Dirk Spielvogel

Dirk Spielvogel
Evolution flexibler Syntheserouten:
Von cyclischen, olefinischen Kohlenwasserstoffen zu
enantiomerenreinen, N,O-perfunktionalisierten
C6/C12-Bausteinen
Biokatalyse, Konduramine, HIV-Protease-Hemmer
O
O
TBSO
O
O
O
O
O
N
Boc
F
Cyclische
Harnstoffe
HN
NH
F
H N
MeO
Ac
O
O
OAc
O
O
α-Aminoaldehyde
O
O
TBSO
Peptidomimetika
O
O
OMe
N
H
TBSO
O
O
O
O
NH
TBSO
O
O
OH
CO2Et
OR
Boc
OTBS
R
TBSO
NH
TBSO
O
R
O
TBSO
OH
HO
EtO 2C
HO
OTBS
H
N
Boc
R
R
OH
HO
NH
MeO
O O
OH
Cyclische Peroxide
OR
Konduramin
ALBERT-LUDWIGSUNIVERSITÄT FREIBURG
CHEMISCHES LABORATORIUM
Institut für Organische Chemie und Biochemie
Dissertation 2001
Von cyclischen, olefinischen Kohlenwasserstoffen zu
enantiomrerenreinen, N,O-perfunktionalisierten
C6/C12-Bausteinen
Biokatalyse, Konduramine, HIV-Protease-Hemmer
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
der Fakultät für Chemie und Pharmazie
der Albert-Ludwigs-Universität
zu Freiburg im Breisgau
vorgelegt von
Dirk Spielvogel
2001
Dekan:
Prof. Dr. R. Schubert
Leiter der Arbeit:
Prof. Dr. H. Prinzbach
Referent:
Prof. Dr. H. Prinzbach
Koreferent:
Prof. Dr. R. Schwesinger
Tag der Verkündigung des Prüfungsergebnisses:
15.2.2001
Meinen Eltern
Für Anna
Johann Wolfgang von Goethe
„Italienreise“ (1787)
So eine Arbeit wird eigentlich
nie fertig.
Man muß sie für fertig erklären,
wenn man nach Zeit und Umständen
das Mögliche getan hat.
Teile dieser Arbeit wurden veröffentlicht:
D. Spielvogel, J. Kammerer, M. Keller, H. Prinzbach
From cycloolefins to chiral, polyfunctionalized linear C6/C12 building blocks biocatalysis, (-)-conduramine E
Tetrahedron Lett. 2000, 41, 7863-7867
D. Spielvogel, Th. Ruch, H. Prinzbach
From Cyclohexadienes to Enantiomerically Pure, Poly/Perfunctionalized C6(C12)
Building Blocks
Poster: ORCHEM 1998, Bad Nauheim, Germany
Poster: Regiosymposium 1998, Falkau, Germany
D. Spielvogel, Th. Ruch, H. Prinzbach
From Bulk Chemicals to Highly N,O-Functionalized C6/C12-Building Blocks –
Evolution of Versatile Synthetic Routes
Poster: 37th IUPAC-Congress 1999, Berlin, Germany
Meinem Doktorvater, Herrn Prof. Dr. H. Prinzbach, gilt mein besonderer Dank für die
interessante Themenstellung und den großzügig gewährten Freiraum bei der Bearbeitung.
Hervorragende Arbeitsbedingungen haben sehr zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen.
Herrn F. Lay, der während seiner Ausbildung zum Chemielaboranten eine tatkräftige
Arbeitskraft war, danke ich für sein hervorragendes Engagement und wünsche ihm auf
seinem weiteren Weg alles Gute und viel Erfolg.
Für die Aufnahme unzähliger NMR-Spektren danke ich Herrn Dr. D. Hunkler, Frau M.
Schonhardt und Herrn F. Reinbold. Herrn Dr. J. Wörth und Herrn C. Warth gilt mein Dank
für die Massenspektrometrie. Bei Herrn Dr. M. Keller möchte ich mich für die
Röntgenstrukturanalysen bedanken. Herrn G. Fehrenbach verdanke ich die Durchführung
zahlreicher
ee-Bestimmungen.
Frau
H.
Bähr
danke
ich
für
die
angefertigten
Elementaranalysen. M. Bär danke ich für seine Hilfe bei der Erstellung der PDF-Dateien.
Herrn Dr. L. Knothe möchte ich für die Unterstützung bei Nomenklaturproblemen danken.
Meinem Studienkollegen Dipl.-Chem. Vögtle möchte ich für die Durchsicht des Manuskripts
danken. Auch allen anderen Kollegen gilt mein Dank für eine schöne Promotionszeit in und
außerhalb des Labors.
Ferner möchte ich Dipl.-Chem. H. Glatz, W. Weihhofen, M. Klingele, S. Müller, A. Sorg für
tatkräftige Unterstützung im Rahmen ihrer Praktika danken.
Inhaltsverzeichnis
Einleitung
1.1.
Organische Chemie als zentrale Wissenschaft
1
1.2.
N,O-funktionalisierte Bausteine – „Life Sciences“
2
1.3.
C2-Symmetrie – ein leitendes Motiv – 1,4-Diamino-2,3-diole
5
1.4.
Aufgabenstellung
10
1.5.
Literatur
14
Allgemeiner Teil
2.
Biokatalyse – Weg zu enantiomerenreinen Synthesebausteinen
17
2.1.
Enzymatische Untersuchungen von KAMMERER
18
2.2.
Enzymatische Untersuchungen mit meso-Bisacetat 24 /-Diol 30
20
2.3.
Enzymatische Untersuchungen mit meso-Bisacetat 25 /-Diol 31
23
2.4.
