Mitomycin®/Vinorelbine in der Therapie des fortgeschrittenen nicht
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Universitätsklinikum Ulm Zentrum für Innere Medizin Klinik für Innere Medizin II Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Wolfgang Rottbauer Mitomycin®/Vinorelbine in der Therapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms bei chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm vorgelegt von Felix Johannes Godde Geboren in Stuttgart 2011 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichtserstatter: PD Dr. Martin Hetzel 2. Berichtserstatter: Prof. Dr. Stephan Stilgenbauer Tag der Promotion: 15.06.2012 WIDMUNG Meiner Frau Susanne sowie meinen Kindern Laura Maria, Elias Emanuel Wolfgang und Magdalena Sophia Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis .................................................................... II 1. Einleitung ....................................................................................... 1 1.1 Einführung ........................................................................................................ 1 1.2 Epidemiologie und Ätiologie: ............................................................................ 2 1.3 Histopathologie und Stadien:............................................................................ 3 1.4 Die Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms im Stadium IIIB-IV……………………………………………………………………...…4 1.5 Ziel der Untersuchung ...................................................................................... 6 2. Material und Methoden .................................................................. 7 2.1 Ethische, gesetzliche und administrative Regelungen ..................................... 7 2.2 Studiendesign................................................................................................... 9 2.3 Medikation ...................................................................................................... 10 2.4 Abbruchkriterien ............................................................................................. 11 2.5 Untersuchungsplan ........................................................................................ 12 2.6 Methoden zur Erfassung und Beurteilung von Wirksamkeit und Sicherheit ... 14 2.7 Datenmanagement und statistische Aspekte ................................................. 16 3. Ergebnisse ................................................................................... 19 3.1 Patientenkollektiv und Vorbehandlung ........................................................... 19 3.2 Chemotherapie und Begleittherapie ............................................................... 27 4. Diskussion ................................................................................... 35 5. Zusammenfassung ...................................................................... 39 6. Literaturverzeichnis .................................................................... 41 Anhang ............................................................................................. 48 Lebenslauf ..................................................................................... 106 Danksagung ................................................................................... 108 I Abkürzungsverzeichnis: 5 JÜL - 5 Jahres-Überlebensrate AHT - arterielle Hypertonie An - Anämie BCA - Bronchialkarzinom BCL-1/ BCL-2 - b-cell-lymphoma-1 / b-cell-lymphoma-2 BRCA-2 - breast cancer -2- Gen COPD - chronic obstructive pulmonary disease CRF - case report form CT - Computertomographie CTC - common toxicity criteria CTX - Chemotherapie DM - Diabetes mellitus DMSO - Dimethylsulfoxid DNS - Desoxyribonukleinsäure EAEMP - european agency for the evaluation of medical products EGFR - epidermal growth factor receptor EORTC-LQ - european organisation for research and treatment of cancerLebensqualität FDA - food and drug administration Gamma-GT - Gammaglutamyttranspeptidase GOT - Glutamatoxalacetattransaminase GPT - Glutamatpyruvattransaminase HLP - Hyperlipoproteinaemie HUS - hämolytisch-urämisches Syndrom ITT - intent-to-treat JÜL - Jahresüberlebensrate KHK - koronare Herzkrankheit LC - lung cancer LCSS - lung cancer symptom scale LDH - Lactatdehydrogenase NSCLC - non-small cell lung cancer II PNP - Polyneuropathie RT - Radiotherapie SAE - severe adverse event UAW - Unerwünschte Arzneimittelwirkung UE - Unerwünschtes Ereignis VEGFR - vascular endothelial growth factor receptor III 1. Einleitung 1.1 Einführung: Obwohl ein Großteil aller malignen Neoplasien, besonders im fortgeschrittenen Stadium, bis zum heutigen Zeitpunkt noch nicht mit kurativem Ansatz behandelt werden kann, war es immer ein wichtiges Ziel in der klinischen Onkologie, die Prognose von Patienten mit malignen Tumoren zu verbessern und Symptome zu kontrollieren. Die Prognose bei Patienten mit Bronchialkarzinom ist insgesamt ungünstig: So stand 2003 nach einer Einschätzung der American Cancer Society einer Inzidenz von 171900 eine Mortalität von 157200 gegenüber, hieraus lässt sich ein Prozentsatz von 8,5% tatsächlich geheilten Patienten ableiten (53). Trotz weitreichender Bemühungen hatte sich die Fünfjahres-Überlebensrate (JÜL) in den letzten Jahrzehnten kaum erhöht und liegt derzeit bei durchschnittlich 15% (33,6). Etwa 80% aller malignen Tumore der Lunge sind nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome, deren durchschnittliche 5 JÜL nur bei 8-10% liegt (43,14). Bei circa 80% der Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom ist die Erkrankung zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits so weit fortgeschritten, dass eine Therapie lediglich unter palliativer Zielsetzung möglich ist (13,21). In diesem Stadium (IIIb–IV) liegt die 5 JÜL nur noch zwischen 1–7% (52,32,6,21). Aus gesundheitsökonomischer Sicht sehr beachtenswert ist die große finanzielle Belastung für das Gesundheitssystem aufgrund der hohen Anzahl von Patienten, welche mit palliativer Zielsetzung bei nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom behandelt werden. Die jährlichen Gesamtkosten zur Behandlung von BCAPatienten schätzte das Weißbuch Lunge bereits im Jahr 1997 auf 2,5 Milliarden Mark, mit steigender Tendenz (4,20). 1 1.2 Epidemiologie und Ätiologie: Das Bronchialkarzinom (BCA) besitzt seine größte Verbreitung in den Industrienationen Europas und in Nordamerika. Die Inzidenz- und Prävalenzraten in Afrika entsprechen in etwa denen der USA der 30er Jahre des letzten Jahrhunderts, zeigten in den letzten Jahren aber einen rasanten Anstieg (45,11,1). In der Mitte des letzten Jahrhunderts hat das BCA das Colonkarzinom als häufigste Krebstodesursache der männlichen Bevölkerung sowohl in Europa als auch in den USA abgelöst. Bei Frauen ist das BCA nach einer starken Zunahme der Inzidenz in den letzten 20 Jahren im Begriff, das Colonkarzinom als zweithäufigste Krebstodesursache nach dem Mammakarzinom abzulösen (38,33, 54). In Deutschland starben 1997 allein 37.248 Menschen an den Folgen einer malignen Tumorerkrankung der Lunge (54), was insgesamt etwa 30% aller Krebstodesfälle darstellt. Die Hauptursache des BCAs war mit 85-90% aller Patienten das inhalative Rauchen und bei zusätzlich 5-10% das Passivrauchen (1,58,17,55). Folglich könnte die Anzahl der Todesfälle durch eine maligne Tumorerkrankung der Lunge durch einen Verzicht auf das inhalative Rauchen drastisch reduziert werden. Andere Stoffe mit gesichert karzinogener Wirkung sind Asbest, Arsen, Radon, Chrom-6-Verbindungen, Nickelmetall, Verbrennungsprodukte wie polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe und ionisierende Strahlung. Diese Ursachengruppe ist allerdings für maximal 20% der Bronchialkarzinome mitverantwortlich und zeigt einen Krebs erzeugenden Kausalzusammenhang meist auf Grund jahrelanger beruflicher Exposition (55). Als weitere exogene und endogene Faktoren gelten Narbengewebe im Bereich der Lunge nach TBC, Ernährungsfaktoren (beispielsweise Vitamin-A-Mangel) und die Luftverschmutzung in den Industrienationen (1,55). 2 1.3 Histopathologie und Stadien: Die Hauptprognosefaktoren der 5 JÜL sind vor allem das Tumorstadium bei Erstdiagnose sowie der histologisch definierte Tumortyp (44). Die histopathologische Einteilung der malignen Tumoren der Lunge nach WHO (Anlage A) erfolgt in die beiden großen Gruppen kleinzelliges und nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom. Unter dem Begriff des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms wird hierbei eine heterogene Gruppe von epithelialen Tumoren zusammengefasst, die sich aber derzeit in ihrer Behandlung nicht unterscheiden. Einzige Ausnahme davon sind dabei Tumore mit neuroendokriner Komponente, da sie wie die kleinzellige Bronchialkarzinome behandelt werden (44). Die Einteilung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms erfolgt in Stadien (Anlage C), deren Kriterium die Ausbreitung des Tumors nach der TNMKlassifikation (Anlage D) ist. In den Stadien I bis IIIA wird von einem primär kurativen Behandlungsziel ausgegangen, während das Stadium IIIB meistens und das Stadium IV nur noch unter palliativer Zielsetzung behandelt wird. Die Einteilung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms nach UICC in Limited Disease und Extensive Disease (Anlage B) berücksichtigt ebenfalls den jeweiligen Therapieansatz. Tumore im Stadium der Limited Disease haben einen kurativen Ansatz, während Tumore im Stadium Extensive Disease unter palliativen Gesichtspunkten behandelt werden. 