Therapie
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Mukoviszidose Cystische Fibrose •Häufigste letale genetische Erkrankung in Europa •Multiorganerkrankung Genetik und Molekulare Pathophysiologie • • • • Molekulargenetische Grundlagen Vererbung Häufigkeit Genotyp und klinisches Krankheitsbild Molekulargenetische Grundlagen Vom Chromosomen über das Gen und das Transcript bis zum Chloridkanal Molekulargenetische Grundlagen Mechanismen der CF-Mutationen Vererbung • Autosomal rezessiv • Heterozygote: tragen ein gesundes und ein mutiertes CF-Allel, sind klinisch gesund, sind Carrier • zuverlässige vorgeburtliche molekulargenetische Untersuchungen Genotyp und klinisches Krankheitsbild Korrelation zwischen CFTR-Genotyp und klinischem Phänotyp hängen ab von: • Sensitivität des betroffenen Organs auf Mutation • Einfluß von Umwelt und anderen genetischen Faktoren männlicher Reproduktionstrakt Schweißdrüse Exokrines Pankreas Respirationstrakt Andere Organsysteme Häufigkeit • Häufigste letale autosomal-rezessive Erbkrankheit der weißen (kaukasischen) Bevölkerung • Häufigkeit abhängig vom ethnischen Ursprung einer Bevölkerungsgruppe • Inzidenz in Europa und Nordamerika 1:3500 bis 1:1600 • 5% Carrier in Nordeuropa, 1/400-600 Paaren mit potentiellem Risiko für ein Kind mit CF • häufigste CFTR- Mutation in Mittel-und Nordeuropa Delta F 508 (70-75%) Genetik und Molekulare Pathophysiologie Zusammenfassung • Mutation des CFTR-Gens, auf Chromosomen 7 • über 900 bekannte Mutationen (6 Klassen), häufigste ist Delta F508 • Folge ist ein Defekt am CFTR-Protein, ein cAMP abhängiger Chloridkanal, unterschiedliches phänotypisches Krankheitsbild • autosomal rezessiver Vererbungsgang • Inzidenz in Europa 1:2500, 5% Carrier Diagnostik der CF • Schweißtest: Pilocarpinelektrophorese, 100mµ Schweiß, Messung von Natrium und Chlorid, pathologisch Na/Cl > 60 mmol/l, 2 pathologische Befunde • Genotypisierung: Unterstützung der Diagnostik, keine Aussage zur Prognose, Familienberatung • Potentialdifferenzmessung: Messung transepithelialer Potentialdifferenzen an Nasenschleimhaut oder Rektumschleimhaut (ICM) • Zusätzliche Untersuchungen: Pankreaselastase im Stuhl, Rachenabstrich Organmanifestation bei CF Organmanifestation bei CF Therapie • Pulmonale Erkrankung und ihre Komplikationen • Pankreasinsuffizienz und gastrointestinale Komplikationen • Leber und Gallenwege • Nasen und Nasennebenhöhlen • Knochen und Gelenke • Fertilität und Schwangerschaft Pulmonale Erkrankung bei CF Pathophysiologie Tracheobronchitische Abwehrreaktionen Pulmonale Erkrankung bei CF Pathophysiologie Besiedlung der Atemwege durch verschiedene pathogene Erreger Atemwegsinflammation Vermehrte Mukus-Sekretion, Obstruktion der kleinen Atemwege Inadäquate lokale bakterielle Abwehr, Infektion Inflammation Proteasen- Antiproteasen- Ungleichgewicht Bronchiektasen Infektion Potenzierung der Atemwegsinflammation, Destruktion der Bronchialwand und der elastischen Fasern des Parenchyms Zunehmende Atemwegsobstruktion und -restriktion, respiratorische Partialinsuffizienz, Komplikationen, Problemkeime Respiratorische