Pathophysiologie der Leber / Ausgewählte Kapitel

Pathophysiologie der Leber / Ausgewählte Kapitel.
Inhalte:
A: Leber und Fettstoffwechsel einschl. Cholesterin- und Gallensäurestoffwechsel
(Wiederholung) (S 1)
B: Alkoholische Fettleber (S 9), NASH (S 12),
C: Häm-Synthese – Porphyrien (angeboren, erworben) (S 15)
D: Bilirubinstoffwechsel – Hyperbilirubinämien: konkugiert/unkonjugiert, angeboren/erworben (S 18)
E: Genetische Defekte und Lebererkrankungen: M. Wilson, Hämochromatose, α1-Antitrypsin-Mangel,
Störungen des Membrantransports (S 22)
Teilweise korrespondierende Kapitel in Böcker-Denk-Heitz: Pathologie: Kap. 32.3, 32.5.3, 32.6
A: Physiologische und biochemische Grundlagen zum Fettstoffwechsel der
Leber
1. Rolle der Leber im Lipoproteinstoffwechsel
Abb 1 Vereinfachter Überblick über den Lipoproteinstoffwechsel
TG: Triglyzeride, C: freies Cholesterin, CE: Cholesterinester, CM: Chylomikronen, CM-Remnants = CM-Restpartikel,
LPL: Lipoproteinlipase, VLDL: Very low density liporoteins, LDL: Low density Lipoproteins, HDL: High density
lipoproteins, LPL: Lipoproteinlipase, FA: freie Fettsäure, LCAT: Lecithin-Cholesterin-Acyl-Transferase, BA:
Gallensäuren (bile acids)
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Lipoproteine dienen dem Transport apolarer Lipide (TG, CE) als "Fetttröpfchen", die an ihrer
Oberfläche mit einem Film amphiphiler Lipide [C, Phospholipide (PL)] und assoziierten Apoproteinen
bedeckt sind und daher nicht aggregieren.
Mit abnehmendem relativem TG- & CE-Gehalt und zunehmendem Apoprotein-Gehalt sind die
Lipoproteine dichter :
CM (0.95) – VLDL (<1.006) - (IDL) – LDL (1.006-1.063) – HDL (1.063-1.2)
(HDL3:>1.12)
Elektrophoretische Wanderung:
α1 (HDL) - Prae-ß (VLDL) - ß (LDL)
Wichtige Funktionen der Apoproteine:
A1
- Aktivierung der LCAT
( C + PL → CE + Lyso-Lecithin)
B100 - Bindung an LDL-Rezeptor ( CE-Aufnahme, HMGCoA-Red 9)
C2
- Aktivierung der LPLase
E
- Bindung an hepatischen Rezeptor
Bildung und Schicksal der einzelnen Lipoproteine:
Chylomikronen
Nach Aufnahme fetthaltiger Nahrung Bildung von CM im Golgi-Apparat der Enterozyten aus TG, CE,
C2, E, A1 u.a.
Sekretion in Lymphe → D. thoracicus → Ang. ven. sin. Postprandiale Hyperlipidämie
Klärung des Plasmas:
LPLase an Oberflächen von Endothelzellen spaltet TG und versorgt Fettzellen (zur TG-Speicherung)
und Muskulatur (Energieversorgung) mit den entstehenden freien Fettsäuren (FFS) bzw.
Monoglyceriden (MG).
Apo-C2 ist dazu nötig.
Der Vorgang ist durch Insulin gefördert (stimuliert auch FFS-Aufnahme und TG-Synthese in
Fettzellen) und läuft bei körperlich Betätigung effizienter ab.
Beziehung zu HDL:
CM geben PL und A1 ("Oberflächenmaterial") an nascierende HDL (kommen z.T. aus Leber) ab,
HDL nehmen weiters überschüssiges C und PL aus Zellmembranen extrahepatischer Gewebe auf und
wandeln es mit LCAT (gefördert durch übertragene A1) in CE um. HDL sind dann groß und "gut"
(HDL2) und geben CE an CM ab, die dann als CM-"Remnants" CE der Leber zuführen.
Ist die Klärung der CM verzögert, dann geben sie ihre verbleibenden TG an HDL ab. TG wird aus
diesen durch die hepatische Lipase entfernt, danach sind sie klein (HDL3)und weisen auf eine
"schlechte" LPLase-Aktivität hin.
Die CM haben dann TG verloren, PL und A1 an HDL abgegeben, und sind "Remnants" geworden.
Von den HDL haben sie zusätzlich zu Nahrungs-CE weitere CE des Körpers erworben. Sie binden
über ihr ursprüngliches E an Hepatozyten und führen diesen CE aus Nahrung und extrahepatischen
Geweben zu. Verwertung von CE in der Leber s.u.
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VLDL
Bildung:
Im Golgi der Leber verpackt. Enthalten besonders reichlich TG (in der Leber auch aus KH gebildet!),
auch PL, CE, B, C2, wobei sie die Apoproteine (B, C2) für ihr weiteres Schicksal benötigen:
Schicksal:
Durch Wirkung von LPLase (+C2) verlieren sie TG (analog zu den CM, s.o.), weitere CE werden auf
sie von HDL übertragen, insgesamt werden sie nach Versorgung der Peripherie mit TG kleiner und
damit durch Erhöhung ihrer Dichte über IDL (intermediate density lipoproteins) zu LDL.
LDL
Aus VLDL gebildet (s.o.), sind noch immer reich an CE und enthalten Apo-B an der Oberfläche.
Sie versorgen die Peripherie mit CE, indem sie über Apo-B an LDL-Rezeptor binden, durch
Endozytose aufgenommen werden, in Lysosomen wird CE durch saure Esterase gespalten und C für
die Membransynthese verwendet. Auch Hepatozyten haben LDL-Rezeptoren, sodaß ein großer Teil
der aus VLDL gebildeten LDL an sie zurückkehrt. Die Rezeptoren verschwinden mit der Endozytose
von LDL von der Oberfläche ("down regulation") wodurch die Aufnahme in Peripherie und Leber
begrenzt wird.
"Überschüssige" und "alte" (Lipidoxydation) LDL gehen den "Scavenger"-Weg (Mistabfuhr und verwertung) und werden in Makrophagen, RES etc. aufgenommen - Schaumzellbildung,
Atherosklerose (siehe dort)
HDL
Nascierende HDL (nHDL) enthalten C und PL aus Membranen und lagern A1 an. Die Komponenten
stammen aus der Peripherie, CM und der Leber, in der auch LCAT gebildet wird. C und PL (insbes.
Lecithin) sind amphiphile Moleküle und ordnen sich daher (ähnlich der Anordnung in der
Zellmembran) in bimolekularen, scheibchenförmigen Strukturen an, die sich auch geldrollenartig
aufstapeln können. Mit Wirkung der LCAT (+A1) werden apolare CE gebildet, die in der hydrophoben
Zwischenschicht verbleiben, wodurch die nHDL rund und zu reifen HDL werden. Diese nehmen
weiter C aus Peripherie auf, wandeln es in CE um und führen es über CM-Remnants der Leber zu
(vermutlich auch direkte HDL-Aufnahme in Leber).
D.h.u.a.:
CM und VLDL versorgen die Peripherie mit TG aus Nahrung bzw. Neusynthese.
LDL führen der Peripherie CE zu (bis der Bedarf gedeckt ist, dann Ablagerung) und HDL bringen
(indirekt) C zurück zur Leber.
6 nicht Plasma-Gesamt-Cholesterin (normal <200 mg/dl) spiegelt eine periphere Überladung wider,
sonder LDL/HDL Cholesterin im Plasma.