3 1.4 Die Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms im Stadium IIIB-IV: Die Therapie der Wahl bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom im fortgeschrittenen Stadium (IIIb und IV) und gutem Allgemeinzustand ist die platinhaltige Chemotherapie. Im Vergleich zur alleinigen symptomorientierten Palliativtherapie ermöglicht sie einen moderaten Vorteil bezüglich der Überlebensdauer der Patienten. Hierbei ist, wenn es der Zustand des Patienten zulässt, der Kombinationstherapie der Vorzug vor einer Monotherapie zu geben. Die mittlere Überlebensdauer der Patienten mit einem Tumor im Stadium IIIB oder Stadium IV beträgt in etwa 4 – 5 Monate ohne und circa 9 Monate mit zusätzlicher palliativer Chemotherapie (2,8,6). Eine Zweitlinientherapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms galt bis vor kurzem als nicht indiziert. Als erstes Medikament erhielt Docetaxel im Jahre 2000 von der amerikanischen und europäischen Zulassungsbehörde für Arzneimittel, FDA und EAEMP, die Zulassung zur Zweitlinienchemotherapie bei fortgeschrittenem Tumorstadium. Die Zulassung basierte auf zwei großen randomisierten Phase III-Studien, welche eine Verlängerung der mittleren Überlebensdauer von 6,7 auf 8,3 Monate sowie eine Verbesserung der Lebensqualität gegenüber einer Monotherapie mit Vinorelbine, Ifosfamid oder alleiniger symptomorientierter Palliativtherapie nachweisen konnten (48,22). Als weitere Medikamente erhielten 2004 das Folsäureanalogon Pemetrexed sowie der Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib die Zulassung zur Zweitlinienchemotherapie des metastasierten oder lokal fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (29,28,21). In palliativen Behandlungssituationen sollten besonders Chemotherapie-Schemata eingesetzt werden, welche neben der Wirksamkeit eine sehr gute subjektive und objektive Verträglichkeit aufweisen, da für die Patienten neben der reinen Überlebenszeit die Lebensqualität von entscheidender Bedeutung ist, die außer durch die Probleme des Tumorleidens hauptsächlich durch die Nebenwirkungen der medizinischen Therapie gemindert wird. Bei insgesamt eher niedrigen Remissionsraten ist die Erforschung und Etablierung neuer Wirkstoffe dringend notwendig. 4 Besonders Erfolg versprechend erscheint in dieser Hinsicht die Kombination zweier als Monotherapeutika etablierter Substanzen mit unterschiedlichem Wirkmechanismus: wie Mitomycin® und Vinorelbine. Mitomycin®, ein Alkylanz, ist eine wirksame und gut untersuchte Substanz, die als Monotherapie bei nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom in randomisierten Studien Remissionsraten um 25% erzielt (4, 56). Haupttoxizität ist die Myelosuppression. Die Dosierung für Mitomycin in der Monotherapie liegt zwischen 10 mg/m² alle 4 Wochen und 20 mg/m² alle 6 Wochen. Gängige Dosierungen in Kombinationsschemata liegen zwischen 6 und 10 mg/m² (4, 56). Als neuer Mitosehemmer steht seit einigen Jahren Vinorelbine, ein semisynthetisch hergestelltes Vincaalkaloid, zur Verfügung. Mit einer VinorelbineMonotherapie wurden in Studien Remissionsraten zwischen 14% und 31% erzielt (37,25,26). Als Haupttoxizität werden Neutropenie und Thrombozytopenie angegeben. Vinorelbine ist für die Therapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms zugelassen und wird in der Monotherapie in einer wöchentlichen Dosierung von bis zu 30 mg/m² verabreicht. In der Kombinationstherapie liegen die Dosierungen üblicherweise zwischen 25 und 30 mg/m² wöchentlich. In dieser Studie sollte die bereits in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms etablierte Kombination in einer Dosierung von 8 mg/m² Mitomycin am Tag 1 und 25 mg/m² Vinorelbine am Tag 1 und 8 angewendet werden. Dieses Schema hat sich bei der Behandlung besagter Tumorart neben einer guten Ansprechrate durch besondere Verträglichkeit ausgezeichnet und beide Substanzen sind für die Therapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms zugelassen, daher ist eine derartige Untersuchung auch mit den bestehenden ethischen Grundsätzen in Übereinstimmung zu bringen. 5 1.5 Ziel der Untersuchung: Ziel dieser Phase-II-Studie war es, das Mitomycin/Vinorelbine Schema hinsichtlich Wirksamkeit, Toxizität, Lebensqualität und Therapiekosten in der Zweitlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom prospektiv zu evaluieren. 1.5.1 Primäre Studienziele: Bestimmung der Remissionsrate, der Zeit bis zur Progression und der medianen Überlebenszeit. 1.5.2 Sekundäres Studienziel: Beurteilung der Toxizität und der Lebensqualität anhand der EORTC-QLQ-Bögen vor und nach Abschluss der Therapiestudie, sowie Vergleich der Tagestherapiekosten zwischen Standarttherapie und dem Mitomycin/Vinorelbine Schema im Verhältnis zum Therapieerfolg. 6 2. Material und Methoden 2.1 Ethische, gesetzliche und administrative Regelungen: 2.1.1 Allgemeine ethische Überlegungen: Die Durchführung dieser Studie war ethisch vertretbar. Es war zu erwarten, dass ein großer Teil der chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium IIIB/VI auf die Therapie mit Mitomycin und Vinorelbine anspricht. Somit würden die körperliche Leistungsfähigkeit und die Lebensqualität der Patienten in dem ihnen verbliebenen Überlebenszeitraum verbessert. Die teilnehmenden Ärzte waren dafür verantwortlich, dass die Studie in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki (revidierte Fassung von Edinburgh/ Schottland,2000; Anlage Q) und den „Grundsätzen für die ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung von Arzneimitteln“ (Dezember 1987) durchgeführt wurde. 2.1.2 Ethikvotum: Nach Vorlage des Studienplans zur Begutachtung wurde die Studie von der Ethikkommission der Universität Ulm gebilligt. (Anlage S) 2.1.3 Patienteninformation und Datenschutz: Die Aufklärung der Patienten durch den behandelnden Arzt erfolgte sowohl schriftlich als auch mündlich gemäß dem Studienprotokoll, die Einverständniserklärung in jedem Fall schriftlich. Den Patienten wurde ausreichend Gelegenheit gegeben, sich für oder gegen die Teilnahme an dieser Studie zu entscheiden. Sie wurden ferner darauf hingewiesen, dass sie jederzeit die Möglichkeit haben, die Teilnahme ohne Angabe von Gründen abzubrechen. Die diagnostischen Maßnahmen, die während und nach der Therapie durchgeführt wurden, entsprachen der üblichen Diagnostik bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom. Es wurden keine diagnostischen Maßnahmen ausschließlich zu Forschungszwecken durchgeführt; insbesondere keine invasiven Maßnahmen. 7 2.1.4 Behördliche Meldung/ Hinterlegung: Entsprechend dem Arzneimittelgesetz wurde die klinische Prüfung bei der zuständigen Behörde des Studienleiters sowie weiterer Studienteilnehmer vorgelegt beziehungsweise gemeldet. Der Studienleiter übernahm diese Meldung mit Zustimmung der Studienteilnehmer und informierte diese über den Vollzug der Anzeige durch eine Kopie. 2.1.5 Versicherung: Entsprechend der arzneimittelrechtlichen Bestimmungen wurde eine Probandenversicherung bei der HDI (Haftpflichtverband der Deutschen Industrie) unter der Versicherungsnummer 20-003760-03037-390-007 1416 (Policen-Nr.) abgeschlossen (Versicherungspolice siehe Anlage R). 8 2.2 Studiendesign: In der hier vorliegenden Studie handelte es sich um eine prospektive, einarmige Therapieoptimierung im Phase II-Design. Untersucht wurde ein antineoplastischer Wirksamkeitsnachweis der Kombinationstherapie Mitomycin/ Vinorelbine bei chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium IIIB/VI. Es wurden insgesamt 42 Patienten eingeschlossen, bei denen sämtliche geforderten Ein- und Ausschlusskriterien (Anlage H) erfüllt waren. Der vorgegebene Zeitplan umfasste folgende Zeiträume: Rekrutierung der Patienten: 24 Monate Dauer der Behandlung: max. 6 Monate Nachbeobachtung: 6 Monate Gesamtdauer der Untersuchung: 32 Monate Beginn der Untersuchung: Januar 2002 Die Behandlung erfolgte gemäß dem vorgegebenen Therapie- und Applikationsschema (Anlage I). Maßgeblich für eine Behandlungsmodifikation war das Ausmaß der auftretenden Nebenwirkungen, eingestuft nach der CTC-Checkliste und der LCSS (Anlage F). Im Falle einer neu aufgetretenen Neurotoxizität Grad 3 sollte die Gabe von Navelbine® um eine Woche verschoben werden. Bestanden die Symptome mehr als 3 Wochen, sollte die Therapie abgebrochen werden. Sollte es zu Paravasatbildung kommen erfolgte die Therapie gemäß der jeweiligen Fachinformation zur Therapie von Applikationszwischenfällen (Anlage K + Anlage L). Als Begleittherapien durfte außer den genannten Medikamenten keine antineoplastisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden. Alle weiteren Medikamente, die begleitend gegeben wurden, wurden sorgfältig registriert. 9 2.3 Medikation: 2.3.1 Mitomycin (Mitomycin® Medac): Mitomycin ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der alkylierend wirkenden Antibiotika. Seine zytotoxische Wirkung entfaltet es durch Störung der replikativen DNS-Synthese nach intrazellulärer Bioreduktion. Im Vordergrund der Nebenwirkungen stehen eine verzögert eintretende und protrahierte Leuko- und Thrombozytopenie bei konventionell fraktionierter Bolusinjektion (8-10 mg/m² alle 4 Wochen). Sehr selten wurden akute und kumulative Zeichen einer pulmonalen Toxizität oder eines hämolytisch-urämischen Syndroms festgestellt. Für weitere Nebenwirkungen, Verfügbarkeit, Darreichungsformen und Anwendungsbeschränkungen siehe Fachinformation (Anlage K). 2.3.2 Vinorelbine (Navelbine®): Vinorelbine ist ein aus pflanzlichen Vorstufen hergestelltes Zytostatikum, das zur Gruppe der Vinca-Alkaloide gehört. Die zytotoxische Wirkung wird durch Polymerisationshemmung des Tubulin, Baustein der Mikrotubuli erreicht. Im Unterschied zu anderen Vinca-Alkaloiden werden vor allem die mitotischen und weniger die axonalen Mikrotubuli beeinflusst. Die dosisbegrenzende Nebenwirkung der Substanz ist die Neutropenie (Grad 3 oder 4 nach WHO), deren stärkste Ausprägung nach 5-7 Tagen auftritt. Diese Veränderungen sind allerdings schnell reversibel, so dass die Behandlung nach Erholung der Granulozytenzahl fortgeführt werden kann. In selteneren Fällen werde Anämien oder Thrombozytopenien beobachtet. Für weitere Nebenwirkungen, Verfügbarkeit, Darreichungsformen und Anwendungsbeschränkungen siehe Fachinformation (Anlage L). 10 2.4 Abbruchkriterien: Die Behandlung war im Einzelfall bei Eintreten einer oder mehrerer der folgenden Kriterien: Nachgewiesene Tumorprogression Protrahierte Myelosuppression (siehe 2.5) Mehr als 3 Wochen andauernde Neurotoxizität Grad 3 (siehe 2.5) Symptomatische Lungenfunktionsstörung Toxizität WHO-Grad 4 oder nicht mehr akzeptable Nebenwirkungen Widerruf der Einverständniserklärung des Patienten Ein individueller Abbruch der Therapie aus anderen Gründen war auch im Einzelfall nach Ermessen des behandelnden Arztes möglich, auf jeden Fall war der Abbruchgrund auf dem Abschlussbogen anzugeben. Ein Abbruch der gesamten Studie hätte bei fehlendem Nachweis einer Remission oder stable disease der ersten 12 Patienten vorgenommen werden müssen. 