Einfluss von prognoserelevanten Faktoren auf die

Einfluss von prognoserelevanten Faktoren auf die Lokalrezidivrate im Vergleich zur
Fernmetastasierung beim Mammakarzinom
Dissertation
zur Erlangung des akademischen Grades
Dr. med.
an der Medizinischen Fakultät
der Universität Leipzig
eingereicht von: Reinhard Ring
geboren am 23.05.1980 in Rodewisch
angefertigt an: der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde am Universitätsklinikum Leipzig
(AöR) und am Brustzentrum Vogtland der Frauenklinik des Klinikums Obergöltzsch
Rodewisch
Betreuer: Dozent Dr. med. habil. D. Baier
Dr. med. S. Briest
Dr. med. habil. G. Tilch
Beschluss über die Verleihung des Doktorgrades vom: 24.03.2015
Inhaltsverzeichnis
i. bibliographische Beschreibung......................................................................................................5
ii. Abkürzungsverzeichnis..................................................................................................................6
1. Einleitung........................................................................................................................................7
2. Zielstellung der Arbeit....................................................................................................................8
3. Patienten und Methodik...............................................................................................................10
3.1 Datenrekrutierung.............................................................................................................10
3.2 Patientencharakteristika und tumorbiologische Eigenschaften der Karzinome................11
3.3 Datenerhebung und statistische Auswertung....................................................................13
4. Ergebnisse.....................................................................................................................................14
4.1 Patientenkollektiv.............................................................................................................14
4.2 Einfluss der untersuchten Faktoren auf die Entwicklung eines
Lokalrezidives...................................................................................................................19
4.2.1 Lokalrezidiventwicklung in Abhängigkeit vom Alter........................................20
4.2.2 Lokalrezidiventwicklung in Abhängigkeit von der Tumorgröße.......................22
4.2.3 Lokalrezidiventwicklung in Abhängigkeit zum Nodalstatus.............................24
4.2.4 Lokalrezidiventwicklung in Abhängigkeit zur Histologie.................................26
4.2.5 Lokalrezidiventwicklung in Abhängigkeit vom Grading..................................28
4.2.6 Lokalrezidiventwicklung in Abhängigkeit einer Lymphangiosis
carcinomatosa....................................................................................................30
4.2.7 Lokalrezidiventwicklung in Abhängigkeit des Hormonrezeptorstatus..................................................................................................................32
4.2.8 Lokalrezidiventwicklung in Abhängigkeit des Her2-Status..............................34
2
4.2.9 Lokalrezidiventwicklung in Abhängigkeit von den intrinsischen
Subtypen............................................................................................................36
4.2.10 Lokalrezidiventwicklung in Abhängigkeit einer Multifokalität.......................38
4.2.11 Lokalrezidiventwicklung und Gesamtüberleben in Abhängigkeit
vom Resektionsrand.........................................................................................40
4.3. Einfluss der Therapie auf die Entstehung eines Lokalrezidiv..........................................44
4.3.1 Art der Operation sowie die Radiatio und der Resektionsrand als
Einflussfaktor für ein Lokalrezidiv....................................................................44
4.3.1.1 Einfluss einer postoperativen Radiatio nach BET..............................45
4.3.1.2 Einfluss des Resektionsrandes bei BET mit postoperativer
Radiatio...............................................................................................47
4.3.2 Einfluss systemischer Therapien auf die Lokalrezidivrate................................50
4.3.2.1 Hormontherapie und der Einfluss auf die Lokalrezidivrate...............50
4.3.2.2 Chemotherapie und der Einfluss auf die Lokalrezidivrate.................52
4.3.2.2.1 Chemotherapie bei G2- und G3-Karzinomen......................52
4.3.2.2.2 Chemotherapie bei nodalpositiven Karzinomen.................55
4.4 Vergleich der untersuchten Eigenschaften des Mammakarzinoms zwischen
Lokalrezidiv und Fernmetastasierung...............................................................................57
4.5 Lokalrezidiv und Fernmetastasierung im Bezug auf das Gesamtüberleben.....................60
5. Diskussion......................................................................................................................................62
5.1 Faktoren, die die Lokalrezidiventwicklung beeinflussen.................................................64
5.2 Einfluss der untersuchten Faktoren auf den Zeitpunkt eines
Lokalrezidives..................................................................................................................66
5.3 Einfluss der Therapie auf die Lokalrezidivrate................................................................66
3
5.4 Einfluss des Resektionsrandes auf die Lokalrezidivrate..................................................68
5.5 Einfluss der prognoserelevanten Faktoren auf die Ausbildung eines
Lokalrezidives und einer Fernmetastasierung..................................................................69
5.6 Das Gesamtüberleben.......................................................................................................69
6. Zusammenfassung der Arbeit......................................................................................................70
7. Tabellenverzeichnis.......................................................................................................................73
8. Abbildungsverzeichnis.................................................................................................................76
9. Literaturverzeichnis.....................................................................................................................79
10. Lebenslauf....................................................................................................................................93
11. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit........................................................95
4
i. bibliographische Beschreibung
Name: Ring, Reinhard
Titel: Einfluss von prognoserelevanten Faktoren auf die Lokalrezidivrate im Vergleich zur
Fernmetastasierung beim Mammakarzinom
Universität Leipzig, Dissertation
95 S.1, 104 Lit.2, 49 Abb., 33 Tab.
Referat:
Diese Arbeit basiert auf einer retrospektiven Studie über 1667 Patientinnen mit der Diagnose
Mammakarzinom am Brustzentrum Vogtland der Frauenklinik des Klinikums Obergöltzsch
Rodewisch. Die Beobachtung bezieht sich dabei auf den Zeitraum zwischen 2003 und 2012. Dabei
wird der Einfluss prognoserelevanter Faktoren und bestimmter Therapieformen zur Behandlung des
Mammakarzinoms in Bezug auf eine mögliche Lokalrezidivbildung untersucht. Zusätzlich sollen
Aussagen über den zeitlichen Eintritt eines Lokalrezidives getroffen werden, und Gemeinsamkeiten
bzw. Unterschiede zur Fernmetastasierung sowie der Einfluss auf das Gesamtüberleben erarbeitet
werden. Als statistische Untersuchungsmethode dient dabei eine uni- und multivariate Regressionsanalyse. Die Ergebnisse werden mit aktueller Fachliteratur verglichen.
1
Seitenanzahl insgesamt
2
Zahl der im Literaturverzeichnis ausgewiesenen Literaturangaben
5
ii. Abkürzungsverzeichnis
Abb.
Abbildung
BET
brusterhaltende Therapie
carc.
carcinomatosa
DCIS
duktales Carcinoma in situ
DKG
Deutsche Krebsgesellschaft
DGS
Deutsche Gesellschaft für Senologie
ER
Östrogenrezeptor
et al.
et alii
Her2
Her2-Rezeptor
HR
Hazard ratio
PR
Progesteronrezeptor
Tab.
Tabellen
vs.
versus
6
1. Einleitung
Das Mammakarzinom ist mit 18% aller krebsbedingten Todesfälle die häufigste Todesursache der
Frau. Die Neuerkrankungszahl stieg von 66.940 im Jahr 2007 auf 71.660 im Jahr 2008 und macht
somit einen Anteil von 26.8% aller Krebserkrankungen bei Frauen in Deutschland aus. Das mittlere
Lebenszeitrisiko beträgt dabei etwa 9%. Somit erkrankt jede 8.-10. Frau in den westlichen
Industrieländern im Laufe ihres Lebens an einem Mammakarzinom. Die 5-Jahres-Überlebensrate
betrug zwischen 2007 und 2008 86%, wobei die Sterblichkeitsrate in den westlichen Industrieländern deutlich gesunken ist. Prognostisch heißt es laut Schätzung des Robert-Koch-Institutes, dass
die Zahl der Neuerkrankungen für das Jahr 2012 auf 74.500 ansteigt [43]. Bedeutend für die
Überlebensrate und dem Sinken der Sterblichkeit waren und sind neben Vorsorge- bzw.
Früherkennungsuntersuchungen verbesserte Behandlungsmöglichkeiten. Von wesentlicher
Bedeutung in Bezug auf das Rezidivverhalten des Mammakarzinoms waren die Untersuchungen
von Fisher et al. [33] und Veronesi et al. [97], die belegten, dass es sich beim Mammakarzinom
weniger um eine lokal begrenzte spät metastasierende Krebserkrankung handelt, sondern um ein
primär systemisches Geschehen mit früher Disseminierung von Tumorzellen. Dies hatte zur Folge,
dass einerseits operative Radikalität mit steigernder Erfahrung Schritt für Schritt eingeschränkt
werden konnte, andererseits war dies die Grundlage für eine intensivere Suche nach Möglichkeiten
zur Verbesserung der Prognose durch systemisch wirkende adjuvante Behandlungsmöglichkeiten.
Es konnten mehrere Faktoren ermittelt werden, die für die Prognose der Erkrankung Mammakarzinom von wesentlicher Bedeutung sind und gleichzeitig die Basis für die Entwicklung
spezifischerer adjuvanter Therapiemaßnahmen darstellen. Dennoch ist die Suche nach neuen
spezifischeren Parametern, die Aussagen über Prognose und Verlauf des Mammakarzinoms
insbesondere in Hinsicht auf Lokalrezidive und Fernmetastasierung erlauben, nicht abgeschlossen.
So haben sich doch einige prädiktive Faktoren herauskristallisiert, deren Bedeutung für das
Überleben und somit für den Eintritt einer Generalisierung gesichert sind. Als sogenannte
prognostische und prädiktive Faktoren mit Berücksichtigung im alltäglichen Geschehen gelten
Alter, Tumorgröße, Nodalstatus, Grading, Hormonrezeptoren und Her2-Status [4,49,103].
7
2. Zielstellung der Arbeit
Das Lokalrezidiv des Mammakarzinoms war lange Zeit als lokales Geschehen ohne wesentliche
Bedeutung für das Gesamtüberleben aufgefasst worden. Die Diskussion ging vordergründig
darüber, wieviel Resektionsrand ausreichend ist, um ein lokales Rezidivgeschehen zu verhindern.
Dabei zeigte sich in den letzten Jahren, dass die Lokalrezidivrate eher vom biologischen Verhalten
des Tumors abhängt, als von der Größe des Resektionsrandes. So konnten die Empfehlungen zur
Größe des Resektionsrandes über die Quadrantenresektion, Segmentresektion und wide-excision
schrittweise zurückgenommen werden. Nunmehr gelten für invasive Karzinome noch freie
Schnittränder von 1mm, beim DCIS sind mindestens 2 mm als ausreichend [52,56]. Darüber hinaus
wird immer mehr deutlich, dass das Lokalrezidiv keinesfalls stets ein lokales Geschehen bleibt,
sondern seinerseits wiederum Ausgangspunkt einer Metastasierung mit entsprechendem Einfluss
auf das Überleben der Erkrankung sein kann. Danach erlangen Maßnahmen zur Verhinderung eines
Lokalrezidives zunehmend an Bedeutung, die sich auf das biologische Verhalten des Tumors, d.h.
seine Aggressivität beziehen.
Folgende Fragen sollen daraufhin Ziel dieser Arbeit sein:
● Gibt es Unterschiede zwischen den zu untersuchenden Faktoren für die Entwicklung eines
Lokalrezidives (als bedeutsam sollen in dieser Arbeit Faktoren verstanden werden, die mit
einem Krankheitsrezidiv assoziiert sind)?
● Welchen Zusammenhang gibt es zwischen dem Zeitpunkt des Lokalrezidives und den
prognostischen bzw. prädiktiven Faktoren des Mammakarzinoms
● Lässt sich die Lokalrezidivrate durch eine Therapie beeinflussen und welche Rolle spielt
dabei der Resektionsrand?
● Unterscheiden sich diese von den Faktoren, die für die Entstehung einer Metastasierung
wichtig sind?
● Wie wirken sich das Lokalrezidiv und die Fernmetastasierung auf das Gesamtüberleben aus?
8
Es besteht die Hoffnung, spezifische relevante Faktoren für das Auftreten eines Lokalrezidives zu
ermitteln, die gezielte adjuvante Maßnahmen möglich machen.
9
3. Patienten und Methodik
3.1 Datenrekrutierung
Um eine ausreichend lange Nachbeobachtungszeit einzubeziehen, berücksichtigt diese Untersuchung sämtliche Primärfälle (DCIS und invasive Karzinome) im Zeitraum zwischen 2003 und
2008 bei insgesamt 1667 Patientinnen unter den alltäglichen klinischen Bedingungen der
Frauenklinik des Klinikums Obergöltzsch aus der Praxis eines Versorgungskrankenhauses, fernab
universitärer Kompetenz. Somit erfährt das zu untersuchende Patientinnenkollektiv keinerlei
Selektierung oder unterliegt etwaigen Studien.
Im Rahmen der Frauenklinik des Klinikums Obergöltzsch, wurde im Jahr 2000 in Zusammenarbeit
mit dem „Südwestsächsischen Tumorzentrum Zwickau e.V.“ das Brustzentrum Vogtland gegründet
und 2005 erstmals durch die DKG sowie die DGS zertifiziert. Die Entscheidung über die Art der
Primärtherapie sowie notwendige adjuvante Therapiemaßnahmen erfolgt in regelmäßigen
interdisziplinären Tumorkonferenzen. Basis für die Art und Durchführung adjuvanter Therapiemaßnahmen, sowie der Art und Umfang diagnostischer Maßnahmen, waren die zeitnahen
Empfehlungen der Fachgesellschaften der am Diagnose- und Therapieprozess beteiligten
Disziplinen.
Die Primärdokumentation erfolgt seit 1998 komplett im laufenden Betrieb des Klinikums
Obergöltzsch, so dass Vollständigkeit gewährleistet ist. Die Daten des Follow-up bis 29.02.2012
werden den stationären Behandlungsunterlagen des Brustzentrums bzw. den ambulant tätigen
Partnern und den gemeldeten und erfassten Daten des „Südwestsächsischen Tumorzentrums
Zwickau e.V.“ entnommen, größtenteils Kooperationspartner des Brustzentrums Vogtland. So
konnte gesichert werden, dass ein Datensatz mit über 95% Vollständigkeit für die Auswertung zur
Verfügung stand.
