Floxyfral Article 30 referral
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ANHANG I WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG FÜR ÄNDERUNGEN DER ZUSAMMENFASSUNGEN DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS, DIE VON DER EMEA VORGELEGT WURDEN WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN KOMPLETTE ZUSAMMENFASSUNG DER WISSENSCHAFTLICHEN BEURTEILUNG FÜR FLOXYFRAL und damit verbundene Bezeichnungen Qualitätsaspekte Es wurden keine nennenswerten Qualitätsaspekte gefunden. Die pharmazeutischen Angaben der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wurden harmonisiert, mit Ausnahme der Abschnitte, die von den Mitgliedstaaten bei der Implementierung der harmonisierten Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels auf nationaler Ebene eingefügt werden müssen (Abschnitte 6.1, 6.3, 6.4 und 6.5). Wirksamkeitsaspekte Fluvoxamin ist ein selektiver Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI). Diese Substanz ist bei schwerer Depression und/oder Zwangserkrankungen angezeigt. In allen EU-Mitgliedstaaten mit Ausnahme von zweien wurden Zwangserkrankungen als Anwendungsgebiet von Fluvoxamin bei Erwachsenen genehmigt. In drei EU-Mitgliedstaaten ist die Substanz zur Anwendung bei Zwangserkrankungen bei Kindern genehmigt, und die mögliche Anwendung bei Kindern wird im Abschnitt 4.2, „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”, sowie in anderen Abschnitten aufgezeigt. Aus den eingereichten Unterlagen geht hervor, dass Fluvoxamin an einem Patientenkollektiv mit schwerer depressiver Episode geprüft wurde. Bei diesem Kollektiv wurde in einer placebokontrollierten Entzugsstudie im Dosisbereich von 100-300 mg/Tag eine kurzfristige Wirksamkeit bei einer Dosis von 100 mg nachgewiesen. Es wurde gezeigt, dass diese kurzfristige Wirkung erhalten blieb. Als unerwünschte Ereignisse treten unter Fluvoxamin die für SSRI bekannten unerwünschten Ereignisse auf (Kopfschmerzen, Übelkeit, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Mundtrockenheit und andere). Fluvoxamin ist in der Kurzzeitbehandlung von erwachsenen Patienten mit Zwangserkrankungen gut untersucht. Bei dieser Population wurde eine kurzfristige Wirksamkeit mit mäßig großem Effekt im Dosisbereich von 100-300 mg nachgewiesen. Jedoch wurde für Fluvoxamin keine Langzeitwirksamkeit gezeigt. Als unerwünschte Ereignisse treten unter Fluvoxamin die für SSRI bekannten unerwünschten Ereignisse auf (Kopfschmerzen, Übelkeit, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Mundtrockenheit und andere). Die vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen eingereichten Unterlagen stützen die Anwendung von Fluvoxamin bei Erwachsenen mit Zwangserkrankungen. Der CPMP empfiehlt, dass dieses Anwendungsgebiet daher in allen EUMitgliedstaaten zugelassen wird. In einer 10-wöchigen placebokontrollierten Studie an 120 Patienten mit Zwangserkrankungen im Alter zwischen 8 und 17 Jahren wurde nach 10 Wochen in der Gesamtpopulation eine statistisch signifikante Besserung zugunsten von Fluvoxamin festgestellt, auch wenn die klinische Relevanz dessen gering ist. Eine weitere Subgruppenauswertung zeigte eine Besserung auf der klinischen Beurteilungsskala (C-YBOCS) bei Kindern, während bei Erwachsenen keine Wirkung festgestellt wurde. Die mittlere Dosis lag bei 158 mg bzw. 168 mg/Tag. Die Anfangsdosis beträgt 25 mg/Tag und sollte alle 3-4 Tage in 25-mg-Schritten erhöhten werden, bis eine wirksame Dosis erreicht wird. Die maximale Dosis sollten bei Kindern 200 mg/Tag nicht überschreiten. Die bei der pädiatrischen Teilpopulation nachgewiesene Wirksamkeit sowie die aktuelle ärztliche Handhabung und die derzeitige Anwendung von Fluvoxamin bei Kindern und Erwachsenen rechtfertigen die Aufnahme von Dosierungsangaben für Kinder und Erwachsene für dieses Anwendungsgebiet im Abschnitt 4.2, „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”, der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. Daten zu den Ergebnissen einer klinischen Studie mit dieser Population sollten im Abschnitt 5.1 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aufgeführt werden. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluvoxamin sind in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels gut beschrieben. Einige der aufgeführten Daten stammen aus der Literatur. Es wurden geringfügige Änderungen der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels im Hinblick auf CYP 2D6 und die Pharmakokinetik bei Kindern vorgenommen. Sicherheitsaspekte Die Mehrzahl der mit Fluvoxamin beobachteten unterwünschten Ereignisse sind für die Klasse der SSRIs typisch und sind oft nicht schwerwiegend. Schwerwiegendere unerwünschte Ereignisse sollten, obwohl sie selten gemeldet werden, engmaschig überwacht werden, z. B. Hypertonie, Synkope, Dyspnoe, Flatulenz, Schwindel, geringfügige Erhöhung des Kreatininspiegels, verminderte Thrombozytenzahl. Das Auftreten eines neuroleptisch malignen Syndroms wurde beobachtet, dieses sollte daher in Abschnitt 4.4, „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”, der harmonisierten Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aufgenommen werden. In der 10wöchigen placebokontrollierten Studie an Kindern und Erwachsenen mit Zwangserkrankungen waren häufig berichtete unerwünschte Ereignisse mit einer höheren Inzidenz als unter Placebo: Schlaflosigkeit, Müdigkeit, Agitiertheit, Hyperaktivität, Schläfrigkeit und Dyspepsie. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in dieser Studie waren: Agitiertheit und Hypomanie. Außerhalb von klinischen Studien wurde bei der Anwendung bei Kindern und Erwachsenen über Konvulsionen berichtet. Da zur Langzeitbehandlung von Zwangserkrankungen bei Kindern und Erwachsenen keine kontrollierten Daten vorliegen, erachtet der CPMP weitere sorgfältige Untersuchungen zu diesen Aspekten (insbesondere zu Wachstum, Sexualfunktion, kognitiver/Bildungsentwicklung, Bildung und Verhaltensauswirkungen) als notwendig. Fluvoxamin erhöht bei der Anwendung in den empfohlenen Dosen offensichtlich nicht das teratogene Risiko. Fluvoxamin geht in die Muttermilch über und sollte daher nicht von stillenden Müttern genommen werden. Administrative Aspekte Folgende Abschnitte der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, die nicht harmonisiert wurden und die auf nationaler Ebene von den Mitgliedstaaten bei der Implementierung der harmonisierten Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels eingefügt werden müssen, sind: Pharmazeutischer Unternehmer, Zulassungsnummer, Datum der Erstzulassung/Verlängerung der Zulassung, Stand der Information. Überlegungen zum Nutzen-Risiko-Verhältnis Aufgrund der vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen eingereichten Dokumentation und der wissenschaftlichen Diskussion innerhalb des Unternehmens gelangte der CPMP zu der Auffassung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Fluvoxamin bei folgenden Anwendungsgebieten günstig ist, sofern die in Anhang IV aufgeführten Bedingungen erfüllt sind: 1) Schwere depressive Episode, 2) Zwangserkrankungen. BEGRÜNDUNG FÜR DIE ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNGEN DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS In Erwägung folgender Gründe: Der Zweck des Verfahrens war die Harmonisierung der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels; die von den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgeschlagene Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wurde auf der Grundlage der eingereichten Dokumentation und der wissenschaftlichen Diskussion im Ausschuss bewertet, empfahl der CPMP die Änderung der Genehmigungen für das Inverkehrbringen, deren Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels in Anhang III enthalten ist, unter den in Anhang IV dargelegten Bedingungen. Die zu Beginn des Verfahrens herausgestellten größeren Divergenzen wurden aufgehoben, nämlich die Genehmigung des Anwendungsgebiets der Zwangserkrankungen bei Erwachsenen und die Klärung der Frage der Behandlung von Zwangserkrankungen bei Kindern in der pädiatrischen Population, mit Aufnahme der entsprechenden Informationen im Abschnitt „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”. ANHANG II VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN, DER DARREICHUNGSFORM, DER STÄRKEN DES ARZNEIMITTELS, DER ART DER ANWENDUNG, DER INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN, DER ART DER VERPACKUNG UND DER PACKUNGSGRÖSSEN IN DEN MITGLIEDSTAATEN ANHANG II Mitgliedstaat Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen PhantasieStärke bezeichnungen Darreichungsfor Art der m Anwendung Verpackung Verpackungsgrößen Österreich SOLVAY PHARMA Ges.m.b.H. Donaustraße 106 A-3400 Klosterneuburg ÖSTERREICH FLOXYFRAL Teilbare Filmtabletten PVC/PVDCBlisterpackungen 50 mg - 5, 30 und 60 SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan 122 1020 BRUSSEL BELGIEN FLOXYFRAL 100 mg Teilbare Filmtabletten Zum Einnehmen PVC/PVDCBlisterpackungen 20, 30 und 60 Krankenhauspackung zu je 100 (Einzeldosen) SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan 122 1020 BRUSSEL BELGIEN DUMIROX 100 mg Teilbare Filmtabletten Zum