11 2.5 Untersuchungsplan: Nach erfolgter Eingangsuntersuchung und Prüfung der Ein- und Ausschlusskriterien wurde der Patient in die Studie eingebracht. Die durchgeführten Untersuchungen bzw. Datenerhebungen vor Therapie sowie im weiteren Verlauf sind aus der untenstehenden Tabelle ersichtlich. Tabelle 1: Datenerhebung vor Therapie und im weiteren Verlauf der Studie Behandlung Zyklus Nummer Tag -28 bis 0 Anamnese X Tumoranamnese X Tumorausbreitung X 1 2 Lebensqualität 4 5 X Therapiebeurteilung Therapieverlauf 3 X X Abschluss 6 X X X X X X X X X X X X Unerw. Ereignisse bis zu max. X X X X X X X Blutbild X X X X X X X Labor X X X X X X X Begleiterkrankungen X Follow-Up 6 Monate X Zur Ersterhebung und zwecks Überprüfung der Ein- und Ausschlusskriterien waren bis maximal 4 Wochen vor Therapie folgende Daten zu erheben: Anamnese (Größe, Gewicht, Allgemeinzustand, aktuelle Begleiterkrankungen inklusive bestehender tumorbedingter Symptome und abweichender Laborwerte, Begleittherapien) Tumoranamnese (Erstdiagnose, Stadium, Histologie, Vorbehandlung, aktuelles Stadium) Tumorausbreitung (Lokalisation aller Läsionen, Maße, Untersuchungsmethode, Datum, Angaben zur Auswertbarkeit) Blutbild (Hämoglobin, Leukozyten, neutrophile Granulozyten, Thrombozyten, Schistozyten) Labor (Gamma-GT, Serum GOT, Serum GPT, LDH, Alkalische Phosphatase, Kreatinin, Bilirubin) 12 Im weiteren Verlauf waren, mit Ausnahme des Blutbildes, welches wöchentlich als kleines Blutbild vom hausärztlichen Kollegen erhoben und dokumentiert wurde, vor Beginn eines nächsten Zyklus folgende Untersuchungen durchzuführen bzw. Verläufe zu dokumentieren: Blutbild (Hämoglobin, Leukozyten, Neutrophile Granulozyten, Thrombozyten, Schistozyten) Labor (Gamma-GT, Serum GOT, Serum GPT, LDH, Alkalische Phosphatase, Kreatinin, Bilirubin) Nebenwirkungen (Symptom, Graduierung gemäß CTC-Checkliste, Dauer, Maßnahmen, Beurteilung des Zusammenhangs) Therapieverlauf (Dosierung mg/m², Dosierung absolut, Datum, Angabe etwaiger Abweichungen vom Behandlungsplan) Eine Beurteilung der bei der Ersterhebung angegebenen Tumorläsionen erfolgte mittels Bild gebender Verfahren vor Gabe des Dritten Zyklus. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren umgehend der Studienzentrale zu melden. Bei protokollgerechtem Abschluss der Behandlung oder vorzeitigem, nicht geplanten Abbruch erfolgte neben der Angabe des Grundes eine abschließende Beurteilung des Tumoransprechens sowie etwaiger Nebenwirkungen. Eine Nachbobachtung erfolgte in vierteljährlichen Abständen bis zum Tode des Patienten, längstens aber bis zu einem halben Jahr. Die Angaben zum Gesundheitsstatus des Patienten konnten auch telefonisch über den Hausarzt erfragt werden. Im Fall von therapiebedingten Nebenwirkungen, die bei Abschluss der Behandlung bestanden, war der Ausgang zu dokumentieren. 13 2.6 Methoden zur Erfassung und Beurteilung von Wirksamkeit und Sicherheit: 2.6.1 Erfassung der therapeutischen Effektivität: Die Beurteilung der Effektivität erfolgte anhand der WHO-Kriterien, wobei das objektive Ansprechen, definiert als komplette oder partielle Remission, maßgeblich war (Remissionskriterien der WHO, Anlage J). Mit Ausnahme neu aufgetretener Läsionen waren für die Beurteilung die in der Ersterhebung angegebenen messbaren Tumorläsionen heranzuziehen. Eine Progression der Erkrankung war in jedem Fall durch bildgebende Verfahren abzusichern. Dies galt auch für die Nachbeobachtungsphase. Ansonsten wurde die Beurteilung der Tumoransprechrate erstmalig 4 Wochen nach Gabe des zweiten Zyklus (vor Zyklus 3) mittels bildgebender Verfahren durchgeführt. Im weitern Verlauf erfolgte die Beurteilung nach der Gabe des vierten bzw. sechsten Zyklus sowie bei Therapieabbruch. Als Dauer einer kompletten oder partiellen Remission sowie der stable disease beziehungsweise des progressionsfreien Intervalls wurde die Zeitspanne vom Tag des Nachweises bis zum Nachweis der Progression angegeben. 2.6.2 Unerwünschte Ereignisse (UE): Sämtliche unerwünschten Ereignisse wurden registriert, unabhängig davon, ob ein Zusammenhang mit der Arzneimittelgabe vermutet wurde, oder nicht. Hierzu zählten subjektive und objektive Krankheitssymptome sowie interkurrente Erkrankungen und Unfälle. Als schwerwiegend wurde ein unerwünschtes Ereignis bezeichnet, das Zu einer stationären Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung führte Lebensbedrohlich war Letal war Zu Behinderung, Missbildung, Zweittumor oder dauernder Arbeitsunfähigkeit führte. 14 2.6.3 Erfassung und Dokumentation von unerwünschten Ereignissen: Alle unerwünschten Ereignisse wurden kontinuierlich während der Studie bzw. bei jeder Kontrollvisite unter Benutzung der CTC Scala (Anlage N) registriert. Die Symptome wurden auf den dafür vorgesehenen Dokumentationsbögen unter Beschreibung Des Schweregrades, Des Zeitpunktes ihres Auftretens Eines eventuellen Zusammenhangs mit der Medikation und Eventuell notwendiger Gegenmaßnahmen eingetragen. Zusätzlich erfolgte die Dokumentation folgender Minimalkriterien: Patient: Mindestens zwei Angaben zur Identifikation ( Patientennummer, Geburtsdatum, Initialen, Geschlecht) Arzneimittel: Präparat oder Wirkstoff Reaktion: Symptom Datenquelle: Studiennummer, Studienzentrum, Arzt Der Schweregrad unerwünschter Ereignisse, die nicht in der CTC-Skala enthalten waren, wurde wie im Anlage G definiert, gewertet. Der Zusammenhang des unerwünschten Ereignisses mit der Applikation des Prüfmedikamentes wurde entsprechend den Klassifikationsmerkmalen der WHO beurteilt (Anlage E). Die Ethikkommission wurde über alle Ereignisse, die während der Studie auftraten und die die Sicherheit der Studienteilnehmer oder die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnten, informiert. 2.6.4 Lebensqualität Die Beurteilung der Lebensqualität erfolgte zu Beginn und nach Beendigung der Therapie (maximal 4 Wochen vor erstmals und maximal 4 Wochen nach letztmals durchgeführter Chemotherapie). Zur Evaluation wurde der EORTC-LQ-Bogen mit dem LC 13 (lung cancer) Modul verwendet. Hierin enthalten waren eine allgemeine Einschätzung über Lebensqualität, über die eigene psychosoziale Rolle und über das subjektive Krankheits- und Gesundheitsempfinden. Jeder Punkt wurde durch eine Skala von 0-100 bewertet. Die Einschätzung aller 30 Punkte erfolgte alleine durch den Patienten. 15 2.7 Datenmanagement und statistische Aspekte: 2.7.1 Datenmanagement: Die Datenerhebung und -dokumentation erfolgte in den dafür vorgesehenen Dokumentationsbögen (Anlage U). Zur kontinuierlichen Verlaufsbeobachtung wurde nach Abschluss jeder Visite bzw. nach Abschluss der Verlaufsbeobachtung beim jeweiligen Patienten der entsprechende Teil des Dokumentationsbogens der Studienzentrale zugestellt bzw. anlässlich der Monitoringbesuche eingesammelt. Nach Überprüfung und Durchführung erforderlicher Korrekturen und Ergänzungen erfolgte die Datenverarbeitung, dazu zählte auch die (doppelte) Eingabe der Daten durch mindestens zwei Personen unabhängig voneinander mit anschließendem Datenvergleich per EDV. 2.7.2 Statistik/ Fallzahlkalkulation/ Zwischenauswertung: Die Berechnung erfolgte nach dem optimalen Plan von Simon (50). Zugrunde gelegt wurden folgende Parameter: Pº 5% P¹ 20% α 0,05 β 0,20 Demzufolge wurden 37 auswertbare Patienten benötigt. Tatsächlich bestehende Remissionsquoten einer Substanz >20% wurden bei diesem Plan mit 95%iger Wahrscheinlichkeit belegt. Die Chance eines frühen Stoppens auf der ersten Stufe bei ungenügender Wirksamkeit der Substanzen betrug hingegen 54%. Um sicherzugehen, dass die Remissionsrate unter 20% liegt, hätten auf dem 95%Niveau 17 Patienten und auf dem 99%-Niveau 24 Patienten behandelt werden müssen, ohne dass eine Remission auftrat. 16 2.7.3 Auswertungskategorien: Alle in die Studie aufgenommenen Patienten wurden in der Auswertung berücksichtigt. Es wurden zwei Auswertungskollektive gebildet: Die Intent-to-treat Stichprobe (ITT), das heißt Anzahl der Patienten, die behandelt werden müssen, um statistisch gesehen bei mindestens einem Patienten ein Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern, beinhaltete alle Patienten, die mindestens einen vollen Therapiezyklus erhalten hatten. Die Patienten, bei denen das primäre Zielkriterium nicht beurteilt werden konnte (Versterben vor der ersten Remissionskontrolle, dauerhaft fehlende Rückmeldung des Patienten oder ähnliches) wurden im Rahmen des statistischen worst case Szenarios als NonResponder gewertet. Aus der ITT-Stichprobe wurde im Weiteren die Per-Protocol Stichprobe abgegrenzt: Patienten, die einer nicht protokollgerechten Behandlung unterzogen wurden oder Patienten, bei denen Verstöße gegen die Ein- und Ausschlusskriterien (Ausnahme: nur Verletzung sicherheitsrelevanter Parameter) vorlagen, wurden dabei aus der Betrachtung ausgeschlossen. Zur Auswertung der erhobenen Daten wurden statistische Standardverfahren angewendet (5). Die Analyse des primären Zielparameters erfolgte durch Angabe von Punktschätzern supplementiert durch die zugehörigen Konfidenzintervalle. Die Auswertung der zeitabhängigen sekundären Zielgrößen erfolgte mit Verfahren der Überlebenszeitanalyse. Das progressionsfreie Intervall (time to progression) sowie das Gesamtüberleben (overall survival) wurden durch den Median – einschließlich des zugehörigen Konfidenzintervalles – charakterisiert und graphisch nach Kaplan und Meier dargestellt (34). Beide Parameter (time to progression und overall survival) wurden ab Beginn der Therapie berechnet. Die Auswertbarkeit von einzelnen Patienten bezüglich Ansprechen oder Toxizität wurde nach Vorlage der vollständigen Dokumentation durch den Leiter der klinischen Prüfung im Einvernehmen mit dem Prüfarzt entschieden. 17 Zur Auswertung der Toxizitäten wurden zyklusabhängige kumulative Toxizitätsraten ermittelt. 18 3. Ergebnisse 3.1 Patientenkollektiv und Vorbehandlung 3.1.1 Ein- und Ausschlusskriterien Alle 42 Patienten erfüllten sowohl die Einschluss- als auch die Ausschlusskriterien zur Aufnahme in die Studie. 3.1.2 Alter und Geschlechtsverteilung der Patienten Bei einer Standartabweichung von 8,68 betrug der Altersmedian 63,9 Jahre. Der jüngste Patient war 42,5 Jahre alt, der älteste 76,2. Von den 42 Patienten waren 35 männlich und 7 weiblich, was einer prozentualen Verteilung von 83% zu 17% entspricht. 