Pharmakologische Aspekte der Tumornekrosefaktor-α
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Diplomarbeit Pharmakologische Aspekte der Tumornekrosefaktor-α-Blocker eingereicht von Eva Maria Wurm zur Erlangung des akademischen Grades Doktorin der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie unter der Anleitung von Univ.-Prof. Dr. Josef Donnerer Graz, am 17. April 2017 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am 17.04.2017 Eva Maria Wurm eh. II Danksagung Zuallererst will ich mich bei meinem Betreuer, Univ.-Prof. Dr. Donnerer, für die bemühte, rasche und unkomplizierte Unterstützung bei der Verfassung dieser Arbeit bedanken. Ich bedanke mich außerdem von ganzem Herzen bei meinen Eltern, die mich all die Jahre meines Studiums auf allen Ebenen bestmöglich und selbstlos gefördert haben. Ein großer Dank richtet sich auch an meine langjährigen Freundinnen Dr. Angelika Geymayer und Dr. Johanna Baronig, die mich besonders beim Verfassen dieser Arbeit stets unterstützt haben. Nicht zuletzt bedanke ich mich bei allen Wegbegleitern und Wegbegleiterinnen, besonders meinen Geschwistern, die mich zu dem Menschen gemacht haben der ich heute bin. Erwähnt seien dabei besonders Kollegen und Kolleginnen des Österrreichischen Roten Kreuzes - im Speziellen verdanke ich dem Medizinercorps Graz große Teile meines Wissens. III Inhalt Eidesstattliche Erklärung ............................................................................................. II Danksagung ............................................................................................................... III Inhalt ......................................................................................................................... IV Abkürzungen ............................................................................................................ VII Abbildungen .............................................................................................................. IX Tabellen ..................................................................................................................... X Zusammenfassung .................................................................................................... XI Abstract .................................................................................................................... XII 1 Einleitung .............................................................................................................. 1 1.1 Einführung Immunbiologika ............................................................................ 1 1.1.1 2 Entwicklung und Herstellung ................................................................... 1 1.2 Tumornekrosefaktor-α .................................................................................... 3 1.3 Einsatzgebiete der TNF-α-Blocker ................................................................. 5 1.3.1 Rheumatoide Arthritis .............................................................................. 5 1.3.2 Juvenile Idiopatische Arthritis (JIA) .......................................................... 6 1.3.3 Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) ........................................... 6 1.3.4 Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis ...................................... 6 1.3.5 Psoriasis-Arthritis ..................................................................................... 7 1.3.6 Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) ................................. 7 1.3.7 Psoriasis .................................................................................................. 8 1.3.8 Acne inversa (Hidradenitis suppurativa) .................................................. 8 1.3.9 Nicht infektiöse Uveitis ............................................................................. 8 Ergebnisse ............................................................................................................ 9 2.1 Etanercept ...................................................................................................... 9 2.1.1 Struktur .................................................................................................... 9 2.1.2 Pharmakodynamik ................................................................................... 9 IV 2.1.3 Pharmakokinetik .................................................................................... 10 2.1.4 Zulassung .............................................................................................. 10 2.1.5 Nebenwirkungen .................................................................................... 10 2.1.6 Studienergebnisse ................................................................................. 11 2.2 Infliximab ...................................................................................................... 21 2.2.1 Struktur .................................................................................................. 21 2.2.2 Pharmakodynamik ................................................................................. 22 2.2.3 Pharmakokinetik .................................................................................... 22 2.2.4 Zulassung .............................................................................................. 22 2.2.5 Nebenwirkungen .................................................................................... 23 2.2.6 Studienergebnisse ................................................................................. 24 2.3 Adalimumab ................................................................................................. 28 2.3.1 Struktur .................................................................................................. 28 2.3.2 Pharmakodynamik ................................................................................. 28 2.3.3 Pharmakokinetik .................................................................................... 28 2.3.4 Zulassung .............................................................................................. 29 2.3.5 Nebenwirkungen .................................................................................... 29 2.3.6 Studienergebnisse ................................................................................. 30 2.4 Golimumab ................................................................................................... 35 2.4.1 Struktur .................................................................................................. 35 2.4.2 Pharmakodynamik ................................................................................. 36 2.4.3 Pharmakokinetik .................................................................................... 36 2.4.4 Zulassung .............................................................................................. 36 2.4.5 Nebenwirkungen .................................................................................... 37 2.4.6 Studienergebnisse ................................................................................. 38 2.5 Certolizumab pegol ...................................................................................... 39 2.5.1 Struktur .................................................................................................. 39 V 2.5.2 Pharmakodynamik ................................................................................. 39 2.5.3 Pharmakokinetik .................................................................................... 39 2.5.4 Zulassung .............................................................................................. 40 2.5.5 Nebenwirkungen .................................................................................... 40 2.5.6 Studienergebnisse ................................................................................. 41 3 Material und Methoden ....................................................................................... 43 4 Diskussion .......................................................................................................... 44 5 Literatur............................................................................................................... 47 VI Abkürzungen ACR Pedi American College of Rheumatology Pediatric ACR American College of Rheumatology ASAS Assessment of SpondyloArthritis international Society AUC area under the curve BASDAI Bath AS disease activity index BASFI Bath AS functional index BSG Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit CDLQI Children’s Dermatology Life Quality cDNA complementary deoxyribonucleic acid CED Chronisch entzündliche Darmerkrankungen CH heavy chain constant domain CL light chain constant domain CRP C-reaktives Protein CU Colitis Ulcerosa DAS28 disease activity score DMARDs disease-modifying anti-rheumatic drugs EULAR European League Against Rheumatism response criteria Fab fragment antigen binding region Fc fragment crystallizable region Fcγ1 Fc-Domäne IgG FLICE FADD-like IL-1β–converting enzyme FV fragment variable region IL-1β Interleukin-1-beta JADAS Juvenile Arthritis Disease Activity Score JIA Juvenile Idiopatische Arthritis kD Kilodalton MC Morbus Crohn mRNA messenger ribonucleic acid VII mTNF membrane tumor necrosis factor NF-κB nuclear factor kappa-B NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs PASI Psoriasis Area Severity Index PGA Physician’s Global Assessment PsARC psoriatic arthritis response criteria sTNF soluble tumor necrosis factor sTNFR soluble tumor necrosis factor receptor TACE tumor necrosis factor α converting enzyme TNF Tumornekrosefaktor TNFR1 tumor necrosis factor receptor 1 TNFR2 tumor necrosis factor receptor 2 VH heavy chain variable domain VL light chain variable domain VIII Abbildungen Abbildung 1: Monoklonale Antikörper (1) ............................................................... 2 Abbildung 2: TNF-α Produktion und Signalweg ...................................................... 4 Abbildung 3: Struktur Etanercept (4) ...................................................................... 9 Abbildung 4: Struktur Infliximab (4) ...................................................................... 22 Abbildung 5: Struktur Adalimumab (4) .................................................................. 28 Abbildung 6: Struktur Golimumab (4) ................................................................... 36 Abbildung 7: Struktur Certolizumab pegol (4) ....................................................... 39 IX Tabellen Tabelle 1: Nebenwirkungen Etanercept, nach (19) .............................................. 10 Tabelle 2: Therapieerfolg von Etanercept bei JIA, nach (22) ............................... 14 Tabelle 3: Etanercept bei Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen, nach (31) ..... 