Kalzium-, Phosphat- und Knochenstoffwechselerkrankungen

DüDo, am 30.05.2011
Hauptvorlesung Innere Medizin
»Calcium-/Phosphat und
Knochenstoffwechselstörungen«
Holger S. Willenberg
Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie
Direktor: Prof. Dr. med. Werner A. Scherbaum
Übersicht – Vorlesung
1. Kalziumstoffwechsel
2. Vitamin D-Stoffwechsel
3. Phosphatstoffwechsel
4. Knochenstoffwechsel
5. Erkrankungen mit Hyperkalzämien
6. Erkrankungen mit Hypokalzämien
7. verschiedene Formen der Osteomalazie
8. Morbus Paget
9. Osteogenesis imperfecta
10. Osteoporose
Übersicht – Vorlesung
1. Kalziumstoffwechsel
2. Vitamin D-Stoffwechsel
3. Phosphatstoffwechsel
4. Knochenstoffwechsel
5. Erkrankungen mit Hyperkalzämien
6. Erkrankungen mit Hypokalzämien
7. verschiedene Formen der Osteomalazie
8. Morbus Paget
9. Osteogenesis imperfecta
10. Osteoporose
Kalzium- und Phosphatstoffwechsel: Ca, Vit.D, PTH + FGF23 zusammen
D3
Ca
1000 mg Kalzium
Ca
P
P
Darm
800 mg Kalzium
Knochen
P
D3! VDR +
200 mg
400 mg
D3! VDR +
P
Nebenschilddrüse
CaSR
200 mg
Ca
▬
+
P
FGF23
P
Niere
50 % frei
Ca
40 % EW
10 % Komplex
CYP27B1
Diurese
+
FGF23
P
+
▬ Ca
Ca
Ca
P
D3!
DBR
200 mg
9800 mg
Ca P
Ca
Ph FGF23
ex
Leber
D3
10.000 mg
500 mg
Ca
P
FGF23
FGF23
P
▬
D3
Vitamin D3
7-Dehydrocholesterin
CYP2R1
D3
Leber
Cholecalciferol
Haut
(Sonne)
Knochenstoffwechsel
Knochenmatrix:
- 90% Typ 1-Kollagen
- Osteonektin
- Osteocalcin
- Ca-Hydroxyapatit, CaP, Bicarbonat
1. Osteoklasten (= "Knochenklauer")
- enstehen aus Leukozyten-Vorläuferzellen
- sind mehrkernige "Knochenmakrophagen"
- resorbieren Knochnmatrix
- werden durch tonisch hohe PTH-Spiegel
(oder z.B. durch paraneoplastisch sezernierte Peptide) aktiviert
- tragen den Rezeptor für RANK
2. Osteoblasten (="Knochenbauer")
- entstehen aus mesenchymalen Vorläuferzellen (wie Muskel- und Fettzellen)
- sezernieren RANK-Ligand (aktiviert Osteoklasten) und
Osteoprotegerin (bindet RANK-Ligand)
- werden durch pulsatil PTH-Spitzen aktiviert
Whyte MP N Engl J Med 2006, Frenkel, USC-HP 2009
Knochenstoffwechsel und Muskelarbeit
1. Bewegung wird von Osteozyten gefühlt
- Osteozyten regulieren den Knochenumbau
(differenzielle Aktivierung/Inaktivierung
von Osteoklasten und Osteoblasten)
- bei Beanspruchng findet sich netto knochenaufbau
2. Inaktivität (bei Multipler Sklerose, schwache Muskeln,
Immobilität bei z.B. OPs)
- führt zu Knochenabbau
- jegliche Therapie zur Knochengesundheit beinhaltet deshalb
Bewegungskonzepte, Schmerztherapien (bei Arthrose), …
Knochenstoffwechsel + Glukokortikoide
Willenberg et al. Internist 2008
Übersicht – Vorlesung
1. Kalziumstoffwechsel
2. Vitamin D-Stoffwechsel
3. Phosphatstoffwechsel
4. Knochenstoffwechsel
5. Erkrankungen mit Hyperkalzämien