Enzymatische Untersuchungen mit rac-Bisacetat 26
25
2.5.
Zusammenfassung der enzymatischen Untersuchungen und
26
Ausblick
2.6.
Literatur zu Kapitel 2
28
3.
Synthesepotential von (+)-33 - N-Funktionalisierung
30
3.1.
Synthesestudien zu neo-Anhydroinosamin 45 und allo-Inosamin 46
30
3.2.
Synthese von 2,3-Anhydrokondurit C – und 2,3-Anhydro-
32
konduramin C – Derivaten
3.2.1.
Aktivierung – Substitution in separaten Schritten
34
3.2.2.
Die Mitsunobu-Variante: Aktivierung – Substitution in einem
35
Schritt
3.3.
Zusammenfassung
40
3.4.
Literatur zu Kapitel 3
40
4.
Endo-Cyclisierungen: Synthese des (-)-Konduramin E 1
42
4.1.
Orientierende Versuche der endo-Cyclisierung
42
4.2.
Weitere Edukte für die endo-Cyclisierung
44
4.3.
Endo-Cyclisierungen und Synthese des (-)-Konduramin E 1
45
4.4.
Publizierte (+)-Konduramin E 1 – Synthesen
48
4.4.1.
Synthese von B. M. Trost
48
4.4.2.
Synthese von Y. Landais und Vergleich
49
Inhaltsverzeichnis
4.5.
Derivate des (-)-Konduramin E 1 (-)-85
50
4.6.
Zusammenfassung und Ausblick
52
4.7.
Literatur zu Kapitel 4
53
5.
α-Aminoaldehyde – Universelles und flexibles Strukturmotif –
54
Teil I
5.1.
Synthone für optisch reine α-Aminoaldehyde
54
5.1.1.
α-Aminoaldehyd-Synthone für oxidative Freisetzung
55
5.1.2.
α-Aminoaldehyd-Synthone für reduktive Freisetzung
55
5.1.3.
Weitere α-Aminoaldehyd-Synthone
56
5.2.
Linearisierung – Konzepte zur Differenzierung der Termini
57
5.2.1.
Nachbargruppen-dirigierte Ozonolyse
58
5.2.1.1.
Ozonolyse-Dehydratisierungs-Sequenz mit dem Bis-TBS-Ether 97
59
5.2.1.2.
Chemie des Alkoxyhydroperoxids 125 und endo-Peroxids 126
65
5.2.1.3.
Weitere Ozonolysestudien
66
5.2.1.4.
Chemie des Lactols 122 – Wege zu α-Aminoaldehyden
69
5.2.1.5.
Oxidativer Zugang zu α-Aminoaldehyden der ersten Generation
71
5.2.1.6.
Sulfoxid/Sulfon – Ein Baustein mit Alternativen
72
5.2.1.7.
Zusammenfassung: Termini-differenzierte Ozonolyseprodukte
74
5.3.
Kombination funktioneller Gruppen
75
5.3.1.
Ozonolyse von 103 und Folgechemie
77
5.4.
Enzymatische Differenzierung der Termini
80
5.5.
Literatur zu Kapitel 5
81
6.
Stereoselektive Pinakolhomokupplung von α-Aminoaldehyden -
85
Teil 1
6.1.
Kupplungsversuche mit α-Aminoaldehyd 153
87
6.2.
Kupplungsversuche mit α-Aminoaldehyd 179
88
6.3.
Zusammenfassung
89
6.4.
Literatur zu Kapitel 6
90
7.
α-Aminoaldehyde - Teil 2
91
7.1.
Linearisierung – Konzepte zur Differenzierung der Termini
91
7.1.1.
Schutzgruppenstrategie
91
7.2.
Literatur zu Kapitel 7
93
Inhaltsverzeichnis
8.
Stereoselektive Pinakolhomokupplung von α-Aminoaldehyden -
94
Teil 2
8.1.
Kupplungsversuche mit α-Aminoaldehyden 206 und 207
94
8.2.
Charakterisierung von 209 und Derivatisierungen
95
8.3.
Zusammenfassung und Ausblick
98
8.4.
Literatur zu Kapitel 8
99
9.
Zusammenfassung und Ausblick
100
Anhang – Synthesestudien zu N,O,O,N-funktionalisierten, linearen
103
Anhang
10.
C6-Bausteinen
10.1.
Via trans-Benzoldioxid rac-225 zu 1,4-Diamino-2,3-diolen
104
10.1.1.
Linearisierung und Derivatisierung – Cyclische Harnstoffe
105
10.2.
Via trans-Diacetat rac-26 zu 2,3-Anhydro-1,4-diamino-2,3-diolen
107
10.2.1.
Linearisierung und 2-dimensionale Kettenverlängerung von
108
rac-32-Derivaten
10.3.
Via (+)-33 zu all-(R)- bzw. all-(S)-N,O,O,N-Bausteinen -
109
Inversion-Retentions-Sequenz
10.4.
Literatur zu Kapitel 10
110
T. 10.1.
Verzeichnis der verwendeten Enzyme
111
T. 10.2.
Abkürzungsverzeichnis
112
Experimenteller Teil
Experimentelles - Geräte und Materialien
113
Vorschriften zu Kapitel 2
116
Vorschriften zu Kapitel 3
130
Vorschriften zu Kapitel 4
156
Vorschriften zu Kapitel 5
207
Vorschriften zu Kapitel 6
261
Vorschriften zu Kapitel 7
265
Vorschriften zu Kapitel 8
287
Vorschriften zu Kapitel 10
295
Einleitung
1
1. Einleitung
1.1.
