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Unsymmetrische Cavitanden
Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Naturwissenschaften der
Fakultät für Chemie und Biochemie der Ruhr Universität Bochum
Vorgelegt von
Alexandra Katharina Aniol
Oktober 2016
Referent:
Prof. Dr. Martin Feigel
Koreferent:
Prof. Dr. Gerald Dyker
Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von November 2010 bis Oktober 2016 in der
Arbeitsgruppe Naturstoffchemie am Lehrstuhl für organische Chemie I unter der Leitung von
Prof. Dr. Martin Feigel angefertigt.
Inhaltsverzeichnis
INHALTSVERZEICHNIS
1 Einleitung und Aufgabenstellung ................................................................................. 1
1.1 Geschichte der Resorcinarene.......................................................................................................... 1
1.2 Nomenklatur der Resorcinarene ...................................................................................................... 4
1.3 Synthese der Resorcinarene............................................................................................................. 5
1.4 Verwendung von Resorcinarenen in der supramolekularen Chemie ................................................. 9
1.5 Aminosäuren und Peptide.............................................................................................................. 15
1.6 Zielsetzung .................................................................................................................................... 19
2 Synthese des Grundgerüstes...................................................................................... 21
2.1 Allgemeine Information zu Resorcinarenen .................................................................................... 21
2.2 Synthese der Resorcinarene........................................................................................................... 23
2.2.1 Synthese des Reorcinarens 29............................................................................................ 23
2.2.2 Bromierung des Resorcinarens 30 ...................................................................................... 24
2.2.3 Verbrückung des Bromresorcinarens 31............................................................................. 25
2.2.4 Synthese der ein- bis dreifach bromierten Resorcinarenen 34- 36 aus 32 ........................... 29
2.2.5 Zusammenfassung: Synthese der Resorcinarene ................................................................ 36
2.3 Synthese der Methylresorcinarene ................................................................................................ 37
2.3.1 Synthese des Methylcalixresorcins 41 ................................................................................ 37
2.3.2 Synthese des Methylendioxymethylcalixresorcins 42 ......................................................... 38
2.3.3 Synthese der Brommethylresorcinarene 44- 47.................................................................. 39
2.3.4 Zusammenfassung: Synthese der Methylresorcinarene ...................................................... 45
2.4 Synthese der gemischten Resorcincavitanden ................................................................................ 45
2.4.1 Synthese von 5,11,17-Tris[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetra-methylendioxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren (51) .................................................................................................. 46
3 Funktionalisierung am Cavitanden ............................................................................ 49
3.1 Carboxyfunktionalisierung an den Bromresorcinarenen 32, 34- 36 ................................................. 50
3.2 Aminofunktionalisierung an den Brommethylresorcinarenen 44- 47 .............................................. 56
4 Synthese der Peptidcavitanden ................................................................................. 67
4.1 Allgemeine Information zur Peptidsynthese ................................................................................... 67
4.2 Synthese der Dipeptide 101 und 102.............................................................................................. 71
4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen ....................................................................... 72
4.3.1 Synthesen der Mono-Lysin-Cavitanden 105 und 106 .......................................................... 74
4.3.2 Synthesen der Di-Lysin-Cavitanden 107 und 108 ................................................................ 79
4.3.3 Synthesen der Tri-Lysin-Cavitanden 109- 112 ..................................................................... 81
4.3.4 Synthesen der Tetra-Lysin-Cavitanden 113- 116 ................................................................. 87
4.4 Synthese der Dipeptidcavitanden................................................................................................... 96
4.4.1 Synthese des Tetra-Boc-Pro-Gly-Amidocavitanden 117 ...................................................... 96
i
Inhaltsverzeichnis
4.4.2 Synthese des Tetra-Boc-Pro-Leu-Amidocavitanden 118...................................................... 98
5 Komplexierung ........................................................................................................ 101
5.1 Komplexierende Eigenschaften der Lysincavitanden .................................................................... 101
5.2 Komplexierende Eigenschaften der Dipeptidcavitanden ............................................................... 103
6 Katalytische Aktivitäten........................................................................................... 113
6.1 Untersuchung der Urotropinderivate auf Baylis- Hillman- Katalyse ............................................... 113
6.2 Katalyse der Aldolreaktion durch Lysin- Cavitanden ..................................................................... 121
6.3 H/D- Austauschreaktionen ........................................................................................................... 128
7 Zusammenfassung ................................................................................................... 133
8 Experimenteller Teil................................................................................................. 141
8.1 Allgemeine Bemerkungen zum experimentellen Teil .................................................................... 141
8.1.1 Reagenzien und Lösungsmittel......................................................................................... 141
8.1.2 Chromatographische Methoden ...................................................................................... 141
8.1.3 Analyse und Charakterisierung ........................................................................................ 142
8.2 Synthese der Dipeptide................................................................................................................ 144
8.2.1 Synthese von Boc-Pro-Gly-OMe 99 .................................................................................. 144
8.2.2 Synthese von Boc-Pro-Leu-OMe 100 ................................................................................ 145
8.2.3 Synthese von Boc-Pro-Gly-OH 100 ................................................................................... 146
8.2.4 Synthese von Boc-Pro-Leu-OH 102................................................................................... 147
8.3 Synthese des Grundbausteine der Resorcinarene......................................................................... 148
8.3.1 Synthese von 2,8,14,20-Tetrapentylresorcin[4]aren (30) .................................................. 149
8.3.2 Synthese von 5,11,17,23-Tetrabromo-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (31) ............. 150
8.3.3 Synthese von 5,11,17,23-Tetrakis[bromo]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]-aren (32) ............................................................................... 151
8.3.4 Synthese von 5-bromo-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20tetrapentyresorcin[4]-aren (36), 5,11-Bis[bromo]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetra-methylendioxy2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (35a) und 5,17-Bis[bromo]- 4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]-aren (35b) und 5,11,17-Tris[bromo]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (34) ......... 152
8.4 Synthese der Grundbausteine der Methylresorcinarene............................................................... 157
8.4.1 Synthese von 5,11,17,23-Tetrakis[methyl]-4,6,10,12,16,18,22,24-octahydroxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren (42) ................................................................................................ 158
8.4.2 Synthese von 5,11,17,23-Tetrakis[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (43) ................................................................................ 159
8.4.3 Synthese von 5-Brommethyl-11,17,23-tris[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)- tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (47) ........................................................ 160
8.4.4 Synthese von 5,17-Bis[brommethyl]-11,23-bis[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (46a) und 5,11-Bis[brommethyl]-17,23-bis[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren
(46b) ........................................................................................................................................ 161
ii
Inhaltsverzeichnis
8.4.5 Synthese von 5,11,17-Tris[brommethyl]-23-methyl-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (45) ................................................. 163
8.4.6 Synthese von 5,11,17,23-Tetrakis[brommethyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (44) ................................................. 164
8.5 Synthese der Resorcin- Methylresorcin- Cavitanden..................................................................... 165
8.5.1 Synthese von 5,11,17-Tris[methyl]-4,6,10,12,16,18,22,24-octahydroxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren (48), 5,11-Bis[methyl]-4,6,10,12,16,18,22,24-octahydroxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren (49a), 5,17-Bis[methyl]-4,6,10, 12,16,18,22,24-octahydroxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren (49b), 5-Methyl-4,6,10,12,16,18,22,24-octahydroxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin [4]aren (50) ............................................................................................... 166
8.5.2 Synthese von 5,11,17-Tris[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren (51) ................................................................................................ 167
8.6 Funktionalisierung am Resorcinaren ............................................................................................ 168
8.6.1 Synthese von 5-[Ethylester]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren (58) ................................................................................................ 169
8.6.2 Synthese von 5,17-Bis[ethylester]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren (57a) .............................................................................................. 170
8.6.3 Synthese von 5,11,17-Tris[ethylester]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (56)................................................................................. 171
8.6.4 Synthese von 5,11,17,23-Tetrakis[ethylester]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (55)................................................................................. 172
8.6.5 Synthese von 5-Carboxy-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetamethylendioxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren (62) ................................................................................................ 173
8.6.6 Synthese von 5,17-Bis[carboxy]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren (61a) .............................................................................................. 174
8.6.7 Synthese von 5,11,17-Tris[carboxy]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (60)................................................................................. 175
8.6.8 Synthese von 5,11,17,23-Tetrakis[carboxy]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (59)................................................................................. 176
8.7 Funktionalisierung am Methylresorcinaren .................................................................................. 178
8.7.1 Synthese von 5-Urotropinyliummethyl-11,17,23-tris[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcal[4]orcin-monobromid( 66) ................................... 179
8.7.2 Synthese von 5,11-Bis[urotropinyliummethyl]-17,23-bis[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcal[4]orcin-dibromid (65b) ....................................... 180
8.7.3 Synthese von 5,11,17-Tris[urotropinyliummethyl]-23-methyl-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]orcin-tribromid (64) ...................................... 181
8.7.4 Synthese von 5,11,17,23-Tetrakis[N-urotropinyliummethyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcal[4]orcin-tetrabromid (63)..................................... 182
8.7.5 Synthese von 5-N-aminomethyl-11,17,23-tris[methyl]-(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (70) ................................................. 183
8.7.6 Synthese von 5,11-Bis[N-aminomethyl]-17,23-bis[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (69b) ............................................... 184
8.7.7 Synthese von 5,11,17-Tris[N-aminomethyl]-23-methyl-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (68) ................................................. 185
8.7.8 Synthese von 5,11,17,23-Tetrakis[aminomethyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (67) ................................................. 186
iii
Inhaltsverzeichnis
9. Synthese der Peptidcavitanden .............................................................................. 187
9.1 Peptidcavitanden aus Resorcinarenen ......................................................................................... 187
9.1.1 Synthese von 5-[N -(tert-Butoxycarbonyl)-L-Lysyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren
Mono--Boc-Lys(OH)--Amido)-Carboxycavitand (105) ........................................................... 188
9.1.2 Synthese von 5,17-Bis[N -(tert-Butoxycarbonyl)-L-Lysyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren
5-Boc-Lys(OH)--Amido)-17--Boc-Lys(OH)--Amido--Boc-Lys(OH)--Amido)carbonylcavitand (107)............................................................................................................. 190
9.1.3 Synthese von 5,11,17-Tris[N -(tert-Butoxycarbonyl)-L-Lysylmethylester]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren
Tris--Boc-Lys(OMe)--Amido)-methylestercavitand (109) ...................................................... 192
9.1.4 Synthese von 5,11,17-Tris[N -(tert-Butoxycarbonyl)-L-Lysyl]-4(24),6(10), 12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren
Tris--Boc-Lys(OH)--Amido)-methylestercavitand (110) ......................................................... 194
9.1.5 Synthese von 5,11,17,23-Tetrakis[N -(tert-Butoxycarbonyl)-L-Lysyl]-4(24),6(10),12(16),
18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren
Tetra--Boc-Lys(OMe)--Amido)-methylestercavitand (113) ................................................... 196
9.1.6 Synthese von 5,11,17,23-Tetrakis[N -(tert-Butoxycarbonyl)-L-lysyl]-4(24),6(10),12(16),
18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren
Tetra--Boc-Lys(OH)--Amido)-methylestercavitand (114) ...................................................... 198
9.2 Peptidcavitanden aus Methylresorcinarenen ............................................................................... 200
9.2.1 Synthese von 5-[N -(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-N -(tert-butoxycarbonyl)-L-lysyl]11,17,23-tris[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin-[4]aren
Mono-( - Fmoc-Lys- - (Boc)-Amido-Cavitand (106) .................................................................. 201
9.2.2. Synthese von 5,11-Bis[N -(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-N -(tert-butoxy-carbonyl)-L-lysyl]17,23-Bis[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren
Bis-(-Fmoc-Lys--(Boc))-Amidocavitand (108) ......................................................................... 203
9.2.3 Synthese von 5,11,17-tris[N -(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-N -(tert-butoxycarbonyl)-Llysyl]-23-methyl-4(24),6(10),12(16),18(22)-Tetramethylendioxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren
Tris-(-Fmoc-Lys--(Boc))-Amidocavitand (111) ........................................................................ 205
9.2.4 Synthese 5,11,17-tris[N -(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl]-23-methyl4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren
Tris-(-Fmoc-Lys)-Amidocavitand (112) .................................................................................... 207
9.2.5 Synthese von 5,11,17,23-tetrakis[N -(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-N -(tertbutoxycarbonyl)-L-lysyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20tetrapentylresorcin[4]aren
Tetra-(-Fmoc-Lys--(Boc))-Amidocavitand (115) ..................................................................... 209
9.2.7 Synthese von 5,11,17,23-tetrakis[N -(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-L-lysyl]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren ................ 211
Tetra-(-Fmoc-Lys-)-Amidocavitand (116) ................................................................................ 211
9.3 Synthese der Dipeptidcavitanden ................................................................................................ 213
9.3.1 Synthese von 5,11,17,23-tetrakis[N-(tert-Butyloxocarbonyl-L-Prolyl-L-Glycyl]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren ................ 214
iv
Inhaltsverzeichnis
Tetra-Boc-Pro-Gly-Amido-Cavitand (117) .................................................................................. 214
9.3.2 Synthese von 5,11,17,23-tetrakis[N-(tert-Butyloxycarbonyl-L-Prolyl-Leucyl]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren ................ 216
Tetra-Boc-Pro-Leu-Amido-Cavitand (118) ................................................................................. 216
10 Katalysen ............................................................................................................... 219
10.1: Aldol- Kondensation.................................................................................................................. 219
10.2: erwartete Baylis- Hillman- Reaktion- gefundene Aldol- Reaktion ............................................... 220
Anhang ....................................................................................................................... 221
A Kristallstrukturen............................................................................................................................ 221
A.1 Kristallstruktur 32............................................................................................................... 221
A.2 Kristallstruktur 35a ............................................................................................................. 230
A.3 Kristallstruktur 65b............................................................................................................. 236
B Abkürzungsverzeichnis: .................................................................................................................. 247
C Abbildungsverzeichnis .................................................................................................................... 251
D Tabellenverzeichnis ........................................................................................................................ 257
E Literaturverzeichnis ........................................................................................................................ 259
F Danksagung .................................................................................................................................... 267
v
Inhaltsverzeichnis
vi
1.1 Geschichte der Resorcinarene
1 EINLEITUNG UND AUFGABENSTELLUNG
1.1 G ESCHICHTE DER RESORCINARENE
Die Synthese der Resorcinarene geht zurück auf von Baeyer. Er beschäftigte sich bereits
seit den 1870ern mit dieser Verbindungsklasse. Sein Ziel war es damals weitere
Farbstoffe mit einer säurekatalysierten Kondensationsreaktion zu synthetisieren. Hierfür
setzte er einen Aldehyd mit Phenol in Ethanol mit konz. Säuren um (1,2). Von Baeyer
setzte dabei Bittermandelöl (Benzaldehyd, 1) mit Pyrogallussäure (2) um. Als Produkt
erhielt er ein rötlich braunes Harz, wie Verbindung 3, das nach dem Waschen mit
Ethanol zu farblosen Kristallen führte. Nach Durchführung der Elementaranalyse für
Kohlenstoff und Wasserstoff stellte von Bayer die in Abb. 1.1 dargestellte
Reaktionsgleichung für die Kondensationsreaktion von Bittermandelöl mit
Pyrogallussäure auf.
Abb. 1.1: Vermutete Reaktion nach von Baeyer(2)
Auch setzte er in weiteren Experimenten Bittermandelöl mit Phenol oder Resorcin und
zusätzlich mit Formaldehyd um. So erhielt er letzteres, ohne dass die Strukturformel der
Verbindung genau bekannt war, das Resorcin[4]aren 4, eine rötliche Verbindung, die
sich in alkalischer Lösung violett färbt.
Abb. 1.2: Struktur Resorcin[4]aren
(4)
Hoffmann(3) und Michael(4,5) untersuchten in den 1890er Jahren das Produkt und den
Reaktionsablauf genauer. Michael fand dabei die korrekte Elementarzusammensetzung
heraus (C13H10O2)n und schloss aus diesen Daten die Vermutung, dass die Verbindung
aus gleichen Teilen an Resorcin (5) und Benzaldehyd (1) besteht, die gleiche Anzahl an
1
1 Einleitung und Aufgabenstellung
Wassermolekülen bei der Reaktion abgibt und formulierte für das Produkt die Struktur,
wie in Abb. 1.3 abgebildet.
Abb. 1.3: Vermutetes Produkt nach Michael(4)
Hoffmann konnte anhand der Wahl des Kondensationsmittels und unterschiedlicher
Mengenverhältnisse an Aldehyd und Resorcin unterschiedliche Produkte synthetisieren,
die sich anhand ihrer chemischen Eigenschaften voneinander unterschieden, jedoch
konnten auch hier die Strukturen der Verbindungen nicht vollständig aufgeklärt werden.
Moehlau und Koch beschrieben um 1894 die Verwendung von „Methylendiresorcin“ zur
Synthese von Farbstoffen, wie Formaldehydoxyfluoron 7(6) (Abb. 1.4). Aus Resorcin und
Formaldehyd unter Zugabe von Salzsäuree wurde nach Caro das Methylendiresorcin
hergestellt, eine Oxidation führte zum Farbstoff 7(7).
Abb. 1.4: Struktur eines Fluorescein- Farbstoffes (7)
Um 1940 konnten Niederl und Vogel(8) bzw. Zinke et al.(9) den vorangegangenen
Ergebnissen der Arbeiten von Bayer und Michael Strukturformel zuordnen. Anhand der
Ergebnisse
der
quantitativen
Elementaranalyse
und
molekularen
Gewichtsbestimmungen gelangten die beiden zu der Erkenntnis, dass Resorcinol und
Aldehyd im Verhältnis von 4:4 vorliegen müssen. Diese Erkenntnis führte zu den ersten
cyclischen tetrameren Strukturen dieser Verbindungen (Abb. 1.5), die dem Naturstoff
Porphyrin 9 ähneln.
2
1.1 Geschichte der Resorcinarene
Abb. 1.5: cyclische Struktur des von Michael synthetisierten Resorcinarens 8(5) und des Naturstoffs
Porphyrin 9
Zinke und Ott stützen diese Theorie mit ihren Untersuchungen zur Reaktivität der
cyclischen Verbindung. So versuchten sie, die Verbindung zu hydrieren, aber dies gelang
weder mit naszierendem Wasserstoff noch durch katalytische Hydrierung mit
Platinoxidkatalysator. Auch eine Oxidation bzw. ein Abbauversuch mit
Wasserstoffperoxid war negativ(10). So sprach das Reaktionsverhalten damals schon für
eine cyclische Struktur. Dies konnte etwa 30 Jahre später von Erdtman et al. mit Hilfe
seiner Arbeiten bestätigt werden(11,12). Neben Kristallstrukturen belegten auch
Massenspektren nach Methylierung vier aromatische Kerne (M+ = 656) für das
Kondensationsprodukt aus Resorcinol und Aldehyd (10) (Abb. 1.6).
Abb.1.6: Masse der Verbindung 8 von Erdtman aus(12)
3
1 Einleitung und Aufgabenstellung
1.2 NOMENKLATUR DER RESORCINARENE
Eine eindeutige Nomenklatur für die Verbindungsklasse von Resorcinarenen existiert
nicht. So hat sich im Laufe der Jahre deren Benennung immer wieder geändert.
Nach IUPAC müsste eine Verbindung dieser Verbindungsklasse mit dem Rest R1 = H und
R2 = aliphatische wie folgt lauten: 2,8,14,20-Tetraalkylpentacyclo-[19,3,1,13,7,19,13,115,19]
octacosa-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-dodecane-4,6,10,12,16,18,22,
24-octol .
Abb. 1.7: Darstellung der räumlichen Struktur von Resorcinarenen mit Nummerierung nach Gutsche(13)
So schlugen Zinke und Ziegler 1944 vor, diese Verbindungen als cyclische
Mehrkernphenolverbindungen zu bezeichnen(9). Hayes und Hunter nannten diese
Verbindungsklasse um 1958 cyclische tetranucleare Novolaks(14).
Gutsche schlug 1989 vor, alle Verbindungen, die aus Phenolringen aufgebaut sind und
mittels einer Carboxybrücke in der meta Position miteinander verbunden sind,
Calixarene zu nennen(13,15). Dabei unterschied er zwischen Verbindungen die aus Phenol
bzw. Resorcin aufgebaut sind. Phenolderivate sollen demnach Calixarene (11) genannt
werden, Resorcinderivate Calix[4]resorcinarene oder aber Calix[4]arene (12). Der
Stammname Calix[4]resorcinaren gibt dabei Aufschluss über die verwendete
aromatische Einheit, in dem Fall Resorcin, und die Anzahl an Einheiten pro Molekül,
welche in eckigen Klammern angegeben werden.
Abb. 1.8: Vergleich Calixaren 11/ Resorcinaren 12
4
1.3 Synthese der Resorcinarene
Auch Namen wie Högberg- Verbindung(16) oder Octol(17,18) wurden für diese
Verbindungsklasse verwendet. Als einer der neuesten Namen wurde die Bezeichnung
Resorcinarene(19) vorgeschlagen. Im weiteren Verlauf dieser Arbeit werden die hier aus
Resorcin- bzw. Methylresorcin synthetisierten Verbindungen Resorcinarene genannt.
Resorcinarene können ebenso wie Calixarene aufgrund ihrer Cavität nach der Definition
von Cram(20) als Cavitanden angesehen werden, da beide eine erzwungene Cavität
aufweisen. Abbildung 1.9 zeigt die Cavität bei Resorcinarenen.
Abb. 1.9: Cavität von Resorcinarenen
Diese Verbindungen können in ihrer Cavität kleine Moleküle einschließen oder aber
auch katalytische Aktivitäten vorweisen.
1.3 S YNTHESE DER R ESORCINARENE
Resorcinarene können allgemein aus Resorcinol und einem aliphatischen oder
aromatischen Aldehyd durch eine säurekatalysierte Kondensationsreaktion hergestellt
werden(16-18,21). Dabei werden Resorcinol und Aldehyd in Ethanol mit katalytischen
Mengen an Säure vorgelegt und mehrere Stunden unter Reflux umgesetzt. Die
Reaktionsbedingungen sind dabei vom verwendeten Aldehyd abhängig (21,22,27). Es
können nahezu alle Aldehyde verwendet werden, Ausnahmen bilden sterisch gehinderte
Aldehyde, wie 2,4,6-Trimethylbenzaldehyd(23) oder aliphatische Aldehyde, wie
Glucose(17), die zu nah am reaktiven Zentrum funktionalisiert sind.
Resorcinderivate, die elektronenziehende Substituenten, wie Nitrogruppen an der 2Position aufweisen, bilden keine cyclischen Produkte(17,23).
5
1 Einleitung und Aufgabenstellung
Abb. 1.10: Allgemeine Synthese von Resorcinarenen
Weinelt und Schneider studierten den Reaktionsmechanismus der säurekatalysierten
Kondensationsreaktion zwischen Resorcin 5 und Acetaldehyd 13 und fanden heraus,
dass das Elektrophil nicht direkt vom Aldehyd sondern von dem relativ schnell
gebildeten Dimethylacetat 15 abstammt(23). Dies wird aus dem Trimer 16 des Aldehyds
gebildet.
Abb. 1.11: Reaktionsmechanismus der Kondensationsreaktion nach Weinelt und Schneider(23)
6
1.3 Synthese der Resorcinarene
Die Bildung des Cyclotetramers konnte anhand von 1H- NMR- Spektroskopie
Untersuchungen über die Zwischenstufen beobachtet werden. Dabei konnten Dimere 16
und Trimere 17 isoliert werden. Die Tetramere 18 cyclisieren jedoch so schnell, dass
diese so nicht beobachtet werden konnten (Abb. 1.11). Die schnelle Cyclisierung zu 19
ist auf die starke Wasserstoffbrückenbindung zwischen den Hydroxy- Gruppen der
Phenole in den angrenzenden Resorcinol- Einheiten der gefalteten Struktur
zurückzuführen.
Verändert man die Reaktions- und Aufarbeitungsbedingungen(24), so können auch
höhere Zyclen (n = 4- 7) synthetisiert werden(21). Alle beobachteten Zwischenstufen
weisen dabei Resorcinol an der Endposition auf, Methoxyethyleinheiten würden unter
diesen sauren Bedingungen sofort weiter reagieren(25).
Bei der Synthese der Resorcinarene aus Resorcinol und einem Aldehyd ergeben sich
aufgrund des Aldehyd- Restes R unterschiedlichen Konfigurationsmöglichkeiten der
Reste zwischen den Resorcinoleineheiten. Daraus ergeben sich vier verschiedene
Diastereomere für die vier Reste:
all- cis (ccc), cis- cis- trans (cct), cis- trans- trans (ctt) und trans- cis- trans (tct)(20)
(Abb.1.12).
Abb. 1.12: Konfigurationsisomere
Die Konfigurationen all- cis und cis- trans- trans treten dabei am häufigsten auf(17,26).
Cram konnte in seinen Arbeiten sowohl bei der Umsetzung von Resorcinol mit
Acetaldehyd als auch mit Benzaldehyd die all-cis- und die cis-trans- trans- Isomere
isolieren, all- cis konnte dabei bei so gut wie allen Aldehyden nachgewiesen werden. Das
all- cis- Isomer wurde von Cram als Ausgangssubstanz für eine neue Klasse der WirtSysteme, den Cavitanden, verwendet(27,28).
Neben den unterschiedlichen Konfigurationen können Resorcinarene in verschiedenen
Konformationen auftreten. Aufgrund der freien Drehbarkeit der - Bindungen der
Methylgruppen des macrocyclischen Ringes kann die Verbindung in fünf verschiedenen
Konformationen, wie Krone, Boot, Stuhl, Sattel und Diamant (Abb. 1.13), auftreten.
7
1 Einleitung und Aufgabenstellung
Abb. 1.13: Konformere der Resorcinarene (a = axial, e = equatorial) (29)
Högberg und Abis untersuchten das dynamische Verhalten der Resorcinarene und
fanden dabei heraus, dass eine axiale Orientierung der Substituenten eher zu erwarten
ist als eine äquatoriale(30-32). Die Präferenz liegt dabei bei der Boot- und KroneKonformation, da hier die axiale Orientierung der Substituenten und die maximale
Anzahl an Hydrogen- Bindungen diese Formen begünstigt. Die anderen drei
Anordnungen Sessel, Sattel und Diamant sind eher selten, da bei der Cyclisierung die
Wasserstoffbrückenbindungen der Resorcineinheiten eine große Rolle spielen. Wichtig
ist das dynamische Verhalten für die Ausbildung der Cavität der Verbindungen.
Sollen Resorcinarene funktionalisiert werden, so kann dies am besten am oberen und/
oder am unteren Rand („upper/ lower rim“, Abb. 1.14) erfolgen. Beide Positionen sind
aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften dafür geeignet. Jedoch ist es für einen
Cavitanden von Vorteil, oberhalb der Cavität eine Funktionalisierung aufzubauen, um die
Cavität nutzen zu können.
Die untere Funktionalisierung kann direkt während der Synthese zum Tetramer anhand
der Wahl der zu kondensierenden Aldehyde erfolgen(33) (Abb. 1.14, R1).
Die obere Funktionalisierung kann am Tetramer selbst eingeführt werden (Abb. 1.14,
R2). Eine Funktionalisierung kann durch eine Bromierung mit N-Bromsuccinimid(18,27)
eine Diazo- Kupplung oder aber auch eine Mannich Reaktion am Cavitanden
durchgeführt werden(19,34,35). So kann bei Verwendung von N-Bromsuccinimid der
Tetrabromocavitand 20 oder aber bei einer Mannich- Reaktion der Aminomethylierte
Cavitand 21 aus einem sekundären Amin hergestellt werden. Die Einführung oder
Umwandlung funktioneller Gruppen vor dem Ringschluss ist hier besonders leicht
aufgrund der elektronenübertragenden Hydroxylgruppen am Aromaten(29). Eine
elektrophile aromatische Substitution ist begünstigt.
8
1.4 Verwendung von Resorcinarenen in der supramolekularen Chemie
Abb. 1.14: Funktionalisierungen des Resorcinarens
Alternativ kann von bereits mit R1 substituierten Resorcinderivaten wie Methylresorcin
ausgegangen werden.
Nach Funktionalisierung des Resorcinarens kann die Verbrückung der Hydroxygruppen
zur Fixierung der Cavität erfolgen. Diese Reaktion wurde das erste Mal von Cram im
Jahre 1982 beschrieben. Er setzte ein all-cis- Resorcinaren mit einem Überschuss an
Bromchlormethan in einer Mischung aus Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid um
und erhielt das verbrückte Resorcinaren mit seiner Cavität (Abb. 1.9).
1.4 VERWENDUNG VON RESORCINARENEN IN DER SUPRAMOLEKULAREN CHEMIE
Die supramolekulare Chemie ist nach wie vor ein sehr wichtiger Bereich der organischen
Chemie, dem viele Forschungsthemen gewidmet werden. Dabei wurde der Begriff der
„supramolekularen Chemie“ besonders von Jean- Marie Lehn, Charles J. Pedersen und
Donald J. Cram geprägt. Diese erkannten schon sehr früh das Potential dieser
Verbindungsklasse und erhielten bereits 1987 einen Nobelpreis für ihre Arbeiten in
diesem Bereich(36).
Jean- Marie- Lehn gilt dabei als Begründer dieser Chemie(36). Er stellte Definitionen wie
„Chemie jenseits des Moleküls“, „Chemie der molekularen Wechselwirkungen und
intermolekularen Bindungen“ oder aber auch „Chemie zwischen den Molekülen“ auf,
um diesen damals neuen Bereich der Chemie zu definieren.
Im Gegensatz zur molekularen Chemie, bei der die kovalente Bindung die Basis bildet,
sind bei der supramolekularen Chemie gerade die schwachen und reversiblen
Wechselwirkungen die Ursache für den Bindungsaufbau. Solche Kräfte können dabei
nach Lehn Hydrogenbindungs-, Metallkoordination-, hydrophobe oder van-der-WaalsKräfte, π- π- Wechselwirkungen aber auch elektrostatische Wechselwirkungen sein.
Wichtig ist dabei die Reversibilität dieser Bindung, die dynamische Vorgänge in der
Verbindung erst möglich macht.
Eine gezielte Nutzung der schwachen Wechselwirkungen zwischen kleinen Molekülen
erlaubt somit den Aufbau „maßgeschneiderter“ Supramoleküle, die spezifische
Eigenschaften aufweisen. Die so realisierbare Vielfältigkeit und Einsatzfähigkeit dieser
Moleküle, aufgrund der zahlreichen Charakteristika, Funktionen und Eigenschaften der
9
1 Einleitung und Aufgabenstellung
synthetisierten Moleküle,
supramolekularen Chemie.
führt
zu
dem
heutigen
hohen
Stellenwert
der
Abb. 1.15: Darstellung eines molekularen Wirts durch kovalente molekulare Chemie nach(37)
Der Entwicklungsbeginn der supramolekularen Chemie ist dabei um 1960 anzusiedeln,
etwa in der Anfangszeit der modernen Chemie. Vorreiter der supramolekularen Chemie
war neben Curtis mit seinen „schiffschen Basen (22)“ auch Pedersen, der sich mit
„Kronenethern“ (23) befasste. Beide Verbindungen bilden mit Metallkationen, wie in
Abb. 1.16 gezeigt, ein Wirt- Gast- System aus, dass auf einer Ionen- Dipol- Wechselwirkung beruht. Cram, der dritte der Nobelpreisträger, beschäftigte sich in den 1960 er
Jahren mit Cyclophanen (24). Erst um 1973 kam Cram zu den Cavitanden und
beschäftigte sich in erster Linie mit den Spheranden (25) (R= H oder CH3).
Abb. 1.16: Schiffsche Base 22 ,Kronenether 23, Cyclophan 24 und Spherand 25
10
1.4 Verwendung von Resorcinarenen in der supramolekularen Chemie
Neben den bereits erwähnten Molekülen dienen inzwischen auch Podanden, Calixarene,
Resorcinarene und Cyclodextrine als Basisstrukturen für die Synthese eines Wirt- Gast
Komplexes.
Wichtig in der vorliegenden Arbeit sind die Resorcinarene, mit denen ein Wirt- GastKomplex mit Hilfe von Aminosäuren aufgebaut werden soll, um Reaktionen zu
katalysieren und kleine Moleküle in der Cavität einschließen und transportieren zu
können.
Von großer Bedeutung ist bei dieser Verbindungsklasse, im Bezug auf die Komplexierung
und Katalyse, die große Ähnlichkeit zu Enzymen. Die Rezeptoren stellen hierbei die
zweckgebundenen Liganden dar. Eine molekulare Erkennung kann wie bei den Enzymen
mittels Selektion und Bindung eines Substratmoleküls durch ein Rezeptormolekül
erfolgen(38). Die molekulare Erkennung kann dabei als zweckgebundene Bindungsbildung
angesehen werden, ebenso wie Rezeptoren als zweckgebundene Liganden betrachtet
werden können. Dies entspricht dem „Schlüssel- Schloss- Prinzip“ von Emil Fischer aus
dem Jahr 1894. Er hat damals schon anhand seiner zahlreichen Versuche
herausgefunden, dass die Wirksamkeit der Enzyme durch die molekulare Geometrie des
Substrats begrenzt ist.
Zurück zu den Anfängen dieser Bindungsklasse: Bis etwa 1920 prägte die
„Molekülverbindung“ den Bindungscharakter zwischen Kohlenstoff und seinem
Bindungspartner in der organischen Chemie. Diese neue Verbindungsklasse, die von
Pfeiffer um 1920 das erste Mal beschrieben wurde(39), zeigt vielmehr Bindungsbildung
über „Nebenvalenzen“ oder die Absättigung von sog. „Restaffinitäten“ auf. Organische
Molekülverbindungen kommen hier durch Wasserstoffbrückenbindungen, van- derWaals- Kräften, Dipol- Dipol Wechselwirkungen oder elektro-statische Kräften zustande.
Diese sogenannten Einschlussverbindungen weisen eine große Affinität auf, andere
Moleküle, vornehmlich kleine Moleküle, einzuschließen.
Einschlussverbindungen können in zwei Klassen typisiert werden, zum einen in
diejenigen mit intramolekularen Hohlräumen, die sog. Cavitanden, und zum anderen in
Wirt- Gast Verbindungen mit extramolekularen Hohlräumen, den sog. Clathranden.
Abbildung 1.17 veranschaulicht nach Vögtle(40) zum einen die Cavitatbildung und zum
anderen die Clathratbildung in Festkörpern oder anderweitig geordneten Strukturen.
11
1 Einleitung und Aufgabenstellung
Abb.1.17: Abbildung einer Einschlussverbindung nach Vögtle(40)
Typische Verbindungen für Cavitanden sind neben Cyclodextrinen (26)(41), Kronenethern
(27)(42), Calixarenen (28)(13,43,44) und einigen Cyclophanen (29)(45) auch Resorcinarene (30)
(Abb. 1.18).
Abb. 1.18: Beispiele für Cavitanden
12
1.4 Verwendung von Resorcinarenen in der supramolekularen Chemie
Eine der ersten Verbindungen dieser Substanzklasse war der Kronenether (27) (Abb.
1.18), dieser wurde zum ersten Mal von Pedersen synthetisiert(42). Das Besondere an
dieser Verbindungsklasse ist, dass sie für die molekulare Erkennung von substituierten
Ammoniumionen verwendet werden(46).
Resorcinarene, die in dieser Arbeit einen besonderen Stellenwert einnehmen, haben
eine wichtige Bedeutung als Ausgangssubstanz für Cavitanden die molekulare Gäste
einschließen. Einschlußverbindungen des Cyclodextrins wie 26 wurden 1952 erstmals
von Cramer untersuchte und charakterisiert(47) und weckten somit das Interesse an
dieser Verbindungsklasse. Er untersuchte unter anderem die Komplexierung eines
Phenolphtaleinanions in Cyclodextrin (Abb. 1.19).
Abb. 1.19: schematische Komplexierung eines Phenolphthalein- Dianions von 26 nach(47)
Cyclodextrine sind zum einen in der Lage Wirt- Gast Systeme aufzubauen(48) und zum
anderen als Katalysator zu fungieren(49). Ein Nachteil bei den Cyclodextrinen ist die
Tatsache, dass sie nicht in einer unbegrenzten Vielzahl an Modifikationen vorliegt. Mit
den Cavitanden können Moleküle synthetisiert werden, welche diesen Nachteile nicht
aufweisen, jedoch leicht zugänglich sind und in einer vielfältigen Bandbreite zu
synthetisieren sind.
Resorcinarene stellen so eine leicht zugängliche Verbindungsklasse dar. Anhand der
Wahl des verwendeten Resorcinarens (R1) bzw. Aldehyds (R2) (Abb. 1.20) kann so eine
Vielzahl an Verbindungen mit geringem Aufwand hergestellt werden(17,19,21,22).
Abb. 1.20: Resorcinaren
13
1 Einleitung und Aufgabenstellung
Resorcinarene können nach der Definition von Cram aufgrund ihrer Cavität als
Cavitanden angesehen werden. Die Cavität ist groß genug, um Ionen oder kleine
organische Moleküle wie Acetonitril zu komplexieren (Abb. 1.21). Aufgrund der hohen
Varianz besteht eine große Akzeptanz an verschiedenen Gast- Molekülen. Daher
nehmen diese Verbindungen eine wichtige Rolle in der Wirt- Gast- Chemie(20,30) an.
Abb. 1.21 : Komplexierung kleiner Moleküle
Neben der Funktion als Rezeptor für organische Gastmoleküle können Resorcinarene
aber auch als Rezeptoren für Metallionen und Anionen wirken(50-52). Darauf wird in
dieser Arbeit jedoch nicht weiter eingegangen.
Jedoch kann nur eine geringe Anzahl an funktionellen Gruppen direkt am aromatischen
Ring eingefügt werden(20,29), wie z. B. die Einführung des Broms. Es sind nur wenige
Beispiele der selektiven Funktionalisierung bekannt, die über eine mehrstufige Synthese
ablaufen(53-56). Die Funktionalisierung am Calixaren ist hier weit mehr erforscht.
Betrachtet man die Struktur dieser Verbindungsklasse so sind in diesem Zusammenhang
zwei Begriffe von großer Bedeutung, „upper rim“ und „lower rim“. Diese teilen das
Molekül, das eine kelchartige Form besitzt, in einen oberen (upper) und unteren (lower)
Ring (Teil) auf. Die Hydroxygruppen des Resorcins befinden sich im oberen Teil
wohingegen die Alkylketten und die Meta- Position zu den Hydroxygruppen sich im
unteren Teil befinden (Abb. 1.22).
Abb. 1.22: upper/ lower rim
14
1.5 Aminosäuren und Peptide
1.5 AMINOSÄUREN UND PEPTIDE
In der vorliegenden Arbeit soll die Funktionalisierung der Resorcinarene mit
Aminosäuren bzw. Peptiden erfolgen. Aminosäuren sind die Bausteine von Eiweißen und
Peptiden. Es treten in der Natur unzählige Aminosäuren auf, jedoch nur ein Bruchteil
von ihnen nimmt eine bedeutende Rolle ein. So werden die Aminosäuren in
proteinogene und nicht proteinogene Aminosäuren unterteilt. Die proteinogenen
Aminosäuren werden als Bausteine der Proteinbiosynthese verwendet. Allgemein
bestehen Aminosäuren aus einer Carboxylgruppe (-COOH), einer Aminogruppe (-NH2),
und einer Seitenkette (-R) an Cα, die für die spezifischen Eigenschaften der Aminosäure
verantwortlich ist (Abb. 1.23).
Abb. 1.23: allgemeine Darstellung einer - Aminosäure
Bei physiologischem pH- Wert (um pH = 7) treten die Aminosäuren als Zwitterionen auf,
d. H. die Carboxyl- und die Aminogruppe liegen geladen vor (Abb. 1.24).
In dieser Arbeit beschäftige ich mich mit den Aminosäuren Lysin, Leucin, Prolin und
Glycin. Lysin nimmt dabei eine besondere Rolle ein. Lysin ist eine basische und
proteinogene Aminosäure mit zwei basischen primären Aminogruppen, eine in αPosition zur Carboxygruppe und eine in ε- Position der Seitenkette. Die Ladung des
Lysins ist wie bei allen Aminosäuren pH- Wert- abhängig, bei physiologischen pHWerten liegt die Aminofunktionen protoniert vor. Da die ε- Aminogruppe basischer ist
als die α- Amingruppe, befindet sich das Proton der Carboxygruppe an dieser Position,
die ε- Aminogruppe ist somit positiv geladen und die Carboxygruppe negativ geladen.
Lysin nimmt zahlreiche Rollen in der Biosynthese ein, so ist die Aminosäure Bestandteil
des Kollagens und an der Bildung von Carnitins beteiligt, essentiell für die Bildung von
Enzymen. Mit Hilfe des Enzyms Lysyl- Hydroxylase und des Cofaktors Ascorbinsäure
können Lysin- Reste zu Hydroxylysin umgewandelt werden(57,58). Lysin kann aber auch,
ähnlich der Aminosäure Prolin, katalytische Funktionen in der Aldol- Reaktion
einnehmen(59).
15
1 Einleitung und Aufgabenstellung
Abb. 1.24: in dieser Arbeit verwendete Aminosäuren
Peptide und Proteine sind kettenförmige Makromoleküle, die aus mindestens zwei
proteinogenen Aminosäuren bestehen. Ein Molekül aus 40 und weniger Aminosäuren
wird Peptid genannt, ein Molekül mit mehr als 40 Aminosäuren wird als Protein
definiert(58).
Peptide und Proteine bestehen somit aus unverzweigten Ketten aus Aminosäuren. Diese
besitzen zwei unterschiedliche Enden, den N- Terminus mit der freien Cα- Aminogruppe,
konvektionsgemäß in Strukturformeln links positioniert, und den C- Terminus mit der
freien Carboxygruppe, rechts. Eine Peptidbindung entsteht formal zwischen zwei
Aminosäuren durch die Wasserabspaltung zwischen der Carboxylgruppe der einen
Aminosäure und der Aminogruppe der zweiten Aminosäure (Abb. 1.25). So entsteht eine
sog. Peptidbindung. Die chemische Synthese von Peptiden und Proteinen erfolgt dabei
in der Regel vom C- zum N- Terminus während die enzymatische Synthese am Ribosom
vom N- zum C- Terminus erfolgt.
Abb. 1.25: Aufbau einer Peptidbindung
Das erste Dipeptid wurde bereits von Fischer und Forneau synthetisiert(60). Die so
gebildete Peptidbindung und die Cα – Bindung bilden so das Rückgrat einer Peptidkette
(Abb. 1.26, Peptidbindung grün, Cα rot).
Abb. 1.26: Darstellung eines Peptidrückgrates
16
1.5 Aminosäuren und Peptide
Im Laufe der Jahre hat sich die Synthese von Peptiden weiter entwickelt. So gibt es zwei
verschiedene Synthesemöglichkeiten eine Peptidbindung aufzubauen, in Lösung oder an
Festphase(61). Die Auswahl des Syntheseweges ist dabei abhängig von der Sequenz und
der Anwendung des hergestellten Peptids. In dieser Arbeit werden die Peptide in Lösung
hergestellt.
Bei der Ausbildung einer Peptidbindung können Nebenreaktionen stattfinden. Um dies
zu vermeiden werden Schutzgruppen eingeführt. So kann für eine temporäre Schützung
des Nα-Atoms der Aminosäure entweder die Fluorenylmethoxycarbonyl- (Fmoc) oder die
tert-Butyloxycarbonyl- (Boc) Schutzgruppe eingeführt werden (Abb. 1.27). Diese sind
Säure bzw. Basenstabil und können daher gerichtet eingesetzt werden.
Abb. 1.27: Möglichkeiten der Schützung einer Aminogruppe
Nach durchgeführter Reaktion können die Schutzgruppen relativ schnell und mild wieder
abgespalten werden. Die funktionelle Gruppe ist dann wieder entschützt und kann als
reaktives Zentrum in einer weiteren Reaktion eingesetzt werden. In dieser Arbeit
werden neben Fmoc- und Boc- geschützten Aminosäuren auch Etherschutzgruppen
(OMe) verwendet.
Die Fmoc- Schutzgruppe ist eine basenlabile Verbindung. Diese wird unter Bildung einer
Carbanion- Zwischenstufe nach einem E1- Mechanismus abgespalten. Hierzu wird eine
20 %ige Piperidinlösung verwendet. Abbildung 1.28 zeigt den Mechanismus dieser
Abspaltung.
17
1 Einleitung und Aufgabenstellung
Abb.1.28: Fmoc- Abspaltung
Die Abspaltung der Boc- Schutzgruppe erfolgt hingegen unter sauren Bedingungen nach
dem E1- Mechanismus. Als Produkt entsteht neben Kohlenstoffdioxid Isobuten.
Abb. 1.29: Boc- Abspaltung
Durch die Wahl verschiedener Schutzgruppen ist es möglich an der Aminosäure Lysin
selektiv an Nα oder Nε eine Peptidbindung am Cavitanden aufzubauen.
18
1.6 Zielsetzung
1.6 ZIELSETZUNG
Tetrasubstituierte Aminosäurecavitanden wurden bereits hinlänglich synthetisiert,
wobei in tetrapeptidisch funktionalisierten Cavitanden haupsächlich die
Peptidanknüpfung über eine Aminomethylgruppe am Grundgerüst erfolgte(33,62-64). Ein
erstes Ziel dieser Arbeit ist die Peptidbindung auch über eine CarboxyFunktionalisierung am Cavitanden herzustellen (Kap. 2). Die Peptidbindung, die hier bei
der Knüpfung mit einer Aminosäure entsteht, befindet sich direkt am Aromaten.
Neben den vierfache substituierten Cavitandengrundgerüsten sollen in dieser Arbeit die
ein- bis dreifach substituierten Aminomethyl- bzw. Carboxy- terminale
Cavitandengrundgerüste synthetisiert werden, um im weiteren Verlauf der Arbeit
untersuchen zu können, ob der Grad der Funktionalisierung einen Einfluss auf die
Eigenschaften der Verbindungen nehmen kann. Als Aminosäure für die Synthese der
Peptidcavitanden wurde dabei Lysin ausgewählt, da so eine Ladung am Cavitanden
eingeführt werden könnte.
Abb. 1.30: Zielverbindungen
Neben den bereits bekannten Cavitanden ausgehend aus Resorcin oder Methylresorcin
sollte in dieser Arbeit versucht werden, einen Cavitanden aus Resorcin und
Methylresorcin aufzubauen (Kap.2.3). Eine selektive Bromierung an diesem Molekül
würde eine selektive weitere Funktionalisierung ermöglichen. Damit könnte eine
kombinatorische Vielfalt an komplexierenden Systemen geschaffen werden. Eine
mögliche Kombination ist in Abb. 1.31 gezeigt, die Ausgangspunkt für weitere
Funktionalisierungen bietet.
19
1 Einleitung und Aufgabenstellung
Abb. 1.31: Mögliche Kombination für ein gemischtes Cavitandengrundgerüst
Tetrasubstituierte Peptidcavitanden zeigten in voran gegangenen Arbeiten bereits
komplexierende Eigenschaften auf (62,63,65). Berghaus fand in seinen Arbeiten heraus,
dass die komplexierenden Eigenschaften seiner Z- geschützten Peptide dabei abhängig
sind von der verwendeten Sequenz. Daher sollten in einem weiteren Abschnitt der
vorliegenden Arbeit neben den ein bis vierfach substituierten Lysincavitanden zwei Bocgeschützte Dipeptidcavitanden aus Glycin und Prolin bzw. Leucin und Prolin auf ihre
komplexierenden Eigenschaften in Abhängigkeit von den verwendeten Schutzgruppen
untersucht werden (Kap. 5).
Katalytische Eigenschaften, zum Beispiel im Bezug auf die Aldol- Reaktion, sollen im
letzten Abschnitt der Arbeit untersucht werden (Kap. 6). Da Lysin eine Alternative zu
Prolin als Katalysator in der Aldol- Reaktion darstellt(59), wird eine Abhängigkeit von der
Anzahl der Lysin- Substituenten am Cavitanden erwartet.
20
2.1 Allgemeine Information zu Resorcinarenen
2 SYNTHESE DES GRUNDGERÜSTES
2.1 ALLGEMEINE INFORMATION ZU RESORCINARENEN
Resorcinarene gehören wie die Calixarene nach Gutsche zu der Verbindungsklasse der
Cavitanden(13). Resorcinarene besitzen einen kegelförmigen Aufbau und die Eigenschaft
eine Cavität aufbauen zu können. Allgemein lassen sich Resorcinarene aus Resorcinol
und einem aliphatischen oder aromatischen Aldehyd in einer säurekatalysierten
Kondensationsreaktion in hohen Ausbeuten synthetisieren (Abb. 2.1). Dabei
beeinflussen neben dem Verhältnis von katalysierender Säure zu Reaktand auch die
Polarität des Lösungsmittels und die Reaktionstemperatur die Höhe der Ausbeute des
Produktes(16-18,21). So kann durch einen erhöhten Anteil an Wasser der Anteil an all-cis
oder all- trans- Isomeren begünstigt werden(66).
Abb. 2.1: Synthese von Resorcinarenen nach Cram
Wie schon bereits in Kapitel 1 erwähnt, kann eine Funktionalisierung dabei entweder am
oberen oder am unteren Rand erfolgen. Dies wird durch die Auswahl des Resorcinarens
bzw. durch die Wahl des Aldehyds beeinflusst. So ermöglicht eine Bromierung der
Resorcinarenen eine Funktionalisierung am Aromaten. Die Bromierung wird dabei mit NBromsuccinimid (27) in Tetrachlormethan durchgeführt. Dabei erfolgt die Bromierung
ausschließlich zwischen den beiden Hydroxygruppen, auch wenn das
Bromierungsreagenz im Überschuss eingesetzt wird(18,27).
Abb. 2.2: Bromierung mit NBS
Ziel dieser Arbeit ist die Synthese von Cavitanden, die ein bis vier Funktionalisierungen
am Grundgerüst tragen. Die Funktionalisierungen sollen mit Hilfe von Aminosäuren bzw.
Dipeptiden aufgebaut werden.
21
2 Synthese des Grundgerüstes
Für eine erfolgreiche Kopplung eines Cavitanden mit einer Aminosäuren bzw. einem
Dipeptid ist das Vorhandensein eines C- oder N- Terminus erforderlich, um die
Ausbildung einer Peptidbindung am Resorcinaren zu ermöglichen. Dies kann direkt am
Aromaten durch eine Carboxy- Gruppe am Resorcinaren oder über eine Aminogruppe
am Methylresorcinaren erfolgen. Die Ausbildung einer Peptidbindung an einer
Aminogruppe direkt an den Aromaten ist wegen der reduzierten nucleophilen Basizität
der Arylamine im Vergleich zu den Alkylaminen erschwert.
Abbildung 2.3 zeigt ausgehend von Resorcin bzw. Methylresorcin und n-Hexan mögliche
Synthesewege auf, um an einen Aminosäure funktionalisierten Cavitanden zu gelangen
Abb. 2.3: Mögliche Synthesewege für die Zielverbindungen
Die synthetisierten Verbindungen werden mit Hilfe von 1H-/ 13C NMR- Messungen
charakterisiert. Dabei wird die vereinfachte Nummerierung und Schreibweise des
Resorcinaren- Grundgerüstes, das in Abb. 2.4 dargestellt ist, verwendet.
Abb. 2.4: vereinfachte Nummerierung der Kohlenstoffatome des Resorcinrings
22
2.2 Synthese der Resorcinarene
2.2 S YNTHESE DER R ESORCINARENE
Resorcinarene werden in einer Kondensationsreaktion aus Resorcin und einem Aldehyd
hergestellt. Als Aldehyd wird in dieser Arbeit Hexanal (29) verwendet, um eine gute
Löslichkeit der Verbindungen in unpolaren Lösungsmitteln zu erzielen(33,64).
Die Funktionalisierung der Cavitanden erfolgt am zweiten Kohlenstoffatom des
Resorcinrings. Um eine funktionelle Gruppe an den Aromaten knüpfen zu können, muss
zuerst eine Bromierung mit N-Bromsuccinimid am all- cis- Resorcinaren 30 durchgeführt
werden. Nach diesem Schritt erfolgt die Fixierung des Cavitanden in der Kronenform
über die Methylenbrücken. Dieser Schritt ist wichtig, um eine Cavität zu erzeugen und
ein starres Grundgerüst zu erzielen.
Weitere Methylengruppen könnten zwischen den Hydroxy- Gruppen am oberen Ring
eingeführt werden, um die Cavität nach oben hin weiter zu öffnen, somit größere
Moleküle einschließen zu können. Jedoch sinken die Ausbeuten der Produkte in
Abhängigkeit mit der Länge der eingeführten Kohlenstoffketten(18), so dass in dieser
Arbeit nur eine Methylengruppe eingeführt wird.
Nach Fixierung der Grundstruktur kann mit ausgewählten Reaktionen eine weitere
Funktionalisierung des Cavitanden erfolgen. Um im weiteren Verlauf der Arbeit eine
Säurefunktion einfügen zu können, wird der Cavitand mit Brom zum
Tetrabromresorcinaren umgesetzt. Reduzierungen mit n-Buthyllithium führen zum ein
bis dreifach Bromierten Cavitanden, dem Grundgerüst für die Synthese der
säurefunktionalisierten Cavitanden.
2.2.1 SYNTHESE DES REORCINARENS 29
Das Resorcinaren wird aus Resorcin 5 und Hexanal 29 unter Säurekatalyse synthetisiert.
Die Bildung erfolgt in mehreren Zwischenstufen, wie bereits in Kapitel 1 dargestellt.
Högberg und Cram befassten sich sehr ausgiebig mit der Synthese des
Grundgerüstes(11,17,18,30,67). So stellte Högberg bereits um 1965 einen Syntheseweg für
Resorcinarene auf. Dabei führte er die Reaktion in einem 2:2:1 Gemisch aus Ethanol,
Wasser und Salzsäure unter Rühren bei 75°C für eine Stunde durch. Cram optimierte die
Reaktionsbedingungen, um nur das all- cis- Produkt zu erhalten. Er führte die Reaktion
unter Schutzgasatmosphäre durch und ließ die Reaktionslösung vor Zugabe des
Aldehyds auf 15°C abkühlen, nach erfolgter Zugabe des Aldehyds für eine Stunde bei
50°C rühren und dann für weitere 6 Tage bei Raumtemperatur. Nach Aufarbeitung
konnte er so 77 % des Produktes isolieren(17).
Die in dieser Arbeit durchgeführte Synthese wurde ohne Schutzgas durchgeführt. Die
Reaktionslösung wurde nach Zugabe von Hexanal für eine Stunde bei 70°C gerührt. Das
Cyclotetramer 30 konnte nach Filtration in Ausbeuten von 82 % isoliert werden.
23
2 Synthese des Grundgerüstes
Abb. 2.5: Synthese des Resorcinarens 30
2.2.2 BROMIERUNG DES RESORCINARENS 30
Um im weiteren Verlauf der Arbeit eine Carboxy- Funktionalisierung am Cavitanden
durchführen zu können, wurde zunächst das Cyclotetramer bromiert. Die Bromierung
erfolgt über eine elektrophile Substitution.
Cram setzte das Resorcinaren 31 mit N-Bromsuccinimid in 2-Butanon um und konnte so
Ausbeuten von bis zu 75 % erreichen(68). Auch Maguire führte Bromierungen am
Resorcinaren durch, konnte durch Optimierung der Synthese Ausbeuten von bis zu 87 %
erreichen(69,70). Dabei führte er die Reaktion bei 25°C unter Stickstoffatmosphäre im
Dunkeln durch. Die Bromierung in dieser Arbeit erfolgte nach der Vorschrift von Cram,
da dieser Syntheseweg günstiger ist.
Das Resorcinaren 30 wurde in 2-Butanon gelöst und N-Bromsuccinimid wurde unter
Eisbadkühlung hinzu gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Kühlung entfernt und
der Reaktionsansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend für weitere
24 Stunden stehen gelassen. Das ausgefallene Produkt konnte so abfiltriert werden.
Spuren von Succinimid wurden mit kaltem Chloroform heraus gewaschen. So können
70 % an Verbindung 31 isoliert werden.
Abb. 2.6: Bromierung des Resorcinarens 30
24
2.2 Synthese der Resorcinarene
2.2.3 VERBRÜCKUNG DES BROMRESORCINARENS 31
Um eine fixierte Cavität aufbauen zu können, muss die Struktur von Verbindung 31 am
oberen Ring fixiert werden. Dies kann über eine Kondensationsreaktion durchgeführt
werden, bei der das Molekül in der Kronen- Konformation fixiert wird. Die Synthese
erfolgt nach den vorangegangenen Synthesen von Cram und Rheinhoudt(18,68). Cram
setzte bei seinen ersten Synthesen Tetrabromresorcin mit Octol, Cäsiumcarbonat und
Bromchlormethan in trockenem DMSO um. Er ließ den Reaktionsansatz unter
Argonatmosphäre bei 60°C für 24 h rühren. Nach Filtration über Celite und Aufreinigung
konnte er so 55 % am verbrückten Tetrabromresorcinaren, dem Tetrabromresorcincavitanden, erhalten. Im Laufe der Jahre konnten Cram und Reinhoudt diese Synthese
weiter optimieren.
Cram und Reinhoudt fanden bei ihren Untersuchungen zu der Synthese der Cavitanden
heraus, dass neben der Wahl des Lösungsmittels auch das Verhältnis an Edukt zu
Bromchlormethan entscheidend bei der Umsetzung zum Cavitanden ist. Ist das
Verhältnis zu groß gewählt, so führt dies zu geringeren Ausbeuten. Auch übt die
funktionelle Gruppe am Resorcinaren zwischen den beiden Hydroxygruppen einen
Einfluss auf die Verbrückung aus, methylierte und bromierte Resorcinarene führen zu
einem höheren Verbrückungsgrad(50,71). Maguire führte die Reaktionen unter
Schutzgasatmosphäre durch, wiederholte die Gabe von Bromchormethan nach 24h und
konnte so den verbrückten Cavitanden mit Ausbeuten um die 70 % synthetisieren(69).
Die Synthese von Verbindung 32 im Rahmen dieser Arbeit wurde nach den Vorschriften
von Cram und Maguire umgesetzt. Das Tetrabromresorcinaren wurde in DMF gelöst, mit
Kaliumcarbonat versetzt, auf 65°C erhitzt und die Gabe von Bromchlormethan über vier
Tage wiederholt. Destillative Entfernung des Lösungsmittels und säulenchromatographische Aufarbeitung mit einem Laufmittelgemisch aus Dichlormethan und
Petrolether im Verhältnis 1:1 führen zu einer Ausbeute von 64 % an Verbindung 32.
Abb. 2.7: Synthese von 32
Charakteristisch für diese Verbindungsklasse ist das spezifische Aufspaltungsmuster im
Protonen- Kernresonanzspektrum. Für die diastereotopen Protonen der
Methylenbrücken treten zwei Dublett- Signale, die ähnliche Kopplungskonstanten
25
2 Synthese des Grundgerüstes
vorweisen und im 2D- COSY- Spektrum miteinander wechselwirken, auf. Dieses ABSystem der Methylengruppenprotonen von Verbindung 32 kann im 1H- NMR bei 4.40
und 5.95 ppm beobachtet werden (Abb.2.8).
Abb. 2.8: 1H- NMR von 32 in CDCl3
Durch die Einführung der Methylengruppen ist eine kelchförmige Struktur der
Verbindung entstanden, die in der Lage ist, kleine Moleküle oder Ionen in der Cavität
aufzunehmen. Abbildung 2.9 veranschaulicht die Cavität der Verbindung. Die flexible
Struktur des Resorcinarens ist durch die Verbrückung verloren gegangen.
Abb. 2.9: Cavität von Verbindung 32
Von Verbindung 32 konnten nach Umkristallisation in einem Gemisch aus Petrolether
und Diethylether Kristalle gewonnen werden. Nach Auswertung der Messdaten liegt
Verbindung 32 in einem monoklinen Kristallgitter mit der Raumgruppe P21/c vor. Die
Einheitszelle wird durch die Zellachsen a, b und c mit den Längen 20.37 Å, 11.32 Å und
25.12 Å und den Winkeln α= 90°, β = 108.17° und γ = 90° aufgespannt. Das
Gesamtvolumen der Einheitszelle liegt bei 5495 Å, dabei beinhaltet eine Zelle vier
Formeleinheiten.
26
2.2 Synthese der Resorcinarene
Abb. 2.10: Einheitszelle von Verbindung 32 entlang der Zellachse c (links) und b (rechts)
In Abb. 2.10 wird die Einheitszelle mit den vier Einheiten an Verbindung 32 dargestellt.
In der Ansicht entlang der c- Achse ist zu erkennen, dass bei der Anordnung der
Moleküle im Kristallverbund ein Molekül nach oben und ein Molekül nach unten zeigt
(up and down). Dabei sind die Moleküle leicht versetzt zueinander angeordnet. Die
Abstände der Methylgruppen der aliphatischen Ketten betragen dabei 4.67 bzw. 4.44 Å.
Der Abstand zwischen dem Bromatom und der Methylgruppe der Kette liegt bei 4.1 bzw.
4.47 Å, zwischen dem Bromatom und der CH2- Gruppe der Kette bei 4.19 bzw. 4.86 Å.
Betrachten wir den Kristallverbund mit mehreren Ebenen, so ist zu beobachten, dass die
Moleküle alternierend sich nach oben bzw. nach unten anordnen und so zwei
verschiedene Arten von Kanälen im Kristallverbund entstehen. Betrachten wir die
Struktur entlang der b- Achse, so ist ein Kanal mit einer Öffnung von 11.19 Å
(Abmessung zwischen Br- Br) zu sehen, der durch die Orientierung der Moleküle
zueinander entsteht (Abb. 2.11). Nach Abzug der van- der- Waals- Radien ergibt sich ein
Hohlraum entlang der a- Achse von ca. 7.5 Å.
Abb. 2.11: Ansicht entlang von a auf die Kristallstruktur von 32
27
2 Synthese des Grundgerüstes
Bei Ansicht entlang der b- Achse wird hingegen ein Kanal mit einer Öffnung von 9.37 Å
sichtbar, dieser Kanal entsteht durch Überlagerung der Resorcineinheiten (Abb. 2.12).
Werden hier die van- der- Waals- Radien abgezogen so verbleibt ein Durchmesser von
ca. 5.6 Å. In der Anordnung ist anhand der Lage der Brom- Atome eine alternierende
Abfolge der Anordnung der Moleküle nach oben bzw. nach unten zu erkennen.
