Quetiapin Fair-Med 25 mg Filmtabletten
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Quetiapin Fair-Med 25 mg Filmtabletten 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung Jede 25 mg Filmtablette enthält 25 mg Quetiapin (als Quetiapinfumarat). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat und Gelborange S (E 110). Jede 25 mg Filmtablette enthält 7,00 mg Lactose-Monohydrat und 0,003 mg Gelborange S (E 110). Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. Darreichungsform Filmtablette. Quetiapin Fair-Med 25 mg: Pfirsichfarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von etwa 5,7 mm. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Quetiapin Fair-Med ist indiziert zur Behandlung von: • Schizophrenie. • Quetiapin Fair-Med ist indiziert zur Behandlung von bipolaren Störungen: – Zur Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden bei bipolaren Störungen – Zur Behandlung von Episoden einer Major Depression bei bipolaren Störungen – Zur Prävention von Rückfällen bei Patienten mit bipolaren Störungen, deren manische oder depressive Episode auf Quetiapin angesprochen hat. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Für jede Indikation gibt es ein anderes Dosierungsschema. Es muss daher sichergestellt sein, dass die Patienten eindeutige Hinweise zur geeigneten Dosierung für ihre Erkrankung erhalten. Quetiapin Fair-Med kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Erwachsene: Zur Behandlung von Schizophrenie: Zur Behandlung von Schizophrenie sollte Quetiapin Fair-Med zweimal täglich verabreicht werden. Die Gesamtdosis pro Tag beträgt während der ersten vier Behandlungstage 50 mg (Tag 1), 100 mg (Tag 2), 200 mg (Tag 3) und 300 mg (Tag 4). Ab Tag 4 sollte die Dosis bis auf eine normalerweise wirksame Dosis von 300-450 mg/Tag titriert werden. Entsprechend dem klinischen Ansprechen bzw. der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten kann die Dosis 150-750 mg/Tag betragen. Zur Behandlung von manischen Episoden bei bipolaren Störungen Zur Behandlung von manischen Episoden bei bipolaren Störungen sollte Quetiapin Fair-Med zweimal täglich verabreicht werden. Die Gesamtdosis pro Tag beträgt während der ersten vier Behandlungstage 100 mg (Tag 1), 200 mg (Tag 2), 300 mg (Tag 3) und 400 mg (Tag 4). Bei weiteren Dosisanpassungen auf einen Wert von bis zu 800 mg/Tag an Tag 6 sollten die Schritte nicht größer als 200 mg/Tag ausfallen. Entsprechend dem klinischen Ansprechen bzw. der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten kann die Dosis in einem Bereich von 200-800 mg/Tag angepasst werden. Die übliche wirksame Dosis beträgt zwischen 400 und 800 mg/Tag. Zur Behandlung von schweren depressiven Episoden bei bipolaren Störungen Quetiapin Fair-Med sollte einmal täglich zum Schlafengehen gegeben werden. Die Gesamtdosis pro Tag beträgt während der ersten vier Behandlungstage 50 mg (Tag 1), 100 mg (Tag 2), 200 mg (Tag 3) und 300 mg (Tag 4). Die empfohlene Tagesdosis beträgt 300 mg. In klinischen Studien konnte bei Patienten mit 600 mg im Vergleich zu Patienten mit 300 mg kein zusätzlicher Nutzen beobachtet werden (siehe Abschnitt 5.1). Einzelne Patienten könnten von einer 600-mg-Dosis profitieren. Dosen über 300 mg sollten von Ärzten verordnet werden, die Erfahrungen bei der Behandlung bipolarer Störungen haben. Klinische Studien haben gezeigt, dass bei Bedenken zur Verträglichkeit für einzelne Patienten eine Verminderung der Dosis auf ein Minimum von 200 mg in Betracht gezogen werden könnte. Zur Prävention von Rückfällen bei bipolaren Störungen Zur Prävention von Rückfällen von manischen, gemischten oder depressiven Episoden bei bipolaren Störungen sollten Patienten, die auf die akute Behandlung der bipolaren Störung mit Quetiapin angesprochen haben, die Behandlung mit gleicher Dosis fortsetzen. Entsprechend dem klinischen Ansprechen bzw. der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten kann die Dosis dann in einem Bereich von 300-800 mg/ Tag (zweimal täglich) angepasst werden. Es ist wichtig, dass die niedrigste wirksame Dosis zur Erhaltungstherapie angewendet wird. Ältere Personen: Bei der Behandlung älterer Patienten mit Quetiapin ist, wie bei anderen Antipsychotika und Antidepressiva, vor allem in der initialen Behandlungsphase Vorsicht geboten. Entsprechend dem klinischen Ansprechen bzw. der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten kann es erforderlich sein, die Dosisanpassung von Quetiapin langsamer vorzunehmen und eine geringere therapeutische Tagesdosis zu wählen als bei jüngeren Patienten. Bei älteren Patienten war die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin im Vergleich zu derjenigen jüngerer Patienten um 30 – 50% niedriger. Wirksamkeit und Sicherheit wurden bei Patienten über 65 Jahren mit depressiven Episoden im Rahmen von bipolaren Störungen nicht untersucht. Kinder und Jugendliche: Die Anwendung von Quetiapin Fair-Med bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da nicht genügend Daten vorhanden sind, welche die Anwendung in dieser Altersgruppe unterstützen. Die vorhandenen Ergebnisse aus placebokontrollierten Studien werden in den Abschnitten 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2 dargestellt. Eingeschränkte Nierenfunktion: Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich. Eingeschränkte Leberfunktion: Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert. Daher sollte Quetiapin Fair-Med bei Patienten mit bekannten Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden, vor allem in der initialen Behandlungsphase. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anfangsdosis 25 mg/Tag betragen. Entsprechend dem klinischen Ansprechen bzw. der Verträglichkeit beim einzelnen Patienten kann die Dosis in Schritten von 25-50 mg/Tag bis zum Erreichen einer wirksamen Dosis gesteigert werden. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels. Die gleichzeitige Anwendung von Cytochrom-P450-3A4-Hemmern wie HIV-Proteasehemmern, Antimykotika vom Azoltyp, Erythromycin, Clarithromycin und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Da Quetiapin Fair-Med mehrere Indikationen hat, sollte beim einzelnen Patienten das Unbedenklichkeitsprofil individuell entsprechend der bei ihm gestellten Diagnose und der angewendeten Dosierung berücksichtigt werden. Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre) Die Anwendung von Quetiapin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da nicht genügend Daten vorhanden sind, die die Anwendung in dieser Altersgruppe unterstützen. Klinische Studien haben gezeigt, dass zusätzlich zu dem bei Erwachsenen ermittelten Sicherheitsprofil (siehe Abschnitt 4.8) bestimmte unerwünschte Ereignisse bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen mit einer größeren Häufigkeit auftreten (Appetitzunahme, erhöhtes Serumprolaktin und extrapyramidale Symptome). Es wurde zudem eine Nebenwirkung festgestellt, die sich in Studien mit Erwachsenen nicht gezeigt hat (Erhöhung des Blutdrucks). Bei Kindern und Jugendlichen wurden zudem Veränderungen der Schilddrüsenwerte beobachtet. Zudem sind die langfristigen Auswirkungen der Behandlung auf das Wachstum und den Reifeprozess nicht über 26 Wochen hinaus untersucht worden. Die langfristigen Auswirkungen auf die kognitive Entwicklung sowie auf die Verhaltensentwicklung sind nicht bekannt. In placebokontrollierten Studien mit Kindern und Jugendlichen, die aufgrund einer Schizophrenie oder einer bipolaren Manie mit Quetiapin behandelt wurden, kam es unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo zu einem vermehrten Auftreten extrapyramidaler Symptome (EPS; siehe Abschnitt 4.8). Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung Eine Depression ist verbunden mit einem erhöhten Risiko von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (suizidbezogene Ereignisse). Dieses Risiko bleibt bestehen, solange keine deutliche Remission erzielt wurde. Da es zu Beginn der Behandlung einige Wochen dauern kann, bis es zu Besserungen kommt, sollten die Patienten engmaschig überwacht werden, bis Verbesserungen eintreten. Die allgemeinen klinischen Erfahrungen zeigen, dass das Suizidrisiko in der Frühphase einer Besserung ansteigen kann. Zugleich müssen Ärzte das durch die bekannten, mit der behandelten Erkrankung verbundenen Risikofaktoren bedingte potenzielle Risiko für das Auftreten suizidbezogener Ereignisse nach abrupter Beendigung der Behandlung mit Quetiapin in Betracht ziehen. Andere psychische Erkrankungen, für die Quetiapin verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für suizidbezogenes Verhalten einhergehen. Zusätzlich können diese Erkrankungen zusammen mit Episoden einer Major Depression auftreten. Daher sollten bei der Behandlung von Episoden einer Major Depression die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung anderer psychischer Erkrankungen. Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Ein Metaanalyse von placebokontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychischen Erkrankungen ergab im Vergleich zu Placebofür Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten. Eine engmaschige Überwachung der Patienten, insbesondere solcher mit hohem Risiko, ist im Rahmen der medikamentösen Therapie erforderlich, speziell während der Frühphase und nach Dosisanpassungen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich ärztlichen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten. In placebokontrollierten klinischen Kurzzeitstudien mit Patienten mit Episoden einer Major Depression bei bipolaren Störungen wurde bei jungen erwachsenen Patienten (jünger als 25 Jahre), die mit Quetiapin behandelt wurden, ein im Vergleich zu Placebo erhöhtes Risiko für suizidbezogene Ereignisse beobachtet (3,0% vs. 0%). Extrapyramidale Symptome: In placebokontrollierten klinischen Studien zeigte Quetiapin bei erwachsenen Patienten, die wegen Episoden einer Major Depression bei bipolarer Störung behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Inzidenz von extrapyramidalen Symptomen (EPS) (siehe Abschnitt 4.8). Die Anwendung von Quetiapin wurde mit der Entwicklung einer Akathisie in Verbindung gebracht, die durch subjektiv als unangenehm oder quälend empfundene Ruhelosigkeit und zwanghaftem Bewegungsdrang charakterisiert ist, oft begleitet durch eine Unfähigkeit, still zu sitzen oder still zu stehen. Diese tritt vor allem in den ersten Wochen einer Behandlung auf. Für Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, kann sich eine Dosiserhöhung nachteilig auswirken. Tardive Dyskinesie: Falls Anzeichen und Symptome einer tardiven Dyskinesie auftreten, sollte eine Reduzierung der Dosis oder das Absetzen von Quetiapin erwogen werden. Nach dem Ende der Behandlung können die Symptome einer tardiven Dyskinesie schlimmer werden oder sogar erstmalig auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Somnolenz und Schwindel: Die Behandlung mit Quetiapin war mit Somnolenz und verwandten Symptomen wie Sedierung (siehe Abschnitt 4.8) assoziiert. In klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit bipolaren Depressionen traten die Symptome normalerweise innerhalb der ersten 3 Behandlungstage auf und waren überwiegend von leichter bis mittelschwerer Intensität. Patienten mit bipolarer Depression, die unter stark ausgeprägter Somnolenz leiden, müssen unter Umständen häufiger kontrolliert werden, mindestens für die ersten 2 Wochen nach Auftreten der Somnolenz oder bis sich die Symptome bessern bzw. bis möglicherweise ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen wird. Unter der Behandlung mit Quetiapin kommt es zu einer orthostatischen Hypotonie und damit zusammenhängend zu Schwindel (siehe Abschnitt 4.8). Diese Wirkung tritt, ebenso wie Somnolenz, normalerweise während der anfänglichen Dosistitration auf und könnte, vor allem bei älteren Patienten, zu einem vermehrten Auftreten von unfallbedingten Verletzungen (aufgrund von Stürzen) führen. Daher sollte Patienten zur Vorsicht geraten werden, bis sie mit den möglichen Wirkungen des Arzneimittels vertraut sind. Herz-Kreislauf: Quetiapin sollte bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen oder anderen Störungen, die für eine Hypotonie prädisponieren, mit Vorsicht angewendet werden. Quetiapin kann vor allem während der initialen Dosistitrationsphase eine orthostatische Hypotonie auslösen. Daher sollte in solchen Fällen eine Reduzierung der Dosis oder eine langsamere Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit bestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen kann eine langsamere Dosisanpassung in Betracht gezogen werden. Krampfanfälle: In kontrollierten klinischen Studien gab es zwischen Patienten mit Quetiapin bzw. mit Placebo keinen Unterschied hinsichtlich der Inzidenz von Krampfanfällen. Zur Inzidenz von Krampfanfällen bei Patienten mit anamnestisch bekannten Anfallsleiden liegen keine Daten vor. Bei der Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte ist, wie bei anderen Antipsychotika auch, Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8). Malignes neuroleptisches Syndrom: Das maligne neuroleptische Syndrom wird mit der antipsychotischen Therapie einschließlich Quetiapin in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Zu den klinischen Anzeichen gehören Hyperthermie, Bewusstseinsveränderungen, Muskelrigidität, autonome Instabilität und ein Anstieg der Kreatinphosphokinasewerte. In derartigen Fällen sollte Quetiapin abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Schwere Neutropenie: Über schwere Neutropenie (Neutrophilenzahl <0,5 x 109/l) wurde gelegentlich in klinischen Studien mit Quetiapin berichtet. Die meisten Fälle von schwerer Neutropenie haben sich innerhalb der ersten Monate nach Beginn der Behandlung mit Quetiapin ereignet. Es gab keine erkennbare Abhängigkeit zur Dosis. In Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführung klangen Leukopenien und/oder Neutropenien nach Absetzen der Therapie mit Quetiapin ab. Mögliche Risikofaktoren für eine Neutropenie sind eine bereits verringerte Leukozytenzahl und ein medikamenteninduzierte Neutropenie in der Vorgeschichte. Quetiapin sollte Patienten mit einer Neutrophilenzahl von <1,0 x 109/l nicht weiter verabreicht werden. Patienten sollten auf Zeichen und Symptome einer Infektion beobachtet werden, und die Neutrophilenzahl sollte kontrolliert werden (bis sie 1,5 x 109/l übersteigt, siehe Abschnitt 5.1). Wechselwirkungen Siehe auch Abschnitt 4,5. Bei gleichzeitiger Einnahme von Quetiapin und stark leberenzyminduzierenden Substanzen, wie Carbamazepin oder Phenytoin, wird die Plasmakonzentration von Quetiapin erheblich verringert, was die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetiapin beeinflussen kann. Bei Patienten, die mit leberenzyminduzierenden Arzneimitteln behandelt werden, sollte die Behandlung mit Quetiapin nur begonnen werden, wenn der Arzt entscheidet, dass der Nutzen einer Behandlung mit Quetiapin größer ist als das Risiko des Absetzens der leberenzyminduzierenden Arzneimittel. Es ist wichtig, dass jede Veränderung einer Behandlung mit einem Induktor ausschleichend erfolgt und dieses Arzneimittel, falls erforderlich, durch eine nicht-leberenzyminduzierende Substanz (z. B. Natriumvalproat) ersetzt wird. Gewicht: Bei mit Quetiapin behandelten Patienten wurde über Gewichtszunahme berichtet, die–entsprechend den üblichen Behandlungsrichtlinien für psychotische Erkrankungen–klinisch beobachtet und behandelt werden sollte (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Hyperglykämie: Hyperglykämie und/oder die Entwicklung oder Exazerbation von Diabetes–gelegentlich in Verbindung mit Ketoazidose