ZNS III - Institut für Pharmakologie und Toxikologie

Pharmakologie des
Zentralen Nervensystems 3:
Dopamin,
Morbus parkinson,
Neuroleptika
Ralf Stumm
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Drackendorfer Straße 1
07747 Jena
03641 – 9 – 325680
[email protected]
7.
Monoaminerge Systeme: Erkrankungen und Pharmakologie
Aminosäure
Monoamine
Glutamat
GABA
Acetylcholin
Dopamin
Serotonin
•Epilepsie
•Epilepsie
•Parkinson
•Parkinson
•Narkose
•Narkose/
Schlaf
•Alzheimer
•Schizophrenie
•Stimmun
g
•Degenera
-tion
•Angst
•Hormonsekretion
•Belohnung
Noradrenalin
•Antrieb/
Vigilanz
Histamin
•Wachheit
7.1
Monoaminerge Systeme: Kerngebiete und Projektionen
Rot:
Dopamin
Blau:
Noradrenalin
Grün:
Serotonin
Dopamin:
•Parkinson
•Schizophrenie
•Hormonsekretion
•Belohnung
8.
Morbus parkinson/ Parkinson s Disease (PD)
Erstbeschreibung 1817 als „Schüttellähmung“ durch den
Arzt und Apotheker James Parkinson:
„... involuntary tremulous motion, with lessened muscular power,
in parts not in action and even when supported, with a propensity
to bend the trunk forwards, and to pass from a walking to a
running pace, the senses and intellects being uninjured.“
- Verarmung der Willkürmotorik (Akinese)
- Ruhetremor (4-5/s)
- Stand- und Gangunsicherheit
- Erhöhte Muskelspannung (Rigor)
Die Parkinson Krankheit ist eine der häufigsten neurologischen
Erkrankungen:
- ca. 100.000 - 200.000 Parkinsonpatienten in Deutschland
- am häufigsten zwischen dem 55. – 65. Lebensjahr
- ca. 10.000 – 15.000 Neuerkrankungen pro Jahr
8.1
PD: Ursachen
Eines der wesentlichen Merkmale der Parkinson-Erkrankung
ist der Verlust dopaminerger
Neurone –
insbesondere der Neurone in der
Substantia nigra pars compacta
(ein Kern der Basalganglien).
Die Ursache ist in den meisten
Fällen unklar (primäre Form,
entspricht 80%).
In etwa 20% der Fälle werden
Ursachen erkannt:
-Medikamente
-Drogen
-Traumate (auch Tumore)
8.2
durch Dopamin
SynapticNeurotransmission
transmission by dopamine
Präsynapse
Tyrosin
Hydroxylase
DA: Dopamin
Tyrosine
: PlasmamembranTransporter
DA
DOPA
: vesikulärer Monoamin
Transporter
DA
Vesikelfusion
und Freisetzung
DA
DOPA
Decarboxylase
DA
D2,D3,D4
D1,D5
Postsynapse
Gs
Gi
8.3
Bedeutung der Basalganglien für Willkürmotorik
Gewollte Bewegung erfordert Kooperation des pyramidalen Systems (PS)
und des extrapyramidalen Systems (ES):
Sekundäre Areale des Motorkortex erzeugen einen Plan einer beabsichtigten Bewegung.
Die Information wird von diesen Kortexarealen über eine Schleife, die über die Basalganglien,
den Thalamus und zurück läuft (-> das extrapyramidale System), gefiltert.
Das ES ermöglicht es, den Plan für die Bewegung in eine ausführbare Bewegung zu
transformieren: es erleichtert gewollte und unterdrückt ungewollte Bewegung.
Der primäre Motorkortex empfängt den Plan für die Bewegung vom sekundären
Motorkortex. Der primäre Motorkortex ist mit Motoneuronen im Rückenmark verbunden
(Tractus corticospinalis) und veranlasst die Ausführung der Bewegung
(-> das pyramidale System).