Organische Chemie als zentrale Wissenschaft
Die organische Chemie hat sich im Laufe der Zeit zu einer „zentralen Wissenschaft“
entwickelt und wird als solche im Jahrhundert-, tausendwechsel für ihre Leistungen und
Beiträge zu den Naturwissenschaften anerkannt.1 Dies nicht ohne die kritische Erkenntnis,
daß trotz vieler Erfolge die organische Chemie noch immer eine sehr junge und dynamische
Wissenschaft ist, die sich vermehrt in den angrenzenden Naturwissenschaften, wie z.B. der
Physik, der Mathematik, den Materialwissenschaften, der Medizin, der Biologie und der
Pharmazie, mit einbringt. Besonders im Zusammenspiel mit den drei letztgenannten Sparten
gelingt es der organischen Chemie, im Bereich der sogenannten „Life Sciences“, neue
Akzente zu setzen. Letztlich ist es das Verständnis der organischen Reaktionen auf
molekularer Ebene, welche Einblicke in die metabolischen Abläufe von Organismen
gewähren, und es des weiteren ermöglichen, gezielt in Krankheitsverläufe einzugreifen. 2,3
Die organische Chemie und die in ihr angesiedelte organische Synthese weist eine Vielzahl
von Facetten auf (Schema 1-1).4
Organische
Synthese
Ziel-orientierte Synthese
Naturprodukte
Geplante Moleküle
Methoden-orientierte Synthese
Reagenzien
Synthese-Strategien
Materialwissenschaften
Synthese-Taktik
Biologisch interessante
Moleküle
Theoretisch interessante
Moleküle
Schema 1-1
Katalysatoren
Medizinisch interessante
Moleküle
Organische Synthese im Überblick.
Grundsätzliches Ziel der organischen Synthese ist der gezielte Aufbau von organischen
Molekülen auf möglichst effizientem, ökologischem Wege. Zur Veranschaulichung wurden
2
Einleitung
jene Bereiche grau unterlegt, die im Rahmen dieser Arbeit von Bedeutung sind. Es ist
ersichtlich, daß der Bereich der „Life Sciences“ im Kontext dieser Arbeit von Bedeutung ist.
Im Gegensatz zur gezielten Synthese einzelner Verbindungen steht die „Kombinatorische
Chemie“, welche die Synthese möglichst vieler, diverser Verbindungen in einem Schritt zur
Grundlage hat. Der zumeist parallelen Synthese von Substanzbibliotheken folgt die
Dekonvolution (z. B. via Aktivitätsstudien etc.), welche letztlich auf einzelne, definierte
Verbindungen zurückführt. Die „Kombinatorische Chemie“ entstammt dem Bereich der
Wirkstoffsuche. Erste Beispiele aus den Bereichen Katalysator- und Materialforschung sind
ebenfalls bekannt.
1.2.
Von N,O-funktionalisierten Bausteinen zu den „Life Sciences“
Die Natur macht es dem organischen Chemiker im Bereich der „Life Sciences“ vor. Ein
überragender Anteil der Bausteine des Lebens fällt unter die Rubrik „enantiomerenrein, N,Ofunktionalisiert“. Aminosäuren (z.B. Phenylalanin) und die aus Zuckern und Basen
zusammengesetzten DNA-Bausteinen (z.B. Desoxyguanosin) bilden in ihrem Zusammenspiel
die Grundlage allen Lebens. Essentiell ist die richtige Stereochemie, welche eine korrekte
Interaktion der funktionellen Gruppen ermöglicht. Die (N)-Amino- und (O)-Alkoholfunktion
sind ubiquitär. Sie sind mitunter verantwortlich für die Ausbildung von definierten
räumlichen Strukturen sowie die intermolekulare Erkennung.
O
N
NH3+
CO2
Phenylalanin
Schema 1-2
HO
O
N
N
N
NH2
-
HO
Desoxyguanosin
N,O-Funktionalitäten in lebenswichtigen Molekülen.
Der organische Chemiker hat sich die Natur nicht nur zum Vorbild gemacht, sondern sie auch
intensiv genutzt, um ausgehend von ihren Bausteinen neuartige oder modifizierte Substanzen
zu synthetisieren („chiral pool“ = Zucker, Aminosäuren, Terpene). Paradebeispiele hierzu
sind die Biotin-Synthesen ausgehend von L-Cystein oder α-D-Mannose. 5
Einleitung
3
Die Alternative zur Chiral-Pool-Synthese ist die Synthese ausgehend von Produkten der
Petrolchemie. Diese in der Regel reinen Kohlenwasserstoffe bestechen nicht nur durch gute
Verfügbarkeit und geringe Kosten. Das Vorhandensein olefinischer Gruppen ermöglicht
zudem eine gezielte Funktionalisierung (Epoxidierung, cis-Hydroxylierung, Aminohydroxylierung, etc.),6 und macht sie so zu idealen Ausgangsverbindungen der organischen
Synthese. Eine breite Reaktionspalette gestattet die zumeist selektive Einführung von N- und
O-Funktionen. Die Interkonvertierbarkeit funktioneller Gruppen ist etabliert und gehört zu
dem täglichen „Handwerk“ der organischen Chemie. 7
HO
OH
a
c
b
a
HO
b
b
d
HO
NH2
a
c
b
Schema 1-3
d
d
b
HO
d
c
a
d
c
b
HO
c
NH2
a
OH
O
a
b
HO
d
a
d
c
c
Nu
c
d
a
b
NH2
Von Olefinen zu funktionalisierten Bausteinen.
Auf gezeigten Wegen gelangt man zu Verbindungen, welche sich aufgrund ihrer
Funktionalitäten als ideale Intermediate für weitere Synthesen eignen. Im besonderem Maße
gelingt es, wie nachhaltig durch Beispiele aus unserem Arbeitskreis demonstriert, durch
Nutzung von Epoxiden (grau unterlegt) eine große Variabilität zu erreichen. Sie dienen
zugleich als Einstieg in die Thematik dieser Arbeit.