6. Erkrankungen mit Hypokalzämien
7. verschiedene Formen der Osteomalazie
8. Morbus Paget
9. Osteogenesis imperfecta
10. Osteoporose
Hyperkalzämie – Übersicht
Erkrankungen:
- primärer Hyperparathyreoidismus
- tärtiärer Hyperparathyreoidismus
- Familiäre Hypokalziurische
Hyperkalzämie (FHH)
- medikamentös
• Calcitriol (alleine)
• Thiazide (als Co-Faktor) + Immobilisation
• PTH (als Therapeutikum)
- Knochenmetastasen (Multiples Myelom,
Mamma-Karzinom, Lungen-Karzinom, …)
- paraneoplastisch (PTHrP)
- Hyperthyreose
- Tbc, Sarkoidose, Histoplasmose
- Nierenversagen/Dialyse
ZNS:
- Müdigkeit, Antrieb ↓, Depression
- Konzentrationsstörungen
- angeschwächte Reflexe
Niere:
- Polyurie → Oligurine → Anurie
- Nephrokalzinose (Ca × P –Produkt)
Herz:
- Herzrhythmusstörungen, Tachykardien
- QT-Verkürzungen im EKG
GIT:
- Völlegefühl, Übelkeit bis Erbrechen
- Obstipation
- Pankreatitis
Skelettsystem
cave: bei prim. HPT an MEN 1 denken…
Hyperkalzämie – Hyperparathyreoidismus
primär
- zuerst NSD betroffen (autonome PTH-Produktion)
- dann Ca/P-Stoffwechselstörung (Hyperkalzämie/Phosphatdiurese)
sekundär
- zuerst Ca/P-Stoffwechselstörung (Hypokalzämie / Hyperphosphatämie)
- dann NSD betroffen (regulatorische PTH-Erhöhung)
tertiär
- physiologische Veränderungen wie beim primären HPT
- Entstehung aus sekundärem HPT
- chron. Stimulation der NSD-Zellen durch Hypokalzämie/Hyperphosphatämie
→ Selektion "unabhängiger" NSD-Zellen → Entwicklung einer Autonomie
Hyperkalzämie – Hyperparathyreoidismus
Laborbefunde – Serum/Plasma
- hohes Calciumkorr. (Korrektur nach Payne [Albumin] oder Husdan [Eiweiß])
- niedrig-(normales) Phosphat (bei Niereninsuffizienz auch hochnormal bzw. erhöht)
- inadäquat hohes Parathormon (vs. zu anderen Hyperkalzämieformen)
- PTH steigert auch Abbau von 25-OH-Vitamin D3, womit der Körper sich vor Hyperkalzämie schützt
Laborbefunde – Urin
- erhöhte Calciumdiurese (vs. FHH)
- erhöhte Phosphatdiurese
Bildgebung
- Hals-Sonographie (Epithelkörperchen?, auch Schilddrüse vor OP abklären)
- Sesta-MIBI-Szinigraphie / Tc-Szintigraphie mit Subtraktion
- MRT-Hals / HR-CT des Thorax
(im CT lassen sich nur schwer Nebenschilddrüsen in orthotoper Lage nachweisen,
da sie wie Schilddrüse aussehen)
Hyperkalzämie – Hyperparathyreoidismus: Sonographie
Halsmuskulatur
SD-Parenchym
SD-Parenchym
ACC
NSD
Trachea
NSD
Nebenschilddrüsenadenom rechts bei primärem Hyperparathyreoidismus
Hyperkalzämie – Hyperparathyreoidismus: Differentialdiagnosen
primär / tertiär
Hyperparathyreoidismus
sekundär
Hyperparathyreoidismus
Familiäre
hypokalziurische
Hyperkalzämie
Calcium i S.
hochnormal bis deutlich erhöht normal / niedrig
hochnormal
Calcium im 24h-Urin
vergleichsweise hoch
eher niedrig
sehr niedrig
Phosphat i. S.