Einnehmen PVC/PVDCBlisterpackungen 30 und 60 Krankenhauspackung zu je 100 (Einzeldosen) SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan 122 1020 BRUSSEL BELGIEN MALEATE DE 100 mg FLUVOXAMIN E 100 mg SOLVAY PHARMA Teilbare Filmtabletten Zum Einnehmen PVC/PVDCBlisterpackungen 30 und 60 Krankenhauspackung zu je 100 (Einzeldosen) Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan 36 1381 CP Weesp Niederlande FEVARIN Tabletten Zum Einnehmen PVC/PVDC-Al.Blisterpackungen 30, 60 und 90 Belgien Dänemark 50 mg 100 mg Zum Einnehmen 100 mg - 15 und 30 50 mg 100 mg Finnland Frankreich Deutschland Griechenland Irland Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan 36 1381 CP Weesp Niederlande SOLVAY PHARMA 42, rue Rouget de Lisle BP 22 92151 SURESNES FRANKREICH FEVARIN 50 mg 100 mg Filmtabletten Zum Einnehmen PVC/PVDC-Al.Blisterpackungen 30, 60 und 90 FLOXYFRAL 50 mg 100 mg Teilbare Filmtabletten Zum Einnehmen PVC/PVDC/AluBlisterpackungen 20, 30 und 50 Krankenhauspack ung zu je 100 Solvay Arzneimittel GmbH Hans-Boeckler-Allee 20 30173 Hannover Deutschland FEVARIN 50 mg 100 mg Filmtabletten Zum Einnehmen PVC/PVDCBlisterpackungen 20, 50 und 100 Krankenhauspack ung zu je 100 (5 x 50) Solvay Arzneimittel GmbH Hans-Boeckler-Allee 20 30173 Hannover Deutschland FEVARIN TABS 50 mg 100 mg Teilbare Filmtabletten Zum Einnehmen PVC/PVDCBlisterpackungen 20, 50 und 100 Krankenhauspack ung zu je 100 (5 x 50) Solvay Pharma M.E.P.E. Ag. Dimitriou 63, 17456 Alimos Griechenland DUMYROX 50 mg 100 mg PVC/PVDCBlisterpackungen 30 Famar A.B.E. P. Marinopoulou 7, 17456 Alimos Griechenland LUVOX 50 mg 100 mg Zum Einnehmen Filmtabletten und magensaftresistent überzogene Tabletten Magensaftresisten Zum Einnehmen t überzogene Tabletten PVC/PVDCBlisterpackungen 30 Solvay Healthcare Limited Mansbridge Road, West End Southampton, SO18 3JD Vereinigtes Königreich 50 mg FAVERIN TABLETS 50 100 mg mg und FAVERIN TABLETS 100 mg Überzogene Tabletten Blisterstreifen 50mg - 60 100 mg -30 Zum Einnehmen Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan 36 1381 CP Weesp Niederlande FEVARIN 50 mg 100 mg Teilbare Filmtabletten Zum Einnehmen Opake PVC/PVDC/Alu- 15 und 30 Blisterpackungen Solvay Pharma SpA Via della Libertà 30 10095 Grugliasco (TO) Italien Farmades SpA Via di Tor Cervara 282 00155 Roma Italien DUMIROX 50 mg 100 mg Teilbare Filmtabletten Zum Einnehmen Opake PVC/PVDC/Alu- 30 Blisterpackungen MAVERAL 50 mg 100 mg Teilbare Filmtabletten Zum Einnehmen Opake PVC/PVDC/Alu- 30 Blisterpackungen SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan 122 1020 BRUSSEL BELGIEN SOLVAY PHARMA & Cie., S.N.C.-V.O.F Bd. Em. Bockstaellaan 122 1020 BRUSSEL BELGIEN FLOXYFRAL 100 mg Teilbare Filmtabletten Zum Einnehmen PVC/PVDCBlisterpackungen 20, 30 und 60 Krankenhauspackung zu je 100 (Einzeldosen) DUMIROX 100 mg Teilbare Filmtabletten Zum Einnehmen PVC/PVDCBlisterpackungen 30 und 60 Krankenhauspackung zu je 100 (Einzeldosen) Niederlande Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan 36 1381 CP Weesp Niederlande FEVARIN 50 mg 100 mg Filmtabletten Zum Einnehmen PVC/PVDC-Al.Blisterpackungen 50 mg -30, 50 und 60 100 mg -30 und 50 Norwegen Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan 36 1381 CP Weesp Niederlande FEVARIN 50 mg 100 mg Filmtabletten Zum Einnehmen PVC/PVDC-Al.Blisterpackungen 30 und 90 Italien Luxemburg Portugal DUMYROX SOLVAYFARMA, LDA. Av. Marechal Gomes da Costa, 33 - 1800 255 Lisboa Portugal Spanien Schweden Vereinigtes Königreich 50 mg 100 mg Teilbare Filmtabletten Zum Einnehmen PVC/PVDC/AluBlisterpackungen 50 mg - 20 und 60 100 mg -30 SOLVAY PHARMA S.A. Av. Diagonal 507 08029 BARCELONA SPANIEN DUMIROX 50 50 mg und 100 mg DUMIROX 100 Teilbare Filmtabletten Zum Einnehmen PVC/PVDC-Al.Blisterpackungen 30 Solvay Pharmaceuticals B.V. C.J. van Houtenlaan 36 1381 CP Weesp Niederlande Solvay Healthcare Limited Mansbridge Road, West End, Southampton, SO18 3JD Vereinigtes Königreich FEVARIN Filmtabletten Zum Einnehmen PVC/PVDC-Al.Blisterpackungen 30, 60 und 90 Überzogene Tabletten Zum Einnehmen Blisterstreifen 50 mg - 60 100 mg - 30 50 mg 100 mg 50 mg FAVERIN TABLETS 50 100 mg mg und FAVERIN TABLETS 100 mg ANNEX III ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Floxyfral und andere (Siehe Annex II) 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Wirkstoff: Fluvoxaminmaleat Eine Tablette enthält 50 mg oder 100 mg Fluvoxaminmaleat. Hilfsstoffe siehe unter 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM (Siehe Annex II) 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete 4.2 Depressive Erkrankungen (Episoden einer Major-Depression) Zwangsstörungen ("obsessive compulsive disorder", OCD). Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Depression Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 50 oder 100 mg als abendliche Einzelgabe. Es wird empfohlen, die Dosis schrittweise zu steigern, bis eine effektive Dosis erreicht ist. Die übliche wirksame Dosis beträgt 100 mg pro Tag und sollte an den individuellen Bedarf des einzelnen Patienten angepasst werden. Es wurden Dosen bis zu 300 mg pro Tag gegeben. Dosierungen über 150 mg sollten auf mehrere Einzelgaben verteilt werden. Entsprechend einer WHO-Empfehlung sollte die Therapie nach dem Abklingen einer depressiven Episode mindestens 6 Monate lang fortgesetzt werden. Eine Dosierung mit 100 mg Fluvoxamin pro Tag kann für diese Anwendung ausreichen. Zwangsstörung Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 50 mg pro Tag für die ersten 3-4 Tage. Die wirksame Dosis liegt üblicherweise zwischen 100 mg und 300 mg pro Tag. Die Dosis sollte schrittweise gesteigert werden, bis die wirksame Dosis erreicht ist, wobei die maximale Tagesdosis für Erwachsene bei 300 mg liegt. Dosierungen bis zu 150 mg können als Einzeldosis, vorzugsweise am Abend verabreicht werden. Es ist ratsam höhere Tagesdosen als 150 mg verteilt auf 2 bis 3 Einzelgaben einzunehmen. Ist ein guter therapeutischer Erfolg zu verzeichnen, kann die Behandlung in einer dem individuellen Bedarf des Patienten entsprechend angepassten Dosierung fortgesetzt werden. Falls innerhalb von 10 Wochen keine Besserung zu beobachten ist, sollte die Fluvoxamin-Behandlung neu überdacht werden. Spricht der Patient auf die Behandlung an, so ist es gerechtfertigt bei OCD, einer chronischen Erkrankung, die Behandlung über 10 Wochen hinaus fortzuführen, obwohl derzeit keine systematischen Studien vorliegen, wie lange eine Fluvoxamin-Therapie fortzusetzen ist. Die Dosis sollte sorgfältig an den individuellen Bedarf des Patienten angepasst werden, um den Patienten auf die niedrigst wirksame Dosis einzustellen. Die Notwendigkeit der Behandlung sollte in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Einige Kliniker befürworten für Patienten, die auf die Pharmakotherapie gut ansprechen, eine begleitende Verhaltenstherapie. Für Kinder ab 8 Jahren und Jugendliche liegen begrenzte Erfahrungen über einen Zeitraum von 10 Wochen mit Dosierungen bis zu 100 mg zweimal pro Tag vor. Die Anfangsdosierung ist 25 mg pro Tag. Bis eine effektive Dosierung erreicht ist, sollte die Dosis alle 3-4 Tage in 25 mg Schritten erhöht werden. Die maximale Tagesdosierung sollte bei Kindern 200 mg pro Tag nicht überschreiten (weitere Angaben siehe 5.1). Patienten mit Beeinträchtigung der Leber- oder Nierenfunktion sollten die Behandlung mit einer niedrigen Dosierung beginnen und sorgfältig beobachtet werden. Fluvoxamin-Tabletten werden unzerkaut mit Wasser eingenommen. 4.3 · Gegenanzeigen Die gleichzeitige Einnahme von Handelsname® Tabletten und Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) ist kontraindiziert. Die Fluvoxamin-Behandlung kann begonnen werden: - zwei Wochen nach Absetzen eines irreversiblen MAO-Hemmer oder einen Tag nach Absetzen eines reversiblen MAO-Hemmer (z.B. Moclobemid). MAO-Hemmer dürfen frühestens eine Woche nach Beendigung der Behandlung mit Fluvoxamin eingesetzt werden. · Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen Bestandteile. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Die Möglichkeit eines Selbstmordversuchs liegt bei Patienten mit depressiven Episoden immer vor und kann bis zu einer deutlichen Remission persistieren. Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Patienten mit Beeinträchtigung der Leber- oder Nierenfunktion sollten die Behandlung mit einer niedrigen Dosierung beginnen und sorgfältig überwacht werden. In seltenen Fällen wurde die Behandlung mit Fluvoxamin mit einer Erhöhung der Leberenzyme in Verbindung gebracht, die im allgemeinen von einer klinischen Symptomatik begleitet ist. In solchen Fällen sollte die Behandlung abgesetzt werden. Der Blutzuckerhaushalt könnte beeinflusst werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung. Die Dosis von Antidiabetika muss ggfs. angepasst werden. Obwohl Fluvoxamin in tierexperimentellen Studien keine pro-konvulsiven Eigenschaften zeigte, ist Vorsicht geboten bei der Anwendung an Patienten mit erhöhter Krampfbereitschaft in der Anamnese. Fluvoxamin sollte nicht eingesetzt werden bei Patienten mit instabiler Epilepsie. Patienten mit kontrolliert behandelter Epilepsie sollten sorgfältig überwacht