Archivobjekt öffnen
Werbung
Unsymmetrische Cavitanden Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Naturwissenschaften der Fakultät für Chemie und Biochemie der Ruhr Universität Bochum Vorgelegt von Alexandra Katharina Aniol Oktober 2016 Referent: Prof. Dr. Martin Feigel Koreferent: Prof. Dr. Gerald Dyker Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von November 2010 bis Oktober 2016 in der Arbeitsgruppe Naturstoffchemie am Lehrstuhl für organische Chemie I unter der Leitung von Prof. Dr. Martin Feigel angefertigt. Inhaltsverzeichnis INHALTSVERZEICHNIS 1 Einleitung und Aufgabenstellung ................................................................................. 1 1.1 Geschichte der Resorcinarene.......................................................................................................... 1 1.2 Nomenklatur der Resorcinarene ...................................................................................................... 4 1.3 Synthese der Resorcinarene............................................................................................................. 5 1.4 Verwendung von Resorcinarenen in der supramolekularen Chemie ................................................. 9 1.5 Aminosäuren und Peptide.............................................................................................................. 15 1.6 Zielsetzung .................................................................................................................................... 19 2 Synthese des Grundgerüstes...................................................................................... 21 2.1 Allgemeine Information zu Resorcinarenen .................................................................................... 21 2.2 Synthese der Resorcinarene........................................................................................................... 23 2.2.1 Synthese des Reorcinarens 29............................................................................................ 23 2.2.2 Bromierung des Resorcinarens 30 ...................................................................................... 24 2.2.3 Verbrückung des Bromresorcinarens 31............................................................................. 25 2.2.4 Synthese der ein- bis dreifach bromierten Resorcinarenen 34- 36 aus 32 ........................... 29 2.2.5 Zusammenfassung: Synthese der Resorcinarene ................................................................ 36 2.3 Synthese der Methylresorcinarene ................................................................................................ 37 2.3.1 Synthese des Methylcalixresorcins 41 ................................................................................ 37 2.3.2 Synthese des Methylendioxymethylcalixresorcins 42 ......................................................... 38 2.3.3 Synthese der Brommethylresorcinarene 44- 47.................................................................. 39 2.3.4 Zusammenfassung: Synthese der Methylresorcinarene ...................................................... 45 2.4 Synthese der gemischten Resorcincavitanden ................................................................................ 45 2.4.1 Synthese von 5,11,17-Tris[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetra-methylendioxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren (51) .................................................................................................. 46 3 Funktionalisierung am Cavitanden ............................................................................ 49 3.1 Carboxyfunktionalisierung an den Bromresorcinarenen 32, 34- 36 ................................................. 50 3.2 Aminofunktionalisierung an den Brommethylresorcinarenen 44- 47 .............................................. 56 4 Synthese der Peptidcavitanden ................................................................................. 67 4.1 Allgemeine Information zur Peptidsynthese ................................................................................... 67 4.2 Synthese der Dipeptide 101 und 102.............................................................................................. 71 4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen ....................................................................... 72 4.3.1 Synthesen der Mono-Lysin-Cavitanden 105 und 106 .......................................................... 74 4.3.2 Synthesen der Di-Lysin-Cavitanden 107 und 108 ................................................................ 79 4.3.3 Synthesen der Tri-Lysin-Cavitanden 109- 112 ..................................................................... 81 4.3.4 Synthesen der Tetra-Lysin-Cavitanden 113- 116 ................................................................. 87 4.4 Synthese der Dipeptidcavitanden................................................................................................... 96 4.4.1 Synthese des Tetra-Boc-Pro-Gly-Amidocavitanden 117 ...................................................... 96 i Inhaltsverzeichnis 4.4.2 Synthese des Tetra-Boc-Pro-Leu-Amidocavitanden 118...................................................... 98 5 Komplexierung ........................................................................................................ 101 5.1 Komplexierende Eigenschaften der Lysincavitanden .................................................................... 101 5.2 Komplexierende Eigenschaften der Dipeptidcavitanden ............................................................... 103 6 Katalytische Aktivitäten........................................................................................... 113 6.1 Untersuchung der Urotropinderivate auf Baylis- Hillman- Katalyse ............................................... 113 6.2 Katalyse der Aldolreaktion durch Lysin- Cavitanden ..................................................................... 121 6.3 H/D- Austauschreaktionen ........................................................................................................... 128 7 Zusammenfassung ................................................................................................... 133 8 Experimenteller Teil................................................................................................. 141 8.1 Allgemeine Bemerkungen zum experimentellen Teil .................................................................... 141 8.1.1 Reagenzien und Lösungsmittel......................................................................................... 141 8.1.2 Chromatographische Methoden ...................................................................................... 141 8.1.3 Analyse und Charakterisierung ........................................................................................ 142 8.2 Synthese der Dipeptide................................................................................................................ 144 8.2.1 Synthese von Boc-Pro-Gly-OMe 99 .................................................................................. 144 8.2.2 Synthese von Boc-Pro-Leu-OMe 100 ................................................................................ 145 8.2.3 Synthese von Boc-Pro-Gly-OH 100 ................................................................................... 146 8.2.4 Synthese von Boc-Pro-Leu-OH 102................................................................................... 147 8.3 Synthese des Grundbausteine der Resorcinarene......................................................................... 148 8.3.1 Synthese von 2,8,14,20-Tetrapentylresorcin[4]aren (30) .................................................. 149 8.3.2 Synthese von 5,11,17,23-Tetrabromo-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (31) ............. 150 8.3.3 Synthese von 5,11,17,23-Tetrakis[bromo]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]-aren (32) ............................................................................... 151 8.3.4 Synthese von 5-bromo-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20tetrapentyresorcin[4]-aren (36), 5,11-Bis[bromo]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetra-methylendioxy2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (35a) und 5,17-Bis[bromo]- 4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]-aren (35b) und 5,11,17-Tris[bromo]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (34) ......... 152 8.4 Synthese der Grundbausteine der Methylresorcinarene............................................................... 157 8.4.1 Synthese von 5,11,17,23-Tetrakis[methyl]-4,6,10,12,16,18,22,24-octahydroxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren (42) ................................................................................................ 158 8.4.2 Synthese von 5,11,17,23-Tetrakis[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (43) ................................................................................ 159 8.4.3 Synthese von 5-Brommethyl-11,17,23-tris[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)- tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (47) ........................................................ 160 8.4.4 Synthese von 5,17-Bis[brommethyl]-11,23-bis[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (46a) und 5,11-Bis[brommethyl]-17,23-bis[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (46b) ........................................................................................................................................ 161 ii Inhaltsverzeichnis 8.4.5 Synthese von 5,11,17-Tris[brommethyl]-23-methyl-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (45) ................................................. 163 8.4.6 Synthese von 5,11,17,23-Tetrakis[brommethyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (44) ................................................. 164 8.5 Synthese der Resorcin- Methylresorcin- Cavitanden..................................................................... 165 8.5.1 Synthese von 5,11,17-Tris[methyl]-4,6,10,12,16,18,22,24-octahydroxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren (48), 5,11-Bis[methyl]-4,6,10,12,16,18,22,24-octahydroxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren (49a), 5,17-Bis[methyl]-4,6,10, 12,16,18,22,24-octahydroxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren (49b), 5-Methyl-4,6,10,12,16,18,22,24-octahydroxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin [4]aren (50) ............................................................................................... 166 8.5.2 Synthese von 5,11,17-Tris[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren (51) ................................................................................................ 167 8.6 Funktionalisierung am Resorcinaren ............................................................................................ 168 8.6.1 Synthese von 5-[Ethylester]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren (58) ................................................................................................ 169 8.6.2 Synthese von 5,17-Bis[ethylester]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren (57a) .............................................................................................. 170 8.6.3 Synthese von 5,11,17-Tris[ethylester]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (56)................................................................................. 171 8.6.4 Synthese von 5,11,17,23-Tetrakis[ethylester]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (55)................................................................................. 172 8.6.5 Synthese von 5-Carboxy-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetamethylendioxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren (62) ................................................................................................ 173 8.6.6 Synthese von 5,17-Bis[carboxy]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren (61a) .............................................................................................. 174 8.6.7 Synthese von 5,11,17-Tris[carboxy]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (60)................................................................................. 175 8.6.8 Synthese von 5,11,17,23-Tetrakis[carboxy]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (59)................................................................................. 176 8.7 Funktionalisierung am Methylresorcinaren .................................................................................. 178 8.7.1 Synthese von 5-Urotropinyliummethyl-11,17,23-tris[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcal[4]orcin-monobromid( 66) ................................... 179 8.7.2 Synthese von 5,11-Bis[urotropinyliummethyl]-17,23-bis[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcal[4]orcin-dibromid (65b) ....................................... 180 8.7.3 Synthese von 5,11,17-Tris[urotropinyliummethyl]-23-methyl-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]orcin-tribromid (64) ...................................... 181 8.7.4 Synthese von 5,11,17,23-Tetrakis[N-urotropinyliummethyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcal[4]orcin-tetrabromid (63)..................................... 182 8.7.5 Synthese von 5-N-aminomethyl-11,17,23-tris[methyl]-(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (70) ................................................. 183 8.7.6 Synthese von 5,11-Bis[N-aminomethyl]-17,23-bis[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (69b) ............................................... 184 8.7.7 Synthese von 5,11,17-Tris[N-aminomethyl]-23-methyl-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (68) ................................................. 185 8.7.8 Synthese von 5,11,17,23-Tetrakis[aminomethyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (67) ................................................. 186 iii Inhaltsverzeichnis 9. Synthese der Peptidcavitanden .............................................................................. 187 9.1 Peptidcavitanden aus Resorcinarenen ......................................................................................... 187 9.1.1 Synthese von 5-[N -(tert-Butoxycarbonyl)-L-Lysyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren Mono--Boc-Lys(OH)--Amido)-Carboxycavitand (105) ........................................................... 188 9.1.2 Synthese von 5,17-Bis[N -(tert-Butoxycarbonyl)-L-Lysyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren 5-Boc-Lys(OH)--Amido)-17--Boc-Lys(OH)--Amido--Boc-Lys(OH)--Amido)carbonylcavitand (107)............................................................................................................. 190 9.1.3 Synthese von 5,11,17-Tris[N -(tert-Butoxycarbonyl)-L-Lysylmethylester]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren Tris--Boc-Lys(OMe)--Amido)-methylestercavitand (109) ...................................................... 192 9.1.4 Synthese von 5,11,17-Tris[N -(tert-Butoxycarbonyl)-L-Lysyl]-4(24),6(10), 12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren Tris--Boc-Lys(OH)--Amido)-methylestercavitand (110) ......................................................... 194 9.1.5 Synthese von 5,11,17,23-Tetrakis[N -(tert-Butoxycarbonyl)-L-Lysyl]-4(24),6(10),12(16), 18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren Tetra--Boc-Lys(OMe)--Amido)-methylestercavitand (113) ................................................... 196 9.1.6 Synthese von 5,11,17,23-Tetrakis[N -(tert-Butoxycarbonyl)-L-lysyl]-4(24),6(10),12(16), 18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren Tetra--Boc-Lys(OH)--Amido)-methylestercavitand (114) ...................................................... 198 9.2 Peptidcavitanden aus Methylresorcinarenen ............................................................................... 200 9.2.1 Synthese von 5-[N -(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-N -(tert-butoxycarbonyl)-L-lysyl]11,17,23-tris[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin-[4]aren Mono-( - Fmoc-Lys- - (Boc)-Amido-Cavitand (106) .................................................................. 201 9.2.2. Synthese von 5,11-Bis[N -(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-N -(tert-butoxy-carbonyl)-L-lysyl]17,23-Bis[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren Bis-(-Fmoc-Lys--(Boc))-Amidocavitand (108) ......................................................................... 203 9.2.3 Synthese von 5,11,17-tris[N -(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-N -(tert-butoxycarbonyl)-Llysyl]-23-methyl-4(24),6(10),12(16),18(22)-Tetramethylendioxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren Tris-(-Fmoc-Lys--(Boc))-Amidocavitand (111) ........................................................................ 205 9.2.4 Synthese 5,11,17-tris[N -(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl]-23-methyl4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren Tris-(-Fmoc-Lys)-Amidocavitand (112) .................................................................................... 207 9.2.5 Synthese von 5,11,17,23-tetrakis[N -(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-N -(tertbutoxycarbonyl)-L-lysyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren Tetra-(-Fmoc-Lys--(Boc))-Amidocavitand (115) ..................................................................... 209 9.2.7 Synthese von 5,11,17,23-tetrakis[N -(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren ................ 211 Tetra-(-Fmoc-Lys-)-Amidocavitand (116) ................................................................................ 211 9.3 Synthese der Dipeptidcavitanden ................................................................................................ 213 9.3.1 Synthese von 5,11,17,23-tetrakis[N-(tert-Butyloxocarbonyl-L-Prolyl-L-Glycyl]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren ................ 214 iv Inhaltsverzeichnis Tetra-Boc-Pro-Gly-Amido-Cavitand (117) .................................................................................. 214 9.3.2 Synthese von 5,11,17,23-tetrakis[N-(tert-Butyloxycarbonyl-L-Prolyl-Leucyl]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren ................ 216 Tetra-Boc-Pro-Leu-Amido-Cavitand (118) ................................................................................. 216 10 Katalysen ............................................................................................................... 219 10.1: Aldol- Kondensation.................................................................................................................. 219 10.2: erwartete Baylis- Hillman- Reaktion- gefundene Aldol- Reaktion ............................................... 220 Anhang ....................................................................................................................... 221 A Kristallstrukturen............................................................................................................................ 221 A.1 Kristallstruktur 32............................................................................................................... 221 A.2 Kristallstruktur 35a ............................................................................................................. 230 A.3 Kristallstruktur 65b............................................................................................................. 236 B Abkürzungsverzeichnis: .................................................................................................................. 247 C Abbildungsverzeichnis .................................................................................................................... 251 D Tabellenverzeichnis ........................................................................................................................ 257 E Literaturverzeichnis ........................................................................................................................ 259 F Danksagung .................................................................................................................................... 267 v Inhaltsverzeichnis vi 1.1 Geschichte der Resorcinarene 1 EINLEITUNG UND AUFGABENSTELLUNG 1.1 G ESCHICHTE DER RESORCINARENE Die Synthese der Resorcinarene geht zurück auf von Baeyer. Er beschäftigte sich bereits seit den 1870ern mit dieser Verbindungsklasse. Sein Ziel war es damals weitere Farbstoffe mit einer säurekatalysierten Kondensationsreaktion zu synthetisieren. Hierfür setzte er einen Aldehyd mit Phenol in Ethanol mit konz. Säuren um (1,2). Von Baeyer setzte dabei Bittermandelöl (Benzaldehyd, 1) mit Pyrogallussäure (2) um. Als Produkt erhielt er ein rötlich braunes Harz, wie Verbindung 3, das nach dem Waschen mit Ethanol zu farblosen Kristallen führte. Nach Durchführung der Elementaranalyse für Kohlenstoff und Wasserstoff stellte von Bayer die in Abb. 1.1 dargestellte Reaktionsgleichung für die Kondensationsreaktion von Bittermandelöl mit Pyrogallussäure auf. Abb. 1.1: Vermutete Reaktion nach von Baeyer(2) Auch setzte er in weiteren Experimenten Bittermandelöl mit Phenol oder Resorcin und zusätzlich mit Formaldehyd um. So erhielt er letzteres, ohne dass die Strukturformel der Verbindung genau bekannt war, das Resorcin[4]aren 4, eine rötliche Verbindung, die sich in alkalischer Lösung violett färbt. Abb. 1.2: Struktur Resorcin[4]aren (4) Hoffmann(3) und Michael(4,5) untersuchten in den 1890er Jahren das Produkt und den Reaktionsablauf genauer. Michael fand dabei die korrekte Elementarzusammensetzung heraus (C13H10O2)n und schloss aus diesen Daten die Vermutung, dass die Verbindung aus gleichen Teilen an Resorcin (5) und Benzaldehyd (1) besteht, die gleiche Anzahl an 1 1 Einleitung und Aufgabenstellung Wassermolekülen bei der Reaktion abgibt und formulierte für das Produkt die Struktur, wie in Abb. 1.3 abgebildet. Abb. 1.3: Vermutetes Produkt nach Michael(4) Hoffmann konnte anhand der Wahl des Kondensationsmittels und unterschiedlicher Mengenverhältnisse an Aldehyd und Resorcin unterschiedliche Produkte synthetisieren, die sich anhand ihrer chemischen Eigenschaften voneinander unterschieden, jedoch konnten auch hier die Strukturen der Verbindungen nicht vollständig aufgeklärt werden. Moehlau und Koch beschrieben um 1894 die Verwendung von „Methylendiresorcin“ zur Synthese von Farbstoffen, wie Formaldehydoxyfluoron 7(6) (Abb. 1.4). Aus Resorcin und Formaldehyd unter Zugabe von Salzsäuree wurde nach Caro das Methylendiresorcin hergestellt, eine Oxidation führte zum Farbstoff 7(7). Abb. 1.4: Struktur eines Fluorescein- Farbstoffes (7) Um 1940 konnten Niederl und Vogel(8) bzw. Zinke et al.(9) den vorangegangenen Ergebnissen der Arbeiten von Bayer und Michael Strukturformel zuordnen. Anhand der Ergebnisse der quantitativen Elementaranalyse und molekularen Gewichtsbestimmungen gelangten die beiden zu der Erkenntnis, dass Resorcinol und Aldehyd im Verhältnis von 4:4 vorliegen müssen. Diese Erkenntnis führte zu den ersten cyclischen tetrameren Strukturen dieser Verbindungen (Abb. 1.5), die dem Naturstoff Porphyrin 9 ähneln. 2 1.1 Geschichte der Resorcinarene Abb. 1.5: cyclische Struktur des von Michael synthetisierten Resorcinarens 8(5) und des Naturstoffs Porphyrin 9 Zinke und Ott stützen diese Theorie mit ihren Untersuchungen zur Reaktivität der cyclischen Verbindung. So versuchten sie, die Verbindung zu hydrieren, aber dies gelang weder mit naszierendem Wasserstoff noch durch katalytische Hydrierung mit Platinoxidkatalysator. Auch eine Oxidation bzw. ein Abbauversuch mit Wasserstoffperoxid war negativ(10). So sprach das Reaktionsverhalten damals schon für eine cyclische Struktur. Dies konnte etwa 30 Jahre später von Erdtman et al. mit Hilfe seiner Arbeiten bestätigt werden(11,12). Neben Kristallstrukturen belegten auch Massenspektren nach Methylierung vier aromatische Kerne (M+ = 656) für das Kondensationsprodukt aus Resorcinol und Aldehyd (10) (Abb. 1.6). Abb.1.6: Masse der Verbindung 8 von Erdtman aus(12) 3 1 Einleitung und Aufgabenstellung 1.2 NOMENKLATUR DER RESORCINARENE Eine eindeutige Nomenklatur für die Verbindungsklasse von Resorcinarenen existiert nicht. So hat sich im Laufe der Jahre deren Benennung immer wieder geändert. Nach IUPAC müsste eine Verbindung dieser Verbindungsklasse mit dem Rest R1 = H und R2 = aliphatische wie folgt lauten: 2,8,14,20-Tetraalkylpentacyclo-[19,3,1,13,7,19,13,115,19] octacosa-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-dodecane-4,6,10,12,16,18,22, 24-octol . Abb. 1.7: Darstellung der räumlichen Struktur von Resorcinarenen mit Nummerierung nach Gutsche(13) So schlugen Zinke und Ziegler 1944 vor, diese Verbindungen als cyclische Mehrkernphenolverbindungen zu bezeichnen(9). Hayes und Hunter nannten diese Verbindungsklasse um 1958 cyclische tetranucleare Novolaks(14). Gutsche schlug 1989 vor, alle Verbindungen, die aus Phenolringen aufgebaut sind und mittels einer Carboxybrücke in der meta Position miteinander verbunden sind, Calixarene zu nennen(13,15). Dabei unterschied er zwischen Verbindungen die aus Phenol bzw. Resorcin aufgebaut sind. Phenolderivate sollen demnach Calixarene (11) genannt werden, Resorcinderivate Calix[4]resorcinarene oder aber Calix[4]arene (12). Der Stammname Calix[4]resorcinaren gibt dabei Aufschluss über die verwendete aromatische Einheit, in dem Fall Resorcin, und die Anzahl an Einheiten pro Molekül, welche in eckigen Klammern angegeben werden. Abb. 1.8: Vergleich Calixaren 11/ Resorcinaren 12 4 1.3 Synthese der Resorcinarene Auch Namen wie Högberg- Verbindung(16) oder Octol(17,18) wurden für diese Verbindungsklasse verwendet. Als einer der neuesten Namen wurde die Bezeichnung Resorcinarene(19) vorgeschlagen. Im weiteren Verlauf dieser Arbeit werden die hier aus Resorcin- bzw. Methylresorcin synthetisierten Verbindungen Resorcinarene genannt. Resorcinarene können ebenso wie Calixarene aufgrund ihrer Cavität nach der Definition von Cram(20) als Cavitanden angesehen werden, da beide eine erzwungene Cavität aufweisen. Abbildung 1.9 zeigt die Cavität bei Resorcinarenen. Abb. 1.9: Cavität von Resorcinarenen Diese Verbindungen können in ihrer Cavität kleine Moleküle einschließen oder aber auch katalytische Aktivitäten vorweisen. 1.3 S YNTHESE DER R ESORCINARENE Resorcinarene können allgemein aus Resorcinol und einem aliphatischen oder aromatischen Aldehyd durch eine säurekatalysierte Kondensationsreaktion hergestellt werden(16-18,21). Dabei werden Resorcinol und Aldehyd in Ethanol mit katalytischen Mengen an Säure vorgelegt und mehrere Stunden unter Reflux umgesetzt. Die Reaktionsbedingungen sind dabei vom verwendeten Aldehyd abhängig (21,22,27). Es können nahezu alle Aldehyde verwendet werden, Ausnahmen bilden sterisch gehinderte Aldehyde, wie 2,4,6-Trimethylbenzaldehyd(23) oder aliphatische Aldehyde, wie Glucose(17), die zu nah am reaktiven Zentrum funktionalisiert sind. Resorcinderivate, die elektronenziehende Substituenten, wie Nitrogruppen an der 2Position aufweisen, bilden keine cyclischen Produkte(17,23). 5 1 Einleitung und Aufgabenstellung Abb. 1.10: Allgemeine Synthese von Resorcinarenen Weinelt und Schneider studierten den Reaktionsmechanismus der säurekatalysierten Kondensationsreaktion zwischen Resorcin 5 und Acetaldehyd 13 und fanden heraus, dass das Elektrophil nicht direkt vom Aldehyd sondern von dem relativ schnell gebildeten Dimethylacetat 15 abstammt(23). Dies wird aus dem Trimer 16 des Aldehyds gebildet. Abb. 1.11: Reaktionsmechanismus der Kondensationsreaktion nach Weinelt und Schneider(23) 6 1.3 Synthese der Resorcinarene Die Bildung des Cyclotetramers konnte anhand von 1H- NMR- Spektroskopie Untersuchungen über die Zwischenstufen beobachtet werden. Dabei konnten Dimere 16 und Trimere 17 isoliert werden. Die Tetramere 18 cyclisieren jedoch so schnell, dass diese so nicht beobachtet werden konnten (Abb. 1.11). Die schnelle Cyclisierung zu 19 ist auf die starke Wasserstoffbrückenbindung zwischen den Hydroxy- Gruppen der Phenole in den angrenzenden Resorcinol- Einheiten der gefalteten Struktur zurückzuführen. Verändert man die Reaktions- und Aufarbeitungsbedingungen(24), so können auch höhere Zyclen (n = 4- 7) synthetisiert werden(21). Alle beobachteten Zwischenstufen weisen dabei Resorcinol an der Endposition auf, Methoxyethyleinheiten würden unter diesen sauren Bedingungen sofort weiter reagieren(25). Bei der Synthese der Resorcinarene aus Resorcinol und einem Aldehyd ergeben sich aufgrund des Aldehyd- Restes R unterschiedlichen Konfigurationsmöglichkeiten der Reste zwischen den Resorcinoleineheiten. Daraus ergeben sich vier verschiedene Diastereomere für die vier Reste: all- cis (ccc), cis- cis- trans (cct), cis- trans- trans (ctt) und trans- cis- trans (tct)(20) (Abb.1.12). Abb. 1.12: Konfigurationsisomere Die Konfigurationen all- cis und cis- trans- trans treten dabei am häufigsten auf(17,26). Cram konnte in seinen Arbeiten sowohl bei der Umsetzung von Resorcinol mit Acetaldehyd als auch mit Benzaldehyd die all-cis- und die cis-trans- trans- Isomere isolieren, all- cis konnte dabei bei so gut wie allen Aldehyden nachgewiesen werden. Das all- cis- Isomer wurde von Cram als Ausgangssubstanz für eine neue Klasse der WirtSysteme, den Cavitanden, verwendet(27,28). Neben den unterschiedlichen Konfigurationen können Resorcinarene in verschiedenen Konformationen auftreten. Aufgrund der freien Drehbarkeit der - Bindungen der Methylgruppen des macrocyclischen Ringes kann die Verbindung in fünf verschiedenen Konformationen, wie Krone, Boot, Stuhl, Sattel und Diamant (Abb. 1.13), auftreten. 7 1 Einleitung und Aufgabenstellung Abb. 1.13: Konformere der Resorcinarene (a = axial, e = equatorial) (29) Högberg und Abis untersuchten das dynamische Verhalten der Resorcinarene und fanden dabei heraus, dass eine axiale Orientierung der Substituenten eher zu erwarten ist als eine äquatoriale(30-32). Die Präferenz liegt dabei bei der Boot- und KroneKonformation, da hier die axiale Orientierung der Substituenten und die maximale Anzahl an Hydrogen- Bindungen diese Formen begünstigt. Die anderen drei Anordnungen Sessel, Sattel und Diamant sind eher selten, da bei der Cyclisierung die Wasserstoffbrückenbindungen der Resorcineinheiten eine große Rolle spielen. Wichtig ist das dynamische Verhalten für die Ausbildung der Cavität der Verbindungen. Sollen Resorcinarene funktionalisiert werden, so kann dies am besten am oberen und/ oder am unteren Rand („upper/ lower rim“, Abb. 1.14) erfolgen. Beide Positionen sind aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften dafür geeignet. Jedoch ist es für einen Cavitanden von Vorteil, oberhalb der Cavität eine Funktionalisierung aufzubauen, um die Cavität nutzen zu können. Die untere Funktionalisierung kann direkt während der Synthese zum Tetramer anhand der Wahl der zu kondensierenden Aldehyde erfolgen(33) (Abb. 1.14, R1). Die obere Funktionalisierung kann am Tetramer selbst eingeführt werden (Abb. 1.14, R2). Eine Funktionalisierung kann durch eine Bromierung mit N-Bromsuccinimid(18,27) eine Diazo- Kupplung oder aber auch eine Mannich Reaktion am Cavitanden durchgeführt werden(19,34,35). So kann bei Verwendung von N-Bromsuccinimid der Tetrabromocavitand 20 oder aber bei einer Mannich- Reaktion der Aminomethylierte Cavitand 21 aus einem sekundären Amin hergestellt werden. Die Einführung oder Umwandlung funktioneller Gruppen vor dem Ringschluss ist hier besonders leicht aufgrund der elektronenübertragenden Hydroxylgruppen am Aromaten(29). Eine elektrophile aromatische Substitution ist begünstigt. 8 1.4 Verwendung von Resorcinarenen in der supramolekularen Chemie Abb. 1.14: Funktionalisierungen des Resorcinarens Alternativ kann von bereits mit R1 substituierten Resorcinderivaten wie Methylresorcin ausgegangen werden. Nach Funktionalisierung des Resorcinarens kann die Verbrückung der Hydroxygruppen zur Fixierung der Cavität erfolgen. Diese Reaktion wurde das erste Mal von Cram im Jahre 1982 beschrieben. Er setzte ein all-cis- Resorcinaren mit einem Überschuss an Bromchlormethan in einer Mischung aus Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid um und erhielt das verbrückte Resorcinaren mit seiner Cavität (Abb. 1.9). 1.4 VERWENDUNG VON RESORCINARENEN IN DER SUPRAMOLEKULAREN CHEMIE Die supramolekulare Chemie ist nach wie vor ein sehr wichtiger Bereich der organischen Chemie, dem viele Forschungsthemen gewidmet werden. Dabei wurde der Begriff der „supramolekularen Chemie“ besonders von Jean- Marie Lehn, Charles J. Pedersen und Donald J. Cram geprägt. Diese erkannten schon sehr früh das Potential dieser Verbindungsklasse und erhielten bereits 1987 einen Nobelpreis für ihre Arbeiten in diesem Bereich(36). Jean- Marie- Lehn gilt dabei als Begründer dieser Chemie(36). Er stellte Definitionen wie „Chemie jenseits des Moleküls“, „Chemie der molekularen Wechselwirkungen und intermolekularen Bindungen“ oder aber auch „Chemie zwischen den Molekülen“ auf, um diesen damals neuen Bereich der Chemie zu definieren. Im Gegensatz zur molekularen Chemie, bei der die kovalente Bindung die Basis bildet, sind bei der supramolekularen Chemie gerade die schwachen und reversiblen Wechselwirkungen die Ursache für den Bindungsaufbau. Solche Kräfte können dabei nach Lehn Hydrogenbindungs-, Metallkoordination-, hydrophobe oder van-der-WaalsKräfte, π- π- Wechselwirkungen aber auch elektrostatische Wechselwirkungen sein. Wichtig ist dabei die Reversibilität dieser Bindung, die dynamische Vorgänge in der Verbindung erst möglich macht. Eine gezielte Nutzung der schwachen Wechselwirkungen zwischen kleinen Molekülen erlaubt somit den Aufbau „maßgeschneiderter“ Supramoleküle, die spezifische Eigenschaften aufweisen. Die so realisierbare Vielfältigkeit und Einsatzfähigkeit dieser Moleküle, aufgrund der zahlreichen Charakteristika, Funktionen und Eigenschaften der 9 1 Einleitung und Aufgabenstellung synthetisierten Moleküle, supramolekularen Chemie. führt zu dem heutigen hohen Stellenwert der Abb. 1.15: Darstellung eines molekularen Wirts durch kovalente molekulare Chemie nach(37) Der Entwicklungsbeginn der supramolekularen Chemie ist dabei um 1960 anzusiedeln, etwa in der Anfangszeit der modernen Chemie. Vorreiter der supramolekularen Chemie war neben Curtis mit seinen „schiffschen Basen (22)“ auch Pedersen, der sich mit „Kronenethern“ (23) befasste. Beide Verbindungen bilden mit Metallkationen, wie in Abb. 1.16 gezeigt, ein Wirt- Gast- System aus, dass auf einer Ionen- Dipol- Wechselwirkung beruht. Cram, der dritte der Nobelpreisträger, beschäftigte sich in den 1960 er Jahren mit Cyclophanen (24). Erst um 1973 kam Cram zu den Cavitanden und beschäftigte sich in erster Linie mit den Spheranden (25) (R= H oder CH3). Abb. 1.16: Schiffsche Base 22 ,Kronenether 23, Cyclophan 24 und Spherand 25 10 1.4 Verwendung von Resorcinarenen in der supramolekularen Chemie Neben den bereits erwähnten Molekülen dienen inzwischen auch Podanden, Calixarene, Resorcinarene und Cyclodextrine als Basisstrukturen für die Synthese eines Wirt- Gast Komplexes. Wichtig in der vorliegenden Arbeit sind die Resorcinarene, mit denen ein Wirt- GastKomplex mit Hilfe von Aminosäuren aufgebaut werden soll, um Reaktionen zu katalysieren und kleine Moleküle in der Cavität einschließen und transportieren zu können. Von großer Bedeutung ist bei dieser Verbindungsklasse, im Bezug auf die Komplexierung und Katalyse, die große Ähnlichkeit zu Enzymen. Die Rezeptoren stellen hierbei die zweckgebundenen Liganden dar. Eine molekulare Erkennung kann wie bei den Enzymen mittels Selektion und Bindung eines Substratmoleküls durch ein Rezeptormolekül erfolgen(38). Die molekulare Erkennung kann dabei als zweckgebundene Bindungsbildung angesehen werden, ebenso wie Rezeptoren als zweckgebundene Liganden betrachtet werden können. Dies entspricht dem „Schlüssel- Schloss- Prinzip“ von Emil Fischer aus dem Jahr 1894. Er hat damals schon anhand seiner zahlreichen Versuche herausgefunden, dass die Wirksamkeit der Enzyme durch die molekulare Geometrie des Substrats begrenzt ist. Zurück zu den Anfängen dieser Bindungsklasse: Bis etwa 1920 prägte die „Molekülverbindung“ den Bindungscharakter zwischen Kohlenstoff und seinem Bindungspartner in der organischen Chemie. Diese neue Verbindungsklasse, die von Pfeiffer um 1920 das erste Mal beschrieben wurde(39), zeigt vielmehr Bindungsbildung über „Nebenvalenzen“ oder die Absättigung von sog. „Restaffinitäten“ auf. Organische Molekülverbindungen kommen hier durch Wasserstoffbrückenbindungen, van- derWaals- Kräften, Dipol- Dipol Wechselwirkungen oder elektro-statische Kräften zustande. Diese sogenannten Einschlussverbindungen weisen eine große Affinität auf, andere Moleküle, vornehmlich kleine Moleküle, einzuschließen. Einschlussverbindungen können in zwei Klassen typisiert werden, zum einen in diejenigen mit intramolekularen Hohlräumen, die sog. Cavitanden, und zum anderen in Wirt- Gast Verbindungen mit extramolekularen Hohlräumen, den sog. Clathranden. Abbildung 1.17 veranschaulicht nach Vögtle(40) zum einen die Cavitatbildung und zum anderen die Clathratbildung in Festkörpern oder anderweitig geordneten Strukturen. 11 1 Einleitung und Aufgabenstellung Abb.1.17: Abbildung einer Einschlussverbindung nach Vögtle(40) Typische Verbindungen für Cavitanden sind neben Cyclodextrinen (26)(41), Kronenethern (27)(42), Calixarenen (28)(13,43,44) und einigen Cyclophanen (29)(45) auch Resorcinarene (30) (Abb. 1.18). Abb. 1.18: Beispiele für Cavitanden 12 1.4 Verwendung von Resorcinarenen in der supramolekularen Chemie Eine der ersten Verbindungen dieser Substanzklasse war der Kronenether (27) (Abb. 1.18), dieser wurde zum ersten Mal von Pedersen synthetisiert(42). Das Besondere an dieser Verbindungsklasse ist, dass sie für die molekulare Erkennung von substituierten Ammoniumionen verwendet werden(46). Resorcinarene, die in dieser Arbeit einen besonderen Stellenwert einnehmen, haben eine wichtige Bedeutung als Ausgangssubstanz für Cavitanden die molekulare Gäste einschließen. Einschlußverbindungen des Cyclodextrins wie 26 wurden 1952 erstmals von Cramer untersuchte und charakterisiert(47) und weckten somit das Interesse an dieser Verbindungsklasse. Er untersuchte unter anderem die Komplexierung eines Phenolphtaleinanions in Cyclodextrin (Abb. 1.19). Abb. 1.19: schematische Komplexierung eines Phenolphthalein- Dianions von 26 nach(47) Cyclodextrine sind zum einen in der Lage Wirt- Gast Systeme aufzubauen(48) und zum anderen als Katalysator zu fungieren(49). Ein Nachteil bei den Cyclodextrinen ist die Tatsache, dass sie nicht in einer unbegrenzten Vielzahl an Modifikationen vorliegt. Mit den Cavitanden können Moleküle synthetisiert werden, welche diesen Nachteile nicht aufweisen, jedoch leicht zugänglich sind und in einer vielfältigen Bandbreite zu synthetisieren sind. Resorcinarene stellen so eine leicht zugängliche Verbindungsklasse dar. Anhand der Wahl des verwendeten Resorcinarens (R1) bzw. Aldehyds (R2) (Abb. 1.20) kann so eine Vielzahl an Verbindungen mit geringem Aufwand hergestellt werden(17,19,21,22). Abb. 1.20: Resorcinaren 13 1 Einleitung und Aufgabenstellung Resorcinarene können nach der Definition von Cram aufgrund ihrer Cavität als Cavitanden angesehen werden. Die Cavität ist groß genug, um Ionen oder kleine organische Moleküle wie Acetonitril zu komplexieren (Abb. 1.21). Aufgrund der hohen Varianz besteht eine große Akzeptanz an verschiedenen Gast- Molekülen. Daher nehmen diese Verbindungen eine wichtige Rolle in der Wirt- Gast- Chemie(20,30) an. Abb. 1.21 : Komplexierung kleiner Moleküle Neben der Funktion als Rezeptor für organische Gastmoleküle können Resorcinarene aber auch als Rezeptoren für Metallionen und Anionen wirken(50-52). Darauf wird in dieser Arbeit jedoch nicht weiter eingegangen. Jedoch kann nur eine geringe Anzahl an funktionellen Gruppen direkt am aromatischen Ring eingefügt werden(20,29), wie z. B. die Einführung des Broms. Es sind nur wenige Beispiele der selektiven Funktionalisierung bekannt, die über eine mehrstufige Synthese ablaufen(53-56). Die Funktionalisierung am Calixaren ist hier weit mehr erforscht. Betrachtet man die Struktur dieser Verbindungsklasse so sind in diesem Zusammenhang zwei Begriffe von großer Bedeutung, „upper rim“ und „lower rim“. Diese teilen das Molekül, das eine kelchartige Form besitzt, in einen oberen (upper) und unteren (lower) Ring (Teil) auf. Die Hydroxygruppen des Resorcins befinden sich im oberen Teil wohingegen die Alkylketten und die Meta- Position zu den Hydroxygruppen sich im unteren Teil befinden (Abb. 1.22). Abb. 1.22: upper/ lower rim 14 1.5 Aminosäuren und Peptide 1.5 AMINOSÄUREN UND PEPTIDE In der vorliegenden Arbeit soll die Funktionalisierung der Resorcinarene mit Aminosäuren bzw. Peptiden erfolgen. Aminosäuren sind die Bausteine von Eiweißen und Peptiden. Es treten in der Natur unzählige Aminosäuren auf, jedoch nur ein Bruchteil von ihnen nimmt eine bedeutende Rolle ein. So werden die Aminosäuren in proteinogene und nicht proteinogene Aminosäuren unterteilt. Die proteinogenen Aminosäuren werden als Bausteine der Proteinbiosynthese verwendet. Allgemein bestehen Aminosäuren aus einer Carboxylgruppe (-COOH), einer Aminogruppe (-NH2), und einer Seitenkette (-R) an Cα, die für die spezifischen Eigenschaften der Aminosäure verantwortlich ist (Abb. 1.23). Abb. 1.23: allgemeine Darstellung einer - Aminosäure Bei physiologischem pH- Wert (um pH = 7) treten die Aminosäuren als Zwitterionen auf, d. H. die Carboxyl- und die Aminogruppe liegen geladen vor (Abb. 1.24). In dieser Arbeit beschäftige ich mich mit den Aminosäuren Lysin, Leucin, Prolin und Glycin. Lysin nimmt dabei eine besondere Rolle ein. Lysin ist eine basische und proteinogene Aminosäure mit zwei basischen primären Aminogruppen, eine in αPosition zur Carboxygruppe und eine in ε- Position der Seitenkette. Die Ladung des Lysins ist wie bei allen Aminosäuren pH- Wert- abhängig, bei physiologischen pHWerten liegt die Aminofunktionen protoniert vor. Da die ε- Aminogruppe basischer ist als die α- Amingruppe, befindet sich das Proton der Carboxygruppe an dieser Position, die ε- Aminogruppe ist somit positiv geladen und die Carboxygruppe negativ geladen. Lysin nimmt zahlreiche Rollen in der Biosynthese ein, so ist die Aminosäure Bestandteil des Kollagens und an der Bildung von Carnitins beteiligt, essentiell für die Bildung von Enzymen. Mit Hilfe des Enzyms Lysyl- Hydroxylase und des Cofaktors Ascorbinsäure können Lysin- Reste zu Hydroxylysin umgewandelt werden(57,58). Lysin kann aber auch, ähnlich der Aminosäure Prolin, katalytische Funktionen in der Aldol- Reaktion einnehmen(59). 15 1 Einleitung und Aufgabenstellung Abb. 1.24: in dieser Arbeit verwendete Aminosäuren Peptide und Proteine sind kettenförmige Makromoleküle, die aus mindestens zwei proteinogenen Aminosäuren bestehen. Ein Molekül aus 40 und weniger Aminosäuren wird Peptid genannt, ein Molekül mit mehr als 40 Aminosäuren wird als Protein definiert(58). Peptide und Proteine bestehen somit aus unverzweigten Ketten aus Aminosäuren. Diese besitzen zwei unterschiedliche Enden, den N- Terminus mit der freien Cα- Aminogruppe, konvektionsgemäß in Strukturformeln links positioniert, und den C- Terminus mit der freien Carboxygruppe, rechts. Eine Peptidbindung entsteht formal zwischen zwei Aminosäuren durch die Wasserabspaltung zwischen der Carboxylgruppe der einen Aminosäure und der Aminogruppe der zweiten Aminosäure (Abb. 1.25). So entsteht eine sog. Peptidbindung. Die chemische Synthese von Peptiden und Proteinen erfolgt dabei in der Regel vom C- zum N- Terminus während die enzymatische Synthese am Ribosom vom N- zum C- Terminus erfolgt. Abb. 1.25: Aufbau einer Peptidbindung Das erste Dipeptid wurde bereits von Fischer und Forneau synthetisiert(60). Die so gebildete Peptidbindung und die Cα – Bindung bilden so das Rückgrat einer Peptidkette (Abb. 1.26, Peptidbindung grün, Cα rot). Abb. 1.26: Darstellung eines Peptidrückgrates 16 1.5 Aminosäuren und Peptide Im Laufe der Jahre hat sich die Synthese von Peptiden weiter entwickelt. So gibt es zwei verschiedene Synthesemöglichkeiten eine Peptidbindung aufzubauen, in Lösung oder an Festphase(61). Die Auswahl des Syntheseweges ist dabei abhängig von der Sequenz und der Anwendung des hergestellten Peptids. In dieser Arbeit werden die Peptide in Lösung hergestellt. Bei der Ausbildung einer Peptidbindung können Nebenreaktionen stattfinden. Um dies zu vermeiden werden Schutzgruppen eingeführt. So kann für eine temporäre Schützung des Nα-Atoms der Aminosäure entweder die Fluorenylmethoxycarbonyl- (Fmoc) oder die tert-Butyloxycarbonyl- (Boc) Schutzgruppe eingeführt werden (Abb. 1.27). Diese sind Säure bzw. Basenstabil und können daher gerichtet eingesetzt werden. Abb. 1.27: Möglichkeiten der Schützung einer Aminogruppe Nach durchgeführter Reaktion können die Schutzgruppen relativ schnell und mild wieder abgespalten werden. Die funktionelle Gruppe ist dann wieder entschützt und kann als reaktives Zentrum in einer weiteren Reaktion eingesetzt werden. In dieser Arbeit werden neben Fmoc- und Boc- geschützten Aminosäuren auch Etherschutzgruppen (OMe) verwendet. Die Fmoc- Schutzgruppe ist eine basenlabile Verbindung. Diese wird unter Bildung einer Carbanion- Zwischenstufe nach einem E1- Mechanismus abgespalten. Hierzu wird eine 20 %ige Piperidinlösung verwendet. Abbildung 1.28 zeigt den Mechanismus dieser Abspaltung. 17 1 Einleitung und Aufgabenstellung Abb.1.28: Fmoc- Abspaltung Die Abspaltung der Boc- Schutzgruppe erfolgt hingegen unter sauren Bedingungen nach dem E1- Mechanismus. Als Produkt entsteht neben Kohlenstoffdioxid Isobuten. Abb. 1.29: Boc- Abspaltung Durch die Wahl verschiedener Schutzgruppen ist es möglich an der Aminosäure Lysin selektiv an Nα oder Nε eine Peptidbindung am Cavitanden aufzubauen. 18 1.6 Zielsetzung 1.6 ZIELSETZUNG Tetrasubstituierte Aminosäurecavitanden wurden bereits hinlänglich synthetisiert, wobei in tetrapeptidisch funktionalisierten Cavitanden haupsächlich die Peptidanknüpfung über eine Aminomethylgruppe am Grundgerüst erfolgte(33,62-64). Ein erstes Ziel dieser Arbeit ist die Peptidbindung auch über eine CarboxyFunktionalisierung am Cavitanden herzustellen (Kap. 2). Die Peptidbindung, die hier bei der Knüpfung mit einer Aminosäure entsteht, befindet sich direkt am Aromaten. Neben den vierfache substituierten Cavitandengrundgerüsten sollen in dieser Arbeit die ein- bis dreifach substituierten Aminomethyl- bzw. Carboxy- terminale Cavitandengrundgerüste synthetisiert werden, um im weiteren Verlauf der Arbeit untersuchen zu können, ob der Grad der Funktionalisierung einen Einfluss auf die Eigenschaften der Verbindungen nehmen kann. Als Aminosäure für die Synthese der Peptidcavitanden wurde dabei Lysin ausgewählt, da so eine Ladung am Cavitanden eingeführt werden könnte. Abb. 1.30: Zielverbindungen Neben den bereits bekannten Cavitanden ausgehend aus Resorcin oder Methylresorcin sollte in dieser Arbeit versucht werden, einen Cavitanden aus Resorcin und Methylresorcin aufzubauen (Kap.2.3). Eine selektive Bromierung an diesem Molekül würde eine selektive weitere Funktionalisierung ermöglichen. Damit könnte eine kombinatorische Vielfalt an komplexierenden Systemen geschaffen werden. Eine mögliche Kombination ist in Abb. 1.31 gezeigt, die Ausgangspunkt für weitere Funktionalisierungen bietet. 19 1 Einleitung und Aufgabenstellung Abb. 1.31: Mögliche Kombination für ein gemischtes Cavitandengrundgerüst Tetrasubstituierte Peptidcavitanden zeigten in voran gegangenen Arbeiten bereits komplexierende Eigenschaften auf (62,63,65). Berghaus fand in seinen Arbeiten heraus, dass die komplexierenden Eigenschaften seiner Z- geschützten Peptide dabei abhängig sind von der verwendeten Sequenz. Daher sollten in einem weiteren Abschnitt der vorliegenden Arbeit neben den ein bis vierfach substituierten Lysincavitanden zwei Bocgeschützte Dipeptidcavitanden aus Glycin und Prolin bzw. Leucin und Prolin auf ihre komplexierenden Eigenschaften in Abhängigkeit von den verwendeten Schutzgruppen untersucht werden (Kap. 5). Katalytische Eigenschaften, zum Beispiel im Bezug auf die Aldol- Reaktion, sollen im letzten Abschnitt der Arbeit untersucht werden (Kap. 6). Da Lysin eine Alternative zu Prolin als Katalysator in der Aldol- Reaktion darstellt(59), wird eine Abhängigkeit von der Anzahl der Lysin- Substituenten am Cavitanden erwartet. 20 2.1 Allgemeine Information zu Resorcinarenen 2 SYNTHESE DES GRUNDGERÜSTES 2.1 ALLGEMEINE INFORMATION ZU RESORCINARENEN Resorcinarene gehören wie die Calixarene nach Gutsche zu der Verbindungsklasse der Cavitanden(13). Resorcinarene besitzen einen kegelförmigen Aufbau und die Eigenschaft eine Cavität aufbauen zu können. Allgemein lassen sich Resorcinarene aus Resorcinol und einem aliphatischen oder aromatischen Aldehyd in einer säurekatalysierten Kondensationsreaktion in hohen Ausbeuten synthetisieren (Abb. 2.1). Dabei beeinflussen neben dem Verhältnis von katalysierender Säure zu Reaktand auch die Polarität des Lösungsmittels und die Reaktionstemperatur die Höhe der Ausbeute des Produktes(16-18,21). So kann durch einen erhöhten Anteil an Wasser der Anteil an all-cis oder all- trans- Isomeren begünstigt werden(66). Abb. 2.1: Synthese von Resorcinarenen nach Cram Wie schon bereits in Kapitel 1 erwähnt, kann eine Funktionalisierung dabei entweder am oberen oder am unteren Rand erfolgen. Dies wird durch die Auswahl des Resorcinarens bzw. durch die Wahl des Aldehyds beeinflusst. So ermöglicht eine Bromierung der Resorcinarenen eine Funktionalisierung am Aromaten. Die Bromierung wird dabei mit NBromsuccinimid (27) in Tetrachlormethan durchgeführt. Dabei erfolgt die Bromierung ausschließlich zwischen den beiden Hydroxygruppen, auch wenn das Bromierungsreagenz im Überschuss eingesetzt wird(18,27). Abb. 2.2: Bromierung mit NBS Ziel dieser Arbeit ist die Synthese von Cavitanden, die ein bis vier Funktionalisierungen am Grundgerüst tragen. Die Funktionalisierungen sollen mit Hilfe von Aminosäuren bzw. Dipeptiden aufgebaut werden. 21 2 Synthese des Grundgerüstes Für eine erfolgreiche Kopplung eines Cavitanden mit einer Aminosäuren bzw. einem Dipeptid ist das Vorhandensein eines C- oder N- Terminus erforderlich, um die Ausbildung einer Peptidbindung am Resorcinaren zu ermöglichen. Dies kann direkt am Aromaten durch eine Carboxy- Gruppe am Resorcinaren oder über eine Aminogruppe am Methylresorcinaren erfolgen. Die Ausbildung einer Peptidbindung an einer Aminogruppe direkt an den Aromaten ist wegen der reduzierten nucleophilen Basizität der Arylamine im Vergleich zu den Alkylaminen erschwert. Abbildung 2.3 zeigt ausgehend von Resorcin bzw. Methylresorcin und n-Hexan mögliche Synthesewege auf, um an einen Aminosäure funktionalisierten Cavitanden zu gelangen Abb. 2.3: Mögliche Synthesewege für die Zielverbindungen Die synthetisierten Verbindungen werden mit Hilfe von 1H-/ 13C NMR- Messungen charakterisiert. Dabei wird die vereinfachte Nummerierung und Schreibweise des Resorcinaren- Grundgerüstes, das in Abb. 2.4 dargestellt ist, verwendet. Abb. 2.4: vereinfachte Nummerierung der Kohlenstoffatome des Resorcinrings 22 2.2 Synthese der Resorcinarene 2.2 S YNTHESE DER R ESORCINARENE Resorcinarene werden in einer Kondensationsreaktion aus Resorcin und einem Aldehyd hergestellt. Als Aldehyd wird in dieser Arbeit Hexanal (29) verwendet, um eine gute Löslichkeit der Verbindungen in unpolaren Lösungsmitteln zu erzielen(33,64). Die Funktionalisierung der Cavitanden erfolgt am zweiten Kohlenstoffatom des Resorcinrings. Um eine funktionelle Gruppe an den Aromaten knüpfen zu können, muss zuerst eine Bromierung mit N-Bromsuccinimid am all- cis- Resorcinaren 30 durchgeführt werden. Nach diesem Schritt erfolgt die Fixierung des Cavitanden in der Kronenform über die Methylenbrücken. Dieser Schritt ist wichtig, um eine Cavität zu erzeugen und ein starres Grundgerüst zu erzielen. Weitere Methylengruppen könnten zwischen den Hydroxy- Gruppen am oberen Ring eingeführt werden, um die Cavität nach oben hin weiter zu öffnen, somit größere Moleküle einschließen zu können. Jedoch sinken die Ausbeuten der Produkte in Abhängigkeit mit der Länge der eingeführten Kohlenstoffketten(18), so dass in dieser Arbeit nur eine Methylengruppe eingeführt wird. Nach Fixierung der Grundstruktur kann mit ausgewählten Reaktionen eine weitere Funktionalisierung des Cavitanden erfolgen. Um im weiteren Verlauf der Arbeit eine Säurefunktion einfügen zu können, wird der Cavitand mit Brom zum Tetrabromresorcinaren umgesetzt. Reduzierungen mit n-Buthyllithium führen zum ein bis dreifach Bromierten Cavitanden, dem Grundgerüst für die Synthese der säurefunktionalisierten Cavitanden. 2.2.1 SYNTHESE DES REORCINARENS 29 Das Resorcinaren wird aus Resorcin 5 und Hexanal 29 unter Säurekatalyse synthetisiert. Die Bildung erfolgt in mehreren Zwischenstufen, wie bereits in Kapitel 1 dargestellt. Högberg und Cram befassten sich sehr ausgiebig mit der Synthese des Grundgerüstes(11,17,18,30,67). So stellte Högberg bereits um 1965 einen Syntheseweg für Resorcinarene auf. Dabei führte er die Reaktion in einem 2:2:1 Gemisch aus Ethanol, Wasser und Salzsäure unter Rühren bei 75°C für eine Stunde durch. Cram optimierte die Reaktionsbedingungen, um nur das all- cis- Produkt zu erhalten. Er führte die Reaktion unter Schutzgasatmosphäre durch und ließ die Reaktionslösung vor Zugabe des Aldehyds auf 15°C abkühlen, nach erfolgter Zugabe des Aldehyds für eine Stunde bei 50°C rühren und dann für weitere 6 Tage bei Raumtemperatur. Nach Aufarbeitung konnte er so 77 % des Produktes isolieren(17). Die in dieser Arbeit durchgeführte Synthese wurde ohne Schutzgas durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde nach Zugabe von Hexanal für eine Stunde bei 70°C gerührt. Das Cyclotetramer 30 konnte nach Filtration in Ausbeuten von 82 % isoliert werden. 