21 Tabelle 4: Nebenwirkungen Infliximab, nach (33) ................................................. 23 Tabelle 5: Infliximab bei CU, nach (37) ................................................................ 26 Tabelle 6: Nebenwirkungen Adalimumab, nach (39) ............................................ 29 Tabelle 7: Nebenwirkungen Golimumab, nach (44) ............................................. 37 Tabelle 8: Nebenwirkungen Certolizumab pegol, nach (45) ................................. 40 X Zusammenfassung Tumornekrosefaktor-α-Blocker sind monoklonale Antikörper und Fusionsproteine, die der Medikamentengruppe der Immunbiologika angehören. Sie werden zur Therapie chronischer Erkrankungen autoimmuner Genese mit erhöhtem Tumornekrosefaktor-α-Spiegel eingesetzt. Mit der gezielten Blockade der löslichen als auch der membranständigen Form des Faktors wird versucht, die Erkrankung kausal zu therapieren. Die Wirkstoffe Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab und Certolizumab pegol wurden in den vergangen Jahren zunehmend eingesetzt und weisen signifikante Therapieerfolge auf. Während der Anwendung können schwere Nebenwirkungen auftreten, allerdings liefern publizierte Studien keine signifikanten Ergebnisse hinsichtlich eingeschränkter Sicherheit im Vergleich zu analysierten Kontrollgruppen. Die vorliegende Arbeit soll einen Überblick über die in Österreich zugelassenen Substanzen hinsichtlich Struktur, Pharmakodynamik und Pharmakokinetik geben. Ein besonderes Augenmerk wird außerdem auf die Effektivität der einzelnen Substanzen bei der Therapie unterschiedlicher Erkrankungen gelegt. Zusätzlich wird auf die Sicherheit in der Anwendung genauer eingegangen. XI Abstract Anti tumour necrosis factor agents are monoclonal antibodies and fusion proteins which belong to the group of immunobiologicals. They are used in the treatment of chronic autoimmune disorders which show elevated levels of tumour necrosis factor. The aim is to treat disorders causally by blocking the soluble as well as the membrane-bound form of the tumor necrosis factor. The substances Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab and Certolizumab pegol have been used increasingly over the years and they show significant therapy success. Severe side effects have been reported however no significant results concerning safety in comparison to control groups have been published. The aim of this review is to give a pharmacological overview on the substances which are approved in Austria. Special emphasis will be placed on the efficacy of the therapy of different disorders. Attention will also be payed to safety issues. XII 1 Einleitung 1.1 Einführung Immunbiologika Als Biologika werden Pharmaka bezeichnet, die nicht chemisch produziert sind, sondern ursprünglich einem biologischen Organismus abstammen und je nach Nutzen, Bedarf und Einsatzbereich gentechnologisch verändert werden. Wichtige Vertreter sind Polypeptidhormone, Zytokine, Enzyme und monoklonale Antikörper bzw. Fusionsproteine. (1) Antikörper und Fusionsproteine zählen zur Untergruppe der Immunbiologika. Ältere Ansätze bei der Herstellung von Immunbiologika fokussierten die Entwicklung von Antikörpern, welche gegen auf Lymphozyten vorkommende Antigene gerichtet waren. Neuere Ansätze konzentrieren sich auf die Entwicklung von Antikörpern gegen proinflammatorische Zytokine und somit auf die Therapie chronisch-entzündlicher Erkrankungen. (2) 1.1.1 Entwicklung und Herstellung Antikörper Der erste Meilenstein in der Herstellung von monoklonalen Antikörpern wurde durch Cesar Milstein und Georg Köhler gesetzt, indem sie murine Antikörper herstellten. Vereinfacht dargestellt wird dabei eine Maus mit einem Antigen immunisiert, B-Lymphozyten etwas später aus deren Milz isoliert und in weiterer Folge mit Tumorzellen (Myelomzellen) fusioniert. Die dabei entstandenen Zellen werden Hybridome genannt, vermehren sich unbegrenzt und produzieren monoklonale Antikörper. Allerdings wirken diese Antikörper immunogen und weisen kurze Halbwertszeiten auf. Anfang der 1990er Jahre wurde eine Technologie entwickelt, mit der man große Teile der murinen Aminosäuresequenz durch humane Sequenzen ersetzen kann. Diese wirken weniger immunogen und weisen eine längere Halbwertszeit auf. Es wurden verschiedene Varianten entwickelt: Chimäre Antikörper (-ximab): Hierbei wird die mRNA aus den Hybridomen isoliert und die cDNA cloniert. Danach werden die konstanten murinen Sequenzen 1 (CH, CL) durch humane Sequenzen ersetzt. Humanisierte Antikörper (-zumab): Bei dieser Form wird wie bereits beschrieben auch cDNA isoliert, allerdings werden in diesem Fall nicht nur die konstanten C-Sequenzen durch humane Sequenzen ersetzt, sondern auch Teile der variablen Sequenz (VH, VL), sodass nur die Sequenz der Epitop-Bindungsstelle (CDR 1-3) erhalten bleibt. Humanisierte Antikörper wirken weniger immunogen als chimäre. Humane Antikörper (-mumab): Die Herstellung humaner Antikörper erfolgt durch die primäre Gewinnung und Vervielfältigung von Antikörpergensequenzen, welche humanen Lymphozyten abstammen. Die variablen Sequenzen werden mit Bakteriophagen fusioniert und durch molekularbiologische Methoden kann in weiterer Folge der am besten auf das gewünschte Antigen passende Phage gefunden werden. Mit diesem können in weiteren Schritten entsprechende Antikörper mit einer rein humanen konstanten Sequenz hergestellt werden. (1) Die folgende Abbildung gibt einen Überblick: Abbildung 1: Monoklonale Antikörper (1) C = konstante Fragmente, V = variable Fragmente, Fab= Antigen-bindendes Fragment, FC=Membranrezeptor, CDR = Epitop-Bindungstelle, L = leichte Ketten, H = schwere Ketten 2 Fusionsproteine Um ein Fusionsprotein herzustellen, wird eine bestimmte Gensequenz in ein Plasmid oder in das Genom einer Wirtszelle eingebaut. Deren ursprüngliches Genom wird so erweitert und die neu eingebaute Gensequenz mitexprimiert. So können gewünschte Gensequenzen miteinander kombiniert werden und es entstehen durch rekombinante DNA neue Proteine. (3) 1.2 Tumornekrosefaktor-α TNF-α zählt zur Gruppe der proinflammatorischen Zytokine. In niedriger Konzentration führt er durch Zellstimulation zu einer verstärkten Immunabwehr, die im Falle einer Infektion erforderlich ist. In höheren bis sehr hohen Konzentrationen kann er allerdings zu einer exzessiven Entzündungsreaktion, dem Angriff körpereigener Strukturen und zu einer Sepsis führen. Eine Reihe von verschiedenen Zelltypen besitzen die Fähigkeit TNF-α zu produzieren. Dazu zählen Makrophagen, T-Zellen, Mastzellen, Granulozyten, Natürliche Killerzellen, Fibroblasten, Neurone, Keratinozyten und glatte Muskelzellen. Die Produktion von mRNA des Faktors beginnt ungefähr 30 Minuten nach erfolgter Stimulation, ausgelöst durch Bakterien, Viren, Immunkomplexen, Zytokinen, Komplementfaktoren, Tumorzellen, Irritationen, Ischämie oder Traumata. Nach Stimulation genannter Zellen wird zunächst proTNF produziert und in die Zellmembran eingebaut. Diese an die Zellmembran gebundene Vorstufe tmTNF wird durch das Enzym TACE (TNF-α converting enzyme) gespalten und in die lösliche Form sTNF gebracht. Beide Formen sind aktiv und in ihrer Konzentration abhängig vom produzierenden Zelltyp, der Stimulation und der Konzentration von TACE. Es gibt zwei verschiedene Rezeptoren, welche mit sTNF und tmTNF interagieren: TNFR1 und TNFR2. Diese Rezeptoren beeinflussen in Form von membranständigen Glykoproteinen eine Vielzahl von intrazellulären Aktivitäten. tmTNF kann dabei als Ligand oder als Rezeptor selbst fungieren. Je nach Zustandsphase der Zelle im Zellzyklus führt die Bindung von sTNF oder tmTNF an einen der genannten Rezeptoren zur Aktivierung von NF-κB (nuclear factor kappa3 B), einem Transkriptionsfaktor, der für eine große Anzahl von proinflammatorischen Genregionen zuständig ist oder über den TNF-Rezeptor 1 zur Apoptose führt. Der Vorgang der Apoptose ist ohne das Vorhandensein von TNF durch das Enzym FLICE (FADD-like IL-1β–converting enzyme) blockiert. Die Anbindung von tmTNF an einen TNFR oder das Vorhandensein von einem TNF-α-Antagonisten kann auch die TNF-α produzierende Zelle beeinflussen (Aktivierung, Apoptose, Zytokin Expression). Abbildung 2: TNF-α Produktion und Signalweg Nach entsprechender Stimulation wird eine Vorstufe des TNF-α produziert und in die Zellmembran der produzierenden Zelle eingebaut (tmTNF- membrane tumor necrosis factor). Diese wird durch das Enzym TACE (tumor necrosis factor α converting enzyme) in die lösliche Form sTNF (soluble tumor necrosis factor) gebracht. sTNF und tmTNF interagieren mit den TNF-Rezeptoren der Zielzelle (TNFR1, TNFR2 - tumor necrosis factor receptor) und führen zur Apoptose oder der Expression von NF-κB (nuclear factor kappa-B) und einer Genaktivierung. Das Enzym FLICE (FADD-like IL-1β–converting enzyme), welches den Vorgang der Apoptose blockiert, wird durch das Vorhandensein von TNF inaktiviert. Die Interaktion von TNFR2 mit tmTNF sowie das Vorhandensein von TNF-α-Antagonisten beeinflussen die TNF-α produzierende Zelle. TNFR, welcher durch TACE von der Zellmembran der Zielzelle als sTNFR (soluble tumor necrosis factor receptor) abgespalten werden kann, fungiert als natürlicher TNF-α-Blocker. (4) Die Produktion von TNF-α wird über positive sowie negative Rückkoppelungen durch Zytokine, welche unter dem Einfluss von TNF-α produziert wurden, 4 gesteuert. Außerdem ist das Enzym TACE in der Lage den extrazellulären Anteil von membranständigen TNF-Rezeptoren der Zielzelle abzuspalten, dabei entstehen sTNF-Rezeptoren (soluble tumor necrosis factor receptor), welche als natürliche TNF-α-Antagonisten fungieren. (4) TNF-α wurde als einer der Hauptmediatoren entzündlicher Prozesse und in weiterer Folge entzündlicher Autoimmunerkrankungen identifiziert. Mit dieser Erkenntnis wurden die rein symptomerleichternden Therapieansätze (Analgetika, Steroide, NSAIDs) auf rezeptor- und mechanismusorientierte Therapien durch gezielte Blockierung des TNF-α mit Hilfe von Immunbiologika erweitert. (5) 1.3 Einsatzgebiete der TNF-α-Blocker 1.3.1 Rheumatoide Arthritis Die Rheumatoide Arthritis ist eine systemische, chronisch entzündliche Erkrankung mit unbekannter Ätiologie, welche durch eine symmetrische, periphere Gelenksentzündung gekennzeichnet ist und eine Gelenkszerstörung mit körperlichen Einschränkungen zur Folge hat. Neben der genannten Manifestation kann die Rheumatoide Arthritis auch extraartikuläre Beteiligungen wie Fatigue, subkutane Knoten, Pleuritis, Perikarditis, periphere Neuropathien, Vaskulitiden, hämatologische Abnormitäten und weitere Pathologien hervorrufen. Sie ist die häufigste Form der chronisch entzündlichen Arthritiden. Die pathologischen Merkmale der Rheumatoiden Arthritis sind eine Entzündung der Synovialis und deren Vermehrung, fokale Knochenerosionen und eine Verdünnung des Knorpels. Die chronische Entzündung führt zu einer Hyperplasie der Synovialis (Pannus), was