Die operative Therapie erfolgte in der Frauenklinik des Klinikums Obergöltzsch Rodewisch.
Weitere individuelle Diagnostik- und Therapiemaßnahmen werden durch die Kooperationspartner
des Brustzentrums durchgeführt: die pathologische Diagnostik durch den Diagnosticum e.V. (Standort Hof - Dr. Seidl, Dr. Mugler) und durch das Institut für Pathologie Zwickau (Dr. Remmler, Dr.
Petrow), die Strahlentherapie durch die Klinik für Strahlentherapie des Heinrich-Braun-Klinikums
Zwickau sowie der RADIO-LOG Strahlentherapie Hof, die Chemotherapie inklusive
personalisierter Therapieansätze in einer Spezialsprechstunde des Klinikums Obergöltzsch bzw. bei
10
niedergelassenen Gynäkologen mit der Zusatzbezeichnung „Gynäkologische Onkologie“ sowie
internistischen Onkologen der Region Südwestsachsen, die adjuvante Hormontherapie bei
niedergelassenen Gynäkologen der Region Südwestsachsen.
3.2 Patientencharakteristika und tumorbiologische Eigenschaften der Karzinome
Tabelle 1 zeigt alle Faktoren in ihren einzelnen Ausprägungen, die in dieser Studie einbezogen
werden.
Patientenalter in Jahren
<35
35-49
50-65
>65
Tumorgröße pT
T1 <2cm
T2 2-5cm
T3 >5cm
T4 Brustwand/Haut
axillärer Nodalstatus
N0 (kein Lymphknotenbefall)
N1 (1-3 befallene Lymphknoten)
N2 (4-10 befallene Lymphknoten)
N3 (>10 befallene Lymphknoten)
Histologie
DCIS
invasiv-duktal
invasiv-lobulär
Sonderformen
Grading
G1 gut differenziert
[7,32]
G2 mäßig differenziert
G3 schlecht differenziert
Steroidhormonrezeptorstatus
ER+/PR+
positiv ab einem IRS-Score von 1,
ER+/PR-
ER+/- =Östrogenrezeptor
ER-/PR+
PR+/- =Progesteronrezeptor
ER-/PR-
Her2-Rezeptorstatus
HER2-Negativ (Her2-)
nach IHC sowie der FISH-Testung
HER2-Positiv (Her2+)
11
Lymphangiosis carcinomatosa
L0
L1
intrinsische Subtypen
LuminalA (ER + und/oder PR + , G1 oder G2,
aufgrund der anfänglich fehlenden Bestimmung Her2-)
des Ki67-Wertes wird dieser durch eine
Empfehlung G1-G2 bei <14% und G3 bei >14% LuminalB (ER+ und/oder PR+, G3, Her2-)
ersetzt [104].
LuminalBHer2 (ER+ und /oder PR+, G3,
HER2+)
Her2enriched ( ER- und PR- Her2+)
basal-like (ER-, PR-, Her2-)
Multifokalität
ja
nein
Resektionsrand
1-5mm
>5mm
>10mm
Tabelle 1: zu untersuchende Faktoren
12
3.3 Datenerhebung und statistische Auswertung
Der Datensatz dieser Studie über 1667 Patientinnen, die zwischen 2003 und 2008 primär an einem
DCIS oder Mammakarzinom erkrankten, wurde in Zusammenarbeit mit dem südwestsächsischen
Tumorzentrum Zwickau erstellt. Die Datenlage wurde durch Einsichtnahme der Patientenakte sowie
Hinterfragung bei mitbehandelnden Institutionen wie Frauen- oder Hausarzt ständig aktualisiert.
Dabei wurden sämtliche personen- und tumorbezogenen relevanten Prognosefaktoren eingebracht,
und die Nachbeobachtungszeit, soweit die Möglichkeit bestand, erfasst und dokumentiert.
Die Auswertung der Datenbank erfolgte nach gültigen statistischen Methoden, und wurde unter
Zuhilfenahme des Statistikprogrammes SPSS 16 für Windows [90] ausgewertet.
Als erstes wurde das Gesamtkollektiv deskriptiv statistisch betrachtet und die einzelnen
prognoserelevanten und prädiktiven Faktoren in ihrer Häufigkeit erörtet.
In einem zweiten Schritt folgte die Auswertung der einzelnen Faktoren in Bezug auf die Anzahl der
auftretenen Lokalrezidive im gesamten Beobachtungszeitraum. Diese erfolgte in univariater
Analyse mit Hilfe der Kaplan-Meier-Methode [60], wobei die Signifikanz der einzelnen Faktoren
hinsichtlich ihres Einflusses auf das Lokalrezidivrisiko (und die Fernmetastasierung) zusätzlich
durch den log rank-Test untersucht wurden. Die statistische Signifikanz wurde durch den p-Wert
festgelegt, wobei p ≤ 0,005 als „signifikant“ und p ≤ 0,0001 als „hochsignifikant“ eingestuft wurde
[81].
Neben der Untersuchung der Einzelfaktoren in Hinsicht auf das zeitliche Eintreten eines
Lokalrezidives erfolgte zusätzlich die Auswertung durch die Cox-Regressionsanalyse, einer binär
logistischen Regression zur Klärung des Zusammenhanges zwischen einer abhängigen und einer
oder mehrerer unabhängiger Variablen [23]. Die Cox-Regression dient dabei auch zur Beurteilung
der Wertigkeit der einzelnen Faktoren und bestimmter Therapien in Bezug auf das Lokalrezidivrisiko.
Der dabei berechnete Hazard-Wert (HR) dient der Risikobeurteilung. Je größer der Hazard-Wert ist,
desto höher ist das Risiko, dass ein Ereignis, in diesem Falle ein Lokalrezidiv, eintritt.
Es wird immer die Gesamtzahl n=1667 betrachtet. Abweichende Gesamtzahlen werden bei den
einzelnen Auswertung extra vermerkt und sind auf fehlende Daten oder fehlende Untersuchungen
zurückzuführen. Dieser Aspekt hat aber keinen bedeutenden Einfluss auf das Ergebnis.
13
4. Ergebnisse
4.1 Patientenkollektiv
Im Zeitraum von 2003 bis 2008 wurde im Brustzentrum Vogtland bei 1667 Patientinnen die
Primärdiagnose Mammakarzinom gestellt. Berücksichtigt wurden dabei alle invasiven Karzinome
und duktalen Cacinomata-in-situ (DCIS). Ausgenommen waren die lobulären Carcinomata in situ
(LCIS).
Dabei war der überwiegende Anteil 50 Jahre und älter (78,6%), davon n=713 Patienten älter als 65
Jahre (42,8%). Die unter 35-Jährigen machen nur einen sehr geringen Anteil aus (1,7%). Der Anteil
der 35-49 Jährigen lag bei 18 %. Die jüngste Patientin war 21, die älteste 96 Jahre. Im Median
betrug das Alter 63 Jahre (Abbildung 1).
Abbildung 1. Altersverteilung
Die meisten Tumoren waren kleiner als T3 (79,9%), wobei T1 in n=834 Fällen (50,73%) die Hälfte
der invasiven Karzinome ausmachte (Abbildung 2).
Das invasiv-duktale Mammakarzinom war in n=1096 Fällen (65,7%) der weitaus häufigste
histologisch Typ, während der invasiv-lobuläre Typ nur n= 210 (12,6%) Fälle ausmachte. Ein DCIS
konnte in n=154 Fällen (9,2%) gefunden werden. Die histologischen Sonderformen betrugen n=207
(12,4%) (Abbildung 3).
14
Abbildung 2 und 3. Häufigkeitsverteilung von Tumorgröße und Histologie
Bei den invasiven Karzinomen hatten zwei Drittel der Patientinnen in n=943 Fällen keinen axillären
Lymphknotenbefall (62,4 %). Nur in n=107 Fällen wurde ein Lymphknotenbefall von mehr als 10
Lymphknoten (7,1 %) gefunden.
Abbildung 4 zeigt die Häufigkeitsverteilung des Lymphknotenbefalls in Abhängigkeit von der
Tumorgröße.
Abbildung 4. Häufigkeitsverteilung von Tumorgröße und Nodalstatus
Lymphangiosis carcinomatosa ergab sich bei n=602 Karzinomen (36,1%). Knapp die Hälfte der
Tumoren hatten in n=797 Fällen eine mäßige Differenzierung G2 (47,8%), bei n=540 Karzinomen
wurde eine schlechte Differenzierung G3 (32,4%) festgestellt . (Abbildung 5 und 6).
15
Abbildung 5 und 6. Häufigkeitsverteilung Lymphangiosis carcinomatosa (n=1295) und Grading
(n=1667, GX in n=144 Fälle)
Mehrheitlich zeigte sich ein positiver Steroidhormonrezeptorstatus. Östrogen-positiv waren n=1243
(74,6%), progesteron-positiv n=1140 Tumoren (68,4%). 245 Karzinome hatten einen positiven
Her2-Rezeptorstatus (14,7%).
Eine Multifokalität wiesen n=257 Karzinome (15,4%) auf.
Der LuminalA-Subtyp fand sich bei n=719 Tumoren (43,1%) und der LuminalB-Subtyp bei n=203
Tumoren (12,2%). Aggressive intrinsische Subtypen wie LuminalBHer2 zeigten n=68 (4,1%),
Her2-enriched n=177 (10,6%) und der basal-like-Typ n=189 (11,3%) der Karzinome (Abbildung 7).
50,0%
45,0%
40,0%
35,0%
30,0%
25,0%
20,0%
15,0%
10,0%
5,0%
0,0%
43,1%
12,2%
10,6%
11,3%
4,1%
LuminalA
LuminalB
LuminalBHer2
Her2enr
basal-like
Häufigkeit
Abbildung 7. Häufigkeitsverteilung der intrinsischen Subtypen (fehlend n=311)
16
Einer operativen Therapie waren alle Patientinnen zugänglich. Erfreulicherweise konnte bei n=1354
Patientinnen brusterhaltend operiert werden, eine Mastektomie (radikal und subkutan) musste nur in
einem Fünftel (n=313) der Fälle durchgeführt werden. Im Falle einer brusterhaltenden Therapie
hatte der Resektionsrand in n=603 Fällen eine Größe von 1-5 mm (48,7%), in n=555 Fällen von
>5mm (44,9%) und in n=79 Fällen von >10mm (6,4%). Die Verteilung im Falle einer Mastektomie
wird ebenfalls in Abbildung 8 dargestellt.
Abbildung 8. Häufigkeitsverteilung OP-Methode und Resektionsrand (fehlend n=136)
Ein postoperative Bestrahlung erfolgte in n=1337 Fällen (80,2%); davon 1208 (89,2%) nach
brusterhaltender Therapie und 129 (41,2%) im Falle einer Mastektomie.
Etwas mehr als die Hälfte der Patientinnen erhielten eine Chemotherapie (52,8%).
Eine Hormontherapie erhielt mit n=1153 (östrogen-positiv) bzw. n=1042 (progesteron-positiv) die
überwiegende Mehrheit der Patientinnen. Berücksichtigt wurden die Patientinnen bei denen
mindestens 50% der empfohlenen Einnahmedauer von mindestens 2,5 Jahren nachweisbar waren.
Von den 245 Patientinnen mit Her2-positiven Karzinomen erhielten mit n=204 eine Trastuzumabgabe (83,3%).
17
Im gesamten Beobachtungszeitraum bis Ende Februar 2012 (im Median 62 Monate) kam es zu
n=84 Lokalrezidiven, n=210 Fernmetastasierungen (46 Fälle primär metastasiert) und leider zu
n=258 tumor- und nichttumorbedingten Todesfällen, dies entspricht 5% vs. 12,6% vs. 15,4%.
(Tabelle 2)
Beobachtungszeitraum
Anzahl n
Erstdiagnose Mammakarzinom
1667
(2003-2008)
Lokalrezidive
84 (5 %)
Fernmetastasen (insgesamt)
210 (12,6%)
Todesfälle insgesamt
258 (15,4%)
Tabelle 2. Ereignisse im Beobachtungszeitraum 2003 bis 2012
18
4.2 Einfluss der untersuchten Faktoren auf die Entwicklung eines Lokalrezidives
Im Beobachtungszeitraum über 119 Monate konnte im Gesamtkollektiv von n=1667 Patientinen in
5 % (n=84) der Fälle ein Lokalrezidiv beobachtet werden. Im Median kam es zum Auftreten nach
26,67 Monaten, am längsten nach 111 Monaten. Nach 60 Monaten hatten bereits n=71 (84,5%)
Patientinnen ein Lokalrezidiv. (Abbildung 9)
Abbildung 9. Dauer bis zur Entwicklung eines Lokalrezidives (n=84) im Gesamtkollektiv
19
4.2.1 Lokalrezidiventwicklung in Abhängigkeit vom Alter
Im Folgenden wird der Zusammenhang der Lokalrezidiventwicklung und der verschiedenen
Alterskategorien der Patientinnen untersucht.
Die Mehrzahl der Patientinnen waren über 65 Jahre und stellen für die Kaplan-Meier-Methode die
Referenzgruppe dar. Abbildung 10 zeigt die Kaplan-Meier-Kurve der entsprechenden Alterskategorien.
Abbildung 10. Lokalrezidivrate in Abhängigkeit vom Alter, n=1667
Tabelle 3 zeigt die Übersicht des log rank-Test. Eine Signifikanz zwischen Alter und Lokalrezidiv
bestand in den Altersgruppen der unter 35 und 35-49 Jährigen.