3.1.3 Stadienverteilung des nicht-kleinzelligem Bronchialkar8zioms, Performance Status 17% der Patienten hatten ein nicht-kleinzelliges Bronchialkarziom im Stadium IIIB (7 Patienten), 83% (35 Patienten) hatten das Stadium IV. Alle Patienten hatten zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie einen Performancestatus von 0 oder I. 19 3.1.4 Anzahl der Komorbiditäten der Patienten Komorbidität Anzahl der Patienten 12 10 10 10 8 8 6 5 5 3 4 1 2 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Anzahl der Begleiterkrankungen Abbildung 1: Anzahl der Begleiterkrankungen aller 42 in die Studie eingeschlossenen Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom zum Zeitpunkt des jeweiligen Einschlusses (Einschlusszeitraum Januar 2002- Januar 2004), Studienort Universität Ulm Von den 42 Patienten hatten fünf (11,9%) keine Begleiterkrankungen. Jeweils zehn Patienten (23,8%) hatten eine und drei Begleiterkrankungen, zwei hatten acht Patienten (19,05%). Bei fünf Patienten (11,9%) fanden sich vier, bei drei Patienten (7,14%) sechs und bei einem (2,38%) sieben Begleiterkrankungen. Die Arten der Komorbiditäten und ihre Verteilung zeigt Abbildung 2 20 3.1.5 Arten der Komorbiditäten 12 3 4 Andere Depression Schmerzen Blut An. 2 andere 3 . andere 3 . PNP 3 . andere 6 . Schilddrüse Gefäße 0 Lunge 2 Neuropathien 4 endokr. andere 3 . 6 Struma 4 . 8 DM Typ II . HLP 3 . and. 2 aHt 10 . KHK 7 Anzahl der Patienten 10 COPD 10 . 12 andere 10 . 14 Organsystem Legende: COPD: Chronisch obstruktive Lungenerkrankung; aHt: arterielle Hypertonie; KHK: koronare Herzkrankheit; DM: Diabetes mellitus; HLP: Hyperlipoproteinämie; and: andere; An: Anämie Abbildung 2: Anzahl der Begleiterkrankungen aller 42 in die Studie eingeschlossenen Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, bezogen auf die verschiedenen Organsysteme beziehungsweise Symptome zum Zeitpunkt des jeweiligen Einschlusses (Einschlusszeitraum Januar 2002- Januar 2004), Studienort Universität Ulm 21 Die häufigsten Begleiterkrankungen betrafen die Lunge und das Gefäßsystem, die bei jeweils 20 Patienten betroffen waren. Die häufigste Erkrankung der Lunge war die COPD mit 50%. Bei den Gefäßen waren AHT und KHK für zusammen 85% der Erkrankungen aus diesem Bereich verantwortlich. In der Rubrik „Andere“ subsummierten sich unter anderem Nieren- sowie muskuloskelettale Erkrankungen. 22 3.1.6 Verteilung der Tumorhistologie Anzahl der Patienten 25 21 20 15 15 10 5 2 1 1 1 1 0 C oen d A A a Pl A l- C e ith ep n tte c is em G Legende: e th pi e n te at l :P lig l ze ht C on e Ad l+ A el z ss ro G li s ge C A s he C rt ie A c ap An is st la N SC LC g r in ge d nz re e iff N SC LC d un i nz re e iff t er Tumorhistologie CA: Carzinom; NSCLC: Non small-cell lung cancer Abbildung 3: Darstellung der Tumorhistologieverteilung aller 42 in die Studie eingeschlossenen Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom zum Zeitpunkt des jeweiligen Einschlusses (Einschlusszeitraum Januar 2002- Januar 2004), Studienort Universität Ulm Bei 50% der Patienten ergab die histopathologische Untersuchung ein nichtkleinzelliges Bronchialkarziom vom Typ eines Adenokarzinoms. Bei ca. 33% fand sich ein Plattenepithelkarzinom. Bei zwei Patienten lag ein gemischtzelliges Karzinom (aus Anteilen von Adeno- und Plattenepithelkarzinom) vor und bei jeweils einem Patienten ein Karzinom vom großzelligen, anaplastischen, gering differenzierten und undifferenzierten Typ. 23 3.1.7 Arten der Vorbehandlung 35 31 Anzahl der Patienten 30 25 20 15 10 6 4 5 1 0 Ctx platinhaltig Ctx platinhaltig +OP Ctx platinhaltig + RT Ctx platinhaltig +RT +OP Vortherapie Legende: Ctx: Chemotherapie; OP: Operation; RT: Radiatio Abbildung 4: Verteilung der verschiedenen Vortherapien vor Studieneinschluss aller 42 in die Studie eingeschlossenen Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom zum Zeitpunkt des jeweiligen Einschlusses (Einschlusszeitraum Januar 2002- Januar 2004), Studienort Universität Ulm Alle Patienten waren in ihrer Krankengeschichte (wie durch die Einschlusskriterien gefordert) mit einer platinhaltigen Chemotherapie vorbehandelt worden. Bei sechs Patienten wurde zusätzlich eine Operation durchgeführt, vier Patienten erhielten eine Radiotherapie. Ein Patienten wurde neben der Chemotherapie sowohl bestrahlt, als auch operiert. 24 3.1.8 Arten der Vorchemotherapie 30 27 Anzahl der Patienten 25 20 15 10 7 6 5 2 Cisplatin + Carboplatin + Gemzitabine Carboplatin + Taxotere Cisplatin + Gemzitabine Carboplatin + Gemzitabine 0 Medikation Abbildung 5: Anzahl der Patienten bezogen auf die jeweilig erhaltene chemotherapeutische Vorbehandlung aller 42 in die Studie eingeschlossenen Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom zum Zeitpunkt des jeweiligen Einschlusses (Einschlusszeitraum Januar 2002- Januar 2004), Studienort Universität Ulm Die meisten Patienten (n=27) erhielten eine Erstlinien-Chemotherapie mit Carboplatin und Gemzitabine. Sieben bzw. sechs Patienten erhielten eine Therapie mit Cisplatin und Gemzitabine bzw. Carboplatin und Taxotere. Ein Patient erhielt eine Therapie mit Cisplatin, Carboplatin und Gemzitabine. 25 3.1.9 Erfolg der Vortherapie 35 30 3 Anzahl der Patienten 25 10 20 CR PR SD PD 15 10 Ctx+OP 5 1 Ctx+OP+RT 0 1 Ctx 3 2 1 1 2 Ctx-RT 18 Arten der Vorbehandlung Legende: PD: Progressive Disease, SD: Stable disease, PR: Partielle Remission; CR: Komplette Remission Ctx: Chemotherapie, OP: Operation, RT: Radiotherapie Abbildung 6: Art und Ausgang der Erstlinientherapie bezogen auf alle 42 in die Studie eingeschlossenen Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom zum Zeitpunkt des jeweiligen Einschlusses (Einschlusszeitraum Januar 2002- Januar 2004), Studienort Universität Ulm 26 Unter der Vortherapie kam es am häufigsten (bei ca. 50%) zu einem Fortschreiten der Tumorerkrankung unter der Chemotherapie. Bei 25% aller Patienten erreichte die Vortherapie eine stable disease. Bei vier Patienten konnte eine Partielle Remission erreicht werden, bei zwei Patienten operationsbedingt eine Komplette Remission. 3.2 Chemotherapie und Begleittherapie 3.2.1 Anzahl der verabreichte Chemotherapiezyklen Anzahl der Patienten 45 42 40 40 35 30 24 25 24 20 18 18 5 6 15 10 5 0 1 2 3 4 Zyklus Abbildung 7: Anzahl der Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom im jeweiligen Zyklen der Chemotherapie (individueller Beginn der Chemotherapie Januar 2002- Januar 2004), geplante Zyklen: 6, Gesamtpatientenzahl: 42, Studienort Universität Ulm Insgesamt erhielten 18 Patienten (43%) die geplanten 6 Zyklen Chemotherapie. 2 Patienten (4,7%) mussten nach dem ersten, 16 Patienten (38.1%) nach dem zweiten und 6 Patienten (13.1%) nach dem 4 Zyklus bei progressive disease (PD) aus der Studie genommen werden. 3.2.2 Abbruch der Studie Wegen massiver klinischer Verschlechterung des Allgemeinzustandes wurde bei zwei Patienten (4,7%) nach dem ersten Zyklus ohne erneute radiologische 27 Kontrolle des Befundes die Therapie mit dem Befund progressive disease beendet. Bei weiteren 16 (38.1%) Patienten ergab die Kontrolluntersuchung nach 2 Zyklen Chemotherapie eine radiologische Progression. Demnach erhielten 24 Patienten die Zyklen drei und vier, wobei bei einem Patienten vor Gabe des Zyklus IV/ Tag 8, im Rahmen der Abklärung einer Synkope, eine neuaufgetretene Hirnfilialisierung und damit eine PD diagnostiziert wurde. Zusätzlich ergab das Zwischenstaging bei 5 weiteren Patienten nach dem vierten Zyklus eine PD, womit insgesamt 6 Patienten (13.1%) aus der Studie ausschieden. Demnach erhielten 18 Patienten die Zyklen fünf und sechs. Allerdings verstarb ein Patient vor der Gabe des Zyklus VI/ Tag 8 ohne dass eine genauere Klärung der Todesursache erfolgen konnte. Auf Nachfrage konnte lediglich die Aussage: „Eingeschlafen, und nicht wieder aufgewacht“ in Erfahrung gebracht werden. Dieser Patient wurde daher auch in die PD-Gruppe eingestuft, in Abbildung 7 wurde dieser Patient noch komplett in den letzten Zyklus mit einberechnet. 28 3.2.3 Chemotherapiezyklen Insgesamt wurde 166 Mal eine Chemotherapie verabreicht, 15 Mal musste dabei die Gabe einer Chemotherapie verschoben werden, 10 Mal musste eine Therapieapplikation komplett ausfallen. In 9 der 10 Fälle wurde dabei der 8. Tag wegen Neutropenie abgesagt, einmal fiel er wegen schlechtem Allgemeinzustand aus. Alle 42 Patienten erhielten protokollgerecht den ersten Zyklus. Eine graphische Darstellung der Chemotherapiegabe zeigt Schaubild 8. 45 40 Prozentsatz (100% = 42 Pat) 35 30 25 20 15 10 5 0 I/1 I/8 II / 1 II / 8 III / 1 III / 8 IV / 1 IV / 8 V/1 V/8 VI / 1 VI / 8 Zyklus und Tag der Chemotherapie Chemo zyklusgerecht erhalten Zyklus verschoben Zyklus ausgefallen Progress Abbildung 8: Darstellung aller prinzipiell möglichen Applikationen der Chemotherapie (100 % = alle 42 in die Studie eingeschlossenen Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom haben die jeweilige Chemotherapie protokollgerecht erhalten) sowie der tatsächlich verabreichte Prozentsatz der Patienten,welche einen Therapietag protokollgerecht erhielten (individueller Beginn der 29 Chemotherapie Januar 2002- Januar 2004), geplante Zyklen: 6, Gesamtpatientenzahl: 42, Studienort Universität Ulm 30 3.2.4 Gesamtansprechen Anzahl Patienten 25 22 20 15 13 10 5 5 1 1 0 keine Angabe PD SD PR Tod Outcome Legende: PD: Progressive Disease; SD: Stable Disease; PR: Partielle Remission Abbildung 9 : Verteilung der Ergebnisse bei allen 42 Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom nach Beendigung der Chemotherapie (individueller Beginn der Chemotherapie Januar 2002- Januar 2004), Studienort Universität Ulm Eine partielle Remission wurde bei 5 Patienten (11.9%) beobachtet. Diese trat bei allen 5 Patienten nach dem 2. Zyklus auf. Bei weiteren 13 Patienten (31.9%) konnte das Stadium der stable disease bis zum Ende der 6 Zyklen gehalten werden. 31 3.2.5 Progressionsfreies Überleben 40 Anzahl Patienten 35 30 25 20 15 10 5 0 1 9 17 25 33 41 49 57 65 73 81 89 97 105 113 121 Progressionsfreies Überleben (in Wochen) Abbildung 10: Darstellung der Zeit ab der Computertomographie vor Therapiebeginn (individueller Beginn Januar 2002- Januar 2004) bis zur Diagnose der Tumorprogression im Bezug auf die Gesamtzahl aller in die Studie eingeschlossenen Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom. Studienort Universität Ulm Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit (nach 1. CT) betrug 16 Wochen (25% Quartil:39,3; 75% Quartil: 7,9 Wochen). 32 3.2.6 Gesamtüberlebensdauer 45 Anzahl Patienten 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 1.CT bis Tod (Monate) Legende: CT: Computertomographie Abbildung 11: Darstellung des Gesamtüberlebens in Monaten ab der Computertomographie vor Therapiebeginn (individueller Beginn Januar 2002- Januar 2004) im Bezug auf die Gesamtzahl aller in die Studie eingeschlossenen Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom. Studienort Universität Ulm Die mediane Überlebensdauer betrug 8,5 Monate, das 25% Quartil betrug15,5 Monate, das 75% Quartil betrug 5,3 Monate. 