Abb. 2.12: Aufsicht entlang der b- Ebene auf die Kristallstruktur von 32
In Abbildung 2.13 werden die beiden Kanäle als CPK- Modell dargestellt. Hier ist deutlich
zu erkennen, dass die Kanäle, die durch die Orientierung der Moleküle zueinander im
Kristallverbund entstehen, größer sind als die Kanäle, die durch die Überlagerung der
Resorcineinheiten entstehen.
Abb. 2.13: Aufsicht von a (links) und von b (rechts) auf die Kanäle von 32
Im Kristallverbund befindet sich neben Verbindung 32 Pentan. Dies lagert sich in der
Cavität ein. Abbildung 2.14 zeigt die Kristallstrukturen von 32 von a bzw. b mit dem
Lösungsmittel in der Cavität. Das Pentan ragt tief in die Cavität hinein, der Abstand
zwischen der CH3- Gruppe des Pentans und dem CH2- der Methoxygruppe beträgt nach
28
2.2 Synthese der Resorcinarene
Abzug der van- der- Waals- Radien etwa 1 Å. In Abb. 2.14 ist die Kristallstruktur von 32
mit dem Lösungsmittel Pentan im Kristallverbund dargestellt.
Abb. 2.14: Kristallstruktur von 32 mit Pentan
im Kristallverbund (Ansicht von a links, b rechts)
2.2.4 SYNTHESE DER EIN- BIS DREIFACH BROMIERTEN RESORCINARENEN 34- 36 AUS 32
Die Synthese des Mono-, Di- und Tribromresorcinarens erfolgt nach den Arbeiten von
Irwin und Sherburn. Diese stellten selektiv funktionalisierte Bromcavitanden aus dem
Tetrabromresorcincavitanden mit einer Halogen- Austausch- Reaktion und einer
anschließenden Protonenaustauschreaktion her(56,72-74) (Abb. 2.15). Dabei setzten sie
den Tetrabromresorcincavitanden in getrockneten THF bei -78°C mit 1.1 bis 4.1 äquiv. an
n-Buthyllithium um. Das so erhaltene Lithiumorganyl 33 wird mit einem Überschuss an
Methanol zu Verbindung 34- 36 umgesetzt.
Abb. 2.15: Halogen-Metall-Austausch- Reaktion an 32
Je nach Verhältnis von Tetrabromresorcinaren zu n-BuLi konnte der
Tetrabromresorcincavitand um ein bis vier Bromatome reduziert werden, dabei erhöhte
sich der Grad der Reduzierung mit den Äquivalenten an n-BuLi. In Abbildung 2.16 sind
die möglichen Produkte nach Reduzierung von Verbindung 32 mit n-BuLi dargestellt, es
können dabei zwei Isomere des Dibromresorcincavitanden auftreten.
29
2 Synthese des Grundgerüstes
Abb.2.16 mögliche Produkte nach Reduzierung von 32 mit n-BuLi
Moll et al. beschäftigten sich ebenfalls mit der selektiven Funktionalisierung von
Resorcinarenen(75). Hier wurden in einer Ein- Topf- Reaktion zwei Reaktionen
durchgeführt, um aus dem Tetrabromoresorcinaren 32 das Dibromoresorcinaren 35a
und 35b in der syn- und anti- Konfiguration zu erhalten. Es wurden dabei jeweils nur
1.1 äq. an n-BuLi verwendet. Im Vergleich zur Lithiierung mit zwei Äquivalenten konnte
hier noch zusätzlich Verbindung 35a beobachtet werden.
Lützen und Lüning führten die Synthese des Monobromresorcinarens 36 aus dem
Tetrabromderivat mit 3.3 äq. an n-BuLi durch und konnten so Ausbeuten von 53 %
erzielen(76).
Eine andere Möglichkeit zur selektiven Funktionalisierung von Resorcinarenen fanden
Hamada et al. Sie konnten aus dem Resorcinaren 37 mit Hilfe von Chlormethylether und
Zinkchlorid eine Chlorierung des Resorcinarens zu 38 durchführen(77).
Abb. 2.17: Reaktion nach Hamada et al.(77)
30
2.2 Synthese der Resorcinarene
Dabei konnte auch beobachtet werden, dass bei erhöhter Zugabe von Zinkchlorid oder
nach längerer Reaktionszeit hauptsächlich das zweifache anti- Produkt 39 entsteht, das
syn- Produkt hingegen konnte kaum beobachtet werden. Chapman und Sherman
versuchten zum Dibromcavitanden über den Tribromcavitanden zu gelangen(78) und
erzielten in ihrer Arbeit gute Ausbeuten an Verbindung 35a.
In der hier vorliegenden Arbeit wurde die Synthese des Mono-, Di- (syn und anti) und
Tribromocavitanden nach den Vorschriften von Irwin und Sherburn und Moll
durchgeführt(73,75). Zum einen wurden Reaktionen durchgeführt, bei denen die Gabe von
1.1 äq. n-BuLi und Methanol während der Reaktion wiederholt wurde, so dass zwei Mal
ein Metallorganyl hergestellt wurde und anschließend ein Protonentransfer stattfinden
konnte. Zum anderen wurde die doppelte Menge an n-BuLi auf einmal zum
Reaktionsansatz hinzu gegeben und anschießend der Protonentransfer mit Methanol
durchgeführt. Die Rohprodukte der beiden Reaktionen wurde säulenchromatographisch
aufgearbeitet wobei zunächst nur der mono- und tribromierte Cavitand vom
dibromierten Cavitandengemisch abgetrennt werden konnte, als Laufmittel wurde hier
ein Gemisch aus Petrolether und Dichlormethan im Verhältnis von 1:1 (v/v) verwendet.
Mit einer zweiten Säulenchromatographie wurden die anti- und syn- dibromierten
Cavitanden voneinander getrennt (Petrolether/ Diethylether 95:5 v/v). Hierfür musste
das Gemisch auf Kieselgel aufgezogen werden.
Nach der Trennung konnten dabei unterschiedliche Produktausbeuten beobachtet
werden. So konnte bei der zweifach durchgeführten Lithiierung beobachtet werden,
dass vermehrt das anti- Dibrom- Produkt gebildet wurde, wohingegen bei der Gabe von
2.2 äq. an n-BuLi vermehrt der Monobromcavitand gebildet wurde.
Produkt
RF- Werte
2x 1.1 äq. n-BuLi
2.2 äq. n-BuLi
36 (1fach)
35a (2fach)
35b (2fach)
34 (3fach)
0.81
0.47
0.50
0.26
11 %
20.7 %
43 %
10 %
34 %
9%
27 %
2.3 %
Tab. 2.1: Ausbeuten der Lithiierung von Verbindung 32
Ein vermehrter Überschuss an n-BuLi begünstigt eine höhere Lithiierung und somit eine
höhere bzw. vollständige Protonierung der Resorcincavitanden.
Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgt mit Hilfe von Kernresonanz- und
massenspektroskopischen Messungen. Die Zuordnung der Protonen ist am Beispiel von
Verbindung 35b in Abbildung 2.18 dargestellt. Die anti- Dibromverbindung (auch ACDibromverbindung genannt) besitzt zwei Symmetrieelemente (C2v), daher auch ein
vereinfachtes Aufspaltungsmuster. Die Methylenbrückenprotonen zeigen dasselbe
31
2 Synthese des Grundgerüstes
Aufspaltungsmuster wie die Ausgangsverbindung. Für die C4-Protonen des Resorcinrings
sind bedingt durch zwei unterschiedliche Substituenten am Aromaten zwei Signale mit
einer Intensität von je zwei H zu beobachten.
Abb. 2.18: NMR von Verbindung 35b
Von Verbindung 35b konnten nach der säulenchromatischen Trennung Kristalle
gewonnen werden. Daher kann mit Hilfe der kristallographischen Daten die Struktur von
Verbindung 35b eindeutig bestätigt werden. Die Brom- Atome sind in anti- Konfiguration
an den Cavitanden geknüpft.
Verbindung 35b kristallisiert in einem monoklinen Raumgitter mit der Raumgruppe
P21/M. Die Einzelzelle wird durch die Zellachsen a, b und c mit den Längen 12.28, 18.91
und 12.62 Å und den Winkeln α = 90°, β = 110.235° und γ = 90° aufgespannt. Das
Gesamtvolumen der Einheitszelle beträgt 2593.3Å,
dabei befinden sich zwei Formeleinheiten in einer Zelle.
Die Anordnung des Resorcineinheit erfolgt in der EndoKonfiguration, die O-CH2-O- Gruppe ragt in die Cavität
hinein, der Diederwinkel zum Aromaten CAr-CAr-O-CH2
beträgt etwa 83°.
Im Kristallverbund kommt es Aufgrund der Anordnung
der Moleküle zur Ausbildung von zwei verschiedenen
Kanälen in der Struktur. Betrachtet man den
Kristallverbund entlang der a- Zellachse, so bildet sich
zwischen zwei Resorcineinheiten ein Kanal aus. Der
Durchmesser beträgt dabei zwischen einem Brom- und
einem Wasserstoffatom etwa 4.39 Å. Nach Abzug der
van- der- Waals- Radien ergibt sich für die Öffnung
eine Größe von etwa 1.5 Å.
Abb.2.19: 35b in Seitenansicht
32
2.2 Synthese der Resorcinarene
In Abb. 2.20 ist die Kristallstruktur entlang der a- Achse in der ball- and stick und in der
CPD- Darstellung abgebildet, um die Größe der Kanäle besser zu veranschaulichen.
Abb. 2.20: Darstellung der Kristallstruktur von 35b (Ansicht von a, ball and stick bzw. CPD Darstellung)
Betrachtet man das Molekül entlang der c∗- Achse so kommt es aufgrund der
Überlagerung der Resorcineinheiten zu einer weiteren Kanalbildung, die in Abbildung
2.21 dargestellt ist. Dieser Hohlraum nimmt die Form eines Kelches an. Dabei beträgt
der Durchmesser des oberen Randes 9.97 Å (Abstand zwischen Br- Br) und der untere
Durchmesser etwa 4.39 Å (Abstand zwischen Ar-H und Ar-H). Werden die van- derWaals- Radien abgezogen, so ergibt sich das für die Öffnung eine Größe von etwa 6 Å im
oberen Bereich und 2 Å für den unteren Bereich.
Abb. 2.21: Darstellung der Kristallstruktur von 35b (Ansicht von c∗, ball and stick bzw. CPD Darstellung)
33
2 Synthese des Grundgerüstes
Die Moleküle sind in der Kristallstruktur sehr eng gepackt, so dass der Abstand zwischen
zwei Lagen nur etwa 6 Å beträgt. Die Anordnung in den Ebenen erfolgt dabei
abwechselnd up oder down, so dass die Abstände zwischen zwei Brom- Atomen der
nebeneinander liegenden Ebenen bei 4.28 Å für die direkten Nachbarn und für die
versetzen Nachbarn bei 8.68 Å liegen.
Im Kristallverbund kann die Anwesenheit von Pentan beobachtet werden. Dies lagert
sich in die Cavität der Verbindung ein. Die Methylgruppe ragt in die Cavität hinein, etwa
auf Höhe der Methylenbrücken. Der Abstand zwischen den Kohlenstoffen der
Methylenbrücke und der Methylgruppe des Pentans liegt dabei nach Abzug der van- derWaals- Radien bei etwa 1.8 Å. In jeder Cavität befindet sich ein Pentan, so dass alle
Cavitanden mit Pentan ausgefüllt sind (Abb. 2.22).
Abb. 2.22: Darstellung des Kristallverbundes von 35b mit Pentan (links entlang c∗-, rechts- a- Achse)
Die 1H- NMR- Spektren geben die unterschiedlichen Symmetrien der Verbindungen 3436 wieder. Diese sind in Abb. 2.23 dargestellt und werden nachfolgend diskutiert. Das
Spektrum von 35a weist Spuren von 35b auf.
34
2.2 Synthese der Resorcinarene
Abb. 2.23: Darstellung des Aufspaltungsmusters der Verbindungen 34- 36 in CDCl3
Betrachtet man die Spektren der zweifach bromierten Verbindungen 35a und 35b, so
sind für die C4- Protonen bei 7.1 ppm zwei Singuletts mit einer Intensität von jeweils
zwei H zu beobachten. Verbindung 35b weist neben einer Spiegelebene auch eine
Drehachse auf (Symmetrie C2V), Verbindung 35a zeigt nur eine Spiegelebene (CS). Bei
Verbindung 34 können für die C4- Protonen zwei Singuletts mit einem Verhältnis von 1:3
beobachtet werden während bei Verbindung 36 drei Singuletts mit einem Verhältnis von
1:2:1 für diese Protonen vorliegen. Hier ist ein zusätzliches Signal sichtbar, da die
Verbindung geringe Verunreinigungen aufweist.
Die Methylenbrückenprotonen, die in direkter Nachbarschaft zu den Brom- Atomen
stehen, zeigen unterschiedliche Aufspaltungsmuster abhängig vom Bromierungsgrad
auf. Die beiden Protonen der CH2- Gruppen sind diastereotop und zeigen im NMR ein
AB- System auf. Für die tetrabromierte Verbindung 32 werden für die
Methylenbrückenprotonen Dublett-Signale mit einer Intensität von vier bei δ= 5.8 und
4.4 ppm beobachtet. Die Protonen der Methylendioxygruppen der Verbindungen 34- 36
können ebenfalls im Bereich von 5.8 und 4.4 ppm die Protonen für diese Gruppen mit
ihrem jeweiligen Aufspaltungsmustern beobachtet werden. Für den einfach und dreifach
bromierten Cavitanden wird aufgrund der Symmetrie ein ähnliches Aufspaltungsmuster
erwartet. Im zweifachen anti- Cavitanden 35b sind alle Methylendioxygruppen identisch,
so dass das Aufspaltungsmuster des Edukts erwartet wird. In der Tat zeigt Verbindung
35
2 Synthese des Grundgerüstes
35b ein einfaches AB- System im Bereich um 5.8 ppm auf und bei 4.4. ppm kann das
entsprechende zweite Dublett des AB- Systems zugeordnet werden. Für Verbindung 35a
können drei AB- Systeme mit einer Intensität von 1:2:1 beobachtet werden. Für
Verbindung 34 können zwei Dubletts mit einer Intensität von jeweils zwei beobachtet
werden, damit zeigt Verbindung 34 ein ähnliches Aufspaltungsmuster wie Verbindung
36 auf. Auch hier werden zwei Dubletts mit einer Intensität von jeweils zwei Proton
beobachtet.
Das Aufspaltungsmuster für die Methylenbrückenprotonen im Bereich um 4.4 ppm ist
hingegen nicht so eindeutig, da hier Signale teilweise überlagern. Für Verbindung 35b
kann hier ein Dublett beobachtet werden, Verbindung 35a weist ein Quartett auf. Hier
liegt die Vermutung nahe, dass drei Dubletts mit einer Intensität von 1:2:1 zu einem
Quartett überlagern. Für Verbindung 34 kann ein Triplett identifiziert werden, allerdings
ist es wahrscheinlicher, dass hier zwei Dubletts zu einem Triplett überlagern. Verbindung
36 weist für die Methylengruppen ein Dublett vom Triplett auf. Auch hier überlagern
zwei Dublett Signale zu einem Triplett, jedoch kommt es noch zu einer weiteren
Aufspaltung dieser Peaks.
Auch die chemische Verschiebung der Methylengruppe des aliphatischen Restes am C-3Atom des Cavitanden wird von der Anzahl der Brom- Atome beeinflusst. So können,
abhängig von der Symmetrie der Verbindung ein bis drei Triplett- Signale (35a) für diese
vier Protonen beobachtet werden. In Abbildung 2.23 sind die Spektren der vier
Verbindungen dargestellt.
2.2.5 ZUSAMMENFASSUNG: SYNTHESE DER RESORCINARENE
Im ersten Teil dieser Arbeit konnten Resorcinarene aus Resorcin und Hexanal isoliert
werden. Des Weiteren ist es gelungen über einen Metall- Halogen Austausch mit
anschließender Protonierung aus dem Tetrabromoresorcincavitanden die ein- bis
dreifach bromierten Derivate zu synthetisieren. Dabei stellte sich die Trennung der
beiden Dibromresorcincavitanden 35a und 35b als schwierig dar. So wurden einige
Laufmittel ausprobiert und auch eine automatische Säulenchromatographie mit GRACE
wurde durchgeführt. Jedoch erwies sich als optimalste Trennungsmethode die
Durchführung zweier Säulenchromatographien mit unterschiedlichen Laufmitteln. Nach
erfolgreicher Trennung der beiden Isomere 35a und 35b des Dibromcavitanden, konnte
das syn- Isomer entgegen der Literaturwerte nur in geringen Spuren isoliert werden.
36
2.3 Synthese der Methylresorcinarene
2.3 S YNTHESE DER M ETHYLRESORCINARENE
Methylresorcinarene werden aus Methylresorcin und einem Aldehyd hergestellt, ähnlich
den Resorcinarenen(17). Die Methylgruppe am aromatischen Ring bietet auch hier eine
Vielfalt an Funktionalisierungsmöglichkeiten, um die chemischen Eigenschaften der
Resorcinarens zu variieren, jedoch ist die Funktionalisierung hier aufgrund der bereits
vorhandenen Methylgruppe am Aromaten einfacher als bei den Resorcinarenen.
Ein wichtiges Kriterium für die Synthese des Grundgerüstes ist auch hier die Löslichkeit
des Cavitanden. Es wird ebenfalls, wie schon bei der Synthese der Resorcinarene
Hexanal 29 als Edukt für die Kondensationsreaktion ausgewählt. Auch hier ist eine
optimale Löslichkeit in unpolaren Lösungsmitteln wichtig(22,64), da auch hier angestrebt
wird den Cavitanden mit Aminosäuren bzw. Peptiden zu funktionalisieren.
Wie bei den Resorcinarenen ist ein optimaler Öffnungswinkel ebenso wie eine starre
Struktur des Cavitanden wichtig. Um diese Eigenschaften bei der zu synthetisierenden
Verbindung zu erreichen sollen auch hier Methylenbrücken zum Einsatz kommen, um
die freien OH- Gruppen am oberen Rand des Resorcingrundgerüstes miteinander zu
verbinden.
Methylresorcinarene wurden bereits schon von Berghaus und Hülsbusch im Arbeitskreis
synthetisiert und die Synthesevorschriften weiter optimiert(33,62-64).
So konnte ausgehend vom Methylresorcinaren über eine Bromierung und anschließende
Umsetzung mit Urotropin und saurer Aufarbeitung der Tetraaminomethylcavitand
synthetisiert werden. In dieser Arbeit wurde neben dem tetrasubstituerten
Aminomethylcavitanden, der nach den Arbeiten von Berghaus und Hülsbusch(63,64)
durchgeführt wurde, auch die ein- bis dreifach substituierten Aminomethylcavitanden
hergestellt.
2.3.1 SYNTHESE DES METHYLCALIXRESORCINS 41
Das Methylcalixresorcin wird aus 2,6-Dihydroxytoluol 40 und Hexanal 29 unter
Säurekatalyse synthetisiert. Die Synthese der ersten Stufe erfolgt nach der Arbeit von
Berghaus(63) und Hülsbusch(64). Beide überarbeiteten die Synthesebedingungen von
Cram(17), um höhere Ausbeuten zu erzielen. So wurde das Volumen des Lösungsmittels
reduzierte und die Reaktion für 6 bzw. 24 h refluxiert.
In dieser Arbeit wurde Methylresorcin mit Hexanal in einem Gemisch aus Ethanol und
Salzsäure im Verhältnis von 1:1 unter heftigem Rühren bei 80°C für 24h vermischt. Das
Cyclotetramer fiel nach Abkühlen der Reaktionslösung aus. Es wurde abfiltriert und in
einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 100 ml Acetonitril aufgenommen und für einen
37
2 Synthese des Grundgerüstes
Tag bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration und Trocknung im Ölpumpenvakuum
konnten 96 % an Verbindung 41 isoliert werden.
HO
HO
OH
OH
HO
O
C 5H11
H
OH
C 5H11
H
40
29
C5H11 C5H11
HO
HO
OH
OH
41 (96%)
Abb. 2.24: Synthese von 41
2.3.2 SYNTHESE DES METHYLENDIOXYMETHYLCALIXRESORCINS 42
Im nächsten Schritt sollen die Hydroxylgruppen untereinander fixiert werden, um den
Cavitanden in einer konformativen Form zu fixieren. Methylcalixresorcin 41 wurde
hierfür nach der Synthese von Cram und Reinhoudt(18,50) in einer basenbegünstigten
Reaktion mit einem Überschuss an Bromchlormethan und Kaliumcarbonat in N,NDimethylacetamid umgesetzt. Dabei wurde das Carbonat als Abfänger für die
entstehenden Nebenprodukte Bromwasserstoff und Chlorwasserstoff eingesetzt. Nach
einer Reaktionszeit von 24 h wurde die noch warme Lösung abfiltriert. Das
Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum entfernt, das Rohprodukt in
Dichlormethan gelöst und das Produktgemisch mehrmals säulenchromatographisch auf
gereinigt. Im Anschluss daran wurde das Produkt aus Acetonitril umkristallisiert. Es
konnten so 50 % des farblosen Produktes 42 erhalten werden. Verglichen mit dem
Literaturwert, der bei 92 % liegt, fiel die Ausbeute hier sehr geringer aus. Dies kann an
dem nicht ganz sauberen Edukt liegen aber auch an der unterschiedlichen Aufarbeitung
des Produktes, die Verbindung wurde in dieser Arbeit umkristallisiert und nicht
säulenchromatographisch auf gereinigt.
Abb. 2.25: Reaktionsgleichung für die Synthese von 42
Das für diese Verbindungsklasse charakteristische Aufspaltungsmuster für die
Methylenbrückenprotonen, das AB- System der diastereotopen Protonen, liegt für
Verbindung 42 bei δ = 4.20 (d, 4H) und 5.87 (d, 4H) ppm (Abb. 2.26).
38
2.3 Synthese der Methylresorcinarene
Abb. 2.26: 1H- NMR von Verbindung 42 in [CD3]2SO bei 303 K
Bromierte bzw. methylierte Resorcinarene führten zu weitaus höheren Ausbeuten bei
der Verbrückung. So konnten für R1 = Br 55 % und für R1 = CH3 am C1- Kohlenstoff des
Resorcinringes Ausbeuten von bis zu 92 % erzielt werden(50,71). Diese recht hohen
Ausbeuten könnten auf die erhöhte Stabilität des Phenyloxylanions bei den gegebenen
Reaktionsbedingungen zurückgeführt werden. Wird nur DMSO als Lösungsmittel
verwendet, so kommt es hauptsächlich zu einer drei- bzw. zweifachen Verbrückung des
Resorcinarens, in reinem DMF hingegen kann die höchste Ausbeute an vierfach
verbrückten Resorcinarenen synthetisiert werden (79).
2.3.3 SYNTHESE DER BROMMETHYLRESORCINARENE 44- 47
Um das Tetrabrommethylresorcinaren zu erhalten, gibt es zwei unterschiedliche
Synthesewege, ausgehend von Methylresorcinaren 41. Verbindung 41 kann zuerst
verbrückt 42 und anschließend bromiert 44 werden (Syntheseweg A) oder aber
Verbindung 41 wird zuerst bromiert 43 und anschließend verbrückt 44 (Syntheseweg B).
Der Syntheseweg A (Abb. 2.27, oben), wurde 1997 von Reinhoudt durchgeführt(50). Nach
Verbrückung des Cavitanden führte dieser die Bromierung nach den Arbeiten von Sorrel
und Pigge mit 4.1 äq. an NBS in Tetrachlormethan durch, als Katalysator wurde hier
Benzoylperoxid verwendet(80). Reinhoudt konnte nach der Vorschrift jedoch nicht die
bromierte Verbindung erhalten. Auch eine Erhöhung der Gabe an NBS führt nicht zu
dem gewünschten Tetrabromprodukt sondern zu einem Gemisch aus ein- bis vierfach
bromierten Methylresorcinarenen.
39
2 Synthese des Grundgerüstes
Abb. 2.27: unterschiedliche Synthesewege der Bromierung am Cavitanden
Daher setzte Reinhoudt AIBN als Katalysator ein(50,81) und konnte so bei der Umsetzung
von 41 mit viereinhalb fachen Überschuss an NBS und katalytischen Mengen an AIBN in
Tetrachlormethan den Tetrabromcavitanden 44 mit einer Ausbeute von 93 %
synthetisieren.
Abb. 2.28 Bromierung des Cavitanden 42 nach Reinhoudt
Cram synthetisierte den Tetrabromresorcincavitanden 41 nach Syntheseweg B(71) (Abb.
2.27, unten). Er setzte hierzu die unverbrückte Verbindung 41 mit N-Bromsuccinimid bei
Raumtemperatur um und konnte vom Tetrabromid 43 einer Ausbeute von 80 %
erzielen(27). Die Bromierung findet nur an maximal vier Positionen zwischen den
Hydroxygruppen des Resorcincavitanden statt, auch wenn N-Bromsuccinimid im
Überschuss eingesetzt wird. Eine anschließende Verbrückung führt zu Verbindung 44.
Die ein-, zwei-, bzw. dreifache Bromierung, wie sie in dieser Arbeit modifiziert wurde, ist
von Román bereits durchgeführt worden(82,83). Die Arbeitsgruppe setzte für die Synthese
des Monobromcavitanden 47 weniger als 4 äq. an NBS ein, und konnte so Verbindung
47, 46a und 46b synthetisieren. Dabei gelang die Synthese von 47 mit einer Ausbeute
von 55 %, die Trennung von 46a und 46b stellte sich als sehr schwierig heraus. Bei einem
Verhältnis von NBS zu Verbindung 42 von 3:1 konnte die Arbeitsgruppe Verbindung 46a,
46b, aber auch 47 und 44 synthetisieren. Nach säulenchromatographischer Trennung
40
2.3 Synthese der Methylresorcinarene
konnten so 20 % an Verbindung 45 gewonnen werden, auch hier stellte sich die der
Dibromcavitanden 46a und 46b sehr schwierig dar. Bei einem Verhältnis von einem
äq. an NBS konnten Verbindung 46a, 46b bedingt durch das Ausbleiben von Verbindung
44 isoliert werden(82).
Abb. 2.29: Synthese der Cavitanden 41- 44 nach Román (83) (82)
In meinen bereits vorangegangenen Arbeiteten untersuchte ich die Optimierung dieser
Reaktion durch Anpassung des Verhältnisses von NBS zu Tetramethylresorcinaren 42(65).
In der vorliegenden Arbeit wurde als Laufmittel ein Gemisch aus Dichlormethan und
n-Hexan im Verhältnis von 3:1, 3:2 oder 2:1 verwendet, abhängig von dem hauptsächlich
synthetisierten Produkt.
Für die Synthese des Monobrommethylresorcinaren stellte sich ein Verhältnis von 0.6:1
an 42 zu NBS als das beste Verhältnis heraus, neben 48 % des Mono- Produktes konnten
37 % an Edukt zurück gewonnen werden. So können bei einem Verhältnis zwischen NBS
und Cavitand von 0.6:1 bis zu 48 % des mono- Produktes 47 gewonnen werden. Tabelle
2.3 zeigt die Produktverteilung, abhängig vom Verhältnis an NBS zu Edukt, auf.
Verhältnis NBS zu 42 Ausbeute 47 (%)
1.0 : 1
37
0.8 : 1
30
0.7 : 1
45
0.6 : 1
48
0.5 : 1
47
Edukt (zurückgewonnen)
33
34
38
37
47
Tab. 2.2: Ausbeute von 47 abhängig vom Verhältnis NBS zu 42 aus dieser Arbeit
Die Synthese des zweifach bromierten Calixresorcins 45a und 45b sollten in dieser Arbeit
ebenfalls optimiert werden. Die von Román beschriebenen Synthesen(82,83) lieferten
41
2 Synthese des Grundgerüstes
Ausbeuten von nur 12 %. So wurde auch hier das Verhältnis von Edukt 42 zu NBS
variiert. Es wurden Ansätze im Verhältnis 1: 1, 1: 1.5, 1: 1.7 und 1: 2 durchgeführt. In
Tabelle 2.4 sind die Ergebnisse der einzelnen Reaktionen aufgeführt.
Verhältnis NBS zu 42
1.0: 1
1.5: 1
1.7: 1
2.0: 1
Ausbeute: 46a (%)
4
5
7
7
46b (%)
8
12
8
9
Tab. 2.3.: Ausbeute an 46a/ 46b abhängig vom Verhältnis NBS/ 42
Die Trennung der beiden Konfigurationen stellte sich als schwierig heraus, da die
Verbindungen recht ähnliche Laufeigenschaften aufweisen. Die chemischen
Unterschiede der Verbindungen 46a und 46b sind weitaus geringer als die der
Bromresorcinarene 35a und 35b, eine Isolierung ist hier nur mit Hilfe mehrerer
Säulenchromatographien möglich. Als Laufmittelgemisch zur Trennung der
Dibrommethylresorcinarene von den Mono- und Trisderivaten aus wurde
Dichlormethan und n-Hexan im Verhältnis von 3:2 (v/v) bei Raumdruck verwendet Eine
weitere Säulenchromatographie mit Ethylacetat und n-Hexan im Verhältnis von 1:7 (v/v)
führte zur Trennung des anti- Produktes 46a vom syn- Produkt 46b. So konnten für das
anti- Produkt Ausbeuten von 5 %, für das syn- Produkt Ausbeuten von 12 % erhalten
werden.
Abb. 2.30: Synthese der Dibromcavitanden 46b/ 46a mit Ausbeuten nach Isolierung
Bei den durchgeführten Synthesen ist der Anteil an syn- Produkt weitaus höher
ausgefallen als der Anteil an anti- Produkt. Die syn- Konfiguration scheint energetisch
begünstigt. Im weiteren Verlauf der Arbeit wurde daher nur die syn- Konfiguration der
jeweiligen Verbindung hergestellt.
Die Synthese des Tribromcavitanden 45 konnte mit zufriedenstellenden Ausbeuten bei
einem Verhältnis von 1:2 für Edukt 42 zu AIBN durchgeführt werden. Nach
säulenchromatographischer Aufreinigung konnte die Verbindung mit Ausbeuten von
28 % isoliert werden, als Laufmittel für säulenchromatographische Trennung wurde ein
Gemisch aus Dichlormethan und n-Hexan im Verhältnis von 3:2 (v/v) verwendet. Die
42
2.3 Synthese der Methylresorcinarene
Ausbeuten für Verbindung 45 konnten in der Arbeit optimiert werden, Román
berichtete in seinen Arbeiten von Ausbeuten um 20 %(82).
Die Synthese des vierfach bromierten Cavitanden erfolgte wie schon die
vorangegangenen Bromierungs- Reaktionen, NBS wurde im Überschuss eingesetzt. Die
Aufreinigung der Verbindung erfolgt über Umkristallisation in Acetonitril/
Dichlormethan. Verbindung 44 konnte mit einer Ausbeute von 87 % synthetisiert
werden.
Abb. 2.31: Synthese des Tetrabromcavitanden 44 (Ausbeute nach Reinigung)
Tabelle 2.5 gibt die Ausbeuten der in dieser Arbeit synthetisierten, ein bis vierfach
funktionalisierten Brommethylresorcinarene wieder.
Produkt
44 (4fach Br)
45 (3fach Br)
46a (2fach anti Br)
46b (2fach syn Br)
47 (1fach Br)
Rf
0.65
0.55
0.31
0.22
0.10
Ausbeute
87 %
28 %
5%
12 %
42 %
Tab. 2.4: Ausbeuten Brommethylresorcinarene 44- 47 nach Reaktionsoptimierung und Aufreinigung
Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgte mit Hilfe von 1H- NMR- Messungen. In
Abb. 2.32 sind die Spektren der Verbindungen 44– 47 dargestellt (44, 45 und 47 in CDCl3,
46b in (CD3)2CO)). Die Anzahl der Bromatome am Resorcinaren beeinflusst die
chemische Verschiebung der Methylenbrückenprotonen, bedingt durch die
unterschiedliche Symmetrie.
Für die Protonen am C4- Kohlenstoff des Grundgerüstes können so symmetrieabhängig
ein bzw. zwei Signale beobachtet werden. Für die Methylengruppenprotonen, die im
Bereich um 6 und 4.5 ppm liegen können bis zu drei Signale beobachtet werden, je nach
Symmetrie des Moleküls. Bei Verbindung 46b liegen diese im Bereich von 6 ppm als drei
Dublett- Signale im Verhältnis von 1:2:1 vor. Auch im Bereich um 4.5 ppm ist dieses
Phänomen zu beobachten, jedoch überlagern hier die Signale mit anderen Protonen der
Verbindung, so dass es nicht zu einem eindeutigen Peakmuster führt.
43
2 Synthese des Grundgerüstes
Abb. 2.32.: Vergleich der 1H- NMR von 44- 47 in CDCl3 und (CD3)2CO (46b)
Mit Hilfe von 2D- Messungen (HMBC/ COSY) kann eine eindeutige Zuordnung erfolgen.
So gibt es drei verschiedene Spezies an Methylenbrücken, abhängig von den
Substituenten flankierend zur Methylresorcineinheit: H/H, H/Br und Br/Br im Verhältnis
von 1:2:1. In Abb. 2.33/ 2.34 sind die Zuordnungen angegeben. Die
Methylenbrückenprotonen, die zu beiden Seiten am Cavitandengrundgerüst ein
Bromatom als Nachbarn aufweisen, zeigen eine Tieffeldverschiebung auf, im Gegensatz
dazu treten die Protonen der Methylenbrücken ohne Brom als Nachbarn weiter
hochfeldverschoben auf.
Abb. 2.33: HMBC- Ausschnitt von Verbindung 46b
44
2.4 Synthese der gemischten Resorcincavitanden
Abb. 2.34: COSY- Ausschnitt von Verbindung 46b
2.3.4 ZUSAMMENFASSUNG: SYNTHESE DER METHYLRESORCINARENE
In diesem Teil der Arbeit ist es gelungen, ausgehend von Methylresorcinaren und
Hexanal das Grundgerüst für einen Aminomethylfunktonalisierten Cavitanden
herzustellen. Die ein- bis vierfach bromierten Methylresorcinarene 44- 47 konnten dabei
teilweise in zufriedenstellenden Ausbeuten synthetisiert werden. Die Synthese des
zweifach bromierten Methylresorcinarens stellt sich nach wie vor als schwierig heraus,
da die Verbindungen äußerst ähnliche chemische Eigenschaften vorweisen. Eine
Trennung an der Grace führte nicht zur gewünschten Trennung, das Produkt fiel
teilweise auf der Säule wieder aus. Eine Trennung mittels HPLC kommt aufgrund der
hohen Mengen an Substanz hier nicht in Frage. Hier gilt es nach weiteren Möglichkeiten
einer guten Trennung der beiden Verbindungen zu suchen.
2.4 S YNTHESE DER GEMISCHTEN RESORCINCAVITANDEN
Das Grundgerüst für Peptidcavitanden wurde bisher aus Resorcin bzw. Methylresorcin
aufgebaut, jedoch nicht aus einer Kombination aus Resorcin und Methylresorcin. In
dieser Arbeit wurde versucht, ein Cavitandengrundgerüst aus Resorcin und
Methylresorcin aufzubauen, um eine selektive Funktionalisierung am Cavitanden zu
ermöglichen.
45
2 Synthese des Grundgerüstes
2.4.1
SYNTHESE
VON
5,11,17-TRIS[METHYL]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYL -RESORCIN [4]AREN (51)
Die Synthese der gemischten Cavitanden, ausgehend von Resorcin und Methylresorcin,
wurde analog der Synthese der Methylresorcincavitanden durchgeführt (Abb. 2.35).
Resorcin und Methylresorcin wurden unter Säurekatalyse mit 1-Hexanal in einer
Kondensationsreaktion umgesetzt.
Abb. 2.35: mögliche Produkte der Kondensationsreaktion
Da die Isolierung der so synthetisierten Verbindungen 49- 50 sich als schwierig
darstellte, wurde das Produktgemisch in einer anschließenden Reaktion mit
Bromchlormethan umgesetzt, um die Hydroxygruppen untereinander zu fixieren (Abb.
2.36). Nach säulenchromatographischer Aufreinigung konnte so der 1:3- Cavitand 51
über zwei Reaktionsstufen mit einer Ausbeute von 56 % als farbloser Feststoff isoliert
werden. In Abb. 2.36 ist die Reaktionsgleichung dargestellt. Offenbar lag in dem
Produktgemisch aus der Umsetzung von Resorcin (5) und Methylresorcin (40)
Verbindung 48 zu mindestens 56 % vor. Verbindung 48 scheint sich bevorzugt zu bilden,
statistisch am wahrscheinlichsten wäre die Bildung von Verbindung 49a und 49b.
Abb. 2.36: Verbrückung von 48
Neben 51 wurden bei der Umsetzung auch die 3:1 sowie die 2:2 Verbindungen
synthetisiert, allerdings nur in sehr geringen Anteilen. Hier gelang es nicht, diese zu
46
2.4 Synthese der gemischten Resorcincavitanden
isolieren und so eine eindeutige Zuordnung zu ermöglichen.
Die Struktur von Verbindung 51 konnte mit Hilfe von NMR- und Massen- Messungen
belegt werden. Für die Protonen am C4- Kohlenstoff des Cavitandengrundgerüstes
werden im 1H- NMR drei Singuletts mit einer Intensität von 1:2:1 erwartet. Im unten
abgebildeten 1H- NMR (Abb. 2.37) liegen im Bereich von 6.8- 7.1 ppm zwei Singuletts mit
einem Verhältnis von 3:1. Hier kommt es offensichtlich zu einer Überlagerung der
Protonen der Methylresorcineinheiten. Die Methinprotonen von Verbindung 51 zeigen
aufgrund der Struktur der Verbindung zwei sich überlagernde Tripletts mit einer
Intensität von jeweils zwei auf.
Abb. 2.37: 1H- NMR von 51
Die Methylendioxygruppenprotonen der Verbindung zeigen zwei AB- Systeme, die im
Bereich um 5.8 und 4.3 ppm liegen, auf (Abb. 2.37/ 2.38). Die Intensität für die vier
Dublett Signale liegt jeweils bei zwei. In Abbildung 2.38 ist die Zuordnung der DublettSignale nach Auswertung von 2D- Messungen angegeben.
Abb. 2.38: TOCSY- Ausschnitt von Verbindung 51
47
2 Synthese des Grundgerüstes
Anhängig von den Substituenten flankierend zur Resorcineinheit liegen zwei
verschiedene Spezies an Methylenbrücken vor: H/CH3 und CH3/CH3 im Verhältnis von
1:1. In Abb. 2.38 sind die Zuordnungen angegeben. Auch die 13C- Spektren zeigen für die
Cs- Symmetrie von 51 die erwartete Aufspaltung der Signale (s. Exp. Teil).
Die Auswertung der FAB- Messungen zeigt für 51 einen Peak mit einer Intensität von
24 % bei 857.9 m/z (berechnet: 857.50 m/z, Abb. 2.39). Neben dem Produktpeak ist ein
Fragmentierungspeak mit einer Masse von 843.8 m/z zu sehen, bei dem eine
Methylgruppe abgespalten wurde (berechnet: 843.48 m/z).
Abb. 2.39: FAB- Messung von 51
Im weiteren Verlauf der Arbeit wurde versucht, Verbindung 51 selektiv zu bromieren. Im
Rahmen dieser Arbeit wurde versucht eine Bromierung an der Resorcineinheit
durchzuführen. Eine Bromierung mit NBS brachte nicht das gewünschte Ergebnis. Daher
wurde Verbindung 51 unter Zugabe von Brom über Nacht refluxiert. Dies führte jedoch
nicht nur zur Bromierung an der Resorcineinheit sondern auch zur teilweisen
Bromierung der Methylresorcineinheiten. Daher bedarf es weitere Untersuchungen der
selektiven Bromierung am Resorcin/ Methylresorcincavitanden 51, da nur mit einer
selektiven Bromierung eine weitere selektive Funktionalisierung von 51 ermöglicht wird
und somit sich zahlreiche neue Möglichkeiten für die Synthese eines Peptidcavitanden
ergeben.
48
3 FUNKTIONALISIERUNG AM CAVITANDEN
Um am Cavitanden Peptide anknüpfen zu können, sollte der Cavitand am Aromaten
über eine Amino- (52)(50,81), Carboxy- (53)(27,68) oder Thio-Funktionalisierung (54)(24)
verfügen. Während die vierfach substituierten Derivate recht gut untersucht sind, sind
selektiv funktionalisierte Cavitanden mit weniger als vier Resten kaum untersucht(56).
Abb. 3.1: mögliche funktionelle Gruppen für einen Peptidaufbau
Der Weg über eine Thio-Funktionalisierung ist sehr aufwendig und führt nur zu
Ausbeuten von bis zu 49 %, daher wird dieser in der Arbeit nicht weiter verfolgt.
Sowohl die Amino- als auch die Carboxy- Funktionalisierung am Aromaten sollen in
dieser Arbeit durchgeführt werden. Eine Carboxy- Funktionalisierung kann ausgehend
von den Bromresorcinarenen in mehreren Schritten über einen Halogen- MetallAustausch und anschließender Aufarbeitung erreicht werden (Abb. 3.2 oben). Um eine
Aminofunktionalisierung am Cavitanden aufbauen zu können, bietet sich der Weg
ausgehend von dem Brommethylresorcinarenen über eine Substitutionsreaktion mit
einem geeigneten Nucleophil, wie Urotropin und anschließender Spaltung an (Abb. 3.2
unten).
Abb. 3.2: Aufbau des Grundgerüstes zur Ausbildung einer Peptidbindung
49
3 Funktionalisierung am Cavitanden
3.1 CARBOXYFUNKTIONALISIERUNG AN DEN BROMRESORCINARENEN 32, 34- 36
Um am bromierten Resorcinaren eine Peptidbindung aufbauen zu können, bedarf es der
Einführung einer Carboxygruppe. Dies erfolgt ausgehend vom Bromresorcinaren über
einen Halogen- Metall- Austausch, eine Veresterung mit anschließender Verseifung
(Abb. 3.4). Cram beschäftigte sich in seinen Arbeiten mit der Veresterung von
Resorcinarenen. In seiner Arbeit konnte er das Tetrabromresorcin (32) nach Lithiierung
und Aufarbeitung mit Chlorameisensäuremethylester zum Tetraester 71 umsetzen. Eine
Reduzierung mit Lithiumaluminiumhydrid führte zum vierfachen Alkohol 72(68).
Abb. 3.3: Synthese nach Cram(68)
Auch Paek führte eine ähnliche Synthese am Resorcinaren durch für die Synthese des
Tetracarboxycavitanden durch. Nach Lithiierung mit n-BuLi setzte er den Ester 71 mit
Natriumhydroxid in einem Gemisch aus Wasser, THF und Methanol für 16 Stunden unter
Reflux um. Nach saurer Aufarbeitung konnte er so den Tetracarboxycavitanden 73 mit
einer Ausbeute von 97 % isolieren(84).
(84)
Abb. 3.4: Synthese nach Paek
Moll beschäftigte sich in seinen Arbeiten mit der Synthese von ein- und zweifachen
Ethylestercavitanden. Mono bzw. Dibromcavitanden wurden von ihm mit t-BuLi und
Chlorameisensäureethylester zu den Mono- (58) bzw. Dicarbonsäureethylestern
umgesetzt. Eine anschließende Aufarbeitung mit LiAlH4 führte zu den Mono- (75) bzw.
Diolcavitanden(75) (Abb. 3.5).
50
3.1 Carboxyfunktionalisierung an den Bromresorcinarenen 32, 34- 36
Abb. 3.5: Synthese nach Moll(75) am Beispiel des Monobromcavitanden 36
Moll verwendete im Gegensatz zu Cram und Paek t-BuLi als Lithiierungsreagenz und
konnte so eine Produktsteigerung um etwa 10 % erzielen. Eine anschließender
Aufarbeitung mit Chlorameisensäureethylester führt zu den ein bis vierfachen
Estercavitanden. Die Reaktion fand bei -78°C unter Argonatmosphäre statt.
Abb. 3.6: Halogen- Metall Austausch nach Krause(85)
Als Nebenreaktion kann eine Wurz- Reaktion, eine Kupplungsreaktion der
Reaktionspartner 32 und t-BuLi bzw. 76 und t-BuBr 77 zum t-Butylcavitanden 78
auftreten(85). Um dies zu verhindern werden zwei Äquivalente an t-BuLi eingesetzt, so
dass ein Lithiumhalogenid, Isobutan und 2-Methylpropen 79 entstehen(86,87) (Abb. 3.6).
Für die Synthese der Carbonsäurecavitanden wurden die hergestellten
Ethylestercavitanden mit Natriumhydroxid in Methanol unter Reflux umgesetzt, ähnlich
der Synthese von Paek bei Methylestercavitanden(84).
In Abbildung 3.7 ist das Reaktionsschema für die in dieser Arbeit durchgeführten
Reaktionen für die Synthese der Carbonsäurecavitanden ausgehend von den
Bromcavitanden 32 und 34- 36 aufgeführt.
Die
Umsetzung
der
ein
bis
vierfachen
Bromresorcinarene
zum
Carbonsäureethylestercavitanden erfolgte in der vorliegenden Arbeit über einen
51
3 Funktionalisierung am Cavitanden
Halogen- Metall- Austausch Reaktion mit t-BuLi nach Moll(75) zum Lithiumorganyl mit
anschließender Umsetzung mit Chlorameisensäureethylester.
1
2
3
R
R
R
1
2
3
R
R
R
1
R
32
Br
Br
Br
Br
55
CO2Et
CO2Et
CO2Et
CO2Et
59
COOH
34
Br
Br
Br
H
56
CO2Et
CO2Et
CO2Et
H
60
COOH
35a
Br
H
Br
H
57a
CO2Et
H
CO2Et
H
61a
COOH
36
Br
H
H
H
58
CO2Et
H
H
H
62
COOH
2
3
R
R
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH
H
H
COOH
H
H
H
H
Abb. 3.7: Syntheseübersicht der Verbindungen 55- 62
Die Ausbeuten der in dieser Arbeit durchgeführten Synthesen sind in Tabelle 3.1
angegeben. Bei der Synthese konnten vom zweifachen syn- Derivates 57b nur 28 %
hergestellt werden, im Vergleich dazu lag die Ausbeute des anti- Derivates 57a bei 75 %.
Die Ausbeuten von Moll(75) konnten bei den Synthesen von 57a und 58 nicht
reproduziert werden.
Edukt
32 (4fach)
34 (3fach)
35a (2fach anti)
36 (1fach)
-CO2Et
55
56
57a
58
Ausbeute
93 %
92 %
75 %
52 %
Ausbeute Lit.
90 %(88)
90 %(75)
90 %(75)
Tab. 3.1: Ausbeuten der Verbindungen 55- 58
Die in dieser Arbeit erstmalig durchgeführte Synthese von 56 weist Ausbeuten im
Bereich von 90 % auf.
Die Charakterisierung der synthetisierten Verbindungen erfolgt mit Hilfe von Massenund Kernresonanzspektroskopischen Daten. Als Beispiel für diese Verbindungsklasse ist
in Abbildung 3.8 die Zuordnung der Protonen von Verbindung 56 abgebildet. Aufgrund
der Symmetrie der Verbindung wurde für die Protonen am C4- Kohlenstoff des
Grundgerüstes drei Peaks im Verhältnis von 1:2:1 erwartet, jedoch nehmen die Reste am
„upper rim“ des Cavitanden Einfluss auf die chemische Verschiebung der Protonen am
„lower rim“, so dass für die vier Protonen zwei Peaks bei 7.07 bzw. 7.16 ppm mit einer
Intensität von 1 bzw. 3 beobachtet. Zwei Signale der Protonen überlagern, so dass es
hier zu dem Signal mit der Intensität von drei kommt. Dem Proton am C1- Aromaten
kann das Signal bei 6.51 ppm zugeordnet werden.
52
3.1 Carboxyfunktionalisierung an den Bromresorcinarenen 32, 34- 36
Abb. 3.8: NMR von Verbindung 56
Für die Methylenbrückenprotonen wird auch hier ein AB- System erwartet, ähnlich dem
des Eduktes. Da hier zwei verschiedene Methylenbrückenprotonen aufgrund der
chemischen Umgebung vorliegen, können zwei AB- Systeme bei 5.68 und 4.58 ppm mit
einer Kopplungskonstante von jeweils 7.3 bzw. 7.4 Hz beobachtet werden. Für die
Protonen der Carbonsäureethylester können die Peaks bei 4.27- 4.38 ppm für die CH2Gruppe mit einer Intensität von sechs H und für die CH3- Gruppe des Restes bei 1.291.32 ppm mit einer Intensität von neun H ausgemacht werden.
Abb. 3.9 zeigt schematisch die Symmetrie der Carbonsäureethylestercavitanden 55- 58
auf. Abhängig von der Symmetrie der Verbindungen können für die hergestellten
Verbindungen ein bis zwei verschiedene AB- Systeme für die Methylenbrückenprotonen
vorliegen.
Abb. 3.9: Symmetrie- Ebenen der Verbindungen 55- 58
Für die Protonen am C4- Kohlenstoff ist eine Tieffeldverschiebung in Abhängigkeit von
der Anzahl der Carbonsäureestergruppen zu beobachten. Für die einfache und dreifache
53
3 Funktionalisierung am Cavitanden
Verbindung 58 bzw. 56 liegen zwei AB- Systeme vor, Verbindung 57a und 55 zeigen
aufgrund ihrer Symmetrie nur ein AB-System auf (Abb. 3.10).
Abb. 3.10: Vergleich der Aufspaltungsmuster der Verbindungen 55- 58
Paek und Park führten die Verseifung der Tetra- Carbonsäuremethylester mit
Natriumhydroxid in einem Gemisch aus THF, Wasser und Methanol unter Reflux für 16
Stunden durch(84). Nach saurer Aufarbeitung konnten sie Ausbeuten von 97 % für den
Tetracarbonsäurecavitanden erzielen.
In dieser Arbeit wurden die Carbonsäureethylesterderivate in einem Gemisch aus
Methanol, THF und Wasser gelöst, mit Lithiumhydroxid versetzt und für drei Tage
refluxiert. Nach saurer Aufarbeitung, Entfernung des Lösungsmittels und anschließender
Extraktion mit Dichlormethan konnten die Produkte isoliert werden. Tabelle 3.2 gibt die
Ausbeuten der in dieser Arbeit synthetisierten Carbonsäurecavitanden an.
Edukt (-COOEt)
55 (vierfach)
56 (dreifach)
57a (zweifach anti)
58 (einfach)
Produkt (-COOH)
59
60
61a
62
Ausbeute
99 %
99 %
82 %
97 %
Tab. 3.2: Ausbeuten an Verbindung 59- 62
54
3.1 Carboxyfunktionalisierung an den Bromresorcinarenen 32, 34- 36
Neben dem Tetracarbonsäurecavitanden 59 konnten so auch das Mono- (62), Bis- (61a)
und Tris- (60) Derivat hergestellt. Die Verbindungen wurden anhand von Massen- und
Kernresonanzspektroskopischen Daten charakterisiert. Die Protonenspektren sind in
Abbildung 3.11 abgebildet. Die Signale der C1- Protonen des Grundgerüstes liegen im
Bereich um 6.5 ppm. Für die Methylenbrückenprotonen der einzelnen Verbindungen
können analog der Esterderivate verschiedene Aufspaltungsmuster beobachtet werden.
Abb. 3.11: Vergleich der Spektren der Verbindungen 59- 62
Für den vierfachen Carbonsäurecavitanden 59 wird ein AB- System mit einer Intensität
von jeweils vier Protonen beobachtet. Verbindung 61a zeigt ein ähnliches
Aufspaltungsmuster wie Verbindung 59, die Signale für die Methylenbrückenprotonen
liegen im selben Bereich, jedoch können hier schärfere Signale beobachtet werden. Für
Verbindung 60 und 62 werden zwei AB- Systeme für die Methylengruppenprotonen
aufgrund der Symmetrie erwartet. Verbindung 60 zeigt im Bereich von 5.7 ppm für das
AB- System ein Triplett auf, das aus der Überlagerung zweier Dubletts entsteht (aus 2DMessung), und im Bereich von 4.4 ppm zwei Dubletts mit einer Intensität von je zwei
Protonen. Bei Verbindung 62 kann für die Methylenbrückenprotonen im Tieffeldbereich
ein Triplett, dass aus der Überlagerung zweier Dublett- Signale entsteht, beobachtet
werden. Im Hochfeldbereich sind, wie aufgrund der Symmetrie erwartet, zwei DublettSignale zu sehen.
55
3 Funktionalisierung am Cavitanden
Die Auswertungen der massenspektrometrischen Daten zeigen neben dem Massenpeak
bei 860.2 m/z einen Peak bei 867.2 (M+Li+) und einen Peak bei 843.2 (M-OH) auf.
Die hier hergestellten Carbonsäurecavitanden können nun aufgrund ihrer freien
Säurefunktion im weiteren Verlauf der Arbeit mit einer Aminosäure eine Peptidbindung
aufbauen.
Abbildung 3.12 zeigt die Struktur der Carbonsäurecavitanden 61a.
Abb. 3.12: Modelle von Verbindung 61a von oben (links) und von der Seite (rechts)
3.2 AMINOFUNKTIONALISIERUNG AN DEN BROMMETHYLRESORCINARENEN 44- 47
Ausgehend vom Bromresorcinaren stehen für die Ausbildung einer Aminomethylgruppe
am Cavitanden mehrere mögliche Substitutionsreaktionen mit Nucleophilen, wie
Urotropin oder Phthalimid zur Auswahl.
Abb. 3.13: Nucleophiler Angriff an 44
Daher kommen zwei Reaktionen zur Ausbildung einer Aminofunktionalisierung am
Cavitanden in Betracht, die Gabrielsynthese(89) mit Phthalimid als Nucleophil oder die
Delépine- Reaktion(90) mit Urotropin als Nucleophil.
Boerrigter synthetisierte den tetrabromierten Cavitanden nach der Gabrielsynthese zum
Amin(50,52,54,79,81,89,91) . Dabei wird die Halogenverbindung 44 mit Kaliumphthalimid 81 zu
56
3.2 Aminofunktionalisierung an den Brommethylresorcinarenen 44- 47
67 umgesetzt (Abb. 3.13). Die Umsetzung ist sehr aufwendig und nur mit geringen
Ausbeuten (max. 35 %(92)) durchzuführen.
Reinhoudt wählte in seinen Arbeiten auch den Weg über das Phthalimidderivat, dabei
wurden auch ein-, zwei- und dreifache Funktionalisierungen am Cavitanden
durchgeführt(81), die Ausbeuten waren jedoch sehr gering (siehe Tabelle 3.3).
Funktionalisierung
1(81)
1,2 (81)
1,3(81)
1,2,3(81)
1,2,3,4(50)
Bromierung
12- 13 %
22- 26 %
7- 11 %
17- 23 %
93 %
Phthalimid
58 %
51 %
87 %
73 %
72 %
NH2
97 %
99 %
98 %
89 %
94 %
Gesamt
7%
13 %
9%
14 %
63 %
Tab. 3.3: Ausbeuten der synthetisierten Verbindungen nach Reinhoudt
Bei eingehenden Untersuchungen der Reaktionsbedingungen fand Rheinhoudt heraus,
dass die Produktbildung abhängig vom verwendeten Lösungsmittel und vom Verhältnis
an Edukt zu Kaliumphthalimid ist. So führten Reaktionen in Toluol mit Einsatz von 2 äq.
an Kaliumphthalimid hauptsächlich zum ein- und zweifachen syn- Produkt, Acetonitril als
Lösungsmittel und 2.2 äq. Phthalimid begünstigen die Ausbildung des dreifachen und
zweifachen anti- Produktes(81).
Eine Alternative zu der Reaktion der bietet die Delépine- Reaktion, die von Hong(93) und
Hülsbusch
optimiert
wurde(33,64,90).
Diese
setzten
tetrasubstituierten
Brommethylcavitanden mit Urotropin in Chloroform um, dabei konnten Ausbeuten von
bis zu 99 % erzielt werden(33,64). In Abbildung 3.14 ist auch der Syntheseweg über das
Urotropinderivat aufgezeichnet (unten). Die Halogenverbindung 44 wird mit Urotropin
83 zu Verbindung 63 umgesetzt. Eine saure Aufarbeitung führt in hohen Ausbeuten um
85 % zum Amin 67.
57
3 Funktionalisierung am Cavitanden
Abb. 3.14: Gabrielsynthese und Delépine- Reaktion nach Boerrigter bzw. Hülsbusch(64,89,90)
In dieser Arbeit erfolgt die Aminofunktionalisierung der synthetisierten
Brommethylcavitanden 44- 47 über die Urotropinzwischenstufe nach den Arbeiten von
Hülsbusch über eine Delépine- Reaktion(33,64) wie in Abb. 3.14 dargestellt. Bisher wurde
auf diesem Weg nur der Tetrabrommethylcavitand zum Aminomethylcavitanden
umgesetzt. In dieser Arbeit wurden die ein- bis vierfachen Urotropincavitanden isoliert
und mit Hilfe von 1H- NMR und FAB- Messungen charakterisiert. Dabei führte bei den
ein- bis dreifach funktionalisierten Verbindungen eine Umkristallisation in
Dichlormethan/ n-Hexan zum Produkt. Der tetrafunktionalisierten Cavitanden hingegen
konnte aus dem Reaktionsansatz, wie bereits von Hülsbusch durchgeführt, abfiltriert
werden. In Abbildung 3.15 sind die Reaktionsstufen der einzelnen Derivate dargestellt.
1
44
45
46b
47
Br
Br
Br
Br
R
Br
Br
Br
H
2
R
Br
Br
H
H
3
R
Br
H
H
H
1
63
64
65b
66
Uro
Uro
Uro
Uro
R
Uro
Uro
Uro
H
2
R
Uro
Uro
H
H
3
R
Uro
H
H
H
1
67
68
69b
70
Abb. 3.15: Syntheseübersicht der Verbindungen 63- 70
58
+
NH3
+
NH3
+
NH3
+
NH3
R
+
NH3
+
NH3
+
NH3
H
2
R
+
NH3
+
NH3
H
H
3
R
+
NH3
H
H
H
3.2 Aminofunktionalisierung an den Brommethylresorcinarenen 44- 47
Nach Aufreinigung sind Ausbeuten im Bereich zwischen 77 und 98 % möglich. Die
besten Ausbeuten konnten für den Tetraurotropinylcavitanden erzielt werden,
mögliche Ursachen hierfür können die unterschiedlichen Aufreinigungsmethoden
sein.
Edukt
44 (4 fach)
45 (3 fach)
46b (2 fach syn)
47 (1 fach)
-Urotropinyl
63
64
65b
66
Ausbeute
98 %
95 %
77 %
90 %
Tab. 3.4: Ausbeuten der Verbindungen 63- 66
Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgte mit Hilfe von 1H- NMR- Messungen
und FAB- Messungen. Für Verbindung 65b können zwei C4-Aromaten- Protonen mit
einer Intensität von jeweils 2H bei 7.69 und 7.38 ppm beobachtet werden. Für die
CH2- Gruppen der Urotropinyl- Einheiten können zwei Signale mit jeweils einer
Intensität von zwölf bei 5.19 und 4.59 ppm ausgemacht werden. Das
Aufspaltungsmuster der Urotropinyl- Einheiten zeigt, dass hier zwei verschiedene
CH2- Gruppen vorliegen. Auch sind für die CH2- Gruppen am Aromaten zwei Dubletts
mit einer Intensität von je zwei bei 3.94 bzw. 3.80 ppm zu finden. Die
Methylengruppenprotonen spalten im Tieffeldbereich in drei Dublett- Signale mit
einer Intensität von 1:2:1 auf, im Hochfeldbereich überlagern zwei der drei DublettSignale, so dass hier zwei Dubletts mit einer Intensität von 3:1 zu sehen sind. Die
entsprechenden AB- Systeme sind in Abb. 3.15 farbig markiert.
Abb. 3.16: Ausschnitt aus dem 1H- NMR von 65b
59
3 Funktionalisierung am Cavitanden
Die Zuordnung wird durch das COSY in Abb. 3.17 möglich. Hier sind die Kreuzpeaks
der Methylengruppenprotonen dargestellt. Im Bereich um 4.2 ppm überlagern zwei
Signale der Methylenbrückenprotonen, so dass nur mit Hilfe von 2D- Messungen
eindeutig zu erkennen ist, dass hier drei verschiedene AB- Systeme vorliegen.
60
3.2 Aminofunktionalisierung an den Brommethylresorcinarenen 44- 47
Abb. 3.17: Ausschnitt aus dem COSY von 65b
In dieser Arbeit ist es gelungen von Verbindung 65b Kristalle zu isolieren. Dafür wurde
die Verbindung in Dichlormethan gelöst, mit n-Hexan überschichtet und für mehrere
Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Die Verbindung kristallisiert in einem triklinen
Kristallsystem in der Raumgruppe P-1. Die
Einheitszelle wird dabei durch die Zellachsen
a, b und c mit den Längen 15.22 Å, 16.34 Å
und 20.83 Å und die Winkel α, β und γ mit
102.10°, 90.54° und 105.43° definiert. Das
Gesamtvolumen der Einheitszelle liegt bei
4868.7 Å, dabei befinden sich zwei
Moleküleinheiten in einer Zelle (Abb. 3.18).
Jede Moleküleinheit besteht aus einem
Urotropincavitanden und zwei Molekülen
Chloroform.
Abb. 3.18: Einheitszelle von 65b
Das Cavitanden- Grundgerüst liegt in der Endokonfiguration vor, der -C-O-CH2- Winkel
beträgt hier 116.70°. Die Urotropineinheiten besitzen eine positive Ladung an der
Verknüpfungsposition zum Resorcinaren. Die Gegenionen, das Bromid befindet sich in
unmittelbarer Nähe der Urotropineinheit. Die Abstände von 2.74 bzw. 2.83 Å vom
61
3 Funktionalisierung am Cavitanden
Bromid zum Wasserstoffatom einer CH2- Gruppe des Urotropinrestes deuten auf die
Ausbildung von Wasserstoffbrücken hin.