Globalinsuffizienz Pulmonale Erkrankung bei CF Erregerspektrum PSA Staph.aureus Hämoph.influenza S.maltophilia B.Cepacia Pulmonale Erkrankung bei CF Klinik • • • • • • • Husten vermehrte Schleimbildung gehäufte pulmonale Infekte im der Anamnese pulmonale Obstruktion Thoraxdeformitäten Uhrglasnägel, Trommelschlegelfinger pulmonale Infekte oder fortgeschrittene pulmonale Erkrankung: rauhes Atemgeräusch, Rasselgeräusche, Brummen, Giemen • zunehmende Belastungseinschränkung • Dyspnoe • Kyphoskoliose Pulmonale Erkrankung bei CF Klinik Pulmonale Erkrankung bei CF Klinik Verlauf der Lungenfunktion in Abhängigkeit vom Lebensalter Pulmonale Erkrankung bei CF Diagnostik • • • • • • • • • • • Klinische Untersuchung Körperliche Entwicklung (Größe, Gewicht) Sauerstoffsättigung/Blutgasanalyse Rachenabstrich/Sputum Antikörper- Bestimmungen Lungenfunktion/ Bronchospasmolyse Belastungsuntersuchung Messung der Inflammation Röntgen-Thorax CT- Thorax BAL Pulmonale Erkrankung bei CF Diagnostik Lungenfunktion: Fluss-Volumen-Kurve Pulmonale Erkrankung bei CF Diagnostik Pulmonale Erkrankung bei CF Therapie Pulmonale Erkrankung bei CF Therapie Lebenslänglich, kontinuierlich, „prophylaktisch“ • Behandlung der Infektion: Infektionsprophylaxe, Antibiotika • Behandlung der gestörten ciliären Clearance: Inhalation (NaCl, DNAse, Hypertones Kochsalz), Physiotherapie, Sport, Mukolytika, Sekretolytika • Behandlung der Obstruktion: Bronchospasmolytika • Behandlung der Inflammation: Ibuprofen, Steroide, Leukotrienantagonisten, • neue Therapien (Antibiotika, antiinflammatorische Strategien, Impfungen gegen PSA, Therapie des Basisdefektes..) • supportive Therapien: Sauerstoffsupplementierung, nichtinvasive Maskenbeatmung • Lungentransplantation Pulmonale Erkrankung bei CF Therapie Behandlung der Besiedlung mit Pseudomonas aeruginosa • Infektionsprophylaxe • regelmäßige Kontrollen von Rachenabstrich und Sputum mindestens alle 3 Monate, besser alle 4 Wochen • bei Erstnachweis- Frühtherapie: - Inhalation von Tobramycin über 1 Jahr (2x80 mg) - Ciprobay oral + Inhalation von Colistin (2x1Mill. IE täglich) für 3 Wochen, für 3 Monate bei erneutem Nachweis - pseudomonaswirksame antibiotische i.v.-Therapien (4x, alle 3 Monate) - frühe Keimeradikation möglich Pulmonale Erkrankung bei CF Therapie Behandlung der Besiedlung mit Pseudomonas aeruginosa • bei chronischer Besiedlung (Nachweis von PSA auch nach 1jähriger Frühtherapie, mehr als 50% aller Befunde positiv und/oder Nachweis von PSA-AK): - kontinuierliche Inhalation mit einem Antibiotikum - elektive pseudomonaswirksame antibiotische i.v.-Therapien: alle 3 Monate 14 Tage Kombinationstherapie aus einem Aminoglykosid und Piperacillin/Ceftazidim/ Meropenem Medikamentenauswahl nach Antibiogramm Pulmonale Erkrankung bei CF Komplikationen Atelektase Pulmonale Erkrankung bei CF Komplikationen: Atelektase • • • • Ätiologie: Vermehrte Schleimbildung, Obstruktion Häufigkeit: etwa 5% Symptome: inapparent, Husten, Belastbarkeit? Diagnostik: Klinische Untersuchung, Lungenfunktion, Röntgen, Sono- Abdomen • Therapie: Intensivierung der konservativen Therapie für 1-2 