3.2.7 Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) Bei allen 42 Patienten mussten UAW beobachtet werden. Bei 40 Patienten traten hämatologische UAW auf. 11 Patienten (26.2%) hatten eine drittgradige Neutropenie und 4 (9.52%) Patienten eine drittgradige Anämie. 4 Patienten (9,5%) berichteten über drittgradige Übelkeit/ Erbrechen. Im Rahmen der Fortführung der Chemotherapie nach Beendigung der Studie bei persistierender stable disease kam es bei einem Patienten nach dem 10. Zyklus zu einem hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS). 33 3.2.8 Gabe von Blutprodukten Bei fünf Patienten (11,9%) wurden Erythrozytenkonzentrate transfundiert, lediglich ein Patient davon (2,4%) erhielt die Transfusion in Folge einer therapiebedingten Anämie. Bei einem Patienten wurden Thrombozytenkonzentrate transfundiert. Filgrastim musste nicht verabreicht werden. 3.2.9 Lebensqualität Die Lebensqualität wurde anhand des EORTC-Live-quality Fragebogens ermittelt. Ausgewertet wurden nur ausgefüllte Bögen, welche innerhalb von 4 Wochen vor Therapiebeginn oder 4 Wochen nach Therapieabschluss ausgefüllt wurden. Insgesamt konnten 30 Anfangs-LQ-Bögen und 25 End-LQ-Bögen ausgewertet werden. Bei <50% der ausgewerteten Bögen zeigte sich im Verlauf der Therapie eine Verbesserung oder zumindest keine Verschlechterung der allgemeinen Lebensqualität. Bei circa 50% der Patienten verschlechterten sich die Werte in den Bereichen körperlichen Konstitution, gesellschaftliche Integration, Müdigkeit und Dyspnoe. In den Bereichen Übelkeit, Schmerz, Schlaflosigkeit, Appetit, Durchfall und finanzielle Belastung zeigte sich keine signifikante Veränderung über die Dauer der Therapie. Besonders ausgeprägt war die Verschlechterung in den Bereichen soziale Integration, Müdigkeit und Dyspnoe mit einer jeweils circa 30 %igen Verschlechterung im Vergleich zur Erstevaluierung. Der Karnofsky-Index sank um 3,8% im Beobachtungszeitraum. Der fiktive Wert des Gesundheitsempfindens sank vom Ausgangswert 49,4 auf 40,8. 3.2.10 Kosten Mit den Medikamentenpreisen der Roten Liste 2006 als Grundlage beliefen sich (bei einer mittleren Körperoberfläche von 1,8 m²) die Kosten pro Zyklus für Mitomycin C (8mg/m²) und Vinorelbine (25mg/m²) auf 574 Euro, verglichen mit 1802 Euro für Docetaxel (25mg/m²), 3641 Euro für Pemetrexed (500mg/m²) und 2590 Euro für orales Erlotinib (150mg/Tag). Hierdurch wären durch die Gabe von Mitomycin C/ Vinorelbine statt Pemetrexed über die Dauer von 6 Zyklen eine Kostenersparnis von circa 18.000 Euro möglich. 34 4. Diskussion Die Therapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzioms im fortgeschrittenen und metastasierten Stadium erfolgt in jedem Fall mit palliativer Zielsetzung. In die Erstlinienchemotherapie wurden zuletzt neben der platinhaltigen Polychemotherapie auch neue Substanzen wie EGFR und VEGFR-Blocker eingeführt (21,46,60). Bei vielen dieser Patienten mit gutem Allgemeinzustand wurde bei diagnostiziertem Progress oder schwerwiegender Nebenwirkungen eine Zweitlinienchemotherapie durchgeführt (36). Hierbei kamen viele unterschiedliche Chemotherapieregime zum Einsatz wobei die besten Ergebnisse bei der Therapie mit Docetaxel und Pemetrexed verzeichnet wurden. Fossella et al. konnten 2000 durch die Gabe einer Zweitlinienchemotherapie einen moderaten Überlebensvorteil bei relativ guter Verträglichkeit bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom im Vergleich zu alleiniger symptomorientierter Palliativtherapie zeigen (22,23,29). Erstmals wurden Studien zur Chemotherapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzioms mit Mitomycin C 1985 vorgestellt (3,7,27), als die Chemotherapie dieser Erkrankung generell noch kontrovers diskutiert wurde (9). Seit dieser Zeit wurde die Kombination von Mitomycin C mit platinhaltigen Medikamenten oder Vincaalkaloiden in mehreren kleinen Studien erforscht (Anlage V). Eine intensive Beforschung der Kombination aus Mitomycin C und Vinorelbine zur Chemotherapie des metastasierten Mammakarzinoms fand bereits Mitte der 90er Jahre des letzten Jahrhunderts statt (3). Auch wurden Studien zur Zweitlinientherapie veröffentlicht, hierbei wurden regelhaft Schemata mit ähnlichen Dosismengen bis zu 10mg/m² Mitomycin und Applikationsintervalle, ähnlich der hier vorliegenden Studie eingesetzt. Vergleicht man frühere mit aktuelleren Daten, lassen sich folgende Schlüsse ziehen: Sämtliche Studien, auch die hier vorliegende, umfassten nur sehr kleine Patientenkollektive. Die Behandlungsschemata unterschieden sich nur leicht voneinander, sowohl in der Menge der applizierten Medikamentendosis als auch im Zeitplan der einzelnen Zyklen. Die Ergebnisse aller Studien, welche mit Sorgfalt zur interpretieren sind, waren mit den Ergebnissen unserer Studie vergleichbar. Häufigste Nebenwirkungen mussten im Bereich der Hämatotoxizität verzeichnet 35 werden. Hierbei lagen die Zahlen mit 8,3% von dritt- und viertgradiger Anämie und 33,3% Leukopenien im Bereich früherer Studien. Auch im Bereich nicht hämatologischer Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall und Müdigkeit blieben die Inzidenzzahlen gering und zeigten damit eine relativ gute Verträglichkeit, ähnlich den Ergebnissen bei Chemotherapien mit dieser Kombination des Mammakarzinoms. Die Verträglichkeit dieses Schemas ließ sich auch durch die Menge an verabreichten Zyklen zeigen: Bei Milleron et al. (42) war eine Applikation von im Mittel 10 Zyklen Chemotherapie möglich, in der vorliegenden Studie konnten bei 40% der Patienten alle 6 geplanten Zyklen verabreicht werden sowie bei einigen Patienten die Chemotherapie noch über die 6 Zyklen hinaus fortgeführt werden. Dies erscheint auch im Hinblick auf eine eventuell durchführbare Erhaltungstherapie positiv, da diese Erhaltungstherapien ebenfalls eine Verlängerung von progressionsfreiem Überleben sowie Gesamtüberleben zeigten (16). Das bei einem Patienten nach dem 10. Zyklus aufgetretene hämolytischurämische Syndrom (HUS) ist als mögliche Nebenwirkung des Mitomycin ab einer kumulativen Dosis von mehr als 60 mg/m² beschrieben, allerdings konnte der Beweis eines Zusammenhanges zwischen der Mitomycingabe und dem Auftreten eines HUS in der Literatur nicht dauerhaft aufrecht erhalten werden. Unter laufender Chemotherapie wird empfohlen, zur Früherkennung eines HUS ein Screening auf Schistozyten und Hämolyse durchzuführen. Der Studienpatient, bei dem das HUS auftrat erholte sich vollständig. Im Zuge des immer mehr in den Vordergrund rückenden Aspektes der Verträglichkeit einer Therapie wurde als weiterer Punkt auch die Lebensqualität evaluiert. Eine Kontrollgruppe mit alleiniger symptomorientierter Palliativtherapie wurde in unserer Studie nicht gebildet, daher mussten zum Vergleich Daten aus früheren Studien mit entsprechendem Patientenkollektiv und Untersuchungen zur Lebensqualität während der Zweitlinienchemotherapie herangezogen werden (12). In einer Studie von Dancey et al (15) konnte 2004 ein mäßiger Rückgang verschiedener Messparameter gezeigt werden. Schmerzen reduzierten sich um 12%, die subjektive Leistungsfähigkeit um 19% und allgemeines Gesundheitsgefühl um 21%. In unserer Studie ergaben sich vergleichbare Werte für die Bereiche Leistungsfähigkeit und allgemeines Gesundheitsgefühl (-9,3% 36 und -17,4%). Ein Vergleich der Schmerzen war schwierig aufgrund eines sehr unterschiedlichen Ausgangswertes. Bei Dancey lag der Ausgangswert bei 80 und zeigte einen Rückgang auf 68 während in dieser Arbeit ein leichter Anstieg vom Ausgangswert 30 auf 36,7 zu verzeichnen war. Möglicherweise ergab sich der Unterschied durch verschiedenartige Schmerzwertungen und –Einschätzungen, was einen validen Vergleich der Ergebnisse unmöglich machte. In der letzten Zeit gewinnen hochspezifische Therapien immer größere Bedeutung. Kürzlich konnte die Möglichkeit der Modifikation der (Tumor-) Sensitivität gegenüber verschiedenen Therapeutika, darunter Mitomycin C, durch zielgerichete Therapie auf bcl-1 und bcl-2 positive Zellen gezeigt werden. So wurde bereits in experimentellen Studien eine Verstärkung des zytostatischen Effekts von Mitomycin C durch die Anwendung spezieller Oligonukleotide beschrieben (10,13). Auch beim Vorliegen von BRCA 2 Mutationen in Pankeaszellen, beziehungsweise bei der Fanconi-Anämie wurde eine höhere Sensitivität auf Mitomycin C beschrieben (39,57). Die gleichen Mutationen wurden beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom beobachtet und zeigten einen entscheidenden Einfluss auf die Sensitivität der Mitomycintherapie (40). Schlussfolgernd ist zu erwähnen, dass seit dem Beginn der Erforschung der Therapie des metastasierten oder lokal weit fortgeschrittenen NSCLC mit Mitomycin C und Vinorelbine® vor knapp 20 Jahren diese Chemotherapeutika in den letzten Jahren aus verschiedenen Gründen nur sehr selten eingesetzt wurden. Allgemein waren die Ergebnisse zwar viel versprechend, die Toxizität moderat und die Therapiekosten gering, der Einsatz damals neuer Therapiekonzepte oder die Änderung bestehender Regime war aber äußerst schwierig da die gültigen Therapierichtlinien auf großen Studien mit ähnlichen Ergebnissen beruhten. Die Therapie der Patienten mit schwerwiegenden Begleiterkrankungen oder einem schlechten Performancestatus wurde dabei aber noch bei weitem nicht zufrieden stellend untersucht. Generell sollte allen Patienten, ganz besonders aber denen mit reduziertem Allgemeinzustand oder schweren Begleiterkrankungen bei bestehendem Therapiewunsch eine gut verträgliche Chemotherapie angeboten werden. In diese Richtung zielte auch die Therapieausrichtung bei der Einführung neuer Wirkstoffe wie Pemetrexed oder niedermolekularer Chemotherapeutika. Bei vielen der zuletzt durchgeführten Studien wurde die Lebensqualität in Kombination mit progressionsfreier 37 Überlebensdauer in das Zentrum des Interesses gestellt. Auf der Suche nach gut verträglichen Optionen sollten auch heutzutage schon ältere, bekannte Schemata berücksichtigt werden: Im Hinblick auf die sehr gute Verträglichkeit könnte die Kombinationstherapie aus Mitomycin C und Vinorelbine®, auch aus gesundheitsökonomischer Sicht, ihre Zukunft in der Therapie von Patienten mit einem reduzierten Performance-Status von zwei oder weniger haben. 38 5. Zusammenfassung: In der Zweitlinienchemotherapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms nach platinhaltiger Erstlinienchemotheapie gilt eine Monotherapie mit Docetaxel oder Pemetrexed als Therapie der Wahl. In den letzten Jahren rückten ältere, bekannte Chemotherapeutika deutlich in den Hintergrund. In der hier vorliegenden Studie wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit sowie die Kosten einer Polychemotherapie mit Mitomycin C und Vinorelbine bei mit platinhaltiger Chemotherapie vorbehandelten Patienten geprüft und mit den Ereignissen der Studien aktuell zugelassener Chemotherapeutika in der Zweitlinientherapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms verglichen. 