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2. Rolle der Leber im Cholesterinstoffwechsel
Abb. 2 Cholesterin-Stoffwechsel in Bezug zur Leber:
Ac-CoA: Acetyl-Coenzym-A, ACAT: Acyl-Cholesterin-Acyl-Transferase (Veresterung von Cholesterin mit Fettsäure),
HMG-CoA: Hydroxymethyglutaryl-CoA, 7α-OH: 7α-Hydoxylase (Zwischenschritt der Gallensäuresynthese, zusätzlich
zu Verkürzung der Seitenkette des Cholesterins und Reduktion der Doppelbindung), CDCA: Chenodesoxycholsäure (3
und 7 hydroxyliert), CA: Cholsäure (3,7 und 12 hydroxyliert), -7OH: 7-Dehydroxylierung durch Darmbakterien, LCA:
Lithocholsäure, UDCA: Ursodesoxycholsäure, Konjugationsschritte der Gallensäuren sind nicht eingezeichnet, (eingekreist): Rückkoppelungs-(Produkt)-Hemmung des Enzyms
Bedarf an Cholesterin besteht für:
Aufbau der Zellmembranen,
Synthese von NNR- und Sexual-Hormonen, Gallensäuren und Vitamin.D
Der Gesamtgehalt des Körpers an Cholesterin wird durch das Gleichgewicht zwischen Aufnahme und
Neusynthese und Ausscheidung weitgehend konstant gehalten:
Gesamtcholesterin-Pool ca. 100g / 70 kg KGW
Umsatz:
1.
2.
Zufuhr:
Nahrung:
Neusynthese:
Ges.:
150-400 mg/Tag
600-800 mg/Tag
ca. 1g / Tag
Abgabe:
Haut
Stoffwechselprodukte der Steroidhormone
Gallensäuren im Stuhl
Mit der Galle ausgeschiedenes Cholesterin
Ges.:
80 mg/Tag
50 mg/Tag
400 mg/Tag
600 mg/Tag
ca. 1g / Tag
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(ca 20g Gallensäuren und 2 g Cholesterin werden von der Leber täglich in die Galle ausgeschieden.
Ein Großteil, insbes. Gallensäuren, kehrt aber über den enterohepatischen Kreislauf an die Leber
zurück, gestörte Resorption von Gallensäuren im Jejunum und v.a. Ileum und Übertritt in das Colon
führt zu "chologener Diarrhoe" )
d.h.: Nur ca 1% des Gesamtcholesterins werden täglich umgesetzt ein Ungleichgewicht zwischen Zufuhr+Synthese und Abgabe ändert den Gesamtpool nur langsam Diät, Hemmstoffe der HMGCoA-Reductase, Bindung der Gallensäuren im Darmlumen mit
Ionenaustauschern; außerdem fördert Verlust über Wegfall der Rückkoppelungs-Hemmung die
Neusynthese.
Umsatz von Cholesterin in der Leber:
Bildung:
Aufnahme von CE, weniger C:
CM-Remnants
LDL
VLDL-Remnants (Ratte) bzw. IDL
Bildung von C aus CE über lysosomale saure CE-Hydrolase (Esterase)
Neubildung von C aus AcetylCoA über HMGCoA-Reductase
Rückkoppelungshemmung durch freies C und CDCA
Abgabe:
CE in VLDL (synthetisiert über ACAT)
C in nHDL
Cholesterin in der Galle
Gallensäuren in der Galle
Rückkoppelung an geschwindigkeitsbestimmenden Schritten - Beziehung zur Gallesekretion:
AcCoA
9 HMGCoA-Reductase
Cholesterin
9 7α-Hydroxylierung
Gallensäuren
>< freies C (CDCA)
>< CDCA und auch andere Gallensäuren
i.e.: Verlust von Gallensäuren (gestörte Resorption im Ileum, Cholestyramin) fördert ihre Neusynthese
(in etwas geändertem Muster); "Rückstau" von Gallensäuren bei Cholestase hemmt ihre Synthese, C
steigt an.
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3. Stoffwechsel von Fettsäuren im Bezug zum Glukosestoffwechsel der Leber
Abb.3 Schema zum Intermediärstoffwechsel der Leber:
Gezeigt sind Aufnahme von Monosachariden (Glucose, Galaktose, Fruktose), Laktat und Aminosäuren (wie Alanin,
Asparaginsäure und Glutaminsäure) und deren Verwertungswege, Glykogensynthese und Glykogenolyse
(Phosphorylase), Schritte der Glykolyse (anaerob zu Laktat) und Glukoneogenese (aus Laktat und Aminosäuren),
Andeutung des Pentose-(Ribose)-Shunts, sowie der Bezug von Acetyl-CoA zu Fettsäuresynthese, Fettsäure-ßOxydation, Ketogenese und Cholesterinsynthese.
Bemerkungen:
Nach Aufnahme kohlehydratreicher Nahrung erfolgt Glykogensynthese und Fettsäuresynthese mit
Abgabe von VLDL an das Blut; Im Hunger erfolgt Glykogenolyse und Glukoneogenese mit
Abgabe von Glukose an das Blut, sowie Fettsäureoxydation evtl. mit Ketogenese, wobei
Ketosäuren ebenfalls als Energielieferanten für periphere Gewebe an das Blut abgegeben werden
können. Fettsäuren stehen im Hunger (oder bei Insulinmangel) auch durch periphere Lipolyse
(Fettzell-Lipase) und Aufnahme in die Leber zur Verfügung.
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4. Synthese von Fettsäuren, Cholesterin und Gallensäuren in der Leber
Das glatte endoplasmatische Retikulum (sER) der Leberzellen übernimmt eine Vielzahl von
Funktionen, u.a. im Kohlenhydratstoffwechsel (Glukose-6Phosphtatase und damit Abgabe von
Glukose an das Blut) oder bei der Biotransformation mit "Entgiftung" oder Bioaktivierung von
Xenobiotika, (substrat-induzierbare) Cytochrom P450 Isoenzyme (CYPs) und chemische Modifikation
(= Phase I) sowie Konjugation endogener (Bilirubin, Gallensäuren, Steroidhormone) und exogener
Substrate (Phase II).
Im Zytoplasma erfolgt die Fettsäuresynthese:
aus Acetyl-CoA wird durch Carboxylase (benötigt Biotin, CO2 und ATP) Malonyl-CoA gebildet
(COOH-CH2-CO-CoA). Mit einem weiteren Ac-CoA entsteht unter Abgabe con CO2 AcAc-CoA.
Malonyl-CoA hat dabei eine zentrale Bedeutung:
1. seine Synthese wird durch Glukagon gehemmt (z.B. im Hunger),
2. Malonyl-CoA hemmt die Aufnahme von Fettsäuren in die Mitochondrien (Carnitin-AcylTransferase) und damit deren ß-Oxydation →
Fettsäuresynthese hemmt die Fettsäureoxydation:
Zytoplasma:
Ac-CoA → Malonyl-CoA → FS-Synthese
┴ (Hemmung)
Mitochondrien:
Ac-CoA ← ß-Oxydation ← FS-Aufnahme in Mitochondrien
Im sER erfolgt die Elongation und Desaturierung von Fettsäuren (Cytochrom-b5, NADH-Bildung), die
Sythese von Triglyceriden, Phosphatidyläthanolamin, P-cholin (Lecithin), P-serin, P-inositol,
Sphingolipiden, Glykolipiden (Cerebroside und Ganglioside)
Synthese von Cholesterin:
AcAc-CoA → Hydroxymethylglutaryl-CoA → Mevalonsäure → Isoprenoide → schrittweise
Verknüpfung zum Cholesterin
HMG-CoA-Reductase ist dabei das geschwindigkeitsbestimmende Enzym:
COOH-CH2-(CH3)C(OH)-CH2-COOH → COOH-CH2-(CH3)C(OH)-CH2-CH2OH
Synthese von Gallensäuren:
An der Synthese von Gallensäuren sind die Mitochondrien beteiligt (Verkürzung der Seitenkette von
Cholesterin, Δ5 Reduktion) und das sER (Ringhydroxylierung der Gallensäuren an Position 7 und 12,
Konjugation der Carboxylgruppe an C24 mit z.B. Taurin oder Glycin)
1. Verkürzung und Oxydation an der Seitenkette von Cholesterol
(C24) und Hydrierung der Doppelbindung (C5)
2. 7α-Hydroxylierung als gesteuerter (Produkthemmung) und geschwindigkeitsbestimmender Schritt
3. weitere Ringhydroxylierung
→
Chenodesoxycholsäure und
Cholsäure
(3α,7α-Dihydroxycholansäure)
(3α,7α,12α-Trihydroxycholansäure)
4. Konjugation der Seitenkette mit Glycin (NH2-CH2-COOH) und Taurin (NH2-(CH2)2-SO3H)
Bildung von z.B. TCA (taurocholic acid), GCA, GCDCA, ......