23 2 Synthese des Grundgerüstes Abb. 2.5: Synthese des Resorcinarens 30 2.2.2 BROMIERUNG DES RESORCINARENS 30 Um im weiteren Verlauf der Arbeit eine Carboxy- Funktionalisierung am Cavitanden durchführen zu können, wurde zunächst das Cyclotetramer bromiert. Die Bromierung erfolgt über eine elektrophile Substitution. Cram setzte das Resorcinaren 31 mit N-Bromsuccinimid in 2-Butanon um und konnte so Ausbeuten von bis zu 75 % erreichen(68). Auch Maguire führte Bromierungen am Resorcinaren durch, konnte durch Optimierung der Synthese Ausbeuten von bis zu 87 % erreichen(69,70). Dabei führte er die Reaktion bei 25°C unter Stickstoffatmosphäre im Dunkeln durch. Die Bromierung in dieser Arbeit erfolgte nach der Vorschrift von Cram, da dieser Syntheseweg günstiger ist. Das Resorcinaren 30 wurde in 2-Butanon gelöst und N-Bromsuccinimid wurde unter Eisbadkühlung hinzu gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Kühlung entfernt und der Reaktionsansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend für weitere 24 Stunden stehen gelassen. Das ausgefallene Produkt konnte so abfiltriert werden. Spuren von Succinimid wurden mit kaltem Chloroform heraus gewaschen. So können 70 % an Verbindung 31 isoliert werden. Abb. 2.6: Bromierung des Resorcinarens 30 24 2.2 Synthese der Resorcinarene 2.2.3 VERBRÜCKUNG DES BROMRESORCINARENS 31 Um eine fixierte Cavität aufbauen zu können, muss die Struktur von Verbindung 31 am oberen Ring fixiert werden. Dies kann über eine Kondensationsreaktion durchgeführt werden, bei der das Molekül in der Kronen- Konformation fixiert wird. Die Synthese erfolgt nach den vorangegangenen Synthesen von Cram und Rheinhoudt(18,68). Cram setzte bei seinen ersten Synthesen Tetrabromresorcin mit Octol, Cäsiumcarbonat und Bromchlormethan in trockenem DMSO um. Er ließ den Reaktionsansatz unter Argonatmosphäre bei 60°C für 24 h rühren. Nach Filtration über Celite und Aufreinigung konnte er so 55 % am verbrückten Tetrabromresorcinaren, dem Tetrabromresorcincavitanden, erhalten. Im Laufe der Jahre konnten Cram und Reinhoudt diese Synthese weiter optimieren. Cram und Reinhoudt fanden bei ihren Untersuchungen zu der Synthese der Cavitanden heraus, dass neben der Wahl des Lösungsmittels auch das Verhältnis an Edukt zu Bromchlormethan entscheidend bei der Umsetzung zum Cavitanden ist. Ist das Verhältnis zu groß gewählt, so führt dies zu geringeren Ausbeuten. Auch übt die funktionelle Gruppe am Resorcinaren zwischen den beiden Hydroxygruppen einen Einfluss auf die Verbrückung aus, methylierte und bromierte Resorcinarene führen zu einem höheren Verbrückungsgrad(50,71). Maguire führte die Reaktionen unter Schutzgasatmosphäre durch, wiederholte die Gabe von Bromchormethan nach 24h und konnte so den verbrückten Cavitanden mit Ausbeuten um die 70 % synthetisieren(69). Die Synthese von Verbindung 32 im Rahmen dieser Arbeit wurde nach den Vorschriften von Cram und Maguire umgesetzt. Das Tetrabromresorcinaren wurde in DMF gelöst, mit Kaliumcarbonat versetzt, auf 65°C erhitzt und die Gabe von Bromchlormethan über vier Tage wiederholt. Destillative Entfernung des Lösungsmittels und säulenchromatographische Aufarbeitung mit einem Laufmittelgemisch aus Dichlormethan und Petrolether im Verhältnis 1:1 führen zu einer Ausbeute von 64 % an Verbindung 32. Abb. 2.7: Synthese von 32 Charakteristisch für diese Verbindungsklasse ist das spezifische Aufspaltungsmuster im Protonen- Kernresonanzspektrum. Für die diastereotopen Protonen der Methylenbrücken treten zwei Dublett- Signale, die ähnliche Kopplungskonstanten 25 2 Synthese des Grundgerüstes vorweisen und im 2D- COSY- Spektrum miteinander wechselwirken, auf. Dieses ABSystem der Methylengruppenprotonen von Verbindung 32 kann im 1H- NMR bei 4.40 und 5.95 ppm beobachtet werden (Abb.2.8). Abb. 2.8: 1H- NMR von 32 in CDCl3 Durch die Einführung der Methylengruppen ist eine kelchförmige Struktur der Verbindung entstanden, die in der Lage ist, kleine Moleküle oder Ionen in der Cavität aufzunehmen. Abbildung 2.9 veranschaulicht die Cavität der Verbindung. Die flexible Struktur des Resorcinarens ist durch die Verbrückung verloren gegangen. Abb. 2.9: Cavität von Verbindung 32 Von Verbindung 32 konnten nach Umkristallisation in einem Gemisch aus Petrolether und Diethylether Kristalle gewonnen werden. Nach Auswertung der Messdaten liegt Verbindung 32 in einem monoklinen Kristallgitter mit der Raumgruppe P21/c vor. Die Einheitszelle wird durch die Zellachsen a, b und c mit den Längen 20.37 Å, 11.32 Å und 25.12 Å und den Winkeln α= 90°, β = 108.17° und γ = 90° aufgespannt. Das Gesamtvolumen der Einheitszelle liegt bei 5495 Å, dabei beinhaltet eine Zelle vier Formeleinheiten. 26 2.2 Synthese der Resorcinarene Abb. 2.10: Einheitszelle von Verbindung 32 entlang der Zellachse c (links) und b (rechts) In Abb. 2.10 wird die Einheitszelle mit den vier Einheiten an Verbindung 32 dargestellt. In der Ansicht entlang der c- Achse ist zu erkennen, dass bei der Anordnung der Moleküle im Kristallverbund ein Molekül nach oben und ein Molekül nach unten zeigt (up and down). Dabei sind die Moleküle leicht versetzt zueinander angeordnet. Die Abstände der Methylgruppen der aliphatischen Ketten betragen dabei 4.67 bzw. 4.44 Å. Der Abstand zwischen dem Bromatom und der Methylgruppe der Kette liegt bei 4.1 bzw. 4.47 Å, zwischen dem Bromatom und der CH2- Gruppe der Kette bei 4.19 bzw. 4.86 Å. Betrachten wir den Kristallverbund mit mehreren Ebenen, so ist zu beobachten, dass die Moleküle alternierend sich nach oben bzw. nach unten anordnen und so zwei verschiedene Arten von Kanälen im Kristallverbund entstehen. Betrachten wir die Struktur entlang der b- Achse, so ist ein Kanal mit einer Öffnung von 11.19 Å (Abmessung zwischen Br- Br) zu sehen, der durch die Orientierung der Moleküle zueinander entsteht (Abb. 2.11). Nach Abzug der van- der- Waals- Radien ergibt sich ein Hohlraum entlang der a- Achse von ca. 7.5 Å. Abb. 2.11: Ansicht entlang von a auf die Kristallstruktur von 32 27 2 Synthese des Grundgerüstes Bei Ansicht entlang der b- Achse wird hingegen ein Kanal mit einer Öffnung von 9.37 Å sichtbar, dieser Kanal entsteht durch Überlagerung der Resorcineinheiten (Abb. 2.12). Werden hier die van- der- Waals- Radien abgezogen so verbleibt ein Durchmesser von ca. 5.6 Å. In der Anordnung ist anhand der Lage der Brom- Atome eine alternierende Abfolge der Anordnung der Moleküle nach oben bzw. nach unten zu erkennen. Abb. 2.12: Aufsicht entlang der b- Ebene auf die Kristallstruktur von 32 In Abbildung 2.13 werden die beiden Kanäle als CPK- Modell dargestellt. Hier ist deutlich zu erkennen, dass die Kanäle, die durch die Orientierung der Moleküle zueinander im Kristallverbund entstehen, größer sind als die Kanäle, die durch die Überlagerung der Resorcineinheiten entstehen. Abb. 2.13: Aufsicht von a (links) und von b (rechts) auf die Kanäle von 32 Im Kristallverbund befindet sich neben Verbindung 32 Pentan. Dies lagert sich in der Cavität ein. Abbildung 2.14 zeigt die Kristallstrukturen von 32 von a bzw. b mit dem Lösungsmittel in der Cavität. Das Pentan ragt tief in die Cavität hinein, der Abstand zwischen der CH3- Gruppe des Pentans und dem CH2- der Methoxygruppe beträgt nach 28 2.2 Synthese der Resorcinarene Abzug der van- der- Waals- Radien etwa 1 Å. In Abb. 2.14 ist die Kristallstruktur von 32 mit dem Lösungsmittel Pentan im Kristallverbund dargestellt. Abb. 2.14: Kristallstruktur von 32 mit Pentan im Kristallverbund (Ansicht von a links, b rechts) 2.2.4 SYNTHESE DER EIN- BIS DREIFACH BROMIERTEN RESORCINARENEN 34- 36 AUS 32 Die Synthese des Mono-, Di- und Tribromresorcinarens erfolgt nach den Arbeiten von Irwin und Sherburn. Diese stellten selektiv funktionalisierte Bromcavitanden aus dem Tetrabromresorcincavitanden mit einer Halogen- Austausch- Reaktion und einer anschließenden Protonenaustauschreaktion her(56,72-74) (Abb. 2.15). Dabei setzten sie den Tetrabromresorcincavitanden in getrockneten THF bei -78°C mit 1.1 bis 4.1 äquiv. an n-Buthyllithium um. Das so erhaltene Lithiumorganyl 33 wird mit einem Überschuss an Methanol zu Verbindung 34- 36 umgesetzt. Abb. 2.15: Halogen-Metall-Austausch- Reaktion an 32 Je nach Verhältnis von Tetrabromresorcinaren zu n-BuLi konnte der Tetrabromresorcincavitand um ein bis vier Bromatome reduziert werden, dabei erhöhte sich der Grad der Reduzierung mit den Äquivalenten an n-BuLi. In Abbildung 2.16 sind die möglichen Produkte nach Reduzierung von Verbindung 32 mit n-BuLi dargestellt, es können dabei zwei Isomere des Dibromresorcincavitanden auftreten. 29 2 Synthese des Grundgerüstes Abb.2.16 mögliche Produkte nach Reduzierung von 32 mit n-BuLi Moll et al. beschäftigten sich ebenfalls mit der selektiven Funktionalisierung von Resorcinarenen(75). Hier wurden in einer Ein- Topf- Reaktion zwei Reaktionen durchgeführt, um aus dem Tetrabromoresorcinaren 32 das Dibromoresorcinaren 35a und 35b in der syn- und anti- Konfiguration zu erhalten. Es wurden dabei jeweils nur 1.1 äq. an n-BuLi verwendet. Im Vergleich zur Lithiierung mit zwei Äquivalenten konnte hier noch zusätzlich Verbindung 35a beobachtet werden. Lützen und Lüning führten die Synthese des Monobromresorcinarens 36 aus dem Tetrabromderivat mit 3.3 äq. an n-BuLi durch und konnten so Ausbeuten von 53 % erzielen(76). Eine andere Möglichkeit zur selektiven Funktionalisierung von Resorcinarenen fanden Hamada et al. Sie konnten aus dem Resorcinaren 37 mit Hilfe von Chlormethylether und Zinkchlorid eine Chlorierung des Resorcinarens zu 38 durchführen(77). Abb. 2.17: Reaktion nach Hamada et al.(77) 30 2.2 Synthese der Resorcinarene Dabei konnte auch beobachtet werden, dass bei erhöhter Zugabe von Zinkchlorid oder nach längerer Reaktionszeit hauptsächlich das zweifache anti- Produkt 39 entsteht, das syn- Produkt hingegen konnte kaum beobachtet werden. Chapman und Sherman versuchten zum Dibromcavitanden über den Tribromcavitanden zu gelangen(78) und erzielten in ihrer Arbeit gute Ausbeuten an Verbindung 35a. In der hier vorliegenden Arbeit wurde die Synthese des Mono-, Di- (syn und anti) und Tribromocavitanden nach den Vorschriften von Irwin und Sherburn und Moll durchgeführt(73,75). Zum einen wurden Reaktionen durchgeführt, bei denen die Gabe von 1.1 äq. n-BuLi und Methanol während der Reaktion wiederholt wurde, so dass zwei Mal ein Metallorganyl hergestellt wurde und anschließend ein Protonentransfer stattfinden konnte. Zum anderen wurde die doppelte Menge an n-BuLi auf einmal zum Reaktionsansatz hinzu gegeben und anschießend der Protonentransfer mit Methanol durchgeführt. Die Rohprodukte der beiden Reaktionen wurde säulenchromatographisch aufgearbeitet wobei zunächst nur der mono- und tribromierte Cavitand vom dibromierten Cavitandengemisch abgetrennt werden konnte, als Laufmittel wurde hier ein Gemisch aus Petrolether und Dichlormethan im Verhältnis von 1:1 (v/v) verwendet. Mit einer zweiten Säulenchromatographie wurden die anti- und syn- dibromierten Cavitanden voneinander getrennt (Petrolether/ Diethylether 95:5 v/v). Hierfür musste das Gemisch auf Kieselgel aufgezogen werden. Nach der Trennung konnten dabei unterschiedliche Produktausbeuten beobachtet werden. So konnte bei der zweifach durchgeführten Lithiierung beobachtet werden, dass vermehrt das anti- Dibrom- Produkt gebildet wurde, wohingegen bei der Gabe von 2.2 äq. an n-BuLi vermehrt der Monobromcavitand gebildet wurde. Produkt RF- Werte 2x 1.1 äq. n-BuLi 2.2 äq. n-BuLi 36 (1fach) 35a (2fach) 35b (2fach) 34 (3fach) 0.81 0.47 0.50 0.26 11 % 20.7 % 43 % 10 % 34 % 9% 27 % 2.3 % Tab. 2.1: Ausbeuten der Lithiierung von Verbindung 32 Ein vermehrter Überschuss an n-BuLi begünstigt eine höhere Lithiierung und somit eine höhere bzw. vollständige Protonierung der Resorcincavitanden. Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgt mit Hilfe von Kernresonanz- und massenspektroskopischen Messungen. Die Zuordnung der Protonen ist am Beispiel von Verbindung 35b in Abbildung 2.18 dargestellt. Die anti- Dibromverbindung (auch ACDibromverbindung genannt) besitzt zwei Symmetrieelemente (C2v), daher auch ein vereinfachtes Aufspaltungsmuster. Die Methylenbrückenprotonen zeigen dasselbe 31 2 Synthese des Grundgerüstes Aufspaltungsmuster wie die Ausgangsverbindung. Für die C4-Protonen des Resorcinrings sind bedingt durch zwei unterschiedliche Substituenten am Aromaten zwei Signale mit einer Intensität von je zwei H zu beobachten. Abb. 2.18: NMR von Verbindung 35b Von Verbindung 35b konnten nach der säulenchromatischen Trennung Kristalle gewonnen werden. Daher kann mit Hilfe der kristallographischen Daten die Struktur von Verbindung 35b eindeutig bestätigt werden. Die Brom- Atome sind in anti- Konfiguration an den Cavitanden geknüpft. Verbindung 35b kristallisiert in einem monoklinen Raumgitter mit der Raumgruppe P21/M. Die Einzelzelle wird durch die Zellachsen a, b und c mit den Längen 12.28, 18.91 und 12.62 Å und den Winkeln α = 90°, β = 110.235° und γ = 90° aufgespannt. Das Gesamtvolumen der Einheitszelle beträgt 2593.3Å, dabei befinden sich zwei Formeleinheiten in einer Zelle. Die Anordnung des Resorcineinheit erfolgt in der EndoKonfiguration, die O-CH2-O- Gruppe ragt in die Cavität hinein, der Diederwinkel zum Aromaten CAr-CAr-O-CH2 beträgt etwa 83°. Im Kristallverbund kommt es Aufgrund der Anordnung der Moleküle zur Ausbildung von zwei verschiedenen Kanälen in der Struktur. Betrachtet man den Kristallverbund entlang der a- Zellachse, so bildet sich zwischen zwei Resorcineinheiten ein Kanal aus. Der Durchmesser beträgt dabei zwischen einem Brom- und einem Wasserstoffatom etwa 4.39 Å. Nach Abzug der van- der- Waals- Radien ergibt sich für die Öffnung eine Größe von etwa 1.5 Å. Abb.2.19: 35b in Seitenansicht 32 2.2 Synthese der Resorcinarene In Abb. 2.20 ist die Kristallstruktur entlang der a- Achse in der ball- and stick und in der CPD- Darstellung abgebildet, um die Größe der Kanäle besser zu veranschaulichen. Abb. 2.20: Darstellung der Kristallstruktur von 35b (Ansicht von a, ball and stick bzw. CPD Darstellung) Betrachtet man das Molekül entlang der c∗- Achse so kommt es aufgrund der Überlagerung der Resorcineinheiten zu einer weiteren Kanalbildung, die in Abbildung 2.21 dargestellt ist. Dieser Hohlraum nimmt die Form eines Kelches an. Dabei beträgt der Durchmesser des oberen Randes 9.97 Å (Abstand zwischen Br- Br) und der untere Durchmesser etwa 4.39 Å (Abstand zwischen Ar-H und Ar-H). Werden die van- derWaals- Radien abgezogen, so ergibt sich das für die Öffnung eine Größe von etwa 6 Å im oberen Bereich und 2 Å für den unteren Bereich. Abb. 2.21: Darstellung der Kristallstruktur von 35b (Ansicht von c∗, ball and stick bzw. CPD Darstellung) 33 2 Synthese des Grundgerüstes Die Moleküle sind in der Kristallstruktur sehr eng gepackt, so dass der Abstand zwischen zwei Lagen nur etwa 6 Å beträgt. Die Anordnung in den Ebenen erfolgt dabei abwechselnd up oder down, so dass die Abstände zwischen zwei Brom- Atomen der nebeneinander liegenden Ebenen bei 4.28 Å für die direkten Nachbarn und für die versetzen Nachbarn bei 8.68 Å liegen. Im Kristallverbund kann die Anwesenheit von Pentan beobachtet werden. Dies lagert sich in die Cavität der Verbindung ein. Die Methylgruppe ragt in die Cavität hinein, etwa auf Höhe der Methylenbrücken. Der Abstand zwischen den Kohlenstoffen der Methylenbrücke und der Methylgruppe des Pentans liegt dabei nach Abzug der van- derWaals- Radien bei etwa 1.8 Å. In jeder Cavität befindet sich ein Pentan, so dass alle Cavitanden mit Pentan ausgefüllt sind (Abb. 2.22). Abb. 2.22: Darstellung des Kristallverbundes von 35b mit Pentan (links entlang c∗-, rechts- a- Achse) Die 1H- NMR- Spektren geben die unterschiedlichen Symmetrien der Verbindungen 3436 wieder. Diese sind in Abb. 2.23 dargestellt und werden nachfolgend diskutiert. Das Spektrum von 35a weist Spuren von 35b auf. 34 2.2 Synthese der Resorcinarene Abb. 2.23: Darstellung des Aufspaltungsmusters der Verbindungen 34- 36 in CDCl3 Betrachtet man die Spektren der zweifach bromierten Verbindungen 35a und 35b, so sind für die C4- Protonen bei 7.1 ppm zwei Singuletts mit einer Intensität von jeweils zwei H zu beobachten. Verbindung 35b weist neben einer Spiegelebene auch eine Drehachse auf (Symmetrie C2V), Verbindung 35a zeigt nur eine Spiegelebene (CS). Bei Verbindung 34 können für die C4- Protonen zwei Singuletts mit einem Verhältnis von 1:3 beobachtet werden während bei Verbindung 36 drei Singuletts mit einem Verhältnis von 1:2:1 für diese Protonen vorliegen. Hier ist ein zusätzliches Signal sichtbar, da die Verbindung geringe Verunreinigungen aufweist. Die Methylenbrückenprotonen, die in direkter Nachbarschaft zu den Brom- Atomen stehen, zeigen unterschiedliche Aufspaltungsmuster abhängig vom Bromierungsgrad auf. Die beiden Protonen der CH2- Gruppen sind diastereotop und zeigen im NMR ein AB- System auf. Für die tetrabromierte Verbindung 32 werden für die Methylenbrückenprotonen Dublett-Signale mit einer Intensität von vier bei δ= 5.8 und 4.4 ppm beobachtet. Die Protonen der Methylendioxygruppen der Verbindungen 34- 36 können ebenfalls im Bereich von 5.8 und 4.4 ppm die Protonen für diese Gruppen mit ihrem jeweiligen Aufspaltungsmustern beobachtet werden. Für den einfach und dreifach bromierten Cavitanden wird aufgrund der Symmetrie ein ähnliches Aufspaltungsmuster erwartet. Im zweifachen anti- Cavitanden 35b sind alle Methylendioxygruppen identisch, so dass das Aufspaltungsmuster des Edukts erwartet wird. In der Tat zeigt Verbindung 35 2 Synthese des Grundgerüstes 35b ein einfaches AB- System im Bereich um 5.8 ppm auf und bei 4.4. ppm kann das entsprechende zweite Dublett des AB- Systems zugeordnet werden. Für Verbindung 35a können drei AB- Systeme mit einer Intensität von 1:2:1 beobachtet werden. Für Verbindung 34 können zwei Dubletts mit einer Intensität von jeweils zwei beobachtet werden, damit zeigt Verbindung 34 ein ähnliches Aufspaltungsmuster wie Verbindung 36 auf. Auch hier werden zwei Dubletts mit einer Intensität von jeweils zwei Proton beobachtet. Das Aufspaltungsmuster für die Methylenbrückenprotonen im Bereich um 4.4 ppm ist hingegen nicht so eindeutig, da hier Signale teilweise überlagern. Für Verbindung 35b kann hier ein Dublett beobachtet werden, Verbindung 35a weist ein Quartett auf. Hier liegt die Vermutung nahe, dass drei Dubletts mit einer Intensität von 1:2:1 zu einem Quartett überlagern. Für Verbindung 34 kann ein Triplett identifiziert werden, allerdings ist es wahrscheinlicher, dass hier zwei Dubletts zu einem Triplett überlagern. Verbindung 36 weist für die Methylengruppen ein Dublett vom Triplett auf. Auch hier überlagern zwei Dublett Signale zu einem Triplett, jedoch kommt es noch zu einer weiteren Aufspaltung dieser Peaks. Auch die chemische Verschiebung der Methylengruppe des aliphatischen Restes am C-3Atom des Cavitanden wird von der Anzahl der Brom- Atome beeinflusst. So können, abhängig von der Symmetrie der Verbindung ein bis drei Triplett- Signale (35a) für diese vier Protonen beobachtet werden. In Abbildung 2.23 sind die Spektren der vier Verbindungen dargestellt. 2.2.5 ZUSAMMENFASSUNG: SYNTHESE DER RESORCINARENE Im ersten Teil dieser Arbeit konnten Resorcinarene aus Resorcin und Hexanal isoliert werden. Des Weiteren ist es gelungen über einen Metall- Halogen Austausch mit anschließender Protonierung aus dem Tetrabromoresorcincavitanden die ein- bis dreifach bromierten Derivate zu synthetisieren. Dabei stellte sich die Trennung der beiden Dibromresorcincavitanden 35a und 35b als schwierig dar. So wurden einige Laufmittel ausprobiert und auch eine automatische Säulenchromatographie mit GRACE wurde durchgeführt. Jedoch erwies sich als optimalste Trennungsmethode die Durchführung zweier Säulenchromatographien mit unterschiedlichen Laufmitteln. Nach erfolgreicher Trennung der beiden Isomere 35a und 35b des Dibromcavitanden, konnte das syn- Isomer entgegen der Literaturwerte nur in geringen Spuren isoliert werden. 36 2.3 Synthese der Methylresorcinarene 2.3 S YNTHESE DER M ETHYLRESORCINARENE Methylresorcinarene werden aus Methylresorcin und einem Aldehyd hergestellt, ähnlich den Resorcinarenen(17). Die Methylgruppe am aromatischen Ring bietet auch hier eine Vielfalt an Funktionalisierungsmöglichkeiten, um die chemischen Eigenschaften der Resorcinarens zu variieren, jedoch ist die Funktionalisierung hier aufgrund der bereits vorhandenen Methylgruppe am Aromaten einfacher als bei den Resorcinarenen. Ein wichtiges Kriterium für die Synthese des Grundgerüstes ist auch hier die Löslichkeit des Cavitanden. Es wird ebenfalls, wie schon bei der Synthese der Resorcinarene Hexanal 29 als Edukt für die Kondensationsreaktion ausgewählt. Auch hier ist eine optimale Löslichkeit in unpolaren Lösungsmitteln wichtig(22,64), da auch hier angestrebt wird den Cavitanden mit Aminosäuren bzw. Peptiden zu funktionalisieren. Wie bei den Resorcinarenen ist ein optimaler Öffnungswinkel ebenso wie eine starre Struktur des Cavitanden wichtig. Um diese Eigenschaften bei der zu synthetisierenden Verbindung zu erreichen sollen auch hier Methylenbrücken zum Einsatz kommen, um die freien OH- Gruppen am oberen Rand des Resorcingrundgerüstes miteinander zu verbinden. Methylresorcinarene wurden bereits schon von Berghaus und Hülsbusch im Arbeitskreis synthetisiert und die Synthesevorschriften weiter optimiert(33,62-64). So konnte ausgehend vom Methylresorcinaren über eine Bromierung und anschließende Umsetzung mit Urotropin und saurer Aufarbeitung der Tetraaminomethylcavitand synthetisiert werden. In dieser Arbeit wurde neben dem tetrasubstituerten Aminomethylcavitanden, der nach den Arbeiten von Berghaus und Hülsbusch(63,64) durchgeführt wurde, auch die ein- bis dreifach substituierten Aminomethylcavitanden hergestellt. 2.3.1 SYNTHESE DES METHYLCALIXRESORCINS 41 Das Methylcalixresorcin wird aus 2,6-Dihydroxytoluol 40 und Hexanal 29 unter Säurekatalyse synthetisiert. Die Synthese der ersten Stufe erfolgt nach der Arbeit von Berghaus(63) und Hülsbusch(64). Beide überarbeiteten die Synthesebedingungen von Cram(17), um höhere Ausbeuten zu erzielen. So wurde das Volumen des Lösungsmittels reduzierte und die Reaktion für 6 bzw. 24 h refluxiert. In dieser Arbeit wurde Methylresorcin mit Hexanal in einem Gemisch aus Ethanol und Salzsäure im Verhältnis von 1:1 unter heftigem Rühren bei 80°C für 24h vermischt. Das Cyclotetramer fiel nach Abkühlen der Reaktionslösung aus. Es wurde abfiltriert und in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 100 ml Acetonitril aufgenommen und für einen 37 2 Synthese des Grundgerüstes Tag bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration und Trocknung im Ölpumpenvakuum konnten 96 % an Verbindung 41 isoliert werden. HO HO OH OH HO O C 5H11 H OH C 5H11 H 40 29 C5H11 C5H11 HO HO OH OH 41 (96%) Abb. 2.24: Synthese von 41 2.3.2 SYNTHESE DES METHYLENDIOXYMETHYLCALIXRESORCINS 42 Im nächsten Schritt sollen die Hydroxylgruppen untereinander fixiert werden, um den Cavitanden in einer konformativen Form zu fixieren. Methylcalixresorcin 41 wurde hierfür nach der Synthese von Cram und Reinhoudt(18,50) in einer basenbegünstigten Reaktion mit einem Überschuss an Bromchlormethan und Kaliumcarbonat in N,NDimethylacetamid umgesetzt. Dabei wurde das Carbonat als Abfänger für die entstehenden Nebenprodukte Bromwasserstoff und Chlorwasserstoff eingesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 24 h wurde die noch warme Lösung abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum entfernt, das Rohprodukt in Dichlormethan gelöst und das Produktgemisch mehrmals säulenchromatographisch auf gereinigt. Im Anschluss daran wurde das Produkt aus Acetonitril umkristallisiert. Es konnten so 50 % des farblosen Produktes 42 erhalten werden. Verglichen mit dem Literaturwert, der bei 92 % liegt, fiel die Ausbeute hier sehr geringer aus. Dies kann an dem nicht ganz sauberen Edukt liegen aber auch an der unterschiedlichen Aufarbeitung des Produktes, die Verbindung wurde in dieser Arbeit umkristallisiert und nicht säulenchromatographisch auf gereinigt. Abb. 2.25: Reaktionsgleichung für die Synthese von 42 Das für diese Verbindungsklasse charakteristische Aufspaltungsmuster für die Methylenbrückenprotonen, das AB- System der diastereotopen Protonen, liegt für Verbindung 42 bei δ = 4.20 (d, 4H) und 5.87 (d, 4H) ppm (Abb. 2.26). 38 2.3 Synthese der Methylresorcinarene Abb. 2.26: 1H- NMR von Verbindung 42 in [CD3]2SO bei 303 K Bromierte bzw. methylierte Resorcinarene führten zu weitaus höheren Ausbeuten bei der Verbrückung. So konnten für R1 = Br 55 % und für R1 = CH3 am C1- Kohlenstoff des Resorcinringes Ausbeuten von bis zu 92 % erzielt werden(50,71). Diese recht hohen Ausbeuten könnten auf die erhöhte Stabilität des Phenyloxylanions bei den gegebenen Reaktionsbedingungen zurückgeführt werden. Wird nur DMSO als Lösungsmittel verwendet, so kommt es hauptsächlich zu einer drei- bzw. zweifachen Verbrückung des Resorcinarens, in reinem DMF hingegen kann die höchste Ausbeute an vierfach verbrückten Resorcinarenen synthetisiert werden (79). 2.3.3 SYNTHESE DER BROMMETHYLRESORCINARENE 44- 47 Um das Tetrabrommethylresorcinaren zu erhalten, gibt es zwei unterschiedliche Synthesewege, ausgehend von Methylresorcinaren 41. Verbindung 41 kann zuerst verbrückt 42 und anschließend bromiert 44 werden (Syntheseweg A) oder aber Verbindung 41 wird zuerst bromiert 43 und anschließend verbrückt 44 (Syntheseweg B). Der Syntheseweg A (Abb. 2.27, oben), wurde 1997 von Reinhoudt durchgeführt(50). Nach Verbrückung des Cavitanden führte dieser die Bromierung nach den Arbeiten von Sorrel und Pigge mit 4.1 äq. an NBS in Tetrachlormethan durch, als Katalysator wurde hier Benzoylperoxid verwendet(80). Reinhoudt konnte nach der Vorschrift jedoch nicht die bromierte Verbindung erhalten. Auch eine Erhöhung der Gabe an NBS führt nicht zu dem gewünschten Tetrabromprodukt sondern zu einem Gemisch aus ein- bis vierfach bromierten Methylresorcinarenen. 39 2 Synthese des Grundgerüstes Abb. 2.27: unterschiedliche Synthesewege der Bromierung am Cavitanden Daher setzte Reinhoudt AIBN als Katalysator ein(50,81) und konnte so bei der Umsetzung von 41 mit viereinhalb fachen Überschuss an NBS und katalytischen Mengen an AIBN in Tetrachlormethan den Tetrabromcavitanden 44 mit einer Ausbeute von 93 % synthetisieren. Abb. 2.28 Bromierung des Cavitanden 42 nach Reinhoudt Cram synthetisierte den Tetrabromresorcincavitanden 41 nach Syntheseweg B(71) (Abb. 2.27, unten). Er setzte hierzu die unverbrückte Verbindung 41 mit N-Bromsuccinimid bei Raumtemperatur um und konnte vom Tetrabromid 43 einer Ausbeute von 80 % erzielen(27). Die Bromierung findet nur an maximal vier Positionen zwischen den Hydroxygruppen des Resorcincavitanden statt, auch wenn N-Bromsuccinimid im Überschuss eingesetzt wird. Eine anschließende Verbrückung führt zu Verbindung 44. Die ein-, zwei-, bzw. dreifache Bromierung, wie sie in dieser Arbeit modifiziert wurde, ist von Román bereits durchgeführt worden(82,83). Die Arbeitsgruppe setzte für die Synthese des Monobromcavitanden 47 weniger als 4 äq. an NBS ein, und konnte so Verbindung 47, 46a und 46b synthetisieren. Dabei gelang die Synthese von 47 mit einer Ausbeute von 55 %, die Trennung von 46a und 46b stellte sich als sehr schwierig heraus. Bei einem Verhältnis von NBS zu Verbindung 42 von 3:1 konnte die Arbeitsgruppe Verbindung 46a, 46b, aber auch 47 und 44 synthetisieren. Nach säulenchromatographischer Trennung 40 2.3 Synthese der Methylresorcinarene konnten so 20 % an Verbindung 45 gewonnen werden, auch hier stellte sich die der Dibromcavitanden 46a und 46b sehr schwierig dar. Bei einem Verhältnis von einem äq. an NBS konnten Verbindung 46a, 46b bedingt durch das Ausbleiben von Verbindung 44 isoliert werden(82). Abb. 2.29: Synthese der Cavitanden 41- 44 nach Román (83) (82) In meinen bereits vorangegangenen Arbeiteten untersuchte ich die Optimierung dieser Reaktion durch Anpassung des Verhältnisses von NBS zu Tetramethylresorcinaren 42(65). In der vorliegenden Arbeit wurde als Laufmittel ein Gemisch aus Dichlormethan und n-Hexan im Verhältnis von 3:1, 3:2 oder 2:1 verwendet, abhängig von dem hauptsächlich synthetisierten Produkt. Für die Synthese des Monobrommethylresorcinaren stellte sich ein Verhältnis von 0.6:1 an 42 zu NBS als das beste Verhältnis heraus, neben 48 % des Mono- Produktes konnten 37 % an Edukt zurück gewonnen werden. So können bei einem Verhältnis zwischen NBS und Cavitand von 0.6:1 bis zu 48 % des mono- Produktes 47 gewonnen werden. Tabelle 2.3 zeigt die Produktverteilung, abhängig vom Verhältnis an NBS zu Edukt, auf. Verhältnis NBS zu 42 Ausbeute 47 (%) 1.0 : 1 37 0.8 : 1 30 0.7 : 1 45 0.6 : 1 48 0.5 : 1 47 Edukt (zurückgewonnen) 33 34 38 37 47 Tab. 2.2: Ausbeute von 47 abhängig vom Verhältnis NBS zu 42 aus dieser Arbeit Die Synthese des zweifach bromierten Calixresorcins 45a und 45b sollten in dieser Arbeit ebenfalls optimiert werden. Die von Román beschriebenen Synthesen(82,83) lieferten 41 2 Synthese des Grundgerüstes Ausbeuten von nur 12 %. So wurde auch hier das Verhältnis von Edukt 42 zu NBS variiert. Es wurden Ansätze im Verhältnis 1: 1, 1: 1.5, 1: 1.7 und 1: 2 durchgeführt. In Tabelle 2.4 sind die Ergebnisse der einzelnen Reaktionen aufgeführt. Verhältnis NBS zu 42 1.0: 1 1.5: 1 1.7: 1 2.0: 1 Ausbeute: 46a (%) 4 5 7 7 46b (%) 8 12 8 9 Tab. 2.3.: Ausbeute an 46a/ 46b abhängig vom Verhältnis NBS/ 42 Die Trennung der beiden Konfigurationen stellte sich als schwierig heraus, da die Verbindungen recht ähnliche Laufeigenschaften aufweisen. Die chemischen Unterschiede der Verbindungen 46a und 46b sind weitaus geringer als die der Bromresorcinarene 35a und 35b, eine Isolierung ist hier nur mit Hilfe mehrerer Säulenchromatographien möglich. Als Laufmittelgemisch zur Trennung der Dibrommethylresorcinarene von den Mono- und Trisderivaten aus wurde Dichlormethan und n-Hexan im Verhältnis von 3:2 (v/v) bei Raumdruck verwendet Eine weitere Säulenchromatographie mit Ethylacetat und n-Hexan im Verhältnis von 1:7 (v/v) führte zur Trennung des anti- Produktes 46a vom syn- Produkt 46b. So konnten für das anti- Produkt Ausbeuten von 5 %, für das syn- Produkt Ausbeuten von 12 % erhalten werden. Abb. 2.30: Synthese der Dibromcavitanden 46b/ 46a mit Ausbeuten nach Isolierung Bei den durchgeführten Synthesen ist der Anteil an syn- Produkt weitaus höher ausgefallen als der Anteil an anti- Produkt. Die syn- Konfiguration scheint energetisch begünstigt. Im weiteren Verlauf der Arbeit wurde daher nur die syn- Konfiguration der jeweiligen Verbindung hergestellt. Die Synthese des Tribromcavitanden 45 konnte mit zufriedenstellenden Ausbeuten bei einem Verhältnis von 1:2 für Edukt 42 zu AIBN durchgeführt werden. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung konnte die Verbindung mit Ausbeuten von 28 % isoliert werden, als Laufmittel für säulenchromatographische Trennung wurde ein Gemisch aus Dichlormethan und n-Hexan im Verhältnis von 3:2 (v/v) verwendet. Die 42 2.3 Synthese der Methylresorcinarene Ausbeuten für Verbindung 45 konnten in der Arbeit optimiert werden, Román berichtete in seinen Arbeiten von Ausbeuten um 20 %(82). Die Synthese des vierfach bromierten Cavitanden erfolgte wie schon die vorangegangenen Bromierungs- Reaktionen, NBS wurde im Überschuss eingesetzt. Die Aufreinigung der Verbindung erfolgt über Umkristallisation in Acetonitril/ Dichlormethan. Verbindung 44 konnte mit einer Ausbeute von 87 % synthetisiert werden. Abb. 2.31: Synthese des Tetrabromcavitanden 44 (Ausbeute nach Reinigung) Tabelle 2.5 gibt die Ausbeuten der in dieser Arbeit synthetisierten, ein bis vierfach funktionalisierten Brommethylresorcinarene wieder. Produkt 44 (4fach Br) 45 (3fach Br) 46a (2fach anti Br) 46b (2fach syn Br) 47 (1fach Br) Rf 0.65 0.55 0.31 0.22 0.10 Ausbeute 87 % 28 % 5% 12 % 42 % Tab. 2.4: Ausbeuten Brommethylresorcinarene 44- 47 nach Reaktionsoptimierung und Aufreinigung Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgte mit Hilfe von 1H- NMR- Messungen. In Abb. 2.32 sind die Spektren der Verbindungen 44– 47 dargestellt (44, 45 und 47 in CDCl3, 46b in (CD3)2CO)). Die Anzahl der Bromatome am Resorcinaren beeinflusst die chemische Verschiebung der Methylenbrückenprotonen, bedingt durch die unterschiedliche Symmetrie. Für die Protonen am C4- Kohlenstoff des Grundgerüstes können so symmetrieabhängig ein bzw. zwei Signale beobachtet werden. Für die Methylengruppenprotonen, die im Bereich um 6 und 4.5 ppm liegen können bis zu drei Signale beobachtet werden, je nach Symmetrie des Moleküls. Bei Verbindung 46b liegen diese im Bereich von 6 ppm als drei Dublett- Signale im Verhältnis von 1:2:1 vor. Auch im Bereich um 4.5 ppm ist dieses Phänomen zu beobachten, jedoch überlagern hier die Signale mit anderen Protonen der Verbindung, so dass es nicht zu einem eindeutigen Peakmuster führt. 43 2 Synthese des Grundgerüstes Abb. 2.32.: Vergleich der 1H- NMR von 44- 47 in CDCl3 und (CD3)2CO (46b) Mit Hilfe von 2D- Messungen (HMBC/ COSY) kann eine eindeutige Zuordnung erfolgen. So gibt es drei verschiedene Spezies an Methylenbrücken, abhängig von den Substituenten flankierend zur Methylresorcineinheit: H/H, H/Br und Br/Br im Verhältnis von 1:2:1. In Abb. 2.33/ 2.34 sind die Zuordnungen angegeben. Die Methylenbrückenprotonen, die zu beiden Seiten am Cavitandengrundgerüst ein Bromatom als Nachbarn aufweisen, zeigen eine Tieffeldverschiebung auf, im Gegensatz dazu treten die Protonen der Methylenbrücken ohne Brom als Nachbarn weiter hochfeldverschoben auf. Abb. 2.33: HMBC- Ausschnitt von Verbindung 46b 44 2.4 Synthese der gemischten Resorcincavitanden Abb. 2.34: COSY- Ausschnitt von Verbindung 46b 2.3.4 ZUSAMMENFASSUNG: SYNTHESE DER METHYLRESORCINARENE In diesem Teil der Arbeit ist es gelungen, ausgehend von Methylresorcinaren und Hexanal das Grundgerüst für einen Aminomethylfunktonalisierten Cavitanden herzustellen. Die ein- bis vierfach bromierten Methylresorcinarene 44- 47 konnten dabei teilweise in zufriedenstellenden Ausbeuten synthetisiert werden. Die Synthese des zweifach bromierten Methylresorcinarens stellt sich nach wie vor als schwierig heraus, da die Verbindungen äußerst ähnliche chemische Eigenschaften vorweisen. Eine Trennung an der Grace führte nicht zur gewünschten Trennung, das Produkt fiel teilweise auf der Säule wieder aus. Eine Trennung mittels HPLC kommt aufgrund der hohen Mengen an Substanz hier nicht in Frage. Hier gilt es nach weiteren Möglichkeiten einer guten Trennung der beiden Verbindungen zu suchen. 2.4 S YNTHESE DER GEMISCHTEN RESORCINCAVITANDEN Das Grundgerüst für Peptidcavitanden wurde bisher aus Resorcin bzw. Methylresorcin aufgebaut, jedoch nicht aus einer Kombination aus Resorcin und Methylresorcin. In dieser Arbeit wurde versucht, ein Cavitandengrundgerüst aus Resorcin und Methylresorcin aufzubauen, um eine selektive Funktionalisierung am Cavitanden zu ermöglichen. 45 2 Synthese des Grundgerüstes 2.4.1 SYNTHESE VON 5,11,17-TRIS[METHYL]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYL -RESORCIN [4]AREN (51) Die Synthese der gemischten Cavitanden, ausgehend von Resorcin und Methylresorcin, wurde analog der Synthese der Methylresorcincavitanden durchgeführt (Abb. 2.35). Resorcin und Methylresorcin wurden unter Säurekatalyse mit 1-Hexanal in einer Kondensationsreaktion umgesetzt. Abb. 2.35: mögliche Produkte der Kondensationsreaktion Da die Isolierung der so synthetisierten Verbindungen 49- 50 sich als schwierig darstellte, wurde das Produktgemisch in einer anschließenden Reaktion mit Bromchlormethan umgesetzt, um die Hydroxygruppen untereinander zu fixieren (Abb. 2.36). Nach säulenchromatographischer Aufreinigung konnte so der 1:3- Cavitand 51 über zwei Reaktionsstufen mit einer Ausbeute von 56 % als farbloser Feststoff isoliert werden. In Abb. 2.36 ist die Reaktionsgleichung dargestellt. Offenbar lag in dem Produktgemisch aus der Umsetzung von Resorcin (5) und Methylresorcin (40) Verbindung 48 zu mindestens 56 % vor. Verbindung 48 scheint sich bevorzugt zu bilden, statistisch am wahrscheinlichsten wäre die Bildung von Verbindung 49a und 49b. Abb. 2.36: Verbrückung von 48 Neben 51 wurden bei der Umsetzung auch die 3:1 sowie die 2:2 Verbindungen synthetisiert, allerdings nur in sehr geringen Anteilen. Hier gelang es nicht, diese zu 46 2.4 Synthese der gemischten Resorcincavitanden isolieren und so eine eindeutige Zuordnung zu ermöglichen. Die Struktur von Verbindung 51 konnte mit Hilfe von NMR- und Massen- Messungen belegt werden. Für die Protonen am C4- Kohlenstoff des Cavitandengrundgerüstes werden im 1H- NMR drei Singuletts mit einer Intensität von 1:2:1 erwartet. Im unten abgebildeten 1H- NMR (Abb. 2.37) liegen im Bereich von 6.8- 7.1 ppm zwei Singuletts mit einem Verhältnis von 3:1. Hier kommt es offensichtlich zu einer Überlagerung der Protonen der Methylresorcineinheiten. Die Methinprotonen von Verbindung 51 zeigen aufgrund der Struktur der Verbindung zwei sich überlagernde Tripletts mit einer Intensität von jeweils zwei auf. Abb. 2.37: 1H- NMR von 51 Die Methylendioxygruppenprotonen der Verbindung zeigen zwei AB- Systeme, die im Bereich um 5.8 und 4.3 ppm liegen, auf (Abb. 2.37/ 2.38). Die Intensität für die vier Dublett Signale liegt jeweils bei zwei. In Abbildung 2.38 ist die Zuordnung der DublettSignale nach Auswertung von 2D- Messungen angegeben. Abb. 2.38: TOCSY- Ausschnitt von Verbindung 51 47 2 Synthese des Grundgerüstes Anhängig von den Substituenten flankierend zur Resorcineinheit liegen zwei verschiedene Spezies an Methylenbrücken vor: H/CH3 und CH3/CH3 im Verhältnis von 1:1. In Abb. 2.38 sind die Zuordnungen angegeben. Auch die 13C- Spektren zeigen für die Cs- Symmetrie von 51 die erwartete Aufspaltung der Signale (s. Exp. Teil). Die Auswertung der FAB- Messungen zeigt für 51 einen Peak mit einer Intensität von 24 % bei 857.9 m/z (berechnet: 857.50 m/z, Abb. 2.39). Neben dem Produktpeak ist ein Fragmentierungspeak mit einer Masse von 843.8 m/z zu sehen, bei dem eine Methylgruppe abgespalten wurde (berechnet: 843.48 m/z). Abb. 2.39: FAB- Messung von 51 Im weiteren Verlauf der Arbeit wurde versucht, Verbindung 51 selektiv zu bromieren. Im Rahmen dieser Arbeit wurde versucht eine Bromierung an der Resorcineinheit durchzuführen. Eine Bromierung mit NBS brachte nicht das gewünschte Ergebnis. Daher wurde Verbindung 51 unter Zugabe von Brom über Nacht refluxiert. Dies führte jedoch nicht nur zur Bromierung an der Resorcineinheit sondern auch zur teilweisen Bromierung der Methylresorcineinheiten. Daher bedarf es weitere Untersuchungen der selektiven Bromierung am Resorcin/ Methylresorcincavitanden 51, da nur mit einer selektiven Bromierung eine weitere selektive Funktionalisierung von 51 ermöglicht wird und somit sich zahlreiche neue Möglichkeiten für die Synthese eines Peptidcavitanden ergeben. 48 3 FUNKTIONALISIERUNG AM CAVITANDEN Um am Cavitanden Peptide anknüpfen zu können, sollte der Cavitand am Aromaten über eine Amino- (52)(50,81), Carboxy- (53)(27,68) oder Thio-Funktionalisierung (54)(24) verfügen. Während die vierfach substituierten Derivate recht gut untersucht sind, sind selektiv funktionalisierte Cavitanden mit weniger als vier Resten kaum untersucht(56). Abb. 3.1: mögliche funktionelle Gruppen für einen Peptidaufbau Der Weg über eine Thio-Funktionalisierung ist sehr aufwendig und führt nur zu Ausbeuten von bis zu 49 %, daher wird dieser in der Arbeit nicht weiter verfolgt. Sowohl die Amino- als auch die Carboxy- Funktionalisierung am Aromaten sollen in dieser Arbeit durchgeführt werden. Eine Carboxy- Funktionalisierung kann ausgehend von den Bromresorcinarenen in mehreren Schritten über einen Halogen- MetallAustausch und anschließender Aufarbeitung erreicht werden (Abb. 3.2 oben). Um eine Aminofunktionalisierung am Cavitanden aufbauen zu können, bietet sich der Weg ausgehend von dem Brommethylresorcinarenen über eine Substitutionsreaktion mit einem geeigneten Nucleophil, wie Urotropin und anschließender Spaltung an (Abb. 3.2 unten). Abb. 3.2: Aufbau des Grundgerüstes zur Ausbildung einer Peptidbindung 49 3 Funktionalisierung am Cavitanden 3.1 CARBOXYFUNKTIONALISIERUNG AN DEN BROMRESORCINARENEN 32, 34- 36 Um am bromierten Resorcinaren eine Peptidbindung aufbauen zu können, bedarf es der Einführung einer Carboxygruppe. Dies erfolgt ausgehend vom Bromresorcinaren über einen Halogen- Metall- Austausch, eine Veresterung mit anschließender Verseifung (Abb. 3.4). Cram beschäftigte sich in seinen Arbeiten mit der Veresterung von Resorcinarenen. In seiner Arbeit konnte er das Tetrabromresorcin (32) nach Lithiierung und Aufarbeitung mit Chlorameisensäuremethylester zum Tetraester 71 umsetzen. Eine Reduzierung mit Lithiumaluminiumhydrid führte zum vierfachen Alkohol 72(68). Abb. 3.3: Synthese nach Cram(68) Auch Paek führte eine ähnliche Synthese am Resorcinaren durch für die Synthese des Tetracarboxycavitanden durch. Nach Lithiierung mit n-BuLi setzte er den Ester 71 mit Natriumhydroxid in einem Gemisch aus Wasser, THF und Methanol für 16 Stunden unter Reflux um. Nach saurer Aufarbeitung konnte er so den Tetracarboxycavitanden 73 mit einer Ausbeute von 97 % isolieren(84). (84) Abb. 3.4: Synthese nach Paek Moll beschäftigte sich in seinen Arbeiten mit der Synthese von ein- und zweifachen Ethylestercavitanden. Mono bzw. Dibromcavitanden wurden von ihm mit t-BuLi und Chlorameisensäureethylester zu den Mono- (58) bzw. Dicarbonsäureethylestern umgesetzt. Eine anschließende Aufarbeitung mit LiAlH4 führte zu den Mono- (75) bzw. Diolcavitanden(75) (Abb. 3.5). 50 3.1 Carboxyfunktionalisierung an den Bromresorcinarenen 32, 34- 36 Abb. 3.5: Synthese nach Moll(75) am Beispiel des Monobromcavitanden 36 Moll verwendete im Gegensatz zu Cram und Paek t-BuLi als Lithiierungsreagenz und konnte so eine Produktsteigerung um etwa 10 % erzielen. Eine anschließender Aufarbeitung mit Chlorameisensäureethylester führt zu den ein bis vierfachen Estercavitanden. Die Reaktion fand bei -78°C unter Argonatmosphäre statt. Abb. 3.6: Halogen- Metall Austausch nach Krause(85) Als Nebenreaktion kann eine Wurz- Reaktion, eine Kupplungsreaktion der Reaktionspartner 32 und t-BuLi bzw. 76 und t-BuBr 77 zum t-Butylcavitanden 78 auftreten(85). Um dies zu verhindern werden zwei Äquivalente an t-BuLi eingesetzt, so dass ein Lithiumhalogenid, Isobutan und 2-Methylpropen 79 entstehen(86,87) (Abb. 3.6). Für die Synthese der Carbonsäurecavitanden wurden die hergestellten Ethylestercavitanden mit Natriumhydroxid in Methanol unter Reflux umgesetzt, ähnlich der Synthese von Paek bei Methylestercavitanden(84). In Abbildung 3.7 ist das Reaktionsschema für die in dieser Arbeit durchgeführten Reaktionen für die Synthese der Carbonsäurecavitanden ausgehend von den Bromcavitanden 32 und 34- 36 aufgeführt. Die Umsetzung der ein bis vierfachen Bromresorcinarene zum Carbonsäureethylestercavitanden erfolgte in der vorliegenden Arbeit über einen 51 3 Funktionalisierung am Cavitanden Halogen- Metall- Austausch Reaktion mit t-BuLi nach Moll(75) zum Lithiumorganyl mit anschließender Umsetzung mit Chlorameisensäureethylester. 1 2 3 R R R 1 2 3 R R R 1 R 32 Br Br Br Br 55 CO2Et CO2Et CO2Et CO2Et 59 COOH 34 Br Br Br H 56 CO2Et CO2Et CO2Et H 60 COOH 35a Br H Br H 57a CO2Et H CO2Et H 61a COOH 36 Br H H H 58 CO2Et H H H 62 COOH 2 3 R R COOH COOH COOH COOH COOH H H COOH H H H H Abb. 3.7: Syntheseübersicht der Verbindungen 55- 62 Die Ausbeuten der in dieser Arbeit durchgeführten Synthesen sind in Tabelle 3.1 angegeben. Bei der Synthese konnten vom zweifachen syn- Derivates 57b nur 28 % hergestellt werden, im Vergleich dazu lag die Ausbeute des anti- Derivates 57a bei 75 %. Die Ausbeuten von Moll(75) konnten bei den Synthesen von 57a und 58 nicht reproduziert werden. Edukt 32 (4fach) 34 (3fach) 35a (2fach anti) 36 (1fach) -CO2Et 55 56 57a 58 Ausbeute 93 % 92 % 75 % 52 % Ausbeute Lit. 90 %(88) 90 %(75) 90 %(75) Tab. 3.1: Ausbeuten der Verbindungen 55- 58 Die in dieser Arbeit erstmalig durchgeführte Synthese von 56 weist Ausbeuten im Bereich von 90 % auf. Die Charakterisierung der synthetisierten Verbindungen erfolgt mit Hilfe von Massenund Kernresonanzspektroskopischen Daten. Als Beispiel für diese Verbindungsklasse ist in Abbildung 3.8 die Zuordnung der Protonen von Verbindung 56 abgebildet. Aufgrund der Symmetrie der Verbindung wurde für die Protonen am C4- Kohlenstoff des Grundgerüstes drei Peaks im Verhältnis von 1:2:1 erwartet, jedoch nehmen die Reste am „upper rim“ des Cavitanden Einfluss auf die chemische Verschiebung der Protonen am „lower rim“, so dass für die vier Protonen zwei Peaks bei 7.07 bzw. 7.16 ppm mit einer Intensität von 1 bzw. 3 beobachtet. Zwei Signale der Protonen überlagern, so dass es hier zu dem Signal mit der Intensität von drei kommt. Dem Proton am C1- Aromaten kann das Signal bei 6.51 ppm zugeordnet werden. 52 3.1 Carboxyfunktionalisierung an den Bromresorcinarenen 32, 34- 36 Abb. 3.8: NMR von Verbindung 56 Für die Methylenbrückenprotonen wird auch hier ein AB- System erwartet, ähnlich dem des Eduktes. Da hier zwei verschiedene Methylenbrückenprotonen aufgrund der chemischen Umgebung vorliegen, können zwei AB- Systeme bei 5.68 und 4.58 ppm mit einer Kopplungskonstante von jeweils 7.3 bzw. 7.4 Hz beobachtet werden. Für die Protonen der Carbonsäureethylester können die Peaks bei 4.27- 4.38 ppm für die CH2Gruppe mit einer Intensität von sechs H und für die CH3- Gruppe des Restes bei 1.291.32 ppm mit einer Intensität von neun H ausgemacht werden. Abb. 3.9 zeigt schematisch die Symmetrie der Carbonsäureethylestercavitanden 55- 58 auf. Abhängig von der Symmetrie der Verbindungen können für die hergestellten Verbindungen ein bis zwei verschiedene AB- Systeme für die Methylenbrückenprotonen vorliegen. Abb. 3.9: Symmetrie- Ebenen der Verbindungen 55- 58 Für die Protonen am C4- Kohlenstoff ist eine Tieffeldverschiebung in Abhängigkeit von der Anzahl der Carbonsäureestergruppen zu beobachten. Für die einfache und dreifache 53 3 Funktionalisierung am Cavitanden Verbindung 58 bzw. 56 liegen zwei AB- Systeme vor, Verbindung 57a und 55 zeigen aufgrund ihrer Symmetrie nur ein AB-System auf (Abb. 3.10). Abb. 3.10: Vergleich der Aufspaltungsmuster der Verbindungen 55- 58 Paek und Park führten die Verseifung der Tetra- Carbonsäuremethylester mit Natriumhydroxid in einem Gemisch aus THF, Wasser und Methanol unter Reflux für 16 Stunden durch(84). Nach saurer Aufarbeitung konnten sie Ausbeuten von 97 % für den Tetracarbonsäurecavitanden erzielen. In dieser Arbeit wurden die Carbonsäureethylesterderivate in einem Gemisch aus Methanol, THF und Wasser gelöst, mit Lithiumhydroxid versetzt und für drei Tage refluxiert. Nach saurer Aufarbeitung, Entfernung des Lösungsmittels und anschließender Extraktion mit Dichlormethan konnten die Produkte isoliert werden. Tabelle 3.2 gibt die Ausbeuten der in dieser Arbeit synthetisierten Carbonsäurecavitanden an. Edukt (-COOEt) 55 (vierfach) 56 (dreifach) 57a (zweifach anti) 58 (einfach) Produkt (-COOH) 59 60 61a 62 Ausbeute 99 % 99 % 82 % 97 % Tab. 3.2: Ausbeuten an Verbindung 59- 62 54 3.1 Carboxyfunktionalisierung an den Bromresorcinarenen 32, 34- 36 Neben dem Tetracarbonsäurecavitanden 59 konnten so auch das Mono- (62), Bis- (61a) und Tris- (60) Derivat hergestellt. Die Verbindungen wurden anhand von Massen- und Kernresonanzspektroskopischen Daten charakterisiert. Die Protonenspektren sind in Abbildung 3.11 abgebildet. Die Signale der C1- Protonen des Grundgerüstes liegen im Bereich um 6.5 ppm. Für die Methylenbrückenprotonen der einzelnen Verbindungen können analog der Esterderivate verschiedene Aufspaltungsmuster beobachtet werden. Abb. 3.11: Vergleich der Spektren der Verbindungen 59- 62 Für den vierfachen Carbonsäurecavitanden 59 wird ein AB- System mit einer Intensität von jeweils vier Protonen beobachtet. Verbindung 61a zeigt ein ähnliches Aufspaltungsmuster wie Verbindung 59, die Signale für die Methylenbrückenprotonen liegen im selben Bereich, jedoch können hier schärfere Signale beobachtet werden. Für Verbindung 60 und 62 werden zwei AB- Systeme für die Methylengruppenprotonen aufgrund der Symmetrie erwartet. Verbindung 60 zeigt im Bereich von 5.7 ppm für das AB- System ein Triplett auf, das aus der Überlagerung zweier Dubletts entsteht (aus 2DMessung), und im Bereich von 4.4 ppm zwei Dubletts mit einer Intensität von je zwei Protonen. Bei Verbindung 62 kann für die Methylenbrückenprotonen im Tieffeldbereich ein Triplett, dass aus der Überlagerung zweier Dublett- Signale entsteht, beobachtet werden. Im Hochfeldbereich sind, wie aufgrund der Symmetrie erwartet, zwei DublettSignale zu sehen. 55 3 Funktionalisierung am Cavitanden Die Auswertungen der massenspektrometrischen Daten zeigen neben dem Massenpeak bei 860.2 m/z einen Peak bei 867.2 (M+Li+) und einen Peak bei 843.2 (M-OH) auf. Die hier hergestellten Carbonsäurecavitanden können nun aufgrund ihrer freien Säurefunktion im weiteren Verlauf der Arbeit mit einer Aminosäure eine Peptidbindung aufbauen. Abbildung 3.12 zeigt die Struktur der Carbonsäurecavitanden 61a. Abb. 3.12: Modelle von Verbindung 61a von oben (links) und von der Seite (rechts) 3.2 AMINOFUNKTIONALISIERUNG AN DEN BROMMETHYLRESORCINARENEN 44- 47 Ausgehend vom Bromresorcinaren stehen für die Ausbildung einer Aminomethylgruppe am Cavitanden mehrere mögliche Substitutionsreaktionen mit Nucleophilen, wie Urotropin oder Phthalimid zur Auswahl. Abb. 3.13: Nucleophiler Angriff an 44 Daher kommen zwei Reaktionen zur Ausbildung einer Aminofunktionalisierung am Cavitanden in Betracht, die Gabrielsynthese(89) mit Phthalimid als Nucleophil oder die Delépine- Reaktion(90) mit Urotropin als Nucleophil. Boerrigter synthetisierte den tetrabromierten Cavitanden nach der Gabrielsynthese zum Amin(50,52,54,79,81,89,91) . Dabei wird die Halogenverbindung 44 mit Kaliumphthalimid 81 zu 56 3.2 Aminofunktionalisierung an den Brommethylresorcinarenen 44- 47 67 umgesetzt (Abb. 3.13). Die Umsetzung ist sehr aufwendig und nur mit geringen Ausbeuten (max. 35 %(92)) durchzuführen. Reinhoudt wählte in seinen Arbeiten auch den Weg über das Phthalimidderivat, dabei wurden auch ein-, zwei- und dreifache Funktionalisierungen am Cavitanden durchgeführt(81), die Ausbeuten waren jedoch sehr gering (siehe Tabelle 3.3). Funktionalisierung 1(81) 1,2 (81) 1,3(81) 1,2,3(81) 1,2,3,4(50) Bromierung 12- 13 % 22- 26 % 7- 11 % 17- 23 % 93 % Phthalimid 58 % 51 % 87 % 73 % 72 % NH2 97 % 99 % 98 % 89 % 94 % Gesamt 7% 13 % 9% 14 % 63 % Tab. 3.3: Ausbeuten der synthetisierten Verbindungen nach Reinhoudt Bei eingehenden Untersuchungen der Reaktionsbedingungen fand Rheinhoudt heraus, dass die Produktbildung abhängig vom verwendeten Lösungsmittel und vom Verhältnis an Edukt zu Kaliumphthalimid ist. So führten Reaktionen in Toluol mit Einsatz von 2 äq. an Kaliumphthalimid hauptsächlich zum ein- und zweifachen syn- Produkt, Acetonitril als Lösungsmittel und 2.2 äq. Phthalimid begünstigen die Ausbildung des dreifachen und zweifachen anti- Produktes(81). Eine Alternative zu der Reaktion der bietet die Delépine- Reaktion, die von Hong(93) und Hülsbusch optimiert wurde(33,64,90). Diese setzten tetrasubstituierten Brommethylcavitanden mit Urotropin in Chloroform um, dabei konnten Ausbeuten von bis zu 99 % erzielt werden(33,64). In Abbildung 3.14 ist auch der Syntheseweg über das Urotropinderivat aufgezeichnet (unten). Die Halogenverbindung 44 wird mit Urotropin 83 zu Verbindung 63 umgesetzt. Eine saure Aufarbeitung führt in hohen Ausbeuten um 85 % zum Amin 67. 57 3 Funktionalisierung am Cavitanden Abb. 3.14: Gabrielsynthese und Delépine- Reaktion nach Boerrigter bzw. Hülsbusch(64,89,90) In dieser Arbeit erfolgt die Aminofunktionalisierung der synthetisierten Brommethylcavitanden 44- 47 über die Urotropinzwischenstufe nach den Arbeiten von Hülsbusch über eine Delépine- Reaktion(33,64) wie in Abb. 3.14 dargestellt. Bisher wurde auf diesem Weg nur der Tetrabrommethylcavitand zum Aminomethylcavitanden umgesetzt. In dieser Arbeit wurden die ein- bis vierfachen Urotropincavitanden isoliert und mit Hilfe von 1H- NMR und FAB- Messungen charakterisiert. Dabei führte bei den ein- bis dreifach funktionalisierten Verbindungen eine Umkristallisation in Dichlormethan/ n-Hexan zum Produkt. Der tetrafunktionalisierten Cavitanden hingegen konnte aus dem Reaktionsansatz, wie bereits von Hülsbusch durchgeführt, abfiltriert werden. In Abbildung 3.15 sind die Reaktionsstufen der einzelnen Derivate dargestellt. 1 44 45 46b 47 Br Br Br Br R Br Br Br H 2 R Br Br H H 3 R Br H H H 1 63 64 65b 66 Uro Uro Uro Uro R Uro Uro Uro H 2 R Uro Uro H H 3 R Uro H H H 1 67 68 69b 70 Abb. 3.15: Syntheseübersicht der Verbindungen 63- 70 58 + NH3 + NH3 + NH3 + NH3 R + NH3 + NH3 + NH3 H 2 R + NH3 + NH3 H H 3 R + NH3 H H H 3.2 Aminofunktionalisierung an den Brommethylresorcinarenen 44- 47 Nach Aufreinigung sind Ausbeuten im Bereich zwischen 77 und 98 % möglich. Die besten Ausbeuten konnten für den Tetraurotropinylcavitanden erzielt werden, mögliche Ursachen hierfür können die unterschiedlichen Aufreinigungsmethoden sein. Edukt 44 (4 fach) 45 (3 fach) 46b (2 fach syn) 47 (1 fach) -Urotropinyl 63 64 65b 66 Ausbeute 98 % 95 % 77 % 90 % Tab. 3.4: Ausbeuten der Verbindungen 63- 66 Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgte mit Hilfe von 1H- NMR- Messungen und FAB- Messungen. Für Verbindung 65b können zwei C4-Aromaten- Protonen mit einer Intensität von jeweils 2H bei 7.69 und 7.38 ppm beobachtet werden. Für die CH2- Gruppen der Urotropinyl- Einheiten können zwei Signale mit jeweils einer Intensität von zwölf bei 5.19 und 4.59 ppm ausgemacht werden. Das Aufspaltungsmuster der Urotropinyl- Einheiten zeigt, dass hier zwei verschiedene CH2- Gruppen vorliegen. Auch sind für die CH2- Gruppen am Aromaten zwei Dubletts mit einer Intensität von je zwei bei 3.94 bzw. 3.80 ppm zu finden. Die Methylengruppenprotonen spalten im Tieffeldbereich in drei Dublett- Signale mit einer Intensität von 1:2:1 auf, im Hochfeldbereich überlagern zwei der drei DublettSignale, so dass hier zwei Dubletts mit einer Intensität von 3:1 zu sehen sind. Die entsprechenden AB- Systeme sind in Abb. 3.15 farbig markiert. Abb. 3.16: Ausschnitt aus dem 1H- NMR von 65b 59 3 Funktionalisierung am Cavitanden Die Zuordnung wird durch das COSY in Abb. 3.17 möglich. Hier sind die Kreuzpeaks der Methylengruppenprotonen dargestellt. Im Bereich um 4.2 ppm überlagern zwei Signale der Methylenbrückenprotonen, so dass nur mit Hilfe von 2D- Messungen eindeutig zu erkennen ist, dass hier drei verschiedene AB- Systeme vorliegen. 60 3.2 Aminofunktionalisierung an den Brommethylresorcinarenen 44- 47 Abb. 3.17: Ausschnitt aus dem COSY von 65b In dieser Arbeit ist es gelungen von Verbindung 65b Kristalle zu isolieren. Dafür wurde die Verbindung in Dichlormethan gelöst, mit n-Hexan überschichtet und für mehrere Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Verbindung kristallisiert in einem triklinen Kristallsystem in der Raumgruppe P-1. Die Einheitszelle wird dabei durch die Zellachsen a, b und c mit den Längen 15.22 Å, 16.34 Å und 20.83 Å und die Winkel α, β und γ mit 102.10°, 90.54° und 105.43° definiert. Das Gesamtvolumen der Einheitszelle liegt bei 4868.7 Å, dabei befinden sich zwei Moleküleinheiten in einer Zelle (Abb. 3.18). Jede Moleküleinheit besteht aus einem Urotropincavitanden und zwei Molekülen Chloroform. Abb. 3.18: Einheitszelle von 65b Das Cavitanden- Grundgerüst liegt in der Endokonfiguration vor, der -C-O-CH2- Winkel beträgt hier 116.70°. Die Urotropineinheiten besitzen eine positive Ladung an der Verknüpfungsposition zum Resorcinaren. Die Gegenionen, das Bromid befindet sich in unmittelbarer Nähe der Urotropineinheit. Die Abstände von 2.74 bzw. 2.83 Å vom 61 3 Funktionalisierung am Cavitanden Bromid zum Wasserstoffatom einer CH2- Gruppe des Urotropinrestes deuten auf die Ausbildung von Wasserstoffbrücken hin. Abb. 3.19: Abstände im Kristallverbund von 65b zwischen Br und H entlang der a- Achse Im Kristallverbund ist jedes Molekül mit zwei Molekülen Chloroform assoziiert, ein Molekül Chloroform befindet sich dabei in der Cavität. Ein Chlor- Atom ragt in die Cavität hinein und hat einen Abstand von etwa 3.9 Å zum π- System der Resorcineinheit, die restlichen Atome des Moleküls zeigen nach außen hin. Ein weiteres Chloroform ist am Rand der Resorcineinheit angeordnet. Hier deutet die Anordnung des Moleküls auf die Ausbildung einer Wasserstoffbrückenbindung zwischen dem Sauerstoffmolekül der Resorcineinheit und dem Wasserstoff des Chloroforms hin, der Abstand beträgt 2.40 Å. Aufgrund der Orientierung der Moleküle im Kristallverbund kommt es zur Ausbildung von Urotropinkanälen, es liegen sich zwei Urotropineinheiten zweier Moleküle gegenüber (Abb. 3.20/21). 