Bei der Parkinson-Erkrankung ist willkürliche Bewegung erschwert, weil eine Fehlfunktion
in den Basalganglien vorliegt (ausgelöst durch einen Mangel an Dopamin).
8.4.1 Schaltplan der Basalganglien
zerebraler Kortex
rot: Glutamat
gelb: ACh
grün: GABA
blau: Dopamie
dorsales Striatum (Nucleus
caudatus/ Putamen; CPu)
D1
Globus pallidus
Thalamus
D1
Aktivierung
Hemmung
D2
D2
M
Pyramidenbahn
N. subthalamicus
Substantia nigra
Muskel
pars compacta
(SNC)
pars reticularis
(SNR)
Rückenmark
Motoneuron
8.4.2 PD: Verlust von Dopamin, Überaktivität cholinerger
Neurone, Überangebot von GABA im Thalamus
zerebraler Kortex
rot: Glutamat
gelb: ACh
grün: GABA
dorsales Striatum (Nucleus
caudatus/ Putamen; CPu)
D1
Globus pallidus
Thalamus
D1
Vermehrte Aktivität
Reduzierte Aktivität
D2
D2
M
Pyramidenbahn
N. subthalamicus
Substantia nigra
pars compacta
(SNC)
pars reticularis
(SNR)
Rückenmark
Motoneuron
8.5.1 Pharmakotherapie der PD: L-DOPA
Synthese von Dopamin
Tyrosin
L-DOPA
Tyrosin
hydroxylase
DOPA
Decarboxylase
Benserazid
Carbidopa
Dopamin
Verwendung von L-DOPA bei PD
Dopamin ist keine Aminosäure und geht nicht über die Blut-Hirnschranke.
L-DOPA ist eine Aminosäure und wird von Aminosäuretransportern über die Blut-Hirnschranke
transportiert. Bei PD wird L-DOPA zusammen mit peripher wirkenden DOPA-Decarboxylasehemmern gegeben (Benserazid, Carbidopa). Dadurch können die L-DOPA-Dosis und periphere
Nebenwirkungen reduziert werden (periphere Überproduktion von DA und NA reduziert).
8.5.2
L-DOPA: Ein Dopamin-Vorläufer, der die Blut- HirnSchranke überquert
Blut
Blut-HirnSchranke
DA : Dopamin
: Aminosäuretransporter
Tyrosin
Tyrosin
L-DOPA
L-DOPA
Tyrosin
DA
L-DOPA
: Plasmamembrantransporter for DA
DA
DA
DA
Postsynapse
Dopamin Rezeptoren
: Vesikulärer MonoaminTransporter
8.5.3 PD: Pharmaka (1)
1. L-DOPA + DOPA-Decarboxylase Hemmer (Carbidopa, Benserazid)
wirkt gegen Rigidität und Hypokinesie; Effektivität nimmt nach 3-5 Jahren ab.
Unerwünschte Effekte (akut):
- Übelkeit (Dopamin regt D2 Rezeptoren in der chemoreceptor trigger zone an).
Behandlung mit peripher-wirkendem D2-Antagonisten (Domperidon).
- Hypotonie. Behandlung mit salzreicher Diät und Stützstrümpfen.
- Schizophrenie-ähnliche Symptome ->Dosisreduktion, Gabe von atypischem Neuroleptikum.
- Verwirrtheit, Insomnie, Alpträume (20% der Patienten!)
- Hypersexualität.
8.5.4 PD: Pharmaka (2)
1. L-DOPA + DOPA-Decarboxylase Hemmer (Carbidopa, Benserazid)
Unerwünschte Effekte (chronisch):
- Wearing-off/ End-of-Dose Akinese
Im Verlauf der chronischen Therapie am frühesten auftretende Komplikation:
Akinese, die 4 – 6 h nach Einnahme auftritt (korreliert mit L-DOPA Einnahme).
- Anfallsartige on/off-Phänomene
Plötzlicher Wirkungsverlust – mit oder ohne Bezug zur L-DOPA-Aufnahme.
