16C01 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES
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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels 16C01 16C01 ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS PROSTIN VR 0,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG PROSTIN VR 0,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 500 Mikrogramm Alprostadil pro ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Sonstige Bestandteil mit bekannter Wirkung: wasserfreies Ethanol Dieses Arzneimittel enthält 0,8 g Ethanol (Alkohol) pro Ampulle, d.h. bei einer üblichen Infusionsrate von 0,1 Mikrogramm/kg/min ist die verabreichte Ethanolmenge 0,16 mg/kg/min. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete PROSTIN VR 0,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist als palliative Behandlung indiziert, um den Ductus arteriosus bei Neugeborenen mit angeborenen Herzfehlern, die nur bei offenem Ductus arteriosus überleben können, temporär offenzuhalten, bis ein korrigierender oder palliativer chirurgischer Eingriff vorgenommen wird. Zu diesen angeborenen Herzfehlern gehören: Pulmonalatresie, Pulmonalstenose, Trikuspidalatresie, Fallot-Tetralogie, Unterbrechung des Aortenbogens, Coarctatio aortae, Mitralatresie oder Transposition der großen Gefäße mit oder ohne Anomalie. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung Die Infusion beginnt für gewöhnlich mit 0,05 bis 0,1 Mikrogramm/kg/min Alprostadil. Auch mit geringeren Anfangsdosen wurden offensichtlich gute Ergebnisse erzielt. Die Erfahrungen mit diesen Dosen sind jedoch begrenzt. Der Großteil der Erfahrungen betrifft die Dosis von 0,1 Mikrogramm/kg/min. Sobald sich eine therapeutische Wirkung eingestellt hat (Anstieg des pO 2 bei Kindern mit Störungen des pulmonalen Blutflusses oder Anstieg des systemischen Blutdrucks und des pH-Blutwertes bei Kindern mit Störungen des systemischen Kreislaufs), muss die Verabreichungsgeschwindigkeit auf die geringste Dosis reduziert werden, mit der die gewünschte Wirkung erzielt werden kann. Sollte sich eine Dosis von 0,1 Mikrogramm/kg/min als nicht ausreichend erweisen, kann diese auf 0,4 Mikrogramm/kg/min erhöht werden, obwohl höhere Verabreichungsgeschwindigkeiten nicht immer zu besseren Ergebnissen führen. PROSTIN VR 0,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird am besten als intravenöse Dauerinfusion in eine große Vene verabreicht. Es kann aber auch mittels eines Katheters, der in die Nabelarterie zur Öffnung des Ductus arteriosus hin eingeführt wird, verabreicht werden. Bei intraarterieller Seite 1 von 7 16C01 Verabreichung besteht ein höheres Risiko von Gesichtsröte, Apnoe und Bradykardie als bei intravenöser Infusion. Art der Anwendung PROSTIN VR ist ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung für die intraarterielle oder intravenöse Anwendung. Hinweise zur Herstellung der Lösung Bereiten Sie im Abstand von 24 Stunden eine neue Lösung zu, und bewahren Sie diese im Kühlschrank auf. Lösungen, die älter als 24 Stunden sind, dürfen nicht mehr verwendet werden. Für die Herstellung einer Infusionslösung muss die gewünschte Menge PROSTIN VR 0,5 mg/ml Konzentrat mit einer sterilen Glukoselösung (Lösungsmittel der ersten Wahl) oder sterilen Kochsalzlösung verdünnt werden. Bei Kontakt von unverdünntem PROSTIN VR Konzentrat mit Plastikbehältnissen können Weichmacher des Plastikmaterials vom Konzentrat aufgenommen werden. Die Lösung wird dabei trüb, und das Aussehen des Behältnisses verändert sich. Sollte dieser Fall eintreten, müssen Lösung und Behältnis ersetzt werden. Dieses Phänomen ist auf die Konzentration zurückzuführen. Deshalb empfiehlt es sich, PROSTIN VR 0,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung direkt in das Lösungsmittel zu geben und jeglichen Kontakt mit Plastikmaterial zu vermeiden. Der Grad der Verdünnung wird in Abhängigkeit vom Pumpensystem festgelegt. Folgende Konzentrationen von Alprostadil werden erhalten (in Mikrogramm/ml), wenn Alprostadil 500 Mikrogramm