller biochemischer Parameter dies nahelegt. Diese Dosis sollte als Maximaldosis für alle Patienten betrachtet werden. Bei zufriedenstellendem biochemischen Ansprechen sollte die Dosis nur bei einer Zunahme des Körpergewichts angepasst werden. Allerdings kann es zusätzlich zu den oben genannten Tests während der Einleitung der Therapie oder bei Eintreten einer Verschlechterung erforderlich sein, alle verfügbaren biochemischen Parameter 8 engmaschig zu überwachen (d. h. Succinylaceton-Plasmaspiegel, 5-Aminolaevulinat-(ALA)Urinspiegel und Erythrozytenporphobilinogen-(PBG)-Synthaseaktivität). Spezielle Patientengruppen Es liegen keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten oder Patienten mit Nierenbzw. Leberschäden vor. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirkung von Nitisinon bei Kindern wurde untersucht. Die Dosierungsempfehlung in mg/kg Körpergewicht gilt für Kinder wie auch Erwachsene. Art der Anwendung Die Kapsel kann geöffnet und der Inhalt vor der Einnahme in einer geringen Menge Wasser oder Diätflüssigkeit suspendiert werden. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. . Mit Nitisinon behandelte Mütter dürfen nicht stillen (siehe unter Abschnitt 4.6 und 5.3). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Überwachung des Tyrosinspiegels im Plasma Es wird empfohlen, vor Beginn der Nitisinonbehandlung eine Spaltlampen-Augenuntersuchung durchzuführen. Patienten, die während der Nitisinonbehandlung Sehstörungen aufweisen, müssen unverzüglich von einem Augenarzt untersucht werden. Es sollte festgestellt werden, ob der Patient seine Diätvorschrift befolgt, und die Tyrosinplasmakonzentration muss ermittelt werden. Liegt die Tyrosinplasmakonzentration über 500 µmol/l, muss die Tyrosin- und Phenylalaninaufnahme mit der Ernährung noch weiter eingeschränkt werden. Es wird nicht empfohlen, die Tyrosinplasmakonzentration durch eine Verringerung der Nitisinondosis oder ein Absetzen von Nitisinon zu verringern, da die Stoffwechselstörung zur Verschlechterung des klinischen Zustands des Patienten führen könnte. Überwachung der Leberfunktion Die Leberfunktion muss regelmäßig mittels Leberfunktionsprüfungen und Leberabbildungsverfahren überwacht werden. Außerdem wird eine Überwachung des Alpha-Fetoprotein-Serumspiegels empfohlen. Ein Anstieg der Alpha-Fetoprotein-Serumkonzentration könnte ein Hinweis auf eine unangemessene Behandlung sein. Patienten mit ansteigendem Alpha-Fetoprotein oder Hinweisen auf Leberknötchen müssen stets im Hinblick auf eine maligne Lebererkrankung untersucht werden. Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten Eine regelmäßige Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten wird empfohlen, da es während der klinischen Untersuchung in einigen Fällen zu reversibler Thrombozytopenie und Leukopenie kam. Die Überwachung der Therapie sollte alle 6 Monate erfolgen; bei Auftreten unerwünschter Ereignisse werden kürzere Abstände empfohlen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Da Nitisinon in vitro durch CYP 3A4 metabolisiert wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, wenn Nitisinon gleichzeitig mit Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms angewendet wird. 9 Auf der Grundlage von In-vitro-Studien ist nicht zu erwarten, dass Nitisinon den durch CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 vermittelten Metabolismus hemmt. Es wurden keine formalen Studien zu Ernährungswechselwirkungen durchgeführt. Nitisinon wurde allerdings während der Gewinnung der Wirksamkeits- und Undedenklichkeitsdaten mit Mahlzeiten verabreicht. Daher wird empfohlen, dass bei Einleitung der Nitisinonbehandlung zusammen mit einer Mahlzeit diese Praxis auch routinemäßig weiterzuführen. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Nitisinon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe unter Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Nitisinon darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Stillzeit Es ist bisher nicht bekannt, ob Nitisinon in die Muttermilch ausgeschieden wird. In Tierstudien wurden schädliche postnatale Effekte durch die Exposition mit Nitisinon über die Muttermilch induziert. Daher dürfen Mütter während der Behandlung mit Nitisinon nicht stillen, da ein Risiko für den gestillten Säugling nicht auszuschließen ist (siehe unter Abschnitt 4.3 und 5.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Treten beim Patienten Nebenwirkungen mit Beeinträchtigung der Sehkraft auf, so sind die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen sorgfältig zu überdenken 4.8 Nebenwirkungen Die als zumindest möglicherweise in Zusammenhang mit der Behandlung stehend betrachteten Nebenwirkungen sind nachstehend aufgeführt, geordnet nach Körperorganklasse und absoluter Häufigkeit. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystem Häufig: Thrombozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie Selten: Leukozytose Augenerkrankungen Häufig: Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Keratitis, Photophobie (Lichtscheu), Augenschmerzen Selten: Blepharitis Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten: Dermatitis exfoliativa, erythematöser Ausschlag, Pruritus Die Nitisinonbehandlung geht mit erhöhten Tyrosinkonzentrationen einher. Erhöhte Tyrosinkonzentrationen wurden mit Hornhauttrübungen und Hyperkeratoseläsionen in Verbindung gebracht. Eine eingeschränkte Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin mit der Ernährung sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten Nebenwirkungen beschränken (siehe unter Abschnitt 4.4). 10 4.9 Überdosierung Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Die unbeabsichtigte Einnahme von Nitisinon durch Personen mit normaler Ernährung (ohne Einschränkung der Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin) führt zu erhöhten Tyrosinkonzentrationen. Erhöhte Tyrosinkonzentrationen sind mit Nebenwirkungen auf Augen, Haut und das Nervensystem assoziiert. Eine Einschränkung von Tyrosin und Phenylalanin in der Ernährung sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten Nebenwirkungen begrenzen. Es stehen keine Informationen zur spezifischen Behandlung einer Überdosierung zur Verfügung. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, Verschiedene Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16A X04. Der biochemische Defekt bei angeborener Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) ist ein Mangel an Fumarylacetoacetathydrolyase, dem Endenzym des Tyrosinkatabolismus-Pathway. Nitisinon ist ein kompetitiver Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase, eines Enzyms, das im Tyrosinkatabolismus-Pathway der Fumarylacetoacetathydrolase vorausgeht. Durch die Hemmung des normalen Tyrosinabbaustoffwechsels bei Patienten mit HT-1 verhindert Nitisinon die Ansammlung der toxischen Zwischenprodukte Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat. Bei Patienten mit HT-1 werden diese Zwischenprodukte zu den toxischen Metaboliten Succinylaceton und Succinylacetoacetat umgewandelt. Succinylaceton hemmt den Porphyrinsynthese-Pathway, wodurch es zur Ansammlung von 5-Aminolaevulinat kommt. Die Nitisinonbehandlung führt zu einem normalisierten Porphyrinstoffwechsel mit normaler Erythrozyten-PBG-Synthaseaktivität und normalem 5-ALA-Urinspiegel, verringerter Ausscheidung von Succinylaceton im Harn, Anstieg der Tyrosinkonzentration im Plasma und erhöhter Ausscheidung von Phenolsäuren im Harn. Die verfügbaren Daten aus einer klinischen Studie weisen darauf hin, dass sich bei über 90% der Patienten der Succinylaceton-Urinspiegel während der ersten Behandlungswoche normalisiert. Succinylaceton sollte bei richtig eingestellter Nitisinondosis im Urin oder Plasma nicht nachweisbar sein. Auswirkungen auf das Gesamüberleben Beim Vergleich der Daten für historische Kontrollen wird ersichtlich, dass die Nitisinonbehandlung in Verbindung mit Ernährungseinschränkungen bei allen HT-1-Phänotypen zu einer verbesserten Überlebenswahrscheinlichkeit führt. Die folgende Tabelle veranschaulicht dies: Alter zu Beginn der Behandlung oder Diagnose Überlebenswahrscheinlichkeit Nitisinon-Behandlung Ernährungseinschränkung* 5 Jahre 10 Jahre 5 Jahre 10 Jahre -95 86 28 51 93 -34 59 < 2 Monate 82 > 2-6 Monate 95 > 6 Monate 92 * Aus Abbildung 1,Van Spronsen et al., 1994. Die Nitisinonbehandlung führte den Ergebnissen zufolge außerdem zu einem (im Vergleich mit historischen Daten über die ausschließliche Behandlung mit Ernährungeinschränkungen) um das 2,3bis 3,7-fache verringerten Risiko für die Entstehung von Leberzellkarzinomen. Es wurde festgestellt, dass die frühzeitige Einleitung der Behandlung zu einer weiteren Verringerung des Risikos für die 11 Entstehung von Leberzellkarzinomen führte (um das 13,5-fache bei Einleitung der Behandlung vor Ablauf des ersten Lebensjahres). 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Bisher wurden keine formalen Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Ausscheidungsstudien mit Nitisinon durchgeführt. Bei 10 gesunden männlichen Probanden betrug die (mediane) Endhalbwertzeit von Nitisinon in Plasma nach Verabreichung einer Einzeldosis von Nitisinonkapseln (1 mg/kg Körpergewicht) 54 Stunden. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an einer Gruppe von 207 HT-1-Patienten wurde eine Clearance von 0,0956 l/kg Körpergewicht/Tag und eine Halbwertzeit von 52,1 Stunden ermittelt. In In-vitro-Studien unter Verwendung von humanen Lebermikrosomen und cDNA-exprimierten P450-Enzymen wurde eine beschränkte CYP 3A4-vermittelte Metabolisierung nachgewiesen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Nitisinon zeigte embryofetale Toxizität bei Maus und Kaninchen unter klinisch relevanten Dosierungen. Beim Kaninchen induzierte Nitisinon dosisabhäng Missbildungen (Nabelschnurhernie und Gastrochisen) ab einer 2,5-fachen humantherapeutischen Dosierung (2 mg/kg/Tag). Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Mäusen zeigte eine statistisch signifikante Reduzierung der Überlebensraten und des Wachstums der Nachkommen während der Abstillperiode bei Dosierungen in Höhe des 125- bzw. des 25-fachen der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis, mit einem Trendeffekt hinsichtlich des Überlebens der Nachkommen ab einer Dosis von 5 mg/kg/Tag. Bei Ratten führte eine Exposition über die Milch zu einer Verringerung des Gewichts der Nachkommen sowie zu Hornhautläsionen. In In-vitro-Studien wurden keine mutagenen Effekte, aber schwache klastogene Effekte beobachtet. Hinweise auf eine In-vivo-Gentoxizität wurden nicht festgestellt (Mikrokerntest an der Maus + Test zur unplanmäßigen DNA-Synthese mit Mausleber). Bisher wurden keine Langzeitstudien zur Karzinogenität durchgeführt. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Kapselinhalt Vorverkleisterte Stärke (Mais) Kapselhülle Gelatine Titandioxid (E 171) Aufdruck: Eisen(II,III)-oxid (E 172), Schellack, Propylenglykol, Ammoniumhydroxid. 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 12 18 Monate. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Im Kühlschrank (2°C-8°C) lagern. Während des Haltbarkeitszeitraums kann der Patient das Arzneimittel über einen Zeitraum von drei Monaten bei einer Temperatur von nicht über 25°C lagern. Anschließend muss das Produkt entsorgt werden. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindersicherer Verschlusskappe aus Polyethylen. niedriger Dichte (PE-LD). Die Flasche enthält 60 Kapseln. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen.Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm Schweden 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/04/303/002 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Zulassung: 21/02/2005 Datum der letzten Verlängerung: 21/02/2010 10. STAND DER INFORMATION Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/verfügbar. 13 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Orfadin 10 mg Hartkapseln. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Kapsel enthält 10 mg Nitisinon. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Hartkapsel. Weiße opake Kapseln mit der schwarzfarbenen Prägung „NTBC 10mg“ auf der Kapsel. Die Kapseln enthalten ein weiß- bis weißgraufarbenes Pulver 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Behandlung von Patienten mit der bestätigten Diagnose angeborene Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) in Kombination mit eingeschränkter Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin in der Nahrung. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Dosierung Die Nitisinonbehandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrungen in der Behandlung von HT-1-Patienten verfügt. Die Behandlung aller Genotypen der Erkrankung sollten möglichst frühzeitig eingeleitet werden, um das Gesamtüberleben zu verlängern und Komplikationen wie Leberversagen, Leberkarzinom und Nierenerkrankungen zu verhindern. Unterstützend zur Nitisinonbehandlung ist eine an Phenylalanin und Tyrosin arme Ernährung erforderlich; diese ist mittels Überwachung der Plasma-Aminosäuren einzuhalten (siehe unter Abschnitt 4.4 und 4.8). Die Nitisinondosis sollte individuell angepasst werden. Die empfohlene Initialdosis beträgt für Kinder und Erwachsene 1 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2 verteilten oralen Dosen. Dosiseinstellung Während der regelmäßigen Überwachung ist eine Beobachtung des Succinylacetonspiegels im Urin, der Leberfunktionsprüfungswerte und der Alpha-Fetoprotein-Spiegel erforderlich (siehe unter Abschnitt 4.4). Ist ein Monat nach Einsetzen der Nitisinonbehandlung noch immer Succinylaceton im Urin nachweisbar, sollte die Nitisinondosis auf 1,5 mg/kg Körpergewicht/Tag in 2 verteilten Dosen erhöht werden. Eine Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht/Tag kann erforderlich sein, wenn die Auswertung aller biochemischer Parameter dies nahelegt. Diese Dosis sollte als Maximaldosis für alle Patienten betrachtet werden. Bei zufriedenstellendem biochemischen Ansprechen sollte die Dosis nur bei einer Zunahme des Körpergewichts angepasst werden. Allerdings kann es zusätzlich zu den oben genannten Tests während der Einleitung der Therapie oder bei Eintreten einer Verschlechterung erforderlich sein, alle verfügbaren biochemischen Parameter 14 engmaschig zu überwachen (d. h. Succinylaceton-Plasmaspiegel, 5-Aminolaevulinat-(ALA)Urinspiegel und Erythrozytenporphobilinogen-(PBG)-Synthaseaktivität). Spezielle Patientengruppen Es liegen keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten oder Patienten mit Nierenbzw. Leberschäden vor. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirkung von Nitisinon bei Kindern wurde untersucht. Die Dosierungsempfehlung in mg/kg Körpergewicht gilt für Kinder wie auch Erwachsene. Art der Anwendung Die Kapsel kann geöffnet und der Inhalt vor der Einnahme in einer geringen Menge Wasser oder Diätflüssigkeit suspendiert werden. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Mit Nitisinon behandelte Mütter dürfen nicht stillen (siehe unter Abschnitt 4.6 und 5.3). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Überwachung des Tyrosinspiegels im Plasma Es wird empfohlen, vor Beginn der Nitisinonbehandlung eine Spaltlampen-Augenuntersuchung durchzuführen. Patienten, die während der Nitisinonbehandlung Sehstörungen aufweisen, müssen unverzüglich von einem Augenarzt untersucht werden. Es sollte festgestellt werden, ob der Patient seine Diätvorschrift befolgt, und die Tyrosinplasmakonzentration muss ermittelt werden. Liegt die Tyrosinplasmakonzentration über 500 µmol/l, muss die Tyrosin- und Phenylalaninaufnahme mit der Ernährung noch weiter eingeschränkt werden. Es wird nicht empfohlen, die Tyrosinplasmakonzentration durch eine Verringerung der Nitisinondosis oder ein Absetzen von Nitisinon zu verringern, da die Stoffwechselstörung zur Verschlechterung des klinischen Zustands des Patienten führen könnte. Überwachung der Leberfunktion Die Leberfunktion muss regelmäßig mittels Leberfunktionsprüfungen und Leberabbildungsverfahren überwacht werden. Außerdem wird eine Überwachung des Alpha-Fetoprotein-Serumspiegels empfohlen. Ein Anstieg der Alpha-Fetoprotein-Serumkonzentration könnte ein Hinweis auf eine unangemessene Behandlung sein. Patienten mit ansteigendem Alpha-Fetoprotein oder Hinweisen auf Leberknötchen müssen stets im Hinblick auf eine maligne Lebererkrankung untersucht werden. Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten Eine regelmäßige Überwachung der Thrombozyten und Leukozyten wird empfohlen, da es während der klinischen Untersuchung in einigen Fällen zu reversibler Thrombozytopenie und Leukopenie kam. Die Überwachung der Therapie sollte alle 6 Monate erfolgen; bei Auftreten unerwünschter Ereignisse werden kürzere Abstände empfohlen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Da Nitisinon in vitro durch CYP 3A4 metabolisiert wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, wenn Nitisinon gleichzeitig mit Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms angewendet wird. 15 Auf der Grundlage von In-vitro-Studien ist nicht zu erwarten, dass Nitisinon den durch CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 vermittelten Metabolismus hemmt. Es wurden keine formalen Studien zu Ernährungswechselwirkungen durchgeführt. Nitisinon wurde allerdings während der Gewinnung der Wirksamkeits- und Undedenklichkeitsdaten mit Mahlzeiten verabreicht. Daher wird empfohlen, dass bei Einleitung der Nitisinonbehandlung zusammen mit einer Mahlzeit diese Praxis auch routinemäßig weiterzuführen. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Nitisinon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe unter Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Nitisinon darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Stillzeit Es ist bisher nicht bekannt, ob Nitisinon in die Muttermilch ausgeschieden wird. In Tierstudien wurden schädliche postnatale Effekte durch die Exposition mit Nitisinon über die Muttermilch induziert. Daher dürfen Mütter während der Behandlung mit Nitisinon nicht stillen, da ein Risiko für den gestillten Säugling nicht auszuschließen ist (siehe unter Abschnitt 4.3 und 5.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Treten beim Patienten Nebenwirkungen mit Beeinträchtigung der Sehkraft auf, so sind die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen sorgfältig zu überdenken. 4.8 Nebenwirkungen Die als zumindest möglicherweise in Zusammenhang mit der Behandlung stehend betrachteten Nebenwirkungen sind nachstehend aufgeführt, geordnet nach Körperorganklasse und absoluter Häufigkeit. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystem Häufig: Thrombozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie Selten: Leukozytose Augenerkrankungen Häufig: Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Keratitis, Photophobie (Lichtscheu), Augenschmerzen Selten: Blepharitis Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten: Dermatitis exfoliativa, erythematöser Ausschlag, Pruritus Die Nitisinonbehandlung geht mit erhöhten Tyrosinkonzentrationen einher. Erhöhte Tyrosinkonzentrationen wurden mit Hornhauttrübungen und Hyperkeratoseläsionen in Verbindung gebracht. Eine eingeschränkte Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin mit der Ernährung sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten Nebenwirkungen beschränken (siehe unter Abschnitt 4.4). 