- Freezing
Plötzlicher Blockade des Gehens oder Unfähigkeit zur Ganginitiierung.
- Hyperkinesien/ Dyskinesien
(-> Video)
-> L-DOPA als initiale Monotherapie wird nur bei Patienten > 70 Jahren empfohlen
Bei jüngeren Patienten wird mit Dopamin-Agonisten begonnen und möglichst
spät L-DOPA zugesetzt.
8.5.5 PD: Pharmaka (3)
2. Dopamin D1/D2 Rezeptor Agonisten (DA):
Ergoline DA
Lisurid
Bromocriptin
Cabergolin
Dihydroergocriptin
Pergolid
Nonergoline DA
Pramipexol
Ropinirol
Apomorphin
Helfen, den L-DOPA-Einsatz hinauszuzögern. Dadurch weniger Dyskinesien
und weniger on-off Effekte.
Unerwünschte Effekte:
- Übelkeit
- Hypotonie
-Verwirrtheit
-Vermehrte Tagesmüdigkeit
-Fibrosen (bei Langzeittherapie mit ergolinen DA)
Kontraindikationen:
- Niereninsuffizienz
- Schwangerschaft
- Durchblutungsstörungen/
Herzkrankheit
8.5.6 PD: Pharmaka (4)
3. Monoaminoxidasehemmer: Selegilin, Rasagilin
Selegilin,
Rasagilin
Dopamin
Dihydroxyphenylacetaldehyd
MAO
Verstärkt Produktion
freier Radikale
Hydroxyl Radikal
H2O2
Wasserstoffperoxid
OH
.
oxidativer Stress,
Apoptose
Neuromelanin
Verstärkt Produktion
freier Radikale
MAO-B kommt insbesondere in Gliazellen vor und wird durch Selegilin und Rasagilin
irreversibel gehemmt -> Anstieg von Dopamin, möglicherweise Neuroprotekion.
Einsatz zur Monotherapie in der Früh-Phase und als Add-On im weiteren Verlauf.
Kontraindikationen:
-Demenz, Psychosen, Antidepressiva-Therapie
-Ulzera
-Nieren-, Herz-, Leberinsuffizienz
Unerwünschte Wirkungen:
-Hypotone orthostat. Dysregulation
-Dyskinesien
-Psychosen
-Angst, Erregbarkeit, Schlaflosigkeit
8.5.7 PD: Pharmaka (5)
4. Muskarinrezeptor Antagonisten (Anticholinergika):
Biperiden, Bornaprin, Metixen, Pridinol, Procyclidin, Trihexyphenidyl
Wirken dem Ungleichgewicht aus zu viel ACh und zu wenig Dopamin im Striatum entgegen.
Sind effektiv gegen Tremor (L-DOPA ist hier wenig effektiv!) und mindern Hypersalivation,
die bei PD-Patienten gelegentlich auftritt.
Kein Einsatz bei kognitiven Störungen (oft in der Spätphase).
Kontraindikationen:
-Glaukom,
-Prostatahypertrophie
-Magen-Darm-Stenosen
-Tachykardie
Unerwünschte Effekte:
Kopfschmerzen,
Schwindel,
Mundtrochenheit und andere anticholinerge
Effekte
Psychotische Zustände
8.5.8 PD: Pharmaka (6)
5. NMDA-Antagonisten:
Amantadin, Memantin
Wirken möglicherweise glutamaterger Überaktivität in den Basalganglien
(N. subthalamicus) entgegen.
Amantadin:
Einsatz zur Monotherapie in der Frühphase zugelassen.
Linderung L-DOPA-induzierter Dyskinesie- und Akinesie-Krisen (i.v.).