Ampullen mit folgenden Mengen verdünnt werden: Gesamtmenge 250 ml 100 ml 50 ml 25 ml Menge Alprostadil in Mikrogramm - 500 Mikrogramm (1 ml) 2,0 Mikrogramm/ml 5,0 Mikrogramm/ml 10,0 Mikrogramm/ml 20,0 Mikrogramm ml BEISPIEL: Gewünschte Infusionsrate: 0,1 Mikrogramm/kg/min Gewicht des Neugeborenen: 2,8 kg Hergestellte Infusionslösung: 5 Mikrogramm/ml Für eine hergestellte Infusionslösung von 5 Mikrogramm/ml gilt folgende Infusionsrate: 0,1 Mikrogramm/kg/min = 0,02 ml/kg/min 5 Mikrogramm/ml Für ein Neugeborenes von 2,8 kg beträgt die Infusionsgeschwindigkeit: 0,02 ml/kg/min x 2,8 = 0,056 ml/min oder 3,36 ml/Stunde 4.3 Gegenanzeigen PROSTIN VR Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (Alprostadil) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. PROSTIN VR 0,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf auf keinen Fall Neugeborenen (oder Säuglingen) mit Atemnotsyndrom (hyaline Membranenkrankheit) verabreicht werden, die bisweilen mit einer zyanotischen Herzerkrankung verwechselt werden kann. Stehen keine geeigneten Mittel für eine korrekte Diagnosestellung zur Verfügung, stützt sich die Diagnose auf das Vorliegen einer Zyanose (pO2 unter 40 mm Hg) und eine Röntgenaufnahme, die einen reduzierten pulmonalen Blutfluss zeigt. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung 2 16C01 - Fertige Lösungen, die älter als 24 Stunden sind, dürfen nicht mehr verwendet werden. - Dieses Produkt darf ausschließlich in Kliniken verwendet werden. - Aufgrund der Schwere gewisser Nebenwirkungen darf PROSTIN VR 0,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nur von geschultem medizinischem Fachpersonal und in Spezialkliniken verabreicht werden, in denen intensivmedizinische Einrichtungen für Neugeborene sofort verfügbar sind (Kardiopädiatrie, Kardiochirurgie). - Neugeborene, die mit PROSTIN VR behandelt werden, bedürfen einer ständigen kardiorespiratorischen Überwachung. Eine Kontrolle von Blutdruck und Körpertemperatur sowie transkutane Messungen der Blutgase (pO2, pCO2) sind ebenfalls erforderlich. - Bei etwa 10 bis 12% der Neugeborenen mit angeborenen Herzfehlern, die mit Alprostadil (PGE 1) behandelt wurden, kann Apnoe auftreten. Apnoe wird vorwiegend bei Neugeborenen, insbesondere mit einem Geburtsgewicht unter 2 kg, beobachtet und tritt gewöhnlich während der ersten Stunde der Infusion auf. Deshalb sollte Alprostadil (PGE1) nur dann verwendet werden, wenn eine assistierte Beatmung sofort verfügbar ist. - Alprostadil sollte während einer für die gewünschte therapeutische Antwort möglichst kurzen Zeit und in kleinstmöglicher Dosis infundiert werden. Das Risiko einer Langzeitinfusion von Alprostadil muss dabei gegen die möglichen Vorteile der Anwendung bei Säuglingen mit einem kritischen Krankheitszustand abgewogen werden. - Pathologische Untersuchungen des Ductus arteriosus und der pulmonalen Arterien von Säuglingen, die mit Prostaglandin E1 behandelt wurden, zeigten histologische Veränderungen, die mit einem schwächenden Effekt auf diesen Strukturen zusammenhangen. Die Spezifität oder die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist unbekannt. - Eine Schwächung des Ductus arteriosus und der pulmonalen Arterien wurde vorwiegend während einer Langzeitanwendung gemeldet. - Eine kortikale Proliferation der langen Knochen wurde bei Neugeborenen während Langzeitinfusionen von Alprostadil (PGE1) (14 Tage und mehr) gemeldet. Die kortikale Proliferation bildete sich bei Kindern nach Absetzen des Arzneimittels wieder zurück. - Alprostadil sollte bei Neugeborenen (und Säuglingen) mit Blutungsneigungen mit Vorsicht angewendet werden, da Prostaglandin E1 ein potenter Hemmer der Thrombozytenaggregation ist. - Der arterielle Druck muss, entweder mittels Nabelarterienkatheter, Auskultation oder mit einem DopplerSchallkopf, überwacht werden. Sollte der arterielle Druck wesentlich abfallen, ist die Infusionsrate sofort zu senken. - In Einzelfällen kann es bei Neugeborenen (oder Säuglingen) unter einer Behandlung mit Alprostadil zu einer Obstruktion