Alter in Jahren
Gesamtzahl n
Lokalrezidive n
Signifikanz p
<35
28
5
0,000
35-49
300
25
0,030
50-65
626
31
0,680
>65
713
23
Referenz
Tabelle 3. Verteilung der Lokalrezidivrate in den Altersgruppen, log rank-Test, Signifikanz p<0,05
20
Im Median trat ein Lokalrezidiv bei den unter 35 Jährigen nach 25 bzw. bei den 35-49 Jährigen
nach 35 Monaten auf und bei den 50-65 Jährigen nach 26 bzw. den >65 Jährigen nach 24 Monaten
auf (Abbildung 11).
Abbildung 11. zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives in den Altersgruppen
Tabelle 4 zeigt die Analyse nach der Cox-Regression, wobei wiederum die Altersgruppe der über 65
Jährigen als Referenzgruppe dient. Hierbei haben vor allem die unter 35 Jährigen und die 35-49
Jährigen ein deutliches Risiko für ein Lokalrezidiventwicklung.
Alter in Jahren
B
Signifikanz p
HR (95%CI)
<35
1,5
0,001
4,8 (1,8-12,7)
35-49
0,6
0,043
1,8 (1,0-3,2)
50-65
0,1
0,628
1,1 (0,7-2,0)
>65
Referenz
Tabelle 4. Cox-Regression der Lokalrezidivrate nach Alter (n=1667), HR: Hazard ratio=Exp(B)
21
4.2.2 Lokalrezidiventwicklung in Abhängigkeit von der Tumorgröße
Im Folgenden wird der Zusammenhang der Lokalrezidiventwicklung und der einzelnen
Tumorgrößen des Mammakarzinoms untersucht.
Am häufigsten trat im untersuchten Patientinnenkollektiv die Tumorgröße T1 auf. Diese stellt für
die Untersuchung nach Kaplan-Meier und der Cox-Regression somit die Referenzgruppe dar.
Abbildung 12 zeigt die Kaplan-Meier-Kurve der einzelnen Tumorgrößen. Im log rank-Test in
Tabelle 5 bestand kein signifikanter Zusammenhang mit steigender Tumorgröße und der
Lokalrezidivrate gegenüber der Referenzgruppe.
Abbildung 12. Lokalrezidivrate in Abhängigkeit zu den Tumorgrößen, n=1428
Tumorgröße pT
Gesamtzahl n
Lokalrezidive n
Signifikanz p
T1
834
40
Referenz
T2
499
22
0,565
T3
43
4
0,051
T4
106
3
0,950
Tabelle 5. Lokalrezidivrate in Abhängigkeit zu den Tumorgrößen, log rank-Test Signifikanz p<0,05
22
Abbildung 13 zeigt den Zusammenhang des zeitlichen Auftretens des Lokalrezidives zu den
einzelnen Tumorgrößen. Im Median lag das Auftreten bei T1-, T2-, T3-Tumoren zwischen 25-26
Monaten. Nur Rezidive der T4-Karzinome traten im Schnitt nach bereits 14 Monaten auf.
Abbildung 13. zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives zu den Tumorgrößen
Tabelle 6 zeigt die Analyse der Cox-Regression zwischen Tumorgröße und Lokalrezidiv. Dabei
konnte schon wie durch den log rank-Test bestätigt werden, dass trotz steigender Tumorgröße kein
erhöhtes Risiko für eine Lokalrezidiventwicklung gegenüber T1 als Referenzgruppe besteht.
Tumorgröße pT
B
Signifikanz p
HR (95%CI)
T1
Referenz
T2
0,2
0,581
1,2 (0,7-2,0)
T3
1,0
0,063
2,7 (1,0-7,4)
T4
0,2
0,980
1,0 (0,3-3,3)
Tabelle 6. Cox-Regression der Lokalrezidivrate zu den Tumorgrößen, HR: Hazard Ratio=Exp(B)
23
4.2.3 Lokalrezidiventwicklung in Abhängigkeit zum Nodalstatus
Im Folgenden wird der Zusammenhang der Lokalrezidiventwicklung mit dem Nodalstatus
untersucht.
Ein negativer axillärer Lymphknotenstatus war am häufigsten vertreten und stellt für die KaplanMeier-Methode und die Cox-Regression die Referenzgruppe dar.
Abbildung 14 zeigt die Kaplan-Meier-Kurve von N0 bis N3. Der zugehörige log rank-Test in
Tabelle 7 zeigt keinen signifikanten Unterschied für nodalpositive Karzinome gegenüber N0 in
Bezug auf die Lokalrezidivrate.
Abbildung 14. Lokalrezidivrate in Abhängigkeit zum Nodalstatus, n=1510
Nodalstatus
Gesamtzahl n
Lokalrezidive n
Signifikanz p
N0
943
41
Referenz
N1
364
21
0,111
N2
96
6
0,195
N3
107
4
0,160
Tabelle 7. Verteilung der Lokalrezidivrate zum Nodalstatus, log rank-Test Signifikanz p<0,05
24
Ein anderes Ergebnis ergibt das zeitliche Auftreten der Lokalrezidive in Abhängigkeit zum Nodalstatus. Im Median trat laut Abbildung 15 ein Lokalrezidiv bei N0 nach 33 Monaten auf. Umso mehr
Lymphknoten befallen waren, desto eher erfolgte die Lokalrezidiventwicklung, bei N1 nach 21
Monaten, bei N2 nach 19 Monaten und bei N3 nach 16 Monaten.
Abbildung 15. zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives zum Nodalstatus
Tabelle 8 zeigt die Cox-Regression zwischen Nodalstatus und Lokalrezidiv. Wie schon im log rankTest besteht auch hier keine signifikante Risikoerhöhung zwischen vermehrten Lymphknotenbefall
und der Lokalrezidiventwicklung.
Nodalstatus
B
Signifikanz p
HR (95%CI)
N0
Referenz
N1
0,4
0,118
1,5 (0,9-2,6)
N2
0,6
0,208
1,7 (0,7-4,1)
N3
0,7
0,187
2,0 (0,7-5,7)
Tabelle 8. Cox-Regression der Lokalrezidivrate zum Nodalstatus, HR:Hazard Ratio=Exp(B)
25
4.2.4 Lokalrezidiventwicklung in Abhängigkeit zur Histologie
Im Folgenden wird der Zusammenhang der Lokalrezidiventwicklung zur Histologie des
Mammakarzinoms untersucht.
Die überwiegende Mehrzahl der Mammakarzinome in dieser Untersuchung war vom invasivduktalen Typ (n=1096; 65,7%). Somit stellt dieser histologische Typ für die Kaplan-Meier-Methode
und Cox-Regression die Referenzgruppe dar.
Abbildung 16 zeigt die Kaplan-Meier-Kurve den Bezug zwischen Lokalrezidiv und den
histologischen Formen des Mammakarzinoms. Der zugehörige log rank-Test in Tabelle 9 zeigt kein
signifikantes Risiko der anderen histologischen Typen für die Lokalrezidivrate gegenüber der
invasiv-duktalen Karzinome.
Abbildung 16. Abhängigkeit der Lokalrezidivrate zur Histologie, n=1667
Histologie
Gesamtzahl n
Lokalrezidive n
Signifikanz p
DCIS
154
12
0,416
invasiv-duktal
1096
55
Referenz
invasiv-lobulär
210
8
0,169
Sonderformen
207
9
0,124
Tabelle 9. Verteilung der Lokalrezidivrate zur Histologie, log rank-Test Signifikanz p<0,05
26
Ein früheres Auftreten des Lokalrezidives kann im Median nach 22 Monaten nur bei den invasivduktalen Karzinomen beobachtet werden. Invasiv-lobuläre Karzinome traten im Schnitt nach 35
Monaten auf, histologische Sonderformen bzw. ein DCIS nach 33 bzw. 32 Monaten auf (Abbildung
17).
Abbildung 17. zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives in Bezug auf die Histologie
Tabelle 10 zeigt die Cox-Regression. Es ergibt sich keine signifikante Risikoänderung der anderen
histologischen Typen gegenüber der Referenzgruppe der invasiv-duktalen Karzinome.
Histologie
B
Signifikanz p
HR (95%CI)
DCIS
0,3
0,412
1,3 (0,7-2,4)
invasiv-duktal
Referenz
invasiv-lobulär
-0,5
0,166
0,6 (0,3-1,2)
Sonderformen
-0,6
0,121
0,6 (0,3-1,2)
Tabelle 10. Cox-Regression der Lokalrezidivrate zur Histologie, HR: Hazard ratio=Exp (B)
27
4.2.5 Lokalrezidiventwicklung in Abhängigkeit vom Grading
Im Folgenden wird der Zusammenhang zwischen Lokalrezidiventwicklung und dem Grading des
Mammakarzinoms untersucht.
Der größte Teile der Mammakarzinome war mäßiggradig differenziert (G2; n=797; 52,3%) und
stellt somit für die Kaplan-Meier-Methode und Cox-Regression die Referenzgruppe dar.
Abbildung 18 zeigt die Kaplan-Meier-Kurve in Bezug auf das Grading. Der zugehörige log rankTest in Tabelle 11 zeigt ein hochsignifikantes Potential der Lokalrezidiventwicklung für G3Karzinome, während bei G1-Karzinomen das Risiko gering war.
Abbildung 18. Lokalrezidivrate in Abhängigkeit vom Grading, n=1523
Grading
Gesamtzahl n
Lokalrezidive n
Signifikanz p
G1
186
4
0,710
G2
797
28
Referenz
G3
540
46
0,000
Tabelle 11. Verteilung der Lokalrezidivrate zum Grading, log rank-Test Signifikanz p<0,05
28
Lokalrezidive treten bei G3-Karziomen deutlich eher auf, im Median nach 22 Monaten (G2Karzinome nach 35 Monaten), wie Abbildung 19 zeigt.
Abbildung 19. zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives in Bezug auf das Grading
Tabelle 12 zeigt die Analyse der Cox-Regression. Es ergibt sich ein hochsignifikantes Risiko der
G3-Karzinome für die Lokalrezidiventwicklung gegenüber der Referenzgruppe der G2-Karzinome.
Grading
B
Signifikanz p
HR (95%CI)
G1
-0,2
0,66
0,8 (0,3-2,3)
G2
Referenz
G3
1,2
0,000
3,3 (2,1-5,3)
Tabelle 12. Cox-Regression der Lokalrezidivrate zum Grading HR: Hazard ratio= Exp(B)
29
4.2.6 Lokalrezidiventwicklung in Abhängigkeit von Lymphangiosis carcinomatosa
Im Folgenden wird der Zusammenhang zwischen Lokalrezidiventwicklung und einer Lymphangiosis carcinomatosa des Mammakarzinoms untersucht.
Keine Lymphangiosis carcinomatosa wiesen n=693 (53,5%) der Mammakarzinome auf. Diese
Gruppe stellt für die Kaplan-Meier-Methode und Cox-Regression die Referenzgruppe dar.
Abbildung 20 zeigt den Zusammenhang zwischen Lokalrezidiv und L0/L1 nach der Kaplan-MeierKurve. Der zugehörige log rank-Test in Tabelle 13 zeigt eine signifikante Tendenz zur Lokalrezidiventwicklung bei Lymphangiosis carcinomatosa.
Abbildung 20. Lokalrezidivrate in Abhängigkeit einer Lymphangiosis carcinomatosa n=1295
Lymphangiosis carc.
Gesamtzahl n
Lokalrezidive n
Signifikanz p
L0
693
24
Referenz
L1
602
36
0,030
Tabelle 13. Verteilung der Lokalrezidivrate zur Lymphangiosis carcinomatosa, log rank-Test,
Signifikanz p<0,05
30
Weiterhin ergibt sich bei primär beststehenden Lymphangiosis carcinomatosa ein deutlich früheres
Auftreten für ein Lokalrezidiv gegenüber L0 (im Median 12 Monate früher).
Abbildung 21. zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives in Bezug auf
Lymphangiosis carcinomatosa
Tabelle 14 zeigt die Analyse der Cox-Regression. Es ergibt sich ein signifikantes Risiko von L1 für
die Lokalrezidiventwicklung gegenüber der Referenzgruppe L0.
Lymphangiosis carc.
B
L0
Referenz
Signifikanz p
HR (95%CI)
L1
0,6
0,030
1,8 (1,1-3,0)
Tabelle 14. Cox-Regression der Lokalrezidivrate zur Lymphangiosis carcinomatosa, HR:
Hazard ratio=Exp(B)
31
4.2.7 Lokalrezidiventwicklung in Abhängigkeit vom Hormonrezeptorstatus
Wie anfangs erwähnt, waren die meisten Karzinome in dieser Untersuchung hormonrezeptorpositiv.
Als Referenz für die Untersuchung nach Kaplan-Meier (log rank-Test) und der Cox-Regression
dient die Gruppe der östrogen- und progesteron-positiven Karzinome (ER+/PR+). Die KaplanMeier-Kurve und der log rank-Test ergeben eine erhöhte (Hoch)Signifikanz für die Lokalrezidiventwicklung bei ER-/PR+ und ER-/PR-, wie in Abbildung 22 und Tabelle 15 ersichtlich ist.
Abbildung 22. Lokalrezidivrate in Abhängigkeit vom Hormonrezeptor, n=1620
Hormonrezeptor
Gesamtzahl n
Lokalrezidive n
Signifikanz p
ER+/PR+
1072
32
Referenz
ER+/PR-
171
12
0,057
ER-/PR+
70
6
0,040
ER-/PR307
32
0,000
Tabelle 15. Verteilung der Lokalrezidivrate zum Hormonrezeptor, log rank-Test Signifikanz p<0,05
32
Nach Abbildung 23 ergibt das zeitliche Auftreten des Lokalrezidives eine unterschiedliche
Verteilung. Während bei ER+/PR+ und ER-/PR+ ein Lokalrezidiv im Median nach 32 bzw. 33
Monaten auftritt, kommt es bei ER+/PR- und ER-/PR- zu einer früheren Entwicklung (24 bzw. 21
Monate).
Abbildung 23. zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives in Bezug auf den
Hormonrezeptorstatus
Tabelle 16 stellt die Analyse nach der Cox-Regression dar. Bei ER-/PR+ und ER-/PR- zeigt sich
eine signifikante/hochsignifikante Risikoerhöhung für ein Lokalrezidiv gegenüber ER+/PR+.