62 3.2 Aminofunktionalisierung an den Brommethylresorcinarenen 44- 47 Abb. 3.20: Aufsicht auf die Urotropinkanäle von 65b entlang a- Achse In Abb. 3.20 liegen vier Molekülebenen übereinander, die Einheiten liegen plan übereinander, dass nur eine Ebene an Molekül zu sehen ist. Hier ist sehr gut zu erkennen, dass jeweils ein Chloratom des Chloroforms in die Cavität hinein weist, die Kanäle sind alle abgesättigt. Abbildung 3.21 veranschaulicht die Kristallstruktur entlang der b- Achse. Hier können die Urotropinkanäle von der Seite betrachtet werden, auch die Anordnung der BromidIonen ist hier sehr gut zu erkennen. Abb. 3.21: Aufsicht auf 65b entlang b- Achse 63 3 Funktionalisierung am Cavitanden Mit Hilfe der Kristallstruktur kann die bereits aus den spektroskopischen Daten ermittelte Konfiguration der Verbindung bestätigt werden. Verbindung 65b liegt in der syn- Konfiguration mit benachbarten Urotropinresten vor. Im weiteren Verlauf der Synthese soll eine Peptidbindung am Resorcin geknüpft werden, daher ist das Einbringen einer Aminogruppe am Methylresorcinaren erforderlich. Allgemein wird nach den Arbeiten von Hülsbusch(33,64) der Urotropinylcavitand durch eine saure Aufarbeitung zum gewünschten Aminomethylcavitanden umgesetzt. Hierfür wird die Verbindung in einem Gemisch aus Ethanol und Salzsäure unter Rückfluss über Nacht gerührt. Das Produktgemisch wird mit Natriumhydrogencarbonat extrahiert, nach Entfernen des Lösungsmittels könnten so hellgelbe Schäume isoliert werden. Unter Zersetzung des Urotropinrestes konnten so die ein bis vierfachen Aminomethylresorcinhydrochlorid- Derivate synthetisiert werden. Für das MonoDerivat ist in Abbildung 3.22 die Reaktionsgleichung dargestellt. Neben dem Produkt 70 bildet sich Formaldehyddieethylacetal. Abb. 3.22: Syntheseübersicht für die Reaktion von 66 zu 70 Nach mehrmaliger Extraktion mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung können die protonierten Verbindungen 68- 70 in reiner Form isoliert werden. Die Ausbeuten für die ein- bis vierfach Aminofunktionalisierten Verbindungen sind in der Tabelle 3.5 angegeben. Die Reaktion ist allgemein auf eine Ansatzgröße von etwa 1 g an Cavitand limitiert. Eine größere Ansatzgröße führt zu Löslichkeitsproblemen und geringeren Ausbeuten. Die Aufarbeitung des vierfachen Cavitanden 67 stellt sich einfacher dar, die Verbindung lässt sich durch Abnutschen, Versetzen mit 2 N Natronlauge und Waschen mit Wasser von den Nebenprodukten zum Tetraaminomethylcavitanden synthetisieren. Die Ausbeute liegt bei 88 %. Die Charakterisierung der Verbindung erfolgt durch 1H-NMRSpektroskopie und Massenspektrometrie (FAB). Aufgrund der Aufarbeitung im basischen Bereich liegt die Verbindung, nicht wie 68- 70 als Ion sondern als Amin vor, das hierfür typische Signal liegt bei 955.6 [M+Na]+ m/z. 64 3.2 Aminofunktionalisierung an den Brommethylresorcinarenen 44- 47 Edukt 63 (4fach) 64 (3fach) 65b (2fach syn) 66 (1fach) -NH3+Cl67 68 69b 70 Ausbeute 88 % 93 % 89 % 81 % Tab. 3.5: Ausbeuten der Verbindungen 67- 70 Die Verbindungen werden mit Hilfe von Kernresonanzspektroskopie und Massenspektrometrie charakterisiert. Beispielhaft für diese Verbindungsklasse ist das 1 HNMR von Verbindung 70 angegeben. Nach Auswertung der massenspektroskopischen Daten (FAB) können drei signifikante Signale für die Verbindung bei 911.5 [M+Na]+, 885.5 [M]+ und bei 872.5 [M-NH3]+ m/z angegeben werden. Das 1H- NMR zeigt das typische Aufspaltungsmuster der Methylenbrückenprotonen bei 5.9 bzw. 4.3 ppm auf (Abb. 3.23). Das Signal für die Aminoprotonen ist bei 8.14 ppm mit einer Intensität von drei zu sehen, den drei Methylengruppen am Aromaten kann das Signal bei 1.90 ppm mit einer Intensität von neun zugeordnet werden. Das Spektrum zeigt zudem Spuren von Wasser und Aceton auf. Abb. 3.23: 1H- NMR von 70 in d6- DMSO In Tabelle 3.6 sind die Ausbeuten der einzelnen Teilschritte vom Brommethyl- zum Aminomethylcavitanden angegeben sowie die Gesamtausbeute für die vier Zielverbindungen. 65 3 Funktionalisierung am Cavitanden Funktionalisierung Bromierung Urotropin 1 (70) 1,2 (69b) 1,2,3 (68) 1,2,3,4 (67) 45 % 10 % 28 % 87 % 90 % 77 % 95 % 98 % NH2 81 % 89 % 93 % 88 % Gesamt Ausbeute nach Reinhoudt(81) 33 % 7% 7% 13 % 25 % 14 % 75 % 62 % Tab. 3.6: Ausbeute der synthetisierten Verbindungen 67- 70 Lediglich die Ausbeute des zweifachen Aminomethylcavitanden liegt unter den Werten von Reinhoudt. Die Umsetzung mit Urotropin zeigt für die ein, drei und vierfachen Aminomethylcavitanden deutlich bessere Ergebnisse auf, als über die PhthalimidZwischenstufe nach Reinhoudt(81). 66 4.1 Allgemeine Information zur Peptidsynthese 4 SYNTHESE DER PEPTIDCAVITANDEN 4.1 ALLGEMEINE INFORMATION ZUR PEPTIDSYNTHESE Peptide sind Verbindungen aus mindestens zwei Aminosäuren. Diese verfügen über ein zentrales Kohlenstoffatom, das Cα- Atom, an dem eine Carboxyfunktion (C- Terminus), eine Aminofunktion (N- Terminus), ein Wasserstoffatom und ein charakteristischer Rest (R) gebunden sind. Nach Anzahl der Aminosäuren, aus denen ein Peptid gebildet wird, unterscheidet man zwischen Di-, Tri-, Tetra- etc. Peptid. Abb. 4.1: allgemeine Darstellung einer Aminosäure Peptide und Proteine nehmen zahlreiche Funktionen im menschlichen Körper ein, wie z.B. die Funktion eines Rezeptors oder eines Katalysators in biochemischen Prozessen(94). Dabei hängen die chemischen Eigenschaften vom Aufbau und von der Zusammensetzung der Peptide bzw. Proteine ab. Peptide und Proteine lassen sich auf zwei Wegen synthetisieren, wie bereits in Kapitel 1 erwähnt, in Lösung und an der Festphase. Dabei werden die Aminosäuren säureamidartig miteinander verknüpft, die entstandene Säureamidbindung (-CO-NH-) wird als Peptidbindung angesehen(60,95) (Abb. 4.2). Die Bindung wird formal durch Acylierung der Aminogruppe einer Aminosäure gebildet. Durch einen nucleophilen Angriff des N- Atoms der zweiten Aminosäure auf das Carboxyl- C- Atom wird eine Peptidbindung geknüpft. Diese elementare Reaktion verläuft jedoch sehr langsam und ungerichtet (Abb. 4.2). Abb. 4.2: Knüpfung einer Peptidbindung Die klassische Peptidsynthese erfolgt in organischen Lösungsmitteln(96,97), einzelne Peptidfragmente werden synthetisiert und abschließend zum Peptid gekoppelt. Nach jedem Kopplungsschritt erfolgt eine Aufarbeitung und Isolierung. Vorteil dieser Methode ist die ständige Sequenzkontrolle, Fehlkopplungen können nach jedem Schritt erkannt werden. Jedoch ist mit einer ständigen Aufarbeitung und Isolation der Zwischenprodukte ein hoher Arbeitsaufwand verbunden. Zusätzlich treten durch diese Arbeitsschritte Syntheseverluste auf(97). 67 4 Synthese der Peptidcavitanden Die moderne Peptidsynthese an fester Phase wurde von Merrifield entwickelt (für diese Methode wurde dieser 1984 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet(98). Als feste Phase wird ein Polystyrolharz verwendet, die Aminosäure wird mit dem Carboxyterminus an die feste Phase gebunden und das Peptid kann zum N- Terminus hin aufgebaut werden. Zwischen zwei Kupplungen muss das Harz nur gewaschen werden, eine Kopplung an der Festphase ist daher schneller durchzuführen. Wichtig für eine erfolgreiche Peptidsynthese ist eine orthogonale Schutzgruppenstrategie, bei der die Schutzgruppen selektiv abgespalten werden können und so Fehlkopplungen vermieden und eine effiziente Synthese durchgeführt werden kann(99,100). Dabei kann zwischen Amino- und Carboxyschutzgruppe unterschieden werden. Als Aminoschutzgruppe wurde zunächst am häufigsten die Benzyloxycarbonylgruppe (Cbz, Z) verwendet. 1932 wurde diese Methode zur Blockierung der Aminofunktion von Bergmann und Zervas beschrieben(101). Bis heute ist die Z- Schutzgruppe eine der häufig verwendeten Schutzgruppen. Sie ist weitestgehend stabil gegenüber basischen und nucleophilen Reagenzien sowie Aminen, Hydrazinen und wässrigen Laugen. Eingeführt wird die Z- Schutzgruppe mit Dibenzyldicarbonat (84) zur Z- geschützten Aminosäure 85. Abgespalten werden kann die Z- Schutzgruppe mit Hilfe von Bromwasserstoff in Essigsäure, mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder durch katalytischer Hydrogenolyse(102,103) (Abb. 4.3). Abb. 4.3: Einführung und Spaltung der Z- Gruppe Eine andere weitere wichtige Aminoschutzgruppe ist die tert- Butyloxycarbonyl- (Boc) Schutzgruppe. Die Einführung der Boc- Schutzgruppe (86) erfolgt mit Hilfe von tertButyldicarbonat ((Boc)2O) (87). Diese Schutzgruppe ist stabil gegenüber katalytischer Hydrogenolyse sowie basischen und nucleophilen Reagenzien. Abspalten lässt sich die Boc- Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure (TFA) in Dichlormethan(104). 68 4.1 Allgemeine Information zur Peptidsynthese Abb. 4.4: Einführung und Spaltung der Boc- Schutzgruppe Als Carboxyschutzgruppe ist die Methylestergruppe (OMe) eine der am häufigsten verwendeten Schutzgruppen. Diese ist stabil für eine Vielzahl von Peptidbindungsreaktionen und Entschützungsmethoden. Die Herstellung erfolgt bei tiefen Temperaturen unter der Umsetzung einer Aminosäure mit Thionylchlorid 88 in Methanol. Eine Abspaltung erfolgt durch alkalische Hydrolyse. Abb. 4.5: Einführung und Spaltung der Methylesterschutzgruppe In Tabelle 4.1 sind die Schutzgruppen mit ihren Abspaltungsreagenzien dargestellt. Schutzgruppe Z(105) Struktur Abspaltung Sauer: HF Boc(101) Sauer: TFA Fmoc(106) Sek. Amin: Piperidin OMe(107) Alkalisch: LiOH Tab. 4.1: Schutzgruppen und ihre Abspaltungsbedingungen Die Wahl der Schutzgruppen ist ausschlaggebend für die Kopplungsmethode, wird die Fmoc- Schutzgruppenstrategie bevorzugt, so erfolgt häufig die Knüpfung der Peptidbindung an der Festphase, wird die Boc- Schutzgruppenstrategie angewandt, so findet die Kopplung meist in Lösung statt. 69 4 Synthese der Peptidcavitanden Sind nun alle funktionellen Gruppen, die nicht eine Peptidbindung ausbilden sollen, geschützt, so kann die freie Carboxylatfunktion mit einem Aktivierungsreagenz vor der Kopplung aktiviert werden, da es sonst sehr reaktionsträge ist. Eine Aktivierung kann dabei in situ erfolgen. Als Aktivierungsreagenzien sind dabei mehrere Verbindungen bekannt. Sheehan und Hess entwickelten die Carbodiimid- Kopplungsmitte mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) als Aktivierungsreagenz(108). Eine Aktivierung erfolgt durch die Addition der Carboxygruppe an die Carbodiimidfunktion unter Bildung eines O- Acylisoharnstoffes 86. Die Auswahl des Aktivierungsreagenzes ist stark abhängig vom verwendeten Lösungsmittel(109-111) so ist DCC empfindlich gegen Wasser und am besten einsetzbar in Dichlormethan. In dieser Arbeit wird als Aktivierungsreagenz 1-Ethyl-3-(3dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDAC) 89 verwendet da diese Verbindung in der Handhabung einfacher ist(112). Der Nachteil dieser Methode ist die hohe Racemisierung der Aminosäure. Um diese zu verhindern, wird ein nucleophiles Additiv, z.B. 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) 91, hinzugegeben. Der O-Acylisoharnstoffe 90 reagiert mit 91 zu einem Aktivester 94. Als Nebenprodukt wird Harnstoff 95 gebildet. Nach Knüpfung der Peptidbindung wird HOBT wieder abgespalten. Abb. 4.6: Mechanismus der Peptidkopplung mit EDAC und HOBT (mit R´/ R´´ als aromatische/ aliphatische Reste) HOBt beschleunigt die Reaktion und unterdrückt die Racemisierung. So kann eine Aktivierung der Aminosäure in situ erfolgen(113,114). Abbildung 4.6 zeigt den Reaktionsmechanismus der Knüpfung einer Peptidbindung mit DCC und HOBt, wie diese um 1970 von König und Geiger umgesetzt wurde 70 4.2 Synthese der Dipeptide 101 und 102 4.2 S YNTHESE DER DIPEPTIDE 101 UND 102 Die Aminosäuren, die für die Synthese der Dipeptide in dieser Arbeit verwendet wurden, sind Glycin (Gly), Prolin (Pro) und Leucin (Leu). Glycin ist die einfachste Aminosäure mit einer CH2- Gruppe als Rest, Leucin weist als Rest eine lange Seitenkette auf und Prolin ist eine heterocyclische Aminosäure. Grundbaustein eines jeden Dipeptids ist dabei die Aminosäure Glycin. An Glycin wird entweder Prolin oder Leucin geknüpft. Die verwendete Aminosäure wird N- ständig Boc- Geschützt, die Aminosäuren Glycin und Leucin werden O- ständig OMe geschützt (Abb. 4.7). Abb. 4.7: für die Dipeptid- Synthese verwendete Aminosäuren 96- 98 Die Bildung der Dipeptide erfolgt nach den Arbeiten von Berghaus(63). Berghaus koppelte Z- geschützte Dipeptidcavitanden an den Tetraaminocavitanden und konnte beobachten, dass bei Anwesenheit von Glycin in der Sequenz die Verbindung komplexierende Eigenschaften aufzeigte(63). Für die in dieser Arbeit hergestellten Dipeptide wurde das Boc- geschützte Prolin 96 und das Methylester geschützte Glycin 97 bzw. das Methylester geschützte Leucin 98 verwendet (Abb. 4.6). Dabei werden die Methylester geschützten Aminosäuren 97 und 98 als Hydrochlorid eingesetzt. Als Aktivierungs-/ Kupplungsreagenz wurden EDAC und HOBT verwendet. Nach Knüpfung der Peptidbindung wurden die Dipeptide am CTerminus mit Lithiumhydroxid entschützt, um eine Kopplung des C- Terminus des Dipeptides an das Aminomethylresorcinaren durchführen zu können. Eine Isolierung der Produkte erfolgte durch Umkristallisation in n-Hexan/ Ethylacetat. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Tabelle 4.2 zeigt die hergestellten Sequenzen und die in dieser Arbeit erzielten Ausbeuten der Dipeptide an. Carboxy- SG Me Me - AS1 Gly Gly Leu Leu AS2 Pro Pro Pro Pro Amino- SG Boc Boc Boc Boc Verbindung 99 100 101 102 Ausbeute 90 % 90 % 48 % 70 % Tab. 4.2: synthetisierte Dipeptide 71 4 Synthese der Peptidcavitanden 4.3 KNÜPFUNG VON PEPTIDBINDUNGEN AN RESORCINARENEN Um eine Verbindung zwischen Resorcinarenen und Aminosäuren bzw. Dipeptiden aufbauen zu können, muss der Cavitand eine Carboxy-, Amino- oder Thiogruppe aufweisen. Nur so ist eine einfache Anknüpfung von Peptiden möglich. Sherman et al. führten bereits in den 90 er Jahren eine Thiofunktionalisierung am Cavitanden durch, um im nächsten Schritt vier Aminosäuren am Cavitanden einzuführen(115,116). In unserer Arbeitsgruppe führten Berghaus und Hülsbusch eine Aminosäure bzw. eine Peptid über die Aminofunktionalisierung am Cavitanden ein(33,62). Die Verknüpfung zwischen der Aminosäure und dem aminofunktionalsierten Cavitanden erfolgt über die Ausbildung einer Peptidbindung (Abb. 5.1). Abb. 4.8: Synthese der Amidocavitanden nach Berghaus(62) Für die Bildung der Peptidbindung zwischen dem Cavitanden und der Aminosäure/ dem Peptid werden die Aktivierungsreagenzien EDAC und HOBT verwendet. Um Fehlkopplungen zu vermeiden, werden orthogonale Schutzgruppen wie Fmoc, Boc und Me eingeführt. Die in dieser Arbeit synthetisierten Cavitanden weisen ein bis vier Aminogruppen, bzw. ein bis vier Carboxygruppen am oberen Rand auf (Abb. 4.9). Hier soll die Peptidbindung mit der N- Terminal bzw. C- Terminal geschützte Aminosäure Lysin oder aber mit den synthetisierten Dipeptiden erfolgen. Die Aminosäure Lysin wurde für die Synthese der Peptidcavitanden in dieser Arbeit gewählt, da dies eine basische und proteinogene Aminosäure mit zwei basischen primären Aminogruppen ist. Dabei befindet sich eine Aminogruppe in α- und eine in εPosition zur Seitenkette. Freies Lysin wird bereits als Katalysator in der Aldol- Synthese eingesetzt(117,118). Shang et al. konnte so in seinen Katalysereaktionen nach 15 Stunden Ausbeuten bis zu 79 % erzielen. 72 4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen Abb. 4.9: synthetisierte N- bzw. C- terminale Cavitanden Für die Kopplung des Mono- und Dicarboxyresorcinaren 62 und 61a mit Lysin wird die Aminosäure 103a (Boc-Lys-OH) verwendet, für die Synthese des Tris- und Tetracarboxyresorcinarens 60 und 59 wird die Aminosäure 103b (Boc-Lys-OMe) verwendet. Hier erfolgt die Knüpfung der Peptidbindung über den N- Terminus des Lysins an den Cavitanden. Durch zusätzliche Schützung der Säuregruppe des Lysins sollen Fehlkopplungen vermieden werden. Für die Kopplung an die Mono-, Bis-, Tris- und Tetraaminomethylresorcinarene 65- 68 wird die Aminosäure 104 verwendet (FmocLys(Boc)-OH). Hier erfolgt die Knüpfung der Peptidbindung über den C- Terminus der Aminosäure. Abb. 4.10: verwendete Aminosäuren für die Synthese der Lysincavitanden Nach erfolgter Synthese sollen die katalytischen Eigenschaften der synthetisierten Peptidcavitanden und ihre komplexierenden Eigenschaften untersucht werden. In diesem Zusammenhang soll geklärt werden ob die Anzahl der Funktionalisierungen Einfluss nehmen kann auf die katalytische bzw. komplexierende Aktivität. Neben der Synthese von Lysin funktionalisierten Cavitanden soll die Synthese von der Dipeptidcavitanden erfolgen. Berghaus stellte in seiner Dissertation die Theorie auf, dass 73 4 Synthese der Peptidcavitanden die Komplexierung kleiner Moleküle, wie Acetonitril abhängig von der verwendeten Peptidsequenz ist. Mit den aus Abschnitt 4.2 synthetisierten Dipeptiden 100 und 102 sollen die tetrafunktionalisierten Dipeptidcavitanden synthetisiert werden und auf ihre komplexierenden Eigenschaften gegenüber kleinen Molekülen wie Wasser, Acetonitril, Chloroform und Ethanol untersucht werden. Die Kondensationsreaktion der einfach bis vierfach funktionalisierten Aminomethylbzw. Carbonsäurecavitanden wurde in dieser Arbeit mit den Kopplungsreagenzien EDACHydrochlorid und HOBt in Dichlormethan durchgeführt. Als Hilfsbase für die Funktionalisierung der Seitenkette wurde Triethylamin verwendet. Die Reaktionsansätze wurden über einen Zeitraum von drei Tagen bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel anschließend destillativ am Rotationsverdampfer entfernt. Im Anschluss daran erfolgt die Aufreinigung des Produktgemisches. Hierfür wurde der Feststoff in Ethylacetat gelöst und nacheinander mit 10 %iger Zitronensäurelösung, ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und ges. Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Die Isolierung des Produktes erfolgt säulenchromatographisch. Als Laufmittel wurden, abhängig von der synthetisierten Verbindung, Gemische aus Ethylacetat und n- Hexan verwendet. Die Verbindungen werden mit Hilfe von 1H-, 13C- und 2D- Spektroskopie sowie Massenspektroskopie charakterisiert. 4.3.1 SYNTHESEN DER MONO-LYSIN-CAVITANDEN 105 UND 106 4.3.1 A SYNTHESE DES M ONO --B OC -L YS (OH)--A MIDO )-C ARBOXYCAVITANDEN 105 Die Synthese des Mono-Boc-Lys-OH- Cavitanden 105 erfolgt nach dem Reaktionsschema aus Abb. 4.11. Nach Aufarbeitung und Entfernung des Lösungsmittels wurde das Produkt säulenchromatographisch auf gereinigt. Als Laufmittel wurde hier ein Gemisch aus Ethylacetat und n- Hexan im Verhältnis von 5:1 (v/v) verwendet. Der Mono-Boc-LysMethylestercavitand 105 konnte so als farbloser Schaum mit einer Ausbeute von 60 % Ausbeute dargestellt werden. Abb. 4.11: Synthesegleichung von 105 Die spektroskopischen Untersuchungen zeigen ein komplexes Aufspaltungsmuster mit verbreiterten Signalen von Verbindung 105 (Abb. 4.12). Nach der chromatographischen Trennung weist die Verbindung Spuren von HOBt und von Ethylacetat im NMR auf. 74 4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen Die Substitution des starren Cavitandengerüstes mit einer chiralen Gruppe bewirkt, dass alle Methylendioxygruppen mit ihren diastereotopen Protonen unterschiedlich sind, es sollten acht Dublett- Signale mit einer Intensität von jeweils 1 zu sehen sein. Im 1H- NMR sind im Tieffeldbereich drei Dubletts bei 5.72 und 5.66 mit einer Intensität von 2:1:1 zu sehen. Im Hochfeldbereich können für die AB- Systeme bei 4.49 und 4.56 ppm zwei Dubletts mit einer Intensität von je 2 beobachtet werden. Hier überlagern die vier Systeme zu zwei Dublett- Systemen. Abb. 4.12 zeigt eine mögliche Zuordnung der vier AB- Systeme auf, die Zuordnung von AB1 und AB2 ist nicht eindeutig, in der Abbildung eine mögliche Zuweisung dargestellt. Abb. 4.12: AB- System der Methylendioxygruppen von 105 Die Protonen am C4- Kohlenstoff der Resorcineinheit zeigen drei Singuletts im Bereich von 7.15, 7.07 und 7.06 ppm mit einer Intensität von 1:1:2 auf. Für die Protonen am C1Kohlenstoff der Resorcineinheit können nach der Knüpfung der Peptidbindungen zwei Peaks bei 6.57 bzw. 6.46 ppm im Verhältnis von 2:1 zugewiesen werden. Die Protonen der Aminosäure zeigen breite Signale auf, teilweise überlagern die Peaks der Aminosäure- Protonen mit denen des Cavitandengrundgerüstes. Für das Cα- Proton kann das breite Singulett bei 4.38 ppm, für die Cβ- Protonen können zwei Signale bei 1.91 bzw. 1.73 ppm zugeordnet werden. Die Protonen des Cγ und Cδ können aus den Kreuzpeaksignalen aufgrund der Überlagerung nach Auswertung von COSY/ TOCSY bei 1.50 bzw. 1.61 ppm zugewiesen werden. Auch die Zuordnung der Protonen der Aminogruppen erfolgt mit Hilfe der 2D- Messungen, Nα Proton kann bei 5.11 ppm und das Nε- Proton bei 5.94 ppm charakterisiert werden. (s. Abb. 4.13). 75 4 Synthese der Peptidcavitanden Abb. 4.13: TOCSY von Verbindung 105 in CDCl3 Die Auswertung der FAB- Messungen zeigen den für die Verbindung charakteristischen Peak bei 1088.9 m/z (M+). In Abbildung 4.14 ist ein berechnetes Modell von Verbindung 105 dargestellt. Abb. 4.14 Modelldarstellung von Verbindung 105 76 4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen 4.3.1 B S YNTHESE DES M ONO -(-F MOC -L YS --(B OC ))-A MIDOCAVITANDEN 106 Die Synthese der Verbindung erfolgt nach Abbildung 4.15. Der Aminomethylcavitand 70 wird mit der voraktivierten Aminosäure 104 umgesetzt, als Kopplungsreagenzien werden EDAC und HOBT verwendet. Der Reaktionsansatz wird für 3d bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ausschütteln und säulenchromatographischer Trennung mit Ethylacetat und Ethanol als Laufmittel im Verhältnis 3:1 (v/v) können so 64 % an Verbindung 106 isoliert werden. Abb. 4.15: Synthese von Verbindung 106 Auch hier führt die Substitution am Cavitanden durch eine chirale Gruppe zu nicht äquivalenten Methylendioxygruppenprotonen. Es tritt ebenfalls eine Signalverbreiterung auf, neben den stabilen Fmoc-Amid-Gruppen in E- Konformation können auch Teile in Z- Konformation vorliegen (Abb. 4.16). 1 Abb. 4.16: H- NMR von Verbindung 106 in CDCl3 So können für die Fmoc- Schutzgruppe die Protonen im Bereich von 7.76 bis 7.31 ppm zugeordnet werden, den C4-Protonen des Resorcingrundgerüstes können zwei Signale im Bereich von 7.10 und 6.96 ppm im Verhältnis von 1:3 eindeutig zugewiesen werden. 77 4 Synthese der Peptidcavitanden Die Methylengruppenprotonen zeigen im Bereich von 5.95- 5.75 ein Multiplett mit einer Intensität von vier auf, im Bereich von 4.29 und 4.23 ppm zwei Dublett- Signale mit einer Intensität von je zwei. Die Protonen der tert. Butylgruppe des Lysins liegen bei 1.43 ppm mit einer Intensität von neun. Hier ist eine cis-/ trans- Isomerie möglich, daher kommt es zu einer Signalverbreiterung. Abb. 4.17: TOCSY von Verbindung 106 in CDCl3 Die Protonen des Lysins kann das breite Singulett bei 4.04 ppm dem CαH zugeordnet werden, hier überlagern Lösungsmittelreste von Ethylacetat den Peak. Für CβH2 können zwei Signale bei 1.86 bzw. 1.63 ppm, für CγH2 der Peak bei 1.34 ppm, für CδH2 das Signal bei 1.47 und für die CεH2 das Signal bei 3.09 zugeordnet werden. Die Signale der drei verschiedenen Aminogruppen können eindeutig aus dem COSY/ TOCSY zugeordnet werden, wie Abb. 5.9 veranschaulicht. Für die Aminogruppe am Aromaten kann das breite Signal bei 6.49 ppm, für die Aminogruppe am Cα das Signal bei 5.46 ppm und für die Aminogruppe am Cε das Signal bei 4.60 ppm zugewiesen werden. Die Auswertung der FAB- Messungen zeigt den Produktpeak bei 1137.8 m/z an. 78 4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen 4.3.2 SYNTHESEN DER DI-LYSIN-CAVITANDEN 107 UND 108 4.3.2.A S YNTHESE DES 5--B OC -L YS (OH)--A MIDO )-17--B OC -L YS (OH)--A MIDO --B OC L YS (OH)--A MIDO )- CARBONYLCAVITANDEN 107 Die Synthese von 107 erfolgt wie in Abb. 4.18 dargestellt. Die Isolierung der Verbindung erfolgt mit Hilfe der säulenchromatographischen Trennung. Als Laufmittel für die erste Säule zur Trennung der Kopplungsreagenzien vom Produkt wurde hier ein Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan im Verhältnis von 5:1 (v/v) verwendet. Für die weitere Auftrennung wurde ein Laufmittelgemisch aus Ethylacetat und Ethanol im Verhältnis von 3:1 (v/v) verwendet, der Cavitand konnte dabei mit einer Ausbeute von 25 % gewonnen werden. Abb. 4.18: Synthese von 107 Die Synthese wurde auch hier mit der Aminosäure Boc-Lys-OH 103a durchgeführt. Ursprünglich war geplant, dass nach Voraktivierung des Cavitanden und Zugabe der Aminosäure 103a mit nicht aktivierter Carboxylgruppe an jeder Carboxylfunktionalisierung des Cavitanden nur ein Lysin angekoppelt wird. Die Auswertung der 2D- Spektren zeigt für die Protonen des Lysins teilweise doppelte Datensätze auf. Im ROESY ist bei einer Lysin- Kette eine Kreuzpeak vom Nε-H zum Cα zu beobachten. Dies spricht für die Daten des Lysins des Dipeptids, da sonst kein Kreuzpeak zwischen diesen beiden Protonen zu beobachten wäre. In Abb. 4.19 ist das TOCSY der Verbindung in CDCl3 dargestellt. Für die Protonen des Resorcingrundgerüstes am C4Atom kann das Multiplett im Bereich von 7.57 ppm mit einer Intensität von 4 zugeordnet werden, im Bereich von 6.53 ppm können die Signale der Protonen am C1Atom des Resorcin-Rings zugeordnet werden. Die Amino-Protonen am Cα zeigen im Bereich von 3.84 und 3.74 ppm zwei breite Peaks mit einer Intensität von etwa 1.3 zu 1.7 auf. Die Protonen der Aminogruppe am Cε treten zum einen bei 8.12 ppm und bei 7.58 ppm mit dem Signal der Protonen des Resorcin- Grundgerüstes auf. Hier ist eine genau Integration durch die Überlagerung nicht möglich. Neben dem doppelten Datensatz für die Protonen der Aminogruppen können auch doppelte Datensätze für die Cα-, Cβ- und Cε- Protonen beobachtet werden. In Abbildung 4.19 sind die beiden verschiedenen Lysinspezies farblich dargestellt. Das NMR enthält neben der Verbindung auch Spuren von Ethylacetat und Wasser, diese konnten auch nach mehreren Tagen an der Vakuumpumpe nicht reduziert werden. 79 4 Synthese der Peptidcavitanden Abb. 4.19: TOCSY von 107 in CDCl3 Offenbar kam es durch Umaktivierung zu einer weiteren Kopplung am Cavitanden. Nach Auswertung der massenspektroskopischen Daten kann für Verbindung 107 neben einem Lysin- Rest am Cavitanden ein Lysin- Dipeptid- am Cavitanden aufgezeigt werden. So kann für 107 ein Peak bei 1588.7 m/z und für die Verbindung mit einem Molekül Natrium bei 1612.56 m/z beobachtet werden. Die hier dargestellte Verbindung ist vermutlich Hauptbestandteil der Umsetzung, die Intensität der Integrale aus dem Protonenspektrum lässt auf weitere Verbindungen mutmaßen. 4.3.2. B SYNTHESE DES BIS - (- F MOC -L YS --(B OC ))-A MIDOCAVITANDEN 108 Die Synthese von 108 erfolgt wie in Abb. 4.20 dargestellt, der Amidocavitand 108 kann nach Trennung der Nebenprodukte durch eine Säulenchromatographie (Laufmittel: Ethylacetat/ n-Hexan, 1:5 (v/v); Ethylacetat/ Ethanol 3:1 (v/v)) mit einer Ausbeute von 83 % hergestellt werden. 80 4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen Abb. 4.20: Synthese von 108 Die spektroskopischen Untersuchungen von Verbindung 108 zeigen durch Signalverbreiterung ein vereinfachtes Aufspaltungsmuster auf. Die Verbindung sollte in C1 Symmetrie vorliegen. Für die Protonen der Fmoc- Schutzgruppe können zum einen scharfe aber auch breite Signale im Bereich von 7.5- 8.1 ppm im Verhältnis von 1:1 beobachtet werden. Neben den Signalen für die Fmoc- Schutzgruppe am Peptid kann ein zusätzlicher Peak bei etwa 6 ppm für eine sp2- hybridisierte CH2- Gruppe ausgemacht werden. Das Massenspektrum zeigt neben dem M+2H+- Peak (1806.0 m/z) auch den (M+Na)+- Peak (1826.0 m/z) und den (M-Fmoc+Na)+- Peak (1604.7 m/z) für die Verbindung auf. Daher liegt hier die Vermutung nahe, dass die Fmoc- Schutzgruppe während der Synthese der Verbindung zu 50 % abgespalten wurde und neben dem Fmoc- Geschützen Lysin am Cavitanden auch entschütztes Lysin und freies 9-MethylenFluoren in der Probe vorliegt. 4.3.3 SYNTHESEN DER TRI-LYSIN-CAVITANDEN 109- 112 4.3.3. A SYNTHESE DES T RIS --B OC -L YS (OM E )--A MIDO )- METHYLESTERCAVITANDEN 109 Die Synthese von 109 erfolgt wie in Abb. 4.21 aus dem Triscarbonsäurecavitanden 60 und der Aminosäure 103b unter Anwesenheit von EDAC und HOBT als Aktivierungsreagenzien in Dichlormethan. Für die Synthese wird hier die Säuregeschütze Aminosäure verwendet, um Fehlkopplungen zu vermeiden. Der Aminosäurecavitand 109 kann nach Aufreinigung mit einer Ausbeute von 92 % isoliert werden. Das Massenspektrum (FAB) zeigt neben dem M+Na+- Peak bei 1696.8 den für die Verbindung charakteristischen (M+H)+- Peak bei 1647.7 m/z auf. 81 4 Synthese der Peptidcavitanden Abb. 4.21: -Darstellung von Verbindung 109 Die Charakterisierung der Verbindung erfolgt ebenfalls nach 1H und 1CKernresonanzspektroskopie und Massenspektrometrie. Da die Verbindung 109 in einer C1- Symmetrie vorliegt, wird ein komplexes Aufspaltungsmuster für die einzelnen Protonen der Verbindung erwartet, ähnlich dem des Monoderivats 105. Bedingt durch die Chiralität der Verbindung, die durch Ausbildung der Peptidbindung mit der Aminosäure eingeführt wird, werden für die Methylendioxygruppen der Verbindung vier AB- Systeme erwartet. Nach Auswertung von COESY/ TOCSY können im Hochfeldbereich drei AB- Systeme mit einer Intensität von 2:1:1 ausgemacht werden. Im Tieffeldbereich überlagern die Signale der Methylgruppen stärker, so dass nur durch Heranziehen der 2D- Messungen drei AB- Systeme zu erkennen sind. Eine Zuordnung der Protonen ist in Abb. 4.22 zu sehen. Anhand von ROESY- Messungen kann den Methylendioxygruppen, die zwischen der Resorcineinheit ohne Funktionalisierung liegen, ein Peak zugeordnet werden. Die beiden anderen AB- Systeme können der Methylendiogygruppen nicht eindeutig zugewiesen werden. In Abb. 4.22 sind die ABSysteme farblich gekennzeichnet und für AB2 und AB3 eine mögliche Anordnung im Molekül dargestellt. Abb. 4.22: Ausschnitt aus dem COSY von 109 82 4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen 4.3.3.B S YNTHESE DES DES TRIS --B OC -L YS (OH)--A MIDO )- METHYLESTERCAVITANDEN 110 Um im weiteren Verlauf der Arbeit die katalytische Aktivität von Verbindung 109 untersuchen zu können, wurden die Methyl- Schutzgruppe abgespalten. Hierzu wurde 109 in einer Reaktionslösung aus Lithiumhydroxid in THF, Methanol und Wasser für drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach anschließender saurer Aufarbeitung konnte das Produkt mit einer Ausbeute von 99 % isoliert werden. Auch Verbindung 110 wurde anhand 1H- und 13C- Kernresonanzspektroskopie und massenspektrometrischen Messungen (FAB) charakterisiert. Im FAB sind die für die Verbindung charakteristischen Peaks bei 1701.2 m/z für M+3Na zu sehen. Abb. 4.23: Synthese von 110 Nach Abspaltung der Methyl- Schutzgruppen ist ein Verlust des Aufspaltungsmusters zu beobachten. Alle Peaks im NMR treten als breite Signale auf. Für die Methylengruppenprotonen werden im Tieffeldbereich zwei Signale mit einer Intensität von jeweils zwei beobachtet, im Hochfeldbereich ist nur ein Peak mit einer Intensität von vier zu sehen. Lagen die Protonen der Aminogruppen bei Verbindung 109 noch für Nα bei 5.12 ppm und Nε bei 5.79 ppm so ist bei 110 die Tieffeldverschiebung von Nα zu 6.12 und Nε zu 8.20 ppm bedingt durch unterschiedliche Lösungsmittel und nicht auf Komplexierung/ Selbstkomplexierung zurück zu führen. Abb. 4.24: 1H- NMR von 110 83 4 Synthese der Peptidcavitanden 4.3.3.C SYNTHESE DES TRIS -(-F MOC -L YS --(B OC ))-A MIDOCAVITANDEN 111 Die Synthese von 111 erfolgt wie in Abb. 4.25 dargestellt. Der Peptidcavitand kann nach säulenchromatographischer Aufreinigung mit einem Laufmittelgemisch aus Ethylacetat und n-Hexan im Verhältnis von 10:1 (v/v) mit einer Ausbeute von 80 % isoliert werden. Abb. 4.25: Reaktionsgleichung für die Synthese von 111 Die Charakterisierung der Verbindung erfolgt nach Auswertung der 1H- und 13CMessungen. Die Messungen wurden in deuteriertem Dichlormethan bei 303 K. Da bei 303 K die Signale sehr breit sind, wurde eine zweite 2D- Messung in deuteriertem Dimethylsulfoxid bei 343 K durchgeführt. Die Messung bei höherer Temperatur führt zu schärferen Signalen (Abb. 4.26), eine Temperaturerhöhung erhöht die Dynamik des Moleküls. . 1 Abb. 4.26: H- NMR von 111 in CDCl3 und (CD3)2SO 84 4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen So kann bei höherer Temperatur neben dem Aufspaltungsmuster für die FmocSchutzgruppe auch ein Fingerprint für die Methylengruppenprotonen beobachtet werden. 4.3.3.D S YNTHESE DES T RIS -(-F MOC -L YS )-A MIDOCAVITANDEN 112 Um in dieser Arbeit die katalytische Aktivität des Cavitanden untersuchen zu können, wurde die Boc- Schutzgruppe abgespalten. Hierfür wurde die Verbindung in einer Reaktionslösung aus TFA in Dichlormethan bei 0°C umgesetzt. Eine anschließende Aufarbeitung führte zu 99 % an Verbindung 112. Abb. 4.27: Synthese von 112 Im Bereich von 7.84- 7.32 ppm sind die Signale der vier Aromaten- Protonen der FmocSchutzgruppe zu sehen, aber auch der Peak für die vier C4- Protonen des Resorcinrings, der mit den anderen überlagert. Die Signale für die Methylgruppenprotonen sind bei 5.88 und 4.34-4.12 ppm mit jeweils einem Integral von vier zu sehen. In dem Multiplett von 4.34- 4.12 ppm liegen zudem die Signale der CH2- bzw. CH- Gruppe der FmocSchutzgruppe bzw. die CH2-NH- Protonen sowie die Cα- Protonen der Aminosäure Lysin mit einem Integral von insgesamt 22H. Im Bereich von 3.74 und 3.12 sind zwei Signale mit einer Intensität von vier bzw. zwei Protonen zu sehen. Beide Signale koppeln, wie in Abb. 4.28 dargestellt, mit den Protonen des Cδ. Betrachtet man nun dazu das HMQC, so können den Cε- Signalen zwei verschiedene Kohlenstoff- Signale, bei 47.78 und 40.01 ppm, zugeordnet werden. Da als Lösungsmittel, aufgrund von Löslichkeitsproblemen der Verbindung, deuteriertes Aceton verwendet wurde, kann es zu einer Iminbildung kommen. Dies würde das Auftreten der zwei verschiedenen Signale sowohl im 1H als auch im 13C- NMR für Cε erklären, somit liegt ein Gemisch aus Imin und Amin im Verhältnis von 2:1 vor. Neben der möglichen Iminbildung in Aceton als Lösungsmittel ist die NMR- Analyse durch die erweiterte Komplexität des Spektrums mit drei verschiedenen (aber nahezu identischen) Lysinketten erschwert. 85 4 Synthese der Peptidcavitanden Abb. 4.28: Ausschnitte aus TOCSY (oben) und HMQC (unten) von 112 in (CD3)2CO 86 4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen 4.3.4 SYNTHESEN DER TETRA-LYSIN-CAVITANDEN 113- 116 4.3.4.A S YNTHESE DES TETRA --B OC -L YS (OM E )--A MIDO )- METHYLESTERCAVITANDEN 113 Die Kondensationsreaktion von 113 erfolgt wie in Abb. 4.29 dargestellt. Verbindung 113 wird aus dem Tetracarbonsäurecavitanden 59 und der Aminosäure 103b unter Anwesenheit von EDAC und HOBT als Aktivierungsreagenzien in Dichlormethan umgesetzt. Nach Aufarbeitung können so 26 % an Verbindung 113 isoliert werden. Abb. 4.29: Synthese von Verbindung 113 Die Charakterisierung der Verbindung erfolgt mit Hilfe von 1H- und 13C- Messungen. bei 303° K in CDCl3. In der Probe befinden sich neben Verbindung 113 Lösungsmittelreste und Spuren vom Kopplungsreagenz (HOBT). Abb. 4.30: HMQC von 113 in CDCl3 bei 303 K 87 4 Synthese der Peptidcavitanden Die C4- Protonen des Resorcin- Grundgerüstes liegen dabei bei 7.09 ppm mit einer Intensität von vier H, für die Methylgruppenprotonen können die Signale bei 5.73 bzw. 4.58 ppm mit einer Intensität von jeweils vier zugeordnet werden. Beide Signale werden als Dublett aufgespalten mit einer Kopplungskonstante von 7.6 bzw. 7.5 Hz. Die Signale für die Aliphatenkette am Grundgerüst können bei 4.76, 2.19, 1.42- 1.37 und 0.92 ppm zugeordnet werden. Für die Aminosäure Lysin können die Signale für Cα bis Cε wie in der Abbildung zugeordnet werden, Cβ- H2 ist dabei mit zwei Signalen bei 1.83 und 1.67 ppm zu sehen, Cγ- H2 liegt mit den CH2- Gruppen der Aliphatenkette bei 1.40 ppm und für CδH2 kann das Signal bei 1.58 ppm zugeordnet werden. Für die beiden Schutzgruppen können die Signale bei 3.70 (OMe) bzw. 1.42 ppm (Boc-C(CH3)3) mit Intensitäten von 12 bzw. 36 zugeordnet werden. Für die beiden Aminogruppen können die Signale mit Hilfe von TOCSY/ COSY bei 5.85 ppm für NH-Cε und 5.26 ppm für NH-Cα zugewiesen werden. Neben der spektroskopischen Charakterisierung der Verbindung kann 113 mit Hilfe von FAB- Messungen charakterisiert werden. Für die Verbindung können der M+Na+- Peak bei 1983.9 und der (M)+- Peak bei 1961.9 m/z beobachtet werden. 4.3.4.B S YNTHESE DES T ETRA -B OC -L YS (OH)-C ARBOXYCAVITANDEN 114 Um auch bei dem vierfachen Lysylcavitanden 113 die katalytische Aktivität untersuchen zu können, wurde in dieser Arbeit die Methylesterschutzgruppe abgespalten. Dies wurde in einem Gemisch aus THF/ Wasser und Methanol mit Lithiumhydroxid durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde für drei Tage bei Raumtemperatur gerührt und der Reaktionsansatz anschließend aufgearbeitet. Nach Entfernung des Lösungsmittels konnten so 99 % an Verbindung 114 isoliert werden. Abb. 4.31: Synthese von 114 Das NMR wurde bei 303° K in (CD3)2SO gemessen. Die Probe weist Verunreinigungen von Dieethylether (3.38/ 1.08 ppm) auf. Aus den FAB- Messungen kann für die Verbindung das Signal bei 1907.0 als M+H+- Peak zugeordnet werden. Das NMR zeigt einen Verlust des Aufspaltungsmusters auf, alle Signale sind prinzipiell als breite Singulett zu sehen. Mit Hilfe von 2D- Messungen, wie COSY und HMQC und HMBC 88 4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen konnten die Signallagen identifiziert werden. Vermutlich liegt eine Assoziation der freien Carbonsäuren in Lösung vor und ergibt ein Gemisch aus verschiedenen Dimer-, Trimerbzw. Oligomer- Strukturen. Das Aromaten- Signal des Cavitanden- Grundgerüstes liegt bei 7.68 ppm, die Signale der Methylendioxygruppen können bei 5.44 bzw. 4.33 ppm mit einer Intensität von jeweils vier zugeordnet werden, das charakteristische Aufspaltungsmuster für die Methylendioxygruppenprotonen kann nicht beobachtet werden. Die Protonen des Boc- geschützten Lysins können am Cα bei 3.69 ppm zugeordnet werden. Für die Cε- Protonen kann das Signal bei 3.06 ppm zugewiesen werden. Anhand der Kreuzsignale können weitere Gruppen zugeordnet werden. Die Protonen der Cβ- und Cδ- Gruppen des Lysins können bei 1.47/ 1.61 bzw. 1.36 ppm identifiziert werden, das NH-Cε-Signal liegt im Bereich von 8.17 ppm. (Abb. 4.32). Abb. 4.32: TOCSY von 114 in (CD3)2SO bei 303 K in (CD3)2SO 4.3.4.C SYNTHESE DES TETRA -F MOC -L YS (B OC )-A MIDOCAVITANDEN 115 Die Synthese von 115 wurde nach der Reaktionsgleichung aus Abbildung 4.33 durchgeführt. Der Tetraaminomethylcavitand 67 wird unter Verwendung der Aminosäure 104 und der Kopplungsreagenzien EDAC und HOBT in Dichlormethan synthetisiert. Der Tetralysylamidocavitand 115 kann nach Ausschütteln und säulenchromatographischer Auftrennung der Nebenprodukte mit einem Laufmittelgemisch aus Ethylacetat und n-Hexan (1:5 (v/v)) und einem zweiten Laufmittelgemisch aus Ethylacetat und Ethanol (3:1 (v/v)) konnte die Verbindung mit einer Ausbeute von 58 % isoliert werden. 89 4 Synthese der Peptidcavitanden Abb. 4.33: Synthese von 115 Die Charakterisierung erfolgt mit Hilfe von 1H- und 13C- Messungen. Die Verbindung zeigt ein vereinfachtes Aufspaltungsmuster aufgrund der Symmetrie auf, für die Methylendioxyprotonen wird ein vereinfachtes AB- System erwartet. Im 1H- NMR werden nur breite Peaks beobachtet (Abb. 4.34). Abb. 4.34: HMQC von Verbindung 115 Mit Hilfe von 2D- Messungen kann die Verbindung identifiziert werden. Neben Spuren von Aceton weist das NMR Spuren von Dichlormethan auf. Für die Aromaten- Protonen der Fmoc- Schutzgruppe können die Signale bei 7.87- 7.34 ppm zugeordnet werden. Da 90 4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen die Verbindung zu einem geringen Teil entschützt vorliegt, liegen hier auch die Signale des abgespaltenen Fmoc (6.26 pmm). Die Signale für die Protonen der Aminogruppen des Cavitanden liegen im Bereich um 7.79 ppm, die der C4-Aromatenprotonen des Resorcins bei 7.54 ppm und die der Aminogruppen am Cα bei 7.34 ppm. Für die Amidogruppe am Cε kann das breite Signal bei 6.71 ppm zugeordnet werden. Die Methylendioxygruppenprotonen zeigen ein AB- System auf, da durch die Drehachse alle vier Gruppen die gleiche chemische Verschiebung erfahren. Für das Cα Proton können zwei Signale bei 3.88 und 3.35 ppm zugeordnet werden können, wahrscheinlich hat eine teilweise Entschützung der FMoc- Schutzgruppe stattgefunden. 4.3.4.D S YNTHESE DES T ETRA -F MOC -L YS -A MIDOCAVITANDEN 116 Auch die katalytische Aktivität des Tetralysylamidmethylocavitanden soll im weiteren Teil der Arbeit untersucht werden. Dafür ist es notwendig, wie bereits bei dem Trisderivat 111, eine der geschützten funktionellen Gruppen des gekoppelten Lysins zu entschützen. Daher wird auch hier die Boc- Schutzgruppe abgespalten. Dazu wird der Amidocavitand 115 in Dichlormethan gelöst. Die Zugabe von TFA erfolgt unter Rühren bei 0°C. Nach einer Stunde wird der Reaktionsansatz auf Raumtemperatur gebracht und für eine weitere Stunde gerührt. Eine anschließende Aufarbeitung führt so zu 96 % an Verbindung 116 (Abb. 4.35). O HN O NH3 O O NH O O C 5H11 C5H11 NH O O TFA HN C5H11 C 5H11 HN O O NH HN O O O CH2Cl2, 0°C C5H11 C 5H11 NH O O H N NH H N O O O O O O NH3 HN O O O O O HN C5H11 C5H11 H3N O O O O NH O O O O O N H NH O NH O O O O O O O O N H NH O O 115 O NH 116 (96%) NH3 O Abb. 4.35: Synthese von 116 Die Charakterisierung der Verbindung erfolgt mit Hilfe von 1H- und 13C- und MALDI Messungen. Auswertungen der MALDI- Messungen zeigen für die Verbindung den M2H- Peak bei 2336.5 m/z. Abbildung 4.36 zeigt das TOCSY der Verbindung. Neben Verbindung 116 sind in der Probe Spuren von Lösungsmittel, wie Ethylacetat und Dichlormethan vorhanden. Trocknen der Probe an der Vakuumlinie für mehrere Tage konnte das Lösungsmittel nicht entfernt werden. 91 4 Synthese der Peptidcavitanden Im Bereich von 7.84- 7-31 ppm können die vier Aromaten- Signale der Fmoc- Gruppe identifiziert werden. Hier liegt auch das C4- Proton des Resorcingrundgerüstes bei 7.57 ppm mit einer Intensität von vier vor. Für die Methylgruppenprotonen der Verbindung können die beiden Signale bei 5.53 bzw. 4.51 ppm mit einer Intensität von 4 zugeordnet werden. Im Bereich von 4.73- 4.16 ppm liegt ein Multiplett mit einer Intensität von insgesamt 28. Mit Hilfe von weiteren Messungen, NOESY und HMQC, können diese Protonen den CH2-Gruppen am Aromaten bei 4.32 ppm, den CH2- und CH- Gruppen der Fmoc- Schutzgruppe (4.33 bzw. 4.22 ppm) und dem Cα-H zugeordnet werden. Abb. 4.36: TOCSY von 116 in (CD3)2CO Auffällig für diese Verbindung ist das Auftreten von zwei Signalen für die C ε- Gruppe mit einer Intensität von jeweils vier. Beide koppeln, wie Abbildung 4.36 veranschaulicht mit dem Cδ, dass etwa im selben Bereich liegt wie Cβ. Aus dem HMQC kann man erkennen, dass es die zwei verschiedenen Protonen der CH2- Gruppen des Cε zu zwei verschiedenen Kohlenstoffatomen gehören (Abb. 4.37). Auch hier ist es zu einer Iminbildung gekommen, das Produktverhältnis liegt in einem Verhältnis von 1:1 vor. 92 4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen Abb. 4.37: HMQC- Ausschnitt von 116 in (CD3)2CO 4.3.4.E Z USAMMENFASSUNG In dieser Arbeit ist es gelungen, abhängig vom Grad der Funktionalisierung, ein bis vierfach funktionalisierte Lysin- Cavitanden herzustellen. Die Verbindung des Lysins mit dem Cavitanden erfolgte dabei über die Anbindung eines Peptids an das Cavitandengrundgerüst (Abb. 4.38). Abb. 4.38: hergestellte C- terminale Cavitanden mit den entsprechenden Lysinderivaten 93 4 Synthese der Peptidcavitanden Abb. 4.39: hergestellte N- terminale Cavitanden mit den entsprechenden Lysinderivaten Die Reaktion wurde dabei in Dichlormethan durchgeführt, als Aktivierungsreagenzien wurden EDAC und HOBT verwendet. Zu der voraktivierten Aminosäure wurden die Aminocavitanden 67- 70 gelöst in Dichlormethan und versetzt mit der Hilfsbase Trietylamin hinzu gegeben, bzw. zu den voraktivierten Carbonsäurecavitanden wurde die Aminosäure Lysin, gelöst in Dichlormethan und versetzt mit Triethylamin hinzu getropft. Die Reaktionsansätze wurden über einen Zeitraum von drei bis vier Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Eine anschließende Aufarbeitung, führte zu den ein bis vierfach Lysin funktionalisierten Cavitanden. Bei einigen Verbindungen war es notwendig, nach dem Ausschütteln des Produktgemisches eine weitere Aufreinigung durchzuführen. In diesen Fällen wurden die Verbindungen säulenchromatographisch aufgereinigt. Dabei wurde zuerst ein Laufmittelgemisch gewählt, um die Kopplungsreagenzien zu entfernen. Eine zweite säulenchromatographische Auftrennung führte zur Isolation des Produktes. In Tabelle 4.3 sind die synthetisierten Verbindungen aufgeführt. Neben den Ausbeuten der einzelnen Verbindungen sind auch die Laufmittelgemische angegeben. Bei den drei- und vierfachen Lysinderivaten wurde in dieser Arbeit eine der Schutzgruppen am Lysin abgespalten, um im weiteren Verlauf der Arbeit die katalytische Aktivität der Verbindungen untersuchen zu können. So wurde bei Verbindung 109 und 113 die Methylschutzgruppe mit Lithiumhydroxid abgespalten. Nach Aufarbeitung konnten die Verbindungen in Ausbeuten von 99 % isoliert werden. Bei Verbindung 111 und 115 wurde die Boc- Schutzgruppe mit TFA abgespalten. Nach Coevaporation konnten auch hier Ausbeuten zwischen 96 und 99 % für Verbindung 112 und 116 erhalten werden. Da als Lösungsmittel für die spektroskopische Untersuchung aufgrund von Löslichkeitsproblemen Aceton verwendet wurde, kam es hier zu einer Iminbildung. So wurden im NMR neben den charakteristischen Amin- Signalen auch Imin- Signale 94 4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen beobachtet. Das Verhältnis zwischen Amin und Imin lag bei 112 bei einem Verhältnis von 1:2 und bei 116 bei einem Verhältnis von 1:1 vor. Carbonsäure- Grundgerüst Produkt Isolierung Edukt 62 (1fach) 105 61a (2 fach anti) 107 Ausschütteln Säulenchromatographische Trennung: LM: EA/ n-Hexan 5:1 Ausbeute 60 % 25 % Ausschütteln Säulenchromatographische Trennung: 1. LM: EA/ n-Hexan 5:1; 2. LM: EA/ EtOH 3:1 60 (3 fach) 109 Ausschütteln 92 % 59 (4 fach) 113 Ausschütteln 26 % Amino- Grundgerüst Produkt Isolierung Edukt Ausbeute 70 (1 fach) 106 Ausschütteln Säulenchromatographische Trennung: LM: EA/ EtOH 3:1 64 % 69b (2 fach syn) 108 83 % Ausschütteln Säulenchromatographische Trennung: 1. LM: EA/ n-Hexan 1:5; 2. LM: EA/ EtOH 3:1 68 (3 fach) 111 67 (4 fach) 115 80 % Ausschütteln Säulenchromatographische Trennung: 1. LM: EA/ n-Hexan 10:1 58 % Ausschütteln Säulenchromatographische Trennung: 1. LM: EA/ n-Hexan 1:5; 2. LM: EA/ EtOH 3:1 Tab. 4.3: Synthetisierte Lysincavitanden mit verwendeten Laufmitteln und Ausbeuten 95 4 Synthese der Peptidcavitanden 4.4 S YNTHESE DER DIPEPTIDCAVITANDEN Die Synthese der Dipeptidcavitanden erfolgt aus dem Tetraaminomethylcavitanden 63 und den Dipeptiden Boc-Pro-Gly-OH (100) bzw. Boc-Pro-Leu-OH (102). Die Dipeptide werden über eine Kondensationsreaktion an den Cavitanden geknüpft. Als Kopplungsreagenzien werden hierbei EDAC- Hydrochlorid und HOBT eingesetzt, für die Funktionalisierung wird Triethylamin als Hilfsbase eingesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über einen Zeitraum von drei Tage bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel destillativ am Rotationsverdampfer entfernt und der Feststoff in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel destillativ entfernt. Die Dipeptidcavitanden können nach einer Säulenchromatographie so von den Nebenprodukten getrennt und charakterisiert werden. Die Charakterisierung erfolgt mit Hilfe von 1H, 13C und 2D- Messungen. 4.4.1 SYNTHESE DES TETRA-BOC-PRO-GLY -AMIDOCAVITANDEN 117 Die Kondensationsreaktion des Dipeptids 100 an den Tetraaminomethylcavitanden 67 erfolgt wie in der Reaktionsgleichung in Abbildung 4.39. In dieser Arbeit konnten nach säulenchromatographischer Aufreinigung mit einem Laufmittelgemisch aus Ethylacetat und n-Hexan im Verhältnis 1:1 (v/v) zur Abtrennung der Kopplungsreagenzien und nach einer weiteren Trennung mit Ethylacetat und Ethanol im Verhältnis 5:1 (v/v) 16 % der hellgelben Verbindung 117 hergestellt werden. Abb. 4.39: Synthese von 117 Die Charakterisierung der Verbindung erfolgt mit Hilfe von spektroskopischen Messungen. MALDI- Messungen zeigen einen Produktpeak mit Natrium bei 1973.8 m/z. Kernresonanzmessungen der Verbindung wurden in CDCl3 bei 303 K gemessen. Nach Knüpfung der Dipeptide an den Cavitanden liegt eine chirale Verbindung vor, alle vier Methylengruppenprotonen liegen als ein AB- System vor. Die Boc- Schutzgruppe, die in cis/ trans- Isomerie am Dipeptid angeknüpft sein kann, führt zu einer 96 4.4 Synthese der Dipeptidcavitanden Signalverbreiterung für die Protonen der Schutzgruppe. Allgemein ist ein Verlust des Aufspaltungsmusters für die einzelnen Protonen der Verbindung zu beobachten, es kommt zu relativ breiten Signalen (Abb. 4.40). Abb. 4.40: Ausschnitt aus dem HMQC von 117 in CDCl3 bei 343 K In Abbildung 4.40 ist die Zuordnung der Protonen zu den Kreuzpeaks im HMQC dargestellt. Für CH2- Gruppen mit diastereotopen Protonen werden jeweils zwei Kreuzpeaks beobachtet, z.B. für die CH2- Gruppe am Aromaten mit einer 13CVerschiebung von 33.95 ppm bei 4.92 bzw. 3.81 ppm im 1H- NMR. Das relative Verhältnis der Signale zueinander ist aufgrund von Überlagerungen jedoch nicht eindeutig zu bestimmen, es liegt etwa bei 1:1. Die Protonen des Cα des Glycins zeigen auch zwei Kreuzpeaks mit dem dazugehörigen Signal im 13C- NMR auf. Diese Peaks koppeln mit dem Proton der Aminogruppe bei 9.46 bzw. 9.34 ppm, die Intensität ist hier bei 3:1. Für die Protonen an Cβ und Cγ können ebenfalls jeweils zwei Signale beobachtet werden. Für Cβ liegen die Signale bei 2.10 bzw. 1.93 ppm und für C γ bei 2.04 und 1.84 ppm. Die Intensitäten für die Protonen liegen jeweils bei vier H. Lediglich für Cδ kann nur ein breites Signal bei 3.47 ppm zugeordnet werden. Neben den Peaks, die der Verbindung zugeordnet werden konnten, treten im 1H- NMR zwei Peaks im Hochfeldbereich bei etwa -1.92 und -2.83 ppm mit geringer Intensität auf. Das Auftreten der Signale mit ist auf die Komplexierung von Lösungsmittelresten zurück zu führen und wird in Kapitel 6 eingehend untersucht. 97 4 Synthese der Peptidcavitanden 4.4.2 SYNTHESE DES TETRA-BOC-PRO-LEU-AMIDOCAVITANDEN 118 Die Kondensationsreaktion zum Tetradipeptidcavitanden 118 erfolgt ausgehend vom Tetraaminomethylresorcinaren 67. In einer Kondensationsreaktion wird das Dipeptids 102 an den Cavitanden 67 gebunden. Die Synthese erfolgt wie in Abbildung 4.41 dargestellt. Der Reaktionsansatz wird für vier Tage bei Raumtemperatur gerührt und säulenchromatographisch aufgereinigt. Als Laufmittel wurde dabei für die erste Trennung ein Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan im Verhältnis 1:1 (v/v), für die zweite Trennung ein Gemisch aus Ethylacetat und Ethanol im Verhältnis 5:1 (v/v) verwendet. Nach Entfernung der Lösungsmittel konnten so 12 % eines hellgelben Schaums an 118 isoliert werden. Abb. 4.41: Synthese von 118 Die Charakterisierung der Verbindung erfolgt nach Auswertung von 1H, 13C- und 2D- und MALDI- Messungen. Für die Verbindung kann der Produktpeak mit Natrium bei 2198.4 m/z beobachtet werden. Die NMR- Messungen der Verbindung erfolgten in (CD3)2SO bei 343 K. Da die Verbindung sowohl als Z- als auch als E- Isomer auftreten kann, kommt es zu einer Signalverbreiterung und zu einem teilweisen Verlust der charakteristischen Aufspaltungsmuster für die einzelnen funktionellen Gruppen. So kann der Aminogruppe des Leucins das Signal bei 7.61 ppm zugeordnet werden, die Signale der Aminogruppe der Cavitanden überlagern mit den Aromaten- Protonen des Cavitanden bei 7.61 ppm. Die charakteristischen Signale der Methylgruppenprotonen liegen bei 5.79 bzw. 4.32 ppm, beide Signale treten als Dublett mit einer Kopplungskonstante von J = 7.5 Hz auf. Für die Aminosäure Prolin können die Signale von Cα bis Cδ zugeordnet werden, dabei spalten die Protonen der C β- Gruppe in zwei Signale von jeweils vier auf. Die Protonen des Cγ überlagern mit der Cβ- Gruppe, so dass im NMR bei 1.80 ppm ein breites Signal mit einer Intensität von zwölf zu beobachten ist. Die Zuordnung der einzelnen Peaks der Protonen des Leucins gelingt mit Hilfe von COSY, 98 4.4 Synthese der Dipeptidcavitanden TOCSY, HMBC und HMQC. Im abgebildeten TOCSY (Abb. 4.42) kann die skalare Kopplung mit dem NH- Protonen bei 7.61 ppm beobachtet werden. Abb. 4.42: TOCSY von 118 in (CD3)2SO Hier wird nicht, wie bei Verbindung 117, das Auftreten von hochfeldverschobenen Signalen beobachtet. Trotzdem wurde auch diese Verbindung auf ihre komplexierenden Eigenschaften hin untersucht (Kap. 6). 99 4 Synthese der Peptidcavitanden 100 5.1 Komplexierende Eigenschaften der Lysincavitanden 5 KOMPLEXIERUNG Die Assoziation von kleinen Molekülen spielt eine wichtige Rolle in der supramolekularen Chemie(36). Dabei übernehmen Cavitanden die Rolle eines Rezeptors und kleine Moleküle, wie Wasser, Ethanol oder Acetonitril die Rolle des Substrats. So können Moleküle aufgrund nicht kovalenter Wechselwirkungen, wie der van- derWaals- Wechselwirkung, der Wasserstoffbrückenbindung aber auch elektrostatischer Wechselwirkungen komplexiert werden. Supramolekulare Katalyse kann mit Rezeptoren, die eine freie reaktive Gruppe tragen, beobachtet werden. Der Aufbau und die Funktionalisierung von Resorcinarenen sind entscheidend für die Komplexierung kleiner Moleküle oder die Katalyse von Reaktionen. Daher nehmen Resorcinarene einen hohen Stellenwert in der Wirt- Gast- Chemie ein und stellen eine Alternative zu Calixarenen dar. Diese sind bereits gut erforscht und finden einen großen Einsatz in der Komplexierung und als Katalysatoren. In dieser Arbeit wurden ausgehend vom Resorcinaren bzw. Methylresorcinaren Cavitanden hergestellt, die über die Bildung einer Peptidbindung zu einem Peptidcavitanden umgesetzt wurden. Als Substituenten wurden dabei entweder die Aminosäure Lysin oder aber die Dipeptide Boc-Pro-Gly 100 oder Boc-Pro-Leu 102 eingesetzt. 5.1 KOMPLEXIERENDE EIGENSCHAFTEN DER LYSINCAVITANDEN Um die Komplexierungseigenschaften von Lysin am Cavitanden zu untersuchen, wurde der ein bis vierfach substierte Lysincavitand synthetisiert. Lysin ist eine basische und proteinogene Aminosäure mit zwei primären Aminogruppen, in α und ε- Position(57,58). Lysin besitzt zwei primäre Aminogruppen und liegt überwiegend als Zwitterion vor. Somit wäre es möglich über die Anknüpfung des Lysins an den Cavitanden eine Ladung am Cavitanden einzuführen. Die Synthese der Aminosäure substituierten Cavitanden erfolgte in dieser Arbeit über zwei Synthesewege, über die Carboxy- Funktionalisierung des Resorcinarens, um über die Aminogruppe der Aminosäure eine Peptidbindung aufbauen zu können (Abb. 5.1 (A)) oder aber über die Aminofunktionalisierung des Resorcinarens, um über die Carboxygruppe der Aminosäure eine Peptidbindung aufbauen zu können (Abb. 5.1, B). 