Sekretion von Gallensäuren in die Gallekanalikuli
5. Bildung sekundärer Gallensäuren: 7α-Dehydroxylierung im Darm bzw. 7-Epimerisierung
↓
↓
Lithocholsäure (LCA)
Desoxycholsäure (DCA)
(3α-Hydroxycholansäure)
(3α,12α-Di...)
Ursodesoxycholsäure (UDCA)
(3α,7ß-Dihydroxycholansäure)
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Gallenmicellen und -Vesikel:
Gallensäuremoleküle sind nicht planar sondern "napfförmig" – hydrophile OH- und COO—Gruppen
auf einer Seite, hydrophobes Steroidskelett auf der anderen.
Lecithin, Cholesterin und Gallensäure sind alle amphiphil und lagern sich (wie in der Zellmembran) zu
Doppelschichten an, die Vesikel oder Stapel (Micellen) bilden. In dieser Form wird Cholesterin in
Lösung gehalten, wozu ein Mischungsverhältnis von ca.
70 % Gallensäure
20 % Lecithin
10 % Cholesterin
günstig ist. Insbes. bei Mangel an Gallensäuren kann Cholesterin ausfallen → Bildung von speckig
glänzenden Cholesterinsteinen. Andererseits kann die medikamentöse Zufuhr von Gallensäuren (z.B.
Gabe von UDCA) zur Lösung von bereits bestehenden Cholesterin-Gallensteinen beitragen.
Gallensäureumsatz - enterohepatischer Kreislauf:
Der "Gallesäurepool" beträgt ca 2-4 g. Am Morgen befindet er sich großteils in der
Gallenblase, die sich nach einem Frühstück unter CCK-Wirkung entleert. Z.T. nach Dekonjugation
werden Gallensäuren entlang des gesamten Dünndarms rückresorbier aber besonders effizient ist ein
Na-abhängiger Transporter im terminalen Ileum (ISBT: intestinal sodium dependent bile acid
transporter) Nur ein geringer Prozentsatz entgeht der intestinalen Resorption und wird im Stuhl
ausgeschieden. Die rückresorbierten Gallesäuren werden aus der Pfortader über NTCP (Na+abhängiger Taurocholat Transporter) und OATP (organic anion transport protein) in die Leber
aufgenommen und gemeinsam mit neu synthetisierten Gallensäuren durch die ATPase BSEP (Bile
salt export pump = "Sister" Protein of P-Glykoprotein - SPGP) und MRP2 (multidrug resistance
related protein 2 – Sekretion von TLCA) wieder in die Galle ausgeschieden. Sie machen im Lauf des
Tages einige Kreisläufe durch. Dabei werden von der Leber ca 20g sezerniert (der "pool" rezirkuliert
also ca 7-10x), insgesamt entgehen ca. 0.4 g der Rückresorption, werden im Stuhl ausgeschieden und
müssen aus Cholesterin neu gebildet werden.
Im Darm dienen Gallensäuren der Emulgierung von Nahrungslipiden und deren Spaltung durch
Pankreasenzyme (Pankreaslipase, Phospholipase, Cholesterinesterase) und Resorption. Mangel an
Gallensäuren im Dünndarm verursacht Steatorrhoe und Störung der Aufnahme fettlöslicher
Vitamine (ADEK).
Gestörte Rückresorption von Gallensäuren im Dünndarm (z.B. bei Ileitis terminalis) führt zu
vermehrtem Übertritt in das Colon und kann eine chologene Diarrhoe auslösen.
Zusammensetzung der Galle und Gallebildung (siehe Blok 5):
Gallensalze, Cholesterin, Phospholipde, Bilirubin-Diglucuronid
Spurenelemente (Cu, Mn, Mo, Hg, Cd)
Hormonmetabolite (T3, Steroide, Leukotriene)
Xenobiotica (nach Biotransformation)
Gallebildung in der Leber:
ca. 6 μl / kgKGW / min (ca 700 ml/Tag)
Sekretion gelöster Substanzen führt zu osmotischem Gallefluß.
Dabei sind nur geringe Konzentrationen freier Gallensäuren (ca. 2-4 mM) in der Galle nötig. In
höherer Konzentration bilden sie osmotisch unwirksame Mizellen
canaliculär
ductulär
GS-abhängig (Synthese + enterohep. Zirkulation)
GS-unabhängig (endogenes Glutathion und andere organische Anionen)
HCO3 Sekretion (stimuliert durch Sekretin, Acetylcholin)
Eindickung in Gallenblase
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Es mag an dieser Stelle brauchbar sein, sich die Zählung der C-Atome im Steroidgerüst zu
vergegenwärtigen, u.a. auch für das leichtere Verständnis der Synthese der NNR- und
Sexualhormone sowie der Bildung und Hydroxylierung von Vitamin D3.
Abb.4: Struktur von Cholesterin
B: Alkoholische Fettleber und "Non alcoholic steatosis hepatis" (NASH)
1. Alkoholische Fettleber
Psychische und soziale Faktoren, die zu Alkoholismus führen werden hier nicht besprochen.
Die durchschnittliche Ernährung in der "Wohlstandsgesellschaft" ist unausgewogen:
3000 kcal
Protein
13-15%
(ca. 100g)
Kohlehydrate
40%
(ca. 300g)
Fett
40%
(ca. 130g)
Äthanol
7%
(ca. 30g)
Alkoholkonzentrationen in Getränken (variabel, ungefähre Richtwerte):
Bier 4%, Wein 11%, Likör 30%, Schnäpse 40% und mehr
Eine Beeinflussung der Leber durch Alkohol ist schon nach einem Rausch durch erhöhte γ-GT
feststellbar. Chronisch hoher Alkoholkonsum kann u.a. durch erhöhte Plasmawerte von
Asialotransferrin (CDT: carbohydrate deficient transferrin) erfaßt werden, womit auch die Einhaltung
von Entzugsprogrammen beurteilbar ist. Eine völlig verfettete Leber kann in ca. 1 Monat vollständig
regenerieren, sofern nicht bereits bleibende Schäden vorhanden sind (Fettleberhepatitis - Cirrhose)
Chronischer Alkoholkonsum erhöht das Risiko an Lebercirrhose zu erkranken:
Bei Frauen bedeutet ein regelmäßiger Alkoholkonsum von ca. 30 g / Tag durch 5 Jahre bereits ein
erhöhtes Cirrhoserisiko, bei Männern ca. 60 g / Tag
Insbesondere wird der Verlauf der Hepatitis C und B durch Alkohol negativ beeinflußt.
Alkohol verursacht auch extrahepatische Schäden z.B.:
Hirnatrophie (Störungen von Gedächtnis und kognitive Leistungen, psych. Veränderungen)
Periphere Neuropathie (sensibel: Hyp-, Parästhesie, motorisch, vegetativ/Kreislaufregulation)
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Hypertrophe Gastritis (verplumptes Faltenrelief, vermehrte HCl-Produktion, duodenaler Rückfluß,
(morgentliches) Erbrechen)
Hodenatrophie
Pankeatitis:
a.) akute Pankreasnekrose, Selbstverdauung, Aktivierung von Plasmaproteasen: Kinine,
Komplementsystem → Schock, Gerinnung und Fibrinolyse → DIC → tot
b.) chronische Pankreatitis → Enzymmangel im Darm → Maldigestion → Malassimilation, Fettstühle,
Blähung etc. / Diabetes
(Amylase ↑, kommt nach Rausch auch aus Parotis, mit anderen (sub)akuten Änderungen: hoher HK,
gammaGT)
Alkoholstoffwechsel in der Leber
Alkohol-Abbau (entstehung evtl. toxischer Produkte)
1. Alkoholdehydrogenase (ADH) , Bildung von Acetaldehyd, Acetat, NADH↑
LactatProduktion evtl. gesteigert
2. Peroxysomen
HOOH (Katalase)
induzierbar !