Abb. 3.19: Abstände im Kristallverbund von 65b zwischen Br und H entlang der a- Achse
Im Kristallverbund ist jedes Molekül mit zwei Molekülen Chloroform assoziiert, ein
Molekül Chloroform befindet sich dabei in der Cavität. Ein Chlor- Atom ragt in die Cavität
hinein und hat einen Abstand von etwa 3.9 Å zum π- System der Resorcineinheit, die
restlichen Atome des Moleküls zeigen nach außen hin. Ein weiteres Chloroform ist am
Rand der Resorcineinheit angeordnet. Hier deutet die Anordnung des Moleküls auf die
Ausbildung einer Wasserstoffbrückenbindung zwischen dem Sauerstoffmolekül der
Resorcineinheit und dem Wasserstoff des Chloroforms hin, der Abstand beträgt 2.40 Å.
Aufgrund der Orientierung der Moleküle im Kristallverbund kommt es zur Ausbildung
von Urotropinkanälen, es liegen sich zwei Urotropineinheiten zweier Moleküle
gegenüber (Abb. 3.20/21).
62
3.2 Aminofunktionalisierung an den Brommethylresorcinarenen 44- 47
Abb. 3.20: Aufsicht auf die Urotropinkanäle von 65b entlang a- Achse
In Abb. 3.20 liegen vier Molekülebenen übereinander, die Einheiten liegen plan
übereinander, dass nur eine Ebene an Molekül zu sehen ist. Hier ist sehr gut zu
erkennen, dass jeweils ein Chloratom des Chloroforms in die Cavität hinein weist, die
Kanäle sind alle abgesättigt.
Abbildung 3.21 veranschaulicht die Kristallstruktur entlang der b- Achse. Hier können die
Urotropinkanäle von der Seite betrachtet werden, auch die Anordnung der BromidIonen ist hier sehr gut zu erkennen.
Abb. 3.21: Aufsicht auf 65b entlang b- Achse
63
3 Funktionalisierung am Cavitanden
Mit Hilfe der Kristallstruktur kann die bereits aus den spektroskopischen Daten
ermittelte Konfiguration der Verbindung bestätigt werden. Verbindung 65b liegt in der
syn- Konfiguration mit benachbarten Urotropinresten vor.
Im weiteren Verlauf der Synthese soll eine Peptidbindung am Resorcin geknüpft werden,
daher ist das Einbringen einer Aminogruppe am Methylresorcinaren erforderlich.
Allgemein wird nach den Arbeiten von Hülsbusch(33,64) der Urotropinylcavitand durch
eine saure Aufarbeitung zum gewünschten Aminomethylcavitanden umgesetzt. Hierfür
wird die Verbindung in einem Gemisch aus Ethanol und Salzsäure unter Rückfluss über
Nacht gerührt. Das Produktgemisch wird mit Natriumhydrogencarbonat extrahiert, nach
Entfernen des Lösungsmittels könnten so hellgelbe Schäume isoliert werden. Unter
Zersetzung des Urotropinrestes konnten so die ein bis vierfachen
Aminomethylresorcinhydrochlorid- Derivate synthetisiert werden. Für das MonoDerivat ist in Abbildung 3.22 die Reaktionsgleichung dargestellt. Neben dem Produkt 70
bildet sich Formaldehyddieethylacetal.
Abb. 3.22: Syntheseübersicht für die Reaktion von 66 zu 70
Nach mehrmaliger Extraktion mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung können
die protonierten Verbindungen 68- 70 in reiner Form isoliert werden. Die Ausbeuten für
die ein- bis vierfach Aminofunktionalisierten Verbindungen sind in der Tabelle 3.5
angegeben. Die Reaktion ist allgemein auf eine Ansatzgröße von etwa 1 g an Cavitand
limitiert. Eine größere Ansatzgröße führt zu Löslichkeitsproblemen und geringeren
Ausbeuten.
Die Aufarbeitung des vierfachen Cavitanden 67 stellt sich einfacher dar, die Verbindung
lässt sich durch Abnutschen, Versetzen mit 2 N Natronlauge und Waschen mit Wasser
von den Nebenprodukten zum Tetraaminomethylcavitanden synthetisieren. Die
Ausbeute liegt bei 88 %. Die Charakterisierung der Verbindung erfolgt durch 1H-NMRSpektroskopie und Massenspektrometrie (FAB). Aufgrund der Aufarbeitung im basischen
Bereich liegt die Verbindung, nicht wie 68- 70 als Ion sondern als Amin vor, das hierfür
typische Signal liegt bei 955.6 [M+Na]+ m/z.
64
3.2 Aminofunktionalisierung an den Brommethylresorcinarenen 44- 47
Edukt
63 (4fach)
64 (3fach)
65b (2fach syn)
66 (1fach)
-NH3+Cl67
68
69b
70
Ausbeute
88 %
93 %
89 %
81 %
Tab. 3.5: Ausbeuten der Verbindungen 67- 70
Die Verbindungen werden mit Hilfe von Kernresonanzspektroskopie und
Massenspektrometrie charakterisiert. Beispielhaft für diese Verbindungsklasse ist das
1
HNMR
von
Verbindung
70
angegeben.
Nach
Auswertung
der
massenspektroskopischen Daten (FAB) können drei signifikante Signale für die
Verbindung bei 911.5 [M+Na]+, 885.5 [M]+ und bei 872.5 [M-NH3]+ m/z angegeben
werden. Das 1H- NMR zeigt das typische Aufspaltungsmuster der Methylenbrückenprotonen bei 5.9 bzw. 4.3 ppm auf (Abb. 3.23). Das Signal für die Aminoprotonen ist bei
8.14 ppm mit einer Intensität von drei zu sehen, den drei Methylengruppen am
Aromaten kann das Signal bei 1.90 ppm mit einer Intensität von neun zugeordnet
werden. Das Spektrum zeigt zudem Spuren von Wasser und Aceton auf.
Abb. 3.23: 1H- NMR von 70 in d6- DMSO
In Tabelle 3.6 sind die Ausbeuten der einzelnen Teilschritte vom Brommethyl- zum
Aminomethylcavitanden angegeben sowie die Gesamtausbeute für die vier
Zielverbindungen.
65
3 Funktionalisierung am Cavitanden
Funktionalisierung Bromierung Urotropin
1 (70)
1,2 (69b)
1,2,3 (68)
1,2,3,4 (67)
45 %
10 %
28 %
87 %
90 %
77 %
95 %
98 %
NH2
81 %
89 %
93 %
88 %
Gesamt Ausbeute
nach
Reinhoudt(81)
33 %
7%
7%
13 %
25 %
14 %
75 %
62 %
Tab. 3.6: Ausbeute der synthetisierten Verbindungen 67- 70
Lediglich die Ausbeute des zweifachen Aminomethylcavitanden liegt unter den Werten
von Reinhoudt. Die Umsetzung mit Urotropin zeigt für die ein, drei und vierfachen
Aminomethylcavitanden deutlich bessere Ergebnisse auf, als über die PhthalimidZwischenstufe nach Reinhoudt(81).
66
4.1 Allgemeine Information zur Peptidsynthese
4 SYNTHESE DER PEPTIDCAVITANDEN
4.1 ALLGEMEINE INFORMATION ZUR PEPTIDSYNTHESE
Peptide sind Verbindungen aus mindestens zwei Aminosäuren. Diese verfügen über ein
zentrales Kohlenstoffatom, das Cα- Atom, an dem eine Carboxyfunktion (C- Terminus),
eine Aminofunktion (N- Terminus), ein Wasserstoffatom und ein charakteristischer Rest
(R) gebunden sind. Nach Anzahl der Aminosäuren, aus denen ein Peptid gebildet wird,
unterscheidet man zwischen Di-, Tri-, Tetra- etc. Peptid.
Abb. 4.1: allgemeine Darstellung einer Aminosäure
Peptide und Proteine nehmen zahlreiche Funktionen im menschlichen Körper ein, wie
z.B. die Funktion eines Rezeptors oder eines Katalysators in biochemischen Prozessen(94).
Dabei hängen die chemischen Eigenschaften vom Aufbau und von der
Zusammensetzung der Peptide bzw. Proteine ab.
Peptide und Proteine lassen sich auf zwei Wegen synthetisieren, wie bereits in Kapitel 1
erwähnt, in Lösung und an der Festphase. Dabei werden die Aminosäuren
säureamidartig miteinander verknüpft, die entstandene Säureamidbindung (-CO-NH-)
wird als Peptidbindung angesehen(60,95) (Abb. 4.2). Die Bindung wird formal durch
Acylierung der Aminogruppe einer Aminosäure gebildet. Durch einen nucleophilen
Angriff des N- Atoms der zweiten Aminosäure auf das Carboxyl- C- Atom wird eine
Peptidbindung geknüpft. Diese elementare Reaktion verläuft jedoch sehr langsam und
ungerichtet (Abb. 4.2).
Abb. 4.2: Knüpfung einer Peptidbindung
Die klassische Peptidsynthese erfolgt in organischen Lösungsmitteln(96,97), einzelne
Peptidfragmente werden synthetisiert und abschließend zum Peptid gekoppelt. Nach
jedem Kopplungsschritt erfolgt eine Aufarbeitung und Isolierung. Vorteil dieser Methode
ist die ständige Sequenzkontrolle, Fehlkopplungen können nach jedem Schritt erkannt
werden. Jedoch ist mit einer ständigen Aufarbeitung und Isolation der
Zwischenprodukte ein hoher Arbeitsaufwand verbunden. Zusätzlich treten durch diese
Arbeitsschritte Syntheseverluste auf(97).
67
4 Synthese der Peptidcavitanden
Die moderne Peptidsynthese an fester Phase wurde von Merrifield entwickelt (für diese
Methode wurde dieser 1984 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet(98). Als feste Phase wird
ein Polystyrolharz verwendet, die Aminosäure wird mit dem Carboxyterminus an die
feste Phase gebunden und das Peptid kann zum N- Terminus hin aufgebaut werden.
Zwischen zwei Kupplungen muss das Harz nur gewaschen werden, eine Kopplung an der
Festphase ist daher schneller durchzuführen.
Wichtig
für
eine
erfolgreiche
Peptidsynthese
ist
eine
orthogonale
Schutzgruppenstrategie, bei der die Schutzgruppen selektiv abgespalten werden können
und so Fehlkopplungen vermieden und eine effiziente Synthese durchgeführt werden
kann(99,100). Dabei kann zwischen Amino- und Carboxyschutzgruppe unterschieden
werden. Als Aminoschutzgruppe wurde
zunächst am häufigsten die
Benzyloxycarbonylgruppe (Cbz, Z) verwendet. 1932 wurde diese Methode zur
Blockierung der Aminofunktion von Bergmann und Zervas beschrieben(101). Bis heute ist
die Z- Schutzgruppe eine der häufig verwendeten Schutzgruppen. Sie ist weitestgehend
stabil gegenüber basischen und nucleophilen Reagenzien sowie Aminen, Hydrazinen und
wässrigen Laugen. Eingeführt wird die Z- Schutzgruppe mit Dibenzyldicarbonat (84) zur
Z- geschützten Aminosäure 85. Abgespalten werden kann die Z- Schutzgruppe mit Hilfe
von Bromwasserstoff in Essigsäure, mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder durch
katalytischer Hydrogenolyse(102,103) (Abb. 4.3).
Abb. 4.3: Einführung und Spaltung der Z- Gruppe
Eine andere weitere wichtige Aminoschutzgruppe ist die tert- Butyloxycarbonyl- (Boc)
Schutzgruppe. Die Einführung der Boc- Schutzgruppe (86) erfolgt mit Hilfe von tertButyldicarbonat ((Boc)2O) (87). Diese Schutzgruppe ist stabil gegenüber katalytischer
Hydrogenolyse sowie basischen und nucleophilen Reagenzien. Abspalten lässt sich die
Boc- Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure (TFA) in Dichlormethan(104).
68
4.1 Allgemeine Information zur Peptidsynthese
Abb. 4.4: Einführung und Spaltung der Boc- Schutzgruppe
Als Carboxyschutzgruppe ist die Methylestergruppe (OMe) eine der am häufigsten
verwendeten Schutzgruppen. Diese ist stabil für eine Vielzahl von
Peptidbindungsreaktionen und Entschützungsmethoden. Die Herstellung erfolgt bei
tiefen Temperaturen unter der Umsetzung einer Aminosäure mit Thionylchlorid 88 in
Methanol. Eine Abspaltung erfolgt durch alkalische Hydrolyse.
Abb. 4.5: Einführung und Spaltung der Methylesterschutzgruppe
In Tabelle 4.1 sind die Schutzgruppen mit ihren Abspaltungsreagenzien dargestellt.
Schutzgruppe
Z(105)
Struktur
Abspaltung
Sauer: HF
Boc(101)
Sauer: TFA
Fmoc(106)
Sek. Amin: Piperidin
OMe(107)
Alkalisch: LiOH
Tab. 4.1: Schutzgruppen und ihre Abspaltungsbedingungen
Die Wahl der Schutzgruppen ist ausschlaggebend für die Kopplungsmethode, wird die
Fmoc- Schutzgruppenstrategie bevorzugt, so erfolgt häufig die Knüpfung der
Peptidbindung an der Festphase, wird die Boc- Schutzgruppenstrategie angewandt, so
findet die Kopplung meist in Lösung statt.
69
4 Synthese der Peptidcavitanden
Sind nun alle funktionellen Gruppen, die nicht eine Peptidbindung ausbilden sollen,
geschützt, so kann die freie Carboxylatfunktion mit einem Aktivierungsreagenz vor der
Kopplung aktiviert werden, da es sonst sehr reaktionsträge ist. Eine Aktivierung kann
dabei in situ erfolgen.
Als Aktivierungsreagenzien sind dabei mehrere Verbindungen bekannt. Sheehan und
Hess entwickelten die Carbodiimid- Kopplungsmitte mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC)
als Aktivierungsreagenz(108). Eine Aktivierung erfolgt durch die Addition der
Carboxygruppe an die Carbodiimidfunktion unter Bildung eines O- Acylisoharnstoffes 86.
Die Auswahl des Aktivierungsreagenzes ist stark abhängig vom verwendeten
Lösungsmittel(109-111) so ist DCC empfindlich gegen Wasser und am besten einsetzbar in
Dichlormethan. In dieser Arbeit wird als Aktivierungsreagenz 1-Ethyl-3-(3dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDAC) 89 verwendet da diese Verbindung in der
Handhabung einfacher ist(112).
Der Nachteil dieser Methode ist die hohe Racemisierung der Aminosäure. Um diese zu
verhindern, wird ein nucleophiles Additiv, z.B. 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) 91,
hinzugegeben. Der O-Acylisoharnstoffe 90 reagiert mit 91 zu einem Aktivester 94. Als
Nebenprodukt wird Harnstoff 95 gebildet. Nach Knüpfung der Peptidbindung wird HOBT
wieder abgespalten.
Abb. 4.6: Mechanismus der Peptidkopplung mit EDAC und HOBT (mit R´/ R´´ als aromatische/
aliphatische Reste)
HOBt beschleunigt die Reaktion und unterdrückt die Racemisierung. So kann eine
Aktivierung der Aminosäure in situ erfolgen(113,114). Abbildung 4.6 zeigt den
Reaktionsmechanismus der Knüpfung einer Peptidbindung mit DCC und HOBt, wie diese
um 1970 von König und Geiger umgesetzt wurde
70
4.2 Synthese der Dipeptide 101 und 102
4.2 S YNTHESE DER DIPEPTIDE 101 UND 102
Die Aminosäuren, die für die Synthese der Dipeptide in dieser Arbeit verwendet wurden,
sind Glycin (Gly), Prolin (Pro) und Leucin (Leu). Glycin ist die einfachste Aminosäure mit
einer CH2- Gruppe als Rest, Leucin weist als Rest eine lange Seitenkette auf und Prolin ist
eine heterocyclische Aminosäure. Grundbaustein eines jeden Dipeptids ist dabei die
Aminosäure Glycin. An Glycin wird entweder Prolin oder Leucin geknüpft. Die
verwendete Aminosäure wird N- ständig Boc- Geschützt, die Aminosäuren Glycin und
Leucin werden O- ständig OMe geschützt (Abb. 4.7).
Abb. 4.7: für die Dipeptid- Synthese verwendete Aminosäuren 96- 98
Die Bildung der Dipeptide erfolgt nach den Arbeiten von Berghaus(63). Berghaus koppelte
Z- geschützte Dipeptidcavitanden an den Tetraaminocavitanden und konnte
beobachten, dass bei Anwesenheit von Glycin in der Sequenz die Verbindung
komplexierende Eigenschaften aufzeigte(63).
Für die in dieser Arbeit hergestellten Dipeptide wurde das Boc- geschützte Prolin 96 und
das Methylester geschützte Glycin 97 bzw. das Methylester geschützte Leucin 98
verwendet (Abb. 4.6). Dabei werden die Methylester geschützten Aminosäuren 97 und
98 als Hydrochlorid eingesetzt. Als Aktivierungs-/ Kupplungsreagenz wurden EDAC und
HOBT verwendet. Nach Knüpfung der Peptidbindung wurden die Dipeptide am CTerminus mit Lithiumhydroxid entschützt, um eine Kopplung des C- Terminus des
Dipeptides an das Aminomethylresorcinaren durchführen zu können. Eine Isolierung der
Produkte erfolgte durch Umkristallisation in n-Hexan/ Ethylacetat. Der ausgefallene
Niederschlag wurde abfiltriert und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Tabelle 4.2 zeigt
die hergestellten Sequenzen und die in dieser Arbeit erzielten Ausbeuten der Dipeptide
an.
Carboxy- SG
Me
Me
-
AS1
Gly
Gly
Leu
Leu
AS2
Pro
Pro
Pro
Pro
Amino- SG
Boc
Boc
Boc
Boc
Verbindung
99
100
101
102
Ausbeute
90 %
90 %
48 %
70 %
Tab. 4.2: synthetisierte Dipeptide
71
4 Synthese der Peptidcavitanden
4.3 KNÜPFUNG VON PEPTIDBINDUNGEN AN RESORCINARENEN
Um eine Verbindung zwischen Resorcinarenen und Aminosäuren bzw. Dipeptiden
aufbauen zu können, muss der Cavitand eine Carboxy-, Amino- oder Thiogruppe
aufweisen. Nur so ist eine einfache Anknüpfung von Peptiden möglich. Sherman et al.
führten bereits in den 90 er Jahren eine Thiofunktionalisierung am Cavitanden durch,
um im nächsten Schritt vier Aminosäuren am Cavitanden einzuführen(115,116).
In unserer Arbeitsgruppe führten Berghaus und Hülsbusch eine Aminosäure bzw. eine
Peptid über die Aminofunktionalisierung am Cavitanden ein(33,62). Die Verknüpfung
zwischen der Aminosäure und dem aminofunktionalsierten Cavitanden erfolgt über die
Ausbildung einer Peptidbindung (Abb. 5.1).
Abb. 4.8: Synthese der Amidocavitanden nach Berghaus(62)
Für die Bildung der Peptidbindung zwischen dem Cavitanden und der Aminosäure/ dem
Peptid werden die Aktivierungsreagenzien EDAC und HOBT verwendet. Um
Fehlkopplungen zu vermeiden, werden orthogonale Schutzgruppen wie Fmoc, Boc und
Me eingeführt.
Die in dieser Arbeit synthetisierten Cavitanden weisen ein bis vier Aminogruppen, bzw.
ein bis vier Carboxygruppen am oberen Rand auf (Abb. 4.9). Hier soll die Peptidbindung
mit der N- Terminal bzw. C- Terminal geschützte Aminosäure Lysin oder aber mit den
synthetisierten Dipeptiden erfolgen.
Die Aminosäure Lysin wurde für die Synthese der Peptidcavitanden in dieser Arbeit
gewählt, da dies eine basische und proteinogene Aminosäure mit zwei basischen
primären Aminogruppen ist. Dabei befindet sich eine Aminogruppe in α- und eine in εPosition zur Seitenkette. Freies Lysin wird bereits als Katalysator in der Aldol- Synthese
eingesetzt(117,118). Shang et al. konnte so in seinen Katalysereaktionen nach 15 Stunden
Ausbeuten bis zu 79 % erzielen.
72
4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen
Abb. 4.9: synthetisierte N- bzw. C- terminale Cavitanden
Für die Kopplung des Mono- und Dicarboxyresorcinaren 62 und 61a mit Lysin wird die
Aminosäure 103a (Boc-Lys-OH) verwendet, für die Synthese des Tris- und
Tetracarboxyresorcinarens 60 und 59 wird die Aminosäure 103b (Boc-Lys-OMe)
verwendet. Hier erfolgt die Knüpfung der Peptidbindung über den N- Terminus des
Lysins an den Cavitanden. Durch zusätzliche Schützung der Säuregruppe des Lysins
sollen Fehlkopplungen vermieden werden. Für die Kopplung an die Mono-, Bis-, Tris- und
Tetraaminomethylresorcinarene 65- 68 wird die Aminosäure 104 verwendet (FmocLys(Boc)-OH). Hier erfolgt die Knüpfung der Peptidbindung über den C- Terminus der
Aminosäure.
Abb. 4.10: verwendete Aminosäuren für die Synthese der Lysincavitanden
Nach erfolgter Synthese sollen die katalytischen Eigenschaften der synthetisierten
Peptidcavitanden und ihre komplexierenden Eigenschaften untersucht werden. In
diesem Zusammenhang soll geklärt werden ob die Anzahl der Funktionalisierungen
Einfluss nehmen kann auf die katalytische bzw. komplexierende Aktivität.
Neben der Synthese von Lysin funktionalisierten Cavitanden soll die Synthese von der
Dipeptidcavitanden erfolgen. Berghaus stellte in seiner Dissertation die Theorie auf, dass
73
4 Synthese der Peptidcavitanden
die Komplexierung kleiner Moleküle, wie Acetonitril abhängig von der verwendeten
Peptidsequenz ist. Mit den aus Abschnitt 4.2 synthetisierten Dipeptiden 100 und 102
sollen die tetrafunktionalisierten Dipeptidcavitanden synthetisiert werden und auf ihre
komplexierenden Eigenschaften gegenüber kleinen Molekülen wie Wasser, Acetonitril,
Chloroform und Ethanol untersucht werden.
Die Kondensationsreaktion der einfach bis vierfach funktionalisierten Aminomethylbzw. Carbonsäurecavitanden wurde in dieser Arbeit mit den Kopplungsreagenzien EDACHydrochlorid und HOBt in Dichlormethan durchgeführt. Als Hilfsbase für die
Funktionalisierung der Seitenkette wurde Triethylamin verwendet. Die Reaktionsansätze
wurden über einen Zeitraum von drei Tagen bei Raumtemperatur gerührt und das
Lösungsmittel anschließend destillativ am Rotationsverdampfer entfernt. Im Anschluss
daran erfolgt die Aufreinigung des Produktgemisches. Hierfür wurde der Feststoff in
Ethylacetat gelöst und nacheinander mit 10 %iger Zitronensäurelösung, ges.
Natriumhydrogencarbonatlösung und ges. Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Die
Isolierung des Produktes erfolgt säulenchromatographisch. Als Laufmittel wurden,
abhängig von der synthetisierten Verbindung, Gemische aus Ethylacetat und n- Hexan
verwendet. Die Verbindungen werden mit Hilfe von 1H-, 13C- und 2D- Spektroskopie
sowie Massenspektroskopie charakterisiert.
4.3.1 SYNTHESEN DER MONO-LYSIN-CAVITANDEN 105 UND 106
4.3.1 A SYNTHESE DES M ONO --B OC -L YS (OH)--A MIDO )-C ARBOXYCAVITANDEN 105
Die Synthese des Mono-Boc-Lys-OH- Cavitanden 105 erfolgt nach dem Reaktionsschema
aus Abb. 4.11. Nach Aufarbeitung und Entfernung des Lösungsmittels wurde das Produkt
säulenchromatographisch auf gereinigt. Als Laufmittel wurde hier ein Gemisch aus
Ethylacetat und n- Hexan im Verhältnis von 5:1 (v/v) verwendet. Der Mono-Boc-LysMethylestercavitand 105 konnte so als farbloser Schaum mit einer Ausbeute von 60 %
Ausbeute dargestellt werden.
Abb. 4.11: Synthesegleichung von 105
Die spektroskopischen Untersuchungen zeigen ein komplexes Aufspaltungsmuster mit
verbreiterten Signalen von Verbindung 105 (Abb. 4.12). Nach der chromatographischen
Trennung weist die Verbindung Spuren von HOBt und von Ethylacetat im NMR auf.
74
4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen
Die Substitution des starren Cavitandengerüstes mit einer chiralen Gruppe bewirkt, dass
alle Methylendioxygruppen mit ihren diastereotopen Protonen unterschiedlich sind, es
sollten acht Dublett- Signale mit einer Intensität von jeweils 1 zu sehen sein. Im 1H- NMR
sind im Tieffeldbereich drei Dubletts bei 5.72 und 5.66 mit einer Intensität von 2:1:1 zu
sehen. Im Hochfeldbereich können für die AB- Systeme bei 4.49 und 4.56 ppm zwei
Dubletts mit einer Intensität von je 2 beobachtet werden. Hier überlagern die vier
Systeme zu zwei Dublett- Systemen. Abb. 4.12 zeigt eine mögliche Zuordnung der vier
AB- Systeme auf, die Zuordnung von AB1 und AB2 ist nicht eindeutig, in der Abbildung
eine mögliche Zuweisung dargestellt.
Abb. 4.12: AB- System der Methylendioxygruppen von 105
Die Protonen am C4- Kohlenstoff der Resorcineinheit zeigen drei Singuletts im Bereich
von 7.15, 7.07 und 7.06 ppm mit einer Intensität von 1:1:2 auf. Für die Protonen am C1Kohlenstoff der Resorcineinheit können nach der Knüpfung der Peptidbindungen zwei
Peaks bei 6.57 bzw. 6.46 ppm im Verhältnis von 2:1 zugewiesen werden. Die Protonen
der Aminosäure zeigen breite Signale auf, teilweise überlagern die Peaks der
Aminosäure- Protonen mit denen des Cavitandengrundgerüstes. Für das Cα- Proton kann
das breite Singulett bei 4.38 ppm, für die Cβ- Protonen können zwei Signale bei 1.91 bzw.
1.73 ppm zugeordnet werden. Die Protonen des Cγ und Cδ können aus den
Kreuzpeaksignalen aufgrund der Überlagerung nach Auswertung von COSY/ TOCSY bei
1.50 bzw. 1.61 ppm zugewiesen werden. Auch die Zuordnung der Protonen der
Aminogruppen erfolgt mit Hilfe der 2D- Messungen, Nα Proton kann bei 5.11 ppm und
das Nε- Proton bei 5.94 ppm charakterisiert werden. (s. Abb. 4.13).
75
4 Synthese der Peptidcavitanden
Abb. 4.13: TOCSY von Verbindung 105 in CDCl3
Die Auswertung der FAB- Messungen zeigen den für die Verbindung charakteristischen
Peak bei 1088.9 m/z (M+). In Abbildung 4.14 ist ein berechnetes Modell von Verbindung
105 dargestellt.
Abb. 4.14 Modelldarstellung von Verbindung 105
76
4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen
4.3.1 B S YNTHESE DES M ONO -(-F MOC -L YS --(B OC ))-A MIDOCAVITANDEN 106
Die Synthese der Verbindung erfolgt nach Abbildung 4.15. Der Aminomethylcavitand 70
wird mit der voraktivierten Aminosäure 104 umgesetzt, als Kopplungsreagenzien
werden EDAC und HOBT verwendet. Der Reaktionsansatz wird für 3d bei
Raumtemperatur gerührt. Nach Ausschütteln und säulenchromatographischer Trennung
mit Ethylacetat und Ethanol als Laufmittel im Verhältnis 3:1 (v/v) können so 64 % an
Verbindung 106 isoliert werden.
Abb. 4.15: Synthese von Verbindung 106
Auch hier führt die Substitution am Cavitanden durch eine chirale Gruppe zu nicht
äquivalenten
Methylendioxygruppenprotonen.
Es
tritt
ebenfalls
eine
Signalverbreiterung auf, neben den stabilen Fmoc-Amid-Gruppen in E- Konformation
können auch Teile in Z- Konformation vorliegen (Abb. 4.16).
1
Abb. 4.16: H- NMR von Verbindung 106 in CDCl3
So können für die Fmoc- Schutzgruppe die Protonen im Bereich von 7.76 bis 7.31 ppm
zugeordnet werden, den C4-Protonen des Resorcingrundgerüstes können zwei Signale
im Bereich von 7.10 und 6.96 ppm im Verhältnis von 1:3 eindeutig zugewiesen werden.
77
4 Synthese der Peptidcavitanden
Die Methylengruppenprotonen zeigen im Bereich von 5.95- 5.75 ein Multiplett mit einer
Intensität von vier auf, im Bereich von 4.29 und 4.23 ppm zwei Dublett- Signale mit einer
Intensität von je zwei. Die Protonen der tert. Butylgruppe des Lysins liegen bei 1.43 ppm
mit einer Intensität von neun. Hier ist eine cis-/ trans- Isomerie möglich, daher kommt es
zu einer Signalverbreiterung.
Abb. 4.17: TOCSY von Verbindung 106 in CDCl3
Die Protonen des Lysins kann das breite Singulett bei 4.04 ppm dem CαH zugeordnet
werden, hier überlagern Lösungsmittelreste von Ethylacetat den Peak. Für CβH2 können
zwei Signale bei 1.86 bzw. 1.63 ppm, für CγH2 der Peak bei 1.34 ppm, für CδH2 das Signal
bei 1.47 und für die CεH2 das Signal bei 3.09 zugeordnet werden. Die Signale der drei
verschiedenen Aminogruppen können eindeutig aus dem COSY/ TOCSY zugeordnet
werden, wie Abb. 5.9 veranschaulicht. Für die Aminogruppe am Aromaten kann das
breite Signal bei 6.49 ppm, für die Aminogruppe am Cα das Signal bei 5.46 ppm und für
die Aminogruppe am Cε das Signal bei 4.60 ppm zugewiesen werden.
Die Auswertung der FAB- Messungen zeigt den Produktpeak bei 1137.8 m/z an.
78
4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen
4.3.2 SYNTHESEN DER DI-LYSIN-CAVITANDEN 107 UND 108
4.3.2.A S YNTHESE DES 5--B OC -L YS (OH)--A MIDO )-17--B OC -L YS (OH)--A MIDO --B OC L YS (OH)--A MIDO )- CARBONYLCAVITANDEN 107
Die Synthese von 107 erfolgt wie in Abb. 4.18 dargestellt. Die Isolierung der Verbindung
erfolgt mit Hilfe der säulenchromatographischen Trennung. Als Laufmittel für die erste
Säule zur Trennung der Kopplungsreagenzien vom Produkt wurde hier ein Gemisch aus
Ethylacetat und n-Hexan im Verhältnis von 5:1 (v/v) verwendet. Für die weitere
Auftrennung wurde ein Laufmittelgemisch aus Ethylacetat und Ethanol im Verhältnis von
3:1 (v/v) verwendet, der Cavitand konnte dabei mit einer Ausbeute von 25 % gewonnen
werden.
Abb. 4.18: Synthese von 107
Die Synthese wurde auch hier mit der Aminosäure Boc-Lys-OH 103a durchgeführt.
Ursprünglich war geplant, dass nach Voraktivierung des Cavitanden und Zugabe der
Aminosäure
103a
mit
nicht
aktivierter
Carboxylgruppe
an
jeder
Carboxylfunktionalisierung des Cavitanden nur ein Lysin angekoppelt wird.
Die Auswertung der 2D- Spektren zeigt für die Protonen des Lysins teilweise doppelte
Datensätze auf. Im ROESY ist bei einer Lysin- Kette eine Kreuzpeak vom Nε-H zum Cα zu
beobachten. Dies spricht für die Daten des Lysins des Dipeptids, da sonst kein Kreuzpeak
zwischen diesen beiden Protonen zu beobachten wäre. In Abb. 4.19 ist das TOCSY der
Verbindung in CDCl3 dargestellt. Für die Protonen des Resorcingrundgerüstes am C4Atom kann das Multiplett im Bereich von 7.57 ppm mit einer Intensität von 4
zugeordnet werden, im Bereich von 6.53 ppm können die Signale der Protonen am C1Atom des Resorcin-Rings zugeordnet werden. Die Amino-Protonen am Cα zeigen im
Bereich von 3.84 und 3.74 ppm zwei breite Peaks mit einer Intensität von etwa 1.3 zu
1.7 auf. Die Protonen der Aminogruppe am Cε treten zum einen bei 8.12 ppm und bei
7.58 ppm mit dem Signal der Protonen des Resorcin- Grundgerüstes auf. Hier ist eine
genau Integration durch die Überlagerung nicht möglich. Neben dem doppelten
Datensatz für die Protonen der Aminogruppen können auch doppelte Datensätze für die
Cα-, Cβ- und Cε- Protonen beobachtet werden. In Abbildung 4.19 sind die beiden
verschiedenen Lysinspezies farblich dargestellt. Das NMR enthält neben der Verbindung
auch Spuren von Ethylacetat und Wasser, diese konnten auch nach mehreren Tagen an
der Vakuumpumpe nicht reduziert werden.
79
4 Synthese der Peptidcavitanden
Abb. 4.19: TOCSY von 107 in CDCl3
Offenbar kam es durch Umaktivierung zu einer weiteren Kopplung am Cavitanden. Nach
Auswertung der massenspektroskopischen Daten kann für Verbindung 107 neben einem
Lysin- Rest am Cavitanden ein Lysin- Dipeptid- am Cavitanden aufgezeigt werden. So
kann für 107 ein Peak bei 1588.7 m/z und für die Verbindung mit einem Molekül
Natrium bei 1612.56 m/z beobachtet werden. Die hier dargestellte Verbindung ist
vermutlich Hauptbestandteil der Umsetzung, die Intensität der Integrale aus dem
Protonenspektrum lässt auf weitere Verbindungen mutmaßen.
4.3.2. B SYNTHESE DES BIS - (- F MOC -L YS --(B OC ))-A MIDOCAVITANDEN 108
Die Synthese von 108 erfolgt wie in Abb. 4.20 dargestellt, der Amidocavitand 108 kann
nach Trennung der Nebenprodukte durch eine Säulenchromatographie (Laufmittel:
Ethylacetat/ n-Hexan, 1:5 (v/v); Ethylacetat/ Ethanol 3:1 (v/v)) mit einer Ausbeute von
83 % hergestellt werden.
80
4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen
Abb. 4.20: Synthese von 108
Die spektroskopischen Untersuchungen von Verbindung 108 zeigen durch
Signalverbreiterung ein vereinfachtes Aufspaltungsmuster auf. Die Verbindung sollte in
C1 Symmetrie vorliegen. Für die Protonen der Fmoc- Schutzgruppe können zum einen
scharfe aber auch breite Signale im Bereich von 7.5- 8.1 ppm im Verhältnis von 1:1
beobachtet werden. Neben den Signalen für die Fmoc- Schutzgruppe am Peptid kann ein
zusätzlicher Peak bei etwa 6 ppm für eine sp2- hybridisierte CH2- Gruppe ausgemacht
werden. Das Massenspektrum zeigt neben dem M+2H+- Peak (1806.0 m/z) auch den
(M+Na)+- Peak (1826.0 m/z) und den (M-Fmoc+Na)+- Peak (1604.7 m/z) für die
Verbindung auf. Daher liegt hier die Vermutung nahe, dass die Fmoc- Schutzgruppe
während der Synthese der Verbindung zu 50 % abgespalten wurde und neben dem
Fmoc- Geschützen Lysin am Cavitanden auch entschütztes Lysin und freies 9-MethylenFluoren in der Probe vorliegt.
4.3.3 SYNTHESEN DER TRI-LYSIN-CAVITANDEN 109- 112
4.3.3. A SYNTHESE DES T RIS --B OC -L YS (OM E )--A MIDO )- METHYLESTERCAVITANDEN 109
Die Synthese von 109 erfolgt wie in Abb. 4.21 aus dem Triscarbonsäurecavitanden 60
und der Aminosäure 103b unter Anwesenheit von EDAC und HOBT als
Aktivierungsreagenzien in Dichlormethan. Für die Synthese wird hier die Säuregeschütze
Aminosäure verwendet, um Fehlkopplungen zu vermeiden. Der Aminosäurecavitand 109
kann nach Aufreinigung mit einer Ausbeute von 92 % isoliert werden. Das
Massenspektrum (FAB) zeigt neben dem M+Na+- Peak bei 1696.8 den für die Verbindung
charakteristischen (M+H)+- Peak bei 1647.7 m/z auf.
81
4 Synthese der Peptidcavitanden
Abb. 4.21: -Darstellung von Verbindung 109
Die Charakterisierung der Verbindung erfolgt ebenfalls nach 1H und 1CKernresonanzspektroskopie und Massenspektrometrie. Da die Verbindung 109 in einer
C1- Symmetrie vorliegt, wird ein komplexes Aufspaltungsmuster für die einzelnen
Protonen der Verbindung erwartet, ähnlich dem des Monoderivats 105.
Bedingt durch die Chiralität der Verbindung, die durch Ausbildung der Peptidbindung
mit der Aminosäure eingeführt wird, werden für die Methylendioxygruppen der
Verbindung vier AB- Systeme erwartet. Nach Auswertung von COESY/ TOCSY können im
Hochfeldbereich drei AB- Systeme mit einer Intensität von 2:1:1 ausgemacht werden. Im
Tieffeldbereich überlagern die Signale der Methylgruppen stärker, so dass nur durch
Heranziehen der 2D- Messungen drei AB- Systeme zu erkennen sind. Eine Zuordnung der
Protonen ist in Abb. 4.22 zu sehen. Anhand von ROESY- Messungen kann den
Methylendioxygruppen, die zwischen der Resorcineinheit ohne Funktionalisierung
liegen, ein Peak zugeordnet werden. Die beiden anderen AB- Systeme können der
Methylendiogygruppen nicht eindeutig zugewiesen werden. In Abb. 4.22 sind die ABSysteme farblich gekennzeichnet und für AB2 und AB3 eine mögliche Anordnung im
Molekül dargestellt.
Abb. 4.22: Ausschnitt aus dem COSY von 109
82
4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen
4.3.3.B S YNTHESE DES DES TRIS --B OC -L YS (OH)--A MIDO )- METHYLESTERCAVITANDEN 110
Um im weiteren Verlauf der Arbeit die katalytische Aktivität von Verbindung 109
untersuchen zu können, wurden die Methyl- Schutzgruppe abgespalten. Hierzu wurde
109 in einer Reaktionslösung aus Lithiumhydroxid in THF, Methanol und Wasser für drei
Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach anschließender saurer Aufarbeitung konnte das
Produkt mit einer Ausbeute von 99 % isoliert werden. Auch Verbindung 110 wurde
anhand 1H- und 13C- Kernresonanzspektroskopie und massenspektrometrischen
Messungen (FAB) charakterisiert. Im FAB sind die für die Verbindung charakteristischen
Peaks bei 1701.2 m/z für M+3Na zu sehen.
Abb. 4.23: Synthese von 110
Nach Abspaltung der Methyl- Schutzgruppen ist ein Verlust des Aufspaltungsmusters zu
beobachten. Alle Peaks im NMR treten als breite Signale auf. Für die
Methylengruppenprotonen werden im Tieffeldbereich zwei Signale mit einer Intensität
von jeweils zwei beobachtet, im Hochfeldbereich ist nur ein Peak mit einer Intensität
von vier zu sehen. Lagen die Protonen der Aminogruppen bei Verbindung 109 noch für
Nα bei 5.12 ppm und Nε bei 5.79 ppm so ist bei 110 die Tieffeldverschiebung von Nα zu
6.12 und Nε zu 8.20 ppm bedingt durch unterschiedliche Lösungsmittel und nicht auf
Komplexierung/ Selbstkomplexierung zurück zu führen.
Abb. 4.24: 1H- NMR von 110
83
4 Synthese der Peptidcavitanden
4.3.3.C SYNTHESE DES TRIS -(-F MOC -L YS --(B OC ))-A MIDOCAVITANDEN 111
Die Synthese von 111 erfolgt wie in Abb. 4.25 dargestellt. Der Peptidcavitand kann nach
säulenchromatographischer Aufreinigung mit einem Laufmittelgemisch aus Ethylacetat
und n-Hexan im Verhältnis von 10:1 (v/v) mit einer Ausbeute von 80 % isoliert werden.
Abb. 4.25: Reaktionsgleichung für die Synthese von 111
Die Charakterisierung der Verbindung erfolgt nach Auswertung der 1H- und 13CMessungen. Die Messungen wurden in deuteriertem Dichlormethan bei 303 K. Da bei
303 K die Signale sehr breit sind, wurde eine zweite 2D- Messung in deuteriertem
Dimethylsulfoxid bei 343 K durchgeführt. Die Messung bei höherer Temperatur führt zu
schärferen Signalen (Abb. 4.26), eine Temperaturerhöhung erhöht die Dynamik des
Moleküls.
.
1
Abb. 4.26: H- NMR von 111 in CDCl3 und (CD3)2SO
84
4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen
So kann bei höherer Temperatur neben dem Aufspaltungsmuster für die FmocSchutzgruppe auch ein Fingerprint für die Methylengruppenprotonen beobachtet
werden.
4.3.3.D S YNTHESE DES T RIS -(-F MOC -L YS )-A MIDOCAVITANDEN 112
Um in dieser Arbeit die katalytische Aktivität des Cavitanden untersuchen zu können,
wurde die Boc- Schutzgruppe abgespalten. Hierfür wurde die Verbindung in einer
Reaktionslösung aus TFA in Dichlormethan bei 0°C umgesetzt. Eine anschließende
Aufarbeitung führte zu 99 % an Verbindung 112.
Abb. 4.27: Synthese von 112
Im Bereich von 7.84- 7.32 ppm sind die Signale der vier Aromaten- Protonen der FmocSchutzgruppe zu sehen, aber auch der Peak für die vier C4- Protonen des Resorcinrings,
der mit den anderen überlagert. Die Signale für die Methylgruppenprotonen sind bei
5.88 und 4.34-4.12 ppm mit jeweils einem Integral von vier zu sehen. In dem Multiplett
von 4.34- 4.12 ppm liegen zudem die Signale der CH2- bzw. CH- Gruppe der FmocSchutzgruppe bzw. die CH2-NH- Protonen sowie die Cα- Protonen der Aminosäure Lysin
mit einem Integral von insgesamt 22H. Im Bereich von 3.74 und 3.12 sind zwei Signale
mit einer Intensität von vier bzw. zwei Protonen zu sehen. Beide Signale koppeln, wie in
Abb. 4.28 dargestellt, mit den Protonen des Cδ. Betrachtet man nun dazu das HMQC, so
können den Cε- Signalen zwei verschiedene Kohlenstoff- Signale, bei 47.78 und 40.01
ppm, zugeordnet werden. Da als Lösungsmittel, aufgrund von Löslichkeitsproblemen der
Verbindung, deuteriertes Aceton verwendet wurde, kann es zu einer Iminbildung
kommen. Dies würde das Auftreten der zwei verschiedenen Signale sowohl im 1H als
auch im 13C- NMR für Cε erklären, somit liegt ein Gemisch aus Imin und Amin im
Verhältnis von 2:1 vor. Neben der möglichen Iminbildung in Aceton als Lösungsmittel ist
die NMR- Analyse durch die erweiterte Komplexität des Spektrums mit drei
verschiedenen (aber nahezu identischen) Lysinketten erschwert.
85
4 Synthese der Peptidcavitanden
Abb. 4.28: Ausschnitte aus TOCSY (oben) und HMQC (unten) von 112 in (CD3)2CO
86
4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen
4.3.4 SYNTHESEN DER TETRA-LYSIN-CAVITANDEN 113- 116
4.3.4.A S YNTHESE DES TETRA --B OC -L YS (OM E )--A MIDO )- METHYLESTERCAVITANDEN 113
Die Kondensationsreaktion von 113 erfolgt wie in Abb. 4.29 dargestellt. Verbindung 113
wird aus dem Tetracarbonsäurecavitanden 59 und der Aminosäure 103b unter
Anwesenheit von EDAC und HOBT als Aktivierungsreagenzien in Dichlormethan
umgesetzt. Nach Aufarbeitung können so 26 % an Verbindung 113 isoliert werden.
Abb. 4.29: Synthese von Verbindung 113
Die Charakterisierung der Verbindung erfolgt mit Hilfe von 1H- und 13C- Messungen. bei
303° K in CDCl3. In der Probe befinden sich neben Verbindung 113 Lösungsmittelreste
und Spuren vom Kopplungsreagenz (HOBT).
Abb. 4.30: HMQC von 113 in CDCl3 bei 303 K
87
4 Synthese der Peptidcavitanden
Die C4- Protonen des Resorcin- Grundgerüstes liegen dabei bei 7.09 ppm mit einer
Intensität von vier H, für die Methylgruppenprotonen können die Signale bei 5.73 bzw.
4.58 ppm mit einer Intensität von jeweils vier zugeordnet werden. Beide Signale werden
als Dublett aufgespalten mit einer Kopplungskonstante von 7.6 bzw. 7.5 Hz. Die Signale
für die Aliphatenkette am Grundgerüst können bei 4.76, 2.19, 1.42- 1.37 und 0.92 ppm
zugeordnet werden. Für die Aminosäure Lysin können die Signale für Cα bis Cε wie in der
Abbildung zugeordnet werden, Cβ- H2 ist dabei mit zwei Signalen bei 1.83 und 1.67 ppm
zu sehen, Cγ- H2 liegt mit den CH2- Gruppen der Aliphatenkette bei 1.40 ppm und für CδH2 kann das Signal bei 1.58 ppm zugeordnet werden. Für die beiden Schutzgruppen
können die Signale bei 3.70 (OMe) bzw. 1.42 ppm (Boc-C(CH3)3) mit Intensitäten von 12
bzw. 36 zugeordnet werden. Für die beiden Aminogruppen können die Signale mit Hilfe
von TOCSY/ COSY bei 5.85 ppm für NH-Cε und 5.26 ppm für NH-Cα zugewiesen werden.
Neben der spektroskopischen Charakterisierung der Verbindung kann 113 mit Hilfe von
FAB- Messungen charakterisiert werden. Für die Verbindung können der M+Na+- Peak
bei 1983.9 und der (M)+- Peak bei 1961.9 m/z beobachtet werden.
4.3.4.B S YNTHESE DES T ETRA -B OC -L YS (OH)-C ARBOXYCAVITANDEN 114
Um auch bei dem vierfachen Lysylcavitanden 113 die katalytische Aktivität untersuchen
zu können, wurde in dieser Arbeit die Methylesterschutzgruppe abgespalten. Dies
wurde in einem Gemisch aus THF/ Wasser und Methanol mit Lithiumhydroxid
durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde für drei Tage bei Raumtemperatur gerührt und
der Reaktionsansatz anschließend aufgearbeitet. Nach Entfernung des Lösungsmittels
konnten so 99 % an Verbindung 114 isoliert werden.
Abb. 4.31: Synthese von 114
Das NMR wurde bei 303° K in (CD3)2SO gemessen. Die Probe weist Verunreinigungen von
Dieethylether (3.38/ 1.08 ppm) auf. Aus den FAB- Messungen kann für die Verbindung
das Signal bei 1907.0 als M+H+- Peak zugeordnet werden.
Das NMR zeigt einen Verlust des Aufspaltungsmusters auf, alle Signale sind prinzipiell als
breite Singulett zu sehen. Mit Hilfe von 2D- Messungen, wie COSY und HMQC und HMBC
88
4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen
konnten die Signallagen identifiziert werden. Vermutlich liegt eine Assoziation der freien
Carbonsäuren in Lösung vor und ergibt ein Gemisch aus verschiedenen Dimer-, Trimerbzw. Oligomer- Strukturen. Das Aromaten- Signal des Cavitanden- Grundgerüstes liegt
bei 7.68 ppm, die Signale der Methylendioxygruppen können bei 5.44 bzw. 4.33 ppm mit
einer Intensität von jeweils vier zugeordnet werden, das charakteristische
Aufspaltungsmuster für die Methylendioxygruppenprotonen kann nicht beobachtet
werden. Die Protonen des Boc- geschützten Lysins können am Cα bei 3.69 ppm
zugeordnet werden. Für die Cε- Protonen kann das Signal bei 3.06 ppm zugewiesen
werden. Anhand der Kreuzsignale können weitere Gruppen zugeordnet werden. Die
Protonen der Cβ- und Cδ- Gruppen des Lysins können bei 1.47/ 1.61 bzw. 1.36 ppm
identifiziert werden, das NH-Cε-Signal liegt im Bereich von 8.17 ppm. (Abb. 4.32).
Abb. 4.32: TOCSY von 114 in (CD3)2SO bei 303 K in (CD3)2SO
4.3.4.C SYNTHESE DES TETRA -F MOC -L YS (B OC )-A MIDOCAVITANDEN 115
Die Synthese von 115 wurde nach der Reaktionsgleichung aus Abbildung 4.33
durchgeführt. Der Tetraaminomethylcavitand 67 wird unter Verwendung der
Aminosäure 104 und der Kopplungsreagenzien EDAC und HOBT in Dichlormethan
synthetisiert. Der Tetralysylamidocavitand 115 kann nach Ausschütteln und
säulenchromatographischer
Auftrennung
der
Nebenprodukte
mit
einem
Laufmittelgemisch aus Ethylacetat und n-Hexan (1:5 (v/v)) und einem zweiten
Laufmittelgemisch aus Ethylacetat und Ethanol (3:1 (v/v)) konnte die Verbindung mit
einer Ausbeute von 58 % isoliert werden.
89
4 Synthese der Peptidcavitanden
Abb. 4.33: Synthese von 115
Die Charakterisierung erfolgt mit Hilfe von 1H- und 13C- Messungen. Die Verbindung zeigt
ein vereinfachtes Aufspaltungsmuster aufgrund der Symmetrie auf, für die
Methylendioxyprotonen wird ein vereinfachtes AB- System erwartet. Im 1H- NMR
werden nur breite Peaks beobachtet (Abb. 4.34).
Abb. 4.34: HMQC von Verbindung 115
Mit Hilfe von 2D- Messungen kann die Verbindung identifiziert werden. Neben Spuren
von Aceton weist das NMR Spuren von Dichlormethan auf. Für die Aromaten- Protonen
der Fmoc- Schutzgruppe können die Signale bei 7.87- 7.34 ppm zugeordnet werden. Da
90
4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen
die Verbindung zu einem geringen Teil entschützt vorliegt, liegen hier auch die Signale
des abgespaltenen Fmoc (6.26 pmm). Die Signale für die Protonen der Aminogruppen
des Cavitanden liegen im Bereich um 7.79 ppm, die der C4-Aromatenprotonen des
Resorcins bei 7.54 ppm und die der Aminogruppen am Cα bei 7.34 ppm. Für die
Amidogruppe am Cε kann das breite Signal bei 6.71 ppm zugeordnet werden. Die
Methylendioxygruppenprotonen zeigen ein AB- System auf, da durch die Drehachse alle
vier Gruppen die gleiche chemische Verschiebung erfahren. Für das Cα Proton können
zwei Signale bei 3.88 und 3.35 ppm zugeordnet werden können, wahrscheinlich hat eine
teilweise Entschützung der FMoc- Schutzgruppe stattgefunden.
4.3.4.D S YNTHESE DES T ETRA -F MOC -L YS -A MIDOCAVITANDEN 116
Auch die katalytische Aktivität des Tetralysylamidmethylocavitanden soll im weiteren
Teil der Arbeit untersucht werden. Dafür ist es notwendig, wie bereits bei dem
Trisderivat 111, eine der geschützten funktionellen Gruppen des gekoppelten Lysins zu
entschützen. Daher wird auch hier die Boc- Schutzgruppe abgespalten. Dazu wird der
Amidocavitand 115 in Dichlormethan gelöst. Die Zugabe von TFA erfolgt unter Rühren
bei 0°C. Nach einer Stunde wird der Reaktionsansatz auf Raumtemperatur gebracht und
für eine weitere Stunde gerührt. Eine anschließende Aufarbeitung führt so zu 96 % an
Verbindung 116 (Abb. 4.35).
O
HN
O
NH3
O
O
NH
O
O
C 5H11 C5H11
NH
O
O
TFA
HN
C5H11 C 5H11
HN
O
O
NH
HN
O
O
O
CH2Cl2, 0°C
C5H11 C 5H11
NH
O
O
H
N
NH
H
N
O
O
O
O
O
O
NH3
HN
O
O
O
O
O
HN
C5H11 C5H11
H3N
O
O
O
O
NH
O
O
O
O
O
N
H
NH
O
NH
O
O
O
O
O
O
O
O
N
H
NH
O
O
115
O
NH
116 (96%)
NH3
O
Abb. 4.35: Synthese von 116
Die Charakterisierung der Verbindung erfolgt mit Hilfe von 1H- und 13C- und MALDI
Messungen. Auswertungen der MALDI- Messungen zeigen für die Verbindung den M2H- Peak bei 2336.5 m/z. Abbildung 4.36 zeigt das TOCSY der Verbindung. Neben
Verbindung 116 sind in der Probe Spuren von Lösungsmittel, wie Ethylacetat und
Dichlormethan vorhanden. Trocknen der Probe an der Vakuumlinie für mehrere Tage
konnte das Lösungsmittel nicht entfernt werden.
91
4 Synthese der Peptidcavitanden
Im Bereich von 7.84- 7-31 ppm können die vier Aromaten- Signale der Fmoc- Gruppe
identifiziert werden. Hier liegt auch das C4- Proton des Resorcingrundgerüstes bei 7.57
ppm mit einer Intensität von vier vor. Für die Methylgruppenprotonen der Verbindung
können die beiden Signale bei 5.53 bzw. 4.51 ppm mit einer Intensität von 4 zugeordnet
werden. Im Bereich von 4.73- 4.16 ppm liegt ein Multiplett mit einer Intensität von
insgesamt 28. Mit Hilfe von weiteren Messungen, NOESY und HMQC, können diese
Protonen den CH2-Gruppen am Aromaten bei 4.32 ppm, den CH2- und CH- Gruppen der
Fmoc- Schutzgruppe (4.33 bzw. 4.22 ppm) und dem Cα-H zugeordnet werden.
Abb. 4.36: TOCSY von 116 in (CD3)2CO
Auffällig für diese Verbindung ist das Auftreten von zwei Signalen für die C ε- Gruppe mit
einer Intensität von jeweils vier. Beide koppeln, wie Abbildung 4.36 veranschaulicht mit
dem Cδ, dass etwa im selben Bereich liegt wie Cβ. Aus dem HMQC kann man erkennen,
dass es die zwei verschiedenen Protonen der CH2- Gruppen des Cε zu zwei
verschiedenen Kohlenstoffatomen gehören (Abb. 4.37). Auch hier ist es zu einer
Iminbildung gekommen, das Produktverhältnis liegt in einem Verhältnis von 1:1 vor.
92
4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen
Abb. 4.37: HMQC- Ausschnitt von 116 in (CD3)2CO
4.3.4.E Z USAMMENFASSUNG
In dieser Arbeit ist es gelungen, abhängig vom Grad der Funktionalisierung, ein bis
vierfach funktionalisierte Lysin- Cavitanden herzustellen. Die Verbindung des Lysins mit
dem Cavitanden erfolgte dabei über die Anbindung eines Peptids an das
Cavitandengrundgerüst (Abb. 4.38).
Abb. 4.38: hergestellte C- terminale Cavitanden mit den entsprechenden Lysinderivaten
93
4 Synthese der Peptidcavitanden
Abb. 4.39: hergestellte N- terminale Cavitanden mit den entsprechenden Lysinderivaten
Die Reaktion wurde dabei in Dichlormethan durchgeführt, als Aktivierungsreagenzien
wurden EDAC und HOBT verwendet. Zu der voraktivierten Aminosäure wurden die
Aminocavitanden 67- 70 gelöst in Dichlormethan und versetzt mit der Hilfsbase
Trietylamin hinzu gegeben, bzw. zu den voraktivierten Carbonsäurecavitanden wurde
die Aminosäure Lysin, gelöst in Dichlormethan und versetzt mit Triethylamin hinzu
getropft. Die Reaktionsansätze wurden über einen Zeitraum von drei bis vier Tagen bei
Raumtemperatur gerührt. Eine anschließende Aufarbeitung, führte zu den ein bis
vierfach Lysin funktionalisierten Cavitanden. Bei einigen Verbindungen war es
notwendig, nach dem Ausschütteln des Produktgemisches eine weitere Aufreinigung
durchzuführen. In diesen Fällen wurden die Verbindungen säulenchromatographisch
aufgereinigt. Dabei wurde zuerst ein Laufmittelgemisch gewählt, um die
Kopplungsreagenzien zu entfernen. Eine zweite säulenchromatographische Auftrennung
führte zur Isolation des Produktes.
In Tabelle 4.3 sind die synthetisierten Verbindungen aufgeführt. Neben den Ausbeuten
der einzelnen Verbindungen sind auch die Laufmittelgemische angegeben.
Bei den drei- und vierfachen Lysinderivaten wurde in dieser Arbeit eine der
Schutzgruppen am Lysin abgespalten, um im weiteren Verlauf der Arbeit die katalytische
Aktivität der Verbindungen untersuchen zu können. So wurde bei Verbindung 109 und
113 die Methylschutzgruppe mit Lithiumhydroxid abgespalten. Nach Aufarbeitung
konnten die Verbindungen in Ausbeuten von 99 % isoliert werden. Bei Verbindung 111
und 115 wurde die Boc- Schutzgruppe mit TFA abgespalten. Nach Coevaporation
konnten auch hier Ausbeuten zwischen 96 und 99 % für Verbindung 112 und 116
erhalten werden. Da als Lösungsmittel für die spektroskopische Untersuchung aufgrund
von Löslichkeitsproblemen Aceton verwendet wurde, kam es hier zu einer Iminbildung.
So wurden im NMR neben den charakteristischen Amin- Signalen auch Imin- Signale
94
4.3 Knüpfung von Peptidbindungen an Resorcinarenen
beobachtet. Das Verhältnis zwischen Amin und Imin lag bei 112 bei einem Verhältnis von
1:2 und bei 116 bei einem Verhältnis von 1:1 vor.
Carbonsäure- Grundgerüst
Produkt Isolierung
Edukt
62 (1fach)
105
61a (2 fach anti) 107
Ausschütteln
Säulenchromatographische
Trennung: LM: EA/ n-Hexan 5:1
Ausbeute
60 %
25 %
Ausschütteln
Säulenchromatographische
Trennung: 1. LM: EA/ n-Hexan
5:1; 2. LM: EA/ EtOH 3:1
60 (3 fach)
109
Ausschütteln
92 %
59 (4 fach)
113
Ausschütteln
26 %
Amino- Grundgerüst
Produkt Isolierung
Edukt
Ausbeute
70 (1 fach)
106
Ausschütteln
Säulenchromatographische
Trennung: LM: EA/ EtOH 3:1
64 %
69b (2 fach syn)
108
83 %
Ausschütteln
Säulenchromatographische
Trennung: 1. LM: EA/ n-Hexan
1:5; 2. LM: EA/ EtOH 3:1
68 (3 fach)
111
67 (4 fach)
115
80 %
Ausschütteln
Säulenchromatographische
Trennung: 1. LM: EA/ n-Hexan
10:1
58 %
Ausschütteln
Säulenchromatographische
Trennung: 1. LM: EA/ n-Hexan
1:5; 2. LM: EA/ EtOH 3:1
Tab. 4.3: Synthetisierte Lysincavitanden mit verwendeten Laufmitteln und Ausbeuten
95
4 Synthese der Peptidcavitanden
4.4 S YNTHESE DER DIPEPTIDCAVITANDEN
Die Synthese der Dipeptidcavitanden erfolgt aus dem Tetraaminomethylcavitanden 63
und den Dipeptiden Boc-Pro-Gly-OH (100) bzw. Boc-Pro-Leu-OH (102). Die Dipeptide
werden über eine Kondensationsreaktion an den Cavitanden geknüpft. Als
Kopplungsreagenzien werden hierbei EDAC- Hydrochlorid und HOBT eingesetzt, für die
Funktionalisierung wird Triethylamin als Hilfsbase eingesetzt. Das Reaktionsgemisch wird
über einen Zeitraum von drei Tage bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel
destillativ am Rotationsverdampfer entfernt und der Feststoff in Ethylacetat
aufgenommen. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel
destillativ entfernt. Die Dipeptidcavitanden können nach einer Säulenchromatographie
so von den Nebenprodukten getrennt und charakterisiert werden. Die Charakterisierung
erfolgt mit Hilfe von 1H, 13C und 2D- Messungen.
4.4.1 SYNTHESE DES TETRA-BOC-PRO-GLY -AMIDOCAVITANDEN 117
Die Kondensationsreaktion des Dipeptids 100 an den Tetraaminomethylcavitanden 67
erfolgt wie in der Reaktionsgleichung in Abbildung 4.39. In dieser Arbeit konnten nach
säulenchromatographischer Aufreinigung mit einem Laufmittelgemisch aus Ethylacetat
und n-Hexan im Verhältnis 1:1 (v/v) zur Abtrennung der Kopplungsreagenzien und nach
einer weiteren Trennung mit Ethylacetat und Ethanol im Verhältnis 5:1 (v/v) 16 % der
hellgelben Verbindung 117 hergestellt werden.
Abb. 4.39: Synthese von 117
Die Charakterisierung der Verbindung erfolgt mit Hilfe von spektroskopischen
Messungen. MALDI- Messungen zeigen einen Produktpeak mit Natrium bei 1973.8 m/z.
Kernresonanzmessungen der Verbindung wurden in CDCl3 bei 303 K gemessen. Nach
Knüpfung der Dipeptide an den Cavitanden liegt eine chirale Verbindung vor, alle vier
Methylengruppenprotonen liegen als ein AB- System vor. Die Boc- Schutzgruppe, die in
cis/ trans- Isomerie am Dipeptid angeknüpft sein kann, führt zu einer
96
4.4 Synthese der Dipeptidcavitanden
Signalverbreiterung für die Protonen der Schutzgruppe. Allgemein ist ein Verlust des
Aufspaltungsmusters für die einzelnen Protonen der Verbindung zu beobachten, es
kommt zu relativ breiten Signalen (Abb. 4.40).