oder Koma–wurden selten beobachtet, einschließlich einiger tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen wurde von einem vorangehenden Anstieg des Körpergewichts berichtet, was einen prädisponierenden Faktor darstellen kann. Eine geeignete klinische Überwachung entsprechend den üblichen Behandlungsrichtlinien für psychotische Erkrankungen ist ratsam. Bei Patienten, die mit antipsychotischen Substanzen wie Quetiapin behandelt werden, sollte auf Zeichen und Symptome einer Hyperglykämie (zum Beispiel Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) geachtet werden. Patienten mit Diabetes mellitus oder mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der glykämischen Regulation untersucht werden. Das Körpergewicht sollte regelmäßig kontrolliert werden. Lipide: In klinischen Studien mit Quetiapin wurden Anstiege der Triglyceride, des LDL- und des Gesamtcholesterins sowie Absenkungen des HDL-Cholesterins beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Veränderungen der Lipidwerte sollten–falls klinisch angezeigt – behandelt werden. Metabolisches Risiko: Angesichts der beobachteten Veränderungen des Gewichts, des Blutzuckerspiegels (siehe Hyperglykämie) und–wie in klinischen Studien festgestellt–der Lipide, kann es bei einzelnen Patienten möglicherweise zu Verschlechterungen des Stoffwechsel-Risikoprofils kommen, die in geeigneter Weise klinisch behandelt werden sollten (siehe auch Abschnitt 4.8) QT-Verlängerung: Weder in klinischen Studien noch bei der Anwendung gemäß der Fachinformation war Quetiapin mit einer anhaltenden Verlängerung des absoluten QTIntervalls verbunden. In der Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung wurde bei therapeutischen Quetiapindosen (siehe Abschnitt 4.8) und bei Überdosierung (siehe Abschnitt 4.9) über QT-Verlängerungen berichtet. Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Quetiapin bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder mit einer QT-Verlängerung in der Familienanamnese verordnet wird. Vorsicht ist auch geboten, wenn Quetiapin entweder mit Arzneimitteln verordnet wird, die bekanntermaßen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen oder zusammen mit Neuroleptika, insbesondere bei älteren Patienten und bei Patienten mit kongenitalem QT-Syndrom, Stauungsinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.5). Absetzen: Akute Entzugssymptome, wie Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel und Reizbarkeit wurden nach einem abrupten Absetzen von Quetiapin beschrieben. Eine ausschleichende Behandlung über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.8). Ältere Patienten mit demenzassoziierter Psychose: Quetiapin ist nicht für die Behandlung von demenzassoziierter Psychose zugelassen. In randomisierten, placebokontrollierten Studien mit Demenzpatienten wurde mit einigen atypischen Antipsychotika ein ungefähr 3-fach erhöhtes Risiko für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus dieses erhöhten Risikos ist unbekannt. Für andere Antipsychotika oder andere Patientengruppen kann ein erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Quetiapin Fair-Med sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit Vorsicht angewendet werden. Eine Metaanalyse von atypischen Antipsychotika zeigte bei älteren Patienten mit einer demenzassoziierten Psychose ein im Vergleich zu Placebo erhöhtes Risiko von Todesfällen. Allerdings betrug bei zwei 10-wöchigen placebokontrollierten Quetiapin-Studien in der gleichen Patientenpopulation (n = 710; mittleres Alter: 83 Jahre; Spanne: 56-99 Jahre) die Inzidenz der Todesfälle bei mit Quetiapin behandelten Patienten 5,5% im Vergleich zu 3,2% bei der Placebo gruppe. Die Patienten in diesen Studien starben an einer Vielzahl von Ursachen, die den Erwartungen für diese Population entsprechen. Diese Daten konnten keinen kausalen Zusammenhang zwischen einer Behandlung mit Quetiapin und den Todesfällen bei älteren Demenzpatienten belegen. Dysphagie: Unter Behandlung mit Quetiapin wurde über Dysphagie (siehe Abschnitt 4.8) berichtet. Quetiapin sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Aspirationspneumonie mit Vorsicht angewendet werden. Venöse Thromboembolien (VTE): Im Zusammenhang mit Antipsychotika wurde über Fälle venöser Thromboembolien (VTE) berichtet. Da mit Antipsychotika behandelte Patienten häufig auch erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten vor und während der Behandlung mit Quetiapin alle möglichen VTE-Risikofaktoren abgeklärt und vorbeugende Maßnahmen ergriffen werden. Zusätzliche Informationen Die Daten über Quetiapin in Kombination mit Divalproex oder Lithium in akuten mäßigen bis schweren manischen Episoden sind begrenzt. Jedoch wurde die Kombinationstherapie gut vertragen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die Daten zeigten in der Woche 3 einen additiven Effekt. Lactose Die Quetiapin Fair-Med-Tablette enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit einer erblich bedingten Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Medikament nicht einnehmen. Einer der Bestandteile von Quetiapin Fair-Med 25 mg, Gelborange S (E 110) kann allergische Reaktionen auslösen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen In Anbetracht der primären Wirkung von Quetiapin auf das zentrale Nervensystem ist Vorsicht geboten, wenn es in Kombination mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln und Alkohol eingenommen wird. CYP3A4 ist das Enzym, das vorrangig für den im Rahmen des Cytochrom-P-450(CYP)-Systems ablaufenden Metabolismus von Quetiapin verantwortlich ist. In einer Interaktionsstudie mit gesunden Freiwilligen bewirkte die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin (Dosierung: 25 mg) mit Ketoconazol, einem CYP3A4-Inhibitor, eine 5- bis 8-fache Vergrößerung der AUC von Quetiapin. Aufgrund dieser Ergebnisse ist die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert. Außerdem wird empfohlen, während der Therapie mit Quetiapin keinen Grapefruitsaft zu konsumieren. In einer Pharmakokinetikstudie, in der die Patienten mehrfach vor und während der Behandlung mit Carbamazepin (das als leberenzyminduzierend bekannt ist) Quetiapin erhielten, führte die gleichzeitige Gabe von Carbamazepin zu einem signifikanten Anstieg der Quetiapin-Clearance. Dieser Anstieg der Clearance reduzierte die systemische Exposition mit Quetiapin (gemessen anhand der AUC) auf durchschnittlich 13% im Vergleich zur Exposition bei der Anwendung von Quetiapin allein; bei einigen Patienten wurde sogar ein noch stärkerer Effekt beobachtet. Infolge dieser Wechselwirkung kann es zu erniedrigten Plasmakonzentrationen kommen, was die Wirksamkeit der Behandlung mit Quetiapin beeinflussen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Phenytoin (eine weitere Substanz, die mikrosomale Enzyme induziert) führte zu einem deutlichen Anstieg der Quetiapin-Clearance um etwa 450%. Bei Patienten, die mit leberenzyminduzierenden Arzneimitteln behandelt werden, sollte die Behandlung mit Quetiapin nur begonnen werden, wenn der Arzt entscheidet, dass der Nutzen einer Behandlung mit Quetiapin größer ist als das Risiko des Absetzens der leberenzyminduzierenden Arzneimittel. Es ist wichtig, dass jede Veränderung einer Behandlung mit einem Induktor ausschleichend erfolgt und dieses Arzneimittel, falls erforderlich, durch eine nicht- leberenzyminduzierende Substanz (z. B. Natriumvalproat) ersetzt wird (siehe Abschnitt 4.4). Nach gleichzeitiger Verabreichung der Antidepressiva Imipramin (das als CYP2D6-Hemmer bekannt ist) oder Fluoxetin (bekannter CYP3A4- und CYP2D6Hemmer) war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht signifikant verändert. Die Pharmakokinetik von Quetiapin war durch die gleichzeitige Verabreichung der Antipsychotika Risperidon oder Haloperidol nicht signifikant