3. MEOS (mikrosomal ethanol oxidizing system): Cytochrome (CYP2E1), .O2--Bildung
Bezug zu Fettstoffwechsel:
Fettsäuresynthese ↑ : AcCoA↑ → MalonyCoA → Elongation
Ketogenese ↑
ß-Oxydation ↓, Carnitin-Acyl-Transferase ↓
NADH ↑, daher Umwandlung von Dihydroxyacetonphosphat zu Glycerin-3-Phosphat (das für
Triglyceridsynthese verwendet wird)
Cholesterin theoret ↑ (HMGCoA) - aber kaum
Leber-schädigende Komponente bei Alkoholkonsum ist z.T. fraglich, folgende Faktoren können eine
Rolle spielen:
Acetaldehyd: bindet an SH- und NH2-Gruppen → Proteine verändert,
Glutathion vermindert,
Mikrotubuli gestört,
Mitochondrien morphologisch verändert und Zitratzyklus ↓,
Zellvergrößerung ("Ballonierung") mit Sinusoidkompression
O2-Metabolite (.O2-, H2O2)
Änderung der Membranfluidität:
Alkohol selbst (sowie andere Lipidlösungsmittel) vermindert die Viskosität, nicht aber an der Leber von Alkoholikern, bei
denen die Lipidzusammensetzung geändert ist:
Einbau von FS-ethanolester, Phosphatidylethanol, Cardiolipinanteil ↑, Phosphatidylserin ↑, Phosphatidylinositol ↑
PLC und PKC aktiviert - Eingriff in Signaltransduktionsmechanismen?
Rezeptorphosphorylierung, Ansprechbarkeit auf Vasopressin, EGF, IGF herabgesetzt ???
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Faktoren die generell (nicht nur bei Alkoholkonsum) zur Entstehung der Fettleber und zu Störung des
Lipoproteinstoffwechsels führen:
1. Lipolyse im Fettgewebe (gefördert durch Catecholamine und andere Streß-Hormone), Leber nimmt
freie Fettsäuren über eigenen Membran-Transporter auf
2. Erhöhte Zufuhr von Nahrungsfetten
3. Gesteigerte Fettsäuresynthese in der Leber und verminderter Abbau
→ gesteigerte Triglyceridsynthese, aber
4. Abgabe von Triglyceriden, Phopholipiden und Cholesterinestern als VLDL eingeschränkt, da
a. die Apoproteinsynthese gestört ist (Apo B und C)
b. Mikrotubuli und damit Sekretion von VLDL gestört sind - VLDL bleiben im Post-Golgi
"stecken"
5. Periphere Lipoproteinverwertung gestört
LPLase ↓ (ApoC-Mangel, Insulinresistenz?) →
Hyperlipoproteinämie Typ V = VLDL und CM ↑
6. kleine HDL3 erhöht: HDL nehmen bei mangelnder LPLase-Aktivität (= verzögerte postprandiale
"Klärung" des Plasmas) TG aus CM auf. TG werden dann durch hepatische Lipase extrahiert und es
entstehen kleine HDL3)
Weitere durch Alkohol bedingte Stoffwechselstörungen:
metabolische Acidose (Lactat-, Keto-)
Hyperuricämie (Purinabbau bei Alkoholexzeß erhöht; renale Harnsäure-Ausscheidung durch Acidose
vermindert. - säure-hemmbare tubuläre Sekretion)
evtl. Hypoglykämie: gesteigerte hepatische Glykolyse bei Alkoholoxydation bei gleichzeitig glykogenverarmter Leber (bei Hunger)
evtl. Hyperglykämie (bei "Satten"; sympathische Aktivierung der Glykogenolyse, Insulinresistenz).
Induktion von MEOS bzw. CYP2E1
Oxydation via MEOS verbraucht NADPH ohne ATP zu produzieren
(C2H5OH + NADPH + H+ + O2 → Acetaldehyd + NADP+ + H2O);
NADPH-oxidase bildet ohne anderem Substrat reaktive O-Metabolite (ROS)
P
Akute Alkoholgabe hemmt Barbiturat- und Phenothiazin-Abbau
Nach Induktion aber beschleunigter Medikamentenabbau
Lipidperoxydation
Folgen der Fettleber:
Fettleberhepatitis die langsamer oder rascher in Cirrhose übergeht (gehen kann).
Nekrose und Entzündungszeichen, Leukozyteninfiltration (Granulo, Lympho), manchmal um Zellen,
die typ. Mallory-Bodies (Zytokeratin) oder alk. Hyalin enthalten.
Fibrose, beginnt um Venolen und perisinusoidal; Bildung von Myofibroblasten ("stellate cells") aus
Ito-Zellen durch IL-1 und TGFß , Collagensynthese Typ I u. III, Stimulation über PDGF-Rezeptoren
klinisch dabei evtl. Fieber, und auch schon (cholestatischer) Ikterus, Splenomegalie, arterielle
Spinnen-Angiome, Ascites, Oedeme, Blutungen, Encephalopathie Fettleber ist nach 1 Monat Alkoholkarenz reversibel, Alkoholhepatitis ist prognostisch ungünstiger,
kaum vollständige Abheilung, sondern, insbesondere bei weiterem Alkoholkonsum:
Cirrhotischer Umbau mit Ausbildung von Pseudolobuli die von breiten Bindegewebssepten
getrennt sind, Bindegewebsstränge/ Septen von Periportalfeld zu Zentralvene, dazwischen Ausbildung
von Pseudolobuli (kleinknotige Laennec'sche Cirrhose).
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Die klinischen Symptome können dabei immer noch mild sein oder fehlen: Müdigkeit, Schwäche,
Verletzlichkeit der Haut, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Muskelschwund, Palmarerythem,
Vergrößerung der Parotis und Tränendrüsen,
bei Männern: verminderte Rumpfbehaarung, Gynäkomastie, Hodenatrophie
Progredienter Verlauf mit diversen Komplikationsmöglichkeiten, die schließlich zum Tod
führen können:
postsinusoidale portale Hypertension, Ascites mit allen seinen Ursachen, portocavale Anastomosen,
Blutungen, Kreislauf- und Nierenbelastung, hepatorenales Syndrom (HRS), hepatische
Encephalopathie, Leber-coma.
Laborbefunde :
Fettleber:
oft leichte AST(SGOT)↑ ALT(SGPT)↑ (Bei alk. Zirrhose AST/ALT >2) evtl aP↑ BR↑
Bei fortgeschrittenem Umbau:
Anämie (GI-Blutungen, Folsäure- und B12 Mangel, Splenomegalie, Acanthozytose durch Hypercholesterinämie,
Thrombopenie, evtl. Leukozytose (Hepatitis) oder Leukopenie (Hypersplenismus),
PTZ verlängert, Albumin ↓, γ-Globulin ↑,
Hyponatriämie, Hypokaliämie (Aldo↑)
NH3↑, evtl. prärenale Azotämie
Mg und Pi evtl ↓
2. NASH
Neben Alkoholismus können andere Faktoren zur Entstehung der Fettleber führen. Fettleber kann
bei toxischen Schäden, vor allem ernährungsbedingt, und bei einigen Stoffwechselerkrankungen
beobachtet werden.
Tab.1. Bedingungen bei denen Fettleber auftreten kann
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Auf Basis der Fettleber kann es zu Nekrose und Apoptose, Entzündung, Fibrosierung und
cirrhotischem Umbau kommen. Ähnlich zur Entstehung der alkoholischen Fettleberhepatitis und
Cirrhose werden für die Zellschädigung, Entzündung und Fibrosierung die Bildung reaktiver
Sauerstoffmetabolite (ROS), Lipidoxydation und die Freisetzung von Zytokinen verantwortlich
gemacht:
Abb. 5: Faktoren, die für den Übergang einer Steatose der Leber in Fettleberhepatitis,
Leberfibrose und Cirrhose verantwortlich gemacht werden
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Abb. 6: Alkoholismus / Pathologie:
Alkoholische Fettleber makroskopisch und mikroskopisch
Mallory-Körper
Alkoholische Zirrhose
Degeneration des cerebralen und des oberen cerebellären Cortex
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C: HÄM-Synthese / Porphyrien
1. HÄM-Synthese
Häm-synthese wird für die Bildung von Hämoglobin, mitochondriale und mikrosomale Cytochrome
und anderer Enzyme benötigt. Die Synthese im Knochenmark beträgt ca. 300 mg/Tag, in der Leber ca.