Abb. 4.40: Ausschnitt aus dem HMQC von 117 in CDCl3 bei 343 K
In Abbildung 4.40 ist die Zuordnung der Protonen zu den Kreuzpeaks im HMQC
dargestellt. Für CH2- Gruppen mit diastereotopen Protonen werden jeweils zwei
Kreuzpeaks beobachtet, z.B. für die CH2- Gruppe am Aromaten mit einer 13CVerschiebung von 33.95 ppm bei 4.92 bzw. 3.81 ppm im 1H- NMR. Das relative
Verhältnis der Signale zueinander ist aufgrund von Überlagerungen jedoch nicht
eindeutig zu bestimmen, es liegt etwa bei 1:1. Die Protonen des Cα des Glycins zeigen
auch zwei Kreuzpeaks mit dem dazugehörigen Signal im 13C- NMR auf. Diese Peaks
koppeln mit dem Proton der Aminogruppe bei 9.46 bzw. 9.34 ppm, die Intensität ist hier
bei 3:1. Für die Protonen an Cβ und Cγ können ebenfalls jeweils zwei Signale beobachtet
werden. Für Cβ liegen die Signale bei 2.10 bzw. 1.93 ppm und für C γ bei 2.04 und 1.84
ppm. Die Intensitäten für die Protonen liegen jeweils bei vier H. Lediglich für Cδ kann nur
ein breites Signal bei 3.47 ppm zugeordnet werden. Neben den Peaks, die der
Verbindung zugeordnet werden konnten, treten im 1H- NMR zwei Peaks im
Hochfeldbereich bei etwa -1.92 und -2.83 ppm mit geringer Intensität auf. Das Auftreten
der Signale mit ist auf die Komplexierung von Lösungsmittelresten zurück zu führen und
wird in Kapitel 6 eingehend untersucht.
97
4 Synthese der Peptidcavitanden
4.4.2 SYNTHESE DES TETRA-BOC-PRO-LEU-AMIDOCAVITANDEN 118
Die Kondensationsreaktion zum Tetradipeptidcavitanden 118 erfolgt ausgehend vom
Tetraaminomethylresorcinaren 67. In einer Kondensationsreaktion wird das Dipeptids
102 an den Cavitanden 67 gebunden. Die Synthese erfolgt wie in Abbildung 4.41
dargestellt. Der Reaktionsansatz wird für vier Tage bei Raumtemperatur gerührt und
säulenchromatographisch aufgereinigt. Als Laufmittel wurde dabei für die erste
Trennung ein Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan im Verhältnis 1:1 (v/v), für die
zweite Trennung ein Gemisch aus Ethylacetat und Ethanol im Verhältnis 5:1 (v/v)
verwendet. Nach Entfernung der Lösungsmittel konnten so 12 % eines hellgelben
Schaums an 118 isoliert werden.
Abb. 4.41: Synthese von 118
Die Charakterisierung der Verbindung erfolgt nach Auswertung von 1H, 13C- und 2D- und
MALDI- Messungen. Für die Verbindung kann der Produktpeak mit Natrium bei 2198.4
m/z beobachtet werden. Die NMR- Messungen der Verbindung erfolgten in (CD3)2SO bei
343 K. Da die Verbindung sowohl als Z- als auch als E- Isomer auftreten kann, kommt es
zu einer Signalverbreiterung und zu einem teilweisen Verlust der charakteristischen
Aufspaltungsmuster für die einzelnen funktionellen Gruppen.
So kann der Aminogruppe des Leucins das Signal bei 7.61 ppm zugeordnet werden, die
Signale der Aminogruppe der Cavitanden überlagern mit den Aromaten- Protonen des
Cavitanden bei 7.61 ppm. Die charakteristischen Signale der Methylgruppenprotonen
liegen bei 5.79 bzw. 4.32 ppm, beide Signale treten als Dublett mit einer
Kopplungskonstante von J = 7.5 Hz auf. Für die Aminosäure Prolin können die Signale
von Cα bis Cδ zugeordnet werden, dabei spalten die Protonen der C β- Gruppe in zwei
Signale von jeweils vier auf. Die Protonen des Cγ überlagern mit der Cβ- Gruppe, so dass
im NMR bei 1.80 ppm ein breites Signal mit einer Intensität von zwölf zu beobachten ist.
Die Zuordnung der einzelnen Peaks der Protonen des Leucins gelingt mit Hilfe von COSY,
98
4.4 Synthese der Dipeptidcavitanden
TOCSY, HMBC und HMQC. Im abgebildeten TOCSY (Abb. 4.42) kann die skalare Kopplung
mit dem NH- Protonen bei 7.61 ppm beobachtet werden.
Abb. 4.42: TOCSY von 118 in (CD3)2SO
Hier wird nicht, wie bei Verbindung 117, das Auftreten von hochfeldverschobenen
Signalen beobachtet. Trotzdem wurde auch diese Verbindung auf ihre komplexierenden
Eigenschaften hin untersucht (Kap. 6).
99
4 Synthese der Peptidcavitanden
100
5.1 Komplexierende Eigenschaften der Lysincavitanden
5 KOMPLEXIERUNG
Die Assoziation von kleinen Molekülen spielt eine wichtige Rolle in der
supramolekularen Chemie(36). Dabei übernehmen Cavitanden die Rolle eines Rezeptors
und kleine Moleküle, wie Wasser, Ethanol oder Acetonitril die Rolle des Substrats. So
können Moleküle aufgrund nicht kovalenter Wechselwirkungen, wie der van- derWaals- Wechselwirkung, der Wasserstoffbrückenbindung aber auch elektrostatischer
Wechselwirkungen komplexiert werden. Supramolekulare Katalyse kann mit
Rezeptoren, die eine freie reaktive Gruppe tragen, beobachtet werden.
Der Aufbau und die Funktionalisierung von Resorcinarenen sind entscheidend für die
Komplexierung kleiner Moleküle oder die Katalyse von Reaktionen. Daher nehmen
Resorcinarene einen hohen Stellenwert in der Wirt- Gast- Chemie ein und stellen eine
Alternative zu Calixarenen dar. Diese sind bereits gut erforscht und finden einen großen
Einsatz in der Komplexierung und als Katalysatoren.
In dieser Arbeit wurden ausgehend vom Resorcinaren bzw. Methylresorcinaren
Cavitanden hergestellt, die über die Bildung einer Peptidbindung zu einem
Peptidcavitanden umgesetzt wurden. Als Substituenten wurden dabei entweder die
Aminosäure Lysin oder aber die Dipeptide Boc-Pro-Gly 100 oder Boc-Pro-Leu 102
eingesetzt.
5.1 KOMPLEXIERENDE EIGENSCHAFTEN DER LYSINCAVITANDEN
Um die Komplexierungseigenschaften von Lysin am Cavitanden zu untersuchen, wurde
der ein bis vierfach substierte Lysincavitand synthetisiert. Lysin ist eine basische und
proteinogene Aminosäure mit zwei primären Aminogruppen, in α und ε- Position(57,58).
Lysin besitzt zwei primäre Aminogruppen und liegt überwiegend als Zwitterion vor.
Somit wäre es möglich über die Anknüpfung des Lysins an den Cavitanden eine Ladung
am Cavitanden einzuführen.
Die Synthese der Aminosäure substituierten Cavitanden erfolgte in dieser Arbeit über
zwei Synthesewege, über die Carboxy- Funktionalisierung des Resorcinarens, um über
die Aminogruppe der Aminosäure eine Peptidbindung aufbauen zu können (Abb. 5.1 (A))
oder aber über die Aminofunktionalisierung des Resorcinarens, um über die
Carboxygruppe der Aminosäure eine Peptidbindung aufbauen zu können (Abb. 5.1, B).
101
5 Komplexierung
Abb. 5.1: Syntheseübersicht der Aminosäure- Resorcincavitanden (AS = geschützter Lysinrest)
Die funktionalisierten Cavitanden können schematisch wie in Abbildung 5.2 dargestellt
werden. Da das Resorcinaren eine Cavität ausbildet, kann das Grundgerüst daher als
Kegel dargestellt werden. Die Aminosäuren können dabei als freie bewegliche Arme am
äußeren Ring gesehen werden, ähnlich den Tentakeln einer Qualle. Abbildung 5.2
veranschaulicht den Mono- und den Tetraaminosäurecavitanden.
Abb. 5.2:. Schematische Darstellung von ein- bzw. vierfach- funktionalisierten Cavitanden (AS =
geschützter Lysinrest)
Die ein- bis vierfach Aminosäuresubstituierten Cavitanden 108, 109 sowie 111, 113 und
115 wurden auf ihre komplexierenden/ selbstkomplexierenden Eigenschaften hin
untersucht. Hierfür wurden 1H- NMR Temperatur- Messungen und 2D- Messungen
(ROESY) durchgeführt. Die Temperaturmessungen wurden in (CD 3)2SO und CDCl3
zwischen 203- 353 K in Temperaturintervallen von 10 K gemessen.
102
5.2 Komplexierende Eigenschaften der Dipeptidcavitanden
In dem Zusammenhang sollte auch untersucht werden, ob die Wahl des Grundgerüstes
einen Einfluss auf die komplexierenden Eigenschaften des Lysinfunktionalisierten
Cavitanden nehmen kann.
Jedoch weisen alle in dieser Arbeit synthetisierten Verbindungen keine
komplexierenden/ selbstkomplexierenden Eigenschaften auf. Im 1H- NMR können keine
typischen Peaks für eine Komplexierung beobachtet werden, auch sind keine NOE Peaks
zwischen möglichem Gastmolekülen, wie Acetonitril oder Ethylacetat, und den
Lysincavitanden zu beobachten.
Entgegen der Annahmen sind Aminosäurecavitanden, die mit Lysin funktionalisiert
wurden, nicht in der Lage kleine Moleküle in ihre Cavität aufzunehmen oder aber sich
selbst oder ein weiteres Molekül/ ein Teil des Moleküls zu komplexieren. Selbst der nur
einfach funktionalisierte Lysincavitand zeigt keine komplexierenden Eigenschaften auf.
5.2 KOMPLEXIERENDE EIGENSCHAFTEN DER DIPEPTIDCAVITANDEN
Berghaus fand bereits 2003 in seinen Arbeiten heraus, dass die von ihm synthetisierten
Peptidcavitanden Einschlusskomplexe mit Acetonitril ausbilden konnten(62,63).
Komplexierung wurde beobachtet, wenn als Peptid ein Dipeptid eingesetzt wurde, dass
aus Glycin und einer weiteren chiralen geschützten Aminosäure, wie Prolin, Leucin oder
Valin bestand. Berghaus verwendete dabei Z- geschützte Aminosäuren. In seinen
Arbeiten machte er nach Umkristallisation seiner Verbindungen in Acetonitril die
Beobachtung, dass es im 1H- NMR zu einer Hochfeldverschiebung eines Singulett- Signals
in dem Bereich um -2.4 bis -2.6 ppm kommt, abhängig von dem eingesetzten
Peptidsequenz. Auch konnte er beobachten, dass es zu einer Tieffeldverschiebung des
Amid- Proton des Glycins in CDCl3 kommt (9- 10 ppm). Berghaus stellte damals die
Vermutung auf, dass es hier zur Ausbildung eines Einschlusskomplexes zwischen den
Peptidcavitanden und Acetonitril abhängig von der Peptidsequenz oder Konformation
kommt. Auch stellte er die Vermutung auf, dass das Amid- Proton sich in einer
Wasserstoffbrückenbindung zu der Carbonylfunktion eines benachbarten Glycins
befindet.
Um die komplexierenden Eigenschaften von Dipeptidcavitanden weiter zu untersuchen,
wurden in dieser Arbeit die beiden Dipeptidsequenzen Boc-Pro-Gly 100 und Boc-Pro-Leu
102 hergestellt und mit dem Tetraaminomethylcavitanden über eine Peptidbindung zu
den Verbindungen 117 und 118 verknüpft. Anschließend wurden die komplexierenden
Eigenschaften der beiden Dipeptidcavitanden spektroskopisch untersucht. Als zu
komplexierende Verbindungen wurden dabei Acetonitril, Ethanol und Ethylacetat
verwendet. Die Proben wurden spektroskopisch auf ihre komplexierenden
Eigenschaften hin untersucht. Durch Verwendung von Boc- Schutzgruppen am Prolin
kommt es zu cis/ trans- Isomerie, was zu Signalverbreiterungen führen kann.
103
5 Komplexierung
Abb. 5.3: Synthetisierte Dipeptidcavitanden 117 und 118
Verbindung 118 zeigt mit Leucin an erster Position der Peptidkette, wie bereits nach der
Theorie von Berghaus vermutet, keine komplexierenden Eigenschaften auf, ein
Hochfeldsignal für ein eingeschlossenes Gastmolekül fehlt. Das NMR zeigt breite Signale
für den Cavitanden auf. Da ohne Glycin an dieser Position in der Peptidsequenz keine
Komplexierung zu beobachten ist, wird die Vermutung bestätigt, dass Glycin als
Aminosäure eine wichtig Rolle bei der Ausbildung des Einschlusskomplexes einnimmt.
Verbindung 117 zeigt bei Zugabe von Ethanol oder Acetonitril komplexierende
Eigenschaften. Bei Zugabe von Acetonitril zur in CDCl3 gelösten Probe kann eine
Hochfeldverschiebung des Singulett- Signals der CH3- Gruppe des Acetonitrils auf - 2.47
ppm beobachtet werden. Das Signal für unkomplexiertes Acetonitril (2.10 ppm) wird
interessanterweise ebenfalls beobachtet. Bei Zugabe von Ethanol zur 117 in CDCl3 kann
eine Hochfeldverschiebung des Triplett- Peaks der CH3- Gruppe des Ethanols von ca. 1.5
ppm zu – 2.90 ppm hin beobachtet werden (Abb. 5.4). Auch eine Tieffeldverschiebung
für das Amid- Proton des Glycins kann hier beobachtet werden, es liegt im Bereich von
9.40 bzw. 9.70 ppm.
Abb. 5.4: NMR- Spektren, die die Komplexierung von Ethanol bzw. Acetonitril in 117 belegen
Bereits mit einem geringen molaren Überschuss an Ethanol oder Acetonitril ist eine
vollständige Besetzung des Gastmoleküls mit Acetonitril bzw. Ethanol zu beobachten. Im
104
5.2 Komplexierende Eigenschaften der Dipeptidcavitanden
NMR des Aminosäurecavitanden 117 ist nur die komplexierte Spezies zu beobachten.
Die Komplexierung führt dabei zu einer Verschärfung der Signale im Vergleich zum
Spektrum von 117 ohne Zusatz von Acetonitril oder einem anderen Gastmolekül.
Lediglich die cis/ trans- Isomerie am Prolin führen zu einer Signalverbreiterung für die
Protonen der Schutzgruppe. Im 2D- NMR (ROESY) sind die Austauschpeaks mit den nicht
komplexierten Gastmoleküle zu sehen. So sind hier die Austauschpeaks zwischen
komplexiertem und nicht kompexiertem Acetonitril bzw. Ethanol zu beobachten. Zudem
können hier für beide komplexierte Moleküle NOE Peaks zu den
Methylenbrückenprotonen beobachtet werden (Abb. 5.5). Für Acetonitril ist sogar ein
NOE mit dem Proton am Aromaten des Cavitandengrundgerüstes zu beobachten. Dies
deutet darauf hin, dass Acetonitril sich weit in der Cavität befindet, so dass es so zu dem
NOE Peaks kommt.
Abb. 5.5: NOE- (rot) und Austausch- (blau) Kreuzpeaksignale in den Spektren von 117 mit den
Methylgruppen von Ethanol (links) oder Acetonitril (rechts)
Um genauer heraus zu finden, welche Rolle Glycin bei der Bildung der
Einschlusskomplexe mit kleinen Molekülen einnimmt, wurde die Komplexierung mit
Acetonitril mit Hilfe von 2D- Messungen (ROESY) untersucht. Dabei sind drei Kategorien
von NOE Peaks zu beobachten, schwache, mittlere und starke. Mit Hilfe dieser
Messungen und weiteren Modellierungen mit Hyperchem kann eine räumliche Struktur
des Moleküls angegeben werden. In Abbildung 5.6 sind die Stärken der NOE Peaks
farblich dargestellt. Die unten angegebene Tabelle gibt die Stärken der NOE Peaks und
die Abstände aus den Modellierungen wieder. Die Stärke der NOE Peaks ist dabei in s
(strong), m (medium), w (weak) und vw (very weak) angegeben.
105
5 Komplexierung
NOE Peaks
Stärke
Abstand in Å
-Boc-(CH3)3
vw
3.2
1
Ar-H
-CH2- CH2-C3H7
w
2.9
2
-Boc-(CH3)3
-O-CH2-Oaußen
w
4.8
3
-CH2-C4H9
s
2.1
4
-Ar-CH2-
-Boc-(CH3)3
w
2.3
5
-C -H-Pro
-Boc-(CH3)3
w
2.3
6
-NH-Gly
-CH2-Gly
s
2.4/ 3.0
7/8
-NH-Gly
-C -Pro
vw
2.6
9
-NH-Gly
-O-CH2-O außen
vw
2.5
10
-Ar-CH2-NH-
-CH2-Gly
vw
3.1
11
-Ar-CH2-NH
-Ar-CH2
s
2.3
12
-Ar-CH2-NH
-C -Pro
vw
3.4
13
-Ar-CH2-NH
-O-CH2-O
w
3.1/ 3.9
14/15
-Ar-CH2-NH-
- -Ar-CH-C5H11
Tab. 5.1: Auflistung der NOE´s von 117 zu Abb. 5.6
106
In Abb. 5.6 :
5.2 Komplexierende Eigenschaften der Dipeptidcavitanden
Abb. 5.6: Darstellung der wichtigsten NOE Kreuzpeaks für die Strukturaufklärung von 117
107
5 Komplexierung
Nach Auswertung der Spektren kann die Lage von Acetonitril und die Orientierung im
Molekül mit Hilfe von Modellierungen angegeben werden. So ragt die CH3- Gruppe des
Acetonitrils auf Höhe der Methylengruppenprotonen in die Cavität, der Abstand
zwischen dem Proton des Resorcinringes und der CH3- Gruppe beträgt etwa 3.4 Å.
Abb. 5.7: Darstellung der berechneten Struktur von 117 mit Acetonitril (grün) in der Cavität in KugelStab- Darstellung (oben) und Kalotten- Model (unten)
Wird zu einer bereits mit Ethanol versetzten Probe Acetonitril zugesetzt, so ist eine
Verdrängung des Ethanols aus der Cavität gegen das Acetonitril zu beobachten. Um die
relative Komplexierungsstärke zu quantifizieren, wird für die Austauschreaktion
folgende Gleichung aufgestellt:
(EtOH)Cav + AcN → (AcN)Cav + EtOH
Für die relative freie Energie der Komplexbildung ∆Grel gilt somit:
∆
=
ln und
=
=
[
[
][
][
]
]
Messungen bei Acetonitril/ Ethanol Verhältnissen von 1:5 (Integral der Methylgruppen)
ergeben mit dem experimentell gefundenem Integralverhältnis von 1:1 für AcNCav/
EtOHCav ein ∆Grel von -4 kJ/ mol zugunsten von Ethanol. Abb. 5.8 zeigt das entsprechende
1
H- NMR mit einem Verhältnis von Acetonitril zu Ethanol von etwa 1:1.
108
5.2 Komplexierende Eigenschaften der Dipeptidcavitanden
Abb. 5.8: 1H- NMR von 117 mit Gastmolekülen (Acetonitril- Ethanol- Verhältnis 1:1) in CDCl3
Eine Aussage über die Kinetik des Komplexierungsprozesses erlaubt die Linienbreite der
Signale und die Anwesenheit von NOE- Austauschsignalen zwischen komplexierten und
nicht komplexierten Gast. Da Gleichgewichtsreaktionen vorliegen, die nach einem SN1artigen
Mechanismus
ablaufen,
können
für
die
oben
untersuchten
Komplexierungsreaktionen folgende Reaktionsgleichungen mit Über- und Unterschuss
aufgestellt werden, wobei im NMR beobachtete Austauschpartner mit einem Stern
gekennzeichnet sind.
Für eine Komplexierungsreaktion im Überschuss gilt folgende Gleichung:
(I) Cav(AcN) + AcN* ↔ Cav(AcN*) + AcN
Für eine Komplexierungsreaktion im Unterschuss gilt folgende Gleichung:
(II) Cavfrei + Cav*(AcN)KP ↔ Cav(AcN)KP + Cav*frei
Das Energiediagramm für Reaktion (I) und (II) kann wie in Abb. 5.9 angegeben,
dargestellt werden. Dabei ist die Aktivierungsenergie für die Hin- und Rückreaktion
gleich groß. Um für beide Reaktionen die freie Aktivierungsenthalpie ∆G* bestimmen zu
können, muss die Reaktionsgeschwindigkeit k bestimmt werden.
Abb. 5.9: Energiediagramm für die SN1- artige Austauschreaktion für (I) mit Überschuss an Acetonitril
109
5 Komplexierung
Für Reaktion (I) (Acetonitril- Überschuss) kann aus der Existenz von Austauschsignalen
zwischen freien und komplexierten Acetonitril im NOE- Spektrum (Abb. 5.5) geschlossen
werden, dass nennenswerte Spindichte innerhalb der „mixing time“ des Experiments
(168 ms) übertragen wird. Die Halbwertszeit der Reaktion liegt somit im Bereich von 100
– 500 ms. Daraus ergibt sich mit der Reaktionsgeschwindigkeit von:
=
(119)
Eine Reaktionsgeschwindigkeit von 1.4 – 7.0 s-1.
In ähnlicher Weise kann bei Unterschuss von Acetonitril anhand des doppelten
Signalsatzes des Wirtes (z. B. Gly- NH) geschlossen werden, dass der Austausch langsam
gegenüber der NMR- Zeitskala ist und evtl. zu einer zusätzlichen Linienverbreiterung der
NH- Signale führt (∆).
Mit
= π ∗∆
und
∆ < 3 Hz folgt als obere Grenze für k eine
Austauschgeschwindigkeit von 9.4 s-1.
Somit kann für den Austausch eine Geschwindigkeit von zwischen 1.4 und 9.4 s -1
angenommen werden.
Für die unten angegebene Reaktion kann mit den oben berechneten
Reaktionsgeschwindigkeiten k für beide Austauschreaktionen die
freie
Aktivierungsenthalpie ∆G* berechnet werden. Nach der Eyring- Gleichung gilt:
=
ℎ
−∆
∗
∗
Nach Umformen erhält man folgende Gleichung für die freie Aktivierungsenthalpie:
∗
∗ 23,76 −
= ∆
∗(
)
Dies führt mit den angenommenen Werten für die Reaktionsgeschwindigkeit k zu einer
freien Aktivierungsenthalpie zwischen 16.3 und 17.6 kcal/ mol. Die freie
Aktivierungsenthalipie ist für diese intermolekulare Austauschreaktion erstaunlich hoch
und liegt z.B. im Bereich der Werte für die Rotation um die Amidbindung im
Dimethylformamid(119).
Neben der Komplexierung von Ethanol bzw. Acetonitril kann bei Verbindung 117 eine
weitere Komplexierungsreaktion beobachtet werden. So ist bei Zugabe von Ethylacetat
eine unvollständige Komplexierung zu beobachten (Abb. 5.10).
110
5.2 Komplexierende Eigenschaften der Dipeptidcavitanden
Abb. 5.10: unterschiedliche Verhältnisse an komplexierter/ nicht komplexierter Spezies von 117 bei
Zugabe von Ethylacetat
Wird zu 117 Ethylacetat im Überschuss hinzu gegeben, so kann nur eine teilweise
Komplexierung beobachtet werden. Für das Proton der Amino- Gruppe des Glycins
liegen zwei breite Signale bei 9.43 bzw. 9.25 ppm vor, ein Signal für die komplexierte
Spezies und eins für die unkomplexierte Spezies. Abhängig von der zugesetzten Menge
an Ethylacetat kann eine Komplexierung von 25 % (rot) oder aber auch 55 % (blau)
beobachtet werden.
Boc- geschützte Dipeptidcavitanden, die an erster Stelle des Dipeptidcavitanden Glycin
enthalten, gehen mit kleinen Molekülen wie Acetonitril, Ethanol und Ethylacetat
Komplexierungen ein. Die bereits von Berghaus synthetisierten Z- geschützten GlycinPeptid- Cavitanden zeigten ebenfalls komplexierenden Eigenschaften auf. Die Ergebnisse
dieser Arbeit zeigen, dass die Schutzgruppe scheinbar keinen Einfluss auf die
komplexierenden Eigenschaften des Peptidcavitanden nimmt, die Komplexierung
abhängig von der Peptidsequenz ist. Die CH2- Gruppe des Glycins scheint eine wichtige
Rolle bei der Komplexierung kleiner Moleküle zu spielen. Die Protonen der
Methylgruppe können mit den zu komplexierenden Molekülen in Wechselwirkung
treten und so eine Einlagerung von kleinen Molekülen in der Cavität begünstigen.
Peptidcavitanden mit komplexierenden Eigenschaften können so, unabhängig von der
Schutzgruppenstrategie, synthetisiert werden. Einzige Bedingung für die
komplexierenden Eigenschaften der Peptidcavitanden ist die direkte Knüpfung von
Glycin an den Cavitanden. Die Sequenz kann mit beliebigen Aminosäuren verlängert
werden, ohne Verlust der komplexierenden Eigenschaften.
111
112
6.1 Untersuchung der Urotropinderivate auf Baylis-Hillman- Katalyse
6 KATALYTISCHE AKTIVITÄTEN
Substituierte Cavitanden weisen oftmals katalytische Aktivitäten auf, so sind bereits
katalytische Aktivitäten von Cavitanden bei der Heck- Reaktion oder aber auch bei der
Diels- Alder Reaktion bekannt(88,120). Daher wird in dieser Arbeit die katalytische Aktivität
einiger Verbindungen untersucht. Einen Schwerpunkt dabei bildet die Baylis-Hillmann
Reaktion. Es ist bereits bekannt, dass Urotropin einen guten Katalysator für diese
Reaktionen darstellt(121), daher soll in dieser Arbeit die katalytische Aktivität der ein- bis
vierfachen Urotropincavitanden 63- 66 untersucht werden und insbesondere darauf
geachtet werden, ob die katalytische Aktivität von der Anzahl der Urotropinreste am
Cavitanden abhängt.
Ein weiterer interessanter Aspekt im Zusammenhang mit katalytischen Eigenschaften
soll in Bezug auf die Aldol- Reaktion der Lysinfunktionalisierten Cavitanden gesetzt
werden. Hierbei soll untersucht werden, ob eine katalytische Aktivität vorliegt und ob es
Unterschiede zwischen den drei- und vierfach Lysinfunktionalisierten Cavitanden 110
und 114 gibt.
6.1 UNTERSUCHUNG DER UROTROPINDERIVATE AUF BAYLIS-HILLMAN- KATALYSE
Die Baylis-Hillman Reaktion oder auch Morita- Baylis- Hillman ist bereits seit 1968
bekannt. Morita und Suzuki berichteten in ihrer Arbeit über eine neue Reaktion zur
Bildung von Vinyl- Monomeren(122). Dabei setzten diese Acrylnitril bzw. Methylacrylat
mit einem Aldehyd um, als Katalysator wurde die nucleophile Base
Tricyclohexylphosphin eingesetzt(123). Nach zwei Stunden bei 120- 130°C konnten so
Ausbeuten von 70- 90 % erzielt werden (Abb. 6.1).
Abb. 6.1: Synthese nach Morita et al.
Baylis und Hillmann setzen im Jahr 1972 die Reaktion mit dem tertiären Amin DABCO
(Triethylendiamin) um und konnten so die Bildung eines Acrylats beobachten(124). Als
Katalysator kommen demnach alle cyclischen tertiären Amine mit mindestens einem
Stickstoffatom oder Phosphane in Betracht (Abb. 6.2)
113
6 Katalytische Aktivitäten
Abb. 6.2: Baylis-Hillman- Reaktion nach Patentvorschrift von 1972(124)
Mit Hilfe der Baylis-Hillman Reaktion ist es möglich, neue Carbon- Carbon- Bindungen an
der α- Position eines aktivierten Alkens mit neuen Stereozentren zu bilden(125). So ist es
möglich eine neue Carbon- Carbon- Bindung zwischen einem Aldehyd und einem Alken
ohne Nebenprodukte zu bilden, jedoch mit sehr langen Reaktionszeiten von bis zu
mehreren Wochen(125-127).
Hill und Isaacs stellten den Mechanismus für die Reaktion auf(128,129) (Abb. 6.3). Der erste
Schritt ist dabei eine reversible Michael- Addition des nucleophilen Aminokatalysators
119 an das Cα des Acrylats 120 zur Ausbildung des Enolats (121a). Im weiteren Verlauf
der Reaktion führt eine nucleophile Addition des Enolats an das Aldehyd zu einem
weiteren Zwitterionintermediat (123). Ein anschließender Protonentransfer und die
Eliminierung des Katalysators führen zum Produkt 124.
OH
O
O2N
N
119
C
O
O2N
O
N
124
123
120
A
O
O
+
NR3
+
R3N
+
R3N
121a
121b
O
B
RDS
O2N
122
Abb. 6.3: vermuteter Mechanismus nach Hill & Isaac(128)
114
O
6.1 Untersuchung der Urotropinderivate auf Baylis-Hillman- Katalyse
Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt wurde von Hill und Isaac während der
Addition des Aldehyds an das Enolat (RDS) vermutet.
Weitere Untersuchungen zeigen jedoch einen weitaus komplizierteren
Reaktionsmechanismus auf. So sind zwei Mechanismen für den Protonentransfer
möglich, zum einen die Addition eines weiteren Aldehyds an das Zwitterion mit
Ausbildung eines Hemiacetals oder aber die Addition eines Alkohols zur Übertragung des
Protons vom Cα zum Alkoxid(125,130). Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der
nicht Alkohol katalysierten Reaktion ist die die Ausbildung eines Hemiacetals und der
damit verbundene Protonen- Transfer.
Bei der Reaktion mit Methyl- oder Ethylacrylat und einem Aldehyd konnten Drewes et al.
neben dem Baylis-Hillman Produkt auch ein Dioxan- Produkt beobachten(131).
Abb. 6.4: Dioxan- Nebenprodukt nach(131)
In neuerer Zeit stellt sich Urotropin nach Einsatz als Katalysator für die KnoevenagelReaktion(132) auch als guter Katalysator für die Baylis-Hillman Reaktion heraus(121,133,134).
de Souza untersuchte den Einfluss des Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur auf
die katalytische Aktivität von Urotropin bei der Umsetzung von p-Nitrobenzaldehyd mit
Methylacrylat. Dabei fand er heraus, dass die Reaktion durchgeführt in DMSO bei
Raumtemperatur nach bis zu 27 Tagen Ausbeuten von bis zu 99 % ermöglicht(133).
Krishna befasste sich mit der Wahl der Reaktanden und führte die Reaktion mit
Methylacrylat, Ethylacrylat und Methylvinylketon durch. Hier konnte, er abhängig vom
Aldehyd, nach einer Reaktionszeit von 20- 35 Stunden Ausbeuten von bis zu 85 % in
DMSO beobachten(121).
Dies legt nahe, die in dieser Arbeit
hergestellten Urotropincavitanden
63- 66 auf ihre katalytische
Eigenschaft hin zu untersuchen. Da
die Verbindungen über drei bis zwölf
tertiäre Aminogruppen verfügen, ist
zu erwarten, dass eine Abhängigkeit
der katalytischen Aktivität vom Grad
der
Funktionalisierung
zu
beobachten ist. Allerdings kann die
Abb. 6.5: synthetisierte Urotropinderivate
115
6 Katalytische Aktivitäten
positive Ladung an jedem gebundenen Urotropin vermutlich stören. Die Cavität sollte
ebenfalls einen Einfluss auf die katalytische Aktivität ausüben.
Um die katalytische Aktivität der einzelnen Verbindungen zu untersuchen wurde die
Reaktion in NMR- Röhrchen durchgeführt und der Reaktionsverlauf mit Hilfe von
kernresonanzspektroskopischen Messungen untersucht. Dazu wurden 10 mol% an
Verbindungen 63- 66 zum p-Nitrobenzaldehyd und einem aktivierten Alken in
deuteriertem DMSO hinzu gegeben. Zum Vergleich der katalytischen Aktivität wurde
eine Probe ohne Zusatz von Katalysator hergestellt und hier auch der Reaktionsverlauf
kontrolliert. Als Alkene wurden dabei Methylvinylketon 120, Methyl- 125 und
Ethylacrylat 126 eingesetzt (Abb. 6.6).
Abb. 6.6: erwartete Baylis-Hillman Reaktionen, die in dieser Arbeit untersucht wurden
Der Reaktionsfortschritt wurde in regelmäßigen Abständen spektroskopisch untersucht.
Hierfür wurden die Proben am dpx 200 Spektrometer gemessen. Zwischen den
Messungen wurden die Proben entweder bei Raumtemperatur oder im Wasserbad bei
60°C aufbewahrt. Die Reaktionsdauer erstreckte sich über einen Zeitraum von vier
Wochen.
Baylis-Hillman Reaktionen mit den verwendeten Alkenen zeigten in vorangegangenen
Arbeiten gute Ausbeuten von bis zu 85 % in DMSO. Die Reaktionen wurden dabei mit 1
äq. Aldehyd, 3 äq. Alken und 1 äq. Katalysator durchgeführt (121,133,134). In der
vorliegenden Arbeit wird der Katalysator nur zu 10 % eingesetzt.
Die Auswertung der spektroskopischen Messdaten der Versuche dieser Arbeit zeigen,
dass bei der Umsetzung mit Methyl- und Ethylacrylat keine Reaktion stattgefunden hat.
Lediglich die Umsetzung mit Methylvinylketon 120 zeigt eine Veränderung im 1H- NMRSpektrum des Reaktionsansatzes. Jedoch tritt eine Reaktion nicht bei allen
Reaktionsansätzen auf. So reagieren nur die Proben mit dem Mono- bzw.
Trisurotropincavitanden 66 bzw. 64 als Katalysator.
Abb. 6.7:Erwartete Baylis-Hillman Reaktion mit den aktiven Katalsatoren 64 und 66
116
6.1 Untersuchung der Urotropinderivate auf Baylis-Hillman- Katalyse
In Abbildung 6.8 ist die Zuordnung der sichtbaren Peaks des erwarteten Baylis-Hillman
Produktes 127 aus der Umsetzung von 122 mit 120 abgebildet. So können die Protonen
des Aromaten bei 8.13 (A) bzw. 7.63 (B) zugewiesen werden. Allerdings kann das Dublett
bei 5.70 ppm, das Multiplett bei 5.12 ppm und das Multiplett bei 3.11 ppm nicht durch
ein Baylis-Hillman- Produkt erklärt werden. Offenkundig hat eine Aldol- Reaktion statt
gefunden (Abb. 6.8). Das Produkt ist in Abbildung 6.9 mit der entsprechenden
Zuordnung abgebildet.
Abb. 6.8: beobachtete Aldol- Reaktion
Abb. 6.9: Zuordnung der 1H- NMR- Signale des Aldol- Produktes der erwarteten Baylis-Hillman- Reaktion
In Abbildung 6.10 bzw. 6.11 werden die 1H- NMR- Messungen partiell abgebildet. Mit
den farbigen Pfeilen aus Abbildung 7.7 werden die Produktpeaks hier hervorgehoben.
Die Messungen wurden über einen Zeitraum von 34 Tagen durchgeführt. Dabei wurden
die Messungen 1- 6 in Abständen von etwa 24 Stunden durchgeführt, die weiteren
Messungen wurden alle drei bzw. vier Tage durchgeführt. Vergleicht man die
Produktbildung zwischen den beiden Reaktionen, so fällt auf, dass sowohl bei der
Verwendung des Trisurotropincavitanden 64 als Katalysator als auch bei der
Verwendung des Monouropincavitanden 66 ein etwa gleich großer Umsatz an AldolProdukt zu beobachten ist.
117
6 Katalytische Aktivitäten
Abb. 6.10: 1H- NMR des Katalysetests von Verbindung 66 (Monourotropincavitand)
1
Abb. 6.11: H- NMR des Katalysetests von Verbindung 64 (Trisurotropincavitand)
118
6.1 Untersuchung der Urotropinderivate auf Baylis-Hillman- Katalyse
Neben dem Aldol- Produkt kann nach Reaktionszeiten von mehr als 6 Tagen die
Ausbildung eines weiteren Produktes in geringen Ausbeuten beobachtet werden. So sind
im 1H- NMR Signale bei 7.3 und 5.3 ppm von geringerem Integral zu beobachten, die
eventulell auf das Auftreten des Baylis- Hillman- Produktes 127 hinweisen könnten. Eine
genauere Analyse ist jedoch mit den vorliegenden spektroskopischen Daten nicht
möglich. Bei den weiteren Auswertungen wird auf das Nebenprodukt, das nur in sehr
geringen Anteil vorhanden ist, nicht weiter eingegangen.
Die graphische Auftragung in Abbildung 6.12 veranschaulicht genauer das Verhältnis
zwischen Edukt und Produkt während der Reaktion, abhängig vom Katalysator 66 oder
64.
Abb. 6.12: graphische Auftragung des Edukt-/ Produkt- Verhältnisses der Aldol- Reaktionen abhängig
vom Katalysator
So kann nach Auswerten der Spektren bei Verbindung 66 ein katalytischer Umsatz von
48 % beobachtet werden, bei Verbindung 64 als Katalysator liegt ein katalytischer
Umsatz von 46 % vor. Die Verbindungen unterschieden sich somit nicht durch die
unterschiedliche Anzahl an Urotropin- Derivaten in ihrer katalytischen Aktivität. Für die
katalytische Produktivität P (definiert als Quotient aus Produkt und Katalysatormenge)
kann für die Reaktionszeit von 820 h ein Wert von etwa 5 angegeben werden. Die
katalytische Aktivität von Verbindung 66 ist leicht höher als die von Verbindung 64.
Allgemein lässt sich für die beiden möglichen Katalysatoren sagen, dass diese zwar die
Reaktion katalysieren, die katalytische Aktivität allerdings nicht sehr groß ist. Verglichen
mit der Blindprobe, bei der praktisch kein Umsatz zu beobachten war, ist die Reaktion
mit Katalysator deutlich beschleunigt, aber immer noch sehr langsam.
119
6 Katalytische Aktivitäten
Wird der syn- Diurotropincavitand 65b als Katalysator eingesetzt, so ist keine Umsetzung
bei der Reaktion von p-Nitrobenzaldehyd mit Methylvinylketon zu beobachten. Wird der
Tetraurotropincavitand 63 als Katalysator verwendet, treten weder die Signale für das
Baylis-Hillman Produkt noch für das Aldol- Produkt auf, es können jedoch drei andere
Signale beobachtet werden. Dabei handelt es sich um zwei Dublett- Signale bei 5.29
bzw. 3.85 ppm und ein Multiplett bei 1.47 ppm auf. Jedoch können keine
Veränderungen der Spektren im Aromaten- Bereich beobachtet werden, somit findet
hier keine Reaktion mit p-Nitrobenzaldehyd statt. Als mögliches Produkt könnte das
Kondensationsprodukt des Methylvinylketons auftreten, da tertiäre Amine, wie das
Urotropin eine Selbstkondensation begünstigen(135). Eine genaue Analyse ist mit den
vorhandenen spektralen Daten jedoch nicht möglich.
1
Abb. 6.13: H- NMR der Reaktion von Methylvinylketon mit 63 als Katalysator
Nach den Beobachtungen aus den spektroskopischen Messungen lässt sich die
Vermutung aufstellen, dass Urotropincavitanden mit einer ungeraden Anzahl an
funktionalisierten Resorcineinheiten in der Lage sind eine Aldol- Reaktion zu
katalysieren. Der Nachweis für eine Baylis-Hillman- Reaktion gelingt nicht. Allgemein
kann folgende Abbildung bezüglich der katalytischen Aktivität von Urotropincavitanden
gemacht werden:
120
6.2 Katalyse der Aldolreaktion durch Lysin- Cavitanden
Abb. 6.14: Zusammenhänge zwischen katalytischer Aktivität der Aldol Reaktion und der Symmetrie des
Moleküls
Bei gerader Anzahl an Urotropinylresten am Cavitanden kann weder eine
intermolekulare Aldol noch Baylis-Hillman Reaktion beobachtet werden, nur bei einer
ungeraden Anzahl an Urotropinderivate liegt eine katalytische Aktivität vor.
Bei der Umsetzung von p-Nitrobenzaldehyd mit Methyl- bzw. Ethylacrylat konnte keine
Reaktion verzeichnet werden. Hier wirkt keiner der Urotropincavitanden als Katalysator,
auch wenn in der Literatur mit Urotropin als Katalysator gute Ausbeuten erzielt werden
konnten(121,133).
6.2 KATALYSE DER ALDOLREAKTION DURCH LYSIN- CAVITANDEN
Aldol- Kondensationsreaktionen nehmen in der Natur eine wichtige Rolle zur Bildung
von Carbohydraten und zur Bildung von β- Hydroxy- Carbonylkomponenten und α,β
ungesättigten Ketonen ein(136), daher ist diese Reaktion weit in der Chemie
verbreitet(137).
Allgemein wird die C- C Bindungsbildungsreaktion in org. Lösungsmitteln(138) oder
Gemischen aus org. Lösungsmitteln und Wasser(139) mit starken Säuren oder Basen
katalysiert(140). Abb. 6.15 zeigt die Reaktion von p-Nitrobenzaldehyd mit Aceton auf.
Neben dem Aldol- Produkt 130 kann das Kondensationsprodukt 131 oder aber auch das
doppelte Aldol- Produkt 132 bzw. 133 auftreten.
121
6 Katalytische Aktivitäten
Abb. 6.15: Aldolreaktion von p-Nitrobenzaldehyd mit Aceton
Die Aminosäure L-Prolin (134) war dabei einer der ersten Katalysatoren für die AldolReaktion(141,142). Die Aminosäure Lysin stellte sich als günstige Alternative heraus mit
ähnlich guten katalytischen Aktivitäten(59).
Abb. 6.16: Prolin- Katalysecyclus der Aldol- Reaktion(141)
In Abbildung 6.16 ist der Mechanismus dargestellt. Die Anwendung dieser Katalysatoren
beruht dabei auf den Enamin- Mechanismus. Dieser weist eine hohe Analogie zum
Reaktionsmechanismus der Aldolasereaktion auf, daher kann Lysin auch als
Enzymmimetikum bezeichnet werden. In den vorangegangenen Arbeiten konnten bei
der Umsetzung von p-Nitrobenzaldehyd 122 mit Aceton in Wasser mit 20 % Lysin als
Katalysator nach 15 h 79 % des Aldol- Produktes 130 isoliert werden(143) ohne dass ein
Mechanismus angegeben wurde.
122
6.2 Katalyse der Aldolreaktion durch Lysin- Cavitanden
In dieser Arbeit soll die
katalytische
Aktivität
der
Lysinfunktionalisierten Amidoresorcinarene 110 und 114
untersucht werden. Dabei
weist Verbindung 110 drei
Boc-Lys-CO2H- Reste
und
Verbindung 114 vier Boc-LysCO2H- Reste am Cavitanden
auf.
Beide
Verbindungen
weisen keine freien NH2Gruppen auf, so dass eher ein
säurekatalysierter Reaktionsverlauf erwartet wird.
Abb. 6.17: verwendete Aldol- Katalysatoren 110 bzw. 114
Es gilt in dieser Arbeit, die katalytische Aktivität der beiden Verbindungen bezüglich der
Aldol- Reaktion zu untersuchen. Zum einen gilt es heraus zu finden, ob die Anzahl an
Lysin- Derivaten am Cavitanden einen Einfluss auf den katalytischen Umsatz nehmen
kann und zum anderen gilt es zu untersuchen, welche der möglichen Produkte bei der
Reaktion von p-Nitrobenzaldehyd mit deuteriertem Aceton beobachtet werden können.
Als Reaktionsmedium wird dabei deuteriertes Aceton verwendet. Verbindung 110 bzw.
114 wird als Katalysator mit 10 mol% bzw. 20 mol% eingesetzt. Die Bildung des Aldol/
Kondensationsproduktes wird mittels 1H- NMR- Spektroskopie über eine Zeitspanne von
etwa 10 Tagen untersucht.
Abb. 6.18: katalysierte Aldol- Reaktion
Sowohl Verbindung 110 als auch Verbindung 114 zeigen katalytische Aktivitäten auf, es
kann die Bildung des Aldol- Produkt 136 beobachtet werden (Abb. 6.19/ 6.20).
In der Abbildung 6.20 ist das Aldol- Produkt mit den charakteristischen Signalen im 1HNMR dargestellt. So können für die Protonen am Aromaten die Peaks bei 8.2 (A) und 7.7
(B) ppm zugeordnet werden, das Signal für die Hydroxygruppe bei 6.05 ppm.
123
6 Katalytische Aktivitäten
Abb. 6.19: Aldol- Produkt 136
Für das CH- Proton des Aldolproduktes kann mit Hilfe von HMQC- und HMBCMessungen eine eindeutige Zuordnung erfolgen. Im HMQC- NMR ist eindeutig zu
erkennen, dass dieses Signal zu einer CH- Gruppe gehört, aus dem HMBC- NMR kann die
Kopplung zum Kohlenstoff des Aromaten beobachtet werden. Neben dem Produkt sind
im HMQC Peaks vom Katalysator zu sehen (5.25 ppm).
Abb. 6.20: Zuordnung der Produktpeaks bei 20 % an 110
Abbildung 6.21 zeig den zeitlichen Verlauf der Aldol- Reaktion, katalysiert mit 10 mol%
an Verbindung 110 auf. Die Messdaten sind in einem Zeitraum von 234 Stunden (9.75
Tagen) entstanden.
124
6.2 Katalyse der Aldolreaktion durch Lysin- Cavitanden
Abb. 6.21: Zeitlicher Verlauf der Aldol- Reaktion mit 10 mol% an Katalysator (110)
Bei beiden Katalysatoren ist die Bildung vom Aldol- Produkt 136 zu beobachten. Tabelle
6.1 gibt an, wie gut die Umsetzung nach 9.75 Tagen erfolgt ist. Ohne Zusatz eines
Katalysators ist keine Reaktion zu beobachten.
Zugesetzter
Katalysator
10 mol% 110
20 mol% 110
10 mol% 114
20 mol% 114
Umsetzung zu 136
Turnover nach 9.75 d
20 %
40 %
30 %
48 %
2
2
3
2.4
Tab. 6.1: Turnover- Werte der Aldol- Reaktion
In Abbildung 6.22 sind die Umsätze abhängig von Katalysator und eingesetzter
Konzentration des Katalysators zeitabhängig aufgetragen. So kann bei der Umsetzung
von p-Nitrobenzaldehyd mit Aceton bei Zusatz von 20 % an Verbindung 110 als
Katalysator ein Umsatz von 40 % beobachtet werden, bei 10 mol% ein Umsatz von 20 %.
Der Umsatz zum Aldol- Produkt nimmt hier linear mit der Erhöhung der Konzentration
des Katalysators zu. So sind für die eingesetzten Konzentrationen an Verbindung 110
nach einer Reaktionszeit von 234 Stunden Turnover- Werte von zwei zu beobachten.
Wird Verbindung 114 als Katalysator verwendet, so können Umsätze von 30 % bei
10 mol% und 48 % bei 20 mol% an Katalysator nach etwa 9.75 Tagen (234 h) beobachtet
werden. Die Turnover- Werte liegen hier bei 3 für 10 % an Katalysator und 2.4 für 20 %
an Katalysator. Nach etwa 200 Stunden sind knapp 50 % des Eduktes umgesetzt.
125
6 Katalytische Aktivitäten
Abb. 6.22: graphische Auftragung der Edukt/ Produkt- Verteilung bei den katalysierten Aldol- Reaktion
in Abhängigkeit von t
Vergleicht man die Turnover- Werte der unterschiedlichen Katalysatoren, so fällt auf,
dass beim Einsatz von Verbindung 110 als Katalysator eine konstante katalytische
Aktivität gegeben ist, unabhängig von der Konzentration des Katalysators. Sowohl bei
10 mol% als auch bei 20 mol% an Zusatz von 110 zur Reaktionslösung können TurnoverWerte von zwei beobachtet werden. Anders sieht es bei Verbindung 114 aus. Hier kann
bei einem Zusatz von 10 mol% an Katalysator der höchste Turnover- Wert von drei
erreicht werden. Wird die Konzentration des Katalysators auf 20 mol% erhöht, so sinkt
der Turnrover- Wert auf 2.4 und ähnelt damit dem von Verbindung 110.
Nach Auswertung der Messdaten zeigt der vierfache Lysinfunktionalisierte Cavitand eine
höhere katalytische Aktivität als der dreifach Lysinfunktionalisierte Cavitand. Dabei ist
unabhängig von der Konzentration des Katalysators zu beobachten, dass der vierfache
Lysincavitand 114 eine deutlich höhere katalytische Aktivität aufweist als der dreifache
Lysincavitand 110. Bei einem Einsatz von 10 % an Katalysator kann eine
Umsatzsteigerung von 50 %, bei 20 % an Katalysator eine Umsatzsteigerung von
immerhin noch 20 % beobachtet werden. Daher kann die Vermutung bestätigt werden,
dass mit Erhöhung der Lysinfunktionalisierung am Cavitanden der katalytische Umsatz
der Verbindung steigt.
In Abb. 6.23 sind die Modellstrukturen der verwendeten Katalysatoren 110 und 114
abgebildet.
126
6.2 Katalyse der Aldolreaktion durch Lysin- Cavitanden
Abb. 6.23: Modelle von 110 (links) und 114 (rechts)
Zur Bestimmung der Reaktionsordnung der in dieser Arbeit untersuchten AldolReaktionen kann folgende Gleichung angegeben werden:
A+B→C
Es liegt eine Reaktion zweiter Ordnung vor. Da das Lösungsmittel in dieser Reaktion auch
gleichzeitig das Edukt der Reaktion ist, ändert sich die Konzentration im Laufe der
Reaktion nur minimal, es liegt somit eine Reaktion pseudo- erster Ordnung vor.
Für diese Reaktion gilt:
[ ]
= −
[ ]
[ ]
]
∗
= −
∗
[ ]= [
−
∗
1
=
Somit können für die Reaktionsgeschwindigkeit der untersuchten katalytischen
Reaktionen von p-Nitrobenzaldehyd mit Aceton folgende Werte für kR für die Bildung
des Aldol- Produktes angegeben werden:
Zusatz an Katalysator:
10 % 110
20 % 110
10 % 114
20 % 114
kR
1.16 * 10-3 h-1
1.89 * 10-3 h-1
1.73 * 10-3 h-1
3.28 * 10-3 h-1
Tab. 6.2: kR der Aldol- Reaktionen abhängig von Katalysator und Konzentration
127
6 Katalytische Aktivitäten
Vergleicht man die Reaktionsgeschwindigkeiten der Aldol- Reaktion in Abhängigkeit des
verwendeten Katalysators, so fällt auf, dass je mehr Lysin vorhanden ist, desto schneller
ist die Reaktion. Bei der Erhöhung der Konzentration und der Anzahl an Lysin am
Cavitanden ist dabei eine lineare Steigerung zu beobachten. Pro Lysin- Einheit kann eine
Reaktionsgeschwindigkeit von etwa 0.40 * 10-3 h-1 beobachtet werden. Dies zeigt die
Abhängigkeit der Rektionsgeschwindigkeit von der Anzahl an Lysin, das die Reaktion
katalysiert.
6.3 H/D- AUSTAUSCHREAKTIONEN
In dieser Arbeit wurde die Geschwindigkeit eines H/D- Austausches der Amid- Protonen
von Verbindung 117 untersucht. Die Austauschgeschwindigkeit kann dabei Aufschluss
über die Struktur und die dynamischen bzw. energetischen Strukturveränderungen
geben(143). So kann mit Hilfe der Austauschgeschwindigkeit eine Einschätzung über die
Stärke der Wasserstoffbrückenbindungen erfolgen.
Für die Untersuchung der H/D Austauschgeschwindigkeit wurde der Dipetidcavitand 117
mit der Peptidsequenz Boc-Pro-Gly ausgewählt. Die Verbindung weist zwei AmidProtonen auf, an denen ein Austausch stattfinden kann. Für die Untersuchung wurde die
Probe in deuteriertem Chloroform gelöst und 5 μl an D2O wurden hinzu gegeben. Der
Austausch wurde mit Hilfe von 1H- NMR Messungen beobachtet. Jede Messung wurde
auf das Integral der Aromaten- Protonen des Cavitanden geeicht und die Veränderung
der Integrale im Laufe der Zeit wurde graphisch aufgetragen. Es wurde bei der
Auswertung lediglich auf die Signale der Amid- Protonen geachtet, die Veränderung von
D2O zu HDO wird hier nicht weiter beachtet. Da hier eine sehr langsame
Austauschgeschwindigkeit vorliegt, wurde die Probe nur alle 7 Tage (168h) gemessen. In
Abb. 6.24 sind die 1H- Spektren des H/D Austausches abgebildet.
Abb. 6.24: H/D Austausch bei 117 bei RT (293 °K) in CDCl3 unter Zugabe von D2O
(Tabelle: relative Integrale NH- Protonen)
128
6.3 H/D- Austauschreaktionen
In Abbildung 6.24 ist die Veränderung der Integrale abgebildet, nach 14 Tagen ist ein
H/D Austausch von 14 bzw. 16 % zu beobachten. Der hier beobachtetet H/D Austausch
ist sehr langsam und spricht für die Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen, wie
diese schon anhand von ROESY- Daten vermutet wurden. Die Austauschreaktion findet
an beiden Amid- Protonen etwa gleich schnell statt.
Um einen schnelleren Austausch beobachten zu können, wird eine weitere H/DAustauschreaktion von 117 in CDCl3 und D2O durchgeführt, dabei wird die
Reaktionstemperatur mit Hilfe eines Thermoblocks auf 327 K eingestellt (Abweichung
+/- 5°K). Die Proben werden alle 24h am 1H- NMR gemessen, um eine Veränderung der
Amid- Protonen beobachten zu können. Abb. 6.25 stellt die Änderung der Integrale im
Verlauf der Zeit dar.
Abb. 6.25: H/D Austausch bei 117 bei T = 327 °K unter Zugabe von D2O
(Tabelle: relative Integrale NH- Protonen)
Bei erhöhter Temperatur ist im Verlauf der Zeit eine deutliche Abnahme der
Integralgröße zu beobachten. Dabei findet der H/D Austausch am Amid- Proton des
Cavitandengerüstes schneller statt als am Amid- Proton des Glycins.
In Abbildung 6.26 sind die zeitlichen Veränderungen, abhängig von der
Reaktionstemperatur aufgetragen. Bei Raumtemperatur findet ein sehr langsamer H/D
Austausch an beiden Amid- Protonen statt. Hier kann beobachtet werden, dass die
Amid- Protonen am Glycin etwas schneller ausgetauscht werden als die Protonen an der
CH2- Gruppe am Aromaten. Die relativen Werte für den Austausch unterscheiden sich
hier jedoch so geringfügig, dass Mess- und Integrationsfehler auch eine Umkehr der
beobachteten Ergebnisse ermöglichen. Da der Unterschied des H/D- Austausches
zwischen den beiden Amid- Protonen so gering ausfällt, liegt die Vermutung nahe, dass
bei Raumtemperatur ein ähnlich schneller/ langsamer H/D Austausch zu beobachten ist.
129
6 Katalytische Aktivitäten
Wird die Temperatur auf 327 K erhöht, so kann allgemein ein schnellerer H/D Austausch
beobachtet werden, die Amid- Protonen am Aromaten werden dabei bevorzugt. Die
unterschiedlichen Präferenzen bezüglich des Austausches der Protonen können durch
die Struktur des Moleküls und die Wechselwirkungen innerhalb des Moleküls begünstigt
werden. Bei Erhöhung der Temperatur geht die Fixierung des Moleküls teilweise
verloren, somit werden die Wechselwirkungen schwächer und ein schnellerer H/DAustausch ist möglich. Dies kann den schnelleren Austausch der Protonen bei den AmidProtonen am Cavitanden erklären. Die Wechselwirkung zwischen dem Proton und der
Cavität wird schwächer, der Austausch somit schneller. Auch die
Wasserstoffbrückenbindungen werden durch einen Temperaturanstieg geschwächt,
jedoch sind diese noch stärker als die Wechselwirkungen, die von der Cavität ausgehen,
der H/D- Austausch ist hier langsamer zu beobachten.
Abb. 6.26: Auftragung der Veränderung der Integrale für die Amidprotonen bei T = 293 und 327° K
Zur Bestimmung der Reaktionsgeschwindigkeit der H/D- Austauschreaktion kann
folgende Gleichung angegeben werden:
A+B→C+D
Es liegt eine Reaktion zweiter Ordnung vor. Da D2O in dieser Reaktion jedoch stark im
Überschuss verwendet wird, ändert sich die Konzentration im Laufe der Reaktion nur
minimal. Es liegt somit eine Reaktion pseudo erster Ordnung vor.
130
6.3 H/D- Austauschreaktionen
Für diese Reaktion gilt:
[ ]
= −
[ ]
[ ]= [
[ ]
∗
]
= −
−
∗
1
∗
=
Daher können für die untersuchte Reaktion in Abhängigkeit von der Temperatur
folgende Werte für kR für den H/D Austausch an den beiden Amid- Protonen angegeben
werden:
NH-CH2-Ar
NH-Gly
kR (T = 293 K)
- 5.5 ∗ 10-4 h-1
- 4.4 ∗ 10-4 h-1
kR (T = 327 K)
- 7.6 ∗ 10-3 h-1
- 5.7 ∗ 10-3 h-1
Tab. 6.3 kR für den H/D Austausch der Amid- Protonen von 117
So führt eine Erhöhung um etwa 34 K zu einer Verzehnfachung der
Austauschgeschwindigkeit. Die hier beobachtete Austauschreaktion ist im Gegensatz zu
bekannten Austauschreaktionen an Peptiden und Proteinen sehr langsam. Tanan et al.
fand für die H/D Austauschreaktion von Biotin in (CD3)2SO Reaktionsgeschwindigkeiten
abhängig vom NH im Bereich von 4680 bzw. 168 h-1 (144). Diese liegen weit über den hier
beobachteten Reaktionsgeschwindigkeiten.
Damit liegt nahe, dass die NH- Gruppe von Glycin und das CH2-NH am Cavitanden
offenbar abgeschirmt werden von der äußeren Umgebung. Der Zugang von Wasser ist
erschwert, intramolekulare Wasserstoffbrückenbindungen sind wahrscheinlich. Darüber
hinaus ist die lipophile Abschirmung durch Gruppen am Cavitanden, wie Prolin oder die
Boc- Schutzgruppe, denkbar.
131
132
7 Zusammenfassung
7 ZUSAMMENFASSUNG
In der vorliegenden Arbeit wurde ausgehend von Resorcin bzw. Methylresorcin und
Hexanal ein Grundgerüst für die Synthese von Cavitanden mit unterschiedlicher Anzahl
(1- 4) an Substituenten geschaffen (Kap.2). Im weiteren Verlauf der Arbeit wurden
Carbonsäure bzw. Aminofunktionalisierungen am Cavitanden eingefügt, um
Aminosäurecavitanden über eine C- oder N- terminale Aminosäure (Lysin) synthetisieren
zu können. Einige der hergestellten Verbindungen wurden auf ihre katalytischen
Eigenschaften hin untersucht (Kap. 6). Als Aminosäure wurde Lysin gewählt, da Lysin
bereits zur Katalyse für Aldol- Kondensationsreaktion eingesetzt wurde und eine
Alternative zu Prolin als Katalysator darstellt.
Abb. 7.1: Beispielverbindung für synthetisierte Peptidcavitanden (Monolysinderivate 105 und 106)
Neben den Lysincavitanden sollten in dieser Arbeit tetrasubstituierte
Dipeptidcavitanden mit Glycin und Prolin bzw. Leucin und Prolin hergestellt werden
(Kap. 4). Die sehr unterschiedlichen komplexierenden Eigenschaften dieser
Dipeptidcavitanden wurden genauer untersucht (Kap. 5).
Neben den bereits bekannten Cavitand- Grundgerüsten ausgehend von Resorcin oder
Methylresorcin konnte in dieser Arbeit ein Cavitand, der aus Resorcin und
Methylresorcin und Hexanal synthetisiert wurde, isoliert werden (Abb. 7.11).
Abb. 7.2: Synthese von 51
Die Struktur von Verbindung 51 konnte mit Hilfe von NMR- und Massen- Messungen
belegt werden (Abb. 7.3).
133
7 Zusammenfassung
Abb. 7.3: 1H- NMR von 51
Mit der Synthese dieser Verbindung eröffnen sich weiterer Möglichkeiten einer
selektiven Funktionalisierung am Cavitanden. So können in weiteren Arbeiten über Cund N- terminale Funktionalisierungen unterschiedliche Peptide an den Cavitanden
gebunden werden. Die selektive Bromierung von erwies sich in dieser Arbeit als äußerst
schwierig und sollte in weiteren Arbeiten untersucht werden.
Die Funktionalisierung der Methylresorcinarene bzw. Resorcinarene führte zu den
Aminomethyl- bzw. Carbonsäurecavitanden. Im Vordergrund dieser Arbeit stand die
Synthese der noch wenig erforschten ein- bis dreifach funktionalisierten Resorcin- und
Methylresorcinarene.
Um bei dem Resorcinaren unterschiedlich hohe Grade der CarbonsäureFunktionalisierung durchführen zu können, wurde der Tetrabromcavitand 32 mit
n-Buthyllithium umgesetzt. Eine anschließende Protonenaustauschreaktion führte zu
den niedriger funktionalisierten Bromresorcinarenen (34- 36, Abb. 7.4). In dieser Arbeit
konnte die anti- Dibromverbindung 35b mit weitaus höheren Ausbeuten synthetisiert
werden als die syn- Dibromverbindung 35a.
Abb.7.4: synthetisierte Bromresorcinarene
134
7 Zusammenfassung
Bei der Synthese gelang es Kristalle von Verbindung 32 und 35b zu isolieren. Verbindung
32 liegt in einem triklinen Kristallgitter mit der Raumgruppe P21/c vor, die Einheitszelle
besteht aus vier Formeleinheiten. Im Kristallverbund befindet sich neben Verbindung 32
Pentan. Dies lagert sich in der Cavität ein. Der freie Raum zwischen der CH3- Gruppe des
Pentans und den Protonen der Methylendioxygruppe beträgt nach Abzug der van- derWaals- Radien etwa 1 Å. In Abb. 7.5 ist die Kristallstruktur von 32 mit dem Lösungsmittel
Pentan im Kristallverbund entlang der Achse a (links) und entlang der Achse b (rechts)
dargestellt. In der Abbildung ist zusehen, dass die Kanäle, die sich aufgrund der Cavität
der Verbindung im Kristallverbund ausbilden, mit dem Lösungsmittel besetzt sind.