Von Benzol zu Aminoglycosid-Antiobiotika
Ausgehend von Benzol wurde durch Arbeiten von SCHWESINGER,8 KÜHLMEYER9 und
HOENKE10 leistungsfähige Synthesen zu 2-Desoxystreptamin (cis-Desoxy-1,3-inosadiamin)
und zu Sannamin- und Sporamin-Bausteinen entwickelt, welche als Aglykoneinheiten von
Aminoglycosid-Antibiotika bedeutsam sind.11,12
4
Einleitung
O
O
O
Br
Br
1
2
3
H2N
O
O
4
5
OH
OH
O
2-Desoxystreptamin
OH
H2N
6
OH
7
O
O
O
OH
HO
8
R’
O
O
O
N
H
R
MeO
N
O
N
O
O
9
10a, 10b
Sannamin-, SporaminBausteine
Schema 1-4
Synthese von 2-Desoxystreptamin 7 und der Sannamin- (R=N3, R‘=H) 10a und
Sporamin-Bausteine (R=H, R‘=N3) 10b.
Durch Birch-Reduktion von Benzol gefolgt von Monoepoxidierung und NBS-Bromierung
erhält man ein Epimerengemisch 4. Weitere Epoxidierung mit Trifluorperessigsäure und
Äquilibrierung (Et4NBr, CH3CN) gibt 5, welches durch Kristallisation epimerenrein
gewonnen wird. SN2-Substitution des Bromids durch Acetat (Me4NOAc) gefolgt von
Ammonolyse (NH3-MeOH) führt zu Diepoxyalkohol 6, welcher der zentrale Baustein für die
weiteren Syntheserouten ist. Seine Epoxid-Funktionalitäten erlauben unter kontrollierten
Bedingungen eine gezielte Einführung von Heterosubstituenten. So wurde durch
Optimierungsstudien von KÜHLMEYER 9 in Anlehnung an Arbeiten von SCHWESINGER13
gefunden, daß sich bei der Reaktion von 6 mit gepufferter Hydrazin-Lösung das 1,3Öffnungsprodukt bildet. Nach hydrogenolytischer N-N-Spaltung und Ionenaustausch(IA)Chromatographie wird 2-Desoxystreptamin 7 rein isoliert.
Diepoxyalkohol 6 findet auch Verwendung bei der Synthese von Sannamin- und SporaminBausteinen. Umsetzung mit Methylisocyanat führt zu Urethan 8, welches unter Einwirkung
katalytischer Mengen einer Phosphazenbase (t-Octyl-P1) intramolekular zu Urethan 9
Einleitung
5
cyclisiert. In abschließenden Schritten gelangt man zu dem Sannamin- 10a bzw. SporaminBaustein 10b.
Im Gegensatz zur meso-Verbindung 2-Desoxystreptamin 7 mußten für die chiralen Bausteine
10a und 10b geeignete Verfahren zur Trennung der Enantiomeren entwickelt werden, was
letztlich durch den Einsatz von Enzymen gelang.10
C2-Symmetrie  ein leitendes Motiv  1,4-Diamino-2,3-diole
1.3.
C2-symmetrische Verbindungen sind in der organischen Chemie in unterschiedlichen
Bereichen zu finden, wobei sich die C2-Achse als Symmetrieelement in verschiedensten
Strukturtypen wiederfindet (Schema 1-5).
R1
NH2
R1
C
2
R
NH2
R2
R2
R2
trans-1,2-Diaminocyclohexan
N
Biphenyle
Allene
O
N
R1
R1
O
NH HN
X
X
M
R
O
R
O
R
R
Salen-Komplexe
Schema 1-5
PPh2 Ph2P
MeO
OMe
TROST-Ligand L*
Binaphthyle
C2-symmetrische Liganden und Komplexe.
Im Bereich der Übergangsmetall-Katalyse haben sich Komplexe mit C2-symmetrischen
Liganden hervorgetan. Zu nennen sind Binaphthyl-Komplexe14 und die in jüngerer Zeit für
Furore sorgenden Metall-Salen-Komplexe (Jacobsen-Katalysatoren), welche in Abhängigkeit
des Metalls ein breites Spektrum an Transformationen katalysieren. 15 Der von TROST
publizierte Pd-Ligand L* (Schema 1-5) findet auch im Bereich der Cyclitol-Chemie
Verwendung, da er unter anderem Desymmetrisierungen von meso-Carbamaten ermöglicht
(Schema 1-6).16
6
Einleitung
n
HO
OH
Pd0 / L*
n
O
O
O
O
NHTos
Schema 1-6
n
O
N
Tos
TosHN
O
Desymmetrisierung von meso-Carbamaten.
Reaktionen dieses Typs sind im Rahmen dieser Arbeit von Bedeutung. Allyl-Substitutionen,
SN2’-Substitutionen sowie auch Desymmetrisierungen von meso-Verbindungen spielen eine
zentrale Rolle. Ferner sei anzumerken, daß auf diese Weise cis-Aminoalkohol-Motive
resultieren, im Gegensatz zu den trans-Aminoalkoholen aus der Öffnung von Epoxiden mit
Aminen.
