15I14 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES
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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels 15I14 15I14 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS PROSTIN E2 0,75 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung PROSTIN E2 5 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG PROSTIN E2 0,75 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1 mg Dinoproston pro ml Lösung. PROSTIN E2 5 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Dinoproston pro ml Lösung. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete PROSTIN E2 ist in folgenden Fällen indiziert: A. Künstliche Geburtseinleitung PROSTIN E2 0,75 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zu 1 mg/ml: 1. Medizinisch indizierte Geburtseinleitung, sofern von Seiten der Mutter und des Feten keine Kontraindikationen bestehen. 2. Geburtseinleitung bei Tod des Feten im Uterus. B. 4.2 Behandlung einer fetalen Retention und Blasenmole: PROSTIN E2 5 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zu 10 mg/ml 1. PROSTIN E2 kann zur Entleerung des Uterusinhalts bei fetalen Retention (Fehlgeburt) angewendet werden. 2. PROSTIN E2 eignet sich für die nicht operative Entfernung einer Blasenmole. Dosierung und Art der Anwendung HINWEISE ZUR HERSTELLUNG DER VERDÜNNTEN LÖSUNGEN A. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zu 1 mg/ml: Intravenöse Verabreichung zur Geburtseinleitung (Infusionslösung zu 1,5 Mikrogramm/ml). Es wird eine intravenöse Tropfinfusion von 60 Tropfen/ml oder eine Infusionspumpe mit konstanter Geschwindigkeit verwendet: unter aseptischen Bedingungen 0,75 ml der Zubereitung zu 1 mg/ml entnehmen und in 500 ml einer sterilen Kochsalzlösung oder einer sterilen wässrigen Lösung mit 5% Dextrose verdünnen. Gut schütteln, damit ein homogenes Gemisch entsteht. Die Lösung muss innerhalb von 24 Stunden nach Herstellung verbraucht werden. B. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zu 10 mg/ml: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels 15I14 Intravenöse Verabreichung zur Behandlung einer fetalen Retention und Blasenmole. (Infusionslösung zu 5,0 Mikrogramm/ml). Es wird eine intravenöse Tropfinfusion von 60 Tropfen/ml oder eine Infusionspumpe mit konstanter Geschwindigkeit verwendet: unter aseptischen Bedingungen 0,5 ml der Zubereitung zu 10 mg/ml entnehmen und das Produkt in 1000 ml einer sterilen Kochsalzlösung oder einer sterilen wässrigen Lösung mit 5% Dextrose (oder 0,25 ml in 500 ml) verdünnen. Gut schütteln, damit ein homogenes Gemisch entsteht. Die Lösung muss innerhalb von 24 Stunden nach Herstellung verbraucht werden. DOSIERUNG Die geeignete Dosis wird in allen Fällen individuell festgelegt. 1. Zur Geburtseinleitung mittels intravenöser Gabe (1,5 Mikrogramm/ml verdünnte Infusionslösung): Die anfängliche Infusionsgeschwindigkeit muss 0,25 Mikrogramm/Min. betragen; diese Geschwindigkeit wird mindestens 30 Minuten lang beibehalten. Bei ausreichenden Uteruskontraktionen wird diese Geschwindigkeit aufrechterhalten. Erweisen sich die Kontraktionen als nicht ausreichend, wird die Infusionsgeschwindigkeit auf 0,5 Mikrogramm/Min. erhöht. Nach einiger Zeit (1 bis 2 Stunden) kann unter Umständen für das Erreichen einer ausreichenden Kontraktilität die Geschwindigkeit auf 1,0 Mikrogramm/Min. oder, in selteneren Fällen, auf 2,0 Mikrogramm/Min. gesteigert werden. Bei Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit müssen jedoch das Auftreten von Nebenwirkungen und die Reaktion des Uterus berücksichtigt werden. Bei auftretender Uterushypertonie oder fetaler Notlage muss die Infusion bis zur Normalisierung der Zustand der Patientin oder des Feten unterbrochen werden. Die Infusion kann anschließend fortgesetzt werden. Dabei wird die Infusionsgeschwindigkeit auf die Hälfte der zuletzt angewendeten Dosis reduziert. Sie kann anschließend wieder vorsichtig gesteigert werden. Liegt ein Tod des Feten im Uterus vor, ist unter Umständen die Gabe höherer Dosen erforderlich. Die anfängliche Geschwindigkeit kann 0,5 Mikrogramm/Min. betragen; sie kann stufenweise in Abständen von mindestens 1 Stunde wie oben beschrieben erhöht werden. Unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen kann die abschließende Infusionsgeschwindigkeit 4,0 Mikrogramm/Min. betragen, wenn bei geringeren Geschwindigkeiten keine ausreichende Uteruskontraktilität erreicht wird. Von einer kontinuierlichen Verabreichung über mehr als 2 Tage wird abgeraten. 