Therapiekritik - Arznei

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arznei-telegramm® 2014; Jg. 45, Nr. 5
14 FDA: Other Review INVOKANA, Stand März 2013
http://www.a-turl.de/?k=arge
15 FDA: Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting:
Introductory Remarks, Stand Dez. 2013; http://www.a-turl.de/?k=erdi
Warenzeichen in
Österreich
und Schweiz
(Beispiele)
alkohol.
Extrakt
aus
Schöllkraut,
Schleifenblume,
Angelika- u.
Süßholzwurzel,
Kamillenblüten,
Kümmelund
Mariendistelfrüchten,
Melissenund
Pfefferminzblättern:
IBEROGAST
(A, CH)
Dexamethason:
FORTECORTIN
(A, CH)
Dimenhydrinat:
TRAWELL
(CH)
Domperidon:
MOTILIUM
(A, CH)
Doxylamin,
bei Schlafstörungen:
SANALEPSI N
(CH)
Erythromycin:
ERYTHROCIN
(A, CH)
Haloperidol:
HALDOL
(A, CH)
Metoclopramid:
PASPERTIN
(A, CH)
Ondansetron:
ZOFRAN
(A, CH)
Therapiekritik
ALTERNATIVEN ZU METOCLOPRAMID
(PASPERTIN, GENERIKA)?
Der Widerruf der Zulassung von Metoclopramidtropfen
(PASPERTIN, Generika) mit einer Konzentration von über
1 mg/ml am 9. April 2014 hat Hersteller und Ärzte überrascht.
Metoclopramidtropfen sind hierzulande nun nicht mehr erhältlich, da sie ausschließlich höher konzentriert (4 mg/ml bis
5 mg/ml) angeboten wurden. Die europäische Arzneimittelbehörde EMA hatte im Juli 2013 im Rahmen eines europäischen
Risikobewertungsverfahrens diese und weitere Einschränkungen der Anwendung von Metoclopramid beschlossen (a-t
2013; 44: 71). Den Widerruf für die Tropfen begründet sie mit
einem erhöhten Risiko für Überdosierung und Störwirkungen
vor allem der höher konzentrierten Zubereitungen bei Kindern.1*
Da Tropfen bislang die überwiegende Menge der abgegebenen Packungen ausmachten – beispielsweise beim Marktführer MCP STADA 89% der 2013 in Apotheken abgegebenen
fast 1,7 Mio. Packungen – und Ärzte ihre Patienten zum Teil
auf Metoclopramidtabletten umstellen, gibt es bei diesen bereits Lieferschwierigkeiten.2 Bis Tropfen zu 1 mg/ml zugelassen sind, wird es vermutlich einige Zeit dauern. Metoclopramidtabletten dürften bei Erwachsenen eine geeignete Alternative für die Tropfen sein, sofern keine Nierenerkrankung im
Endstadium vorliegt, die eine Dosisreduktion um 75% erfordert.** Begrenzte Daten zur Bioäquivalenz von nichtretardierten Tabletten und Tropfen weisen nicht darauf hin, dass die
Wirkung von Tabletten später einsetzt als die der Tropfen.1
Bei Schluckbeschwerden können beispielsweise MCP HEXAL
10 mg Tabletten zermörsert und suspendiert werden.3
Hinsichtlich Alternativen zu Metoclopramid stellt sich die
Frage nach der Indikation.
GESTRICHENE INDIKATIONEN: Nicht mehr verwendet
werden darf Metoclopramid bei gastroösophagealem Reflux
und Dyspepsie, gastrointestinalen Motilitätsstörungen einschließlich Gastroparese, zur Prophylaxe von akuter Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen und bei Kindern
im Alter von unter einem Jahr. Beispielsweise PASPERTINTropfen4 waren allerdings bereits zuvor bei Kindern unter
zwei Jahren kontraindiziert. Auch als Adjuvans bei chirurgischen und radiologischen Verfahren darf Metoclopramid
nicht mehr verwendet werden.1
Bei Refluxkrankheit und Dyspepsie fehlen für Metoclopramid konsistente Nutzenbelege. Mit Protonenpumpenhemmern und H2-Antagonisten sind Arzneimittel mit positivem
Nutzen-Schaden-Verhältnis bei akuter und chronischer Anwendung vorhanden (vgl. a-t 2008; 39: 82-5, 95-7).1
Zur Prophylaxe akuter Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen werden abhängig vom emetogenen Potenzial in Leitlinien5,6 vor allem 5HT3-Rezeptorantagonisten
wie Ondansetron (ZOFRAN, Generika) und das Kortikoid
Dexamethason (FORTECORTIN, Generika) genannt. Die
aufgrund der Begrenzung der Tagesdosis auf 30 mg nicht
mehr zugelassene intravenöse Hochdosistherapie mit Metoclopramid wird hier primär nicht empfohlen, ebenso wenig
die Anwendung des Dopaminantagonisten Alizaprid (VERGENTAN).
*
**
Schon vor mehr als 30 Jahren wurde vor Überdosierung von Metoclopramid
bei Kindern gewarnt (a-t 1978; Nr. 3: 34).