wiederum die Entzündung anregt. Die Pathogenese der Rheumatoiden Arthritis basiert unter anderem auf einer bisher ungeklärten Antigen-Stimulation der vorhandenen T Zellen, die in weiterer Folge eine Entzündungsreaktion durch Zytokinausschüttung hervorrufen und eine Kaskade in Gang setzen, welche letztlich Knochen und Knorpel zerstört. Da TNF-α eines der Schlüssel-Zytokine in diesem Prozess zu sein scheint, werden TNF-α-Blocker für die Therapie der Rheumatoiden Arthritis verwendet. (6) 5 1.3.2 Juvenile Idiopatische Arthritis (JIA) Die Juvenile Idiopathische Arthritis beschreibt kein einzelnes Krankheitsbild, sondern alle Arthritiden, die diagnostiziert werden, bevor der/die PatientIn das 16. Lebensjahr erreicht hat, und die länger als 6 Wochen anhalten. Die Ätiologie der Juvenilen Idiopathischen Arthritis ist unbekannt, allerdings wurde eine autoinflammatorische Komponente identifiziert. T- und B- Zellaktivierung scheint den initialen Anstoß zu einer Entzündungsreaktion mit TNF-α und weiterer Zytokin Ausschüttung zu geben. Dieser Prozess erklärt den Einsatz von TNF-αBlockern bei der Behandlung von Juveniler Idiopathischer Arthritis. (7) 1.3.3 Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) Die Spondylitis ankylosans zählt zu der Gruppe der Spondyloarthritiden. Es handelt sich dabei um eine autoinflammatorische Erkrankung, die primär das axiale Skelett betrifft. Merkmale sind unter anderem Synovitis, Pannusbildung, Knochenmarksödeme und Enthesitis. Die Pathogenese der Spondylitis ankylosans ist nicht zur Gänze geklärt – es scheint sich um eine autoinflammatorische Genese zu handeln. Es hat sich gezeigt, dass PatientInnen, welche mit TNF-α-Blockern therapiert wurden, gut auf diese Behandlung ansprachen. Diese Erkenntnis führt zum Schluss, dass TNF-α eine zentrale Rolle in der Immunpathogenese der Sponylitis ankylosans spielt. (8) 1.3.4 Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis Die Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis beschreibt das frühe Stadium der Spondylitis ankylosans, bei der eine Sakroiliitis röntgenologisch noch nicht zu erkennen ist (historisches Diagnosekriterium). Die frühzeitige Diagnose scheint jedoch von Vorteil zu sein, da es erst nach Jahren zu einer röntgenologischen Veränderung kommen kann und eine frühe Therapie das Outcome zu verbessern scheint. (9) Die Pathogenese ist demnach ident mit der der Spondylitis ankylosans. 6 1.3.5 Psoriasis-Arthritis Die Psoriasis-Arthritis wird zur Gruppe der Spondyloarthritiden gezählt. Es handelt sich dabei um eine entzündliche muskuloskelettale Erkrankung, welche autoimmune und autoinflammatorische Merkmale aufweist. Charakteristisch tritt sie bei PatientInnen auf, die an Psoriasis erkrankt sind. Die Entzündung der Synovia ähnelt jener der Rheumatoiden Arthritis. Im Gegensatz dazu ist die Hyperplasie nicht so ausgeprägt und auch die zellulären Strukturen unterscheiden sich. Zusätzlich tritt bei der Psoriasis-Arthritis eine ausgeprägte Form von Enthesitis, ähnlich anderer Spondyloarthritiden, auf. Analog zu den bereits beschriebenen Pathogenesen tritt im Zuge der Erkrankung eine vermehrte T-Zellen-Infiltration an den betroffenen Regionen auf, welche unter anderem zu einer erhöhten Expression des TNF-α führt. Durch die Entzündungskaskade kommt es zur Destruktion benachbarter Gewebe. Die Pathogenese zeigt, dass eine der Therapieoptionen der Psoriasis-Arthritis die Anwendung von TNF-α-Blockern ist. (8) 1.3.6 Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen handelt es sich um immunvermittelte intestinale Erkrankungen. Die zwei Hauptformen sind Morbus Crohn (MC) und Colitis Ulcerosa (CU). Derzeit nimmt man an, dass die Ursache der CED auf eine inadäquate Immunantwort gegen endogene Darmmikrobiota mit einer möglichen autoimmunen Komponente zurückzuführen ist. Die Immunantwort erfolgt in erster Linie durch die Aktivierung von T-Zellen. Letztere aktivieren, wie bereits erwähnt, eine Entzündungskaskade mit Hilfe von Zytokinen inklusive TNF-α. Dies führt zum Krankheitsbild der CED, sodass aufgrund der beschriebenen Pathogenese, TNFα-Blocker als Therapeutika angewendet werden. (10) 7 1.3.7 Psoriasis Die Psoriasis ist eine immunvermittelte dermatologische Erkrankung, die klinisch durch Erytheme, scharf begrenzte Papeln, Plaques mit silbriger Schuppung und Juckreiz erkennbar ist. Je nach Typ variieren Intensität und Körperregion. Die Läsionen weisen eine T-Zell-Infiltration auf, was zu einer Aktivierung von Zytokinen und in weiterer Folge zu einer Hyperplasie der Keratinozyten führt. Aufgrund dieses Mechanismus werden Immunbiologika in Form von TNF-αBlockern als Therapie eingesetzt. (11) 1.3.8 Acne inversa (Hidradenitis suppurativa) Acne inversa ist eine chronisch-rezidivierende, entzündliche Erkrankung welche Hautareale, die apokrine Drüsen enthalten, betrifft. Sie manifestiert sich mit schmerzhaften und tiefsitzenden Entzündungsläsionen (Knoten, Abszesse, Fisteln). Die Pathogenese ist nicht geklärt. Forschungen ergaben allerdings, dass die Interleukinspiegel und die TNF-α-Spiegel bei betroffenen PatientInnen erhöht sind, wodurch TNF-α-Blocker bei schweren Fällen von Acne inversa eine Therapieoption darstellen. (12, 13) 1.3.9 Nicht infektiöse Uveitis Nicht infektiöse Uveitis beschreibt eine Gruppe von Erkrankungen, die die Sehkraft beeinträchtigen können. Sie ist charakterisiert durch eine isolierte oder in Kombination mit systemischen Erkrankungen auftretende intraokulare Entzündung. Das proinflammatorische Zytokin TNF-α spielt dabei eine zentrale Rolle. Die Konzentration von TNF-α ist im Kammerwasser und im Serum von PatientInnen mit der Diagnose Uveitis erhöht. Aus diesem Grund ist die Therapie mit TNF-αBlockern angebracht. (14) 8 2 Ergebnisse 2.1 Etanercept 2.1.1 Struktur Etanercept ist dimeres, gentechnologisch hergestelltes Fusionsprotein, bestehend aus dem extrazellulären Bestandteil eines humanen TNF-Rezeptors und dem konstanten Bestandteil (Fcγ1) des humanen Immunglobulin G. Das Protein setzt sich aus 934 Aminosäuren zusammen und das Molekulargewicht beträgt in etwa 150 kD. (15) Abbildung 3: Struktur Etanercept (4) Human TNFR2=Tumornekrosefaktor-Rezeptor 2, Fcγ1=konstanter Bestandteil des humanen Immunglobulin G 2.1.2 Pharmakodynamik Das Fusionsprotein Etanercept wirkt als löslicher TNF- Rezeptor, der spezifisch an den vorhandenen TNF-α bindet. Damit wird verhindert, dass sich das Zytokin an seine membranständigen Rezeptoren binden kann. Die Interaktion mit der Zielzelle wird so blockiert und proinflammatorische Effekte werden abgeschwächt. Unter anderem sinkt der Plasmaspiegel von Interleukin 6 und MatrixMetalloproteinasen, was einen Abfall von CRP und eine Senkung der BSG zur Folge hat. (16–18) Durch seine dimere Struktur hat Etanercept im Vergleich zu monomeren Rezeptoren (sTNF) eine höhere Bindungsaffinität zu TNF-α. (15) 9 2.1.3 Pharmakokinetik Etanercept wird subkutan verabreicht und langsam absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 69 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt 58%. Etanercept weist eine Plasmahalbwertszeit von 4-5 Tagen auf. Der TNFEtanercept Komplex wird proteolytisch metabolisiert. (18) 2.1.4 Zulassung Etanercept wurde für folgende Krankheitsbilder in Österreich zugelassen: Rheumatoide Arthritis, Juvenile idiopathische Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Spondylitis ankylosans, Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis, Psoriasis, Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen. Es wird als Monotherapeutikum oder in Kombination mit Methotrexat verordnet. (17, 19) 2.1.5 Nebenwirkungen Die Fachinformation (Austria Codex) berichtet über eine Reihe von Nebenwirkungen welche bei der Anwendung des Wirkstoffes Etanercept (Enbrel©) auftraten. Das folgende Kapitel gibt einen tabellarischen Überblick, auch auf Warnhinweise und Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen wird genauer eingegangen. Tabelle 1: Nebenwirkungen Etanercept, nach (19) Sehr häufig (≥1/10) Infektionen Häufig (≥1/100 bis <1/10) Allergische Reaktionen, Bildung von Autoantikörpern Gelegentlich Hautkrebs, Veränderungen des Blutbildes, Entzündung der (≥1/1.000 bis <1/100) Gefäße, Entzündungen des Sehapparates, pulmonale Erkrankungen, dermatologische Erkrankungen, psychiatrische Beschwerden Selten Aktivierung chronischer Infektionen, Verschlechterung von (≥1/10.000 bis <1/1.000) Herzinsuffizienz, Lymphknotenkrebs, neurologische Veränderungen des zentralen Nervensystems, Autoimmunprozesse in der Leber 10 Kinder und Jugendliche Die bei pädiatrischen PatientInnen mit juveniler idiopathischer Arthritis aufgetretenen schwerwiegenden Nebenwirkungen umfassen Varizelleninfektionen mit Symptomen einer aseptischen Meningitis, Appendizitis, Gastroenteritis, Depressionen, Persönlichkeitsstörungen, Ulcera, Ösophagitis, Gastritis, septischer Schock, Diabetes Mellitus Typ 1, Weichteilinfektionen und postoperative Wundinfektionen. Außerdem leiden junge PatientInnen häufiger an Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Erbrechen unter Etanercept-Therapie. Zusätzlich wurden Berichte über Neuerkrankungen an chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und Uveitis veröffentlicht. Die Therapie von Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen mit Etanercept führte zu ähnlichen Nebenwirkungen wie bei Erwachsenen. Warnhinweise und Empfehlungen Empfohlen: Tuberkulose-Screening, Hepatitis B-Screening, regelmäßiges Infekt-Screening, geeignete Verhütung. Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei: Bestehender Hepatitis C-Infektion, anamnestischer Krebserkrankung oder erhöhtem Krebsrisiko, anamnestischer Entmarkungskrankheit, anamnestisch pathologischer Veränderung der Blutzusammensetzung, Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei gleichzeitiger Therapie mit Anakinra und Abatacept beobachtet. (19) 2.1.6 Studienergebnisse Rheumatoide Arthritis 2012 publizierten Aaltonen et al. die Übersichtsarbeit „Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of existing TNF blocking agents in treatment of rheumatoid arthritis“. Dabei wurden die fünf Substanzen Etanercept, 11 Infliximab, Adalimumab, Golimumab und Certolizumab pegol in Bezug auf Effektivität und Sicherheit in der Therapie von Rheumatoider Arthritis analysiert. Es wurde eine umfassende systematische Literatursuche durchgeführt. Inkludiert wurden randomisierte Studien an über 16-jährigen PatientInnen mit Rheumatoider Arthritis. Deren Therapie musste ein oder mehrere TNF-α-Blocker beinhalten und die jeweilige Kontrollgruppe musste entweder Placebo oder Placebo in Kombination mit Methotrexat erhalten. Therapieerfolg Der Therapieerfolg und die Effektivität der Substanzen wurde nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR-Score) erhoben. Mit dem ACR-Score können Verbesserungen in prozentuellen Abstufungen angegeben werden. ACR20 entspricht einer 20%igen Verbesserung, ACR50 einer 50%igen und ACR70 einer 70%igen Verbesserung. Analysiert werden die Anzahl der geschwollenen Gelenke, die Anzahl schmerzhafter Gelenke sowie die Verbesserung von mindestens 3 der 5 vorgegebenen Parameter: Schmerzen anhand einer visuellen Skala, Einschätzung des/der PatientIn selbst, Einschätzung des/der behandelten Arztes/Ärztin, Entzündungsparameter im Labor sowie die Ergebnisse eines Fragebogens betreffend der Funktion. Die Ergebnisse zeigten: Im Vergleich mit der definierten Kontrollgruppe war die Therapie mit Etanercept signifikant effektiver. Beim Vergleich aller erhobener TNF-α-Blocker in Kombination mit Methotrexat vs. Methotrexat als Monotherapeutikum war die Effektivität bei der Gruppe, die die Kombination mit TNF-α-Blockern erhielten, signifikant höher. Die Effektivität beim Vergleich TNF-α-Blocker vs. Placebo war bei allen Substanzen in der TNF-Gruppe signifikant höher. Beim Vergleich Monotherapie TNF-α-Blocker vs. Monotherapie Methotrexat gab es keine signifikanten Unterschiede. Beim Vergleich von der Gabe normaler Dosen zu erhöhten Dosen TNF-α-Blockern kam es zu keiner Zunahme der Effektivität. 