Hormonrezeptor
B
Signifikanz p
HR (95%CI)
ER+/PR+
Referenz
ER+/PR-
0,6
0,088
1,8 (0,9-3,5)
ER-/PR+
1,0
0,031
2,6 (1,1-6,3)
ER-/PR1,3
0,000
Tabelle 16. Cox-Regression der Lokalrezidivrate nach Hormonrezeptor
3,7 (2,3-6,0)
HR: Hazard ratio= Exp(B)
33
4.2.8 Lokalrezidiventwicklung in Abhängigkeit vom Her2-Status
Her2-negative Karzinome waren mit n= 1282 (83,9%) am häufigsten vertreten und stellen für die
weitere Betrachtung die Referenzgruppe zur Untersuchung nach Kaplan-Meier (log rank-Test) und
der Cox-Regression dar. Es ergibt sich in der univariaten Analyse nach Kaplan-Meier (log rankTest) ein hochsignifikanter Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein eines Her2-positiven
Karzinoms und der Lokalrezidiventwicklung, wie aus Abbildung 24 und Tabelle 17 hervorgeht.
Abbildung 24. Lokalrezidivrate in Abhängigkeit vom Her2-Status, n=1527
Her2-Status
Gesamtzahl n
Lokalrezidive n
Signifikanz p
negativ
1282
48
Referenz
positiv
245
26
0,000
Tabelle 17. Verteilung der Lokalrezidivrate zum Her2-Status, log rank-Test Signifikanz p<0,05
34
Abbildung 25 zeigt, dass es trotz des Risikounterschiedes keine bedeutende zeitliche Differenz
zwischen Her2- positiven und-negativen Karzinome (im Median 25 bzw. 26 Monate) in Bezug auf
das Eintreten eines Lokalrezidives gibt.
Abbildung 25. zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives in Bezug auf den
Her2-Status
Die Analyse nach der Cox-Regression in Tabelle 18 ergibt ein hochsignifikantes Risiko für die
Her2-positiven Karzinome, ein Lokalrezidiv zu entwickeln.
Her2-Status
B
negativ
Referenz
Signifikanz p
HR (95%CI)
positiv
1,1
0,000
3,1 (1,9-5,0)
Tabelle 18. Cox-Regression der Lokalrezidivrate in Bezug auf den Her2-Status
HR: Hazard ratio=Exp(B)
35
4.2.9 Lokalrezidiventwicklung in Abhängigkeit von den intrinsischen Subtypen
Das Grading, die Hormonrezeptoren und der Her2-Status dienen zur Einteilung der
Mammakarzinome in intrinsische Subtypen.
In dieser Untersuchung ist der LuminalA-Typ mit n=719 (53,0%) als Referenzgruppe für die
weitere Untersuchung nach Kaplan-Meier (log rank-Test) und der Cox-Regression am häufigsten
vertreten. Abbildung 26 und Tabelle 19 zeigen , dass ein signifikanter/ hochsignifikanter
Zusammenhang zwischen dem LuminalB-Typ, dem LuminalBHer2-Typ, dem Her2-enriched-Typ
sowie dem basal-like-Typ und der Lokalrezidiventwicklung besteht.
Abbildung 26. Lokalrezidivrate in Abhängigkeit von den intrinsischen Subtypen, n=1356
intrinsischer Subtyp
Gesamtzahl n
Lokalrezidive n
Signifikanz p
LuminalA
719
16
Referenz
LuminalB
203
9
0,039
LuminalBHer2
68
7
0,000
Her2enriched
177
19
0,000
basal-like
189
15
0,000
Tabelle 19. Verteilung der Lokalrezidivrate zu den intrinsischen Subtypen, log rank-Test
Signifikanz p<0,05
36
In Abbildung 27 ist ersichtlich, dass sich ein frühes Auftreten eines Lokalrezidives vor allem beim
LuminalB-Typ nach 19 Monaten und bei dem Her2enriched-Typ sowie dem basal-like-Typ nach
jeweils 21 Monaten abzeichnet. Interessanterweise kommt es aber bei dem LuminalBHer2-Typ
trotz seiner Aggressivität zu einer relativen späten Lokalrezidiventwicklung (im Median nach 37
Monaten).
Abbildung 27. zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives in Bezug auf die
intrinsischen Subtypen
Die Analyse der Cox-Regression zeigt in Tabelle 20 ein signifikantes/ hochsignifikantes Risiko aller
anderen intrinsischen Subtypen für die Entwicklung eines Lokalrezidives im Vergleich zum
LuminalA-Typ.
intrinsischer Subtyp
B
Signifikanz p
HR (95%CI)
LuminalA
Referenz
LuminalB
0,8
0,050
2,2 (1,0-5,0)
LuminalBHer2
1,5
0,001
4,7 (1,9-11,4)
Her2enriched
1,7
0,000
5,3 (2,6-10,4)
basal-like
1,3
0,000
3,7 (1,8-7,6)
Tabelle 20. Cox-Regression der Lokalrezidivrate zu den intrinsischen Subtypen
HR: Hazard ratio= Exp(B)
37
4.2.10 Lokalrezidiventwicklung in Abhängigkeit einer Multifokalität
Der überwiegende Anteil (n=1410, 84,6%) der Mammakarzinome zeigte ein unifokales
Wachstumsmuster. Diese Gruppe stellt für die weitere Betrachtung nach Kaplan-Meier (log rankTest) und der Cox-Regression die Referenzgruppe dar. Aus Abbildung 28 und Tabelle 21 geht ein
signifikanter Zusammenhang zwischen bestehender Multifokalität und Lokalrezidiventwicklung
hervor.
Abbildung 28. Lokalrezidivrate in Abhängigkeit einer Multifokalität, n=1667
Multifokalität
Gesamtzahl n
Lokalrezidive n
Signifikanz p
nein
1410
65
Referenz
ja
257
19
0,010
Tabelle 21. Verteilung der Lokalrezidivrate zur Multifokalität, log rank-Test Signifikanz p<0,05
38
In Bezug auf das zeitliche Auftreten unterscheiden sich die beiden Gruppen unwesentlich.
Lokalrezidive traten im Median bei unifokalen Karzinomen 3 Monate später auf, wie bei einer
Multifokalität (28 vs. 25 Monate, Abbildung 29)
Abbildung 29. zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives in Bezug auf
Unifokal/Multifokal
Die Analyse nach der Cox-Regression in Tabelle 22 ergab eine signifikante Risikoerhöhung der
multifokalen Karzinome für ein Lokalrezidiv gegenüber den unifokalen Karzinomen.
Multifokal
B
nein
Referenz
Signifikanz p
HR (95%CI)
ja
0,7
0,011
1,9 (1,2-3,2)
Tabelle 22. Cox-Regression der Lokalrezidivrate zur Multifokalität HR: Hazard ratio= Exp(B)
39
4.2.11 Lokalrezidiventwicklung und Gesamtüberleben in Abhängigkeit vom Resektionsrand
Eine zentrale Frage dieser Untersuchung sind neben den bereits aufgeführten Faktoren und deren
Einfluss auf die Lokalrezidiventwicklung die Bedeutung des Schnittrandes für die Prognose des
Mammakarzinoms.
Alle Patientinnen konnten durch Primäroperation oder per Nachresektion R0 operiert werden. In
n=1237 Fällen mit einer brusterhaltenden Therapie betrug der Resektionsrand bei 603 Patientinnen
1-5 mm (Referenzgruppe), in n=555 Fällen >5mm und n= 79 Fällen >10mm. Bei Patientinnen mit
einer Mastektomie (n=294) zeigte sich eine Verteilung von 115 Fällen mit 1-5mm, mit 110 >5mm
und 69 Fällen mit einem Resektionsrand von >10 mm.
Abbildung 30 zeigt die Kaplan-Meier-Kurve zwischen Lokalrezidiventwicklung und dem
Resektionsrand im Gesamtkollektiv. Der log rank-Test in Tabelle 23 ergab keinen signifikanten
Zusammenhang zwischen den Schnitträndern im Gesamtkollektiv und der Lokalrezidiventwicklung.
Abbildung 30. Lokalrezidivrate in Abhängigkeit vom Resektionsrand, n=1531
40
Resektionsrand
Gesamtzahl n
Lokalrezidive n
Signifikanz p
1-5mm
718
29
Referenz
>5mm
665
38
0,590
>10mm
148
5
0,820
Tabelle 23. Verteilung der Lokalrezidivrate zum Resektionsrand, log rank-Test Signifikanz p<0,05
Bei Betrachtung des zeitlichen Auftretens des Lokalrezidiv in Bezug auf die Schnittrandgröße, zeigt
sich in Abbildung 31 ein deutlicher Unterschied. Während bei Resektionsrändern von >5 mm und
>10 mm Lokalrezidive nach 29 bzw. 34 Monaten auftraten, zeigte sich bei einen Resektionsrand
von 1-5 mm mit 21 Monaten ein deutlich früheres Auftreten eines Lokalrezidives.
Abbildung 31. zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives zu den
Resektionsrändern
Tabelle 24 zeigt die Analyse des Resektionsrandes durch die Cox-Regression. Es findet sich keine
signifikante Risikoänderung größerer Sicherheitsabstände gegenüber der Referenzgruppe 1-5mm.
41
Resektionsrand
B
1-5mm
Referenz
>5mm
-0,1
Signifikanz p
HR (95%CI)
0,561
0,9 (0,5-1,4)
>10mm
-0,1
0,793
0,9 (0,3-2,3)
Tabelle 24. Cox-Regression der Lokalrezidivrate nach Resektionsrand HR: Hazard ratio= Exp(B)
In der Abbildung 31 wird die Kaplan-Meier-Kurve im Zusammenhang zwischen Resektionsrand
und Gesamtüberleben dargestellt. In dieser Untersuchung kam es in n= 258 Fällen zum Tod.
Abbildung 32 zeigt den zeitlichen Zusammenhang zwischen Sicherheitsabstand und
Todeszeitpunkt. Im Median trat der Tod bei Resektionsrändern von 1-5 mm nach 26 Monaten,
Von > 5 mm nach 36 Monaten und von > 10 mm nach 24 Monaten ein.
Abbildung 32. zeitliche Verteilung eines Todeseintritts in Verbindung zum Resektionsrand
In Tabelle 25 und 26 wird der log rank-Test zwischen Resektionsrand und Gesamtüberleben bei
BET und Mastektomie dargestellt. Hier zeigt sich zwar statistisch gesehen ein signifikanter
Zusammenhang zwischen größeren Sicherheitsabstand (>10mm) und eintretenen Todesfällen nach
BET, anders ausgedrückt ergibt aber ein geringerer Sicherheitsabstand keinen negativen Einfluss
auf das Gesamtüberleben.
42
Resektionsrand
BET
Tod
Signifikanz p
1-5mm
603
57
Referenz
>5 mm
555
68
0,459
>10 mm
79
15
0,025
Tabelle 25. Verteilung der Todesfälle zum Resektionsrand bei BET, log rank-Test Signifikanz
p<0,05
Resektionsrand
Mastektomie
Tod
Signifikanz p
1-5mm
115
47
Referenz
>5 mm
110
43
0,388
>10 mm
69
28
0,739
Tabelle 26. Verteilung der Todesfälle zum Resektionsrand bei Mastektomie, log rank-Test
Signifikanz p<0,05
Der Zusammenhang zwischen Resektionsrand und postoperativer Radiatio nach BET wird in
Kapitel 4.3.1.2 untersucht.
43
4.3 Einfluss der Therapie auf das Lokalrezidiv
4.3.1 Art der Operation sowie die Radiatio und der Resektionsrand als Einflussfaktor für ein
Lokalrezidiv
Im untersuchten Patientinnenkollektiv wurden mit n=1354 (81,2%) die Mehrzahl brusterhaltend
operiert, nur 313 (18,8%) Patientinnen erhielten eine Mastektomie. Ein Lokalrezidiv entwickelten
n=71 ( 5,2%) Patientinnen nach BET und n=13 (4,2%) nach Mastektomie.
In der univariaten Analyse nach Kaplan-Meier zeigte sich kein signifikanter Unterschied (p=0,945
log rank Test) zwischen BET und Mastektomie, wenn beide Methoden ohne weiteren Einflussfaktor
betrachtet werden.(Abbildung 33)
Abbildung 33. Lokalrezidiv in Abhängigkeit von BET und Mastektomie, n=1667
44
Der zeitliche Eintritt eines Lokalrezidives in Abbildung 34 zeigte sich nach BET im Median nach
28 Monaten und nach Mastektomie nach 21 Monaten.
Abbildung 34. zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives in Bezug auf
BET/Mastektomie
4.3.1.1 Einfluss einer postoperativen Radiatio nach BET
Als nächstes wird der Einfluss einer postoperativen Radiatio nach brusterhaltender Therapie auf das
Auftreten eines Lokalrezidives untersucht.
Nach BET erhielten 1208 von 1354 Patienten eine postoperative Radiatio, von denen n=53 ein
Lokalrezidiv entwickelten.
Ohne postoperative Radiatio nach BET konnte in n=18 Fällen ein Lokalrezidiv beobachtet werden.
Abbildung 35 zeigt in der Kaplan-Meier-Kurve die Abhängigkeit einer Bestrahlung nach BET auf
die Lokalrezidivrate. Es zeigt sich ein hochsignifikanter Einfluss in den beiden Gruppen (p=0,000
univariat, log rank-Test) zugunsten einer Radiatio nach BET.
45
Abbildung 35. Lokalrezidivrate gegenüber der Radiatio nach BET, n=1354
Im Median trat ein etwaiges Lokalrezidiv bei BET mit postoperativer Radiatio 13 Monate später
ein, als ohne Radiatio. (Abbildung 36)
Abbildung 36. zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives in Bezug auf Radiatio
nach BET
46
Auch in der multivariaten Analyse nach der Cox-Regression in Tabelle 27 ergibt sich eine
hochsignifikante Risikosteigerung für ein Lokalrezidiv, sollte keine postoperative Radiatio nach
BET erfolgen.