C2-Symmetrie in der Natur
C2-symmetrische Verbindungen finden sich auch in der Natur, wie z. B. in den einfachen
Strukturen der D- bzw. L-Weinsäure, oder dem D-Mannitol. So ist es nicht verwunderlich,
daß diese Verbindungen auch ihren Einsatz als Liganden 6 oder als Edukte für Liganden
finden.17 Der Vielfalt natürlich vorkommender, C2-symmetrischer Strukturen sind nur bedingt
Grenzen gesetzt: beispielhaft hierzu das aus Streptomyces melanosporus isolierte
Antibiotikum Elaiophylin (Schema 1-7).18
Me
Me
O
O
HO
HO
O
HO
Me
O
OH O
Me
OH
O
OH
O
OH O
O
O
Me
Me
OH
Me
Me
Elaiophylin
Schema 1-7
Antibiotisch wirksamer, C2-symmetrischer Naturstoff: Elaiophylin.
In einem weiteren Schritt gelangt man zu C2-symmetrischen Überstrukturen. Eine solche ist
z. B. durch das Homodimer der HIV-Protease gegeben. 19 Diese Hydrolase spielt eine kritische
Rolle im „Lebenszyklus“ des Virus, da sie das primäre Translationsprodukt (Polyprotein) der
viralen genetischen Information in die aktiven Proteine überführt.20
Einleitung
Schema 1-8
7
HIV-1-Protease (Symmetrieachse verläuft senkrecht in der Papierebene).
Aufgrund der Symmetrie des Homodimers war ein logischer Ansatz zum Auffinden
potentieller Inhibitoren, daß diese ebenfalls C2-Symmetrie aufweisen sollten. Diese
Überlegungen wurden durch Molecular Modeling („Rational Design“) gestützt.2,21
Einer der ersten C2-symmetrischen Inhibitoren wurde von Wissenschaftlern von DuPont
Merck unter dem Namen DMP 323 publiziert. Kennzeichnend sind die 7-Ring UrethanStruktur, die trans-Diol Einheit sowie die hydrophoben, peripheren Aromaten (Schema 1-9).22
Weitere folgten, wie der ebenfalls C2-symmetrische Inhibitor HBY 793 von Hoechst.23
Beiden blieb der Sprung zur Markteinführung trotz sehr hoher inhibitorischer Werte aufgrund
schlechter Löslichkeit und Bioverfügbarkeit verwehrt. Ein interessanter Aspekt ist, daß die
zentralen N,O,O,N-Stereozentren der beiden Inhibitoren enantiomer zueinander sind.
Exkurs
Die Symmetrie in der Natur läßt sich zu noch höheren
Aggregationszuständen verfolgen. So bieten beispielsweise virale
Partikel
einen
Exemplarisch sei
Fundus
hier
eine
hochsymmetrischer
schematische
Strukturen.
Zeichnung
des
Adenovirus gezeigt (ikosaedrischer, platonischer Körper).
Adenovirus
8
Einleitung
O
N
HO
HO
N
OH
OH
O
DMP 323
S
O
O
N
OH
O
N
N
O
OH
N
O
O
S
O
HBY 793
NHR OH
R’
R’
OH
NHR
NHR OH
R’
R’
OH
Schema 1-9
NHR
Kompetitive Protease Inhibitoren DMP 323 von DuPont Merck und HBY 793 von
Hoechst.
In anderer Schreibweise erkennt man die zentrale, C2-symmetrische 1,4-Diamino-2,3-diolStruktur, welche ein leitendes Motiv dieser Arbeit sein wird, und bereits der Anstoß für
frühere Bemühungen in diesem Arbeitskreise war.24 Auch läßt sich an dieser Stelle auf
einfache Weise der Kreis zu Kapitel 1.2. N,O-funktionalisierte Bausteine – „Life Sciences“
schließen.
Zusammenfassend:
Im Mittelpunkt steht die Synthese von enantiomerenreinen,
C2-symmetrischen
Bausteinen
mit
zentraler
N,O,O,N-Funktionalitätsabfolge ausgehend von cyclischen,
olefinischen Kohlenwasserstoffen.
In einem letzten, einleitenden Abschnitt werden kurz die Vorarbeiten aus dem Arbeitskreis
vorgestellt. GRABOWSKI und ARMBRUSTER verfolgten hierbei den Weg, die zentrale 1,4Diamino-2,3-diol-Gruppierung durch stereoselektive, reduktive Pinakol-Homokupplung von
α-Aminoaldehyden aufzubauen, analog den Verfahren der pharmazeutischen Industrie.24
Einleitung
9
OH
n
i
CO2Et
N
n
ii
11
12
CO2Et
N
n
N
N
CO2Et
OH
iii
n
N
N
CO2Et
13
CO2Et
CO2Et
14
OH
OAc
OTBS
NHCO2Et
MOMO
vii, viii
n
N
n
OH
N
NHCO2Et
ix
16
iv
v
vi
CO2Et
CO2Et
15
OMOM
NHCO2Et
NHCO2Et
x
MOMO
n
O
NHCO2Et
CO2Et
MOMO
n
n
EtO2C
17
Schema 1-10
OH HN
NH
OH
OMOM
NHCO2Et
18
Synthese für n = 1 von GRABOWSKI: (i) DEAD, Cyclohexan, hν, 88%. – (ii) a) O3,
EtOH, -60°C; b) NaBH4, RT, 85%. – (iii) Vinylacetat, Lipozyme IM, 75-85%, ee (%)
= 98-99. – (iv) TBS-Cl, DMF, Imidazol, RT, 94%. – (v) NH3 (aq.), MeOH, 0°C, 98%.
– (vi) MOM-Cl, Hünig-Base, CH2Cl2, 0°C
vii) Li, NH3 (fl.), THF,
57 ± -78°C, 85%. – (viii) TBAF, THF, RT, 83%. – (ix) (COCl)2, DMSO, Et3N, CH2Cl2,
-78°C, 85-90%. – (x) [V2Cl3(thf)6]2[Zn2Cl6], CH2Cl2, RT, 44%. Synthese für n = 3 von
ARMBRUSTER.24
Durch Hetero-Diels-Alder Reaktion von Cyclohexa-1,3-dien mit DEAD entsteht der Bicylus
12. Ozonolyse und reduktive Aufarbeitung führen zu meso-Hexahydropyridazin 13, welches
mit hoher Enantioselektivität enzymatisch zu Monoester 14 desymmetrisiert wird.