60 mg/ Tag
(Erythrozyten haben eine Lebenserwartung von 4 Monaten, Cytochrom P450 der Leber eine HWZ von
ca 24 Stunden). Die Synthese ist effizient und es finden sich normal fast keine Zwischenprodukte in
Blut, Harn oder Sekreten.
Schritte der Synthese:
1. Mitochondriale δ-Aminoläevulinsäure (δALA)-Synthetase:
Glycin + Succinyl-CoA → δALA + CO2
δALA: COOH-CH2-CH2-CO-CH2-NH2
Decarboxylierung benötigt dabei B6
Steuerung: die δALA-Synthese in der Leber wird durch Häm gehemmt - "Produkt-Hemmung"
d.h. Hämabbau zu Biliverdin stimuliert die Synthese, Bildung falscher Produkte in späteren Schritten
der Häm-Synthese fördert ALA-Bildung (fehlende Produkt-Hemmung)
2. Zytoplasmatische δALA-Dehydrase führt zu Ringschluß und Bildung von Porphobilinogen (PBG).
Sie ist ein SH-Enzym und Pb-empfindlich. Am Ring befinden sich eine Acetyl- und PropionylSeitenkette
Acetyl
(Ac)
Propionyl (P)
COOH -CH2-C = C - CH2 - NH2
│
\
│
NH
│
/
COOH-CH2-CH2-C = CH
3. PBG-Desaminase und Uroporphyrinogen (III) - Synthase
Desaminierung von 4 PBG und Zusammenschluß der 4 Ringe mit entsprechenden Seitenketten
Ac P Ac P P Ac Ac P
4 mögliche Isomere , praktisch nur Nr. III
"" "" ""
""
4. Koproporphyrinogen III via UG-Decarboxylase
(4Ac→Methyl (M))
MP MP PM MP
5. Protoporphyrinogen IX via KG-Oxydase
MV MP PM MV
(2P→Vinyl (V))
15 mögliche Isomere
6. Protoporphyrin IX via PG-Oxydase
geeignetes Arrangement der Doppelbindungen
7. Häm via Fe-Chelatase
15
2. Formen der Porphyrien und zugeordnete Enzymstörungen
Alternativprodukte der Hämsynthese entstehen bei Störung des Folgeschrittes:
4a
1,3a
3b
3c
3d
2,4a
δALA
↓
PBG →UGI, UPI
↓
UGIII → UPIII, UGI, UPI
↓
KGIII → KPIII
↓
PGIX
↓
PPIX
↓
Häm
Porhyrien:
1. erythropoetische P
2. erythrohepatische ProtoP
3. hepatische
3a. akut intermittierende P
3b. P. cutanea tarda
3c. hered. Kopro-P.
3d. P. variegata
4. erworbene P
4a. Pb
4b. chlor. Phenole
4c. symptomatische P
Definition der Porphyrien:
Krankheiten mit vermehrter Ausscheidung von Porphyrinen in Harn und Stuhl
Symptome (allgemein):
1. Photosensibilität (nicht, wenn nur δALA und PBG erhöht sind)
Excitation ca 400 nm, Emission ca 600 nm
→ Urticaria, Oedeme, Ulcera, Hämolyse
2. neurolog. Störungen (insbes. neurotoxisch durch δALA und PBG, auch durch Häm-Mangel)
zentral - peripher - vegetativ
psych. Veränderungen, Lähmungen
Koliken oder Obstipation
Tachycardie und Hypertonie
Polyurie (ADH-Störung)
Formen:
1. Erythropoetische P
Störung der Erythroblasten → Anämie
selten (nur hunderte Fälle bekannt), autosomal rezessiv
gestörte Synthese von UGIII, im Harn daher UGI
Blasen an Haut, Verstümmelungen
Fluoreszierende Erythrodontie
2. Erythrohepatische Protoporphyrie
Gestörte Ferrochelatase, PPIX ↑ in Haut und Leber →
Leberinsuffizienz und Ikterus, Cholestyramin hilft
16
3. Hepatische Porphyrien
..-gene wasserlöslich, vor allem im Harn
..-ine schlecht wasserlöslich, vor allem im Stuhl
3 a,c,d sind klinisch ähnlich:
Anfälle von kolikartigen Schmerzen, Erbrechen, Obstipation, Parästhesien, Polyurie,
Hypertonie
ausgelöst durch Medikamente (und Alkohol) die P450 induzieren (Häm-Verbrauch/Mangel)
Barbiturate, Meprobamat, Hydantoine, Halothan, Chloramphenicol, Sulfonamide
keine Leberstörungen
Therapie: Hämatin, Noxe vermeiden
3 b: P. cutanea tarda
vor allem Haut-Symptome
kaum neurologisch, da kein Häm-Defizit
α) genetisch bedingter UGIII-Decarboxylase-Mangel
ß) Enzymstörung bei alkoholischer Leberschädigung und bei erhöhtem Serum- und Leber-Eisen
(gefördert durch Blei und Benzol)
Therapie:
Aderlässe um Eisen zu reduzieren
Chloroquin kann UIII komplexieren → Harn
4. Erworbene
4 a: Blei hemmt die δALA-Dehydrase (→ δALA↑ ; neurolog. Schäden) und die Ferrochelatase (alle
P's ↑) Symptome aber besonders abdominell und neurologisch
4 b: chlorierte Phenole bei Insektizidvergiftungen (dazu andere Symptome), ähnlich der
P. cutanea tarda
4 c: symptomatisch: Uro- und Koproporphyrin bei vielen Krankheiten erhöht:
Hepatitis, Cirrhose, Fettleber, Cholestase, Anämien,
Infektionskrankheiten, Diabetes, Hämochromatose,
hereditäre Hyperbilirubinämien (Dubin Johnson, Rotor),
Tumore
17
D: Bilirubinstoffwechsel – Hyperbilirubinämien
1. Abbau von Häm :
tägl. Umsatz an Häm: siehe Häm-Synthese
Quellen des Häm für den Abbau
1. Hämoglobin aus dem Abbau gealteter Erythrozyten (80-85%)
2. Hämoglobin aus dem vorzeitigen Abbau von unreifen Zellen der Erythropoese ("ineffektive
Erythropoese"; physiologisch ca 3%) und von anderen Häm-Proteinen, z.B. Cytochrome der Leber;
(15-20%) = "früh markierter Anteil" (z.B.: 14C-Glycin für Häm-Synthese angeboten. Radioaktiv markiertes BR findet
sich bereits in den
ersten Tagen nach der Synthese (früh markierter Anteil; 2) und dann wieder nach ca. 4 Monaten (1).
Häm-Stoffwechsel
Häm
↓
1. Hämoxygenase (Verbrauch von O2 und NADPH, Bildung von Fe3+ und CO!)
Biliverdin
↓
2. Biliverdinreduktase (NADPH→NADP)
Bilirubin IXα (BR)
Albumin-Bindung
Aufnahme in Leber (OATP)
Ligandin-Bindung
↓
3. UDP-glucuronyltransferase / Konjugation
Bilirubin-glucuronid (BR-G)
Ausscheidung in Galle (MRP2)
↓
4. teilweise bakterielle Dekonjugation und Reduktion
Bilirubin → Urobilinogen → Stercobilinogen
↓
↓
5. Oxydation
Urobilin
Stercobilin
Einteilung der Hyperbilirubinämien
Hyperbilirubinämien sind bedingt durch
a) überschießende Produktion von BR bei normaler Konjugations- und Ausscheidungsfunktion
b) verminderte Konjugations- und Ausscheidungsfunktion
Demnach unterscheidet man als Ursache:
a.) präe-, intra- und posthepatisch
(entsprechend vermehrter Bildung, gestörter Konjugation und gestörter Ausscheidung über die Galle)
b.)vorwiegend nicht konjugiert / vorwiegend konjugiert
(d.h.: Ursache vor oder nach Reaktion Nr. 3)
Normalwerte des Gesamtbilirubins (BR + BR-G) bei 0.3 bis 1 mg/dl. Ikterus wird klinisch sichtbar,
wenn der Wert 2 - 2.5 mg/dl übersteigt. Gelbfärbung der Skleren ist früh nachweisbar und auch
spezifischer, da sie z.B. bei Gelbfärbung der Haut durch Carotinoide nicht betroffen ist.