Unerwünschte Wirkungen:
-Schlafstörung, Unruhe bis hin zur Psychose
-Hypotonie
-Leukopenie (-> Blutbildkontrolle)
Wechselwirkungen:
- Wirkungsverstärkung bei gleichzeitiger Gabe von Anticholinergika
8.5.9 PD: Pharmaka (7)
Catechol (Brenzcatechin):
ergibt den Namen der
Catecholamine (Dopamin,,
Noradrenalin, Adrenalin)
5. COMT-Hemmer: Entacapon, Tolcapon
(COMT = Catechol-O-Methyl Transferase)
L-DOPA
(3-Hydroxy-Tyrosin)
Dopamin
3-Methoxy-Tyrosin
COMT
DOPA-Decarboxylase
COMT
3-Methoxy-Tyramin
Entacapon ist ein peripher wirksamer COMTHemmer.
Entacapon
Einsatz in der Spätphase:
- Bei Wirkungsfluktuationen
- Einsparen von L-DOPA und Verzögerung von
Langzeitnebenwirkungen
Kann Dyskinesien, Halluzinationen, orthostat.
Hypotonie und Durchfall auslösen.
7.1
Monoaminerge Systeme: Kerngebiete und Projektionen
Rot:
Dopamin
Blau:
Noradrenalin
Grün:
Serotonin
Dopamin:
•Parkinson
•Schizophrenie
•Hormonsekretion
•Belohnung
8.
Schizophrenie
Filmausschnitt zur Einführung der Thematik „Schizophrenie“
8.
Schizophrenie
Schizophrenie ist eine neuropsychiatrische Krankheit (Geisteskrankheit)
mit hoher Prävalenz (1% der Bevölkerung!). Das Krankheitsbild ist stark heterogen.
Subjekte verlieren den Bezug zur Realität, wodurch sie oft unfähig werden, ein „normales“
Leben zu führen.
Typische positiv-Symptome (können einzeln oder in Kombination vorkommen):
- Akustische Halluzinationen (z.B. Stimmenhören)
- Paranoia
- Wahnvorstellungen
Typische negativ-Symptome:
- Verlust von sozialen Interessen und Interaktionen
- Verflachte emotionale Antworten
Das Risiko, eine Schizophrenie zu entwickeln, hat eine starke genetische Komponente:
(1% wenn beide Eltern „normal“ sind, 15% wenn ein Elternteil und 40% wenn beide
Elternteile schizophren sind).
Es wird jedoch ein Auslöser benötigt, damit sich die Krankheit ausbildet (mütterliche
Virusinfektion während der Schwangerschaft, Anoxie bei der Geburt, traumatische Erlebnisse,
Familien mit starken negativen emotionalen Ausbrüchen).
-> Prädisposition + Stressor verursachen Schizophrenie
8.1 Schizophrenie: Beeinträchtigung des normalen Denkens
Typische Beeinträchtigungen des normalen Denkens bei Schizophrenen:
- Keine selektive Aufmerksamkeit (kein Filter)
Beispiel: Nach wiederholter Präsentation eines bedeutungslosen Tons hört eine normale
Person auf, auf den Ton zu reagieren. Eine schizophrene Person zeigt fortgesetzt
Reaktionen.
- Kein kontrollierter Zugriff auf das Kurzzeit-Gedächtnis
Beispiel: Ein schizophrene Person kann oftmals keine komplexen Sätze zu Ende bringen –
die Sprache weist lange Unterbrechungen auf, während derer die Person
irrelevante Informationen aus dem Kurzzeit-Gedächtnis prozessiert.
- Inkoherente Assoziationen
Beispiel: Inkoherente Assoziationen machen es Schizophrenien schwer, einen
konsistenten Plan zu entwickeln. Schizophrene haben jedoch oftmals
außergewöhnliche Ideen und sind oft sehr kreativ.
Vincent van Gogh: Sternennacht
8.2 Schizophrenie: die „Dopamin-Hypothese“
Schizophrene können externe und interne Stimuli nicht filtern.
Ursache: Überaktivität im dopaminergen Belohnungszentrum
(= mesolimbisches Dopaminsystem)
Schizophrene betrachten zu viele Ereignisse und Gedächtnisinhalte
als hoch relevant. Eine Überlastung des Kurzzeit-Gedächtnisses ist die Folge.