12 Sicherheit Der primäre Endpunkt zur Analyse der Sicherheit von TNF-α-Blockern bei Rheumatoider Arthritis war der Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen: Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen TNF-α-Blockern und der Kontrollgruppe. Infliximab, Adalimumab und Certolizumab pegol wiesen das höchste Risiko für einen Therapieabbruch auf. Certolizumab pegol zeigte im Vergleich zur Therapie mit Etanercept ein höheres Risiko für das Auftreten schwerer Nebenwirkungen. Beim Vergleich der Therapie TNF-α-Blocker vs. Placebo traten in der TNF-α Gruppe signifikant mehr Injektionsreaktionen auf. Sowohl die TNF-α-Blocker Monotherapie, als auch die Therapie mit TNF-α-Blockern in Kombination mit Methotrexat, verglichen zu Methotrexat Monotherapie, zeigte keine signifikanten Unterschiede bezogen auf den Abbruch aufgrund von Nebenwirkungen. (20, 21) Juvenile Idiopathische Arthritis Lovell et al. publizierten 2008 eine Arbeit zur Effektivität und Sicherheit einer bis zu 8 Jahre dauernden Therapie von Juveniler Idiopathischer Arthritis mit Etanercept. Insgesamt wurden 58 PatientInnen aus einer vorangegangen randomisierten, kontrollierten Studie, welche die Effektivität einer 3-monatigen Therapie mit Etanercept analysierte, in die Studie aufgenommen. Therapieerfolg Die Effektivität wurde anhand des ACR Pedi (American College of Rheumatology Pediatric) Scores und des HAQ (Health Assessment Questionnaire Disability Index) ermittelt. Analog zum bereits erwähnten ACR-Score wird der Therapieerfolg in prozentuellen Abstufungen angegeben. ACR Pedi30 entspricht dabei beispielsweise einer 30%igen Verbesserung, gleichermaßen ist bei ACR Pedi50/70/90/100 vorzugehen. Der Score beinhaltet 6 Variablen, wovon sich mindestens 3 um den jeweiligen Prozentsatz (30/50/70/90) zu verbessern haben. Die ermittelten Parameter inkludieren die Anzahl der betroffenen Gelenke, die Anzahl der Gelenke welche in ihrer Mobilität eingeschränkt sind, die Einschätzung des/der behandelten Arztes/Ärztin, die Einschätzung der Eltern über das 13 Wohlbefinden des/der Patienten/Patientin, die Analyse der Funktion sowie Entzündungsparameter im Labor. Darüber hinaus dürfen sich die übrigen Parameter in allen Abstufungen um nicht mehr als 30% verschlechtert haben. Zusätzlich wurde die Intensität der Schmerzen anhand einer visuellen Skala ermittelt außerdem wurden die Ergebnisse aus dem Health Assessment Questionnaire Disability Index miteinbezogen. Bei diesem Fragebogen wird die Einschränkung des Kindes im täglichen Leben (Bekleiden, Kämmen, Aufstehen, Essen, Gehen, Körperhygiene, Erreichen von Gegenständen, Halten von Gegenständen, Freizeitaktivitäten) sowie die Intensität der Schmerzen erhoben. Von 58 PatientInnen erreichten 72% (42 PatientInnen) das 4. Jahr der Therapie und 45% (2642 PatientInnen) das 8. Jahr der Therapie. Gründe für ein frühzeitiges Ausscheiden waren nicht ausreichende klinische Besserung, Ablehnung der Fortführung durch die Eltern oder den/die PatientIn selbst, oder auftretende Nebenwirkungen. Die Daten der Effektivitätsanalyse zeigten, dass die Therapie zu andauernden Erfolgen führt. Es ist allerdings zu bedenken, dass die PatientInnen durch die vorangegangene Studie bereits vorselektiert waren. Tabelle 2: Therapieerfolg von Etanercept bei JIA, nach (22) Kriterien nach ACR Pedi Therapieerfolg ACR Pedi 30 83% (40 von 48 PatientInnen) ACR Pedi 50 77% (36 von 47 PatientInnen) ACR Pedi 70 61% (28 von 46 PatientInnen) ACR Pedi 90 41% (19 von 46 PatientInnen) ACR Pedi 100 18% (8 von 45 PatientInnen) ACR PEDI30/50/70/90/100 entspricht einer 30/50/70/90/100%igen Verbesserung nach dem Score des American College of Rheumatology Sicherheit Die Sicherheit der Therapie wurde anhand des Auftretens schwerer Nebenwirkungen, behandlungsbedürftiger Infektionen sowie anhand tödlicher Verläufe erhoben. Bei der Analyse wurden die Daten aus der vorangegangenen Studie mit aufgenommen. Insgesamt berichteten 23% der PatientInnen über das Auftreten von schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Es zeigte sich keine Zunahme im Langzeitverlauf. Es wurden keine Todesfälle berichtet. (22, 23) 14 Spondylitis ankylosans Callhoff et al. publizierten 2014 eine Metaanalyse mit dem Ziel, die Effektivität von TNF-α-Blockern im Vergleich zu Placebo bei der Therapie von Spondylitis ankylosans und Nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis zu analysieren. Es wurde eine ausführliche Literaturrecherche (Pub Med, Web of knowledge) nach kontrollierten, randomisierten Doppelblindstudien der Substanzen Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab und Certolizumab pegol durchgeführt. NSAIDs waren als unterstützende Therapie erlaubt. Die Effektivität der Therapie wurde anhand der Verbesserung nach dem ASAS40-Score (Assessment of SpondyloArthritis international Society) erhoben. Krankheitsaktivität und Funktion wurden dabei mittels Bath AS disease activity index (BASDAI) und Bath AS functional index (BASFI) analysiert. Um eine Verbesserung nach dem ASAS40-Score zu erfüllen, muss eine zumindest 40%ige Verbesserung der Ausgangswerte von mindestens 3 der 4 folgenden Parameter erreicht werden: Schmerzen in der Wirbelsäule, Funktion mittels BASFI, Krankheitsaktivität mittels BASDAI und Selbsteinschätzung des Zustandsbildes durch den/die Patienten/Patientin. Zusätzlich darf sich der 4. Parameter nicht verschlechtert haben. Der BASDAI ermittelt die Krankheitsaktivität anhand von 7 Fragen, bei denen auf einer Skala von 0-10 die Intensität und Ausprägung folgender Symptome angegeben werden müssen: Müdigkeit, Schmerz im Allgemeinen, Schmerz im Nacken, Schmerz im Rücken, Schmerz in der Hüfte, Schmerz/Schwellung in weiteren Gelenken, Dauer und Intensität der Morgensteifigkeit. Der BASFI ermittelt die alltägliche Einschränkung anhand von 10 Fragen. Auf einer Skala von 0 bis 10 muss die Ausprägung der Einschränkung bei der Durchführung folgender Tätigkeiten angegeben werden: Anziehen eines Strumpfes, Aufheben eines Gegenstandes, welcher sich am Boden befindet, Erreichung von Gegenständen auf einem hohen Regal, Aufstehen von einem Sessel ohne Abstützen, Aufstehen vom Boden aus der Rückenlage, freies Stehen für 10 Minuten, Steigen von 12 bis 15 Stufen, Blick über die Schulter mit Vermeidung einer Oberkörperrotation, Durchführung körperlich anstrengender Tätigkeiten, Aktivitäten, welche den ganzen Tag andauern. 15 Insgesamt wurden 20 Studien und 3096 PatientInnen eingeschlossen: 15 Studien mit PatientInnen der Diagnose Spondylitis ankylosans, vier Studien mit PatientInnen der Diagnose Nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis und eine Studie mit beiden Krankheitsbildern. Zusammengefasst erhielten 1930 PatientInnen eine Therapie mit TNF-α-Blockern und 1166 PatientInnen Placebo. Einzelne Substanzen wurden in dieser Metaanalyse nicht verglichen. Die Resultate zeigten, dass TNF-α-Blocker bei der Therapie von Spondylitis ankylosans einen großen Einfluss auf die Krankheitsaktivität haben und einen mittleren Einfluss auf die Funktion. Der Unterschied der Effektivität von TNF-αBlockern im Vergleich zu Placebo war signifikant. Im Jahr 2015 wurde von Maxwell et al. nach Literaturrecherche bis inklusive Juni 2014 ein Cochrane Review publiziert, in dem die Effektivität und Nachteile der Therapie mit TNF-α-Blockern bei PatientInnen mit Spondylitis ankylosans zusammengefasst wurden. Die analysierten Wirkstoffe waren Etanercept (8 Studien), Infliximab (3 Studien), Adalimumab (4 Studien) und Golimumab (2 Studien). Außerdem wurde eine Studie, die Etanercept mit Infliximab vergleicht, miteinbezogen. Untersucht wurde die Therapie mit TNF-α-Blockern gegenüber Placebo und anderen Therapien, auch die Wirkstoffe untereinander wurden verglichen. Insgesamt wurden 3308 PatientInnen eingeschlossen. Therapieerfolg Die Resultate ergaben keinen signifikanten Unterschied zwischen den einzelnen Wirkstoffen. Die Beweislage ist hoch, dass es nach 6 monatiger Therapie mit TNF-α-Blockern im Vergleich zu Placebo 3-4 Mal wahrscheinlicher ist, ASAS40 zu erreichen. Die Evidenz ist hoch, dass die Therapie mit TNF-α-Blockern zu einer Verbesserung der Funktion führt. Die Evidenz ist moderat, dass eine 6 monatige Therapie mit TNF-α-Blockern, verglichen zu Placebo, wahrscheinlicher zu einer partiellen Remission führt. Die Evidenz ist niedrig bis moderat dass die Therapie mit TNF-α-Blockern zu einer ausgeprägteren Reduktion der Entzündung führt. Die Unterschiede zwischen Etanercept und Placebo bezüglich radiologischer Veränderungen unter Therapie waren ähnlich. 