Gene, Umwelt & Verhalten II: Molekulare Genetik

Biopsychologie – Genetik II
Gene, Umwelt & Verhalten II: Molekulare Genetik
1. Struktur und Funktion der DNA
2. Die Vervielfältigung der genetischen Information
2.1
Replikation innerhalb des Zellzyklus
2.2
Entstehung von Keimzellen (Gametogenese)
3. Transkription und Translation
3.1
RNA-Transkription
3.2
Struktur und Regulationselemente von Genen
3.3
Weiterverarbeitung der RNA nach der Transkription
3.4
Translation und posttranslationale Weiterverarbeitung
4. Gewebsspezifische Genregulation
5. Mutationen und Störungen der Vererbung
Quelle: (u.a.) Birbaumer & Schmidt Kap. 23
1.
STRUKTUR UND FUNKTION DER DNA
•
Nochmal zur Erinnerung o
DNA in Chromosomen, 46 Stück
o
Chromosomen als „Koffer“
o
Diploider vs haploider Chromosomensatz ; Gonosomen
vs Autosomen
Abb. B&S 23.4
•
Diese Untereinheiten der DNA Nukleotide (Zuckermolekül Phosphatgruppe und Base)
•
Stickstoffhaltige Base: entweder Purin Adenin, Guanin, ein
Pyrimidin Cytosin, Thymin
•
In der Abfolge dieser Basen ist die genetische Information
codiert
Tab B&S 23.1 “Bausteine von DNA & RNA”
•
DNA-Moleküle liegen in Doppelsträngen vor; Basen sind über
Wasserstoffbrücken nach fester Regel miteinander verbunden
Adenin – Thymin
Guanin – Cytosin Komplementäre
Basenpaarung
•
Ferner ist die DNA verdrillt Doppelhelix (pro Wendelgang 10
Basenpaare)
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•
In Genen sind die Baupläne zur Produktion von Proteinen
(bzw. Polypeptiden) enthalten
•
Zweite Grundform von Nukleinsäuren in der Zelle RNA –
Ribonukleinsäure
o
In der Regel einsträngig, Zuckermolekül ist hier die
Ribose, enthält die Base Uracil statt Thymin.
o
Es gibt im wesentlichen 3 Arten von RNA: mRNA,
tRNA, rRNA)
o
Kommt in der Zelle 5-10 mal häufiger vor als DNA,
jedoch vor allem im Plasma und nur in geringen Mengen
im Zellkern
•
Proteine / Polypeptide können aus 20 verschiedenen
Aminosäuren aufgebaut sein. Jeweils 3 Nukleotide stellen ein
„Wort“ da ( Triplet, Codon) und kodieren eine Aminosäure. 64
verschiedene Triplets. 61 kodieren Aminosäuren und 3 dienen
als Stoppkodon. Startkodon AUG kodiert zugleich Methionin.
Abb. Buselmaier & Tariverdian, 1.13
Abb. B&S 23.5 (ACHTUNG VERALTET!!)
•
Anzahl der Gene (Stand Mitte 2004): ca. 20.000-25.000 große Überraschung; etwa ein Drittel davon codiert das Gehirn
•
Definition von „Gen“ „Ein Gen ist ein Abschnitt der DNA-Doppelhelix, der
ein spezifisches Polypeptid oder ein spezifisches
RNA-Produkt codiert".
2.
DIE VERVIELFÄLTIGUNG DER GENETISCHEN INFORMATION
2.1
Replikation innerhalb des Zellzyklus
•
Die (täglich notwendige) Vermehrung menschlicher Zellen
erfolgt durch die Mitose. Von der befruchteten Eizelle bis zum
17
Tode im Schnitt etwa 10 Teilungen.
•
Vervielfältigung der genetischen Information geschieht
zwischen zwei Mitosen in der Intermitose. Nach Abschluss der
Replikation liegt jedes Chromosom in 2 Chromatiden vor.