42 Patienten (Stadium IIIB oder IV, Vorbehandlung mit platinhaltiger Chemotherapie) erhielten 8 Milligramm/Quadratmeter Mitomycin C an Tag 1 und 25 Milligramm/Quadratmeter Vinorelbine an Tag 1 und 8 bei einem 28-TageZyklus. Die geprüften Endpunkte der Studie waren das Tumoransprechen, Überleben und Toxizität. Zusätzlich wurde die Lebensqualität beurteilt. Bei 5 Patienten (11,9%) konnte eine partielle Remission erreicht werden, bei 13 Patienten (31,9%) wurde das Stadium der stable disease über den Beobachtungszeitraum gehalten. Das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 16 Wochen. Das mediane Gesamtüberleben betrug 8,5 Monate. 11 Patienten erlitten dritt- und viertgradige Neutropenien, 4 Patienten erlitten eine dritt- und viertgradige Anämie. In der Beurteilung der Lebensqualität zeigte sich in einigen Punkten sogar eine Verbesserung der Ausgangssituation. Insgesamt konnte in dieser Studie die gute Verträglichkeit einer Chemotherapie mit Mitomycin C und Vinorelbine® gezeigt werden. Tumoransprechraten, Überlebenszeit sowie Erhalt der Lebensqualität sind vergleichbar mit den Ergebnissen früherer Therapiekonzepte mit anderen Chemotherapeutika. Insgesamt erfüllte diese Kombinationstherapie die hohen Anforderungen einer modernen Zweitlinienchemotherapie. Da die Diagnose des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms in der Vergangenheit häufig erst in einem weit fortgeschrittenen Stadium mit lediglich palliativer Therapieoption gestellt werden konnte, entstanden im Hinblick auf die hohen Inzidenzraten in sämtlichen Gesundheitssystemen weltweit enorme Kosten, wobei der Großteil der Therapiekosten auf die Chemotherapeutika entfielen. Durch eine 39 Therapie mit Mitomycin C und Vinorelbine® könnte, im Vergleich zu den teureren, aktuell zugelassenen Chemotherapeutika, bei ähnlichen Ansprechraten und vergleichbarer Verträglichkeit eine deutliche Kostenersparnis, beispielsweise circa 18.000 Euro während einer 6 Zyklen dauernden Therapie gegenüber einer Behandlung mit Pemetrexed, erreicht werden. Sollte daher bei Patienten im fortgeschrittenen Tumorstadium und insgesamt reduziertem Perfomance-Status ein Therapiewunsch bestehen ist die oben genannte Kombinationspolychemotherapie möglicherweise eine geeignete, gut verträgliche und preiswerte Alternative. 40 6. Literaturverzeichnis 1. Agostora B, Gebbia V, Testa A, Cusimano MP, Gebbia N, Callari AM: Mitomycin C and vinorelbine as second line chemotherapy for metastatic breast carcinoma. Tumori 80: 33-36 (1994) 2. Alberg AJ, Samet JM: Epidemiology of lung cancer. Chest 123: 21S-49S (2003) 3. 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Zhongguo Fei Ai Za Zhi 11: 4-9 (2008) 47 Anhang Anlage A: Histologische Klassifikation maligner epithelialer Tumore der Lunge nach WHO Anlage B: Einteilung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms nach UICC Anlage C: Stadieneinteilung des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms mit 5 Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit Anlage D: TNM-Klassifikation des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms Anlage E: Klassifikationsmerkmale der WHO über den Zusammenhang von unerwünschten Ereignissen mit der Applikation eines Prüfmedikamentes Anlage F: Hämatotoxizität nach CTC und LCSS mit entsprechender Therapiemodifikation Anlage G: Schweregrad unerwünschter Ereignisse ohne CTC-Skalierung Anlage H: Ein- und Ausschlusskriterien zur Studienzulassung Anlage I: Therapie- und Applikationsschema der Chemotherapie Anlage J: Remissionskriterien nach WHO Anlage K: Fachinformation Mitomycin Medac Anlage L: Fachinformation Navelbine® Anlage M: Aktivitätsindex zur Beurteilung der Leistungsfähigkeit nach WHO beziehungsweise Karnofsky-Index Anlage N: CTC-Checkliste Anlage O: SAE-Formblatt Anlage P: Patienteninformation und Einverständniserklärung Anlage Q: Deklaration von Helsinki Anlage R: Versicherungspolice Anlage S: Ethikvotum Anlage T: Mitomycin in Kombination mit Vinorelbine®, Vindesin oder Vinblastin beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom Anlage U: Dokumentationsbogen 48 Anlage A: Histologische Klassifikation maligner epithelialer Tumore der Lunge nach WHO (43) 1. Plattenepithelkarzinom 2. Kleinzelliges Karzinom - Kombiniertes kleinzelliges Karzinom 3. Adenokarzinom - azinäres Adenokarzinom - papilläres Adenokarzinom - bronchioloalveoläres Karzinom - solides Karzinom mit Schleimbildung - andere 4. Adenosquamöses Karzinom 5. Großzelliges Karzinom - großzelliges neuroendokrines Karzinom - klarzelliges Karzinom - basaloides Karzinom - lymphoepitheliales Karzinom 6. Pleomorphes sarkomatoides Karzinom 7. Karzinoidtumoren - typisch - atypisch 8. Bronchialdrüsenkarzinom - adenoidzystisches Karzinom - mukoepidermoides Karzinom 9. andere Karzinome 49 Anlage B: Einteilung des SCLC nach UICC (41): Limited Disease: - Begrenzung auf eine Thoraxhälfte - ipsilaterale hiläre, mediastinale oder . . . supraklavikuläre Lymphknoten - kleiner Winkelerguss ohne maligne Zellen Extensive Disease: - alle anderen Stadien 50 Anlage C: Stadieneinteilung des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms mit 5 JahresÜberlebenswahrscheinlichkeit (41) Stadium Tumor Lymphknoten Fernmetastasen 5 JahresÜberleben 0 Carcinoma in N0 M0 situ IA T1 N0 M0 60% IB T2 N0 M0 38% IIA T1 N1 M0 34% IIB T2 N1 M0 24% T3 N0 M0 22% T3 N1 M0 13% T1-3 N2 M0 9% T4 N0-2 M0 7% T1-4 N3 M0 3% T1-4 N0-3 M1 1% IIIA IIIB IV 51 Anlage D: TNM-Klassifikation des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms Einteilung Tx Kennzeichen positive Zytologie (Sputum, Bronchialsekret), aber Tumor weder radiologisch noch bronchoskopisch darstellbar Tis Carcinoma in situ T1 Tumor <3cm ohne Kontakt zur Pleura visceralis, bronchoskopisch nicht proximal eines Lappenbronchus T2 Tumor >3cm, Ausbreitung in Hilus, Invasion viszerale Pleura, partielle Atelektase. Abstand von der Hauptkarina mindestens 2cm T3 Tumor mit Befall Brustwand/ Zwerchfell/ Perikard/ mediastinale Pleura; totale Atelektase; Hauptbronchusbefall innerhalb 2cm zur Hauptkarina (Hauptkarina tumorfrei) T4 Tumor mit Befall von Mediastinum/ Herz/ großen Gefäßen/ Trachea/ Speiseröhre/ Hauptkarina/ Wirbelkörpern/ maligner Pleuraerguss/ Perikarderguss sowie Satellitentumor(en) im gleichen Lungenlappen N0 Keine Lymphknotenmetastasen N1 Peribronchiale/ ipsilaterale hiläre Lymphknoten N2 Ipsilaterale mediastinale und subkarinale Lymphknoten N3 Kontralaterale mediastinale und hiläre Lymphknoten, supraklavikuläre Lymphknoten M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen 52 Anlage E: Klassifikationsmerkmale der WHO über den Zusammenhang von unerwünschten Ereignissen mit der Applikation eines Prüfmedikamentes Sicher Ein klinisches Ereignis, inklusive Laborwertabweichung, das in einem zeitlich plausiblen Zusammenhang zu der Verabreichung des Medikaments steht, und das weder durch die zugrunde liegende(n) Erkrankung(en) noch durch andere Medikamente oder chemische Substanzen erklärt werden kann. Die Reaktion beim Absetzen des Medikaments („Auslassversuch“) ist klinisch angemessen. Informationen über einen erneuten Expositionsversuch sind nicht notwendig, um dieser Definition zu genügen. Wahrscheinlich Ein klinisches Ereignis, inklusive Laborwertabweichung, das in einem zeitlich angemessenen Zusammenhang zu der Verabreichung des Medikaments steht, und das wahrscheinlich nicht durch die zugrunde liegende(n) Erkrankung(en), andere Medikamente oder chemische Substanzen erklärt werden kann. Die Reaktion beim Absetzend des Medikaments („Auslassversuch“) ist klinisch angemessen. Informationen über einen erneuten Expositionsversuch sind nicht notwendig, um dieser Definition zu genügen. Möglich Ein klinisches Ereignis, inklusive Laborwertabweichung, das in einem zeitlich angemessenen Zusammenhang zu der Verabreichung des Medikaments steht, das aber auch durch die zugrunde liegende(n) Erkrankung(en), andere Medikamente oder chemische Substanzen erklärt werden kann. Weitere Informationen zur Reaktion auf das Absetzen des Medikaments („Auslassversuch“) fehlen oder sind unklar. 53 Unwahrscheinlich Ein klinisches Ereignis, inklusive Laborwertabweichung, das in einem zeitlichem Zusammenhang zur Verabreichung des Medikaments steht, der aber einen kausalen Zusammenhang unwahrscheinlich macht, und bei dem andere Medikamente oder chemische Substanzen oder die zugrunde liegende(n) Erkrankung(en) auch plausible Erklärungen für das Ereignis bieten. Ungeklärt Ein klinisches Ereignis, inklusive Laborwertabweichung, über das als ungünstige Reaktion berichtet wird, die dem aber noch mehr Daten erforderlich sein müssen, um eine geeignete Beurteilung abzugeben oder beider die zusätzlichen Daten gerade noch geprüft werden müssen. Nicht erklärbar/ nicht klassifizierbar Ein Bericht, der eine ungünstige Reaktion unterstellt, über den aber kein Urteil abgegeben werden kann, da die Informationen unzureichend oder widersprüchlich sind, und der nicht unterstützt oder bestätigt werden kann. Kein Zusammenhang Ein Zusammenhang erscheint ausgeschlossen. 54 Anlage F: Hämatotoxizität nach CTC und LCSS mit entsprechender Therapiemodifikation Grad 1: Leukozyten 2,5-3,9/nl oder Thrombozyten 75-99,9/nl → keine Maßnahmen Grad 2: Leukozyten 2,0-2,5/nl oder Thrombozyten 50-74,9/nl → Intervallverlängerung um eine Woche, wenn sich die Werte dann nicht normalisiert haben (Leukozyten >3,0/nl oder Thrombozyten >75,0/nl) Reduktion von Mitomycin auf 6mg/m² und Navelbine® auf 20mg/m². Grad 3/4: Leukozyten < 2,0/nl oder Thrombozyten < 50,0/nl → Intervallverlängerung um maximal 2 Wochen, bei Leukopenie Grad ggf. Gabe von G-CSF. Sollten sich die Werte dann nicht normalisiert haben (Leukozyten > 2,0/nl oder Thrombozyten >50,0/nl), ist die Therapie abzubrechen. 