16 Sicherheit Die Daten zeigten eine moderate, nicht signifikante Evidenz, dass die Therapie in der TNF-α-Blocker-Gruppe im Vergleich zur Placebo Gruppe aufgrund des Auftretens von Nebenwirkungen häufiger abgebrochen wurde. (24–26) Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis Die Studie von Callhoff et al. wurde bereits im vorherigen Kapitel vorgestellt. Therapieerfolg Die Ergebnisse der Metaanalyse in Bezug auf die Effektivität von TNF-α-Blockern bei der Therapie von Nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis zeigten, dass es einen signifikanten Unterschied im Vergleich zur Therapie mit Placebo gab. Die Verbesserungen in Bezug auf Krankheitsaktivität und Funktion waren im Vergleich zur Therapie der Spondylitis ankylosans geringer. Es ist festzuhalten, dass die inkludierten Studien eine große Heterogenität in ihren Ergebnissen aufwiesen. (25) Psoriasis Signorovitch et al. veröffentlichten 2015 eine Metaanalyse mit dem Ziel, die derzeit in Europa und Nordamerika für moderate bis schwere Psoriasis zugelassenen Biologika im Vergleich zu Placebo untereinander hinsichtlich ihres Kurzzeiteffekts zu vergleichen. Therapieerfolg Als primärer Endpunkt wurde die Verbesserung anhand des PASI-Scores (Psoriasis Area Severity Index) gemessen. Der PASI-Score ermittelt die Ausbreitung am Körper und die Schwere der Erkrankung. In Bezug auf die Ausbreitung wird die Ausprägung der Erkrankung an betroffenen Regionen (Untere Extremitäten, Stamm, obere Extremitäten, Kopf, Hals) auf einer Skala von 0-6 bewertet. Die Schwere wird anhand von 3 Parametern (Rötung, Schuppung, Hautdicke) auf einer Skala von 0-4 ermittelt. Um die Effektivität zu analysieren, wird die Verbesserung des Ausgangswertes 17 herangezogen. Dabei entspricht PASI50/75/90 einer 50/75/90%igen Verbesserung. Insgesamt wurden 15 Studien inkludiert, bei welchen der PASI nach 10-16 Wochen reevaluiert wurde. Verglichen wurden die Substanzen Etanercept, Infliximab, Adalimumab und Ustekinumab. Bei Ustekinumab handelt es sich um einen humanisierten monoklonalen IgG1K-Antikörper welcher nicht Bestandteil dieser Arbeit ist. Die Resultate ergaben: (27, 28) Alle Wirkstoffe zeigen ein signifikant besseres Outcome als die Therapie mit Placebo. Infliximab zeigt die höchste Effektivität hinsichtlich Erreichung des PASI75-Scores. Adalimumab ist signifikant effektiver als Etanercept hinsichtlich Erreichung des PASI75-Scores. Psoriasis-Arthritis Im April 2014 wurde von Lemos et al. eine Metaanalyse zur Effektivität und Sicherheit von TNF-α-Blockern in der Therapie von Psoriasis-Arthritis veröffentlicht. Es wurden die Substanzen Etanercept, Infliximab, Adalimumab und Golimumab analysiert. Verschiedene Datenbanken wurden bis einschließlich November 2013 nach Studien, die die Substanzen sowohl untereinander als auch mit Kontrollgruppen vergleichen, durchsucht. Insgesamt wurden 9 randomisiert kontrollierte und 6 Beobachtungsstudien einbezogen. Therapieerfolg Die Scores, die als primäre oder sekundäre Endpunkte festgelegt wurden, umfassten den ACR-Score, den PsARC-Score (psoriatic arthritis response criteria), den DAS28-Score (disease activity score), den EULAR-Score (European League Against Rheumatism response criteria) und den PASI75-Score. Substanzen untereinander konnten nicht verglichen werden, da sich keine der Studien primär mit dem Vergleich einzelner Substanzgruppen beschäftigt hat. Die Analyse mittels dem PsARC-Score zur Evaluierung der Effektivität beinhaltet 4 Kriterien: Selbsteinschätzung des Zustandsbildes durch den/die Patienten/Patientin (Verbesserung um mindestens einen Punkt auf einer Skala 18 von 0-5), Einschätzung des/der behandelten Arztes/Ärztin (Verbesserung um mindestens einen Punkt auf einer Skala von 0-5), Gelenksschmerzen (Reduktion um mindestens 30%) und Gelenksschwellung (Reduktion um mindestens 30%). Die Effektivität nach dem PsARC-Score ist gegeben, wenn 2 der 4 Kriterien zutreffen (Gelenksschmerz oder Gelenksschwellung muss eines der Kriterien sein) und sich keines der Kriterien verschlechtert hat. Der DAS-Score misst die Krankheitsaktivität auf Grundlage von Entzündungsparameter und betroffenen Gelenken. Er setzt sich aus der Zahl der betroffenen Gelenke, der BSG und der Selbsteinschätzung über den eigenen Gesundheitszustand des/der Patienten/Patientin zusammen. Der DAS28 bewertet 28 vorgegebene Gelenke. Der EULAR-Score analysiert die Effektivität der Therapie mittels Kombination des DAS-Scores und Besserung der Symptomatik anhand eines Scores. Die Daten der Metaanalyse zeigten: Eine 24-wöchige Therapie von Psoriasis-Arthritis mit TNF-α-Blockern zeigt eine Verbesserung nach den Scores ACR20, ACR50 und PsARC. Die Therapie mit Etanercept, Adalimumab und Golimumab führt zu einer Funktions- und Lebensqualitätsverbesserung. Die Therapie mit TNF-α-Blockern führt zu einer Verbesserung nach dem DAS28-Score. Die Therapie führt nach 24 Wochen zu einer radiologischen Verbesserung. Langzeittherapie mit TNF-α-Blockern erhöht die Wahrscheinlichkeit ACR70 zu erreichen. Die Therapie mit Etanercept und Infliximab führt am ehesten zur Erreichung von ACR70. Nur die Therapie mit Etanercept führt zu einem Vorteil hinsichtlich Daktylitis und Enthesitis. Der PsARC-Score wurde nach 12-,16- und 24-wöchiger Therapie erreicht, allerdings war kein Langzeiterfolg zu erkennen. Der PASI75-Score verbessert sich nach 12- und 24-wöchiger Therapie. Allerdings lieferten inkludierte Studien heterogene Ergebnisse. Die Studien zeigten keine Verbesserung hinsichtlich Gelenkraumerweiterung, Osteolyse, Subluxation und "pencil-in-cup"-Deformität bei der Therapie mit TNF-α-Blockern. Es gibt keine Hinweise dafür, dass die frühzeitige Therapie zu einem Erhalt der Funktion führt. 19 Sicherheit Es zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich des Auftretens von schweren Nebenwirkungen beim Vergleich der Therapie mit TNF-α-Blockern zu Kontrollgruppen. (26, 29, 30) Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen Sanclemente et al. publizierten im November 2015 in der Cochrane Database of Systemic Reviews eine Übersichtsarbeit über die Erfolge und Nebenwirkungen von Etanercept bei der Therapie von Psoriasis bei PatientInnen unter 18 Jahren. Dabei wurden Resultate aus Datenbanken bis einschließlich Juli 2015 miteinbezogen. Insgesamt wurden 211 PatientInnen eingeschlossen, wobei jeweils die Therapie mit Etanercept zu der mit Placebo nach 12-wöchiger Therapie verglichen wurde. Therapieerfolg Die Endpunkte zur Ermittlung der Effektivität waren der PASI75-Score, Verbesserungen nach dem CDLQI-Fragebogen (Children’s Dermatology Life Quality Index) und dem PGA-Score (Physician’s Global Assessment). Mit dem CDLQI kann in Form eines Fragebogens die Beeinträchtigung der Lebensqualität durch die Erkrankung evaluiert werden. Er beinhaltet Fragen zu Aktivitäten, sozialem Umfeld, psychischem Befinden und Symptomen. Der PGA-Score wird benutzt um die Einschätzung des/der behandelten Arztes/Ärztin zu erfassen. Die Skala reicht von 0 (keine Läsionen) bis 5 (starke Psoriasis. Ab 3 Punkten auf spricht man von starker Psoriasis. Die Resultate ergaben: 20 Tabelle 3: Etanercept bei Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen, nach (31) Etanercept Placebo Erreichung von PASI75 57% 11% CDLQI Verbesserung 52,3% 17,5% PGA 0 oder 1 53% 13% PASI75 (Psoriasis Area Severity Index) – Verbesserung von Ausbreitung und Schwere der Erkrankung um 75% CLDQI (Children’s Dermatology Life Quality Index) – Besserung der Lebensqualität PGA (Physician’s Global Assessment) – Verbesserung der Erkrankung nach Einschätzung des/der behandelten Arztes/Ärztin Sicherheit Es wurden 3 Fälle von schweren Nebenwirkungen ohne Folgeschäden berichtet. (31, 32) 2.2 Infliximab 2.2.1 Struktur Infliximab ist ein chimärer monoklonaler Antikörper. Die konstanten Bestandteile stammen vom humanen Immunglobulin G (Fcγ1) ab, während die variablen Regionen des Antikörpers den Ursprung in einem Mausantikörper haben. Das Molekulargewicht beträgt in etwa 150 kD. (4, 17) 21 Abbildung 4: Struktur Infliximab (4) Murine FV=variable Sequenz eines Mausantikörpers, Human Fcγ1=konstanter Bestandteil des humanen Immunglobulin Golimumab 2.2.2 Pharmakodynamik Infliximab bindet mit hoher Spezifität und Affinität selektiv membrangebundenes und freies TNF-α und hemmt so die biologische Aktivität des Zytokins. Weiters kommt es zu einer komplementabhängigen Lyse der TNF-α produzierenden Zelle. (17, 18) 2.2.3 Pharmakokinetik Infliximab wird intravenös verabreicht. Die Plasmakonzentration steigt wie auch die AUC (area under the curve) dosisabhängig. Infliximab weist eine Plasmahalbwertszeit von 10-14 Tagen auf. Die Eliminationswege für Infliximab wurden noch nicht erforscht. (18, 33) 2.2.4 Zulassung Infliximab wurde für folgende Krankheitsbilder in Österreich zugelassen: Rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen, Colitis ulcerosa, Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen, Spondylitis ankylosans, Psoriasis, Psoriasis-Arthritis. Derzeit wird Infliximab nur in Kombination mit Methotrexat verordnet. (17, 33) 22 2.2.5 Nebenwirkungen Die Fachinformation (Austria Codex) berichtet über eine Reihe von Nebenwirkungen welche bei der Anwendung des Wirkstoffes Infliximab (Remicade©) auftraten. Wie im vorangegangenen Kapitel folgen eine tabellarische Übersicht mit anschließendem Fokus auf Kinder und Jugendliche sowie eine Zusammenfassung der Warnhinweise. Tabelle 4: Nebenwirkungen Infliximab, nach (33) Sehr häufig Infekte, abdominelle Beschwerden, Schmerzen (≥1/10) Häufig Veränderungen des Blutbildes, Lymphknotenschwellung, allergische (≥1/100 bis Reaktionen, neurologische Symptome, Herz-Kreislauf-Beschwerden, <1/10) dermatologische Erkrankungen, Entzündungen des Sehapparates, pulmonale Beschwerden, Leberfunktionsstörung, psychiatrische Beschwerden Gelegentlich Herzinsuffizienz, Entzündungen der Gefäße, Entzündung der Leber/ der (≥1/1.000 bis Galle/ der Blase/ der Niere/ der Scheide/ der Lippen, <1/100) Gelenksbeschwerden, Nachweis von Autoantikörpern Selten Lymphknotenkrebs, Hautkrebs, Reaktivierung von Hepatitis B, maligne (≥1/10.000 bis Erkrankungen des blutbildenden Systems, pulmonale Erkrankungen, <1/1.000) neurologische Veränderungen des zentralen Nervensystems, Autoimmunprozesse in der Leber Kinder und Jugendliche Folgende Nebenwirkungen traten bei pädiatrischen PatientInnen unter der Therapie mit Infliximab bei Morbus Crohn häufiger auf als bei Erwachsenen: Anämie, Hämatochezie, Leukopenie, Neutropenie, Erythem, bakterielle und virale Infektionen, Knochenfrakturen und allergische Reaktionen im Bereich der Atemwege. Unter der Therapie von Colitis Ulcerosa mit Infliximab entsprachen die Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen weitgehend denen von erwachsenen PatientInnen. Eine Verschlechterung der Colitis Ulcerosa war dabei die am häufigsten berichtete Nebenwirkung. 23 Warnhinweise und Empfehlungen Empfohlen: Tuberkulose-Screening, Hepatitis B-Screening, Sanierung von Abszessen und Fisteln, regelmäßiges Infekt-Screening, geeignete Verhütung. Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei: Chronischen Infekten, anamnestischer Krebserkrankung oder erhöhtem Krebsrisiko, anamnestischer Entmarkungskrankheit, Nikotinabusus, Colitis Ulcerosa-PatientInnen mit anamnestischen Dysplasien oder Dickdarmkrebs, pathologischen Veränderungen der Blutzusammensetzung, Herzinsuffizienz, Psoriasis-PatientInnen mit stattgehabter PUVA- oder extensiver immunsuppressiver Therapie. Infliximab sollte nicht mit den Substanzen Anakinra (Gefahr von schwerwiegenden Infektionen und Neutropenie) oder Abatacept (Gefahr von schwerwiegenden Infektionen) kombiniert werden. (33) 2.2.6 Studienergebnisse Rheumatoide Arthritis Die Übersichtsstudie von Aaltonen et al. wurde bereits im Kapitel über Etanercept vorgestellt. Therapieerfolg Die Therapie von PatientInnen mit Rheumatoider Arthritis mit Infliximab im Vergleich zur Kontrollgruppe ergab keinen signifikanten Unterschied in Bezug auf die Effektivität. Es gibt keine Studien, die die Monotherapie mit Infliximab und die Monotherapie mit Methotrexat vergleichen. (21) Morbus Crohn Stidham et al. führten 2013 eine Metaanlyse von 10 Studien durch, um die Effektivität einzelner TNF-α-Blocker verglichen zu Placebo bei der Therapie von Morbus Crohn zu analysieren. 