2. Zur Behandlung einer fetalen Retention und Blasenmole mittels intravenöser Verabreichung (5,0 Mikrogramm/ml verdünnte Infusionslösung): Die anfängliche Infusionsgeschwindigkeit muss 2,5 Mikrogramm/Min. betragen; diese Geschwindigkeit wird mindestens 30 Minuten lang beibehalten. Bei ausreichenden Uteruskontraktionen wird diese Geschwindigkeit aufrechterhalten. Anderenfalls muss die Geschwindigkeit auf 5 Mikrogramm/Min. erhöht werden. Sind nach 4 Stunden die Uteruskontraktionen noch nicht ausreichend, kann die Infusionsgeschwindigkeit unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen auf 10 Mikrogramm/Min. gesteigert werden. Diese Geschwindigkeit wird so lange aufrechterhalten, bis der Uterusinhalt ausgestoßen wird oder die Behandlung als gescheitert gilt. Bei Auftreten von schweren Nebenwirkungen wird die Infusionsgeschwindigkeit um 50% gesenkt bzw. die Verabreichung unterbrochen. Bei Verwendung einer Infusionspumpe kann je nach Pumpentyp eine abweichende Konzentration erforderlich sein (z.B. 15 Mikrogramm/ml). Die Infusionsgeschwindigkeit (Mikrogramm/Min.) muss jedoch dieselbe wie oben beschrieben sein. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von PROSTIN E2 bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es gibt keinen relevanten Nutzen von PROSTIN E2 bei pädiatrischen Patientinnen, die keine Jugendlichen sind. 4.3 Gegenanzeigen Gegenanzeigen für die Anwendung von PROSTIN E2 bestehen: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels 15I14 1. Bei Patientinnen mit einer Überempfindlichkeit gegen Dinoproston oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. 2. Bei Patientinnen, bei denen Oxytocica im Allgemeinen kontraindiziert sind, im Falle: - einer Mehrlingsschwangerschaft; − einer Multiparität (sechs oder mehr termingerechte Schwangerschaften); − eines schlechten Eintritts des Kopfes; - einer vorherigen Gebärmutter-Operation (nach Kaiserschnitt, Hysterotomie usw.); - eines Missverhältnisses zwischen Kopf und Becken; - eines fötalen Herz-Profils, das eine fötale Notlage vermuten lasst; - eines geburtshilflichen Notfalls, wobei die Risiko-Nutzen-Bewertung für Mutter und/oder Fötus für einen chirurgischen Eingriff spricht; - von ungeklärtem vaginalem Ausflusses und/oder abnormaler Gebärmutterblutungen während der aktuellen Schwangerschaft; - nicht vorliegender Scheitellage; - einer Gefäßerkrankung (insbesondere Koronargefäßerkrankung); - einer Herzdekompensation oder schwerer chronischer arterieller Hypertonie; - einer Ruptur der chorio-amniotischen Membran; - einer schwierigen und/oder traumatischen Entbindung in der Vorgeschichte. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Dieses Produkt darf ausschließlich in Kliniken verwendet werden und muss unter medizinischer Überwachung verabreicht werden. Bei Patientinnen mit bekannten Beckenentzündungen muss eine vorangehende geeignete Behandlung erfolgen. Dinoproston muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patientinnen mit kardiovaskulären Störungen, Leber- oder Nierenerkrankungen, einem Glaukom oder einem erhöhten Augeninnendruck, Asthma oder Asthma in der Vorgeschichte oder Ruptur der chorio-amniotischen Membran verabreicht wird. Schwere kardiovaskuläre Ereignisse mit möglicher Todesfolge (Myokardinfarkt und/oder Kammerflimmern) wurden bei Anwendung von Prostaglandinen und Prostaglandin-Analoga zur Injektion berichtet. Das Risiko solcher Ereignisse steigt mit dem Alter, chronischem Rauchen und nach unmittelbarem Tabakgenuss. Als Vorsichtsmaßnahme müssen die Patientinnen gebeten werden, in den Tagen vor der Verabreichung von Dinoproston nicht zu rauchen. Deshalb: - müssen diese Risiken für Frauen über 35 Jahren und Raucherinnen berücksichtigt werden; - müssen sonstige kardiovaskuläre