des Magenausgangs infolge antraler Hyperplasie kommen. Dieser Effekt scheint von der Behandlungsdauer und der kumulativen Dosis des Arzneimittels abhängig zu sein. Deshalb sollten Neugeborene (und Säuglinge), die Alprostadil in den empfohlenen Dosierungen während mehr als 120 Stunden erhalten, auf antrale Hyperplasie und Magenausgangsobstruktion sorgfältig überwacht werden. - Bei Neugeborenen (oder Säuglingen) mit reduziertem pulmonalem Blutfluss verhält sich die Erhöhung des Blutsauerstoffgehaltes umgekehrt proportional zum pO 2-Wert vor der Behandlung. Das bedeutet, dass Patienten mit einem tiefen pO 2-Wert (weniger als 40 mm Hg) am besten und Patienten mit einem hohen pO2-Wert (über 40 mm Hg) im Allgemeinen weniger ansprechen. Bei Neugeborenen (oder Säuglingen) mit eingeschränktem pulmonalem Blutfluss wird die Wirksamkeit von Alprostadil mittels Bestimmung des Blutsauerstoffgehalts kontrolliert. Bei Neugeborenen (und Säuglingen) mit limitiertem systemischem Blutfluss wird das Ansprechen mittels Messung des systemischen Blutdrucks und des pHWertes des Blutes überprüft. - Dieses Arzneimittel enthält Ethanol (Alkohol). Ist bei Kindern und Patienten mit erhöhtem Risiko auf Grund einer Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Zwischen Alprostadil und der Standardtherapie, die bei Neugeborenen (oder Säuglingen) mit angeborenen Herzfehlern angewendet wird, wurde kein Auftreten von Arzneimittelwechselwirkungen gemeldet. Die Standardtherapie beinhaltet Antibiotika wie Penicillin oder Gentamicin, Vasopressoren wie Dopamin oder Isoprenalin, Herzglykoside und Diuretika wie Furosemid. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit 3 16C01 Nicht zutreffend. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Nicht zutreffend. 4.8 Nebenwirkungen Die häufigsten Nebenwirkungen, die mit einer Infusion von Alprostadil bei Neugeborenen (und Säuglingen) mit duktal-abhängigen angeborenen Herzfehlern, die mit Alprostadil behandelt wurden, beobachtet werden, hingen mit den pharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels zusammen. Die folgenden Nebenwirkungen wurden während einer Anwendung mit Alprostadil (436 behandelte Neugeborene) mit nachstehenden Häufigkeiten beobachtet und gemeldet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000). Systemorganklasse Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufigkeit Häufig Nebenwirkungen Disseminierte intravaskuläre Gerinnung Gelegentlich Anämie, Thrombozytopenie Selten Septikämie, Hypokaliämie Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Hypoglykämie Erkrankungen des Nervensystems Herzerkrankungen Häufig Epileptischer Anfall Häufig Bradykardie, Hypotonie, Tachykardie Selten Herzstillstand Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Apnoe Häufig Durchfall Gelegentlich Gastrale Obstruktion, Hypertrophie der gastralen Mukosa Leber- und Gallenerkrankungen Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gefässerkrankungen Gelegentlich Hyperbilirubinämie Gelegentlich Exostose Gelegentlich Vaskuläre Fragilität Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Vorübergehendes Fieber Häufig Hautrötung (Flushing)* Selten Ödem * Diese ist die einzige Nebenwirkung, die direkt auf die Art der Anwendung zurückzuführen ist und häufiger mit intraarterieller Verabreichung auftritt. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen 4 16C01 Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über die Föderalagentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte - Abteilung Vigilanz, Eurostation II, Victor Hortaplein, 40/40, B-1060 Brüssel (Webseite: www.fagg-afmps.be; E-Mail: [email protected]) anzuzeigen. 4.9 Überdosierung Apnoe, Bradykardie, Fieber, Hypotonie und Gesichtsröte können Zeichen einer Überdosierung des Arzneimittels sein. Bei auftretender Apnoe oder Bradykardie muss die Infusion abgesetzt und eine geeignete korrektive Behandlung eingeleitet werden. Eine Wiederaufnahme der Infusion bedarf Vorsicht. Bei Fieber oder Hypotonie muss die Infusionsgeschwindigkeit so lange reduziert werden, bis die Symptome verschwunden sind. Gesichtsröte ist in der Regel auf eine schlechte intraarterielle Einbringung des intraarteriellen Katheters zurückzuführen und klingt für gewöhnlich nach Lageveränderung der Katheterspitze ab. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Herztherapie ATC-Code: C01E A01 Alprostadil (Prostaglandin E1) gehört zu einer Gruppe von natürlichen Fettsäuren mit verschiedenen pharmakologischen Wirkungen. Die wichtigsten Wirkungen sind Vasodilatation, Hemmung der Thrombozytenaggregation und Stimulation der glatten Darm- und Uterusmuskulatur. Bei Säugetieren senken i.v. Dosen von 1 bis 10 Mikrogramm/kg Alprostadil den arteriellen Blutdruck durch Reduktion des peripheren Gefäßwiderstandes. Diese Blutdrucksenkung geht mit einer reflektorischen Steigerung des Herzminutenvolumens und der Herzfrequenz einher. Die glatte Muskulatur des Ductus arteriosus ist besonders empfindlich für Alprostadil, und beim Lamm kommt es in einigen Abschnitten des Ductus arteriosus in Gegenwart des Arzneimittels zu einer starken Relaxation. Darüber hinaus konnte bei neugeborenen Ratten, Kaninchen und Lämmern der sich verschließende Ductus arteriosus durch Verabreichung von Alprostadil wiedereröffnet werden. Aufgrund dieser Beobachtungen wurden Studien mit Alprostadil bei Neugeborenen durchgeführt, bei denen angeborene Herzfehler den systemischen oder pulmonalen Blutkreislauf einschränkten und daher der Ductus arteriosus offen bleiben musste, um eine ausreichende Oxygenierung und Durchblutung der unteren Körperhälfte zu gewährleisten. Bei etwa 50 % der Säuglinge mit eingeschränktem Pulmonalkreislauf steigt der pO 2 des Blutes nach Infusion von Alprostadil um mindestens 10 mm Hg (mittlerer Anstieg von etwa 14 mm Hg und mittlerer Anstieg der Sauerstoffsättigung von etwa 23 %). Die besten Behandlungsergebnisse wurden im Allgemeinen bei Säuglingen im Alter von bis zu 4 Tagen mit niedrigem pO 2-Ausgangswert im Blut erreicht. Bei Säuglingen mit eingeschränktem systemischem Kreislauf induzierte Alprostadil häufig einen pHAnstieg im Falle einer Azidose, einen Anstieg des systemischen arteriellen Blutdrucks und eine Verringerung des Verhältnisses zwischen Pulmonalarterien- und Aortendruck. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Aufgrund seiner raschen Metabolisierung muss Alprostadil als Dauerinfusion verabreicht werden. Zirkulierendes Alprostadil kann bei einer einzigen Lungenpassage zu bis zu 80 % metabolisiert werden, vor allem durch Beta- und Omega-Oxidation. Die Metabolite werden hauptsächlich über die Nieren eliminiert, und 24 Stunden nach Verabreichung ist das Arzneimittel nahezu vollständig ausgeschieden. Unverändertes Alprostadil wird im Urin nicht wiedergefunden, und es gibt keine Hinweise auf eine Retention von Alprostadil oder seiner Metabolite im Gewebe. 5 16C01 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Es liegen keine Daten vor. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Wasserfreies Ethanol. 6.2 Inkompatibilitäten Es wird empfohlen, jeglichen Kontakt von PROSTIN VR 0,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit Kunststoffmaterialien zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2). 6.3 Dauer der Haltbarkeit 36 Monate. Verdünnte Lösungen müssen innerhalb von 24 Stunden verbraucht und im Kühlschrank gelagert werden. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses 1 Ampulle enthält 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Nur zur Verwendung im Krankenhaus bestimmt. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Keine besonderen Anforderungen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Pfizer SA, 17 Boulevard de la Plaine, 1050 Brüssel, Belgien 8. ZULASSUNGSNUMMER BE124801 Verkaufsabgrenzung: verschreibungspflichtig. 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 6 16C01 Datum der Erteilung der Zulassung: 10. November 1983 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11. Dezember 2006 10. STAND DER INFORMATION Genehmigt im 03/2016 7