24 Therapieerfolg Sowohl bei der Induktion der Remission als auch bei der Aufrechterhaltung der Remission waren alle analysierten TNF-α-Blocker (Infliximab, Adalimumab, Certolizumab pegol) effektiver als Placebo. Die Überlegenheit einer einzelnen Substanz war statistisch nicht signifikant. Lediglich Adalimumab war bei subkutaner Verabreichung effektiver als Certolizumab pegol. Die Autoren geben an, dass die Fallzahl zu klein war, und dass man über 3000 PatientInnen analysieren müsste um zu genaueren Ergebnissen zu kommen. (34) Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen 2011 wurde von Crombe et al. eine populationsbasierte Studie über die Lang- und Kurzzeiterfolge von Infliximab bei pädiatrischen PatientInnen (bei Erstdiagnose Alter <17 Jahre) durchgeführt. 120 PatientInnen erhielten Infliximab über 32 Monate (50 PatientInnen erhielten eine episodische Therapie, 70 PatientInnen eine dauerhafte). Therapieerfolg Nach 32 Monaten war bei 54% aller PatientInnen die Therapie bezüglich Remission und Notwendigkeit einer Operation effizient. Sicherheit Bei 20% der PatientInnen traten unerwünschte Nebenwirkungen auf, wovon 71% die Therapie abbrechen mussten. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war eine Infusionsreaktion. Insgesamt wurden drei schwerwiegende Nebenwirkungen gemeldet. (35) Colitis ulcerosa Mei et al. publizierten im Mai 2015 eine Metaanalyse, bei der die Effektivität und die Sicherheit einzelner TNF-α-Blocker im Vergleich zu Placebo bei der Therapie von Colitis ulcerosa analysiert wurde. Es wurden Daten aus dem Zeitraum Jänner 1996 bis August 2014 gesammelt und eine Metaanalyse an insgesamt 4237 PatientInnen durchgeführt: 484 PatientInnen erhielten Infliximab, 685 Adalimumab, 970 Golimumab, 746 Vedolizumab und 1352 PatientInnen erhielten Placebo. Bei 25 Vedolizumab handelt es sich um einen humanisierten, monoklonalen IgG1Antikörper, welcher nicht Bestandteil dieser Arbeit ist. (36) Therapieerfolg Als Parameter der Effektivität wurden klinisches Ansprechen sowie Remission als auch mukosale Heilung in der Induktions- und Erhaltungsphase festgelegt. Die Resultate der Metaanalyse zeigen folgende Tabellen (Daten inklusive Vedolizumab): Tabelle 5: Infliximab bei CU, nach (37) Klinische Antwort IP EP alle Wirkstoffe effektiver als Placebo Infliximab > Adalimumab & Golimumab Golimumab > Adalimumab Vedolizumab > Adalimumab & Golimumab Remission IP EP alle Wirkstoffe effektiver als Placebo Adalimumab am wenigsten effektiv Keine signifikanten Unterschiede Mukosale Heilung IP EP alle Wirkstoffe effektiver als Placebo Infliximab > Adalimumab & Golimumab Golimumab > Adalimumab Keine signifikanten Unterschiede Legende: IP ≙ Induktionsphase, EP ≙ Erhaltungsphase, > ≙ effektiver als Sicherheit Anhand der Analyse von aufgetretenen schweren Nebenwirkungen zeigten sich keine Unterschiede zwischen der Therapie mit TNF-α-Blockern und Placebo hinsichtlich der Sicherheit. (37) Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen Die aktuellste Studie, welche sich mit der Effektivität der Therapie mit TNF-αBlockern von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen bei pädiatrischen PatientInnen befasst, wurde im Frühjahr 2015 im Rahmen einer schottischen populationsbasierten Kohortenstudie über 11 Jahre von Cameron et al. publiziert. 26 Es wurden alle vom Scottish Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition national managed service network mit CED diagnostizierten, eingetragenen PatientInnen (<18 Jahre), welche im Zeitraum von 1. Jänner 2000 bis 30. September 2010 eine Therapie mit Biologika (Infliximab oder Adalimumab) erhielten, analysiert. Einbezogen wurden 132 PatientInnen, wovon 16 PatientInnen an Colitis Ulcerosa erkrankt waren und mit Infliximab therapiert wurden. Therapieerfolg Am Studienende wurden folgende Daten erhoben: 9 PatientInnen: Fortschreiten der Erkrankung und darauffolgende Operation 7 PatientInnen mit Infliximab Erhaltungstherapie: → 1 PatientIn: Fortführung der Therapie bei Remission → 6 PatientInnen: keine Fortführung der Therapie (1 Non-Responder, 2 PatientInnen mit Verlust des Therapieerfolges, 3 mit geplanter Absetzung bei anhaltender Remission) Diese Ergebnisse sind lediglich ein Teil der Studie. Zusammengefasst berichten Cameron et al. über eine moderate Effektivität der Therapie mit TNF-α-Blockern von CED bei Kindern und Jugendlichen. (38) Spondylitis ankylosans Auf die Daten der Studien von Callhoff et al. und Maxwell et al. wurde bereits im Kapitel über Etanercept eingegangen. (24, 25) Psoriasis Die Metaanalyse von Signorovitch et al. und deren Resultate wurde bereits im Kapitel über Etanercept beschrieben. (27) Psoriasis-Arthritis Die Metanalyse von Lemos et al. wurde bereits im Kapitel über Etanercept vorgestellt. Zusätzlich lieferte die Studie folgendes Ergebnis: (29) 27 Die Therapie mit Infliximab zeigt im Vergleich zu Placebo einen Erfolg nicht aber im Vergleich zur Kontrollgruppe welche mit Methotrexat behandelt wurde. 2.3 Adalimumab 2.3.1 Struktur Adalimumab ist ein rein humaner monoklonaler Antikörper. Das Molekulargewicht beträgt in etwa 150 kD. (4, 17) Abbildung 5: Struktur Adalimumab (4) Human FV=variable humane Sequenz, Human Fcγ1=konstanter Bestandteil des humanen Immunglobulin G 2.3.2 Pharmakodynamik Adalimumab verhindert die Interaktion zwischen TNF-α und den zugehörigen TNFRezeptoren, indem es spezifisch an TNF-α bindet. Biologische Folgereaktionen werden so verhindert. Besonders die Konzentration von Adhäsionsmolekülen, welche für die Leukozytenmigration verantwortlich sind, sinkt. Weiters sinken diverse Interleukinspiegel und CRP (C-reaktives Protein). Außerdem wird die Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen gehemmt. (18, 39) 2.3.3 Pharmakokinetik Adalimumab wird subkutan verabreicht langsam absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird ca. 5 Tage nach Verabreichung erreicht. 28 Die Bioverfügbarkeit beträgt subkutan verabreicht 64%. Adalimumab weist eine Plasmahalbwertszeit von ca. 14-19 Tagen auf. Die systemische Clearance beträgt ca. 12ml/h und scheint bei zunehmendem Körpergewicht zu steigen. (18, 39, 39) 2.3.4 Zulassung Adalimumab wurde für folgende Krankheitsbilder in Österreich zugelassen: Rheumatoide Arthritis, Juvenile Idiopathische Arthritis, Spondylitis ankylosans, Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis, Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen, Acne inversa, Morbus Crohn, Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen, Colitis ulcerosa, Uveitis. Adalimumab wird als Monotherapeutikum oder in Kombination mit Methotrexat verordnet. (17, 39) 2.3.5 Nebenwirkungen Die Fachinformation (Austria Codex) berichtet über eine Reihe von Nebenwirkungen, welche bei der Anwendung des Wirkstoffes Adalimumab (Humira©) auftraten. Wie im vorangegangenen Kapitel folgt eine tabellarische Übersicht; diese Angaben gelten für Erwachsene sowie für pädiatrische PatientenInnen. Tabelle 6: Nebenwirkungen Adalimumab, nach (39) Sehr häufig Infektionen, Veränderungen des Blutbildes, Veränderungen des (≥1/10) Fettstoffwechsels, abdominelle Beschwerden, Anstieg der Leberwerte, Schmerzen, dermatologische Erkrankungen, Übelkeit, Häufig Hautkrebs, gutartige Neubildungen, Allergien, (≥1/100 bis <1/10) Elektrolytverschiebungen, Anstieg des Harnstoffes, neurologische Symptome, Entzündung des Sehapparates, HerzKreislauf-Beschwerden, psychiatrische Beschwerden, pulmonale Erkrankungen, dermatologische Erkrankungen, Muskelkrämpfe, eingeschränkte Nierenfunktion, Gerinnungsstörungen, positiver Nachweis von Autoantikörpern Gelegentlich Entzündungen der Gefäße, Lymphknotenkrebs, solide (≥1/1.000 bis <1/100) Organtumoren, Hautkrebs, kardiale Erkrankungen, Erkrankungen der Leber, Erkrankungen der Muskeln, Erektionsstörungen 29 Selten Reaktivierung einer Hepatitis B, Autoimmunprozesse in der (≥1/10.000 bis Leber <1/1.000) Warnhinweise und Empfehlungen Empfohlen: Hepatitis B-Screening, regelmäßiges Infekt-Screening, wiederholte Untersuchung von PatientInnen mit CU mit erhöhtem Risiko für Dysplasien, Aktualisierung von empfohlenen Immunisierungen, geeignete Verhütung. Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei: Anamnestischer Krebserkrankung, anamnestischer Entmarkungskrankheit, Herzinsuffizienz, Psoriasis-PatientInnen mit stattgehabter PUVA- oder extensiver immunsuppressiver Therapie, chronisch obstruktiver Lungenkrankheit. Die Kombination von Adalimumab mit DMARDs oder anderen TNF-α-Blockern wird aufgrund von einem erhöhten Infektionsrisiko und möglicher pharmakologischer Interaktionen nicht empfohlen. (39) 2.3.6 Studienergebnisse Rheumatoide Arthritis Die Übersichtsstudie von Aaltonen et al. wurde bereits im Kapitel über Etanercept vorgestellt. Im Vergleich mit der definierten Kontrollgruppe war die Therapie von PatientInnen mit Rheumatoider Arthritis mit Adalimumab signifikant effektiver. (21) Juvenile Idiopathische Arthritis Schmeling et al. evaluierten 2014 in ihrer Publikation „Efficacy and Safety of Adalimumab as the First and Second Biologic Agent in Juvenile Idiopathic Arthritis“ in der Fachzeitschrift Arthritis & Rheumatology die Effektivität von Adalimumab bei JIA. Analysiert wurden die Ergebnisse bei Biologika-naiven PatientInnen sowie bei PatientInnen, welche von einem anderen Biologikum auf 30 Adalimumab umgestellt wurden. Die Daten wurden dabei dem German Biologics JIA Registry entnommen Therapieerfolg Die Effektivität wurde anhand des ACR Pedi-Scores sowie des Juvenile Arthritis Disease Activity-Score (JADAS-10) erhoben. Der JADAS-10-Score evaluiert die Effektivität der Therapie anhand der Anzahl von bis zu 10 betroffenen Gelenken, der Einschätzung der Eltern, der Einschätzung des/der behandelten Arztes/Ärztin und der BSG. Die Auswertung von insgesamt 289 PatientInnen brachte folgende Resultate: Die Mehrheit beider Gruppen erreichte eine signifikante Verbesserung nach dem JADAS-10-Score. Nach 6 Monaten Therapie wurde der ACR Pedi30/50/70/90-Score in 63.4%/61.0%/48.8%/34.2% der Biologika-naiven PatientInnen erreicht. Nach 6 Monaten Therapie wurde der ACR Pedi30/50/70/90-Score in 47.6%/38.1%/21.9%/15.2% der Biologika-umgestellten PatientInnen erreicht. Sicherheit Die Sicherheit wurde anhand der vom behandelnden Arzt gemeldeten Nebenwirkungen ermittelt. Insgesamt wurden bei 48 PatientInnen 222 Nebenwirkungen, wovon 11 als schwer eingestuft wurden, registriert. (40, 41) Spondylitis ankylosans und Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis Auf die Ergebnisse der Studien von Callhoff et al. und Maxwell et al. wurde bereits im Kapitel über Etanercept eingegangen. (24, 25) Psoriasis-Arthritis Die Metanalyse von Lemos et al. wurde bereits im Kapitel über Etanercept analysiert. (29) 31 Psoriasis Die Metaanalyse von