erniedrigt oder normal
abhängig von
Grunderkrankung
erniedrigt oder normal
alkal. Phosphatase
normal oder erhöht
normal oder erhöht
normal
iPTH
erhöht (seltener normal)
erhöht
diskret erhöht
25-OH-Vitamin D3
oft erniedrigt
je nachdem, oft erniedrigt
niedrignormal
1,25-OH-Vitamin D3
oft erhöht
erniedrigt / normal / erhöht
hochnormal
Hyperkalzämie – FHH
Familiäre (benigne) Hypokalziurische Hyperkalzämie (Heath H, EM Brown)
- nur heterozygot überlebensfähig
- Mutation im CaSR (calcium-sensing Receptor) oder
- Autoantikörper gegen den CaSR
Folge: - Desensitivisierung des CaSR mit
- fehlender supprimierender Wirkung von Calcium auf PTH-Sekretion
- hohe Calciumspiegel im Blut notwendig um PTH im Plasma in der Norm zu halten
Laborbefunde – Serum/Plasma:
- mäßiggradig erhötes Calciumkorr.
- inadäquat hohes Parathormon (meist im oberen Referenzbereich)
Laborbefunde – Urin:
- niedrige Calciumdiurese (im Vergleich zu Kreatinindiurese: <0,01 – 0,02)
Hyperkalzämie – maligne Erkrankungen
Ursachen:
- Multiples Myelom, aber auch z.B. MGUS
- Mamma-Karzinom
- andere Karzinome (Bronchialkarzinom, gelegentl. Prostata u.a.)
- Lymphome
Laborbefunde:
- Calcium hoch, Phosphat oft auch meist hoch, ggf. Eiweiß erhöht
- Parathormon supprimiert
- Eiweißelektrophorese, Immunfixation, Differentialblutbild, BSG, etc.
Bildgebung Skelett:
- Szintigraphie
- Röntgen / MRT
- Skelettmetastasen (z.B. neuroendokriner Tumore) = nicht immer im CT erkennbar!
Hyperkalzämie – Therapie
generell:
- Flüssigkeitszufuhr !!! (natürlich keine Milch und kein kalziumreiches Sprudelwasser)
- Absetzen/Reduzieren entsprechender Medikamente (aktives Vitamin D, Thiazide)
- evtl. + Diurese mit Schleifendiuretika
- evtl. Kaliumzufuhr und Magnesiumzufuhr
- evtl. Glucocorticoide
- Hyperkalzämie = KI für Digitalispräparate
pHPT / tHPT:
- Operation nach Richtlinien ("NIH-Kriterien": Ca ↑, Hyperkalziurie, Osteoporose, Nierensteine, < 40 J.)
- ggf. Therapie mit Bisphosphonaten
- Calcimimetika (z.B. Cinacalcet)
Knochenmetastasen:
- Therapie mit Bisphosphonaten (vor allem bei Knochenmetastasen)
- Calcitonin s.c. (vor allem bei Knochenmetastasen), in Zukunft wahrscheinlich auch RANK-L-Antikörper
FHH:
- KEINE Operation
Übersicht – Vorlesung
1. Kalziumstoffwechsel
2. Vitamin D-Stoffwechsel
3. Phosphatstoffwechsel
4. Knochenstoffwechsel
5. Erkrankungen mit Hyperkalzämien
6. Erkrankungen mit Hypokalzämien
7. verschiedene Formen der Osteomalazie
8. Morbus Paget
9. Osteogenesis imperfecta
10. Osteoporose
Hypokalzämie – Hypoparathyreoidismus
Hypokalzämie:
- Hypoparathyreoidismus
- Glukokortikoidtherapie / Diuretikadauertherapie
- Niereninsuffizienz
- Vitamin D-Mangel / Malresorption / Maldigestion
- Hyperventilation
Symptome:
- Parästhesien, Krämpfe, Tetanie
- Bauchschmerzen, Atemnot
dauerhaft:
- Mb.Fahr, "tetanischer Katarakt", Hyperostosen
dauerhaft/angeboren:
- geistige Retardierung,
- dysproportionierter Minderwuchs
Hypoparathyreoidismus:
- nach Thyreoidektomien
- nach Parathyreoidektomien
- nach Calcitriol-Therapie
- polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ1
(autosomal rezessiv, AIRE-Mutation)
- idiopathisch
- angeboren (Kearns-Sayre-Syndrom)
Pseudohypoparathyreoidismus:
- Typ 1: PTH-Rezeptordefekt
- Typ 2: fehlende renale Phosphatdiurese
- dysproportionierter Minderwuchs
- Knochenbildung s.c. & Exostosen
Rachitis / Osteomalazie
kalzipenisch (Vitamin D–Stoffwechsel)
- Nierenerkrankungen
- Lebererkrankungen