16 4.9 Überdosierung Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Die unbeabsichtigte Einnahme von Nitisinon durch Personen mit normaler Ernährung (ohne Einschränkung der Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin) führt zu erhöhten Tyrosinkonzentrationen. Erhöhte Tyrosinkonzentrationen sind mit Nebenwirkungen auf Augen, Haut und das Nervensystem assoziiert. Eine Einschränkung von Tyrosin und Phenylalanin in der Ernährung sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten Nebenwirkungen begrenzen. Es stehen keine Informationen zur spezifischen Behandlung einer Überdosierung zur Verfügung. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, Verschiedene Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16A X04. Der biochemische Defekt bei angeborener Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) ist ein Mangel an Fumarylacetoacetathydrolyase, dem Endenzym des Tyrosinkatabolismus-Pathway. Nitisinon ist ein kompetitiver Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase, eines Enzyms, das im Tyrosinkatabolismus-Pathway der Fumarylacetoacetathydrolase vorausgeht. Durch die Hemmung des normalen Tyrosinabbaustoffwechsels bei Patienten mit HT-1 verhindert Nitisinon die Ansammlung der toxischen Zwischenprodukte Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat. Bei Patienten mit HT-1 werden diese Zwischenprodukte zu den toxischen Metaboliten Succinylaceton und Succinylacetoacetat umgewandelt. Succinylaceton hemmt den Porphyrinsynthese-Pathway, wodurch es zur Ansammlung von 5-Aminolaevulinat kommt. Die Nitisinonbehandlung führt zu einem normalisierten Porphyrinstoffwechsel mit normaler Erythrozyten-PBG-Synthaseaktivität und normalem 5-ALA-Urinspiegel, verringerter Ausscheidung von Succinylaceton im Harn, Anstieg der Tyrosinkonzentration im Plasma und erhöhter Ausscheidung von Phenolsäuren im Harn. Die verfügbaren Daten aus einer klinischen Studie weisen darauf hin, dass sich bei über 90% der Patienten der Succinylaceton-Urinspiegel während der ersten Behandlungswoche normalisiert. Succinylaceton sollte bei richtig eingestellter Nitisinondosis im Urin oder Plasma nicht nachweisbar sein. Auswirkungen auf das Gesamüberleben Beim Vergleich der Daten für historische Kontrollen wird ersichtlich, dass die Nitisinonbehandlung in Verbindung mit Ernährungseinschränkungen bei allen HT-1-Phänotypen zu einer verbesserten Überlebenswahrscheinlichkeit führt. Die folgende Tabelle veranschaulicht dies: Alter zu Beginn der Behandlung oder Diagnose Überlebenswahrscheinlichkeit Nitisinon-Behandlung Ernährungseinschränkung* 5 Jahre 10 Jahre 5 Jahre 10 Jahre -95 86 28 51 93 -34 59 < 2 Monate 82 > 2-6 Monate 95 > 6 Monate 92 * Aus Abbildung 1,Van Spronsen et al., 1994. Die Nitisinonbehandlung führte den Ergebnissen zufolge außerdem zu einem (im Vergleich mit historischen Daten über die ausschließliche Behandlung mit Ernährungeinschränkungen) um das 2,3bis 3,7-fache verringerten Risiko für die Entstehung von Leberzellkarzinomen. Es wurde festgestellt, dass die frühzeitige Einleitung der Behandlung zu einer weiteren Verringerung des Risikos für die 17 Entstehung von Leberzellkarzinomen führte (um das 13,5-fache bei Einleitung der Behandlung vor Ablauf des ersten Lebensjahres). 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Bisher wurden keine formalen Absorptions-, Verteilungs-, Stoffwechsel- und Ausscheidungsstudien mit Nitisinon durchgeführt. Bei 10 gesunden männlichen Probanden betrug die (mediane) Endhalbwertzeit von Nitisinon in Plasma nach Verabreichung einer Einzeldosis von Nitisinonkapseln (1 mg/kg Körpergewicht) 54 Stunden. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an einer Gruppe von 207 HT-1-Patienten wurde eine Clearance von 0,0956 l/kg Körpergewicht/Tag und eine Halbwertzeit von 52,1 Stunden ermittelt. In In-vitro-Studien unter Verwendung von humanen Lebermikrosomen und cDNA-exprimierten P450Enzymen wurde eine beschränkte CYP 3A4-vermittelte Metabolisierung nachgewiesen. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Nitisinon zeigte embryofetale Toxizität bei Maus und Kaninchen unter klinisch relevanten Dosierungen. Beim Kaninchen induzierte Nitisinon dosisabhäng Missbildungen (Nabelschnurhernie und Gastrochisen) ab einer 2,5-fachen humantherapeutischen Dosierung (2 mg/kg/Tag). Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Mäusen zeigte eine statistisch signifikante Reduzierung der Überlebensraten und des Wachstums der Nachkommen während der Abstillperiode bei Dosierungen in Höhe des 125- bzw. des 25-fachen der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis, mit einem Trendeffekt hinsichtlich des Überlebens der Nachkommen ab einer Dosis von 5 mg/kg/Tag. Bei Ratten führte eine Exposition über die Milch zu einer Verringerung des Gewichts der Nachkommen sowie zu Hornhautläsionen. In In-vitro-Studien wurden keine mutagenen Effekte, aber schwache klastogene Effekte beobachtet. Hinweise auf eine In-vivo-Gentoxizität wurden nicht festgestellt (Mikrokerntest an der Maus + Test zur unplanmäßigen DNA-Synthese mit Mausleber). Bisher wurden keine Langzeitstudien zur Karzinogenität durchgeführt. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Kapselinhalt Vorverkleisterte Stärke (Mais) Kapselhülle Gelatine Titandioxid (E 171) Aufdruck: Eisen(II,III)-oxid (E 172), Schellack, Propylenglykol, Ammoniumhydroxid. 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 18 6.3 Dauer der Haltbarkeit 18 Monate. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Im Kühlschrank (2°C-8°C) lagern. Während des Haltbarkeitszeitraums kann der Patient das Arzneimittel über einen Zeitraum von drei Monaten bei einer Temperatur von nicht über 25°C lagern. Anschließend muss das Produkt entsorgt werden. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindersicherer Verschlusskappe aus Polyethylen. niedriger Dichte (PE-LD). Die Flasche enthält 60 Kapseln. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine speziellen besonderen Anforderungen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm Schweden 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/04/303/003 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Zulassung: 21/02/2005 Datum der letzten Verlängerung: 21/02/2010 10. STAND DER INFORMATION Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/verfügbar. 19 ANHANG II A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND) B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN 20 A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST (SIND) Name und Anschrift des (der) Hersteller(s), der (die) für die Chargenfreigabe verantwortlich ist (sind) Apotek Produktion & Laboratorier AB Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Schweden B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN • BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2). • BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN UND WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS Nicht zutreffend. • ANDERE BEDINGUNGEN Solange es keine anderen Vorgaben durch das CHMP gibt, wird der PSUR jährlich eingereicht. 21 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 22 A. ETIKETTIERUNG 23 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG ÄUSSERE UMHÜLLUNG/KARTON 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Orfadin 2 mg Hartkapseln Nitisinon 2. WIRKSTOFF(E) Jede Kapsel enthält 2 mg Nitisinon. 3. SONSTIGE BESTANDTEILE 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 60 Hartkapseln 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Packungsbeilage beachten. Zum Einnehmen. 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM Verwendbar bis: 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Im Kühlschrank lagern. 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 24 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm Sweden 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/04/303/001 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B. 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig. 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT Orfadin 2 mg 25 ANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN BEHÄLTNIS/FLASCHENETIKETT 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Orfadin 2 mg Hartkapseln Nitisinon Zum Einnehmen 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG 3. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Swedish Orphan Biovitrum International AB 4. VERFALLDATUM EXP 5. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Im Kühlschrank lagern. Orfadin Kapseln können über einen Zeitraum von drei Monaten bei einer Temperatur von nicht über 25°C gelagert werden. Anschließend muss das Produkt entsorgt werden. Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank: 6. CHARGENBEZEICHNUNG Lot 7. INHALT NACH EINHEITEN 60 Kapseln. 26 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG ÄUSSERE UMHÜLLUNG/KARTON 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Orfadin 5 mg Hartkapseln Nitisinon 2. WIRKSTOFF(E) Jede Kapsel enthält 5 mg Nitisinon. 3. SONSTIGE BESTANDTEILE 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 60 Hartkapseln 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Packungsbeilage beachten. Zum Einnehmen. 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM Verwendbar bis: 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Im Kühlschrank lagern. 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 27 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm Sweden 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/04/303/002 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B. 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig. 