Signorovitch et al. und deren Resultate wurde bereits im Kapitel über Etanercept vorgestellt. (27) Acne inversa Kimball et al. stellten im August 2016 im The New England Journal of Medicine zwei Phase 3-Studien vor, welche die Effektivität von Adalimumab bei der Therapie von Acne inversa untersuchen. Die zwei inkludierten Studien sind doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Multicenterstudien, die Adalimumab mit Placebo vergleichen. In Periode 1 (12-wöchig) erhielten die PatientInnen entweder Adalimumab oder Placebo, in Periode 2 (24-wöchig) wurde den PatientInnen erneut entweder Adalimumab (jede 2. Woche oder wöchentliche Gabe) oder Placebo zugeteilt. Therapieerfolg Primärer Endpunkt war das klinische Ansprechen im Sinne einer 50%igen Reduktion des Krankheitsbildes. Die Analyse von 633 PatientInnen brachte folgende Ergebnisse: Das klinische Ansprechen war nach 12-wöchiger Therapie in der Adalimumab Gruppe signifikant höher im Vergleich zur Placebo Gruppe. Der sekundäre Outcome (Läsionen, Schmerz, Schweregrad der Krankheit) zeigte in der Adalimumab Gruppe in einer der Studien signifikant bessere Ergebnisse. Sicherheit Es zeigten sich zu keinem Zeitpunkt signifikante Unterschiede zwischen der Adalimumab-Gruppe und der Placebo-Gruppe hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen, schweren Nebenwirkungen, Infektionen oder dem Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Die gemeldeten Nebenwirkungen wurden als schwach oder moderat eingestuft. (42) 32 Morbus Crohn Wie bereits in dem vorangegangen Kapitel dargestellt, ist die Therapie von Morbus Crohn mit TNF-α-Blockern im Vergleich zu Placebo effektiver. (34) Colitis ulcerosa Im Kapitel über Infliximab wurde bereits die Studie von Mei et al. ausführlich im Bezug auf die Effektivität von TNF-α-Blockern bei der Therapie von Colitis Ulcerosa behandelt. (37) Uveitis Die neueste Studie zur Therapie von Uveitis mit Adalimumab wurde am 8. September 2016 im The New England Journal of Medicine mit dem Titel „Adalimumab in Patients with Active Noninfectious Uveitis“ veröffentlicht. Jaffe et al. führten eine doppelblinde Phase 3-Studie mit dem Ziel, die Effektivität und die Sicherheit von Adalimumab im Vergleich zu Placebo bei der Therapie von nichtinfektiöser Uveitis zu analysieren, durch. Einbezogen wurden 223 PatientInnen, welche an aktiver nichtinfektiöser Uveitis intermedia, Uveitis posterior oder Panuveitis litten und bereits für 2 Wochen oder mehr mit Prednison therapiert wurden. Therapieerfolg Der primäre Endpunkt war das Eintreten eines möglichen Therapieversagens nach 6 Wochen Behandlung. Die Studie kam zu folgenden Resultaten: Der mediane Zeitraum bis zum Therapieversagen betrug in der Adalimumab Gruppe 24 Wochen und in der Placebogruppe 13 Wochen. Für PatientInnen, die Adalimumab erhielten war es weniger wahrscheinlich ein Therapieversagen zu erleiden als für PatientInnen welche Placebo erhielten. Das Outcome der sekundären Endpunkte war in der Adalimumab Gruppe signifikant besser. 33 Zusammengefasst kamen Jaffe et al. zum Schluss, dass die Therapie mit Adalimumab mit einem geringeren Sehbehinderungsrisiko im Vergleich zur Therapie mit Placebo einhergeht. Sicherheit Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen umfassten Injektionsreaktionen und allergische Reaktionen. Schwere Nebenwirkungen und Therapieabbrüche wurden häufiger in der Adalimumab-Gruppe gemeldet. Schwere Infektionen wurden in beiden Gruppen zu gleichen Teilen gemeldet. (14) Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen Burness und McKeage berichteten in der Fachzeitschrift Drugs über die Effektivität von Adalimumab bei der Therapie von Psoriasis. Es wird eine randomisierte, doppelblinde Phase 3-Multicenterstudie vorgestellt, bei der unter anderem an Psoriasis erkrankte Kinder und Jugendliche unter subkutaner AdalimumabTherapie in Hinblick auf die Effektivität der Anwendung untersucht wurden. Therapieerfolg Endpunkt war eine Verbesserung nach dem PASI und dem PGA-Score im Vergleich zur Therapie mit Methotrexat nach 16 Wochen Behandlung. Folgende Ergebnisse wurden publiziert: Nach 16 Wochen Therapie erreichten mehr PatientInnen in der Adalimumab Gruppe als in der Methotrexat Gruppe den PASI75-Score. (Adalimumab: 57,9%, Methotrexat: 32,4%) Nach 16 Wochen Therapie erreichten mehr PatientInnen in der Adalimumab Gruppe als in der Methotrexat Gruppe den PASI90 (Adalimumab: 28,9%, Methotrexat: 21,6%) oder den PASI100-Score. (Adalimumab: 18,4%, Methotrexat: 2,7%) Verbesserung nach dem PASI75 und dem PGA-Score wurden frühzeitig nach Therapieeinleitung erreicht. Adalimumab zeigte Überlegenheit in Hinblick auf sekundäre Endpunkte. Ergebnisse hinsichtlich Erreichung von PGA 0 oder 1 nach 16 Wochen Therapie mit Adalimumab war klinisch relevant, allerdings nicht statistisch signifikant. 34 Sicherheit Von 68% der PatientInnen in der Adalimumab-Gruppe und 76% der PatientInnen in der Methotrexat-Gruppe wurden Nebenwirkungen gemeldet. Keine der Nebenwirkungen wurde als schwer eingestuft, es kam zu keinem Therapieabbruch und es wurden keine Todesfälle gemeldet. (43) Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen Die 2015 von Cameron et al. durchgeführte Kohortenstudie wurde bereits im Kapitel über Infliximab (Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen) vorgestellt. Die Analyse der Effektivität der Therapie von Morbus Crohn mit Adalimumab bei pädiatrischen PatientInnen brachte bei 28 inkludierten PatientInnen folgende Resultate: (38) 24 PatientInnen erreichten Remission nach 0,35 Jahren, bei 18 musste die Dosis im Verlauf erhöht werden. 2.4 Golimumab 2.4.1 Struktur Wie Adalimumab ist auch Golimumab ein vollständig humaner Antikörper. Das Molekulargewicht beträgt in etwa 150 kD. (4, 17) 35 Abbildung 6: Struktur Golimumab (4) Human FV=variable humane Sequenz, Fcγ1=konstanter Bestandteil des humanen Immunglobulin G 2.4.2 Pharmakodynamik Golimumab bindet an die löslichen wie auch an die membranständigen Formen von TNF-α. Es werden stabile Komplexe gebildet und so Interaktionen von TNF-α mit seinen Rezeptoren verhindert. Dadurch sinken die Konzentrationen von Adhäsionsmolekülen, Interleukinen, CRP, Matrix-Metalloproteinasen und dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF). (44) 2.4.3 Pharmakokinetik Golimumab wird subkutan verabreicht und langsam absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 2-6 Tagen erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt 51%. Golimumab weist eine Plasmahalbwertszeit von ca. 12 Tagen auf. (17, 44) 2.4.4 Zulassung Golimumab wurde für folgende Krankheitsbilder in Österreich zugelassen: Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Spondylitis ankylosans, Nichtröntgenologische axiale Spondyloarthritis, Colitis ulcerosa. Golimumab wird in Kombination mit Methotrexat verordnet. (17, 44) 36 2.4.5 Nebenwirkungen Die Fachinformation (Austria Codex) berichtet über eine Reihe von Nebenwirkungen, die bei der Anwendung des Wirkstoffes Golimumab (Simponi©) auftraten. Wie im vorangegangenen Kapitel folgen eine tabellarische Übersicht sowie eine Zusammenfassung der publizierten Warnhinweise. Tabelle 7: Nebenwirkungen Golimumab, nach (44) Sehr häufig Infektionen (≥1/10) Häufig Veränderungen des Blutbildes, allergische Reaktionen, Nachweis von (≥1/100 bis Autoantikörpern, neurologische Symptome, psychiatrische <1/10) Beschwerden, pulmonale Erkrankungen, Herz-Kreislauf Beschwerden, abdominelle Beschwerden, Anstieg der Leberwerte, dermatologische Erkrankungen, Knochenbrüche, Schmerzen Gelegentlich Sepsis, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Entzündung der Niere, (≥1/1.000 bis Tumore, Fettstoffwechselstörungen, Blutzuckerentgleisungen, <1/100) Entzündungen des Sehapparates, kardiale Erkrankungen, Lebererkrankungen, Brusterkrankungen, Menstruationsstörungen Selten Hepatitis-B-Reaktivierung, Lymphknotenkrebs, Hautkrebs, Entzündung (≥1/10.000 bis der Gefäße, maligne Erkrankungen des blutbildenden Systems, <1/1.000) Nierenerkrankungen, neurologische Veränderungen des zentralen Nervensystems, Harnblasenerkrankungen Warnhinweise und Empfehlungen Empfohlen: Hepatitis B-Screening, regelmäßiges Infekt-Screening – keine Therapieeinleitung bei akuter Infektion, wiederholte Untersuchung von PatientInnen mit CU mit erhöhtem Risiko für Dysplasien, regelmäßige Hautuntersuchungen bei PatientInnen mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs, geeignete Verhütung. Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei: Chronischen Infekten, anamnestischer Krebserkrankung, anamnestischer Entmarkungskrankheit, Herzinsuffizienz, chronisch obstruktiver Lungenkrankheit, Asthma bronchiale. 37 Golimumab soll nicht mit Anakinra (schwerwiegende Infektionen, Neutropenie), Abatacept (schwerwiegenden Infektionen), anderen biologischen Arzneimitteln (Infektionen, pharmakologische Interaktionen) oder DMARDs (Infektionen, pharmakologische Interaktionen) kombiniert werden. Zusätzlich traten bei der Kombination von Golimumab mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin bei jungen, erwachsenen Männern vermehrt hepatosplenale T-ZellLymphome auf. (44) 2.4.6 Studienergebnisse Rheumatoide Arthritis Die Übersichtsstudie von Aaltonen et al. wurde bereits im Kapitel über Etanercept vorgestellt. Therapieerfolg Die Therapie von PatientInnen mit Rheumatoider Arthritis mit Golimumab im Vergleich zur definierten Kontrollgruppe ergab keinen signifikanten Unterschied in Bezug auf Effektivität. (21) Psoriasis-Arthritis Die Metanalyse von Lemos et al. wurde bereits im Kapitel über Etanercept vorgestellt. (29) Spondylitis ankylosans und Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis Auf die Daten der Studien von Callhoff et al. und Maxwell et al. wurde bereits im Kapitel über Etanercept eingegangen. (24, 25) Colitis ulcerosa Im Kapitel über Infliximab wurde bereits die Studie von Mei et al. ausführlich im Bezug auf die Effektivität von TNF-α-Blockern bei der Therapie von Colitis Ulcerosa behandelt. (37) 38 2.5 Certolizumab pegol 2.5.1 Struktur Certolizumab pegol ist kein vollständiger Antikörper sondern besteht nur aus dem Fab-Fragment eines monoklonalen humanisierten Antikörpers. Dieser wird an Polyethylenglycol konjugiert um die Halbwertszeit zur verlängern. Das Molekulargewicht beträgt circa 95 kD. (4, 17) Abbildung 7: Struktur Certolizumab pegol (4) Fab= Antigen-bindendes Fragment, Humanized Fv=humanisierte variable Sequenz, murine CDRs=murine Epitop-Bindungsstellen 2.5.2 Pharmakodynamik Certolizumab pegol besitzt eine hohe Affinität zu TNF-α und neutralisiert dosisabhängig die membranassoziierte und die lösliche Form. Zusätzlich führt die Therapie zu einer verminderten monozytären Produktion von TNF-α und IL-1β (Interleukin-1-beta). In vitro wirkt Certolizumab pegol bedingt durch das Fehlen der FC -Region nicht zelltoxisch und führt somit nicht zu einer Apoptose der TNF-α-produzierenden Monozyten und