18
Unterschiede zwischen nicht-konjugiertem und konjugiertem Bilirubin
Diazoreaktion1)
Löslichkeit2)
Bindung an Albumin3)
Renale Ausscheidung4)
ZNS-Toxizität (Neugeb.)
Nicht konjugiert*)
BR
indirekt
fettlöslich
+++
0
++
Konjugiert
BR-G
direkt
wasserlöslich
+
+
*)
gilt für IXα-ZZ-Isomer, andere Isomere (z.B. EE-Isomer nach Photoisomerisierung) verhalten sich
z.T wie konjugiertes Bilirubin
ad 1)
direkt: Azofarbstoffbildung mit Sulfanilsäure im wässrigen Milieu
indirekt: Farbstoffbildung in Methanol (u.ä.) - dadurch werden H-Brücken im nichtkonjugierten BR
gelöst- gibt Gesamt-Bilirubin:
Ges-BR - dir.BR = indir.BR
(genauere Messung mittels HPLC, wobei im Plasma bei Gesunden kaum konjugiertes BR
nachgewiesen wird. Die labor-übliche Azoreaktion gibt Normalwerte für dir.BR-G bei 0.1-0.3 mg/dl).
ad 4)
Aufgrund der Wasserlöslichkeit (2) und der geringeren Albuminbindung (3) findet sich im Harn nur
BR-G. Dunkelfärbung des Harns weist daher auf eine vorwiegend konjugierte Hyperbilirubinämie hin,
wenn sie nicht durch völlig andere Ursachen bedingt ist (z.B.: sehr konzentrierter Urin, u.a.).Nachweis mittels Teststreifen oder durch Färbung des Schüttelschaums (der bei anderen Ursachen hell
bleibt).
ad 2)
Hyperbilirubinämie kann bei extremen Fasten auftreten und auf Freisetzung von BR aus dem
Fettgewebe zurückgeführt werden. Auch cerebrale Schäden, die fast ausschließlich bei
Hyperbilirubinämie von Neugeborenen und Kleinkindern auftreten (Kernikterus), könnten mit der
Fettlöslichkeit von BR in Zusammenhang stehen, wobei aber auch unreife Funktionen oder Störungen
der Blut-Hirn-Schranke eine Rolle spielen.
Urobilinogen und Stercobilinogen sind farblos, erst Urobilin, Stercobilin und weitere Abbauprodukte
(Dipyrrole, z.B. Mesobilifuscin) geben dem Stuhl die dunkle Farbe.
Urobilinogen macht den enterohepatischen Kreislauf durch →
.fehlt bei Gallegangsverschluß = wird nicht gebildet
.passiert die Leber bei Leber-Schädigung und tritt in den Harn über
.vermehrt im Stuhl bei Hämolyse
19
2. Systematik der Hyperbilirubinämien
I. Vorwiegend unkonjugierte Hyperbilirubinämien
vermehrte Produktion und/oder verminderte Konjugation
1. intravaskuläre und extravaskuläre Hämolyse
(vestärkt bei gleichzeitig beeinträchtigter Leberfunktion: Fieber, Sepsis, Schock, Hypoxie, Cirrhose,
Lebertumoren....)
erworben:
Splenomegalie,
Immunhämolyse
Wärme-AK (IgG; dir.Coombstest); z.T.Sphärozytenbildung :
idiopath, Lymphome, SLE, Tumore,
α-Methydopa, Penicillin, Chinidine;
Kälteagglutinine (IgM><I-Ag): idiopathisch, Lymphom, Mycoplasmen
paroxysmale Kältehämoglobinurie (IgG-Donath-Landsteiner, früher mit Lues häufig)
mechanisch (Mikroangiopathie),
barfüssiges Joggen, Karate, künstl. (Aorten)klappen, maligne Hypertonie,
Eklampsie, DIC, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, u.a.
Infektion (Malaria, Clostridien)
Membranschäden
Stachelzellen bei Cirrhose: spur: C↑; target: C+PL↑
paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (fehlender Decay Accelerating Factor:
fehlende C3b Inaktivierung zu C3d)
hereditär:
Membranschäden
Sphärozytose (Spectrin-Mangel)
Elliptozytose (band 4.1: bindet Actin an Glycophorin)
Pyropoikilozytose (Spektrin-Störung, Verformung und lyse >44oC)
Stomatocytose ("ausgetrocknet" oder über-hydriert - gestörter Na-Transport)
Enzymdefekte
Glykolyse (Hexose6P-Isomerase, Pyr-Kinase u.a.)
Pentose-Shunt (G6P-Dehydrogenase, Phosphogluconat-Reductase → GSH-Reductase)
empfindlich gegenüber Medikamenten: Antimalaria (Chloroquin, Primaquin, Sulfonamide, etc)
Hämoglobinopathien
Chromosom 16: zeta, alpha; Chromosom 11: epsilon, gamma, delta, beta
Alpha- und Beta-Thalassämien
Sichelzellanämie
Methämoglobinämie (stabiles M-Hb oder Cytb5reductase-Mangel)
2. "Ineffektive Erythropoiese"
Thalassämieen, B12-Mangel, erythropoietische Porphyrie
3. Infarzierungen und massive Blutungen
Lungenembolie, Ruptur von Aneurysmen, postoperativer Ikterus
4. Gestörte Aufnahme von Bilirubin in die Leber
Arzneimittel (Flavaspidic acid - Kompetion mit Ligandin / Kontrastmittel, Novobiocin)
Unterform von Gilbert-Syndrom ? (s.u.)
20
5. Gestörte Konjugation in der Leber
Neugeborene, insbes. unreife (in utero: Plazenta als Ausscheidungsorgan,
Ikterus, < 5mg/dl, entwickelt sich nach der Geburt)
Erythroblastose (Kombination mit Nr.1)
> 20 mg/dl Gefahr des Kernikterus
Erbliche nicht-konjugierte Hyperbilirubinämien
Gilbert (TATA-Störung der UDP-Glukuronyltransferase,
BR < 6, BR-MG in Galle, Phenobarb wirksam, kein Kernikterus)
(z.T. mit geringer Hämolyse oder BR-Anstieg bei Fasten)
Crigler-Najjar II (dominant, BR < 20, BR-MG in Galle, Phenobarbital zur Induktion der UDPGlukuronyltransferase wirksam, ± Kernikterus)
Crigler-Najjar I (rezessiv, BR 20-45, Phenobarbital unwirksam, Kernikterus)
Erworbene Konjugationsstörungen
Arzneimittel (insbes. bei Neugeborenen: Chloramphenicol, Vit. K)
Brustmilchikterus (Pregnan-3ß,20α-diol)
Hypothyreose (Kretinismus)
z.T. bei parenchymatösen Lebererkrankungen (Hepatitis, Cirrhose...)
II. Vorwiegend konjugierte Hyperbilirubinämie
Gestörte Ausscheidung von BR-DG (Harn BR+)
a. Familiäre Störungen:
Erblicher Dubin-Johnson-Ikterus (BR-DG↑, BR↑, MRP-2-Defekt, Melanin-artiges Pigment in Leberzellen,
BSP-Rezirkulation, Koproporphyrin -I (statt III) im Urin)
Rotor-Syndrom (wie DJ, aber kein Pigmentbildung und keine BSP-Rezirkulation)
Benigne familiäre intrahepatische recurrente Cholestase (Episoden mit Pruritus und Ikterus)
Progressive familiäre intrahepatische recurrente Cholestase
(Störungen von Transportern der Zellmembran. s.o.)