- 1α-Hydroxylase-Defekt (VDDR Typ 1)
- Vitamin-D-Rezeptor-Defekt (VDDR Typ 2)
phosphopenisch mit Hyperkalziurie
- X-linked rezessive Rachitis (Dent's), CLCN5-Gen
- NTP2-Mutation → viel 1,25-Vitamin D (rezessiv)
phosphopenisch ohne Hyperkalziurie
- X-linked Hypophosphatemia (Phosphatonin-Exzeß)
= Vitamin D-resistente Rachitis (XLHR)
- Mutation im PHEX-Gen
- Phosphatdiabetes anderer Genese
- (renale tubuläre) Azidose
- Fanconi-Syndrom (AS-, Glc-, P- u. NaHCO3-Verlust)
Rachitis / Osteomalazie – Therapie
Generelle Aspekte:
- die Absorption von Calcium wird durch Vitamin D verbessert
- bei Hypoparathyreoidismus wird aktives Vitamin D benötigt
- bei zuviel Kalziumsupplementation wird zuviel über die Nieren ausgeschieden aber
- bestimmte Nahrungsmittel enthalten zwar viel Kalzium, leider aber auch oft viel Phosphat
Hypokalzämische Krise:
- akut: ca. 20 ml Calciumgluconat 10% langsam i.v.
Hypoparathyreoidismus:
- aktives Vitamin D (Dihydrotachysterol, Calcidiol bzw. Calcitriol) + Kalzium
- ggf. Magnesium
Rachitis:
- generell Cholecalciferol
- bestimmte Formen auch Calcium oder Phosphat oder aktives Vitamin D
Übersicht – Vorlesung
1. Kalziumstoffwechsel
2. Vitamin D-Stoffwechsel
3. Phosphatstoffwechsel
4. Knochenstoffwechsel
5. Erkrankungen mit Hyperkalzämien
6. Erkrankungen mit Hypokalzämien
7. verschiedene Formen der Osteomalazie
8. Morbus Paget
9. Osteogenesis imperfecta
10. Osteoporose
Osteodystrophia deformans (Morbus Paget)
- 1877 von Sir James Paget (1814 – 1899) erstmal beschrieben
= mono- bzw. polyostotische Skeletterkrankung
- Verlauf: chronisch-progressiv, in asymptomatischen/symptomatischen Phasen (Schüben)
- erhöhte Knochenumbauvorgänge mit Verformungen, Schmerzen und Frakturen
- Ursache: unklar; slow-virus-disease, p62 Mutation bei "late-onset"-Formen, autosomal-dominant
- Männer > Frauen
- ca. 1% aller Menschen betroffen, Krankheit = unterdiagnostiziert
- Symptome: Frakturen, Arthrosen, Überwärmungen, Schmerzen, Hyperostosen
- Becken, LWS, Ober- und Unterschenkel, Schädelknochen ("Facies leontica")
- Trias/Phasen: Osteolysen, Skelettumbau, Osteodklerose
- Komplikationen: Hypakusis, Arthrosen, Neurologie, Osteosarkom (5-10%!!!)
- Diagnose: Skelett-AP (+ Knochenstoffwechsel), Szintigraphie, Röntgen, Histologie
- Therapie: Bisphosphonate, Calcitonin
Osteogenesis imperfecta (Glasknochenkrankheit)
= seltene Bindegewebserkrankung mit Manifestation an Knochen und Zähnen
- 7 Formen, klassischerweise I – IV
- in der Mehrzahl sind Gene des Typ 1 Kollagens betroffen
- Symptome:
Osteoporose, Knochenverkrümmungen,
multiple Frakturen oft > 100, Minderwuchs;
blaue Skleren, Überstreckbarkeit von Gelenken,
Plattfüße, Hernien
Zahnprobleme, Schwerhörigkeit
- Diagnose:
typische Anamnese, Untersuchungsbefund,
Histologie und heute auch Nachweis der Mutation
- Therapie:
Allgemeinmaßnahmen, Bisphosphonate
Osteogenesis imperfecta (Glasknochenkrankheit)
= seltene Bindegewebserkrankung mit Manifestation an Knochen und Zähnen
- 7 Formen, klassischerweise I – IV
- in der Mehrzahl sind Gene des Typ 1 Kollagens betroffen
- Symptome:
Osteoporose, Knochenverkrümmungen,
multiple Frakturen oft > 100, Minderwuchs;
blaue Skleren, Überstreckbarkeit von Gelenken,
Plattfüße, Hernien
Zahnprobleme, Schwerhörigkeit
- Diagnose:
typische Anamnese, Untersuchungsbefund,
Histologie und heute auch Nachweis der Mutation
- Therapie:
Allgemeinmaßnahmen, Bisphosphonate
Auf welche Steine (Wirbelsäule) wüden Sie bauen?