werden. Bei dem Auftreten von epileptischen Anfällen oder einer Zunahme der Anfallshäufigkeit ist Fluvoxamin abzusetzen. In seltenen Fällen wurde im Zusammenhang mit der Fluvoxamin-Behandlung über das Auftreten eines Serotonin-Syndroms oder von Ereignissen berichtet, die dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnlich sind, besonders bei Kombination mit anderen serotonergen Substanzen und/oder Neuroleptika. Da diese Syndrome potenziell lebensbedrohlich sein können, sollte die Fluvoxamin-Behandlung beendet werden und eine unterstützende symptomatische Behandlung eingeleitet werden falls solche Ereignisse auftreten (einhergehend mit Symptomen wie Hyperthermie, Rigor, Myoclonus, vegetative Instabilität mit möglicherweise schnellen Fluktuationen der Vitalzeichen, Veränderungen des Bewusstseins einschließlich Verwirrtheit, Reizbarkeit, extreme Agitiertheit fortschreitend bis zu Delirium und Koma). Wie auch bei anderen SSRIs (Serotoninwiederaufnahmehemmer) wurde selten Hyponatriämie berichtet, die sich nach Absetzen von Fluvoxamin zurückbildet. Einige Fälle waren möglicherweise auf das Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) zurückzuführen. Die Mehrheit der Berichte betraf ältere Patienten. Für SSRIs gibt es Berichte über kutane Blutungsabnormalitäten wie Ekchymose und Purpura. Vorsicht ist anzuraten bei Patienten, die SSRIs einnehmen, vor allem bei Kombination mit Medikamenten, die bekanntermaßen die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen (z.B. atypische Antipsychotika und Phenothiazine, die meisten trizyklischen Antidepressiva (TZA), Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)), ebenso bei Patienten mit bekannten Blutungs- oder Gerinnungstörungen. Fluvoxamin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Manie/Hypomanie in der Vorgeschichte. Bei allen Patienten, die in eine manische Phase kommen, muss Fluvoxamin abgesetzt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung können die Plasmaspiegel von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid erhöht sein. Dies könnte das Risiko einer QT-Verlängerung/Torsade de pointes erhöhen. Daher sollte Fluvoxamin nicht zusammen mit diesen Substanzen verabreicht werden. Wegen mangelnder klinischer Erfahrung ist in der Situation eines post-akuten Myokardinfarkts besondere Vorsicht geboten. Es liegen begrenzte klinische Erfahrungen vor für die gleichzeitige Anwendung von Fluvoxamin bei EKT (Elektrokrampftherapie), daher ist Vorsicht anzuraten. Erfahrungen bei älteren Anwendern geben keinen Hinweis auf Unterschiede in der üblichen Tagesdosierung im Vergleich zu jüngeren Anwendern. Dennoch sollte eine Dosissteigerung bei Älteren langsamer und die Dosierung immer mit Vorsicht erfolgen. Die Behandlung von Depressionen im Kindesalter kann nicht empfohlen werden, da hierzu keine klinischen Erfahrungen vorliegen. Langzeiterfahrungen zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen, insbesondere in Bezug auf Wachstum, Sexualfunktionen, geistige Entwicklung und Verhalten, liegen nicht vor. Daher wird für diese Patientengruppe ein sorgfältiges Monitoring empfohlen. 4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Fluvoxamin darf nicht zusammen mit MAO-Hemmern angewendet werden (siehe Gegenanzeigen). Fluvoxamin ist ein starker Hemmer des Isoenzyms CYP1A2 und in einem geringeren Ausmaß von CYP2C und CYP3A4. Arzneimittel, die vorwiegend durch diese Isoenzyme metabolisiert werden, werden bei gleichzeitiger Anwendung von Fluvoxamin verzögert ausgeschieden und können höhere Plasma-Konzentrationen erreichen. Dies ist besonders relevant für Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite. Patienten sollten sorgfältig überwacht werden und bei Bedarf ist eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel zu empfehlen. Fluvoxamin hat einen sehr geringen hemmenden Effekt auf CYP2D6 und scheint keine Auswirkung auf den nicht-oxidativen Metabolismus oder die renale Exkretion zu haben. CYP1A2 Eine Erhöhung von zuvor stabilen Plasmaspiegeln jener trizyklischen Antidepressiva (z.B. Clomipramin, Imipramin, Amitriptylin) und Neuroleptika (z.B. Clozapin, Olanzapin), welche weitgehend über Cytochrom P450 1A2 metabolisiert werden, wurde berichtet, wenn sie gleichzeitig mit Fluvoxamin verabreicht wurden. Eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel muss erwogen werden, wenn eine Therapie mit Fluvoxamin begonnen wird. Patienten die gleichzeitig Fluvoxamin und Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite erhalten, die über CYP1A2 metabolisiert werden (so wie Tacrine, Theophyllin, Methadon, Mexilitin), sollten