101 5 Komplexierung Abb. 5.1: Syntheseübersicht der Aminosäure- Resorcincavitanden (AS = geschützter Lysinrest) Die funktionalisierten Cavitanden können schematisch wie in Abbildung 5.2 dargestellt werden. Da das Resorcinaren eine Cavität ausbildet, kann das Grundgerüst daher als Kegel dargestellt werden. Die Aminosäuren können dabei als freie bewegliche Arme am äußeren Ring gesehen werden, ähnlich den Tentakeln einer Qualle. Abbildung 5.2 veranschaulicht den Mono- und den Tetraaminosäurecavitanden. Abb. 5.2:. Schematische Darstellung von ein- bzw. vierfach- funktionalisierten Cavitanden (AS = geschützter Lysinrest) Die ein- bis vierfach Aminosäuresubstituierten Cavitanden 108, 109 sowie 111, 113 und 115 wurden auf ihre komplexierenden/ selbstkomplexierenden Eigenschaften hin untersucht. Hierfür wurden 1H- NMR Temperatur- Messungen und 2D- Messungen (ROESY) durchgeführt. Die Temperaturmessungen wurden in (CD 3)2SO und CDCl3 zwischen 203- 353 K in Temperaturintervallen von 10 K gemessen. 102 5.2 Komplexierende Eigenschaften der Dipeptidcavitanden In dem Zusammenhang sollte auch untersucht werden, ob die Wahl des Grundgerüstes einen Einfluss auf die komplexierenden Eigenschaften des Lysinfunktionalisierten Cavitanden nehmen kann. Jedoch weisen alle in dieser Arbeit synthetisierten Verbindungen keine komplexierenden/ selbstkomplexierenden Eigenschaften auf. Im 1H- NMR können keine typischen Peaks für eine Komplexierung beobachtet werden, auch sind keine NOE Peaks zwischen möglichem Gastmolekülen, wie Acetonitril oder Ethylacetat, und den Lysincavitanden zu beobachten. Entgegen der Annahmen sind Aminosäurecavitanden, die mit Lysin funktionalisiert wurden, nicht in der Lage kleine Moleküle in ihre Cavität aufzunehmen oder aber sich selbst oder ein weiteres Molekül/ ein Teil des Moleküls zu komplexieren. Selbst der nur einfach funktionalisierte Lysincavitand zeigt keine komplexierenden Eigenschaften auf. 5.2 KOMPLEXIERENDE EIGENSCHAFTEN DER DIPEPTIDCAVITANDEN Berghaus fand bereits 2003 in seinen Arbeiten heraus, dass die von ihm synthetisierten Peptidcavitanden Einschlusskomplexe mit Acetonitril ausbilden konnten(62,63). Komplexierung wurde beobachtet, wenn als Peptid ein Dipeptid eingesetzt wurde, dass aus Glycin und einer weiteren chiralen geschützten Aminosäure, wie Prolin, Leucin oder Valin bestand. Berghaus verwendete dabei Z- geschützte Aminosäuren. In seinen Arbeiten machte er nach Umkristallisation seiner Verbindungen in Acetonitril die Beobachtung, dass es im 1H- NMR zu einer Hochfeldverschiebung eines Singulett- Signals in dem Bereich um -2.4 bis -2.6 ppm kommt, abhängig von dem eingesetzten Peptidsequenz. Auch konnte er beobachten, dass es zu einer Tieffeldverschiebung des Amid- Proton des Glycins in CDCl3 kommt (9- 10 ppm). Berghaus stellte damals die Vermutung auf, dass es hier zur Ausbildung eines Einschlusskomplexes zwischen den Peptidcavitanden und Acetonitril abhängig von der Peptidsequenz oder Konformation kommt. Auch stellte er die Vermutung auf, dass das Amid- Proton sich in einer Wasserstoffbrückenbindung zu der Carbonylfunktion eines benachbarten Glycins befindet. Um die komplexierenden Eigenschaften von Dipeptidcavitanden weiter zu untersuchen, wurden in dieser Arbeit die beiden Dipeptidsequenzen Boc-Pro-Gly 100 und Boc-Pro-Leu 102 hergestellt und mit dem Tetraaminomethylcavitanden über eine Peptidbindung zu den Verbindungen 117 und 118 verknüpft. Anschließend wurden die komplexierenden Eigenschaften der beiden Dipeptidcavitanden spektroskopisch untersucht. Als zu komplexierende Verbindungen wurden dabei Acetonitril, Ethanol und Ethylacetat verwendet. Die Proben wurden spektroskopisch auf ihre komplexierenden Eigenschaften hin untersucht. Durch Verwendung von Boc- Schutzgruppen am Prolin kommt es zu cis/ trans- Isomerie, was zu Signalverbreiterungen führen kann. 103 5 Komplexierung Abb. 5.3: Synthetisierte Dipeptidcavitanden 117 und 118 Verbindung 118 zeigt mit Leucin an erster Position der Peptidkette, wie bereits nach der Theorie von Berghaus vermutet, keine komplexierenden Eigenschaften auf, ein Hochfeldsignal für ein eingeschlossenes Gastmolekül fehlt. Das NMR zeigt breite Signale für den Cavitanden auf. Da ohne Glycin an dieser Position in der Peptidsequenz keine Komplexierung zu beobachten ist, wird die Vermutung bestätigt, dass Glycin als Aminosäure eine wichtig Rolle bei der Ausbildung des Einschlusskomplexes einnimmt. Verbindung 117 zeigt bei Zugabe von Ethanol oder Acetonitril komplexierende Eigenschaften. Bei Zugabe von Acetonitril zur in CDCl3 gelösten Probe kann eine Hochfeldverschiebung des Singulett- Signals der CH3- Gruppe des Acetonitrils auf - 2.47 ppm beobachtet werden. Das Signal für unkomplexiertes Acetonitril (2.10 ppm) wird interessanterweise ebenfalls beobachtet. Bei Zugabe von Ethanol zur 117 in CDCl3 kann eine Hochfeldverschiebung des Triplett- Peaks der CH3- Gruppe des Ethanols von ca. 1.5 ppm zu – 2.90 ppm hin beobachtet werden (Abb. 5.4). Auch eine Tieffeldverschiebung für das Amid- Proton des Glycins kann hier beobachtet werden, es liegt im Bereich von 9.40 bzw. 9.70 ppm. Abb. 5.4: NMR- Spektren, die die Komplexierung von Ethanol bzw. Acetonitril in 117 belegen Bereits mit einem geringen molaren Überschuss an Ethanol oder Acetonitril ist eine vollständige Besetzung des Gastmoleküls mit Acetonitril bzw. Ethanol zu beobachten. Im 104 5.2 Komplexierende Eigenschaften der Dipeptidcavitanden NMR des Aminosäurecavitanden 117 ist nur die komplexierte Spezies zu beobachten. Die Komplexierung führt dabei zu einer Verschärfung der Signale im Vergleich zum Spektrum von 117 ohne Zusatz von Acetonitril oder einem anderen Gastmolekül. Lediglich die cis/ trans- Isomerie am Prolin führen zu einer Signalverbreiterung für die Protonen der Schutzgruppe. Im 2D- NMR (ROESY) sind die Austauschpeaks mit den nicht komplexierten Gastmoleküle zu sehen. So sind hier die Austauschpeaks zwischen komplexiertem und nicht kompexiertem Acetonitril bzw. Ethanol zu beobachten. Zudem können hier für beide komplexierte Moleküle NOE Peaks zu den Methylenbrückenprotonen beobachtet werden (Abb. 5.5). Für Acetonitril ist sogar ein NOE mit dem Proton am Aromaten des Cavitandengrundgerüstes zu beobachten. Dies deutet darauf hin, dass Acetonitril sich weit in der Cavität befindet, so dass es so zu dem NOE Peaks kommt. Abb. 5.5: NOE- (rot) und Austausch- (blau) Kreuzpeaksignale in den Spektren von 117 mit den Methylgruppen von Ethanol (links) oder Acetonitril (rechts) Um genauer heraus zu finden, welche Rolle Glycin bei der Bildung der Einschlusskomplexe mit kleinen Molekülen einnimmt, wurde die Komplexierung mit Acetonitril mit Hilfe von 2D- Messungen (ROESY) untersucht. Dabei sind drei Kategorien von NOE Peaks zu beobachten, schwache, mittlere und starke. Mit Hilfe dieser Messungen und weiteren Modellierungen mit Hyperchem kann eine räumliche Struktur des Moleküls angegeben werden. In Abbildung 5.6 sind die Stärken der NOE Peaks farblich dargestellt. Die unten angegebene Tabelle gibt die Stärken der NOE Peaks und die Abstände aus den Modellierungen wieder. Die Stärke der NOE Peaks ist dabei in s (strong), m (medium), w (weak) und vw (very weak) angegeben. 105 5 Komplexierung NOE Peaks Stärke Abstand in Å -Boc-(CH3)3 vw 3.2 1 Ar-H -CH2- CH2-C3H7 w 2.9 2 -Boc-(CH3)3 -O-CH2-Oaußen w 4.8 3 -CH2-C4H9 s 2.1 4 -Ar-CH2- -Boc-(CH3)3 w 2.3 5 -C -H-Pro -Boc-(CH3)3 w 2.3 6 -NH-Gly -CH2-Gly s 2.4/ 3.0 7/8 -NH-Gly -C -Pro vw 2.6 9 -NH-Gly -O-CH2-O außen vw 2.5 10 -Ar-CH2-NH- -CH2-Gly vw 3.1 11 -Ar-CH2-NH -Ar-CH2 s 2.3 12 -Ar-CH2-NH -C -Pro vw 3.4 13 -Ar-CH2-NH -O-CH2-O w 3.1/ 3.9 14/15 -Ar-CH2-NH- - -Ar-CH-C5H11 Tab. 5.1: Auflistung der NOE´s von 117 zu Abb. 5.6 106 In Abb. 5.6 : 5.2 Komplexierende Eigenschaften der Dipeptidcavitanden Abb. 5.6: Darstellung der wichtigsten NOE Kreuzpeaks für die Strukturaufklärung von 117 107 5 Komplexierung Nach Auswertung der Spektren kann die Lage von Acetonitril und die Orientierung im Molekül mit Hilfe von Modellierungen angegeben werden. So ragt die CH3- Gruppe des Acetonitrils auf Höhe der Methylengruppenprotonen in die Cavität, der Abstand zwischen dem Proton des Resorcinringes und der CH3- Gruppe beträgt etwa 3.4 Å. Abb. 5.7: Darstellung der berechneten Struktur von 117 mit Acetonitril (grün) in der Cavität in KugelStab- Darstellung (oben) und Kalotten- Model (unten) Wird zu einer bereits mit Ethanol versetzten Probe Acetonitril zugesetzt, so ist eine Verdrängung des Ethanols aus der Cavität gegen das Acetonitril zu beobachten. Um die relative Komplexierungsstärke zu quantifizieren, wird für die Austauschreaktion folgende Gleichung aufgestellt: (EtOH)Cav + AcN → (AcN)Cav + EtOH Für die relative freie Energie der Komplexbildung ∆Grel gilt somit: ∆ = ln und = = [ [ ][ ][ ] ] Messungen bei Acetonitril/ Ethanol Verhältnissen von 1:5 (Integral der Methylgruppen) ergeben mit dem experimentell gefundenem Integralverhältnis von 1:1 für AcNCav/ EtOHCav ein ∆Grel von -4 kJ/ mol zugunsten von Ethanol. Abb. 5.8 zeigt das entsprechende 1 H- NMR mit einem Verhältnis von Acetonitril zu Ethanol von etwa 1:1. 108 5.2 Komplexierende Eigenschaften der Dipeptidcavitanden Abb. 5.8: 1H- NMR von 117 mit Gastmolekülen (Acetonitril- Ethanol- Verhältnis 1:1) in CDCl3 Eine Aussage über die Kinetik des Komplexierungsprozesses erlaubt die Linienbreite der Signale und die Anwesenheit von NOE- Austauschsignalen zwischen komplexierten und nicht komplexierten Gast. Da Gleichgewichtsreaktionen vorliegen, die nach einem SN1artigen Mechanismus ablaufen, können für die oben untersuchten Komplexierungsreaktionen folgende Reaktionsgleichungen mit Über- und Unterschuss aufgestellt werden, wobei im NMR beobachtete Austauschpartner mit einem Stern gekennzeichnet sind. Für eine Komplexierungsreaktion im Überschuss gilt folgende Gleichung: (I) Cav(AcN) + AcN* ↔ Cav(AcN*) + AcN Für eine Komplexierungsreaktion im Unterschuss gilt folgende Gleichung: (II) Cavfrei + Cav*(AcN)KP ↔ Cav(AcN)KP + Cav*frei Das Energiediagramm für Reaktion (I) und (II) kann wie in Abb. 5.9 angegeben, dargestellt werden. Dabei ist die Aktivierungsenergie für die Hin- und Rückreaktion gleich groß. Um für beide Reaktionen die freie Aktivierungsenthalpie ∆G* bestimmen zu können, muss die Reaktionsgeschwindigkeit k bestimmt werden. Abb. 5.9: Energiediagramm für die SN1- artige Austauschreaktion für (I) mit Überschuss an Acetonitril 109 5 Komplexierung Für Reaktion (I) (Acetonitril- Überschuss) kann aus der Existenz von Austauschsignalen zwischen freien und komplexierten Acetonitril im NOE- Spektrum (Abb. 5.5) geschlossen werden, dass nennenswerte Spindichte innerhalb der „mixing time“ des Experiments (168 ms) übertragen wird. Die Halbwertszeit der Reaktion liegt somit im Bereich von 100 – 500 ms. Daraus ergibt sich mit der Reaktionsgeschwindigkeit von: = (119) Eine Reaktionsgeschwindigkeit von 1.4 – 7.0 s-1. In ähnlicher Weise kann bei Unterschuss von Acetonitril anhand des doppelten Signalsatzes des Wirtes (z. B. Gly- NH) geschlossen werden, dass der Austausch langsam gegenüber der NMR- Zeitskala ist und evtl. zu einer zusätzlichen Linienverbreiterung der NH- Signale führt (∆). Mit = π ∗∆ und ∆ < 3 Hz folgt als obere Grenze für k eine Austauschgeschwindigkeit von 9.4 s-1. Somit kann für den Austausch eine Geschwindigkeit von zwischen 1.4 und 9.4 s -1 angenommen werden. Für die unten angegebene Reaktion kann mit den oben berechneten Reaktionsgeschwindigkeiten k für beide Austauschreaktionen die freie Aktivierungsenthalpie ∆G* berechnet werden. Nach der Eyring- Gleichung gilt: = ℎ −∆ ∗ ∗ Nach Umformen erhält man folgende Gleichung für die freie Aktivierungsenthalpie: ∗ ∗ 23,76 − = ∆ ∗( ) Dies führt mit den angenommenen Werten für die Reaktionsgeschwindigkeit k zu einer freien Aktivierungsenthalpie zwischen 16.3 und 17.6 kcal/ mol. Die freie Aktivierungsenthalipie ist für diese intermolekulare Austauschreaktion erstaunlich hoch und liegt z.B. im Bereich der Werte für die Rotation um die Amidbindung im Dimethylformamid(119). Neben der Komplexierung von Ethanol bzw. Acetonitril kann bei Verbindung 117 eine weitere Komplexierungsreaktion beobachtet werden. So ist bei Zugabe von Ethylacetat eine unvollständige Komplexierung zu beobachten (Abb. 5.10). 110 5.2 Komplexierende Eigenschaften der Dipeptidcavitanden Abb. 5.10: unterschiedliche Verhältnisse an komplexierter/ nicht komplexierter Spezies von 117 bei Zugabe von Ethylacetat Wird zu 117 Ethylacetat im Überschuss hinzu gegeben, so kann nur eine teilweise Komplexierung beobachtet werden. Für das Proton der Amino- Gruppe des Glycins liegen zwei breite Signale bei 9.43 bzw. 9.25 ppm vor, ein Signal für die komplexierte Spezies und eins für die unkomplexierte Spezies. Abhängig von der zugesetzten Menge an Ethylacetat kann eine Komplexierung von 25 % (rot) oder aber auch 55 % (blau) beobachtet werden. Boc- geschützte Dipeptidcavitanden, die an erster Stelle des Dipeptidcavitanden Glycin enthalten, gehen mit kleinen Molekülen wie Acetonitril, Ethanol und Ethylacetat Komplexierungen ein. Die bereits von Berghaus synthetisierten Z- geschützten GlycinPeptid- Cavitanden zeigten ebenfalls komplexierenden Eigenschaften auf. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Schutzgruppe scheinbar keinen Einfluss auf die komplexierenden Eigenschaften des Peptidcavitanden nimmt, die Komplexierung abhängig von der Peptidsequenz ist. Die CH2- Gruppe des Glycins scheint eine wichtige Rolle bei der Komplexierung kleiner Moleküle zu spielen. Die Protonen der Methylgruppe können mit den zu komplexierenden Molekülen in Wechselwirkung treten und so eine Einlagerung von kleinen Molekülen in der Cavität begünstigen. Peptidcavitanden mit komplexierenden Eigenschaften können so, unabhängig von der Schutzgruppenstrategie, synthetisiert werden. Einzige Bedingung für die komplexierenden Eigenschaften der Peptidcavitanden ist die direkte Knüpfung von Glycin an den Cavitanden. Die Sequenz kann mit beliebigen Aminosäuren verlängert werden, ohne Verlust der komplexierenden Eigenschaften. 111 112 6.1 Untersuchung der Urotropinderivate auf Baylis-Hillman- Katalyse 6 KATALYTISCHE AKTIVITÄTEN Substituierte Cavitanden weisen oftmals katalytische Aktivitäten auf, so sind bereits katalytische Aktivitäten von Cavitanden bei der Heck- Reaktion oder aber auch bei der Diels- Alder Reaktion bekannt(88,120). Daher wird in dieser Arbeit die katalytische Aktivität einiger Verbindungen untersucht. Einen Schwerpunkt dabei bildet die Baylis-Hillmann Reaktion. Es ist bereits bekannt, dass Urotropin einen guten Katalysator für diese Reaktionen darstellt(121), daher soll in dieser Arbeit die katalytische Aktivität der ein- bis vierfachen Urotropincavitanden 63- 66 untersucht werden und insbesondere darauf geachtet werden, ob die katalytische Aktivität von der Anzahl der Urotropinreste am Cavitanden abhängt. Ein weiterer interessanter Aspekt im Zusammenhang mit katalytischen Eigenschaften soll in Bezug auf die Aldol- Reaktion der Lysinfunktionalisierten Cavitanden gesetzt werden. Hierbei soll untersucht werden, ob eine katalytische Aktivität vorliegt und ob es Unterschiede zwischen den drei- und vierfach Lysinfunktionalisierten Cavitanden 110 und 114 gibt. 6.1 UNTERSUCHUNG DER UROTROPINDERIVATE AUF BAYLIS-HILLMAN- KATALYSE Die Baylis-Hillman Reaktion oder auch Morita- Baylis- Hillman ist bereits seit 1968 bekannt. Morita und Suzuki berichteten in ihrer Arbeit über eine neue Reaktion zur Bildung von Vinyl- Monomeren(122). Dabei setzten diese Acrylnitril bzw. Methylacrylat mit einem Aldehyd um, als Katalysator wurde die nucleophile Base Tricyclohexylphosphin eingesetzt(123). Nach zwei Stunden bei 120- 130°C konnten so Ausbeuten von 70- 90 % erzielt werden (Abb. 6.1). Abb. 6.1: Synthese nach Morita et al. Baylis und Hillmann setzen im Jahr 1972 die Reaktion mit dem tertiären Amin DABCO (Triethylendiamin) um und konnten so die Bildung eines Acrylats beobachten(124). Als Katalysator kommen demnach alle cyclischen tertiären Amine mit mindestens einem Stickstoffatom oder Phosphane in Betracht (Abb. 6.2) 113 6 Katalytische Aktivitäten Abb. 6.2: Baylis-Hillman- Reaktion nach Patentvorschrift von 1972(124) Mit Hilfe der Baylis-Hillman Reaktion ist es möglich, neue Carbon- Carbon- Bindungen an der α- Position eines aktivierten Alkens mit neuen Stereozentren zu bilden(125). So ist es möglich eine neue Carbon- Carbon- Bindung zwischen einem Aldehyd und einem Alken ohne Nebenprodukte zu bilden, jedoch mit sehr langen Reaktionszeiten von bis zu mehreren Wochen(125-127). Hill und Isaacs stellten den Mechanismus für die Reaktion auf(128,129) (Abb. 6.3). Der erste Schritt ist dabei eine reversible Michael- Addition des nucleophilen Aminokatalysators 119 an das Cα des Acrylats 120 zur Ausbildung des Enolats (121a). Im weiteren Verlauf der Reaktion führt eine nucleophile Addition des Enolats an das Aldehyd zu einem weiteren Zwitterionintermediat (123). Ein anschließender Protonentransfer und die Eliminierung des Katalysators führen zum Produkt 124. OH O O2N N 119 C O O2N O N 124 123 120 A O O + NR3 + R3N + R3N 121a 121b O B RDS O2N 122 Abb. 6.3: vermuteter Mechanismus nach Hill & Isaac(128) 114 O 6.1 Untersuchung der Urotropinderivate auf Baylis-Hillman- Katalyse Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt wurde von Hill und Isaac während der Addition des Aldehyds an das Enolat (RDS) vermutet. Weitere Untersuchungen zeigen jedoch einen weitaus komplizierteren Reaktionsmechanismus auf. So sind zwei Mechanismen für den Protonentransfer möglich, zum einen die Addition eines weiteren Aldehyds an das Zwitterion mit Ausbildung eines Hemiacetals oder aber die Addition eines Alkohols zur Übertragung des Protons vom Cα zum Alkoxid(125,130). Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der nicht Alkohol katalysierten Reaktion ist die die Ausbildung eines Hemiacetals und der damit verbundene Protonen- Transfer. Bei der Reaktion mit Methyl- oder Ethylacrylat und einem Aldehyd konnten Drewes et al. neben dem Baylis-Hillman Produkt auch ein Dioxan- Produkt beobachten(131). Abb. 6.4: Dioxan- Nebenprodukt nach(131) In neuerer Zeit stellt sich Urotropin nach Einsatz als Katalysator für die KnoevenagelReaktion(132) auch als guter Katalysator für die Baylis-Hillman Reaktion heraus(121,133,134). de Souza untersuchte den Einfluss des Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur auf die katalytische Aktivität von Urotropin bei der Umsetzung von p-Nitrobenzaldehyd mit Methylacrylat. Dabei fand er heraus, dass die Reaktion durchgeführt in DMSO bei Raumtemperatur nach bis zu 27 Tagen Ausbeuten von bis zu 99 % ermöglicht(133). Krishna befasste sich mit der Wahl der Reaktanden und führte die Reaktion mit Methylacrylat, Ethylacrylat und Methylvinylketon durch. Hier konnte, er abhängig vom Aldehyd, nach einer Reaktionszeit von 20- 35 Stunden Ausbeuten von bis zu 85 % in DMSO beobachten(121). Dies legt nahe, die in dieser Arbeit hergestellten Urotropincavitanden 63- 66 auf ihre katalytische Eigenschaft hin zu untersuchen. Da die Verbindungen über drei bis zwölf tertiäre Aminogruppen verfügen, ist zu erwarten, dass eine Abhängigkeit der katalytischen Aktivität vom Grad der Funktionalisierung zu beobachten ist. Allerdings kann die Abb. 6.5: synthetisierte Urotropinderivate 115 6 Katalytische Aktivitäten positive Ladung an jedem gebundenen Urotropin vermutlich stören. Die Cavität sollte ebenfalls einen Einfluss auf die katalytische Aktivität ausüben. Um die katalytische Aktivität der einzelnen Verbindungen zu untersuchen wurde die Reaktion in NMR- Röhrchen durchgeführt und der Reaktionsverlauf mit Hilfe von kernresonanzspektroskopischen Messungen untersucht. Dazu wurden 10 mol% an Verbindungen 63- 66 zum p-Nitrobenzaldehyd und einem aktivierten Alken in deuteriertem DMSO hinzu gegeben. Zum Vergleich der katalytischen Aktivität wurde eine Probe ohne Zusatz von Katalysator hergestellt und hier auch der Reaktionsverlauf kontrolliert. Als Alkene wurden dabei Methylvinylketon 120, Methyl- 125 und Ethylacrylat 126 eingesetzt (Abb. 6.6). Abb. 6.6: erwartete Baylis-Hillman Reaktionen, die in dieser Arbeit untersucht wurden Der Reaktionsfortschritt wurde in regelmäßigen Abständen spektroskopisch untersucht. Hierfür wurden die Proben am dpx 200 Spektrometer gemessen. Zwischen den Messungen wurden die Proben entweder bei Raumtemperatur oder im Wasserbad bei 60°C aufbewahrt. Die Reaktionsdauer erstreckte sich über einen Zeitraum von vier Wochen. Baylis-Hillman Reaktionen mit den verwendeten Alkenen zeigten in vorangegangenen Arbeiten gute Ausbeuten von bis zu 85 % in DMSO. Die Reaktionen wurden dabei mit 1 äq. Aldehyd, 3 äq. Alken und 1 äq. Katalysator durchgeführt (121,133,134). In der vorliegenden Arbeit wird der Katalysator nur zu 10 % eingesetzt. Die Auswertung der spektroskopischen Messdaten der Versuche dieser Arbeit zeigen, dass bei der Umsetzung mit Methyl- und Ethylacrylat keine Reaktion stattgefunden hat. Lediglich die Umsetzung mit Methylvinylketon 120 zeigt eine Veränderung im 1H- NMRSpektrum des Reaktionsansatzes. Jedoch tritt eine Reaktion nicht bei allen Reaktionsansätzen auf. So reagieren nur die Proben mit dem Mono- bzw. Trisurotropincavitanden 66 bzw. 64 als Katalysator. Abb. 6.7:Erwartete Baylis-Hillman Reaktion mit den aktiven Katalsatoren 64 und 66 116 6.1 Untersuchung der Urotropinderivate auf Baylis-Hillman- Katalyse In Abbildung 6.8 ist die Zuordnung der sichtbaren Peaks des erwarteten Baylis-Hillman Produktes 127 aus der Umsetzung von 122 mit 120 abgebildet. So können die Protonen des Aromaten bei 8.13 (A) bzw. 7.63 (B) zugewiesen werden. Allerdings kann das Dublett bei 5.70 ppm, das Multiplett bei 5.12 ppm und das Multiplett bei 3.11 ppm nicht durch ein Baylis-Hillman- Produkt erklärt werden. Offenkundig hat eine Aldol- Reaktion statt gefunden (Abb. 6.8). Das Produkt ist in Abbildung 6.9 mit der entsprechenden Zuordnung abgebildet. Abb. 6.8: beobachtete Aldol- Reaktion Abb. 6.9: Zuordnung der 1H- NMR- Signale des Aldol- Produktes der erwarteten Baylis-Hillman- Reaktion In Abbildung 6.10 bzw. 6.11 werden die 1H- NMR- Messungen partiell abgebildet. Mit den farbigen Pfeilen aus Abbildung 7.7 werden die Produktpeaks hier hervorgehoben. Die Messungen wurden über einen Zeitraum von 34 Tagen durchgeführt. Dabei wurden die Messungen 1- 6 in Abständen von etwa 24 Stunden durchgeführt, die weiteren Messungen wurden alle drei bzw. vier Tage durchgeführt. Vergleicht man die Produktbildung zwischen den beiden Reaktionen, so fällt auf, dass sowohl bei der Verwendung des Trisurotropincavitanden 64 als Katalysator als auch bei der Verwendung des Monouropincavitanden 66 ein etwa gleich großer Umsatz an AldolProdukt zu beobachten ist. 117 6 Katalytische Aktivitäten Abb. 6.10: 1H- NMR des Katalysetests von Verbindung 66 (Monourotropincavitand) 1 Abb. 6.11: H- NMR des Katalysetests von Verbindung 64 (Trisurotropincavitand) 118 6.1 Untersuchung der Urotropinderivate auf Baylis-Hillman- Katalyse Neben dem Aldol- Produkt kann nach Reaktionszeiten von mehr als 6 Tagen die Ausbildung eines weiteren Produktes in geringen Ausbeuten beobachtet werden. So sind im 1H- NMR Signale bei 7.3 und 5.3 ppm von geringerem Integral zu beobachten, die eventulell auf das Auftreten des Baylis- Hillman- Produktes 127 hinweisen könnten. Eine genauere Analyse ist jedoch mit den vorliegenden spektroskopischen Daten nicht möglich. Bei den weiteren Auswertungen wird auf das Nebenprodukt, das nur in sehr geringen Anteil vorhanden ist, nicht weiter eingegangen. Die graphische Auftragung in Abbildung 6.12 veranschaulicht genauer das Verhältnis zwischen Edukt und Produkt während der Reaktion, abhängig vom Katalysator 66 oder 64. Abb. 6.12: graphische Auftragung des Edukt-/ Produkt- Verhältnisses der Aldol- Reaktionen abhängig vom Katalysator So kann nach Auswerten der Spektren bei Verbindung 66 ein katalytischer Umsatz von 48 % beobachtet werden, bei Verbindung 64 als Katalysator liegt ein katalytischer Umsatz von 46 % vor. Die Verbindungen unterschieden sich somit nicht durch die unterschiedliche Anzahl an Urotropin- Derivaten in ihrer katalytischen Aktivität. Für die katalytische Produktivität P (definiert als Quotient aus Produkt und Katalysatormenge) kann für die Reaktionszeit von 820 h ein Wert von etwa 5 angegeben werden. Die katalytische Aktivität von Verbindung 66 ist leicht höher als die von Verbindung 64. Allgemein lässt sich für die beiden möglichen Katalysatoren sagen, dass diese zwar die Reaktion katalysieren, die katalytische Aktivität allerdings nicht sehr groß ist. Verglichen mit der Blindprobe, bei der praktisch kein Umsatz zu beobachten war, ist die Reaktion mit Katalysator deutlich beschleunigt, aber immer noch sehr langsam. 119 6 Katalytische Aktivitäten Wird der syn- Diurotropincavitand 65b als Katalysator eingesetzt, so ist keine Umsetzung bei der Reaktion von p-Nitrobenzaldehyd mit Methylvinylketon zu beobachten. Wird der Tetraurotropincavitand 63 als Katalysator verwendet, treten weder die Signale für das Baylis-Hillman Produkt noch für das Aldol- Produkt auf, es können jedoch drei andere Signale beobachtet werden. Dabei handelt es sich um zwei Dublett- Signale bei 5.29 bzw. 3.85 ppm und ein Multiplett bei 1.47 ppm auf. Jedoch können keine Veränderungen der Spektren im Aromaten- Bereich beobachtet werden, somit findet hier keine Reaktion mit p-Nitrobenzaldehyd statt. Als mögliches Produkt könnte das Kondensationsprodukt des Methylvinylketons auftreten, da tertiäre Amine, wie das Urotropin eine Selbstkondensation begünstigen(135). Eine genaue Analyse ist mit den vorhandenen spektralen Daten jedoch nicht möglich. 1 Abb. 6.13: H- NMR der Reaktion von Methylvinylketon mit 63 als Katalysator Nach den Beobachtungen aus den spektroskopischen Messungen lässt sich die Vermutung aufstellen, dass Urotropincavitanden mit einer ungeraden Anzahl an funktionalisierten Resorcineinheiten in der Lage sind eine Aldol- Reaktion zu katalysieren. Der Nachweis für eine Baylis-Hillman- Reaktion gelingt nicht. Allgemein kann folgende Abbildung bezüglich der katalytischen Aktivität von Urotropincavitanden gemacht werden: 120 6.2 Katalyse der Aldolreaktion durch Lysin- Cavitanden Abb. 6.14: Zusammenhänge zwischen katalytischer Aktivität der Aldol Reaktion und der Symmetrie des Moleküls Bei gerader Anzahl an Urotropinylresten am Cavitanden kann weder eine intermolekulare Aldol noch Baylis-Hillman Reaktion beobachtet werden, nur bei einer ungeraden Anzahl an Urotropinderivate liegt eine katalytische Aktivität vor. Bei der Umsetzung von p-Nitrobenzaldehyd mit Methyl- bzw. Ethylacrylat konnte keine Reaktion verzeichnet werden. Hier wirkt keiner der Urotropincavitanden als Katalysator, auch wenn in der Literatur mit Urotropin als Katalysator gute Ausbeuten erzielt werden konnten(121,133). 6.2 KATALYSE DER ALDOLREAKTION DURCH LYSIN- CAVITANDEN Aldol- Kondensationsreaktionen nehmen in der Natur eine wichtige Rolle zur Bildung von Carbohydraten und zur Bildung von β- Hydroxy- Carbonylkomponenten und α,β ungesättigten Ketonen ein(136), daher ist diese Reaktion weit in der Chemie verbreitet(137). Allgemein wird die C- C Bindungsbildungsreaktion in org. Lösungsmitteln(138) oder Gemischen aus org. Lösungsmitteln und Wasser(139) mit starken Säuren oder Basen katalysiert(140). Abb. 6.15 zeigt die Reaktion von p-Nitrobenzaldehyd mit Aceton auf. Neben dem Aldol- Produkt 130 kann das Kondensationsprodukt 131 oder aber auch das doppelte Aldol- Produkt 132 bzw. 133 auftreten. 121 6 Katalytische Aktivitäten Abb. 6.15: Aldolreaktion von p-Nitrobenzaldehyd mit Aceton Die Aminosäure L-Prolin (134) war dabei einer der ersten Katalysatoren für die AldolReaktion(141,142). Die Aminosäure Lysin stellte sich als günstige Alternative heraus mit ähnlich guten katalytischen Aktivitäten(59). Abb. 6.16: Prolin- Katalysecyclus der Aldol- Reaktion(141) In Abbildung 6.16 ist der Mechanismus dargestellt. Die Anwendung dieser Katalysatoren beruht dabei auf den Enamin- Mechanismus. Dieser weist eine hohe Analogie zum Reaktionsmechanismus der Aldolasereaktion auf, daher kann Lysin auch als Enzymmimetikum bezeichnet werden. In den vorangegangenen Arbeiten konnten bei der Umsetzung von p-Nitrobenzaldehyd 122 mit Aceton in Wasser mit 20 % Lysin als Katalysator nach 15 h 79 % des Aldol- Produktes 130 isoliert werden(143) ohne dass ein Mechanismus angegeben wurde. 122 6.2 Katalyse der Aldolreaktion durch Lysin- Cavitanden In dieser Arbeit soll die katalytische Aktivität der Lysinfunktionalisierten Amidoresorcinarene 110 und 114 untersucht werden. Dabei weist Verbindung 110 drei Boc-Lys-CO2H- Reste und Verbindung 114 vier Boc-LysCO2H- Reste am Cavitanden auf. Beide Verbindungen weisen keine freien NH2Gruppen auf, so dass eher ein säurekatalysierter Reaktionsverlauf erwartet wird. Abb. 6.17: verwendete Aldol- Katalysatoren 110 bzw. 114 Es gilt in dieser Arbeit, die katalytische Aktivität der beiden Verbindungen bezüglich der Aldol- Reaktion zu untersuchen. Zum einen gilt es heraus zu finden, ob die Anzahl an Lysin- Derivaten am Cavitanden einen Einfluss auf den katalytischen Umsatz nehmen kann und zum anderen gilt es zu untersuchen, welche der möglichen Produkte bei der Reaktion von p-Nitrobenzaldehyd mit deuteriertem Aceton beobachtet werden können. Als Reaktionsmedium wird dabei deuteriertes Aceton verwendet. Verbindung 110 bzw. 114 wird als Katalysator mit 10 mol% bzw. 20 mol% eingesetzt. Die Bildung des Aldol/ Kondensationsproduktes wird mittels 1H- NMR- Spektroskopie über eine Zeitspanne von etwa 10 Tagen untersucht. Abb. 6.18: katalysierte Aldol- Reaktion Sowohl Verbindung 110 als auch Verbindung 114 zeigen katalytische Aktivitäten auf, es kann die Bildung des Aldol- Produkt 136 beobachtet werden (Abb. 6.19/ 6.20). In der Abbildung 6.20 ist das Aldol- Produkt mit den charakteristischen Signalen im 1HNMR dargestellt. So können für die Protonen am Aromaten die Peaks bei 8.2 (A) und 7.7 (B) ppm zugeordnet werden, das Signal für die Hydroxygruppe bei 6.05 ppm. 123 6 Katalytische Aktivitäten Abb. 6.19: Aldol- Produkt 136 Für das CH- Proton des Aldolproduktes kann mit Hilfe von HMQC- und HMBCMessungen eine eindeutige Zuordnung erfolgen. Im HMQC- NMR ist eindeutig zu erkennen, dass dieses Signal zu einer CH- Gruppe gehört, aus dem HMBC- NMR kann die Kopplung zum Kohlenstoff des Aromaten beobachtet werden. Neben dem Produkt sind im HMQC Peaks vom Katalysator zu sehen (5.25 ppm). Abb. 6.20: Zuordnung der Produktpeaks bei 20 % an 110 Abbildung 6.21 zeig den zeitlichen Verlauf der Aldol- Reaktion, katalysiert mit 10 mol% an Verbindung 110 auf. Die Messdaten sind in einem Zeitraum von 234 Stunden (9.75 Tagen) entstanden. 124 6.2 Katalyse der Aldolreaktion durch Lysin- Cavitanden Abb. 6.21: Zeitlicher Verlauf der Aldol- Reaktion mit 10 mol% an Katalysator (110) Bei beiden Katalysatoren ist die Bildung vom Aldol- Produkt 136 zu beobachten. Tabelle 6.1 gibt an, wie gut die Umsetzung nach 9.75 Tagen erfolgt ist. Ohne Zusatz eines Katalysators ist keine Reaktion zu beobachten. Zugesetzter Katalysator 10 mol% 110 20 mol% 110 10 mol% 114 20 mol% 114 Umsetzung zu 136 Turnover nach 9.75 d 20 % 40 % 30 % 48 % 2 2 3 2.4 Tab. 6.1: Turnover- Werte der Aldol- Reaktion In Abbildung 6.22 sind die Umsätze abhängig von Katalysator und eingesetzter Konzentration des Katalysators zeitabhängig aufgetragen. So kann bei der Umsetzung von p-Nitrobenzaldehyd mit Aceton bei Zusatz von 20 % an Verbindung 110 als Katalysator ein Umsatz von 40 % beobachtet werden, bei 10 mol% ein Umsatz von 20 %. Der Umsatz zum Aldol- Produkt nimmt hier linear mit der Erhöhung der Konzentration des Katalysators zu. So sind für die eingesetzten Konzentrationen an Verbindung 110 nach einer Reaktionszeit von 234 Stunden Turnover- Werte von zwei zu beobachten. Wird Verbindung 114 als Katalysator verwendet, so können Umsätze von 30 % bei 10 mol% und 48 % bei 20 mol% an Katalysator nach etwa 9.75 Tagen (234 h) beobachtet werden. Die Turnover- Werte liegen hier bei 3 für 10 % an Katalysator und 2.4 für 20 % an Katalysator. Nach etwa 200 Stunden sind knapp 50 % des Eduktes umgesetzt. 125 6 Katalytische Aktivitäten Abb. 6.22: graphische Auftragung der Edukt/ Produkt- Verteilung bei den katalysierten Aldol- Reaktion in Abhängigkeit von t Vergleicht man die Turnover- Werte der unterschiedlichen Katalysatoren, so fällt auf, dass beim Einsatz von Verbindung 110 als Katalysator eine konstante katalytische Aktivität gegeben ist, unabhängig von der Konzentration des Katalysators. Sowohl bei 10 mol% als auch bei 20 mol% an Zusatz von 110 zur Reaktionslösung können TurnoverWerte von zwei beobachtet werden. Anders sieht es bei Verbindung 114 aus. Hier kann bei einem Zusatz von 10 mol% an Katalysator der höchste Turnover- Wert von drei erreicht werden. Wird die Konzentration des Katalysators auf 20 mol% erhöht, so sinkt der Turnrover- Wert auf 2.4 und ähnelt damit dem von Verbindung 110. Nach Auswertung der Messdaten zeigt der vierfache Lysinfunktionalisierte Cavitand eine höhere katalytische Aktivität als der dreifach Lysinfunktionalisierte Cavitand. Dabei ist unabhängig von der Konzentration des Katalysators zu beobachten, dass der vierfache Lysincavitand 114 eine deutlich höhere katalytische Aktivität aufweist als der dreifache Lysincavitand 110. Bei einem Einsatz von 10 % an Katalysator kann eine Umsatzsteigerung von 50 %, bei 20 % an Katalysator eine Umsatzsteigerung von immerhin noch 20 % beobachtet werden. Daher kann die Vermutung bestätigt werden, dass mit Erhöhung der Lysinfunktionalisierung am Cavitanden der katalytische Umsatz der Verbindung steigt. In Abb. 6.23 sind die Modellstrukturen der verwendeten Katalysatoren 110 und 114 abgebildet. 126 6.2 Katalyse der Aldolreaktion durch Lysin- Cavitanden Abb. 6.23: Modelle von 110 (links) und 114 (rechts) Zur Bestimmung der Reaktionsordnung der in dieser Arbeit untersuchten AldolReaktionen kann folgende Gleichung angegeben werden: A+B→C Es liegt eine Reaktion zweiter Ordnung vor. Da das Lösungsmittel in dieser Reaktion auch gleichzeitig das Edukt der Reaktion ist, ändert sich die Konzentration im Laufe der Reaktion nur minimal, es liegt somit eine Reaktion pseudo- erster Ordnung vor. Für diese Reaktion gilt: [ ] = − [ ] [ ] ] ∗ = − ∗ [ ]= [ − ∗ 1 = Somit können für die Reaktionsgeschwindigkeit der untersuchten katalytischen Reaktionen von p-Nitrobenzaldehyd mit Aceton folgende Werte für kR für die Bildung des Aldol- Produktes angegeben werden: Zusatz an Katalysator: 10 % 110 20 % 110 10 % 114 20 % 114 kR 1.16 * 10-3 h-1 1.89 * 10-3 h-1 1.73 * 10-3 h-1 3.28 * 10-3 h-1 Tab. 6.2: kR der Aldol- Reaktionen abhängig von Katalysator und Konzentration 127 6 Katalytische Aktivitäten Vergleicht man die Reaktionsgeschwindigkeiten der Aldol- Reaktion in Abhängigkeit des verwendeten Katalysators, so fällt auf, dass je mehr Lysin vorhanden ist, desto schneller ist die Reaktion. Bei der Erhöhung der Konzentration und der Anzahl an Lysin am Cavitanden ist dabei eine lineare Steigerung zu beobachten. Pro Lysin- Einheit kann eine Reaktionsgeschwindigkeit von etwa 0.40 * 10-3 h-1 beobachtet werden. Dies zeigt die Abhängigkeit der Rektionsgeschwindigkeit von der Anzahl an Lysin, das die Reaktion katalysiert. 6.3 H/D- AUSTAUSCHREAKTIONEN In dieser Arbeit wurde die Geschwindigkeit eines H/D- Austausches der Amid- Protonen von Verbindung 117 untersucht. Die Austauschgeschwindigkeit kann dabei Aufschluss über die Struktur und die dynamischen bzw. energetischen Strukturveränderungen geben(143). So kann mit Hilfe der Austauschgeschwindigkeit eine Einschätzung über die Stärke der Wasserstoffbrückenbindungen erfolgen. Für die Untersuchung der H/D Austauschgeschwindigkeit wurde der Dipetidcavitand 117 mit der Peptidsequenz Boc-Pro-Gly ausgewählt. Die Verbindung weist zwei AmidProtonen auf, an denen ein Austausch stattfinden kann. Für die Untersuchung wurde die Probe in deuteriertem Chloroform gelöst und 5 μl an D2O wurden hinzu gegeben. Der Austausch wurde mit Hilfe von 1H- NMR Messungen beobachtet. Jede Messung wurde auf das Integral der Aromaten- Protonen des Cavitanden geeicht und die Veränderung der Integrale im Laufe der Zeit wurde graphisch aufgetragen. Es wurde bei der Auswertung lediglich auf die Signale der Amid- Protonen geachtet, die Veränderung von D2O zu HDO wird hier nicht weiter beachtet. Da hier eine sehr langsame Austauschgeschwindigkeit vorliegt, wurde die Probe nur alle 7 Tage (168h) gemessen. In Abb. 6.24 sind die 1H- Spektren des H/D Austausches abgebildet. Abb. 6.24: H/D Austausch bei 117 bei RT (293 °K) in CDCl3 unter Zugabe von D2O (Tabelle: relative Integrale NH- Protonen) 128 6.3 H/D- Austauschreaktionen In Abbildung 6.24 ist die Veränderung der Integrale abgebildet, nach 14 Tagen ist ein H/D Austausch von 14 bzw. 16 % zu beobachten. Der hier beobachtetet H/D Austausch ist sehr langsam und spricht für die Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen, wie diese schon anhand von ROESY- Daten vermutet wurden. Die Austauschreaktion findet an beiden Amid- Protonen etwa gleich schnell statt. Um einen schnelleren Austausch beobachten zu können, wird eine weitere H/DAustauschreaktion von 117 in CDCl3 und D2O durchgeführt, dabei wird die Reaktionstemperatur mit Hilfe eines Thermoblocks auf 327 K eingestellt (Abweichung +/- 5°K). Die Proben werden alle 24h am 1H- NMR gemessen, um eine Veränderung der Amid- Protonen beobachten zu können. Abb. 6.25 stellt die Änderung der Integrale im Verlauf der Zeit dar. Abb. 6.25: H/D Austausch bei 117 bei T = 327 °K unter Zugabe von D2O (Tabelle: relative Integrale NH- Protonen) Bei erhöhter Temperatur ist im Verlauf der Zeit eine deutliche Abnahme der Integralgröße zu beobachten. Dabei findet der H/D Austausch am Amid- Proton des Cavitandengerüstes schneller statt als am Amid- Proton des Glycins. In Abbildung 6.26 sind die zeitlichen Veränderungen, abhängig von der Reaktionstemperatur aufgetragen. Bei Raumtemperatur findet ein sehr langsamer H/D Austausch an beiden Amid- Protonen statt. Hier kann beobachtet werden, dass die Amid- Protonen am Glycin etwas schneller ausgetauscht werden als die Protonen an der CH2- Gruppe am Aromaten. Die relativen Werte für den Austausch unterscheiden sich hier jedoch so geringfügig, dass Mess- und Integrationsfehler auch eine Umkehr der beobachteten Ergebnisse ermöglichen. Da der Unterschied des H/D- Austausches zwischen den beiden Amid- Protonen so gering ausfällt, liegt die Vermutung nahe, dass bei Raumtemperatur ein ähnlich schneller/ langsamer H/D Austausch zu beobachten ist. 129 6 Katalytische Aktivitäten Wird die Temperatur auf 327 K erhöht, so kann allgemein ein schnellerer H/D Austausch beobachtet werden, die Amid- Protonen am Aromaten werden dabei bevorzugt. Die unterschiedlichen Präferenzen bezüglich des Austausches der Protonen können durch die Struktur des Moleküls und die Wechselwirkungen innerhalb des Moleküls begünstigt werden. Bei Erhöhung der Temperatur geht die Fixierung des Moleküls teilweise verloren, somit werden die Wechselwirkungen schwächer und ein schnellerer H/DAustausch ist möglich. Dies kann den schnelleren Austausch der Protonen bei den AmidProtonen am Cavitanden erklären. Die Wechselwirkung zwischen dem Proton und der Cavität wird schwächer, der Austausch somit schneller. Auch die Wasserstoffbrückenbindungen werden durch einen Temperaturanstieg geschwächt, jedoch sind diese noch stärker als die Wechselwirkungen, die von der Cavität ausgehen, der H/D- Austausch ist hier langsamer zu beobachten. Abb. 6.26: Auftragung der Veränderung der Integrale für die Amidprotonen bei T = 293 und 327° K Zur Bestimmung der Reaktionsgeschwindigkeit der H/D- Austauschreaktion kann folgende Gleichung angegeben werden: A+B→C+D Es liegt eine Reaktion zweiter Ordnung vor. Da D2O in dieser Reaktion jedoch stark im Überschuss verwendet wird, ändert sich die Konzentration im Laufe der Reaktion nur minimal. Es liegt somit eine Reaktion pseudo erster Ordnung vor. 130 6.3 H/D- Austauschreaktionen Für diese Reaktion gilt: [ ] = − [ ] [ ]= [ [ ] ∗ ] = − − ∗ 1 ∗ = Daher können für die untersuchte Reaktion in Abhängigkeit von der Temperatur folgende Werte für kR für den H/D Austausch an den beiden Amid- Protonen angegeben werden: NH-CH2-Ar NH-Gly kR (T = 293 K) - 5.5 ∗ 10-4 h-1 - 4.4 ∗ 10-4 h-1 kR (T = 327 K) - 7.6 ∗ 10-3 h-1 - 5.7 ∗ 10-3 h-1 Tab. 6.3 kR für den H/D Austausch der Amid- Protonen von 117 So führt eine Erhöhung um etwa 34 K zu einer Verzehnfachung der Austauschgeschwindigkeit. Die hier beobachtete Austauschreaktion ist im Gegensatz zu bekannten Austauschreaktionen an Peptiden und Proteinen sehr langsam. Tanan et al. fand für die H/D Austauschreaktion von Biotin in (CD3)2SO Reaktionsgeschwindigkeiten abhängig vom NH im Bereich von 4680 bzw. 168 h-1 (144). Diese liegen weit über den hier beobachteten Reaktionsgeschwindigkeiten. Damit liegt nahe, dass die NH- Gruppe von Glycin und das CH2-NH am Cavitanden offenbar abgeschirmt werden von der äußeren Umgebung. Der Zugang von Wasser ist erschwert, intramolekulare Wasserstoffbrückenbindungen sind wahrscheinlich. Darüber hinaus ist die lipophile Abschirmung durch Gruppen am Cavitanden, wie Prolin oder die Boc- Schutzgruppe, denkbar. 131 132 7 Zusammenfassung 7 ZUSAMMENFASSUNG In der vorliegenden Arbeit wurde ausgehend von Resorcin bzw. Methylresorcin und Hexanal ein Grundgerüst für die Synthese von Cavitanden mit unterschiedlicher Anzahl (1- 4) an Substituenten geschaffen (Kap.2). Im weiteren Verlauf der Arbeit wurden Carbonsäure bzw. Aminofunktionalisierungen am Cavitanden eingefügt, um Aminosäurecavitanden über eine C- oder N- terminale Aminosäure (Lysin) synthetisieren zu können. Einige der hergestellten Verbindungen wurden auf ihre katalytischen Eigenschaften hin untersucht (Kap. 6). Als Aminosäure wurde Lysin gewählt, da Lysin bereits zur Katalyse für Aldol- Kondensationsreaktion eingesetzt wurde und eine Alternative zu Prolin als Katalysator darstellt. Abb. 7.1: Beispielverbindung für synthetisierte Peptidcavitanden (Monolysinderivate 105 und 106) Neben den Lysincavitanden sollten in dieser Arbeit tetrasubstituierte Dipeptidcavitanden mit Glycin und Prolin bzw. Leucin und Prolin hergestellt werden (Kap. 4). Die sehr unterschiedlichen komplexierenden Eigenschaften dieser Dipeptidcavitanden wurden genauer untersucht (Kap. 5). Neben den bereits bekannten Cavitand- Grundgerüsten ausgehend von Resorcin oder Methylresorcin konnte in dieser Arbeit ein Cavitand, der aus Resorcin und Methylresorcin und Hexanal synthetisiert wurde, isoliert werden (Abb. 7.11). Abb. 7.2: Synthese von 51 Die Struktur von Verbindung 51 konnte mit Hilfe von NMR- und Massen- Messungen belegt werden (Abb. 7.3). 133 7 Zusammenfassung Abb. 7.3: 1H- NMR von 51 Mit der Synthese dieser Verbindung eröffnen sich weiterer Möglichkeiten einer selektiven Funktionalisierung am Cavitanden. So können in weiteren Arbeiten über Cund N- terminale Funktionalisierungen unterschiedliche Peptide an den Cavitanden gebunden werden. Die selektive Bromierung von erwies sich in dieser Arbeit als äußerst schwierig und sollte in weiteren Arbeiten untersucht werden. Die Funktionalisierung der Methylresorcinarene bzw. Resorcinarene führte zu den Aminomethyl- bzw. Carbonsäurecavitanden. Im Vordergrund dieser Arbeit stand die Synthese der noch wenig erforschten ein- bis dreifach funktionalisierten Resorcin- und Methylresorcinarene. Um bei dem Resorcinaren unterschiedlich hohe Grade der CarbonsäureFunktionalisierung durchführen zu können, wurde der Tetrabromcavitand 32 mit n-Buthyllithium umgesetzt. Eine anschließende Protonenaustauschreaktion führte zu den niedriger funktionalisierten Bromresorcinarenen (34- 36, Abb. 7.4). In dieser Arbeit konnte die anti- Dibromverbindung 35b mit weitaus höheren Ausbeuten synthetisiert werden als die syn- Dibromverbindung 35a. Abb.7.4: synthetisierte Bromresorcinarene 134 7 Zusammenfassung Bei der Synthese gelang es Kristalle von Verbindung 32 und 35b zu isolieren. Verbindung 32 liegt in einem triklinen Kristallgitter mit der Raumgruppe P21/c vor, die Einheitszelle besteht aus vier Formeleinheiten. Im Kristallverbund befindet sich neben Verbindung 32 Pentan. Dies lagert sich in der Cavität ein. Der freie Raum zwischen der CH3- Gruppe des Pentans und den Protonen der Methylendioxygruppe beträgt nach Abzug der van- derWaals- Radien etwa 1 Å. In Abb. 7.5 ist die Kristallstruktur von 32 mit dem Lösungsmittel Pentan im Kristallverbund entlang der Achse a (links) und entlang der Achse b (rechts) dargestellt. In der Abbildung ist zusehen, dass die Kanäle, die sich aufgrund der Cavität der Verbindung im Kristallverbund ausbilden, mit dem Lösungsmittel besetzt sind. Abb. 7.5: Kristallstruktur von 32 mit Pentan im Kristallverbund (Ansicht von a links, b rechts) Verbindung 35b kristallisiert in einem triklinen Raumgitter mit der Raumgruppe P21/M, die Einheitszelle besteht hier aus zwei Formeleinheiten. Auch hier lagert sich Pentan in der Cavität ein. Der Abstand zwischen den Protonen der Methylenbrücke und der Methylgruppe des Pentans liegt nach Abzug der van- der - Waals- Radien hier bei etwa 1.8 Å. Abb. 7.6: Kristallstruktur von 35b (links entlang c∗-, rechts- a- Achse) 135 7 Zusammenfassung Mit Hilfe der Kristallstruktur konnte die Konformation und Konfiguration von 35b eindeutig bestimmt werden, die Verbindungen liegen, wie alle in dieser Arbeit hergestellten Cavitanden, in der Endo- Konformation für die Methylendioxygruppen vor. Nach Bromierung erfolgte eine Lithiierung mit anschließender Veresterung und Verseifung zu den C- terminalen Cavitanden 59- 62, die mit freiem N - terminalen Lysin zu Peptidcavitanden umgesetzt wurden. Da Lysin bereits in vielen Arbeiten als AldolKatalysator eingesetzt wurde, wurde in dieser Arbeit die katalytische Aktivität der drei(110) und vierfach (114) substituierten Lysincavitanden untersucht. O O NH O NH O HO O O O O NH O O C5H11 C5H11 C5H11 C5H11 O 110: R = CH3 O NH HO O O O HN O O O R OH O HN O 114: R = CO-NH-(CH2)4-CH(COOH)-NH-CO-O-C(CH3)3 Abb. 7.7: C- Terminale Lysin- Cavitanden 110 bzw. 114 Verbindung 110 zeigt konstante katalytische Umsätze auf, unabhängig von der Konzentration des Katalysators. Hier können nach einem Zeitraum von 9.75 Tagen Turnover- Werte von 2 erreicht werden. Verbindung 114 zeigt im Gegensatz dazu bessere Umsätze mit nur 10 % an Katalysator eingesetzt auf, die Turnover- Werte lagen hier bei drei pro 234 h (etwa 10 Tage). Je höher der Substitutionsgrad, desto höher die katalytische Aktivität. Der in dieser Arbeit synthetisierte Tetralysincavitand stellt einen guten Katalysator für die Aldol- Reaktion dar. Allerdings ist der Katalysator bei weitem nicht so effektiv wie Prolin oder Lysin als Katalysator mit freien Amino- und Carboxygruppen. Es tritt nicht, wie vermutet, eine Erhöhung der katalytischen Aktivität durch Knüpfen der Aminosäure Lysin an den Cavitanden auf. Abb. 7.8: Aldol-Produkt der Katalysereaktion aus 110 bzw. 114 mit p-Nitrobenzaldehyd in (CD3)2CO 136 7 Zusammenfassung Die Funktionalisierung der ein bis vierfach substituierten Methylresorcinarene 44- 47 erfolgt über eine Bromierung mit NBS. Bei den zweifach substituierten Verbindungen konnte die syn- Konfiguration mit höheren Ausbeuten isoliert werden. Eine anschließende Deléphinereaktion führt zu den Urotropinderivaten. In dieser Arbeit ist es gelungen, die ein bis vierfachen Urotropincavitanden zu synthetisieren und zu charakterisieren. Zudem konnten vom syn- Diurotropincavitanden 65b Kristalle isoliert werden. Daher konnte mit Hilfe der Kristallstrukturdaten die Konformation und Konfiguration der Verbindung, die aus den NMR- Messungen bereits geschlossen wurde, bestätigt werden. Verbindung 65b liegt in der Endo- Konformation vor, die Urotropineinheiten bilden im Kristallverband zusammenhängende Bereiche aus (Abb. 7.9). Abb. 7.9: Aufsicht auf 65b entlang b- Achse Die Bromid- Atome sind um die Urotropin- Einheiten angeordnet. In der Cavität befindet sich pro Molekül ein Chloroform, ein weiteres Molekül Chloroform ist am Cavitanden angeordnet (Abb. 7.9, Chloroform: grün). Die Urotropincavitanden 63- 66 wurden auf ihre katalytische Aktivität bei der Baylis-Hillman Reaktion untersucht, da Urotropin bereits als guter Katalysator für diese sehr langsame Reaktion bekannt ist. In dieser Arbeit zeigten die einfach und dreifach substituierten Verbindungen 64 bzw. 66 katalytische Aktivitäten auf. Allerdingskonnte nicht die Bildung des Baylis-Hillman- Produktes beobachtet werden, sondern es entsteht das Aldol- Produkt 128 von pNitrobenzaldehyd und Methylvinylketon. Bei der zwei- (65b) und vierfachen Verbindung (63) konnten Spuren eines weiteren Produktes beobachtet werden, das mit den vorliegenden NMR- Daten nicht zu charakterisieren waren. 137 7 Zusammenfassung Abb. 7.11: beobachtete Aldol- Reaktion Die katalytische Aktivität P für 64 bzw. 66 lag für die Bildung des Aldol- Produktes nach 820 h bei fünf, eine Steigerung der Aktivität zwischen einfachem und dreifachem Urotropincavitanden konnte nicht beobachtet werden. Die im weiteren Verlauf der Arbeit synthetisierten N- terminalen carboxyverknüpften Lysincavitanden wurden neben den C- terminalen Nε geknüpften Lysincavitanden auf ihre komplexierenden Eigenschaften hin untersucht. Jedoch zeigten die Verbindung weder eine Komplexierung von kleinen Gastmolekülen noch eine Selbstkomplexierung auf. Die tetrasubstituierten Dipeptidcavitanden mit der Peptidsequenz Boc- Pro- Gly (117) und Boc- Pro- Leu- (118) wurden auch auf ihre komplexierenden Eigenschaften untersucht. Verbindung 118 zeigt wie erwartet, keine komplexierenden Eigenschaften auf. 117 ist in der Lage kleine Moleküle, wie Acetonitril, Ethanol oder auch Ethylacetat teilweise in der Cavität einzuschließen. Im 1H- NMR kann dies über die Hochfeldverschiebung der Protonenpeaks beobachtet werden (Abb. 7.12). Ein Austausch zwischen komplexierender Spezies und nicht komplexierendem Gastmolekül bzw. Cavitand findet statt, abhängig von der Konzentration an Cavitand bzw. Gastmolekül. Abb. 7.12: NMR- Spektren, die die Komplexierung von Ethanol bzw. Acetonitril in 117 belegen Die freie Aktivierungsenthalpie für den Austausch von Acetonitril liegt dabei zwischen 16.3 und 17.6 kcal/ mol und erscheint für eine intermolekulare Assoziation recht hoch. 138 7 Zusammenfassung Abb. 7.13: Mit NOE- Daten abgeleitete Struktur von 117 mit Acetonitril (grün) in der Cavität Um die Stärken der Wasserstoffbrückenbindungen im Peptidcavitanden besser einschätzen zu können, wurde die Austauschgeschwindigkeit der Amid- Protonen von 117 bei Zugabe von D2O untersucht. Bei Raumtemperatur konnte bei beiden AmidProtonen nur ein sehr langsamer H/D Austausch beobachtet werden, die Halbwertszeit lag hier bei etwa 50 Tagen. Wurde die Temperatur auf 327 K erhöht, so konnte allgemein ein schnellerer H/D Austausch beobachtet werden, die Halbwertszeit lag hier bei etwa 100 Stunden. Die Amid- Protonen der CH2- Gruppe am Aromaten wurden dabei bevorzugt ausgetauscht. Die Ergebnisse des H/D- Austausches bestätigen die Beobachtungen aus den ROESYKreuzpeaks für den Cavitanden. Es liegt eine komprimierte Struktur mit recht stabilen HBrücken vor. Angeknüpft an die Arbeiten von Berghaus kann gezeigt werden, dass nicht nur Zgeschützte sondern auch Boc- geschützte Peptide eine Komplexierung mit kleinen Molekülen eingehen. Befindet Glycin sich an erster Stelle des Peptidcavitanden, so kann ein langsamer Austausch nicht nur für Acetonitril sondern auch für Ethanol und Ethylacetat beobachtet werden. Nur mit der CH2- Gruppe des Glycins an erster Stelle, nicht aber mit der CHR- Gruppe einer chiralen Aminosäure kann sich sie komplexierende Struktur ausbilden, die zur beobachteten kinetisch stabilen Komplexierung führt. Daher kann eine Vielzahl von Peptidsequenzen, die Glycin als erste Aminosäure aufweisen, hergestellt werden, um am Cavitanden ein System herzustellen, dass in der Lage ist kleine Moleküle zu komplexieren. Da die Schutzgruppe keinen Einfluss auf die komplexierenden Eigenschaften der Peptidcavitanden ausübt, können Systeme mit photochemischen Schutzgruppen am Cavitanden eingefügt werden. So liegt es nahe, Systeme aufzubauen, die die in dieser Arbeit gefundene Komplexierung kleiner Moleküle durch Peptidcavitanden mit Glycin an erster Position kombinieren mit der katalytischen Funktion an gebundener Peptide. Eine Vielzahl an kombinatorischen Katalysatoren mit ein bis vier Peptidketten am Cavitanden wäre denkbar. In Abb. 7.14 sind solche möglichen Systeme schematisch dargestellt. 139 7 Zusammenfassung Abb. 7.14: schematische Darstellung komplexierender Peptidcavitande 140 8.1 Allgemeine Bemerkungen zum experimentellen Teil 8 EXPERIMENTELLER TEIL 8.1 ALLGEMEINE BEMERKUNGEN ZUM EXPERIMENTELLEN T EIL 8.1.1 REAGENZIEN UND LÖSUNGSMITTEL Die in dieser Arbeit eingesetzten Chemikalien wurden von den Firmen Abcr, Acros Organics, Aldrich, Biosolve, Fisher Science, Fluka, J.T.Baker, Riedel-de-Haen, Merck und Novabiochem bezogen. Die benötigten Chemikalien wurden ohne Aufreinigung eingesetzt und die eingesetzten Aminosäuren wurden p.A. eingesetzt. Die für die Synthesen eingesetzten Chemikalien entsprachen dem Standard p.A., THF wurde für die Synthesen nach den gängigen Methoden gereinigt und getrocknet(145), die für die Säulenchromatographie verwendeten Lösungsmittel Dichlormethan, Ethylacetat, nHexan, Petrolether (40-60) und Diethylether wurden vor der Verwendung destilliert. Für die Kernresonanzmessungen wurden [d]-Chloroform, [d6]-Dimethylsulfoxid, [d6]-Aceton, [d3]-Acetonitril und [d3]-Methanol der Firma Deutero GmbH verwendet, die Lösungsmittel wiesen einen Deuterierungsgrad von mindestens 99.8 % auf. Bei der Synthese der Dipeptide und Peptidresorcinarene wurden ausschließlich Aminosäuren der L- Form verwendet. 8.1.2 CHROMATOGRAPHISCHE METHODEN Zur Kontrolle der Substanzreinheit bzw. des Reaktionsverhaltens wurde die Dünnschichtchromatographie (DC) verwendet. Diese wurde auf Dünnschichtchromatographieplatten mit Fluoreszenzfarbindikator der Firma Merck verwendet. Die Detektion der Substanzen erfolgte durch Absorption durch UV-Licht der Wellenläng von 254 nm. Zur Trennung und Isolierung von Verbindungen wurde die Säulenchromatographie mit Glassäulen mit eingebauten Fritten angewendet. Die Länge und Größe der Säulen wurde der zu trennenden bzw. reinigenden Substanz angepasst. Als stationäre Phase wurde Kieselgel der Firmen MP Biomedicals bzw. Acros Organics mit einer Partikelgröße von 0.040-0.063 mm verwendet. Die Glasfritte und die Kieselgelschicht wurden mit säuregereinigtem Seesand bedeckt. Besaß ein Produktgemisch schlechte Löslichkeitseigenschaften im Laufmittelgemisch, so wurde dieses auf die 3- 4 fache Menge an Kieselgel aufgezogen und auf die Säule aufgetragen. 