Die „Dopamin-Hypothese“ basiert auf der Beobachtung, dass
1. Konventionelle Neuroleptika D2 Rezeptoren blockieren
2. Aktivierung des Dopamin-Systems Schizophrenie-typische Symptome auslöst
->Amphetamin setzt Dopamin frei und kann Verhaltensweisen hervorrufen, welche
einer akuten schizophrenen Episode gleichen.
->D2-Agonisten (Apomorphin, Bromocriptin) können ebenfalls schizophrenie-artige
Symptome produzieren.
8.3 Schizophrenie, dopaminerge Systeme
Rot:
Dopamin
Blau:
Noradrenalin
Grün:
Serotonin
Dopamin:
•Parkinson
•Schizophrenie
•Hormonsekretion
•Belohnung
8.4
Schizophrenie:
Dopaminrezeptoren
Synaptic
transmission by
dopamine
Präsynapse
Tyrosin
Hydroxylase
DA: Dopamin
Tyrosine
: PlasmamembranTransporter
DA
DOPA
: vesikulärer Monoamin
Transporter
DA
Vesikelfusion
und Freisetzung
DA
DOPA
Decarboxylase
DA
D2,D3,D4
D1,D5
Postsynapse
Gs
Gi
8.5
Konventionelle (typische) Neuroleptika: Phenothiazine
Promethazin
Chlorpromazin
2´
3´
1´
2´
3´
1´
Phenothiazin-Ring
Antihistamin: H1 Rezeptor Antagonist
Schwache neuroleptische Wirkung
Einsatz als Antihistaminikum und
als Beruhigungsmittel
Das erste Neuroleptikum
Gute Effekte auf Positivsymptomatik
Schlechte Effekte auf Negativsymptomatik
In Deutschland nicht mehr im Handel
8.6
Phenothiazin-Neuroleptika: Wirkungs- /Nebenwirkungsprofil
Affinität von Chlorpromazin
für Rezeptortypen
D1
D2
α1
H1
M
++
+++
+++
++
++
5-HT2c
++
D2 (akut):
anti-emetisch, reversible Parkinson-ähnliche Symptome
(ungewollte Bewegung, Tremor, Steifigkeit), Prolaktininkretion
(Langzeit):
antipsychotisch, irreversible Dyskinesien (Gesicht, Beine),
Prolaktininkretion (Schwellung der Brust; Laktation - auch bei Männern)
α1, akut:
Blutdruckabfall (peripherer Effekt)
H1, akut:
sedierend, anti-emetische Effekte
M, akut:
parasympatholytische Effekte (peripher)
5-HT2c:
Gewichtszunahme
Bis hier >90 min
D: Dopaminrezeptoren; α: α Adrenozeptoren; H:Histaminrezeptoren; M Muskarinrezeptoren;
5-HT: Serotoninrezeptoren
8.7
Phenothiazin-Neuroleptika: Gruppen
Beispiel
Chlorpromazin
Thioridazin
Perazin
Aliphatische
Seitenkette
PiperidinSeitenkette
PiperazinSeitenkette
GruppenCharakteristik
Weitere
Vertreter
Levomepromazin
Besonderheiten
Fluphenazin
antidepressive Effekte
stärker als Chlorpromazin
stark anti-emetisch
starke extrapyramidale NW
wenig sedierend
butyrophenone-derived
drugs: haloperidol
8.8
Konventionelle Neuroleptika:
Butyrophenone
ButyrophenonStruktur
Haloperidol
gute Effekte auf Positiv-Symptome
schlechte Effekte auf Negativ-Symptome
Affinität von Haloperidol
für Rezeptortypen
D1
D2
α1
H1
M
+
+++
++
-
+/-
Haloperidol zeigt stärkere Selektivität für D2 Rezeptoren als Chlorpromazin
-> geringere unerwünschte Effekte am vegetativen Nervensystem
(Grund: wenig Blockade von Muskarinrezeptoren und Adrenozeptoren)
-> weniger sedierend (Grund: keine Effekt auf H1)
-> stärkere motorische Störungen (Grund: starke Blockade von D2)
5-HT2
+
8.9
Auswahl konventioneller Neuroleptika
Hochpotent
Mittelpotent
Niedrigpotent
HaloperidolB
PerazinP
LevomepromazinP
FlupentixolP
ZuclopenthixolT
ChlorprotixenT
FluphenazinP
MelperonB
PipamperonB
EPS:
Sedierung:
vegetat. NW:
B:
Butyrophenone; T: Thioxanthene (beide Grupen Haloperidol-Abkömmlinge)
P: Phenothiazine; EPS: extrapyramidalmotor. Störung;
8.10
Konventionelle Neuroleptika zur ambulanten Dauerbehandlung
Fluspirilen, Pimozid
Modifizierte Butyrophenone mit starker
und langdauernder Wirkung.