Radiatio nach BET
B
ja
Referenz
Signifikanz p
HR (95%CI)
nein
1,1
0,000
3,0 (1,7-5,1)
Tabelle 27. Cox-Regression der Lokalrezidivrate ohne Radiatio nach BET HR:Hazard
ratio= Exp(B)
4.3.1.2 Einfluss des Resektionsrandes bei BET mit postoperativer Radiatio
Im vorhergehenden Abschnitt ist der Einfluss einer Radiatio nach BET untersucht worden.
Nachfolgend soll der Einfluss des Resektionsrandes auf die Lokalrezidiventwicklung ohne und mit
postoperativer Radiatio betrachtet werden.
In diesem Patientinnenkollektiv betrug der Schnittrand bei BET in n=603 1-5mm, n=555 >5mm
und n=79 Fällen >10mm. Der Resektionsrand (R0) alleine hatte bei brusterhaltender Therapie in der
univariaten Analyse nach Kaplan-Meier (log rank-Test) keinen signifikanten Einfluss auf die
Lokalrezidivrate (p=0,772, log rank-Test, Abbildung 37).
47
Abbildung 37. Lokalrezidivrate und Resektionsrand bei BET, n=1237
Im Falle eines Lokalrezidives nach BET, zeigt sich laut Abbildung 38 ein früherer Eintritt bei
Schnitträndern von 1-5 mm und >5 mm (nach 20 bzw. 29 Monaten). Bei >10mm Schnittrand trat
ein Lokalrezidiv im Median nach 34 Monaten auf.
48
Abbildung 38. zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives in Bezug auf
Resektionsrand bei BET
Postoperativ erhielten wie eingangs erwähnt, die Mehrheit der Patientinnen nach BET eine
Radiatio, im vorliegenden Fall n=547 Fällen (90,7%) mit einem Schnittrand von 1-5mm, n=498
(89,7%) mit einem Schnittrand von >5mm und n=74 (93,7%) mit einem Schnittrand von >10mm.
Die multivariate Analyse nach der Cox-Regression ergab eine signifikante Risikosteigerung in
Bezug auf die Lokalrezidivrate, sollte bei einem Schnittrand 1-5mm und >5mm nach BET keine
Radiatio erfolgen (Tabelle 28).
BET/Schnittrand ohne B
Signifikanz p
HR (95%CI)
Radiatio
1-5 mm
1,4
0,002
4,2 (1,7-10,1)
>5mm
0,7
0,002
1,9 (1,3-2,9)
>10mm
-1,1
0,793
0,4 (0,0-756,3)
Tabelle 28. Cox-Regression der Lokalrezidivrate zum Resektionsrand ohne Radiatio HR;
Hazard ratio= Exp(B)
49
4.3.2 Einfluss systemischer Therapien auf die Lokalrezidivrate
4.3.2.1 Hormontherapie und der Einfluss auf die Lokalrezidivrate
Als nächster Punkt wird der Zusammenhang zwischen Hormontherapie und Lokalrezidiventwicklung untersucht.
Im untersuchten Patientinnenkollektiv zeigten n=1311 (78,6%) Karzinome einen positiven
Hormonrezeptorstatus. Davon erhielten n=1192 Patientinnen eine adjuvante Hormontherapie.
Nach der Kaplan-Meier-Kurve in Abbildung 39 (log rank-Test) zeigt sich im Gesamtkollektiv ein
hochsignifikanter Zusammenhang zwischen unterlassener Hormontherapie und der Lokalrezidivrate
(p=0,000, log rank-Test).
Abbildung 39. Lokalrezidivrate in Abhängigkeit einer Hormontherapie im Gesamtkollektiv,
n=1667
50
Abbildung 40 zeigt, dass mit einer antihormonellen Therapie das Auftreten eines Lokalrezidives
hinausgezögert werden kann (22 vs. 32. Monate).
Abbildung 40. zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives in Bezug auf
Hormontherapie
Die multivariate Analyse nach der Cox-Regression in Tabelle 29 zeigt dazu im Gegensatz keinen
statistisch signifikanten Zusammenhang der einzelnen Ausprägungen hormonrezeptor-positiver
Karzinome und der Lokalrezidiventwicklung, sollte keine adjuvante Hormontherapie erfolgen. Als
Referenzgruppe dient eine durchgeführte Hormontherapie.
keine Hormontherapie
B
Signifikanz p
HR (95%CI)
ER+/PR+
-0,1
0,952
1,0 (0,7-1,4)
ER+/PR-
-0,1
0,677
0,9 (0,7-1,3)
ER-/PR+
-0,1
0,571
0,9 (0,7-1,2)
Tabelle 29. Cox-Regression der Lokalrezidivrate bei den hormonrezeptor-positiven
Karzinomen ohne Hormontherapie, HR: Hazard ratio= Exp(B)
51
4.3.2.2 Chemotherapie und der Einfluss auf die Lokalrezidivrate
Als nächster Punkt soll der Einfluss der Chemotherapie auf die Lokalrezidivrate untersucht werden.
Da in der Praxis die Chemotherapie vor allem bei G2- und G3-Tumoren sowie bei nodalpositiven
Karzinomen zum Einsatz kommt, wird die nachfolgende Untersuchung auf diesen Sachverhalt
beschränkt.
4.3.2.2.1 Chemotherapie bei G2- und G3-Karzinomen
In diesem Patientinnenkollektiv zeigten sich in n=797 Fällen ein G2- bzw. in n= 540 Fällen ein G3
Karzinom. 418 Patientinnen mit G2- Tumoren(52,4 %) erhielten eine Chemotherapie, bei G3Karzinomen waren es 407 Patientinnen (75,4%). Abbildung 41 und 42 zeigen die Darstellung der
Kaplan-Meier-Kurve im Zusammenhang zwischen G2- und G3- Tumoren und der Lokalrezidiventwicklung.
Abbildung 41. Lokalrezidivrate bei G2-Tumoren in Abhängigkeit von einer adjuvanten
Chemotherapie, n=797
52
Abbildung 42. Lokalrezidivrate bei G3-Tumoren in Abhängigkeit von einer adjuvanten
Chemotherapie, n=407
Der log rank-Test zeigt weder für G2-Karzinome (p=0,826) noch für G3-Karzinome (p=0,188)
einen signifikanten Zusammenhang zwischen verabreichter/ nichtverabreichter Chemotherapie und
der Lokalrezidiventwicklung.
Abbildung 43 zeigt, dass mit Chemotherapie ein früheres Auftreten eines Lokalrezidives bei G2Karzinomen nicht verhindert werden kann. Im Median trat das Lokalrezidiv mit bzw. ohne
Chemotherapie bei G2-Karzinomen nach 34 bzw. 38 Monaten auf. Lokalrezidive der G3Karzinome konnten jedoch durch eine Chemotherapie laut Abbildung 44 hinausgezögert werden
(13 vs. 26 Monate).
53
Abbildung 43. zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives in Bezug auf
Chemotherapie bei G2-Tumoren
Abbildung 44. zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives in Bezug auf
Chemotherapie bei G3-Tumoren
54
Die multivariate Analyse nach der Cox-Regression zeigt in Tabelle 30 keine signifikante
Risikosteigerung der G2- und G3-Karzinome auf die Lokalrezidivrate, sollte keine Chemotherapie
erfolgen.
keine Chemotherapie
B
Signifikanz p
HR (95%CI)
G2-Tumoren
0,4
0,827
1,0 (0,7-1,5)
G3-Tumoren
-0,2
0,193
0,8 (0,7-1,1)
Tabelle 30. Cox-Regression der Lokalrezidivrate bei G2/G3-Tumoren ohne Chemotherapie
HR; Hazard ratio = Exp(B)
4.3.2.2.2 Chemotherapie bei nodalpositiven Karzinomen
Im untersuchten Patientinnenkollektiv zeigte sich in n=567 Fällen der Karzinome ein axillärer
Lymphknotenfall (34%), davon wurde in n=430 Fällen (75,8%) eine Chemotherapie verabreicht.
Abbildung 45 zeigt die Kaplan-Meier-Kurve in Zusammenhang zwischen axillären
Lymphknotenbefall mit und ohne Chemotherapie auf die Lokalrezidivrate.
Abbildung 45. Lokalrezidivrate bei nodalpositiven Status in Abhängigkeit einer adjuvanter
Chemotherapie, n=567
55
Der log rank-Test ergibt kein Zusammenhang zwischen einer Chemotherapie und dem Auftreten
eines Lokalrezidives bei nodalpositiven Karzinomen (Signifikanz p=0,228; log rank-Test).
Auch in Bezug auf den zeitlichen Eintritt des Lokalrezidives vermag eine Chemotherapie bei
nodalpositiven Karzinomen keinen Vorteil zu erbringen, so trat im Median ein Lokalrezidiv nach
jeweils 21 Monaten auf (Abbildung 46).
Abbildung 46. zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives in Bezug auf
Chemotherapie bei nodalpositiven Status
Tabelle 31 zeigt die multivariate Analyse nach der Cox-Regression. Es ergibt sich keine signifikante
Risikosteigerung für ein Lokalrezidiv, sollte bei nodalpositiven Karzinomen keine Chemotherapie
erfolgen.
nodalpositiv
B
Signifikanz p
HR (95%CI)
keine Chemotherapie
-0,7
0,239
0,5 (0,2-1,6)
Tabelle 31. Cox-Regression der Lokalrezidivrate bei nodalpositiven Status ohne Chemotherapie
HR: Hazard ratio= Exp(B)
56
4.4 Vergleich der untersuchten Faktoren zwischen Lokalrezidiv und Fernmetastasierung
Über den gesamten Beobachtungszeitraum konnte bei n=210 Patientinnen eine Fernmetastasierung
(12,6 %) beobachtet werden. Davon waren n=46 Patientinnen bereits bei Diagnosestellung primär
metastasiert (2,8%). Im Median vergingen bis zum Eintreten 30,43 Monate, nach 60 Monaten (bei
Erstdiagnose M0) waren bereits 141 Patientinnen (85,9%) von einer Fernmetastasierung betroffen
(Abbildung 47).
Abbildung 47. Dauer bis zur Entwicklung einer Fernmetastasierung (n=164, bei Erstdiagnose M0)
im Gesamtkollektiv
Die Einflussfaktoren der Fernmetastasierung gehören zu den mit am besten untersuchten Aspekten
des Mammakarzinoms. Tabelle 32 zeigen den Vergleich der untersuchten Faktoren zwischen
Lokalrezidiv und Fernmetastasierung. Die jeweiligen Signifikanzen werden univariat durch den log
rank-Test bestimmt.
57
Faktor
n
n-
Gesamt
Lokalrezidiv
n-
Signifikanz p
Fernrezidiv Lokalrezidiv
Signifikanz p
Fernmetastasen
Alter (Jahre)
<35
28
5
5
0,000
0,495
35-49
300
25
28
0,030
0,142
50-65
626
31
57
0,680
0,051
>65
713
23
74
Referenz
Referenz
T1
834
40
58
Referenz
Referenz
T2
499
22
61
0,570
0,000
T3
43
4
13
0,051
0,000
T4
106
3
23
0,950
0,000
N0
943
41
60
Referenz
Referenz
N1
364
21
54
0,111
0,000
N2
96
6
14
0,105
0,000
N3
107
4
33
0,160
0,000
DCIS
154
12
0
0,416
0,850
inv.-duktal
1113
60
119
Referenz
Referenz
inv-lobulär
210
8
21
0,12
0,355
Sonderformen
207
9
24
0,09
0,361
G1
186
4
4
0,710
0,600
G2
797
28
65
Referenz
Referenz
G3
540
46
92
0,000
0,000
L0
693
24
36
Referenz
Referenz
L1
566
36
99
0,030
0,000
ER+/PR+
1072
32
77
Referenz
Referenz
ER+/PR-
171
12
18
0,061
0,415
ER-/PR+
68
6
8
0,032
0,333
ER-/PR-
308
32
58
0,000
0,000
Tumorgröße
Nodalstatus
Histologie
Grading
Lymphangiosis
Hormonrez.
58
Faktor
n-
n-
Gesamt
Lokalrezidiv
n-
Signifikanz p
Fernrezidiv Lokalrezidiv
Signifikanz p
Fernmetastasen
Her2-Status
negativ
1250
48
118
Referenz
Referenz
positiv
245
26
40
0,000
0,000
LuminalA
719
16
36
Referenz
Referenz
LuminalB
203
9
33
0,039
0,000
LuminalBHer2
68
7
7
0,000
0,054
Her2enr
177
19
33
0,000
0,000
basal-like
189
15
36
0,000
0,000
nein
1410
65
127
Referenz
Referenz
ja
257
19
37
0,010
0,000
1-5mm
718
29
63
Referenz
Referenz
>5mm
665
38
61
0,590
0,195
intrins. Subtyp
Multifokal
Resektionsrand
>10mm
148
5
25
0,823
0,007
Tabelle 32. Fernmetastasierung und biologische Prognosefaktoren, log rank-Test Signifikanz p>0,05
Gemeinsamkeiten in Bezug auf die prognoserelevanten Faktoren zwischen Lokalrezidiv und
Fernmetastasierung fanden sich in dieser Untersuchung im Wesentlichen bei G3 Karzinomen, einer
Lymphangiosis carcinomatosa, bei einem negativen Hormonrezeptor-und positiven Her2-Status, bei
Multifokalität und den aggressiven intrinsischen Subtypen.
Nodalstatus und steigende Tumorgröße zeigten eher eine Tendenz zur Fernmetastasierung, der
LuminalBHer2-Subtyp neigte eher zur Lokalrezidiventwicklung.
59
4.5 Lokalrezidiv und Fernmetastasierung im Bezug auf das Gesamtüberleben
Im Beobachtungszeitraum verstarben 258 Patientinnen, was einen Anteil von 15,4% des
Gesamtkollektives ausmacht.