Risikofaktoren (Hyperlipidämie, Diabetes, Familiegeschichte) berücksichtigt werden; - muss bei Verdacht auf Koronarspasmus (Thoraxschmerzen, Herzrhythmusstörungen, ausgeprägte arterielle Hypotonie, Herz-Kreislaufversagen, Ohnmacht) sofort ein EKG angefertigt werden; - sollten bei im EKG bestätigter Diagnose eines Koronarspasmus so schnell wie möglich Nitroderivate oder Kalziumantagonisten injiziert werden; eine antithrombotische Therapie ist für diese Art von Ereignis nicht zutreffend. Vor Geburtseinleitung mittels PROSTIN E2 muss das Kopf-Becken-Verhältnis sorgfältig beurteilt werden. Während und in jedem Fall auch nach der Einleitung muss der Geburtsverlauf (Dilatation, Erweichung) exakt überwacht werden. Des Weiteren sind eine ständige Überwachung der Uteruskontraktionen sowie der Zustand des Feten erforderlich. Dies ist ausschließlich mittels kontinuierlicher Aufzeichnung der fetalen Herztöne und Uteruskontraktionen (Kardiotokographie) möglich. Patientinnen mit auftretender Hypertonie oder uteriner Hyperkontraktilität oder Patientinnen mit auffälligem fetalen Herztonmuster sollten zum Wohle des Feten und der Mutter behandelt werden. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels 15I14 Die Anwendung von PROSTIN E2 Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf ausschließlich in voll eingerichteten Geburtshilfezentren erfolgen, in denen medizinisches und paramedizinisches Fachpersonal ständig anwesend ist. Wie für jedes andere Oxytocicum muss die Möglichkeit einer Uterusruptur berücksichtigt werden. Starke, anhaltende Kontraktionen der Uterusmuskulatur können eine Uterusruptur und fetale Notlage zur Folge haben. Für Frauen ab dem 35. Lebensjahr, Frauen mit Komplikationen während der Schwangerschaft oder einem Gestationsalter von über 40 Wochen besteht ein erhöhtes Risiko einer postpartalen disseminierten intravasalen Gerinnung. Diese Faktoren können außerdem zu einem späteren Zeitpunkt das mit der Geburtseinleitung assoziierte Risiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen). Folglich muss die Verabreichung von Dinoproston an diese Patientinnen mit Vorsicht erfolgen. Maßnahmen müssen eingeleitet werden, um nach der Entbindung sekundäre Fibrinolyse schnellstmöglich aufzuspüren. Die Weheneinleitung ist generell mit dem Risiko einer Fruchtwasserembolie (FWE) (auch als anaphylaktoides Syndrom der Schwangerschaft bezeichnet) verbunden. Nach Anwendung verschiedener Dinoproston-Formulierungen zur Zervixreifung wurden FWE-Fälle berichtet (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen). FWE setzt oft plötzlich während Wehen, Geburt oder Kaiserschnitt oder bis zu 48 Stunden nach der Geburt ein. Nach Verdünnung enthält dieses Arzneimittel kleine Mengen an Äthanol (Alkohol), weniger als 100 mg pro Einzelgabe. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Die Reaktion auf Oxytocin kann durch die Behandlung mit exogenen Prostaglandinen verstärkt werden: die gleichzeitige Verabreichung mit anderen Oxytocica wird nicht empfohlen. Es wird deshalb empfohlen, die Patientin streng zu beobachten, falls diese Arzneimittel nacheinander verabreicht werden.. Aufgrund der vielfältigen pharmakologischen Wirkung der Prostaglandine wird zur besonderen Vorsicht geraten wenn nicht-steroidale Entzündungshemmer oder andere Substanzen, die den Stoffwechsel der Prostaglandine beeinflussen, angewendet werden. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Fertilität Es liegen keine klinischen Daten zur Auswirkung von Dinoproston auf die Fertilität vor. Schwangerschaft PROSTIN E2 ist angezeigt bei Behandlung von schwangeren Frauen für eine Anwendung vor oder während der Entbindung. Jede Dosis, die eine verlängerte Steigerung des Uterustonus hervorruft, ist im Stande den Embryo oder den Fetus zu gefährden (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen). Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Stillzeit Prostaglandine werden mit sehr geringen Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden. Keine messbare Differenz wird in der Milch von Muttern, die vorzeitig oder termingerecht gebaren, beobachtet. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels 4.7 15I14 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Nicht zutreffend. 4.8 Nebenwirkungen Sicherheitsprofil Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen in klinischen Studien mit intravenösen Darreichungsformen von Dinoproston (traten bei > 10 % der Patientinnen auf) sind Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen bei der Mutter, anormale Uteruskontraktionen, Erythem an der Injektionsstelle, Reizung an der Injektionsstelle, niedrige APGAR Werte und abnorme fetale Herzfrequenz beim Säugling. Zu den weiteren Nebenwirkungen, die bei bis zu 10 % der Patientinnen berichtet wurden, gehören vasovagale Symptome (kongestive Wallungen, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindel), Hypertonie und fetale Notlage. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen geordnet nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitsgruppen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, <1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Systemorganklasse Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Erkrankungen des Immunsystems Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Disseminierte intravasale Gerinnung Anaphylaktischer Schock, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion (einschließlich anaphylaktoides Syndrom der Schwangerschaft) Überempfindlichk eit Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Systemorganklasse Sehr häufig (≥ 1/10) Erkrankungen des Nervensystems Herzerkrankung en Gefäßerkrankun gen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Skelettmuskulatu r-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen Schwangerschaf t, Wochenbett und perinatale Erkrankungen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs ort Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Vasovagales Symptom (Hitzegefühl, Schütteln, Kopfschmerz , Schwindelgefühl) 15I14 Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Konvulsion Herzstillstand Hypertonie Hypotonie Bronchospas -mus Asthma, Lungenödem, Dyspnoe, Apnoe Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen Ausschlag Rückenschmerzen Uteruskontra ktionen anomal Erythem an der Injektionsstel le, Injektionsstel le gereizt Fetaler Distress Abruptio placentae Fieber Fruchtwasseremb olie, Uterusruptur, schnelle Dilatation der Zervix, Totgeburt, Tod des Neugeborenen Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Systemorganklasse Sehr häufig (≥ 1/10) Untersuchungen APGAR Score niedrig, fetale Herzfrequenz anomal Häufig (≥ 1/100, < 1/10) 15I14 Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Leukozytenzahl erhöht • Behandlung einer fetalen Retention und Blasenmole (10 mg/ml) Gemäß den klinischen Studien rufen die empfohlenen Dosen keine Nebenwirkungen mit potentieller Todesfolge hervor. Die beobachteten Nebenwirkungen waren meist dosisgebunden; sie erwiesen sich als vorübergehend und bei Behandlungsabbruch als reversibel. • In Einzelfällen: bei prädisponierten Patientinnen ist das Auftreten einer Bronchokonstriktion möglich. • Überwachung nach der Markteinführung: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Für Patientinnen mit pharmakologischer Geburtseinleitung (mittels Dinoproston oder Oxytocin) besteht ein erhöhtes Risiko einer postpartalen disseminierten intravasalen Gerinnung (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Diese Nebenwirkung tritt jedoch selten auf (<1 Fall pro 1000 Geburten). Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen: Die Weheneinleitung wurde mit dem Risiko eines anaphylaktoiden Syndroms der Schwangerschaft (Fruchtwasserembolie (FWE)) in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Die genaue Pathophysiologie der FWE ist noch ungeklärt, jedoch wurde der Übergang von Bestandteilen des Fruchtwassers in die Zirkulation der Mutter für das Auftreten einer anaphylaktoiden Reaktion und einer mechanischen Obstruktion der Lungenkapillaren verantwortlich gemacht, was zu erheblichen hämodynamischen Problemen, Blutungen und neurologischen Problemen führt. Die am häufigsten berichteten klinischen Anzeichen sind akute Hypotonie, Herzstillstand, Herzrhythmusstörungen, agitiertheitsähnliche Prodromi und Gefühl von Unwohlsein, Konvulsionen, Zyanose, Dyspnoe oder akute Atemnot, fetaler Distress, maternale Blutung, die in den meisten Fällen mit einer disseminierten intravasalen Gerinnung in Zusammenhang steht. Diese klinischen Anzeichen können allein oder in Kombination auftreten. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über die Föderalagentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte - Abteilung Vigilanz, EUROSTATION II, Victor Hortaplein, 40/40, B-1060 Brüssel (Website: www.fagg-afmps.be, E-Mail: [email protected]) anzuzeigen. 4.9 Überdosierung Überdosierungssymptome können uterine Hyperkontraktilität odere uterine Hypertonie sein. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels 15I14 Aufgrund des vorübergehenden Charakters der durch PGE 2 induzierten myometrialen Überstimulation ist sich eine nicht spezifische konservative Betreuung, die aus der Stellungsänderung der Mutter und der Sauerstoffzufuhr für die Mutter besteht, in meisten Fallen als wirksam ausgewiesen. Wenn bei Abbruch der Therapie die Überstimulation des Uterus (und/oder das fötale Leiden) nicht verschwindet, kann ein intravenös verabreichtes Beta-2-Mimetikum sinnvoll sein. Bleibt auch die tocolytische Behandlung erfolglos, ist eine sofortige Entbindung angezeigt. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Oxytocica, ATC-Code: G02AD02 Dinoproston oder Prostaglandin E2 gehört zur Gruppe der natürlichen ungesättigten Fettsäuren. Prostaglandine haben sehr unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften. Sie können unter anderem Organe mit glattem Muskelgewebe stimulieren und die Reaktion von Organen auf andere hormonale Stimuli modulieren. Dinoproston löst rhythmische Kontraktionen der Uterusmuskulatur aus, die bei längerem Anhalten zur Entleerung des Uterus führen können. Dinoproston wirkt im Gegensatz zu Oxytocin in jeder Schwangerschaftsphase und hat keine antidiuretische Wirkung. Während der ersten sechs Monate der Schwangerschaft reagiert die schwangere Frau weniger stark auf Dinoproston als während der letzten drei Monate. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Natürliche Prostaglandine werden sehr schnell aus den korrespondierenden freien polyungesättigten Fettsäuren gebildet. Selbst in kleinen Mengen induzieren diese Stoffe wichtige Änderungen, woraufhin sie schnell in inaktiven Metaboliten umgesetzt werden. Nach intravenöser Injektion ist die Halbwertszeit von Dinoproston weniger als eine Minute, während diese von allen seinen Hauptmetaboliten nahezu 8 Minuten beträgt. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Ratten wurden einige Hinweise auf eine schwache teratogene Wirkung, die zu Skelettabnormalitäten führte, beobachtet. Diese trat ein, wenn Muttertieren eine subkutane Dosis von 3,3 mg/kg/Tag verabreicht wurde. Es liegen auch Hinweise auf Embryotoxizität vor, die vermutlich auf die Steigerung des Uterustonus zurückzuführen ist. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile wasserfreies Äthanol. 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels 6.3 15I14 Dauer der Haltbarkeit 24 Monate 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Im Kühlschrank lagern (zwischen 2°C und 8°C). 6.5 - Art und Inhalt des Behältnisses PROSTIN E2 0,75 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 1 Ampulle mit 0,75 ml Lösung zu 1 mg/ml. PROSTIN E2 5 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 1 Ampulle mit 0,5 ml Lösung zu 10 mg/ml. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Keine besonderen Anforderungen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Pfizer S.A., 17 Boulevard de la Plaine, 1050 Brüssel, Belgien. 8. - ZULASSUNGSNUMMERN PROSTIN E2 0,75 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: BE130672. PROSTIN E2 5 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: BE130681. Verschreibungsstatus: Verschreibungspflichtig. 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 14.02.1985 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. 11. 2006 10. STAND DER INFORMATION Genehmigt im 05/2016 15I14