Wochen BAL Resektion Pulmonale Erkrankung bei CF Komplikationen: Asthma/Atopie • 50-60% Atemwegshyperreagibilität • vermehrte Atopien mit Begleitasthma • Differenzierung zwischen Cf-Symptomen und eigenständiger Asthmaerkrankung schwierig • Symptome: vermehrte Schleimretention Pfeifen und Giemen als Zeichen der bronchialen Entzündung • Diagnostik: Anamnese, klinische Untersuchung, Lungenfunktion, Allergiediagnostik (Prick-Test, spez.IgE, Provokation) • Therapie: Allergenkarenz, Inhalation, Leukotrienantagonist Pulmonale Erkrankung bei CF Komplikationen: Allergische Bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) • Spezifische allergische Reaktion auf Aspergillos fumigatos • Häufigkeit bei CF 5-15% • Symptome: vermehrter Husten (meist trocken, auch nachts), Thoraxschmerz, bräunliches Sputum, akute Verschlechterung der Belastbarkeit, Obstruktion • Diagnostik: Gesamt IgE> 500 kU/l, Nachweis von Asp. Spez. IgE und IgG im Serum, Eosinophilie, positiver Intracutantest, spezifische Röntgenveränderungen, Nachweis von Asp. fum. Im Sputum • Therapie: Steroid systemisch, eventuell Itraconazol • Rezidivneigung, Destruktion des Lungengewebes Pulmonale Erkrankung bei CF Komplikationen Pneumothorax Pulmonale Erkrankung bei CF Komplikationen: Pneumothorax • • • • Bei fortgeschrittener Lungenerkrankung 8-23% älterer CF-Patienten hohe Rezidivrate Symptome: Thoraxschmerz, akute Verschlechterung mit Atemnot, Belastungseinschränkung • Diagnostik: Sauerstoffsättigung, klinische Untersuchung Röntgenbild • Therapie: Bettruhe, Sauerstoff, Pleurapunktion und/oder Bülaudrainage, Pleurodese Pulmonale Erkrankung bei CF Zusammenfassung • Pulmonale Manifestation für 90% der krankheitsspezifischen Mortalität verantwortlich • Verlauf bestimmt von Infektion und Inflammation • Therapiestaregien: antiinfektiös, sekretmobilisierend, entzündungshemmend • Therapie lebenslang, zeitaufwendig und komplex • konsequente Behandlung von Infektionen mit Pseudomoas aeruginosa massgeblich für Krankheitsverlauf • pulmonale Komplikationen: AtelektaseAsthma bronchiale, ABPA, Pneumothorax • Fortschreiten charakterisiert durch Problemkeime, Resistenzentwicklung, respiratorische Insuffizienz, Lungenfibrose, Cor pulmonale Pankreasinsuffizienz PI Pathophysiologie • Basisdefekt: CFTR-Gen, CFTR-Perotein an apikaler Membran der exkretorischen Drüssen • gestörter Chloridtransport in das Lumen der Azini des exkretorischen Pankreas • gestörte Bikarbonatsekretion • Präzipitation und Polymerisation von Zymogengranula in den Pankreasausführungsgängen • Untergang intakter Ausführungsgänge, fibrotische Umwandlung des exokrinen Pankreas • Genotyp- Phänotyp- Korrelation Pankreasinsuffizienz PI Klinische Symptome • Stuhlanamese: Stuhl gehäuft, massig, übelriechend, fettglänzend • Bauchschmerzen • geblähtes Abdomen • Gedeihstörung trotz gutem Appetit (Perzentilen!) • Hypalbuminämie, Ödeme • Analprolaps • Anämie Pankreasinsuffizienz PI Klinische Symptome Pankreasinsuffizienz PI Diagnostik • • • • • Stuhlanamnese Perzentilen Pankreaselastase im Stuhl < 200µg/g Stuhlfettausscheidung über 7% Abdomen-Sonographie Pankreasinsuffizienz