sorgfältig überwacht werden. Bei Bedarf ist eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel zu empfehlen. Wenn Fluvoxamin zusammen mit Warfarin gegeben wird, erhöhen sich die Plasmakonzentrationen von Warfarin signifikant und Prothrombinzeiten sind verlängert. In Einzelfällen wurde bei gemeinsamer Gabe von Fluvoxamin und Thioridazin über kardiale Toxizität berichtet. Da die Plasmakonzentrationen von Propranolol bei Kombination mit Fluvoxamin erhöht sind, kann es notwendig sein, die Propranololdosis herabzusetzen. Bei Koadministration mit Fluvoxamin, sind mit großer Wahrscheinlichkeit die Koffein-Plasmaspiegel erhöht. Darum sollten Patienten, die große Mengen koffeinhaltiger Getränke konsumieren, ihren Koffeinkonsum einschränken, wenn sie unter Fluvoxaminanwendung unerwünschte Koffeinwirkungen (wie Tremor, Palpitationen, Nausea, Ruhelosigkeit, Schlaflosigkeit) beobachten. Die Plasmakonzentration von Ropinirol kann bei gleichzeitiger Anwendung von Fluvoxamin erhöht sein und damit das Risiko der Überdosierung zunehmen. Eine Überwachung und eine Reduktion der Ropinirol-Dosierung während der gleichzeitigen Behandlung mit und nach dem Absetzen von Fluvoxamin kann erforderlich sein. CYP2C Patienten die gleichzeitig Fluvoxamin und Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite erhalten, die über CYP2C metabolisiert werden (so wie Phenytoin), sollten sorgfältig überwacht werden. Bei Bedarf ist eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel zu empfehlen. CYP3A4 Terfenadin, Astemizol, Cisaprid: siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung. Patienten die gleichzeitig Fluvoxamin und Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite erhalten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (so wie Carbamazepin, Cyclosporin), sollten sorgfältig überwacht werden. Bei Bedarf ist eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel zu empfehlen. Die Plasmaspiegel von oxidativ metabolisierten Benzodiazepinderivaten (z.B. Triazolam, Midazolam, Alprazolam, Diazepam) können bei gleichzeitiger Gabe von Fluvoxamin erhöht sein. Die Dosierung dieser Benzodiazepine sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Fluvoxamin reduziert weden. Glukuronidation: Fluvoxamin beeinflusst nicht die Plasmakonzentration von Digoxin. Renale Exkretion: Fluvoxamin beeinflusst nicht die Plasmakonzentration von Atenolol. Pharmakodynamische Wechselwirkungen: Die serotonergen Wirkungen von Fluvoxamin können verstärkt sein bei Kombination mit anderen serotonergen Wirkstoffen (einschließlich Triptanen, Tramadol, SSRIs und Johanniskraut-Präparaten). (Siehe auch Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) Fluvoxamin ist in Kombination mit Lithium bei der Behandlung von Patienten mit schwerer, therapieresistenter Depression eingesetzt worden. Lithium (und möglicherweise auch Tryptophan) verstärken jedoch die serotonergen Wirkungen von Fluvoxamin. Die Kombination muss daher bei Patienten mit schwerer therapieresistenter Depression mit Vorsicht verwendet werden. Bei Patienten, die gleichzeitig orale Antikoagulantien und Fluvoxamin einnehmen, kann das Risiko für eine Blutung erhöht sein. Daher sollten diese Patienten sorgfältig überwacht werden. Wie bei anderen psychotropen Arzneimitteln, sollen Patienten darauf hingewiesen werden, Alkohol während einer Fluvoxamin-Behandlung zu vermeiden. 4.6. Schwangerschaft und Stillzeit Daten einer begrenzten Anzahl von Schwangerschaften mit Fluvoxamin-Exposition ergaben keine Hinweise auf unerwünschte Wirkungen von Fluvoxamin auf die Schwangerschaft. Zur Zeit sind keine anderen relevanten epidemiologischen Daten verfügbar. Reproduktionsstudien an Tieren im Hochdosisbereich ergaben weder Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität und Reproduktionsleistung, noch wurden teratogene Effekte in der Nachkommenschaft festgestellt. Bei der Verordnung von Fluvoxamin für schwangere Frauen ist dennoch besondere Vorsicht geboten. Einzelne Fälle von Entzugssymptomen beim Neugeborenen sind beschrieben worden, wenn Fluvoxamin am Ende der Schwangerschaft eingenommen wurde. Fluvoxamin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Daher darf dieses Arzneimittel nicht während der Stillzeit angewendet werden. 4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Fluvoxamin in einer Dosis bis zu 150 mg hat keine oder keine erheblichen Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Bei gesunden Probanden beeinträchtigte es die für die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und Bedienen von Maschinen erforderlichen psychomotorischen Fähigkeiten nicht. Jedoch wurde während der Fluvoxamin-Behandlung über Somnolenz berichtet. Daher ist Vorsicht geboten, bis ermittelt ist, wie der einzelne Patient auf den Wirkstoff anspricht. 