•
Replikation? Abb. B&S 23.7
•
Die Doppelhelix wird in zwei Einzelstränge aufgespalten gemäß der komplementären Basenpaarung lagern sich freie
DNA-Nukleotide an und bilden Wasserstoffbrücken.
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•
Einige 1000 Nukleotidpaarungen pro Minute, finden an vielen
Stellen der DNA gleichzeitig statt (sog. Replikationsursprünge;
im Abstand von ca. 50-300 kb)
•
Komplette Replikation in ca. 8 Stunden
•
Replikation unter Kontrolle von DNA-Replikasen
•
Da immer ein parenteraler Strang erhalten bleibt semikonservative DNA-Replikation
2.2
Entstehung von Keimzellen (Gametogenese)
•
Auf dem Weg normaler Mitosen würden bei der Befruchtung 2
diploide Chromosomensätze aufeinandertreffen und einen
vierfachen Satz bilden.
•
Dies wird verhindert, indem die Chromosomen auf einen
haploiden Satz reduziert werden.
•
Die Entstehung der Keimzellen in den Ovarien und Testikeln
über sogenannte Reifungsteilungen wird als Meiose
bezeichnet.
•
Im Rahmen der Meiose kommt es nicht nur zur Reduktion des
Chromosomensatzes sondern auch zu einer Neukombination
des Genoms. Zu unterscheiden....
o
Interchromosomale Rekombination: Zufällige Verteilung
der (kompletten) mütterlichen und väterlichen
6
Chromosomen auf die Gameten; 8,4 x 10 verschiedene
Gameten möglich
Abb. 2.10 aus Strachan & Read
o
Intrachromosomale Rekombination: Homologe
Chromosomen legen sich während der Meiose
aneinander und es kommt zum crossing-over
Abb. B&S 23.10
o
Brüche erfolgen an ganz bestimmten Stellen, sog.
Rekombinationsknoten.
o
Häufigkeit: mind. 1 crossing-over pro Meiose und pro
homologes Chromosomenpaar
•
Inter- und intrachromosomale Rekombination stellen eine
enorme genetische Variationsbreite der Keimzellen bei ein und
demselben Individuum sicher
•
Es kommt auf diese Weise zu einer Neuentwicklung und
Neukombination von Eigenschaften und Aussehen, die in
dieser Konstellation bei den Eltern nicht vorhanden ist.
•
Rekombination ist die wichtigste Quelle genetischer Variabilität
und damit der Individualität jedes Menschen
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3.
TRANSKRIPTION UND TRANSLATION
•
Gene haben eine Doppelfunktion:
1. „Vererbung“ Weitergabe der genetischen Information
an die nächste Generation. Steuerung der
Zellvermehrung bei der Fortpflanzung und Neubildung
von Zellen im erwachsenen Organsimus (s.o.)
2. Permanente Kontrolle aller Lebensvorgänge der Zelle
in Form (chemischer) Steuerung über Synthese von
Polypeptiden / Eiweißen Genexpression.
3.1
RNA-Transkription
•
Findet im Zellkern statt (auch in Mitochondrien)
Abb. 1.11 aus Strachan & Read
•
Unter enzymatischer Steuerung (versch. RNA-Polymerasen)
wird das entsprechende Teilstück der DNA entspiralisiert und
aufgespalten.
•
Ein weiteres Enzym „erkennt“ die Stelle auf dem Einzelstrang,
an der die Codierung für das Polypeptid beginnt und heftet sich
dort an (stimmt nicht ganz! s.u.)
•
Von Startpunkt an lagern sich RNA-Moleküle entsprechend der
komplementären Basenpaarung an den Einzelstrang an (Uracil
statt Thymin) und bilden die messenger-RNA.
•
Unterscheidung von Matrizenstrang / Gegensinnstrang und
Sinnstrang.