Schutzgruppenmanipulationen ebnen den Weg für eine effiziente N-N-Bindungsspaltung, so
daß nach Desilylierung 16 vorliegt. Swern-Oxidation des primären Alkohols ergibt αAminoaldehyd 17, welcher mit Vanadium(II) die Pinakol-Homokupplung zu 18 eingeht
(Schema 1-10). – 10 Stufen, Gesamtausbeute 15% – .
Durch entsprechende Derivatisierungen stellte GRABOWSKI aus dem enantiomerenreinen,
C2-symmetrischen C12-Baustein 18 die entsprechenden Inhibitoranaloga her: Urethan 19 nach
10
Einleitung
dem DuPont Merck-Vorbild DMP 323 22 und das Pseudotetrapeptid 20 nach dem von Abbott
publizierten Inhibitor A-77003 25 (Schema 1-11).
NHCO 2Et
OH HN
CO2Et
MOMO
OMOM
EtO2C
NH
OH
NHCO2Et
18
O
HN
MOMO
NH
OMOM
OH
NHCO2Et
NHCO 2Et
EtO2CHN
TESO
OTES
19
Z
H
N
O
OH
N
H
OH
H
N
O
N
H
Z
EtO2CHN
OH
20
Schema 1-11
1.4.
Die
Potentielle HIV Protease Inhibitoren von GRABOWSKI.
Aufgabenstellung
Synthese
enantiomerenreiner,
N,O-funktionalisierter
Carbocyclen
und
deren
Linearisierung ist ein Gebiet intensiver Forschung. Im Hinblick auf das enorme Spektrum
potentiell biologisch oder medizinisch aktiver Verbindungen sind synthetische Anstrengungen
diesbezüglich besonders reizvoll.
In Fortsetzung der Arbeiten von GRABOWSKI 24 ist folgendes Ziel anvisiert:
Synthese N,O-perfunktionalisierter, enantiomerenreiner,
C2-symmterischer C6/C12-Bausteine
„Retrosynthetische“ Überlegungen sind durch Vorarbeiten aus dem Arbeitskreis beeinflußt
(Schema 1-12). Zentrale Spaltung des Dimers A führt zu den entsprechenden αAminoaldehyden B, welche durch reduktive Dimerisierung (6) zu A gekuppelt werden.
Einleitung
11
N
O
O
X
*
*
3
O
X
O
Benzol
3
N
A
6.
1. Funktionalisierung
Pinakol-Homokupplung
2. Enantiomerenreinheit
O
X
X
* *
O
X
3
B
Schema 1-12
HO
X
N
*
N
3. Linearisierung
4.
Termini-Differenzierung
5.
α-Aminoaldehyd
C
OH
HO
NH2
(-)-Konduramin E 1
Retrosynthese (X = N- oder O-Funktionen), * = Stereozentren.
Der lineare α-Aminoaldehyd B wird retrosynthetisch zu einem C6-Cyclus cyclisiert, so daß
sich für die Syntheserichtung für C ergibt: ein perfunktionalisierter Cyclohexen-Körper mit
einer allylischen Aminfunktion, welche nach der Olefinspaltung (z.B. Ozonolyse-Reduktion)
(3) α-ständig zu einem Terminus steht. Nach Differenzierung der Termini (4) würde man
durch Oxidation (5) zu B gelangen. Für X = O wird C zu einem Konduramin, deren
biologische Relevanz hinreichend dokumentiert ist.26 Das (-)-Konduramin E 1 wäre in
derivatisierter Form aus verschiedenen Gründen ein interessantes Intermediat. Zum einen ist
dessen Synthese noch nicht publiziert, und zweitens würde man bei einer Substitution der
allylischen Hydroxyfunktion durch eine N-Funktion unter Retention zu einem C2symmetrischen, N,O,O,N-Baustein gelangen (Kap. 9). Auf die retrosynthetische Abwandlung
von C zu Benzol wird an dieser Stelle verzichtet. In synthetischer Richtung (Benzol
C)
bedarf es, unabhängig von der absoluten Konfiguration der Stereozentren, der N,OFunktionalisierung und der Erzeugung optischer Reinheit. Ein gezielter Zugang zu beiden
Antipoden wäre wünschenswert (dies vor dem Hintergrund der zueinander „enantiomeren“
HIV-Proteasehemmer DMP323 und HBY 793, siehe Schema 1-9).
12
Einleitung
Ein Vergleich mit der von SCHWESINGER erarbeiteten cis-Benzoltrioxid-Route,8,27,* legt es
nahe, an den Diacetoxy-cyclohexa-1,4-dien-mono-oxiden 24, 25, rac-26 anzusetzen (Schema
1-13), welche durch zweifache NBS-Bromierung des Cyclohexadien-mono-oxids 3 und
Bromid-Substitution erhalten werden. **,8 Trennung der Stereoisomere erfolgt auf der Stufe
der Dibromide durch fraktionierende Kristallisation.
O
O
O
O
Br
i
Br
Br
Br
Br
21
3
rac-23
22
ii
ii
O
ii
O
O
AcO
OAc
AcO
AcO
24
Schema 1-13
Br
OAc
OAc
rac-26
25
Diacetoxy-cyclohexa-1,4-dien-mono-oxide: (i) a) NBS, AIBN, CCl4, rflx; b)
Kristallisation: 21 aus MeOH (22°C), 40%; 22 aus CCl4 (22°C), 4%; rac-23 aus
CH2Cl2 (-65°C), 56%. – (ii) TMMA, Aceton, RT, 95-100 %.8
Auf diesem Wege sind die Diacetate 24, 25, rac-26 in multi-Decigramm-Mengen verfügbar.