4.8 Nebenwirkungen Nausea, manchmal verbunden mit Erbrechen, ist die häufigste Nebenwirkung in Zusammenhang mit der Fluvoxamin-Behandlung. Diese Nebenwirkung vergeht gewöhnlich innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen. Weitere unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien mit nachfolgend angeführter Inzidenz beobachtet wurden, sind häufig in Zusammenhang mit der Erkrankung zu sehen und sind nicht zwangsläufig behandlungsbedingt. Häufig (Inzidenz 1- 10 %): Körper: Asthenie, Kopfschmerz, Malaise Kardiovaskuläres System: Palpitationen/Tachykardie Verdauungssystem: Bauchschmerz, Anorexie, Obstipation, Diarrhöe, Mundtrockenheit, Dyspepsie Nervensystem: Agitation, Ängstlichkeit, Schwindel, Schlafstörungen, Nervosität, Somnolenz, Tremor Haut: Schwitzen Gelegentlich (Inzidenz < 1 %): Kardiovaskuläres System: (orthostatische) Hypotension Muskel-Skelett-System: Arthralgie, Myalgie Nervensystem: Ataxie, Verwirrtheitszustände, extrapyramidale Symptome, Halluzinationen Urogenitalsystem: Ejakulationsstörungen (verzögerte Ejakulation) Haut: Kutane Hypersensitivitätsreaktionen (einschl. Rash, Pruritus, Angioödem) Selten (Inzidenz < 0.1 %): Verdauungssystem: Leberfunktionsstörung Nervensystem: Konvulsionen, Manie Urogenitalsystem: Galaktorrhoe Haut: Photosensibilität Andere Nebenwirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden: Gewichtsabnahme oder Gewichtszunahme wurden berichtet. Selten wurden Serotonin-Syndrom, dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnliche Ereignisse, Hyponatriämie und SIADH beschrieben (siehe auch Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Es ist möglich, dass bei Beendigung der Therapie mit Fluvoxamin Absetzerscheinungen auftreten können, obwohl die verfügbaren präklinischen und klinischen Erfahrungen nicht dafür sprechen, dass die Behandlung mit Fluvoxamin eine Abhängigkeit verursacht. Die folgenden Symptome wurden im Zusammenhang mit dem Absetzen von Fluvoxamin berichtet: Schwindel, Parästhesie, Kopfschmerz, Nausea und Ängstlichkeit. Diese Erscheinungen waren in der Regel leicht und verschwanden spontan. Vor Absetzen der Behandlung ist eine allmähliche Dosisreduzierung in Erwägung zu ziehen. Blutungen: (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung.) Sehr selten wurden Parästhesie, Anorgasmie und Geschmacksstörungen berichtet. In einer 10-wöchigen, plazebo-kontrollierten Studie bei Kindern und Jugendlichen mit Zwangserkrankung (OCD) wurden für Fluvoxamin häufig und mit einer größeren Häufigkeit als unter Plazebo berichtet: Schlaflosigkeit, Asthenie, Agitation, Hyperkinesie, Somnolenz und Dyspepsie. Schwere unerwünschte Ereignisse in dieser Studie: Agitation und Hypomanie. Krampfanfälle bei Kindern und Jugendlichen wurden während der Behandlung außerhalb des Rahmens klinischer Studien beschrieben. 4.9 Überdosierung Symptome Symptome beinhalten gastro-intestinale Beschwerden (Nausea, Erbrechen, Durchfall), Somnolenz und Schwindel. Kardiale Ereignisse (Tachykardie, Bradykardie, Hypotonie), Leberfunktionsstörungen, Krampfanfälle und Koma wurden ebenso berichtet. Fluvoxamin hat eine große therapeutische Breite. Seit Markteinführung sind Berichte über Todesfälle, die auf eine Überdosierung mit Fluvoxamin zurückzuführen waren, extrem selten. Die höchste von einem Patienten eingenommene, dokumentierte Fluvoxamindosis beträgt 12 Gramm. Dieser Patient erholte sich gänzlich. Gelegentlich wurden schwerwiegendere Komplikationen beobachtet bei beabsichtigter Überdosierung von Fluvoxamin in Kombination mit anderen Substanzen. Gegenmaßnahmen Es gibt kein spezifisches Antidot für Fluvoxamin. Im Falle einer Überdosierung sollte möglichst früh nach Tabletteneinnahme eine Magenentleerung durchgeführt werden und eine symptomatische Behandlung erfolgen. Auch die wiederholte Gabe von Aktivkohle wird empfohlen, bei Bedarf ergänzt durch ein osmotisch wirkendes Laxans. Forcierte Diurese oder Dialyse bringen wahrscheinlich keinen Nutzen. 5. 