verändert. Die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und Thioridazin führte zu einem Anstieg der Quetiapin-Clearance um ca. 70%. Nach gleichzeitiger Verabreichung von Cimetidin war die Pharmakokinetik von Quetiapin nicht verändert. Die Pharmakokinetik von Lithium wurde bei gleichzeitiger Gabe von Quetiapin nicht verändert. Die Pharmakokinetik von Natriumvalproat und Quetiapin wurde bei gleichzeitiger Gabe nicht in klinisch relevantem Ausmaß verändert. In einer retrospektiven Studie mit Kindern und Jugendlichen, die Valproat, Quetiapin oder beide Präparate erhielten, wurde in der Kombinationsgruppe eine im Vergleich zu den Monotherapiegruppen höhere Inzidenz von Leukopenie und Neutropenie beobachtet. Formelle Studien zu Wechselwirkungen mit häufig verwendeten Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden nicht durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Quetiapin und Arzneimitteln, die bekanntermaßen zu Störungen des Elektrolythaushalts oder zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen ist Vorsicht geboten. Bei Patienten, die Quetiapin eingenommen hatten, wurde über falsch-positive Ergebnisse bei Enzymimmunoassays für Methadon und trizyklische Antidepressiva berichtet. Es wird empfohlen, fragwürdige Immunoassay-Screeningergebnisse mit einer geeigneten chromatographischen Methode zu überprüfen. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Sicherheit und Wirksamkeit von Quetiapin in der Schwangerschaft beim Menschen sind bisher nicht belegt. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben bisher keine Hinweise auf schädigende Wirkungen, wobei mögliche Wirkungen auf das fötale Auge jedoch nicht untersucht wurden. Quetiapin sollte daher in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die möglichen Risiken rechtfertigt. Nach Schwangerschaften, während denen Quetiapin angewendet wurde, wurden Entzugssymptome bei Neugeborenen beobachtet. Bei Neugeborenen, die von einer Exposition mit Antipsychotika–einschließlich Quetiapin–während des dritten Schwangerschaftstrimenons betroffen sind, besteht die Gefahr von Nebenwirkungen wie extrapyramidale Symptome und/oder Entzugssymptome, die nach der Geburt in unterschiedlicher Schwere und Dauer auftreten können. Es liegen Berichte über Unruhe, Hypertonie, Hypotonie, Tremor, Somnolenz, Atembeschwerden oder Ernährungsstörungen vor. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden. Es liegen veröffentlichte Berichte vor, dass Quetiapin beim Menschen in die Muttermilch übergeht; allerdings gab es keine Übereinstimmung hinsichtlich des Ausmaßes. Stillenden Müttern sollte daher geraten werden, während der Behandlung mit Quetiapin Fair-Med nicht zu stillen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen In Anbetracht seiner primären Wirkung auf das zentrale Nervensystem kann Quetiapin Tätigkeiten, die Wachsamkeit erfordern, beeinträchtigen. Daher sollte Patienten vom Führen eines Fahrzeugs oder vom Bedienen von Maschinen abgeraten werden, bis ihr individuelles Ansprechen auf das Präparat bekannt ist. 4.8 Nebenwirkungen Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) mit Quetiapin sind Somnolenz, Schwindel, Mundtrockenheit, leichte Asthenie, Obstipation, Tachykardie, orthostatische Hypotonie und Dyspepsie. Wie bei anderen Antipsychotika werden Gewichtszunahme, Synkope, malignes neuroleptisches Syndrom, Leukopenie, Neutropenie und periphere Ödeme mit Quetiapin in Verbindung gebracht. Die Häufigkeit der UAW, die mit einer Quetiapin-Therapie einhergehen, sind gemäß dem vom Council for International Organisations of Medical Sciences (CIOMS III Arbeitsgruppe; 1995) empfohlenen Schema nachfolgend aufgelistet. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wird folgendermaßen eingeteilt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000). Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig: Leukopenie1, Gelegentlich: Eosinophilie, Thrombozytopenie, Anämie, Selten: Agranulozytose29 Unbekannt: Neutropenie1 Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich: Überempfindlichkeit Sehr selten: Anaphylaktische Reaktion6 Endokrine Erkrankungen Häufig: Hyperprolaktinämie16; Verringerung folgender Werte: Gesamt-T425,, freies T425, Gesamt-T325; und Anstieg von TSH25 Gelegentlich: Geringere T3-Konzentration25, Hypothyreose22 Sehr selten: Inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: Gesteigerter Appetit Gelegentlich: Hyponatriämie 20, Sehr selten: Diabetes mellitus1, 5, 6 Psychiatrische Erkrankungen Häufig: Abnorme Träume und Albträume, Suizidgedanken und suizidales Verhalten21 Selten: Schlafwandeln und damit verbundene Reaktionen wie Sprechen im Schlaf und schlafbedingte Essstörungen. Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Schwindel4, 17, Somnolenz2, 17, Kopfschmerzen Häufig: Synkope4, 17 , extrapyramidale Symptome1, 22, Dysarthie Gelegentlich: Krampfanfälle1, Syndrom der unruhigen Beine (Restless Legs Syndrom), tardive Dyskinesie1,6 Augenerkrankungen Häufig: Verschwommensehen Herzerkrankungen Häufig: Tachykardie4 Palpitationen24 Gefäßerkrankungen Häufig: Orthostatische Hypotonie4, 17 Selten: Venöse Thromboembolien 1 Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Rhinitis, Dyspnoe24 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Mundtrockenheit Häufig: Obstipation, Dyspepsie, Erbrechen26 Gelegentlich: Dysphagie8 Leber- und Gallenerkrankungen Selten: Ikterus6, Hepatitis Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr selten: Angioödem6, Stevens-Johnson-Syndrom6 Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr selten: Rhabdomyolyse Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen Nicht bekannt Entzugssyndrom beim Neugeborenen (siehe 4.6) Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: Störungen der Sexualfunktion Selten: Priapismus, Galaktorrhö, Schwellung der Brüste, Menstruationsbeschwerden Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Entzugssymptome/Absetzsymptomatik1, 10 Häufig: Leichte Asthenie, periphere Ödeme, Reizbarkeit, Fieber Selten: Malignes neuroleptisches Syndrom 1, Hypothermie Untersuchungen Sehr häufig Erhöhung der Triglyzeridwerte im Serum11, Erhöhung des Gesamtcholesterins (vorwiegend LDL-Cholesterin)12, Abnahme des HDL-Cholesterins18, Gewichtszunahme9, Abfall des Hämoglobins23 Häufig: Erhöhung der Serumtransaminasen (ALT, AST)3, verringerte Neutrophilenzahl, Anstieg der Blutzuckerwerte auf Hyperglykämieniveau7 Gelegentlich: Erhöhung der gamma-GT-Werte3, Verringerung der Thrombozytenzahl14, QT-Verlängerung1, 13, 19 Selten: Erhöhung der Blutwerte von Kreatinphosphokinase15 1 Siehe Abschnitt 4.4 2 Es kann zu einer Somnolenz kommen, normalerweise während der ersten zwei Behandlungswochen, die aber im Allgemeinen bei fortgesetzter Einnahme von Quetiapin abklingt. Bei einigen Patienten wurde während der Therapie mit Quetiapin ein asymptomatischer Anstieg der Serumtransaminasen ALT und AST oder des GammaGT-Spiegels (von Normalwerten auf >3 x ULN zu einem beliebigen Zeitpunkt) beobachtet. Diese Erhöhungen waren in der Regel bei fortgesetzter Behandlung mit Quetiapin reversibel. 4 Wie andere Antipsychotika, die die alpha-1-adrenergen Rezeptoren blockieren, kann Quetiapin besonders während der initialen Dosisanpassung (siehe Abschnitt 4.4) häufig eine orthostatische Hypotonie auslösen, die mit Schwindel, Tachykardie und bei einigen Patienten mit Synkopen einhergeht. 5 Über die Verschlechterung eines bestehenden Diabetes wurde in sehr seltenen Fällen berichtet. 6 Die Berechnung der Häufigkeit dieser UAW basiert ausschließlich auf Anwendungsdaten nach der Markteinführung. 7 Nüchtern-Blutzuckerspiegel ≥126 mg/dl (≥7 mmol/l) oder ein nicht-Nüchtern-Blutzuckerspiegel ≥ 200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) in mindestens einem Fall. 8 Eine Erhöhung der Dysphagie-Rate unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo wurde nur in klinischen Studien zur bipolaren Depression beobachtet. 