Abb. 7.5: Kristallstruktur von 32 mit Pentan im Kristallverbund (Ansicht von a links, b rechts)
Verbindung 35b kristallisiert in einem triklinen Raumgitter mit der Raumgruppe P21/M,
die Einheitszelle besteht hier aus zwei Formeleinheiten. Auch hier lagert sich Pentan in
der Cavität ein. Der Abstand zwischen den Protonen der Methylenbrücke und der
Methylgruppe des Pentans liegt nach Abzug der van- der - Waals- Radien hier bei etwa
1.8 Å.
Abb. 7.6: Kristallstruktur von 35b (links entlang c∗-, rechts- a- Achse)
135
7 Zusammenfassung
Mit Hilfe der Kristallstruktur konnte die Konformation und Konfiguration von 35b
eindeutig bestimmt werden, die Verbindungen liegen, wie alle in dieser Arbeit
hergestellten Cavitanden, in der Endo- Konformation für die Methylendioxygruppen vor.
Nach Bromierung erfolgte eine Lithiierung mit anschließender Veresterung und
Verseifung zu den C- terminalen Cavitanden 59- 62, die mit freiem N - terminalen Lysin
zu Peptidcavitanden umgesetzt wurden. Da Lysin bereits in vielen Arbeiten als AldolKatalysator eingesetzt wurde, wurde in dieser Arbeit die katalytische Aktivität der drei(110) und vierfach (114) substituierten Lysincavitanden untersucht.
O
O
NH
O
NH
O
HO
O
O
O
O
NH
O
O
C5H11
C5H11
C5H11
C5H11
O
110: R = CH3
O
NH
HO
O
O
O
HN
O
O
O
R
OH
O
HN
O
114: R = CO-NH-(CH2)4-CH(COOH)-NH-CO-O-C(CH3)3
Abb. 7.7: C- Terminale Lysin- Cavitanden 110 bzw. 114
Verbindung 110 zeigt konstante katalytische Umsätze auf, unabhängig von der
Konzentration des Katalysators. Hier können nach einem Zeitraum von 9.75 Tagen
Turnover- Werte von 2 erreicht werden. Verbindung 114 zeigt im Gegensatz dazu
bessere Umsätze mit nur 10 % an Katalysator eingesetzt auf, die Turnover- Werte lagen
hier bei drei pro 234 h (etwa 10 Tage). Je höher der Substitutionsgrad, desto höher die
katalytische Aktivität. Der in dieser Arbeit synthetisierte Tetralysincavitand stellt einen
guten Katalysator für die Aldol- Reaktion dar. Allerdings ist der Katalysator bei weitem
nicht so effektiv wie Prolin oder Lysin als Katalysator mit freien Amino- und
Carboxygruppen. Es tritt nicht, wie vermutet, eine Erhöhung der katalytischen Aktivität
durch Knüpfen der Aminosäure Lysin an den Cavitanden auf.
Abb. 7.8: Aldol-Produkt der Katalysereaktion aus 110 bzw. 114 mit p-Nitrobenzaldehyd in (CD3)2CO
136
7 Zusammenfassung
Die Funktionalisierung der ein bis vierfach substituierten Methylresorcinarene 44- 47
erfolgt über eine Bromierung mit NBS. Bei den zweifach substituierten Verbindungen
konnte die syn- Konfiguration mit höheren Ausbeuten isoliert werden. Eine
anschließende Deléphinereaktion führt zu den Urotropinderivaten. In dieser Arbeit ist es
gelungen, die ein bis vierfachen Urotropincavitanden zu synthetisieren und zu
charakterisieren. Zudem konnten vom syn- Diurotropincavitanden 65b Kristalle isoliert
werden. Daher konnte mit Hilfe der Kristallstrukturdaten die Konformation und
Konfiguration der Verbindung, die aus den NMR- Messungen bereits geschlossen wurde,
bestätigt werden. Verbindung 65b liegt in der Endo- Konformation vor, die
Urotropineinheiten bilden im Kristallverband zusammenhängende Bereiche aus (Abb.
7.9).
Abb. 7.9: Aufsicht auf 65b entlang b- Achse
Die Bromid- Atome sind um die Urotropin- Einheiten angeordnet. In der Cavität befindet
sich pro Molekül ein Chloroform, ein weiteres Molekül Chloroform ist am Cavitanden
angeordnet (Abb. 7.9, Chloroform: grün).
Die Urotropincavitanden 63- 66 wurden auf ihre katalytische
Aktivität bei der Baylis-Hillman Reaktion untersucht, da
Urotropin bereits als guter Katalysator für diese sehr
langsame Reaktion bekannt ist. In dieser Arbeit zeigten die
einfach und dreifach substituierten Verbindungen 64 bzw. 66
katalytische Aktivitäten auf. Allerdingskonnte nicht die
Bildung des Baylis-Hillman- Produktes beobachtet werden,
sondern es entsteht das Aldol- Produkt 128 von pNitrobenzaldehyd und Methylvinylketon. Bei der zwei- (65b)
und vierfachen Verbindung (63) konnten Spuren eines
weiteren Produktes beobachtet werden, das mit den
vorliegenden NMR- Daten nicht zu charakterisieren waren.
137
7 Zusammenfassung
Abb. 7.11: beobachtete Aldol- Reaktion
Die katalytische Aktivität P für 64 bzw. 66 lag für die Bildung des Aldol- Produktes nach
820 h bei fünf, eine Steigerung der Aktivität zwischen einfachem und dreifachem
Urotropincavitanden konnte nicht beobachtet werden.
Die im weiteren Verlauf der Arbeit synthetisierten N- terminalen carboxyverknüpften
Lysincavitanden wurden neben den C- terminalen Nε geknüpften Lysincavitanden auf
ihre komplexierenden Eigenschaften hin untersucht. Jedoch zeigten die Verbindung
weder eine Komplexierung von kleinen Gastmolekülen noch eine Selbstkomplexierung
auf.
Die tetrasubstituierten Dipeptidcavitanden mit der Peptidsequenz Boc- Pro- Gly (117)
und Boc- Pro- Leu- (118) wurden auch auf ihre komplexierenden Eigenschaften
untersucht. Verbindung 118 zeigt wie erwartet, keine komplexierenden Eigenschaften
auf. 117 ist in der Lage kleine Moleküle, wie Acetonitril, Ethanol oder auch Ethylacetat
teilweise in der Cavität einzuschließen. Im 1H- NMR kann dies über die
Hochfeldverschiebung der Protonenpeaks beobachtet werden (Abb. 7.12). Ein
Austausch zwischen komplexierender Spezies und nicht komplexierendem Gastmolekül
bzw. Cavitand findet statt, abhängig von der Konzentration an Cavitand bzw.
Gastmolekül.
Abb. 7.12: NMR- Spektren, die die Komplexierung von Ethanol bzw. Acetonitril in 117 belegen
Die freie Aktivierungsenthalpie für den Austausch von Acetonitril liegt dabei zwischen
16.3 und 17.6 kcal/ mol und erscheint für eine intermolekulare Assoziation recht hoch.
138
7 Zusammenfassung
Abb. 7.13: Mit NOE- Daten abgeleitete Struktur von 117 mit Acetonitril (grün) in der Cavität
Um die Stärken der Wasserstoffbrückenbindungen im Peptidcavitanden besser
einschätzen zu können, wurde die Austauschgeschwindigkeit der Amid- Protonen von
117 bei Zugabe von D2O untersucht. Bei Raumtemperatur konnte bei beiden AmidProtonen nur ein sehr langsamer H/D Austausch beobachtet werden, die Halbwertszeit
lag hier bei etwa 50 Tagen. Wurde die Temperatur auf 327 K erhöht, so konnte
allgemein ein schnellerer H/D Austausch beobachtet werden, die Halbwertszeit lag hier
bei etwa 100 Stunden. Die Amid- Protonen der CH2- Gruppe am Aromaten wurden dabei
bevorzugt ausgetauscht.
Die Ergebnisse des H/D- Austausches bestätigen die Beobachtungen aus den ROESYKreuzpeaks für den Cavitanden. Es liegt eine komprimierte Struktur mit recht stabilen HBrücken vor.
Angeknüpft an die Arbeiten von Berghaus kann gezeigt werden, dass nicht nur Zgeschützte sondern auch Boc- geschützte Peptide eine Komplexierung mit kleinen
Molekülen eingehen. Befindet Glycin sich an erster Stelle des Peptidcavitanden, so kann
ein langsamer Austausch nicht nur für Acetonitril sondern auch für Ethanol und
Ethylacetat beobachtet werden. Nur mit der CH2- Gruppe des Glycins an erster Stelle,
nicht aber mit der CHR- Gruppe einer chiralen Aminosäure kann sich sie komplexierende
Struktur ausbilden, die zur beobachteten kinetisch stabilen Komplexierung führt. Daher
kann eine Vielzahl von Peptidsequenzen, die Glycin als erste Aminosäure aufweisen,
hergestellt werden, um am Cavitanden ein System herzustellen, dass in der Lage ist
kleine Moleküle zu komplexieren. Da die Schutzgruppe keinen Einfluss auf die
komplexierenden Eigenschaften der Peptidcavitanden ausübt, können Systeme mit
photochemischen Schutzgruppen am Cavitanden eingefügt werden.
So liegt es nahe, Systeme aufzubauen, die die in dieser Arbeit gefundene Komplexierung
kleiner Moleküle durch Peptidcavitanden mit Glycin an erster Position kombinieren mit
der katalytischen Funktion an gebundener Peptide. Eine Vielzahl an kombinatorischen
Katalysatoren mit ein bis vier Peptidketten am Cavitanden wäre denkbar. In Abb. 7.14
sind solche möglichen Systeme schematisch dargestellt.
139
7 Zusammenfassung
Abb. 7.14: schematische Darstellung komplexierender Peptidcavitande
140
8.1 Allgemeine Bemerkungen zum experimentellen Teil
8 EXPERIMENTELLER TEIL
8.1 ALLGEMEINE BEMERKUNGEN ZUM EXPERIMENTELLEN T EIL
8.1.1 REAGENZIEN UND LÖSUNGSMITTEL
Die in dieser Arbeit eingesetzten Chemikalien wurden von den Firmen Abcr, Acros
Organics, Aldrich, Biosolve, Fisher Science, Fluka, J.T.Baker, Riedel-de-Haen, Merck und
Novabiochem bezogen. Die benötigten Chemikalien wurden ohne Aufreinigung
eingesetzt und die eingesetzten Aminosäuren wurden p.A. eingesetzt. Die für die
Synthesen eingesetzten Chemikalien entsprachen dem Standard p.A., THF wurde für die
Synthesen nach den gängigen Methoden gereinigt und getrocknet(145), die für die
Säulenchromatographie verwendeten Lösungsmittel Dichlormethan, Ethylacetat, nHexan, Petrolether (40-60) und Diethylether wurden vor der Verwendung destilliert.
Für die Kernresonanzmessungen wurden [d]-Chloroform, [d6]-Dimethylsulfoxid,
[d6]-Aceton, [d3]-Acetonitril und [d3]-Methanol der Firma Deutero GmbH verwendet, die
Lösungsmittel wiesen einen Deuterierungsgrad von mindestens 99.8 % auf.
Bei der Synthese der Dipeptide und Peptidresorcinarene wurden ausschließlich
Aminosäuren der L- Form verwendet.
8.1.2 CHROMATOGRAPHISCHE METHODEN
Zur Kontrolle der Substanzreinheit bzw. des Reaktionsverhaltens wurde die
Dünnschichtchromatographie (DC) verwendet. Diese wurde auf Dünnschichtchromatographieplatten mit Fluoreszenzfarbindikator der Firma Merck verwendet. Die
Detektion der Substanzen erfolgte durch Absorption durch UV-Licht der Wellenläng von
254 nm.
Zur Trennung und Isolierung von Verbindungen wurde die Säulenchromatographie mit
Glassäulen mit eingebauten Fritten angewendet. Die Länge und Größe der Säulen wurde
der zu trennenden bzw. reinigenden Substanz angepasst. Als stationäre Phase wurde
Kieselgel der Firmen MP Biomedicals bzw. Acros Organics mit einer Partikelgröße von
0.040-0.063 mm verwendet. Die Glasfritte und die Kieselgelschicht wurden mit
säuregereinigtem Seesand bedeckt. Besaß ein Produktgemisch schlechte
Löslichkeitseigenschaften im Laufmittelgemisch, so wurde dieses auf die 3- 4 fache
Menge an Kieselgel aufgezogen und auf die Säule aufgetragen.
141
8 Experimenteller Teil
8.1.3 ANALYSE UND CHARAKTERISIERUNG
Zur Analyse und Charakterisierung der synthetisierten Verbindung wurden die NMRSpektroskopie und die Massenspektrometrie herangezogen.
Die NMR-Spektren der Verbindungen wurden mit einem Bruker DRX-600- Spektrometer
(1H: 600.13 MHz, 13C: 150.92 MHz), DRX-400-Spektrometer (1H: 400.13 MHz, 13C: 100.62
MHz), DPX-200-Spektrometer (1H: 200.13 MHz, 13C: 50.33 MHz) aufgenommen. Die
Hoch- und Tieftemperaturmessungen wurden am Bruker DRX-400- Spektrometer (1H:
400.13 MHz, 13C: 100.62 MHz) und Bruker DRX-600- Spektrometer (1H: 600.13 MHz, 13C:
150.92 MHz), durchgeführt. Für die Messungen wurden deuterierte Lösungsmittel
verwendet. Die chemische Verschiebung δ ist in ppm angegeben. In der unten
aufgeführten Tabelle 9.1 sind die chemischen Verschiebungen der verwendeten
deuterierten Lösungsmittel angegeben(146,147).
Lösungsmittel
[d6]-Aceton
[d]-Chloroform
[d2]-Dichlormethan
[d6]-Dimethylsulfoxid
[d4]-Methanol
[d3]-Acetonitril
1
H- NMR- Absorption
2.06 ppm
7.26 ppm
5.32 ppm
2.50 ppm
3.31 ppm
1.94 ppm
13
C- NMR- Absorption
29.84, 206.26 ppm
77.16 ppm
53.50 ppm
39.52 ppm
49.00 ppm
1.32, 118.26 ppm
Tab. 8.1: Chemische Verschiebung δ der verwendeten deuterierten Lösungsmittel(146,147)
Bei der Zuordnung von NMR- Signalen der Protonen wurden folgende Abkürzungen
benutzt:
s = singulett, d = dublett, t = triplett, q = quartett, m= multiplett, b = breites Signal
Im Allgemeinen wurden bei der Zuordnung der NMR- Signale die unten angegebenen
Nummerierungen verwendet. Konnte bei komplexen Systemen eine genaue Zuordnung
erfolgen, so wurde das rechte Schema verwendet.
Abb. 8.1: Nummerierung der Kohlenstoffatome zur NMR- Zuordnung der Resorcinarene
142
8.1 Allgemeine Bemerkungen zum experimentellen Teil
Bei der Zuordnung der NMR- Signale der fmoc- Schutzgruppe wird folgende
Nummerierung verwendet:
Abb. 8.2: Fmoc- Nummerieung
Das Massenspektrum eines Moleküls kommt durch Ionisation der Moleküle und die
Massenspektren der synthetisierten Verbindungen wurden mittels FAB (VG Instruments
Typ Autospec) oder MALDI (Bruker Daltonics Typ Autoflex) gemessen. Als Matrix wurde
für die FAB-Messungen 3-Nitrobenzalkohol, für die MALDI- Messungen
Dihydroxybenzoesäure verwendet.
143
8 Experimenteller Teil
8.2 S YNTHESE DER DIPEPTIDE
8.2.1 SYNTHESE VON BOC-PRO-GLY -OME 99
Modifizierte Vorschrift nach Dissertation Berghaus(63):
Zu einer Lösung aus 1.26 g (10 mmol) an Gly-OMe∙HCl 97 in 100 ml Dichlormethan
werden 2.30 g (12 mmol) EDAC∙ HCl und 1.65 g (12 mmol) HOBT hinzugegeben. Die
Aminosäure wird für 1 h bei RT unter Rühren aktiviert. In einem Becherglas werden 2.15
g (10 mmol) Boc-Pro-OH 96 in wenig Dichlormethan gelöst, 0.6 ml (4.6 mmol)
Triethylamin werden hinzu gegeben, gut durchgerührt und zur voraktivierten
Aminosäure hinzu gegeben. Die Reaktionslösung wird für 24 h bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel destillativ entfernt, der Feststoff in 100 ml
Ethylacetat aufgenommen und drei Mal mit je 50 ml 5 % Natriumhydrogensulfatlösung,
drei Mal mit je 50 ml ges. Natriumhydrogen-carbonatlösung und drei Mal mit je 50 ml
ges. Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird anschließend über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel destillativ entfernt. Das Produkt wird an
der Vakuumlinie getrocknet. Um aus dem Öl einen Feststoff zu erhalten, wird das Öl in
Dichlormethan gelöst und mit n-Hexan überschichtet. So können 2.60 g (9 mmol, 90 %)
an Verbindung 99 synthetisiert werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C13H22N2O5
286.33 g/ mol
2.60 g (9 mmol, 90 %)
1
H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
6.87 (bs, 1H, -NH-Gly), 4.30 (m, 1H, -CαH-Pro), 4.02 (m, 2H, -CO-HN-CH2-Gly), 3.72
(m, 3H, -CO-O-CH3), 3.45 (m, 2H, -CδH2-Pro), 2.23 (m, 1H, -CβH2-Pro), 2.07 (m, 1H,
-CβH2-Pro), 1.85 (m, 2H, -CγH2-Pro), 1.42 (m, 9H, -CO-O-C(CH3)3) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
170.15 (-CH2-CO-O-CH3), 81.47 (-N-CO-O-C(CH3)3), 59.96(-CαH-Pro), 52.61 (-CO-OCH3), 48.00 (-CδH2-Pro), 41.43 (-CO-HN-CH2-Gly), 29.33 (-CβH2-Pro), 29.09 (-CO-OC(CH3)3), 24.58 (-CγH2-Pro) ppm.
144
8.2 Synthese der Dipeptide
8.2.2 SYNTHESE VON BOC-PRO-LEU-OME 100
Modifizierte Vorschrift nach Dissertation Berghaus(63):
Zu einer Lösung aus 1.82 g (10 mmol) an NH2-Leu-OMe∙ HCl 98 in 100 ml Dichlormethan
werden 2.30 g (12 mmol) EDAC∙ HCl und 1.65 g (12 mmol) HOBT hinzugegeben. Die
Aminosäure wird für 1 h bei RT unter Rühren aktiviert. In einem Becherglas werden 2.15
g (10 mmol) Boc-Pro-OH 96 in wenig Dichlormethan gelöst, 0.6 ml (4.6 mmol)
Triethylamin werden hinzu gegeben, gut durchgerührt und zur voraktivierten
Aminosäure hinzu gegeben. Die Reaktionslösung wird für 24 h bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel destillativ entfernt, der Feststoff in 100 ml
Ethylacetat aufgenommen und drei Mal mit je 50 ml 5 % Natriumhydrogensulfat-Lösung,
drei Mal mit je 50 ml ges. Natriumhydrogencarbonat- Lösung und drei Mal mit je 50 ml
ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird anschließend über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel destillativ entfernt. Das Produkt wird an
der Vakuumlinie getrocknet. Um aus dem Öl einen Feststoff zu erhalten, wird das Öl in
Dichlormethan gelöst und mit n-Hexan überschichtet. So können 1.66 g (4.8 mmol, 48 %)
an Verbindung 101 isoliert werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C17H30N2O5
342.44 g/ mol
1.66 g (4.8 mmol, 48 %)
1
H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
6.38 (bs, 1H, -NH-Leu), 4.54 (bs, 1H, -CαH-Leu), 4.27 (bs, 1H, -CαH-Pro), 3.70 (bs,
3H, -CO-O-CH3), 3.42 (bs, 2H, -CδH2-Pro), 2.34 (m, 1H, -CβH2-Pro), 2.14 (bs, 1H,
-CβH2-Pro), 1.86 (bs, 2H, -CγH2-Pro), 1.63 (m, 1H, -CβH2-Leu), 1.60 (m, 1H,
-CγH-Leu), 1.55 (m, 1H, -CβH2-Leu) 1.44 (s, 9H, -CO-O-C(CH3)3), 0.90 (d, 6H, -CδH3Leu) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, (CDCl3, 303 K):
δ=
172.82 (-CH2-CO-O-CH3), 80.62 (-CO-O-C(CH3)3), 59.98 (-C H-Pro), 52.07 (-CO-OCH3), 51.02 (-C H-Leu), 47.49 (-CδH2-Pro), 41.97 (-CβH2-Leu), 30.64 (-CβH2-Pro),
28.40 (-CO-O-C(CH3)3), 27.35 (-CγH2-Pro), 25.11 (-CγH3-Leu), 22.10 (-CδH3-Leu)
ppm.
MS (FAB):
m/z = 365.2 [M+Na]+, 343.2 [M]+,
365.22 [M+Na]+ber., 343.21 [M]+ber..
145
8 Experimenteller Teil
8.2.3 SYNTHESE VON BOC-PRO-GLY -OH 100
Modifizierte Vorschrift nach Dissertation Berghaus(63):
Zu 30 ml Methanol werden 1.78 g (6.26 mmol) des Dipeptids Boc-Pro-Gly-OMe 99
unter Rühren hinzu gegeben. Es werden 1.2 äq. (6.3 ml) einer 1M LithiumhydroxidLösung bei Raumtemperatur hinzu getropft. Die Reaktionslösung wird für 3 h gerührt,
mit verdünnter Salzsäure auf pH = 3- 4 eingestellt. Das Lösungsmittel wird am
Rotationsverdampfer entfernt und der verbleibende Feststoff in 100 ml n-Hexan
aufgenommen. Die Suspension wird so lange bei Raumtemperatur mit Ethylacetat
versetzt, bis eine klare Lösung entsteht. Die Lösung wird für mehrere Tage zum
Abdampfen unter dem Abzug stehen gelassen. Es können so 1.55 g (5.79 mmol,
90 %,) an Dipeptid 96 synthetisiert werden.
O
O
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C12H20N2O5
272.30 g/ mol
1.55 g (5.79 mmol, 90 %)
O
OH
N
N
H
O
1
H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
8.06 (-bs, 1H, -CO-OH), 4.07 (m, 1H, -CαH-Pro), 3.68 (bs, 2H, -CO-HN-CH2-Gly),
3.33- 3.24 (m, 2H, -CδH2-Pro), 2.09 (bs, 1H, -CβH2-Pro), 1.80 (bs, 1H, -CβH2-Pro),
1.77 (m, 2H, -CγH2-Pro), 1.34 (m, 9H, -CO-O-C(CH3)3) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
170.98 (-CH2-CO-OH), 78.86 (-N-CO-O-C(CH3)3), 59.26 (-CαH-Pro), 46.89
(-CδH2-Pro), 40.88 (-CO-HN-CH2-Gly), 30.67 (-CβH2-Pro), 28.36 (-CO-O-C(CH3)3),
23.33 (-CγH2-Pro) ppm.
MS (FAB):
m/z = 295.1 [M+Na]+,
295.13 [M+Na]+ber..
146
8.2 Synthese der Dipeptide
8.2.4 SYNTHESE VON BOC-PRO-LEU-OH 102
Modifizierte Vorschrift nach der Dissertation von Berghaus(63):
In 30 ml Methanol werden 1 g (2.92 mmol) des Dipeptids Boc-Pro-Leu-OMe 101 gelöst.
Es werden 1.2 äq. (3.5 ml) einer 1 M Lithiumhydroxidlösung bei Raumtemperatur hinzu
getropft. Die Reaktionslösung wird für weitere 3.5h gerührt, dann mit verdünnter
Salzsäure auf pH = 3- 4 eingestellt. Das Lösungsmittel wird anschließend am
Rotationsverdampfer entfernt und der verbleibende Feststoff in 100 ml n-Hexan
aufgenommen. Die Suspension wird so lange bei RT mit Ethylacetat versetzt, bis eine
klare Lösung entsteht. Anschließend wird die Lösung für mehrere Tage zum Abdampfen
unter dem Abzug stehen gelassen. Es können so 0.69 g (2.01 mmol, 70 %) an Dipeptid
102 gewonnen werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C16H28N2O5
328.41 g/ mol
0.69 g (2.01 mmol, 70 %)
1
H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
8.18 (bs, 1H, -CO-OH), 4.27 (bs, 1H, -CαH-Leu), 4.12 (bs, 1H, -CαH-Pro), 3.35 (bs,
2H, -CδH2-Pro), 2.12 (bs, 1H, -CβH2-Pro), 1.87 (m, 2H, -CγH2-Pro), 1.77 (bs, 1H,
-CβH2-Pro), 1.65 (m, 1H, -CγH-Leu), 1.57 (m, 1H, -CβH2-Leu), 1.49 (m, 1H,
-CβH2-Leu), 1.32 (s, 9H, -CO-O-C(CH3)3), 0.85 (d, 6H, -CδH3-Leu) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
172.82 (-CH-CO-OH), 78.26 (-N-CO-O-C(CH3)3), 59.02 (-C H-Pro), 50.27 (-C H-Leu),
46.45 (-CδH2-Pro), 39.73 (-CβH2-Leu), 30.78 (-CβH2-Pro), 28.61 (-N-CO-O-C(CH3)),
24.24 (-CγH2-Leu), 23.15 (-CγH2-Pro), 22.81 (-CδH3-Leu) ppm.
147
8 Experimenteller Teil
8.3 S YNTHESE DES GRUNDBAUSTEINE DER RESORCINARENE
Syntheseübersicht:
HO
HO
A
O
HO
OH
OH
OH
H
C5H 11
C5H11
C5 H11
C5H11
OH
HO
5
29
HO
30
OH
B
Br
HO
OH
HO
OH
C5H11
C5H11
C5H 11
C5 H11
Br
Br
HO
OH
Reaktionsbedingungen:
HO
OH
A: HCl, EtOH, 80°C, 24h
31
Br
C
B: NBS, 2- Butanon, RT, 12h
C: BrClCH2 , K2CO3 , N,N- DMA,
75°C, 24h
Br
O
O
D: n- BuLi, MeOH, THF
O
O
C5H 11 C5H11
Br
Br
C5H11 C5 H11
O
O
O
O
Br
32
D
Br
O
Br
O
O
O
O
O
Br
C5H11 C5H11
O
O
O
O
Br
148
O
C5H11 C5H11
C5 H11 C5 H11
O
O
Br
35a
O
O
C5 H11 C5 H11
O
O
O
C5H11 C5H11
O
34
O
O
C5H11 C5H11
Br
Br
O
Br
O
O
O
O
35b
O
O
C5H11
C5H11
C5H11 C5H11
O
O
O
O
36
8.3 Synthese des Grundbausteine der Resorcinarene
8.3.1 SYNTHESE VON 2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN (30)
In Anlehnung an die Synthesevorschrift von Cram(17):
In einem Zweihalskolben werden 100 ml Ethanol vorgelegt, 33.30 g (30 mmol) Resorcin
5 und 36.30 ml (29.30 mol) Capronaldehyd 29 werden hinzu gegeben. Unter Rühren
werden langsam 50 ml konz. HCl hinzu getropft. Die Reaktionsmischung wird auf 70°C
erhitzt und für eine Stunde gerührt. Nach Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag
portionsweise durch Filtration am Büchnertrichter separiert.
Zur Aufreinigung wird das Rohprodukt in 300 ml Acetonitril und 300 ml Wasser
umkristallisiert. Das so erhaltene gelbe Produkt wird im Ölpumpenvakuum getrocknet.
Es können 47.31 g (61.5 mmol, 82 %) an Verbindung 30 als farbloser Feststoff gewonnen
werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C48H64O8
769.03 g/mol
47.31g (61.5 mmol, 82 %)
1
H- NMR (200 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
8.86 (s, 8H, -OH), 7.17 (s, 4H, -Ar-H, para zur OH- Gruppe), 6.14 (s, 4H, -Ar-H,
ortho zur OH- Gruppe), 4.21 (t, 3H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.6 Hz), 2,02 (d, 8H, -ArCH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.26 (s, 24H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 0.32 (t, 12H, -Ar-CH(CH2)4-CH3, J = 6.6 Hz) ppm.
MS (FAB):
m/z = 791.2 [M+Na]+, 768.2 [M]+, 697.2 [M-C5H11]+
791.45 [M+Na]+ber., 768.46 [M]+ber., 697.28 [M-C5H11]+ber..
149
8 Experimenteller Teil
8.3.2 SYNTHESE VON 5,11,17,23-TETRABROMO-2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (31)
In Anlehnung an die Synthesevorschrift von Cram (68):
Unter Rühren werden in 75 ml Butanon 10.00 g (13 mmol) an Verbindung 30 gelöst. Zum
Reaktionsansatz werden portionsweise unter Eisbadkühlung 13.80 g (7.8 mmol)
N-Bromsuccinimid hinzu gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird die Kühlung entfernt
und das Reaktionsgemisch für 12 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend über
Nacht stehen gelassen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt. Und mit kaltem
Chloroform mehrmals gewaschen, um das ausgefallene Succinimid zu entfernen. Der
farblose Feststoff wird im Ölpumpenvakuum getrocknet. Es können
9.80 g (70 %, 9.10 mmol) an 31 isoliert werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C48H60Br4O8
1084.62g/mol
9.80 g (9.10 mmol, 70 %)
1
H- NMR (200 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
9.06 (s, 8H, -OH), 7.35 (s, 4H, -Ar-H), 4.35 (t, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3), 2.15 (d,
8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.25 (s, 24H, -Ar-CH-(CH2)3-CH3), 0.82 (t, 12H, -Ar-CH(CH2)4-CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z = 1084.3 [M]+, 1107.3 [M+Na]+, 1123.3 [M+K]+, 1013.2 [M-C5H11]+
1084.62 [M]+ber, 1107.61 [M+Na]+ber, 1123.06 [M+K]+ber, 1014.02 [M-C5H11]+ber.
150
8.3 Synthese des Grundbausteine der Resorcinarene
8.3.3
SYNTHESE VON 5,11,17,23-TETRAKIS-[BROMO]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]-AREN (32)
Modifizierte Vorschrift nach(68,69):
Zu 450 ml DMF werden 22.64 g (21 mmol) des Tetrabromcavitanden 31 hinzu gegeben
und unter Rühren gelöst. 37.4 g (0.27 mol) Kaliumcarbonat werden unter heftigem
Rühren portionsweise zu der Reaktionslösung hinzugegeben. Der Reaktionsansatz wird
auf 65°C erwärmt. 20.35 ml (0.31 mol) Bromchlormethan werden über 20 min zur
Reaktionslösung hinzu getropft und die Lösung für 24 h bei 65°C gerührt. Die Gabe von
Bromchlormethan wird wiederholt (3 ml, 0.045 mol) und die Lösung für weitere 24 h bei
65°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Suspension in 440 ml 2
%iger Salzsäure aufgenommen und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Zur
Aufreinigung des getrockneten Produktgemisches wird eine Säulenchromatographie
durchgeführt, als Lösungsmittel wird ein Gemisch aus Dichlormethan und Petrolether im
Verhältnis 1:1 (v/v) verwendet. Es können 15.16 g (0.013 mol, 64.1 %) an farbloser
schaumartiger Verbindung 32 isoliert werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C52H60Br4O8
1132.66 g/mol
15.16 g (0.013 mol, 64.1 %)
1
H- NMR (200 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
7.04 (s, 4H, Ar-H), 5.95 (d, 4H, -O-CH2-O-), 4.86 (t, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3), 4.40 (d,
4H, -O-CH2-O-), 2.21 (d, 8H, Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.39 (s, 24H, -Ar-CH-(CH2)3CH3), 0.92 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z = 1132.4 [M]+, 1155.3 [M + Na]+, 1171.4 [M+K]+, 1051.9 [M-Br]+,
1132.10 [M]+ber, 1155.09 [M+Na]+ber, 1171.06 [M+K]+ber, 1052.19 [M-Br]+ber.
Die Daten zur Kristallstruktur von 32 befinden sich im Anhang.
151
8 Experimenteller Teil
8.3.4 SYNTHESE
5-BROMO-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14, 20TETRAPENTYRESORCIN [4]-AREN (36), 5,11-BIS -[BROMO]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (35A) UND 5,17-BIS-[BROMO]4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN
(35B)
UND
5,11,17-TRIS-[BROMO]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY 2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (34)
In Anlehnung an die Synthesevorschrift (73,75):
VON
Für die Synthese der Verbindungen 34-36 werden die Apparaturen unter Schutzgas
ausgeheizt. 7.00 g (6.18 mmol) an trockenem Tetrabromcavitand 32 werden unter
Schutzgas in 200 ml trockenem THF vorgelegt und auf -78 °C gekühlt. Es werden langsam
4.25 ml 1.6 M (6.80 mmol) n-BuLi hinzugegeben. Die Reaktionslösung wird nach
vollständiger Zugabe für 15 min bei -78°C gerührt. Die Gabe von 4.25 ml an 1.6 M n-BuLi
zur Reaktionslösung wird wiederholt und danach für weitere 30 Minuten bei -78°C
gerührt. Abschließend werden 3 ml Methanol zur Reaktionslösung hinzugegeben und die
Reaktionslösung wird unter Rühren auf RT erwärmt. Es wird für weitere 30 min bei RT
gerührt bevor mit der Aufarbeitung begonnen wird.
Das THF wird am Rotationsverdampfer entfernt, die organischen Rückstände werden in
Diethylether aufgenommen und mit 100 ml Wasser und zweimal mit je 100 ml ges. NaClLösung gewaschen. Die organische Phase wird danach über Na2SO4 getrocknet und das
Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Um das Produkt zu isolieren erfolgt
eine säulenchromatographische Aufreinigung. Zuerst wird eine Filtriersäule
durchgeführt um die Nebenprodukte zu entfernen. Als Lösungsmittel wird hier ein
Gemisch aus Dichlormethan und Petrolether im Verhältnis 1:1 (v/v) verwendet. Für die
Trennung der Produkte wird das Produktgemisch auf Kieselgel aufgezogen, als
Laufmittel wird ein Gemisch aus Diethylether und Petrolether im Verhältnis von 1:9 (v/v)
verwendet. So können 0.56 g (6.25∙ 10-4 mol, 11 %) an Monobromresorcinaren 36, 2.58 g
(2.65 mmol, 43 %) an anti-Dibromresorcinaren 35b und 1.25 g (1.28 mmol, 20.7 %) an
syn- Dibromresorcinaren 35a und 0.64 g (6.09∙ 10-4mol, 10 %) an Tribromresorcinaren 34
isoliert werden. Die Verbindungen können als farblose Feststoffe isoliert werden.
152
8.3 Synthese des Grundbausteine der Resorcinarene
Monobromresorcinaren 36:
Br
O
O
O
O
C5H11 C5H11
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
RF:
C52H63BrO8
895.97 g/mol
0.56 g (0.625 mmol, 11 %)
0.26
C 5H 11 C5 H11
O
O
O
O
1
H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
7.11 (s, 1H, -Ar-C4-H), 7.10 (s, 2H, Ar-C4-H), 7.08 (s, 1H, -Ar-C4-H), 6.51- 6.48 (m,
3H, -Ar-C1-H), 5.85 (d, 2H, -O-CH2-O-, J= 7.2 Hz,), 5.74 (d, 2H, -O-CH2-O-,
J= 7.2 Hz), 4.79 (t, 2H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 8.1 Hz), 4.69 (t, 2H, -Ar-CH-(CH2)4CH3, J = 8.1 Hz), 4.46- 4.39 (2d, 4H, 2.20 Hz, -O-CH2-O-, J= 7.2 Hz), 2.27- 2.17 (m,
8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.39- 1.30 (m, 24H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3), 0.92 (t,
12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.1 Hz) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
155.15 (-Ar-C2), 155.02 (-Ar-C2), 154.99 (-Ar-C2), 154.84 (-Ar-C2), 139.87 (-Ar-C3),
139.65 (-Ar-C3), 139.55 (-Ar-C3), 139.31 (-Ar-C3), 120.90 (-Ar-C4-H), 120.77
(-Ar-C4-H), 120.66 (-Ar-C4-H), 119.12 (-Ar-C4-H), 116.78 (-Ar-C1-H), 116.71
(-Ar-C1-H), 116.59 (-Ar-C1-H), 113.13 (-Ar-C1-Br), 99.65 (-O-CH2-O-), 99.14
(-O-CH2-O-), 37.23 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 36.53 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 32.17 (-Ar-CHCH2-CH2-(CH2)2-CH3), 30.01 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.67 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2CH2-CH3), 22.83 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 14.22 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z = 894.7 [M]+, 816.9 [M-Br]+
894.37 [M]+ber., 816.46 [M-Br]+ber..
153
8 Experimenteller Teil
Anti-Dibromresorcinaren 35b
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
RF:
C52H62Br2O8
974.87 g/mol
2.58 g (2.65 mmol, 43 %)
0.50
1
H- NMR (600.13 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
7.09 (s, 2H, -Ar-C4-H), 7.06 (s, 2H, -Ar-C4-H), 6.53 (s, 2H, -Ar-C1-H), 5.85 (d,
4H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 4.79 (t, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 8.03 Hz), 4.42 (d, 4H,
-O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 2.21 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.37 (m, 24H, -Ar-CH(CH2)3-CH3), 0.92 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.1 Hz) ppm.
13
C- NMR (150.92 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
155.00 (-Ar-C2), 152.20 (-Ar-C2), 139.68 (-Ar-C3), 138.51 (-Ar-C3), 121.03 (-Ar-C4H), 119.08 (-Ar-C4-H), 116.91(-Ar-C1-H), 113.28 (-Ar-C1-Br), 99.15 (-O-CH2-O),
37.21 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 32.10 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 30.00 (-Ar-CH-CH2(CH2)3-CH3), 27.65 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.82 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3),
14.22 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z = 974.1 [M]+, 895.1 [M-Br]+
974.28 [M]+ber., 894.37 [M-Br]+ber..
Die Daten zur Kristallstruktur von 35b befinden sich im Anhang.
154
8.3 Synthese des Grundbausteine der Resorcinarene
Syn-Dibromresorcinaren 35a:
Br
O
O
O
O
C5H11 C5H11
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
RF:
C52H62Br2O8
974.87 g/mol
1.25 g (1.21 mmol, 20.70 %)
0.47
Br
C5H11 C5H11
O
O
O
O
1
H- NMR (600.13 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
7.09 (s, 2H, -Ar-C4-H), 7.06 (s, 2H, -Ar-C4-H), 6.52 (s, 2H, -Ar-C1-H), 5.96 (d,
1H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 5.86 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.2 Hz), 5.75 (d, 1H -O-CH2O-, J = 7.1 Hz), 4.85 (t, 1H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 8.0 Hz), 4.79 (t, 2H -Ar-CH(CH2)4-CH3, J = 8.1 Hz,), 4.73 (t, 1H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 8.1 Hz), 4.46 (d, 1H,
-O-CH2-O-, J = 7.2 Hz), 4.41 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.2 Hz), 4.38 (d, 1H, -O-CH2-O-,
J = 7.3 Hz), 2.22 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.43- 1.33 (m, 24H, -Ar-CH(CH2)3-CH3), 0.97 (t, 12H,-Ar-CH-(CH2)4-CH3, J= 7.2 Hz) ppm.
13
C- NMR (150.92 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
155.18 (-Ar-C2), 154.86 (-Ar-C2), 152.35 (-Ar-C2), 152.01 (-Ar-C2), 139.88 (-Ar-C3),
139.32 (-Ar-C3), 138.78 (-Ar-C3), 138.20 (-Ar-C3), 120.79 (-Ar-C4-H), 119.22
(-Ar-C4-H), 116.88 (-Ar-C1-H), 113.34 (-Ar-C1-Br), 99.61 (-O-CH2-O), 99.14
(-O-CH2-O), 37.88 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 37.22 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 36.51 (-Ar-CH(CH2)4-CH3), 32.16 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 32.11 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2CH3), 32.05 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 30.01 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.70
(-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 27.66 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 27.62 (-Ar-CH(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.82 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 14.22 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3)
ppm.
MS (FAB):
m/z = 974.2 [M]+, 895.2 [M-Br]+
974.28 [M]+ber, 894.37 [M-Br]+ber.
Die Daten zur Kristallstruktur von 35b befinden sich im Anhang.
155
8 Experimenteller Teil
Tribromresorcinaren 34:
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
RF:
C52H61Br3O8
1053.76 g/mol
0.64 g (0.61 mmol, 10 %)
0.81
1
H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
7.07 (s, 1H, -Ar-C4-H), 7.05 (s, 3H, -Ar-C4-H), 6.54 (s, 1H, -Ar-C1-H), 5.95 (d,
2H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 5.85 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 4.85 (t, 2H, -Ar-CH(CH2)4-CH3, J = 8.1 Hz), 4.79 (t, 2H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 8.1 Hz), 4.40 (t,
4H, -O-CH2-O-, J = 7.4 Hz), 2.26 (q, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3, J = 7.7 Hz),
1.45- 1.33 (m, 24H, -Ar-CH-(CH2)3-CH3), 0.92 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 6.8 Hz)
ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
155.03 (-Ar-C2), 152.39 (-Ar-C2), 152.20 (-Ar-C2), 152.05 (-Ar-C2), 139.79 (-Ar-C3),
139.54 (-Ar-C3), 139.23 (-Ar-C3), 138.44 (-Ar-C3), 120.93 (-Ar-C4-H), 119.32
(-Ar-C4-H), 119.21 (-Ar-C4-H), 119.11 (-Ar-C4-H), 117.03 (-Ar-C1-H), 113.68 (-ArC1-Br), 113.53 (-Ar-C1-Br), 113.48 (-Ar-C1-Br), 99.11 (-O-CH2-O-), 98.68 (-O-CH2O-), 37.88 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 37.21 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 32.09 (-Ar-CH-CH2-CH2(CH2)2-CH3), 30.01 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.64 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3),
27.60 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.81 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 14.29 (-Ar-CH(CH2)4-CH3) ppm.
MS (EI+):
m/z = 1053.4 [M+3H]+,1051.49[M+H]+, 973.9 [M-Br]+
1053.19 [M+3H]+ber, 1051.20 [M+H]+ber, 973.88 [M-Br]+ber.
156
8.4 Synthese der Grundbausteine der Methylresorcinarene
8.4 S YNTHESE DER GRUNDBAUSTEINE DER M ETHYLRESORCINARENE
Syntheseübersicht:
157
8 Experimenteller Teil
8.4.1 SYNTHESE VON 5,11,17,23-TETRAKIS-[METHYL]-4,6,10,12,16,18,22,24-OCTA-HYDROXY 2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN (42)
In Anlehnung an die Synthesevorschrift von Sherman (17)
Die Synthese von Verbindung 42 erfolgt mit Hilfe eines KPG- Flügelrührers.
In einem Dreihalskolben werden 100 ml Ethanol vorgelegt, 24.83 g (0.20 mol)
Methylresorcin 40 werden unter Rühren gelöst. Zu dem Reaktionsansatz werden
langsam 100 ml konz. HCl hinzu getropft. Die Reaktionsmischung wird auf 50°C erhitzt.
In warme Lösung wird innerhalb von 45 min eine Lösung aus 25 ml (0.21 mol) n-Hexanal
29 in 75 ml Ethanol unter heftigem Rühren hinzu getropft. Nach erfolgter Zugabe wird
der Reaktionsansatz für 24 h bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der
Reaktionsansatz auf Raumtemperatur abgekühlt, der ausgefallene Niederschlag durch
Filtration separiert und das Rohprodukt in einer Mischung aus 100 ml Acetonitril und
100 ml Wasser aufgenommen. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt, abfiltriert und das isolierte Produkt im Ölpumpenvakuum getrocknet. Es können
39.58 g (0.19 mol, 96 %) an 42, einem farblosem Feststoff, gewonnen werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C52H72O8
825.14 g/ mol
39.58 g (0.19 mol, 96 %)
1
H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
8.67 (s, 8H, -Ar-C1-OH), 7.26 (s, 4H, -Ar-H), 4.26 (t, 3H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3,
J= 7.7 Hz ), 2.24 (d, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3, J = 2.2 Hz), 2.00 (s, 12H, -Ar-CH3),
1.24- 1.37 (m, 24H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 0.89 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3,
J =7.1 Hz ) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
149.11, 124.78, 120.91, 111.69, 34.44, 33.29, 31.56, 27.20, 22.26, 13.99, 10.06
ppm.
158
8.4 Synthese der Grundbausteine der Methylresorcinarene
8.4.2
SYNTHESE VON 5,11,17,23-TETRAKIS-[METHYL]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (43)
Synthesevorschrift in Anlehnung an die Vorlage (18,50):
In einem Zweihalskolben werden 260 ml N,N-Dimethylacetamid vorgelegt, 16.50 g (0.02
mol) an 5,11,17,23-Tetrakis[methyl]-4,6,10,12,16,18,22,24-octahydroxy-2,8,14, 20tetrapentylcalix[4]resorcin (42) werden hinzu gegeben. Unter heftigem Rühren werden
52.50 g (0.38 mol) Kaliumcarbonat portionsweise hinzu gegeben und die
Reaktionslösung auf 60°C erhitzt. In die warme Lösung werden 8.70 ml (0.13 mol)
Bromchlormethan hinzu getropft. Die Suspension wird für 24 h bei 75 °C gerührt. Die
noch warme Lösung wird über Celite 545 filtriert und das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck am Trockeneisrotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird
durch mehrmaliger Säulenchromatographie aufgereinigt (Lösungsmittel: Dichlormethan,
4- 5-mal), bis ein weißer Schaum vorhanden ist. Das Produkt wird anschließend im
Ölpumpenvakuum getrocknet. Es können 8.73 g (0.04 mol, 50 %) an Verbindung 43
isoliert werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C56H72O8
873.18 g/ mol
8.73 g (0.04 mol, 50 %)
1
H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
7.26 (s, 4H, -ArC4-H), 5.88 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.5 Hz), 4.61 (t, 4H, -Ar-CH-C5H11,
J = 7.8 Hz), 4.20 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.5 Hz), 2.33 (d, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3,
J = 6.4 Hz ), 1.89 (s, 12H, -Ar-CH3), 1.28- 1.34 (m, 24H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2CH3, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 0.87 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 6.4 Hz ) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
154.37, 137.60, 123.55, 118.91, 97.95, 36.78, 31.39, 29.08, 27.33, 22.18, 13.83,
9.87 ppm.
159
8 Experimenteller Teil
8.4.3 SYNTHESE
5-BROMMETHYL -11,17,23-TRIS-[METHYL]-4(24),6(10),12(16),18(22)TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (47)
VON
Synthesevorschrift abgewandelt nach der Vorlage von (82,83):
In 100 ml Tetrachlormethan werden 3.00 g (3.44 mmol) 5,11,17,23-Tetrakis[methyl]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (43)
gelöst. Zum Reaktionsansatz werden 0.45 g (2.52 mmol) N-Bromsuccinimid und eine
Spatelspitze an Azobisisobutyronitril hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4.5 h
refluxiert. Die Lösung wird anschließend über Nacht stehen gelassen. Das ausgefallene
Succinimid wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer destillativ entfernt.
Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch aufgereinigt, als Laufmittel wird ein
Gemisch aus Dichlormethan und n-Hexan im Verhältnis von 2:1 verwendet. Es werden
1.04 g (1.13 mmol, 45 %) eines weißen Feststoffes (47) erhalten.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
Rf:
C56H71BrO8
952.08 g/ mol
1.04 g (1.13 mmol, 45 %)
0.10
1
H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
7.15 (s, 1H, -Ar-C4-H), 6.98 (s, 3H, -Ar-C4-H), 5.95 (d, 2H, -O-CH2-O-, J= 7.2 Hz),
5.87 (d, 2H, -O-CH2-O-, J= 6.9 Hz), 4.76 (dt, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J= 8.0 Hz), 4.60
(s, 2H, -Ar-CH2-Br), 4.42 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 6.9 Hz), 4.37 (d, 2H, -O-CH2-O-,
J = 7.2 Hz), 2.20- 2.19 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 2.03 (s, 3H, -Ar-CH3), 1.95
(s, 6H, -Ar-CH3), 1.42 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)-CH2-CH2-CH3), 1.37 (m, 8H, -Ar-CH(CH2)3-CH2-CH3), 1.35 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 0.91 (t, 12H, -Ar-CH(CH2)4-CH3, J = 6.8 Hz) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
153.91 (-Ar-C2), 153.66 (-Ar-C2), 153.51 (-Ar-C2), 138.71 (-Ar-C2), 138.71 (-Ar-C3),
138.48 (-Ar-C3), 137.42 (-Ar-C3), 122.16 (-Ar-C4), 117.69 (-Ar-C4), 99.28
(-O-CH2-O-), 98.64 (-O-CH2-O-), 37.24 (-Ar-CH-C5H11), 32.34 (-CH2-), 30.47 (-Ar-CHCH2-C4H9), 27.90 (-CH2-), 23.44 (-Ar-CH2-Br), 23.05 (-CH2-), 14.53 (-Ar-CH-(CH2)4CH3), 10.75 (-Ar-CH3), 10.50 (-Ar-CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z : 952.5[M]+, 871.5 [M-Br]+
952.43 [M]+ber., 871.51 [M-Br]+ber..
160
8.4 Synthese der Grundbausteine der Methylresorcinarene
8.4.4 SYNTHESE VON 5,17-BIS[BROMMETHYL]-11,23-BIS-[METHYL]-4(24),6(10),12(16),18
(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (46A) UND 5,11BIS[BROMMETHYL]-17,23-BIS[METHYL]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY 2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN (46B)
In Anlehnung an die Vorlage (82,83):
In 150 ml Tetrachlormethan werden 3.00 g (3.44 mmol) 5,11,17,23-Tetrakis[methyl]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (43)
unter Rühren gelöst. Zum Reaktionsansatz werden 0.92 g (5.16 mmol) N-Bromsuccinimid
und eine Spatelspitze an Azobisisobutyronitril hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird
über Nacht refluxiert. Der Reaktionsansatz wird nach dem Refluxieren für einen Tag
stehen gelassen. Das ausgefallene Succinimid wird anschließend abfiltriert und das
Filtrat am Rotationsverdampfer destillativ entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt wird
säulenchromatographisch aufgereinigt, um Nebenprodukte zu entfernen. Als Laufmittel
wird ein Gemisch aus Dichlormethan und n-Hexan im Verhältnis von 2:1 verwendet. Das
Produktgemisch aus syn- und anti- Dibrommethylresorcinaren wir mit einem
Laufmittelgemisch aus Ethylacetat und n-Hexan im Verhältnis von 1:7
säulenchromatographisch getrennt. Es können so 0.42 g (0.41 mmol, 12 %) an synProdukt 46b und 0.17g (0.17 mmol, 5 %) an anti- Produkt 46a isoliert werden. Syn- und
anti- Produkt liegen als weißer Schaum vor.
anti- Produkt 46a
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
Rf:
C56H70Br2O8
1030.98 g/ mol
0.17g (0.17 mmol, 5 %)
0.31
1
H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K) :
δ=
7.63 (s, 4H, -Ar-H), 5.97 (d, 4H, -O-CH2-O-), 4.61 (m, 4H, -CH-(CH2)4-CH3), 4.42 (m,
4H, -Ar-CH2-Br), 4.39 (d, 4H, -O-CH2-O-), 2.36 (m, 8H, -CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.91 (s,
6H, -Ar-CH3), 1.38 (m, 8H, -CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 1.31 (m, 8H, -CH-(CH2)3-CH2CH3), 1.27 (m, 8H, -CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 0.86 (t, 12H, -CH-(CH2)4-CH3) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
152.83 (-Ar-C2), 138.19 (-Ar-C3), 124.74 (-Ar-C1-Br), 124.07 (-Ar-C1), 122.74 (-C4),
98.63 (-O-CH2-O-), 36.93 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 31.28 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3),
29.23 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.31 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.28
(-Ar-CH2-Br), 22.12 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 13.95 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 9.85
(-Ar-CH3) ppm.
161
8 Experimenteller Teil
MS (FAB):
m/z: 1030.5 [M]+, 951.5 [M-Br]+
1030.34 [M]+ber. , 949.42 [M-Br]+ber..
syn- Produkt 46b
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
Rf:
C56H70Br2O8
1030.98 g/ mol
0.42 g (0.41 mmol, 12 %)
0.22
1
H- NMR (400.13 MHz, CD3Cl , 303 K) :
δ=
7.14 (s, 2H, -Ar-H), 7.00 (s, 2H, -Ar-H), 6.02 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.4 Hz), 5.95 (d,
1H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 5.93 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.0 Hz), 4.71 (m, 4H,
-CH-(CH2)4-CH3), 4.57 (m, 4H, -Ar-CH2-Br) 4.52 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.0 Hz), 4.50
(d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.4 Hz), 4.48 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 2.20 (m, 8H,
-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 2.00 (s, 6H, -Ar-CH3), 1.41 (m, 8H, -CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3),
1.34 (m, 8H, -CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.34 (m, 8H, -CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 0.91 (t,
12H, -CH-(CH2)4-CH3) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
153.94 (-Ar-C2), 153.62 (-Ar-C2), 138.52 (-Ar-C3), 137.52 (-Ar-C3), 124.56 (-Ar-C1Br), 124.28 (-Ar-C1), 121.16 (-C4), 117.04 (-C1), 100.26 (-O-CH2-O-), 98.75 (-OCH2-O-), 36.85 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 32.18 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 30.37 (-ArCH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.67 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 23.84 (-Ar-CH2-Br), 22.85
(-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 14.53 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 10.99 (-Ar-CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z: 1030.4 [M]+, 949.4 [M-Br]+,
1030.34 [M]+ber., 949.42 [M-Br]+ber..
162
8.4 Synthese der Grundbausteine der Methylresorcinarene
8.4.5 SYNTHESE
5,11,17-TRIS-[BROMMETHYL ]-23-METHYL-4(24),6(10),12(16),18(22)TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (45)
VON
In Anlehnung an die Vorlage von (82,83):
Unter Rühren werden in 200 ml Tetrachlormethan 5.24 g (6 mmol) 5,11,17,23Tetrakis[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylresorcin[4]aren (43) gelöst. Zum Reaktionsansatz werden 2.16 g (12 mmol)
N-Bromsuccinimid und eine Spatelspitze an Azobisisobutyronitril hinzugegeben. Das
Reaktionsgemisch wird über Nacht refluxiert, dann einen Tag stehen gelassen. Das
ausgefallene Succinimid wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer
destillativ entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch mit
einem Gemisch aus Dichlormethan und n- Hexan im Verhältnis von 3:1 aufgereinigt. So
können 1.87 g (1.96 mmol, 28 %) an farblosem Feststoff 45 erhalten werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
Rf:
C56H69Br3O8
1109.87 g/ mol
1.87 g (1.96 mmol, 28 %)
0.55
1
H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO , 303 K):
δ=
7.63 (s, 2H, -Ar-H), 7.60 (s, 1H, -Ar-H), 7.46 (s, 1H, -Ar-H), 6.02 (d, 2H, -O-CH2-O-,
J = 7.3 Hz), 5.95 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.2 Hz), 4.64- 4.60 (m, 4H, -Ar-CH(CH2)4-CH3), 4.51- 4.34 (m, 6H, -Ar-CH2-Br), 4.44- 4.37 (m, 4H, -O-CH2-O-), 2.372.35 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.91 (s, 3H, -Ar-CH3), 1.39 (m, 8H, -Ar-CHCH2-CH2-(CH2)2-CH3), 1.31 (s, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.28 (s, 8H, -Ar-CH(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 0.91 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 14.2 Hz) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
152.63 (-Ar-C2), 152.55 (-Ar-C2), 152.46 (-Ar-C2), 138.01 (-Ar-C3), 137.76 (-Ar-C3),
137.67 (-Ar-C3), 124.97 (-Ar-C1-Br), 124.17 (-Ar-C1-Br), 124.09 (-Ar-C1), 122.85
(-Ar-C4), 122.63 (-Ar-C4), 122.57 (-Ar-C4), 98.96 (-O-CH2-O-), 98.83 (-O-CH2-O-),
98.68 (-O-CH2-O-), 36.81 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 31.36 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3),
29.13 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.30 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 23.94
(-Ar-CH2-Br), 22.16 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 13.85 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 10.11
(-Ar-CH3) ppm.
163
8 Experimenteller Teil
MS (FAB):
m/z = 1110.2 [M]+, 1029.3 [M-Br]+
1110.25 [M]+ber., 1029.33 [M-Br]+ber..
8.4.6
SYNTHESE
5,11,17,23-TETRAKIS-[BROMMETHYL ]-4(24),6(10),12(16),18(22)TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (44)
VON
In Anlehnung an die Synthesevorschrift von (64):
Unter Rühren werden in 200 ml Tetrachlormethan 5.24 g (6.00 mmol) 5,11,17,23Tetrakis[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (43) gelöst. Zum Reaktionsansatz werden 6.26 g (34.8 mmol) NBromsuccinimid und zwei Spatelspitzen an Azobisisobutyronitril hinzugegeben. Das
Reaktionsgemisch wird über Nacht refluxiert. Der Reaktionsansatz wird über Nacht
stehen gelassen. Das ausgefallene Succinimid wird über einen Faltenfilter abfiltriert, das
Filtrat am Rotationsverdampfer destillativ entfernt und das so erhaltene Produkt in
einem Gemisch aus Acetonitril/ Dichlormethan umkristallisiert. Das Produkt wird im
Ölpumenvakuum getrocknet. Es können 6.23 g (5.22 mmol, 87 %) an 44, einem weißen
Schaum, isoliert werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C56H68Br4O8
1188.75 g/ mol
6.23 g (5.22 mmol, 87 %)
1
H- NMR (200.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
7.14 (s, 4H, -Ar-H), 6.02 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 6.7 Hz), 4.78 (t, 4H, -Ar-CH-C5H11,
J = 8.0 Hz), 4.43 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 6.8 Hz), 4.43 (s, 8H, -Ar-CH2-Br), 2.35 (d, 8H,
-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3, J = 5.8 Hz), 1.38- 1.26 (m, 24H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3,
-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 0.91 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3,
J = 6.5 Hz) ppm.
MS (FAB):
m/z = 1188.3 [M]+, 1107.5 [M-Br]+, 1023.6 [M-2Br]+,
1188.16 [M]+ber., 1107.24 [M-Br]+ber., 1029.33 [M-Br]+ber..
164
8.5 Synthese der Resorcin- Methylresorcin- Cavitanden
8.5 S YNTHESE DER R ESORCIN- METHYLRESORCIN - CAVITANDEN
Syntheseübersicht:
165
8 Experimenteller Teil
8.5.1
SYNTHESE
VON
5,11,17-TRIS-[METHYL]-4,6,10,12,16,18,22,24-OCTAHYDROXY 2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN (48), 5,11-BIS-[METHYL]-4,6,10,12,16,18,22,24OCTAHYDROXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN
(49A), 5,17-BIS -[METHYL]-4,6,10,
12,16,18,22,24-OCTAHYDROXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN (49B), 5-METHYL4,6,10,12,16,18,22,24-OCTAHYDROXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (50)
Bei der Synthese eines Gemischs der Verbindung 48- 50 wurde eine KPG- Flügelrührer
verwendet.
In einem Dreihalskolben werden 100 ml Ethanol vorgelegt, 14.41 g (0.10 mol)
Methylresorcin 40 und 11.01 g (0.10 mol) Resorcin 5 werden unter Rühren gelöst. Zu
dem Reaktionsansatz werden langsam 100 ml konz. HCl hinzu getropft. Die
Reaktionsmischung wird auf 50°C erhitzt. In die warme Lösung wird innerhalb von 45
min. eine Lösung aus 25 ml (0.21 mol) n-Hexanal in 75 ml Ethanol unter heftigem Rühren
hinzu getropft. Nach erfolgter Zugabe wird der Reaktionsansatz für 24 h bei 80°C
gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Niederschlag durch
Filtration separiert und das Rohprodukt in einer Mischung aus 100 ml Acetonitril und
100 ml Wasser aufgenommen. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt, anschließend abfiltriert und das isolierte Produkt im Ölpumpenvakuum
getrocknet. Es können 6.02 g (ca. 7.56∙ 10-3 mol, 15 %) an einem Gemisch aus
Verbindung 48- 50 gewonnen werden.
166
8.5 Synthese der Resorcin- Methylresorcin- Cavitanden
8.5.2
SYNTHESE
VON
5,11,17-TRIS-[METHYL]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (51)
In einem Zweihalskolben werden 150 ml N,N-Dimethylacetamid vorgelegt und 6.02 g
(ca. 7.56∙ 10-3 mol) des Gemisches der Verbindungen 48- 51 aus 8.5.1 werden hinzu
gegeben. Unter heftigem Rühren werden 19.90 g (0.14 mol) Kaliumcarbonat
portionsweise hinzu gegeben und die Reaktionslösung auf 60°C erhitzt. In die warme
Lösung werden 3.30 ml (0.05 mol) Bromchlormethan hinzu getropft. Die Suspension
wird für 24 h bei 75 °C gerührt. Die Reaktionslösung wird anschließend abgekühlt und
mit 1 N HCl angesäuert, bis ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird abgenutscht und an
der Vakuumlinie getrocknet. Eine säulenchromatographische Aufreinigung mit
Dichlormethan als Laufmittel führt zu 3.65 g (4.25 mmol, ca. 56 %) an farbloser Feststoff
51.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C55H70O8
859.16 g/ mol
3.65 g (4.25 mmol, 56 %)
1
H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
7.12 (s, 1H, -ArC4-H), 6.97 (s, 3H, -ArC4-H), 6.46 (s, 1H, -ArC1-H), 5.88 (d,
2H, -O-CH2-O-, J = 6.9 Hz), 5.81 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.0 Hz), 4.77 (t, 2H, -Ar-CHC5H11, J = 8.4 Hz), 4.75 (t, 2H, -Ar-CH-C5H11, J = 8.4 Hz), 4.33 (d, 2H, -O-CH2-O-,
J = 7.0 Hz), 4.29 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 6.9 Hz), 2.20 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3CH3), 1.99 (s, 3H, -Ar-CH3), 1.97 (s, 6H, -Ar-CH3), 1.45- 1.32 (m, 24H, -Ar-CH(CH2)3-CH2-CH3, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 0.92 (t, 6H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3,
J = 7.2 Hz ), 0.91 (t, 6H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.2 Hz ) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
154.93 (H-Ar-C2, 1C), 153.53 (CH3-Ar-C2, 1C), 153.42 (CH3-Ar-C2, 2C), 139.79
(H-Ar-C3, 1C), 138.19 (CH3-Ar-C3, 1C), 138.12 (CH3-Ar-C3, 1C), 137.85 (CH3-Ar-C3,
1C), 121.16 (H-Ar-C4-H, 1C), 117.65 (CH3-Ar-C4-H, 1C), 117.52 (CH3-Ar-C4-H, 2C),
116.20 (H-Ar-C1-H, 1C), 99.25 (-O-CH2-O-, 2C), 98.61 (-O-CH2-O-, 2C), 37.20
(-Ar-CH-(CH2)4-CH3, 2C), 36.82 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3, 2C), 32.23 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3CH3, 2C), 32.21 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3, 2C), 30.27 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3, 2C),
30.13 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3, 2C), 27.82 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3, 2C), 27.77 (-ArCH-CH2-(CH2)3-CH3, 2C), 22.86 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3, 2C), 22.85 (-Ar-CH-CH2(CH2)3-CH3, 2C), 14.26 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3, 4C) ppm.