141 8 Experimenteller Teil 8.1.3 ANALYSE UND CHARAKTERISIERUNG Zur Analyse und Charakterisierung der synthetisierten Verbindung wurden die NMRSpektroskopie und die Massenspektrometrie herangezogen. Die NMR-Spektren der Verbindungen wurden mit einem Bruker DRX-600- Spektrometer (1H: 600.13 MHz, 13C: 150.92 MHz), DRX-400-Spektrometer (1H: 400.13 MHz, 13C: 100.62 MHz), DPX-200-Spektrometer (1H: 200.13 MHz, 13C: 50.33 MHz) aufgenommen. Die Hoch- und Tieftemperaturmessungen wurden am Bruker DRX-400- Spektrometer (1H: 400.13 MHz, 13C: 100.62 MHz) und Bruker DRX-600- Spektrometer (1H: 600.13 MHz, 13C: 150.92 MHz), durchgeführt. Für die Messungen wurden deuterierte Lösungsmittel verwendet. Die chemische Verschiebung δ ist in ppm angegeben. In der unten aufgeführten Tabelle 9.1 sind die chemischen Verschiebungen der verwendeten deuterierten Lösungsmittel angegeben(146,147). Lösungsmittel [d6]-Aceton [d]-Chloroform [d2]-Dichlormethan [d6]-Dimethylsulfoxid [d4]-Methanol [d3]-Acetonitril 1 H- NMR- Absorption 2.06 ppm 7.26 ppm 5.32 ppm 2.50 ppm 3.31 ppm 1.94 ppm 13 C- NMR- Absorption 29.84, 206.26 ppm 77.16 ppm 53.50 ppm 39.52 ppm 49.00 ppm 1.32, 118.26 ppm Tab. 8.1: Chemische Verschiebung δ der verwendeten deuterierten Lösungsmittel(146,147) Bei der Zuordnung von NMR- Signalen der Protonen wurden folgende Abkürzungen benutzt: s = singulett, d = dublett, t = triplett, q = quartett, m= multiplett, b = breites Signal Im Allgemeinen wurden bei der Zuordnung der NMR- Signale die unten angegebenen Nummerierungen verwendet. Konnte bei komplexen Systemen eine genaue Zuordnung erfolgen, so wurde das rechte Schema verwendet. Abb. 8.1: Nummerierung der Kohlenstoffatome zur NMR- Zuordnung der Resorcinarene 142 8.1 Allgemeine Bemerkungen zum experimentellen Teil Bei der Zuordnung der NMR- Signale der fmoc- Schutzgruppe wird folgende Nummerierung verwendet: Abb. 8.2: Fmoc- Nummerieung Das Massenspektrum eines Moleküls kommt durch Ionisation der Moleküle und die Massenspektren der synthetisierten Verbindungen wurden mittels FAB (VG Instruments Typ Autospec) oder MALDI (Bruker Daltonics Typ Autoflex) gemessen. Als Matrix wurde für die FAB-Messungen 3-Nitrobenzalkohol, für die MALDI- Messungen Dihydroxybenzoesäure verwendet. 143 8 Experimenteller Teil 8.2 S YNTHESE DER DIPEPTIDE 8.2.1 SYNTHESE VON BOC-PRO-GLY -OME 99 Modifizierte Vorschrift nach Dissertation Berghaus(63): Zu einer Lösung aus 1.26 g (10 mmol) an Gly-OMe∙HCl 97 in 100 ml Dichlormethan werden 2.30 g (12 mmol) EDAC∙ HCl und 1.65 g (12 mmol) HOBT hinzugegeben. Die Aminosäure wird für 1 h bei RT unter Rühren aktiviert. In einem Becherglas werden 2.15 g (10 mmol) Boc-Pro-OH 96 in wenig Dichlormethan gelöst, 0.6 ml (4.6 mmol) Triethylamin werden hinzu gegeben, gut durchgerührt und zur voraktivierten Aminosäure hinzu gegeben. Die Reaktionslösung wird für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel destillativ entfernt, der Feststoff in 100 ml Ethylacetat aufgenommen und drei Mal mit je 50 ml 5 % Natriumhydrogensulfatlösung, drei Mal mit je 50 ml ges. Natriumhydrogen-carbonatlösung und drei Mal mit je 50 ml ges. Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird anschließend über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel destillativ entfernt. Das Produkt wird an der Vakuumlinie getrocknet. Um aus dem Öl einen Feststoff zu erhalten, wird das Öl in Dichlormethan gelöst und mit n-Hexan überschichtet. So können 2.60 g (9 mmol, 90 %) an Verbindung 99 synthetisiert werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C13H22N2O5 286.33 g/ mol 2.60 g (9 mmol, 90 %) 1 H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 6.87 (bs, 1H, -NH-Gly), 4.30 (m, 1H, -CαH-Pro), 4.02 (m, 2H, -CO-HN-CH2-Gly), 3.72 (m, 3H, -CO-O-CH3), 3.45 (m, 2H, -CδH2-Pro), 2.23 (m, 1H, -CβH2-Pro), 2.07 (m, 1H, -CβH2-Pro), 1.85 (m, 2H, -CγH2-Pro), 1.42 (m, 9H, -CO-O-C(CH3)3) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 170.15 (-CH2-CO-O-CH3), 81.47 (-N-CO-O-C(CH3)3), 59.96(-CαH-Pro), 52.61 (-CO-OCH3), 48.00 (-CδH2-Pro), 41.43 (-CO-HN-CH2-Gly), 29.33 (-CβH2-Pro), 29.09 (-CO-OC(CH3)3), 24.58 (-CγH2-Pro) ppm. 144 8.2 Synthese der Dipeptide 8.2.2 SYNTHESE VON BOC-PRO-LEU-OME 100 Modifizierte Vorschrift nach Dissertation Berghaus(63): Zu einer Lösung aus 1.82 g (10 mmol) an NH2-Leu-OMe∙ HCl 98 in 100 ml Dichlormethan werden 2.30 g (12 mmol) EDAC∙ HCl und 1.65 g (12 mmol) HOBT hinzugegeben. Die Aminosäure wird für 1 h bei RT unter Rühren aktiviert. In einem Becherglas werden 2.15 g (10 mmol) Boc-Pro-OH 96 in wenig Dichlormethan gelöst, 0.6 ml (4.6 mmol) Triethylamin werden hinzu gegeben, gut durchgerührt und zur voraktivierten Aminosäure hinzu gegeben. Die Reaktionslösung wird für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel destillativ entfernt, der Feststoff in 100 ml Ethylacetat aufgenommen und drei Mal mit je 50 ml 5 % Natriumhydrogensulfat-Lösung, drei Mal mit je 50 ml ges. Natriumhydrogencarbonat- Lösung und drei Mal mit je 50 ml ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird anschließend über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel destillativ entfernt. Das Produkt wird an der Vakuumlinie getrocknet. Um aus dem Öl einen Feststoff zu erhalten, wird das Öl in Dichlormethan gelöst und mit n-Hexan überschichtet. So können 1.66 g (4.8 mmol, 48 %) an Verbindung 101 isoliert werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C17H30N2O5 342.44 g/ mol 1.66 g (4.8 mmol, 48 %) 1 H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 6.38 (bs, 1H, -NH-Leu), 4.54 (bs, 1H, -CαH-Leu), 4.27 (bs, 1H, -CαH-Pro), 3.70 (bs, 3H, -CO-O-CH3), 3.42 (bs, 2H, -CδH2-Pro), 2.34 (m, 1H, -CβH2-Pro), 2.14 (bs, 1H, -CβH2-Pro), 1.86 (bs, 2H, -CγH2-Pro), 1.63 (m, 1H, -CβH2-Leu), 1.60 (m, 1H, -CγH-Leu), 1.55 (m, 1H, -CβH2-Leu) 1.44 (s, 9H, -CO-O-C(CH3)3), 0.90 (d, 6H, -CδH3Leu) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, (CDCl3, 303 K): δ= 172.82 (-CH2-CO-O-CH3), 80.62 (-CO-O-C(CH3)3), 59.98 (-C H-Pro), 52.07 (-CO-OCH3), 51.02 (-C H-Leu), 47.49 (-CδH2-Pro), 41.97 (-CβH2-Leu), 30.64 (-CβH2-Pro), 28.40 (-CO-O-C(CH3)3), 27.35 (-CγH2-Pro), 25.11 (-CγH3-Leu), 22.10 (-CδH3-Leu) ppm. MS (FAB): m/z = 365.2 [M+Na]+, 343.2 [M]+, 365.22 [M+Na]+ber., 343.21 [M]+ber.. 145 8 Experimenteller Teil 8.2.3 SYNTHESE VON BOC-PRO-GLY -OH 100 Modifizierte Vorschrift nach Dissertation Berghaus(63): Zu 30 ml Methanol werden 1.78 g (6.26 mmol) des Dipeptids Boc-Pro-Gly-OMe 99 unter Rühren hinzu gegeben. Es werden 1.2 äq. (6.3 ml) einer 1M LithiumhydroxidLösung bei Raumtemperatur hinzu getropft. Die Reaktionslösung wird für 3 h gerührt, mit verdünnter Salzsäure auf pH = 3- 4 eingestellt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der verbleibende Feststoff in 100 ml n-Hexan aufgenommen. Die Suspension wird so lange bei Raumtemperatur mit Ethylacetat versetzt, bis eine klare Lösung entsteht. Die Lösung wird für mehrere Tage zum Abdampfen unter dem Abzug stehen gelassen. Es können so 1.55 g (5.79 mmol, 90 %,) an Dipeptid 96 synthetisiert werden. O O Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C12H20N2O5 272.30 g/ mol 1.55 g (5.79 mmol, 90 %) O OH N N H O 1 H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 8.06 (-bs, 1H, -CO-OH), 4.07 (m, 1H, -CαH-Pro), 3.68 (bs, 2H, -CO-HN-CH2-Gly), 3.33- 3.24 (m, 2H, -CδH2-Pro), 2.09 (bs, 1H, -CβH2-Pro), 1.80 (bs, 1H, -CβH2-Pro), 1.77 (m, 2H, -CγH2-Pro), 1.34 (m, 9H, -CO-O-C(CH3)3) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 170.98 (-CH2-CO-OH), 78.86 (-N-CO-O-C(CH3)3), 59.26 (-CαH-Pro), 46.89 (-CδH2-Pro), 40.88 (-CO-HN-CH2-Gly), 30.67 (-CβH2-Pro), 28.36 (-CO-O-C(CH3)3), 23.33 (-CγH2-Pro) ppm. MS (FAB): m/z = 295.1 [M+Na]+, 295.13 [M+Na]+ber.. 146 8.2 Synthese der Dipeptide 8.2.4 SYNTHESE VON BOC-PRO-LEU-OH 102 Modifizierte Vorschrift nach der Dissertation von Berghaus(63): In 30 ml Methanol werden 1 g (2.92 mmol) des Dipeptids Boc-Pro-Leu-OMe 101 gelöst. Es werden 1.2 äq. (3.5 ml) einer 1 M Lithiumhydroxidlösung bei Raumtemperatur hinzu getropft. Die Reaktionslösung wird für weitere 3.5h gerührt, dann mit verdünnter Salzsäure auf pH = 3- 4 eingestellt. Das Lösungsmittel wird anschließend am Rotationsverdampfer entfernt und der verbleibende Feststoff in 100 ml n-Hexan aufgenommen. Die Suspension wird so lange bei RT mit Ethylacetat versetzt, bis eine klare Lösung entsteht. Anschließend wird die Lösung für mehrere Tage zum Abdampfen unter dem Abzug stehen gelassen. Es können so 0.69 g (2.01 mmol, 70 %) an Dipeptid 102 gewonnen werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C16H28N2O5 328.41 g/ mol 0.69 g (2.01 mmol, 70 %) 1 H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 8.18 (bs, 1H, -CO-OH), 4.27 (bs, 1H, -CαH-Leu), 4.12 (bs, 1H, -CαH-Pro), 3.35 (bs, 2H, -CδH2-Pro), 2.12 (bs, 1H, -CβH2-Pro), 1.87 (m, 2H, -CγH2-Pro), 1.77 (bs, 1H, -CβH2-Pro), 1.65 (m, 1H, -CγH-Leu), 1.57 (m, 1H, -CβH2-Leu), 1.49 (m, 1H, -CβH2-Leu), 1.32 (s, 9H, -CO-O-C(CH3)3), 0.85 (d, 6H, -CδH3-Leu) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 172.82 (-CH-CO-OH), 78.26 (-N-CO-O-C(CH3)3), 59.02 (-C H-Pro), 50.27 (-C H-Leu), 46.45 (-CδH2-Pro), 39.73 (-CβH2-Leu), 30.78 (-CβH2-Pro), 28.61 (-N-CO-O-C(CH3)), 24.24 (-CγH2-Leu), 23.15 (-CγH2-Pro), 22.81 (-CδH3-Leu) ppm. 147 8 Experimenteller Teil 8.3 S YNTHESE DES GRUNDBAUSTEINE DER RESORCINARENE Syntheseübersicht: HO HO A O HO OH OH OH H C5H 11 C5H11 C5 H11 C5H11 OH HO 5 29 HO 30 OH B Br HO OH HO OH C5H11 C5H11 C5H 11 C5 H11 Br Br HO OH Reaktionsbedingungen: HO OH A: HCl, EtOH, 80°C, 24h 31 Br C B: NBS, 2- Butanon, RT, 12h C: BrClCH2 , K2CO3 , N,N- DMA, 75°C, 24h Br O O D: n- BuLi, MeOH, THF O O C5H 11 C5H11 Br Br C5H11 C5 H11 O O O O Br 32 D Br O Br O O O O O Br C5H11 C5H11 O O O O Br 148 O C5H11 C5H11 C5 H11 C5 H11 O O Br 35a O O C5 H11 C5 H11 O O O C5H11 C5H11 O 34 O O C5H11 C5H11 Br Br O Br O O O O 35b O O C5H11 C5H11 C5H11 C5H11 O O O O 36 8.3 Synthese des Grundbausteine der Resorcinarene 8.3.1 SYNTHESE VON 2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN (30) In Anlehnung an die Synthesevorschrift von Cram(17): In einem Zweihalskolben werden 100 ml Ethanol vorgelegt, 33.30 g (30 mmol) Resorcin 5 und 36.30 ml (29.30 mol) Capronaldehyd 29 werden hinzu gegeben. Unter Rühren werden langsam 50 ml konz. HCl hinzu getropft. Die Reaktionsmischung wird auf 70°C erhitzt und für eine Stunde gerührt. Nach Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag portionsweise durch Filtration am Büchnertrichter separiert. Zur Aufreinigung wird das Rohprodukt in 300 ml Acetonitril und 300 ml Wasser umkristallisiert. Das so erhaltene gelbe Produkt wird im Ölpumpenvakuum getrocknet. Es können 47.31 g (61.5 mmol, 82 %) an Verbindung 30 als farbloser Feststoff gewonnen werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C48H64O8 769.03 g/mol 47.31g (61.5 mmol, 82 %) 1 H- NMR (200 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 8.86 (s, 8H, -OH), 7.17 (s, 4H, -Ar-H, para zur OH- Gruppe), 6.14 (s, 4H, -Ar-H, ortho zur OH- Gruppe), 4.21 (t, 3H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.6 Hz), 2,02 (d, 8H, -ArCH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.26 (s, 24H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 0.32 (t, 12H, -Ar-CH(CH2)4-CH3, J = 6.6 Hz) ppm. MS (FAB): m/z = 791.2 [M+Na]+, 768.2 [M]+, 697.2 [M-C5H11]+ 791.45 [M+Na]+ber., 768.46 [M]+ber., 697.28 [M-C5H11]+ber.. 149 8 Experimenteller Teil 8.3.2 SYNTHESE VON 5,11,17,23-TETRABROMO-2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (31) In Anlehnung an die Synthesevorschrift von Cram (68): Unter Rühren werden in 75 ml Butanon 10.00 g (13 mmol) an Verbindung 30 gelöst. Zum Reaktionsansatz werden portionsweise unter Eisbadkühlung 13.80 g (7.8 mmol) N-Bromsuccinimid hinzu gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird die Kühlung entfernt und das Reaktionsgemisch für 12 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend über Nacht stehen gelassen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt. Und mit kaltem Chloroform mehrmals gewaschen, um das ausgefallene Succinimid zu entfernen. Der farblose Feststoff wird im Ölpumpenvakuum getrocknet. Es können 9.80 g (70 %, 9.10 mmol) an 31 isoliert werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C48H60Br4O8 1084.62g/mol 9.80 g (9.10 mmol, 70 %) 1 H- NMR (200 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 9.06 (s, 8H, -OH), 7.35 (s, 4H, -Ar-H), 4.35 (t, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3), 2.15 (d, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.25 (s, 24H, -Ar-CH-(CH2)3-CH3), 0.82 (t, 12H, -Ar-CH(CH2)4-CH3) ppm. MS (FAB): m/z = 1084.3 [M]+, 1107.3 [M+Na]+, 1123.3 [M+K]+, 1013.2 [M-C5H11]+ 1084.62 [M]+ber, 1107.61 [M+Na]+ber, 1123.06 [M+K]+ber, 1014.02 [M-C5H11]+ber. 150 8.3 Synthese des Grundbausteine der Resorcinarene 8.3.3 SYNTHESE VON 5,11,17,23-TETRAKIS-[BROMO]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]-AREN (32) Modifizierte Vorschrift nach(68,69): Zu 450 ml DMF werden 22.64 g (21 mmol) des Tetrabromcavitanden 31 hinzu gegeben und unter Rühren gelöst. 37.4 g (0.27 mol) Kaliumcarbonat werden unter heftigem Rühren portionsweise zu der Reaktionslösung hinzugegeben. Der Reaktionsansatz wird auf 65°C erwärmt. 20.35 ml (0.31 mol) Bromchlormethan werden über 20 min zur Reaktionslösung hinzu getropft und die Lösung für 24 h bei 65°C gerührt. Die Gabe von Bromchlormethan wird wiederholt (3 ml, 0.045 mol) und die Lösung für weitere 24 h bei 65°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Suspension in 440 ml 2 %iger Salzsäure aufgenommen und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Zur Aufreinigung des getrockneten Produktgemisches wird eine Säulenchromatographie durchgeführt, als Lösungsmittel wird ein Gemisch aus Dichlormethan und Petrolether im Verhältnis 1:1 (v/v) verwendet. Es können 15.16 g (0.013 mol, 64.1 %) an farbloser schaumartiger Verbindung 32 isoliert werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C52H60Br4O8 1132.66 g/mol 15.16 g (0.013 mol, 64.1 %) 1 H- NMR (200 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 7.04 (s, 4H, Ar-H), 5.95 (d, 4H, -O-CH2-O-), 4.86 (t, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3), 4.40 (d, 4H, -O-CH2-O-), 2.21 (d, 8H, Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.39 (s, 24H, -Ar-CH-(CH2)3CH3), 0.92 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. MS (FAB): m/z = 1132.4 [M]+, 1155.3 [M + Na]+, 1171.4 [M+K]+, 1051.9 [M-Br]+, 1132.10 [M]+ber, 1155.09 [M+Na]+ber, 1171.06 [M+K]+ber, 1052.19 [M-Br]+ber. Die Daten zur Kristallstruktur von 32 befinden sich im Anhang. 151 8 Experimenteller Teil 8.3.4 SYNTHESE 5-BROMO-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14, 20TETRAPENTYRESORCIN [4]-AREN (36), 5,11-BIS -[BROMO]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (35A) UND 5,17-BIS-[BROMO]4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN (35B) UND 5,11,17-TRIS-[BROMO]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY 2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (34) In Anlehnung an die Synthesevorschrift (73,75): VON Für die Synthese der Verbindungen 34-36 werden die Apparaturen unter Schutzgas ausgeheizt. 7.00 g (6.18 mmol) an trockenem Tetrabromcavitand 32 werden unter Schutzgas in 200 ml trockenem THF vorgelegt und auf -78 °C gekühlt. Es werden langsam 4.25 ml 1.6 M (6.80 mmol) n-BuLi hinzugegeben. Die Reaktionslösung wird nach vollständiger Zugabe für 15 min bei -78°C gerührt. Die Gabe von 4.25 ml an 1.6 M n-BuLi zur Reaktionslösung wird wiederholt und danach für weitere 30 Minuten bei -78°C gerührt. Abschließend werden 3 ml Methanol zur Reaktionslösung hinzugegeben und die Reaktionslösung wird unter Rühren auf RT erwärmt. Es wird für weitere 30 min bei RT gerührt bevor mit der Aufarbeitung begonnen wird. Das THF wird am Rotationsverdampfer entfernt, die organischen Rückstände werden in Diethylether aufgenommen und mit 100 ml Wasser und zweimal mit je 100 ml ges. NaClLösung gewaschen. Die organische Phase wird danach über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Um das Produkt zu isolieren erfolgt eine säulenchromatographische Aufreinigung. Zuerst wird eine Filtriersäule durchgeführt um die Nebenprodukte zu entfernen. Als Lösungsmittel wird hier ein Gemisch aus Dichlormethan und Petrolether im Verhältnis 1:1 (v/v) verwendet. Für die Trennung der Produkte wird das Produktgemisch auf Kieselgel aufgezogen, als Laufmittel wird ein Gemisch aus Diethylether und Petrolether im Verhältnis von 1:9 (v/v) verwendet. So können 0.56 g (6.25∙ 10-4 mol, 11 %) an Monobromresorcinaren 36, 2.58 g (2.65 mmol, 43 %) an anti-Dibromresorcinaren 35b und 1.25 g (1.28 mmol, 20.7 %) an syn- Dibromresorcinaren 35a und 0.64 g (6.09∙ 10-4mol, 10 %) an Tribromresorcinaren 34 isoliert werden. Die Verbindungen können als farblose Feststoffe isoliert werden. 152 8.3 Synthese des Grundbausteine der Resorcinarene Monobromresorcinaren 36: Br O O O O C5H11 C5H11 Summenformel: Molmasse: Ausbeute: RF: C52H63BrO8 895.97 g/mol 0.56 g (0.625 mmol, 11 %) 0.26 C 5H 11 C5 H11 O O O O 1 H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 7.11 (s, 1H, -Ar-C4-H), 7.10 (s, 2H, Ar-C4-H), 7.08 (s, 1H, -Ar-C4-H), 6.51- 6.48 (m, 3H, -Ar-C1-H), 5.85 (d, 2H, -O-CH2-O-, J= 7.2 Hz,), 5.74 (d, 2H, -O-CH2-O-, J= 7.2 Hz), 4.79 (t, 2H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 8.1 Hz), 4.69 (t, 2H, -Ar-CH-(CH2)4CH3, J = 8.1 Hz), 4.46- 4.39 (2d, 4H, 2.20 Hz, -O-CH2-O-, J= 7.2 Hz), 2.27- 2.17 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.39- 1.30 (m, 24H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3), 0.92 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.1 Hz) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 155.15 (-Ar-C2), 155.02 (-Ar-C2), 154.99 (-Ar-C2), 154.84 (-Ar-C2), 139.87 (-Ar-C3), 139.65 (-Ar-C3), 139.55 (-Ar-C3), 139.31 (-Ar-C3), 120.90 (-Ar-C4-H), 120.77 (-Ar-C4-H), 120.66 (-Ar-C4-H), 119.12 (-Ar-C4-H), 116.78 (-Ar-C1-H), 116.71 (-Ar-C1-H), 116.59 (-Ar-C1-H), 113.13 (-Ar-C1-Br), 99.65 (-O-CH2-O-), 99.14 (-O-CH2-O-), 37.23 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 36.53 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 32.17 (-Ar-CHCH2-CH2-(CH2)2-CH3), 30.01 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.67 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2CH2-CH3), 22.83 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 14.22 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. MS (FAB): m/z = 894.7 [M]+, 816.9 [M-Br]+ 894.37 [M]+ber., 816.46 [M-Br]+ber.. 153 8 Experimenteller Teil Anti-Dibromresorcinaren 35b Summenformel: Molmasse: Ausbeute: RF: C52H62Br2O8 974.87 g/mol 2.58 g (2.65 mmol, 43 %) 0.50 1 H- NMR (600.13 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 7.09 (s, 2H, -Ar-C4-H), 7.06 (s, 2H, -Ar-C4-H), 6.53 (s, 2H, -Ar-C1-H), 5.85 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 4.79 (t, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 8.03 Hz), 4.42 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 2.21 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.37 (m, 24H, -Ar-CH(CH2)3-CH3), 0.92 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.1 Hz) ppm. 13 C- NMR (150.92 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 155.00 (-Ar-C2), 152.20 (-Ar-C2), 139.68 (-Ar-C3), 138.51 (-Ar-C3), 121.03 (-Ar-C4H), 119.08 (-Ar-C4-H), 116.91(-Ar-C1-H), 113.28 (-Ar-C1-Br), 99.15 (-O-CH2-O), 37.21 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 32.10 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 30.00 (-Ar-CH-CH2(CH2)3-CH3), 27.65 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.82 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 14.22 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. MS (FAB): m/z = 974.1 [M]+, 895.1 [M-Br]+ 974.28 [M]+ber., 894.37 [M-Br]+ber.. Die Daten zur Kristallstruktur von 35b befinden sich im Anhang. 154 8.3 Synthese des Grundbausteine der Resorcinarene Syn-Dibromresorcinaren 35a: Br O O O O C5H11 C5H11 Summenformel: Molmasse: Ausbeute: RF: C52H62Br2O8 974.87 g/mol 1.25 g (1.21 mmol, 20.70 %) 0.47 Br C5H11 C5H11 O O O O 1 H- NMR (600.13 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 7.09 (s, 2H, -Ar-C4-H), 7.06 (s, 2H, -Ar-C4-H), 6.52 (s, 2H, -Ar-C1-H), 5.96 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 5.86 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.2 Hz), 5.75 (d, 1H -O-CH2O-, J = 7.1 Hz), 4.85 (t, 1H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 8.0 Hz), 4.79 (t, 2H -Ar-CH(CH2)4-CH3, J = 8.1 Hz,), 4.73 (t, 1H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 8.1 Hz), 4.46 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.2 Hz), 4.41 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.2 Hz), 4.38 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 2.22 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.43- 1.33 (m, 24H, -Ar-CH(CH2)3-CH3), 0.97 (t, 12H,-Ar-CH-(CH2)4-CH3, J= 7.2 Hz) ppm. 13 C- NMR (150.92 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 155.18 (-Ar-C2), 154.86 (-Ar-C2), 152.35 (-Ar-C2), 152.01 (-Ar-C2), 139.88 (-Ar-C3), 139.32 (-Ar-C3), 138.78 (-Ar-C3), 138.20 (-Ar-C3), 120.79 (-Ar-C4-H), 119.22 (-Ar-C4-H), 116.88 (-Ar-C1-H), 113.34 (-Ar-C1-Br), 99.61 (-O-CH2-O), 99.14 (-O-CH2-O), 37.88 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 37.22 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 36.51 (-Ar-CH(CH2)4-CH3), 32.16 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 32.11 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2CH3), 32.05 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 30.01 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.70 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 27.66 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 27.62 (-Ar-CH(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.82 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 14.22 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. MS (FAB): m/z = 974.2 [M]+, 895.2 [M-Br]+ 974.28 [M]+ber, 894.37 [M-Br]+ber. Die Daten zur Kristallstruktur von 35b befinden sich im Anhang. 155 8 Experimenteller Teil Tribromresorcinaren 34: Summenformel: Molmasse: Ausbeute: RF: C52H61Br3O8 1053.76 g/mol 0.64 g (0.61 mmol, 10 %) 0.81 1 H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 7.07 (s, 1H, -Ar-C4-H), 7.05 (s, 3H, -Ar-C4-H), 6.54 (s, 1H, -Ar-C1-H), 5.95 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 5.85 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 4.85 (t, 2H, -Ar-CH(CH2)4-CH3, J = 8.1 Hz), 4.79 (t, 2H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 8.1 Hz), 4.40 (t, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.4 Hz), 2.26 (q, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3, J = 7.7 Hz), 1.45- 1.33 (m, 24H, -Ar-CH-(CH2)3-CH3), 0.92 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 6.8 Hz) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 155.03 (-Ar-C2), 152.39 (-Ar-C2), 152.20 (-Ar-C2), 152.05 (-Ar-C2), 139.79 (-Ar-C3), 139.54 (-Ar-C3), 139.23 (-Ar-C3), 138.44 (-Ar-C3), 120.93 (-Ar-C4-H), 119.32 (-Ar-C4-H), 119.21 (-Ar-C4-H), 119.11 (-Ar-C4-H), 117.03 (-Ar-C1-H), 113.68 (-ArC1-Br), 113.53 (-Ar-C1-Br), 113.48 (-Ar-C1-Br), 99.11 (-O-CH2-O-), 98.68 (-O-CH2O-), 37.88 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 37.21 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 32.09 (-Ar-CH-CH2-CH2(CH2)2-CH3), 30.01 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.64 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 27.60 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.81 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 14.29 (-Ar-CH(CH2)4-CH3) ppm. MS (EI+): m/z = 1053.4 [M+3H]+,1051.49[M+H]+, 973.9 [M-Br]+ 1053.19 [M+3H]+ber, 1051.20 [M+H]+ber, 973.88 [M-Br]+ber. 156 8.4 Synthese der Grundbausteine der Methylresorcinarene 8.4 S YNTHESE DER GRUNDBAUSTEINE DER M ETHYLRESORCINARENE Syntheseübersicht: 157 8 Experimenteller Teil 8.4.1 SYNTHESE VON 5,11,17,23-TETRAKIS-[METHYL]-4,6,10,12,16,18,22,24-OCTA-HYDROXY 2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN (42) In Anlehnung an die Synthesevorschrift von Sherman (17) Die Synthese von Verbindung 42 erfolgt mit Hilfe eines KPG- Flügelrührers. In einem Dreihalskolben werden 100 ml Ethanol vorgelegt, 24.83 g (0.20 mol) Methylresorcin 40 werden unter Rühren gelöst. Zu dem Reaktionsansatz werden langsam 100 ml konz. HCl hinzu getropft. Die Reaktionsmischung wird auf 50°C erhitzt. In warme Lösung wird innerhalb von 45 min eine Lösung aus 25 ml (0.21 mol) n-Hexanal 29 in 75 ml Ethanol unter heftigem Rühren hinzu getropft. Nach erfolgter Zugabe wird der Reaktionsansatz für 24 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Reaktionsansatz auf Raumtemperatur abgekühlt, der ausgefallene Niederschlag durch Filtration separiert und das Rohprodukt in einer Mischung aus 100 ml Acetonitril und 100 ml Wasser aufgenommen. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert und das isolierte Produkt im Ölpumpenvakuum getrocknet. Es können 39.58 g (0.19 mol, 96 %) an 42, einem farblosem Feststoff, gewonnen werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C52H72O8 825.14 g/ mol 39.58 g (0.19 mol, 96 %) 1 H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 8.67 (s, 8H, -Ar-C1-OH), 7.26 (s, 4H, -Ar-H), 4.26 (t, 3H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J= 7.7 Hz ), 2.24 (d, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3, J = 2.2 Hz), 2.00 (s, 12H, -Ar-CH3), 1.24- 1.37 (m, 24H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 0.89 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J =7.1 Hz ) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 149.11, 124.78, 120.91, 111.69, 34.44, 33.29, 31.56, 27.20, 22.26, 13.99, 10.06 ppm. 158 8.4 Synthese der Grundbausteine der Methylresorcinarene 8.4.2 SYNTHESE VON 5,11,17,23-TETRAKIS-[METHYL]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (43) Synthesevorschrift in Anlehnung an die Vorlage (18,50): In einem Zweihalskolben werden 260 ml N,N-Dimethylacetamid vorgelegt, 16.50 g (0.02 mol) an 5,11,17,23-Tetrakis[methyl]-4,6,10,12,16,18,22,24-octahydroxy-2,8,14, 20tetrapentylcalix[4]resorcin (42) werden hinzu gegeben. Unter heftigem Rühren werden 52.50 g (0.38 mol) Kaliumcarbonat portionsweise hinzu gegeben und die Reaktionslösung auf 60°C erhitzt. In die warme Lösung werden 8.70 ml (0.13 mol) Bromchlormethan hinzu getropft. Die Suspension wird für 24 h bei 75 °C gerührt. Die noch warme Lösung wird über Celite 545 filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck am Trockeneisrotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird durch mehrmaliger Säulenchromatographie aufgereinigt (Lösungsmittel: Dichlormethan, 4- 5-mal), bis ein weißer Schaum vorhanden ist. Das Produkt wird anschließend im Ölpumpenvakuum getrocknet. Es können 8.73 g (0.04 mol, 50 %) an Verbindung 43 isoliert werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C56H72O8 873.18 g/ mol 8.73 g (0.04 mol, 50 %) 1 H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 7.26 (s, 4H, -ArC4-H), 5.88 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.5 Hz), 4.61 (t, 4H, -Ar-CH-C5H11, J = 7.8 Hz), 4.20 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.5 Hz), 2.33 (d, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3, J = 6.4 Hz ), 1.89 (s, 12H, -Ar-CH3), 1.28- 1.34 (m, 24H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2CH3, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 0.87 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 6.4 Hz ) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 154.37, 137.60, 123.55, 118.91, 97.95, 36.78, 31.39, 29.08, 27.33, 22.18, 13.83, 9.87 ppm. 159 8 Experimenteller Teil 8.4.3 SYNTHESE 5-BROMMETHYL -11,17,23-TRIS-[METHYL]-4(24),6(10),12(16),18(22)TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (47) VON Synthesevorschrift abgewandelt nach der Vorlage von (82,83): In 100 ml Tetrachlormethan werden 3.00 g (3.44 mmol) 5,11,17,23-Tetrakis[methyl]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (43) gelöst. Zum Reaktionsansatz werden 0.45 g (2.52 mmol) N-Bromsuccinimid und eine Spatelspitze an Azobisisobutyronitril hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4.5 h refluxiert. Die Lösung wird anschließend über Nacht stehen gelassen. Das ausgefallene Succinimid wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer destillativ entfernt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch aufgereinigt, als Laufmittel wird ein Gemisch aus Dichlormethan und n-Hexan im Verhältnis von 2:1 verwendet. Es werden 1.04 g (1.13 mmol, 45 %) eines weißen Feststoffes (47) erhalten. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: Rf: C56H71BrO8 952.08 g/ mol 1.04 g (1.13 mmol, 45 %) 0.10 1 H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 7.15 (s, 1H, -Ar-C4-H), 6.98 (s, 3H, -Ar-C4-H), 5.95 (d, 2H, -O-CH2-O-, J= 7.2 Hz), 5.87 (d, 2H, -O-CH2-O-, J= 6.9 Hz), 4.76 (dt, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J= 8.0 Hz), 4.60 (s, 2H, -Ar-CH2-Br), 4.42 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 6.9 Hz), 4.37 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.2 Hz), 2.20- 2.19 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 2.03 (s, 3H, -Ar-CH3), 1.95 (s, 6H, -Ar-CH3), 1.42 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)-CH2-CH2-CH3), 1.37 (m, 8H, -Ar-CH(CH2)3-CH2-CH3), 1.35 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 0.91 (t, 12H, -Ar-CH(CH2)4-CH3, J = 6.8 Hz) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 153.91 (-Ar-C2), 153.66 (-Ar-C2), 153.51 (-Ar-C2), 138.71 (-Ar-C2), 138.71 (-Ar-C3), 138.48 (-Ar-C3), 137.42 (-Ar-C3), 122.16 (-Ar-C4), 117.69 (-Ar-C4), 99.28 (-O-CH2-O-), 98.64 (-O-CH2-O-), 37.24 (-Ar-CH-C5H11), 32.34 (-CH2-), 30.47 (-Ar-CHCH2-C4H9), 27.90 (-CH2-), 23.44 (-Ar-CH2-Br), 23.05 (-CH2-), 14.53 (-Ar-CH-(CH2)4CH3), 10.75 (-Ar-CH3), 10.50 (-Ar-CH3) ppm. MS (FAB): m/z : 952.5[M]+, 871.5 [M-Br]+ 952.43 [M]+ber., 871.51 [M-Br]+ber.. 160 8.4 Synthese der Grundbausteine der Methylresorcinarene 8.4.4 SYNTHESE VON 5,17-BIS[BROMMETHYL]-11,23-BIS-[METHYL]-4(24),6(10),12(16),18 (22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (46A) UND 5,11BIS[BROMMETHYL]-17,23-BIS[METHYL]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY 2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN (46B) In Anlehnung an die Vorlage (82,83): In 150 ml Tetrachlormethan werden 3.00 g (3.44 mmol) 5,11,17,23-Tetrakis[methyl]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (43) unter Rühren gelöst. Zum Reaktionsansatz werden 0.92 g (5.16 mmol) N-Bromsuccinimid und eine Spatelspitze an Azobisisobutyronitril hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht refluxiert. Der Reaktionsansatz wird nach dem Refluxieren für einen Tag stehen gelassen. Das ausgefallene Succinimid wird anschließend abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer destillativ entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch aufgereinigt, um Nebenprodukte zu entfernen. Als Laufmittel wird ein Gemisch aus Dichlormethan und n-Hexan im Verhältnis von 2:1 verwendet. Das Produktgemisch aus syn- und anti- Dibrommethylresorcinaren wir mit einem Laufmittelgemisch aus Ethylacetat und n-Hexan im Verhältnis von 1:7 säulenchromatographisch getrennt. Es können so 0.42 g (0.41 mmol, 12 %) an synProdukt 46b und 0.17g (0.17 mmol, 5 %) an anti- Produkt 46a isoliert werden. Syn- und anti- Produkt liegen als weißer Schaum vor. anti- Produkt 46a Summenformel: Molmasse: Ausbeute: Rf: C56H70Br2O8 1030.98 g/ mol 0.17g (0.17 mmol, 5 %) 0.31 1 H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K) : δ= 7.63 (s, 4H, -Ar-H), 5.97 (d, 4H, -O-CH2-O-), 4.61 (m, 4H, -CH-(CH2)4-CH3), 4.42 (m, 4H, -Ar-CH2-Br), 4.39 (d, 4H, -O-CH2-O-), 2.36 (m, 8H, -CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.91 (s, 6H, -Ar-CH3), 1.38 (m, 8H, -CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 1.31 (m, 8H, -CH-(CH2)3-CH2CH3), 1.27 (m, 8H, -CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 0.86 (t, 12H, -CH-(CH2)4-CH3) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 152.83 (-Ar-C2), 138.19 (-Ar-C3), 124.74 (-Ar-C1-Br), 124.07 (-Ar-C1), 122.74 (-C4), 98.63 (-O-CH2-O-), 36.93 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 31.28 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 29.23 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.31 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.28 (-Ar-CH2-Br), 22.12 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 13.95 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 9.85 (-Ar-CH3) ppm. 161 8 Experimenteller Teil MS (FAB): m/z: 1030.5 [M]+, 951.5 [M-Br]+ 1030.34 [M]+ber. , 949.42 [M-Br]+ber.. syn- Produkt 46b Summenformel: Molmasse: Ausbeute: Rf: C56H70Br2O8 1030.98 g/ mol 0.42 g (0.41 mmol, 12 %) 0.22 1 H- NMR (400.13 MHz, CD3Cl , 303 K) : δ= 7.14 (s, 2H, -Ar-H), 7.00 (s, 2H, -Ar-H), 6.02 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.4 Hz), 5.95 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 5.93 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.0 Hz), 4.71 (m, 4H, -CH-(CH2)4-CH3), 4.57 (m, 4H, -Ar-CH2-Br) 4.52 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.0 Hz), 4.50 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.4 Hz), 4.48 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 2.20 (m, 8H, -CH-CH2-(CH2)3-CH3), 2.00 (s, 6H, -Ar-CH3), 1.41 (m, 8H, -CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 1.34 (m, 8H, -CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.34 (m, 8H, -CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 0.91 (t, 12H, -CH-(CH2)4-CH3) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 153.94 (-Ar-C2), 153.62 (-Ar-C2), 138.52 (-Ar-C3), 137.52 (-Ar-C3), 124.56 (-Ar-C1Br), 124.28 (-Ar-C1), 121.16 (-C4), 117.04 (-C1), 100.26 (-O-CH2-O-), 98.75 (-OCH2-O-), 36.85 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 32.18 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 30.37 (-ArCH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.67 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 23.84 (-Ar-CH2-Br), 22.85 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 14.53 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 10.99 (-Ar-CH3) ppm. MS (FAB): m/z: 1030.4 [M]+, 949.4 [M-Br]+, 1030.34 [M]+ber., 949.42 [M-Br]+ber.. 162 8.4 Synthese der Grundbausteine der Methylresorcinarene 8.4.5 SYNTHESE 5,11,17-TRIS-[BROMMETHYL ]-23-METHYL-4(24),6(10),12(16),18(22)TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (45) VON In Anlehnung an die Vorlage von (82,83): Unter Rühren werden in 200 ml Tetrachlormethan 5.24 g (6 mmol) 5,11,17,23Tetrakis[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (43) gelöst. Zum Reaktionsansatz werden 2.16 g (12 mmol) N-Bromsuccinimid und eine Spatelspitze an Azobisisobutyronitril hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht refluxiert, dann einen Tag stehen gelassen. Das ausgefallene Succinimid wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer destillativ entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch mit einem Gemisch aus Dichlormethan und n- Hexan im Verhältnis von 3:1 aufgereinigt. So können 1.87 g (1.96 mmol, 28 %) an farblosem Feststoff 45 erhalten werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: Rf: C56H69Br3O8 1109.87 g/ mol 1.87 g (1.96 mmol, 28 %) 0.55 1 H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO , 303 K): δ= 7.63 (s, 2H, -Ar-H), 7.60 (s, 1H, -Ar-H), 7.46 (s, 1H, -Ar-H), 6.02 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 5.95 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.2 Hz), 4.64- 4.60 (m, 4H, -Ar-CH(CH2)4-CH3), 4.51- 4.34 (m, 6H, -Ar-CH2-Br), 4.44- 4.37 (m, 4H, -O-CH2-O-), 2.372.35 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.91 (s, 3H, -Ar-CH3), 1.39 (m, 8H, -Ar-CHCH2-CH2-(CH2)2-CH3), 1.31 (s, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.28 (s, 8H, -Ar-CH(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 0.91 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 14.2 Hz) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 152.63 (-Ar-C2), 152.55 (-Ar-C2), 152.46 (-Ar-C2), 138.01 (-Ar-C3), 137.76 (-Ar-C3), 137.67 (-Ar-C3), 124.97 (-Ar-C1-Br), 124.17 (-Ar-C1-Br), 124.09 (-Ar-C1), 122.85 (-Ar-C4), 122.63 (-Ar-C4), 122.57 (-Ar-C4), 98.96 (-O-CH2-O-), 98.83 (-O-CH2-O-), 98.68 (-O-CH2-O-), 36.81 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 31.36 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 29.13 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.30 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 23.94 (-Ar-CH2-Br), 22.16 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 13.85 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 10.11 (-Ar-CH3) ppm. 163 8 Experimenteller Teil MS (FAB): m/z = 1110.2 [M]+, 1029.3 [M-Br]+ 1110.25 [M]+ber., 1029.33 [M-Br]+ber.. 8.4.6 SYNTHESE 5,11,17,23-TETRAKIS-[BROMMETHYL ]-4(24),6(10),12(16),18(22)TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (44) VON In Anlehnung an die Synthesevorschrift von (64): Unter Rühren werden in 200 ml Tetrachlormethan 5.24 g (6.00 mmol) 5,11,17,23Tetrakis[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (43) gelöst. Zum Reaktionsansatz werden 6.26 g (34.8 mmol) NBromsuccinimid und zwei Spatelspitzen an Azobisisobutyronitril hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht refluxiert. Der Reaktionsansatz wird über Nacht stehen gelassen. Das ausgefallene Succinimid wird über einen Faltenfilter abfiltriert, das Filtrat am Rotationsverdampfer destillativ entfernt und das so erhaltene Produkt in einem Gemisch aus Acetonitril/ Dichlormethan umkristallisiert. Das Produkt wird im Ölpumenvakuum getrocknet. Es können 6.23 g (5.22 mmol, 87 %) an 44, einem weißen Schaum, isoliert werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C56H68Br4O8 1188.75 g/ mol 6.23 g (5.22 mmol, 87 %) 1 H- NMR (200.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 7.14 (s, 4H, -Ar-H), 6.02 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 6.7 Hz), 4.78 (t, 4H, -Ar-CH-C5H11, J = 8.0 Hz), 4.43 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 6.8 Hz), 4.43 (s, 8H, -Ar-CH2-Br), 2.35 (d, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3, J = 5.8 Hz), 1.38- 1.26 (m, 24H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 0.91 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 6.5 Hz) ppm. MS (FAB): m/z = 1188.3 [M]+, 1107.5 [M-Br]+, 1023.6 [M-2Br]+, 1188.16 [M]+ber., 1107.24 [M-Br]+ber., 1029.33 [M-Br]+ber.. 164 8.5 Synthese der Resorcin- Methylresorcin- Cavitanden 8.5 S YNTHESE DER R ESORCIN- METHYLRESORCIN - CAVITANDEN Syntheseübersicht: 165 8 Experimenteller Teil 8.5.1 SYNTHESE VON 5,11,17-TRIS-[METHYL]-4,6,10,12,16,18,22,24-OCTAHYDROXY 2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN (48), 5,11-BIS-[METHYL]-4,6,10,12,16,18,22,24OCTAHYDROXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (49A), 5,17-BIS -[METHYL]-4,6,10, 12,16,18,22,24-OCTAHYDROXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN (49B), 5-METHYL4,6,10,12,16,18,22,24-OCTAHYDROXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (50) Bei der Synthese eines Gemischs der Verbindung 48- 50 wurde eine KPG- Flügelrührer verwendet. In einem Dreihalskolben werden 100 ml Ethanol vorgelegt, 14.41 g (0.10 mol) Methylresorcin 40 und 11.01 g (0.10 mol) Resorcin 5 werden unter Rühren gelöst. Zu dem Reaktionsansatz werden langsam 100 ml konz. HCl hinzu getropft. Die Reaktionsmischung wird auf 50°C erhitzt. In die warme Lösung wird innerhalb von 45 min. eine Lösung aus 25 ml (0.21 mol) n-Hexanal in 75 ml Ethanol unter heftigem Rühren hinzu getropft. Nach erfolgter Zugabe wird der Reaktionsansatz für 24 h bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Niederschlag durch Filtration separiert und das Rohprodukt in einer Mischung aus 100 ml Acetonitril und 100 ml Wasser aufgenommen. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend abfiltriert und das isolierte Produkt im Ölpumpenvakuum getrocknet. Es können 6.02 g (ca. 7.56∙ 10-3 mol, 15 %) an einem Gemisch aus Verbindung 48- 50 gewonnen werden. 166 8.5 Synthese der Resorcin- Methylresorcin- Cavitanden 8.5.2 SYNTHESE VON 5,11,17-TRIS-[METHYL]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (51) In einem Zweihalskolben werden 150 ml N,N-Dimethylacetamid vorgelegt und 6.02 g (ca. 7.56∙ 10-3 mol) des Gemisches der Verbindungen 48- 51 aus 8.5.1 werden hinzu gegeben. Unter heftigem Rühren werden 19.90 g (0.14 mol) Kaliumcarbonat portionsweise hinzu gegeben und die Reaktionslösung auf 60°C erhitzt. In die warme Lösung werden 3.30 ml (0.05 mol) Bromchlormethan hinzu getropft. Die Suspension wird für 24 h bei 75 °C gerührt. Die Reaktionslösung wird anschließend abgekühlt und mit 1 N HCl angesäuert, bis ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird abgenutscht und an der Vakuumlinie getrocknet. Eine säulenchromatographische Aufreinigung mit Dichlormethan als Laufmittel führt zu 3.65 g (4.25 mmol, ca. 56 %) an farbloser Feststoff 51. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C55H70O8 859.16 g/ mol 3.65 g (4.25 mmol, 56 %) 1 H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 7.12 (s, 1H, -ArC4-H), 6.97 (s, 3H, -ArC4-H), 6.46 (s, 1H, -ArC1-H), 5.88 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 6.9 Hz), 5.81 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.0 Hz), 4.77 (t, 2H, -Ar-CHC5H11, J = 8.4 Hz), 4.75 (t, 2H, -Ar-CH-C5H11, J = 8.4 Hz), 4.33 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.0 Hz), 4.29 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 6.9 Hz), 2.20 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3CH3), 1.99 (s, 3H, -Ar-CH3), 1.97 (s, 6H, -Ar-CH3), 1.45- 1.32 (m, 24H, -Ar-CH(CH2)3-CH2-CH3, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 0.92 (t, 6H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.2 Hz ), 0.91 (t, 6H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.2 Hz ) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 154.93 (H-Ar-C2, 1C), 153.53 (CH3-Ar-C2, 1C), 153.42 (CH3-Ar-C2, 2C), 139.79 (H-Ar-C3, 1C), 138.19 (CH3-Ar-C3, 1C), 138.12 (CH3-Ar-C3, 1C), 137.85 (CH3-Ar-C3, 1C), 121.16 (H-Ar-C4-H, 1C), 117.65 (CH3-Ar-C4-H, 1C), 117.52 (CH3-Ar-C4-H, 2C), 116.20 (H-Ar-C1-H, 1C), 99.25 (-O-CH2-O-, 2C), 98.61 (-O-CH2-O-, 2C), 37.20 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3, 2C), 36.82 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3, 2C), 32.23 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3CH3, 2C), 32.21 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3, 2C), 30.27 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3, 2C), 30.13 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3, 2C), 27.82 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3, 2C), 27.77 (-ArCH-CH2-(CH2)3-CH3, 2C), 22.86 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3, 2C), 22.85 (-Ar-CH-CH2(CH2)3-CH3, 2C), 14.26 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3, 4C) ppm. MS (FAB): m/z = 857.9 [M]+, 843.8 [M-CH3]+ 857.50 [M]+ber., 843.48 [M-CH3]+ber.. 167 8 Experimenteller Teil 8.6 FUNKTIONALISIERUNG AM RESORCINAREN Syntheseübersicht: 168 8.6 Funktionalisierung am Resorcinaren 8.6.1 SYNTHESE VON 5-[ETHYLESTER ]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY 2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN (58) In Anlehnung an die Vorschrift (75): Zu einer Lösung aus 0.19 g (0.21 mmol) 5-[Bromyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]-resorcin (36) in 30 ml THF werden bei 78°C langsam 0.15 ml (0.28 mmol) t- BuLi hinzu getropft. Es wird für 2.5 h bei -78°C gerührt. Anschließend werden 0.10 ml (0.97 mmol) Chlorameisensäureetylester hinzu gegeben: es wird auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Zur Aufreinigung des Produktes wird die organische Phase zwei Mal mit je 50 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden danach zwei Mal mit jeweils 100 ml Ethylacetat gewaschen. Abschließend werden die organischen Phasen vereinigt, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Zur Isolation des Produktes erfolgt eine säulenchromatographische Trennung. Als Laufmittel wird ein Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan im Verhältnis von 2:5 (v/v) verwendet. Es können 97 mg (0.11 mmol, 52 %) an Verbindung 58 als farbloser Schaum isoliert werden. O O O Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C55H68O10 889.14 g/mol 97 mg (0.11 mmol, 52 %) O C5H11 C5 H11 C5H 11 C5H11 O O O O O O 1 H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 7.18 (s, 1H, -Ar-C4-H), 7.08 (s, 3H, -Ar-C4-H), 6.56 (s, 1H, -Ar-C1-H), 6.47 (s, 2H, -Ar-C1-H), 5.74 (d, 2H, -O-CH2-O-, J= 7.3 Hz), 5.68 (d, 2H, -O-CH2-O-, J= 7.3 Hz), 4.73 (td, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J= 2.4), 4.53 (d, 2H, -O-CH2-O-, J= 7.2 Hz), 4.39 (d, 2H, -O-CH2-O-, J= 7.3 Hz), 4.39- 4.29 (m, 2H, -Ar-CO-O-CH2-CH3), 2.26- 2.16 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.40 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2CH3), 1.35 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 1.34 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2CH3), 1.32 (m, 3H, -CO-O-CH2-CH3), 0.84 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J= 6.6Hz) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 165.98 (-Ar-CO-O-CH2-CH3), 155.32 (-Ar-C2), 155.15 (-Ar-C2), 151.27 (-Ar-C2), 151.04 (-Ar-C2), 139.12 (-Ar-C3), 138.77 (-Ar-C3), 138.28 (-Ar-C3), 137.88 (-Ar-C3), 124.20 (-Ar-C1-CO-O-CH2-CH3), 121.77 (-Ar-C4-H), 121.46 (-Ar-C4-H), 120.63 (-Ar-C4-H), 120.42 (-Ar-C4-H), 117.47 (-Ar-C1-H), 117.06 (-Ar-C1-H), 99.72 (-O-CH2-O-), 99.40 (-O-CH2-O-), 62.49 (-Ar-CO-O-CH2-CH3), 38.12 (-Ar-CH-(CH2)4CH3), 33.20 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 30.69 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 28.48 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 23.77 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 15.94 (-Ar-CH-(CH2)4CH3), 14.84 (-Ar-CO-O-CH2-CH3) ppm. 169 8 Experimenteller Teil MS (FAB): m/z = 888.0 [M]+, 842.9 [M-O-CH2-CH3]+ 888.48 [M]+ber., 842.46 [M-O-CH2-CH3]+ber.. 8.6.2 SYNTHESE VON 5,17-BIS-[ETHYLESTER ]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (57A) Angelehnt an der Vorschrift (75): Zu einer Lösung aus 0.91 g (0.89 mmol) 5,17-Bis[Bromyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (35a) in 30 ml THF werden bei -78°C langsam 0.35 ml (1.78 mmol) t-BuLi hinzu getropft. Es wird für 2 h bei -78°C gerührt. Anschließend werden 0.19 ml (2.67 mmol) Chlorameisensäureetylester hinzu gegeben. Es wird auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Zur Isolierung des Produktes wird die organische Phase drei Mal mit je 50 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden zwei Mal mit jeweils 100 ml Dichlormethan extrahiert. Im Anschluss daran werden die organischen Phasen vereinigt, über MgSO 4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es können so 0.64 g (0.67 mmol, 75 %) an Verbindung 57a, einem farblosem Schaum, isoliert werden. O O O O Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C58H72O12 961.20 g/mol 0.64 g (0.67 mmol, 75 %) C5H11 O O O C5H 11 O C 5H 11 O O C5H 11 O O 1 H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 7.16 (s, 2H, -Ar-C4-H), 7.06 (s, 2H, -Ar-C4-H), 6.47 (s, 2H, -Ar-C1-H), 5.70 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.2 Hz), 4.75 (t, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 8.1 Hz), 4.49 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.2 Hz), 4.35 (q, 4H, -CO-O-CH2-CH3, J = 7.2 Hz), 2.24- 2.20 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.39- 1.32 (m, 24H, -Ar-CH-(CH2)3-CH3), 1.35 (m, 6H,-CO-O-CH2-CH3), 0.91 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.0 Hz) ppm. 13 C- NMR (150.92 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 166.30 (-Ar-CO-O-CH2-CH3), 155.01 (-Ar-C2), 151.25 (-Ar-C2), 138.79 (-Ar-C3), 138.32 (-Ar-C3), 124.20 (-Ar-C1-CO-O-CH2-CH3), 121.50 (-Ar-C4-H), 120.70 (-Ar-C4-H), 117.45 (-Ar-C1-H), 99.49 (-O-CH2-O-), 61.94 (-Ar-CO-O-CH2-CH3), 37.06 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 32.22 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 30.08 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3CH3), 27.81 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.95 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 14.59 (Ar-CO-O-CH2-CH3), 14.25 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. 170 8.6 Funktionalisierung am Resorcinaren MS (FAB): m/z = 961.7 [M+H]+, 915.6 [M-(-O-CH2-CH3)]+, 888.9 [M-(-CO-O-CH2-CH3)]+ 961.50 [M+H]+ber., 912.48 [M-(-O-CH2-CH3)]+ber., 888.48 [M-(-CO-O-CH2-CH3]+ber. 8.6.3 SYNTHESE VON 5,11,17-TRIS[ETHYLESTER ]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (56) Zu einer Lösung aus 5.17 g (4.92 mmol) 5,11,17-Tris[Bromyl]-4(24),6(10),12(16),18 (22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (34) in 100 ml THF werden bei -78°C langsam 17.30 ml (29.41 mmol) t-BuLi hinzu getropft. Es wird für 3.5 h bei -78°C gerührt. Anschließend werden 3.50 ml (36.75 mmol) Chlorameisensäure hinzu gegeben. Es wird auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Zur Isolierung des Produktes wird die organische Phase drei Mal mit je 100 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden zwei Mal mit jeweils 100 ml Ethylacetat extrahiert. Im Anschluss daran werden die organischen Phasen vereinigt, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es können so 4.71 g (4.55 mmol, 92 %) an farblosem Scham an 56 isoliert werden. O O Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C61H76O14 1033.27 g/mol 4.71 g (4.55 mmol, 92 %) O O O O C5H11 O O O C5 H11 O C5H11 O O C5H11 O O 1 H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 7.16 (s, 3H, -Ar-C4-H), 7.07 (s, 1H, -Ar-C4-H), 6.51 (s, 1H, -Ar-C1-H), 5.68 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 5.64 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.4 Hz), 4.75 (t, 4H, Ar-CH(CH2)4-CH3, J = 8.0 Hz), 4.58 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 4.51 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.4 Hz), 4.32 (m, 6H, -Ar-CO-O-CH2-CH3), 2.22- 2.20 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3CH3), 1.39- 1.34 (m, 24H, -Ar-CH-(CH2)3-CH3), 1.33 (m, 9H, -Ar-CO-O-CH2-CH3), 0.92 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.0 Hz) ppm. 13 C- NMR (150.92 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 165.67 (-Ar-CO-O-CH2-CH3), 165.16 (-Ar-CO-O-CH2-CH3), 154.99 (-Ar-C2), 151.59 (-Ar-C2), 151.47 (-Ar-C2), 151.17 (-Ar-C2), 139.01 (-Ar-C3), 138.50 (-Ar-C3), 138.24 (-Ar-C3), 138.18 (-Ar-C3), 124.09 (-Ar-C1-CO-O-CH2-CH3), 123.61 (-Ar-C1-CO-OCH2-CH3), 121.98 (-Ar-C4-H), 121.65 (-Ar-C4-H), 120.65 (-Ar-C4-H), 117.50 (-Ar-C1H), 99.95 (-O-CH2-O-), 99.49 (-O-CH2-O-), 61.86 (-Ar-CO-O-CH2-CH3), 61.76 (-ArCO-O-CH2-CH3), 36.76 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 32.12 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 30.07 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.66 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.80 (-Ar-CH171 8 Experimenteller Teil (CH2)3-CH2-CH3), 14.48 (-Ar-CO-O-CH2-CH3),14.40 (-Ar-CO-O-CH2-CH3), 14.20 (-ArCH-(CH2)4-CH3) ppm. MS (FAB): m/z = 1033.5 [M+H]+, 987.5 [M-(-O-CH2-CH3)]+, 960.2 [M-(-CO-O-CH2-CH3)]+ 1033.27 [M+H]+ber, 987.50 [M-(-O-CH2-CH3)]+ber, 959.50 [M-(-CO-O-CH2-CH3]+ber 8.6.4 SYNTHESE 5,11,17,23-TETRAKIS-[ETHYLESTER ]-4(24),6(10),12(16),18(22)TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (55) VON Angelehnt an der Vorschrift (75): Zu einer Lösung aus 3.28 g (2.89 mmol) 5,11,17,23-Tetrakis[bromyl]-4(24),6(10), 12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (32) in 100 ml THF werden bei -78°C langsam 13.64 ml (23.15 mmol) t-BuLi hinzu getropft. Es wird für 2 h bei -78°C gerührt. Anschließend werden 32.8 ml (28.94 mmol) Chlorameisensäure hinzu gegeben. Es wird auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Zur Isolierung des Produktes wird die organische Phase drei Mal mit 100 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden zwei Mal mit jeweils 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO 4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es können so 3.05 g (2.70 mmol, 93 %) an Verbindung 55, einem farblosen Schaum, isoliert werden. O O O Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C64H80O16 1105.33 g/mol 3.05 g (2.70 mmol, 93 %) O O O C5H11 O O O C5H 11 C5H 11 O O C 5 H11 O O O O O 1 H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 7.18 (s, 4H, -Ar-C4-H), 5.84 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.2 Hz), 4.80 (t, 4H, -Ar-CH(CH2)4-CH3, J = 8.0 Hz), 4.34 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.2 Hz), 4.32 (m, 8H, -Ar-CO-OCH2-CH3), 2.22- 2.20 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.39- 1.34 (m, 24H, -Ar-CH(CH2)3-CH3), 1.33 (m, 12H, -Ar-CO-O-CH2-CH3), 0.92 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.0 Hz) ppm. 13 C- NMR (150.92 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 165.18 (-Ar-CO-O-CH2-CH3), 151.59 (-Ar-C2), 138.43 (-Ar-C3), 123.88 (-Ar-C1-COO-CH2-CH3), 121.62 (-Ar-C4-H), 99.85 (-O-CH2-O-), 61.73 (-Ar-CO-O-CH2-CH3), 172 8.6 Funktionalisierung am Resorcinaren 36.48 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 32.07 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 29.99 (-Ar-CH-CH2(CH2)3-CH3), 27.62 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.78 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 14.45 (-Ar-CO-O-CH2-CH3), 14.17 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. MS (FAB): m/z = 1105.6 [M+H]+, 1059.6 [M-(-O-CH2-CH3)]+, 1033.6 [M-(-CO-O-CH2-CH3)]+, 987.5 [M-(-CO-O-CH2-CH3)-(-O-CH2-CH3)]+, 1105.54 [M+H]+ber, 1059.52 [M-(-O-CH2-CH3)]+ber, 1032.52 [M-(-CO-O-CH2CH3]+ber, 987.50 [M-(-CO-O-CH2-CH3)-(-O-CH2-CH3)]+ber. 8.6.5 SYNTHESE VON 5-CARBOXY -4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY 2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN (62) Zu einer Lösung aus 0.32 g (0.36 mmol) 5-[Ameisensäureethylester]-4(24),6(10),12 (16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (58) in einem Gemisch aus 10 ml THF, 10 ml H2O und 10 ml MeOH werden 0.75 g LiOH (18.75 mmol) in 3 ml Wasser gelöst hinzu getropft. Die Reaktionslösung wird für 3 d refluxiert. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wird der pH Wert auf etwa 5 eingestellt und das Lösungsmittel destillativ entfernt. Die verbleibende wässrige Phase wird drei Mal mit 50 ml Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO 4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es können 0.30 g (0.34 mmol, 97 %) an farblosem Feststoff (62) gewonnen werden. Charakterisierung: Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C53H64O10 861.09 g/mol 0.30 g (0.34 mmol, 97 %) 1 H- NMR (600.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 7.62- 7.57 (m, 4H, -Ar-C4-H), 6.55- 6.42 (m, 3H, -Ar-C1-H), 5.69 (m, 4H, -O-CH2O-), 4.55 (t, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.8), 4.50 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.6 Hz), 4.39 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.6 Hz), 4.28 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.6 Hz), 2.42- 2.35 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.41- 1.38 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 1.32- 1.25 (m, 16H, -Ar-CH-(CH2)3-CH3), 0.87 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.2 Hz) ppm. 173 8 Experimenteller Teil 13 C- NMR (150.92, (CD3)2SO, 303K) δ= 165.51 (-Ar-CO-OH), 153.86 (-Ar-C2), 149.32 (-Ar-C2), 138.37 (-Ar-C3), 138.25 (-Ar-C3) 138.05 (-Ar-C3), 137.86 (-Ar-C3), 125.55 (-Ar-C1-CO-OH), 122.35 (-Ar-C4H), 122.16 (-Ar-C4-H), 122.05 (-Ar-C4-H), 116.85 (-Ar-C1-H), 166.62 (-Ar-C1-H), 116.46 (-Ar-C1-H), 98.96 (-O-CH2-O-), 98.80 (-O-CH2-O-), 36.27 (-Ar-CH-(CH2)4CH3), 31.42 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 28.77 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 26.63 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.18 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 13.96 (-Ar-CH-(CH2)4CH3) ppm. MS (FAB): m/z = 867.2 [M+Li]+, 860.2 [M]+, 843.2 [M-OH-]+ 867.46 [M+Li]+ber, 860.45 [M]+ber, 843.45 [M-OH-]+ber. 8.6.6 SYNTHESE VON 5,17-BIS-[CARBOXY ]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY 2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN (61A) Zu einer Lösung aus 0.92 g (0.89 mmol) 5,17- Bis[ethylester]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (57a) in einem Gemisch aus 30 ml THF, 30 ml Wasser und 30 ml MeOH werden 1.60 g (40 mmol) LiOH in 5 ml Wasser gelöst hinzu getropft. Die Reaktionslösung wird für 3 d refluxiert. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionslösung wird mit 1N HCl- Lösung auf einen pHWert auf etwa 5 eingestellt, dann das Lösungsmittel destillativ entfernt. Die verbleibende wässrige Phase wird drei Mal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO 4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es können 0.66 g (0.73 mmol, 82 %) an Produkt 61a isoliert werden, die Verbindung liegt als farbloser Schaum vor. O O O O C5H11 HO Summenformel: Molmasse: Ausbeute: 1 C54H64O12 905.09 g/mol 0.66 g (0.73 mmol, 82 %) O O C5H 11 O C5H 11 O OH C 5H 11 O O H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ = 7.63 (s, 2H, -Ar-C4-H), 7.59 (s, 2H, -Ar-C4-H), 6.57 (s, 2H, -Ar-C1-H), 5.72 (d, 4H, -O-CH2-O, J = 7.4 Hz), 4.64 (t, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.4 Hz), 4.41 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.4 Hz), 2.43- 2.33 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.45 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 1.35 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.33 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 0.88 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.0 Hz) ppm. 174 8.6 Funktionalisierung am Resorcinaren 13 C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ = 165.48 (-Ar-C1-CO-OH), 154.07 (-Ar-C2), 149.73 (-Ar-C2), 138.35 (-Ar-C3), 138.06 (-Ar-C3), 125.10 (-Ar-C1-CO-OH), 122.61 (-Ar-C4-H), 122.23 (-Ar-C4-H), 116.77 (-Ar-C1-H), 98.93 (-O-CH2-O-), 36.37 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 31.61 (-Ar-CH-CH2-CH2(CH2)2-CH3), 28.97 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.46 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.44 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 13.93 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. MS (FAB): m/z = 904.8 [M+H]+, 926.8 [M+Na]+, 949.9 [M+2Na]+ 904.44 [M+H]+ber, 927.43 [M+Na]+ber, 950.42 [M+2Na]+ber. 8.6.7 SYNTHESE VON 5,11,17-TRIS -[CARBOXY ]-4(24),6(10),12(16),18(22)TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (60) Zu einer Lösung aus 0.80 g (0.74 mmol) 5,11,17-Tris[ethylester]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (56) in einem Gemisch aus 30 ml THF, 30 ml Wasser und 30 ml MeOH werden 1.60 g (40 mmol) LiOH in 5 ml Wasser gelöst hinzu getropft. Die Reaktionslösung wird für 3 d refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Reaktionsansatz mit 1N HClLösung auf pH 5 eingestellt und das Lösungsmittel anschließend destillativ entfernt. Die verbleibende wässrige Phase wird drei Mal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO 4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es können 0.70 g (0.73 mmol, 99 %) an 60 isoliert werden. Die Verbindung liegt als farbloser Schaum vor. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C55H64O14 949.10 g/mol 0.70 g (0.73 mmol, 99 %) 1 H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 7.64 (s, 3H, -Ar-C4-H), 7.57 (s, 1H, -Ar-C4-H), 6.51 (s, 1H,- Ar-C1-H), 5.74 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.7 Hz), 5.71 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.8 Hz), 4.59 (t, 4H, -Ar-CH(CH2)4-CH3, J = 7.4 Hz), 4.49 (d, 2H, -O-CH2-O-, J= 7.6 Hz), 4.33 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.6 Hz), 2.41- 2.36 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.41 (m, 8H, -Ar-CH-CH2(CH2)3-CH3), 1.31 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.30 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)-CH2CH2-CH3), 0.88 (t, 12H, Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.0 Hz) ppm. 175 8 Experimenteller Teil 13 C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 165.45 (-Ar-CO-OH), 153.86 (-Ar-C2), 149.89 (-Ar-C2), 149.57 (-Ar-C2), 149.41 (-Ar-C2), 138.41 (-Ar-C3), 137.91 (-Ar-C3), 137.79 (-Ar-C3), 137.75 (-Ar-C3), 125.08 (-Ar-C1-CO-OH), 125.01 (-Ar-C1-CO-OH), 122.66 (-Ar-C4-H), 122.58 (-Ar-C4-H), 121.91 (-Ar-C4-H), 98.99 (-O-CH2-O-), 98.91 (-O-CH2-O-), 36.21 (-Ar-CH-(CH2)4CH3), 31.57 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 28.92 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 26.98 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.40 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 13.84 (-Ar-CH-(CH2)4CH3) ppm. MS (FAB): m/z = 949.4 [M+H]+, 971.1 [M+Na]+, 994.1 [M+2Na]+, 1017.4 [M+3Na]+ 949.44 [M+H]+ber, 971.42 [M+H]+ber, 994.41 [M+Na]+ber, 1017.41 [M+3Na]+ber. 8.6.8 SYNTHESE 5,11,17,23-TETRAKIS-[CARBOXY ]-4(24),6(10),12(16),18(22)TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (59) VON Zu einer Lösung aus 0.80 g (0.73 mmol) 5,11,17,23-Tetrakis[ethylester]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (55) in einem Gemisch aus 30 ml THF, 30 ml Wasser und 30 ml MeOH werden 1.60 g (40 mmol) LiOH in 5 ml Wasser gelöst hinzu getropft. Die Reaktionslösung wird für 3d refluxiert. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wird der pH-Wert mit 1N HCl- Lösung auf etwa 5 eingestellt, das Lösungsmittel destillativ entfernt. Die wässrige Phase wird drei Mal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es können 0.72 g (0.72 mmol, 99 %) an Verbindung 59, einem farblosen Schaum, isoliert werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: 1 C56H64O16 993.11 g/mol 0.72 g (0.72 mmol, 99 %) H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO) , 303 K): δ= 13.33 (bs, 4H, -Ar-CO-OH), 7.59 (s, 4H, -Ar-C4-H), 5.88 (d, 4H, -O-CH2-O-, J= 7.4 Hz), 4.56 (t, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3 J= 8.0 Hz,), 4.44 (d, 4H, -O-CH2-O-, J= 7.3 Hz), 2.42- 2.35 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.41 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2- 176 8.6 Funktionalisierung am Resorcinaren CH3), 1.30 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.28 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2CH3), 0.87 (t, 12H, Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.0 Hz) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO), 303 K): δ= 165.78 (-Ar-CO-OH), 149.27 (-ArC2-), 137.88 (-ArC3-), 121.84 (-ArC4-H), 99.01 (-O-CH2-O), 36.13 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 31.22 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 29.08 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.10 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 21.99 (-Ar-CH-(CH2)3CH2-CH3), 13.95 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. MS (FAB): m/z = 993.4 [M+H]+ 992.41 [M+H]+ber. 177 8 Experimenteller Teil 8.7 FUNKTIONALISIERUNG AM METHYLRESORCINAREN Syntheseübersicht: 178 8.7 Funktionalisierung am Methylresorcinaren 8.7.1 SYNTHESE VON 5-UROTROPINYLIUMMETHYL -11,17,23-TRIS-[METHYL]4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLCAL [4]ORCINMONOBROMID (66) 148 mg (1.06 mmol) an Hexamethylentetramin werden in 110 ml Chloroform gelöst. Eine Lösung aus 1.00 g (1.05 mmol) 5-Brommethyl-11,17,23-tris[methyl]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (47) in 20 ml Chloroform wird hinzugegeben und die Reaktionsmischung bei über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend einen Tag stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und das Produkt aus Dichlormethan/ n-Hexan umkristallisiert. Es können 1.03 g (90 %, 0.94 mmol) an farblosem Feststoff von Verbindung 66 isoliert werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C62H83BrN4O8 1092.27 g/ mol 1.03 g (0.94 mmol, 90 %) 1 H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 7.30 (s, 1H, -Ar-C4-H), 6.94 (s, 3H, -Ar-C4-H), 6.41 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 5.85 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 6.9 Hz), 6.41 (bs, 6 H, -N-CH2-N-), 4.76 (m, 4H, -Ar-CH(CH2)4-CH3), 4.66 (d, 3H, -N-CH2-N-, J = 12.7Hz), 4.42 (d, 3H, -N-CH2-N-, J = 12.3Hz), 4.42 (bs, 2H, -Ar-CH2-N), 4.29 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 6.9 Hz), 4.23 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.4 Hz), 2.18 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.96 (s, 9H, -ArCH3), 1.40 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)-CH2-CH2-CH3), 1.35 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2CH3), 1.34 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 0.89 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 6.8 Hz) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 154.61 (-Ar-C2), 153.89 (-Ar-C2), 153.49 (-Ar-C2), 153.45 (-Ar-C2), 139.56 (-Ar-C3), 138.47 (-Ar-C3), 137.90 (-Ar-C3), 136.40 (-Ar-C3), 124.46 (-Ar-C4), 124.29 (-Ar-C4), 117.16 (-Ar-C4), 98.78 (-O-CH2-O-), 98.74 (-O-CH2-O-), 73.52 (-N-CH2-N-), 71.07 (-N-CH2-N-), 51.08 (-Ar-CH2-N-), 37.25 (-Ar-CH-C5H11), 37.23 (-Ar-CH-C5H11), 37.08 (-Ar-CH-C5H11), 32.22 (-CH2-), 30.41 (-Ar-CH-CH2-C4H9), 27.88 (-CH2-), 22.89 (-CH2), 14.31 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 10.59 (-Ar-CH3), 10.54 (-Ar-CH3) ppm. MS (FAB): m/z : 1011.6 [M-Br]+, 872.4 [M-C6N4H12Br]+ 1011.62 [M-Br]+ ber., 872.52 [M-C6N4H12Br]+ber.. 179 8 Experimenteller Teil 8.7.2 SYNTHESE VON 5,11-BIS-[UROTROPINYLIUMMETHYL ]-17,23-BIS-[METHYL]-4(24),6(10), 12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLCAL [4]ORCIN-DIBROMID (65B) Zu 162 mg (1.16 mmol) Hexamethylentetramin in 120 ml Chloroform wird eine Lösung aus 0.54 g (0.53 mmol) 5,17-Bis[bromomethyl]-11,23-bis[methyl]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (46b) in 20 ml Chloroform hinzugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt, anschließend einen Tag stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und das Produkt aus Dichlormethan/ n-Hexan umkristallisiert. Es können 0.54 g (77 %, 0.41 mmol) an farblosen Kristallen von 65b isoliert werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C68H94Br2N8O8 1311.36 g/ mol 0.54 g (0.41 mmol, 77 %) 1 H- NMR (400.13 MHz, CD3CN, 303 K): δ= 7.69 (s, 2H, -Ar-H), 7.38 (s, 2H, -Ar-H), 6.65 (d, 1H, -O-CH2-O-, J= 7.7 Hz), 6.20 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.6 Hz), 5.93 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.5 Hz), 5.20 (q, 12H, -N-CH2N-, J= 11.6 Hz), 4.78 (t, 4H, -CH-(CH2)4-CH3, J= 7.9 Hz), 4.59 (m, 12H, -N-CH2-N-), 4.31- 4.29 (m, 3H, -O-CH2-O-), 4.21 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.7 Hz), 3.93 (d, 2H, -CH2-N-, J = 13.3 Hz), 3.79 (d, 2H, -CH2-N-, J = 13.3 Hz), 2.57- 2.33 (m, 8H, -ArCH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.99- 1.87 (m, 6H, -Ar-CH3), 1.48 (s, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2(CH2)2-CH3), 1.44 (m, 16H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.43 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2CH2-CH2-CH3), 0.98 (m, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, CD3CN, 303 K): δ= 156.05 (-Ar-C2, -Ar-C6´), 155.65 (-Ar-C2´, -Ar-C6), 154.47 (-Ar-C6´´, -Ar-C2´´´), 154.11 (-Ar-C2´´, -Ar-C6´´´), 141.05 (-Ar-C3, -Ar-C5´), 139.70 (-Ar-C5, -Ar-C3´), 139.50 (-Ar-C5´´, -Ar-C3´´´), 138.18 (-Ar-C3´´, -Ar-C5´´´), 126.35 (-Ar-C4, -Ar-C4´), 125.79 (-Ar-C4´´, -Ar-C4´´´), 119.62 (-Ar-C4´´, -Ar-C4´´´), 118.78 (-Ar-C4, -Ar-C4´), 113.99 (-Ar-C1), 113.19 (-Ar-C1), 100.56 (-O-CH2-O-), 99.85 (-O-CH2-O-), 99.26 (-O-CH2-O-), 79.23 (-N-CH2-N-), 71.60 (-N-CH2-N), 50.44 (-Ar-CH2-N-CH2-N-), 38.89 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 32.08 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 31.89 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3CH3), 28.06 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3),22.25 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 13.02 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 9.02 (-Ar-CH3) ppm. MS (FAB): m/z: 1231.7 [M-Br]+, 1151.0 [M-2Br]+, 1231.64 [M-Br]+ber., 1151.55 [M-2Br]+ber. . Die Daten zur Kristallstruktur von 65b befinden sich im Anhang. 180 8.7 Funktionalisierung am Methylresorcinaren 8.7.3 SYNTHESE VON 5,11,17-TRIS-[UROTROPINYLIUMMETHYL ]-23-METHYL-4(24),6(10),12 (16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLCALIX [4]ORCIN-TRIBROMID (64) Zu 0.18 g (1.20 mmol) Hexamethylentetramin in 120 ml Chloroform wird eine Lösung aus 0.46 g (0.41 mmol) 5,11,17-Tris[brommethyl]-23-methyl- 4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (45) in 20 ml Chloroform hinzugegeben. Die Mischung wird für über Nacht bei RT gerührt, anschließend einen Tag stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Der farblose Feststoff kann aus Dichlormethan/ n-Hexan umkristallisiert werden. Nach Trocknen können 0.60 g (0.39 mmol, 95 %) an 64 isoliert werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C74H105 Br3N12O8 1530.44 g/ mol 0.60 g (0.39 mmol, 95 %) 1 H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 7.81 (m, 3H, -Ar-H), 7.50 (s, 1H, -Ar-H), 6.32 (d, 1H, -O-CH2-O-, J= 7.6 Hz), 6.20 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.6 Hz), 6.18- 6.14 (m, 2H, -O-CH2-O-), 5.12- 5.07 (m, 18H, -NCH2-N-), 4.68- 4.64 (m, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3), 4.56 (m, 18H, -N-CH2-N-), 4.20 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.6 Hz), 4.13- 4.16 (m, 2H, -O-CH2-O-), 4.05 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.6 Hz), 3.68- 3.60 (m, 6H, -Ar-CH2-N-), 2.47 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.92 (s, 3H, -Ar-CH3), 1.40 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 1.32 (m, 8H, -ArCH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.32 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 0.91 (t, 12H, -ArCH-(CH2)4-CH3, J = 7.1 Hz) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 154.34 (-Ar-C2), 154.16 (-Ar-C2), 152.53 (-Ar-C2), 139.47 (-Ar-C3), 138.32 (-Ar-C3), 137.28 (-Ar-C3), 123.44 (-Ar-C1-CH3), 113.30 (-Ar-C1), 125.43 (-Ar-C4), 118.93 (-Ar-C4), 98.62 (-O-CH2-O-), 98.28 (-O-CH2-O-), 79.92 (-N-CH2-N-), 69.76 (-N-CH2N-), 49.74 (-Ar-CH2-N-), 36.52 (-CH-(CH2)4-CH3), 31.07 (-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 29.18 (-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 26.93 (-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.13 (-CH-(CH2)3CH2-CH3), 13.82 (-CH-(CH2)4-CH3), 9.81 (-Ar-CH3) ppm. MS (FAB): m/z = 1549.0 [M+Na]+, 1449.6 [M-Br-]+, 1317.2 [M-Br--C6H12N4]+, 1229.3 [M-2Br-C6H12N4]+, 1038.7 [M+Na-3Br-- 2C6H12N4]+ 1551.56 [M+Na]+ber., 1449.65 [M-Br-]+ber., 1310.55 [M-Br--C6H12N4]+ber., 1229.64 [M-2Br-- C6H12N4]+ber., 1035.61 [M+Na-3Br-- 2C6H12N4]+ber. . 181 8 Experimenteller Teil 8.7.4 SYNTHESE VON 5,11,17,23-TETRAKIS-[N-UROTROPINYLIUMMETHYL ]-4(24),6(10),12 (16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLCAL [4]ORCIN-TETRABROMID (63) Angelehnt an der Vorschrift von Hülsbusch(64) 2.52 g (0.18 mol) an Hexamethylentetramin werde in 275 ml Chloroform gelöst, unter starkem Rühren wird eine Lösung aus 4.76 g (4 mmol) 5,11,17,23-Tetrakis[brommethyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentyl-calix[4]resorcin (44) in 30 ml Chloroform hinzugegeben. Die Mischung wird für 24 h bei RT gerührt. Anschließend einen Tag bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit mindestens 100 ml kaltem Chloroform gewaschen. Der farblose Feststoff wird im Ölpumpenvakuum getrocknet, 63 kann mit einer Ausbeute von 7.15 g (3.98 mmol, 98 %) isoliert werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C80H116Br4N16O8 1749.50 g/ mol 7.15 g (3.98 mmol, 98 %) 1 H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 7.95 (s, 4H, -Ar-H), 6.42 (d, 4H, -O-CH2-O-, J= 7.6 Hz), 5.17 (s, 24H, -Ar-CH2-N-CH2N-CH2), 4.68 (t, 4H, -Ar-CH-C5H11, J =7.9 Hz), 4.51 (s, 24H, -Ar-CH2-N-CH2-N-CH2), 4.12 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.6 Hz), 3.80 (s, 8H, -Ar-CH2-N-), 2.57 (m, 8H, -Ar-CHCH2-(CH2)2-CH3), 1.40- 1.33 (m, 24H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3, -Ar-CH-CH2-CH2(CH2)2-CH3, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 0.88 (s, 12H, -Ar-CH-(CH2)-CH3) ppm. 13 C- NMR (100.62MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 153.95 (-Ar-C2), 138.12 (-Ar-C3), 125.47 (-Ar-C4), 112.90 (-Ar-C1), 99.55 (-O-CH2O-), 77.94 (-N-CH2-N-), 69.56 (-N-CH2-N-), 49.92 (-Ar-CH2-N-), 36.88 (-Ar-CHC5H11), 31.32 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 29.33 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 26.72 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.03 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 13.98 (-Ar-CH(CH2)4-CH3) ppm MS (FAB): m/z = 1817.9 [M+3Na]+, 1749.5 [M]+, 1667.8 [M-HBr-]+, 1516.2 [M-Br--CH2C6H12N4]+, 1284.1 [M-2Br--CH2C6H12N4]+ 1818.5 [M+3Na]+ber., 1749.53 [M]+ber., 1667.67 [M-HBr-]+ber., 1516.55 [M-Br-CH2C6H12N4]+ber., 1283.53 [M-2Br--CH2C6H12N4]+ber.. 182 8.7 Funktionalisierung am Methylresorcinaren 8.7.5 SYNTHESE 5-N-AMINOMETHYL -11,17,23-TRIS-[METHYL]-(24),6(10),12(16),18 (22)TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (70) VON Unter Rühren werden 0.85 g (0.78 mmol) an 5-Urotropinyliummethyl-11,17,23tris[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcal[4]orcinmonobromid (66) in 50 ml Ethanol gelöst. Zum Reaktionsansatz werden 5 ֠ml konz. HCl hinzu getropft und die Reaktionsmischung wird über Nacht refluxiert, anschießend einen Tag stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Lösungsmittel destillativ entfernt. Das Produktgemisch wird in 100 ml Chloroform aufgenommen und vier Mal mit je 50 ml ges. NaHCO3- Lsg. extrahiert, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel destillativ entfernt. Es können 0.64 g (0.63 mmol, 81 %) an hellgelbem Feststoffe (70) isoliert werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C56H74ClNO8 924.66 g/ mol 0.64 g (0.63 mmol, 81 %) 1 H- NMR (200.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 8.31 (s, 3H, -Ar-NH3), 7.47 (s, 4H, -ArC4-H), 5.97 (d, 2H, -O-CH2-O-), 5.91 (d, 2H, -O-CH2-O-), 4.62 (s, 4H, -Ar-CH-C5H11), 4.34 (d, 2H, -O-CH2-O-), 4.07 (d, 2H, -O-CH2-O-), 3.73 (m, 2H, -Ar-CH2-NH3+Cl-), 2.33 (d, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.92 (s, 3H, -Ar-CH3), 1.90 (s, 3H, -Ar-CH3), 1.34 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)-CH2-CH2CH3), 1.29 (m, 16H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 0.87 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. 13 C- NMR (50.33 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 152.75 (-Ar-C2), 152.58 (-Ar-C2), 152.47 (-Ar-C2), 152.41 (-Ar-C2), 138.09 (-Ar-C3), 138.03 (-Ar-C3), 137.84 (-Ar-C3), 137.18 (-Ar-C3), 123.65 (-Ar-C4), 123.42 (-Ar-C1CH3), 122.85 (-Ar-C1-CH3), 120.67 (-Ar-C1-CH2-NH3+), 119.15 (-Ar-C4), 119.02 (-Ar-C4), 98.42 (-O-CH2-O-), 98.22 (-O-CH2-O-), 36.84 (-Ar-CH-C5H11), 31.39 (-ArCH2-NH3+), 30.60 (-Ar-CH-CH2-C4H9), 29.09 (-CH2-), 27.33 (-CH2-), 22.20 (-CH2-), 13.88 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 9.87 (-Ar-CH3) ppm. MS (FAB): m/z: 888.4 [M-HCl]+, 872.5 [M-NH3Cl]+ 888.54 [M-HCl]+ber., 872.52 [M-NH3Cl]+ber. 183 8 Experimenteller Teil 8.7.6 SYNTHESE VON 5,11-BIS-[N-AMINOMETHYL ]-17,23-BIS-[METHYL]-4(24),6(10),12 (16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN (69B) Unter Rühren werden 0.40 g (0.31 mmol) an 5,11-Bis[Urotropinyliummethyl]-17,23bis[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentyl-cal[4]orcinmonobromid (65b) in 50 ml Ethanol gelöst. Zum Reaktionsansatz werden 2.5 ml konz. HCl hinzu getropft und über Nacht refluxiert. Die Reaktionslösung wird zwei Tage stehen gelassen, der Niederschlag anschließend abfiltriert und das Lösungsmittel destillativ entfernt. Das Produktgemisch wird in 100 ml Chloroform aufgenommen und vier Mal mit je 50 ml ges. NaHCO3-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Es können 0.26 g (0.27 mmol, 89 %) an 69b, einem gelben Schaum, isoliert werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C56H76Cl2N2O8 976.13 g/ mol 0.26 g (0.27 mmol, 89 %) 1 H- NMR (400.13 MHz, CD3CN, 303 K): δ = 7.67 (s, 2H, -Ar-C4-H), 7.43 (s, 2H, -Ar-C4-H), 6.04- 5.93 (m, 4H, -O-CH2-O-), 4.60 (t, 4H, -Ar-CH-C5H11), 4.49 (d, 1H, -O-CH2-O-), 4.22 (d, 2H, -O-CH2-O-), 3.99 (d, 1H, -O-CH2-O-), 3.74 (bs, 4H, -Ar-CH2-NH3+), 2.37 (bs, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.91 (s, 6H, -Ar-CH3), 1.36- 1.28 (m, 24 H, -Ar-CH-(CH2)-CH2-CH2-CH3, -Ar-CH-(CH2)3CH2-CH3, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 0.87 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, CD3CN, 303 K): δ = 152.59 (-Ar-C2, -Ar-C6´), 152.57 (-Ar-C2´, -Ar-C6), 152.54 (-Ar-C6´´, -Ar-C2´´´), 152.42 (-Ar-C2´´, -Ar-C6´´´), 137.97 (-Ar-C3, -Ar-C5´), 137.73 (-Ar-C5, -Ar-C3´), 137.57 (-Ar-C5´´, -Ar-C3´´´), 137.45 (-Ar-C3´´, -Ar-C5´´´), 129.51 (-Ar-C1-CH2), 129.15 (-Ar-C1-CH2), 124.24 (-Ar-C1-CH3), 123.46 (-Ar-C1-CH3), 120.62 (-Ar-C4, -Ar-C4´), 120.30 (-Ar-C4´´, -Ar-C4´´´), 118.86 (-Ar-C4´´, -Ar-C4´´´), 118.16 (-Ar-C4), 99.41 (-O-CH2-O-), 98.86 (-O-CH2-O-), 98.46 (-O-CH2-O-), 38.86 (-CH-(CH2)4-CH3), 35.67 (-Ar-CH2-NH3), 31.96 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 31.40 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.46 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.08 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 13.76 (-Ar-CH(CH2)4-CH3), 9.98 (-Ar-CH3) ppm. MS (FAB): m/z : 997.5 [M+Na]+, 974.4 [M]+, 904.6 [M-2Cl]+ 997.49 [M+Na]+ber., 974.50 [M]+ber., 904.56 [M-2Cl]+ber.. 184 8.7 Funktionalisierung am Methylresorcinaren 8.7.7 SYNTHESE VON 5,11,17-TRIS-[N-AMINOMETHYL ]-23-METHYL-4(24),6(10),12(16),18 (22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN (68) Unter Rühren werden 0.85 g (0.55 mmol) an 5,11,17-Tris[urotropinyliummethyl]-23methyl-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (64) in 50 ml Ethanol gelöst. Zum Reaktionsansatz werden 5 ml konz. HCl hinzu getropft und die Reaktionsmischung wird über Nacht refluxiert. Die Reaktionslösung wird einen Tag stehen gelassen, das ausgefallene Produktgemisch abfiltriert und das Lösungsmittel destillativ entfernt. Der Feststoff wird in 100 ml Chloroform aufgenommen und vier Mal mit 50 ml einer gesättigten NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und erneut das Lösungsmittel entfernt. Es können 0.53 g (0.51 mmol, 93 %) an 68, einem gelben Schaum, isoliert werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C56H78Cl3N3O8 1027.59 g/ mol 0.53 g (0.51 mmol, 93 %) 1 H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 7.47 (s, 3H, -Ar-H), 7.42 (s, 1H, -Ar-H), 5.88 (t, 4H, -O-CH2-O-, J = 8.3 Hz), 4.61 (t, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 8.2 Hz), 4.41- 4.35 (dd, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.7, 13.8 Hz), 3.48 (s, 6H, -Ar-CH2-NH3+), 2.34- 2.32 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.89 (s, 3H, -Ar-CH3), 1.39 (s, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 1.30 (s, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2CH3), 1.28 (s, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 0.88 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.1 Hz) ) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 152.57 (-Ar-C2), 152.59 (-Ar-C2), 152.51 (-Ar-C2), 137.90 (-Ar-C3), 137.78 (-Ar-C3), 137.76 (-Ar-C3), 137.53 (-Ar-C3), 129.50 (-Ar-C1-CH2-NH3+), 123.53 (-Ar-C1), 120.14 (-Ar-C4), 118.95 (-Ar-C4), 99.54 (-O-CH2-O-), 98.77 (-O-CH2-O-), 36.87 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 35.23 (-Ar-CH2-NH3+), 31.46 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 29.32 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.24 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.21 (-Ar-CH(CH2)3-CH2-CH3), 13.80 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 9.91 (-Ar-CH3) ppm. MS (FAB): m/z = 1026.4 [M]+, 958.6 [M-2Cl-]+, 888.5 [M-2NH3+-3Cl-]+, 1025.49 [M]+ber., 957.71 [M-2Cl-]+ ber., 888.54 [M-2NH3+-3Cl-]+ ber.. 185 8 Experimenteller Teil 8.7.8 SYNTHESE 5,11,17,23-TETRAKIS-[AMINOMETHYL]-4(24),6(10),12(16),18(22)TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (67) VON Angelehnt an die Vorschrift von Hülsbusch(64): Unter Rühren werden 5.00 g (5.36 mmol) an 5,11,17,23-Tetrakis[N-urotropinyliummethyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentyl-cal[4]orcintetrabromid (63) in 95 ml Ethanol gelöst. Zum Reaktionsansatz werden 7 ml konz. HCl hinzu getropft. Die Reaktionsmischung wird über Nacht refluxiert, auf Raumtemperatur abgekühlt und einen Tag stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, das Produktgemisch mit 100 ml 2 N NaOH versetzt und für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird erneut abfiltriert und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Es können 3.30 g (3.53 mmol, 88 %) an 67, einem weißen Feststoff, isoliert werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C56H76N4O8 933.24 g/ mol 3.30 g (3.53 mmol, 88 %) 1 H- NMR (200.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 7.47 (s, 4H), 5.88 (d, 4H), 4.60 (t, 4H), 4.42 (d, 4H), 3.36 (s, 8H), 2.36 (s, 8H), 1.33 (m, 8H), 1.31 (m, 8H), 1.29 (m, 8H),0.85 (s, 12H) ppm. 13 C- NMR (50.33 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 152.90, 137.90, 121.16, 99.78, 62.47, 36.73, 31.92, 29.44, 25.65, 22.38, 13.91 MS (FAB): m/z = 955.6 [M+Na]+, 870.5 [M-4NH2]+ 955.56 [M+Na]+ber., 870.51 [M-4NH2]+. 186 9.1 Peptidcavitanden aus Resorcinarenen 9. SYNTHESE DER PEPTIDCAVITANDEN 9.1 PEPTIDCAVITANDEN AUS RESORCINARENEN Syntheseübersicht: O O O O C5H11 C5H11 O C5H11 C5H11 HN O O O O O O O O O NH O HO O C5H11 C5H11 NH O C5H11 C5H11 O HN H N O O O O O O O O O HN 105 O O OH O 107 O HN O O O O NH O H N HO O O O O O O C5H11 C5H11 O C5H11 C5H11 HN O O O O C5H11C5H11 O O HN O O HN O O O O NH O HN C5H11 C5H11 O O HO O O O 109 O HN O HN 110 O O O NH O O O O HO O O H N NH HO O O O H N O O O O O O O O O O NH O O HO O C O NH O NH O O NH NH C5H11 C 5H11 O O C5H11 C5H11 HN O O O O O NH C O C5H11 C5H11 C5H11 C5H11 O O O O HN O 113 HO O O 114 NH O NH O HN O O O O HN O O O O O O O N H O N H O OH O O 187 9. Synthese der Peptidcavitanden 5-[N -(TERT -BUTOXYCARBONYL )-L-LYSYL]-4(24),6(10),12(16),18(22)TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN 9.1.1 SYNTHESE VON MONO--BOC-LYS(OH)--AMIDO)-CARBOXYCAVITAND (105) Zu 40 ml Dichlormethan werden unter Rühren 0.10 g (0.52 mmol) EDAC, 0.08 g (0.59 mmol) HOBt und 0.12 g (0.14 mmol) 5-[Carboxy]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (62) hinzugegeben. Die Reaktionslösung wird für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Mischung aus 0.12 g (0.5 mmol) Boc-Lys-OH∙HCl 103a und 1 ml (18 mmol) Triethylamin in 10 ml Dichlormethan wird hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 d bei Raumtemperatur gerührt, anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Produktgemisch in 60 ml Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird drei Mal mit je 50 ml 10 %iger Zitronensäurelösung, drei Mal mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und drei Mal mit je 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird im Anschluss daran über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Aufreinigung des Produktes erfolgt mittels Säulenchromatographie. Es werden dabei zwei Verschiedene Lösungsmittel verwendet, als erstes ein Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan im Verhältnis von 5:1 und danach ein Gemisch aus Ethylacetat und Ethanol im Verhältnis von 3:1. Es können so 0.09 g (8.3∙ 10-5 mol, 60 %) eines gelben Feststoffes (105) isoliert werden. O O O C5H11 C5H11 Summenformel: Molmasse: Ausbeute: 1 C64H84N2O13 1089.38 g/mol 0.09 g (8.3∙ 10-5 mmol, 60 %) O C5H11 C5H11 O O O O HN O O OH NH O O H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 7.15 (s, 1H, -Ar-H), 7.07 (s, 2H, -Ar-H), 6.96 (s, 1H, -Ar-H), 5.97 (bs, 1H, -Ar-COONH), 5.72 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.2 Hz), 5.66 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 5.65 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.2 Hz), 5.14 (bs, 1H, -Lys-Cα-NH), 4.72 (t, 4H, -Ar-CH-C5H11, J = 7.6 Hz ), 4.56 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.1 Hz), 4.39 (d, 2H, -O-CH2-O-, J= 7.4 Hz), 4.33 (s, 1H, -Lys-CαH-), 3.39 (bs, 2H, Lys-CɛH2-), 2.21 (bs, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3CH3), 1.91 (bs, 1H, -Lys-CβH2-), 1.73 (bs, 1H, -Lys-CβH2-), 1.61 (s, 2H, -Lys-CδH2-), 1.50 (m, 2H, -Lys-CγH2), 1.44 (m, 9H, -Boc-C(CH3)3), 1.43 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2CH2-CH2-CH3), 1.38 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.36 (m, 8H, -Ar-CH-CH2(CH2)3-CH3), 0.94- 0.89 (m, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. 188 9.1 Peptidcavitanden aus Resorcinarenen 13 C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 166.27 (-Cɛ-NH-CO-O-), 168.18 (-NH-CO-O-Cα-), 155.25 (-Ar-C2), 155.15 (-Ar-C2), 154.66 (-Ar-C2), 150.91 (-Ar-C2), 138.96 (-Ar-C3), 138.73 (-Ar-C3), 138.32 (-Ar-C3), 137.80 (-Ar-C3), 129.99 (-Ar-C1-CO-NH-), 121.26 (-Ar-C4-H), 120.55 (-Ar-C4-H), 120.41 (-Ar-C4-H), 117.28 (-Ar-C1), 116.71 (-Ar-C1), 99.69 (-O-CH2-O-), 99.67 (-O-CH2-O-), 99.55 (-O-CH2-O-), 80.71 (-Boc-C-(CH3)3), 39.76 (-Lys-Cɛ), 36.45 (-ArCH-C5H11), 32.30 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 32.19 (-Lys-Cγ), 30.11 (-Ar-CH-CH2CH2-(CH2)3-CH3), 29.43 (-Lys-Cδ), 28.47 (-Boc-C-(CH3)3), 27.78 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2CH3), 22.85 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.06 (-Lys-Cβ), 14.43 (-Ar-CH-(CH2)4CH3) ppm. MS (FAB): m/z = 1111.7 [M+Na]+, 1088.9 [M]+, 1033.8 [M-C-(CH3)3+H]+, 1111.59 [M+Na]+ber., 1088.60 [M]+ber, 1033.54 [M-C-(CH3)3+H]+ber. 189 9. Synthese der Peptidcavitanden 9.1.2 SYNTHESE VON 5,17-BIS-[N -(TERT -BUTOXYCARBONYL )-L-LYSYL]-4(24),6(10),12 (16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN 5-BOC-LYS(OH)--AMIDO)-17--BOC-LYS(OH)- -AMIDO--BOC-LYS(OH)--AMIDO)CARBONYLCAVITAND (107) Zu 60 ml Dichlormethan werden unter Rühren 0.24 g (1.25 mmol) EDAC, 0.17 g (1.25 mmol) HOBt und 0.40 g (0.44 mmol) 5,17-Bis[Carboxy]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (61b) hinzugegeben. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Mischung aus 0.27 g (1.10 mmol) BocLys-OH 103a und 1 ml (18 mmol) Triethylamin in 10 ml Dichlormethan wird hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage bei Raumtemperatur gerührt, anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Produktgemisch in 60 ml Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird drei Mal mit 50 ml 10 %iger Zitronensäurelösung, 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und drei Mal mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird im Anschluss daran über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung mit Ethylacetat/ n-Hexan (5:1 (v/v)) und Ethylacetat/ Ethanol (3:1 (v/v)) können so 0.17 g (0.11 mmol, 25 %) eines hellgelben Feststoffes (107) isoliert werden. Summenformel: C87H124N6O21 Molmasse: 1589.97 g/mol Ausbeute: 0.17 g (0.11 mmol, 25 %) 1 H- NMR (400.13 MHz, (CD)Cl3, 343 K): δ= 8.13- 8.04 (bs, 2H, -Lys-Cɛ-NH-Ar), 7.58 (bs, 1H, -Lys-Cɛ-NH-C ), 7.58- 7.56 (m, 4H, -Ar-C4H), 6.58- 6.49 (m, 2H, -Ar-C1H), 6.41 (bs, 1H, -Lys-Cα-NH), 6.03 (bs, 2H, -LysCα-NH), 5.73- 5.58 (m, 4H, -O-CH2-O-), 4.63- 4.59 (m, 4H, -Ar-CH-C5H11,), 4.43- 4.38 (m, 4H, -O-CH2-O-), 3.86 (bs, 1H, -Lys-CαH-), 3.74 (bs, 2H, -Lys-CαH-), 3.12 (bs, 4H, -Lys-CɛH2-), 3.05 (bs, 2H, -Lys-CɛH2-), 2.38- 2.35 (m, 8H, -Ar-CH-CH2(CH2)3-CH3), 1.69 (bs, 2H, -Lys-CβH2-), 1.60 (bs, 1H, -Lys-CβH2-), 1.55 (bs, 2H, -Lys-CβH2-), 1.49 (bs, 1H, -Lys-CβH2-), 1.42 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 190 9.1 Peptidcavitanden aus Resorcinarenen 1.41 (bs, 6H, -Lys-CδH2-), 1.39 (m, 18H, -Boc-C-(CH3)3), 1.36- 1.31 (m, 24H, -Ar-CHCH2-(CH2)3-CH3), 1.30 (m, 4H, -Lys-CγH2), 1.27 (m, 2H, -Lys-CγH2), 0.91- 0.87 (m, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J= 7.1 Hz,) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, (CD3Cl3, 343 K): δ= 172.05 (-NH-CO-O-Cα ), 163.04 (-Cɛ-NH-CO-Ar-), 153.95 (-Ar-C2), 153.79 (-Ar-C2), 137.99 (-Ar-C3), 137.84 (-Ar-C3), 127.51 (-Ar-C1-CO-NH-), 121.99 (-Ar-C4), 121.50 (-Ar-C4), 115.84 (-Ar-C1), 98.80 (-O-CH2-O-), 77.19 (-CO-O-C-(CH3)3), 54.29 (-LysCα), 38.15 (-Lys-Cɛ), 36.14 (-Ar-CH-C5H11), 32.30 (-Lys-Cβ), 31.09 (-Ar-CH-CH2-CH2(CH2)3-CH3), 30.41(-Lys-Cγ), 29.11 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 28.84 (-Lys-Cδ), 27.82 (-CO-O-C-(CH3)3), 27.15 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 22.03 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2CH2-CH3), 14.43 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. MS (MALDI): m/z = 1612.5 [M+Na]+, 1588.7 [M]+ 1612.96 [M+Na]+ber., 1588.88 [M]+ber.. 191 9. Synthese der Peptidcavitanden 9.1.3 SYNTHESE VON 5,11,17-TRIS-[N -(TERT-BUTOXYCARBONYL )-L-LYSYLMETHYLESTER]4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN TRIS--BOC-LYS(OME)--AMIDO)-METHYLESTERCAVITAND (109) Zu 50 ml Dichlormethan werden unter Rühren 0.09 g (0.63 mmol) EDAC, 0.09 g (0.66 mmol) HOBt und 0.12 g (0.13 mmol) 5,11,17-Tris[Carboxy]-4(24),6(10),12(16), 18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (60) hinzugegeben. Der Reaktionsansatz wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Mischung aus 0.1 g (0.85 mmol) Boc-Lys-OMe· HCl 103b und 0.25 ml (4.5 mmol) Triethylamin in 10 ml Dichlormethan und 10 ml THF wird hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird das Produktgemisch in 60 ml Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird drei Mal mit 50 ml 10 %iger Zitronensäurelösung, drei Mal mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und drei Mal mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es können 0.21 g (0.12 mmol, 92 %) an 109 als farblosen Feststoff isoliert werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: 1 C91H130N6O23 1676.06 g/mol 0.21 g (0.12 mmol, 92 %) H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 343 K): δ= 7.11 (s, 3H, -Ar-C4H), 7.04 (s, 1H, -Ar-C4H), 6.51 (s, 1H, -Ar-C1H), 5.77 (bs, 3H, -Lys-Cɛ-NH), 5.68- 5.62 (m, 4H, -O-CH2-O-), 5.13 (bs, 3H, -Lys-Cα-NH), 4.74 (t, 4H, -Ar-CH-C5H11, J = 7.8 Hz ), 4.60 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.4 Hz), 4.60 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.4 Hz), 4.53 (dd, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.5, 4.4 Hz), 4.29 (bs, 192 9.1 Peptidcavitanden aus Resorcinarenen 3H, -Lys-CαH-), 3.74 (bs, 3H, -Cα-O-C-CH3), 3.72 (bs, 6H, -Cα-O-C-CH3), 3.36- 3.31 (bs, 6H, -Lys-CɛH2-), 2.23- 2.19 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.81 (bs, 3H, -LysCβH2-), 1.68- 1.53 (m, 3H, -Lys-CβH2-), 1.56 (m, 6H, -Lys-CδH2-), 1.48 (m, 6H, -LysCγH2), 1.43 (m, 27H, -Boc-C(CH3)3), 1.43 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 1.40 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.32 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 0.94- 0.90 (m, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 343 K): δ= 173.44 (-Cα-CO-O-CH3), 164.52 (-Cɛ-NH-CO-Ar-), 151.83 (-Ar-C2), 151.73 (-Ar-C2), 151.39 (-Ar-C2), 138.25 (-Ar-C3), 138.19 (-Ar-C3), 138.28 (-Ar-C3), 138.21 (-Ar-C3), 126.59 (-Ar-C1-CO-NH-), 121.02 (-Ar-C4), 120.46 (-Ar-C4), 117.01 (-Ar-C1), 100.47 (-O-CH2-O-), 100.40 (-O-CH2-O-), 100.26 (-O-CH2-O-), 99.72 (-O-CH2-O-), 77.82 (-Boc-C-(CH3)3), 53.57 (-Lys-Cα), 52.56 (-Cα-CO-O-CH3), 52.54 (-Cα-CO-O-CH3), 39.56 (-Lys-Cɛ), 36.89 (-Ar-CH-C5H11), 32.47 (-Lys-Cβ), 32.09 (-Ar-CH-CH2-CH2(CH2)3-CH3), 30.35 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 29.22 (-Lys-Cδ), 28.05 (-Lys-Cγ), 27.95 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 27.82 (-Boc-C-(CH3)3), 23.02 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2CH2-CH3), 14.42 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. MS (FAB): m/z = 1696.8 [M+Na]+, 1674.7 [M+H]+ 1697.91 [M+Na]+ber,1674.92 [M+H]+ber. 193 9. Synthese der Peptidcavitanden 9.1.4 SYNTHESE VON 5,11,17-TRIS-[N -(TERT-BUTOXYCARBONYL )-L-LYSYL]-4(24),6(10), 12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN TRIS--BOC-LYS(OH)--AMIDO)-METHYLESTERCAVITAND (110) Zu einer Lösung aus 80 mg (0.053 mmol) an 5,11,17-Tris[Boc-Lys-OMe]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]-resorcin (109) in einem Gemisch aus 10 ml THF, 10 ml MeOH und 10 ml H2O werden 0.1 g (2.4 mmol) an LiOH hinzu gegeben. Es wird für 3 d bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluss daran wird die Lösung mit 1N HCl neutralisiert, das Lösungsmittel einrotiert und die Lösung zwei Mal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann zwei Mal mit je 50 ml ges. NaCl- Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel destillativ entfernt. Es werden so 0.21 g (0.12 mmol, 99 %) an 110, einem farblosen Feststoff, erhalten. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: 1 C88H124N6O23 1633.98 g/mol 0.21 g (0.12 mmol, 99 %) H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 8.23 (bs, 3H, -Lys-CɛH2-NH), 7.65 (s, 3H, -Ar-C4H), 7.62 (s, 1H, -Ar-C4H), 6.49 (s, 1H, -Ar-C1H), 6.07 (bs, 3H, -Lys-CαH-NH), 5.60- 5.59 (m, 2H, -O-CH2-O-), 5.46- 5.45 (m, 2H, -O-CH2-O-), 4.54- 4.53 (m, 4H, -Ar-CH-C5H11), 4.33- 4.32 (m, 4H, -O-CH2O), 3.66 (bs, 3H, -Lys-CαH-), 3.04 (bs, 6H, -Lys-CɛH2-), 2.38- 2.37 (m, 8H, -Ar-CHCH2-(CH2)3-CH3), 1.62 (m, 3H, -Lys-CβH2-), 1.46 (bs, 3H, -Lys-CβH2-), 1.39 (m, 27H,Boc-C(CH3)3), 1.39 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 1.36 (m, 8H, -Ar-CH(CH2)3-CH2-CH3), 1.35 (m, 6H, -Lys-CδH2-), 1.27 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 194 9.1 Peptidcavitanden aus Resorcinarenen 1.20 (m, 6H, -Lys-CγH2), 0.86- 0.90 (td, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 2.1, 7.0, 7.0 Hz) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 175.96 (-CHα-CO-OH), 170.28 (-Cα-NH-CO-O-), 154.83 (-Ar-C2), 154.06 (-Ar-C2), 153.32 (-Ar-C2), 150.17 (-Ar-C2), 138.16 (-Ar-C3), 138.14 (-Ar-C3), 137.93 (-Ar-C3), 137.91 (-Ar-C3), 127.49 (-Ar-C1-CO-NH-), 122.23 (-Ar-C4), 122.19 (-Ar-C4), 122.12 (-Ar-C4), 122.04 (-Ar-C4), 116.02 (-Ar-C1), 99.04 (-O-CH2-O-), 99.00 (-O-CH2-O-), 98.97 (-O-CH2-O-),98.92 (-O-CH2-O-), 77.23 (-Boc-C-(CH3)3), 54.91 (-Lys-Cα-), 38.20 (-Lys-Cɛ), 36.52 (-Ar-CH-C5H11), 31.35 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 28.99 (-Lys-Cδ), 28.56 (-Lys-Cβ), 28.41 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 28.28 (-Boc-C-(CH3)3), 27.12 (-Lys-Cγ-), 22.87 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 22.29 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 13.95 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. MS (FAB): m/z = 1701.2 [M+3Na]+, 1640.7 [M+8H]+,1583.8 [M-3OH]+ 1701.84 [M+3Na]+ber,1640.93 [M+8H]+ber, 1582.85 [M-3OH]+ber. 195 9. Synthese der Peptidcavitanden 9.1.5 SYNTHESE VON 5,11,17,23-TETRAKIS-[N -(TERT -BUTOXYCARBONYL )-L-LYSYL]-4 (24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN TETRA--BOC-LYS(OME)--AMIDO)-METHYLESTERCAVITAND (113) Zu 70 ml Dichlormethan werden unter Rühren 0.35 g (1.85 mmol) EDAC, 0.27 g (2.02 mmol) HOBt und 0.39 g (0.42 mmol) 5,11,17,23-Tetrakis[Carboxy]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (59) hinzugegeben. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Mischung aus 0.63 g (2.10 mmol) Boc-Lys-OMe ∙HCl 103b und 1.0 ml (18 mmol) Triethylamin in 10 ml Dichlormethan und 10 ml THF wird hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage bei Raumtemperatur gerührt, anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Produktgemisch in 60 ml Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird drei Mal mit 50 ml 10 %iger Zitronensäurelösung, 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und drei Mal mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Anschließend wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es können 0.22 g (0.11 mmol, 26 %) an farblosem Schaum von 113 isoliert werden. Summenformel: C104H152N8O28 Molmasse: Ausbeute: 196 1962.39 g/mol 0.22 g (0.11 mmol, 26 %) 9.1 Peptidcavitanden aus Resorcinarenen 1 H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 7.09 (s, 4H, -Ar-C4H), 5.82 (bs, 4H, -Lys-Cɛ-NH), 5.63 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.6 Hz), 5.26 (bs, 4H, -Lys-Cα-NH), 4.74 (t, 4H, -Ar-CH-C5H11, J = 8.0 Hz ), 4.58 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.5 Hz), 4.23 (bs, 4H, -Lys-CαH-), 3.70 (bs, 12H, -Boc-C-(CH3)3), 3.32 (bs, 8H, -Lys-CɛH2-), 2.19 (bs, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.84 (bs, 4H, -Lys-CβH2-), 1.68 (bs, 4H, -Lys-CβH2-), 1.58 (m, 8H, -Lys-CδH2-), 1.44 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 1.41 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.40 (m, 8H, -Lys-CγH2), 1.31 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 0.91 (t, 12H, Ar-CH-(CH2)4CH3, J = 7.0 Hz) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 173.63 (-CHα-CO-O-CH3), 164.56 (-Cɛ-NH-CO-O-), 151.55 (-Ar-C2), 138.50 (-Ar-C3), 125.18 (-Ar-C1-CO-NH-), 120.37 (-Ar-C4), 100.17 (-O-CH2-O-), 80.03 (-C-(CH3)3), 53.34 (-Lys-Cα), 39.74 (-Lys-Cɛ), 36.54 (-Ar-CH-C5H11), 31.78 (-Lys-Cβ), 32.03 (-ArCH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 30.16 (-Lys-Cγ), 30.10 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 29.39 (-Lys-Cδ), 28.72 (-C-(CH3)3), 27.64 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 22.84 (-Ar-CH-(CH2)2CH2-CH2-CH3), 14.40 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. MS (FAB): m/z = 1983.9 [M+Na]+, 1961.9 [M]+ 1984.06 [M+Na]+ber, 1962.07 [M]+ber. 197 9. Synthese der Peptidcavitanden 9.1.6 SYNTHESE VON 5,11,17,23-TETRAKIS-[N -(TERT -BUTOXYCARBONYL )-L-LYSYL]4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN TETRA--BOC-LYS(OH)--AMIDO)-METHYLESTERCAVITAND (114) Zu einer Lösung aus 40 mg (0.02 mmol) an 5,11,17,23-Tetrakis[Boc-Lys-OMe]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (113) in einem Gemisch aus 10 ml THF, 10 ml MeOH und 10 ml H2O werden 0.04 g (1.0 mmol) an LiOH hinzu gegeben. Es wird für 3 d bei RT gerührt. Im Anschluss daran wird die Lösung mit 1N HCl neutralisiert, das Lösungsmittel einrotiert und die verbleibende wässrige Lösung zwei Mal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden abschließend zwei Mal mit 50 ml ges. NaCl- Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel destillativ entfernt. Es können 0.21 g (0.12 mmol, 99 %) des farblosen Feststoffes 114 isoliert werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: 1 C100H144N8O28 1906.28 g/mol 0.21 g (0.12 mmol, 99 %) H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO , 303 K): δ = 8.15 (bs, 4H, -Lys-Cɛ-NH), 7.68 (bs, 4H, -Ar-C4H), 6.19 (bs, 4H, -Lys-Cα-NH), 5.44 (bs, 4H, -O-CH2-O-), 4.74 (bs, 4H, -Ar-CH-C5H11), 4.33 (bs, 4H, -O-CH2-O-), 3.69 (bs, 4H, -Lys-CαH-), 3.03 (bs, 8H, -Lys-CɛH2-), 2.41 (bs, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.68 (bs, 4H, -Lys-CβH2-), 1.47 (bs, 4H, -Lys-CβH2-), 1.39 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2198 9.1 Peptidcavitanden aus Resorcinarenen CH3), 1.36 (m, 8H, -Lys-CδH2-), 1.34 (m, 36H, -Boc-C-(CH3)3), 1.29 (m, 8H, -Ar-CH(CH2)3-CH2-CH3), 1.26 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.20 (m, 8H, -Lys-CγH2), 0.86 (m, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ = 166.04 (-Lys-Cε-NH-CO-Ar-) 150.72 (-Ar-C2), 137.82 (-Ar-C3), 122.21 (-Ar-C4), 98.94 (-O-CH2-O-), 77.90 (-Boc-C-(CH3)3), 54.99 (-Lys-Cα), 38.34 (-Lys-Cɛ), 36.43 (-Ar-CHC5H11), 32.24 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 28.94 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 28.25 (-Boc-C-(CH3)3), 27.32 (-Lys-Cγ), 27.13 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 21.85 (-Ar-CH(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 13.58 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. MS (FAB): m/z = 1907.0 [M+H]+, 1805.9 [M-Boc]+ 1907.02 [M+H]+ber, 1805.96 [M-Boc]+ber. 199 9. Synthese der Peptidcavitanden 9.2 PEPTIDCAVITANDEN AUS METHYLRESORCINARENEN Syntheseübersicht: O O O O O O O O HN C5H11 C5H11 O O O O NH C5H11 C5H11 O O HN O O O 106 O O O HN O HN H N O NH O O O C5H11 C5H11 O HN C5 H11 C 5H11 108 O O O HN O O O O NH NH3 O O NH O O O O N H O O NH O O O HN N H O O O O O NH O O C5H11 C5H11 NH H3N O NH O O NH O O C5H11 C5H11 NH O O O HN C5H11 C5H11 O O HN HN C5H11 C5H11 O O HN O O O O NH3 O O O O 111 112 O O NH NH3 O O O N H NH O O O O HN C5 H11 C5H11 O O O O NH O O O H N O O O O O O C5H11 C5H11 O H N O O NH O O 116 HN O O 200 O O 115 HN O O O NH O O HN C5H11 C5H11 NH H3N O O O NH HN C5H11 C5H11 NH O N H O O O O NH HN O NH O O O NH3 NH3 9.2 Peptidcavitanden aus Methylresorcinarenen 9.2.1 SYNTHESE VON 5-[N -(9-FLUORENYLMETHOXYCARBONYL)-N -(TERT -BUTOXYCARBONYL )-LLYSYL ]-11,17,23-TRIS-[METHYL ]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20TETRAPENTYLRESORCIN -[4]AREN MONO-( - FMOC-LYS- - (BOC)-AMIDO-CAVITAND (106) Zu einer Lösung aus 0.21 g (0.95 mmol) EDAC, 0.13 g (0.95 mmol) HOBt in 30 ml Dichlormethan werden 0.38 g (0.82 mmol) Fmoc-Lys(Boc)-OH 104 hinzugegeben. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Mischung aus 0.64 g (0.69 mmol) 5-NAminomethyl-11,17,23-tris[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylen-dioxy2,8,14,20-tetrapentylcal[4]orcin (70) und 0.50 ml (9 mmol) Triethylamin in 30 ml Dichlormethan wird hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage bei Raumtemperatur gerührt, anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Produktgemisch in 60 ml Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird drei Mal mit jeweils 50 ml 10 %iger Zitronensäurelösung, drei Mal mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und zwei Mal mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Abschließend wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Aufreinigung des Produktes erfolgt säulenchromatographisch. Als Lösungsmittel werden Ethylacetat und Ethanol im Verhältnis von 3:1 (v/v) verwendet. Es können so 0.59 g (0.44 mmol, 64 %) eines gelben Feststoffes 106 erhalten werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C82H103N3O13 1338.73 g/ mol 0.59 g (0.44 mmol, 64 %) 1 H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 7.76 (d, 2H, -Fmoc-ArC2-H, J = 7.5 Hz), 7.59 (d, -Fmoc-ArC5-H, J = 7.3 Hz), 7.40 (t, 2H, -Fmoc-ArC3-H, J = 7.3 Hz), 7.31 (dtd, 2H, -Fmoc-ArC4-H, J= 7.1 Hz), 7.10 (s, 1H, -ArC4-H), 6.96 (s, 3H, -ArC4-H), 6.49 (bs, 1H, -Ar-CH2-NH), 5.95- 5.76 (m, 4H, -O-CH2-O-), 5.46 (bs, 1H, -Lys-Cα-NH), 4.75 (dt, 4, -Ar-CH-C5H11, J = 7.9 Hz), 4.60 (bs, 1H, -Lys-Cɛ-NH), 4.41 (d, 2H, -CO-O-CH2-CH-, J = 6.9 Hz), 4.29 (d, 2H, -Ar-CH2-NH, J= 6.7 Hz), 4.29 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 6.7 Hz), 4.23 (m, 2H, -O-CH2-O-), 4.20 (m, 1H, -CO-O-CH2-CH-), 4.04 (s, 1H, -Lys-CαH-), 3.09 (m, 2H, -Lys-CɛH2-), 2.19 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.98 (s, 3H, -Ar-CH3), 1.95 (s, 3H, -Ar-CH3), 1.94 (s, 3H, -Ar-CH3), 1.86 (bs, 1H, -Lys-CβH2), 1.63 (bs, 1H, -Lys-CβH2-), 201 9. Synthese der Peptidcavitanden 1.47 (s, 2H, -Lys-CδH2-), 1.43 (s, 9H, -CO-O-C(CH3)3), 1.38 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2CH2-CH2-CH3), 1.34 (m, 2H, -Lys-CγH2-), 1.34 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.33 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 0.90 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.1 Hz) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 171.76 (-Cɛ-NH-CO-O-), 171.31 (-Ar-CH2-NH-CO-O-Cα), 156.35 (-Cα-NH-CO-O-CH2), 153.83 (-Ar-C2), 153.65 (-Ar-C2), 153.56 (-Ar-C2), 153.48 (-Ar-C2), 143.98 (-FmocC1), 141.56 (-Fmoc-C6), 138.85 (-Ar-C3), 138.35 (-Ar-C3), 138.18 (-Ar-C3), 137.60 (-Ar-C3), 129.07 (-ArC1-CH2-NH), 128.01 (-Fmoc-C4), 127.35 (-Fmoc-C3), 125.24 (-Fmoc-C5), 124.15 (-Ar-C1), 124.01 (-Ar-C1), 123.23 (-Ar-C1), 120.70 (-Ar-C4), 120.25 (-Fmoc-C2), 117.65 (-Ar-C4), 117.55 (-Ar-C4), 117.54 (-Ar-C4), 99.47 (-O-CH2-O-), 98.69 (-O-CH2-O-), 79.49 (-CO-O-C-(CH3)3), 67.37 (-CO-O-CH2-CH-), 55.08 (-Lys-Cα-), 47.42 (-CO-O-CH2-CH-), 40.20 (-Lys-Cɛ), 37.26 (-Ar-CH-C5H11), 36.82 (-Ar-CH-C5H11), 34.60 (-Ar-CH2-NH-), 32.30 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 32.25 (-Lys-Cβ-), 30.35 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 29.85 (-Lys-Cδ-), 28.55 (-CO-O-C-(CH3)3), 27.88 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 22.92 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2CH3), 22.03(-Lys-Cγ-), 20.89 (-Ar-CH-CH2-(CH2)2-CH2-CH3), 14.43 (-Ar-CH-(CH2)4CH3), 10.60 (-Ar-CH3), 10.53 (-Ar-CH3) ppm. MS (FAB): m/z: 1337.8 [M]+, 1117.7 [M-Fmoc]+, 1016.6 [M-Fmoc-Boc]+, 888.6 [M-Lysin]+, 1337.78[M]+ber., 1117.68 [M-Fmoc]+ber., 1016.63 [M-Fmoc-Boc]+ber., 888.53 [M-Lysin]+ber.. 202 9.2 Peptidcavitanden aus Methylresorcinarenen SYNTHESE VON 5,11-BIS-[N -(9-FLUORENYLMETHOXYCARBONYL)-N -(TERT -BUTOXY CARBONYL )-L-LYSYL ]-17,23-B IS-[METHYL ]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY 2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN 9.2.2. BIS-(-FMOC-LYS--(BOC))-AMIDOCAVITAND (108) Zu einer Lösung aus 0.14 g (0.85 mmol) EDAC, 0.10 g (0.85 mmol) HOBt in 20 ml Dichlormethan werden 0.26 g (0.56 mmol) Fmoc-Lys(Boc)-OH 104 hinzugegeben. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Mischung aus 0.22 g (0.23 mmol) 5,11Bis[N-Aminomethyl]-17,23-bis[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylen-dioxy2,8,14,20-tetrapentylcal[4]orcin (69b) und 0.50 ml (9 mmol) Triethylamin in 15 ml Dichlormethan wird hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage bei Raumtemperatur gerührt, anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Produktgemisch in 60 ml Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird drei Mal mit je 50 ml 10 %iger Zitronensäurelösung, drei Mal mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und zwei Mal mit je 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird im Anschluss daran über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Zur Isolierung des Produktes werden zwei Säulenchromatographien durchgeführt, als erstes Laufmittel wird ein Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan im Verhältnis von 1:5 (v/v) verwendet, für die zweite Trennung wird ein Gemisch aus Ethylacetat und Ethanol im Verhältnis von 3:1 (v/v)) eingesetzt. So können 0.59 g (0.44 mmol, 83 %) des gelben Feststoffes 108 erhalten werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C108H134N6O18 1804.28 g/ mol 0.59 g (0.44 mmol, 83 %) 203 9. Synthese der Peptidcavitanden 1 H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 8.07 (d, 2H, -Fmoc-C2-H, J = 8.4 Hz), 7.86 (d, 2H, -Fmoc-C5-H, J = 7.3 Hz), 7.74 (bd, 2H, -Fmoc-C2´-H), 7.59- 7.55 (m, 4H, -Fmoc-C4-H, -Fmoc-C5´-H), 7.47- 7.43 (m, 2H, -Fmoc-C3-H), 7.37 (m, 2H, -Fmoc-C3´-H), 7.28 (m, 2H, -Fmoc-C4´-H), 7.07 (m, 2H, -Ar-H), 6.94 (m, 2H, -Ar-H), 6.86 (m, 2H, -Ar-CH2-NH), 5.85- 5.82 (m, 4H, -O-CH2-O-), 5.59 (bs, 2H, -Lys-Cα-NH), 4.92- 4.73 (m, 2H, -Lys-Cɛ-NH), 4.744.73 (m, 4H, -Ar-CH-C5H11), 4.36 (m, 4H,-Fmoc-CH2-CH-), 4.28 (m, 4H, -Ar-CH2NH), 4.26 (m, 4H, -O-CH2-O-), 4.18 (m, 2H, -Fmoc-O-CH2-CH-), 4.07 (s, 2H, -LysCαH), 3.07 (m, 4H, -Lys-CɛH2), 2.17 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 1.95- 1.90 (s, 6H, -Ar-CH3), 1.81 (bs, 2H, -Lys-CβH2), 1.62 (bs, 2H, -Lys-CβH2), 1.42 (s, 4H, -LysCδH2), 1.40 (s, 18H, -CO-O-C(CH3)3), 1.38 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 1.31 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.31 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.28 (m, 4H, -Lys-CγH2), 0.90 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J= 7.1 Hz) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 171.07 (-CH2-NH-CO-Cα-), 153.57 (-Ar-C2), 153.41 (-Ar-C2), 143.63 (-Fmoc-C1), 141.41 (-Fmoc-C6), 138.59 (-Ar-C3), 138.16 (-Ar-C3), 137.38 (-Ar-C3), 129.07 (-ArCH2-NH), 128.97 (-Fmoc-C5), 128.00 (-Fmoc-C5´), 127.21 (-Fmoc-C4´), 125.34 (-Fmoc-C3), 125.62 (-Ar-C1-NH-), 125.10 (-Fmoc-C3´), 123.05 (-Ar-C1), 120.85 (-Ar-C4), 120.41 (-Fmoc-C2), 117.78 (-Ar-C4), 99.31 (-O-CH2-O-), 109.42 (-FmocC4), 98.43 (-O-CH2-O-), 79.28 (-CO-O-C-(CH3)3), 67,22 (-CO-O-CH2-CH-), 55.62 (-Lys-Cα-), 47.28 (-CO-O-CH2-CH-), 40.85 (-Lys-Cɛ-), 37.11 (-Ar-CH-C5H11), 34.43 (-Ar-CH2-NH-), 32.98 (-Lys-Cβ-), 32.17 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3) , 30.65 (-Lys-Cγ), 30.23 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 29.92 (-Lys-Cδ-), 28.54 (-CO-O-C-(CH3)3), 27.74 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 22.77 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 20.88 (-Ar-CHCH2-(CH2)2-CH2-CH3), 14.19 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 10.44 (-Ar-CH3) ppm. MS (FAB): m/z : 1806.0 [M+2H]+, 1826.6 [M+Na]+, 1604.7 [M+Na-Fmoc]+, 1583.4 [M-Fmoc]+, 1381.5 [M-2Fmoc+Na]+ 1805.98 [M+2H]+ber., 1826.97 [M+Na]+ber., 1604.90 [M+Na-Fmoc]+ber., 1582.92 [M-Fmoc]+ber., 1381.83 [M-2Fmoc+Na]+ber.. 204 9.2 Peptidcavitanden aus Methylresorcinarenen SYNTHESE VON 5,11,17-TRIS-[N -(9-FLUORENYLMETHOXYCARBONYL)-N -(TERT BUTOXYCARBONYL )-L-LYSYL ]-23-METHYL -4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY 2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN 9.2.3 TRIS-(-FMOC-LYS--(BOC))-AMIDOCAVITAND (111) Zu einer Lösung aus 0.48 g (2.55 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimidHydrochlorid, 0.58 g (2.55 mmol) HOBt in 40 ml Dichlormethan werden 1.77 g (2.22 mmol) Fmoc-Lys(Boc)-OH 104 hinzugegeben. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Mischung aus 0.38 g (0.37 mmol) 5,11,17-Tris[N-aminomethyl]-23-methyl4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcal[4]orcin (68) und 0.50 ml (10 mmol) Triethylamin in 10 ml Dichlormethan wird hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage bei Raumtemperatur gerührt, anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Produktgemisch in 100 ml Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird zwei Mal mit 70 ml 10 %iger Zitronensäure, drei Mal mit 70 ml ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und drei Mal mit 70 ml ges. Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird im Anschluss daran über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Aufreinigung des Produktes erfolgt mittels Säulenchromatographie (LM: Ethylacetat/ n- Hexan 10:1 (v/v)). Es können 0.67 g (0.29 mmol, 80 %) eines gelben Feststoffes (111) isoliert werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C134H165N9O23 2269.83 g/ mol 0.67 g (0.29 mmol, 80 %) 205 9. Synthese der Peptidcavitanden 1 H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 343 K): δ= 7.87 (m, 6H, -Fmoc-C2-H), 7.82 (m, 6H, -Fmoc-C5-H), 7.59 (bs, 3H, -Ar-CH2-NH), 7.55- 7.50 (m, 4H, -Ar-H), 7.41 (m, 6H, -Fmoc-C4-H), 7.36 (m, 6H, -Fmoc-C3-H), 7.08 (bs, 3H, -Lys-Cα-NH-), 6.41 (m, 3H, -Lys-Cɛ-NH-), 5.81- 5.75 (m, 4H, 4H, -O-CH2-O-), 4.54 (m, 4H, -Ar-CH-C5H11), 4.28 (m, 4H, -O-CH2-O-), 4.27 (m, 6H, -COO-CH2-CH-), 4.16 (m, 6H, -Ar-CH2-NH-), 4.13 (m, 3H, -CO-O-CH2-CH-), 3.92 (-LysCαH), 2.91 (bs, 6H, -Lys-CɛH2), 2.33 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-C5H11), 1.86 (s, 3H, -ArCH3), 1.58 (bs, 3H, -Lys-CβH2), 1.41 (bs, 6H, Lys-CδH2), 1.37 (m, 27H, -CO-OC(CH3)3), 1.37 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 1.35 (bs, 3H, -Lys-CβH2), 1.32 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.26 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.25 (m, 6H, -Lys-CγH2), 0.89 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 343 K): δ= 169.81 (-CH2-NH-CO-Cα-), 155.52 (-Cɛ-NH-CO-O-), 153.08 (-Ar-C2), 152.84 (-Ar-C2), 152.40 (-Ar-C2), 142.50 (-Fmoc-C1), 139.29 (-Fmoc-C6), 137.66 (-Ar-C3), 137.55 (-Ar-C3), 137.08 (-Ar-C3), 128.52 (-Fmoc-C4), 126.91 (-Fmoc-C3), 123.96 (-Ar-C1-CH2-NH-), 123.37 (-Ar-C1-CH3), 119.50 (-Fmoc-C5), 120.82 (-Fmoc-C2), 120.70 (-Ar-C4), 120.19 (-Ar-C4), 99.43 (-O-CH2-O-), 98.64 (-O-CH2-O-), 77.54 (-CO-O-C-(CH3)3), 60.98 (-CO-O-CH2-CH-), 54.94 (-Lys-Cα-), 39.82 (-Lys-Cɛ-), 36.56 (-Ar-CH-C5H11), 33.93 (-CO-O-CH2-CH-), 32.90 (-Ar-CH2-NH-), 32.42 (-Lys-Cβ-), 29.32 (-Lys-Cγ-), 31.94 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 28.06 (-CO-O-C-(CH3)3), 27.17 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 26.36 (-Lys-Cδ-), 21.16 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 13.35 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 9.60 (-Ar-CH3) ppm. 206 9.2 Peptidcavitanden aus Methylresorcinarenen 9.2.4 SYNTHESE 5,11,17-TRIS-[N -(9-FLUORENYLMETHOXYCARBONYL)-L-LYSYL]-23-METHYL4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN TRIS-(-FMOC-LYS)-AMIDOCAVITAND (112) Zu einer Lösung aus 185 mg (8.13 x 10-5mol) an 5,11,17-Tris[N-flourenyl-methylcarbonylL-Lysyl]-23-methyl-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcal[4]orcin (111) in 20 ml Dichlormethan werden unter Eisbadkühlung 2 ml TFA langsam hinzu getropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 0°C weiter gerührt, dann eine Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer eingeengt. Reste von TFA werden mit Toluol coevaporiert. Es können so 159 mg (8.07 x 10-5mol, 99 %) eines gelben Feststoffes (112) gewonnen werden. Summenformel: Molmasse: C119H141N9O17+3 1972.51 g/ mol Ausbeute: 159 mg (8.07 x 10-5mol, 99 %) 1 H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2CO, 303 K): δ= 7.84- 7.83 (m, 6H, -Fmoc-C2-H), 7.71 (bs, 6H, -Fmoc-C5-H), 7.55 (bs, 4H, -ArC4-H), 7.38 (bs, 6H, -Fmoc-C3-H), 7.32 (bs, 6H, -Fmoc-C2-H), 5.89- 5.78 (m, 4H, -O-CH2O-), 4.74- 4.72 (m, 4H, -Ar-CH-C5H11), 4.35 (m, 4H, -O-CH2-O-), 4.30 (m, 6H, -CO-CH2-CH-), 4.21 (m, 3H, -CO-O-CH2-CH-), 4.20 (m, 6H, -Ar-CH2-NH-), 4.13 (m, 4H, -Lys-CαH), 3.74 (bs, 6H, -Lys-CɛH2), 3.11 (m, 6H, -Lys-CδH2), 2.30 (bs, 8H, -Ar-CH-CH2-C5H11), 1.92 (s, 3H, -Ar-CH3), 1.83 (bs, 3H, -Lys-CβH2), 1.68 (bs, 3H, -Lys-CβH2), 1.52 (m, 6H, -Lys-CγH2), 1.37 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 1.28 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.26 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 0.86 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. 207 9. Synthese der Peptidcavitanden 13 C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2CO, 303 K): δ= 157.17 (-Ar-C2), 154.77 (-Ar-C2), 145.20 (-Fmoc-C1), 142.19 (-Fmoc-C6), 139.00 (-Ar-C3), 138.84 (-Ar-C3), 128.56 (-Fmoc-C4), 127.91 (-Fmoc-C3), 126.32 (-Fmoc-C5), 126.30 (-Ar-C1), 124.75 (-Ar-C1), 122.06 (-Ar-C4), 121.99 (-Ar-C4), 120.84 (-Fmoc-C2), 100.90 (-O-CH2-O-), 100.57 (-O-CH2-O-), 100.24 (-O-CH2-O-), 99.95 (-O-CH2-O-), 67.37 (-CO-O-CH2-CH-), 55.71 (-Lys-Cα), 48.09 (-CO-O-CH2-CH-), 47.80 (-Lys-Cɛ-), 40.27 (-Lys-Cδ-), 37.25 (-Ar-CH-C5H11), 34.20 (-Ar-CH2-NH), 32.81 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 32.18 (-Lys-Cβ-), 30.77 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 28.17 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 23.43 (-Ar-CH-CH2-(CH2)2-CH2-CH3), 23.33 (Lys-Cγ-), 14.34 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 10.34 (-Ar-CH3) ppm. 208 9.2 Peptidcavitanden aus Methylresorcinarenen 9.2.5 SYNTHESE VON 5,11,17,23-TETRAKIS-[N -(9-FLUORENYLMETHOXYCARBONYL)-N -(TERT BUTOXYCARBONYL )-L-LYSYL ]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN TETRA-(-FMOC-LYS--(BOC))-AMIDOCAVITAND (115) Angelehnt an die Vorschrift von Hülsbusch(64): Zu einer Lösung aus 0.56 g (3 mmol) EDAC, 0.41 g (3 mmol) HOBt in 50 ml Dichlormethan werden 1.17 g (2.50 mmol) Fmoc-Lys(Boc)-OH 104 hinzugegeben. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 0.47 g (0.50 mmol) 5,11,17,23-Tetrakis[aminomethyl]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetra-pentylcal[4]orcin (67) werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 0.50 ml (9 mmol) Triethylamin versetzt. Die voraktivierte Aminosäure wird unter Rühren langsam hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 3d bei Raumtemperatur gerührt, anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Produktgemisch in 100 ml Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird drei Mal mit 50 ml einer 10 %igen Zitronensäurelösung, drei Mal mit 50 ml einer ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und drei Mal mit 50 ml einer ges. Natriumchloridlösung gewaschen. Abschließend wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Aufreinigung des Produktes erfolgt säulenchromatographisch, als Laufmittel wird für die erste Trennung ein Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan im Verhältnis von 1:5 (v/v) verwendet, für die zweite Trennung Ethylacetat und Ethanol im Verhältnis 3:1 (v/v). Es können 0.79g (0.29 mmol, 58 %) an 115, einem hellgelben Feststoff, isoliert werden. 209 9. Synthese der Peptidcavitanden Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C160H196N12O28 27435.38 g/ mol 0.79g (0.29 mmol, 58 %) 1 H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 7.87 (d, 8H, -Fmoc-C2-H, J =7.4 Hz), 7.83 (d, 8H, -Fmoc-C5-H, J = 7.4 Hz), 7.79 (m, 4H, -Ar-CH2-NH), 7.54 (s, 4H, -Ar-H), 7.43 (t, 8H, -Fmoc-C3-H, J = 7.4 Hz), 7.34 (td, 8H, -Fmoc-C4-H, J = 7.4, 1.1 Hz), 7.34 (bs, 4H, -Lys-Cα-NH), 6.71 (bs, 4H, -Lys-CɛNH), 5.84 (bs, 4H, -O-CH2-O-), 4.61 (bs, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3), 4.30 (m, 4H, -O-CH2-O-), 4.26 (m, 8H, -CO-O-CH2-CH-), 4.16 (m, 4H, -CO-O-CH2-CH-), 4.11 (m, 8H, -Ar-CH2-NH), 3.86 (bs, 4H, -Lys-CαH-), 2.88 (bs, 8H, -Lys-CɛH2-), 2.35 (bs, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.68 (bs, 4H, -Lys-CβH2), 1.54 (bs, 4H, -Lys-CβH2-), 1.51 (bs, 8H, -Lys-CδH2-), 1.37 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 1.37 (m, 36H, -CO-O-C(CH3)3), 1.28 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.26 (m, 8H, -Ar-CH(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 1.23 (m, 8H, -Lys-CγH2-), 0.84 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 174.81 (-Ar-CH2-NH-CO-), 156.24 (-Nα-CO-O-), 155.86 (-Nɛ-CO-O-), 153.41 (-Ar-C2), 142.98 (-Fmoc-C1), 139.56 (-Fmoc-C6), 138.04 (-Ar-C3), 128.83 (-FmocC3), 127.25 (-Fmoc-C4), 125.65 (-Ar-C1), 121.52 (-Ar-C4), 121.27 (-Fmoc-C2), 119.83 (-Fmoc-C5), 99.59 (-O-CH2-O-), 78.28 (-CO-O-C-(CH3)3), 65.31 (-CO-O-CH2CH-), 54.68 (-Lys-Cα-), 46.96 (-CO-O-CH2-CH-), 40.46 (-Lys-Cɛ-), 37.56 (-Ar-CH(CH2)4-CH3), 33.35 (-Ar-CH2-NH-CO), 32.73 (-Lys-Cδ-), 31.77 (-Lys-Cβ-), 32.14 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 30.80 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 30.12 (-Ar-CH-(CH2)2CH2-CH2-CH3), 28.23 (-CO-O-C-(CH3)3), 27.40 (-Lys-Cγ-), 23.28 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2CH3), 14.42 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. 210 9.2 Peptidcavitanden aus Methylresorcinarenen 9.2.7 SYNTHESE VON 5,11,17,23-TETRAKIS-[N -(9-FLUORENYLMETHOXYCARBONYL)-L-LYSYL]4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN TETRA-(-FMOC-LYS-)-AMIDOCAVITAND (116) Zu einer Lösung aus 200 mg (7.3 x 10-5mol) an 5,11,17,23-Tetrakis[N(Flourenylmethylcarbonyl-L-Lysyl-ɛ-tert-butyloxycarbonyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcal[4]orcin (115) in 20 ml Dichlormethan werden unter Eisbadkühlung 2 ml TFA langsam hinzu getropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 0°C gerührt, dann eine Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer eingeengt. Reste von TFA werden mit Toluol coevaporiert. Es können so 175 mg (6.97 10-5 mol, 96 %) an gelbem Feststoffes (116) gewonnen werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: C140H168N12O204+ 2338.95 g/ mol 175 mg (6.97 10-5 mol, 96 %) 1 H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2CO, 303 K): δ= 7.84 (m, 8H, -Fmoc-C2-H), 7.71 (m, 8H, -Fmoc-C5-H), 7.54 (m, 4H, -Ar-H), 7.39 (m, 8H, -Fmoc-C3-H), 7.30 (m, 8H, -Fmoc-C4-H), 5.74 (bs, 4H, -O-CH2-O-), 4.73 (bs, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3), 4.52 (m, 4H, -O-CH2-O-), 4.33 (m, 8H, -CO-O-CH2-CH-), 4.32 (m, 8H, -Ar-CH2-NH), 4.26 (bs, 4H, -Lys-CαH-), 4.22 (m, 4H, -CO-O-CH2-CH-), 3.75 (bs, 4H, -Lys-CɛH2-), 3.08 (bs, 4H, -Lys-CɛH2-), 2.30 (bs, 8H, -CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.85 (bs, 8H, -Lys-CδH2-), 1.78(m, 8H, -Lys-CβH2-), 1.59- 1.49 (m, 8H, -Lys-CγH2), 1.36 (m, 8H, -CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 1.29 (m, 16H, -CH-(CH2)3-CH2-CH3, -CH(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 0.87 (t, 12H, -CH-(CH2)4-CH3) ppm. 211 9. Synthese der Peptidcavitanden 13 C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K): δ= 173.36 (-Ar-CH2-NH-CO-), 155.51 (-Nα-CO-O-), 154.41 (-Ar-C2), 145.32 (-Fmoc-C1), 141.79 (-Fmoc-C6), 137.90 (-Ar-C3), 128.52 (-Fmoc-C2), 127.77 (-Fmoc-C2), 125.93 (-Fmoc-C4), 125.92 (-Ar-C1), 121.68 (-Ar-C4), 120.70 (-Fmoc-C1), 100.31 (-O-CH2-O-), 66.94 (-CO-O-CH2-CH-), 55.51 (-Lys-Cα-), 47.68 (-CO-O-CH2-CH-), 39.75 (-Lys-Cɛ-), 38.32 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 34.34 (-Ar-CH2-NH-CO), 32.28 (-Lys-Cβ), 32.61 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 30.71 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 29.16 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 27.54(-Lys-Cδ-), 23.27 (-Lys-Cγ-), 22.89 (-Ar-CH(CH2)3-CH2-CH3), 13.96 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. MS (MALDI): m/z : 2336.59 [M-2H]+, 2114.16 [M-Fmoc]+, 2336.24 [M-2H]+ber., 2114.17 [M-Fmoc]+ber.. 212 9.3 Synthese der Dipeptidcavitanden 9.3 S YNTHESE DER DIPEPTIDCAVITANDEN Syntheseübersicht: 213 9. Synthese der Peptidcavitanden 9.3.1 SYNTHESE VON 5,11,17,23-TETRAKIS-[N-(TERT-BUTYLOXOCARBONYL-L-PROLYL-L-GLYCYL]4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN TETRA-BOC-PRO-GLY -AMIDO-CAVITAND (117) Zu einer Lösung aus 0.40 g (2.09 mmol) EDAC, 0.35 g (2.09 mmol) HOBt in 50 ml Dichlormethan werden 0.57 g (2.09 mmol) des Dipeptids Boc-Pro-Gly-OH 100 hinzugegeben. Das Dipeptid wird 1 h bei Raumtemperatur voraktiviert. In einem Kolben werden in 20 ml Dichlormethan 0.44 g (0.42 mmol) 5,11,17,23-Tetrakis-[aminomethyl]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentyl-cal[4]orcin (67) vorgelegt und mit 0.50 ml (9 mmol) Triethylamin versetzt. Die voraktivierte Aminosäure wird unter heftigem Rühren langsam hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 3 d bei Raumtemperatur gerührt, anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Produktgemisch in 100 ml Ethylacetat. Die organische Phase wird drei Mal mit 50 ml einer 10 %igen Zitronensäurelösung, drei Mal mit 50 ml einer ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und drei Mal mit 50 ml einer ges. Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird im Anschluss daran über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Aufreinigung des Produktes erfolgt säulenchromatographisch, es werden zwei Trennungsverfahren durchgeführt. Für die erste Säule wird ein Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan im Verhältnis von 1:1 (v/v) verwendet, für die zweite ein Gemisch aus Ethylacetat und Ethanol im Verhältnis von 5:1 (v/v). So können 0.10 g (6.8 10-5 mol, 16 %) an 117, einem hellgelben Feststoff, isoliert werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: 214 C104H148N12O24 1950.39 g/ mol 0.10 g (6.8 10-5 mol, 16 %) 9.3 Synthese der Dipeptidcavitanden 1 H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K): 9.34 (bs, 4H, -CαH2-Gly-NH-CO), 8.61 (bs, 4H, -Ar-CH2-NH-), 7.07 (s, 4H, -Ar-H), 6.35 (bs, 4H, -O-CH2-O-), 4.92 (bs, 4H, -Ar-CH2-NH-), 4.77 (bs, 4H, -Ar-CH-(CH2)4CH3), 4.48 (m, 4H, -O-CH2-O-), 4.24 (bs, 7H, -CO-CαH2-Gly-), 4.04 (m, 4H, -CαHPro), 3.81 (bs, 4H, -Ar-CH2-NH-), 3.47 (m, 8H, -CδH2-Pro), 3.16 (bs, 1H, -CO-CαH2Gly-), 2.17 (bs, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 2.10 (m, 4H, -CβH2-Pro), 2.04 (m, 4H, CγH2-Pro), 1.93 (m, 4H, -CβH2-Pro), 1.84 (m, 4H, -CγH2-Pro), 1.51 (m, 36H, -CO-OC(CH3)3), 1.41 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 1.33 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3CH2-CH3), 1.32 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 0.90 (t, 12H,-Ar-CH-(CH2)4CH3) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K): δ= 177.19 (-N-CO-O-C(CH3)3), 174.09 (-NH-CO-CHα-Pro), 171.85 (-Ar-CH2-NH-CO-), 154.85 (-Ar-C2), 138.33 (-Ar-C3), 124.96 (-Ar-C1), 120.10(-Ar-C4), 102.05 (-O-CH2-O-), 80.64 (-N-CO-O-C(CH3)3), 59.26 (-CαH-Pro), 46.89 (-CδH2-Pro), 43.07 (-CO-CH2-Gly), 37.28 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 34.22 (-Ar-CH2-NH-), 32.59 (-Ar-CH-CH2CH2-(CH2)2-CH3), 30.96 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 30.67 (-CβH2-Pro), 28.36 (-CO-OC(CH3)3), 27.70 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 24.87 (-CγH2-Pro), 22.90 (-Ar-CH(CH2)3-CH2-CH3), 14.15 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. MS (MALDI): m/z : 1973.83 [M+Na]+, 1892.86 [M-C(CH3)3]+, 1568.86 [M-4Boc+Na]+ 1973.07 [M+Na]+ber., 1892.00 [M-C(CH 3)3]+ber., 1567.81 [M-4Boc+Na]+ber.. 215 9. Synthese der Peptidcavitanden 9.3.2 SYNTHESE VON 5,11,17,23-TETRAKIS-[N-(TERT -BUTYLOXYCARBONYL -L-PROLYL-LEUCYL]4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN TETRA-BOC-PRO-LEU-AMIDO-CAVITAND (118) Zu einer Lösung aus 0.40 g (2.11 mmol) EDAC, 0.40 g (2.11 mmol) HOBt in 50 ml Dichlormethan 0.68 g (2.09 mmol) des Dipeptides Boc-Pro-Leu-OH 102 hinzugegeben. Es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 0.44 g (0.42 mmol) 5,11,17,23-Tetrakis[aminomethyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcal[4]orcin (67) werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit 0.50 ml (9 mmol) Triethylamin versetzt. Die voraktivierte Aminosäure wird unter heftigem Rühren langsam hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 3 d bei Raumtemperatur gerührt, anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Produktgemisch in 100 ml Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird drei Mal mit 50 ml einer 10 %igen Zitronensäurelösung, drei Mal mit 50 ml einer ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und drei Mal mit 50 ml einer ges. Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird im Anschluss daran über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Aufreinigung des Produktes erfolgt säulenchromatographisch, als Laufmittel werden für die erste Trennung ein Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan im Verhältnis von 1:1 (v/v) verwendet, für die zweite ein Gemisch aus Ethylacetat und Ethanol im Verhältnis von 5:1(v/v). Es können 0.11 g (0.05 mmol, 12 %) eines hellgelben Feststoffes (118) gewonnen werden. Summenformel: Molmasse: Ausbeute: 216 C120H180N12O24 2174.82 g/ mol 0.11 g (0.05 mmol, 12 %) 9.3 Synthese der Dipeptidcavitanden 1 H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 343 K): δ= 7.61 (bs, 4H, -Leu-Cα-NH), 7.54 (m, 8H, -Ar-CH2-NH, -Ar-H), 5.80 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.5 Hz), 4.62 (t, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.5 Hz), 4.31 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.5 Hz), 4.28 (bs, 4H, -NH-CO-CαH-Leu), 4.15 (bs, 4H, -CO-CαH-Pro), 4.11 (m, 8H, -Ar-CH2-NH), 3.30 (m, 8H, -CδH2-Pro), 2.35 (bs, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 2.06 (m, 4H, -CβH2-Pro), 1.80 (m, 12H, -CβH2-Pro, -CγH2-Pro), 1.60 (m, 4H, -CγHLeu), 1.46 (m, 8H, -CβH2-Leu), 1.38 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 1.36 (s, 36H, -CO-O-C(CH3)3), 1.34 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.29 (m, 4H, -CβH2Leu), 1.28 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 0.91 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3), 0.86 (m, 24H, -CδH3-Leu) ppm. 13 C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 343 K): δ= 171.60 (-Cα-Leu-NH-CO-Cα-Pro-), 170.98 (-Ar-CH2-NH-CO-), 153.56 (-Ar-C2), 137.98 (-Ar-C3), 124.47 (-Ar-C1), 121.64 (-Ar-C4), 99.06 (-O-CH2-O-), 78.50 (-CO-O-C-(CH3)3), 59.04 (-C H-Pro), 50.86 (-C H-Leu), 46.39 (-CδH2-Pro), 40.93 (-CβH-Leu), 36.69 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 32.94 (-Ar-CH2-NH-CO), 31.09 (-Ar-CH-CH2CH2-(CH2)2-CH3), 30.38 (-CβH2-Pro), 29.35 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.69 (-N-COO-C(CH3)), 27.01 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 23.79 (-CγH2-Pro), 23.04 (-CγH2Leu), 22.71 (-CδH3-Leu), 21.49 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 13.28 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm. MS (MALDI): m/z : 2198.46 [M+Na]+, 2116.42 [M-C(CH3)3]+ 2197.32 [M+Na]+ber., 2116.25 [M-C(CH 3)3]+ber 217 9. Synthese der Peptidcavitanden 218 10.1: Aldol- Kondensation 10 KATALYSEN 10.1: ALDOL- K ONDENSATION Für die Untersuchung der Carbonsäurecavitanden 110 und 114 auf katalytische Aktivität hin wurden Proben mit p-Nitrobenzaldehyd und einem Überschuss an deuteriertem Aceton mit 10 % bzw. 20 % an Katalysator hergestellt. Die Proben wurden in NMRRöhrchen gefüllt, und für die ersten fünf Tage alle 12 Stunden, danach alle 24h/ 48h am 1 H-NMR (200.13 MHz) gemessen. Neben den zwei Proben mit verschiedenen Katalysatoren wurde eine weitere ohne Zusatz als Blindprobe hergestellt. 4 mg (2.65 10-5 mol) p-Nitrobenzaldehyd 700 μl (CD3)2CO In der Tabelle sind die katalytischen Mengen an Verbindung 110 bzw. 114 für die Proben mit 10 bzw. 20 mol% an Katalysatorzugabe angegeben. Verbindung Tris-Boc-Lys-OH-Carboxy- Cavitand 110: Tetra-Boc-Lys-OH-Carboxy- Cavitand 114 Kat. Menge 10 mol% 20 mol% 10 mol% 20 mol% mol mg 2.64 10-6 mol 5.30 10-6 mol 2.64 10-6 mol 5.30 10-6 mol 4.32 mg 8.64 mg 5.05 mg 10.10 mg 219 10 Katalysen 10.2: ERWARTETE BAYLIS-HILLMAN REAKTION- GEFUNDENE ALDOL- REAKTION Für die Untersuchung der Urotropincavitanden auf Katalytische Aktivität wurden Proben mit p-Nitrobenzaldehyd und einem Überschuss an Methylvinylketon in (CD3)2SO mit 10 % an Katalysator hergestellt. Die Proben wurden in NMR- Röhrchen gefüllt, und für die ersten fünf Tage alle 12 Stunden, danach alle 24h/ 48h ein 1H-NMR (200.13 MHz) gemessen. Neben den vier Proben mit unterschiedlichen Katalysatoren wurde eine Probe ohne Zusatz als Blindprobe hergestellt. 1 mg (6.7 10-6 mol) p-Nitrobenzaldehyd 1.8 μl (2 10-5 mol) Methylvinylketon 6.7 10-7 mol Katalysator 700 μl (CD3)2SO Monourotropincavitand Diurotropincavitand Triurotropincavitand Tetraurotropincavitand 220 66: 65b: 64: 63: 0.71 mg 0.83 mg 0.95 mg 1.17 mg A Kristallstrukturen ANHANG A KRISTALLSTRUKTUREN A.1 KRISTALLSTRUKTUR 32 General Code Common name aa15b75ml Tetrabromocaitand Bibliographic data Creation method SHELXL-97 Phase data Formula sum Formula weight Crystal system Space-group Cell parameters Cell ratio Cell volume Z Calc. density RAll Pearson code Formula type Wyckoff sequence C57 H72 Br4 O8 1204.79 g/mol monoclinic P 1 21/c 1 (14) a=20.3276(12) Å b=11.323(9) Å c=25.1260(16) Å β=108.171(7)° a/b=1.7952 b/c=0.4506 c/a=1.2361 5494.83(400) Å3 4 1.45627 g/cm3 0.1636 mP564 N4O8P57Q72 e141 Atomic parameters Atom Ox. Wyck. C375 4e H37A 4e H37B 4e C373 4e H37C 4e H37D 4e C376 4e H37E 4e H37F 4e C378 4e H37G 4e H37H 4e C377 4e H37I 4e H37J 4e C374 4e H37K 4e H37L 4e Site S.O.F. x/a 1 0.4148(8) 1 0.37000 1 0.44950 1 0.0817(9) 1 0.04550 1 0.12520 1 0.4293(8) 1 0.39910 1 0.47680 1 0.1584(8) 1 0.18630 1 0.11060 1 0.4175(8) 1 0.36890 1 0.44430 1 0.0668(10) 1 0.10280 1 0.02280 y/b 0.7353(12) 0.75960 0.75810 0.6713(13) 0.70140 0.70560 0.8054(12) 0.77510 0.79190 0.7414(11) 0.76290 0.76170 0.9347(12) 0.94880 0.96350 0.7113(15) 0.68260 0.67930 z/c 0.1000(6) 0.07500 0.08290 -0.1126(5) -0.09860 -0.09010 0.1585(6) 0.17850 0.18150 0.0948(5) 0.07130 0.07490 0.1491(6) 0.12930 0.12600 -0.1740(5) -0.18850 -0.19690 2 U [Å ] 0.0560 0.0560 0.0580 0.0580 0.0560 0.0560 0.0430 0.0430 0.0560 0.0560 0.0680 0.0680 221 Anhang C379 H37M H37N C395 H39A H39B C385 H38A H38B C386 H38C H38D H38E C391 H39C H39D C380 H38F H38G C390 H39E H39F C381 H38H H38I C382 H38J H38K H38L C396 H39G H39H H39I C504 H50A H50B C503 H50C H50D H50E C509 H50F H50G H50H C507 H50I H50J C508 H50K H50L Br77 Br78 Br3 Br4 222 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0.1824(11) 0.15260 0.22900 0.2759(9) 0.25260 0.24460 0.4384(9) 0.48650 0.43420 0.3931(10) 0.40800 0.39710 0.34570 0.0645(11) 0.03580 0.11100 0.1825(12) 0.13880 0.21900 0.0389(12) -0.00830 0.03910 0.1938(13) 0.23050 0.20780 0.1308(16) 0.13870 0.11770 0.09430 0.3887(13) 0.42840 0.36750 0.40280 0.2409(16) 0.26990 0.19340 0.2530(15) 0.25230 0.29740 0.21750 0.2592(15) 0.26230 0.21850 0.29940 0.2493(16) 0.21070 0.29050 0.2549(16) 0.29570 0.21540 0.48963(8) 0.03113(8) 0.33285(9) 0.18443(9) 0.8106(12) 0.79150 0.78540 0.8476(13) 0.86090 0.87250 1.0035(13) 0.98670 1.08760 0.9698(15) 1.01280 0.88660 0.98890 0.847(2) 0.87310 0.87570 0.9424(14) 0.96580 0.96310 0.909(2) 0.88480 0.99360 1.0155(15) 0.97900 1.09560 1.018(2) 1.06350 0.93930 1.05430 0.894(2) 0.94480 0.90490 0.81350 0.9812(14) 0.96520 0.97190 0.8869(16) 0.81320 0.89730 0.88660 1.3229(15) 1.37030 1.34480 1.33560 1.1051(14) 1.12640 1.11090 1.1988(14) 1.18180 1.19110 0.20834(12) 0.20189(13) 0.28005(12) 0.15534(13) 0.1490(8) 0.17130 0.16980 -0.1861(7) -0.22570 -0.16600 0.2053(6) 0.22580 0.19770 0.2414(8) 0.27600 0.24900 0.22180 -0.1760(9) -0.15380 -0.15730 0.1413(8) 0.11450 0.12570 -0.2315(8) -0.25070 -0.22560 0.1987(9) 0.22850 0.19380 0.2144(10) 0.24820 0.22060 0.18490 -0.1981(14) -0.18520 -0.23770 -0.19060 0.0039(8) 0.04190 0.00390 -0.0293(8) -0.01060 -0.03470 -0.06500 0.0211(8) 0.05350 -0.00880 0.00960 -0.0054(8) -0.03780 -0.01690 0.0347(8) 0.06620 0.04830 0.02076(6) 0.02703(6) 0.22849(6) -0.18163(6) 0.0760 0.0760 0.0620 0.0620 0.0650 0.0650 0.0990 0.0990 0.0990 0.1070 0.1070 0.0820 0.0820 0.1090 0.1090 0.1020 0.1020 0.1620 0.1620 0.1620 0.1950 0.1950 0.1950 0.1240 0.1240 0.1550 0.1550 0.1550 0.1550 0.1550 0.1550 0.1240 0.1240 0.1240 0.1240 A Kristallstrukturen O301 O307 O300 O302 O304 O303 O305 C307 C314 H314 C302 C372 C309 C316 C306 O306 C371 C312 C317 C331 H331 C315 C310 H310 C301 C336 H33A H33B C311 C318 C334 C402 H40A H40B H40C C304 H304 C338 H33C H33D C308 C401 H40D H40E C332 H332 C303 C333 H33E H33F C299 C337 H337 C370 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0.2005(5) 0.0774(5) 0.0933(5) 0.4341(5) 0.4176(5) 0.4891(5) 0.3096(5) 0.3690(7) 0.1209(7) 0.14190 0.4141(7) 0.2637(7) 0.2509(7) 0.0629(7) 0.4510(7) 0.0226(5) 0.2566(7) 0.0940(7) 0.1391(7) 0.4153(7) 0.45860 0.0591(8) 0.2912(7) 0.28310 0.4476(6) 0.0620(8) 0.10470 0.03560 0.3572(6) 0.1440(6) 0.0876(7) 0.0828(12) 0.06450 0.08350 0.12900 0.3787(6) 0.35470 0.1534(8) 0.17650 0.13990 0.3168(7) 0.3382(10) 0.32410 0.36030 0.3339(7) 0.35650 0.3782(7) 0.3621(7) 0.38020 0.34250 0.2382(7) 0.1639(7) 0.14320 0.1944(7) 0.4208(8) 0.3014(8) 0.3906(8) 0.4077(8) 0.3383(8) 0.3839(8) 0.3155(8) 0.4564(11) 0.5672(11) 0.63730 0.4030(11) 0.4852(11) 0.4624(11) 0.3545(11) 0.4283(11) 0.3233(8) 0.3699(11) 0.4270(12) 0.3641(12) 0.6036(10) 0.58410 0.3904(11) 0.6032(12) 0.66980 0.3613(10) 0.2465(13) 0.22390 0.17520 0.5533(10) 0.4758(11) 0.4988(11) 0.881(2) 0.91860 0.79680 0.90840 0.5729(11) 0.64400 0.3351(12) 0.29090 0.27990 0.4098(11) 0.9246(17) 1.00640 0.91670 0.5448(11) 0.51370 0.5078(11) 0.2602(12) 0.19430 0.22900 0.5606(11) 0.6079(11) 0.59240 0.3108(10) 0.1846(3) -0.1520(4) 0.1146(3) 0.1812(3) -0.0872(3) 0.1114(4) -0.1568(3) 0.1616(5) 0.0003(5) -0.00500 -0.0406(5) -0.1202(4) 0.1629(5) 0.0157(5) 0.0595(5) -0.0823(4) -0.1416(5) 0.0620(5) -0.1387(5) 0.1055(4) 0.13480 -0.0374(5) 0.1103(4) 0.08750 0.0119(5) -0.1074(6) -0.07910 -0.12080 0.1257(4) -0.1192(4) -0.0455(5) -0.2665(9) -0.30220 -0.27160 -0.24840 -0.0007(5) -0.00480 0.1509(6) 0.12880 0.17520 0.1797(5) -0.1685(8) -0.17620 -0.12850 -0.1068(5) -0.13300 -0.0477(5) -0.1141(6) -0.12990 -0.08650 0.1265(5) 0.1057(5) 0.13540 -0.1508(5) 0.0380 0.0360 0.0380 0.0510 0.0510 0.1490 0.1490 0.1490 0.0340 0.0500 0.0500 0.0860 0.0860 0.0380 0.0440 0.0440 0.0440 223 Anhang C319 H319 C330 H33G H33H C313 C335 H335 C305 C400 H40F H40G C300 H30A H30B 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 4e 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0.2087(7) 0.21370 0.4529(7) 0.48170 0.41130 0.1240(7) 0.0857(7) 0.04270 0.4158(7) 0.2882(9) 0.31400 0.24380 0.3289(7) 0.37510 0.30540 0.5338(12) 0.60880 0.3263(12) 0.26410 0.29020 0.5332(11) 0.5350(12) 0.50280 0.531(1) 0.7147(13) 0.68670 0.67460 0.6808(11) 0.71410 0.71420 Anisotropic displacement parameters, in Å Atom C375 C373 C376 C378 C377 C374 C379 C395 C385 C386 C391 C380 C390 C381 C382 C396 C504 C503 C509 C507 C508 Br77 Br78 Br3 Br4 O301 O307 O300 O302 O304 O303 O305 C307 C314 C302 224 U11 0.046(6) 0.070(12) 0.046(6) 0.044(9) 0.046(6) 0.070(12) 0.083(14) 0.056(11) 0.074(12) 0.072(14) 0.063(14) 0.098(16) 0.081(17) 0.12(2) 0.15(3) 0.068(18) 0.187(12) 0.187(12) 0.187(12) 0.187(12) 0.187(12) 0.0386(9) 0.0449(10) 0.0603(11) 0.0548(11) 0.041(6) 0.042(6) 0.035(6) 0.033(6) 0.027(6) 0.033(6) 0.034(6) 0.036(9) 0.035(8) 0.036(8) U22 0.038(5) 0.053(9) 0.038(5) 0.034(7) 0.038(5) 0.077(11) 0.033(8) 0.050(9) 0.041(8) 0.054(10) 0.105(17) 0.051(9) 0.14(2) 0.039(9) 0.107(18) 0.12(2) 0.059(5) 0.059(5) 0.059(5) 0.059(5) 0.059(5) 0.0408(7) 0.0484(8) 0.0432(8) 0.0474(8) 0.048(5) 0.051(6) 0.051(5) 0.048(5) 0.050(5) 0.044(5) 0.046(5) 0.041(7) 0.030(6) 0.034(7) U33 U12 0.057(5) 0.003(4) 0.027(7) 0.004(8) 0.057(5) 0.003(4) 0.034(7) 0.006(6) 0.057(5) 0.003(4) 0.017(6) 0.008(9) 0.098(13) 0.023(8) 0.057(9) -0.005(8) 0.040(8) -0.006(8) 0.075(12) -0.008(9) 0.075(13) 0.008(11) 0.075(12) 0.009(10) 0.061(12) 0.023(14) 0.089(14) 0.009(10) 0.088(16) 0.006(17) 0.22(3) 0.050(15) 0.055(5) -0.004(7) 0.055(5) -0.004(7) 0.055(5) -0.004(7) 0.055(5) -0.004(7) 0.055(5) -0.004(7) 0.0528(8) 0.0080(6) 0.0531(9) -0.0072(7) 0.0365(7) 0.0055(7) 0.0446(8) -0.0082(7) 0.031(5) -0.004(4) 0.035(5) -0.010(5) 0.028(4) 0.006(4) 0.027(4) 0.006(4) 0.035(5) 0.007(4) 0.038(5) 0.002(4) 0.034(5) 0.001(4) 0.019(6) 0.008(6) 0.035(7) 0.010(5) 0.031(6) 0.006(6) -0.1084(5) -0.09260 0.1439(6) 0.16580 0.11920 0.0553(5) -0.1054(5) -0.13110 0.0539(5) -0.1770(5) -0.20110 -0.18810 -0.1146(5) -0.10440 -0.08990 2 U13 0.016(4) 0.022(7) 0.016(4) 0.019(6) 0.016(4) 0.004(6) 0.064(11) 0.028(8) 0.006(8) 0.029(10) -0.013(10) 0.054(11) 0.035(11) 0.018(13) 0.073(17) 0.068(19) 0.024(6) 0.024(6) 0.024(6) 0.024(6) 0.024(6) 0.0133(6) 0.0234(7) 0.0123(7) 0.0150(7) 0.014(4) 0.014(4) 0.015(4) 0.002(4) 0.014(4) 0.009(4) 0.014(4) 0.002(5) 0.018(6) 0.010(6) U23 0.013(4) 0.009(6) 0.013(4) 0.002(5) 0.013(4) 0.023(7) 0.009(8) 0.003(7) -0.014(6) -0.003(8) 0.023(12) 0.009(8) 0.026(12) -0.005(9) -0.033(14) 0.10(2) -0.006(4) -0.006(4) -0.006(4) -0.006(4) -0.006(4) -0.0053(6) 0.0006(6) 0.0132(6) -0.0162(6) 0.003(4) -0.008(4) 0.009(4) 0.004(4) -0.009(4) -0.004(4) -0.015(4) -0.001(5) 0.012(5) -0.002(5) 0.0410 0.0470 0.0470 0.0440 0.0550 0.0550 0.0390 0.0390 A Kristallstrukturen C372 C309 C316 C306 O306 C371 C312 C317 C331 C315 C310 C301 C336 C311 C318 C334 C402 C304 C338 C308 C401 C332 C303 C333 C299 C337 C370 C319 C330 C313 C335 C305 C400 C300 0.035(8) 0.034(8) 0.016(7) 0.026(8) 0.021(5) 0.039(9) 0.037(9) 0.027(8) 0.028(8) 0.039(9) 0.035(8) 0.008(7) 0.037(9) 0.027(7) 0.018(7) 0.030(8) 0.062(15) 0.024(7) 0.038(9) 0.039(9) 0.053(12) 0.031(8) 0.031(8) 0.026(8) 0.028(8) 0.046(9) 0.034(8) 0.035(8) 0.030(8) 0.027(8) 0.029(8) 0.029(8) 0.064(11) 0.037(8) 0.038(7) 0.033(6) 0.039(7) 0.031(6) 0.058(6) 0.037(7) 0.054(8) 0.050(8) 0.036(7) 0.038(7) 0.048(7) 0.037(6) 0.049(8) 0.035(6) 0.044(7) 0.045(7) 0.16(2) 0.033(6) 0.041(7) 0.031(6) 0.070(12) 0.040(7) 0.039(7) 0.040(7) 0.036(7) 0.046(7) 0.029(6) 0.046(7) 0.046(8) 0.042(7) 0.055(8) 0.032(6) 0.062(9) 0.040(7) 0.014(5) 0.001(6) 0.029(6) 0.000(5) 0.045(7) -0.002(5) 0.037(7) -0.002(5) 0.038(5) -0.009(4) 0.022(6) -0.004(6) 0.028(6) 0.005(6) 0.017(5) 0.001(6) 0.019(6) 0.004(5) 0.035(7) -0.004(6) 0.015(5) 0.003(6) 0.039(7) 0.000(5) 0.049(8) -0.015(7) 0.016(5) 0.005(5) 0.021(6) 0.003(5) 0.026(6) 0.013(6) 0.065(13) -0.016(14) 0.027(6) -0.005(5) 0.053(8) -0.001(6) 0.039(7) 0.007(6) 0.082(13) 0.003(9) 0.019(6) -0.005(6) 0.027(6) -0.006(5) 0.051(8) -0.002(6) 0.023(6) 0.001(5) 0.023(6) 0.002(6) 0.024(6) 0.001(5) 0.020(6) 0.003(6) 0.043(7) 0.017(6) 0.039(7) 0.004(6) 0.023(6) 0.001(6) 0.025(6) 0.000(5) 0.015(6) 0.003(8) 0.023(6) -0.007(6) 0.006(5) 0.012(5) 0.019(5) -0.005(5) 0.007(4) 0.008(5) 0.019(6) 0.005(5) -0.004(5) 0.011(6) 0.012(5) 0.014(5) 0.024(7) 0.002(5) 0.003(5) 0.015(5) 0.003(11) 0.006(5) 0.025(7) 0.017(6) 0.005(10) 0.001(5) 0.015(5) 0.020(6) 0.005(5) 0.019(6) 0.006(5) 0.006(5) 0.012(6) 0.015(6) 0.003(5) 0.007(5) 0.018(6) 0.014(5) 0.008(5) 0.000(5) -0.002(6) 0.001(5) -0.006(4) -0.004(5) 0.006(6) 0.005(5) 0.004(5) -0.004(6) -0.005(5) 0.002(5) -0.006(6) 0.003(4) 0.007(5) 0.005(5) -0.007(14) 0.005(5) 0.007(6) 0.005(5) 0.038(10) -0.002(5) -0.001(5) -0.014(6) 0.002(5) 0.015(5) -0.009(5) -0.002(5) 0.014(6) 0.001(6) 0.004(5) 0.000(5) 0.008(6) -0.004(5) Selected geometric informations Atoms 1,2 C375—C331 C375—C376 C375—H37A C375—H37B C373—C374 C373—C335 C373—H37C C373—H37D C376—C377 C376—H37E C376—H37F C378—C379 C378—C337 C378—H37G C378—H37H C377—C385 d 1,2 [Å] 1.498(18) 1.61(2) 0.9700 0.9700 1.543(17) 1.553(19) 0.9700 0.9700 1.490(18) 0.9700 0.9700 1.51(2) 1.534(18) 0.9700 0.9700 1.55(2) Atoms 1,2 O301—C338 O307—C317 O307—C336 O300—C312 O300—C338 O302—C307 O302—C330 O304—C302 O304—C333 O303—C306 O303—C330 O305—C371 O305—C333 C307—C308 C307—C311 C314—C334 d 1,2 [Å] 1.439(17) 1.388(16) 1.400(16) 1.389(14) 1.424(17) 1.375(16) 1.446(16) 1.402(15) 1.427(16) 1.387(15) 1.419(17) 1.393(16) 1.403(17) 1.382(19) 1.393(17) 1.376(18) 225 Anhang C377—H37I C377—H37J C374—C391 C374—H37K C374—H37L C379—C380 C379—H37M C379—H37N C395—C401 C395—C400 C395—H39A C395—H39B C385—C386 C385—H38A C385—H38B C386—H38C C386—H38D C386—H38E C391—C390 C391—H39C C391—H39D C380—C381 C380—H38F C380—H38G C390—C402 C390—H39E C390—H39F C381—C382 C381—H38H C381—H38I C382—H38J C382—H38K C382—H38L C396—C401 C396—H39G C396—H39H C396—H39I C504—C503 C504—C507 C504—H50A C504—H50B C503—H50C C503—H50D C503—H50E C509—C508 C509—H50F C509—H50G C509—H50H C507—C508 C507—H50I C507—H50J C508—H50K C508—H50L Br77—C301 226 0.9700 0.9700 1.54(3) 0.9700 0.9700 1.50(2) 0.9700 0.9700 1.49(2) 1.53(2) 0.9700 0.9700 1.53(2) 0.9700 0.9700 0.9600 0.9600 0.9600 1.50(3) 0.9700 0.9700 1.62(3) 0.9700 0.9700 1.47(3) 0.9700 0.9700 1.45(3) 0.9700 0.9700 0.9600 0.9600 0.9600 1.48(3) 0.9600 0.9600 0.9600 1.423(17) 1.441(16) 0.9700 0.9700 0.9600 0.9600 0.9600 1.456(16) 0.9600 0.9600 0.9600 1.441(16) 0.9700 0.9700 0.9700 0.9700 1.913(12) C314—C313 C314—H314 C302—C301 C302—C303 C372—C319 C372—C371 C372—C332 C309—C308 C309—C299 C316—C315 C316—C312 C306—C305 C306—C301 O306—C315 O306—C336 C371—C370 C312—C313 C317—C318 C317—C370 C331—C311 C331—C305 C331—H331 C315—C334 C310—C299 C310—C311 C310—H310 C336—H33A C336—H33B C318—C319 C318—C335 C334—C335 C402—H40A C402—H40B C402—H40C C304—C303 C304—C305 C304—H304 C338—H33C C338—H33D C401—H40D C401—H40E C332—C303 C332—C300 C332—H332 C333—H33E C333—H33F C299—C337 C337—C313 C337—H337 C319—H319 C330—H33G C330—H33H C335—H335 C400—C300 1.418(17) 0.9300 1.366(17) 1.375(18) 1.359(18) 1.403(17) 1.518(18) 1.404(18) 1.411(17) 1.374(18) 1.401(18) 1.349(17) 1.399(18) 1.370(15) 1.451(17) 1.386(18) 1.382(19) 1.348(18) 1.390(18) 1.534(18) 1.539(16) 0.9800 1.399(19) 1.354(18) 1.394(18) 0.9300 0.9700 0.9700 1.420(18) 1.494(18) 1.549(16) 0.9600 0.9600 0.9600 1.390(17) 1.425(16) 0.9300 0.9700 0.9700 0.9700 0.9700 1.534(16) 1.552(17) 0.9800 0.9700 0.9700 1.532(19) 1.530(18) 0.9800 0.9300 0.9700 0.9700 0.9800 1.576(17) A Kristallstrukturen Br78—C316 Br3—C308 Br4—C370 O301—C309 1.897(13) 1.877(12) 1.908(11) 1.385(16) C400—H40F C400—H40G C300—H30A C300—H30B 0.9700 0.9700 0.9700 0.9700 Atoms 1,2,3 C331—C375—C376 C331—C375—H37A C376—C375—H37A C331—C375—H37B C376—C375—H37B H37A—C375—H37B C374—C373—C335 C374—C373—H37C C335—C373—H37C C374—C373—H37D C335—C373—H37D H37C—C373—H37D C377—C376—C375 C377—C376—H37E C375—C376—H37E C377—C376—H37F C375—C376—H37F H37E—C376—H37F C379—C378—C337 C379—C378—H37G C337—C378—H37G C379—C378—H37H C337—C378—H37H H37G—C378—H37H C376—C377—C385 C376—C377—H37I C385—C377—H37I C376—C377—H37J C385—C377—H37J H37I—C377—H37J C391—C374—C373 C391—C374—H37K C373—C374—H37K C391—C374—H37L C373—C374—H37L H37K—C374—H37L C380—C379—C378 C380—C379—H37M C378—C379—H37M C380—C379—H37N C378—C379—H37N H37M—C379—H37N C401—C395—C400 C401—C395—H39A C400—C395—H39A C401—C395—H39B C400—C395—H39B H39A—C395—H39B Angle 1,2,3 [°] 114.4(11) 108.700 108.700 108.700 108.700 107.600 113.3(12) 108.900 108.900 108.900 108.900 107.700 111.4(12) 109.300 109.300 109.300 109.300 108.000 111.3(11) 109.400 109.400 109.400 109.400 108.000 111.4(12) 109.300 109.300 109.300 109.300 108.000 108.7(14) 109.900 109.900 109.900 109.900 108.300 114.3(14) 108.700 108.700 108.700 108.700 107.600 116.7(15) 108.100 108.100 108.100 108.100 107.300 Atoms 1,2,3 C301—C302—C303 C301—C302—O304 C303—C302—O304 C319—C372—C371 C319—C372—C332 C371—C372—C332 O301—C309—C308 O301—C309—C299 C308—C309—C299 C315—C316—C312 C315—C316—Br78 C312—C316—Br78 C305—C306—O303 C305—C306—C301 O303—C306—C301 C315—O306—C336 C370—C371—O305 C370—C371—C372 O305—C371—C372 C313—C312—O300 C313—C312—C316 O300—C312—C316 C318—C317—O307 C318—C317—C370 O307—C317—C370 C375—C331—C311 C375—C331—C305 C311—C331—C305 C375—C331—H331 C311—C331—H331 C305—C331—H331 O306—C315—C316 O306—C315—C334 C316—C315—C334 C299—C310—C311 C299—C310—H310 C311—C310—H310 C302—C301—C306 C302—C301—Br77 C306—C301—Br77 O307—C336—O306 O307—C336—H33A O306—C336—H33A O307—C336—H33B O306—C336—H33B H33A—C336—H33B C307—C311—C310 C307—C311—C331 Angle 1,2,3 [°] 120.6(11) 119.0(11) 120.4(11) 117.8(12) 123.5(11) 118.4(12) 119.4(11) 120.9(11) 119.6(12) 120.4(12) 119.7(9) 119.7(9) 122.2(11) 119.6(11) 118.1(11) 117.4(11) 119.0(11) 119.5(12) 121.4(11) 120.6(12) 120.7(11) 118.7(12) 121.7(12) 120.9(12) 117.2(11) 114.6(11) 117.1(10) 106.9(10) 105.800 105.800 105.800 119.2(12) 120.6(11) 120.0(11) 124.0(12) 118.000 118.000 120.9(11) 119.7(9) 119.3(9) 111.9(12) 109.200 109.200 109.200 109.200 107.900 117.1(12) 120.7(11) 227 Anhang C386—C385—C377 C386—C385—H38A C377—C385—H38A C386—C385—H38B C377—C385—H38B H38A—C385—H38B C385—C386—H38C C385—C386—H38D H38C—C386—H38D C385—C386—H38E H38C—C386—H38E H38D—C386—H38E C390—C391—C374 C390—C391—H39C C374—C391—H39C C390—C391—H39D C374—C391—H39D H39C—C391—H39D C379—C380—C381 C379—C380—H38F C381—C380—H38F C379—C380—H38G C381—C380—H38G H38F—C380—H38G C402—C390—C391 C402—C390—H39E C391—C390—H39E C402—C390—H39F C391—C390—H39F H39E—C390—H39F C382—C381—C380 C382—C381—H38H C380—C381—H38H C382—C381—H38I C380—C381—H38I H38H—C381—H38I C381—C382—H38J C381—C382—H38K H38J—C382—H38K C381—C382—H38L H38J—C382—H38L H38K—C382—H38L C401—C396—H39G C401—C396—H39H H39G—C396—H39H C401—C396—H39I H39G—C396—H39I H39H—C396—H39I C503—C504—C507 C503—C504—H50A C507—C504—H50A C503—C504—H50B C507—C504—H50B H50A—C504—H50B 228 111.7(13) 109.300 109.300 109.300 109.300 107.900 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 119.6(19) 107.400 107.400 107.400 107.400 107.000 113.6(15) 108.900 108.900 108.900 108.900 107.700 111.(2) 109.500 109.500 109.500 109.500 108.000 111.3(18) 109.400 109.400 109.400 109.400 108.000 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 125.8(19) 105.900 105.900 105.900 105.900 106.200 C310—C311—C331 C317—C318—C319 C317—C318—C335 C319—C318—C335 C314—C334—C315 C314—C334—C335 C315—C334—C335 C390—C402—H40A C390—C402—H40B H40A—C402—H40B C390—C402—H40C H40A—C402—H40C H40B—C402—H40C C303—C304—C305 C303—C304—H304 C305—C304—H304 O300—C338—O301 O300—C338—H33C O301—C338—H33C O300—C338—H33D O301—C338—H33D H33C—C338—H33D C307—C308—C309 C307—C308—Br3 C309—C308—Br3 C396—C401—C395 C396—C401—H40D C395—C401—H40D C396—C401—H40E C395—C401—H40E H40D—C401—H40E C372—C332—C303 C372—C332—C300 C303—C332—C300 C372—C332—H332 C303—C332—H332 C300—C332—H332 C302—C303—C304 C302—C303—C332 C304—C303—C332 O305—C333—O304 O305—C333—H33E O304—C333—H33E O305—C333—H33F O304—C333—H33F H33E—C333—H33F C310—C299—C309 C310—C299—C337 C309—C299—C337 C313—C337—C299 C313—C337—C378 C299—C337—C378 C313—C337—H337 C299—C337—H337 122.1(10) 117.5(12) 122.1(11) 120.2(11) 119.4(11) 121.3(12) 119.2(11) 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 120.1(11) 119.900 119.900 111.1(11) 109.400 109.400 109.400 109.400 108.000 119.9(11) 121.2(10) 118.9(10) 112.(2) 109.200 109.200 109.200 109.200 107.900 108.7(10) 113.1(11) 112.9(10) 107.300 107.300 107.300 118.9(11) 119.3(11) 121.6(11) 112.8(11) 109.000 109.000 109.000 109.000 107.800 118.2(12) 124.4(11) 117.4(11) 107.5(10) 114.(1) 114.6(11) 106.800 106.800 A Kristallstrukturen C504—C503—H50C C504—C503—H50D H50C—C503—H50D C504—C503—H50E H50C—C503—H50E H50D—C503—H50E C508—C509—H50F C508—C509—H50G H50F—C509—H50G C508—C509—H50H H50F—C509—H50H H50G—C509—H50H C504—C507—C508 C504—C507—H50I C508—C507—H50I C504—C507—H50J C508—C507—H50J H50I—C507—H50J C507—C508—C509 C507—C508—H50K C509—C508—H50K C507—C508—H50L C509—C508—H50L H50K—C508—H50L C309—O301—C338 C317—O307—C336 C312—O300—C338 C307—O302—C330 C302—O304—C333 C306—O303—C330 C371—O305—C333 O302—C307—C308 O302—C307—C311 C308—C307—C311 C334—C314—C313 C334—C314—H314 C313—C314—H314 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 126.3(16) 105.800 105.800 105.800 105.800 106.200 123.0(17) 106.600 106.600 106.600 106.600 106.500 115.9(10) 116.6(10) 118.7(10) 116.3(9) 118.8(10) 118.1(10) 117.2(9) 118.8(11) 120.0(12) 121.1(12) 121.5(12) 119.300 119.300 C378—C337—H337 C371—C370—C317 C371—C370—Br4 C317—C370—Br4 C372—C319—C318 C372—C319—H319 C318—C319—H319 O303—C330—O302 O303—C330—H33G O302—C330—H33G O303—C330—H33H O302—C330—H33H H33G—C330—H33H C312—C313—C314 C312—C313—C337 C314—C313—C337 C318—C335—C334 C318—C335—C373 C334—C335—C373 C318—C335—H335 C334—C335—H335 C373—C335—H335 C306—C305—C304 C306—C305—C331 C304—C305—C331 C395—C400—C300 C395—C400—H40F C300—C400—H40F C395—C400—H40G C300—C400—H40G H40F—C400—H40G C332—C300—C400 C332—C300—H30A C400—C300—H30A C332—C300—H30B C400—C300—H30B H30A—C300—H30B 106.800 120.8(11) 119.2(9) 119.9(10) 123.2(12) 118.400 118.400 111.7(11) 109.300 109.300 109.300 109.300 108.000 117.9(12) 121.4(11) 120.5(11) 109.(1) 115.8(12) 111.2(10) 106.800 106.800 106.800 119.5(11) 121.(1) 119.5(10) 113.5(11) 108.900 108.900 108.900 108.900 107.700 111.2(10) 109.400 109.400 109.400 109.400 108.000 229 Anhang A.2 KRISTALLSTRUKTUR 35A General Code Common name aa-2brmit Dibromocaitand Bibliographic data Creation method SHELXL-97 Phase data Formula sum Formula weight Crystal system Space-group Cell parameters Cell ratio Cell volume Z Calc. density RAll Pearson code Formula type Wyckoff sequence C57 H74 Br2 O8 1046.98 g/mol monoclinic P 1 21/m 1 (11) a=12.2825(9) Å b=18.9124(12) Å c=12.6813(11) Å β=118.235(1)° a/b=0.6494 b/c=1.4914 c/a=1.0325 3 2595.26(30) Å 2 1.33971 g/cm3 0.0697 mP304 N2O8P57Q74 f69e14 Atomic parameters Atom Br1 Br2 O2 O1 O3 O4 C4 H4 C18 H18 C3 C19 H19 C14 C7 C12 C20 H20A H20B C13 H13 C25 H25C H25D 230 Ox. 2e 2e 4f 4f 4f 4f 2e 2e 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f Wyck. Site S.O.F. x/a m 0.84009(5) 1/4 m 0.21111(5) 1/4 1 0.5713(2) 0.03644(11) 1 0.6731(2) 0.12363(11) 1 0.2752(2) 0.03672(11) 1 0.1629(2) 0.12367(11) m 0.4217(5) 1/4 m 0.33760 1/4 1 0.0949(3) 0.11476(16) 1 0.07290 0.07970 1 0.4822(3) 0.18571(16) 1 0.4146(3) 0.11532(16) 1 0.47520 0.08020 1 0.2198(3) 0.09339(15) 1 0.1086(3) 0.18504(15) 1 0.3736(3) 0.09353(16) 1 0.3102(3) 0.11587(17) 1 0.24580 0.14780 1 0.34210 0.13390 1 0.2591(3) 0.11022(15) 1 0.20410 0.13430 1 -0.0085(3) 0.11353(17) 1 0.01040 0.14810 1 -0.00940 0.06740 y/b 0.32596(4) 0.61245(4) 0.26654(19) 0.21344(19) 0.40716(19) 0.44947(18) 0.0526(4) -0.00110 0.2019(3) 0.24560 0.0912(3) 0.0523(3) 0.05650 0.2161(3) 0.2646(3) 0.1440(3) -0.0771(3) -0.08290 -0.12870 0.1320(3) 0.06340 0.0722(3) 0.02680 0.03850 z/c 0.0270 0.0260 0.0260 0.0290 0.0290 0.0250 0.0290 0.0290 U [Å2] A Kristallstrukturen C6 C2 C8 H8 C11 C15 C17 H17A H17B C5 C1 C26 H02A H02B C21 H21A H21B C16 H16A H16B C10 H10 C22 H22A H22B C27 H27A H27B C24 H24A H24B H24C C29 H29A H29B H29C C23 H23A H23B C28 H28A H28B C90 H90A H90B H90C C92 H92A H92B C94 H94A H94B H94C C91 4f 4f 2e 2e 4f 4f 4f 4f 4f 2e 2e 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 4f 2e 4f 4f 4f 2e 4f 4f 2e 2e 4f 4f 2e 1 1 m m 1 1 1 1 1 m m 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 m 1 1 1 m 1 1 m m 1 1 m 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.1467(3) 0.6073(3) 0.0915(4) 0.06720 0.4553(3) 0.3060(3) 0.2779(3) 0.33960 0.30280 0.1637(4) 0.6689(4) -0.1362(3) -0.13710 -0.15370 0.2541(3) 0.21720 0.31960 0.6642(3) 0.74300 0.64690 0.4202(3) 0.47510 0.1562(4) 0.19280 0.13300 -0.2378(3) -0.21840 -0.23720 -0.0517(4) -0.01740 -0.12510 -0.07200 -0.4620(4) -0.44110 -0.54050 -0.46670 0.0428(4) 0.06490 0.00520 -0.3646(4) -0.36350 -0.38750 0.4488(6) 0.48770 0.37960 0.42070 0.6618(6) 0.68170 0.68170 0.8791(7) 0.91170 0.90710 0.90710 0.5360(7) 0.18617(16) 0.18630(16) 1/4 1/4 0.05778(16) 0.05805(16) 0.08930(17) 0.12430 0.06780 1/4 1/4 0.12871(18) 0.17600 0.09580 0.04343(17) 0.02690 0.01070 0.08862(18) 0.06670 0.12320 0.04029(16) 0.01620 0.04202(19) 0.06010 -0.00680 0.1230(2) 0.15510 0.07540 0.0793(3) 0.10030 0.10440 0.03070 0.1404(2) 0.17550 0.15180 0.09490 0.0830(2) 0.13210 0.06520 0.1390(2) 0.18470 0.10390 1/4 0.26800 0.27940 0.20260 1/4 0.29090 0.20910 1/4 1/4 0.29140 0.20860 1/4 0.3875(3) 0.1733(3) 0.2074(4) 0.12590 0.2474(3) 0.3185(3) 0.4875(3) 0.49730 0.56500 0.4468(4) 0.2137(4) 0.0564(3) 0.08550 0.10510 -0.1216(3) -0.07330 -0.11030 0.3077(3) 0.36000 0.35430 0.3337(3) 0.40240 -0.2528(3) -0.30050 -0.27610 -0.0725(3) -0.12100 -0.10060 -0.4151(4) -0.46180 -0.42870 -0.43830 -0.2219(3) -0.26410 -0.22690 -0.25720 -0.2824(4) -0.26030 -0.23540 -0.0928(3) -0.05740 -0.05120 0.3675(5) 0.32290 0.35390 0.34210 0.5438(5) 0.51010 0.51010 0.7197(7) 0.80500 0.69590 0.69590 0.4927(6) 0.0230 0.0330 0.0330 0.0330 0.0330 0.0370 0.0370 0.0340 0.0340 0.0300 0.0450 0.0450 0.0400 0.0400 0.0980 0.0980 0.0980 0.0650 0.0650 0.0650 0.0670 0.0670 0.0590 0.0590 0.0700 0.0700 0.0700 0.0560 0.0560 0.1210 0.1210 0.1210 231 Anhang H91A H91B C93 H93A H93B 4f 4f 2e 4f 4f 1 1 m 1 1 0.5 0.5 0.5 0.5 0.51510 0.51510 0.7503(8) 0.72970 0.72970 0.29100 0.20900 1/4 0.29090 0.20910 0.52570 0.52570 0.6648(7) 0.69810 0.69810 Anisotropic displacement parameters, in Å Atom Br1 Br2 O2 O1 O3 O4 C4 C18 C3 C19 C14 C7 C12 C20 C13 C25 C6 C2 C8 C11 C15 C17 C5 C1 C26 C21 C16 C10 C22 C27 C24 C29 C23 C28 C90 C92 C94 C91 C93 232 U11 0.0177(3) 0.0445(4) 0.0229(15) 0.0226(15) 0.0390(16) 0.0278(15) 0.021(3) 0.023(2) 0.020(2) 0.022(2) 0.022(2) 0.0137(19) 0.027(2) 0.025(2) 0.020(2) 0.024(2) 0.0167(19) 0.025(2) 0.013(3) 0.024(2) 0.026(2) 0.029(2) 0.017(3) 0.013(3) 0.027(2) 0.038(2) 0.022(2) 0.029(2) 0.039(3) 0.025(2) 0.043(3) 0.026(2) 0.046(3) 0.030(3) 0.043(4) 0.049(4) 0.049(5) 0.035(5) 0.033(6) U22 0.0410(3) 0.0390(3) 0.0262(13) 0.0285(13) 0.0233(13) 0.0232(12) 0.031(3) 0.0189(17) 0.0232(18) 0.0197(18) 0.0147(16) 0.0195(17) 0.0172(17) 0.0273(19) 0.0148(17) 0.0214(18) 0.0204(17) 0.0220(18) 0.025(3) 0.0203(18) 0.0212(18) 0.030(2) 0.029(3) 0.033(3) 0.0255(19) 0.0250(19) 0.033(2) 0.0223(18) 0.035(2) 0.043(2) 0.072(3) 0.055(3) 0.062(3) 0.073(3) 0.057(4) 0.055(4) 0.112(6) 0.402(18) 0.403(19) U33 0.0323(3) 0.0195(3) 0.0276(13) 0.0293(13) 0.0276(13) 0.0265(12) 0.021(2) 0.0224(17) 0.0158(16) 0.0215(17) 0.0206(17) 0.0186(16) 0.0201(17) 0.0182(17) 0.0215(17) 0.0254(18) 0.0245(18) 0.0196(17) 0.020(2) 0.0277(19) 0.0248(18) 0.0239(18) 0.018(2) 0.024(2) 0.0272(19) 0.0236(18) 0.0247(18) 0.0223(18) 0.033(2) 0.026(2) 0.048(3) 0.040(2) 0.042(2) 0.038(2) 0.045(4) 0.042(4) 0.079(5) 0.030(5) 0.045(5) U12 0.00000 0.00000 0.0061(11) 0.0080(11) 0.0064(11) 0.0024(10) 0.00000 -0.0013(14) 0.0006(15) 0.0030(14) 0.0004(14) -0.0003(13) 0.0015(15) 0.0013(16) 0.0018(14) -0.0034(15) 0.0013(14) 0.0036(15) 0.00000 0.0053(15) 0.0019(15) 0.0071(16) 0.00000 0.00000 -0.0025(16) 0.0026(16) 0.0072(16) 0.0068(15) -0.0058(18) -0.0011(18) -0.007(2) 0.0036(19) -0.002(2) 0.005(2) 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 0.1870 0.1870 0.1920 0.1920 2 U13 0.0055(2) 0.0142(3) 0.0103(10) 0.0122(11) 0.0210(12) 0.0142(11) 0.014(2) 0.0107(15) 0.0082(14) 0.0093(15) 0.0077(15) 0.0080(13) 0.0106(15) 0.0097(15) 0.0051(15) 0.0098(16) 0.0108(14) 0.0129(15) 0.009(2) 0.0115(16) 0.0137(16) 0.0120(16) 0.010(2) 0.008(2) 0.0113(16) 0.0101(17) 0.0058(16) 0.0106(15) 0.0117(18) 0.0067(16) -0.006(2) 0.0075(19) 0.006(2) 0.011(2) 0.025(3) 0.026(3) 0.029(4) 0.016(4) 0.020(4) U23 0.00000 0.00000 0.0029(10) 0.0034(11) 0.0072(10) 0.0066(10) 0.00000 0.0008(13) -0.0024(13) -0.0008(14) -0.0018(13) 0.0024(13) -0.0023(14) -0.0023(14) 0.0001(13) -0.0049(13) 0.0055(14) 0.0022(14) 0.00000 -0.0013(14) 0.0048(14) 0.0087(15) 0.00000 0.00000 -0.0020(15) -0.0048(15) 0.0041(15) 0.0074(14) -0.0107(17) -0.0004(17) -0.003(2) -0.0008(19) -0.011(2) 0.001(2) 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 A Kristallstrukturen Selected geometric informations Atoms 1,2 Br1—C1 Br2—C5 O2—C11 O2—C16 O1—C2 O1—C16 O3—C15 O3—C17 O4—C6 O4—C17 C4—C3 C4—C3i C4—H4 C18—C14 C18—C7 C18—C25 C18—H18 C3—C2 C3—C19 C19—C12 C19—C20 C19—H19 C14—C15 C14—C13 C7—C8 C7—C6 C12—C13 C12—C11 C20—C21 C20—H20A C20—H20B C13—H13 C25—C26 C25—H25C C25—H25D C6—C5 C2—C1 i C8—C7 C8—H8 C11—C10 C15—C10 C17—H17A C17—H17B i C5—C6 d 1,2 [Å] 1.902(5) 1.896(4) 1.387(4) 1.409(4) 1.388(4) 1.415(4) 1.405(4) 1.413(4) 1.381(4) 1.417(4) 1.388(4) 1.388(4) 0.9300 1.512(5) 1.517(4) 1.530(4) 0.9800 1.390(4) 1.522(4) 1.526(4) 1.532(4) 0.9800 1.397(4) 1.400(4) 1.392(3) 1.398(4) 1.378(5) 1.393(4) 1.517(4) 0.9700 0.9700 0.9300 1.512(5) 0.9700 0.9700 1.385(4) 1.385(4) 1.392(3) 0.9300 1.394(5) 1.364(5) 0.9700 0.9700 1.385(4) Atoms 1,2 C1—C2i C26—C27 C26—H02A C26—H02B C21—C22 C21—H21A C21—H21B C16—H16A C16—H16B C10—H10 C22—C23 C22—H22A C22—H22B C27—C28 C27—H27A C27—H27B C24—C23 C24—H24A C24—H24B C24—H24C C29—C28 C29—H29A C29—H29B C29—H29C C23—H23A C23—H23B C28—H28A C28—H28B C90—C91 C90—H90A C90—H90B C90—H90C C92—C91 C92—C93 C92—H92A C92—H92B C94—C93 C94—H94A C94—H94B C94—H94C C91—H91A C91—H91B C93—H93A C93—H93B d 1,2 [Å] 1.385(4) 1.521(4) 0.9700 0.9700 1.523(4) 0.9700 0.9700 0.9700 0.9700 0.9300 1.480(6) 0.9700 0.9700 1.484(5) 0.9700 0.9700 1.529(5) 0.9600 0.9600 0.9600 1.504(5) 0.9600 0.9600 0.9600 0.9700 0.9700 0.9700 0.9700 1.435(8) 0.9600 0.9600 0.9600 1.364(9) 1.399(9) 0.9700 0.9700 1.395(10) 0.9600 0.9600 0.9600 0.9700 0.9700 0.9700 0.9700 Atoms 1,2,3 C11—O2—C16 C2—O1—C16 C15—O3—C17 C6—O4—C17 C3—C4—C3i Angle 1,2,3 [°] 116.5(2) 116.4(3) 116.9(2) 116.0(2) 122.4(4) Atoms 1,2,3 Angle 1,2,3 [°] C20—C21—H21A 108.800 C22—C21—H21A 108.800 C20—C21—H21B 108.800 C22—C21—H21B 108.800 H21A—C21—H21B 107.600 233 Anhang C3—C4—H4 i C3 —C4—H4 C14—C18—C7 C14—C18—C25 C7—C18—C25 C14—C18—H18 C7—C18—H18 C25—C18—H18 C4—C3—C2 C4—C3—C19 C2—C3—C19 C3—C19—C12 C3—C19—C20 C12—C19—C20 C3—C19—H19 C12—C19—H19 C20—C19—H19 C15—C14—C13 C15—C14—C18 C13—C14—C18 C8—C7—C6 C8—C7—C18 C6—C7—C18 C13—C12—C11 C13—C12—C19 C11—C12—C19 C21—C20—C19 C21—C20—H20A C19—C20—H20A C21—C20—H20B C19—C20—H20B H20A—C20—H20B C12—C13—C14 C12—C13—H13 C14—C13—H13 C26—C25—C18 C26—C25—H25C C18—C25—H25C C26—C25—H25D C18—C25—H25D H25C—C25—H25D O4—C6—C5 O4—C6—C7 C5—C6—C7 C1—C2—O1 C1—C2—C3 O1—C2—C3 i C7 —C8—C7 C7i—C8—H8 C7—C8—H8 O2—C11—C12 O2—C11—C10 C12—C11—C10 C10—C15—C14 234 118.800 118.800 108.5(3) 113.8(3) 114.0(3) 106.700 106.700 106.700 118.3(3) 122.2(3) 119.3(3) 108.4(2) 113.1(2) 114.0(3) 107.000 107.000 107.000 115.7(3) 121.3(3) 123.0(3) 117.1(3) 123.2(3) 119.6(3) 117.3(3) 122.8(3) 119.8(3) 113.3(3) 108.900 108.900 108.900 108.900 107.700 124.5(3) 117.800 117.800 114.9(3) 108.500 108.500 108.500 108.500 107.500 119.5(3) 120.2(3) 120.2(3) 119.1(3) 120.0(3) 120.9(3) 124.0(4) 118.000 118.000 122.0(3) 117.9(3) 120.1(3) 121.7(3) O2—C16—O1 O2—C16—H16A O1—C16—H16A O2—C16—H16B O1—C16—H16B H16A—C16—H16B C15—C10—C11 C15—C10—H10 C11—C10—H10 C23—C22—C21 C23—C22—H22A C21—C22—H22A C23—C22—H22B C21—C22—H22B H22A—C22—H22B C28—C27—C26 C28—C27—H27A C26—C27—H27A C28—C27—H27B C26—C27—H27B H27A—C27—H27B C23—C24—H24A C23—C24—H24B H24A—C24—H24B C23—C24—H24C H24A—C24—H24C H24B—C24—H24C C28—C29—H29A C28—C29—H29B H29A—C29—H29B C28—C29—H29C H29A—C29—H29C H29B—C29—H29C C22—C23—C24 C22—C23—H23A C24—C23—H23A C22—C23—H23B C24—C23—H23B H23A—C23—H23B C27—C28—C29 C27—C28—H28A C29—C28—H28A C27—C28—H28B C29—C28—H28B H28A—C28—H28B C91—C90—H90A C91—C90—H90B H90A—C90—H90B C91—C90—H90C H90A—C90—H90C H90B—C90—H90C C91—C92—C93 C91—C92—H92A C93—C92—H92A 112.8(3) 109.000 109.000 109.000 109.000 107.800 120.7(3) 119.600 119.600 115.4(3) 108.400 108.400 108.400 108.400 107.500 115.6(3) 108.400 108.400 108.400 108.400 107.400 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 112.8(4) 109.000 109.000 109.000 109.000 107.800 114.9(3) 108.500 108.500 108.500 108.500 107.