Fluspirilen
Fluspirilen wird 1x wöchentlich intramuskulär injiziert.
Die Substanz ermöglicht eine ambulante, kontrollierte und gleichbleibende
Dauerbehandlung schizophrener Psychotiker (die Einnahme-Treue für
Tabletten ist bei Schizophrenen oft schlecht).
Fluspirilen löst häufig extrapyramidal motorische Nebenwirkungen aus.
Weitere Depot-Neuroleptika sind Fluphenazin, Haloperidol, Zuclopenthixol: alle als Decanoate.
8.11 Unerwünschte Wirkungen konventioneller Neuroleptika (1)
Extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen der konventionellen Neuroleptika:
- Früh-Dyskinesie:
tritt in den ersten Behandlungstagen auf (abnorme Bewegungen von Kopf, Hals und
Schulter) -> Dosisreduktion oder Wechsel zu atypischem Neuroleptikum.
- funktioneller Morbus Parkinson:
entwickelt sich langsam - insbesondere bei hoher Dosierung starker Neuroleptika
(Piperazin-substituierte Phenothiazine, Butyrophenone). Ist reversibel, wenn die
Dosis rechtzeitig reduziert wird.
- Akathisie:
Unruhe, Bewegungsdrang, Trippelbewegung. Entwickelt sich nach Wochen bis Monaten.
-> Dosisreduktion oder Wechsel zu atypischem N.
- persistente Spät-Dyskinesie:
Tritt nach Monaten bis Jahren auf. Choreatisches Bild (unwillkürliche Schleuderbewegungen).
Oft auch trotz Absetzen irreversibel.
8.12 Unerwünschte Wirkungen konventioneller Neuroleptika (2)
Malignes neuroleptisches Syndrom (sehr selten):
Notfall, der bei 20% der Fälle zum Tode führt.
- extrapyramidal-motorische Störungen
- hohes Fieber
- Vegetative Symptome (Blutdrucklabilität, Tachypnoe)
- Metabolische Acidose
- Myoglobinurie
Vegetative Störungen (abhängig von Substanz):
- Tachykardie, Blutdruckabsenkung, orthostat. Kollaps
- Mundtrockenheit, verstopfte Nase, Verstopfung,
Miktionsstörungen
Leberfunktionsstörungen (Phenothiazine)
Blutbildveränderungen
Zerebrale Krampfanfälle
Akute Vergiftung (beabsichtigt oder unbeabsichtigt)
Behandlung:
Dopamin-Agonist (Bromocriptin)
Dantrolen
Wärmeableitung
Thromboseprophylaxe
8.13 Unerwünschte Wirkungen konventioneller Neuroleptika (3)
Neuroleptikum
Unter konventionellen Neuroleptika
Kommt es zur Prolaktininkretion
(Galaktorrhö, Amenorrhö bei Frauen
Gynäkomastie, Libidoverlust bei Männern)
D
influence reflex
mechanisms
of vomiting
8.14
Antiemetische
Wirkung
konventioneller
Neuroleptika
2 receptors
Informationen vom
Auge und Vestibularsystem (z.B. bei
Reisekrankheit)
Toxine, Pharmaka
Blut
durchlässige
Blut-HirnSchranke
Informationen vom
Gastrointestinaltrakt
(z.B. Stimulation des
Pharynx oder
verdorbenes Essen)
Integration von
Stimuli, die
Erbrechen
verursachen.