•
Nur ca 1.2% der gesamten DNA sind kodierende Exons, 0.7%
sind untranslatierte Transkripte
3.2
Struktur und Regulationselemente von Genen
Abb. 1.14 (Strachan & Read), oberer Teil
•
Exons: Abschnitte die translatiert werden (Ausnahmen
möglich!); Introns: Abschnitte, die nicht in Aminosäuren
übersetzt werden)
•
Die Größe von Genen, sowie die Anzahl der Exons variiert
stark.
Abb. 2.27 aus Körner & Witkowski
•
Bspl. ß-Globulingen (2053 Nukleotide; nur 438 codierend, 3
Exons Produkt ist 146 Aminosäuren lang)
•
Gengröße bis zu 2400 kb (2.400.000 Basenpaare) Dystrophin-Gen; Transkription dauert ca. 16 Stunden;
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•
Wichtige Regulationselemente:
o
Promotor: Erkennungssequenz für RNA-Polymerasen in
der Nachbarschaft des Gens;
o
Transkriptionsfaktoren heften sich an den Promotor;
notwendiger Wegweiser für die RNA-Polymerase.
o
Reponse-Elemente: Liegen meist nur etwas
stromaufwärts vom Promotor; kommen nur bei
bestimmten Genen vor, z.B. bei Genen, die auf Hormone
als TF’s reagieren. Bei Aktivierung starke GenExpression.
o
Enhancer: Positive Kontrollelemente; kurze Sequenzen,
die z.T. weit entfernt liegen von der codierenden
Sequenz des Gens. Verstärken die Transkription.
o
Silencer: Negative Kontrollelemente, schwächen oder
blockieren die Transkription; oft in Nähe des Promotors
aber scheinbar auch in ersten Introns (!!!).
3.3
Weiterverarbeitung der RNA nach der Transkription
Abb. 1.14 (komplett) Strachan & Read
•
Spleißen: Das Primärtranskript enthält noch die Sequenzen
der Introns
•
Diese werden über mehrere Schritte herausgeschnitten und
die Exon-Sequenzen werden an ihren Enden miteinander
verbunden.
•
Bei der Erkennung der Exon-Intron-Grenzen (Spleißstelle) ist
u.a. von Bedeutung, dass Introns praktisch immer mit GT
beginnen und mit AG enden.
3.4
Translation und posttranslationale Weiterverarbeitung
•
Nach den posttranskriptionellen Veränderungen wandert die
mRNA aus dem Zellkern ins Cytoplasma.
Abb. „Schema der Translation“
•
Dort heften sich Ribosomen an die mRNA.
•
In einem Teilbereich der Ribosomen geschieht die eigentliche
Biosynthese eines Polypeptids.
•
Die Bausteine für die Synthese werden durch die tRNA
(Transport- oder Transfer-RNA) herbeigeschafft. tRNA sind
kurze, einsträngige RNA-Moleküle mit kleeblattartiger Struktur
mit Basentriplett, das komplementär zu einem Codon der
mRNA ist (Anticodon). Angeheftet ist auch die entsprechende
Aminosäure.
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•
Meist ist das erste AUG-Codon, auf das das Ribosom trifft, das
Startcodon; Translation bis zum Stopcodon (UAA, UAG, UGA)
Abb. 1.19 Strachan & Read
•
Auch nach der Translation erfolgt oft noch eine
Weiterverarbeitung des Genproduktes. Diese kann u.a. im
Anhängen weiterer Moleküle bestehen (z.B. Zucker-, oder
Phosphor-) oder in einer Abspaltung eines Teils des
Polypeptids.
4.
GEWEBSSPEZIFISCHE GENREGULATION
•
Zentrale Frage:
o
Wie kann es sein, dass Zellen komplett unterschiedlich
aussehen und komplett unterschiedliche Dinge tun,
obwohl sie alle über die gleiche genetische Ausstattung
verfügen?