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT Orfadin 5 mg 28 ANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN BEHÄLTNIS/FLASCHENETIKETT 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Orfadin 5 mg Hartkapseln Nitisinon Zum Einnehmen 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG 3. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Swedish Orphan Biovitrum International AB 4. VERFALLDATUM EXP 5. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Im Kühlschrank lagern. Orfadin Kapseln können über einen fortlaufenden Zeitraum von drei Monaten bei einer Temperatur von nicht über 25°C gelagert werden. Anschließend muss das Produkt entsorgt werden. Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank: 6. CHARGENBEZEICHNUNG Lot. 7. INHALT NACH EINHEITEN 60 Kapseln. 29 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG ÄUSSERE UMHÜLLUNG/KARTON 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Orfadin 10 mg Hartkapseln Nitisinon 2. WIRKSTOFF(E)) Jede Kapsel enthält 10 mg Nitisinon. 3. SONSTIGE BESTANDTEILE 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 60 Hartkapseln 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Packungsbeilage beachten. Zum Einnehmen. 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM Verwendbar bis: 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Im Kühlschrank lagern. 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 30 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm Sweden 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/04/303/003 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig. 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT Orfadin 10 mg 31 ANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN BEHÄLTNIS/FLASCHENETIKETT 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Orfadin 10 mg Hartkapseln Nitisinon Zum Einnehmen 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG 3. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Swedish Orphan Biovitrum International AB 4. VERFALLDATUM EXP 5. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Im Kühlschrank lagern. Orfadin Kapseln können über einen fortlaufenden Zeitraum von drei Monaten bei einer Temperatur von nicht über 25°C gelagert werden. Anschließend muss das Produkt entsorgt werden. Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank: 6. CHARGENBEZEICHNUNG Lot 7. INHALT NACH EINHEITEN 60 Kapseln. 32 B. PACKUNGSBEILAGE 33 GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER Orfadin 2 mg Hartkapseln Orfadin 5 mg Hartkapseln Orfadin 10 mg Hartkapseln Nitisinon Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen. Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist Orfadin und wofür wird es angewendet? 2. Was müssen Sie vor der Einnahme von Orfadin beachten? 3. Wie ist Orfadin einzunehmen? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist Orfadin aufzubewahren? 6. Weitere Informationen 1. WAS IST ORFADIN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? Der Wirkstoff von Orfadin ist Nitisinon. Orfadin wird zur Behandlung einer seltenen Erkrankung eingesetzt, die als angeborene Tyrosinämie Typ 1 bezeichnet wird. Bei dieser Erkrankung kann Ihr Körper die Aminosäure Tyrosin (Aminosäuren sind die Bausteine unserer Proteine) nicht vollständig abbauen. Dies führt zur Bildung von schädlichen Stoffen, die sich in Ihrem Körper anreichern. Orfadin blockiert den Abbau von Tyrosin, und somit werden die schädlichen Stoffe nicht gebildet. Während der Behandlung mit Orfadin müssen Sie eine spezielle Diät einhalten, da das Tyrosin nun im Köper verbleibt. Diese spezielle Diät basiert auf einer eingeschränkten Zufuhr von Tyrosin und Phenylalanin. 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON ORFADIN BEACHTEN? Orfadin darf nicht eingenommen werden, wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Nitisinon oder einen der sonstigen Bestandteile (vgl. Punkt 6) von Orfadin sind. Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Orfadin ist erforderlich, wenn Sie rote Augen oder andere Anzeichen von Wirkungen auf die Augen feststellen. Wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt, um eine Augenuntersuchung zu veranlassen. Augenprobleme könnten darauf hindeuten, dass die Ernährungseinschränkungen nicht ausreichend sind. Während der Behandlung werden Blutproben entnommen, damit Ihr Arzt prüfen kann, ob die Behandlung ausreichend ist, und um sicherzustellen, dass keine möglichen Nebenwirkungen auftreten, die zu Bluterkrankungen führen können. 