5.1 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidepressiva, Selektive Serotonin Wiederaufnahmehemmer, ATC-Code: N06AB08 Der Wirkmechanismus von Fluvoxamin ist vermutlich auf die selektive Hemmung der SerotoninWiederaufnahme in Neuronen des Gehirns zurückzuführen. Der Einfluss auf die noradrenergen Vorgänge ist äußerst gering. Rezeptorbindungsstudien zeigten für Fluvoxamin eine vernachlässigbare Bindungsfähigkeit zu alpha-adrenergen, beta-adrenergen, histaminergen, muscarinergen, dopaminergen und serotonergen Rezeptoren. In einer plazebo-kontrollierten Studie an 120 Patienten im Alter von 8 bis 17 Jahren mit OCD, wurde nach 10 Wochen für die Gesamtgruppe eine statistisch signifikante Verbesserung unter Fluvoxamin gesehen. Eine Subgruppen-Analyse zeigte eine Verbesserung der C-YBOCS-Bewertungsskala für Kinder, wohingegen bei Jugendlichen kein Effekt gesehen wurde. Die mittlere Dosierung betrug 158 mg pro Tag für Kinder und 168 mg pro Tag für Jugendliche. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Fluvoxamin wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb 3 - 8 Stunden erreicht. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit beträgt auf Grund des First-pass Effektes 53 %. Die Pharmakokinetik von Handelsname® wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Verteilung Die in vitro Plasmaprotein-Bindung von Fluvoxamin beträgt 80 %. Das Ver-teilungsvolumen beim Menschen beträgt 25 l/kg. Metabolisierung Fluvoxamin wird in der Leber fast vollständig metabolisiert. Obwohl CYP2D6 in vitro das Hauptisoenzym ist, das in den Fluvoxamin-Metabolismus involviert ist, sind die Plasmakonzentrationen von Fluvoxamin bei Personen mit einer geringen Metabolisierungsrate von CYP2D6 nicht höher als von Personen mit einer hohen Metabolisierungsrate dieses Isoenzyms. Die mittlere Plasmahalbwertzeit beträgt ca. 13 - 15 Stunden nach Einzelgabe und nach wiederholter Gabe etwas länger (17 - 22 Stunden), wobei die Steady state-Serumkonzentrationen in der Regel innerhalb von 10 - 14 Tagen erreicht werden. Fluvoxamin wird in der Leber vorwiegend durch oxidative Demethylierung in mindestens neun Metaboliten umgewandelt, welche über die Nieren ausgeschieden werden. Die zwei Hauptmetaboliten zeigten eine vernachlässigbare pharmakologische Aktivität. Von den anderen Metaboliten ist keine pharmakologische Aktivität zu erwarten. Fluvoxamin ist ein starker Hemmer von CYP1A2 und ein mäßig starker Hemmer von CYP2C und CYP3A4, mit einer nur geringen hemmenden Wirkung auf CYP2D6. Die Pharmakokinetik von Fluvoxamin nach Verabreichung einer Einzeldosis ist linear. Steady-state Konzentrationen sind höher, als aus Daten zur Einzeldosis kalkuliert wurde, und sind disproportional höher bei höheren Tagesdosen. Spezielle Patientengruppen Die Pharmakokinetik von Fluvoxamin ist bei gesunden Erwachsenen, älteren Patienten und Patienten mit Niereninsuffizienz vergleichbar. Der Metabolismus von Fluvoxamin ist bei Patienten mit Lebererkrankungen herabgesetzt. Steady-state Plasmakonzentrationen von Fluvoxamin waren bei Kindern (6 - 11 Jahre) doppelt so hoch wie bei Jugendlichen (12 - 17 Jahre). Plasmakonzentrationen bei Jugendlichen sind denen bei Erwachsenen vergleichbar. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Es gibt keine Hinweise auf Karzinogenität, Mutagenität oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit mit Fluvoxamin. Reproduktionsstudien an Tieren im Hochdosisbereich ergaben weder eine Beeinträchtigung der Fertilität, der Fortpflanzungsfähigkeit, noch wurden teratogene Schäden in der Nachkommenschaft festgestellt. Das Potential von Fluvoxamin für die Entwicklung von Missbrauch, Gewöhnungseffekten und physische Abhängigkeit wurde in einem nichtmenschlichen Primatenmodell untersucht. Es wurden keine Hinweise auf Abhängigkeitsphänomene gefunden. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe 6.2 Inkompatibilitäten keine bekannt 6.3 Dauer der Haltbarkeit 6.4 Besondere Lagerungshinweise 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Siehe Annex II Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung Keine speziellen Erfordernisse. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Siehe Annex II 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION ANHANG IV DIE BEDINGUNGEN FÜR DIE GENEHMIGUNGEN FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN Bedingungen für die Genehmigung für das Inverkehrbringen CPMP-Anforderungen in Bezug auf ein Follow-up des pädiatrischen Kollektivs. Es sollten weitere Daten zur Langzeitbehandlung von Zwangserkrankungen bei Kindern und Jugendlichen vorgelegt werden, insbesondere zu Wachstum, Sexualfunktion, kognitive/Bildungsentwicklung und Verhaltensauswirkungen. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sollte sich mit der Arbeitsgruppe Pharmakovigilanz in Verbindung setzen, um zu besprechen, wie er die Strategie zur Erfüllung dieser Auflage zu planen und anschließend das vereinbarte Ergebnis umzusetzen gedenkt.