30 verstorbene Patientinnen hatten ein Lokalrezidiv, 148 eine Fernmetastasierung, davon 37 primär
metastasiert. Es konnte nicht eruiert werden, ob der Tod tumorbedingt oder aufgrund anderer
Einflüsse wie Therapienebenwirkungen oder Nebenerkrankungen eintrat.
Es zeigte sich jedoch laut Abbildung 48 und 49 in der Kaplan-Meier-Kurve, dass sowohl bei einem
Lokalrezidiv, wie auch bei der Fernmetastasierung in der univariaten Analyse durch den log rankTest mit einer hohen Signifikanz von p=0,000 eine Risikosteigerung für den Todeseintritt
beobachtet werden konnte.
Abbildung 48. Gesamtüberleben mit und ohne Lokalrezidiv, n=1667
60
Abbildung 49. Gesamtüberleben mit und ohne Fernmetastasierung, n=1667
Die Analyse durch die Cox-Regression zeigt in Tabelle 33 den Risikozusammenhang zwischen
Lokalrezidiv und Fernmetastasierung sowie des Gesamtüberlebens.
Todesfall
B
Signifikanz p
HR (95%CI)
Lokalrezidiv
0,9
0,000
2,4 (1,6-3,4)
M1
2,3
0,000
10,1 (7,8-13,1)
primäre Metastasierung 3,1
0,000
21,2 (14,6-30,8)
Tabelle 33. Cox-Regression des Gesamtüberlebens bei Lokalrezidiv und Metastasierung, HR;
Hazard ratio= Exp(B)
61
5. Diskussion
Diese Arbeit beruht auf der Einschätzung zahlreicher prognoserelevanter Faktoren und Therapien
des Mammakarzinoms und deren Einfluss auf die Lokalrezidivrate. Eine zentrale Frage war, ob der
Schnittrand oder die tumorbiologischen Eigenschaften für die lokale Kontrolle des Mammakarzinoms entscheidend sind.
Dafür wurden 1667 Patientinnen des Brustzentrums Vogtland über einen Zeitraum von ca. 9 Jahren
beobachtet. Weiterhin wurden Aussagen über den Einfluss der Faktoren auf den Zeitpunkt eines
Lokalrezidives getroffen und die unterschiedliche Bedeutung der Faktoren für die Ausbildung eines
Lokalrezidives und einer Fernmetastasierung erarbeitet.
Es konnte bewiesen werden, dass sich bei Patientinnen, welche ein Lokalrezidiv erleiden, die
Prognose und somit das Gesamtüberleben gegenüber denjenigen, die rezidivfrei geblieben sind,
signifikant verschlechtert (p=0,000 HR=2,4 95%CI 1,6-3,4). Das Lokalrezidiv stellt somit
zusammen mit der Fernmetastasierung eine wichtige Einflussgröße in Bezug auf die Prognose des
Mammakarzinoms dar. So muss davon ausgegangen werden, dass im Falle eines Lokalrezidives
häufig bereits eine okkulte Proliferation von Fernmetastasen im Körper stattgefunden hat und somit
das Gesamtüberleben durch eine Generalisierung der Erkrankung negativ beeinflusst wird.
In der Behandlung des Mammakarzinoms zeigt sich, dass nicht nur die lokale Tumorkontrolle in
Abhängigkeit vom Schnittrand für die Lokalrezidivrate entscheidend ist. So sind nach gültigen
Leitlinien bereits Sicherheitsabstände von 1 mm für invasive Karzinome ausreichend [52,56].
Zusätzlich zur R0-Resektion fanden sich in dieser Untersuchung signifikante Zusammenhänge
zwischen der Lokalrezidivrate und den Faktoren Alter, höheres Grading, Lymphangiosis
carcinomatosa, negativer Östrogen- und Progesteronrezeptorstatus, positiver Her2-Status und den
daraus resultierenden aggressiven intrinsischen Subtypen sowie multifokal wachsenden
Karzinomen. Somit kann für betroffene Patientinnen bei Vorhandensein einer oder mehrerer der
zuvor genannten Faktoren eine ungünstigere Ausgangssituation entstehen, einerseits ein Lokalrezidiv zu entwickeln und anderseits die Prognose der Erkrankung Mammakarzinom zu
verschlechtern.
Therapeutisch wurde die Lokalrezidiventwicklung vor allem durch eine postoperative Radiatio und
eine adjuvante Hormontherapie beeinflusst. Im Gegensatz dazu zeigte eine Chemotherapie keinerlei
Einfluss in der Risikominimierung für ein Lokalrezidiv, konnte aber bei G3-Karzinomen die
Lokalrezidiventwicklung hinauszögern.
62
Im Zuge der vorliegenden Ergebnisse sollen aus einer große Anzahl an Publikationen über das
Lokalrezidivrisiko und den damit verbundenen Einflussfaktoren die Wichtigsten vorgestellt werden.
2002 veröffentlichten Skowronek et al. eine retrospektive Studie, bei der 878 Patienten über einen
Zeitraum von 1983 bis 1995 rekrutiert wurden. Davon entwickelten 54 Patienten ein Lokalrezidiv.
Ein bessere Prognose hatten Patienten mit postoperativer Radiatio, kleineren Tumoren (T2 vs. T3)
und adjuvanter Chemo- bzw. Hormontherapie. Kein statistischer Zusammenhang wurde bei Alter,
Lymphknotenstatus und Histologie gefunden. Das Gesamtüberleben war nach einem Lokalrezidiv
deutlich verringert (20,8% vs. 52,0% p=0,001) [89].
Zang et al. untersuchten in einer Studie zwischen 1994 und 2007 107 Patientinnen, welche unter 35
Jahre alt waren und kleine Karzinome bis zu 1 cm bei Erstdiagnose aufwiesen. Dabei konnte
festgestellt werden, dass bei Patientinnen mit Her2-positiven bzw. triple-negativen Karzinomen
sowie hohen Ki67-Index (>14 %) das rezidivfreie Überleben deutlich verringert ist [103].
In den Niederlanden wurden laut einer Studie von Kraeima et al. 17762 Patientinnen untersucht, die
zwischen 2005 und 2006 an Brustkrebs erkrankten. Hierbei konnten sich über ein Follow-up von 5
Jahren 8 prognoserelevante Faktoren in Bezug auf das Karzinomrezidiv herauskristallisierten: Alter,
Tumorgröße, Multifokalität, Grading, adjuvante Chemo-, Strahlen- und Hormontherapie und triplenegative Karzinome. Dabei erfolgte die Einteilung nach den Prognosefaktoren in eine low-,
average- and high risk Gruppe, wobei die 5-Jahres-Lokalrezidvrate je nach Risikogruppe anstieg
(2,9% vs.7,6% vs. 9,2%) [68].
Ein japanische retrospektive Studie, welche zwischen 1998 und 2008 589 Patientinnen mit Tumoren
größer 5 cm untersuchte, zeigte, dass besonders die systemische Therapie und eine axilläre
Lymphknotendissektion zusammen mit einer postoperativen Radiatio das Risiko eines
lokoregionären Rezidives (6,5%) nach Mastektomie deutlich vermindern. Risikofaktoren waren
dabei Pektoralisbefall, Lymphangiosis carcinomatosa, negativer Östrogenrezeptorstatus und
axillärer Lymphknotenbefall von mehr als 4 Lymphknoten.
Es konnte auch gezeigt werden, dass Patientinnen ohne Lymphknotenbefall ein sehr geringes Risiko
haben ein lokoregionäres Rezidiv zu entwickeln [76].
Hastings et al. konnten beweisen, dass bei Patientinnen mit kleinen Tumoren (pT1 N0) nach
Mastektomie und ohne postoperative Radiatio (1259 Fälle), vor allem G3-Karzinome und ein
63
Schnittrand von ≤3mm signifikant das Risiko für ein lokoregionäres Rezidiv erhöhten [49].
5.1 Faktoren, die die Lokalrezidiventwicklung beeinflussen
Das Alter der Patientinnen stellt bei Erstdiagnose des Mammakarzinoms einen wichtigen Einfluss
auf die Lokalrezidivrate dar. In dieser Untersuchung hatten in der univariaten Analyse die jüngeren
Patientinnen in der Kategorie unter 35 Jahren ein 4,8fach und zwischen 35-49 Jahren ein 1,8fach
erhöhtes Risiko gegenüber der über 65 Jährigen, ein Lokalrezidiv zu entwickeln. In diesen
Zusammenhang kann das Alter als wichtiger Prognosefaktor angesehen werden, was auch durch
zahlreiche Studien in ähnlicher Weise verifiziert wird [4,8,13,17,19,35,38,39,64,75]. Dazu muss
angemerkt werden, dass der Einfluss des Faktors Alter häufig auf dem Bestehen aggressiver
Tumoren bei jüngeren Patientinnen basiert.
Neben dem Alter war das Grading, welches nach Ellis und Ellston postuliert wurde [32], ebenfalls
bedeutend für die Lokalrezidiventwicklung. So zeigte sich bei Patientinnen mit G3-Karzinomen in
der univariaten Analyse eine 3,3 fach erhöhte Risikosteigerung gegenüber den G2 Karzinomen.
Patientinnen mit G1-Karzinomen hatten eine niedrigere Lokalrezidivrate. In der Literatur wird
dieser Faktor kontrovers, aber in der Mehrzahl als einflussreich diskutiert [3,19,81,92,96,101].
Im Falle einer Lymphangiosis carcinomatosa war das Risiko signifikant um das 1,8fache
gegenüber einer fehlenden Lymphgefäßinvasion erhöht. Somit stellt die Lymphangiosis
carcinomatosa in dieser Untersuchung als auch in der Literatur einen wesentlichen prognostischen
Einflussfaktor dar [13,17,28,57,67,].
Der Hormonrezeptorstatus wurde in dieser Arbeit in verschiedenen Ausprägungen untersucht.
Auffällig war, dass insbesondere östrogenrezeptor-negative Karzinome (ER-/PR- und ER-/PR+) ein
erhöhtes Risiko für die Lokalrezidiventwicklung haben (3,7 und 2,6 fach erhöhtes Risiko gegenüber
der Referenzgruppe ER+/PR+). Der Progesteronrezeptor selbst scheint somit in diesem Zusammenhang keinen Einfluss auf die Lokalrezidivrate zu haben. Damit stellt hauptsächlich der Östrogenrezeptorstatus in dieser Untersuchung einen wichtigen Einflussfaktor dar. Dieser Sachverhalt wird
auch durch zahlreiche Studien in ähnlicher Weise bestätigt [16,17,64,67,72,76,93].
Der Her2-Status ist neben den Hormonrezeptoren ein weiterer einflussreicher Faktor. In dieser
Arbeit haben Patientinnen mit einem Her2-positiven Karzinom, d.h. Her2-Score 3+ oder FISH64
Amplifikation positiv, ein um das 3,1fach erhöhte Risiko, im Vergleich zu bei Her2-negativen
Karzinomen ein Lokalrezidiv zu entwickeln. In der Literatur wird dieser Zusammenhang in
annähender Betrachtungsweise gesehen [3,4,11,64,66,79,91,99].
Aus Grading, Hormonrezeptor- und Her2-Status ergeben sich die intrinsischen Subtypen. Die
Einteilung in dieser Studie erfolgte nach St. Gallen Consensus Conference aus dem Jahre 2011
[104]. Der häufigste Subtyp war unter den untersuchten Karzinomen der LuminalA-Typ. Alle
anderen intrinsischen Subtypen wiesen gegenüber Luminal A ein erhöhtes Risiko auf, im Laufe der
Zeit ein Lokalrezidiv zu entwickeln (LuminalB-Typ 2,2fach-, LuminalBHer2-Typ 4,7fach-,
Her2enriched-Typ 5,3 fach, basal-like-Typ 3,7fach erhöhtes Risiko). Da die intrinsischen Subtypen
erst seit einiger Zeit zur Unterteilung der Karzinome von Bedeutung sind, ist die Datenlage zu
diesen Studien bis jetzt relativ spärlich. Einig ist man sich darüber, dass wie in dieser Untersuchung,
die aggressiven Subtypen ein höheres Potential aufweisen, im Laufe der Zeit ein Lokal- oder
Fernrezidiv zu entwickeln [4,44,50,74,80,92,100,]. Kritisch muss die Ergebnislage dieser Studie in
Bezug auf die intrinsischen Subtypen dahin betrachtet werden, dass der fehlende Ki67-Wert zwar
legitim durch das Grading ersetzt wurde, somit sicherlich aber eine gewisse Ungenauigkeit der
Ergebnisse vorherrscht [104].
Patientinnen mit multifokalen Karzinomen hatten in dieser Untersuchung ebenfalls ein signifikant,
um das1,9fach erhöhtes Risiko für ein Lokalrezidiv gegenüber Patientinnen mit unifokalen
Karzinomen. Diese Einschätzung tragen ebenso zahlreiche Studien [36,41,61,69,74,100].
Die Größe der invasiven Karzinome, der Nodalstatus und der histologische Typ stellen in dieser
Untersuchung keine risikopotenten Faktoren für die Entwicklung eines Lokalrezidivs dar. Diese
Einschätzung wird in der Literatur unterschiedlich diskutiert. Insbesondere die Tumorgröße und der
Nodalstatus wurden im Schrifttum als wichtige prognostische Einflussfaktoren eingeschätzt, dem
histologischen Typ jedoch keine Bedeutung beigemessen. [3,12,14,35,39,56,57,62,63,81,96,98,
101].
Anders verhalten sich diese Faktoren in Bezug auf die Fernmetastasierung, was in Kapitel 5.5
abgehandelt wird.
65
5.2 Einfluss der untersuchten Faktoren auf den Zeitpunkt eines Lokalrezidives
In dieser Studie wurde nicht nur der Einfluss der tumorbiologischen Eigenschaften auf die Bildung
der Lokalrezidive untersucht, sondern auch auf den Zeitpunkt des Eintretens. Das Risiko für den
Auftritt ein Lokalrezidives ist besonders in den ersten 2 Jahren sehr hoch und gleichzeitig bei
ungefähr 25% der Patientinnen mit einer Krankheitsgeneralisierung vergesellschaftet [51,54,77,94].