MS (FAB):
m/z = 857.9 [M]+, 843.8 [M-CH3]+
857.50 [M]+ber., 843.48 [M-CH3]+ber..
167
8 Experimenteller Teil
8.6 FUNKTIONALISIERUNG AM RESORCINAREN
Syntheseübersicht:
168
8.6 Funktionalisierung am Resorcinaren
8.6.1 SYNTHESE VON 5-[ETHYLESTER ]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY 2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN (58)
In Anlehnung an die Vorschrift (75):
Zu einer Lösung aus 0.19 g (0.21 mmol) 5-[Bromyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]-resorcin (36) in 30 ml THF werden bei 78°C langsam 0.15 ml (0.28 mmol) t- BuLi hinzu getropft. Es wird für 2.5 h bei -78°C
gerührt. Anschließend werden 0.10 ml (0.97 mmol) Chlorameisensäureetylester hinzu
gegeben: es wird auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Zur Aufreinigung des
Produktes wird die organische Phase zwei Mal mit je 50 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen.
Die vereinigten wässrigen Phasen werden danach zwei Mal mit jeweils 100 ml
Ethylacetat gewaschen. Abschließend werden die organischen Phasen vereinigt, über
MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Zur
Isolation des Produktes erfolgt eine säulenchromatographische Trennung. Als Laufmittel
wird ein Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan im Verhältnis von 2:5 (v/v) verwendet. Es
können 97 mg (0.11 mmol, 52 %) an Verbindung 58 als farbloser Schaum isoliert werden.
O
O
O
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C55H68O10
889.14 g/mol
97 mg (0.11 mmol, 52 %)
O
C5H11 C5 H11
C5H 11 C5H11
O
O
O
O
O
O
1
H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
7.18 (s, 1H, -Ar-C4-H), 7.08 (s, 3H, -Ar-C4-H), 6.56 (s, 1H, -Ar-C1-H), 6.47 (s,
2H, -Ar-C1-H), 5.74 (d, 2H, -O-CH2-O-, J= 7.3 Hz), 5.68 (d, 2H, -O-CH2-O-, J= 7.3
Hz), 4.73 (td, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J= 2.4), 4.53 (d, 2H, -O-CH2-O-, J= 7.2 Hz),
4.39 (d, 2H, -O-CH2-O-, J= 7.3 Hz), 4.39- 4.29 (m, 2H, -Ar-CO-O-CH2-CH3),
2.26- 2.16 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.40 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2CH3), 1.35 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 1.34 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2CH3), 1.32 (m, 3H, -CO-O-CH2-CH3), 0.84 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J= 6.6Hz)
ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
165.98 (-Ar-CO-O-CH2-CH3), 155.32 (-Ar-C2), 155.15 (-Ar-C2), 151.27 (-Ar-C2),
151.04 (-Ar-C2), 139.12 (-Ar-C3), 138.77 (-Ar-C3), 138.28 (-Ar-C3), 137.88 (-Ar-C3),
124.20 (-Ar-C1-CO-O-CH2-CH3), 121.77 (-Ar-C4-H), 121.46 (-Ar-C4-H), 120.63
(-Ar-C4-H), 120.42 (-Ar-C4-H), 117.47 (-Ar-C1-H), 117.06 (-Ar-C1-H), 99.72
(-O-CH2-O-), 99.40 (-O-CH2-O-), 62.49 (-Ar-CO-O-CH2-CH3), 38.12 (-Ar-CH-(CH2)4CH3), 33.20 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 30.69 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 28.48
(-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 23.77 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 15.94 (-Ar-CH-(CH2)4CH3), 14.84 (-Ar-CO-O-CH2-CH3) ppm.
169
8 Experimenteller Teil
MS (FAB):
m/z = 888.0 [M]+, 842.9 [M-O-CH2-CH3]+
888.48 [M]+ber., 842.46 [M-O-CH2-CH3]+ber..
8.6.2
SYNTHESE
VON
5,17-BIS-[ETHYLESTER ]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (57A)
Angelehnt an der Vorschrift (75):
Zu einer Lösung aus 0.91 g (0.89 mmol) 5,17-Bis[Bromyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (35a) in 30 ml THF werden bei
-78°C langsam 0.35 ml (1.78 mmol) t-BuLi hinzu getropft. Es wird für 2 h bei -78°C
gerührt. Anschließend werden 0.19 ml (2.67 mmol) Chlorameisensäureetylester hinzu
gegeben. Es wird auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Zur Isolierung des
Produktes wird die organische Phase drei Mal mit je 50 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen.
Die vereinigten wässrigen Phasen werden zwei Mal mit jeweils 100 ml Dichlormethan
extrahiert. Im Anschluss daran werden die organischen Phasen vereinigt, über MgSO 4
getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es können so 0.64
g (0.67 mmol, 75 %) an Verbindung 57a, einem farblosem Schaum, isoliert werden.
O
O
O
O
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C58H72O12
961.20 g/mol
0.64 g (0.67 mmol, 75 %)
C5H11
O
O
O
C5H 11
O
C 5H 11
O
O
C5H 11
O
O
1
H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
7.16 (s, 2H, -Ar-C4-H), 7.06 (s, 2H, -Ar-C4-H), 6.47 (s, 2H, -Ar-C1-H), 5.70 (d,
4H, -O-CH2-O-, J = 7.2 Hz), 4.75 (t, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 8.1 Hz), 4.49 (d,
4H, -O-CH2-O-, J = 7.2 Hz), 4.35 (q, 4H, -CO-O-CH2-CH3, J = 7.2 Hz), 2.24- 2.20 (m,
8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.39- 1.32 (m, 24H, -Ar-CH-(CH2)3-CH3), 1.35 (m,
6H,-CO-O-CH2-CH3), 0.91 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.0 Hz) ppm.
13
C- NMR (150.92 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
166.30 (-Ar-CO-O-CH2-CH3), 155.01 (-Ar-C2), 151.25 (-Ar-C2), 138.79 (-Ar-C3),
138.32 (-Ar-C3), 124.20 (-Ar-C1-CO-O-CH2-CH3), 121.50 (-Ar-C4-H), 120.70
(-Ar-C4-H), 117.45 (-Ar-C1-H), 99.49 (-O-CH2-O-), 61.94 (-Ar-CO-O-CH2-CH3), 37.06
(-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 32.22 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 30.08 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3CH3), 27.81 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.95 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 14.59 (Ar-CO-O-CH2-CH3), 14.25 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
170
8.6 Funktionalisierung am Resorcinaren
MS (FAB):
m/z = 961.7 [M+H]+, 915.6 [M-(-O-CH2-CH3)]+, 888.9 [M-(-CO-O-CH2-CH3)]+
961.50 [M+H]+ber., 912.48 [M-(-O-CH2-CH3)]+ber., 888.48 [M-(-CO-O-CH2-CH3]+ber.
8.6.3
SYNTHESE
VON
5,11,17-TRIS[ETHYLESTER ]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (56)
Zu einer Lösung aus 5.17 g (4.92 mmol) 5,11,17-Tris[Bromyl]-4(24),6(10),12(16),18 (22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (34) in 100 ml THF werden bei
-78°C langsam 17.30 ml (29.41 mmol) t-BuLi hinzu getropft. Es wird für 3.5 h bei -78°C
gerührt. Anschließend werden 3.50 ml (36.75 mmol) Chlorameisensäure hinzu gegeben.
Es wird auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Zur Isolierung des Produktes
wird die organische Phase drei Mal mit je 100 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen. Die
vereinigten wässrigen Phasen werden zwei Mal mit jeweils 100 ml Ethylacetat
extrahiert. Im Anschluss daran werden die organischen Phasen vereinigt, über MgSO4
getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es können so 4.71
g (4.55 mmol, 92 %) an farblosem Scham an 56 isoliert werden.
O
O
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C61H76O14
1033.27 g/mol
4.71 g (4.55 mmol, 92 %)
O
O
O
O
C5H11
O
O
O
C5 H11
O
C5H11
O
O
C5H11
O
O
1
H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
7.16 (s, 3H, -Ar-C4-H), 7.07 (s, 1H, -Ar-C4-H), 6.51 (s, 1H, -Ar-C1-H), 5.68 (d,
2H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 5.64 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.4 Hz), 4.75 (t, 4H, Ar-CH(CH2)4-CH3, J = 8.0 Hz), 4.58 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 4.51 (d, 2H, -O-CH2-O-,
J = 7.4 Hz), 4.32 (m, 6H, -Ar-CO-O-CH2-CH3), 2.22- 2.20 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3CH3), 1.39- 1.34 (m, 24H, -Ar-CH-(CH2)3-CH3), 1.33 (m, 9H, -Ar-CO-O-CH2-CH3),
0.92 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.0 Hz) ppm.
13
C- NMR (150.92 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
165.67 (-Ar-CO-O-CH2-CH3), 165.16 (-Ar-CO-O-CH2-CH3), 154.99 (-Ar-C2), 151.59
(-Ar-C2), 151.47 (-Ar-C2), 151.17 (-Ar-C2), 139.01 (-Ar-C3), 138.50 (-Ar-C3), 138.24
(-Ar-C3), 138.18 (-Ar-C3), 124.09 (-Ar-C1-CO-O-CH2-CH3), 123.61 (-Ar-C1-CO-OCH2-CH3), 121.98 (-Ar-C4-H), 121.65 (-Ar-C4-H), 120.65 (-Ar-C4-H), 117.50 (-Ar-C1H), 99.95 (-O-CH2-O-), 99.49 (-O-CH2-O-), 61.86 (-Ar-CO-O-CH2-CH3), 61.76 (-ArCO-O-CH2-CH3), 36.76 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 32.12 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3),
30.07 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.66 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.80 (-Ar-CH171
8 Experimenteller Teil
(CH2)3-CH2-CH3), 14.48 (-Ar-CO-O-CH2-CH3),14.40 (-Ar-CO-O-CH2-CH3), 14.20 (-ArCH-(CH2)4-CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z = 1033.5 [M+H]+, 987.5 [M-(-O-CH2-CH3)]+, 960.2 [M-(-CO-O-CH2-CH3)]+
1033.27 [M+H]+ber, 987.50 [M-(-O-CH2-CH3)]+ber, 959.50 [M-(-CO-O-CH2-CH3]+ber
8.6.4
SYNTHESE
5,11,17,23-TETRAKIS-[ETHYLESTER ]-4(24),6(10),12(16),18(22)TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (55)
VON
Angelehnt an der Vorschrift (75):
Zu einer Lösung aus 3.28 g (2.89 mmol) 5,11,17,23-Tetrakis[bromyl]-4(24),6(10),
12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (32) in 100 ml
THF werden bei -78°C langsam 13.64 ml (23.15 mmol) t-BuLi hinzu getropft. Es wird für 2
h bei -78°C gerührt. Anschließend werden 32.8 ml (28.94 mmol) Chlorameisensäure
hinzu gegeben. Es wird auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Zur Isolierung
des Produktes wird die organische Phase drei Mal mit 100 ml ges. NaCl-Lösung
gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden zwei Mal mit jeweils 100 ml
Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO 4
getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es können so 3.05
g (2.70 mmol, 93 %) an Verbindung 55, einem farblosen Schaum, isoliert werden.
O
O
O
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C64H80O16
1105.33 g/mol
3.05 g (2.70 mmol, 93 %)
O
O
O
C5H11
O
O
O
C5H 11
C5H 11
O
O
C 5 H11
O
O
O
O
O
1
H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
7.18 (s, 4H, -Ar-C4-H), 5.84 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.2 Hz), 4.80 (t, 4H, -Ar-CH(CH2)4-CH3, J = 8.0 Hz), 4.34 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.2 Hz), 4.32 (m, 8H, -Ar-CO-OCH2-CH3), 2.22- 2.20 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.39- 1.34 (m, 24H, -Ar-CH(CH2)3-CH3), 1.33 (m, 12H, -Ar-CO-O-CH2-CH3), 0.92 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3,
J = 7.0 Hz) ppm.
13
C- NMR (150.92 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
165.18 (-Ar-CO-O-CH2-CH3), 151.59 (-Ar-C2), 138.43 (-Ar-C3), 123.88 (-Ar-C1-COO-CH2-CH3), 121.62 (-Ar-C4-H), 99.85 (-O-CH2-O-), 61.73 (-Ar-CO-O-CH2-CH3),
172
8.6 Funktionalisierung am Resorcinaren
36.48 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 32.07 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 29.99 (-Ar-CH-CH2(CH2)3-CH3), 27.62 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.78 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3),
14.45 (-Ar-CO-O-CH2-CH3), 14.17 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z = 1105.6 [M+H]+, 1059.6 [M-(-O-CH2-CH3)]+, 1033.6 [M-(-CO-O-CH2-CH3)]+, 987.5
[M-(-CO-O-CH2-CH3)-(-O-CH2-CH3)]+,
1105.54 [M+H]+ber, 1059.52 [M-(-O-CH2-CH3)]+ber, 1032.52 [M-(-CO-O-CH2CH3]+ber, 987.50 [M-(-CO-O-CH2-CH3)-(-O-CH2-CH3)]+ber.
8.6.5
SYNTHESE
VON
5-CARBOXY -4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY 2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN (62)
Zu einer Lösung aus 0.32 g (0.36 mmol) 5-[Ameisensäureethylester]-4(24),6(10),12
(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (58) in einem
Gemisch aus 10 ml THF, 10 ml H2O und 10 ml MeOH werden 0.75 g LiOH (18.75 mmol) in
3 ml Wasser gelöst hinzu getropft. Die Reaktionslösung wird für 3 d refluxiert. Nach
Abkühlen der Reaktionslösung wird der pH Wert auf etwa 5 eingestellt und das
Lösungsmittel destillativ entfernt. Die verbleibende wässrige Phase wird drei Mal mit 50
ml Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO 4
getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es können 0.30 g
(0.34 mmol, 97 %) an farblosem Feststoff (62) gewonnen werden.
Charakterisierung:
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C53H64O10
861.09 g/mol
0.30 g (0.34 mmol, 97 %)
1
H- NMR (600.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
7.62- 7.57 (m, 4H, -Ar-C4-H), 6.55- 6.42 (m, 3H, -Ar-C1-H), 5.69 (m, 4H, -O-CH2O-), 4.55 (t, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.8), 4.50 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.6 Hz),
4.39 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.6 Hz), 4.28 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.6 Hz), 2.42- 2.35
(m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.41- 1.38 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3),
1.32- 1.25 (m, 16H, -Ar-CH-(CH2)3-CH3), 0.87 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.2 Hz)
ppm.
173
8 Experimenteller Teil
13
C- NMR (150.92, (CD3)2SO, 303K)
δ=
165.51 (-Ar-CO-OH), 153.86 (-Ar-C2), 149.32 (-Ar-C2), 138.37 (-Ar-C3), 138.25
(-Ar-C3) 138.05 (-Ar-C3), 137.86 (-Ar-C3), 125.55 (-Ar-C1-CO-OH), 122.35 (-Ar-C4H), 122.16 (-Ar-C4-H), 122.05 (-Ar-C4-H), 116.85 (-Ar-C1-H), 166.62 (-Ar-C1-H),
116.46 (-Ar-C1-H), 98.96 (-O-CH2-O-), 98.80 (-O-CH2-O-), 36.27 (-Ar-CH-(CH2)4CH3), 31.42 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 28.77 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 26.63
(-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.18 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 13.96 (-Ar-CH-(CH2)4CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z = 867.2 [M+Li]+, 860.2 [M]+, 843.2 [M-OH-]+
867.46 [M+Li]+ber, 860.45 [M]+ber, 843.45 [M-OH-]+ber.
8.6.6 SYNTHESE VON 5,17-BIS-[CARBOXY ]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY 2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN (61A)
Zu einer Lösung aus 0.92 g (0.89 mmol) 5,17- Bis[ethylester]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (57a) in einem Gemisch aus 30
ml THF, 30 ml Wasser und 30 ml MeOH werden 1.60 g (40 mmol) LiOH in 5 ml Wasser
gelöst hinzu getropft. Die Reaktionslösung wird für 3 d refluxiert. Die auf
Raumtemperatur abgekühlte Reaktionslösung wird mit 1N HCl- Lösung auf einen pHWert auf etwa 5 eingestellt, dann das Lösungsmittel destillativ entfernt. Die
verbleibende wässrige Phase wird drei Mal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die
organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO 4 getrocknet und das Lösungsmittel am
Rotationsverdampfer entfernt. Es können 0.66 g (0.73 mmol, 82 %) an Produkt 61a
isoliert werden, die Verbindung liegt als farbloser Schaum vor.
O
O
O
O
C5H11
HO
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
1
C54H64O12
905.09 g/mol
0.66 g (0.73 mmol, 82 %)
O
O
C5H 11
O
C5H 11
O
OH
C 5H 11
O
O
H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ = 7.63 (s, 2H, -Ar-C4-H), 7.59 (s, 2H, -Ar-C4-H), 6.57 (s, 2H, -Ar-C1-H), 5.72 (d,
4H, -O-CH2-O, J = 7.4 Hz), 4.64 (t, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.4 Hz), 4.41 (d,
4H, -O-CH2-O-, J = 7.4 Hz), 2.43- 2.33 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.45 (m,
8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 1.35 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.33 (m,
8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 0.88 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.0 Hz) ppm.
174
8.6 Funktionalisierung am Resorcinaren
13
C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ = 165.48 (-Ar-C1-CO-OH), 154.07 (-Ar-C2), 149.73 (-Ar-C2), 138.35 (-Ar-C3), 138.06
(-Ar-C3), 125.10 (-Ar-C1-CO-OH), 122.61 (-Ar-C4-H), 122.23 (-Ar-C4-H), 116.77
(-Ar-C1-H), 98.93 (-O-CH2-O-), 36.37 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 31.61 (-Ar-CH-CH2-CH2(CH2)2-CH3), 28.97 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.46 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3),
22.44 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 13.93 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z = 904.8 [M+H]+, 926.8 [M+Na]+, 949.9 [M+2Na]+
904.44 [M+H]+ber, 927.43 [M+Na]+ber, 950.42 [M+2Na]+ber.
8.6.7
SYNTHESE
VON
5,11,17-TRIS -[CARBOXY ]-4(24),6(10),12(16),18(22)TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (60)
Zu einer Lösung
aus
0.80 g (0.74 mmol)
5,11,17-Tris[ethylester]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (56)
in einem Gemisch aus 30 ml THF, 30 ml Wasser und 30 ml MeOH werden 1.60 g (40
mmol) LiOH in 5 ml Wasser gelöst hinzu getropft. Die Reaktionslösung wird für 3 d
refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Reaktionsansatz mit 1N HClLösung auf pH 5 eingestellt und das Lösungsmittel anschließend destillativ entfernt. Die
verbleibende wässrige Phase wird drei Mal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die
organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO 4 getrocknet und das Lösungsmittel am
Rotationsverdampfer entfernt. Es können 0.70 g (0.73 mmol, 99 %) an 60 isoliert
werden. Die Verbindung liegt als farbloser Schaum vor.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C55H64O14
949.10 g/mol
0.70 g (0.73 mmol, 99 %)
1
H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
7.64 (s, 3H, -Ar-C4-H), 7.57 (s, 1H, -Ar-C4-H), 6.51 (s, 1H,- Ar-C1-H), 5.74 (d,
2H, -O-CH2-O-, J = 7.7 Hz), 5.71 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.8 Hz), 4.59 (t, 4H, -Ar-CH(CH2)4-CH3, J = 7.4 Hz), 4.49 (d, 2H, -O-CH2-O-, J= 7.6 Hz), 4.33 (d, 2H, -O-CH2-O-,
J = 7.6 Hz), 2.41- 2.36 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.41 (m, 8H, -Ar-CH-CH2(CH2)3-CH3), 1.31 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.30 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)-CH2CH2-CH3), 0.88 (t, 12H, Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.0 Hz) ppm.
175
8 Experimenteller Teil
13
C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
165.45 (-Ar-CO-OH), 153.86 (-Ar-C2), 149.89 (-Ar-C2), 149.57 (-Ar-C2), 149.41
(-Ar-C2), 138.41 (-Ar-C3), 137.91 (-Ar-C3), 137.79 (-Ar-C3), 137.75 (-Ar-C3), 125.08
(-Ar-C1-CO-OH), 125.01 (-Ar-C1-CO-OH), 122.66 (-Ar-C4-H), 122.58 (-Ar-C4-H),
121.91 (-Ar-C4-H), 98.99 (-O-CH2-O-), 98.91 (-O-CH2-O-), 36.21 (-Ar-CH-(CH2)4CH3), 31.57 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 28.92 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 26.98
(-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.40 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 13.84 (-Ar-CH-(CH2)4CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z = 949.4 [M+H]+, 971.1 [M+Na]+, 994.1 [M+2Na]+, 1017.4 [M+3Na]+
949.44 [M+H]+ber, 971.42 [M+H]+ber, 994.41 [M+Na]+ber, 1017.41 [M+3Na]+ber.
8.6.8
SYNTHESE
5,11,17,23-TETRAKIS-[CARBOXY ]-4(24),6(10),12(16),18(22)TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (59)
VON
Zu einer Lösung aus 0.80 g (0.73 mmol) 5,11,17,23-Tetrakis[ethylester]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (55)
in einem Gemisch aus 30 ml THF, 30 ml Wasser und 30 ml MeOH werden 1.60 g (40
mmol) LiOH in 5 ml Wasser gelöst hinzu getropft. Die Reaktionslösung wird für 3d
refluxiert. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wird der pH-Wert mit 1N HCl- Lösung auf
etwa 5 eingestellt, das Lösungsmittel destillativ entfernt. Die wässrige Phase wird drei
Mal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über
MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es können
0.72 g (0.72 mmol, 99 %) an Verbindung 59, einem farblosen Schaum, isoliert werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
1
C56H64O16
993.11 g/mol
0.72 g (0.72 mmol, 99 %)
H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO) , 303 K):
δ=
13.33 (bs, 4H, -Ar-CO-OH), 7.59 (s, 4H, -Ar-C4-H), 5.88 (d, 4H, -O-CH2-O-, J= 7.4
Hz), 4.56 (t, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3 J= 8.0 Hz,), 4.44 (d, 4H, -O-CH2-O-, J= 7.3 Hz),
2.42- 2.35 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.41 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-
176
8.6 Funktionalisierung am Resorcinaren
CH3), 1.30 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.28 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2CH3), 0.87 (t, 12H, Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.0 Hz) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO), 303 K):
δ=
165.78 (-Ar-CO-OH), 149.27 (-ArC2-), 137.88 (-ArC3-), 121.84 (-ArC4-H), 99.01
(-O-CH2-O), 36.13 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 31.22 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 29.08
(-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.10 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 21.99 (-Ar-CH-(CH2)3CH2-CH3), 13.95 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z = 993.4 [M+H]+
992.41 [M+H]+ber.
177
8 Experimenteller Teil
8.7 FUNKTIONALISIERUNG AM METHYLRESORCINAREN
Syntheseübersicht:
178
8.7 Funktionalisierung am Methylresorcinaren
8.7.1
SYNTHESE
VON
5-UROTROPINYLIUMMETHYL -11,17,23-TRIS-[METHYL]4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLCAL [4]ORCINMONOBROMID (66)
148 mg (1.06 mmol) an Hexamethylentetramin werden in 110 ml Chloroform gelöst.
Eine Lösung aus 1.00 g (1.05 mmol) 5-Brommethyl-11,17,23-tris[methyl]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (47)
in 20 ml Chloroform wird hinzugegeben und die Reaktionsmischung bei über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt, anschließend einen Tag stehen gelassen. Das Lösungsmittel
wird am Rotationsverdampfer entfernt und das Produkt aus Dichlormethan/ n-Hexan
umkristallisiert. Es können 1.03 g (90 %, 0.94 mmol) an farblosem Feststoff von
Verbindung 66 isoliert werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C62H83BrN4O8
1092.27 g/ mol
1.03 g (0.94 mmol, 90 %)
1
H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
7.30 (s, 1H, -Ar-C4-H), 6.94 (s, 3H, -Ar-C4-H), 6.41 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz),
5.85 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 6.9 Hz), 6.41 (bs, 6 H, -N-CH2-N-), 4.76 (m, 4H, -Ar-CH(CH2)4-CH3), 4.66 (d, 3H, -N-CH2-N-, J = 12.7Hz), 4.42 (d, 3H, -N-CH2-N-,
J = 12.3Hz), 4.42 (bs, 2H, -Ar-CH2-N), 4.29 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 6.9 Hz), 4.23 (d,
2H, -O-CH2-O-, J = 7.4 Hz), 2.18 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.96 (s, 9H, -ArCH3), 1.40 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)-CH2-CH2-CH3), 1.35 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2CH3), 1.34 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 0.89 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3,
J = 6.8 Hz) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
154.61 (-Ar-C2), 153.89 (-Ar-C2), 153.49 (-Ar-C2), 153.45 (-Ar-C2), 139.56 (-Ar-C3),
138.47 (-Ar-C3), 137.90 (-Ar-C3), 136.40 (-Ar-C3), 124.46 (-Ar-C4), 124.29 (-Ar-C4),
117.16 (-Ar-C4), 98.78 (-O-CH2-O-), 98.74 (-O-CH2-O-), 73.52 (-N-CH2-N-), 71.07
(-N-CH2-N-), 51.08 (-Ar-CH2-N-), 37.25 (-Ar-CH-C5H11), 37.23 (-Ar-CH-C5H11), 37.08
(-Ar-CH-C5H11), 32.22 (-CH2-), 30.41 (-Ar-CH-CH2-C4H9), 27.88 (-CH2-), 22.89 (-CH2), 14.31 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 10.59 (-Ar-CH3), 10.54 (-Ar-CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z : 1011.6 [M-Br]+, 872.4 [M-C6N4H12Br]+
1011.62 [M-Br]+ ber., 872.52 [M-C6N4H12Br]+ber..
179
8 Experimenteller Teil
8.7.2 SYNTHESE VON 5,11-BIS-[UROTROPINYLIUMMETHYL ]-17,23-BIS-[METHYL]-4(24),6(10),
12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLCAL [4]ORCIN-DIBROMID (65B)
Zu 162 mg (1.16 mmol) Hexamethylentetramin in 120 ml Chloroform wird eine Lösung
aus
0.54
g
(0.53
mmol)
5,17-Bis[bromomethyl]-11,23-bis[methyl]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin
(46b) in 20 ml Chloroform hinzugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt,
anschließend einen Tag stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird am
Rotationsverdampfer entfernt und das Produkt aus Dichlormethan/ n-Hexan
umkristallisiert. Es können 0.54 g (77 %, 0.41 mmol) an farblosen Kristallen von 65b
isoliert werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C68H94Br2N8O8
1311.36 g/ mol
0.54 g (0.41 mmol, 77 %)
1
H- NMR (400.13 MHz, CD3CN, 303 K):
δ=
7.69 (s, 2H, -Ar-H), 7.38 (s, 2H, -Ar-H), 6.65 (d, 1H, -O-CH2-O-, J= 7.7 Hz), 6.20 (d,
2H, -O-CH2-O-, J = 7.6 Hz), 5.93 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.5 Hz), 5.20 (q, 12H, -N-CH2N-, J= 11.6 Hz), 4.78 (t, 4H, -CH-(CH2)4-CH3, J= 7.9 Hz), 4.59 (m, 12H, -N-CH2-N-),
4.31- 4.29 (m, 3H, -O-CH2-O-), 4.21 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.7 Hz), 3.93 (d,
2H, -CH2-N-, J = 13.3 Hz), 3.79 (d, 2H, -CH2-N-, J = 13.3 Hz), 2.57- 2.33 (m, 8H, -ArCH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.99- 1.87 (m, 6H, -Ar-CH3), 1.48 (s, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2(CH2)2-CH3), 1.44 (m, 16H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.43 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2CH2-CH2-CH3), 0.98 (m, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, CD3CN, 303 K):
δ=
156.05 (-Ar-C2, -Ar-C6´), 155.65 (-Ar-C2´, -Ar-C6), 154.47 (-Ar-C6´´, -Ar-C2´´´),
154.11 (-Ar-C2´´, -Ar-C6´´´), 141.05 (-Ar-C3, -Ar-C5´), 139.70 (-Ar-C5, -Ar-C3´),
139.50 (-Ar-C5´´, -Ar-C3´´´), 138.18 (-Ar-C3´´, -Ar-C5´´´), 126.35 (-Ar-C4, -Ar-C4´),
125.79 (-Ar-C4´´, -Ar-C4´´´), 119.62 (-Ar-C4´´, -Ar-C4´´´), 118.78 (-Ar-C4, -Ar-C4´),
113.99 (-Ar-C1), 113.19 (-Ar-C1), 100.56 (-O-CH2-O-), 99.85 (-O-CH2-O-), 99.26
(-O-CH2-O-), 79.23 (-N-CH2-N-), 71.60 (-N-CH2-N), 50.44 (-Ar-CH2-N-CH2-N-), 38.89
(-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 32.08 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 31.89 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3CH3), 28.06 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3),22.25 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 13.02
(-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 9.02 (-Ar-CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z: 1231.7 [M-Br]+, 1151.0 [M-2Br]+,
1231.64 [M-Br]+ber., 1151.55 [M-2Br]+ber. .
Die Daten zur Kristallstruktur von 65b befinden sich im Anhang.
180
8.7 Funktionalisierung am Methylresorcinaren
8.7.3 SYNTHESE VON 5,11,17-TRIS-[UROTROPINYLIUMMETHYL ]-23-METHYL-4(24),6(10),12
(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLCALIX [4]ORCIN-TRIBROMID (64)
Zu 0.18 g (1.20 mmol) Hexamethylentetramin in 120 ml Chloroform wird eine Lösung
aus 0.46 g (0.41 mmol) 5,11,17-Tris[brommethyl]-23-methyl- 4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (45) in 20 ml Chloroform
hinzugegeben. Die Mischung wird für über Nacht bei RT gerührt, anschließend einen Tag
stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Der farblose
Feststoff kann aus Dichlormethan/ n-Hexan umkristallisiert werden. Nach Trocknen
können 0.60 g (0.39 mmol, 95 %) an 64 isoliert werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C74H105 Br3N12O8
1530.44 g/ mol
0.60 g (0.39 mmol, 95 %)
1
H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
7.81 (m, 3H, -Ar-H), 7.50 (s, 1H, -Ar-H), 6.32 (d, 1H, -O-CH2-O-, J= 7.6 Hz), 6.20 (d,
1H, -O-CH2-O-, J = 7.6 Hz), 6.18- 6.14 (m, 2H, -O-CH2-O-), 5.12- 5.07 (m, 18H, -NCH2-N-), 4.68- 4.64 (m, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3), 4.56 (m, 18H, -N-CH2-N-), 4.20 (d,
1H, -O-CH2-O-, J = 7.6 Hz), 4.13- 4.16 (m, 2H, -O-CH2-O-), 4.05 (d, 1H, -O-CH2-O-,
J = 7.6 Hz), 3.68- 3.60 (m, 6H, -Ar-CH2-N-), 2.47 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3),
1.92 (s, 3H, -Ar-CH3), 1.40 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 1.32 (m, 8H, -ArCH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.32 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 0.91 (t, 12H, -ArCH-(CH2)4-CH3, J = 7.1 Hz) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
154.34 (-Ar-C2), 154.16 (-Ar-C2), 152.53 (-Ar-C2), 139.47 (-Ar-C3), 138.32 (-Ar-C3),
137.28 (-Ar-C3), 123.44 (-Ar-C1-CH3), 113.30 (-Ar-C1), 125.43 (-Ar-C4), 118.93
(-Ar-C4), 98.62 (-O-CH2-O-), 98.28 (-O-CH2-O-), 79.92 (-N-CH2-N-), 69.76 (-N-CH2N-), 49.74 (-Ar-CH2-N-), 36.52 (-CH-(CH2)4-CH3), 31.07 (-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3),
29.18 (-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 26.93 (-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.13 (-CH-(CH2)3CH2-CH3), 13.82 (-CH-(CH2)4-CH3), 9.81 (-Ar-CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z = 1549.0 [M+Na]+, 1449.6 [M-Br-]+, 1317.2 [M-Br--C6H12N4]+, 1229.3 [M-2Br-C6H12N4]+, 1038.7 [M+Na-3Br-- 2C6H12N4]+
1551.56 [M+Na]+ber., 1449.65 [M-Br-]+ber., 1310.55 [M-Br--C6H12N4]+ber., 1229.64
[M-2Br-- C6H12N4]+ber., 1035.61 [M+Na-3Br-- 2C6H12N4]+ber. .
181
8 Experimenteller Teil
8.7.4 SYNTHESE VON 5,11,17,23-TETRAKIS-[N-UROTROPINYLIUMMETHYL ]-4(24),6(10),12
(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLCAL [4]ORCIN-TETRABROMID (63)
Angelehnt an der Vorschrift von Hülsbusch(64)
2.52 g (0.18 mol) an Hexamethylentetramin werde in 275 ml Chloroform gelöst, unter
starkem Rühren wird eine Lösung aus 4.76 g (4 mmol) 5,11,17,23-Tetrakis[brommethyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentyl-calix[4]resorcin (44) in 30 ml Chloroform hinzugegeben. Die Mischung wird für 24 h bei RT
gerührt. Anschließend einen Tag bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Niederschlag
wird abfiltriert und mit mindestens 100 ml kaltem Chloroform gewaschen. Der farblose
Feststoff wird im Ölpumpenvakuum getrocknet, 63 kann mit einer Ausbeute von 7.15 g
(3.98 mmol, 98 %) isoliert werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C80H116Br4N16O8
1749.50 g/ mol
7.15 g (3.98 mmol, 98 %)
1
H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
7.95 (s, 4H, -Ar-H), 6.42 (d, 4H, -O-CH2-O-, J= 7.6 Hz), 5.17 (s, 24H, -Ar-CH2-N-CH2N-CH2), 4.68 (t, 4H, -Ar-CH-C5H11, J =7.9 Hz), 4.51 (s, 24H, -Ar-CH2-N-CH2-N-CH2),
4.12 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.6 Hz), 3.80 (s, 8H, -Ar-CH2-N-), 2.57 (m, 8H, -Ar-CHCH2-(CH2)2-CH3), 1.40- 1.33 (m, 24H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3, -Ar-CH-CH2-CH2(CH2)2-CH3, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 0.88 (s, 12H, -Ar-CH-(CH2)-CH3) ppm.
13
C- NMR (100.62MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
153.95 (-Ar-C2), 138.12 (-Ar-C3), 125.47 (-Ar-C4), 112.90 (-Ar-C1), 99.55 (-O-CH2O-), 77.94 (-N-CH2-N-), 69.56 (-N-CH2-N-), 49.92 (-Ar-CH2-N-), 36.88 (-Ar-CHC5H11), 31.32 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 29.33 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 26.72
(-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.03 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 13.98 (-Ar-CH(CH2)4-CH3) ppm MS (FAB):
m/z = 1817.9 [M+3Na]+, 1749.5 [M]+, 1667.8 [M-HBr-]+, 1516.2 [M-Br--CH2C6H12N4]+,
1284.1 [M-2Br--CH2C6H12N4]+
1818.5 [M+3Na]+ber., 1749.53 [M]+ber., 1667.67 [M-HBr-]+ber., 1516.55 [M-Br-CH2C6H12N4]+ber., 1283.53 [M-2Br--CH2C6H12N4]+ber..
182
8.7 Funktionalisierung am Methylresorcinaren
8.7.5 SYNTHESE
5-N-AMINOMETHYL -11,17,23-TRIS-[METHYL]-(24),6(10),12(16),18 (22)TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (70)
VON
Unter Rühren werden 0.85 g (0.78 mmol) an 5-Urotropinyliummethyl-11,17,23tris[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcal[4]orcinmonobromid (66) in 50 ml Ethanol gelöst. Zum Reaktionsansatz werden 5 ֠ml
konz. HCl hinzu getropft und die Reaktionsmischung wird über Nacht refluxiert,
anschießend einen Tag stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und das
Lösungsmittel destillativ entfernt. Das Produktgemisch wird in 100 ml Chloroform
aufgenommen und vier Mal mit je 50 ml ges. NaHCO3- Lsg. extrahiert, über MgSO4
getrocknet und das Lösungsmittel destillativ entfernt. Es können 0.64 g (0.63 mmol, 81
%) an hellgelbem Feststoffe (70) isoliert werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C56H74ClNO8
924.66 g/ mol
0.64 g (0.63 mmol, 81 %)
1
H- NMR (200.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
8.31 (s, 3H, -Ar-NH3), 7.47 (s, 4H, -ArC4-H), 5.97 (d, 2H, -O-CH2-O-), 5.91 (d,
2H, -O-CH2-O-), 4.62 (s, 4H, -Ar-CH-C5H11), 4.34 (d, 2H, -O-CH2-O-), 4.07 (d, 2H,
-O-CH2-O-), 3.73 (m, 2H, -Ar-CH2-NH3+Cl-), 2.33 (d, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3),
1.92 (s, 3H, -Ar-CH3), 1.90 (s, 3H, -Ar-CH3), 1.34 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)-CH2-CH2CH3), 1.29 (m, 16H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 0.87 (t,
12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
13
C- NMR (50.33 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
152.75 (-Ar-C2), 152.58 (-Ar-C2), 152.47 (-Ar-C2), 152.41 (-Ar-C2), 138.09 (-Ar-C3),
138.03 (-Ar-C3), 137.84 (-Ar-C3), 137.18 (-Ar-C3), 123.65 (-Ar-C4), 123.42 (-Ar-C1CH3), 122.85 (-Ar-C1-CH3), 120.67 (-Ar-C1-CH2-NH3+), 119.15 (-Ar-C4), 119.02
(-Ar-C4), 98.42 (-O-CH2-O-), 98.22 (-O-CH2-O-), 36.84 (-Ar-CH-C5H11), 31.39 (-ArCH2-NH3+), 30.60 (-Ar-CH-CH2-C4H9), 29.09 (-CH2-), 27.33 (-CH2-), 22.20 (-CH2-),
13.88 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 9.87 (-Ar-CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z: 888.4 [M-HCl]+, 872.5 [M-NH3Cl]+
888.54 [M-HCl]+ber., 872.52 [M-NH3Cl]+ber.
183
8 Experimenteller Teil
8.7.6 SYNTHESE VON 5,11-BIS-[N-AMINOMETHYL ]-17,23-BIS-[METHYL]-4(24),6(10),12
(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN (69B)
Unter Rühren werden 0.40 g (0.31 mmol) an 5,11-Bis[Urotropinyliummethyl]-17,23bis[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentyl-cal[4]orcinmonobromid (65b) in 50 ml Ethanol gelöst. Zum Reaktionsansatz werden 2.5 ml
konz. HCl hinzu getropft und über Nacht refluxiert. Die Reaktionslösung wird zwei Tage
stehen gelassen, der Niederschlag anschließend abfiltriert und das Lösungsmittel
destillativ entfernt. Das Produktgemisch wird in 100 ml Chloroform aufgenommen und
vier Mal mit je 50 ml ges. NaHCO3-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das
Lösungsmittel entfernt. Es können 0.26 g (0.27 mmol, 89 %) an 69b, einem gelben
Schaum, isoliert werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C56H76Cl2N2O8
976.13 g/ mol
0.26 g (0.27 mmol, 89 %)
1
H- NMR (400.13 MHz, CD3CN, 303 K):
δ = 7.67 (s, 2H, -Ar-C4-H), 7.43 (s, 2H, -Ar-C4-H), 6.04- 5.93 (m, 4H, -O-CH2-O-), 4.60 (t,
4H, -Ar-CH-C5H11), 4.49 (d, 1H, -O-CH2-O-), 4.22 (d, 2H, -O-CH2-O-), 3.99 (d,
1H, -O-CH2-O-), 3.74 (bs, 4H, -Ar-CH2-NH3+), 2.37 (bs, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3),
1.91 (s, 6H, -Ar-CH3), 1.36- 1.28 (m, 24 H, -Ar-CH-(CH2)-CH2-CH2-CH3, -Ar-CH-(CH2)3CH2-CH3, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 0.87 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, CD3CN, 303 K):
δ = 152.59 (-Ar-C2, -Ar-C6´), 152.57 (-Ar-C2´, -Ar-C6), 152.54 (-Ar-C6´´, -Ar-C2´´´),
152.42 (-Ar-C2´´, -Ar-C6´´´), 137.97 (-Ar-C3, -Ar-C5´), 137.73 (-Ar-C5, -Ar-C3´),
137.57 (-Ar-C5´´, -Ar-C3´´´), 137.45 (-Ar-C3´´, -Ar-C5´´´), 129.51 (-Ar-C1-CH2), 129.15
(-Ar-C1-CH2), 124.24 (-Ar-C1-CH3), 123.46 (-Ar-C1-CH3), 120.62 (-Ar-C4, -Ar-C4´),
120.30 (-Ar-C4´´, -Ar-C4´´´), 118.86 (-Ar-C4´´, -Ar-C4´´´), 118.16 (-Ar-C4), 99.41
(-O-CH2-O-), 98.86 (-O-CH2-O-), 98.46 (-O-CH2-O-), 38.86 (-CH-(CH2)4-CH3), 35.67
(-Ar-CH2-NH3), 31.96 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 31.40 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3),
27.46 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.08 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 13.76 (-Ar-CH(CH2)4-CH3), 9.98 (-Ar-CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z : 997.5 [M+Na]+, 974.4 [M]+, 904.6 [M-2Cl]+
997.49 [M+Na]+ber., 974.50 [M]+ber., 904.56 [M-2Cl]+ber..
184
8.7 Funktionalisierung am Methylresorcinaren
8.7.7 SYNTHESE VON 5,11,17-TRIS-[N-AMINOMETHYL ]-23-METHYL-4(24),6(10),12(16),18
(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN (68)
Unter Rühren werden 0.85 g (0.55 mmol) an 5,11,17-Tris[urotropinyliummethyl]-23methyl-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (64) in 50 ml Ethanol gelöst. Zum Reaktionsansatz werden 5 ml konz. HCl hinzu
getropft und die Reaktionsmischung wird über Nacht refluxiert. Die Reaktionslösung
wird einen Tag stehen gelassen, das ausgefallene Produktgemisch abfiltriert und das
Lösungsmittel destillativ entfernt. Der Feststoff wird in 100 ml Chloroform
aufgenommen und vier Mal mit 50 ml einer gesättigten NaHCO3-Lösung gewaschen,
über MgSO4 getrocknet und erneut das Lösungsmittel entfernt. Es können 0.53 g (0.51
mmol, 93 %) an 68, einem gelben Schaum, isoliert werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C56H78Cl3N3O8
1027.59 g/ mol
0.53 g (0.51 mmol, 93 %)
1
H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
7.47 (s, 3H, -Ar-H), 7.42 (s, 1H, -Ar-H), 5.88 (t, 4H, -O-CH2-O-, J = 8.3 Hz), 4.61 (t,
4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 8.2 Hz), 4.41- 4.35 (dd, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.7, 13.8 Hz),
3.48 (s, 6H, -Ar-CH2-NH3+), 2.34- 2.32 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.89 (s, 3H,
-Ar-CH3), 1.39 (s, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 1.30 (s, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2CH3), 1.28 (s, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 0.88 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3,
J = 7.1 Hz) ) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
152.57 (-Ar-C2), 152.59 (-Ar-C2), 152.51 (-Ar-C2), 137.90 (-Ar-C3), 137.78 (-Ar-C3),
137.76 (-Ar-C3), 137.53 (-Ar-C3), 129.50 (-Ar-C1-CH2-NH3+), 123.53 (-Ar-C1),
120.14 (-Ar-C4), 118.95 (-Ar-C4), 99.54 (-O-CH2-O-), 98.77 (-O-CH2-O-), 36.87
(-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 35.23 (-Ar-CH2-NH3+), 31.46 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3),
29.32 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.24 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.21 (-Ar-CH(CH2)3-CH2-CH3), 13.80 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 9.91 (-Ar-CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z = 1026.4 [M]+, 958.6 [M-2Cl-]+, 888.5 [M-2NH3+-3Cl-]+,
1025.49 [M]+ber., 957.71 [M-2Cl-]+ ber., 888.54 [M-2NH3+-3Cl-]+ ber..
185
8 Experimenteller Teil
8.7.8
SYNTHESE
5,11,17,23-TETRAKIS-[AMINOMETHYL]-4(24),6(10),12(16),18(22)TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN (67)
VON
Angelehnt an die Vorschrift von Hülsbusch(64):
Unter Rühren werden 5.00 g (5.36 mmol) an 5,11,17,23-Tetrakis[N-urotropinyliummethyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentyl-cal[4]orcintetrabromid (63) in 95 ml Ethanol gelöst. Zum Reaktionsansatz werden 7 ml konz. HCl
hinzu getropft. Die Reaktionsmischung wird über Nacht refluxiert, auf Raumtemperatur
abgekühlt und einen Tag stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, das
Produktgemisch mit 100 ml 2 N NaOH versetzt und für 30 min bei Raumtemperatur
gerührt. Der Feststoff wird erneut abfiltriert und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Es
können 3.30 g (3.53 mmol, 88 %) an 67, einem weißen Feststoff, isoliert werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C56H76N4O8
933.24 g/ mol
3.30 g (3.53 mmol, 88 %)
1
H- NMR (200.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
7.47 (s, 4H), 5.88 (d, 4H), 4.60 (t, 4H), 4.42 (d, 4H), 3.36 (s, 8H), 2.36 (s, 8H), 1.33
(m, 8H), 1.31 (m, 8H), 1.29 (m, 8H),0.85 (s, 12H) ppm.
13
C- NMR (50.33 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
152.90, 137.90, 121.16, 99.78, 62.47, 36.73, 31.92, 29.44, 25.65, 22.38, 13.91
MS (FAB):
m/z = 955.6 [M+Na]+, 870.5 [M-4NH2]+
955.56 [M+Na]+ber., 870.51 [M-4NH2]+.
186
9.1 Peptidcavitanden aus Resorcinarenen
9. SYNTHESE DER PEPTIDCAVITANDEN
9.1 PEPTIDCAVITANDEN AUS RESORCINARENEN
Syntheseübersicht:
O
O
O
O
C5H11 C5H11
O
C5H11 C5H11
HN
O
O
O
O
O
O
O
O
O
NH
O
HO
O
C5H11 C5H11
NH
O
C5H11 C5H11
O
HN
H
N
O
O
O
O
O
O
O
O
O
HN
105
O
O
OH
O
107
O
HN
O
O
O
O
NH
O
H
N
HO
O
O
O
O
O
O
C5H11 C5H11
O
C5H11 C5H11
HN
O
O
O
O
C5H11C5H11
O
O
HN
O
O
HN
O
O
O
O
NH
O
HN
C5H11 C5H11
O
O
HO
O
O
O
109
O
HN
O
HN
110
O
O
O
NH
O
O
O
O
HO
O
O
H
N
NH
HO
O
O
O
H
N
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
NH
O
O
HO
O
C
O
NH
O
NH
O
O
NH
NH
C5H11 C 5H11
O
O
C5H11 C5H11
HN
O
O
O
O
O
NH
C
O
C5H11 C5H11
C5H11 C5H11
O
O
O
O
HN
O
113
HO
O
O
114
NH
O
NH
O
HN
O
O
O
O
HN
O
O
O
O
O
O
O
N
H
O
N
H
O
OH
O
O
187
9. Synthese der Peptidcavitanden
5-[N -(TERT -BUTOXYCARBONYL )-L-LYSYL]-4(24),6(10),12(16),18(22)TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN
9.1.1 SYNTHESE
VON
MONO--BOC-LYS(OH)--AMIDO)-CARBOXYCAVITAND (105)
Zu 40 ml Dichlormethan werden unter Rühren 0.10 g (0.52 mmol) EDAC, 0.08 g (0.59
mmol) HOBt und 0.12 g (0.14 mmol) 5-[Carboxy]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (62) hinzugegeben. Die
Reaktionslösung wird für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Mischung aus
0.12 g (0.5 mmol) Boc-Lys-OH∙HCl 103a und 1 ml (18 mmol) Triethylamin in 10 ml
Dichlormethan wird hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 d bei Raumtemperatur
gerührt, anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das
Produktgemisch in 60 ml Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird drei Mal
mit je 50 ml 10 %iger Zitronensäurelösung, drei Mal mit je 50 ml gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und drei Mal mit je 50 ml gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird im Anschluss daran über
MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die
Aufreinigung des Produktes erfolgt mittels Säulenchromatographie. Es werden dabei
zwei Verschiedene Lösungsmittel verwendet, als erstes ein Gemisch aus Ethylacetat und
n-Hexan im Verhältnis von 5:1 und danach ein Gemisch aus Ethylacetat und Ethanol im
Verhältnis von 3:1. Es können so 0.09 g (8.3∙ 10-5 mol, 60 %) eines gelben Feststoffes
(105) isoliert werden.
O
O
O
C5H11 C5H11
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
1
C64H84N2O13
1089.38 g/mol
0.09 g (8.3∙ 10-5 mmol, 60 %)
O
C5H11 C5H11
O
O
O
O
HN
O
O
OH
NH
O
O
H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
7.15 (s, 1H, -Ar-H), 7.07 (s, 2H, -Ar-H), 6.96 (s, 1H, -Ar-H), 5.97 (bs, 1H, -Ar-COONH), 5.72 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.2 Hz), 5.66 (d, 1H, -O-CH2-O-, J = 7.3 Hz), 5.65 (d,
1H, -O-CH2-O-, J = 7.2 Hz), 5.14 (bs, 1H, -Lys-Cα-NH), 4.72 (t, 4H, -Ar-CH-C5H11,
J = 7.6 Hz ), 4.56 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.1 Hz), 4.39 (d, 2H, -O-CH2-O-, J= 7.4 Hz),
4.33 (s, 1H, -Lys-CαH-), 3.39 (bs, 2H, Lys-CɛH2-), 2.21 (bs, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3CH3), 1.91 (bs, 1H, -Lys-CβH2-), 1.73 (bs, 1H, -Lys-CβH2-), 1.61 (s, 2H, -Lys-CδH2-),
1.50 (m, 2H, -Lys-CγH2), 1.44 (m, 9H, -Boc-C(CH3)3), 1.43 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2CH2-CH2-CH3), 1.38 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.36 (m, 8H, -Ar-CH-CH2(CH2)3-CH3), 0.94- 0.89 (m, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
188
9.1 Peptidcavitanden aus Resorcinarenen
13
C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
166.27 (-Cɛ-NH-CO-O-), 168.18 (-NH-CO-O-Cα-), 155.25 (-Ar-C2), 155.15 (-Ar-C2),
154.66 (-Ar-C2), 150.91 (-Ar-C2), 138.96 (-Ar-C3), 138.73 (-Ar-C3), 138.32 (-Ar-C3),
137.80 (-Ar-C3), 129.99 (-Ar-C1-CO-NH-), 121.26 (-Ar-C4-H), 120.55 (-Ar-C4-H),
120.41 (-Ar-C4-H), 117.28 (-Ar-C1), 116.71 (-Ar-C1), 99.69 (-O-CH2-O-), 99.67
(-O-CH2-O-), 99.55 (-O-CH2-O-), 80.71 (-Boc-C-(CH3)3), 39.76 (-Lys-Cɛ), 36.45 (-ArCH-C5H11), 32.30 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 32.19 (-Lys-Cγ), 30.11 (-Ar-CH-CH2CH2-(CH2)3-CH3), 29.43 (-Lys-Cδ), 28.47 (-Boc-C-(CH3)3), 27.78 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2CH3), 22.85 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 22.06 (-Lys-Cβ), 14.43 (-Ar-CH-(CH2)4CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z = 1111.7 [M+Na]+, 1088.9 [M]+, 1033.8 [M-C-(CH3)3+H]+,
1111.59 [M+Na]+ber., 1088.60 [M]+ber, 1033.54 [M-C-(CH3)3+H]+ber.
189
9. Synthese der Peptidcavitanden
9.1.2
SYNTHESE
VON
5,17-BIS-[N -(TERT -BUTOXYCARBONYL )-L-LYSYL]-4(24),6(10),12
(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN
5-BOC-LYS(OH)--AMIDO)-17--BOC-LYS(OH)- -AMIDO--BOC-LYS(OH)--AMIDO)CARBONYLCAVITAND (107)
Zu 60 ml Dichlormethan werden unter Rühren 0.24 g (1.25 mmol) EDAC, 0.17 g (1.25
mmol) HOBt und 0.40 g (0.44 mmol) 5,17-Bis[Carboxy]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (61b) hinzugegeben. Es wird
eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Mischung aus 0.27 g (1.10 mmol) BocLys-OH 103a und 1 ml (18 mmol) Triethylamin in 10 ml Dichlormethan wird
hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage bei Raumtemperatur gerührt,
anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das
Produktgemisch in 60 ml Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird drei Mal
mit
50
ml
10
%iger
Zitronensäurelösung,
50
ml
gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und drei Mal mit 50 ml gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird im Anschluss daran über
MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Nach
säulenchromatographischer Aufreinigung mit Ethylacetat/ n-Hexan (5:1 (v/v)) und
Ethylacetat/ Ethanol (3:1 (v/v)) können so 0.17 g (0.11 mmol, 25 %) eines hellgelben
Feststoffes (107) isoliert werden.
Summenformel: C87H124N6O21
Molmasse: 1589.97 g/mol
Ausbeute: 0.17 g (0.11 mmol, 25 %)
1
H- NMR (400.13 MHz, (CD)Cl3, 343 K):
δ=
8.13- 8.04 (bs, 2H, -Lys-Cɛ-NH-Ar), 7.58 (bs, 1H, -Lys-Cɛ-NH-C ), 7.58- 7.56 (m, 4H,
-Ar-C4H), 6.58- 6.49 (m, 2H, -Ar-C1H), 6.41 (bs, 1H, -Lys-Cα-NH), 6.03 (bs, 2H, -LysCα-NH), 5.73- 5.58 (m, 4H, -O-CH2-O-), 4.63- 4.59 (m, 4H, -Ar-CH-C5H11,),
4.43- 4.38 (m, 4H, -O-CH2-O-), 3.86 (bs, 1H, -Lys-CαH-), 3.74 (bs, 2H, -Lys-CαH-),
3.12 (bs, 4H, -Lys-CɛH2-), 3.05 (bs, 2H, -Lys-CɛH2-), 2.38- 2.35 (m, 8H, -Ar-CH-CH2(CH2)3-CH3), 1.69 (bs, 2H, -Lys-CβH2-), 1.60 (bs, 1H, -Lys-CβH2-), 1.55 (bs,
2H, -Lys-CβH2-), 1.49 (bs, 1H, -Lys-CβH2-), 1.42 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3),
190
9.1 Peptidcavitanden aus Resorcinarenen
1.41 (bs, 6H, -Lys-CδH2-), 1.39 (m, 18H, -Boc-C-(CH3)3), 1.36- 1.31 (m, 24H, -Ar-CHCH2-(CH2)3-CH3), 1.30 (m, 4H, -Lys-CγH2), 1.27 (m, 2H, -Lys-CγH2), 0.91- 0.87 (m,
12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J= 7.1 Hz,) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, (CD3Cl3, 343 K):
δ=
172.05 (-NH-CO-O-Cα ), 163.04 (-Cɛ-NH-CO-Ar-), 153.95 (-Ar-C2), 153.79 (-Ar-C2),
137.99 (-Ar-C3), 137.84 (-Ar-C3), 127.51 (-Ar-C1-CO-NH-), 121.99 (-Ar-C4), 121.50
(-Ar-C4), 115.84 (-Ar-C1), 98.80 (-O-CH2-O-), 77.19 (-CO-O-C-(CH3)3), 54.29 (-LysCα), 38.15 (-Lys-Cɛ), 36.14 (-Ar-CH-C5H11), 32.30 (-Lys-Cβ), 31.09 (-Ar-CH-CH2-CH2(CH2)3-CH3), 30.41(-Lys-Cγ), 29.11 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 28.84 (-Lys-Cδ),
27.82 (-CO-O-C-(CH3)3), 27.15 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 22.03 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2CH2-CH3), 14.43 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
MS (MALDI):
m/z = 1612.5 [M+Na]+, 1588.7 [M]+
1612.96 [M+Na]+ber., 1588.88 [M]+ber..
191
9. Synthese der Peptidcavitanden
9.1.3 SYNTHESE VON 5,11,17-TRIS-[N -(TERT-BUTOXYCARBONYL )-L-LYSYLMETHYLESTER]4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN
TRIS--BOC-LYS(OME)--AMIDO)-METHYLESTERCAVITAND (109)
Zu 50 ml Dichlormethan werden unter Rühren 0.09 g (0.63 mmol) EDAC, 0.09 g (0.66
mmol) HOBt und 0.12 g (0.13 mmol) 5,11,17-Tris[Carboxy]-4(24),6(10),12(16), 18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (60) hinzugegeben. Der
Reaktionsansatz wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Mischung aus 0.1 g
(0.85 mmol) Boc-Lys-OMe· HCl 103b und 0.25 ml (4.5 mmol) Triethylamin in 10 ml
Dichlormethan und 10 ml THF wird hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage
bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels am
Rotationsverdampfer wird das Produktgemisch in 60 ml Ethylacetat aufgenommen. Die
organische Phase wird drei Mal mit 50 ml 10 %iger Zitronensäurelösung, drei Mal mit je
50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und drei Mal mit 50 ml gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 wird das Lösungsmittel
am Rotationsverdampfer entfernt. Es können 0.21 g (0.12 mmol, 92 %) an 109 als
farblosen Feststoff isoliert werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
1
C91H130N6O23
1676.06 g/mol
0.21 g (0.12 mmol, 92 %)
H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 343 K):
δ=
7.11 (s, 3H, -Ar-C4H), 7.04 (s, 1H, -Ar-C4H), 6.51 (s, 1H, -Ar-C1H), 5.77 (bs,
3H, -Lys-Cɛ-NH), 5.68- 5.62 (m, 4H, -O-CH2-O-), 5.13 (bs, 3H, -Lys-Cα-NH), 4.74 (t,
4H, -Ar-CH-C5H11, J = 7.8 Hz ), 4.60 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.4 Hz), 4.60 (d,
2H, -O-CH2-O-, J = 7.4 Hz), 4.53 (dd, 2H, -O-CH2-O-, J = 7.5, 4.4 Hz), 4.29 (bs,
192
9.1 Peptidcavitanden aus Resorcinarenen
3H, -Lys-CαH-), 3.74 (bs, 3H, -Cα-O-C-CH3), 3.72 (bs, 6H, -Cα-O-C-CH3), 3.36- 3.31
(bs, 6H, -Lys-CɛH2-), 2.23- 2.19 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.81 (bs, 3H, -LysCβH2-), 1.68- 1.53 (m, 3H, -Lys-CβH2-), 1.56 (m, 6H, -Lys-CδH2-), 1.48 (m, 6H, -LysCγH2), 1.43 (m, 27H, -Boc-C(CH3)3), 1.43 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 1.40
(m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.32 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 0.94- 0.90
(m, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 343 K):
δ=
173.44 (-Cα-CO-O-CH3), 164.52 (-Cɛ-NH-CO-Ar-), 151.83 (-Ar-C2), 151.73 (-Ar-C2),
151.39 (-Ar-C2), 138.25 (-Ar-C3), 138.19 (-Ar-C3), 138.28 (-Ar-C3), 138.21 (-Ar-C3),
126.59 (-Ar-C1-CO-NH-), 121.02 (-Ar-C4), 120.46 (-Ar-C4), 117.01 (-Ar-C1), 100.47
(-O-CH2-O-), 100.40 (-O-CH2-O-), 100.26 (-O-CH2-O-), 99.72 (-O-CH2-O-), 77.82
(-Boc-C-(CH3)3), 53.57 (-Lys-Cα), 52.56 (-Cα-CO-O-CH3), 52.54 (-Cα-CO-O-CH3),
39.56 (-Lys-Cɛ), 36.89 (-Ar-CH-C5H11), 32.47 (-Lys-Cβ), 32.09 (-Ar-CH-CH2-CH2(CH2)3-CH3), 30.35 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 29.22 (-Lys-Cδ), 28.05 (-Lys-Cγ),
27.95 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 27.82 (-Boc-C-(CH3)3), 23.02 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2CH2-CH3), 14.42 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z = 1696.8 [M+Na]+, 1674.7 [M+H]+
1697.91 [M+Na]+ber,1674.92 [M+H]+ber.