•
Diese Genregulation, also die Steuerung welches Genprodukt
wann und in welcher Menge synthetisiert wird geschieht durch
viele Mechanismen auf allen Zwischenstufen der
Genexpression
•
Kann hier nur angerissen werden (!!!).
•
Auf der Ebene der Transkription:
o
Für die meisten Gene der wichtigste
Steuermechanismus
o
Geschieht vor allem über verschiedene Enhancer,
Silencer und das Vorhandensein bzw. die Abwesenheit
von Transkriptionsfaktoren.
o
Bspl.: Der Glucocorticoid-Rezeptor als Ligandenabhängiger Transkriptionsfaktor
Abb. 2.44 aus Körner & Witkowski
o
Anderer Mechanismus auf der Ebene der Transkription:
Eine Reihe von Genen hat mehrere Promotoren. Dies
führt trotz gleichem Gen zu sehr unterschiedlichen
Produkten.
•
Posttranskriptionale Genregulation:
o
Beispiel: alternatives Spleißen.
o
Viele Gene nutzen gewebespezifisch unterschiedliche
alternative Spleißstellen, an denen die mRNA
geschnitten wird. Dadurch kommt es in Abhängigkeit
vom Zielgewebe zu unterschiedlichen Produkten
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Abb. (Alternatives) Spleißen
Abb. GR-Gen aus Bamberger-Artikel
MUTATIONEN UND STÖRUNGEN DER VERERBUNG
5.
„Fehler“ bei der Replikation, Mitose oder Meiose, die eine
weitere Qelle genetischer Variabilität darstellen. Mutationen
liefern Mutanten, d.h. neue Erbmerkmale.
•
Können in jeder Zelle auftreten, besitzen eine über das
Individuum hinausgehende Bedeutung jedoch nur, wenn sie in
Gameten auftreten.
•
Mutationen sind häufig neutral, haben nicht selten negative
und nur selten positive Effekte.
•
Arten von Mutationen...
Tab 23.2 aus B&S
•
Andere genetische Veränderung, die auch als Mutation
verstanden werden kann Erweiterte Triplettwiederholungen:
o
An sehr vielen Orten des Genoms finden sich kurze oft
wiederholte Sequenzen.
o
Deutliche Abweichungen von der normalen
Wiederholungsanzahl sind nicht selten mit schweren
Erkrankungen verbunden. Bspl Huntington: > 40 statt 1134 Kopien einer bestimmten Sequenz auf Chromosom 4
Abb 3.5 aus Plomin
o
Anderes Beispiel: Fragile-X-Syndrom Instabiles,
dysfunktionales X-Chromosom durch zu viele
Wiederholungen
•
Mutationen sind i. allg. spontan, richtungslos und selten.
•
Haben Mutationen eine Prävalenz von über 5-10% und sind
sie nicht offensichtlich pathogen werden sie als
Polymorphismus bezeichnet.
Gendefekte:
• Bsple für die Entstehung von Krankheiten nach Gendefekten:
• Autosomal-dominant: Morbus Huntington (”Veitstanz”).
• Autosomal-rezessiv: Phenylketonurie.
• X-Chromosomal-rezessiv (Betreffen fast nur Männer):
Bluterkrankheit (Störung der Blutgerinnung). Ist kein ”völlig” XChromosomal-rezessiver Erbgang.
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Chromosomenaberrationen
• Entstehen durch Chromosomenmutationen bei Meiose und führen
meist zu Tod des Fetus. Kommen bei etwa 0,5% der Lebendgeburten
und etwa 5% aller Befruchtungen vor.
• Risiko steigt mit dem Lebensalter der Eltern und sie führen meist zu
schweren geistigen Störungen
• Bekannteste Chromosomenaberration: Trisomie 21 / Down-Syndrom /
Mongolismus. Prävalenzrate von etwa 1,5 %. IQ zwischen 20 bis 90.
Viele Charakteristische morphologische Merkmale.
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