Dabei wird der Eintritt des Lokalrezidives in den ersten 24 Monaten nach Diagnosestellung als
Frührezidiv bezeichnet. Bei Patientinnen in dieser Arbeit konnte der Zeitpunkt des Lokalrezidives
im Median mit 26,67 Monaten nach Erstdiagnose bestimmt werden.
Eine noch frühere Entwicklung konnte bei T4-Karzinomen (14 Monate), positiven Nodalstatus (N1
21 Monate, N2 19 Monate, N3 16 Monate), G3-Karzinomen (22 Monate), Lymphangiosis
carcinomatosa (21, Monate), hormonrezeptor-negativen Karzinomen (ER-/PR- 21 Monate) und den
intrinsischen Subtypen LuminalB bzw. basal-like-Typ ( 19 bzw. 21 Monate) beobachtet werden.
Keine wesentliche Unterschiede hingegen fanden sich für Alter, den histologischen Typ, den Her2Status und der Uni- oder Multifokalität. Augenmerk ist in diesem Zusammenhang auch auf den
intrinsischen Subtyp LuminalBHer2 zulegen, bei dem trotz seiner Aggressivität im Median erst
nach 37 Monaten ein Lokalrezidiv auftrat. Ein wesentlicher Faktor könnte dafür die adjuvante
Therapie sein, da die Patientinnen neben einer Chemotherapie eine antihormonelle Therapie und
Trastuzumab erhalten.
Konkrete Studien zum zeitlichen Eintritt des Lokalrezidives konnten in dieser Form nur wenige
gefunden werden und dann nur in Verbindung mit Fernrezidiven aus dem Kontext heraus. Die
Studien, die zu diesen Aspekt gefunden wurden sind, zeigen aber eine ähnliche Ergebnislage,
insbesondere im Zusammenhang mit Frührezidiven [15,22,29,45,81,102].
5.3 Einfluss der Therapie auf die Lokalrezidivrate
Neben den tumorbiologischen Eigenschaften wurden in dieser Arbeit der Einfluss der operativen
und adjuvanten Therapiemaßnahmen auf die Lokalrezidiventwicklung untersucht.
Der erste Schritt in der Behandlung des Mammakarzinoms ist bei der überwiegenden Mehrzahl der
Patientinnen die operative Therapie. In dieser Arbeit erfolgte die Unterscheidung zwischen
Mastektomie und brusterhaltender Therapie. Dabei konnte in der univariaten Analyse kein
signifikanter Unterschied zwischen diesen beiden OP-Methoden weder auf das Risiko, noch in
66
Bezug auf den Zeitpunkt der Lokalrezidiventwicklung gefunden werden (p=0,945 log rank-Test).
Somit scheidet dieser Faktor in der Einzelbetrachtung für den Einfluss auf die Lokalrezidivbildung
aus, was somit aber auch bedeutet, dass ein radikaleres Operieren auch nach Auffassung anderer
Studien nicht die Lokalrezidivrate senkt [5,33,47,95].
Im Zusammenhang mit der OP-Methode, speziell der brusterhaltenden Therapie, wurde in einer
multivariaten Analyse der Einfluss der postoperativen Radiatio und des Resektionsrandes
untersucht. Dabei konnte festgestellt werden, dass sich ohne postoperative Radiatio das Risiko für
ein Lokalrezidiv signifikant um das 3fache erhöht. Hinsichtlich der Bedeutung des Resektionsrandes kann dazu angemerkt werden, dass dieser einzig in Zusammenhang mit der Radiatio eine
statistische Bedeutung erfährt. Hierzu zeigte sich, dass das Risiko in der multivariaten Analyse mit
geringeren Sicherheitsabstand steigt, sollte keine postoperative Radiatio nach BET erfolgen
(p=0,002;1-5mm HR=4,2 95%CI 1,7-10,1; >5mm HR=1,9 95%CI 1,3-2,9 vs. postoperativer
Radiatio). Weiterhin zeigte die Untersuchung, dass bei Patientinnen, die keine adjuvante Radiatio
nach BET erhielten, im Vergleich zu denen, die bestrahlt wurden, ein Lokalrezidiv früher
diagnostiziert wurde (20 vs. 33 Monate). Diese Ergebnisse unterstreichen den überaus wichtigen
Stellenwert der adjuvanten strahlentherapeutischen Maßnahme nach brusterhaltender Therapie.
Auch in der Literatur ist man sich dabei über diesen Sachverhalt einig [26,31,36,55,65,81,89,97].
Die Hormontherapie hat in der adjuvanten Behandlung des Mammakarzinoms einen festen und
wichtigen Stellenwert. Unterschiedliche Ergebnisse konnten dabei zwischen dem Gesamtkollektiv
und der Einzelbetrachtung der einzelnen Hormonrezeptorausprägungen beobachtet werden. Dabei
senkte die Hormontherapie in der univariaten Analyse hochsignifikant das Risiko (p=0,000) für die
Lokalrezidiventwicklung bei hormonrezeptorpositiven Karzinomen. Dafür fanden sich keine
signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Hormonrezeptorausprägungen. Daraus lässt sich
schlussfolgern, dass es gleichgültig ist, ob die Karzinome östrogen- und/oder progesteron-positiv
sind. Einzig und allein die Durchführung einer antihormonellen Therapie bei Patientinnen mit
hormonrezeptorpositiven Karzinomen hat Einfluss auf die Lokalrezidiventwicklung. Diese
Einschätzung der adjuvanten Hormontherapie wird von zahlreichen Studien in derselben Ansicht
getragen [1,6,10,46,58,67,71,85].
67
Der Stellenwert der Chemotherapie zur Senkung des Lokalrezidivrisikos wurde in dieser Arbeit
bei den Patientinnen untersucht, welche undifferenziertere Karzinome (G2/G3) und einen positiven
Nodalstatus aufwiesen. Die Datenlage hat gezeigt, dass eine Chemotherapie weder bei Patientinnen
mit G2-Karzinomen (p=0,826) noch mit G3-Karzinomen (p=0,188) eine Senkung des Lokalrezidivrisikos erbrachte. Jedoch konnte der Zeitpunkt für das Auftreten des Lokalrezidives durch eine
Chemotherapie zumindestens bei G3-Karzinomen hinausgezögert werden (13 vs. 26 Monate).
Im Falle eines positiven Nodalstatus erbrachte eine Chemotherapie einerseits in der univariaten
Analyse keine signifikante Senkung des Lokalrezidivrisiko (p=0,228), andererseits konnte auch der
Zeitpunkt für den Eintritt des Lokalrezidives nicht hinausgezögert werden. Somit scheint die
Domäne der Chemotherapie die Fernmetastasierung zu sein, ein positiver Effekt auf die
Verhinderung der Lokalrezidivbildung ließ sich in der vorliegenden Arbeit nicht erkennen. Der
Einfluss der Chemotherapie wird in der Literatur unterschiedlich gewertet. Einerseits gibt es
befürwortende Studien, anderseits wird in jüngster Zeit je nach Befundkonstellation oft auf eine
Chemotherapie verzichtet. Zudem kann zur weiteren Risikoabschätzung in bestimmten Fällen auf
molekulargenetische Zusatzuntersuchungen zurückgegriffen werden, da eine Chemotherapie eben
auch erhebliche Nebenwirkungen mit sich bringen kann, gerade im höheren Alter [20,21,25,27,71,
75].
5.4 Einfluss des Resektionsrandes auf die Lokalrezidivrate
Die Frage, wieviel Resektionsrand nötig ist, um das Lokalrezidivrisiko zu senken, wird weiterhin
kontrovers diskutiert. Zwar zeigte sich im Laufe der Zeit, dass eine radikalere Operation mit mehr
Sicherheitsabstand das Lokalrezidivrisiko nicht signifikant zu senken vermochte, es bleibt aber
weiterhin die Frage, ob der Schnittrand überhaupt Einfluss auf die Lokalrezidivbildung hat? Die
Analyse in dieser Arbeit zeigte, dass der Schnittrand im Falle einer R0-Resektion bei alleiniger
Betrachtung keinerlei signifikanten Einfluss auf die Lokalrezidivrate hatte. Nur der Zeitpunkt eines
Lokalrezidives war bei Patientinnen, deren Karzinome einen geringeren Sicherheitsabstand
aufwiesen, deutlich früher zu beobachten (21 Monate bei 1-5mm) als bei größeren Sicherheitsabständen (29 Monate bei >5mm, 34 Monate bei >10mm). Auch das Gesamtüberleben wurde weder
bei BET noch bei Mastektomie von einem geringeren Schnittrand signifikant negativ beeinflusst
[2,18,40,53,87].
68
5.5 Einfluss der prognoserelevanten Faktoren auf die Ausbildung eines Lokalrezidives und
einer Fernmetastasierung
In dieser Arbeit wurde der Einfluss der tumorbiologischen Faktoren des Mammakarzinoms auf die
Ausbildung des Lokalrezidives und der Fernmetastasierung untersucht. Es zeigte sich dabei, dass
die Zunahme der Tumorgröße oder axillärer Lymphknotenbefall signifikant mit der Ausbildung
einer Fernmetastasierung korrelierten, während diese Faktoren auf die Lokalrezidivrate keinen
Einfluss haben.
5.6 Das Gesamtüberleben
Im Beobachtungszeitraum verstarben 258 Patientinnen. Dabei zeigte sich ein signifikanter
Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines Lokalrezidives und dem Todeseintritt (p=0,000
HR=2,4 95%CI 1,6-3,4). Noch deutlicher war das Ergebnis bei der Fernmetastasierung. Hierbei
korrelierte eine Tumordisseminierung signifikant mit der Anzahl der Todesereignisse (p=0,000
HR=10,1 95%CI 7,8-13,1 ). Da es sich bei einem Lokalrezidiv um eine lokal begrenzte Erkrankung
handelt und diese somit als Todesursache ausgeschlossen werden kann, muss davon ausgegangen
werden, dass oftmals im Falle eines lokalen Rezidives eine okkulte Fernmetastasierung
stattgefunden haben muss [9,13,34,37,48,59,70,71,78,86].
69
6. Zusammenfassung der Arbeit
Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med.
eingereicht von: Reinhard Ring
Titel: Einfluss von prognoserelevanten Faktoren auf die Lokalrezidivrate im Vergleich zur
Fernmetastasierung beim Mammakarzinom
angefertigt in der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde am Universitätsklinikum Leipzig
(AöR) und am Brustzentrum Vogtland der Frauenklinik des Klinikums Obergöltzsch Rodewisch
betreut von Doz. Dr. med. habil. D. Baier
OÄ Dr.med. S. Briest
Dr. med. habil. G. Tilch
September 2014
In dieser Arbeit wurden in einer retrospektiven Untersuchung insgesamt 1667 Patientinnen mit der
Erstdiagnose Mammakarzinom zwischen 2003 und 2008 in Bezug auf die Lokalrezidivrate am
Brustzentrum Vogtland untersucht. Der Nachbeobachtungszeitraum belief sich bis Anfang 2012 auf
insgesamt 118 Monate, wobei in diesem Zeitraum 5 % (n=84) der Patientinnen ein Lokalrezidiv,
12,6% (n=210) eine Fernmetastasierung entwickelten und es zu n=258 tumor- und nichttumorbedingten Todesfällen kam. Untersucht wurde einerseits der Einfluß prognoserelevanter Faktoren
( Alter, Tumorgröße, Nodalstatus, Histologie, Grading, Lymphangiosis carcinomatosa,
Steroidhormon- und Herzeptinrezeptoren, intrinsische Subtypen) und verschiedener Therapien
(BET vs. Mastektomie, Radiatio, adjuvante Hormon- und Chemotherapie) auf die Lokalrezidivrate.
Anderseits wurden Aussagen über den Einfluss der oben genannten Faktoren zum zeitlichen
Eintreten der Lokalrezidive gemacht und ein Vergleich zur Fernmetastasierung gezogen. Die
statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe der univariaten Analyse durch die Kaplan-MeierMethode (log rank Test) und der mulitvariaten Analyse durch die Cox-Regression.
70
Die meisten Lokalrezidive traten innerhalb der ersten 40 Monaten auf (im Median nach 26,67
Monaten als Frührezidive).
Die Ergebnisse zeigten, dass insbesondere G3-Karzinome, Lymphangiosis carcinomatosa, ein
negativer Östrogen- und Progesteronrezeptorstatus, ein positiver Herzeptinrezeptorstatus und die
aggressiven intrinsischen Subtypen (LuminalB, LuminalBHer2, Her2enriched, basal-like-Typ)
sowie multifokale Karzinome signifikant die Lokalrezidivrate erhöhten. Jüngere Patientinnen hatten
ebenfalls aufgrund aggressiver Karzinome ein erhöhtes Risiko, ein Lokalrezidiv zu entwickeln.