9 Basierend auf einer >7%igen Erhöhung des Körpergewichts bezogen auf den Ausgangswert. Tritt hauptsächlich bei Erwachsenen während der ersten Behandlungswochen auf. 10 In akuten, placebokontrollierten klinischen Monotherapiestudien mit Bewertung von Symptomen bei Absetzen der Therapie wurden die folgenden Entzugssymptome am häufigsten beobachtet: Schlaflosigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Schwindel und Reizbarkeit.Die Inzidenz dieser Reaktionen hat 1 Woche nach Absetzen der Behandlung signifikant abgenommen. 11 Triglyceride ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l; bei Patienten ≥18 Jahre) oder ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l; bei Patienten <18 Jahre) in mindestens einem Fall. 12 Cholesterin ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l; bei Patienten ≥18 Jahre) oder ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l; bei Patienten <18 Jahre) in mindestens einem Fall. Eine Erhöhung des LDL-Cholesterins um ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) wurde sehr häufig beobachtet. Bei Patienten mit dieser Erhöhung betrug die Veränderung im Mittel 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/ l). 13 Siehe Text unten. 14 Thrombozyten ≤100 x 109/l in mindestens einem Fall. 15 Basierend auf Nebenwirkungsberichten aus klinischen Studien über eine Erhöhung der Blutkreatinphosphokinase, die nicht mit einem malignen neuroleptischen Syndrom einher ging. 16 Prolaktinspiegel (Patienten >18 Jahre): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) bei Männern; >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) bei Frauen zu einem beliebigen Zeitpunkt. 17 Kann zu Stürzen führen. 18 HDL-Cholesterin: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) bei Männern; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) bei Frauen zu einem beliebigen Zeitpunkt. 19 Inzidenz von Patienten mit einer QTc-Veränderung von <450 ms zu ≥450 ms und einer Erhöhung um ≥30 ms. In placebokontrollierten Studien mit Quetiapin waren die mittlere Veränderung und die Inzidenz von Patienten mit einer Veränderung in einem klinisch relevanten Ausmaß unter Quetiapin und Placebo ähnlich. 20 Veränderung von >132 mmol/l zu ≤132 mmol/l in mindestens einem Fall. 21 Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten wurden während der Behandlung mit Quetiapin oder kurz nach dem Absetzen beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). 22 Siehe Abschnitt 5.1 23 Eine Verringerung der Hämoglobinwerte auf ≤13 g/dl (8,07 mmol/l; bei Männern) bzw. ≤12 g/dl (7,45 mmol/l; bei Frauen) wurde über alle Studien hinweg (einschließlich offene Erweiterungsphasen) bei 11% der Patienten mit Quetiapin beobachtet. Für diese Patienten betrug der durchschnittliche maximale Abfall des Hämoglobins zu einem beliebigen Zeitpunkt -1,50 g/dl. 24 Diese Beobachtungen wurden häufig im Zusammenhang mit Tachykardie, Schwindel, orthostatischer Hypotonie und/oder mit kardiologischen/respiratorischen Grunderkrankungen gemacht. 25 Basierend auf Veränderungen vom Ausgangswert zu potenziell klinisch bedeutsamen Werten zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Baseline in allen Studien. Veränderungen bei den Werten Gesamt-T4, freies T4, Gesamt-T3 und freies T3 sind definiert als <0,8 x LLN (pmol/l) und Veränderungen des TSH als>5 mIE/l zu einem beliebigen Zeitpunkt. 26 Basierend auf der erhöhten Häufigkeit von Erbrechen bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre). 27 Veränderung der Neutrophilenzahl von ≥1,5 x 109/l bei Baseline auf <0,5 x 109/l zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung. Es wurde über Fälle von Verlängerungen des QT-Intervalls, ventrikulären Arrhythmien, plötzlichen Todesfällen ungeklärter Ursache, Herzstillstand und Torsade de pointes unter der Einnahme von Neuroleptika berichtet. Sie gelten als Klasseneffekt. Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre) Bei Kindern und Jugendlichen sollte mit den gleichen UAW wie bei Erwachsenen gerechnet werden. Im Folgenden sind die UAW zusammengefasst, die bei Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre) in einer höheren Häufigkeitskategorie auftreten als bei Erwachsenen bzw. die bei Erwachsenen nicht festgestellt wurden. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wird folgendermaßen eingeteilt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100,<1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000). Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Gesteigerter Appetit Labor: Sehr häufig: Erhöhte Prolaktinwerte 1, Anstieg des Blutdrucks 2 Erkrankungen des Nervensystems: Sehr häufig: Extrapyramidale Symptome 3 Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Häufig: Reizbarkeit 4 1 Prolaktinspiegel (Patienten <18 Jahre): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) bei männlichen Patienten; >26 µg/l (>1130,428 pmol/l) bei weiblichen Patienten zu einem beliebigen Zeitpunkt. Bei weniger als 1% der Patienten kam es zu einem Anstieg des Prolaktinspiegels auf >100 µg/l. 2 Grundlage hierfür sind Veränderungen auf Werte oberhalb einer klinisch signifikanten Schwelle (nach Kriterien des National Institute of Health) oder eine Zunahme um >20mmHg beim systolischen bzw. >10 mmHg beim diastolischen Blutdruck, gemessen zu irgendeinem Zeitpunkt in zwei placebokontrollierten Akutstudien (3-6 Wochen) mit Kindern und Jugendlichen. 3 Siehe Abschnitt 5.1. 4 Hinweis: Die Häufigkeit stimmt mit der bei Erwachsenen beobachteten überein, aber Reizbarkeit kann bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen mit unterschiedlichen klinischen Folgen einhergehen. 4.9 Überdosierung Im Allgemeinen bestanden die beobachteten Anzeichen und Symptomate in einer Verstärkung der bekannten pharmakologischen Wirkungen des Wirkstoffes, d. h. Benommenheit und Sedierung, Tachykardie und Hypotonie. Über tödliche Verläufe wurde in klinischen Studien nach einer akuten Überdosierung mit 13,6 g und in der Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung bei Dosen von nur 6 g Quetiapin allein berichtet. Demgegenüber wurden laut Berichten akute Überdosierungen von bis zu 30 g überlebt. In der Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung wurde über Überdosierungen von Quetiapin allein berichtet, die zum Tod oder Koma führten. Zudem wurden folgende Ereignisse im Rahmen von Überdosierungen einer Quetiapin-Monotherapie beobachtet: QT-Verlängerung, Krampfanfälle, Status epilepticus, Rhabdomyolyse, Atemdepression, Harnverhalt, Verwirrtheit, Delirium und/oder Agitiertheit. Patienten mit bestehenden schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen können ein erhöhtes Risiko für die Effekte einer Überdosierung aufweisen (siehe Abschnitt 4.4). Behandlung einer Überdosierung Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Quetiapin. In schwerwiegenden Fällen sollte die Möglichkeit der Beteiligung mehrerer Arzneimittel berücksichtigt werden. Intensivmedizinische Maßnahmen werden empfohlen, dazu gehören das Offenhalten und Sichern der Atemwege, die Gewährleistung einer adäquaten Sauerstoffversorgung und Ventilation sowie die Überwachung und Unterstützung des kardiovaskulären Systems. Obwohl es keine Untersuchungen zur Prävention der Resorption der Überdosis gibt, kann eine Magenspülung in Fällen einer schweren Vergiftung angezeigt sein und sollte, wenn möglich, innerhalb einer Stunde nach Einnahme erfolgen. Die Verabreichung von Aktivkohle sollte erwogen werden. In Fällen einer Überdosierung von Quetiapin sollte eine refraktäre Hypotonie mit geeigneten Maßnahmen wie z. B. intravenöse Flüssigkeitszufuhr und/oder Sympathomimetika behandelt werden. Adrenalin und Dopamin sollten gemieden werden, da eine Betastimulation die Hypotonie