Recurrenter Schwangerschaftsikterus (-Cholestase) (Östrogen-empfindl.)
b. Erworbene Störungen:
Orale Kontrazeptiva
17αOH-Androgene (Methyltestosteron)
Arzneimittel-Cholestase (Erythromycin, Chloramphenicol + Entzündung /tox-allerg.)
Hepatitis (virale u.a. Infektionen, toxisch - arzneimittelinduziert, AIH)
intrahepatisches Abflußhindernis (z.B. granulomatöse Erkrankungen)
Primär Biliäre Cirrhose
Autoimmuncholangitis / Transplantat
Primär sklerosierende Cholangitis
mechanische Abflußbehinderung in den extrahepatischen Gallenwegen
("chirurgische Cholestasen")
Steine, Kompression durch Tumore, Narbenstrikturen ......
21
E: Genetische Defekte und Lebererkrankungen:
M. Wilson, Hämochromatose, α1-Antitrypsin-Mangel,
Störungen des Membrantransports
Viele genetische Störungen des Intermediärstoffwechsels betreffen primär die Leber. Dazu zählen u.a.
Störungen des Monosacharidstoffwechsels (Formen der Galaktosämie, Fruktoseintoleranz),
Glykogenosen, lysosomale Speichererkrankumgen, peroxysomale Störungen (Zellweger´s
cerebrohepatorenales Syndrom), Störungen des Lipoproteinstoffwechsels (A-ß-Lipoproteinämie
Bassen-Kornzweig mit fehlender Bildung von Apo-B; Familiäre LCAT-Defizienz; Apo-C2Defizienz), Störungen der Proteinsekretion (z.B. Afibrinogenämie) oder angeborene Störungen der
Harnstoffsynthese mit Hyperammonämie, Proteinunverträglichkeit und neuropsychologischen
Störungen (genetische Defekte der Carbamylphosphat(CAP)-Synthase, Ornithin-CarbamylTransferase, Argininosuccinat-Synthase, Argininosuccinase oder der Argininase)
Abb 7: Schema des Harnstoffzyklus :
1. M. Wilson – hepatolentikuläre Degeneration
Physiologische Vorbemerkung
Die Kupferausscheidung erfolgt durch eine Transport-ATPase in die Gallenkanalikuli der Leber. Das
Transportenzym ATP7B wird am Chromosom 13 kodiert, im endoplasmatischen Retikulum
synthetisiert, im Golgi modifiziert und findet sich vor allem im Membranen des Transgolgi-Netzwerks
und in perikanalikulären Vesikeln, die in die apikale Membran eingebaut werden können und ihren
Inhalt durch Exozytose in das Lumen der Kanalikuli abgeben.
Pathologie und Klinik
Der M. Wilson wird autosomal recessiv vererbt. Verschiedene Mutationen von ATP7B führen zu
veränderter Expression, wobei z.B. H1069Q-ATP7B im endoplasmatischen Retikulum "stecken
bleibt" oder unvollstädiges (verkürztes) Protein diffus granulär im Zytoplasma zu finden ist. Die
Kupferausscheidung über die Galle ist damit herabgesetzt und nur unvollständig durch renale
Ausscheidung kompensiert, sodaß Kupfer in verschiedenen Geweben abgelagert wird und zu
Störungen führt. In ca. 95% der Fälle ist der Coeruloplasminspiegel des Plasmas vermindert.
Die Leberzellschädigung kann zu Nekrosen und Übergang in Zirrhose führen. Geschädigte Zellen sind
balloniert, enthalten Lipofuscin, oft Lochkerne (intranukleäres Glykogen) und auch Mallory Körper.
Periportalfelder zeigen oft eine lymphozytäre Infiltration. Die Leberschädigung steht vor allem bei
jugendlichen Patienten im Vordergrund.
Charakteristisch ist eine grün-braune Verfärbung an der Corneoskleralgrenze (Kayser-Fleischer´scher
Kornealring). Evtl. Katarakt.
Degeneration der Stammganglien (Linsenkern) führt zu extrapyramidal-motorischen Störungen (
Rigor, Bewegungsarmut, Intentionstremor)
Schädigung des proximalen Nierentubulus führen zu vielfachen Transportstörungen
22
Abb 8: zu M. Wilson
Fleckförmige Verfärbung der Leber (endoskopisch) und Zirrhose
Kayser-Fleischer-Kornealring und Degeneration der Linsenkerne
2. Hereditäre (idiopathische) Hämochromatose (HHC) - Bronzediabetes
Physiologie und Störung der Eisenresorption und -verteilung
Bei hereditärer Hämochromatose verhalten sich die Enterozyten des Duodenums so, als ob
Eisenmangel bestünde, d.h.: trotz Eisenüberladung des Organismus ist die Eisenresorption gesteigert.
Physiologisch wird Fe2+ an der luminalen Membran der Enterozyten über drei Mechanismen
aufgenommen: Endozytose von luminalem Transferrin (Tf)-Eisen nach Bindung an den TransferrinRezeptor (TfR), Cotransport von Fe2+ mit H+ mittels DCT1 (=DMT1; divalent cation (metal)
transporter) und Transport vom Häm-Eisen (Mechanismus ?). Intrazellulär bindet Fe2+ an Mobilferrin
und wird durch die basolaterale Membran durch Ferroportin (= IREG1, iron regulated gene 1) an das
Blut abgegeben. Die Expression von DCT1 und IREG1 wird bei Eisenmangel erhöht. Dabei beträgt
das Serum-Eisen <0.4 mg/l, ungesättigtes Serum-Transferrin (= ungesättigte Eisenbindungskapazität,
UEBK) ist erhöht, und Serum-Ferritin erniedrigt. Es besteht also eine inverse Korrelation zwischen der
Expression der Transportproteine und dem Serum-Eisen bzw. Serum-Ferritin.
85% der Patienten mit HHC sind homozygot für die Cys282Tyr Mutation (Cys durch Tyr
ersetzt) an HFE. HFE, früher HLA-H benannt, ist verwandt mit MHC Klasse I Molekülen, das Gen ist
auch an Chromosom 6 lokalisiert; die Mutation liegt in der ß2-Mikroglobulin-Bindungsdomäne an der
extrazellulären loop α3. Manche Patienten sind heterozygot mit C282Y und H63D Mutationen. Die
Beziehung der seit 1975 bekannten Mutation von HFE zur gesteigerten Eisenresorption ist unklar:
Eine Hypothese besagt, daß nicht mutiertes HFE an der apikalen Zellmembran exprimiert wird,
es assoziiert mit dem Transferrin-Rezeptor (TfR) und vermindert dessen Verfügbarkeit um den
luminalen Fe-Tf Komplex zu binden, sodaß Fe weniger effizient in die Zellen aufgenommen wird.
23
Diese Blockade fällt bei der C292Y Mutation durch verminderte Membran-Expression von HFE weg,,
sodaß TfR unbehindert Tf binden kann.
Alternativ wurde beobachtet, daß Zellen in den Krypten des Duodenums bei mutierten HFE
vermindert Fe aus dem Blut aufnehmen und weniger Fe enthalten auch wenn das Serum-Ferritin hoch
ist. Das führt dazu, daß reife Zellen an der apikalen Membran der Zottenspitze vermehrt DCT1 und
IREG1 exprimieren.
Weiters dürften bei HHC regulatorische Einflüsse der Leber auf die intestinale Eisenresorption
gestört sein und auch die Eisenaufnahme in die Leber überschießend sein
Neben dieser HFE1-HHC (a) können weitere seltenere genetischer Defekte zu Eisenüberladung führen:
(b) Juvenile Hämochromatose – HFE2-Hämochromatose, Gen an Chromosom 1, Funktion unbekannt.