193
9. Synthese der Peptidcavitanden
9.1.4 SYNTHESE VON 5,11,17-TRIS-[N -(TERT-BUTOXYCARBONYL )-L-LYSYL]-4(24),6(10),
12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN
TRIS--BOC-LYS(OH)--AMIDO)-METHYLESTERCAVITAND (110)
Zu einer Lösung aus 80 mg (0.053 mmol) an 5,11,17-Tris[Boc-Lys-OMe]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]-resorcin
(109) in einem Gemisch aus 10 ml THF, 10 ml MeOH und 10 ml H2O werden 0.1 g (2.4
mmol) an LiOH hinzu gegeben. Es wird für 3 d bei Raumtemperatur gerührt. Im
Anschluss daran wird die Lösung mit 1N HCl neutralisiert, das Lösungsmittel einrotiert
und die Lösung zwei Mal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden dann zwei Mal mit je 50 ml ges. NaCl- Lösung gewaschen, über MgSO4
getrocknet und das Lösungsmittel destillativ entfernt. Es werden so 0.21 g (0.12 mmol,
99 %) an 110, einem farblosen Feststoff, erhalten.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
1
C88H124N6O23
1633.98 g/mol
0.21 g (0.12 mmol, 99 %)
H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
8.23 (bs, 3H, -Lys-CɛH2-NH), 7.65 (s, 3H, -Ar-C4H), 7.62 (s, 1H, -Ar-C4H), 6.49 (s,
1H, -Ar-C1H), 6.07 (bs, 3H, -Lys-CαH-NH), 5.60- 5.59 (m, 2H, -O-CH2-O-), 5.46- 5.45
(m, 2H, -O-CH2-O-), 4.54- 4.53 (m, 4H, -Ar-CH-C5H11), 4.33- 4.32 (m, 4H, -O-CH2O), 3.66 (bs, 3H, -Lys-CαH-), 3.04 (bs, 6H, -Lys-CɛH2-), 2.38- 2.37 (m, 8H, -Ar-CHCH2-(CH2)3-CH3), 1.62 (m, 3H, -Lys-CβH2-), 1.46 (bs, 3H, -Lys-CβH2-), 1.39 (m, 27H,Boc-C(CH3)3), 1.39 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 1.36 (m, 8H, -Ar-CH(CH2)3-CH2-CH3), 1.35 (m, 6H, -Lys-CδH2-), 1.27 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3),
194
9.1 Peptidcavitanden aus Resorcinarenen
1.20 (m, 6H, -Lys-CγH2), 0.86- 0.90 (td, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 2.1, 7.0, 7.0 Hz)
ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
175.96 (-CHα-CO-OH), 170.28 (-Cα-NH-CO-O-), 154.83 (-Ar-C2), 154.06 (-Ar-C2),
153.32 (-Ar-C2), 150.17 (-Ar-C2), 138.16 (-Ar-C3), 138.14 (-Ar-C3), 137.93 (-Ar-C3),
137.91 (-Ar-C3), 127.49 (-Ar-C1-CO-NH-), 122.23 (-Ar-C4), 122.19 (-Ar-C4), 122.12
(-Ar-C4), 122.04 (-Ar-C4), 116.02 (-Ar-C1), 99.04 (-O-CH2-O-), 99.00 (-O-CH2-O-),
98.97 (-O-CH2-O-),98.92 (-O-CH2-O-), 77.23 (-Boc-C-(CH3)3), 54.91 (-Lys-Cα-), 38.20
(-Lys-Cɛ), 36.52 (-Ar-CH-C5H11), 31.35 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 28.99 (-Lys-Cδ),
28.56 (-Lys-Cβ), 28.41 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 28.28 (-Boc-C-(CH3)3), 27.12
(-Lys-Cγ-), 22.87 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 22.29 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3),
13.95 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z = 1701.2 [M+3Na]+, 1640.7 [M+8H]+,1583.8 [M-3OH]+
1701.84 [M+3Na]+ber,1640.93 [M+8H]+ber, 1582.85 [M-3OH]+ber.
195
9. Synthese der Peptidcavitanden
9.1.5
SYNTHESE
VON
5,11,17,23-TETRAKIS-[N -(TERT -BUTOXYCARBONYL )-L-LYSYL]-4
(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN
TETRA--BOC-LYS(OME)--AMIDO)-METHYLESTERCAVITAND (113)
Zu 70 ml Dichlormethan werden unter Rühren 0.35 g (1.85 mmol) EDAC, 0.27 g (2.02
mmol)
HOBt
und
0.39
g
(0.42
mmol)
5,11,17,23-Tetrakis[Carboxy]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin (59)
hinzugegeben. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Mischung aus
0.63 g (2.10 mmol) Boc-Lys-OMe ∙HCl 103b und 1.0 ml (18 mmol) Triethylamin in 10 ml
Dichlormethan und 10 ml THF wird hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage
bei Raumtemperatur gerührt, anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer
entfernt und das Produktgemisch in 60 ml Ethylacetat aufgenommen. Die organische
Phase wird drei Mal mit 50 ml 10 %iger Zitronensäurelösung, 50 ml gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und drei Mal mit 50 ml gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen. Anschließend wird die organische Phase über
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
Es können 0.22 g (0.11 mmol, 26 %) an farblosem Schaum von 113 isoliert werden.
Summenformel:
C104H152N8O28
Molmasse:
Ausbeute:
196
1962.39 g/mol
0.22 g (0.11 mmol, 26 %)
9.1 Peptidcavitanden aus Resorcinarenen
1
H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
7.09 (s, 4H, -Ar-C4H), 5.82 (bs, 4H, -Lys-Cɛ-NH), 5.63 (d, 4H, -O-CH2-O-, J = 7.6 Hz),
5.26 (bs, 4H, -Lys-Cα-NH), 4.74 (t, 4H, -Ar-CH-C5H11, J = 8.0 Hz ), 4.58 (d,
4H, -O-CH2-O-, J = 7.5 Hz), 4.23 (bs, 4H, -Lys-CαH-), 3.70 (bs, 12H, -Boc-C-(CH3)3),
3.32 (bs, 8H, -Lys-CɛH2-), 2.19 (bs, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.84 (bs,
4H, -Lys-CβH2-), 1.68 (bs, 4H, -Lys-CβH2-), 1.58 (m, 8H, -Lys-CδH2-), 1.44 (m,
8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 1.41 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.40 (m,
8H, -Lys-CγH2), 1.31 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 0.91 (t, 12H, Ar-CH-(CH2)4CH3, J = 7.0 Hz) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
173.63 (-CHα-CO-O-CH3), 164.56 (-Cɛ-NH-CO-O-), 151.55 (-Ar-C2), 138.50 (-Ar-C3),
125.18 (-Ar-C1-CO-NH-), 120.37 (-Ar-C4), 100.17 (-O-CH2-O-), 80.03 (-C-(CH3)3),
53.34 (-Lys-Cα), 39.74 (-Lys-Cɛ), 36.54 (-Ar-CH-C5H11), 31.78 (-Lys-Cβ), 32.03 (-ArCH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 30.16 (-Lys-Cγ), 30.10 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 29.39
(-Lys-Cδ), 28.72 (-C-(CH3)3), 27.64 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 22.84 (-Ar-CH-(CH2)2CH2-CH2-CH3), 14.40 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z = 1983.9 [M+Na]+, 1961.9 [M]+
1984.06 [M+Na]+ber, 1962.07 [M]+ber.
197
9. Synthese der Peptidcavitanden
9.1.6
SYNTHESE
VON
5,11,17,23-TETRAKIS-[N -(TERT -BUTOXYCARBONYL )-L-LYSYL]4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN
TETRA--BOC-LYS(OH)--AMIDO)-METHYLESTERCAVITAND (114)
Zu einer Lösung aus 40 mg (0.02 mmol) an 5,11,17,23-Tetrakis[Boc-Lys-OMe]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcalix[4]resorcin
(113) in einem Gemisch aus 10 ml THF, 10 ml MeOH und 10 ml H2O werden 0.04 g (1.0
mmol) an LiOH hinzu gegeben. Es wird für 3 d bei RT gerührt. Im Anschluss daran wird
die Lösung mit 1N HCl neutralisiert, das Lösungsmittel einrotiert und die verbleibende
wässrige Lösung zwei Mal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden abschließend zwei Mal mit 50 ml ges. NaCl- Lösung gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel destillativ entfernt. Es können 0.21 g (0.12
mmol, 99 %) des farblosen Feststoffes 114 isoliert werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
1
C100H144N8O28
1906.28 g/mol
0.21 g (0.12 mmol, 99 %)
H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO , 303 K):
δ = 8.15 (bs, 4H, -Lys-Cɛ-NH), 7.68 (bs, 4H, -Ar-C4H), 6.19 (bs, 4H, -Lys-Cα-NH), 5.44 (bs,
4H, -O-CH2-O-), 4.74 (bs, 4H, -Ar-CH-C5H11), 4.33 (bs, 4H, -O-CH2-O-), 3.69 (bs,
4H, -Lys-CαH-), 3.03 (bs, 8H, -Lys-CɛH2-), 2.41 (bs, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.68
(bs, 4H, -Lys-CβH2-), 1.47 (bs, 4H, -Lys-CβH2-), 1.39 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2198
9.1 Peptidcavitanden aus Resorcinarenen
CH3), 1.36 (m, 8H, -Lys-CδH2-), 1.34 (m, 36H, -Boc-C-(CH3)3), 1.29 (m, 8H, -Ar-CH(CH2)3-CH2-CH3), 1.26 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.20 (m, 8H, -Lys-CγH2), 0.86
(m, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ = 166.04 (-Lys-Cε-NH-CO-Ar-) 150.72 (-Ar-C2), 137.82 (-Ar-C3), 122.21 (-Ar-C4), 98.94
(-O-CH2-O-), 77.90 (-Boc-C-(CH3)3), 54.99 (-Lys-Cα), 38.34 (-Lys-Cɛ), 36.43 (-Ar-CHC5H11), 32.24 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 28.94 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3),
28.25 (-Boc-C-(CH3)3), 27.32 (-Lys-Cγ), 27.13 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 21.85 (-Ar-CH(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 13.58 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z = 1907.0 [M+H]+, 1805.9 [M-Boc]+
1907.02 [M+H]+ber, 1805.96 [M-Boc]+ber.
199
9. Synthese der Peptidcavitanden
9.2 PEPTIDCAVITANDEN AUS METHYLRESORCINARENEN
Syntheseübersicht:
O
O
O
O
O
O
O
O
HN
C5H11
C5H11
O O
O
O
NH
C5H11 C5H11
O
O
HN
O O
O
106
O
O
O
HN
O
HN
H
N
O
NH
O
O
O
C5H11 C5H11
O
HN
C5 H11
C 5H11
108
O
O
O
HN
O
O
O
O
NH
NH3
O
O
NH
O
O
O
O
N
H
O
O
NH
O
O
O
HN
N
H
O
O
O
O
O
NH
O
O
C5H11 C5H11
NH
H3N
O
NH
O
O
NH
O
O
C5H11 C5H11
NH
O
O
O
HN
C5H11 C5H11
O
O
HN
HN
C5H11 C5H11
O
O
HN
O
O
O
O
NH3
O
O
O
O
111
112
O
O
NH
NH3
O
O
O
N
H
NH
O
O
O
O
HN
C5 H11 C5H11
O
O
O
O
NH
O
O
O
H
N
O
O
O
O
O
O
C5H11 C5H11
O
H
N
O
O
NH
O
O
116
HN
O
O
200
O
O
115
HN
O
O
O
NH
O
O
HN
C5H11 C5H11
NH
H3N
O
O
O
NH
HN
C5H11 C5H11
NH
O
N
H
O
O
O
O
NH
HN
O
NH
O
O
O
NH3
NH3
9.2 Peptidcavitanden aus Methylresorcinarenen
9.2.1 SYNTHESE VON 5-[N -(9-FLUORENYLMETHOXYCARBONYL)-N -(TERT -BUTOXYCARBONYL )-LLYSYL ]-11,17,23-TRIS-[METHYL ]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20TETRAPENTYLRESORCIN -[4]AREN
MONO-( - FMOC-LYS- - (BOC)-AMIDO-CAVITAND (106)
Zu einer Lösung aus 0.21 g (0.95 mmol) EDAC, 0.13 g (0.95 mmol) HOBt in 30 ml
Dichlormethan werden 0.38 g (0.82 mmol) Fmoc-Lys(Boc)-OH 104 hinzugegeben. Es wird
eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Mischung aus 0.64 g (0.69 mmol) 5-NAminomethyl-11,17,23-tris[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylen-dioxy2,8,14,20-tetrapentylcal[4]orcin (70) und 0.50 ml (9 mmol) Triethylamin in 30 ml
Dichlormethan wird hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage bei
Raumtemperatur gerührt, anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer
entfernt und das Produktgemisch in 60 ml Ethylacetat aufgenommen. Die organische
Phase wird drei Mal mit jeweils 50 ml 10 %iger Zitronensäurelösung, drei Mal mit 50 ml
gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und zwei Mal mit 50 ml gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen. Abschließend wird die organische Phase über
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
Die Aufreinigung des Produktes erfolgt säulenchromatographisch. Als Lösungsmittel
werden Ethylacetat und Ethanol im Verhältnis von 3:1 (v/v) verwendet. Es können so
0.59 g (0.44 mmol, 64 %) eines gelben Feststoffes 106 erhalten werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C82H103N3O13
1338.73 g/ mol
0.59 g (0.44 mmol, 64 %)
1
H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
7.76 (d, 2H, -Fmoc-ArC2-H, J = 7.5 Hz), 7.59 (d, -Fmoc-ArC5-H, J = 7.3 Hz), 7.40 (t,
2H, -Fmoc-ArC3-H, J = 7.3 Hz), 7.31 (dtd, 2H, -Fmoc-ArC4-H, J= 7.1 Hz), 7.10 (s,
1H, -ArC4-H), 6.96 (s, 3H, -ArC4-H), 6.49 (bs, 1H, -Ar-CH2-NH), 5.95- 5.76 (m,
4H, -O-CH2-O-), 5.46 (bs, 1H, -Lys-Cα-NH), 4.75 (dt, 4, -Ar-CH-C5H11, J = 7.9 Hz),
4.60 (bs, 1H, -Lys-Cɛ-NH), 4.41 (d, 2H, -CO-O-CH2-CH-, J = 6.9 Hz), 4.29 (d, 2H,
-Ar-CH2-NH, J= 6.7 Hz), 4.29 (d, 2H, -O-CH2-O-, J = 6.7 Hz), 4.23 (m, 2H,
-O-CH2-O-), 4.20 (m, 1H, -CO-O-CH2-CH-), 4.04 (s, 1H, -Lys-CαH-), 3.09 (m, 2H,
-Lys-CɛH2-), 2.19 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.98 (s, 3H, -Ar-CH3), 1.95 (s, 3H,
-Ar-CH3), 1.94 (s, 3H, -Ar-CH3), 1.86 (bs, 1H, -Lys-CβH2), 1.63 (bs, 1H, -Lys-CβH2-),
201
9. Synthese der Peptidcavitanden
1.47 (s, 2H, -Lys-CδH2-), 1.43 (s, 9H, -CO-O-C(CH3)3), 1.38 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2CH2-CH2-CH3), 1.34 (m, 2H, -Lys-CγH2-), 1.34 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.33
(m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 0.90 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.1 Hz)
ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
171.76 (-Cɛ-NH-CO-O-), 171.31 (-Ar-CH2-NH-CO-O-Cα), 156.35 (-Cα-NH-CO-O-CH2),
153.83 (-Ar-C2), 153.65 (-Ar-C2), 153.56 (-Ar-C2), 153.48 (-Ar-C2), 143.98 (-FmocC1), 141.56 (-Fmoc-C6), 138.85 (-Ar-C3), 138.35 (-Ar-C3), 138.18 (-Ar-C3), 137.60
(-Ar-C3), 129.07 (-ArC1-CH2-NH), 128.01 (-Fmoc-C4), 127.35 (-Fmoc-C3), 125.24
(-Fmoc-C5), 124.15 (-Ar-C1), 124.01 (-Ar-C1), 123.23 (-Ar-C1), 120.70 (-Ar-C4),
120.25 (-Fmoc-C2), 117.65 (-Ar-C4), 117.55 (-Ar-C4), 117.54 (-Ar-C4), 99.47
(-O-CH2-O-), 98.69 (-O-CH2-O-), 79.49 (-CO-O-C-(CH3)3), 67.37 (-CO-O-CH2-CH-),
55.08 (-Lys-Cα-), 47.42 (-CO-O-CH2-CH-), 40.20 (-Lys-Cɛ), 37.26 (-Ar-CH-C5H11),
36.82 (-Ar-CH-C5H11), 34.60 (-Ar-CH2-NH-), 32.30 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3),
32.25 (-Lys-Cβ-), 30.35 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 29.85 (-Lys-Cδ-), 28.55
(-CO-O-C-(CH3)3), 27.88 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 22.92 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2CH3), 22.03(-Lys-Cγ-), 20.89 (-Ar-CH-CH2-(CH2)2-CH2-CH3), 14.43 (-Ar-CH-(CH2)4CH3), 10.60 (-Ar-CH3), 10.53 (-Ar-CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z: 1337.8 [M]+, 1117.7 [M-Fmoc]+, 1016.6 [M-Fmoc-Boc]+, 888.6 [M-Lysin]+,
1337.78[M]+ber., 1117.68 [M-Fmoc]+ber., 1016.63 [M-Fmoc-Boc]+ber., 888.53
[M-Lysin]+ber..
202
9.2 Peptidcavitanden aus Methylresorcinarenen
SYNTHESE VON 5,11-BIS-[N -(9-FLUORENYLMETHOXYCARBONYL)-N -(TERT -BUTOXY CARBONYL )-L-LYSYL ]-17,23-B IS-[METHYL ]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY 2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN
9.2.2.
BIS-(-FMOC-LYS--(BOC))-AMIDOCAVITAND (108)
Zu einer Lösung aus 0.14 g (0.85 mmol) EDAC, 0.10 g (0.85 mmol) HOBt in 20 ml
Dichlormethan werden 0.26 g (0.56 mmol) Fmoc-Lys(Boc)-OH 104 hinzugegeben. Es wird
eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Mischung aus 0.22 g (0.23 mmol) 5,11Bis[N-Aminomethyl]-17,23-bis[methyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylen-dioxy2,8,14,20-tetrapentylcal[4]orcin (69b) und 0.50 ml (9 mmol) Triethylamin in 15 ml
Dichlormethan wird hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage bei
Raumtemperatur gerührt, anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer
entfernt und das Produktgemisch in 60 ml Ethylacetat aufgenommen. Die organische
Phase wird drei Mal mit je 50 ml 10 %iger Zitronensäurelösung, drei Mal mit je 50 ml
gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und zwei Mal mit je 50 ml gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird im Anschluss daran über
MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Zur
Isolierung des Produktes werden zwei Säulenchromatographien durchgeführt, als erstes
Laufmittel wird ein Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan im Verhältnis von 1:5 (v/v)
verwendet, für die zweite Trennung wird ein Gemisch aus Ethylacetat und Ethanol im
Verhältnis von 3:1 (v/v)) eingesetzt. So können 0.59 g (0.44 mmol, 83 %) des gelben
Feststoffes 108 erhalten werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C108H134N6O18
1804.28 g/ mol
0.59 g (0.44 mmol, 83 %)
203
9. Synthese der Peptidcavitanden
1
H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
8.07 (d, 2H, -Fmoc-C2-H, J = 8.4 Hz), 7.86 (d, 2H, -Fmoc-C5-H, J = 7.3 Hz), 7.74 (bd,
2H, -Fmoc-C2´-H), 7.59- 7.55 (m, 4H, -Fmoc-C4-H, -Fmoc-C5´-H), 7.47- 7.43 (m,
2H, -Fmoc-C3-H), 7.37 (m, 2H, -Fmoc-C3´-H), 7.28 (m, 2H, -Fmoc-C4´-H), 7.07 (m,
2H, -Ar-H), 6.94 (m, 2H, -Ar-H), 6.86 (m, 2H, -Ar-CH2-NH), 5.85- 5.82 (m,
4H, -O-CH2-O-), 5.59 (bs, 2H, -Lys-Cα-NH), 4.92- 4.73 (m, 2H, -Lys-Cɛ-NH), 4.744.73 (m, 4H, -Ar-CH-C5H11), 4.36 (m, 4H,-Fmoc-CH2-CH-), 4.28 (m, 4H, -Ar-CH2NH), 4.26 (m, 4H, -O-CH2-O-), 4.18 (m, 2H, -Fmoc-O-CH2-CH-), 4.07 (s, 2H, -LysCαH), 3.07 (m, 4H, -Lys-CɛH2), 2.17 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 1.95- 1.90
(s, 6H, -Ar-CH3), 1.81 (bs, 2H, -Lys-CβH2), 1.62 (bs, 2H, -Lys-CβH2), 1.42 (s, 4H, -LysCδH2), 1.40 (s, 18H, -CO-O-C(CH3)3), 1.38 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 1.31
(m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.31 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.28 (m, 4H,
-Lys-CγH2), 0.90 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J= 7.1 Hz) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
171.07 (-CH2-NH-CO-Cα-), 153.57 (-Ar-C2), 153.41 (-Ar-C2), 143.63 (-Fmoc-C1),
141.41 (-Fmoc-C6), 138.59 (-Ar-C3), 138.16 (-Ar-C3), 137.38 (-Ar-C3), 129.07 (-ArCH2-NH), 128.97 (-Fmoc-C5), 128.00 (-Fmoc-C5´), 127.21 (-Fmoc-C4´), 125.34
(-Fmoc-C3), 125.62 (-Ar-C1-NH-), 125.10 (-Fmoc-C3´), 123.05 (-Ar-C1), 120.85
(-Ar-C4), 120.41 (-Fmoc-C2), 117.78 (-Ar-C4), 99.31 (-O-CH2-O-), 109.42 (-FmocC4), 98.43 (-O-CH2-O-), 79.28 (-CO-O-C-(CH3)3), 67,22 (-CO-O-CH2-CH-), 55.62
(-Lys-Cα-), 47.28 (-CO-O-CH2-CH-), 40.85 (-Lys-Cɛ-), 37.11 (-Ar-CH-C5H11), 34.43
(-Ar-CH2-NH-), 32.98 (-Lys-Cβ-), 32.17 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3) , 30.65 (-Lys-Cγ), 30.23 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 29.92 (-Lys-Cδ-), 28.54 (-CO-O-C-(CH3)3),
27.74 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 22.77 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 20.88 (-Ar-CHCH2-(CH2)2-CH2-CH3), 14.19 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 10.44 (-Ar-CH3) ppm.
MS (FAB):
m/z : 1806.0 [M+2H]+, 1826.6 [M+Na]+, 1604.7 [M+Na-Fmoc]+, 1583.4 [M-Fmoc]+,
1381.5 [M-2Fmoc+Na]+
1805.98 [M+2H]+ber., 1826.97 [M+Na]+ber., 1604.90 [M+Na-Fmoc]+ber., 1582.92
[M-Fmoc]+ber., 1381.83 [M-2Fmoc+Na]+ber..
204
9.2 Peptidcavitanden aus Methylresorcinarenen
SYNTHESE
VON
5,11,17-TRIS-[N -(9-FLUORENYLMETHOXYCARBONYL)-N -(TERT BUTOXYCARBONYL )-L-LYSYL ]-23-METHYL -4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY 2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN
9.2.3
TRIS-(-FMOC-LYS--(BOC))-AMIDOCAVITAND (111)
Zu einer Lösung aus 0.48 g (2.55 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimidHydrochlorid, 0.58 g (2.55 mmol) HOBt in 40 ml Dichlormethan werden 1.77 g (2.22
mmol) Fmoc-Lys(Boc)-OH 104 hinzugegeben. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Eine Mischung aus 0.38 g (0.37 mmol) 5,11,17-Tris[N-aminomethyl]-23-methyl4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcal[4]orcin (68) und
0.50 ml (10 mmol) Triethylamin in 10 ml Dichlormethan wird hinzugegeben. Das
Reaktionsgemisch wird drei Tage bei Raumtemperatur gerührt, anschließend das
Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Produktgemisch in 100 ml
Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird zwei Mal mit 70 ml 10 %iger
Zitronensäure, drei Mal mit 70 ml ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und drei Mal
mit 70 ml ges. Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird im
Anschluss daran über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am
Rotationsverdampfer entfernt. Die Aufreinigung des Produktes erfolgt mittels
Säulenchromatographie (LM: Ethylacetat/ n- Hexan 10:1 (v/v)). Es können 0.67 g (0.29
mmol, 80 %) eines gelben Feststoffes (111) isoliert werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C134H165N9O23
2269.83 g/ mol
0.67 g (0.29 mmol, 80 %)
205
9. Synthese der Peptidcavitanden
1
H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 343 K):
δ=
7.87 (m, 6H, -Fmoc-C2-H), 7.82 (m, 6H, -Fmoc-C5-H), 7.59 (bs, 3H, -Ar-CH2-NH),
7.55- 7.50 (m, 4H, -Ar-H), 7.41 (m, 6H, -Fmoc-C4-H), 7.36 (m, 6H, -Fmoc-C3-H),
7.08 (bs, 3H, -Lys-Cα-NH-), 6.41 (m, 3H, -Lys-Cɛ-NH-), 5.81- 5.75 (m, 4H, 4H,
-O-CH2-O-), 4.54 (m, 4H, -Ar-CH-C5H11), 4.28 (m, 4H, -O-CH2-O-), 4.27 (m, 6H, -COO-CH2-CH-), 4.16 (m, 6H, -Ar-CH2-NH-), 4.13 (m, 3H, -CO-O-CH2-CH-), 3.92 (-LysCαH), 2.91 (bs, 6H, -Lys-CɛH2), 2.33 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-C5H11), 1.86 (s, 3H, -ArCH3), 1.58 (bs, 3H, -Lys-CβH2), 1.41 (bs, 6H, Lys-CδH2), 1.37 (m, 27H, -CO-OC(CH3)3), 1.37 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 1.35 (bs, 3H, -Lys-CβH2), 1.32
(m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.26 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.25 (m, 6H,
-Lys-CγH2), 0.89 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 343 K):
δ=
169.81 (-CH2-NH-CO-Cα-), 155.52 (-Cɛ-NH-CO-O-), 153.08 (-Ar-C2), 152.84
(-Ar-C2), 152.40 (-Ar-C2), 142.50 (-Fmoc-C1), 139.29 (-Fmoc-C6), 137.66 (-Ar-C3),
137.55 (-Ar-C3), 137.08 (-Ar-C3), 128.52 (-Fmoc-C4), 126.91 (-Fmoc-C3), 123.96
(-Ar-C1-CH2-NH-), 123.37 (-Ar-C1-CH3), 119.50 (-Fmoc-C5), 120.82 (-Fmoc-C2),
120.70 (-Ar-C4), 120.19 (-Ar-C4), 99.43 (-O-CH2-O-), 98.64 (-O-CH2-O-), 77.54
(-CO-O-C-(CH3)3), 60.98 (-CO-O-CH2-CH-), 54.94 (-Lys-Cα-), 39.82 (-Lys-Cɛ-), 36.56
(-Ar-CH-C5H11), 33.93 (-CO-O-CH2-CH-), 32.90 (-Ar-CH2-NH-), 32.42 (-Lys-Cβ-),
29.32 (-Lys-Cγ-), 31.94 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 28.06 (-CO-O-C-(CH3)3), 27.17
(-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 26.36 (-Lys-Cδ-), 21.16 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3),
13.35 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 9.60 (-Ar-CH3) ppm.
206
9.2 Peptidcavitanden aus Methylresorcinarenen
9.2.4 SYNTHESE 5,11,17-TRIS-[N -(9-FLUORENYLMETHOXYCARBONYL)-L-LYSYL]-23-METHYL4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN
TRIS-(-FMOC-LYS)-AMIDOCAVITAND (112)
Zu einer Lösung aus 185 mg (8.13 x 10-5mol) an 5,11,17-Tris[N-flourenyl-methylcarbonylL-Lysyl]-23-methyl-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcal[4]orcin (111) in 20 ml Dichlormethan werden unter Eisbadkühlung 2 ml TFA langsam
hinzu getropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 0°C weiter gerührt, dann
eine Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel
am Rotationsverdampfer eingeengt. Reste von TFA werden mit Toluol coevaporiert. Es
können so 159 mg (8.07 x 10-5mol, 99 %) eines gelben Feststoffes (112) gewonnen
werden.
Summenformel:
Molmasse:
C119H141N9O17+3
1972.51 g/ mol
Ausbeute:
159 mg (8.07 x 10-5mol, 99 %)
1
H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2CO, 303 K):
δ=
7.84- 7.83 (m, 6H, -Fmoc-C2-H), 7.71 (bs, 6H, -Fmoc-C5-H), 7.55 (bs, 4H, -ArC4-H),
7.38 (bs, 6H, -Fmoc-C3-H), 7.32 (bs, 6H, -Fmoc-C2-H), 5.89- 5.78 (m, 4H, -O-CH2O-), 4.74- 4.72 (m, 4H, -Ar-CH-C5H11), 4.35 (m, 4H, -O-CH2-O-), 4.30 (m,
6H, -CO-CH2-CH-), 4.21 (m, 3H, -CO-O-CH2-CH-), 4.20 (m, 6H, -Ar-CH2-NH-), 4.13
(m, 4H, -Lys-CαH), 3.74 (bs, 6H, -Lys-CɛH2), 3.11 (m, 6H, -Lys-CδH2), 2.30 (bs,
8H, -Ar-CH-CH2-C5H11), 1.92 (s, 3H, -Ar-CH3), 1.83 (bs, 3H, -Lys-CβH2), 1.68 (bs, 3H,
-Lys-CβH2), 1.52 (m, 6H, -Lys-CγH2), 1.37 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 1.28
(m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.26 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 0.86 (t, 12H,
-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
207
9. Synthese der Peptidcavitanden
13
C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2CO, 303 K):
δ=
157.17 (-Ar-C2), 154.77 (-Ar-C2), 145.20 (-Fmoc-C1), 142.19 (-Fmoc-C6), 139.00
(-Ar-C3), 138.84 (-Ar-C3), 128.56 (-Fmoc-C4), 127.91 (-Fmoc-C3), 126.32
(-Fmoc-C5), 126.30 (-Ar-C1), 124.75 (-Ar-C1), 122.06 (-Ar-C4), 121.99 (-Ar-C4),
120.84 (-Fmoc-C2), 100.90 (-O-CH2-O-), 100.57 (-O-CH2-O-), 100.24 (-O-CH2-O-),
99.95 (-O-CH2-O-), 67.37 (-CO-O-CH2-CH-), 55.71 (-Lys-Cα), 48.09 (-CO-O-CH2-CH-),
47.80 (-Lys-Cɛ-), 40.27 (-Lys-Cδ-), 37.25 (-Ar-CH-C5H11), 34.20 (-Ar-CH2-NH), 32.81
(-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 32.18 (-Lys-Cβ-), 30.77 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)3-CH3),
28.17 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 23.43 (-Ar-CH-CH2-(CH2)2-CH2-CH3), 23.33
(Lys-Cγ-), 14.34 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 10.34 (-Ar-CH3) ppm.
208
9.2 Peptidcavitanden aus Methylresorcinarenen
9.2.5 SYNTHESE VON 5,11,17,23-TETRAKIS-[N -(9-FLUORENYLMETHOXYCARBONYL)-N -(TERT BUTOXYCARBONYL )-L-LYSYL ]-4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20TETRAPENTYLRESORCIN [4]AREN
TETRA-(-FMOC-LYS--(BOC))-AMIDOCAVITAND (115)
Angelehnt an die Vorschrift von Hülsbusch(64):
Zu einer Lösung aus 0.56 g (3 mmol) EDAC, 0.41 g (3 mmol) HOBt in 50 ml Dichlormethan
werden 1.17 g (2.50 mmol) Fmoc-Lys(Boc)-OH 104 hinzugegeben. Es wird eine Stunde
bei Raumtemperatur gerührt. 0.47 g (0.50 mmol) 5,11,17,23-Tetrakis[aminomethyl]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetra-pentylcal[4]orcin
(67)
werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 0.50 ml (9 mmol) Triethylamin versetzt.
Die voraktivierte Aminosäure wird unter Rühren langsam hinzugegeben. Das
Reaktionsgemisch wird für 3d bei Raumtemperatur gerührt, anschließend das
Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Produktgemisch in 100 ml
Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird drei Mal mit 50 ml einer 10 %igen
Zitronensäurelösung, drei Mal mit 50 ml einer ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und
drei Mal mit 50 ml einer ges. Natriumchloridlösung gewaschen. Abschließend wird die
organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am
Rotationsverdampfer entfernt.
Die
Aufreinigung
des
Produktes
erfolgt
säulenchromatographisch, als Laufmittel wird für die erste Trennung ein Gemisch aus
Ethylacetat und n-Hexan im Verhältnis von 1:5 (v/v) verwendet, für die zweite Trennung
Ethylacetat und Ethanol im Verhältnis 3:1 (v/v). Es können 0.79g (0.29 mmol, 58 %) an
115, einem hellgelben Feststoff, isoliert werden.
209
9. Synthese der Peptidcavitanden
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C160H196N12O28
27435.38 g/ mol
0.79g (0.29 mmol, 58 %)
1
H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
7.87 (d, 8H, -Fmoc-C2-H, J =7.4 Hz), 7.83 (d, 8H, -Fmoc-C5-H, J = 7.4 Hz), 7.79 (m,
4H, -Ar-CH2-NH), 7.54 (s, 4H, -Ar-H), 7.43 (t, 8H, -Fmoc-C3-H, J = 7.4 Hz), 7.34 (td,
8H, -Fmoc-C4-H, J = 7.4, 1.1 Hz), 7.34 (bs, 4H, -Lys-Cα-NH), 6.71 (bs, 4H, -Lys-CɛNH), 5.84 (bs, 4H, -O-CH2-O-), 4.61 (bs, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3), 4.30 (m,
4H, -O-CH2-O-), 4.26 (m, 8H, -CO-O-CH2-CH-), 4.16 (m, 4H, -CO-O-CH2-CH-), 4.11
(m, 8H, -Ar-CH2-NH), 3.86 (bs, 4H, -Lys-CαH-), 2.88 (bs, 8H, -Lys-CɛH2-), 2.35 (bs,
8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 1.68 (bs, 4H, -Lys-CβH2), 1.54 (bs, 4H, -Lys-CβH2-), 1.51
(bs, 8H, -Lys-CδH2-), 1.37 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 1.37 (m,
36H, -CO-O-C(CH3)3), 1.28 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.26 (m, 8H, -Ar-CH(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 1.23 (m, 8H, -Lys-CγH2-), 0.84 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3)
ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
174.81 (-Ar-CH2-NH-CO-), 156.24 (-Nα-CO-O-), 155.86 (-Nɛ-CO-O-), 153.41
(-Ar-C2), 142.98 (-Fmoc-C1), 139.56 (-Fmoc-C6), 138.04 (-Ar-C3), 128.83 (-FmocC3), 127.25 (-Fmoc-C4), 125.65 (-Ar-C1), 121.52 (-Ar-C4), 121.27 (-Fmoc-C2),
119.83 (-Fmoc-C5), 99.59 (-O-CH2-O-), 78.28 (-CO-O-C-(CH3)3), 65.31 (-CO-O-CH2CH-), 54.68 (-Lys-Cα-), 46.96 (-CO-O-CH2-CH-), 40.46 (-Lys-Cɛ-), 37.56 (-Ar-CH(CH2)4-CH3), 33.35 (-Ar-CH2-NH-CO), 32.73 (-Lys-Cδ-), 31.77 (-Lys-Cβ-), 32.14
(-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 30.80 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 30.12 (-Ar-CH-(CH2)2CH2-CH2-CH3), 28.23 (-CO-O-C-(CH3)3), 27.40 (-Lys-Cγ-), 23.28 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2CH3), 14.42 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
210
9.2 Peptidcavitanden aus Methylresorcinarenen
9.2.7 SYNTHESE VON 5,11,17,23-TETRAKIS-[N -(9-FLUORENYLMETHOXYCARBONYL)-L-LYSYL]4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN
TETRA-(-FMOC-LYS-)-AMIDOCAVITAND (116)
Zu einer Lösung aus 200 mg (7.3 x 10-5mol) an 5,11,17,23-Tetrakis[N(Flourenylmethylcarbonyl-L-Lysyl-ɛ-tert-butyloxycarbonyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcal[4]orcin (115) in 20 ml Dichlormethan
werden unter Eisbadkühlung 2 ml TFA langsam hinzu getropft. Das Reaktionsgemisch
wird eine Stunde bei 0°C gerührt, dann eine Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt.
Anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer eingeengt. Reste von TFA
werden mit Toluol coevaporiert. Es können so 175 mg (6.97 10-5 mol, 96 %) an gelbem
Feststoffes (116) gewonnen werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
C140H168N12O204+
2338.95 g/ mol
175 mg (6.97 10-5 mol, 96 %)
1
H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2CO, 303 K):
δ=
7.84 (m, 8H, -Fmoc-C2-H), 7.71 (m, 8H, -Fmoc-C5-H), 7.54 (m, 4H, -Ar-H), 7.39 (m,
8H, -Fmoc-C3-H), 7.30 (m, 8H, -Fmoc-C4-H), 5.74 (bs, 4H, -O-CH2-O-), 4.73 (bs, 4H,
-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 4.52 (m, 4H, -O-CH2-O-), 4.33 (m, 8H, -CO-O-CH2-CH-), 4.32
(m, 8H, -Ar-CH2-NH), 4.26 (bs, 4H, -Lys-CαH-), 4.22 (m, 4H, -CO-O-CH2-CH-), 3.75
(bs, 4H, -Lys-CɛH2-), 3.08 (bs, 4H, -Lys-CɛH2-), 2.30 (bs, 8H, -CH-CH2-(CH2)3-CH3),
1.85 (bs, 8H, -Lys-CδH2-), 1.78(m, 8H, -Lys-CβH2-), 1.59- 1.49 (m, 8H, -Lys-CγH2),
1.36 (m, 8H, -CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 1.29 (m, 16H, -CH-(CH2)3-CH2-CH3, -CH(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 0.87 (t, 12H, -CH-(CH2)4-CH3) ppm.
211
9. Synthese der Peptidcavitanden
13
C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 303 K):
δ=
173.36 (-Ar-CH2-NH-CO-), 155.51 (-Nα-CO-O-), 154.41 (-Ar-C2), 145.32 (-Fmoc-C1),
141.79 (-Fmoc-C6), 137.90 (-Ar-C3), 128.52 (-Fmoc-C2), 127.77 (-Fmoc-C2),
125.93 (-Fmoc-C4), 125.92 (-Ar-C1), 121.68 (-Ar-C4), 120.70 (-Fmoc-C1), 100.31
(-O-CH2-O-), 66.94 (-CO-O-CH2-CH-), 55.51 (-Lys-Cα-), 47.68 (-CO-O-CH2-CH-),
39.75 (-Lys-Cɛ-), 38.32 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 34.34 (-Ar-CH2-NH-CO), 32.28 (-Lys-Cβ), 32.61 (-Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 30.71 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 29.16
(-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 27.54(-Lys-Cδ-), 23.27 (-Lys-Cγ-), 22.89 (-Ar-CH(CH2)3-CH2-CH3), 13.96 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
MS (MALDI):
m/z : 2336.59 [M-2H]+, 2114.16 [M-Fmoc]+,
2336.24 [M-2H]+ber., 2114.17 [M-Fmoc]+ber..
212
9.3 Synthese der Dipeptidcavitanden
9.3 S YNTHESE DER DIPEPTIDCAVITANDEN
Syntheseübersicht:
213
9. Synthese der Peptidcavitanden
9.3.1 SYNTHESE VON 5,11,17,23-TETRAKIS-[N-(TERT-BUTYLOXOCARBONYL-L-PROLYL-L-GLYCYL]4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN
TETRA-BOC-PRO-GLY -AMIDO-CAVITAND (117)
Zu einer Lösung aus 0.40 g (2.09 mmol) EDAC, 0.35 g (2.09 mmol) HOBt in 50 ml
Dichlormethan werden 0.57 g (2.09 mmol) des Dipeptids Boc-Pro-Gly-OH 100
hinzugegeben. Das Dipeptid wird 1 h bei Raumtemperatur voraktiviert. In einem Kolben
werden in 20 ml Dichlormethan 0.44 g (0.42 mmol) 5,11,17,23-Tetrakis-[aminomethyl]4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentyl-cal[4]orcin
(67)
vorgelegt und mit 0.50 ml (9 mmol) Triethylamin versetzt. Die voraktivierte Aminosäure
wird unter heftigem Rühren langsam hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 3 d
bei Raumtemperatur gerührt, anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer
entfernt und das Produktgemisch in 100 ml Ethylacetat. Die organische Phase wird drei
Mal mit 50 ml einer 10 %igen Zitronensäurelösung, drei Mal mit 50 ml einer ges.
Natriumhydrogencarbonatlösung und drei Mal mit 50 ml einer ges.
Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird im Anschluss daran über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die
Aufreinigung des Produktes erfolgt säulenchromatographisch, es werden zwei
Trennungsverfahren durchgeführt. Für die erste Säule wird ein Gemisch aus Ethylacetat
und n-Hexan im Verhältnis von 1:1 (v/v) verwendet, für die zweite ein Gemisch aus
Ethylacetat und Ethanol im Verhältnis von 5:1 (v/v). So können 0.10 g (6.8 10-5 mol, 16
%) an 117, einem hellgelben Feststoff, isoliert werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
214
C104H148N12O24
1950.39 g/ mol
0.10 g (6.8 10-5 mol, 16 %)
9.3 Synthese der Dipeptidcavitanden
1
H- NMR (400.13 MHz, CDCl3, 303 K):
9.34 (bs, 4H, -CαH2-Gly-NH-CO), 8.61 (bs, 4H, -Ar-CH2-NH-), 7.07 (s, 4H, -Ar-H),
6.35 (bs, 4H, -O-CH2-O-), 4.92 (bs, 4H, -Ar-CH2-NH-), 4.77 (bs, 4H, -Ar-CH-(CH2)4CH3), 4.48 (m, 4H, -O-CH2-O-), 4.24 (bs, 7H, -CO-CαH2-Gly-), 4.04 (m, 4H, -CαHPro), 3.81 (bs, 4H, -Ar-CH2-NH-), 3.47 (m, 8H, -CδH2-Pro), 3.16 (bs, 1H, -CO-CαH2Gly-), 2.17 (bs, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 2.10 (m, 4H, -CβH2-Pro), 2.04 (m, 4H, CγH2-Pro), 1.93 (m, 4H, -CβH2-Pro), 1.84 (m, 4H, -CγH2-Pro), 1.51 (m, 36H, -CO-OC(CH3)3), 1.41 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 1.33 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3CH2-CH3), 1.32 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 0.90 (t, 12H,-Ar-CH-(CH2)4CH3) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, CDCl3, 303 K):
δ=
177.19 (-N-CO-O-C(CH3)3), 174.09 (-NH-CO-CHα-Pro), 171.85 (-Ar-CH2-NH-CO-),
154.85 (-Ar-C2), 138.33 (-Ar-C3), 124.96 (-Ar-C1), 120.10(-Ar-C4), 102.05
(-O-CH2-O-), 80.64 (-N-CO-O-C(CH3)3), 59.26 (-CαH-Pro), 46.89 (-CδH2-Pro), 43.07
(-CO-CH2-Gly), 37.28 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 34.22 (-Ar-CH2-NH-), 32.59 (-Ar-CH-CH2CH2-(CH2)2-CH3), 30.96 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 30.67 (-CβH2-Pro), 28.36 (-CO-OC(CH3)3), 27.70 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 24.87 (-CγH2-Pro), 22.90 (-Ar-CH(CH2)3-CH2-CH3), 14.15 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3) ppm.
MS (MALDI):
m/z : 1973.83 [M+Na]+, 1892.86 [M-C(CH3)3]+, 1568.86 [M-4Boc+Na]+
1973.07 [M+Na]+ber., 1892.00 [M-C(CH 3)3]+ber., 1567.81 [M-4Boc+Na]+ber..
215
9. Synthese der Peptidcavitanden
9.3.2 SYNTHESE VON 5,11,17,23-TETRAKIS-[N-(TERT -BUTYLOXYCARBONYL -L-PROLYL-LEUCYL]4(24),6(10),12(16),18(22)-TETRAMETHYLENDIOXY -2,8,14,20-TETRAPENTYLRESORCIN[4]AREN
TETRA-BOC-PRO-LEU-AMIDO-CAVITAND (118)
Zu einer Lösung aus 0.40 g (2.11 mmol) EDAC, 0.40 g (2.11 mmol) HOBt in 50 ml
Dichlormethan 0.68 g (2.09 mmol) des Dipeptides Boc-Pro-Leu-OH 102 hinzugegeben. Es
wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. 0.44 g (0.42 mmol) 5,11,17,23-Tetrakis[aminomethyl]-4(24),6(10),12(16),18(22)-tetramethylendioxy-2,8,14,20-tetrapentylcal[4]orcin (67) werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit 0.50 ml (9 mmol)
Triethylamin versetzt. Die voraktivierte Aminosäure wird unter heftigem Rühren
langsam hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 3 d bei Raumtemperatur gerührt,
anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das
Produktgemisch in 100 ml Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird drei
Mal mit 50 ml einer 10 %igen Zitronensäurelösung, drei Mal mit 50 ml einer ges.
Natriumhydrogencarbonatlösung und drei Mal mit 50 ml einer ges.
Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird im Anschluss daran über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die
Aufreinigung des Produktes erfolgt säulenchromatographisch, als Laufmittel werden für
die erste Trennung ein Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan im Verhältnis von 1:1 (v/v)
verwendet, für die zweite ein Gemisch aus Ethylacetat und Ethanol im Verhältnis von
5:1(v/v). Es können 0.11 g (0.05 mmol, 12 %) eines hellgelben Feststoffes (118)
gewonnen werden.
Summenformel:
Molmasse:
Ausbeute:
216
C120H180N12O24
2174.82 g/ mol
0.11 g (0.05 mmol, 12 %)
9.3 Synthese der Dipeptidcavitanden
1
H- NMR (400.13 MHz, (CD3)2SO, 343 K):
δ=
7.61 (bs, 4H, -Leu-Cα-NH), 7.54 (m, 8H, -Ar-CH2-NH, -Ar-H), 5.80 (d, 4H, -O-CH2-O-,
J = 7.5 Hz), 4.62 (t, 4H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3, J = 7.5 Hz), 4.31 (d, 4H, -O-CH2-O-,
J = 7.5 Hz), 4.28 (bs, 4H, -NH-CO-CαH-Leu), 4.15 (bs, 4H, -CO-CαH-Pro), 4.11 (m,
8H, -Ar-CH2-NH), 3.30 (m, 8H, -CδH2-Pro), 2.35 (bs, 8H, -Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3),
2.06 (m, 4H, -CβH2-Pro), 1.80 (m, 12H, -CβH2-Pro, -CγH2-Pro), 1.60 (m, 4H, -CγHLeu), 1.46 (m, 8H, -CβH2-Leu), 1.38 (m, 8H, -Ar-CH-CH2-CH2-(CH2)2-CH3), 1.36 (s,
36H, -CO-O-C(CH3)3), 1.34 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 1.29 (m, 4H, -CβH2Leu), 1.28 (m, 8H, -Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 0.91 (t, 12H, -Ar-CH-(CH2)4-CH3),
0.86 (m, 24H, -CδH3-Leu) ppm.
13
C- NMR (100.62 MHz, (CD3)2SO, 343 K):
δ=
171.60 (-Cα-Leu-NH-CO-Cα-Pro-), 170.98 (-Ar-CH2-NH-CO-), 153.56 (-Ar-C2),
137.98 (-Ar-C3), 124.47 (-Ar-C1), 121.64 (-Ar-C4), 99.06 (-O-CH2-O-), 78.50
(-CO-O-C-(CH3)3), 59.04 (-C H-Pro), 50.86 (-C H-Leu), 46.39 (-CδH2-Pro), 40.93
(-CβH-Leu), 36.69 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3), 32.94 (-Ar-CH2-NH-CO), 31.09 (-Ar-CH-CH2CH2-(CH2)2-CH3), 30.38 (-CβH2-Pro), 29.35 (-Ar-CH-CH2-(CH2)3-CH3), 27.69 (-N-COO-C(CH3)), 27.01 (-Ar-CH-(CH2)2-CH2-CH2-CH3), 23.79 (-CγH2-Pro), 23.04 (-CγH2Leu), 22.71 (-CδH3-Leu), 21.49 (-Ar-CH-(CH2)3-CH2-CH3), 13.28 (-Ar-CH-(CH2)4-CH3)
ppm.
MS (MALDI):
m/z : 2198.46 [M+Na]+, 2116.42 [M-C(CH3)3]+
2197.32 [M+Na]+ber., 2116.25 [M-C(CH 3)3]+ber
217
9. Synthese der Peptidcavitanden
218
10.1: Aldol- Kondensation
10 KATALYSEN
10.1: ALDOL- K ONDENSATION
Für die Untersuchung der Carbonsäurecavitanden 110 und 114 auf katalytische Aktivität
hin wurden Proben mit p-Nitrobenzaldehyd und einem Überschuss an deuteriertem
Aceton mit 10 % bzw. 20 % an Katalysator hergestellt. Die Proben wurden in NMRRöhrchen gefüllt, und für die ersten fünf Tage alle 12 Stunden, danach alle 24h/ 48h am
1
H-NMR (200.13 MHz) gemessen. Neben den zwei Proben mit verschiedenen
Katalysatoren wurde eine weitere ohne Zusatz als Blindprobe hergestellt.
4 mg (2.65 10-5 mol) p-Nitrobenzaldehyd
700 μl (CD3)2CO
In der Tabelle sind die katalytischen Mengen an Verbindung 110 bzw. 114 für die Proben
mit 10 bzw. 20 mol% an Katalysatorzugabe angegeben.
Verbindung
Tris-Boc-Lys-OH-Carboxy- Cavitand 110:
Tetra-Boc-Lys-OH-Carboxy- Cavitand 114
Kat.
Menge
10 mol%
20 mol%
10 mol%
20 mol%
mol
mg
2.64 10-6 mol
5.30 10-6 mol
2.64 10-6 mol
5.30 10-6 mol
4.32 mg
8.64 mg
5.05 mg
10.10 mg
219
10 Katalysen
10.2: ERWARTETE BAYLIS-HILLMAN REAKTION- GEFUNDENE ALDOL- REAKTION
Für die Untersuchung der Urotropincavitanden auf Katalytische Aktivität wurden Proben
mit p-Nitrobenzaldehyd und einem Überschuss an Methylvinylketon in (CD3)2SO mit 10
% an Katalysator hergestellt. Die Proben wurden in NMR- Röhrchen gefüllt, und für die
ersten fünf Tage alle 12 Stunden, danach alle 24h/ 48h ein 1H-NMR (200.13 MHz)
gemessen. Neben den vier Proben mit unterschiedlichen Katalysatoren wurde eine
Probe ohne Zusatz als Blindprobe hergestellt.
1 mg (6.7 10-6 mol) p-Nitrobenzaldehyd
1.8 μl (2 10-5 mol) Methylvinylketon
6.7 10-7 mol Katalysator
700 μl (CD3)2SO
Monourotropincavitand
Diurotropincavitand
Triurotropincavitand
Tetraurotropincavitand
220
66:
65b:
64:
63:
0.71 mg
0.83 mg
0.95 mg
1.17 mg
A Kristallstrukturen
ANHANG
A KRISTALLSTRUKTUREN
A.1 KRISTALLSTRUKTUR 32
General
Code
Common name
aa15b75ml
Tetrabromocaitand
Bibliographic data
Creation method
SHELXL-97
Phase data
Formula sum
Formula weight
Crystal system
Space-group
Cell parameters
Cell ratio
Cell volume
Z
Calc. density
RAll
Pearson code
Formula type
Wyckoff sequence
C57 H72 Br4 O8
1204.79 g/mol
monoclinic
P 1 21/c 1 (14)
a=20.3276(12) Å b=11.323(9) Å c=25.1260(16) Å β=108.171(7)°
a/b=1.7952 b/c=0.4506 c/a=1.2361
5494.83(400) Å3
4
1.45627 g/cm3
0.1636
mP564
N4O8P57Q72
e141
Atomic parameters
Atom Ox. Wyck.
C375
4e
H37A
4e
H37B
4e
C373
4e
H37C
4e
H37D
4e
C376
4e
H37E
4e
H37F
4e
C378
4e
H37G
4e
H37H
4e
C377
4e
H37I
4e
H37J
4e
C374
4e
H37K
4e
H37L
4e
Site S.O.F.
x/a
1
0.4148(8)
1
0.37000
1
0.44950
1
0.0817(9)
1
0.04550
1
0.12520
1
0.4293(8)
1
0.39910
1
0.47680
1
0.1584(8)
1
0.18630
1
0.11060
1
0.4175(8)
1
0.36890
1
0.44430
1
0.0668(10)
1
0.10280
1
0.02280
y/b
0.7353(12)
0.75960
0.75810
0.6713(13)
0.70140
0.70560
0.8054(12)
0.77510
0.79190
0.7414(11)
0.76290
0.76170
0.9347(12)
0.94880
0.96350
0.7113(15)
0.68260
0.67930
z/c
0.1000(6)
0.07500
0.08290
-0.1126(5)
-0.09860
-0.09010
0.1585(6)
0.17850
0.18150
0.0948(5)
0.07130
0.07490
0.1491(6)
0.12930
0.12600
-0.1740(5)
-0.18850
-0.19690
2
U [Å ]
0.0560
0.0560
0.0580
0.0580
0.0560
0.0560
0.0430
0.0430
0.0560
0.0560
0.0680
0.0680
221
Anhang
C379
H37M
H37N
C395
H39A
H39B
C385
H38A
H38B
C386
H38C
H38D
H38E
C391
H39C
H39D
C380
H38F
H38G
C390
H39E
H39F
C381
H38H
H38I
C382
H38J
H38K
H38L
C396
H39G
H39H
H39I
C504
H50A
H50B
C503
H50C
H50D
H50E
C509
H50F
H50G
H50H
C507
H50I
H50J
C508
H50K
H50L
Br77
Br78
Br3
Br4
222
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
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1
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1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
0.1824(11)
0.15260
0.22900
0.2759(9)
0.25260
0.24460
0.4384(9)
0.48650
0.43420
0.3931(10)
0.40800
0.39710
0.34570
0.0645(11)
0.03580
0.11100
0.1825(12)
0.13880
0.21900
0.0389(12)
-0.00830
0.03910
0.1938(13)
0.23050
0.20780
0.1308(16)
0.13870
0.11770
0.09430
0.3887(13)
0.42840
0.36750
0.40280
0.2409(16)
0.26990
0.19340
0.2530(15)
0.25230
0.29740
0.21750
0.2592(15)
0.26230
0.21850
0.29940
0.2493(16)
0.21070
0.29050
0.2549(16)
0.29570
0.21540
0.48963(8)
0.03113(8)
0.33285(9)
0.18443(9)
0.8106(12)
0.79150
0.78540
0.8476(13)
0.86090
0.87250
1.0035(13)
0.98670
1.08760
0.9698(15)
1.01280
0.88660
0.98890
0.847(2)
0.87310
0.87570
0.9424(14)
0.96580
0.96310
0.909(2)
0.88480
0.99360
1.0155(15)
0.97900
1.09560
1.018(2)
1.06350
0.93930
1.05430
0.894(2)
0.94480
0.90490
0.81350
0.9812(14)
0.96520
0.97190
0.8869(16)
0.81320
0.89730
0.88660
1.3229(15)
1.37030
1.34480
1.33560
1.1051(14)
1.12640
1.11090
1.1988(14)
1.18180
1.19110
0.20834(12)
0.20189(13)
0.28005(12)
0.15534(13)
0.1490(8)
0.17130
0.16980
-0.1861(7)
-0.22570
-0.16600
0.2053(6)
0.22580
0.19770
0.2414(8)
0.27600
0.24900
0.22180
-0.1760(9)
-0.15380
-0.15730
0.1413(8)
0.11450
0.12570
-0.2315(8)
-0.25070
-0.22560
0.1987(9)
0.22850
0.19380
0.2144(10)
0.24820
0.22060
0.18490
-0.1981(14)
-0.18520
-0.23770
-0.19060
0.0039(8)
0.04190
0.00390
-0.0293(8)
-0.01060
-0.03470
-0.06500
0.0211(8)
0.05350
-0.00880
0.00960
-0.0054(8)
-0.03780
-0.01690
0.0347(8)
0.06620
0.04830
0.02076(6)
0.02703(6)
0.22849(6)
-0.18163(6)
0.0760
0.0760
0.0620
0.0620
0.0650
0.0650
0.0990
0.0990
0.0990
0.1070
0.1070
0.0820
0.0820
0.1090
0.1090
0.1020
0.1020
0.1620
0.1620
0.1620
0.1950
0.1950
0.1950
0.1240
0.1240
0.1550
0.1550
0.1550
0.1550
0.1550
0.1550
0.1240
0.1240
0.1240
0.1240
A Kristallstrukturen
O301
O307
O300
O302
O304
O303
O305
C307
C314
H314
C302
C372
C309
C316
C306
O306
C371
C312
C317
C331
H331
C315
C310
H310
C301
C336
H33A
H33B
C311
C318
C334
C402
H40A
H40B
H40C
C304
H304
C338
H33C
H33D
C308
C401
H40D
H40E
C332
H332
C303
C333
H33E
H33F
C299
C337
H337
C370
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
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4e
4e
4e
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4e
4e
4e
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4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
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4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
4e
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4e
4e
4e
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4e
4e
4e
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4e
4e
4e
1
1
1
1
1
1
1
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1
1
1
1
1
1
1
1
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1
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1
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1
1
1
1
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1
1
1
1
1
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1
1
1
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1
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223
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4e
4e
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Atoms 1,2
O301—C338
O307—C317
O307—C336
O300—C312
O300—C338
O302—C307
O302—C330
O304—C302
O304—C333
O303—C306
O303—C330
O305—C371
O305—C333
C307—C308
C307—C311
C314—C334
d 1,2 [Å]
1.439(17)
1.388(16)
1.400(16)
1.389(14)
1.424(17)
1.375(16)
1.446(16)
1.402(15)
1.427(16)
1.387(15)
1.419(17)
1.393(16)
1.403(17)
1.382(19)
1.393(17)
1.376(18)
225
Anhang
C377—H37I
C377—H37J
C374—C391
C374—H37K
C374—H37L
C379—C380
C379—H37M
C379—H37N
C395—C401
C395—C400
C395—H39A
C395—H39B
C385—C386
C385—H38A
C385—H38B
C386—H38C
C386—H38D
C386—H38E
C391—C390
C391—H39C
C391—H39D
C380—C381
C380—H38F
C380—H38G
C390—C402
C390—H39E
C390—H39F
C381—C382
C381—H38H
C381—H38I
C382—H38J
C382—H38K
C382—H38L
C396—C401
C396—H39G
C396—H39H
C396—H39I
C504—C503
C504—C507
C504—H50A
C504—H50B
C503—H50C
C503—H50D
C503—H50E
C509—C508
C509—H50F
C509—H50G
C509—H50H
C507—C508
C507—H50I
C507—H50J
C508—H50K
C508—H50L
Br77—C301
226
0.9700
0.9700
1.54(3)
0.9700
0.9700
1.50(2)
0.9700
0.9700
1.49(2)
1.53(2)
0.9700
0.9700
1.53(2)
0.9700
0.9700
0.9600
0.9600
0.9600
1.50(3)
0.9700
0.9700
1.62(3)
0.9700
0.9700
1.47(3)
0.9700
0.9700
1.45(3)
0.9700
0.9700
0.9600
0.9600
0.9600
1.48(3)
0.9600
0.9600
0.9600
1.423(17)
1.441(16)
0.9700
0.9700
0.9600
0.9600
0.9600
1.456(16)
0.9600
0.9600
0.9600
1.441(16)
0.9700
0.9700
0.9700
0.9700
1.913(12)
C314—C313
C314—H314
C302—C301
C302—C303
C372—C319
C372—C371
C372—C332
C309—C308
C309—C299
C316—C315
C316—C312
C306—C305
C306—C301
O306—C315
O306—C336
C371—C370
C312—C313
C317—C318
C317—C370
C331—C311
C331—C305
C331—H331
C315—C334
C310—C299
C310—C311
C310—H310
C336—H33A
C336—H33B
C318—C319
C318—C335
C334—C335
C402—H40A
C402—H40B
C402—H40C
C304—C303
C304—C305
C304—H304
C338—H33C
C338—H33D
C401—H40D
C401—H40E
C332—C303
C332—C300
C332—H332
C333—H33E
C333—H33F
C299—C337
C337—C313
C337—H337
C319—H319
C330—H33G
C330—H33H
C335—H335
C400—C300
1.418(17)
0.9300
1.366(17)
1.375(18)
1.359(18)
1.403(17)
1.518(18)
1.404(18)
1.411(17)
1.374(18)
1.401(18)
1.349(17)
1.399(18)
1.370(15)
1.451(17)
1.386(18)
1.382(19)
1.348(18)
1.390(18)
1.534(18)
1.539(16)
0.9800
1.399(19)
1.354(18)
1.394(18)
0.9300
0.9700
0.9700
1.420(18)
1.494(18)
1.549(16)
0.9600
0.9600
0.9600
1.390(17)
1.425(16)
0.9300
0.9700
0.9700
0.9700
0.9700
1.534(16)
1.552(17)
0.9800
0.9700
0.9700
1.532(19)
1.530(18)
0.9800
0.9300
0.9700
0.9700
0.9800
1.576(17)
A Kristallstrukturen
Br78—C316
Br3—C308
Br4—C370
O301—C309
1.897(13)
1.877(12)
1.908(11)
1.385(16)
C400—H40F
C400—H40G
C300—H30A
C300—H30B
0.9700
0.9700
0.9700
0.9700
Atoms 1,2,3
C331—C375—C376
C331—C375—H37A
C376—C375—H37A
C331—C375—H37B
C376—C375—H37B
H37A—C375—H37B
C374—C373—C335
C374—C373—H37C
C335—C373—H37C
C374—C373—H37D
C335—C373—H37D
H37C—C373—H37D
C377—C376—C375
C377—C376—H37E
C375—C376—H37E
C377—C376—H37F
C375—C376—H37F
H37E—C376—H37F
C379—C378—C337
C379—C378—H37G
C337—C378—H37G
C379—C378—H37H
C337—C378—H37H
H37G—C378—H37H
C376—C377—C385
C376—C377—H37I
C385—C377—H37I
C376—C377—H37J
C385—C377—H37J
H37I—C377—H37J
C391—C374—C373
C391—C374—H37K
C373—C374—H37K
C391—C374—H37L
C373—C374—H37L
H37K—C374—H37L
C380—C379—C378
C380—C379—H37M
C378—C379—H37M
C380—C379—H37N
C378—C379—H37N
H37M—C379—H37N
C401—C395—C400
C401—C395—H39A
C400—C395—H39A
C401—C395—H39B
C400—C395—H39B
H39A—C395—H39B
Angle 1,2,3 [°]
114.4(11)
108.700
108.700
108.700
108.700
107.600
113.3(12)
108.900
108.900
108.900
108.900
107.700
111.4(12)
109.300
109.300
109.300
109.300
108.000
111.3(11)
109.400
109.400
109.400
109.400
108.000
111.4(12)
109.300
109.300
109.300
109.300
108.000
108.7(14)
109.900
109.900
109.900
109.900
108.300
114.3(14)
108.700
108.700
108.700
108.700
107.600
116.7(15)
108.100
108.100
108.100
108.100
107.300
Atoms 1,2,3
C301—C302—C303
C301—C302—O304
C303—C302—O304
C319—C372—C371
C319—C372—C332
C371—C372—C332
O301—C309—C308
O301—C309—C299
C308—C309—C299
C315—C316—C312
C315—C316—Br78
C312—C316—Br78
C305—C306—O303
C305—C306—C301
O303—C306—C301
C315—O306—C336
C370—C371—O305
C370—C371—C372
O305—C371—C372
C313—C312—O300
C313—C312—C316
O300—C312—C316
C318—C317—O307
C318—C317—C370
O307—C317—C370
C375—C331—C311
C375—C331—C305
C311—C331—C305
C375—C331—H331
C311—C331—H331
C305—C331—H331
O306—C315—C316
O306—C315—C334
C316—C315—C334
C299—C310—C311
C299—C310—H310
C311—C310—H310
C302—C301—C306
C302—C301—Br77
C306—C301—Br77
O307—C336—O306
O307—C336—H33A
O306—C336—H33A
O307—C336—H33B
O306—C336—H33B
H33A—C336—H33B
C307—C311—C310
C307—C311—C331
Angle 1,2,3 [°]
120.6(11)
119.0(11)
120.4(11)
117.8(12)
123.5(11)
118.4(12)
119.4(11)
120.9(11)
119.6(12)
120.4(12)
119.7(9)
119.7(9)
122.2(11)
119.6(11)
118.1(11)
117.4(11)
119.0(11)
119.5(12)
121.4(11)
120.6(12)
120.7(11)
118.7(12)
121.7(12)
120.9(12)
117.2(11)
114.6(11)
117.1(10)
106.9(10)
105.800
105.800
105.800
119.2(12)
120.6(11)
120.0(11)
124.0(12)
118.000
118.000
120.9(11)
119.7(9)
119.3(9)
111.9(12)
109.200
109.200
109.200
109.200
107.900
117.1(12)
120.7(11)
227
Anhang
C386—C385—C377
C386—C385—H38A
C377—C385—H38A
C386—C385—H38B
C377—C385—H38B
H38A—C385—H38B
C385—C386—H38C
C385—C386—H38D
H38C—C386—H38D
C385—C386—H38E
H38C—C386—H38E
H38D—C386—H38E
C390—C391—C374
C390—C391—H39C
C374—C391—H39C
C390—C391—H39D
C374—C391—H39D
H39C—C391—H39D
C379—C380—C381
C379—C380—H38F
C381—C380—H38F
C379—C380—H38G
C381—C380—H38G
H38F—C380—H38G
C402—C390—C391
C402—C390—H39E
C391—C390—H39E
C402—C390—H39F
C391—C390—H39F
H39E—C390—H39F
C382—C381—C380
C382—C381—H38H
C380—C381—H38H
C382—C381—H38I
C380—C381—H38I
H38H—C381—H38I
C381—C382—H38J
C381—C382—H38K
H38J—C382—H38K
C381—C382—H38L
H38J—C382—H38L
H38K—C382—H38L
C401—C396—H39G
C401—C396—H39H
H39G—C396—H39H
C401—C396—H39I
H39G—C396—H39I
H39H—C396—H39I
C503—C504—C507
C503—C504—H50A
C507—C504—H50A
C503—C504—H50B
C507—C504—H50B
H50A—C504—H50B
228
111.7(13)
109.300
109.300
109.300
109.300
107.900
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
119.6(19)
107.400
107.400
107.400
107.400
107.000
113.6(15)
108.900
108.900
108.900
108.900
107.700
111.(2)
109.500
109.500
109.500
109.500
108.000
111.3(18)
109.400
109.400
109.400
109.400
108.000
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
125.8(19)
105.900
105.900
105.900
105.900
106.200
C310—C311—C331
C317—C318—C319
C317—C318—C335
C319—C318—C335
C314—C334—C315
C314—C334—C335
C315—C334—C335
C390—C402—H40A
C390—C402—H40B
H40A—C402—H40B
C390—C402—H40C
H40A—C402—H40C
H40B—C402—H40C
C303—C304—C305
C303—C304—H304
C305—C304—H304
O300—C338—O301
O300—C338—H33C
O301—C338—H33C
O300—C338—H33D
O301—C338—H33D
H33C—C338—H33D
C307—C308—C309
C307—C308—Br3
C309—C308—Br3
C396—C401—C395
C396—C401—H40D
C395—C401—H40D
C396—C401—H40E
C395—C401—H40E
H40D—C401—H40E
C372—C332—C303
C372—C332—C300
C303—C332—C300
C372—C332—H332
C303—C332—H332
C300—C332—H332
C302—C303—C304
C302—C303—C332
C304—C303—C332
O305—C333—O304
O305—C333—H33E
O304—C333—H33E
O305—C333—H33F
O304—C333—H33F
H33E—C333—H33F
C310—C299—C309
C310—C299—C337
C309—C299—C337
C313—C337—C299
C313—C337—C378
C299—C337—C378
C313—C337—H337
C299—C337—H337
122.1(10)
117.5(12)
122.1(11)
120.2(11)
119.4(11)
121.3(12)
119.2(11)
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
120.1(11)
119.900
119.900
111.1(11)
109.400
109.400
109.400
109.400
108.000
119.9(11)
121.2(10)
118.9(10)
112.(2)
109.200
109.200
109.200
109.200
107.900
108.7(10)
113.1(11)
112.9(10)
107.300
107.300
107.300
118.9(11)
119.3(11)
121.6(11)
112.8(11)
109.000
109.000
109.000
109.000
107.800
118.2(12)
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117.4(11)
107.5(10)
114.(1)
114.6(11)
106.800
106.800
A Kristallstrukturen
C504—C503—H50C
C504—C503—H50D
H50C—C503—H50D
C504—C503—H50E
H50C—C503—H50E
H50D—C503—H50E
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C508—C509—H50G
H50F—C509—H50G
C508—C509—H50H
H50F—C509—H50H
H50G—C509—H50H
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C508—C507—H50I
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C509—C508—H50K
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C509—C508—H50L
H50K—C508—H50L
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C308—C307—C311
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C334—C314—H314
C313—C314—H314
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109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
126.3(16)
105.800
105.800
105.800
105.800
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106.600
106.600
106.600
106.500
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117.2(9)
118.8(11)
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121.1(12)
121.5(12)
119.300
119.300
C378—C337—H337
C371—C370—C317
C371—C370—Br4
C317—C370—Br4
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C318—C319—H319
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O302—C330—H33H
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C304—C305—C331
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118.400
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109.300
109.300
109.300
108.000
117.9(12)
121.4(11)
120.5(11)
109.(1)
115.8(12)
111.2(10)
106.800
106.800
106.800
119.5(11)
121.(1)
119.5(10)
113.5(11)
108.900
108.900
108.900
108.900
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111.2(10)
109.400
109.400
109.400
109.400
108.000
229
Anhang
A.2 KRISTALLSTRUKTUR 35A
General
Code
Common name
aa-2brmit
Dibromocaitand
Bibliographic data
Creation method SHELXL-97
Phase data
Formula sum
Formula weight
Crystal system
Space-group
Cell parameters
Cell ratio
Cell volume
Z
Calc. density
RAll
Pearson code
Formula type
Wyckoff sequence
C57 H74 Br2 O8
1046.98 g/mol
monoclinic
P 1 21/m 1 (11)
a=12.2825(9) Å b=18.9124(12) Å c=12.6813(11) Å β=118.235(1)°
a/b=0.6494 b/c=1.4914 c/a=1.0325
3
2595.26(30) Å
2
1.33971 g/cm3
0.0697
mP304
N2O8P57Q74
f69e14
Atomic parameters
Atom
Br1
Br2
O2
O1
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O4
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H4
C18
H18
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C19
H19
C14
C7
C12
C20
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C13
H13
C25
H25C
H25D
230
Ox.