Kein Einfluss auf das Lokalrezidiv zeigte sich durch die Tumorgröße, den axillären Nodalstatus und
den histologischen Typ. Bei den Therapien zeigte sich kein Unterschied zwischen BET und
Mastektomie (p=0,945), was in diesem Zusammenhang auch bedeutet, dass ein größerer
Schnittrand (>5mm p=0,561 HR=0,9 95%CI 0,5-1,4; >10mm p=0,793 HR=0,9 95%CI 0,3-2,3)
keine signifikante Senkung der Lokalrezidive erbrachte. Eine adjuvante Chemotherapie konnte
einerseits im Falle von G2- (p=0,827 HR=1,0; 95%CI 0,7-1,5) und G3- Tumoren (p=0,193 HR=0,8;
95%CI 0,7-1,1), andererseits auch bei axillären Lymphknotenbefall (p=0,239 HR=0,5 95%CI 0,21,6) keinen signifikanten Einfluss auf die Lokalrezidivrate nehmen. Die adjuvante Hormontherapie
konnte im Gesamtkollektiv die Lokalrezidivrate senken. Patientinnen ohne postoperative Radiatio
nach BET hatten ein hohes Risiko für eine Lokalrezidiv (p=0,000 HR 3,0; 95% CI 1,7-5,1), dies
insbesondere bei kleineren Randsaum von 1-5 mm (p=0,002 HR=4,2; 95% CI 1,7-10,1) und 5-10
mm (p=0,002 HR=1,9; 95%CI 1,3-2,9). Ein frühes Eintreten eines Lokalrezidives förderten vor
allem die Faktoren pT4 (14 Monate), axillärer Lymphknotenbefall (N1 nach 21, N2 nach 19, N3
nach 16 Monaten), G3-Karzinome (22 Monate), Lymphangiosis carc. (21 Monate), ER-/PR- (21
Monate), die aggressiven intrinsischen Subtypen LuminalB und basal-like (19 und 21 Monate)
sowie ein kleinerer Schnittrand (1-5mm nach 21 vs. >5mm nach 29 Monate vs. >10mm nach 34
Monaten). Ein Hinauszögern des Lokalrezidives konnte durch eine postoperative Radiatio (33 vs.
20 Monate), eine Hormontherapie (32 vs. 22 Monate) und eine Chemotherapie bei G3-Karzinomen
(26 vs. 13 Monate) bewirkt werden. Fernmetastasen bilden sich im Gegensatz zu Lokalrezidiven
vor allem im Falle größerer Karzinome und axillären Lymphknotenbefall. Das Gesamtüberleben
sank im Falle eines Lokalrezidives (p=0,000 HR:2,4 95%CI 1,6-3,4) und einer Fernmetastasierung
(p=0,000 HR=10,1 95%CI 7,8-10,1) signifikant.
71
Mit dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass bereits gut untersuchte prognoserelevante Faktoren
wie ein junges Alter sowie ein aggressives biologisches Tumorverhalten starken Einfluss auf die
Lokalrezidiventwicklung haben und dass diese größtenteils mit den Faktoren für die Bildung einer
Fernmetastasierung übereinstimmen. Es konnte auch gezeigt werden, dass bestimmte Faktoren ein
früheres Eintreten eines Lokalrezidives fördern und insbesondere eine postoperative Radiatio nach
brusterhaltender Therapie das Lokalrezidivrisiko verringern kann. Andere adjuvante Therapieformen haben keinen signifikanten Einfluss, sondern können das Lokalrezidiv nur hinauszögern.
Somit scheint, dass die klassischen untersuchten Prognosefaktoren hinsichtlich der Lokalrezidivrate
zu unspezifisch sind. Aufgabe der Zukunft ist es, Marker zu ermitteln, die exakte Aussagen über das
individuelle Rezidivrisiko geben, um effektive Therapiemaßnahmen im Sinne einer gezielten
Nachsorge zu erlauben.
72
7. Tabellenverzeichnis
Tabelle 1 zu untersuchende Faktoren............................................................................................11/12
Tabelle 2 Ereignisse im Beobachtungszeitraum 2003 bis 2012.........................................................18
Tabelle 3 Verteilung der Lokalrezidivrate in den Altersgruppen,
log rank-Test,Signifikanz p<0,05......................................................................................20
Tabelle 4 Cox-Regression der Lokalrezidivrate nach Alter (n=1667),
HR: Hazard ratio=Exp(B)...................................................................................................21
Tabelle 5 Verteilung der Lokalrezidivrate zu den Tumorgrößen,
log-rank-Test Signifikanz p<0,05.......................................................................................22
Tabelle 6 Cox-Regression der Lokalrezidivrate zu den Tumorgrößen,
HR: Hazard Ratio=Exp (B)................................................................................................23
Tabelle 7 Verteilung der Lokalrezidivrate zum Nodalstatus,
log-rank-Test Signifikanz p<0,05......................................................................................24
Tabelle 8 Cox-Regression der Lokalrezidivrate zum Nodalstatus,
HR:Hazard Ratio=Exp(B)..................................................................................................25
Tabelle 9 Verteilung der Lokalrezidivrate zur Histologie,
log-rank-Test Signifikanz p<0,05.......................................................................................26
Tabelle 10 Cox-Regression der Lokalrezidivrate zur Histologie,
HR: Hazard ratio=Exp (B)................................................................................................27
Tabelle 11 Verteilung der Lokalrezidivrate zum Grading,
log-rank-Test Signifikanz p<0,05....................................................................................28
Tabelle 12 Cox-Regression der Lokalrezidivrate zum Grading,
HR: Hazard ratio= Exp(B)................................................................................................29
Tabelle 13 Verteilung der Lokalrezidivrate zur Lymphangiosis carcinomatosa
log-rank-Test Signifikanz p<0,05....................................................................................30
Tabelle 14 Cox-Regression der Lokalrezidivrate zur Lymphangiosis carcinomatosa,
HR: Hazard ratio=Exp (B)................................................................................................31
73
Tabelle 15 Verteilung der Lokalrezidivrate zum Hormonrezeptor,
log-rank-Test Signifikanz p<0,05....................................................................................32
Tabelle 16 Cox-Regression der Lokalrezidivrate zum Hormonrezeptor
HR: Hazard ratio= Exp(B)................................................................................................33
Tabelle 17 Verteilung der Lokalrezidivrate zum Her2-Status,
log-rank-Test Signifikanz p<0,05....................................................................................34
Tabelle 18 Cox-Regression der Lokalrezidivrate in Bezug auf den Her2-Status
HR:Hazard ratio=Exp(B)..................................................................................................35
Tabelle 19 Verteilung der Lokalrezidivrate zu den intrinsischen Subtypen,
log-rank-Test Signifikanz p<0,05....................................................................................36
Tabelle 20 Cox-Regression der Lokalrezidivrate zu den intrinsischen Subtypen
HR:Hazard ratio= Exp(B).................................................................................................37
Tabelle 21 Verteilung der Lokalrezidivrate zur Multifokalität,
log-rank-Test Signifikanz p<0,05....................................................................................38
Tabelle 22 Cox-Regression der Lokalrezidivrate zur Multifokalität
HR: Hazard ratio= Exp(B)................................................................................................39
Tabelle 23 Verteilung der Lokalrezidivrate zum Resektionsrand,
log-rank-Test Signifikanz p<0,05....................................................................................41
Tabelle 24 Cox-Regression der Lokalrezidivrate nach Resektionsrand
HR: Hazard ratio= Exp(B)...............................................................................................42
Tabelle 25 Verteilung der Todesfälle zum Resektionsrand bei BET,
log-rank-Test Signifikanz p<0,05....................................................................................43
Tabelle 26 Verteilung der Todesfälle zum Resektionsrand bei Mastektomie,
log-rank-Test Signifikanz p<0,05....................................................................................43
Tabelle 27 Cox-Regression der Lokalrezidivrate ohne Radiatio nach BET
HR:Hazard ratio= Exp(B).................................................................................................47
Tabelle 28 Cox-Regression der Lokalrezidivrate zum Resektionsrand ohne Radiatio
HR: Hazard ratio= Exp(B)................................................................................................49
Tabelle 29 Cox-Regression der Lokalrezidivrate bei den hormonrezeptorpositiven Karzinomen ohne Hormontherapie,
HR: Hazard ratio= Exp(B)................................................................................................51
Tabelle 30 Cox-Regression der Lokalrezidivrate bei G2/G3-Tumoren ohne
Chemotherapie HR; Hazard ratio = Exp(B).....................................................................55
74
Tabelle 31 Cox-Regression der Lokalrezidivrate bei nodalpositiven Status
ohne Chemotherapie HR: Hazard ratio= Exp(B).............................................................56
Tabelle 32 Fernmetastasierung und biologische Prognosefaktoren,
log rank-Test Signifikanz p>0,05................................................................................58/59
Tabelle 33 Cox-Regression des Gesamtüberlebens bei Lokalrezidiv und
Metastasierung, HR: Hazard ratio= Exp(B).....................................................................61
75
8. Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1 Altersverteilung.............................................................................................................14
Abbildung 2 und 3 Häufigkeitsverteilung von Tumorgröße und Histologie......................................15
Abbildung 4 Häufigkeitsverteilung von Tumorgröße und Nodalstatus..............................................15
Abbildung 5 und 6 Häufigkeitsverteilung Lymphangiosis carcinomatosa
(n=1295) und Grading ( GX in n=144 Fälle).....................................................16
Abbildung 7 Häufigkeitsverteilung der intrinsischen Subtypen (fehlend n=311).............................16
Abbildung 8 Häufigkeitsverteilung OP-Methode und Resektionsrand
(fehlend n=136)............................................................................................................17
Abbildung 9 Dauer bis zur Entwicklung eines Lokalrezidivs (n=84)
im Gesamtkollektiv.......................................................................................................19
Abbildung 10 Lokalrezidivrate in Abhängigkeit vom Alter, n=1667.................................................20
Abbildung 11 zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives
in den Altersgruppen...................................................................................................21
Abbildung 12 Lokalrezidivrate in Abhängigkeit zu den Tumorgrößen, n=1428...............................22
Abbildung 13 zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives zu den
Tumorgrößen...............................................................................................................23
Abbildung 14 Lokalrezidivrate in Abhängigkeit zum Nodalstatus, n=1510......................................24
Abbildung 15 zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives
zum Nodalstatus..........................................................................................................25
Abbildung 16 Lokalrezidivrate in Abhängigkeit zur Histologie, n=1667..........................................26
Abbildung 17 zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives
in Bezug auf die Histologie........................................................................................27
Abbildung 18 Lokalrezidivrate in Abhängigkeit vom Grading, n=1523...........................................28
Abbildung 19 zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives
in Bezug auf das Grading...........................................................................................29
76
Abbildung 20 Lokalrezidivrate in Abhängigkeit der Lymphangiosis
carcinomatosa, n=1295................................................................................................30
Abbildung 21 zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives
in Bezug auf Lymphangiosis carcinomatosa..............................................................31
Abbildung 22 Lokalrezidivrate in Abhängigkeit vom Hormonrezeptor, n=1620..............................32
Abbildung 23 zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives
in Bezug auf den Hormonrezeptorstatus....................................................................33
Abbildung 24 Lokalrezidivrate in Abhängigkeit vom Her2-Sstatus, n=1527....................................34
Abbildung 25 zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives
in Bezug auf den Her2-Status......................................................................................35
Abbildung 26 Lokalrezidivrate in Abhängigkeit von den intrinsischen
Subtypen, n=1356........................................................................................................36
Abbildung 27 zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives
in Bezug auf die intrinsischen Subtypen....................................................................37
Abbildung 28 Lokalrezidivrate in Abhängigkeit einer Multifokalität, n=1667.................................38
Abbildung 29 zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives
in Bezug auf Unifokal/Multifokal..............................................................................39
Abbildung 30 Lokalrezidivrate in Abhängigkeit vom Resektionsrand, n=1531................................40
Abbildung 31 zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives
zu den Resektionsrändern............................................................................................41
Abbildung 32 zeitliche Verteilung eines Todeseintritts in Verbindung
zum Resektionsrand.....................................................................................................42
Abbildung 33 Lokalrezidiv in Abhängigkeit von BET und Mastektomie, n=1667...........................44
Abbildung 34 zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives
in Bezug auf BET/Mastektomie.................................................................................45
Abbildung 35 Lokalrezidivrate gegenüber der Radiatio nach BET, n=1354.....................................46
Abbildung 36 zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives
in Bezug auf Radiatio nach BET................................................................................46
Abbildung 37 Lokalrezidivrate und Resektionsrand bei BET, n=1237..............................................48
Abbildung 38 zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives
in Bezug auf den Resektionsrand bei BET..................................................................49
Abbildung 39 Lokalrezidivrate in Abhängigkeit einer Hormontherapie
im Gesamtkollektiv, n=1667......................................................................................50
77
Abbildung 40. zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives
in Bezug auf Hormontherapie....................................................................................51
Abbildung 41 Lokalrezidivrate bei G2-Tumoren in Abhängigkeit
einer adjuvanten Chemotherapie n=797......................................................................52
Abbildung 42 Lokalrezidivrate bei G3-Tumoren in Abhängigkeit
einer adjuvanten. Chemotherapie n=407.....................................................................53
Abbildung 43 zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives
in Bezug auf Chemotherapie bei G2-Tumoren............................................................54
Abbildung 44 zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives
in Bezug auf Chemotherapie bei G3-Tumoren............................................................54
Abbildung 45 Lokalrezidivrate bei nodalpositiven Status in Abhängigkeit
einer adjuvanten Chemotherapie, n=567.....................................................................55
Abbildung 46 zeitliche Verteilung für den Eintritt eines Lokalrezidives
in Bezug auf Chemotherapie bei nodalpositiven Status..............................................56
Abbildung 47 Dauer bis zur Entwicklung einer Fernmetastasierung
(n=164, bei Erstdiagnose M0) im Gesamtkollektiv....................................................57
Abbildung 48 Gesamtüberleben mit und ohne Lokalrezidiv, n=1667...............................................60
Abbildung 49 Gesamtüberleben mit und ohne Fernmetastasierung, n=1667....................................61
78
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10. Lebenslauf
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11. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit
Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig und ohne unzulässige Hilfe
oder Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe. Ich versichere,
dass Dritte von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten
erhalten haben, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen,
und dass die vorgelegte Arbeit weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher
Form einer anderen Prüfungsbehörde zum Zweck einer Promotion oder eines anderen
Prüfungsverfahrens vorgelegt wurde. Alles aus anderen Quellen und von anderen
Personen übernommene Material, das in der Arbeit verwendet wurde oder auf das direkt
Bezug genommen wird, wurde als solches kenntlich gemacht. Insbesondere wurden alle
Personen genannt, die direkt an der Entstehung der vorliegenden Arbeit beteiligt waren.
24.09.2014
Datum
....................................
Unterschrift
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