Molekulare und Biochemische Ursachen der
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Molekulare und Biochemische Ursachen von Morbus Parkinson Übersicht • • • • • Beschreibung der Krankheit Rolle des Dopamin im Körper Rolle des Dopamin bei Morbus Parkinson Genetische Prädisposition Diagnostik und Therapie Allgemeines • Häufige neurologische Krankheit • Prävalenz: weltweit > 6 Millionen • Willkürliche/Unwillkürliche Bewegungsabläufe gestört • Beginn 55 - 65 • Häufigkeit altersabhängig (1% über 60J/ 2% über 70J) • Äthiologie: Idiopathisch/Familiär/Sekundär Geschichte • Schon B.C. beschrieben • 1817 offiziell beschrieben (James Parkinson) • Genannt Shaking Palsy (=Schüttellähmung) "Involuntary tremulous motion, with lessened muscular power, in parts not in action and even when supported; with a propensity to bend the trunk forwards, ..." Symptome Hauptsymptome • Akinese/ Hypokinese: z. B. Mimik/ physiol. Mitbewegung/ Haltung/ Augen/ Mikrographie • Rigor: z.B. Nacken • Ruhetremor: z.B. Hände/ Arme/ Augenlider/ Zunge/ Lippe Weitere Symptome • z.B. Depressionen/ Demenz/ Schlafstörung/ Schmerzen Beginn der Krankheit Frühstadium: • Unspezifisch (Rheuma/ Verspannungen/ Müdigkeit/ Verstopfung…) • erste Bewegungsstörungen • Probleme mit Feinmotorik • Beeinträchtigte Koordination • kleinschrittiger vorgebeugter Gang, starre Arme • Zeitweise Ruhetremor • Mimik, Stimme Verlauf der Krankheit Fortgeschrittenes Stadium • • • • • Akinese Rigor Körperhaltung wird instabil Ständiger Ruhetremor weitere Beschwerden: Blasenschwäche, Seh-, Geruchs- und Schluck, Gedächtnisstörungen, Depressionen Spätstadium • Patient unselbständig Tod • meist Infektionen der Atemwege/ Stürze/ Schluckbeschwerden Neuropathologie • Degeneration doperminerger Neuronen (Substantia nigra/ Mittelhirn) keine Reproduktion • Zellulär: Lewy-Körper proteinhaltige ZytoplasmaEinschlüsse (Ubiquitin, αSynuclein, Neurofilament) Dopamin als biogenes Amin • Entstehung: Decarboxylierung von Aminosäuren ( Tyrosin) • Organische Basen/ Protonenakzeptoren • Geschmacks- und Aromastoffe • Hormon-/ Alkaloidvorstufen/ Coenzym-/ Vitamin-/ Phospholipidbausteine Physiologische Amine Biogene Amine Aminosäure Funktion Adrenalin Tyrosin Regulation des Blutdruckes, Steuerung der Atmung Noradrenalin Tyrosin Blutdrucksteigerung Dopamin Tyrosin Willkürmotorik, psychische Prozesse Serotonin Tryptophan Regulation der Schmerzhemmung und Körpertemperatur y-Aminobuttersäure Glutaminsäure hemmender Transmitter in Interneuronen Histamin Histidin Allergische Reaktionen Dopamin als Catecholamin • Derivate des 1,2 Dihydroxybenzols (Catechol) • Vorläufer von Adrenalin/Noradrenalin • Anregende Wirkung auf Herz und Kreislauf Dopamin als Neurotransmitter •Gebildet in Substantia nigra (Mittelhirn) •Motorik •Psychische Prozesse Rezeptorinteraktion Wechselwirkung mit Acetylcholin Dopamin: – Inhibiert Muskelkontraktion Acetylcholin – Stimuliert Muskelkontraktion Parkinson – Dopaminmangel >Akinese – Effekt von Dopamin geringer als Effekt von Acetylcholin >Zittern und Rigor Dopamin-Biosynthese L-tyrosine + THFA + O2 + Fe2+ → L-dopa + DHFA + H2O + Fe2+ Tyrosin-Hydroxylase •Essentiell: L-Tyrosin, THFA, Eisen •Zu geringe Mengen: Tyrosinhydroxylaseaktivität verringert •Toxische Nebenreaktionen möglich L-tyrosine + Fe2+ + O2 → L-tyrosine + Fe3+ + O-2 (superoxid anion) Dopamin-Biosynthese L-dopa + pyridoxal phosphate → dopamine + pyridoxal phosphate + CO2 •Essentiell: L-Dopa, Pyridoxalphosphat •Pyridoxin (Vitamin B6)→ pyridoxal → pyridoxal 5phosphat, Zink als Cofaktor nötig •Zu geringe Mengen: Enzymaktivität stark verringert Dopaminabbau •MAO in Mitochondrien, Abbau durch Desaminierung •COMT inhibiert Catecholamie durch Methylierung Genetik • • • • Lange umstritten wg. langer subklinischer Phase 11 Genorte „gemapped“, 5 identifiziert Familiäre Form selten Einblick in Neuropathologie /Identifiktation von Therapietargets Locus Gen Chromosom Vererbung PARK1 PARK2 PARK5 PARK6 α-synuclein Parkin UCH-L1 PINK1 4q21-23 6q25.2-27 4p14 1p35-36 dominant rezessiv dominant rezessiv PARK1 = α-Synuklein • • • • Identifiziert in griechischer Familie Funktion unbekannt Primärer Bestandteil von Lewy-Körpern Pathogene Mutationen z.B.: Ala53→Thr Ala30→Pro, Glu46→Lys • Fibrillenbildung/ Interaktionen gestört Park 2 = Parkin • • • • • Punkt-/Missensemutationen/Deletionen/Duplikationen Klinisch wichtig (49% familiär, 19% sporadisch) E3-Ubiquitin-Ligase Aktivität Substrat u. a. O-glycosylierte Form von a-Synuclein Störung der Ubiqitin-vermittelten Proteinabbau Proteindegeneration Überblick Diagnostik Frühstadium: schwierig • L-Dopa verbessert Symptomatik Spätstadium: auf den 1. Blick (Akinese/Rigor/Tremor/Instabile Körperhaltung) • MRT, PET, SPECT • Es gibt keinen endgültigen Beweis Therapieansätze Ziel: Dopaminmangel ausgleichen • Levodopa und periphere Dopa-decarboxylaseAntagonsiten • Dopaminagonisten (Ropirinol) • MAO B-Hemmer (Selegilin) • COMT-Hemmer (Entacapton) • Anticholinergika (Biperiden) Alternativ • Physiotherapie • Neurochirurgie: Tiefenhirnstimulation • Stammzelltherapie: Pigmentzellen der Retina/ Embryonale dopaminerge Vorläuferzellen • Behandlung mit Neurotrophen Faktoren (GDNF) • Sonden im Dünndarm • Reparaturgene Quellen • http://viartis.net/parkinsons.disease/ • http://deposit.ddb.de/cgibin/dokserv?idn=973181826&dok_var=d1&dok_ext=pdf&f ilename=973181826.pdf • http://de.wikipedia.org/wiki/Parkinson-Krankheit • “The genetics of Parkinson’s disease” von HA Rohan de Silva et al. (2000), Curr. Op. Genet. & Dev. 10, 292-298 • “Mutation in the a-Synuclein Gene Identified in Families with Parkinson’s Disease” von Mihael H. Polymeropoulos et al. (1997), Science 276, 2045-2047