Die Untersuchung der enzymatischen Hydrolyse dieser Verbindungen (bzw. der Veresterung
der korrespondierenden Diole) ist der Einstieg in diese Arbeit und soll den Zugang zu
enantiomerenreinen Bausteinen gewährleisten. Ein zweiter, wichtiger Schritt ist die
stereoselektive Einführung einer allylischen N-Funktionalität durch Substitution der
entsprechenden Hydroxyfunktion (in derivatisierter Form). Inwieweit die Oxiran-Gruppe als
„geschütztes“ trans-Diol erhalten werden kann,
muß
untersucht
werden.
Dessen
regioselektive Öffnung sollte sich am 6-Ring bewerkstelligen lassen. Die Linearisierung wird
*
Die Suche nach trishomobenzoiden Übergangszuständen (6-Elektronen-6-Zentren) ausgehend von cisBenzoltrioxid 27 war der Einstieg in die Wirkstoffchemie. [σ2+σ2+σ2]-Cycloreversion von 27 führt zu 28.
O
Br
Br
21
**
O
1) KMnO4
2) Base
6e
6c
O
O
27
O
O
O
-
O
O
O
28
Äquilibrierung (nBu4NBr, LM, rflx) der Dibromide erlaubt eine gezielte Anreicherung der Isomere.
Einleitung
13
durch ozonolytische Spaltung des Olefins angestrebt. Synthesepläne zur Differenzierung der
Termini müssen erarbeitet werden, um somit einen effizienten Weg zu perfunktionalisierten,
enantiomerenreinen C6-α-Aminoaldehyden zu realisieren. Die stereoselektive, reduktive
Pinakol-Homokupplung
zu
per-N,O-funktionalisierten,
enantiomerenreinen,
C2-
symmetrischen C12-Bausteinen ist ultimatives Ziel.
Ein grundsätzlicher Unterschied zu der Synthese von Grabowski ergibt sich durch die
Vorgabe der PER-Funktionalisierung. Diese bedingt auch Cyclohexa-1,4-dien als Edukt,
welches eine Funktionalisierung aller C-Atome erlaubt. Bei Grabowski bleibt die –CH2CH2Einheit des Cyclohexa-1,3-diens bis zum Schluß erhalten.
Zusammenfassende Auflistung:
½
½
½
½
½
½
½
Enzymatische Herstellung enantiomerenreiner C6-Cyclen
Kap. 2.
Stereoselektive N-Funktionalisierung
Kap. 3.
Regioselektive Epoxid-Öffnung
Kap. 4.
Ozonolytische Ringspaltung
Differenzierung der Termini
Kap. 5
Synthese eines geeignet geschützten α-Aminoaldehyden
Stereoselektive Pinakol-Homokupplung
Kap. 6.
Im Anhang (Kap. 10.) werden ferner alternative Zugänge zu C2-symmterischen 1,4-Diamino2,3-diol-Strukturen besprochen.
14
Einleitung
1.5. Literatur
1
D. Seebach, Angew. Chem. 1990, 102, 1363-1409; P. Strazewski, Chimia 1997, 51, 69-75.
2
H.-J. Böhm, G. Klebe, H. Kubinyi, Wirkstoffdesign, Spektrum Akademischer Verlag,
Heidelberg, 1996.
3
L. Stryer, Biochemistry, 3rd Ed., W. H. Freeman and Company, New York, 1988.
4
K. C. Nicolaou, E. J. Sorensen, Classics in Total Synthesis, VCH, Weinheim, 1996.
5
H. Beyer, W. Walter, Lehrbuch der Organischen Chemie, 22. Auflage, Hirzel Verlag,
Stuttgart, 1991.
6
Enantioselektive Funktionalisierungen: (a) cis-Dihydroxylierung: H. C. Kolb, M. S.
VanNieuwenhze, K. B. Sharpless, Chem. Rev. 1994, 94, 2483-2547; (b) Epoxidierung von
Allylalkoholen: K. B. Sharpless et al., Org. Reactions, 1996, 48,1; (c) Epoxidierung: E. N.
Jacobsen, J. Org. Chem. 1996, 61, 389-390; E. N. Jacobsen, W. Zhang, A. R. Muci, J. R.
Ecker, L. Deng, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7063-7064; L. Deng, E. N. Jacobsen, J. Org.
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6939-6941.
7
J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1985; A. R.
Katritzky, O. Meth-Cohn, C. W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group
Transformations, Cambridge University Press, Cambridge, 1995.
8
R. Schwesinger, Dissertation, Universität Freiburg, 1978.
9
R. Kühlmeyer, Dissertation, Universität Freiburg, 1986.
10
C. Hoenke, Dissertation, Universität Freiburg, 1995.
11
(a) R. Kühlmeyer, R. Keller, R. Schwesinger, T. Netscher, H. Fritz, H. Prinzbach, Chem. Ber.
1984, 117, 1765-1800; (b) R. Kühlmeyer, R. Schwesinger, H. Prinzbach, Tetrahedron Lett.
1984, 25, 3429-3432.
12
(a) C. Ludin, B. Schwesinger, R. Schwesinger, W. Meier, B. Seitz, T. Weller, C. Hoenke, S.