Übersicht – Vorlesung
1. Kalziumstoffwechsel
2. Vitamin D-Stoffwechsel
3. Phosphatstoffwechsel
4. Knochenstoffwechsel
5. Erkrankungen mit Hyperkalzämien
6. Erkrankungen mit Hypokalzämien
7. verschiedene Formen der Osteomalazie
8. Morbus Paget
9. Osteogenesis imperfecta
10. Osteoporose
Bild aus: Willenberg et al. Internist 2008
Osteoporose: Unter TOP10 der gesundheitpolitischen Probleme!
Geschätzte Fraktur-Entwicklung
Häussler et al. Ärzteblatt 2007
BMD in g/cm2
Osteoporose – Definition nach WHO
1.5
T-Score
1.4
1.3 + 2,5 SD = Abstand von
max. BMD
1.2 + 1 SD
1.1
1.0
― 1 SD
0.9
0.8
― 2,5 SD
0.7
0.6
0.5
0.4
20 25 30 35 40 45 50
Z-Score
= Abstand von
der Alters-BMD
55
60
65
70
75
80
85
Alter
Das Frakturrisiko wird behandelt – nicht die Knochendichte
Neuromuskuläre
Funktion
Umweltfaktoren
Dauer der
Risikoexposition
Sturzgefahr
Sturzgefahr
Art des Sturzes
Abwehrreaktion
Energieaufnahme
Krafteinwirkung
Krafteinwirkung
Frakturrisiko
Knochendichte
Knochengeometrie
Knochenoberfläche
Knochenmaterialeigenschaften
Knochenfestigkeit
Knochenfestigkeit
Das Frakturrisiko wird von weiteren Faktoren bestimmt
Die 9 wichtigsten Risikofaktoren
für osteoporotische Frakturen
Relatives
Risiko
1. 1.
Geschlecht (Mann)
0,5
2. 2.
Alter (pro Dekade!)
2,0
3. 3.
Wirbelkörperfraktur in Eigenanamnese
3,0
. 4.
periphere Fraktur nach Bagatelltrauma
~1,5 – 2,0
. 5.
ein Elternteil mit Schenkelhalsfraktur
~1,5 – 2,0
. 6.
Untergewicht
~1,5 – 2,0
Rauchen
~1,5 – 2,0
Immobilität
~1,5 – 2,0
multiple Stürze
~1,5 – 2,0
7.
8. 8.
9.