2e
2e
4f
4f
4f
4f
2e
2e
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
Wyck. Site
S.O.F.
x/a
m
0.84009(5) 1/4
m
0.21111(5) 1/4
1
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1
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1
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1
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m
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m
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1
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1
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0.0260
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U [Å2]
A Kristallstrukturen
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C2
C8
H8
C11
C15
C17
H17A
H17B
C5
C1
C26
H02A
H02B
C21
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H21B
C16
H16A
H16B
C10
H10
C22
H22A
H22B
C27
H27A
H27B
C24
H24A
H24B
H24C
C29
H29A
H29B
H29C
C23
H23A
H23B
C28
H28A
H28B
C90
H90A
H90B
H90C
C92
H92A
H92B
C94
H94A
H94B
H94C
C91
4f
4f
2e
2e
4f
4f
4f
4f
4f
2e
2e
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
4f
2e
4f
4f
4f
2e
4f
4f
2e
2e
4f
4f
2e
1
1
m
m
1
1
1
1
1
m
m
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
m
1
1
1
m
1
1
m
m
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1
m
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0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
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0.68170
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0.90710
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1/4
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1/4
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1/4
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1/4
1/4
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1/4
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0.51010
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0.69590
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0.0450
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0.0400
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0.0980
0.0980
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0.0650
0.0650
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0.0590
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0.0700
0.0700
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0.0560
0.1210
0.1210
0.1210
231
Anhang
H91A
H91B
C93
H93A
H93B
4f
4f
2e
4f
4f
1
1
m
1
1
0.5
0.5
0.5
0.5
0.51510
0.51510
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0.72970
0.72970
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1/4
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0.52570
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0.69810
Anisotropic displacement parameters, in Å
Atom
Br1
Br2
O2
O1
O3
O4
C4
C18
C3
C19
C14
C7
C12
C20
C13
C25
C6
C2
C8
C11
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C21
C16
C10
C22
C27
C24
C29
C23
C28
C90
C92
C94
C91
C93
232
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U22
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U33
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A Kristallstrukturen
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i
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i
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1.388(4)
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0.9700
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1.385(4)
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0.9600
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Atoms 1,2,3
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C2—O1—C16
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C6—O4—C17
C3—C4—C3i
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116.5(2)
116.4(3)
116.9(2)
116.0(2)
122.4(4)
Atoms 1,2,3
Angle 1,2,3 [°]
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C22—C21—H21A 108.800
C20—C21—H21B 108.800
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H21A—C21—H21B 107.600
233
Anhang
C3—C4—H4
i
C3 —C4—H4
C14—C18—C7
C14—C18—C25
C7—C18—C25
C14—C18—H18
C7—C18—H18
C25—C18—H18
C4—C3—C2
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C3—C19—H19
C12—C19—H19
C20—C19—H19
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C15—C14—C18
C13—C14—C18
C8—C7—C6
C8—C7—C18
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i
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234
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118.800
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106.700
106.700
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114.0(3)
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107.000
107.000
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123.2(3)
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117.3(3)
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119.8(3)
113.3(3)
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108.900
108.900
108.900
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117.800
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108.500
108.500
108.500
108.500
107.500
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120.2(3)
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C15—C10—H10
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C23—C22—C21
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C21—C22—H22B
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C28—C27—H27A
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C22—C23—C24
C22—C23—H23A
C24—C23—H23A
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C29—C28—H28B
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C93—C92—H92A
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109.000
109.000
109.000
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119.600
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108.400
108.400
108.400
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108.400
108.400
108.400
107.400
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109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
112.8(4)
109.000
109.000
109.000
109.000
107.800
114.9(3)
108.500
108.500
108.500
108.500
107.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
129.7(6)
104.800
104.800
A Kristallstrukturen
C10—C15—O3
C14—C15—O3
O3—C17—O4
O3—C17—H17A
O4—C17—H17A
O3—C17—H17B
O4—C17—H17B
H17A—C17—H17B
i
C6 —C5—C6
i
C6 —C5—Br2
C6—C5—Br2
C2i—C1—C2
i
C2 —C1—Br1
C2—C1—Br1
C25—C26—C27
C25—C26—H02A
C27—C26—H02A
C25—C26—H02B
C27—C26—H02B
H02A—C26—H02B
C20—C21—C22
117.7(3)
120.5(3)
113.5(3)
108.900
108.900
108.900
108.900
107.700
121.3(4)
119.37(19)
119.37(19)
120.9(4)
119.6(2)
119.6(2)
113.6(3)
108.800
108.800
108.800
108.800
107.700
114.0(3)
C91—C92—H92B
C93—C92—H92B
H92A—C92—H92B
C93—C94—H94A
C93—C94—H94B
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H94B—C94—H94C
C92—C91—C90
C92—C91—H91A
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H93A—C93—H93B
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104.800
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109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
109.500
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105.400
105.400
105.400
105.400
106.000
131.1(7)
104.500
104.500
104.500
104.500
235
Anhang
A.3 KRISTALLSTRUKTUR 65B
General
Code
exp_402
Bibliographic data
Creation method Olex2 1.2 (compiled 2014.03.12 svn.r2899 for OlexSys, GUI svn.r4796)
Phase data
Formula sum
Formula weight
Crystal system
Space-group
Cell parameters
Cell ratio
Cell volume
Z
Calc. density
RAll
Pearson code
Formula type
Wyckoff
sequence
C70 H96 Br2 Cl6 N8 O8
1550.06 g/mol
triclinic
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2
1.05728 g/cm3
0.0784
aP380
NO3P4Q35R48...
i190
Atomic parameters
Atom Ox. Wyck. Site S.O.F.
C1
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1
H1A
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236
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237
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239
Anhang
O4
O5
O6
O7
O8
2i
2i
2i
2i
2i
1
1
1
1
1
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0.38920(11)
Anisotropic displacement parameters, in Å
Atom
C1
C2
C3
C4
C5
C6
C7
C8
C9
C10
C11
C12
C13
C14
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C36
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C44
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240
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U12
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2
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U23
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A Kristallstrukturen
C46
C47
C48
C49
C50
C51
C52
C53
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C56
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C58
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Br1
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Cl2
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N6
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O3
O4
O5
O6
O7
O8
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241
Anhang
Selected geometric informations
Atoms 1,2
C1—N1
C1—N2
C2—N1
C2—N3
C3—N1
C3—N4
C4—N2
C4—N3
C5—N3
C5—N4
C6—N2
C6—N4
C7—C8
C7—N1
C8—C9
C8—C13
C9—C10
C9—O8
C10—C11
C10—C63
C11—C12
C12—C13
C12—C15
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C14—O1
C14—O2
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C15—C30
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C19—C20
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C24—N7
C25—N7
C25—N8
C26—N6
C26—N8
C27—C28
C27—N5
C28—C29
C28—C33
C29—C30
C29—O2
C30—C31
242
d 1,2 [Å]
1.537(5)
1.443(5)
1.547(4)
1.436(4)
1.550(4)
1.433(4)
1.474(6)
1.477(6)
1.476(5)
1.472(5)
1.485(5)
1.462(5)
1.508(4)
1.506(4)
1.393(5)
1.395(5)
1.408(4)
1.388(4)
1.391(5)
1.521(5)
1.394(5)
1.395(5)
1.517(5)
1.397(4)
1.417(4)
1.424(4)
1.533(5)
1.524(5)
1.529(6)
1.546(8)
1.466(11)
1.489(14)
1.529(4)
1.448(5)
1.543(4)
1.441(5)
1.540(4)
1.442(5)
1.474(5)
1.475(5)
1.471(5)
1.478(5)
1.479(5)
1.470(5)
1.507(4)
1.498(4)
1.404(5)
1.409(5)
1.398(5)
1.388(4)
1.397(5)
Atoms 1,2
C32—C33
C32—C35
C33—O3
C34—O3
C34—O4
C35—C36
C35—C44
C36—C37
C37—C38
C38—C39
C39—C40
C41—C42
C42—C43
C42—C47
C43—C44
C43—O4
C44—C45
C45—C46
C46—C47
C46—C49
C47—O5
C48—O5
C48—O6
C49—C50
C49—C58
C50—C51
C51—C52
C52—C53
C53—C54
C55—C56
C56—C57
C56—C61
C57—C58
C57—O6
C58—C59
C59—C60
C60—C61
C60—C63
C61—O7
C62—O7
C62—O8
C63—C64
C64—C65
C65—C66
C66—C67
C67—C68
C69—Cl1
C69—Cl2
C69—Cl3
C70—Cl4
C70—Cl5
d 1,2 [Å]
1.390(5)
1.525(5)
1.383(4)
1.425(5)
1.406(4)
1.534(5)
1.522(5)
1.529(5)
1.526(6)
1.487(9)
1.521(12)
1.515(5)
1.393(6)
1.390(5)
1.402(5)
1.396(5)
1.394(5)
1.392(5)
1.395(5)
1.515(5)
1.392(5)
1.420(4)
1.419(5)
1.530(5)
1.523(5)
1.502(6)
1.515(7)
1.535(8)
1.496(8)
1.505(5)
1.402(5)
1.400(5)
1.392(5)
1.404(4)
1.400(5)
1.392(5)
1.393(5)
1.521(5)
1.399(4)
1.410(4)
1.431(4)
1.539(4)
1.533(5)
1.524(5)
1.525(6)
1.530(6)
1.749(4)
1.773(4)
1.772(4)
1.779(7)
1.771(7)
A Kristallstrukturen
C31—C32
1.394(5)
C70—Cl6
1.766(9)
Atoms 1,2,3
N2—C1—N1
N3—C2—N1
N4—C3—N1
N2—C4—N3
N4—C5—N3
N4—C6—N2
N1—C7—C8
C9—C8—C7
C9—C8—C13
C13—C8—C7
C8—C9—C10
O8—C9—C8
O8—C9—C10
C9—C10—C63
C11—C10—C9
C11—C10—C63
C10—C11—C12
C11—C12—C13
C11—C12—C15
C13—C12—C15
C8—C13—O1
C12—C13—C8
C12—C13—O1
O1—C14—O2
C12—C15—C16
C12—C15—C30
C30—C15—C16
C17—C16—C15
C16—C17—C18
C19—C18—C17
C18—C19—C20
N6—C21—N5
N7—C22—N5
N8—C23—N5
N6—C24—N7
N7—C25—N8
N8—C26—N6
N5—C27—C28
C29—C28—C27
C29—C28—C33
C33—C28—C27
C30—C29—C28
O2—C29—C28
O2—C29—C30
C29—C30—C15
C31—C30—C15
C31—C30—C29
C32—C31—C30
C31—C32—C35
C33—C32—C31
C33—C32—C35
Angle 1,2,3 [°]
110.3(3)
110.5(3)
110.2(3)
111.6(3)
110.9(3)
111.3(3)
115.0(3)
121.9(3)
117.7(3)
120.2(3)
121.6(3)
118.3(3)
120.1(3)
119.7(3)
117.7(3)
122.5(3)
123.0(3)
116.8(3)
123.5(3)
119.7(3)
116.4(3)
123.1(3)
120.4(3)
111.8(3)
113.0(3)
108.4(3)
114.6(3)
112.9(3)
114.4(5)
120.8(7)
113.1(8)
110.4(3)
110.5(3)
109.4(3)
111.9(3)
110.9(3)
111.6(3)
117.0(3)
120.7(3)
117.9(3)
120.9(3)
122.4(3)
116.7(3)
120.9(3)
120.4(3)
122.5(3)
117.1(3)
122.9(3)
121.7(3)
118.2(3)
120.0(3)
Atoms 1,2,3
O5—C47—C46
O6—C48—O5
C46—C49—C50
C46—C49—C58
C58—C49—C50
C51—C50—C49
C50—C51—C52
C51—C52—C53
C54—C53—C52
C57—C56—C55
C61—C56—C55
C61—C56—C57
C56—C57—O6
C58—C57—C56
C58—C57—O6
C57—C58—C49
C57—C58—C59
C59—C58—C49
C60—C59—C58
C59—C60—C61
C59—C60—C63
C61—C60—C63
C60—C61—C56
C60—C61—O7
O7—C61—C56
O7—C62—O8
C10—C63—C60
C10—C63—C64
C60—C63—C64
C65—C64—C63
C66—C65—C64
C65—C66—C67
C66—C67—C68
Cl1—C69—Cl2
Cl1—C69—Cl3
Cl3—C69—Cl2
Cl5—C70—Cl4
Cl6—C70—Cl4
Cl6—C70—Cl5
C1—N1—C2
C1—N1—C3
C2—N1—C3
C7—N1—C1
C7—N1—C2
C7—N1—C3
C1—N2—C4
C1—N2—C6
C4—N2—C6
C2—N3—C4
C2—N3—C5
C5—N3—C4
Angle 1,2,3 [°]
120.1(3)
113.4(3)
114.3(3)
108.6(3)
113.9(3)
112.1(3)
114.2(4)
112.5(5)
113.7(6)
120.9(3)
122.5(3)
116.6(3)
117.1(3)
123.2(3)
119.7(3)
120.9(3)
117.3(3)
121.8(3)
122.2(3)
118.0(3)
121.6(3)
120.4(3)
122.7(3)
119.4(3)
117.8(3)
113.0(3)
107.9(3)
113.5(3)
113.5(3)
112.2(3)
112.5(3)
113.6(3)
112.4(4)
110.8(2)
110.7(2)
109.7(2)
105.8(4)
107.6(4)
110.7(4)
107.2(3)
107.3(3)
107.4(2)
114.9(3)
108.2(2)
111.5(2)
109.5(3)
109.7(3)
107.9(3)
109.3(3)
109.3(3)
108.9(3)
243
Anhang
C32—C33—C28
O3—C33—C28
O3—C33—C32
O4—C34—O3
C32—C35—C36
C44—C35—C32
C44—C35—C36
C37—C36—C35
C38—C37—C36
C39—C38—C37
C38—C39—C40
C43—C42—C41
C47—C42—C41
C47—C42—C43
C42—C43—C44
C42—C43—O4
O4—C43—C44
C43—C44—C35
C45—C44—C35
C45—C44—C43
C46—C45—C44
C45—C46—C47
C45—C46—C49
C47—C46—C49
C42—C47—C46
C42—C47—O5
121.5(3)
117.4(3)
121.0(3)
113.4(3)
113.7(3)
107.8(3)
115.1(3)
110.5(3)
114.6(4)
114.8(5)
113.8(6)
121.6(3)
120.9(4)
117.5(3)
122.6(3)
118.5(3)
118.8(3)
119.1(3)
123.5(3)
117.2(3)
122.3(3)
117.9(3)
123.0(3)
119.0(3)
122.4(4)
117.4(3)
C3—N4—C5
C3—N4—C6
C6—N4—C5
C21—N5—C22
C21—N5—C23
C23—N5—C22
C27—N5—C21
C27—N5—C22
C27—N5—C23
C21—N6—C24
C21—N6—C26
C24—N6—C26
C22—N7—C24
C22—N7—C25
C25—N7—C24
C23—N8—C25
C23—N8—C26
C26—N8—C25
C13—O1—C14
C29—O2—C14
C33—O3—C34
C43—O4—C34
C47—O5—C48
C57—O6—C48
C61—O7—C62
C9—O8—C62
109.8(3)
109.4(3)
109.6(3)
108.2(3)
108.2(3)
106.8(2)
112.2(3)
107.6(2)
113.6(3)
108.6(3)
109.5(3)
108.4(3)
109.3(3)
108.2(3)
109.7(3)
110.1(3)
109.8(3)
108.7(3)
114.4(3)
116.9(3)
117.7(3)
116.1(3)
116.7(3)
116.0(3)
116.5(2)
116.7(3)
Atoms 1,2,3,4
C7—C8—C9—C10
C7—C8—C9—O8
C7—C8—C13—C12
C7—C8—C13—O1
C8—C7—N1—C1
C8—C7—N1—C2
C8—C7—N1—C3
C8—C9—C10—C11
C8—C9—C10—C63
C8—C9—O8—C62
C8—C13—O1—C14
C9—C8—C13—C12
C9—C8—C13—O1
C9—C10—C11—C12
C9—C10—C63—C60
C9—C10—C63—C64
C10—C9—O8—C62
C10—C11—C12—C13
C10—C11—C12—C15
C10—C63—C64—C65
C11—C10—C63—C60
C11—C10—C63—C64
C11—C12—C13—C8
C11—C12—C13—O1
C11—C12—C15—C16
C11—C12—C15—C30
Tors. an. 1,2,3,4 [°]
-178.5(3)
4.0(5)
178.3(3)
-2.0(4)
-46.6(4)
-166.3(3)
75.8(3)
1.1(5)
178.8(3)
-102.2(3)
98.7(3)
1.8(5)
-178.4(3)
0.3(5)
-86.1(4)
147.2(3)
80.3(4)
-0.7(5)
177.4(3)
-174.1(3)
91.5(4)
-35.3(4)
-0.4(5)
179.8(3)
37.3(4)
-91.0(4)
Atoms 1,2,3,4
C49—C58—C59—C60
C50—C49—C58—C57
C50—C49—C58—C59
C50—C51—C52—C53
C51—C52—C53—C54
C55—C56—C57—C58
C55—C56—C57—O6
C55—C56—C61—C60
C55—C56—C61—O7
C56—C57—C58—C49
C56—C57—C58—C59
C56—C57—O6—C48
C56—C61—O7—C62
C57—C56—C61—C60
C57—C56—C61—O7
C57—C58—C59—C60
C58—C49—C50—C51
C58—C57—O6—C48
C58—C59—C60—C61
C58—C59—C60—C63
C59—C60—C61—C56
C59—C60—C61—O7
C59—C60—C63—C10
C59—C60—C63—C64
C60—C61—O7—C62
C60—C63—C64—C65
Tors. an. 1,2,3,4 [°]
-179.4(3)
144.6(3)
-38.2(5)
174.7(5)
179.3(6)
176.4(3)
-0.1(5)
-176.7(3)
0.0(5)
179.5(3)
2.1(5)
-103.4(4)
101.4(3)
1.5(5)
178.2(3)
-2.1(5)
-64.5(4)
79.9(4)
1.9(5)
179.5(3)
-1.6(5)
-178.2(3)
-91.5(4)
35.3(4)
-81.8(4)
62.1(4)
244
A Kristallstrukturen
C12—C13—O1—C14
C12—C15—C16—C17
C12—C15—C30—C29
C12—C15—C30—C31
C13—C8—C9—C10
C13—C8—C9—O8
C13—C12—C15—C16
C13—C12—C15—C30
C15—C12—C13—C8
C15—C12—C13—O1
C15—C16—C17—C18
C15—C30—C31—C32
C16—C15—C30—C29
C16—C15—C30—C31
C16—C17—C18—C19
C17—C18—C19—C20
C27—C28—C29—C30
C27—C28—C29—O2
C27—C28—C33—C32
C27—C28—C33—O3
C28—C27—N5—C21
C28—C27—N5—C22
C28—C27—N5—C23
C28—C29—C30—C15
C28—C29—C30—C31
C28—C29—O2—C14
C28—C33—O3—C34
C29—C28—C33—C32
C29—C28—C33—O3
C29—C30—C31—C32
C30—C15—C16—C17
C30—C29—O2—C14
C30—C31—C32—C33
C30—C31—C32—C35
C31—C32—C33—C28
C31—C32—C33—O3
C31—C32—C35—C36
C31—C32—C35—C44
C32—C33—O3—C34
C32—C35—C36—C37
C32—C35—C44—C43
C32—C35—C44—C45
C33—C28—C29—C30
C33—C28—C29—O2
C33—C32—C35—C36
C33—C32—C35—C44
C35—C32—C33—C28
C35—C32—C33—O3
C35—C36—C37—C38
C35—C44—C45—C46
C36—C35—C44—C43
C36—C35—C44—C45
C36—C37—C38—C39
C37—C38—C39—C40
-81.6(4)
170.8(3)
-83.8(4)
92.7(4)
-2.2(5)
-179.6(3)
-144.7(3)
87.1(4)
-178.6(3)
1.7(5)
-173.0(5)
-178.0(3)
148.8(3)
-34.6(5)
-59.5(10)
-65.7(11)
-171.4(3)
10.6(5)
170.6(3)
-12.6(5)
-60.2(4)
-179.2(3)
62.9(4)
177.5(3)
0.8(5)
-102.4(3)
102.7(4)
-1.1(5)
175.7(3)
-1.4(5)
-64.3(4)
79.5(4)
0.6(5)
177.9(3)
0.6(5)
-176.0(3)
36.6(5)
-92.3(4)
-80.5(4)
168.1(4)
-84.9(4)
91.0(4)
0.3(5)
-177.7(3)
-146.2(3)
84.9(4)
-176.7(3)
6.7(5)
-173.6(5)
-176.5(3)
147.1(3)
-37.0(4)
-62.5(7)
-58.8(7)
C61—C56—C57—C58
C61—C56—C57—O6
C61—C60—C63—C10
C61—C60—C63—C64
C63—C10—C11—C12
C63—C60—C61—C56
C63—C60—C61—O7
C63—C64—C65—C66
C64—C65—C66—C67
C65—C66—C67—C68
N1—C1—N2—C4
N1—C1—N2—C6
N1—C2—N3—C4
N1—C2—N3—C5
N1—C3—N4—C5
N1—C3—N4—C6
N1—C7—C8—C9
N1—C7—C8—C13
N2—C1—N1—C2
N2—C1—N1—C3
N2—C1—N1—C7
N2—C4—N3—C2
N2—C4—N3—C5
N2—C6—N4—C3
N2—C6—N4—C5
N3—C2—N1—C1
N3—C2—N1—C3
N3—C2—N1—C7
N3—C4—N2—C1
N3—C4—N2—C6
N3—C5—N4—C3
N3—C5—N4—C6
N4—C3—N1—C1
N4—C3—N1—C2
N4—C3—N1—C7
N4—C5—N3—C2
N4—C5—N3—C4
N4—C6—N2—C1
N4—C6—N2—C4
N5—C21—N6—C24
N5—C21—N6—C26
N5—C22—N7—C24
N5—C22—N7—C25
N5—C23—N8—C25
N5—C23—N8—C26
N5—C27—C28—C29
N5—C27—C28—C33
N6—C21—N5—C22
N6—C21—N5—C23
N6—C21—N5—C27
N6—C24—N7—C22
N6—C24—N7—C25
N6—C26—N8—C23
N6—C26—N8—C25
-1.8(5)
-178.4(3)
86.1(4)
-147.1(3)
-177.2(3)
-179.3(3)
4.1(4)
179.5(3)
178.3(4)
179.5(4)
59.7(4)
-58.6(4)
-59.4(4)
59.7(4)
-59.7(4)
60.6(4)
-93.4(4)
90.3(4)
-58.0(4)
57.2(4)
-178.2(3)
60.5(4)
-58.9(4)
-61.4(4)
59.0(4)
58.1(4)
-57.0(4)
-177.4(3)
-60.6(4)
58.8(4)
61.9(4)
-58.3(4)
-58.2(3)
56.7(3)
175.1(3)
-61.6(4)
57.8(4)
60.5(4)
-58.8(4)
59.9(4)
-58.3(4)
-58.0(4)
61.4(4)
-59.8(3)
59.8(3)
-93.5(4)
95.1(4)
-57.5(4)
57.8(3)
-176.0(3)
61.1(4)
-57.4(4)
-60.9(4)
59.6(4)
245
Anhang
C41—C42—C43—C44
C41—C42—C43—O4
C41—C42—C47—C46
C41—C42—C47—O5
C42—C43—C44—C35
C42—C43—C44—C45
C42—C43—O4—C34
C42—C47—O5—C48
C43—C42—C47—C46
C43—C42—C47—O5
C43—C44—C45—C46
C44—C35—C36—C37
C44—C43—O4—C34
C44—C45—C46—C47
C44—C45—C46—C49
C45—C46—C47—C42
C45—C46—C47—O5
C45—C46—C49—C50
C45—C46—C49—C58
C46—C47—O5—C48
C46—C49—C50—C51
C46—C49—C58—C57
C46—C49—C58—C59
C47—C42—C43—C44
C47—C42—C43—O4
C47—C46—C49—C50
C47—C46—C49—C58
C49—C46—C47—C42
C49—C46—C47—O5
C49—C50—C51—C52
179.3(3)
2.4(5)
-178.6(3)
-2.0(5)
175.7(3)
-0.4(5)
-96.8(4)
100.7(4)
0.1(5)
176.7(3)
-0.5(5)
-66.9(4)
86.2(4)
1.2(5)
177.7(3)
-1.0(5)
-177.5(3)
36.6(4)
-91.7(4)
-82.6(4)
169.9(3)
-86.8(4)
90.4(4)
0.6(5)
-176.3(3)
-146.9(3)
84.7(4)
-177.7(3)
5.9(4)
178.9(4)
N7—C22—N5—C21
N7—C22—N5—C23
N7—C22—N5—C27
N7—C24—N6—C21
N7—C24—N6—C26
N7—C25—N8—C23
N7—C25—N8—C26
N8—C23—N5—C21
N8—C23—N5—C22
N8—C23—N5—C27
N8—C25—N7—C22
N8—C25—N7—C24
N8—C26—N6—C21
N8—C26—N6—C24
O1—C14—O2—C29
O2—C14—O1—C13
O2—C29—C30—C15
O2—C29—C30—C31
O3—C34—O4—C43
O4—C34—O3—C33
O4—C43—C44—C35
O4—C43—C44—C45
O5—C48—O6—C57
O6—C48—O5—C47
O6—C57—C58—C49
O6—C57—C58—C59
O7—C62—O8—C9
O8—C9—C10—C11
O8—C9—C10—C63
O8—C62—O7—C61
56.5(4)
-59.7(3)
177.9(3)
-61.7(4)
57.2(4)
61.7(4)
-58.7(4)
-58.3(3)
58.0(3)
176.5(3)
-61.5(4)
57.7(4)
59.7(4)
-58.6(4)
-94.7(3)
96.7(3)
-4.5(5)
178.8(3)
-93.3(4)
89.0(4)
-7.4(4)
176.5(3)
-92.6(3)
94.1(4)
-4.1(5)
178.6(3)
-93.3(3)
178.6(3)
-3.8(5)
94.1(3)
Experimental
Single crystals of C70H96Br2Cl6N8O8 [exp_402] were isolated. A suitable crystal was selected on a
SuperNova, Single source at offset, Atlas diffractometer. The crystal was kept at 103.0(3) K during data
(148)
(149)
collection. Using Olex2 , the structure was solved with the ShelXS
structure solution program using
(149)
Direct Methods and refined with the ShelXL
refinement package using Least Squares minimisation. Due
to disordered solvent we decided to correct the x-ray data employing the SQUEEZE routine in PLATON
Literatur(150).
246
B Abkürzungsverzeichnis:
B ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS :
Å
Abb.
AS
Angstöm (10-10 m)
Abbildung
Aminosäure
Boc
bzw.
tert- Butyloxycarbonyl
besziehungsweise
Cbz
COSY
Benzyloxycarbonyl
correlation spectroscopy
d
D
δ
DC
DCC
d. h.
DIC
DMF
DMSO
Tag
Deuterium
chemische Verschiebung
Dünnschichtchromatpgraphie
Dicyclohexylcarbodiimid
das heißt
Diisopropylcarbodiimid
Dimethylformamid
Dimethylsulfoxid
EDAC · HCl
EI
et- al.
EtOH
EWG
N-(3-Dimethylaminopropyl)-Nʹ-ethylcarbodiimidehydrochloride
Elektronenionisation
et alii, et aliae, und andere
Ethanol
Elektronenziehende Gruppen
FAB
Fmoc
FT
fast atom borbardement
9-Fluorenylmethoxycarbonyl
Fourier-Transform
∆Grel
∆G*
Gly
relative freie Energie
freie Aktivierungsenthalpie
Glycin
H
H
HCl
HMBC
HMQC
Proton
Enthalpie
Salzsäure
Heteronuclear multiple bond correlation
heteronuclear
multiple
quantum
correlation
247
Anhang
HOBT
HPLC
H2SO4
Hz
1-Hydroxybenzotriazol
High presure liquid chromatographie
Schwefelsäure
Herz
J
Kopplungskonstante
K
k
Kap.
konz.
Kelvin
Reaktionsgeschwindigkeit
Kapitel
Konzentriert
Leu
LM
Ln
Lsg.
Lys
Leucin
Lösungsmittel
natürlicher Logarithmus
Lösung
Lysin
m
M
MALDI
max
MeOH
MHz
MgSO4
min
mm
MS
Meter
Mol
Matrix- assisted laser desorption/ ionisation
maximal
Methanol
Megaherz
Magnesiumsulfat
Minuten
Milimeter
Massenspektrometrie
N
NaHCO3
NaOH
NBS
n-BuLi
nm
NMR
NOE
Normal
Natriumhydrogencarbonat
Natriumhydroxid
N-Bromsuccinimid
n-Buthyllithium
nannometer
nuclear magnetic resonance
Nuclear overhauser effect
P
p
p.a.
katalytische Produktivität
para
per
248
analysis
B Abkürzungsverzeichnis
ppm
Pro
parts per million
Prolin
q
quintett
R
Rf
ROESY
RT
Rest
Retentionsfaktor
rotating- frame nuclear Overhauser effect correlation
Raumtemperatur
s
singulett
t
t
T
t- BuLi
TOCSY
THF
triplett
Zeit
Temperatur
tert-Butyllithium
total correlation spectroscopy
Tetrahydrofuran
UV
Ultraviolettstrahlung
Vgl.
Vergleiche
Z
z.B.
Benzyloxycarbonyl
zum Beispiel
249
Anhang
250
C Abbildungsverzeichnis
C ABBILDUNGSVERZEICHNIS
Abb. 1.1: Vermutete Reaktion nach von Baeyer (2) .……………………………………………………1
Abb. 1.2: Struktur Resorcin[4]aren (4) ..……………………………………………………………………..1
Abb. 1.3: Vermutetes Produkt nach Michael (4)…..………………………………………………………2
Abb. 1.4: Struktur eines Fluorescein- Farbstoffes (7) .………………………………………………..2
Abb. 1.5: cyclische Struktur des von Michael synthetisierten Resorcinarens 8(5)
und des Naturstoffs Porphyrin 9 ..….……………………………………………………………….3
Abb. 1.6: Masse der Verbindung 8 von Erdtman aus (12) ..…………………………………………..3
Abb. 1.7: Darstellung der räumlichen Struktur von Resorcinarenen mit
Nummerierung nach Gutsche (13) ..………………………………………………………………….4
Abb. 1.8: Vergleich Calixaren 11/ Resorcinaren 12 ..…………………………………………………..4
Abb. 1.9: Cavität von Resorcinarenen ………………………………………………………………………..5
Abb. 1.10: Allgemeine Synthese von Resorcinarenen .……………………………………………….6
Abb. 1.11: Reaktionsmechanismus der Kondensationsreaktion nach
Weinelt und Schneider(23) ..……………………………………………………………………………..6
Abb. 1.12: Konfigurationsisomere ……………………………………………………………………………..7
Abb. 1.13: Konformere der Resorcinarene (a = axial, e = equatorial) nach (29)....………..8
Abb. 1.14: Funktionalisierungen des Resorcinarens …………………………………………………..9
Abb. 1.15: Darstellung eines molekularen Wirts durch kovalente
molekulare Chemie nach(37) .………………………………………………………………………..10
Abb. 1.16: Schiffsche Base 22 ,Kronenether 23, Cyclophyan 24 und
Spherand 25 ..……………………………………………………………………………….………………10
Abb. 1.17: Abbildung einer Einschlussverbindung nach Vögtle(40) ……………………………12
Abb. 1.18: Beispiele für Cavitanden ..……………………………………………………………………….12
Abb. 1.19: schematische Komplexierung eines Phenolphthalein- Dianions
von 26 nach (47)……………………………………………………………………………………………..13
Abb. 1.20: Resorcinaren ..…………………………………………………………………………………..…….13
Abb. 1.21 : Komplexierung kleiner Moleküle ..………………………………………………………….14
Abb. 1.22: upper/ lower rim ..…………………………………………………………………………………..14
Abb. 1.23: allgemeine Darstellung einer - Aminosäure ..………………………………………..15
Abb. 1.24: in dieser Arbeit verwendete Aminosäuren ………………………………………………16
Abb. 1.25: Aufbau einer Peptidbindung ……………………………………………………………………16
Abb. 1.26: Darstellung eines Peptidrückgrates ..………………………………………….……………16
Abb. 1.27: Möglichkeiten der Schützung einer Aminogruppe ……..…..……………………...17
Abb. 1.28: Fmoc- Abspaltung ……………………………………………………………………………………18
Abb. 1.29: Boc- Abspaltung ………………………………………………………………………………………18
Abb. 1.30: Zielverbindungen …………………………………………………………………………………….19
Abb. 1.31: Mögliche Kombination für ein gemischtes Cavitandengrundgerüst …………20
Abb. 2.1: Synthese von Resorcinarenen nach Cram ….……………………………………..........21
Abb. 2.2: Bromierung mit NBS ..……………………………………………………………………………….21
251
Anhang
Abb. 2.3: Mögliche Synthesewege für die Zielverbindungen ..………………………………….22
Abb. 2.4: vereinfachte Nummerierung der Kohlenstoffatome des Resorcinrings ..……22
Abb. 2.5: Synthese des Resorcinarens 30 ....................................................................24
Abb. 2.6: Bromierung des Resorcinarens 30 ..…………………………………………………………..24
Abb. 2.7: Synthese von 32 .………………………………………………………………………………………25
Abb. 2.8: 1H- NMR von 32 in CDCl3 ...............................................................................26
Abb. 2.9: Cavität von Verbindung 32 ………………………………………………………………………..26
Abb. 2.10: Einheitszelle von Verbindung 32 entlang der Zellachse c (links)
und b (rechts) .……………………………………………………………………………………………..27
Abb. 2.11: Ansicht entlang von a auf die Kristallstruktur von 32 ..…………………………….27
Abb. 2.12: Aufsicht entlang der b- Ebene auf die Kristallstruktur von 32 ………………….28
Abb. 2.13: Aufsicht von a (links) und von b (rechts) auf die Kanäle von 32 ……………….28
Abb. 2.14: Kristallstruktur von 32 mit Pentan im Kristallverbund
(Ansicht von a links, b rechts)………………………………………………………………………..29
Abb. 2.15: Halogen-Metall-Austausch- Reaktion an 32……………………………………………..29
Abb. 2.16 mögliche Produkte nach Reduzierung von 32 mit n-BuLi………………………..…30
Abb. 2.17: Reaktion nach Hamada et al……………………………………………………………………30
Abb. 2.18: NMR von Verbindung 35b……………………………………………………………………….32
Abb. 2.19: 35b in Seitenansicht ………………………..……………………………………………………..32
Abb. 2.20: Darstellung der Kristallstruktur von 35b (Ansicht von a,
ball and stick bzw. CPD Darstellung) …………………………………………………………….33
Abb. 2.21: Darstellung der Kristallstruktur von 35b (Ansicht von c∗,
ball and stick bzw. CPD Darstellung) …………………………………………………………….33
Abb. 2.22: Darstellung des Kristallverbundes von 35b mit Pentan
(links entlang c∗-, rechts- a- Achse) …………………………………………………………….34
Abb. 2.23: Darstellung des Aufspaltungsmusters der Verbindungen
34- 36 in CDCl3………………………………………………………………………………………………35
Abb. 2.24: Synthese von 41...........................................................................................38
Abb. 2.25: Reaktionsgleichung für die Synthese von 42………………………………….…………38
Abb. 2.26: 1H- NMR von Verbindung 42 in [CD3]2SO bei 303 K………………………………….39
Abb. 2.27: unterschiedliche Synthesewege der Bromierung am Cavitanden ……………40
Abb. 2.28 Bromierung des Cavitanden 42 nach Reinhoudt ………………………………………40
Abb. 2.29: Synthese der Cavitanden 41- 44 nach Román(82,83)………………………………….41
Abb. 2.30: Synthese der Dibromcavitanden 46b/ 46a mit Ausbeuten nach
Isolierung………………………………………………………………………………………………………42
Abb. 2.31: Synthese des Tetrabromcavitanden 44 (Ausbeute nach Reinigung)…………43
Abb. 2.32.: Vergleich der 1H- NMR von 44- 47………………………………………………………….44
Abb. 2.33: HMBC- Ausschnitt von Verbindung 46a…………………………………………………..44
Abb. 2.34: COSY- Ausschnitt von Verbindung 46a…………………………………………………….45
Abb. 2.35: mögliche Produkte der Kondensationsreaktion ……………………….…....….…..46
Abb. 2.36: Verbrückung von 48…………………………………………………………….….……..…..…..46
252
C Abbildungsverzeichnis
Abb. 2.37: 1H- NMR von 51…………………………………………………………………….….…..…………47
Abb. 2.38: HMBC- Ausschnitt von Verbindung 51………………………………………...…..……..47
Abb. 2.39: FAB- Messung von 51………………………………………………………………………………48
Abb. 3.1: mögliche funktionelle Gruppen für einen Peptidaufbau…………………………….49
Abb. 3.2: Aufbau des Grundgerüstes zur Ausbildung einer Peptidbindung ……………….49
Abb. 3.3: Synthese nach Cram(68)………………………………………………………………………………50
Abb. 3.4: Synthese nach Paek(84)……………………………………………………………………………….50
Abb. 3.5: Synthese nach Moll(75) am Beispiel des Monobromcavitanden 36……………..50
Abb. 3.6: Halogen- Metall Austausch nach Krause(85)………………………………………………..51
Abb. 3.7: Syntheseübersicht der Verbindungen 55- 62……………………………………………..52
Abb. 3.8: NMR von Verbindung 56……………………………………………………………………………53
Abb. 3.9: Symmetrie- Ebenen der Verbindungen 55- 58……………………………………………53
Abb. 3.10: Vergleich der Aufspaltungsmuster der Verbindungen 55- 58 ………………….54
Abb. 3.11: Vergleich der Spektren der Verbindungen 59- 62…………..………………………..55
Abb. 3.12: Modelle von Verbindung 61a von oben (links) und von der
Seite (rechts)…………………………………………………………………………………………………56
Abb. 3.13: Nucleophiler Angriff an 44……………………………………………………………..………..56
Abb. 3.14: Gabrielsynthese und Delépine- Reaktion nach Boerrigter bzw.
Hülsbusch(64,89) ………………………………………………………………………………………………57
Abb. 3.15: Syntheseübersicht der Verbindungen 63- 70……………………………………………58
Abb. 3.16: Ausschnitt aus dem 1H- NMR von 65b……………………………………………………..59
Abb. 3.17: Ausschnitt aus dem COSY von 65b…………………………………………………………..60
Abb. 3.18: Einheitszelle von 65b……………………………………………………………………………….60
Abb. 3.19: Abstände im Kristallverbund von 65b zwischen Br und H entlang
der a- Achse ………………………………………………………………………………………………….61
Abb. 3.20: Aufsicht auf die Urotropinkanäle von 65b entlang a- Achse ..………………….62
Abb. 3.21: Aufsicht auf 65b entlang b- Achse …………………………………………………………..62
Abb. 3.22: Syntheseübersicht für die Reaktion von 66 zu 70........................................63
Abb. 3.23: 1H- NMR von 70 in d6- DMSO…………………………………………………………………..64
Abb. 4.1: allgemeine Darstellung einer Aminosäure…………………………………………………67
Abb. 4.2: Knüpfung einer Peptidbindung………………………………………………………………….67
Abb. 4.3: Einführung und Spaltung der Z- Gruppe…………………………………………………….68
Abb. 4.4: Einführung und Spaltung der Boc- Schutzgruppe ………………………………………69
Abb. 4.5: Einführung und Spaltung der Methylesterschutzgruppe …………………………..69
Abb. 4.6: Mechanismus der Peptidkopplung mit EDAC und HOBT
(mit R´/ R´´ als aromatische/ aliphatische Reste)…………………………………………..70
Abb. 4.7: für die Dipeptid- Synthese verwendete Aminosäuren 96- 98 …………………….71
Abb. 4.8: Synthese der Aminocavitanden nach Berghaus(62)……………………………………..72
Abb. 4.9: synthetisierte N- bzw. C- terminale Cavitanden ..………………………………………73
Abb. 4.10: verwendete Aminosäuren für die Synthese der Lysincavitanden …………….73
253
Anhang
Abb. 4.11: Synthesegleichung von 105……………………………………………………………………..74
Abb. 4.12: AB- System der Methylendioxygruppen von 105……………………………………..75
Abb. 4.13: TOCSY von Verbindung 105 in CDCl3 .………………………………………………….…..76
Abb. 4.14 Modelldarstellung von Verbindung 105 ……………………………………………………76
Abb. 4.15: Synthese von Verbindung 106………………………………………………………………….77
Abb. 4.16: 1H- NMR von Verbindung 106 in CDCl3 ……………………………………………………77
Abb. 4.17: TOCSY von Verbindung 106 in CDCl3………………………………………………………..78
Abb. 4.18: Synthese von 107 ……………………………………………………………………………………79
Abb. 4.19: TOCSY von 107 in CDCl3…………………………………………………………………………..80
Abb. 4.20: Synthese von 108 ……………………………………………………………………………………81
Abb. 4.21: -Darstellung von Verbindung 109…………………………………………………………….82
Abb. 4.22: Ausschnitt aus dem COSY von 109 ………………………………………………………….82
Abb. 4.23: Synthese von 110 ........................................................................................83
Abb. 4.24: 1H- NMR von 110 …………………………………………………………………………………….83
Abb. 4.25: Reaktionsgleichung für die Synthese von 111………………………………………….84
Abb. 4.26: 1H- NMR von 111 in CDCl3 und (CD3)2SO …………………………………………………84
Abb. 4.27: Synthese von 112 ……………………………………………………………………………………85
Abb. 4.28: Ausschnitte aus TOCSY (oben) und HMQC (unten) von 112 in
(CD3)2CO………………………………………………………………………………………………………..86
Abb. 4.29: Synthese von Verbindung 113………………………………………………………………….87
Abb. 4.30: HMQC von 113 in CDCl3 bei 303 K……………………………………………………………87
Abb. 4.31: Synthese von 114.........................................................................................88
Abb. 4.32: TOCSY von 114 in (CD3)2SO bei 303 K in (CD3)2SO…………………………………….89
Abb. 4.33: Synthese von 115 …………………………………………………………….……………………..90
Abb. 4.34: HMQC von Verbindung 115……………………………………………………………………..90
Abb. 4.35: Synthese von 116 ……………………………………………………………………………………91
Abb. 4.36: TOCSY von 116 in (CD3)2CO………………………………………………………………………92
Abb. 4.37: HMQC- Ausschnitt von 116 in (CD3)2CO……………………………………………………93
Abb. 4.38: hergestellte C- terminale Cavitanden und entsprechende
Lysinderivate…………………………………………………………………………………………………93
Abb. 4.39: hergestellte C- terminale Cavitanden und entsprechende
Lysinderivate…………………………………………………………………………………………………94
Abb. 4.40: Synthese von 117 ……………………………………………………………………………………96
Abb. 4.41: Ausschnitt aus dem HMQC von 117 in CDCl3 bei 343 K…………………………….96
Abb. 4.42: Synthese von 118 ……………………………………………………………………………………97
Abb. 4.43: TOCSY von 118 in (CD3)2SO………………………………………………………………………98
Abb. 5.1: Syntheseübersicht der Aminosäure- Resorcincavitanden
(AS = geschützter Lysinrest)…………………………………………………………………………102
Abb. 5.2:. Schematische Darstellung von ein- bzw. vierfach- funktionalisierten
Cavitanden (AS = geschützter Lysinrest)………………………………………………………102
254
C Abbildungsverzeichnis
Abb. 5.3: Synthetisierte Dipeptidcavitanden 117 und 118………………………………………104
Abb. 5.4: NMR- Spektren, die die Komplexierung von Ethanol/ Acetonitril
in 117 belegen…………………………………………………………………………………………….104
Abb. 5.5: NOE- (rot) und Austausch- (blau) Kreuzpeaksignale in den Spektren
von117 mit den Methylgruppen von Ethanol (links) oder Acetonitril
(rechts)………………………………………………………………………………………………………..105
Abb. 5.6: Darstellung der wichtigsten NOE Kreuzpeaks für die Strukturaufklärung
von 117………………………………………………………………………………………………………107
Abb. 5.7: Darstellung der berechneten Struktur von 117 mit Acetonitril (grün)
in der Cavität in Kugel- Stab- Darstellung (oben) und KalottenModel (unten) …………………………………………………………………………………………….108
Abb. 5.8: 1H- NMR von 117 mit Gastmolekülen (Acetonitril- Ethanol- Verhältnis 1:1)
in CDCl3........……………………………………………………………………………………………….109
Abb. 5.9: Energiediagramm für die S N1- artige Austauschreaktion für (I)
mit Überschuss an Acetonitril……………………………………………………………………..109
Abb. 5.10: unterschiedliche Verhältnisse an komplexierter/ nicht komplexierter
Spezies von 117 bei Zugabe von Ethylacetat……………………………………………….111
Abb. 6.1: Synthese nach Morita et al………………………………………………………………………113
Abb. 6.2: Baylis-Hillman- Reaktion nach Patentvorschrift von 1972(124)…………………..114
Abb. 6.3: vermuteter Mechanismus nach Hill & Isaac(128)……………………………………….114
Abb. 6.4: Dioxan- Nebenprodukt nach (131)…………………………………………………….……….115
Abb. 6.5: synthetisierte Urotropinderivate……………………………………………………….…….115
Abb. 6.6: erwartete Baylis-Hillman Reaktionen, die in dieser Arbeit untersucht
Wurden ……………………………………………………………………………………………………..116
Abb. 6.7: erwartetes Baylis-Hillman Reaktion mit den aktiven Kataylsatoren 64 und
66 …………………………………………………………………….…………………………………………116
Abb. 6.8: beobachtete Aldol- Reaktion……………………………………..…………………………….117
Abb. 6.9: Zuordnung der 1H- NMR- Signale des Aldol- Produktes der erwarteten
Baylis-Hillman- Reaktion…………………………………………………………………………….117
Abb. 6.10: 1H- NMR des Katalysetests von Verbindung 66 (Monourotropincavitand)………………………………………………………………………………………….…….……118
Abb. 6.11: 1H- NMR des Katalysetests von Verbindung 64 (Trisurotropincavitand)………………………………………………………………………………………………….….118
Abb. 6.12: graphische Auftragung des Edukt/ Produkt Verhältnisses der AldolReaktionen abhängig vom Katalysator…………………………………………………………119
Abb. 6.13: 1H- NMR der Reaktion von Methylvinylketon mit 63 als
Katalysator………………………………………………………………………………………………….120
Abb. 6.14: Zusammenhänge zwischen katalytischer Aktivität der BaylisHillman Reaktion und der Symmetrie des Moleküls ……………………………………121
255
Anhang
Abb. 6.15: Aldolreaktion von p-Nitrobenzaldehyd mit Aceton………………………………..122
Abb. 6.16: Prolin- Katalysezyclus der Aldol- Reaktion(141)………………………………………..122
Abb. 6.17: verwendete Aldol- Katalysatoren 110 bzw. 114.…………………………………...123
Abb. 6.18: katalysierte Aldol- Reaktion ………………………………………………………………….123
Abb. 6.19: Aldol- Produkt 136…………………………………………………………………………………124
Abb. 6.20: Zuordnung der Produktpeaks bei 20 % an 110..........................................124
Abb. 6.21: Zeitlicher Verlauf der Aldol- Reaktion mit 10 mol% an
Katalysator (110)…………………………………………………………………………………………125
Abb. 6.22: graphische Auftragung der Edukt/ Produkt- Verteilung
bei den katalysierten Aldol- Reaktion in Abhängigkeit von t……………………….126
Abb. 6.23: Modelle von 110 (links) und 114 (rechts)……………………………………………….127
Abb. 6.24: H/D Austausch bei 117 bei RT (293 °K) in CDCl3 unter Zugabe von
D2O (Tabelle: relative Integrale NH- Protonen)……………………………………………128
Abb. 6.25: H/D Austausch bei 117 bei T = 327 °K unter Zugabe von D2O
(Tabelle: relative Integrale NH- Protonen)…………………………………………………..129
Abb. 6.26: Auftragung der Veränderung der Integrale für die Amidprotonen
bei T = 293 und 327° K…………………………………………………………………………………130
Abb. 7.1: Beispielverbindung für synthetisierte Peptidcavitanden
(Monolysinderivate 97 und 98)……………………………………………………………………133
Abb. 7.2: synthetisierte Bromresorcinarene …………………………………………………………..133
Abb. 7.3: Synthese von 51………………………………………………………………………………………134
Abb. 7.4: 1H- NMR von 51……………………………………………………………………………………….134
Abb. 7.5: Kristallstruktur von 32 mit Pentan im Kristallverbund
(Ansicht von a links, b rechts)………………………………………………………………………135
Abb. 7.6: Kristallstruktur von 35b (links entlang c∗-, rechts- a- Achse)……………………135
Abb. 7.7: C- Terminale Lysin- Cavitanden 110 bzw. 114………………………………………….136
Abb. 7.8: Aldol-Produkt der Katalysereaktion aus 110 bzw. 114
mit p-Nitrobenzaldehyd in (CD3)2CO …………………………………………………………..136
Abb. 7.9: Aufsicht auf 65b entlang b- Achse …………………………………………………………..137
Abb. 7.10: Verbindungen 63- 66……………………………………………………………………………..138
Abb. 7.11: beobachtete Aldol- Reaktion
Abb. 7.12: NMR- Spektren, die die Komplexierung von Ethanol bzw. Acetonitril
in 117 belegen…………………………………………………………………………………………….138
Abb. 7.13: Mit NOE- Daten abgeleitete Struktur von 117 mit Acetonitril
(grün) in der Cavität ……………………………………………………………………………………139
Abb. 7.14: schematische Darstellung komplexierender Peptidcavitanden ……………..140
Abb. 8.1: Nummerierung der Kohlenstoffatome zur NMR- Zuordnung
der Resorcinarene……………………………………………………………………………………….142
Abb. 8.2: Nummerierung der Kohlenstoffatome zur NMR- Zuordnung ………………….143
256
D Tabellenverzeichnis
D TABELLENVERZEICHNIS
Tab. 2.1: Ausbeuten der Lithiierung von Verbindung 32……………………………………………31
Tab. 2.2: Ausbeute von 47 abhängig vom Verhältnis NBS zu 42………………………………..41
Tab. 2.3.: Ausbeute an 46a/ 46b abhängig vom Verhältnis NBS/ 42………………………….42
Tab. 2.4: Ausbeuten Brommethylresorcinarene 44- 47 nach Reaktionsoptimierung
und Aufreinigung…………………………………………………………………………………………..43
Tab. 3.1: Ausbeuten der Verbindungen 55- 58
52
Tab.3.2: Ausbeuten an Verbindung 59- 62………………………………………………………………..54
Tab. 3.3: Ausbeuten der synthetisierten Verbindungen nach Reinhoudt…………………..57
Tab. 3.4: Ausbeuten der Verbindungen 63- 66………………………………………………………….58
Tab. 3.5: Ausbeuten der Verbindungen 67- 70………………………………………………………….64
Tab. 3.6: Ausbeute der synthetisierten Verbindungen 67- 70……………………………………65
Tab. 4.1: Schutzgruppen und ihre Abspaltungsbedingungen…………………………………….69
Tabelle 4.2: synthetisierte Dipeptide ………………………………………………………………………..71
Tab. 4.3: Synthetisierte Lysincavitanden mit verwendeten Laufmitteln und
Ausbeuten…………………………………………………………………………………………………….95
Tab. 5.1: Auflistung der NOE´s von 117 zu Abb. 5.6 ……………………………………………….106
Tab. 6.1: Tunover- Werte der Aldol- Reaktion…………………………………………………………125
Tab. 6.2: kR der Aldol- Reaktionen abhängig von Katalysator und Konzentration…….127
Tab. 6.3: kR für den H/D- Austausch der Amid- Protonen von 117…………………………..131
Tab. 8.1: Chemische Verschiebung δ der verwendeten deuterierten
Lösungsmittel(146,147).…………..………………………………………………………………………142
257
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258
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265
Anhang
266
F Danksagung
F DANKSAGUNG
Großer Dank gilt Herrn Prof. Dr. Martin Feigel die Überlassung des sehr interessanten
Themas und die Möglichkeit meine Promotionsarbeit in seinem Arbeitskreis anfertigen
zu können. Zudem danke ich Ihm sehr für seine Unterstützung, seine
Diskusionsbereitschaft, seinen wissenschaftlichen Rat und sein mir entgegen gebrachtes
Vertrauen.
Bei Herrn Prof. Dr. Gerald Dyker danke ich herzlich für die freundliche Übernahme des
Koreferates.
Herrn Dipl.-Ing. Kurt Hobert danke ich für das Organisieren von Chemikalien, Reparieren
von Laborgeräten aber auch für seine hilfreichen Labortipps und für die vielen netten
Unterhaltungen während des Laboralltags.
Ein herzlicher Dank geht an Christian Wagner. Nie vergessen werde ich unsere
gemeinsamen „Säulen- Tage“, unsere Mittagspausen im botanischen Garten und die
gemeinsamen Tage im chemischen Praktikum ( Engel & Teufel… ). Vielen dank für die
vielen Lacher, aber auch für die zahlreichen Diskussionen. Auf das Bergische!
Ein besonderer Dank geht an Chris Nielinger für dieUnterstellung meiner Verbindungen
in seiner Laborbox. Vielen Dank für angenehme Stunden in deiner Laborbox aber auch
für deine Diskusionsbereitschaft bei physikalischen Fragen und vor allem für die Hilfe bei
der Anfertigung von MALDI- Spektren.
Herrn Gregor Barchan und Herrn Martin Gartmann danke ich sehr für die Bereitstellung
von Messzeiten und die Durchführung zahlreicher NMR- Messungen. Frau Sabiene
Bendix danke ich für die Aufnahme der Massenspektren.
Einen besonderen Dank möchte ich Manuela Winter und Bert Malick für das Messen
meiner aussprechen. Vielen Dank für die Hilfe bei kristallographischen Problemen.
Herrn Klaus Gomann danke ich für das Bereitstellen fehlender Chemikalien vor allem
aber für das Destillieren von Lösungsmitteln. Frau Stefanie Wittman danke ich für die
Hilfe bei der Einstellung und für die administtativen Angelegenheiten.
Meinen Vertiefungs-, Modul-, Fortgeschrittenen- sowie „Außerbiologisches Nebenfach“Praktikanten möchte ich für die Mitwirkung danken: Julia Badziong, Jan Branz, Rena
Klose, Stefanie Lohmann, Anne Lorenzen, Frauke Möller, Chris Nielinger, Claudia
Nierhaus, Niklas Siemer, Stefan Schünemann, Alexandra Wolf, Daniel Worms.
Für die Korrektur dieser Arbeit bedanke ich mich herzlich bei Dr. Christian Wagner, Chris
Nielinger und Hilka Starke.
267
Anhang
Danken möchte ich auch meinen Freunden für die Unterstützung in den letzten
Monaten.
Besonderer Dank geht an Sebastian Frevert für sein Verständnis und seinen Zuspruch
während der Anfertigung dieser Promotionsarbeit.
Meiner Mutter, der ich diese Arbeit widme, möchte ich besonderen Dank sagen. Ohne
dein Vertrauen, deine Unterstützung und deinen Zuspruch wäre mir dies nicht möglich
gewesen.
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Zugehörige Unterlagen
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