(c) HFE3-Hämochromatose mit Mutation an Transferrinrezeptor 2
(d) HFE4-Hämochromatose: Mutation an Ferroportin, das auch an Makrophagen exprimiert wird.
(Lit.: Brissot, J Hepatol 38: 704-709; 2003)
Andere seltene genetische Störungen des Eisenstoffwechsels betreffen die Wiederverwertung von Fe bei Defekt
der Hämoxygenase, defektem Coeruleoplasmin (Ferroxidase), Defekt des mitochondrialen Fe-Regulators Frataxin
(Friedreich´sche Ataxie) oder der Panthothenat-Kinase mit Eisenablagerungen im Globus pallidus und extrapyramidaler
Symptomatik bei Hallervorden-Spatz-Syndrom
An überladenen Zellen wird Eisen als Ferritin und Hämosiderin gespeichert. Die schädigende
Wirkung von Fe beruht vor allem auf gesteigerter Lipidperoxydation.
Symptomatik und Therapie
HHC äußert sich vor allem bei Männern (♂ : ♀ = 10 : 1) meist erst nach dem 40 Lj. klinisch
durch Lebervergrößerung mit Übergang zu Zirrhose (potenzierender Effekt bei gleichzeitiger HCVInfektion !), erhöhtes Risiko für Leberkarzinome, braun-graue Hautpigmentierung ("Bronzefärbung"),
endokrine Störungen (Diabetes mellitus, Hypopituitarismus mit Hodenatrophie, evtl. Thyreoidea und
NNR), Schädigung quergestreifter Muskulatur (Herzinsuffizienz), Splenomegalie, Leukopenie,
Thrombopenie, Knochenmarksveränderungen (Sideroblasten), Arthritis.
Für die Therapie durch regelmäßige Aderlässe ist eine frühzeitige Diagnose von Bedeutung. Da
die Penetranz der Erkrankung gering ist (> 1/10 der Bevölkerung ist heterozygot für die C282Y
Mutation !) ist der Wert genetischer Analysen fraglich. Es sollte bei Verdacht bzw. familiärer
Häufung daher auch auf unspezifische Früsymptome geachtet werden wie Müdigkiet ohne
erklärbare Ursache, Gelenksschmerzen, Herklopfen, Bauchschmerzen, erhöhte Leberwerte,
Lebervergrößerung und erhöhtes Serum-Ferritin, um eine rechtzeitige Therapie einzuleiten.
Abb. 8: Hämochromatose: zelluläre Eisenablagerungen und Leber makroskopisch
24
3. α1-Antitrypsin-Mangel
α1-Antitrypsin (AAT) zählt zur Familie der Serpine (Serinprotease-Inhibitoren). AAT ist ein
52-kDa Glykoprotein. Es wird vor allem von der Leber sezerniert. Die Sekretion wird bei der
Akute-Phase-Reaktion gesteigert. AAT steuert bei der Gewebs-Modellierung das Gleichgewicht
zwischen Aufbau und Abbau von Matrixproteinen, u.a. fördert AAT die Proliferation von
Fibroblasten und die Synthese von Procollagen. In der Lunge wirkt AAT als Inhibitor der
Neutrophilen-Elastase und von Matrix-abbauenden Proteasen der Makrophagen. Es schützt daher
vor dem Abbau von Elastin und verhindert damit die Entstehung eines Lungenemphysems und auch
einer chronisch obstruktiven Lungenfunktionsstörung (COPD, chronic obstructive pulmonary
disease), insbesondere bei Rauchern, bei denen Neutrophile und Makrophagen aktiviert sind.
Die Vererbung des α1-Antitrypsin-Mangels (AATD; AAT-Deficiency) ist autosomal
rezessiv. Mehr als 75 Mutationen der normalen AAT-Allele (MM) sind bekannt, wobei die
homozygote ZZ Mutation (342 Glu → Lys) weitaus die häufigste Ursache für die Hemmung der
Sekretion und folgende Leberschäden und für die Ausbildung eines panlobulären Emphysems ist
(early onset emphysema). Diese Störung ist häufig (ca. 1 / 2500 Neugeborene in England und
Nordeuropa, 1 / 6000 weltweit), wobei sowohl der Zeitpunkt und Grad der Leberschädigung als
auch die Ausbildung eines Lungenemphysems sehr variabel sind – nur ca. 10-15% der
Homozygoten (ZZ) zeigen klinische Symptome einer Leberinsuffizienz, Lungenemphysem als
Folge der Störung ist häufiger. Vorhersagen über den Krankheitsverlauf sind kaum möglich. Bei
ZZ-Kindern mit einem ZZ-Geschwister mit schwerer Lebererkrankung ist die Gefahr, ebenfalls an
schwerer Leberschädigung zu erkranken erhöht (ca 70 %). Betroffene (ZZ) müssen aber jedenfalls
auf die erhöhte Gefahr des Rauchens aufmerksam gemacht werden. Heterozygote (einer von 25 in
der Bevölkerung ist MZ !) weisen keine Krankheitssymptome auf.
Die Z-Form des AAT polymerisiert und präzipitiert noch intrazellulär vor der Sekretion,
wobei es zur Anlagerung der aktiven "loop" eines Moleküls an eine ß-Faltblatt Struktur eines
benachbarten Moleküls kommt [deratige loop-sheet Polymerisation ist auch für die Serpjne Antithrombin
(Thromboseneigung), C1 Esterase Inhibitor (Angioödem), α1-Antichymotrypsin (Emphysem) und ein Neuroserpin
(Form der Einschlußkörperdemenz bekannt)]. Die Präzipitate akkumulieren in der Leber, wobei die
Serumkonzentration gleichzeitig sehr niedrig wird. Aggregate können aber auch in der Lunge
entstehen, wobei eine chemotaktische Wirkung auf Neutrophile zusätzlich zur Gewebsdestruktion
beitragen dürfte. Eine Ersatztherapie mit AAT ist nicht zielführend.
Die Leberschädiging bei AATD tritt manchmal schon im frühen Kindesalter auf (evtl als
Neugeborenenikterus), Emphysem eher in fortgeschrittenem Alter. In schweren Fällen kann eine
Lebertransplantation nötig werden.
Abb.9 : Einschlußkörper in Leberzellen bei AATD
25
4. Transport-Proteine an Membranen der Leberzellen und GallengangsEpithelzellen und ihr genetischen Störungen
Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über Transportproteine im hepatobiliären System. Neben
bereits erwähnten Funktionsstörungen (Dubin-Johnson-Ikterus, M. Wilson) sind vor allem seltene
cholestatische Erkrankungen angeführt, die auf gestörter Sekretion von Gallensäuren und
Phospholipiden beruhen. M. Byler wurde ursprünglich als ein einheitliches cholestatisches Bild
aufgefaßt.
PFIC: progressive familiäre intrahepatische Cholestase
BRIC: benigne rekurrierende intrahepatische Cholestase
Bei zystischer Fibrose (Mukoviszidose) und jetzt besserer Lebenserwartung wird intrahepatische
Cholestase ebenfalls beobachtet.
Abb.
Funktion
Erkrankung
?
SPGP
amphiphile, organische
Cationen
Phospholipid Transport
"Flippase"
multispezifischer
org. Anionen-Transport
Gallensäuren
FIC1 (Lokalisation ?)
?
ATP7B (vesiculär)
Cu-Transport
Abkürzung
HEPATOZYT
Canalikuläre Membran
MDR1
(PGP)
MDR3
MRP2
PFIC-3 (gGT8)
Dubin-Johnson Syndrom
PFIC-2
(Byler-Subtyp)
PFIC-1, BRIC
(Byler-Subtyp)
M Wilson
Basolaterale (sinusoidale) Membran
NTCP
OATP
OCT1
Na-abhängiger
Taurocholat Transport
org. Anionen
org. Cationen
?
Cl/HCO3-Austausch
cAMP-abh. Cl-Kanal
(intestinaler) SodiumBile Acid Transport
(Störung bei PBC?)
Zystische Fibrose
PBMA
?
?
CHOLANGIOZYT
Apikale Membran
AE2
CFTR
ASBT (ISBT)
(Prim.BA-Malabsorption)
26