im Rahmen einer von Quetiapin induzierten Alphablockade verschlimmern könnte. Eine engmaschige medizinische Überwachung und entsprechende Beaufsichtigung sollte aufrechterhalten werden, bis sich der Patient erholt hat. 3 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika, ATC-Code: N05A H04. Wirkmechanismus Quetiapin ist eine atypische antipsychotische Substanz. Quetiapin und der aktive menschliche Plasmametabolit, Norquetiapin interagieren mit einem breiten Spektrum von Neurotransmitterrezeptoren. Quetiapin und Norquetiapin besitzen Affinität zu zerebralen serotonergen (5HT2) und dopaminergen D1- und D2Rezeptoren. Es wird angenommen, dass diese Kombination eines Rezeptorantagonismus mit im Vergleich zu D2-Rezeptoren höherer Selektivität für 5HT2Rezeptoren für die klinischen antipsychotischen Eigenschaften und die gering ausgeprägten extrapyramidalen Symptome (EPS) von Quetiapin im Vergleich zu typischen Antipsychotika verantwortlich ist. Zusätzlich besitzt Norquetiapin eine hohe Affinität zum Norepinephrin-Transporter (NET). Quetiapin und Norquetiapin haben auch eine hohe Affinität zu histaminergen und α1-adrenergen Rezeptoren und eine weniger ausgeprägte Affinität zu α2-adrenergen und serotonergen 5HT1A A-Rezeptoren. Quetiapin hat jedoch keine nennenswerte Affinität zu cholinergen Muskarin- oder Benzodiazepinrezeptoren. Pharmakodynamische Effekte In Tests zur Untersuchung des antipsychotischen Potenzials, wie z. B. im konditionierten Vermeidungstest, ist Quetiapin wirksam. Es blockiert auch die Wirkung von Dopaminagonisten, gemessen durch Verhaltensbeobachtung oder elektrophysiologisch, und erhöht die Konzentration von Dopaminmetaboliten, ein neurochemischer Index für eine D2-Rezeptorblockade. In präklinischen Prüfungen, die Schlüsse auf die EPS zulassen, unterscheidet sich Quetiapin von typischen Antipsychotika und weist ein atypisches Profil auf. Quetiapin führt nach chronischer Gabe nicht zu einer D2-Rezeptorüberempfindlichkeit. Bei Dosen, die eine effektive D2-Rezeptorblockade bewirken, ruft Quetiapin nur eine schwach ausgeprägte Katalepsie hervor. Nach chronischer Anwendung zeigt Quetiapin Selektivität für das limbische System, indem es eine Depolarisationsblockade der mesolimbischen, nicht aber der nigrostriatalen dopaminhaltigen Neuronen hervorruft. Bei Cebusaffen, mit oder ohne Haloperidol-Sensibilisierung, wirkt Quetiapin nach akuter und chronischer Gabe nur minimal dystonieauslösend (siehe Abschnitt 4.8) Klinische Wirksamkeit Schizophrenie In drei placebokontrollierten klinischen Studien mit Schizophreniepatienten, in denen unterschiedliche Quetiapin-Dosen verabreicht wurden, gab es zwischen den Quetiapin- und den Placebo gruppen keine Unterschiede bei der EPS-Inzidenz oder im Hinblick auf die gleichzeitige Anwendung von Anticholinergika. Eine Placebo kontrollierte Studie mit fester Quetiapin-Dosierung in einem Bereich von 75-750 mg/ Tag ergab keine Hinweise auf eine Zunahme der EPS bzw. bei der gleichzeitigen Anwendung von Anticholinergika. Die langfristige Wirksamkeit von Quetiapin IR (Immediate Release) bei der Prävention von Rezidiven einer Schizophrenie wurde nicht in verblindeten klinischen Studien untersucht. In offenen Studien mit Schizophreniepatienten war Quetiapin wirksam bei der Erhaltung der klinischen Besserung im Rahmen einer fortgesetzten Behandlung von Patienten, die anfänglich auf die Therapie angesprochen hatten, was auf eine langfristige Wirksamkeit schließen lässt. Bipolare Störungen In vier placebokontrollierten Studien, in denen Quetiapin in einer Dosierung von bis zu 800 mg/Tag zur Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden untersucht wurde (jeweils zwei Studien mit Monotherapie bzw. mit einer Kombinationstherapie mit Lithium oder Divalproex), gab es zwischen den Quetiapin- und den Placebogruppen keine Unterschiede bei der EPS-Inzidenz oder im Hinblick auf die gleichzeitige Anwendung von Anticholinergika. In zwei Monotherapie-Studien zur Behandlung von mittelschweren bis schweren manischen Episoden zeigte Quetiapin nach 3 und 12 Wochen im Vergleich zu Placebo eine überlegene Wirksamkeit bei der Reduktion von manischen Symptomen. Es liegen keine Daten aus Langzeitstudien hinsichtlich der Wirksamkeit von Quetiapin bei der Prävention nachfolgender manischer oder depressiver Episoden vor. Die Daten nach 3 und 6 Wochen über Quetiapin in Kombination mit Divalproex oder Lithium bei mäßigen bis schweren manischen Episoden sind begrenzt. Jedoch wurde die Kombinationstherapie gut vertragen. Die Daten zeigen eine additive Wirkung in Woche 3. Eine zweite Studie ergab keine additive Wirkung in Woche 6. Bei Respondern betrug der Medianwert der mittleren Dosis von Quetiapin während der letzten Woche etwa 600 mg/Tag; etwa 85 % der ansprechenden Patienten erhielten eine Dosis im Bereich von 400-800 mg/Tag. In 4 klinischen Studien mit einer Dauer von 8 Wochen bei Patienten mit mäßigen bis schweren depressiven Episoden im Rahmen bipolarer Störungen des Typs I oder II war eine Behandlung mit Quetiapin IR 300 mg und 600 mg im Hinblick auf die folgenden relevanten Behandlungsparameter gegenüber Placebo signifikant überlegen: mittlere Verbesserung auf der MADRS-Skala bzw. des Ansprechens, definiert als eine mindestens 15-prozentige Verbesserung des MADRS-Gesamtwerts im Vergleich zum Ausgangswert. Zwischen Patienten mit 300 mg und Patienten mit 600 mg Quetiapin IR zeigte sich kein Unterschied in der Höhe des Effekts. In der Fortsetzungsphase zweier dieser Studien wurde gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung von Patienten, die auf 300 mg oder 600 mg Quetiapin IR angesprochen hatten, im Vergleich zu Placebo im Hinblick auf die depressiven Symptome nicht aber im Hinblick auf die manischen Symptome wirksam war. In zwei Rückfallpräventions-Studien zur Bewertung der Kombination von Quetiapin mit Stimmungsaufhellern bei Patienten mit manischen, depressiven oder stimmungsgemischten Episoden war die Kombination mit Quetiapin der alleinigen Gabe von Stimmungsaufhellern überlegen, indem es die Zeit bis zum Wiederauftreten einer akuten Episode (manisch, gemischt oder depressiv) verlängerte. Quetiapin wurde zweimal täglich in einer Tagesdosis von 400 mg bis 800 mg in Kombination mit Lithium oder Valproat verabreicht. n einer Langzeitstudie (mit bis zu 2 Jahren Behandlungsdauer) zur Bewertung der Rückfallprävention bei Patienten mit manischen, depressiven oder gemischten Episoden war die Behandlung mit Quetiapin der Placebobehandlung überlegen, da sich unter Quetiapin die Zeit bis zum Wiederauftreten einer akuten Episode (manisch, gemischt oder depressiv) bei Patienten mit bipolaren Störungen des Typs I verlängerte. Die Zahl der Patienten mit Stimmungsereignissen betrug 91 (22,5 %) in der Gruppe mit Quetiapin, 208 (51,5%) in der Placebogruppe und 95 (26,1%) in der Gruppe mit Lithium. Bei Patienten, die auf Quetiapin ansprachen, zeigten die Ergebnisse, dass ein Wechsel der Behandlung auf Lithium im Vergleich zu fortgesetzter Quetiapin-Behandlung nicht mit einer Verlängerung der Zeit bis zum Wiederauftreten eines Stimmungsereignis verbunden zu sein scheint. Obwohl Quetiapin eine pharmakokinetische Halbwertszeit von etwa 7 Stunden hat, zeigen klinische Studien, dass die tägliche 2-malige Verabreichung von Quetiapin bei Schizophrenie und Manie wirksam ist. Dies wird auch durch Daten von PET-Untersuchungen (PET = Positronenemissionstomographie) gestützt, die zeigen, dass die Blockade von 5HT2- und D2-Rezeptoren mit Quetiapin bis zu 12 Stunden aufrecht erhalten wird. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosen über 800 mg/Tag wurden nicht untersucht. Klinische Sicherheit In placebokontrollierten klinischen Kurzzeitstudien zur Behandlung der Schizophrenie und der bipolaren Manie war die Gesamthäufigkeit extrapyramidaler Symptome ähnlich wie unter Placebo (Schizophrenie: 7,8% für Quetiapin und 8,0% für Placebo; bipolare Manie: 11,2% für Quetiapin und 11,4% für Placebo). Höhere Raten für extrapyramidale Symptome waren unter Quetiapin im Vergleich zu Placebo bei Patienten in placebokontrollierten Kurzzeitstudien zur Behandlung von Major Depression und bipolarer Depression zu beobachten. In placebokontrollierten Kurzzeitstudien zur Behandlung der bipolaren Depression betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidaler Symptome 8,9% für Quetiapin verglichen mit 3,8% für Placebo. In placebokontrollierten MonotherapieKurzzeitstudien zur Behandlung einer Major Depression betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidaler Symptome 5,% mit Quetiapin XR und 3,2% mit Placebo. In einer placebokontrollierten Kurzzeit-Monotherapiestudie bei älteren Patienten mit Major Depression betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidaler Symptome 9,0 % für Quetiapin XR und 2,3% für Placebo. Bei bipolarer Depression und bei Major Depression betrug die Inzidenz spezifischer unerwünschter Ereignisse (z. B. Akathisie, extrapyramidale Störungen, Tremor, Dyskinesie, Dystonie, Ruhelosigkeit, unfreiwillige Muskelkontraktionen, psychomotorische Hyperaktivität und Muskelsteifheit) in keiner Behandlungsgruppe mehr als 4%. In placebokontrollierten Kurzzeitstudien (über 3 bis 8 Wochen) mit fixer Dosierung (50 mg bis 800 mg täglich) schwankte die mittlere Gewichtszunahme bei Patienten mit Quetiapin zwischen 0,8 kg bei einer Tagesdosis von 50 mg und 1,4 kg bei einer Tagesdosis von 600 mg (mit geringerer Zunahme bei einer Tagesdosis von 800 mg), verglichen zu 0,2 kg bei Patienten mit Placebo. Der prozentuale Anteil der mit Quetiapin behandelten Patienten, bei denen das Körpergewicht um ≥7% zugenommen hatte, schwankte zwischen 5,3% bei einer Tagesdosis von 50 mg bis 15,5% bei einer Tagesdosis von 400 mg (mit geringerer Zunahme bei Tagesdosen von 600 und 800 mg), verglichen mit 3,7% bei Patienten mit Placebo. Langzeitstudien zur Rückfallprävention hatten eine offene Phase (über 4 bis 36 Wochen), in der die Patienten mit Quetiapin behandelt wurden, gefolgt von einer randomisierten Ausschleichphase, für die die Patienten randomisiert Quetiapin oder Placebo zugeteilt wurden. Bei Patienten, die randomisiert mit Quetiapin behandelt wurden, betrug die mittlere Gewichtszunahme während der offenen Phase 2,56 kg, und bis zu Woche 48 der randomisierten Phase betrug die mittlere Gewichtszunahme 3,22 kg, verglichen mit dem Ausgangswert der offenen Phase. Bei Patienten, die randomisiert mit Placebo behandelt wurden, betrug die mittlere Gewichtszunahme während der offenen Phase 2,39 kg, und bis zu Woche 48 der randomisierten Phase betrug die mittlere Gewichtszunahme 0,89 kg, verglichen mit dem Ausgangswert der offenen Phase. In placebokontrollierten klinischen Studien bei älteren Patienten mit demenzassoziierter Psychose war die Inzidenz für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse pro 100 Patientenjahren bei Patienten mit Quetiapin nicht höher als bei Patienten mit Placebo. In allen placebokontrollierten Kurzzeit-Monotherapiestudien mit Patienten, die einen Ausgangs-Neutrophilenwert von ≥ 1,5 x 109/l hatten, betrug die Inzidenz für wenigstens ein Ereignis mit einem Neutrophilenwert von <1,5 x 109/l 1,9% bei Patienten mit Quetiapin bzw. 1,3% bei Patienten mit Placebo. Die Inzidenz von Veränderungen auf >0,5 bis <1,0 x 109/l war bei Patienten mit Quetiapin und mit Placebo identisch (0,2 %). In allen klinischen Studien (Placebokontrolliert, offen, Studien mit aktiver Vergleichssubstanz) betrug bei Patienten mit einem Ausgangs-Neutrophilenwert von ≥1,5 x 109/l, die mit Quetiapin behandelt wurden, die Inzidenz 2,9% bzw. 0,21% für wenigstens ein Ereignis mit einem Neutrophilenwert von <1,5 x 109/l bzw. von <0,5 x 109/l. Die Behandlung mit Quetiapin war mit einem dosisabhängigen Absinken der Schilddrüsenhormone verbunden. Die Inzidenz für Veränderungen des TSHWerts betrug 3,2% mit Quetiapin versus 2,7% mit Placebo. Die Inzidenz von reziproken, potenziell klinisch bedeutsamen Veränderungen der T3- oder T4und TSH-Werte in diesen Studien war gering, und die beobachteten Veränderungen der Schilddrüsenhormonwerte gingen nicht mit einer klinisch symptomatischen Hypothyreose einher. Die Verringerung des freien bzw. des Gesamt-T4 erreichte ihren Höhepunkt während der ersten sechs Wochen der Quetiapin-Behandlung; im Rahmen einer Langzeitbehandlung kam es zu keiner weiteren Reduktion. In etwa zwei Drittel aller Fälle war das Absetzen der Quetiapin-Behandlung mit einer Umkehr der Auswirkungen auf das freie bzw. das Gesamt-T4 verbunden, unabhängig von der Dauer der Behandlung. Katarakt/Linsentrübung In einer klinischen Studie zur Untersuchung des potenziellen Risikos für die Entwicklung von Katarakten mit Quetiapin (200-800 mg/Tag) im Vergleich zu Risperidon (2-8 mg) bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen, war der Anteil der Patienten mit einem erhöhten Grad der Linsentrübung mit Quetiapin (4%) im Vergleich zu Risperidon (10) nicht höher. Voraussetzung war eine Exposition mit dem Medikament von mindestens 21 Monaten. Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre) Die Wirksamkeit und Sicherheit von Quetiapin wurde in einer 3-wöchigen placebokontrollierten Studie zur Behandlung der Manie untersucht (n= 284 Patienten aus den USA, Alter 10-17 Jahre). Bei ungefähr 45% der Patienten lag zusätzlich die Diagnose ADHS vor. Zusätzlich wurde eine 6-wöchige Placebokontrollierte Studie zur Behandlung der Schizophrenie durchgeführt (n = 222 Patienten im Alter von 13-17 Jahren). In beiden Studien waren Patienten ausgeschlossen, die bekanntermaßen nicht auf Quetiapin ansprachen. Die Behandlung wurde mit 50 mg Quetiapin/Tag begonnen und ab dem 2. Tag auf 100 mg/Tag erhöht; danach erfolgte die Titration auf die jeweilige Zieldosis (Manie 400-600 mg/Tag; Schizophrenie 400-800 mg/Tag), jeweils in Schritten von 100 mg/Tag bei 2- oder 3-mal täglicher Verabreichung. In der Maniestudie betrug die Differenz des LS-Mittelwerts gegenüber den Ausgangswerten im YMRS-Gesamtscore (Wirkstoff minus Placebo) -5,21 für Quetiapin 400 mg/Tag und -6,56 für Quetiapin 600 mg/Tag. Die jeweilige Responderrate (YMRS-Verbesserung ≥50%) betrug 64% mit Quetiapin 400 mg/Tag, 58% mit 600 mg/Tag und 37% im Placeboarm. In der Schizophreniestudie betrug die Differenz des LS-Mittelwerts gegenüber den Ausgangswerten im PANSS-Gesamtscore (Wirkstoff minus Placebo) -8,16 für Quetiapin 400 mg/Tag und -9,29 für Quetiapin 800 mg/Tag. Hinsichtlich des Anteils der Patienten, bei denen ein Ansprechen auf die Therapie erreicht wurde, war bei der Behandlung mit Quetiapin weder die niedrige Dosis (400 mg/Tag) noch das hohe Dosisschema (800 mg/Tag) gegenüber Placebo überlegen. Ein Ansprechen auf die Therapie war als Verringerung des PANSS-Gesamtscore um ≥30% gegenüber dem Ausgangswert definiert. Sowohl bei der Manie als auch bei der Schizophrenie führten höhere Dosen zu zahlenmäßig geringeren Ansprechraten. Es liegen in dieser Altersgruppe keine Daten über die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit oder zur Rezidivprophylaxe vor. Zusätzliche Daten zur Sicherheit lieferte eine 26-wöchige offene Verlängerungsphase der Akutstudien (n= 380 Patienten), während der Quetiapin flexibel in Dosen von 400 bis 800 mg/Tag eingesetzt wurde. Bei Kindern und Jugendlichen wurde über eine Erhöhung des Blutdrucks berichtet. Appetitzunahme, extrapyramidale Symptome und Erhöhungen des Serumprolaktins wurden bei Kindern und Jugendlichen mit einer größeren Häufigkeit beobachtet als bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Extrapyramidale Symptome In einer placebokontrollierten Kurzzeitstudie mit Monotherapie bei Jugendlichen (13-17 Jahre) mit Schizophrenie betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidaler Symptome 12,9% mit Quetiapin und 5,3% mit Placebo, wobei die Inzidenz einzelner Nebenwirkungen (wie z. B. Akathisie, Tremor, extrapyramidale Störung, Hypokinesie, Unruhe, psychomotorische Hyperaktivität, Muskelrigidität, Dyskinesie) in keiner der Behandlungsgruppen über 4,1% lag. In einer placebokontrollierten Kurzzeitstudie mit Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre) mit bipolarer Manie betrug die Gesamthäufigkeit extrapyramidaler Symptome 3,6% unter Quetiapin und 1,1% unter Placebo. In einer offenen Langzeitstudie zu Schizophrenie und bipolarer Manie lag die Gesamthäufigkeit der unter Therapie aufgetretenen EPS bei 1%. Gewichtszunahme In klinischen Kurzzeitstudien mit Quetiapin bei pädiatrischen Patienten (10-17 Jahre) nahmen 17% der mit Quetiapin behandelten Patienten und 2,5% der mit Placebo behandelten Patienten ≥7% ihres Körpergewichts zu. Bei Adjustierung auf normales Wachstum über einen längeren Zeitraum war eine Zunahme um mindestens die Hälfte der Standardabweichung gegenüber dem Ausgangswert des Body Mass Index (BMI) das Maß für eine klinisch signifikante Verände- rung; 18,3% der Patienten, die mindestens 26 Wochen lang mit Quetiapin behandelt wurden, erfüllten dieses Kriterium. Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung In placebokontrollierten Studien mit Quetiapin bei pädiatrischen Patienten mit Schizophrenie betrug die Häufigkeit suizidbezogener Ereignisse für Patienten <18 Jahre 1,4% (2/147) mit Quetiapin und 1,3% (1/75) mit Placebo. In placebokontrollierten Kurzzeitstudien mit Quetiapin bei pädiatrischen Patienten mit bipolarer Manie betrug die Häufigkeit suizidbezogener Ereignisse für Patienten <18 Jahre 1,0% (2/193) mit Quetiapin und 0% (0/90) mit Placebo. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Quetiapin wird nach oraler Verabreichung gut resorbiert und extensiv metabolisiert. Die Bioverfügbarkeit von Quetiapin wird durch die Einnahme mit Nahrung nicht signifikant beeinflusst. Quetiapin wird zu etwa 83% an Plasmaproteine gebunden. Die höchsten molaren Steady-state-Konzentrationen des aktiven Metaboliten Norquetiapin entsprechen 35% des Werts von Quetiapin. Die Pharmakokinetik von Quetiapin und Norquetiapin verläuft innerhalb des zugelassenen Dosierungsbereichs linear. Verteilung Quetiapin wird zu etwa 83% an Plasmaproteine gebunden. Metabolismus Quetiapin wird extensiv in der Leber metabolisiert; nach der Gabe von radioaktiv markiertem Quetiapin werden weniger als 5% der ursprünglichen Substanz unverändert mit dem Urin oder den Fäzes ausgeschieden. In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass primär das Enzym CYP3A4 für den Metabolismus von Quetiapin über das Cytochrom-P-450-System verantwortlich ist. Norquetiapin wird primär über CYP3A4 gebildet und abgebaut. Etwa 7% der verabreichten Radioaktivität wird über den Urin und 21% in den Fäzes ausgeschieden. Es wurde festgestellt, dass Quetiapin und zahlreiche seiner Metaboliten (einschließlich Norquetiapin) eine schwache Hemmung der in-vitro-Aktivität der humanen Cytochrome-P-450 1A2, -2C9, -2C19, -2D6 und -3A4 bewirken. Eine CYP-Hemmung in-vitro ist nur in Konzentrationen aufgetreten, die ungefähr 5bis 50-mal so hoch waren wie die, die bei einer Tagesdosis von 300 mg bis 800 mg beim Menschen beobachtet wurden. Aufgrund dieser in-vitro-Ergebnisse ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Anwendung von Quetiapin und anderen Arzneimitteln eine klinisch signifikante Hemmung des Cytochrom-P450-abhängigen Metabolismus des anderen Arzneimittels zur Folge hat. Tierexperimentelle Untersuchungen deuten darauf hin, dass Quetiapin Cytochrom-P450-Enzyme induzieren kann. In einer speziellen Interaktionsstudie bei Psychosepatienten ist jedoch nach der Anwendung von Quetiapin kein Anstieg der Cytochrom-P-450-Aktivität festgestellt worden. Elimination Die Eliminationshalbwertszeiten betragen für Quetiapin etwa 7 Stunden und für Norquetiapin etwa 12 Stunden. Die mittlere molare Dosisfraktion von freiem Quetiapin und dem aktiven menschlichen Plasmametaboliten Norquetiapin beträgt < 5 % im ausgeschiedenen Urin. Spezielle Patientengruppen Geschlecht Die Pharmakokinetik von Quetiapin unterscheidet sich zwischen Männern und Frauen nicht. Ältere Patienten Die durchschnittliche Quetiapin-Clearance liegt bei älteren Personen um etwa 30-50% unter der von Erwachsenen im Alter von 18 bis 65 Jahren. Eingeschränkte Nierenfunktion Bei Personen mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m2) war die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin um etwa 25% reduziert, die individuellen Clearance-Werte liegen jedoch innerhalb des Bereichs gesunder Personen. Eingeschränkte Leberfunktion Bei Personen mit bekannter Leberinsuffizienz (stabile alkoholbedingte Zirrhose) ist die mittlere Plasmaclearance von Quetiapin um ca. 25% reduziert. Da Quetiapin extensiv in der Leber metabolisiert wird, wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ein erhöhter Plasmaspiegel erwartet, so dass bei diesen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann (siehe Abschnitt 4.2). Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre) Bei 9 Kindern im Alter von 10-12 Jahren und 12 Jugendlichen unter Steady-State-Behandlung mit 400 mg Quetiapin zweimal täglich wurden pharmakokinetische Daten erhoben. Im Steady State waren die dosisnormalisierten Plasmaspiegel der Ausgangsverbindung Quetiapin bei Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre) im Allgemeinen ähnlich wie die bei Erwachsenen erreichten Werte, wobei die Cmax bei Kindern allerdings im oberen Bereich der bei Erwachsenen beobachteten Werte lag. AUC und Cmax für den aktiven Metaboliten, Norquetiapin, waren im Vergleich zu Erwachsenen höher, und lagen bei ungefähr 62% bzw. 49% bei Kindern (10-12 Jahre) und bei 28% bzw. 14% bei Jugendlichen (13-17 Jahre). 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In einer Reihe von in-vitro- und in-vivo-Genotoxizitätsstudien ergaben sich keine Hinweise auf eine Genotoxizität. Im Tierversuch sind nach klinisch relevanter Exposition folgende Veränderungen festgestellt worden, die jedoch bisher nicht in klinischen Langzeituntersuchungen bestätigt wurden: In der Schilddrüse von Ratten wurden Pigmentablagerungen nachgewiesen, bei Cynomolgus-Affen wurden eine Hypertrophie follikulärer Schilddrüsenzellen, erniedrigte T3-Plasmaspiegel und eine Verminderung der Hämoglobinkonzentration sowie der Erythrozyten- und Leukozyten-Werte beobachtet. Bei Hunden traten Linsentrübung und Katarakte auf (siehe „Katarakt/Linsentrübung“ in Abschnitt 5.1). Unter Berücksichtigung dieser Befunde muss für den Patienten der Nutzen der Behandlung mit Quetiapin gegen die Risiken abgewogen werden. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern: Hypromellose 2910 (E 464), Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) , Magnesiumstearat (E 572), Mikrokristalline Cellulose pH 102 (E 460), Talkum (E 553b), Hochdisperses Siliciumdioxid. Tablettenfilm: Rotes und gelbes Eisenoxid (E 172), Hypromellose 2910 (E 464), Titandioxid (E 171), Macrogol 400, Gelborange S, Lack (E 110). 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Undurchsichtige PVC/Aluminium-Blisterpackungen. Packungsgrößen: 3, 6, 10, 20, 28, 30, 50 (10x5), 50 (5x10), 60, 90, 98, 100 (10x10), 100 (5x20), 120, 180, 240, 250 (in Blistern zu 3, 5, 6, 7, 10, 20). Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Keine besonderen Anforderungen. 7. Inhaber der Zulassung: Fair Med Healthcare, Hamburg, Deutschland. 8. Zulassungsnummer: 1–31436 9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung: 31. Juli 2012. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Verfügbare Packungsgrößen in Österreich: 6, 20, 30, 50 (10 x5), 50 (5 x10), 60, 100 (in Blistern zu 3, 5, 6, 10, 20).