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 129.7(6) 104.800 104.800 A Kristallstrukturen C10—C15—O3 C14—C15—O3 O3—C17—O4 O3—C17—H17A O4—C17—H17A O3—C17—H17B O4—C17—H17B H17A—C17—H17B i C6 —C5—C6 i C6 —C5—Br2 C6—C5—Br2 C2i—C1—C2 i C2 —C1—Br1 C2—C1—Br1 C25—C26—C27 C25—C26—H02A C27—C26—H02A C25—C26—H02B C27—C26—H02B H02A—C26—H02B C20—C21—C22 117.7(3) 120.5(3) 113.5(3) 108.900 108.900 108.900 108.900 107.700 121.3(4) 119.37(19) 119.37(19) 120.9(4) 119.6(2) 119.6(2) 113.6(3) 108.800 108.800 108.800 108.800 107.700 114.0(3) C91—C92—H92B C93—C92—H92B H92A—C92—H92B C93—C94—H94A C93—C94—H94B H94A—C94—H94B C93—C94—H94C H94A—C94—H94C H94B—C94—H94C C92—C91—C90 C92—C91—H91A C90—C91—H91A C92—C91—H91B C90—C91—H91B H91A—C91—H91B C94—C93—C92 C94—C93—H93A C92—C93—H93A C94—C93—H93B C92—C93—H93B H93A—C93—H93B 104.800 104.800 105.800 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 109.500 127.6(7) 105.400 105.400 105.400 105.400 106.000 131.1(7) 104.500 104.500 104.500 104.500 235 Anhang A.3 KRISTALLSTRUKTUR 65B General Code exp_402 Bibliographic data Creation method Olex2 1.2 (compiled 2014.03.12 svn.r2899 for OlexSys, GUI svn.r4796) Phase data Formula sum Formula weight Crystal system Space-group Cell parameters Cell ratio Cell volume Z Calc. density RAll Pearson code Formula type Wyckoff sequence C70 H96 Br2 Cl6 N8 O8 1550.06 g/mol triclinic P -1 (2) a=15.2191(4) Å b=16.3392(4) Å c=20.8239(4) Å α=102.1059(17)° β=90.5449(18)° γ=105.436(2)° a/b=0.9314 b/c=0.7846 c/a=1.3683 4868.71(20) Å3 2 1.05728 g/cm3 0.0784 aP380 NO3P4Q35R48... i190 Atomic parameters Atom Ox. Wyck. Site S.O.F. C1 2i 1 H1A 2i 1 H1B 2i 1 C2 2i 1 H2A 2i 1 H2B 2i 1 C3 2i 1 H3A 2i 1 H3B 2i 1 C4 2i 1 H4A 2i 1 H4B 2i 1 C5 2i 1 H5A 2i 1 H5B 2i 1 C6 2i 1 H6A 2i 1 H6B 2i 1 C7 2i 1 H7A 2i 1 H7B 2i 1 C8 2i 1 C9 2i 1 236 x/a 0.2637(2) 0.22520 0.26700 0.3509(3) 0.41210 0.31320 0.4163(2) 0.42130 0.47880 0.2178(3) 0.18840 0.17930 0.3661(3) 0.42800 0.33890 0.2816(3) 0.25270 0.28650 0.4082(2) 0.47320 0.38120 0.4035(2) 0.4718(2) y/b 0.5687(2) 0.60950 0.54580 0.6496(2) 0.68040 0.69120 0.5499(2) 0.52580 0.57870 0.5322(3) 0.48360 0.57310 0.5162(2) 0.54660 0.46790 0.4371(2) 0.38780 0.41330 0.6946(2) 0.71360 0.74300 0.6788(2) 0.6536(2) z/c 0.46229(19) 0.46710 0.41470 0.56822(16) 0.59050 0.57420 0.48732(16) 0.44020 0.50800 0.5641(2) 0.58500 0.56950 0.58884(18) 0.61010 0.61060 0.4869(2) 0.50730 0.43970 0.46669(16) 0.48320 0.48400 0.39258(16) 0.35601(16) U [Å2] 0.0300 0.0300 0.0300 0.0300 0.0240 0.0240 0.0430 0.0430 0.0350 0.0350 0.0360 0.0360 0.0240 0.0240 A Kristallstrukturen C10 C11 H11 C12 C13 C14 H14A H14B C15 H15 C16 H16A H16B C17 H17A H17B C18 H18A H18B C19 H19A H19B C20 H20A H20B H20C C21 H21A H21B C22 H22A H22B C23 H23A H23B C24 H24A H24B C25 H25A H25B C26 H26A H26B C27 H27A H27B C28 C29 C30 C31 H31 C32 C33 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0.4679(2) 0.3941(2) 0.39050 0.3250(2) 0.3321(2) 0.2775(3) 0.34250 0.26110 0.2462(2) 0.19440 0.2118(3) 0.25960 0.20160 0.1233(4) 0.13570 0.07820 0.0803(5) 0.06340 0.02260 0.1311(6) 0.09590 0.19010 0.1491(8) 0.20380 0.15870 0.09660 0.1869(2) 0.24110 0.17420 0.2232(2) 0.23330 0.27870 0.1204(2) 0.10610 0.13110 0.1299(3) 0.07830 0.18490 0.0655(2) 0.01220 0.07710 0.0285(2) -0.02480 0.01390 0.2907(2) 0.30110 0.34340 0.2907(2) 0.2633(2) 0.2735(2) 0.3138(2) 0.32270 0.3416(2) 0.3293(2) 0.6408(2) 0.6557(2) 0.64700 0.6829(2) 0.6940(2) 0.8125(2) 0.84260 0.83170 0.7029(2) 0.69370 0.6414(2) 0.65260 0.58060 0.6521(3) 0.71090 0.64850 0.5839(6) 0.52630 0.59570 0.5755(7) 0.52410 0.56530 0.6536(7) 0.65730 0.70600 0.64890 1.0920(2) 1.14010 1.04990 1.1136(2) 1.08500 1.16160 0.9743(2) 0.93050 0.94490 1.1894(2) 1.21530 1.23690 1.0763(2) 1.09930 1.04810 1.0544(2) 1.07790 1.01120 1.0161(2) 0.99010 1.06760 0.9510(2) 0.8613(2) 0.7994(2) 0.8304(2) 0.78960 0.9186(2) 0.9781(2) 0.28693(16) 0.25605(16) 0.20940 0.29035(16) 0.35865(16) 0.41046(16) 0.40750 0.45600 0.25750(16) 0.28680 0.19045(18) 0.15900 0.19500 0.1625(3) 0.15300 0.19650 0.0991(3) 0.11080 0.08690 0.0397(4) 0.00650 0.05080 0.0105(5) -0.01440 0.04580 -0.01900 0.33345(18) 0.33030 0.29050 0.45367(17) 0.48950 0.45300 0.39195(16) 0.34980 0.42710 0.4121(2) 0.42160 0.40930 0.46965(18) 0.48020 0.50530 0.35411(19) 0.36370 0.31170 0.37621(16) 0.41350 0.37780 0.31316(16) 0.31111(16) 0.25630(16) 0.20293(15) 0.16550 0.20214(16) 0.25731(16) 0.0230 0.0270 0.0270 0.0250 0.0340 0.0340 0.0570 0.0570 0.0990 0.0990 0.1180 0.1180 0.1560 0.1560 0.1560 0.0290 0.0290 0.0290 0.0290 0.0250 0.0250 0.0380 0.0380 0.0310 0.0310 0.0320 0.0320 0.0250 0.0250 0.0250 237 Anhang C34 H34A H34B C35 H35 C36 H36A H36B C37 H37A H37B C38 H38A H38B C39 H39A H39B C40 H40A H40B H40C C41 H41A H41B H41C C42 C43 C44 C45 H45 C46 C47 C48 H48A H48B C49 H49 C50 H50A H50B C51 H51A H51B C52 H52A H52B C53 H53A H53B C54 H54A H54B H54C C55 238 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0.4437(3) 0.44660 0.47400 0.3884(3) 0.37510 0.3512(3) 0.37070 0.28360 0.3864(4) 0.37340 0.45360 0.3452(5) 0.27810 0.36850 0.3650(6) 0.33530 0.33750 0.4664(7) 0.47440 0.49570 0.49440 0.6811(3) 0.73590 0.69870 0.64090 0.6312(3) 0.5384(3) 0.4910(3) 0.5409(3) 0.51020 0.6340(3) 0.6773(3) 0.7999(3) 0.85360 0.75030 0.6884(3) 0.75310 0.6597(3) 0.59830 0.65570 0.7258(4) 0.73080 0.78680 0.6995(4) 0.68910 0.64150 0.7731(5) 0.83080 0.78400 0.7485(7) 0.79860 0.73810 0.69280 0.8303(3) 1.1151(2) 1.17560 1.09010 0.9508(2) 1.00740 0.8903(3) 0.83630 0.87420 0.9354(3) 0.99280 0.94590 0.8847(4) 0.87500 0.92080 0.7991(4) 0.77120 0.76120 0.8053(5) 0.74710 0.82920 0.84350 1.1641(2) 1.18840 1.15910 1.20250 1.0749(2) 1.0531(2) 0.9712(2) 0.9109(2) 0.85480 0.9300(2) 1.0121(2) 1.0071(2) 1.05250 1.00030 0.8642(2) 0.89830 0.8030(3) 0.76330 0.83770 0.7501(4) 0.71690 0.79030 0.6871(4) 0.71920 0.64310 0.6406(4) 0.68480 0.60940 0.5770(5) 0.55050 0.60740 0.53150 0.8489(2) 0.27070(18) 0.29310 0.30100 0.14414(16) 0.14390 0.07707(17) 0.07240 0.07440 0.0213(2) 0.02970 0.02200 -0.0473(2) -0.04810 -0.07940 -0.0689(3) -0.11360 -0.03890 -0.0704(3) -0.08680 -0.02580 -0.09950 0.2562(2) 0.23470 0.30030 0.25980 0.21572(16) 0.19666(16) 0.15865(16) 0.13961(16) 0.11420 0.15658(16) 0.19505(16) 0.26562(17) 0.28950 0.29620 0.13841(16) 0.13650 0.07075(17) 0.07200 0.03770 0.0501(2) 0.08400 0.04840 -0.0161(2) -0.04950 -0.01340 -0.0382(3) -0.04120 -0.00430 -0.1031(3) -0.11450 -0.13710 -0.10010 0.35476(17) 0.0340 0.0340 0.0290 0.0360 0.0360 0.0540 0.0540 0.0700 0.0700 0.0850 0.0850 0.1250 0.1250 0.1250 0.0500 0.0500 0.0500 0.0300 0.0300 0.0300 0.0290 0.0350 0.0350 0.0550 0.0550 0.0640 0.0640 0.0750 0.0750 0.1230 0.1230 0.1230 A Kristallstrukturen H55A H55B H55C C56 C57 C58 C59 H59 C60 C61 C62 H62A H62B C63 H63 C64 H64A H64B C65 H65A H65B C66 H66A H66B C67 H67A H67B C68 H68A H68B H68C C69 H69 C70 H70 Br1 Br2 Cl1 Cl2 Cl3 Cl4 Cl5 Cl6 N1 N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 O1 O2 O3 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 2i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0.82120 0.82900 0.88950 0.7552(2) 0.7530(2) 0.6880(2) 0.6206(2) 0.57420 0.6192(2) 0.6861(2) 0.6277(2) 0.61510 0.65740 0.5450(2) 0.57160 0.5132(3) 0.46270 0.48930 0.5906(3) 0.64080 0.61480 0.5593(3) 0.53310 0.51020 0.6356(3) 0.66220 0.68450 0.6021(4) 0.65290 0.57870 0.55320 0.5904(3) 0.65760 -0.0381(5) -0.07620 0.81600(3) 0.59895(3) 0.53289(8) 0.56823(8) 0.55778(7) -0.00957(17) 0.06731(19) -0.09774(16) 0.3603(2) 0.2233(2) 0.3092(2) 0.3730(2) 0.20674(19) 0.1090(2) 0.1459(2) 0.0448(2) 0.26585(17) 0.22239(17) 0.35031(18) 0.81210 0.90790 0.85090 0.8117(2) 0.8517(2) 0.8174(2) 0.7408(2) 0.71720 0.6979(2) 0.7350(2) 0.7046(2) 0.76160 0.70620 0.6151(2) 0.58160 0.5557(2) 0.50500 0.58810 0.5234(3) 0.57410 0.49150 0.4639(3) 0.49540 0.41250 0.4330(3) 0.40170 0.48420 0.3728(3) 0.35320 0.40450 0.32230 0.9665(3) 0.97500 0.8269(5) 0.86860 1.07399(3) 0.72432(3) 0.89907(8) 1.06968(7) 0.91800(6) 0.8151(2) 0.86615(19) 0.72279(18) 0.61732(18) 0.4978(2) 0.5777(2) 0.48079(19) 1.04706(17) 1.1261(2) 1.14852(19) 1.01125(19) 0.72137(15) 0.83619(15) 1.06601(16) 0.38710 0.37630 0.33610 0.30061(16) 0.24752(16) 0.19446(16) 0.19634(16) 0.16140 0.24766(16) 0.29931(15) 0.40035(16) 0.40290 0.44330 0.24926(16) 0.27540 0.18074(16) 0.18520 0.15280 0.14702(19) 0.14230 0.17520 0.07938(18) 0.05180 0.08450 0.0438(2) 0.07130 0.03810 -0.0236(2) -0.04390 -0.05190 -0.01840 0.39158(18) 0.38780 0.1636(3) 0.17430 0.44727(2) 0.59097(2) 0.31841(5) 0.40522(5) 0.45935(4) 0.0801(1) 0.21153(13) 0.17477(11) 0.49392(13) 0.49333(18) 0.59737(15) 0.51859(15) 0.38715(13) 0.34829(16) 0.46625(16) 0.40650(15) 0.39680(12) 0.36578(11) 0.25803(12) 0.0400 0.0400 0.0400 0.0250 0.0250 0.0250 0.0240 0.0280 0.0280 0.0360 0.0360 0.0380 0.0380 0.0470 0.0470 0.0680 0.0680 0.0680 0.0380 0.0870 239 Anhang O4 O5 O6 O7 O8 2i 2i 2i 2i 2i 1 1 1 1 1 0.49186(19) 0.77096(18) 0.82329(17) 0.68822(17) 0.54293(17) 1.11667(17) 1.03548(17) 0.92733(17) 0.69230(15) 0.63778(16) 0.21351(13) 0.21114(12) 0.24746(12) 0.35073(11) 0.38920(11) Anisotropic displacement parameters, in Å Atom C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C10 C11 C12 C13 C14 C15 C16 C17 C18 C19 C20 C21 C22 C23 C24 C25 C26 C27 C28 C29 C30 C31 C32 C33 C34 C35 C36 C37 C38 C39 C40 C41 C42 C43 C44 C45 240 U11 0.0229(16) 0.041(2) 0.0268(16) 0.037(2) 0.040(2) 0.0304(19) 0.0286(17) 0.0279(17) 0.0263(16) 0.0275(16) 0.0262(16) 0.0279(17) 0.0285(17) 0.0370(19) 0.0261(16) 0.0330(19) 0.051(3) 0.077(4) 0.082(5) 0.119(8) 0.0266(17) 0.0278(17) 0.0247(16) 0.0316(19) 0.0241(17) 0.0236(17) 0.0221(16) 0.0239(16) 0.0225(15) 0.0255(16) 0.0288(17) 0.0252(16) 0.0271(17) 0.037(2) 0.0347(19) 0.037(2) 0.068(3) 0.085(4) 0.119(6) 0.137(7) 0.043(2) 0.039(2) 0.039(2) 0.0355(19) 0.0350(19) U22 0.0279(17) 0.0240(16) 0.0203(15) 0.039(2) 0.0291(18) 0.0245(17) 0.0187(14) 0.0179(14) 0.0187(14) 0.0170(14) 0.0165(14) 0.0170(14) 0.0187(14) 0.0225(16) 0.0211(15) 0.0295(18) 0.047(3) 0.119(6) 0.120(7) 0.101(7) 0.0245(16) 0.0209(15) 0.0184(14) 0.0205(16) 0.0239(16) 0.0319(18) 0.0249(16) 0.0242(16) 0.0233(16) 0.0231(16) 0.0246(16) 0.0283(17) 0.0219(15) 0.0250(17) 0.0280(17) 0.037(2) 0.049(3) 0.062(3) 0.060(3) 0.077(4) 0.0230(17) 0.0269(17) 0.0247(16) 0.0285(17) 0.0294(17) U33 0.0287(18) 0.0141(15) 0.0170(15) 0.040(2) 0.0238(18) 0.037(2) 0.0150(15) 0.0143(15) 0.0142(15) 0.0137(15) 0.0135(14) 0.0159(15) 0.0153(15) 0.0125(14) 0.0168(15) 0.0202(17) 0.044(3) 0.045(3) 0.076(5) 0.116(7) 0.0248(17) 0.0202(16) 0.0180(15) 0.047(2) 0.0285(18) 0.0266(18) 0.0157(15) 0.0134(14) 0.0150(15) 0.0132(14) 0.0102(14) 0.0131(15) 0.0171(15) 0.0220(17) 0.0121(15) 0.0151(16) 0.0169(18) 0.019(2) 0.023(2) 0.052(4) 0.0299(19) 0.0129(15) 0.0143(15) 0.0098(14) 0.0090(14) U12 0.0074(14) 0.0165(15) 0.0110(13) 0.0166(17) 0.0126(16) 0.0068(14) 0.0089(13) 0.0080(12) 0.0080(12) 0.0071(12) 0.0058(12) 0.0059(12) 0.0092(13) 0.0159(14) 0.0090(13) 0.0115(15) 0.017(2) 0.042(4) 0.036(5) 0.049(6) 0.0088(13) 0.0073(13) 0.0042(12) 0.0133(14) 0.0085(14) 0.0089(14) 0.0100(13) 0.0112(13) 0.0083(12) 0.0099(13) 0.0107(13) 0.0100(13) 0.0092(13) 0.0089(15) 0.0091(14) 0.0081(16) 0.005(2) 0.000(3) 0.010(4) 0.045(5) 0.0038(16) 0.0069(15) 0.0098(15) 0.0091(14) 0.0062(15) 2 U13 0.0013(14) 0.0113(14) 0.0048(12) 0.0188(18) 0.0065(15) 0.0009(16) 0.0057(12) 0.0052(12) 0.0017(12) 0.0044(12) 0.0018(12) 0.0040(12) 0.0076(12) 0.0051(13) 0.0037(12) 0.0028(14) -0.003(2) -0.015(3) -0.009(4) 0.022(6) 0.0024(13) -0.0003(13) 0.0020(12) 0.0083(17) 0.0066(14) 0.0014(14) -0.0017(12) 0.0004(12) 0.0019(12) 0.0016(12) 0.0011(12) 0.0006(12) 0.0001(13) 0.0040(15) 0.0027(13) -0.0021(14) 0.0012(19) -0.005(2) 0.001(3) 0.039(4) 0.0047(16) 0.0031(14) 0.0066(14) 0.0042(13) 0.0039(13) U23 0.0131(15) 0.0055(13) 0.0046(12) 0.0218(18) 0.0132(15) 0.0119(15) 0.0053(12) 0.0059(12) 0.0033(12) 0.0026(11) 0.0006(11) 0.0037(12) 0.0060(12) 0.0022(12) 0.0031(12) -0.0013(14) 0.000(2) -0.015(4) -0.027(5) 0.052(6) 0.0102(14) -0.0027(13) 0.0040(12) 0.0091(16) 0.0032(14) 0.0095(15) 0.0020(13) 0.0031(12) 0.0064(12) 0.0031(12) 0.0022(12) 0.0065(13) 0.0074(13) 0.0036(14) 0.0075(13) 0.0068(15) 0.0145(18) 0.015(2) 0.007(2) 0.028(3) 0.0053(15) 0.0072(13) 0.0096(13) 0.0090(13) 0.0058(13) A Kristallstrukturen C46 C47 C48 C49 C50 C51 C52 C53 C54 C55 C56 C57 C58 C59 C60 C61 C62 C63 C64 C65 C66 C67 C68 C69 C70 Br1 Br2 Cl1 Cl2 Cl3 Cl4 Cl5 Cl6 N1 N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 O1 O2 O3 O4 O5 O6 O7 O8 0.0359(19) 0.0316(18) 0.0317(18) 0.0299(17) 0.037(2) 0.048(3) 0.069(3) 0.092(5) 0.123(7) 0.0316(18) 0.0258(17) 0.0238(16) 0.0303(17) 0.0264(16) 0.0277(17) 0.0280(17) 0.0295(17) 0.0276(17) 0.0321(18) 0.0340(19) 0.043(2) 0.047(2) 0.063(3) 0.039(2) 0.072(4) 0.0342(2) 0.0373(2) 0.0493(6) 0.0590(6) 0.0484(5) 0.0948(14) 0.135(2) 0.0926(13) 0.0256(14) 0.0275(15) 0.0456(19) 0.0319(16) 0.0226(13) 0.0258(15) 0.0266(15) 0.0242(14) 0.0313(13) 0.0284(12) 0.0337(13) 0.0364(14) 0.0306(13) 0.0268(12) 0.0282(12) 0.0286(12) 0.0271(17) 0.0275(17) 0.0244(16) 0.0300(17) 0.039(2) 0.058(3) 0.056(3) 0.058(3) 0.077(4) 0.0290(17) 0.0264(16) 0.0232(16) 0.0245(16) 0.0229(15) 0.0199(15) 0.0189(14) 0.0214(15) 0.0195(15) 0.0214(15) 0.0307(18) 0.0342(19) 0.036(2) 0.049(3) 0.041(2) 0.102(5) 0.0457(2) 0.0285(2) 0.0538(6) 0.0411(5) 0.0379(5) 0.160(2) 0.136(2) 0.1315(18) 0.0190(13) 0.0293(15) 0.0308(16) 0.0201(13) 0.0180(12) 0.0290(15) 0.0218(14) 0.0231(14) 0.0213(11) 0.0250(11) 0.0238(12) 0.0256(12) 0.0290(12) 0.0273(12) 0.0234(11) 0.0244(11) 0.0095(14) 0.0108(14) 0.0157(15) 0.0107(14) 0.0104(15) 0.028(2) 0.033(2) 0.037(3) 0.050(3) 0.0192(16) 0.0140(15) 0.0164(15) 0.0112(14) 0.0126(14) 0.0134(14) 0.0133(14) 0.0123(14) 0.0132(14) 0.0146(15) 0.0231(18) 0.0187(17) 0.028(2) 0.026(2) 0.0177(17) 0.044(3) 0.01855(18) 0.0326(2) 0.0203(4) 0.0284(5) 0.0226(4) 0.0555(10) 0.1149(17) 0.0815(12) 0.0156(13) 0.0405(18) 0.0217(15) 0.0233(15) 0.0154(13) 0.0338(17) 0.0317(16) 0.0242(15) 0.0190(11) 0.0143(11) 0.0245(12) 0.0258(13) 0.0177(11) 0.0206(12) 0.0153(11) 0.0176(11) 0.0081(14) 0.0037(14) 0.0038(14) 0.0063(14) 0.0093(16) 0.016(2) 0.022(3) 0.026(3) 0.046(5) 0.0071(14) 0.0114(13) 0.0064(13) 0.0109(14) 0.0084(13) 0.0117(13) 0.0117(13) 0.0100(13) 0.0098(13) 0.0106(13) 0.0135(15) 0.0195(17) 0.0143(18) 0.026(2) 0.0163(17) 0.040(4) 0.01906(17) -0.00173(16) 0.0156(5) 0.0196(5) 0.0172(4) 0.0255(15) 0.0906(18) 0.0672(14) 0.0094(11) 0.0090(13) 0.0164(14) 0.0095(12) 0.0056(11) 0.0119(12) 0.0101(12) 0.0067(11) 0.0131(10) 0.0138(10) 0.0104(10) 0.0098(11) 0.0027(10) 0.0032(10) 0.0108(9) 0.0124(10) 0.0060(13) 0.0026(13) -0.0006(13) 0.0038(12) 0.0029(14) 0.0083(19) 0.007(2) 0.016(3) 0.003(4) -0.0042(14) 0.0041(12) 0.0044(12) 0.0065(12) 0.0041(12) 0.0054(12) 0.0055(12) 0.0031(12) 0.0031(12) 0.0022(13) 0.0023(15) -0.0006(15) 0.0095(18) 0.009(2) 0.0028(15) -0.009(3) 0.00611(14) 0.00097(17) 0.0011(4) 0.0037(4) 0.0075(4) 0.0003(9) -0.0745(16) 0.0032(10) 0.0052(11) 0.0075(13) 0.0161(13) 0.0031(12) 0.0002(10) 0.0053(13) 0.0062(12) 0.0020(11) 0.0106(10) 0.0053(9) 0.0041(10) 0.0074(11) 0.0024(10) 0.0039(10) 0.0031(9) 0.0043(9) 0.0089(12) 0.0080(13) 0.0029(13) 0.0042(13) 0.0029(14) 0.002(2) -0.004(2) 0.004(2) -0.004(3) 0.0045(14) 0.0016(13) 0.0032(13) 0.0013(12) -0.0011(12) -0.0025(12) 0.0011(12) 0.0001(12) -0.0009(12) -0.0021(12) -0.0074(15) -0.0053(15) -0.0090(17) -0.0035(19) 0.0047(15) 0.001(3) 0.00191(16) -0.00462(16) 0.0002(4) 0.0116(4) 0.0088(4) -0.0075(12) -0.0776(16) 0.0126(12) 0.0053(10) 0.0183(14) 0.0144(13) 0.0070(11) 0.0015(10) 0.0122(13) 0.0024(12) 0.0044(12) 0.0066(9) 0.0056(9) 0.0081(10) 0.0111(10) 0.0097(10) 0.0064(10) 0.0052(9) 0.0063(9) 241 Anhang Selected geometric informations Atoms 1,2 C1—N1 C1—N2 C2—N1 C2—N3 C3—N1 C3—N4 C4—N2 C4—N3 C5—N3 C5—N4 C6—N2 C6—N4 C7—C8 C7—N1 C8—C9 C8—C13 C9—C10 C9—O8 C10—C11 C10—C63 C11—C12 C12—C13 C12—C15 C13—O1 C14—O1 C14—O2 C15—C16 C15—C30 C16—C17 C17—C18 C18—C19 C19—C20 C21—N5 C21—N6 C22—N5 C22—N7 C23—N5 C23—N8 C24—N6 C24—N7 C25—N7 C25—N8 C26—N6 C26—N8 C27—C28 C27—N5 C28—C29 C28—C33 C29—C30 C29—O2 C30—C31 242 d 1,2 [Å] 1.537(5) 1.443(5) 1.547(4) 1.436(4) 1.550(4) 1.433(4) 1.474(6) 1.477(6) 1.476(5) 1.472(5) 1.485(5) 1.462(5) 1.508(4) 1.506(4) 1.393(5) 1.395(5) 1.408(4) 1.388(4) 1.391(5) 1.521(5) 1.394(5) 1.395(5) 1.517(5) 1.397(4) 1.417(4) 1.424(4) 1.533(5) 1.524(5) 1.529(6) 1.546(8) 1.466(11) 1.489(14) 1.529(4) 1.448(5) 1.543(4) 1.441(5) 1.540(4) 1.442(5) 1.474(5) 1.475(5) 1.471(5) 1.478(5) 1.479(5) 1.470(5) 1.507(4) 1.498(4) 1.404(5) 1.409(5) 1.398(5) 1.388(4) 1.397(5) Atoms 1,2 C32—C33 C32—C35 C33—O3 C34—O3 C34—O4 C35—C36 C35—C44 C36—C37 C37—C38 C38—C39 C39—C40 C41—C42 C42—C43 C42—C47 C43—C44 C43—O4 C44—C45 C45—C46 C46—C47 C46—C49 C47—O5 C48—O5 C48—O6 C49—C50 C49—C58 C50—C51 C51—C52 C52—C53 C53—C54 C55—C56 C56—C57 C56—C61 C57—C58 C57—O6 C58—C59 C59—C60 C60—C61 C60—C63 C61—O7 C62—O7 C62—O8 C63—C64 C64—C65 C65—C66 C66—C67 C67—C68 C69—Cl1 C69—Cl2 C69—Cl3 C70—Cl4 C70—Cl5 d 1,2 [Å] 1.390(5) 1.525(5) 1.383(4) 1.425(5) 1.406(4) 1.534(5) 1.522(5) 1.529(5) 1.526(6) 1.487(9) 1.521(12) 1.515(5) 1.393(6) 1.390(5) 1.402(5) 1.396(5) 1.394(5) 1.392(5) 1.395(5) 1.515(5) 1.392(5) 1.420(4) 1.419(5) 1.530(5) 1.523(5) 1.502(6) 1.515(7) 1.535(8) 1.496(8) 1.505(5) 1.402(5) 1.400(5) 1.392(5) 1.404(4) 1.400(5) 1.392(5) 1.393(5) 1.521(5) 1.399(4) 1.410(4) 1.431(4) 1.539(4) 1.533(5) 1.524(5) 1.525(6) 1.530(6) 1.749(4) 1.773(4) 1.772(4) 1.779(7) 1.771(7) A Kristallstrukturen C31—C32 1.394(5) C70—Cl6 1.766(9) Atoms 1,2,3 N2—C1—N1 N3—C2—N1 N4—C3—N1 N2—C4—N3 N4—C5—N3 N4—C6—N2 N1—C7—C8 C9—C8—C7 C9—C8—C13 C13—C8—C7 C8—C9—C10 O8—C9—C8 O8—C9—C10 C9—C10—C63 C11—C10—C9 C11—C10—C63 C10—C11—C12 C11—C12—C13 C11—C12—C15 C13—C12—C15 C8—C13—O1 C12—C13—C8 C12—C13—O1 O1—C14—O2 C12—C15—C16 C12—C15—C30 C30—C15—C16 C17—C16—C15 C16—C17—C18 C19—C18—C17 C18—C19—C20 N6—C21—N5 N7—C22—N5 N8—C23—N5 N6—C24—N7 N7—C25—N8 N8—C26—N6 N5—C27—C28 C29—C28—C27 C29—C28—C33 C33—C28—C27 C30—C29—C28 O2—C29—C28 O2—C29—C30 C29—C30—C15 C31—C30—C15 C31—C30—C29 C32—C31—C30 C31—C32—C35 C33—C32—C31 C33—C32—C35 Angle 1,2,3 [°] 110.3(3) 110.5(3) 110.2(3) 111.6(3) 110.9(3) 111.3(3) 115.0(3) 121.9(3) 117.7(3) 120.2(3) 121.6(3) 118.3(3) 120.1(3) 119.7(3) 117.7(3) 122.5(3) 123.0(3) 116.8(3) 123.5(3) 119.7(3) 116.4(3) 123.1(3) 120.4(3) 111.8(3) 113.0(3) 108.4(3) 114.6(3) 112.9(3) 114.4(5) 120.8(7) 113.1(8) 110.4(3) 110.5(3) 109.4(3) 111.9(3) 110.9(3) 111.6(3) 117.0(3) 120.7(3) 117.9(3) 120.9(3) 122.4(3) 116.7(3) 120.9(3) 120.4(3) 122.5(3) 117.1(3) 122.9(3) 121.7(3) 118.2(3) 120.0(3) Atoms 1,2,3 O5—C47—C46 O6—C48—O5 C46—C49—C50 C46—C49—C58 C58—C49—C50 C51—C50—C49 C50—C51—C52 C51—C52—C53 C54—C53—C52 C57—C56—C55 C61—C56—C55 C61—C56—C57 C56—C57—O6 C58—C57—C56 C58—C57—O6 C57—C58—C49 C57—C58—C59 C59—C58—C49 C60—C59—C58 C59—C60—C61 C59—C60—C63 C61—C60—C63 C60—C61—C56 C60—C61—O7 O7—C61—C56 O7—C62—O8 C10—C63—C60 C10—C63—C64 C60—C63—C64 C65—C64—C63 C66—C65—C64 C65—C66—C67 C66—C67—C68 Cl1—C69—Cl2 Cl1—C69—Cl3 Cl3—C69—Cl2 Cl5—C70—Cl4 Cl6—C70—Cl4 Cl6—C70—Cl5 C1—N1—C2 C1—N1—C3 C2—N1—C3 C7—N1—C1 C7—N1—C2 C7—N1—C3 C1—N2—C4 C1—N2—C6 C4—N2—C6 C2—N3—C4 C2—N3—C5 C5—N3—C4 Angle 1,2,3 [°] 120.1(3) 113.4(3) 114.3(3) 108.6(3) 113.9(3) 112.1(3) 114.2(4) 112.5(5) 113.7(6) 120.9(3) 122.5(3) 116.6(3) 117.1(3) 123.2(3) 119.7(3) 120.9(3) 117.3(3) 121.8(3) 122.2(3) 118.0(3) 121.6(3) 120.4(3) 122.7(3) 119.4(3) 117.8(3) 113.0(3) 107.9(3) 113.5(3) 113.5(3) 112.2(3) 112.5(3) 113.6(3) 112.4(4) 110.8(2) 110.7(2) 109.7(2) 105.8(4) 107.6(4) 110.7(4) 107.2(3) 107.3(3) 107.4(2) 114.9(3) 108.2(2) 111.5(2) 109.5(3) 109.7(3) 107.9(3) 109.3(3) 109.3(3) 108.9(3) 243 Anhang C32—C33—C28 O3—C33—C28 O3—C33—C32 O4—C34—O3 C32—C35—C36 C44—C35—C32 C44—C35—C36 C37—C36—C35 C38—C37—C36 C39—C38—C37 C38—C39—C40 C43—C42—C41 C47—C42—C41 C47—C42—C43 C42—C43—C44 C42—C43—O4 O4—C43—C44 C43—C44—C35 C45—C44—C35 C45—C44—C43 C46—C45—C44 C45—C46—C47 C45—C46—C49 C47—C46—C49 C42—C47—C46 C42—C47—O5 121.5(3) 117.4(3) 121.0(3) 113.4(3) 113.7(3) 107.8(3) 115.1(3) 110.5(3) 114.6(4) 114.8(5) 113.8(6) 121.6(3) 120.9(4) 117.5(3) 122.6(3) 118.5(3) 118.8(3) 119.1(3) 123.5(3) 117.2(3) 122.3(3) 117.9(3) 123.0(3) 119.0(3) 122.4(4) 117.4(3) C3—N4—C5 C3—N4—C6 C6—N4—C5 C21—N5—C22 C21—N5—C23 C23—N5—C22 C27—N5—C21 C27—N5—C22 C27—N5—C23 C21—N6—C24 C21—N6—C26 C24—N6—C26 C22—N7—C24 C22—N7—C25 C25—N7—C24 C23—N8—C25 C23—N8—C26 C26—N8—C25 C13—O1—C14 C29—O2—C14 C33—O3—C34 C43—O4—C34 C47—O5—C48 C57—O6—C48 C61—O7—C62 C9—O8—C62 109.8(3) 109.4(3) 109.6(3) 108.2(3) 108.2(3) 106.8(2) 112.2(3) 107.6(2) 113.6(3) 108.6(3) 109.5(3) 108.4(3) 109.3(3) 108.2(3) 109.7(3) 110.1(3) 109.8(3) 108.7(3) 114.4(3) 116.9(3) 117.7(3) 116.1(3) 116.7(3) 116.0(3) 116.5(2) 116.7(3) Atoms 1,2,3,4 C7—C8—C9—C10 C7—C8—C9—O8 C7—C8—C13—C12 C7—C8—C13—O1 C8—C7—N1—C1 C8—C7—N1—C2 C8—C7—N1—C3 C8—C9—C10—C11 C8—C9—C10—C63 C8—C9—O8—C62 C8—C13—O1—C14 C9—C8—C13—C12 C9—C8—C13—O1 C9—C10—C11—C12 C9—C10—C63—C60 C9—C10—C63—C64 C10—C9—O8—C62 C10—C11—C12—C13 C10—C11—C12—C15 C10—C63—C64—C65 C11—C10—C63—C60 C11—C10—C63—C64 C11—C12—C13—C8 C11—C12—C13—O1 C11—C12—C15—C16 C11—C12—C15—C30 Tors. an. 1,2,3,4 [°] -178.5(3) 4.0(5) 178.3(3) -2.0(4) -46.6(4) -166.3(3) 75.8(3) 1.1(5) 178.8(3) -102.2(3) 98.7(3) 1.8(5) -178.4(3) 0.3(5) -86.1(4) 147.2(3) 80.3(4) -0.7(5) 177.4(3) -174.1(3) 91.5(4) -35.3(4) -0.4(5) 179.8(3) 37.3(4) -91.0(4) Atoms 1,2,3,4 C49—C58—C59—C60 C50—C49—C58—C57 C50—C49—C58—C59 C50—C51—C52—C53 C51—C52—C53—C54 C55—C56—C57—C58 C55—C56—C57—O6 C55—C56—C61—C60 C55—C56—C61—O7 C56—C57—C58—C49 C56—C57—C58—C59 C56—C57—O6—C48 C56—C61—O7—C62 C57—C56—C61—C60 C57—C56—C61—O7 C57—C58—C59—C60 C58—C49—C50—C51 C58—C57—O6—C48 C58—C59—C60—C61 C58—C59—C60—C63 C59—C60—C61—C56 C59—C60—C61—O7 C59—C60—C63—C10 C59—C60—C63—C64 C60—C61—O7—C62 C60—C63—C64—C65 Tors. an. 1,2,3,4 [°] -179.4(3) 144.6(3) -38.2(5) 174.7(5) 179.3(6) 176.4(3) -0.1(5) -176.7(3) 0.0(5) 179.5(3) 2.1(5) -103.4(4) 101.4(3) 1.5(5) 178.2(3) -2.1(5) -64.5(4) 79.9(4) 1.9(5) 179.5(3) -1.6(5) -178.2(3) -91.5(4) 35.3(4) -81.8(4) 62.1(4) 244 A Kristallstrukturen C12—C13—O1—C14 C12—C15—C16—C17 C12—C15—C30—C29 C12—C15—C30—C31 C13—C8—C9—C10 C13—C8—C9—O8 C13—C12—C15—C16 C13—C12—C15—C30 C15—C12—C13—C8 C15—C12—C13—O1 C15—C16—C17—C18 C15—C30—C31—C32 C16—C15—C30—C29 C16—C15—C30—C31 C16—C17—C18—C19 C17—C18—C19—C20 C27—C28—C29—C30 C27—C28—C29—O2 C27—C28—C33—C32 C27—C28—C33—O3 C28—C27—N5—C21 C28—C27—N5—C22 C28—C27—N5—C23 C28—C29—C30—C15 C28—C29—C30—C31 C28—C29—O2—C14 C28—C33—O3—C34 C29—C28—C33—C32 C29—C28—C33—O3 C29—C30—C31—C32 C30—C15—C16—C17 C30—C29—O2—C14 C30—C31—C32—C33 C30—C31—C32—C35 C31—C32—C33—C28 C31—C32—C33—O3 C31—C32—C35—C36 C31—C32—C35—C44 C32—C33—O3—C34 C32—C35—C36—C37 C32—C35—C44—C43 C32—C35—C44—C45 C33—C28—C29—C30 C33—C28—C29—O2 C33—C32—C35—C36 C33—C32—C35—C44 C35—C32—C33—C28 C35—C32—C33—O3 C35—C36—C37—C38 C35—C44—C45—C46 C36—C35—C44—C43 C36—C35—C44—C45 C36—C37—C38—C39 C37—C38—C39—C40 -81.6(4) 170.8(3) -83.8(4) 92.7(4) -2.2(5) -179.6(3) -144.7(3) 87.1(4) -178.6(3) 1.7(5) -173.0(5) -178.0(3) 148.8(3) -34.6(5) -59.5(10) -65.7(11) -171.4(3) 10.6(5) 170.6(3) -12.6(5) -60.2(4) -179.2(3) 62.9(4) 177.5(3) 0.8(5) -102.4(3) 102.7(4) -1.1(5) 175.7(3) -1.4(5) -64.3(4) 79.5(4) 0.6(5) 177.9(3) 0.6(5) -176.0(3) 36.6(5) -92.3(4) -80.5(4) 168.1(4) -84.9(4) 91.0(4) 0.3(5) -177.7(3) -146.2(3) 84.9(4) -176.7(3) 6.7(5) -173.6(5) -176.5(3) 147.1(3) -37.0(4) -62.5(7) -58.8(7) C61—C56—C57—C58 C61—C56—C57—O6 C61—C60—C63—C10 C61—C60—C63—C64 C63—C10—C11—C12 C63—C60—C61—C56 C63—C60—C61—O7 C63—C64—C65—C66 C64—C65—C66—C67 C65—C66—C67—C68 N1—C1—N2—C4 N1—C1—N2—C6 N1—C2—N3—C4 N1—C2—N3—C5 N1—C3—N4—C5 N1—C3—N4—C6 N1—C7—C8—C9 N1—C7—C8—C13 N2—C1—N1—C2 N2—C1—N1—C3 N2—C1—N1—C7 N2—C4—N3—C2 N2—C4—N3—C5 N2—C6—N4—C3 N2—C6—N4—C5 N3—C2—N1—C1 N3—C2—N1—C3 N3—C2—N1—C7 N3—C4—N2—C1 N3—C4—N2—C6 N3—C5—N4—C3 N3—C5—N4—C6 N4—C3—N1—C1 N4—C3—N1—C2 N4—C3—N1—C7 N4—C5—N3—C2 N4—C5—N3—C4 N4—C6—N2—C1 N4—C6—N2—C4 N5—C21—N6—C24 N5—C21—N6—C26 N5—C22—N7—C24 N5—C22—N7—C25 N5—C23—N8—C25 N5—C23—N8—C26 N5—C27—C28—C29 N5—C27—C28—C33 N6—C21—N5—C22 N6—C21—N5—C23 N6—C21—N5—C27 N6—C24—N7—C22 N6—C24—N7—C25 N6—C26—N8—C23 N6—C26—N8—C25 -1.8(5) -178.4(3) 86.1(4) -147.1(3) -177.2(3) -179.3(3) 4.1(4) 179.5(3) 178.3(4) 179.5(4) 59.7(4) -58.6(4) -59.4(4) 59.7(4) -59.7(4) 60.6(4) -93.4(4) 90.3(4) -58.0(4) 57.2(4) -178.2(3) 60.5(4) -58.9(4) -61.4(4) 59.0(4) 58.1(4) -57.0(4) -177.4(3) -60.6(4) 58.8(4) 61.9(4) -58.3(4) -58.2(3) 56.7(3) 175.1(3) -61.6(4) 57.8(4) 60.5(4) -58.8(4) 59.9(4) -58.3(4) -58.0(4) 61.4(4) -59.8(3) 59.8(3) -93.5(4) 95.1(4) -57.5(4) 57.8(3) -176.0(3) 61.1(4) -57.4(4) -60.9(4) 59.6(4) 245 Anhang C41—C42—C43—C44 C41—C42—C43—O4 C41—C42—C47—C46 C41—C42—C47—O5 C42—C43—C44—C35 C42—C43—C44—C45 C42—C43—O4—C34 C42—C47—O5—C48 C43—C42—C47—C46 C43—C42—C47—O5 C43—C44—C45—C46 C44—C35—C36—C37 C44—C43—O4—C34 C44—C45—C46—C47 C44—C45—C46—C49 C45—C46—C47—C42 C45—C46—C47—O5 C45—C46—C49—C50 C45—C46—C49—C58 C46—C47—O5—C48 C46—C49—C50—C51 C46—C49—C58—C57 C46—C49—C58—C59 C47—C42—C43—C44 C47—C42—C43—O4 C47—C46—C49—C50 C47—C46—C49—C58 C49—C46—C47—C42 C49—C46—C47—O5 C49—C50—C51—C52 179.3(3) 2.4(5) -178.6(3) -2.0(5) 175.7(3) -0.4(5) -96.8(4) 100.7(4) 0.1(5) 176.7(3) -0.5(5) -66.9(4) 86.2(4) 1.2(5) 177.7(3) -1.0(5) -177.5(3) 36.6(4) -91.7(4) -82.6(4) 169.9(3) -86.8(4) 90.4(4) 0.6(5) -176.3(3) -146.9(3) 84.7(4) -177.7(3) 5.9(4) 178.9(4) N7—C22—N5—C21 N7—C22—N5—C23 N7—C22—N5—C27 N7—C24—N6—C21 N7—C24—N6—C26 N7—C25—N8—C23 N7—C25—N8—C26 N8—C23—N5—C21 N8—C23—N5—C22 N8—C23—N5—C27 N8—C25—N7—C22 N8—C25—N7—C24 N8—C26—N6—C21 N8—C26—N6—C24 O1—C14—O2—C29 O2—C14—O1—C13 O2—C29—C30—C15 O2—C29—C30—C31 O3—C34—O4—C43 O4—C34—O3—C33 O4—C43—C44—C35 O4—C43—C44—C45 O5—C48—O6—C57 O6—C48—O5—C47 O6—C57—C58—C49 O6—C57—C58—C59 O7—C62—O8—C9 O8—C9—C10—C11 O8—C9—C10—C63 O8—C62—O7—C61 56.5(4) -59.7(3) 177.9(3) -61.7(4) 57.2(4) 61.7(4) -58.7(4) -58.3(3) 58.0(3) 176.5(3) -61.5(4) 57.7(4) 59.7(4) -58.6(4) -94.7(3) 96.7(3) -4.5(5) 178.8(3) -93.3(4) 89.0(4) -7.4(4) 176.5(3) -92.6(3) 94.1(4) -4.1(5) 178.6(3) -93.3(3) 178.6(3) -3.8(5) 94.1(3) Experimental Single crystals of C70H96Br2Cl6N8O8 [exp_402] were isolated. A suitable crystal was selected on a SuperNova, Single source at offset, Atlas diffractometer. The crystal was kept at 103.0(3) K during data (148) (149) collection. Using Olex2 , the structure was solved with the ShelXS structure solution program using (149) Direct Methods and refined with the ShelXL refinement package using Least Squares minimisation. Due to disordered solvent we decided to correct the x-ray data employing the SQUEEZE routine in PLATON Literatur(150). 246 B Abkürzungsverzeichnis: B ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS : Å Abb. AS Angstöm (10-10 m) Abbildung Aminosäure Boc bzw. tert- Butyloxycarbonyl besziehungsweise Cbz COSY Benzyloxycarbonyl correlation spectroscopy d D δ DC DCC d. h. DIC DMF DMSO Tag Deuterium chemische Verschiebung Dünnschichtchromatpgraphie Dicyclohexylcarbodiimid das heißt Diisopropylcarbodiimid Dimethylformamid Dimethylsulfoxid EDAC · HCl EI et- al. EtOH EWG N-(3-Dimethylaminopropyl)-Nʹ-ethylcarbodiimidehydrochloride Elektronenionisation et alii, et aliae, und andere Ethanol Elektronenziehende Gruppen FAB Fmoc FT fast atom borbardement 9-Fluorenylmethoxycarbonyl Fourier-Transform ∆Grel ∆G* Gly relative freie Energie freie Aktivierungsenthalpie Glycin H H HCl HMBC HMQC Proton Enthalpie Salzsäure Heteronuclear multiple bond correlation heteronuclear multiple quantum correlation 247 Anhang HOBT HPLC H2SO4 Hz 1-Hydroxybenzotriazol High presure liquid chromatographie Schwefelsäure Herz J Kopplungskonstante K k Kap. konz. Kelvin Reaktionsgeschwindigkeit Kapitel Konzentriert Leu LM Ln Lsg. Lys Leucin Lösungsmittel natürlicher Logarithmus Lösung Lysin m M MALDI max MeOH MHz MgSO4 min mm MS Meter Mol Matrix- assisted laser desorption/ ionisation maximal Methanol Megaherz Magnesiumsulfat Minuten Milimeter Massenspektrometrie N NaHCO3 NaOH NBS n-BuLi nm NMR NOE Normal Natriumhydrogencarbonat Natriumhydroxid N-Bromsuccinimid n-Buthyllithium nannometer nuclear magnetic resonance Nuclear overhauser effect P p p.a. katalytische Produktivität para per 248 analysis B Abkürzungsverzeichnis ppm Pro parts per million Prolin q quintett R Rf ROESY RT Rest Retentionsfaktor rotating- frame nuclear Overhauser effect correlation Raumtemperatur s singulett t t T t- BuLi TOCSY THF triplett Zeit Temperatur tert-Butyllithium total correlation spectroscopy Tetrahydrofuran UV Ultraviolettstrahlung Vgl. Vergleiche Z z.B. Benzyloxycarbonyl zum Beispiel 249 Anhang 250 C Abbildungsverzeichnis C ABBILDUNGSVERZEICHNIS Abb. 1.1: Vermutete Reaktion nach von Baeyer (2) .……………………………………………………1 Abb. 1.2: Struktur Resorcin[4]aren (4) ..……………………………………………………………………..1 Abb. 1.3: Vermutetes Produkt nach Michael (4)…..………………………………………………………2 Abb. 1.4: Struktur eines Fluorescein- Farbstoffes (7) .………………………………………………..2 Abb. 1.5: cyclische Struktur des von Michael synthetisierten Resorcinarens 8(5) und des Naturstoffs Porphyrin 9 ..….……………………………………………………………….3 Abb. 1.6: Masse der Verbindung 8 von Erdtman aus (12) ..…………………………………………..3 Abb. 1.7: Darstellung der räumlichen Struktur von Resorcinarenen mit Nummerierung nach Gutsche (13) ..………………………………………………………………….4 Abb. 1.8: Vergleich Calixaren 11/ Resorcinaren 12 ..…………………………………………………..4 Abb. 1.9: Cavität von Resorcinarenen ………………………………………………………………………..5 Abb. 1.10: Allgemeine Synthese von Resorcinarenen .……………………………………………….6 Abb. 1.11: Reaktionsmechanismus der Kondensationsreaktion nach Weinelt und Schneider(23) ..……………………………………………………………………………..6 Abb. 1.12: Konfigurationsisomere ……………………………………………………………………………..7 Abb. 1.13: Konformere der Resorcinarene (a = axial, e = equatorial) nach (29)....………..8 Abb. 1.14: Funktionalisierungen des Resorcinarens …………………………………………………..9 Abb. 1.15: Darstellung eines molekularen Wirts durch kovalente molekulare Chemie nach(37) .………………………………………………………………………..10 Abb. 1.16: Schiffsche Base 22 ,Kronenether 23, Cyclophyan 24 und Spherand 25 ..……………………………………………………………………………….………………10 Abb. 1.17: Abbildung einer Einschlussverbindung nach Vögtle(40) ……………………………12 Abb. 1.18: Beispiele für Cavitanden ..……………………………………………………………………….12 Abb. 1.19: schematische Komplexierung eines Phenolphthalein- Dianions von 26 nach (47)……………………………………………………………………………………………..13 Abb. 1.20: Resorcinaren ..…………………………………………………………………………………..…….13 Abb. 1.21 : Komplexierung kleiner Moleküle ..………………………………………………………….14 Abb. 1.22: upper/ lower rim ..…………………………………………………………………………………..14 Abb. 1.23: allgemeine Darstellung einer - Aminosäure ..………………………………………..15 Abb. 1.24: in dieser Arbeit verwendete Aminosäuren ………………………………………………16 Abb. 1.25: Aufbau einer Peptidbindung ……………………………………………………………………16 Abb. 1.26: Darstellung eines Peptidrückgrates ..………………………………………….……………16 Abb. 1.27: Möglichkeiten der Schützung einer Aminogruppe ……..…..……………………...17 Abb. 1.28: Fmoc- Abspaltung ……………………………………………………………………………………18 Abb. 1.29: Boc- Abspaltung ………………………………………………………………………………………18 Abb. 1.30: Zielverbindungen …………………………………………………………………………………….19 Abb. 1.31: Mögliche Kombination für ein gemischtes Cavitandengrundgerüst …………20 Abb. 2.1: Synthese von Resorcinarenen nach Cram ….……………………………………..........21 Abb. 2.2: Bromierung mit NBS ..……………………………………………………………………………….21 251 Anhang Abb. 2.3: Mögliche Synthesewege für die Zielverbindungen ..………………………………….22 Abb. 2.4: vereinfachte Nummerierung der Kohlenstoffatome des Resorcinrings ..……22 Abb. 2.5: Synthese des Resorcinarens 30 ....................................................................24 Abb. 2.6: Bromierung des Resorcinarens 30 ..…………………………………………………………..24 Abb. 2.7: Synthese von 32 .………………………………………………………………………………………25 Abb. 2.8: 1H- NMR von 32 in CDCl3 ...............................................................................26 Abb. 2.9: Cavität von Verbindung 32 ………………………………………………………………………..26 Abb. 2.10: Einheitszelle von Verbindung 32 entlang der Zellachse c (links) und b (rechts) .……………………………………………………………………………………………..27 Abb. 2.11: Ansicht entlang von a auf die Kristallstruktur von 32 ..…………………………….27 Abb. 2.12: Aufsicht entlang der b- Ebene auf die Kristallstruktur von 32 ………………….28 Abb. 2.13: Aufsicht von a (links) und von b (rechts) auf die Kanäle von 32 ……………….28 Abb. 2.14: Kristallstruktur von 32 mit Pentan im Kristallverbund (Ansicht von a links, b rechts)………………………………………………………………………..29 Abb. 2.15: Halogen-Metall-Austausch- Reaktion an 32……………………………………………..29 Abb. 2.16 mögliche Produkte nach Reduzierung von 32 mit n-BuLi………………………..…30 Abb. 2.17: Reaktion nach Hamada et al……………………………………………………………………30 Abb. 2.18: NMR von Verbindung 35b……………………………………………………………………….32 Abb. 2.19: 35b in Seitenansicht ………………………..……………………………………………………..32 Abb. 2.20: Darstellung der Kristallstruktur von 35b (Ansicht von a, ball and stick bzw. CPD Darstellung) …………………………………………………………….33 Abb. 2.21: Darstellung der Kristallstruktur von 35b (Ansicht von c∗, ball and stick bzw. CPD Darstellung) …………………………………………………………….33 Abb. 2.22: Darstellung des Kristallverbundes von 35b mit Pentan (links entlang c∗-, rechts- a- Achse) …………………………………………………………….34 Abb. 2.23: Darstellung des Aufspaltungsmusters der Verbindungen 34- 36 in CDCl3………………………………………………………………………………………………35 Abb. 2.24: Synthese von 41...........................................................................................38 Abb. 2.25: Reaktionsgleichung für die Synthese von 42………………………………….…………38 Abb. 2.26: 1H- NMR von Verbindung 42 in [CD3]2SO bei 303 K………………………………….39 Abb. 2.27: unterschiedliche Synthesewege der Bromierung am Cavitanden ……………40 Abb. 2.28 Bromierung des Cavitanden 42 nach Reinhoudt ………………………………………40 Abb. 2.29: Synthese der Cavitanden 41- 44 nach Román(82,83)………………………………….41 Abb. 2.30: Synthese der Dibromcavitanden 46b/ 46a mit Ausbeuten nach Isolierung………………………………………………………………………………………………………42 Abb. 2.31: Synthese des Tetrabromcavitanden 44 (Ausbeute nach Reinigung)…………43 Abb. 2.32.: Vergleich der 1H- NMR von 44- 47………………………………………………………….44 Abb. 2.33: HMBC- Ausschnitt von Verbindung 46a…………………………………………………..44 Abb. 2.34: COSY- Ausschnitt von Verbindung 46a…………………………………………………….45 Abb. 2.35: mögliche Produkte der Kondensationsreaktion ……………………….…....….…..46 Abb. 2.36: Verbrückung von 48…………………………………………………………….….……..…..…..46 252 C Abbildungsverzeichnis Abb. 2.37: 1H- NMR von 51…………………………………………………………………….….…..…………47 Abb. 2.38: HMBC- Ausschnitt von Verbindung 51………………………………………...…..……..47 Abb. 2.39: FAB- Messung von 51………………………………………………………………………………48 Abb. 3.1: mögliche funktionelle Gruppen für einen Peptidaufbau…………………………….49 Abb. 3.2: Aufbau des Grundgerüstes zur Ausbildung einer Peptidbindung ……………….49 Abb. 3.3: Synthese nach Cram(68)………………………………………………………………………………50 Abb. 3.4: Synthese nach Paek(84)……………………………………………………………………………….50 Abb. 3.5: Synthese nach Moll(75) am Beispiel des Monobromcavitanden 36……………..50 Abb. 3.6: Halogen- Metall Austausch nach Krause(85)………………………………………………..51 Abb. 3.7: Syntheseübersicht der Verbindungen 55- 62……………………………………………..52 Abb. 3.8: NMR von Verbindung 56……………………………………………………………………………53 Abb. 3.9: Symmetrie- Ebenen der Verbindungen 55- 58……………………………………………53 Abb. 3.10: Vergleich der Aufspaltungsmuster der Verbindungen 55- 58 ………………….54 Abb. 3.11: Vergleich der Spektren der Verbindungen 59- 62…………..………………………..55 Abb. 3.12: Modelle von Verbindung 61a von oben (links) und von der Seite (rechts)…………………………………………………………………………………………………56 Abb. 3.13: Nucleophiler Angriff an 44……………………………………………………………..………..56 Abb. 3.14: Gabrielsynthese und Delépine- Reaktion nach Boerrigter bzw. Hülsbusch(64,89) ………………………………………………………………………………………………57 Abb. 3.15: Syntheseübersicht der Verbindungen 63- 70……………………………………………58 Abb. 3.16: Ausschnitt aus dem 1H- NMR von 65b……………………………………………………..59 Abb. 3.17: Ausschnitt aus dem COSY von 65b…………………………………………………………..60 Abb. 3.18: Einheitszelle von 65b……………………………………………………………………………….60 Abb. 3.19: Abstände im Kristallverbund von 65b zwischen Br und H entlang der a- Achse ………………………………………………………………………………………………….61 Abb. 3.20: Aufsicht auf die Urotropinkanäle von 65b entlang a- Achse ..………………….62 Abb. 3.21: Aufsicht auf 65b entlang b- Achse …………………………………………………………..62 Abb. 3.22: Syntheseübersicht für die Reaktion von 66 zu 70........................................63 Abb. 3.23: 1H- NMR von 70 in d6- DMSO…………………………………………………………………..64 Abb. 4.1: allgemeine Darstellung einer Aminosäure…………………………………………………67 Abb. 4.2: Knüpfung einer Peptidbindung………………………………………………………………….67 Abb. 4.3: Einführung und Spaltung der Z- Gruppe…………………………………………………….68 Abb. 4.4: Einführung und Spaltung der Boc- Schutzgruppe ………………………………………69 Abb. 4.5: Einführung und Spaltung der Methylesterschutzgruppe …………………………..69 Abb. 4.6: Mechanismus der Peptidkopplung mit EDAC und HOBT (mit R´/ R´´ als aromatische/ aliphatische Reste)…………………………………………..70 Abb. 4.7: für die Dipeptid- Synthese verwendete Aminosäuren 96- 98 …………………….71 Abb. 4.8: Synthese der Aminocavitanden nach Berghaus(62)……………………………………..72 Abb. 4.9: synthetisierte N- bzw. C- terminale Cavitanden ..………………………………………73 Abb. 4.10: verwendete Aminosäuren für die Synthese der Lysincavitanden …………….73 253 Anhang Abb. 4.11: Synthesegleichung von 105……………………………………………………………………..74 Abb. 4.12: AB- System der Methylendioxygruppen von 105……………………………………..75 Abb. 4.13: TOCSY von Verbindung 105 in CDCl3 .………………………………………………….…..76 Abb. 4.14 Modelldarstellung von Verbindung 105 ……………………………………………………76 Abb. 4.15: Synthese von Verbindung 106………………………………………………………………….77 Abb. 4.16: 1H- NMR von Verbindung 106 in CDCl3 ……………………………………………………77 Abb. 4.17: TOCSY von Verbindung 106 in CDCl3………………………………………………………..78 Abb. 4.18: Synthese von 107 ……………………………………………………………………………………79 Abb. 4.19: TOCSY von 107 in CDCl3…………………………………………………………………………..80 Abb. 4.20: Synthese von 108 ……………………………………………………………………………………81 Abb. 4.21: -Darstellung von Verbindung 109…………………………………………………………….82 Abb. 4.22: Ausschnitt aus dem COSY von 109 ………………………………………………………….82 Abb. 4.23: Synthese von 110 ........................................................................................83 Abb. 4.24: 1H- NMR von 110 …………………………………………………………………………………….83 Abb. 4.25: Reaktionsgleichung für die Synthese von 111………………………………………….84 Abb. 4.26: 1H- NMR von 111 in CDCl3 und (CD3)2SO …………………………………………………84 Abb. 4.27: Synthese von 112 ……………………………………………………………………………………85 Abb. 4.28: Ausschnitte aus TOCSY (oben) und HMQC (unten) von 112 in (CD3)2CO………………………………………………………………………………………………………..86 Abb. 4.29: Synthese von Verbindung 113………………………………………………………………….87 Abb. 4.30: HMQC von 113 in CDCl3 bei 303 K……………………………………………………………87 Abb. 4.31: Synthese von 114.........................................................................................88 Abb. 4.32: TOCSY von 114 in (CD3)2SO bei 303 K in (CD3)2SO…………………………………….89 Abb. 4.33: Synthese von 115 …………………………………………………………….……………………..90 Abb. 4.34: HMQC von Verbindung 115……………………………………………………………………..90 Abb. 4.35: Synthese von 116 ……………………………………………………………………………………91 Abb. 4.36: TOCSY von 116 in (CD3)2CO………………………………………………………………………92 Abb. 4.37: HMQC- Ausschnitt von 116 in (CD3)2CO……………………………………………………93 Abb. 4.38: hergestellte C- terminale Cavitanden und entsprechende Lysinderivate…………………………………………………………………………………………………93 Abb. 4.39: hergestellte C- terminale Cavitanden und entsprechende Lysinderivate…………………………………………………………………………………………………94 Abb. 4.40: Synthese von 117 ……………………………………………………………………………………96 Abb. 4.41: Ausschnitt aus dem HMQC von 117 in CDCl3 bei 343 K…………………………….96 Abb. 4.42: Synthese von 118 ……………………………………………………………………………………97 Abb. 4.43: TOCSY von 118 in (CD3)2SO………………………………………………………………………98 Abb. 5.1: Syntheseübersicht der Aminosäure- Resorcincavitanden (AS = geschützter Lysinrest)…………………………………………………………………………102 Abb. 5.2:. Schematische Darstellung von ein- bzw. vierfach- funktionalisierten Cavitanden (AS = geschützter Lysinrest)………………………………………………………102 254 C Abbildungsverzeichnis Abb. 5.3: Synthetisierte Dipeptidcavitanden 117 und 118………………………………………104 Abb. 5.4: NMR- Spektren, die die Komplexierung von Ethanol/ Acetonitril in 117 belegen…………………………………………………………………………………………….104 Abb. 5.5: NOE- (rot) und Austausch- (blau) Kreuzpeaksignale in den Spektren von117 mit den Methylgruppen von Ethanol (links) oder Acetonitril (rechts)………………………………………………………………………………………………………..105 Abb. 5.6: Darstellung der wichtigsten NOE Kreuzpeaks für die Strukturaufklärung von 117………………………………………………………………………………………………………107 Abb. 5.7: Darstellung der berechneten Struktur von 117 mit Acetonitril (grün) in der Cavität in Kugel- Stab- Darstellung (oben) und KalottenModel (unten) …………………………………………………………………………………………….108 Abb. 5.8: 1H- NMR von 117 mit Gastmolekülen (Acetonitril- Ethanol- Verhältnis 1:1) in CDCl3........……………………………………………………………………………………………….109 Abb. 5.9: Energiediagramm für die S N1- artige Austauschreaktion für (I) mit Überschuss an Acetonitril……………………………………………………………………..109 Abb. 5.10: unterschiedliche Verhältnisse an komplexierter/ nicht komplexierter Spezies von 117 bei Zugabe von Ethylacetat……………………………………………….111 Abb. 6.1: Synthese nach Morita et al………………………………………………………………………113 Abb. 6.2: Baylis-Hillman- Reaktion nach Patentvorschrift von 1972(124)…………………..114 Abb. 6.3: vermuteter Mechanismus nach Hill & Isaac(128)……………………………………….114 Abb. 6.4: Dioxan- Nebenprodukt nach (131)…………………………………………………….……….115 Abb. 6.5: synthetisierte Urotropinderivate……………………………………………………….…….115 Abb. 6.6: erwartete Baylis-Hillman Reaktionen, die in dieser Arbeit untersucht Wurden ……………………………………………………………………………………………………..116 Abb. 6.7: erwartetes Baylis-Hillman Reaktion mit den aktiven Kataylsatoren 64 und 66 …………………………………………………………………….…………………………………………116 Abb. 6.8: beobachtete Aldol- Reaktion……………………………………..…………………………….117 Abb. 6.9: Zuordnung der 1H- NMR- Signale des Aldol- Produktes der erwarteten Baylis-Hillman- Reaktion…………………………………………………………………………….117 Abb. 6.10: 1H- NMR des Katalysetests von Verbindung 66 (Monourotropincavitand)………………………………………………………………………………………….…….……118 Abb. 6.11: 1H- NMR des Katalysetests von Verbindung 64 (Trisurotropincavitand)………………………………………………………………………………………………….….118 Abb. 6.12: graphische Auftragung des Edukt/ Produkt Verhältnisses der AldolReaktionen abhängig vom Katalysator…………………………………………………………119 Abb. 6.13: 1H- NMR der Reaktion von Methylvinylketon mit 63 als Katalysator………………………………………………………………………………………………….120 Abb. 6.14: Zusammenhänge zwischen katalytischer Aktivität der BaylisHillman Reaktion und der Symmetrie des Moleküls ……………………………………121 255 Anhang Abb. 6.15: Aldolreaktion von p-Nitrobenzaldehyd mit Aceton………………………………..122 Abb. 6.16: Prolin- Katalysezyclus der Aldol- Reaktion(141)………………………………………..122 Abb. 6.17: verwendete Aldol- Katalysatoren 110 bzw. 114.…………………………………...123 Abb. 6.18: katalysierte Aldol- Reaktion ………………………………………………………………….123 Abb. 6.19: Aldol- Produkt 136…………………………………………………………………………………124 Abb. 6.20: Zuordnung der Produktpeaks bei 20 % an 110..........................................124 Abb. 6.21: Zeitlicher Verlauf der Aldol- Reaktion mit 10 mol% an Katalysator (110)…………………………………………………………………………………………125 Abb. 6.22: graphische Auftragung der Edukt/ Produkt- Verteilung bei den katalysierten Aldol- Reaktion in Abhängigkeit von t……………………….126 Abb. 6.23: Modelle von 110 (links) und 114 (rechts)……………………………………………….127 Abb. 6.24: H/D Austausch bei 117 bei RT (293 °K) in CDCl3 unter Zugabe von D2O (Tabelle: relative Integrale NH- Protonen)……………………………………………128 Abb. 6.25: H/D Austausch bei 117 bei T = 327 °K unter Zugabe von D2O (Tabelle: relative Integrale NH- Protonen)…………………………………………………..129 Abb. 6.26: Auftragung der Veränderung der Integrale für die Amidprotonen bei T = 293 und 327° K…………………………………………………………………………………130 Abb. 7.1: Beispielverbindung für synthetisierte Peptidcavitanden (Monolysinderivate 97 und 98)……………………………………………………………………133 Abb. 7.2: synthetisierte Bromresorcinarene …………………………………………………………..133 Abb. 7.3: Synthese von 51………………………………………………………………………………………134 Abb. 7.4: 1H- NMR von 51……………………………………………………………………………………….134 Abb. 7.5: Kristallstruktur von 32 mit Pentan im Kristallverbund (Ansicht von a links, b rechts)………………………………………………………………………135 Abb. 7.6: Kristallstruktur von 35b (links entlang c∗-, rechts- a- Achse)……………………135 Abb. 7.7: C- Terminale Lysin- Cavitanden 110 bzw. 114………………………………………….136 Abb. 7.8: Aldol-Produkt der Katalysereaktion aus 110 bzw. 114 mit p-Nitrobenzaldehyd in (CD3)2CO …………………………………………………………..136 Abb. 7.9: Aufsicht auf 65b entlang b- Achse …………………………………………………………..137 Abb. 7.10: Verbindungen 63- 66……………………………………………………………………………..138 Abb. 7.11: beobachtete Aldol- Reaktion Abb. 7.12: NMR- Spektren, die die Komplexierung von Ethanol bzw. Acetonitril in 117 belegen…………………………………………………………………………………………….138 Abb. 7.13: Mit NOE- Daten abgeleitete Struktur von 117 mit Acetonitril (grün) in der Cavität ……………………………………………………………………………………139 Abb. 7.14: schematische Darstellung komplexierender Peptidcavitanden ……………..140 Abb. 8.1: Nummerierung der Kohlenstoffatome zur NMR- Zuordnung der Resorcinarene……………………………………………………………………………………….142 Abb. 8.2: Nummerierung der Kohlenstoffatome zur NMR- Zuordnung ………………….143 256 D Tabellenverzeichnis D TABELLENVERZEICHNIS Tab. 2.1: Ausbeuten der Lithiierung von Verbindung 32……………………………………………31 Tab. 2.2: Ausbeute von 47 abhängig vom Verhältnis NBS zu 42………………………………..41 Tab. 2.3.: Ausbeute an 46a/ 46b abhängig vom Verhältnis NBS/ 42………………………….42 Tab. 2.4: Ausbeuten Brommethylresorcinarene 44- 47 nach Reaktionsoptimierung und Aufreinigung…………………………………………………………………………………………..43 Tab. 3.1: Ausbeuten der Verbindungen 55- 58 52 Tab.3.2: Ausbeuten an Verbindung 59- 62………………………………………………………………..54 Tab. 3.3: Ausbeuten der synthetisierten Verbindungen nach Reinhoudt…………………..57 Tab. 3.4: Ausbeuten der Verbindungen 63- 66………………………………………………………….58 Tab. 3.5: Ausbeuten der Verbindungen 67- 70………………………………………………………….64 Tab. 3.6: Ausbeute der synthetisierten Verbindungen 67- 70……………………………………65 Tab. 4.1: Schutzgruppen und ihre Abspaltungsbedingungen…………………………………….69 Tabelle 4.2: synthetisierte Dipeptide ………………………………………………………………………..71 Tab. 4.3: Synthetisierte Lysincavitanden mit verwendeten Laufmitteln und Ausbeuten…………………………………………………………………………………………………….95 Tab. 5.1: Auflistung der NOE´s von 117 zu Abb. 5.6 ……………………………………………….106 Tab. 6.1: Tunover- Werte der Aldol- Reaktion…………………………………………………………125 Tab. 6.2: kR der Aldol- Reaktionen abhängig von Katalysator und Konzentration…….127 Tab. 6.3: kR für den H/D- Austausch der Amid- Protonen von 117…………………………..131 Tab. 8.1: Chemische Verschiebung δ der verwendeten deuterierten Lösungsmittel(146,147).…………..………………………………………………………………………142 257 Anhang 258 E Literaturverzeichnis E LITERATURVERZEICHNIS (1) von Baeyer, A.; Ber. Dtsch. Chem. 1872, 5, 1094. (2) von Baeyer, A.; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1872, 5, 280. (3) Hoffmann, K.; Chem. Ber. 1893, 26, 1139. (4) Michael, A.; Chem. Ber. 1886, 19, 1389. (5) Michael, A.; Am. Chem. J. 1883, 5, 338. (6) Moehlau, R.; Koch, P.; Ber. dtsch. chem. Ges. 1894, 27, 2887. (7) Caro, N.; Ber. dtsch. chem. Ges. 1892, 25, 947. (8) Niederl, J.B; Vogel, H.J.; J. Am. Chem. Soc. 1940, 62, 2512. (9) Zinke, A.; Ziegler, E.; Chem. Ber. 1944, 77, 264. (10) Zinke, A; Ott, R.; Farouk, H. G.; Monatsh. Chemie 1958, 89 (1), 135. (11) Erdtman, H.; Högberg, S.; Abrahamsson, S.; Nilsson, B.; Tetrahedron Let. 1968, 14, 1679. (12) Erdtman, H.; Hagid, F.; Ryhage R.; Acta Chem Scand 1964, 18, 1249. (13) Gutsche, C.D.; Calixarenes- an Introduction 2nd Edition, RSC Publishing Cambridge, 2008. (14) Hayes, B. T.; Hunter, R. F.; J. of appl. Chem. 1958, 8 (11), 743. (15) Boehmer, V.; Calixarenes, a versatile Class of macrocyclic compounds, Springer Book, 1991. (16) Egberink, R. J. M.; Cobben, P. L. H. M.; Vverboom, W.; Harkena, S.; Rheinhoudt, D.; J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 1992, 12, 151. (17) Tunstadt, L.M.,Tucker, J. A.; Dalcanale, E.; Weiser, J.; Bryant, J. A.; Sherman, J. C.; Helgeson, R. C.; Knobler, C. B.; J. Org. Chem. 1989, 54, 1305. (18) Cram, D.J, Karbach, S.; Kim, H.; Knobler, C. B.; Maverick, E. F.; Ericson, J. L.; Helgeson, R.; J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 2229. (19) Schneider, U.; Schneider, H.-J.; Chem. Ber. 1994, 127, 2455. (20) Cram, D.J.; Cram, J. M.; Container Molecules and their Guests, 1997, RSC Publishing. 259 Anhang (21) Thoden can Vezen, E. U.; Engberson, J. F. J.; Reinhoudt, D. N.; J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3597. (22) Curtis, A. D. M.; Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4295. (23) Weinelt, F.; Schneider, H.- J.; J. Org. Chem. 1991, 56, 5527. (24) Huttunen-Hennelley, H. E. K.; Sherman, J. C.; Organic and Biomol. Chem. 2007, 5 (22), 3637. (25) Hultzsch, K.; Chemie der Phenolharze 1950, Springer. (26) Mann, G.; Weinelt, F.;Hauptmann, S.; J. Phys. Org. Chem. 1989, 2, 531. (27) Moran, J.R.; Karbach, S.;Cram, D. J.; J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 5826. (28) Tucker, J. A.; Knobler, C. B.; Trueblood, K. N.; Cram, D. J. J.; Am. Chem. Soc. 1989, 111, 3688. (29) Timmerman, P.; Verboom, W.; Reinhoudt, D. N.; Tetrahedron 1996, 52 (8), 2663. (30) Högberg, A. G. S.; J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6046. (31) Abis, L.; Dalcanole, E.M Du Vosel, A.; Spera, S.; J. Org. Chem. 1988, 53, 5475. (32) Abis, L.; Dalcanole, E.M Du Vosel, A.; Spera, S.; J. Chem Soc. Perkin Trans II 1990, 12, 2075. (33) Hülsbusch, C.; Feigel, M.; J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 2007, 59, 53. (34) Manabe, O.; Asakura, K.; Nishi, T.; Shinkai, S.; Chemistry Lett. 1990, 7, 1219. (35) Matsushita, Y.; Matsui, T.; Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7433. (36) Lehn, J. M.; Angew. Chem.; 1988; 100; 91. (37) Lehn, J. M.; Supramolecular Chemistry, 1st Edirion, VCH Weinheim, 1995. (38) Lehn, J. M.; Struc. bonding 16 1973, 1. (39) Pfeiffer, P.; Organische Molekülverbindungen Verlag von Ferdinand Enke, 1921. (40) Vögtle, F.; Löhr, H.-G.; Franke, J.; Warsch, D.; Angew. Chem. 1985, 97, 721. (41) Cramer, F.; Naturwissenschaften 1967, 554, 625. (42) Pedersen, C. J.; J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 7017. (43) Gutsche, C. D.; Acc. Chem. Res. 1983, 16, 161. 260 E Literaturverzeichnis (44) Gutsche, C. D.; Muthukrishnan, R.; J. Org. Chem. 1978, 43, 4905. (45) Vögtle, F.; Naturwissenschaften 1984, 71, 184. (46) Dietrich, B.; Sauvage, J. P.; Lehn, J. M.; Tetrahedron Lett. 1969, 10, 2885. (47) Cramer, F.; Angew. Chemie 1952, 64, 437. (48) Saenger, W.; Angew. Chemie Int. Ed. 1980, 19, 344. (49) Breslow, R.; Acc. Chem. Res. 1980, 13, 170. (50) Boerrigter, H; Verboom, W.; Reinhoudt, D.N.; J. Org. Chem. 1997, 62, 7148. (51) Yoon, J.; Paek, K.; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3161. (52) Boerrigter, H.; Grave, L.; Nissink, J. W. M.; Christoffels, A. J.; van de Maas, J. H.; Verboom, W.; de Jong, F.; Reinhoudt, D. N., J. Org. Chem. 1998, 63, 4174. (53) Bobbins, T. A.; Cram, D. J.; J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1995, 1515. (54) Timmerman, P.; van Hook, M. G. A.; Verboom, W.; van Hummel, G.J.; Reinhoudt, D. N.; Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3377. (55) Sorrel, T. N.; Richartds, J. L.; Synlett 1992, 155. (56) Irwin, J. L.; Sherburn, M. S.; J. Org. Chem. 2000, 65, 602. (57) Stryer, L.; Biochemie, 6. Auflage, Akademischer Verlag, 2009. (58) Voet, D.; Lehrbuch Biochemie, Woiley- VCH, Weinheim, 2002. (59) Wang, M. G.; Liang, J.; Shang, Z. C.; Zhang, Y.; Letters org. Chem. 2010, 7, 27. (60) Jakubke, H. D.; Jeschkeit, H.; Aminosäuren Peptide Proteine. Akademie Verlag Berlin, 1973. (61) Hilvert, D.; Chemistry & Biology, 1994, 1 (4), 201. (62) Berghaus, C; Feigel, M.; Eur. J. Org. Chem. 2003, 3200. (63) Berghaus, C.; Dissertation: Tetrapeptido- Methylendoioxyresorc[4]arene. Bochum, 2003. (64) Hülsbusch, C. M.; Dissertation: Peptidcavitanden Bochum 2008. (65) Aniol, A. K.; Masterarbeit, Bochum 2010. (66) Plachkova-Petrova, D.; Petrova, P.; Milosher, S.; Novakov, C.; Bulg. Chem. Comm. 2012, 3, 208. 261 Anhang (67) Högberg, A. G. S.; J. Org. Chem. 1980, 45, 4498. (68) Bryant, J. A.; Blanda, M. T.; Vincent, M.; Cram, D. J.; J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 2167. (69) Elidrisi, I.; Bhatt, P. V.; Govender, T.; Kruger, H. G.; Maguil, G. E. M. Tetrahedron 2014, 70(39), 7057. (70) Elidrisi, I.; Negin, S.; Bhatt, P. V.; Govender, T.; Kruger, H. G.; Gokel, G. W.; Maguil, G. E. M.; Org. Biomol. Chem. 2011, 9 (12), 4498. (71) Cram, D. J.; Science 1983, 219, 1177 . (72) Irwin, J. L.; Sherburn, M. S.; J. Org. Chem. 2000, 65, 5846. (73) Narret, E. S.; Irwin, J. L.; Turner, P.; Sherburn, M. S.; J. Org. Chem. 2001, 66, 8227. (74) Irwin, J. L.; Sherburn, M. S.; Org. Lett. 2001, 3, 225. (75) Moll, H. E.; Sémeril, D.; Matt, D.; Toupet, L.; Eur. J. Org. Chem. 2010, 1158. (76) Staats, H.; Egger, F.; Hass, O.; Fahrenkrug, F.; Matthey, J.; Lüning, U.; Lützen, A.; Eur. J. Org. Chem. 2009, 4777. (77) Hamada, F.; Ita, S.; Marito, M.; Nashirozawa, N.; Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1527. (78) Chapman, R. G.; Sherman, J. C.; J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9818. (79) Timmerman, P.; Boerrigter, H.; Verboom, W.; van Hummel, G.; Harkema, S.; Reinhoudt, D. N.; J. Incl. Phenom. Mol. Recogn. Chem. 1994, 19, 167. (80) Sorrel, T. N.; Pigge, F. C.; J. Org. Chem. 1993, 58, 784. (81) Boerrigter, H.; Verboom, W.; van Hummel, G. J.; Harkena, S.; Reinhoudt, D. N.; Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5167. (82) Román, E.; Chas, M.; Quintela, J. M.; Peinandor, C.; Kaifer, A. E.; Tetrahedron 2002, 58, 699. (83) Peinandor, C.; Román, E.; Abboud, K.; Kaifer, A. E.; Chem. Comm. 1999, 1887. (84) Park, Y.S.; Paek, K.; Org. Lett. 2008, 10 (21), 4867. (85) Krause, N.; Metallorganische Chemie. Spektrum Akademischer Verlag, 1995. (86) Neumann, H.; Seebach, D.; Chem. Ber. 1978, 111, 2785. (87) Bailey, W. F; Punzalan, E. R.; J. Org. Chem 1990, 55, 5404. 262 E Literaturverzeichnis (88) Moll, H.; Semerl.D.; Org. Biomol.Chem. 2009, 7, 495. (89) Gabriel, S.; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1887, 20, 2224. (90) Delépine, M.; Bull. Chim. Fr. 1885, 13, 355. (91) Boerrigter, H.; Verboom, W.; Reinhoudt, D. N.; Liebigs Ann./ Recueil 1997, 11, 2247. (92) Paek, K.; Kim, K.; Bull. Korean. Chem. Soc. 1993, 14, 658. (93) Ahn, D.; Kim, T. W.;Hong, J.; Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6045. (94) Fischer, E.;Fourneau, E. Ber. dtsch. chem. Ges. 1901, 34, 2868. (95) Doonan, S.; Peptides and Proteins. Royal Society of chemistry, 2002. (96) Siebe, P.; Kamber, B.;Hartmann, A.; Jöhl, A.; Riniker, B.; Rittel, W.; Helvetica Chim Acta 1974, 57, 2617. (97) Sieber, P.; Kamber, B.; Eisler, K.; Hartmann, H.; Riniker, B.; Rittel, W.; Helvetica Chim Acta 1976, 59, 1489. (98) Merrifield, R. B.; Angew. Chem. 1985, 97, 801. (99) Merrifield, R. B.; J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149. (100) Rognarsson, U.; Karlsson, S.; Lindeberg, G. Acta chemica Scandinavia 1970, 24, 2821. (101) Karlssen, S.; Lindebeg, G.; Parath, J. Acta chem. Scandinavia 1970, 24, 1010. (102) Harding, K. E.; Marman, T. H.; Nam, D.-H.; Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1627. (103) Bodanszky, M. J.; du Vigneaud, V.; Am. Chem. Soc. 1985, 81, 5688. (104) Scheelhaas, M.; Waldmann, H.; Angew. Chemie 1996, 108, 2192. (105) Bergmann, M.; Zervas, L.; Ber. dtsch. chem. Ges. 1932, 65, 1192. (106) Carpine, L.A.; Han, G.Y.; J. Am. Chem. Soc. 1978, 92, 5478. (107) Hecht, S.M.; Kozarich, J.W.; Tetrahedron Lett. 1973, 14, 1397. (108) Sheehan, J. C; Hess, G. P.; J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067. (109) Balcom, B. J;Peterson, N. O.; J. Org. Chem. 1989, 54, 1922. (110) De Tor, D. F.; Silverstein, R. J.; J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 1013. 263 Anhang (111) Altmann, K.-H.; Mutter, M.; Chemie in unserer Zeit 1993, 27, 274. (112) Angell, Y. M.; Garcia- Echeverria, C.; Rich, D. H.; Tetrahedron Lett. 1994, 5981. (113) König, W; Geiger, R.; Chem. Ber. 1970, 103, 788. (114) König, W; Geiger, R.; Chem. Ber. 1970, 103,2024. (115) Sherman, J. C.; Mezo, A. R.; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 8983. (116) Gibb, B.; Causton, A. S.; Fraser, J. R.; Tsoi, F. L. S.; Sherman, J. C; Mezo, A. R. Tetrahedron Lett. 1995, 51, 8719. (117) Zhang, Y.; Wang, M. G.; Liang, J. L.; Shang, Z. C.; Letters in organic chemistry 2010, 7, 27. (118) Watanabe, Y.; Hayashi, M.; Green Chemistry 2010; 12, 384. (119) Günther, H.; NMR Spectroscopy. WILEY, 1998. (120) Hofley, J.; Rebek, J.; Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 3631. (121) Krishna, P. R.; Sekhar, E. R.; Kannan, V.; Synthesis 2004, 6, 857. (122) Morita, K.; Suzuki, Z.; Hirose, H.; Bull. Cjem. Soc. Jpn. 1968, 41, 2815. (123) Ida, R.; Kawabata, T.; Tonimater, S.; Tetrahedron Lett. 1964, 5, 1653. (124) Baylis, A. B.; Hillman, M. E. D. Deutsches Patent, Offenlegungsschrift 2155113, 1972. (125) Basavaiah, D.; Rao, A. J.;Satyanarana, T.; Chem. Rev. 2003, 103, 811. (126) Basavaiah, D.; Rao, P. D.; Hyma, R. S. Tetrahedron 1996, 52, 8001. (127) Drewes, S. E.; Roos, G. H. P.; Tetrahedron 1988, 44, 4653. (128) Hill, J. S.; Isaacs, N. C.; Tetrahedron Lett. 1986, 27, 5007. (129) Hill, J. S.;Isaacs, N. C.; J. Chem. Res. 1988, 330. (130) Robiette, R.; Aggarwal, V. K.;Harvey, J. N.; J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15513. (131) Drewes, S. E.; Emslie, N. D.; Karodia, N.; Khan, A.; A.Chem Ber. 1990, 123, 1447. (132) Penh, X. Q., Song, G.H.; Qian, X. H.; J. Chem. Res. (S) 2001, 5, 188. (133) de Souza, R. O. M. A.; Meireles, B. A.; Aguiar, L. C. S.; Vasconcellos, M. L. A. A.; Synthesis 2004, 10, 1595. 264 E Literaturverzeichnis (134) Cai, J.; Zhou, Z.; Zhao, G.; Tang, C.; Org. Lett. 2002, 4, 4723. (135) Houben, J.; Weyl, T.; Methoden der organischen Chemie, 1987, Stuttgart. (136) Nicolau, K. C.; Vourloumis, D.; Winssinger, N.; Baran, P. S.; Mukaiyama, T.; Tetrahedron 1999, 55, 7609. (137) Nielson, A. T.;Honlikan, W.; J. Org. React. 1968, 16, 1. (138) Tong, S. T.; Harris, P. W. R.; Bearker, D.; Brimble, M. A.; Eur. J. Org. Chem. 2008, 164. (139) Font, D.; Jimeno, C.; Pericas, M. A.; Org. Lett. 2006, 8, 4653. (140) Paus, S.; Fuentes, A.; Marinas, J. M.; Sinistera, J.; Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4541. (141) List, B.; Lerner, R. A.; Barbas, C. F.; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395. (142) Gröger, H.; Wilken, J.; Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 529. (143) Connelly, G. O.; Bai, Y.; Jeng, M.-F.; Englander, S. W. ;Proteins- Structure, Functions and Bioinformatics, 1993, 17, 87. (144) Tanan, K.; Adachi, K.; Ikawa, S.; Specrochimica acta A. 1998, 54A, 989. (145) Armarego, W. L. F.; Chai, C. L. L.; Purification of laboratory chemicals Elsevier, 2013. (146) Gottlieb, H. E.; Kotlyar, V.; J. Org. Chem. 1997, 62, 7512. (147) Fulmer, G. R.; Miller, A. J. M.; Organometallics, 2010, 29 (9), 2176. (148) Dolomanov, O. V.; Bourhis, L. J.; Gildea, R. J.; Howard, J. A. K;Puschmann, H.; J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341. (149) Sheldrick, G. M.; Acta Cryst. 2008, A64, 112-122. (150) Spek, A. L.; Acta Crystallogr. Sect. A. 1990, 46, C34 265 Anhang 266 F Danksagung F DANKSAGUNG Großer Dank gilt Herrn Prof. Dr. Martin Feigel die Überlassung des sehr interessanten Themas und die Möglichkeit meine Promotionsarbeit in seinem Arbeitskreis anfertigen zu können. Zudem danke ich Ihm sehr für seine Unterstützung, seine Diskusionsbereitschaft, seinen wissenschaftlichen Rat und sein mir entgegen gebrachtes Vertrauen. Bei Herrn Prof. Dr. Gerald Dyker danke ich herzlich für die freundliche Übernahme des Koreferates. Herrn Dipl.-Ing. Kurt Hobert danke ich für das Organisieren von Chemikalien, Reparieren von Laborgeräten aber auch für seine hilfreichen Labortipps und für die vielen netten Unterhaltungen während des Laboralltags. Ein herzlicher Dank geht an Christian Wagner. Nie vergessen werde ich unsere gemeinsamen „Säulen- Tage“, unsere Mittagspausen im botanischen Garten und die gemeinsamen Tage im chemischen Praktikum ( Engel & Teufel… ). Vielen dank für die vielen Lacher, aber auch für die zahlreichen Diskussionen. Auf das Bergische! Ein besonderer Dank geht an Chris Nielinger für dieUnterstellung meiner Verbindungen in seiner Laborbox. Vielen Dank für angenehme Stunden in deiner Laborbox aber auch für deine Diskusionsbereitschaft bei physikalischen Fragen und vor allem für die Hilfe bei der Anfertigung von MALDI- Spektren. Herrn Gregor Barchan und Herrn Martin Gartmann danke ich sehr für die Bereitstellung von Messzeiten und die Durchführung zahlreicher NMR- Messungen. Frau Sabiene Bendix danke ich für die Aufnahme der Massenspektren. Einen besonderen Dank möchte ich Manuela Winter und Bert Malick für das Messen meiner aussprechen. Vielen Dank für die Hilfe bei kristallographischen Problemen. Herrn Klaus Gomann danke ich für das Bereitstellen fehlender Chemikalien vor allem aber für das Destillieren von Lösungsmitteln. Frau Stefanie Wittman danke ich für die Hilfe bei der Einstellung und für die administtativen Angelegenheiten. Meinen Vertiefungs-, Modul-, Fortgeschrittenen- sowie „Außerbiologisches Nebenfach“Praktikanten möchte ich für die Mitwirkung danken: Julia Badziong, Jan Branz, Rena Klose, Stefanie Lohmann, Anne Lorenzen, Frauke Möller, Chris Nielinger, Claudia Nierhaus, Niklas Siemer, Stefan Schünemann, Alexandra Wolf, Daniel Worms. Für die Korrektur dieser Arbeit bedanke ich mich herzlich bei Dr. Christian Wagner, Chris Nielinger und Hilka Starke. 267 Anhang Danken möchte ich auch meinen Freunden für die Unterstützung in den letzten Monaten. Besonderer Dank geht an Sebastian Frevert für sein Verständnis und seinen Zuspruch während der Anfertigung dieser Promotionsarbeit. Meiner Mutter, der ich diese Arbeit widme, möchte ich besonderen Dank sagen. Ohne dein Vertrauen, deine Unterstützung und deinen Zuspruch wäre mir dies nicht möglich gewesen. 268
