Gene für längeres, gesünderes Leben bei drei Organismen

URL: http://www.uni-jena.de/Forschungsmeldungen/FM151201_Langlebengene.pdf
Gene für längeres, gesünderes Leben bei drei Organismen gefunden
Zürich-Jenaer Wissenschaftlerteam mit neuen Ergebnissen zur
Alternsforschung
Foto: Jan-Peter Kasper/FSU
Im Genom solcher Fadenwürmer wurde nach Genen gesucht, die mit dem Alterungsprozess in
Verbindung stehen - und sie konnten von dem internationalen Forscherteam identifiziert werden.
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus Zürich und Jena finden aus einem "Heuhaufen" von
40.000 Genen von drei verschiedenen Organismen Gene, die am körperlichen Altern beteiligt sind.
Beeinflusst man nur eines dieser Gene, verlängert sich die gesunde Lebensspanne von
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Versuchstieren und möglicherweise auch des Menschen, wie das Team im am 1. Dezember 2015
bei "Nature Communications" erschienenen Beitrag darlegt.
Mit der Frage, wie genau wir altern, beschäftigt sich die Menschheit seit Jahrhunderten angetrieben durch die Suche nach einer Quelle ewiger Jugend. Mit dem Fortschritt bei den
molekulargenetischen Methoden in den letzten Jahrzehnten hat sich diese Suche an den Genen,
die am Alterungsprozess beteiligt sind, stark beschleunigt.
Bis dahin beschränkte sie sich meist auf Gene einzelner Modellorganismen wie des Fadenwurms
"C. elegans". Von ihm war bekannt, dass rund ein Prozent seiner Gene die Lebensdauer
beeinflussen könnten. Die Forschung vermutet jedoch schon länger, dass solche Gene im Lauf der
Evolution entstanden und in allen Lebewesen, deren Zellen einen Zellkern besitzen - von der
Bierhefe bis zum Menschen - erhalten geblieben sind.
40.000 Gene durchforstet
Forscher der ETH Zürich und des Konsortiums "JenAge" aus Jena sowie von der
Friedrich-Schiller-Universität und ihrem Klinikum haben nun die Genome von drei
unterschiedlichen Organismen systematisch nach den Genen abgesucht, die mit dem
Alterungsprozess in Verbindung stehen und in allen drei Arten vorkommen und dementsprechend
von Genen eines gemeinsamen Vorfahren abstammen. Diese sogenannten orthologen Gene sind
sehr nahe miteinander verwandt, obwohl sie in unterschiedlichen Organismen vorliegen, und
kommen auch alle im Menschen vor.
Um diese Gene aufzuspüren, untersuchten die Forscherinnen und Forscher rund 40.000 Gene des
Fadenwurms C. elegans, des Zebrafisches und der Maus. Mit ihrem Screening wollten die
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler herausfinden, welche Gene bei allen drei Organismen
in den jeweils vergleichbaren Altersstadien - jung erwachsen, mittelalt und alt - in identischer Weise
reguliert werden, also entweder altersabhängig hoch- oder herunterreguliert werden.
Als Maß für die Gen-Aktivität maßen die Forschenden die Menge an Boten-RNS-Molekülen, die in
den Zellen dieser Tiere zu finden waren. Die Boten-RNS (englisch: mRNA) ist die Abschrift eines
Gens und der Bauplan eines Proteins. Liegen viele Kopien einer Boten-RNS eines bestimmten
Gens vor, ist dieses sehr aktiv; das Gen ist "hochreguliert". Wenige RNS-Kopien werden hingegen
als Zeichen von geringer Aktivität gewertet, erläutert Prof. Dr. Michael Ristow, koordinierender
Autor der soeben erschienenen Studie und Professor für Energiestoffwechsel an der ETH Zürich.
Aus diesem Informationsgemenge bildeten die Wissenschaftler anhand statistischer Modelle eine
Schnittmenge von Genen, die bei Wurm, Fisch und Maus vergleichbar reguliert waren. Dabei
zeigte sich, dass die drei Organismen lediglich 30 Gene, die den Alterungsprozess maßgeblich
beeinflussen, gemeinsam haben.
Genaktivität reduzieren, Leben verlängern
Mit Versuchen, bei denen die Boten-RNS der entsprechenden Gene selektiv blockiert wurden,
klärten die Forscher deren Wirkung auf den Alterungsprozess beim Fadenwurm. Bei einem
Dutzend dieser Gene wirkte ihre Blockierung um mindestens fünf Prozent lebensverlängernd.
Eines dieser Gene kristallisierte sich als besonders einflussreich heraus: das bcat-1-Gen.