Bei mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 1560 ml/min) und schwerer Leberfunktionsstörung ist eine Dosisreduktion um
50% erforderlich. Halbieren lassen sich beispielsweise die 10-mg-Tabletten
von Aliud, Hexal und Stada.
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Für die Indikation gastrointestinale Motilitätsstörungen
ist die Auswahl von Alternativen unbefriedigend. Für eine
Dauertherapie kommt auch das Prokinetikum Domperidon
(MOTILIUM, Generika) nicht mehr infrage. Bei diesem sind
wegen potenziell lebensbedrohlicher kardiotoxischer Effekte –
vor allem im Alter über 60 Jahre, bei Dosierungen über 30 mg
pro Tag oder bei kardiotoxischer Komedikation – ebenfalls
Einschränkungen der maximalen Tagesdosis, der Indikationen
(auf die Behandlung von Übelkeit und Erbrechen) und der
Anwendungsdauer (auf eine Woche) vorgesehen (a-t 2014; 45:
31). Das laut einer aktuellen Leitlinie7 bei Gastroparese in Erwägung zu ziehende Makrolidantibiotikum Erythromycin
(INFECTOMYCIN u.a.) ist hierfür nicht zugelassen und auch
wegen Gewöhnungseffekten und Resistenzbildung für eine
langfristige Therapie nicht geeignet. Arzneimittel mit nachweislich positivem Nutzen-Schaden-Verhältnis sind bei gastrointestinalen Motilitätsstörungen derzeit nicht verfügbar.
ZUGELASSENE INDIKATIONEN: Metoclopramid bleibt
bei Erwachsenen weiterhin zur symptomatischen Behandlung
von Übelkeit und Erbrechen zugelassen, einschließlich akuter
Migräne-induzierter Übelkeit und Erbrechen.1 Dies gilt, anders als beispielsweise von der Arzneimittelkommission der
Deutschen Apotheker (AMK) zunächst berichtet,8 nicht nur
für die parenterale Anwendung, sondern auch für die Einnahme per os. Darüber hinaus darf das Prokinetikum bei Erwachsenen zur Verbesserung der Absorption von Analgetika bei
akuter Migräne (nur oral), zur Prophylaxe von Übelkeit und
Erbrechen nach Operationen (nur parenteral) und nach Strahlentherapie (parenteral, oral oder rektal) sowie zur Prävention
von verzögerter Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (nur oral und rektal) angewendet werden. Bei Kindern ab einem Alter von einem Jahr und Jugendlichen ist Metoclopramid nur noch als Zweitlinienoption zur Prävention
von verzögerter Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (parenteral und oral) sowie zur parenteralen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen zulässig.
In allen Indikationen ist die Anwendung auf maximal fünf
Tage beschränkt.1
Nicht in allen diesen Indikationen ist Metoclopramid Mittel der Wahl und nicht zu Unrecht wird ein bisheriger Übergebrauch des Prokinetikums kritisiert.9 Fraglich ist beispielsweise der Nutzen bei Übelkeit und Erbrechen im Rahmen einer
akuten Gastroenteritis. Bei Kindern fehlen hinreichende Belege sowohl für Metoclopramid als auch für Domperidon, Dimenhydrinat (VOMEX A, Generika) und Diphenhydramin
(EMESAN; vgl. a-t 2012; 43: 105-6).10 In einer aktuellen Leitlinie10 werden weder diese Antiemetika noch der hierzu bei
Kindern besser untersuchte, jedoch in dieser Indikation nicht
zugelassene 5HT3-Rezeptorantagonist Ondansetron empfohlen. Für den Gebrauch dieser Wirkstoffe bei Erwachsenen mit
akuter Gastroenteritis finden wir keine randomisierten Studien. Das gilt auch für das pflanzliche Arzneimittel IBEROGAST, das den potenziell hepatotoxischen Schöllkrautextrakt
enthält (a-t 2008; 39: 95-7). Wir halten eine medikamentöse
Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei akuter Gastroenteritis überwiegend für entbehrlich.
Gegen Übelkeit und Erbrechen und zur Verbesserung der
Absorption von Analgetika bei Migräne kommen Leitlinien11,12 zufolge sowohl Metoclopramid als auch Domperidon
in Betracht, wobei wir Metoclopramid vorziehen. Bei Schwangerschaftserbrechen beurteilen wir Doxylamin (SEDAPLUS
u.a.) als Mittel der Wahl, obwohl es hierzulande nur als
Schlafmittel angeboten wird. In den USA und Kanada ist es in
Kombination mit Vitamin B6 jedoch gegen Schwangerschaftserbrechen zugelassen (a-t 2013; 44: 38 und 2009; 40: 87-9).
Zur Behandlung Opioid-induzierter Übelkeit und Erbrechen
in der Palliativmedizin wird in Leitlinien neben Metoclopramid niedrig dosiertes Haloperidol (HALDOL-JANSSEN, Generika) oder ein H1-Antihistaminkum empfohlen.13,14 Patienten sollten darüber informiert werden, dass Übelkeit unter
vor