34 Ihre Leber wird in regelmäßigen Abständen untersucht werden, da die Erkrankung die Leber schädigt. Alle 6 Monate ist eine Kontrolle durch Ihren Arzt erforderlich. Beim Auftreten etwaiger Nebenwirkungen werden häufigere Kontrollen empfohlen. Bei Einnahme von Orfadin mit anderen Arzneimitteln Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Bei Einnahme von Orfadin zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken Wird Orfadin beim ersten Mal gemeinsam mit einer Mahlzeit eingenommen, so wird empfohlen, dies beizubehalten. Schwangerschaft und Stillzeit Die Unbedenklichkeit von Orfadin bei schwangeren und stillenden Frauen wurde noch nicht untersucht. Sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt, wenn Sie eine Schwangerschaft planen. Sollten Sie schwanger werden, müssen Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt wenden. Sie dürfen nicht stillen, während Sie dieses Arzneimittel einnehmen. Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden bisher keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wenn Sie Nebenwirkungen mit Beeinträchtigung der Sehkraft bemerken, sollten Sie Ihre Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen sorgfältig überdenken. 3. WIE IST ORFADIN EINZUNEHMEN? Die Nitisinonbehandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrungen in der Behandlung von HT-1-Patienten verfügt. Nehmen Sie Orfadin immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind. Die übliche Tagesdosis beträgt 1 mg pro kg Körpergewicht auf zwei Dosen verteilt. Ihr Arzt wird die Dosis individuell anpassen.Wenn Sie Probleme haben, die Kapseln zu schlucken, können Sie sie öffnen und das Pulver in etwas Wasser oder Diätflüssigkeit aufgelöst trinken. Wenn Sie eine größere Menge von Orfadin eingenommen haben, als Sie sollten Wenn Sie eine größere Menge dieses Arzneimittels eingenommen haben, als Sie sollten, wenden Sie sich bitte umgehend an Ihren Arzt oder Apotheker. Wenn Sie die Einnahme von Orfadin vergessen haben Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Sollten Sie die Einnahme vergessen haben, so wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Wenn Sie die Einnahme von Orfadin abbrechen Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass Orfadin nicht richtig wirkt. Ändern Sie die Dosis nicht oder brechen Sie die Behandlung nicht ab, ohne mit Ihrem Arzt zu sprechen. Bitte wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie weitere Fragen haben. 35 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? Wie alle Arzneimittel kann Orfadin Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Sollten Sie irgendwelche Nebenwirkungen an Ihren Augen bemerken, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt, um eine Augenuntersuchung zu veranlassen. Die Häufigkeit möglicherweise auftretender Nebenwirkungen ist anhand folgender Konvention definiert: Sehr häufig: tritt bei mehr als 1 Behandelten von 10 auf Häufig: tritt bei 1 bis 10 Behandelten von 100 auf Gelegentlich: tritt bei 1 bis 10 Behandelten von 1000 auf Selten: tritt bei 1 bis 10 Behandelten von 10.000 auf Sehr selten: tritt bei weniger als 1 Behandelten von 10.000 auf Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar Häufige Nebenwirkungen Verschiedene Augensymptome (Bindehautentzündung, Trübung und Entzündung der Hornhaut, Lichtempfindlichkeit, Augenschmerzen) Verringerte Anzahl von Thrombozyten (Blutplättchen) und Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Erniedrigung der Granulozyten. Seltene Nebenwirkungen Entzündung des Augenlids, Erhöhte Anzahl von weißen Blutkörperchen Juckreiz, Hautentzündung (Dermatitis exfoliativa), Hautausschlag Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind. 5. WIE IST ORFADIN AUFZUBEWAHREN? Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Behältnis und dem Umkarton nach „EXP“ und „Verwendbar bis“ jeweilig angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats. Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Orfadin Kapseln können über einen Zeitraum von drei Monaten aus dem Kühlschrank genommen und bei einer Temperatur von nicht über 25°C gelagert werden. Anschließend muss das Produkt entsorgt werden. Vergessen Sie nicht, das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank auf der Flasche zu notieren. Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen. 6. WEITERE INFORMATIONEN Was Orfadin enthält 36 Der arzneilich wirksame Bestandteil ist: Nitisinon. Jede Kapsel enthält 2 mg, 5 mg oder 10 mg Nitisinon. Die anderen Bestandteile sind: Kapselinhalt: Vorverkleisterte Stärke (aus Mais) Kapselhülle: Gelatine Titandioxid (E 171) Aufdruck: Eisen(II,III)-oxid (E 172) Schellack Propylenglykol Ammoniumhydroxid Wie Orfadin aussieht und Inhalt der Packung Orfadin Kapseln sind weiße opake Hartgelatinekapseln, bedruckt mit „NTBC“ und der Stärke „2 mg“, „5 mg“, oder„10 mg“ in Schwarz. Die Kapsel enthält ein weißes bis weißliches Pulver. Die Kapseln sind in Plastikflaschen mit kindersicherem Verschluss verpackt. Jede Flasche enthält 60 Kapseln. Pharmazeutischer Unternehmer Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm Schweden Hersteller Apotek Produktion & Laboratorier AB Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Schweden Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar. 37