"Blockierten wir die Wirkung dieses Gens, nahm die mittlere Lebensspanne des Fadenwurms
markant zu, und zwar um bis zu 25 Prozent", erklärt Ristow.
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Auch konnte das Team den Wirkmechanismus dieses Gens aufklären: Das bcat-1-Gen trägt den
Code für das gleichnamige Enzym, welches sogenannte verzweigtkettige Aminosäuren abbaut. Zu
diesen natürlich in der Nahrung vorkommenden Eiweißbausteinen zählen die Aminosäuren
L-Leucin, L-Isoleucin und L-Valin.
Hemmten die Forscherinnen und Forscher die Genaktivität von bcat-1, reicherten sich diese
verzweigten Aminosäuren im Gewebe an. Dies setzte eine molekulare Signalkaskade in Gang,
welche beim Fadenwurm die Langlebigkeit bewirkte. Darüber hinaus verlängerte sich die
Zeitspanne, in welcher die Würmer vital blieben. Als Maß für Vitalität maßen Forscher die
Anreicherung von altersbedingten Pigmenten, die Geschwindigkeit, mit der sich die Tiere
fortbewegten, und wie oft sich ein Wurm erfolgreich fortpflanzte. All diese Parameter verbesserten
sich, wenn die Wissenschaftler die Aktivität des bcat-1-Gens hemmten.
Einen lebensverlängernden Effekt erzielten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler auch,
wenn sie den Fadenwürmern die drei verzweigtkettigen Aminosäuren ins Futter mischten.
Allerdings war der Effekt insgesamt geringer ausgeprägt, da das bact-1-Gen aktiv blieb, so dass
diese Aminosäuren fortlaufend abgebaut wurden und ihre lebensverlängernde Wirkung weniger
gut entfalten konnten.
Konservierter Mechanismus
Das Team zweifelt nicht daran, dass der gleiche Mechanismus auch beim Menschen abläuft. "Wir
haben ausschließlich die Gene gesucht, die evolutionär konserviert sind und deshalb in allen
Organismen vorkommen, auch beim Menschen", sagt Ristow, der früher auch an der FSU tätig
war.
In der vorliegenden Untersuchung haben er und seine Jenaer Kolleginnen und Kollegen des
Konsortiums "JenAge", dem das Leibniz-Institut für Alternsforschung, das Leibniz-Institut für
Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie sowie die Friedrich-Schiller-Universität und das
Universitätsklinikum Jena angehören, die Auswirkungen auf den Menschen noch ausgeklammert.
Eine Folgestudie ist jedoch bereits in Planung. "Allerdings können wir dabei aus offensichtlichen
Gründen die Lebenserwartung beim Menschen nicht messen", so Ristow. Geplant sei aber
stattdessen, diverse Gesundheitsparameter wie Cholesterin oder den Blutzuckerspiegel in ihre
Untersuchungen einzubeziehen, um Anhaltspunkte für den Gesundheitsstatus der Probanden zu
erhalten.
Gesundheitskosten könnten massiv sinken
Ristow sagt, dass die mehrfach verzweigten Aminosäuren bereits heute bei Leberschäden
therapeutisch eingesetzt und auch der Sportlernahrung hinzugefügt würden. "Das Thema ist
jedoch nicht, dass Menschen noch älter werden, sondern länger gesund bleiben", sagt der
Internist. Die Untersuchung liefere wichtige Anhaltspunkte dafür, wie der Alterungsprozess
beeinflusst und Erkrankungen im Alter, wie Diabetes oder Bluthochdruck, verhindert werden
könnten. Im Hinblick auf die ungünstige Demografie und die stetig steigende Lebenserwartung sei
es wichtig, die Phase gesunden Lebens auszudehnen und nicht ein noch höheres, aber von
chronischen Krankheiten geprägtes Lebensalter zu erreichen, finden die Forscher. Mit solchen
präventiven Maßnahmen könnte ein älterer Mensch seine Lebensqualität erheblich steigern und
gleichzeitig die medizinischen Versorgungskosten um mehr als die Hälfte reduzieren.
Original-Publikation:
Mansfeld J, et al. Branched-chain amino acid catabolism is a conserved regulator of physiological
Zürich-Jenaer Wissenschaftlerteam mit neuen Ergebnissen zurAlternsforschung
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ageing. Nature Comm., published online 01.12.2015; DOI: 10.1038/ncomms10043
Kontakt (an der FSU):
Dr. Nadine Urban
Institut für Ernährungswissenschaften der Friedrich-Schiller-Universität Jena
Dornburger Str. 29
07743 Jena
E-Mail: [email protected]
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