55 Anlage G: Schweregrad unerwünschter Ereignisse ohne CTC-Skalierung Grad 1 (leicht): Unerwünschtes Ereignis, gewöhnlich vorübergehend und im Allgemeinen normale Aktivitäten des täglichen Lebens nicht beeinträchtigend, Zeichen oder Symptome bemerkbar, jedoch gut tolerierbar Grad 2 (mäßig): Unerwünschtes Ereignis, welches die normale Aktivität des täglichen Lebens störend beeinträchtigt Grad 3 (schwer): Unerwünschtes Ereignis, welches zur Arbeitsunfähigkeit führt und die normalen Aktivitäten des täglichen Lebens verhindert Grad 4 (lebensbedrohlich): Auftreten von Symptomen, die unmittelbar zum Tode führen können 56 Anlage H: Ein- und Ausschlusskriterien zur Studienzulassung Einschlusskriterien: Histologisch gesichertes nicht operables nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom im Stadium IIIB und VI Eine chemotherapeutische Vorbehandlung Mindestens eine zweidimensional messbare Tumorläsion Minimale Lebenserwartung > 3 Monate Einverständnis des Patienten Performance-Status < 3 (nach WHO) Ausschlusskriterien: Zweitmalignom, außer Hauttumoren Vorbehandlung mit Mitomycin oder Vinorelbine Vorherige Strahlentherapie von Regionen, die der Auswertung unterliegen Schwerwiegende Begleiterkrankungen Nichtausreichende Knochenmarkreserve vor Chemotherapie, definiert als: Leukozyten < 3.000/ml Thrombozyten < 100.000/ml Serumkreatinin > 1,5 mg/dl Serumbilirubin > 2,0 mg/dl Dekompensierte Herzinsuffizienz Progrediente respiratorische Globalinsuffizienz Teilnahme an einer anderen Therapiestudie 57 Anlage I: Therapie- und Applikationsschema der Chemotherapie Therapie: Ein Therapiezyklus umfasst 28 Tage, wobei die Behandlung innerhalb eines Zyklus nach folgendem Schema verläuft: Mitomycin (Mitomycin Medac): 8 mg/m² i.v. über 10min Tag 1 Vinorelbine (Navelbine®): 25 mg/m² i.v. über 10min Tag 1und 8 Dexamethason: 4 mg 1-0-1 Tag 8+9 Tag 9-28: Therapiefreies Intervall, Wiederholung des Zyklus Tag 29 Bei fehlenden klinischen Hinweisen auf eine Tumorprogression werden 2 Zyklen dieser Therapie durchgeführt. Eine Erfolgsbeurteilung erfolgt am Ende des zweiten Zyklus. Bei Tumorprogression ist die Therapie abzubrechen. Bei CR, PR, NC ist die Therapie fortzuführen, bis entweder eine Progression auftritt oder 6 Therapiezyklen durchgeführt wurden. Applikation: Tag 1 Kortikoidprophylaxe: 250mg Prednisolon i.v. in 50ml NaCl 0,9% 1Stunde vor der Mitomycin-Gabe Mitomycin: 8mg/m² i.v. als Infusion über 3 Stunden Navelbine®: 25mg/m² gelöst in 100ml NaCl 0,9% als Kurzinfusion über 6-10 Minuten Venenspülung: 250ml NaCl 0,9% i.v. über 30 Minuten Ondansetron: 4mg 1-0-0 Dexamethason: 4mg 1-0-1 Tag 2 Ondansetron: 4mg 1-0-0 58 Dexamethason: 4mg 1-0-1 Tag 8 Navelbine®: 25mg/m² gelöst in 100ml NaCl 0,9% als Kurzinfusion über 6-10 Minuten Venenspülung: 250ml NaCl 0,9% i.v. über 20 Minuten Ondansetron: 4mg 1-0-0 Dexamethason: 4mg 1-0-1 Tag 9 Ondansetron: 4mg 1-0-0 Dexamethason: 4mg 1-0-1 59 Anlage J: Remissionskriterien nach WHO Komplette Remission (CR): Vollständige Rückbildung aller messbaren Tumormanifestationen, dokumentiert durch zwei mindestens 4 Wochen auseinander liegende Kontrolluntersuchungen. Partielle Remission (PR): Größenabnahme der Summe der Flächenmaße aller messbaren Tumorbefunde um >50% für mindestens 4 Wochen, ohne Neuauftreten von Tumormanifestationen und ohne Progression irgendeines Tumorbefundes. No Change (NC): Keine Größenänderung der Tumorparameter für mindestens 4 Wochen oder Tumorreduktion um weniger als 50% oder Größenzunahme <25%, ohne Auftreten neuer Metastasen. Progressive Disease (PD): Auftreten neuer Tumorläsionen oder mehr als 25%ige Größenzunahme der Tumordimensionen in einem oder mehreren Herden. 60 Anlage K: Fachinformation Mitomycin Medac 61 62 Anlage L: Fachinformation Navelbine® 63 64 65 66 Anlage M: Aktivitätsindex zur Beurteilung der Leistungsfähigkeit nach WHO beziehungsweise Karnofsky-Index Grad nach WHO Index nach Karnofsky 0 Normale körperliche Aktivität, 100% Normale Aktivität; keine keine besondere Pflege erforderlich Beschwerden; keine manifeste Tumorerkrankung 90% Normale Leistungsfähigkeit; minimale Krankheitssymptome 1 Gering eingeschränkte 80% Normale Aktivität nur mit körperliche Aktivität; leichte Arbeit Anstrengung; geringe möglich; nicht bettlägerig Krankheitssymptome 70% Unfähig zu normaler Aktivität oder Arbeit, versorgt sich selbständig 2 Arbeitsunfähig; meist 60% Gelegentliche Unterstützung selbständige Lebensführung; Pflege notwendig, aber noch weitgehende und Unterstützung notwendig; weniger Selbstversorgung möglich als 50% bettlägerig 50% Ständige Unterstützung und Pflege, häufige ärztliche Hilfe notwendig 3 Keine Selbstversorgung möglich; 40% Überwiegend bettlägerig; spezielle kontinuierliche Pflege oder Pflege erforderlich Hospitalisierung erforderlich; mehr als 30% Dauernd bettlägerig; geschulte 50% der Tageszeit bettlägerig Pflege notwendig 4 20% Schwerkrank; Hospitalisierung 100% krankheitsbedingt bettlägerig notwendig; aktive supportive Therapie erforderlich 10% Moribund 67 Anlage N: CTC-Checkliste 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 Anlage O: SAE-Formblatt 78 Anlage P: Patienteninformation und Einverständniserklärung 79 80 81 82 Anlage Q: Deklaration von Helsinki WORLD MEDICAL ASSOCIATION DECLARATION OF HELSINKI Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects Adopted by the 18th WMA General Assembly, Helsinki, Finland, June 1964, and amended by the: 29th WMA General Assembly, Tokyo, Japan, October 1975 35th WMA General Assembly, Venice, Italy, October 1983 41st WMA General Assembly, Hong Kong, September 1989 48th WMA General Assembly, Somerset West, Republic of South Africa, October 1996 52nd WMA General Assembly, Edinburgh, Scotland, October 2000 53th WMA General Assembly, Washington 2002 (Note of Clarification on paragraph 29 added) 55th WMA General Assembly, Tokyo 2004 (Note of Clarification on Paragraph 30 added) 59th WMA General Assembly, Seoul, October 2008 A. INTRODUCTION 1. The World Medical Association (WMA) has developed the Declaration of Helsinki as a statement of ethical principles for medical research involving human subjects, including research on identifiable human material and data. The Declaration is intended to be read as a whole and each of its constituent paragraphs should not be applied without consideration of all other relevant paragraphs. 2. Although the Declaration is addressed primarily to physicians, the WMA encourages other participants in medical research involving human subjects to adopt these principles. 3. It is the duty of the physician to promote and safeguard the health of patients, including those who are involved in medical research. The physician's knowledge and conscience are dedicated to the fulfilment of this duty. 4. The Declaration of Geneva of the WMA binds the physician with the words, “The health of my patient will be my first consideration,” and the International Code of Medical Ethics declares that, “A physician shall act in the patient's best interest when providing medical care.” 5. Medical progress is based on research that ultimately must include studies involving human subjects. Populations that are underrepresented in medical research should be provided appropriate access to participation in research. 6. In medical research involving human subjects, the well-being of the individual research subject must take precedence over all other interests. 7. The primary purpose of medical research involving human subjects is to understand the causes, development and effects of diseases and improve preventive, diagnostic and therapeutic interventions (methods, procedures and treatments). Even the best current interventions must be evaluated continually through research for their safety, effectiveness, efficiency, accessibility and quality. 8. In medical practice and in medical research, most interventions involve risks and burdens. 9. Medical research is subject to ethical standards that promote respect for all human subjects and protect their health and rights. Some research populations are particularly vulnerable and need special protection. These include those who cannot give or refuse consent for themselves and those who may be vulnerable to coercion or undue influence. 10. Physicians should consider the ethical, legal and regulatory norms and standards for 83 research involving human subjects in their own countries as well as applicable international norms and standards. No national or international ethical, legal or regulatory requirement should reduce or eliminate any of the protections for research subjects set forth in this Declaration. B. PRINCIPLES FOR ALL MEDICAL RESEARCH 11. It is the duty of physicians who participate in medical research to protect the life, health, dignity, integrity, right to self-determination, privacy, and confidentiality of personal information of research subjects. 12. Medical research involving human subjects must conform to generally accepted scientific principles, be based on a thorough knowledge of the scientific literature, other relevant sources of information, and adequate laboratory and, as appropriate, animal experimentation. The welfare of animals used for research must be respected. 13. Appropriate caution must be exercised in the conduct of medical research that may harm the environment. 14. The design and performance of each research study involving human subjects must be clearly described in a research protocol. The protocol should contain a statement of the ethical considerations involved and should indicate how the principles in this Declaration have been addressed. The protocol should include information regarding funding, sponsors, institutional affiliations, other potential conflicts of interest, incentives for subjects and provisions for treating and/or compensating subjects who are harmed as a consequence of participation in the research study. The protocol should describe arrangements for post-study access by study subjects to interventions identified as beneficial in the study or access to other appropriate care or benefits. 15. The research protocol must be submitted for consideration, comment, guidance and approval to a research ethics committee before the study begins. This committee must be independent of the researcher, the sponsor and any other undue influence. It must take into consideration the laws and regulations of the country or countries in which the research is to be performed as well as applicable international norms and standards but these must not be allowed to reduce or eliminate any of the protections for research subjects set forth in this Declaration. The committee must have the right to monitor ongoing studies. The researcher must provide monitoring information to the committee, especially information about any serious adverse events. No change to the protocol may be made without consideration and approval by the committee. 