Lymphozyten. (45) 2.5.3 Pharmakokinetik Certolizumab pegol wird subkutan verabreicht und langsam absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 54 bis 171 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 80%. Certolizumab pegol weist eine Plasmahalbwertszeit von ca. 14 Tagen auf. (45) 39 2.5.4 Zulassung Certolizumab pegol wurde für folgende Krankheitsbilder in Österreich zugelassen: Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Spondylitis ankylosans, Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis. Es wird als Monotherapeutikum oder in Kombination mit Methotrexat verordnet. (17, 45) 2.5.5 Nebenwirkungen Die Fachinformation (Austria Codex) berichtet über eine Reihe von Nebenwirkungen, welche bei der Anwendung des Wirkstoffes Certolizumab pegol (Cimzia©) auftraten. Tabelle 8: Nebenwirkungen Certolizumab pegol, nach (45) Häufig Infektionen, Veränderungen des Blutbildes, neurologische Symptome, (≥1/100 bis Herz-Kreislauf Erkrankungen, Erkrankungen der Leber, Schmerzen, <1/10) dermatologische Erkrankungen Gelegentlich Sepsis, Tumore, Lymphknotenkrebs, maligne Erkrankungen des (≥1/1.000 bis blutbildenden Systems, Hautkrebs, allergische Reaktionen, Entzündung <1/100) von Gefäßen, Nachweis von Autoantikörpern, Elektrolytstörungen, psychiatrische Beschwerden, Fettstoffwechselstörungen, kardiale Erkrankungen, Entzündung des Sehapparates, pulmonale Beschwerden, Gerinnungsstörungen, abdominelle Beschwerden, Erkrankungen der Muskulatur, Nierenfunktionsstörungen, Symptome der Blase und Harnröhre, Menstruationszyklusstörungen, Erkrankungen der Brust Selten Schilddrüsenerkrankungen, Milzvergrößerung, sexuelle (≥1/10.000 bis Funktionsstörung <1/1.000) Warnhinweise und Empfehlungen Empfohlen: Hepatitis B-Screening, regelmäßiges Infekt-Screening – keine Therapieeinleitung bei akuter Infektion, regelmäßige Hautuntersuchungen bei PatientInnen mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs, geeignete Verhütung. 40 Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei: Chronischen Infekten, anamnestischer Krebserkrankung, anamnestischer Entmarkungskrankheit, Herzinsuffizienz, chronisch obstruktiver Lungenkrankheit. Certolizumab pegol soll nicht mit Anakinra, Abatacept oder Etanercept kombiniert werden (schwerwiegende Infektionen, Neutropenie). Zusätzlich traten bei der Kombination von Certolizumab pegol mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin bei jungen, erwachsenen Männern vermehrt hepatosplenale TZell-Lymphome auf. (45) 2.5.6 Studienergebnisse Rheumatoide Arthritis Die Übersichtsstudie von Aaltonen et al. wurde bereits im Kapitel über Etanercept dargestellt. Im Vergleich mit der definierten Kontrollgruppe war die Therapie von PatientInnen mit Rheumatoider Arthritis mit Certolizumab pegol signifikant effektiver. (21) Psoriasis-Arthritis Chimenti et al. publizierten im April 2013 den Artikel „Profile of certolizumab and its potential in the treatment of psoriatic arthritis“, in welchem sie eine Reihe von Studien und Daten zur Substanz Certolizumab pegol vorstellten. Therapieerfolge Die Ergebnisse zur Therapie von Psoriasis-Arthritis zeigten: Die Ergebnisse hinsichtlich Erreichung des ACR20-Scores nach 12-wöchiger Therapie von Psoriasis-Arthritis mit Certolizumab pegol waren signifikant besser im Vergleich zur Therapie mit Placebo. Die Ergebnisse hinsichtlich Erreichung des ACR50 und des ACR70-Scores nach 12und auch 24-wöchiger Therapie von Psoriasis-Arthritis mit Certolizumab pegol waren signifikant besser im Vergleich zur Therapie mit Placebo. Nach 24-wöchiger Therapie mit Certolizumab pegol zeigten sich Verbesserungen nach dem PASI75-Score und dem HAQ (Health Assessment Questionnaire Disability Index). (23) 41 Sicherheit In der Placebo-Gruppe berichteten 68% der PatientInnen über unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen wovon 4% als schwer eingestuft wurden, im Vergleich dazu meldeten 62% der PatientInnen in der Certolizumab pegol-Gruppe Nebenwirkungen, wovon 7% schwer ausfielen. (46) Spondylitis ankylosans und Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis Auf die Resultate der Studien von Callhoff et al. und Maxwell et al. wurde bereits im Kapitel über Etanercept eingegangen. (24, 25) 42 3 Material und Methoden Es erfolgte eine systematische Literaturrecherche mittels Datensammlung in der Datenbank PubMed anhand des Netzwerkes MeSH (medical subject headings). Die jeweils aktuellsten Ergebnisse wurden in Form von Reviews oder Studien, sofern diese zugänglich waren, analysiert. Es wurden ausschließlich die in Österreich zugelassenen Indikationen der einzelnen Substanzen zur Analyse herangezogen. Nach folgenden Begriffen wurden in unterschiedlichen Kombinationen gesucht: Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab pegol, rheumatoide arthritis, juvenile idiopathic arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, non-radiographic axial spondyloarthritis, Crohn’s disease, ulcerative colitis, psoriasis, uveitis, hidradenitis suppurativa Zusätzlich wurde einschlägige Literatur in Form von Lehr- oder Fachbüchern, Fachzeitschriften und Fachinformationen der Medikamente herangezogen. Die Begriffe Tumornekrosefaktor und Tumornekrosefaktor-α sind Synonyme und werden gleichermaßen verwendet. 43 4 Diskussion Mit der Entwicklung von Immunbiologika in Form von Tumornekrosefaktor-αBlockern ist ein Meilenstein in der Therapie von chronischen Erkrankungen autoinflammatorischer Genese gelegt worden. Krankheitsbilder, die bis zu diesem Zeitpunkt rein symptomatisch behandelt wurden, sprechen auf die Therapie mit Immunbiologika besser an, da man eine der offensichtlich kausalen Ursachen autoinflammatorischer Prozesse – einen erhöhten TNFα-Spiegel - mit gezielter Enzymblockierung zu bekämpfen versucht. Tumornekrosefaktor-α-Blocker werden im fortgeschrittenen Stadium unterschiedlichster Erkrankungen als Monotherapeutikum oder in Kombination mit anderen entzündungshemmenden Wirkstoffen verordnet. Der Einsatz der Substanzen setzt einen erfahrenen Arzt/eine erfahrene Ärztin voraus, welche/r die Therapie der einzelnen PatientInnen bedacht einleitet, überwacht und oftmals reevaluiert. Die Studienergebnisse lieferten durchwegs signifikante Ergebnisse hinsichtlich der Effektivität der analysierten Wirkstoffe: Signifikante Vorteile bei der Therapie von Rheumatoider Arthritis wurde mit den Substanzen Etanercept, Adalimumab und Certolizumab pegol erreicht. Die Behandlung von Juveniler Idiopathischer Arthritis zeigte eine signifikante Überlegenheit beim Einsatz von Adalimumab im Vergleich zur Kontrollgruppe. Etanercept bringt nachweislich Vorteile hinsichtlich Effektivität und Sicherheit im Langzeitverlauf. Alle untersuchten Wirkstoffe zeigen einen signifikanten Vorteil im Vergleich zur Kontrollgruppe bei der Therapie von Spondylitis ankylosans. Es zeigte sich keine signifikante Überlegenheit hinsichtlich Effektivität bei der Therapie von Nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis. Etanercept, Infliximab und Adalimumab zeigten signifikante Vorteile beim Einsatz zur Behandlung von Psoriasis. Nachweisbar vorteilhaft ist die Therapie von Psoriasis-Arthritis mit den Substanzen Etanercept, Infliximab, Adalimumab und Golimumab. Signifikante Überlegenheit im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigt lediglich eine Publikation beim Einsatz von Certolizumab pegol. 44 Die Therapie von Morbus Crohn mit Tumornekrosefaktor-α-Blocker scheint sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern und Jugendlichen vorteilhaft zu sein, allerdings gibt es dazu keine signifikanten Daten. Adalimumab, Infliximab und Golimumab zeigten Vorteile hinsichtlich Effektivität bei der Therapie von Colitis Ulcerosa, wobei Infliximab mit den besten Ergebnissen verbunden war. Der Einsatz von Infliximab bei Kindern und Jugendlichen wies eine moderate Effektivität auf. Adalimumab zeigte signifikante Überlegenheit im Vergleich zu Kontrollgruppen bei der Therapie von Uveitis und Acne inversa. Die Therapie von Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen mit Adalimumab und Etanercept zeigte Vorteile gegenüber der Kontrollgruppe. Es ist zu bedenken, dass einige Studien die Effektivität anhand von Kurzzeiterfolgen ermitteln. Aufgrund der Neuheit der Präparate ist eine Langzeitstudie über mehrere Jahrzehnte noch nicht realisierbar. Die Chronizität der Krankheitsbilder setzt allerdings eine solche Analyse zur vollständigen Effektivitätsbeurteilung voraus. Zusätzlich, besonders im Bereich der Kinder- und Jugendheilkunde, wurden bis jetzt mehrheitlich kleine Studien mit geringen PatientInnenzahlen publiziert. Die Aussagekraft dieser Publikationen ist in jedem Fall limitiert. Der Erfolg der einzelnen Wirkstoffe wurde mit einer Vielzahl an unterschiedlichen Scores ermittelt, was den direkten Vergleich einzelner Wirkstoffe erschwert. Hinsichtlich Sicherheit zeigten sich bei der Analyse der aufgetretenen Nebenwirkungen aller Substanzen keine signifikanten Unterschiede bezogen auf die festgelegten Endpunkte. Allerdings muss beachtet werden, dass Nebenwirkungen beim Einsatz von Tumornekrosefaktor-α-Blockern sehr schwer ausfallen können, was für den jeweilig betroffenen Patienten/die jeweilig betroffene Patientin drastische Folgen haben kann. Diese schwerwiegenden Nebenwirkungen müssen bedacht werden, sodass eine rechtzeitige Intervention erfolgen kann. Die Ausprägung der behandelten Erkrankung und der erwartete Therapieerfolg sind mit dem Risiko des Eintretens einer der schweren unerwünschten Arzneimittelreaktionen bei Therapieeinleitung abzuwägen. 45 Ein weiterer Aspekt in der Behandlung von chronischen Erkrankungen ist die Berücksichtigung von psychischen Komponenten in Anlehnung an das biopsychosoziale Modell. Eine detaillierte Aufklärung des Patienten/der Patientin über den Verlauf und die möglichen Komplikationen muss vor der Therapie mit Tumornekrosefaktor-α-Blockern erfolgen. Nicht zuletzt ist eine Therapie mit Tumornekrosefaktor-α-Blockern sehr kostenintensiv, weshalb man diese Behandlung auch aus ökonomischer Sicht nur wohlüberlegt anwenden sollte. Der Einsatz von Tumornekrosefaktor-α-Blockern ist bei jedem Patienten/ bei jeder Patientin eine Individualentscheidung. Kosten, Nutzen und Risiken müssen hinsichtlich aller genannten Aspekte sorgfältig abgewogen werden. Um die Effektivität und die Sicherheit von Tumornekrosefaktor-α-Blockern bestmöglich analysieren zu können, sind Langzeitanalysen und einheitliche Studien zum Vergleich einzelner Wirkstoffe vonnöten. Der Erfolg zeichnet sich dennoch bereits zum heutigen Zeitpunkt ab und erlaubt einen optimistischen Blick in die Zukunft der Therapie chronischer autoinflammatorischer Erkrankungen. 46 5 Literatur 1. M. Freissmuth. Biologika. In: Böhm S, Freissmuth M, Offermanns S, editors. Pharmakologie et Toxikologie: Von den molekularen Grundlagen zur Pharmakotherapie. 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