Neurone in der
CTZ tragen
D2 Rezeptoren.
Chemoreceptor trigger zone (CTZ)
Konventionelle Neuroleptika wirken auf
die CTZ und hemmen Erbrechen.
Das Brechzentrum
kontrolliert und
integriert
viszerale und
somatische Funktionen
beim Brechvorgang.
Brechzentrum
Zentren im Hirnstamm zur Regulation von Erbrechen
Erbrechen
8.15
Atypische Neuroleptika
Atyptische Neuroleptika zeichnen sich dadurch aus, dass
- ihr Hauptwirkungsmechanismus nicht über D2-Rezeptoren vermittelt wird,
- sie weniger extrapyramidal motorischen Nebenwirkungen produzieren und
- sie Wirksamkeit gegen Negativ-Symptome zeigen.
Es handelt sich um eine heterogene Substanzgruppe (Struktur, Rezeptor-Wirkungen).
Beispiele für atypische Neuroleptika:
Substanz
Sedierung
EPM-NW
Amisulpirid
+
+(+)
Clozapin
++(+)
0
Olanzapin
+(+)
+
Quetiapin
++
(+)
Risperidon
+
+(+)
Ziprasidon
+
+
EPM-NW: extrapyramidal motorische Nebenwirkungen
8.16
Atypische Neuroleptika: Clozapin
Clozapin: atypisches Neuroleptikum
(ein DibenzoDiazepin)
Die Substanz ist ein potenter Antagonist am D4 Rezeptor.
Effektiv gegen positiv und negativ Symptome.
Oftmals effektiv bei Patienten, die nicht auf
konventionelle Neuroleptika reagieren.
Affinität von Clozapin
für Rezeptor Typen
D1
D2
++
++
α1
H1
++ ++
M
++
5-HT2
+++
D2 Rezeptoren sind nicht der Hauptangriffspunkt von Clozapin
5-HT2A-Blockade ist vermutlich für Wirkung gegen Negativ-Symptomatik verantwortlich,
5-HT2C-Blockade für z.T. exzessive Gewichtszunahme
-> Keine extrapyramidal motorischen Störungen
-> anticholinerge Effekte (M), sedierend (H1)
-> Agranulocytose bei 1% der Patienten (Mechanismus unklar)
-> kann zerebrale Krämpfe auslösen
-> weitere z.T. schwere NW (Herzmuskelschäden)
8.17
Therapeutische Wirkung der Neuroleptika
Hauptwirkungen:
1. Beseitigung der positiv-Symptomatik (weniger Wahnvorstellungen; alle Neuroleptika)
2. Abschwächung der negativ-Symptomatik (weniger affektive Verflachung; insbesondere
atypische Neuroleptika wie Clozapin, Olanzapin, Amisulpirid, Risperidon)
3. Sedierung (Levomepromazin; Melperon, Clozapin, ...)
Weitere psychotrope Wirkungen:
1. Antidepressive Wirkung (Thioridazin, Chlorprotixen, atypische Neuroleptika)
2. Verbesserung der kognitiven Leistung von Schizophrenen (atypische Neuroleptika)
3. Schwacher anxiolytischer Effekt (konventionelle Neuroleptika)
Bei Krisen/Notfall-Situationen werden oft hochpotente konventionelle Neuroleptika eingesetzt;
u.U. zusammen mit niedrigpotenten Neuroleptika oder Benzodiazepinen zur Sedierung.
Bei der Dauertherapie zur Rückfallvermeidung wird den Atypika oft der Vorzug gegeben.
Nach 1 – 3 wöchiger Behandlung stellt sich bei 60-70% der Fälle eine Symptomreduktion ein.
Falls nicht muss Compliance geprüft werden und u.U. ein anderes Mittel erprobt werden.