16. Medical research involving human subjects must be conducted only by individuals with the appropriate scientific training and qualifications. Research on patients or healthy volunteers requires the supervision of a competent and appropriately qualified physician or other health care professional. The responsibility for the protection of research subjects must always rest with the physician or other health care professional and never the research subjects, even though they have given consent. 17. Medical research involving a disadvantaged or vulnerable population or community is only justified if the research is responsive to the health needs and priorities of this population or community and if there is a reasonable likelihood that this population or community stands to benefit from the results of the research. 18. Every medical research study involving human subjects must be preceded by careful assessment of predictable risks and burdens to the individuals and communities involved in the research in comparison with foreseeable benefits to them and to other individuals or communities affected by the condition under investigation. 19. Every clinical trial must be registered in a publicly accessible database before recruitment of the first subject. 84 20. Physicians may not participate in a research study involving human subjects unless they are confident that the risks involved have been adequately assessed and can be satisfactorily managed. Physicians must immediately stop a study when the risks are found to outweigh the potential benefits or when there is conclusive proof of positive and beneficial results. 21. Medical research involving human subjects may only be conducted if the importance of the objective outweighs the inherent risks and burdens to the research subjects. 22. Participation by competent individuals as subjects in medical research must be voluntary. Although it may be appropriate to consult family members or community leaders, no competent individual may be enrolled in a research study unless he or she freely agrees. 23. Every precaution must be taken to protect the privacy of research subjects and the confidentiality of their personal information and to minimize the impact of the study on their physical, mental and social integrity. 24. In medical research involving competent human subjects, each potential subject must be adequately informed of the aims, methods, sources of funding, any possible conflicts of interest, institutional affiliations of the researcher, the anticipated benefits and potential risks of the study and the discomfort it may entail, and any other relevant aspects of the study. The potential subject must be informed of the right to refuse to participate in the study or to withdraw consent to participate at any time without reprisal. Special attention should be given to the specific information needs of individual potential subjects as well as to the methods used to deliver the information. After ensuring that the potential subject has understood the information, the physician or another appropriately qualified individual must then seek the potential subject’s freely-given informed consent, preferably in writing. If the consent cannot be expressed in writing, the non-written consent must be formally documented and witnessed. 25. For medical research using identifiable human material or data, physicians must normally seek consent for the collection, analysis, storage and/or reuse. There may be situations where consent would be impossible or impractical to obtain for such research or would pose a threat to the validity of the research. In such situations the research may be done only after consideration and approval of a research ethics committee. 26. When seeking informed consent for participation in a research study the physician should be particularly cautious if the potential subject is in a dependent relationship with the physician or may consent under duress. In such situations the informed consent should be sought by an appropriately qualified individual who is completely independent of this relationship. 27. For a potential research subject who is incompetent, the physician must seek informed consent from the legally authorized representative. These individuals must not be included in a research study that has no likelihood of benefit for them unless it is intended to promote the health of the population represented by the potential subject, the research cannot instead be performed with competent persons, and the research entails only minimal risk and minimal burden. 28. When a potential research subject who is deemed incompetent is able to give assent to decisions about participation in research, the physician must seek that assent in addition to the consent of the legally authorized representative. The potential subject’s dissent should be respected. 29. Research involving subjects who are physically or mentally incapable of giving consent, for example, unconscious patients, may be done only if the physical or mental condition that prevents giving informed consent is a necessary characteristic of the research population. In such circumstances the physician should seek informed consent 85 from the legally authorized representative. If no such representative is available and if the research cannot be delayed, the study may proceed without informed consent provided that the specific reasons for involving subjects with a condition that renders them unable to give informed consent have been stated in the research protocol and the study has been approved by a research ethics committee. Consent to remain in the research should be obtained as soon as possible from the subject or a legally authorized representative. 30. Authors, editors and publishers all have ethical obligations with regard to the publication of the results of research. Authors have a duty to make publicly available the results of their research on human subjects and are accountable for the completeness and accuracy of their reports. They should adhere to accepted guidelines for ethical reporting. Negative and inconclusive as well as positive results should be published or otherwise made publicly available. Sources of funding, institutional affiliations and conflicts of interest should be declared in the publication. Reports of research not in accordance with the principles of this Declaration should not be accepted for publication. C. ADDITIONAL PRINCIPLES FOR MEDICAL RESEARCH COMBINED WITH MEDICAL CARE 31. The physician may combine medical research with medical care only to the extent that the research is justified by its potential preventive, diagnostic or therapeutic value and if the physician has good reason to believe that participation in the research study will not adversely affect the health of the patients who serve as research subjects. 32. The benefits, risks, burdens and effectiveness of a new intervention must be tested against those of the best current proven intervention, except in the following circumstances: • The use of placebo, or no treatment, is acceptable in studies where no current proven intervention exists; or • Where for compelling and scientifically sound methodological reasons the use of placebo is necessary to determine the efficacy or safety of an intervention and the patients who receive placebo or no treatment will not be subject to any risk of serious or irreversible harm. Extreme care must be taken to avoid abuse of this option. 33. At the conclusion of the study, patients entered into the study are entitled to be informed about the outcome of the study and to share any benefits that result from it, for example, access to interventions identified as beneficial in the study or to other appropriate care or benefits. 34. The physician must fully inform the patient which aspects of the care are related to the research. The refusal of a patient to participate in a study or the patient’s decision to withdraw from the study must never interfere with the patient-physician relationship. 35. In the treatment of a patient, where proven interventions do not exist or have been ineffective, the physician, after seeking expert advice, with informed consent from the patient or a legally authorized representative, may use an unproven intervention if in the physician's judgement it offers hope of saving life, re-establishing health or alleviating suffering. Where possible, this intervention should be made the object of research, designed to evaluate its safety and efficacy. In all cases, new information should be recorded and, where appropriate, made publicly available. 86 Anlage R: Versicherungspolice 87 Anlage S: Ethikvotum 88 Anlage T Mitomycin in Kombination mit Vinorelbine®, Vindesin oder Vinblastin beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom Datum Chemotherapie Dosis Pat- OR ient- (%) en Vorliegende Studie Second Mito 8 mg/m2 d1 q4w Vino 25 mg/m2 d1, 8 q4w 42 11.9 Überleben (median) 37 Gralla 1994 First 42 34 43.5 Milleron 1991 Gatzemeier 1991a Gatzemeier 1991b First 21 23.8 - 66 22.7 23 58 22.4 27.7 Luedke 1990 First 122 27 20.4 Shinkai 1985 First 30 10 44.3 Kris 1985 First 55 36 26.5 Kris 1985 Second 29 17 21.3 Ruckdeschel 1984 First Mito 8 mg/m2 d1 q4w Vino esc. 25-35 mg/m2 (phase I) Mito 6 mg/m2 d1 q3w Vino 25 mg/m2 d1, 8, 15 q3w Mito 10 mg/m2 d1 q4w Vind 3 mg/m2 d1, 8 q4w Mito 10 mg/m2 d1 Vind 3 mg/m2 d1, d8 (max. 5mg) Beginn: Vind/Mito Später: Mito 15 mg/m2 d1 q6w Vind 3 mg/m2 d1, 15, 29 q6w Induction: Vind/Mito then Mito 8 mg /m2 d1 q3w Vind 3 mg/m2 d1 q2w Induction: Vind/Mito then Mito 10mg/m2 d1 q6 to 8w Vind 3 mg/m2 q2w Induction: Vind/Mito then Mito 10mg/m2 d1 q6 to 8w Vind 3 mg/m2 q2w Mito 10 mg/m2 d1 q3w Vinb 6 mg/m2 d1 q3w 101 13 18 First First 89 Anlage U Dokumentationsbogen 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 Lebenslauf Lebenslauf aus Gründen des Datenschutzes entfernt 106 Lebenslauf aus Gründen des Datenschutzes entfernt 107 Danksagung Mein Dank geht an alle Patienten welche sich zur Teilnahme an unserer Studie und zur medizinischen Betreuung durch uns bereiterklärt haben. Mein ganz besonderer Dank geht an meinen Doktorvater Herrn PD Dr. med. Martin Hetzel für das Überlassen des Themas meiner Doktorarbeit sowie an meinen Betreuer Herrn Dr. med. Alexander Babiak. Beide standen mir sowohl während der klinischen Phase der Patientenbetreuung und Datendokumentation sowie in der Folgezeit der Erarbeitung der Doktorarbeit stets und umgehend mit Rat und Tat zur Seite. 108