Folie nach: Fassbender W. (damals KKH Kempen)
Ursachen
•
•
•
•
•
hormonell – endokrin
- inkl. endokrinologische Therapien
entzündlich / rheumatisch
- inkl. Glukokortikoidtherapie
renale Osteopathie
gastrointestinal / hepatisch
maligne Grunderkrankungen
- inkl. endokrinolog. Therapien
Ursachen – endokrin
• Vitamin D-Mangel und andere
• Stoffwechselstörungen des Kalzium- und
Phosphathaushaltes
• Hypogonadismus / Menopause
• Hyperprolaktinämie
• Schilddrüsenüberfunktion
• Nebenschilddrüsenüberfunktion
• Hypercortisolismus / Glukokortikoidtherapie
• Wachstumshormonmangel
• Diabetes mellitus Typ I
Ursachen – gastrointestinal / hepatisch
Malassimilation (Maldigestion/Malresorption)
• Unterfunktion der Bauchspeicheldrüse
• chronische entzündliche Darmerkrankungen (Mb. Crohn, Colitis ulcerosa)
• Lactoseunverträglichkeit
• Sprue (Gluten)
• Magenentfernung, Kurzdarmsyndrom
• Leberzirrhose: unzureichende 25-Hydroxylierung von Vitamin D
Ursachen – renal
Chronische Nierenunterfunktion
• Verminderte 1α-Hydroxylierung
• Verminderte Phosphatausscheidung
• Behandlung mit Schleifendiuretika
Funktionsstörungen
• Idiopathische (renale) Hyperkalziurie
• Phosphatverlust (Phosphatdiabetes, Vitamin D-resistente Rachitis)
Renale Osteopathie – chronische Niereninsuffizienz (CKD)
Niereninsuffizienz bedeutet auch:
insuffiziente Parathormonwirkung
• insuffiziente Phosphatdiurese
• insuffiziente 1α-Hydroxylierung
→ Phosphat im Serum steigt, auch FGF-23
→ fehlende Calciumresorption
→ Hemmung der 1α-Hydroxylase
→ Calcium im Serum sinkt
→ Parathormon wird stimuliert
→ keine Suppression von Parathormon
→ Phosphatdiurese steigt, Calcium wird zurückresorbiert
• insuffizienter Säuren-Haushalt (Azidose)
• erhöhte FGF-23–Spiegel
→ Fixation von H+
→ Steigerung der Phosphatdiurese
→ Hemmung des NPT2
→ Hemmung der 1α-Hydroxylase
→ Steigerung der K- und Ca2+-Diurese
→ Stimulation von RANK-L
• Urämie / PTH-Resistenz
Renale Osteopathie – chronische Niereninsuffizienz (CKD)
weitere Momente
z.B. Medikamentenbehandlung (Phosphatbinder, Glukokortikoide, Diuretika, …)
z.B. Beseitigung eines tertiären HPTs
z.B. Diabetes mellitus
Renale Osteopathie – chronische Niereninsuffizienz (CKD)
Rudolf Virchow:
Der Mensch ist so alt wie seine Gefäße.
Die Nephrologen sagen:
Jedes Jahr mit erhöhtem Kreatinin zählt doppelt.
Patienten mit CKD-MBD sind Hochrisikopatienten:
- nicht den Knochen vergessen!
- nicht das Herz vergessen!
Therapie nach DVO-Leitlinien
Primärprevention →
→ Sekundärprevention →
→ Tertiärprevention
Tabelle nach: Osteoporose-Leitlinien des DVO (Dachverband für Osteologie)
Osteoporose behandeln – heißt Leben(squalität) schenken
Überlebende Patienten [%]
Wirbelköperbrüche
Oberschenkelhals-Brüche
Unterarmbrüche
100
95
90
85
80
75
70
1
2
3
Jahre nach Unfall
4
5
nach Cooper C. et al. Am J Epidemiol 1993
Immobilität ist ein Risikofaktor für andere Erkrankungen
• Übergewicht
• Diabetes mellitus Typ 2 (Zuckerkrankheit)
• Bluthochdruck
• Arteriosklerose
• Herzkreislauferkrankungen
• Schlaganfall
• u.v.a.m.
Osteoporose behandeln – heißt Leben(squalität) schenken
Center JR et al. J Clin Endocrinol Metab 2011
Lyles KW et al., N Engl J Med 2007
• Bisphosphonattherapie "normalisiert" Osteoporose-bedingte Mortalität
• Hormonersatztherapie senkt Osteoporose-bedingte Mortalität
• die alleinige Kalziumgabe senkt nicht die Osteoporose-bedingte Mortalität
weiterhin:
• Vitamin D senkt Sturzrisiko
• bevor mit Bisphosphonaten behandelt wird, muß der Vitamin D-Spiegel ausgeglichen sein
Therapeutika:
• Bisphosphonate (p.o. / i.v.)
• Denosumab (Anti-RANK-L-Antikörper; s.c.)
• rekomb. Parathormon (s.c.)
• Strontiumranelat
• Östrogene, weitere (auch z.B. Calcitonin); neue Präparate: Wnt-Signalweg, Sklerostin-Ak, …
Osteoporose behandeln – heißt Leben(squalität) schenken
~
Man kann am gebrochenen Herzen
sterben.
~~~
Mann kann auch am gebrochenen
Knochen sterben.
~