4 Zusammenfassung und Ausblick Mit dieser Arbeit konnten einige

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ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK
4
Zusammenfassung und Ausblick
Mit dieser Arbeit konnten einige Anwendungen der ADH demonstriert werden. Die ADH
wurde auf symmetrische Substrate, sowie auf verschieden substituierte Olefine,
angewendet.
Bei der doppelten Hydroxylierung des 1,5-Hexadiens 5 konnte gezeigt werden, daß das
Tetraol 6 auf Grund der doppelten Reaktion in sehr hoher optischer Reinheit entsteht. Dabei
wird das d/l-Verhältniss zugunsten des höheren Anteils an entstehenden meso-18
verbessert. Das Tetraol 6 wurde zum Hexandiol 13, sowie zum Diepoxyhexan 14
umgewandelt. Diese sind als Synthons zur Herstellung verschiedener optisch aktiver
Verbindungen einsetzbar. Trotzdem die Versuche zur Abtrennung der meso-Verbindungen
auf keiner Stufe zu einem Ergebnis führten, ist der Syntheseweg zu diesen Bausteinen
extrem kurz, einfach und liefert gute Ausbeuten (Abb. 47).
O
OH
HBr 30% in
AcOH
HO
OH
6 OH
O
Br
Br
52%
O
12
OH
O
LAH, 90%
12
13
10 N NaOH
THF / MeOH
12
OH
O
O
92%
14
Abb. 47: Produkte aus dem Tetraol 6.
Als ein Syntheseziel war ein 1-9 bifunktionalisiertes E5-Nonen 34a/b anvisiert, welches
nach doppelter Hydroxylierung das δ-Lacton 45 bildete. Dieses sollte nach O-Methylierung
und 2-C-Methylierung die Vorstufe 21.2 für das 13-Desmethoxy-C10-C18 Fragment des FK
506 ergeben. Das Nonenderivat 34 wurde aus hydroboriertem Allylpivalat 33a bzw.
Allylbenzylether 33b und Methyl-6-iod-E5-hexenoat (17) über eine SUZUKI-Kupplung
aufgebaut [36]. Daraus wurde nach der ADH das Methoxylacton 46 hergestellt. Auf Grund
der durch Lactonring-Öffnug bei der Verätherung entstehenden Menge an Nebenprodukten
und der daraus resultierenden schlechten Ausbeute im letzten Schritt mußte die geplante
Synthese
des
FK-506
Bausteins
abgebrochen
werden.
Zur
Umgehung
dieser
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ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK
Schwierigkeiten könnte man versuchen, die Methoxygruppe auf der γ-Lactonstufe 51
einzuführen und danach die Kette um ein Kohlenstoffatom zu verlängern oder das Lacton
45 durch Reduktion und Acetalisierung temporär zu entschärfen. Außerdem könnte getestet
werden, ob durch eine zinkvermittelte Kupplung eine noch effektivere Darstellung der
Ausgangsverbindung 34a/b für Verbindung 45 möglich wäre.
RO
BR2
RO
3G.DW
DE
OMe
DE
$'+
OH
+
O
I
OMe
D
E
O
RO
5
3LYDOR\O
%HQ]\O
O
20HWK\OLHUXQJ
&0HWK\OLHUXQJ O
OMe
S
O
S
O
OMe
/DNWRQUHG
+6&+6+ RO
(QWVFKW]XQJ
2[LGDWLRQ
O
O
Abb. 48: Geplante Darstellung eines FK 506-Bausteins 21.2.
Gleichzeitig wurden Substrate untersucht, bei denen durch anschließende Lactonisierung
eine Differenzierung der beiden OH-Funktionen möglich ist. Dabei konnte gezeigt werden,
daß die Kombination der ADH mit einer nachfolgenden diastereoselektiven Alkylierung an
substituierten 4-Pentenoaten eine gute Strategie im Bereich der asymmetrischen Synthese
darstellt. Im Zusammenhang mit diesem Projekt wurden Synthesewege zu den C-8 und C-9
Bausteinen 34a/b bzw. 40 entwickelt. Das aus 40 stammende γ-Lacton 51 wurde nach
Siliylierung an der OH-Funktion (Verbindung 52) mit verschiedenen Alkylierungsmitteln zu
53
umgesetzt,
wobei
die
Methylierung
Diastereoselektivität verläuft (Abb. 48).
mit
akzeptabler
Ausbeute
und
guter
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ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK
O
OEt
BnO
1. ADH (DHQD)
2. H+, 90%
O
O
40
OH
51
BnO
O
TBDMSCl
Imidazol
100%
BnO
51
52
1. LDA,
2. MeI, 60%, de>90%
THF / -78 °C
52
O
OTBDMS
O
O
BnO
53a OTBDMS
Abb. 49: Synthese und diastereoselektive Alkylierung eines γ-Lactons
52.
Eine effiziente Herstellung der furylsubstituierten Alkensäurederivate 16.1/18.1 erwies sich
auf Grund der geringen Ausbeute als unmöglich. Sowohl die Claisenumlagerung als auch
die STILLE-Kupplung führten zu keinem brauchbaren Ergebnis (Abb. 50). Auf der Suche
nach zur Kreuzkupplung geeigneten C-5 und C-6 Bausteinen wurde ein effizienter Weg
zum Vinyliodid 17 gefunden.
O
OH
1,1,1-Triethoxyethan
O
O
OEt
140-160 °C
16.1
25
O
O
Sn(Bu)3
+
26
O
O
OMe
Pd-Kat
I
OMe
17
18.1
Abb. 50: Versuche zur Synthese von Furylalkensäurederivaten 16.1/18.1.
Weitere Untersuchungen zur Umwandlung des 3-Methoxyphenyllactons 41 bzw. des 3Methoxyphenylpentanolderivaes 43 sind notwendig. Zwar gelang deren planmäßige
ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK
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Umwandlung in acyclische 1,3-Diketone nicht, aber die reduktive Entfernung der
benzylischen OH-Gruppen ist sicher durchführbar und wäre wahrscheinlich der erste Schritt
auf dem Wege zu neuen, interessanten Molekülen.
Auf Grund nicht abtrennbarer Isomere war die weitere Umsetzung des Decadiindiol 30 nicht
möglich.
Die ADH von E3-Hexensäureestern 62b/62c ist auf Grund der speziellen Eigenschaften
dieser Verbindungen nicht möglich.
Weiterhin wurde versucht, das Bislacton 65 in verschiedene Derivate zu überführen. Keiner
dieser Versuche führte zu einem befriedigenden Ergebnis. Entweder reagierte das Lacton
nicht, oder es entstanden extrem reaktive Produkte, deren Isolierung scheiterte.