PI Therapie • Enzymsubstitution (magensaftresistente mikroverkapselte Pellets, Enzymfreisetzung im Duodenum) • Dosierung: 5000-15000 E/kg, max. 20000 (fibrosierende Kolonopathie) • Dosierung entsprechend Fettgehalt der Nahrung, zeitgleich • Nahrung Kalorien- und fettreich • Substitution fettlöslicher Vitamine • Erfolgskontrolle: Bauchschmerzen, Stuhl, Gedeihen Pankreasinsuffizienz PI Therapie Pankreasinsuffizienz PI Therapie Problem: Patient gedeiht unbefriedigend 1. Wie stelle ich das fest? 2. Was kann die Ursache sein? 3. Welche Untersuchungen? 4. Welche möglichen Therapieoptionen? Pankreasinsuffizienz PI Therapie Gastrointestinale Komplikationen Mekoniumileus • • • • • • • • Häufigste frühe Manifestation der CF - CF-Diagnostik! 10-15% der Patienten fast immer mit PI assoziiert ab 18. Woche sonographisch, innerhalb der ersten 48 Stunden postpartal Obstruktion des Dünndarm, Atresien, Perforationen und Peritonitis bereits intrauterin möglich Klinik: aufgetriebenes Abdomen, kein Mekoniumabgang, Erbrechen Abdomen im Hängen, Kolonkontrasteinlauf Therapie: Chirurgische Intervention (Entleeren des Mekoniums, Ileostomie) Gastrointestinale Komplikationen Distales intestinales Obstruktionssyndrom (DIOS) • Obstruktion im terminalem Ileum und proximalen Kolon durch eingedickten Darminhalt • 5-7,5% der 15-20 jährigen • Ätiologie unklar (Fettverdauung, Flüssigkeit, Ballaststoffe) • Symptome: schwere Bauchschmerzen, Koliken, Erbrechen, geblähtes Abdomen, Abwehrspannung, Stuhlwalze im rechten unteren Quadranten tastbar • DD: Appendizitis, Invagination • Diagnostik: Sonographie, Abdomenleeraufnahme • Therapie: möglichst konservativ (große Mengen isoosmotischer Polyethylenglycollösung oral oder rectal), Operation Gastrointestinale Komplikationen Gastroösophagealer Reflux • Möglicherweise bis 1/3 der CF-Patienten • Pathogenetische Faktoren: erhöhter intraabdomineller Druck (Husten, tiefstehendes Zwerchfell, Physiotherapie, Medikamente) • Symptome: Sodbrenne, rezidivierendes Erbrechen, Inappetenz, Gedeihstörung, Anämie, pulmonale Probleme • Diagnose: 24-Stunden ph-Metrie, Endoskopie, Röntgen • Therapie: Lagerung und Nahrungsandickung bei Säuglingen, Protonenpumpenhemmer Gastrointestinale Komplikationen Diabetes mellitus • Ätiologie: fortschreitende Pankreasfibrose, endokrine Funktionsverluste • Verminderung der ß-Zellen- verzögerte und verminderte Insulinfreisetzung • Verminderung der α-Zellen- gestörte Glukagonausschüttung • periphere Insulinresistenz • Häufigkeit: 40-50% gestörte Glukosetoleranz, 5-10% Diabetes mellitus • Symptome: schlechte Gewichtszunahme, unklare Verschlechterung der pulmonalen Erkrankung, Polyurie, Polydipsie, keine Ketoazidose, Hypoglykämie als Vorboten Gastrointestinale Komplikationen Diabetes mellitus • Diagnostik: Screening mittels OGT-Test jährlich ab dem 10. Lebensjahr, halbjährlich bei gestörter Glukosetoleranz, Screening mittels HbA1C und Urinzucker ungeeignet • Therapie: Ernährungsberatung (keine Diät!) Insulin orale Antidiabetika Leber und Gallenwege Fettleber • häufigste Form der Leberbeteiligung, 30-70% • prognostisch unbedeutend • Hepatomegalie, sonographische Strukturverdichtung Fokale Leberfibrose • 25% • klinisch symptomfrei • Diagnose sonographisch • Erhöhung der Gallensäuren i.S. postprandial, • Leberfunktionstests in der Regel normal Leber und Gallenwege Leberzirrhose mit portaler Hypertension • • • • • • 2-5% der Patienten Synthesestlörungen: Hypoalbuminämie, Gerinnungsstörungen Hypersplenismus portale Hypertension: Ösophagusvarizen, Aszitis Verschlechterung der pulmonalen Situation Verschlechterung der Verdauungssituation und des EZ • Prävention: Ursodesoxycholsäure • Therapie: Ösophagusvarizen (Ligaturen, Sklerosierung) TIPS Splenektomie, Milzembolisation Lebertransplantatiopn Leber und Gallenwege Gallenwege • Expression des CFTR in den Gallenwegen • neonatale Cholestase , Symptomatik ähnlich einer extrahepatischen Gallengangsatresie- Schweißtest! • Häufig intrahepatische Cholestase, selten Ikterus • Ursache für hepatische Komplikationen • Gallensteine 3-25%, meist asymptomatisch, aber auch extrahepatische Gallenwegsobstruktion mit Ikterus ind Koliken möglich, rezidivierende Cholangitis Gastrointestinaltrakt Zusammenfassung • CFTR Expression im Pankreas, im Dünn-und Dickdarm, in den Gallenwegen • 85% Pankreasinsuffizienz • Diagnose der Pankresinsuffizienz mittels Pankreas-Elastase und Stuhl-Fettbilanz • Substitution von Pankreasenzymen, fettlöslichen Vitaminen und hochkalorische Ernährung • Ziel: normaler Ernährungszustand (Perzentilen!), vergesellschaftet mit milderem pulmonalen Erkrankungsverlauf • Typische gastrointestinale Komplikationen sind: Mekoniumileus, DIOS, Diabetes mellitus Typ III, Leberzirrhose Nase und Nasennebenhöhlen • Nasenpolypen 15-32% • Symptome: chronische Rhinits, behinderte Nasenatmung, Beeinträchtigung des Geruchssinnes • Eintrittspforte für pulmonale Keimbesiedlung • schlechtes Gedeihen • Therapie: konservativ mit topischen Steroiden operative Poypektomie Nebenhöhlenfensterung mit Eröffnung des Ethmoidalsinus • Rezidivneigung Knochen und Gelenke Osteoporose • mit zunehmendem Alter und Schwere der Erkrankung • Ätiopathogenese multifaktoriell (Ernährung, verzögerte Pubertätsentwicklung, Immobilität, Medikamente • Symptome: Kyphosierung der Brustwirbelsäule mit Keilwirbelbildung und Deckplatteneinbrüchen Knochenschmerzen Spontanfrakturen • Prävention: Ernährung, Vitaminsubstitution, Sport • Therapie: Vitamin D, Calcium, Biphosphonate, Östrogene Knochen und Gelenke Arthritiden • parainfektiöse akute oder subakute Arthritiden bei pulmonaler Exazerbation • zirkulierende Immunkomplexe • einzelne große Gelenke (Knie- und Fussgelenke) • auch echte Polyarthritiden, serologische Marker negativ • Therapie: nichtsteroidale Antiphlogistika (Indomethazin, Proxen) Fertilität und Schwangerschaft Männliche Patienten • Mehr als 98 % der männlichen Patienten infertil • angeborene bilaterale Aplasie des Vas deferens, Azoospermie • In-vitro-Fertilisation (Punktion der Epididymis) Weibliche Patienten • geringere Fertilität, • hochvisköser Cervixschleim, hormonelle Störungen, Untergewicht • Schwangerschaften möglich, häufig Verschlechterung des Gesundheitszustandes