Haitz, S. Erbeck, H. Prinzbach, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, 2685-2701; (b) W. Meier,
B. Seitz, C. Hoenke, H. Prinzbach, Chem. Ber. 1994, 127, 1687-1697.
13
Streptamin-Synthese aus cis-Benzoltrioxid: R. Schwesinger, W. Fritsche, H. Prinzbach, Chem.
Ber. 1982, 115, 946-966.
14
Binaphtyle: (a) BINAP: A. Miyashita, H. Takayam T. Souchi, R. Noyori, Tetrahedron 1984,
40, 1245-1253; (b) Reduktion von Carbonylen: R. Noyori, I. Tomino, Y. Tanimoto, M.
Mishizawa, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6709-6716; R. Noyori, I. Tomino, Y. Tanimoto, M.
Mishizawa, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6717-6725.
15
Salen-Komplexe: (a) W. Zhang, E. N. Jacobsen, J. Org. Chem. 1991, 56, 2296-2298; (b)
Epoxidierung (M = Mn): siehe 6; (c) Nucleophile Öffnung von Epoxiden (M = Cr, Co): J. L.
Leighton, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 1996, 61, 389-390; J. F. Larrow, S. E. Schaus, E.
Einleitung
15
N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7420-7421; K. B. Hansen, J. L. Leighton, E. N.
Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10924-10925.
16
B. M. Trost, D. L. VanVranken, C. Bingel, J. Am .Chem. Soc. 1992, 114, 9327-9343; B. M.
Trost, D. L. VanVranken, Chem. Rev. 1996, 96, 395-422.
17
J. Mulzer, C. Pietschmann, B. Schöllhorn, J. Buschmann, P. Luger, Liebigs Ann. 1995, 14331439.
18
M. Arai, Antibiotics Ser. A 1960, 13, 46-51; K. Neupert-Laves, M. Dobler, Helv. Chim. Acta
1982, 65, 262-267.
19
E. E. Kim, C. T. Baker, M. D. Dwyer, M. A. Murcko, B. G. Rao, R. D. Tung, M. A. Navia, J.
Am. Chem. Soc. 1995, 117, 1181-1182.
http://www.pharminfo.com/disease/aids/aids_info.html.
20
(a) Die HIV 1 Protease ist ein C2-symmrtrisches Homodimer, dessen Monomere aus je 99
Aminosäuren (AS) bestehen mit Prolin als C-terminaler und Phenylalanin als N-terminaler
AS. Der Zugang zum katalytischen Zentrum ist durch Deckel („Flaps“, Met-46, Lys-55)
bedeckt. Das katalytische Zentrum wird gebildet durch sich gegenüberstehende Asp-25-Reste
(„katalytische Diade“); (b) M. A. Nowak, A. J. McMichael, Spektrum der Wissenschaft,
November 1995, 52-62; W. C. Greene, Spektrum der Wissenschaft Special 2: Das
Immunsystem, 54-62.
http://www.pharminfo.com/disease/aids/aids_info.html
http://www.iapac.org/clinmgt/avtherapies/patient/proinbk.html#protease
21
H.-J. Böhm, G. Klebe, H. Kubinyi, Wirkstoffdesign, Spektrum Akademischer Verlag,
Heidelberg, 1996, Kapitel 27, 494-504.
22
P. Y. S. Lam, P. K. Jadhav, C. J. Eyermann, C. N. Hodge, Y. Ru, L. T. Bacheler, J. L. Meek,
M. J. Otto, M. M. Rayner, Y. N. Wong, C.-H. Chang, P. C. Weber, D. A. Jackson, T. R.
Sharpe, S. Erickson-Viitanen, Science 1994, 263, 380-384.
23
B. Kammermeier, G. Beck, W. Holla, D. Jacobi, B. Napierski, H. Jendralla, Chem. Eur. J.
1996, 2, 307-315; B. Kammermeier, G. Beck, D. Jacobi, H. Jendralla, Angew. Chem. 1994,
106, 719-721.
Protease Inhibitoren, die den Sprung zur Marktreife geschafft haben und in Kombination mit
Reverse Transkriptase Inhibitoren verabreicht werden: Indinavir (Crixivan) Merck, Nelfinavir
(Viracept) Agouron, Ritonavir (Norvir) Abbott, Saquinavir (Invirase) Hoffmann-LaRoche.
24
S. Grabowski, Dissertation, Universität Freiburg, 1997; J. Armbruster, Dissertation,
Universität Freiburg, 1998; T. Ruch, Diplomarbeit, Universität Freiburg, 1997; S. Grabowski,
H. Prinzbach, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7951-7954; J. Armbruster, S. Grabowski, T. Ruch,
H. Prinzbach, Angew. Chem. 1998, 110, 2359-2362.
25
W. R. Baker, S. L. Condon, J. Org. Chem. 1993, 58, 3277-3284; M. V. Hosur, T. N. Bhat, D.
J. Kempf, E. T. Baldwin, B. Liu, S. Gulnik, N. E. Wideburg, D. W. Norbeck, K. Appelt, J. W.
16
Einleitung
Erickson, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 847-855; D. J. Kempf, L. M. Codacovi, X. C. Wang,
W. E. Kohlbrenner, N. E. Wiburg, A. Saldivar, S. Vasavanonda, K. C. Marsh, P. Bryant, H. L.
Sham, B. E. Green, D. A. Betebenner, J. Erickson, D. W. Norbeck, J. Med. Chem. 1993, 36,
320-330; G. T. Wang, S. Li, N. Wideburg, G. A. Krafft, D. J. Kempf, J. Med. Chem. 1995, 38,
2995-3002.
26
Biologische Aktivität von Konduraminen als Glucosidase-Hemmer: W. Umezawa, Adv.
Carbohydr. Chem. Biochem. 1974, 30, 111-182; G. Legler, M. Herrchen, FEBS Lett. 1981,
135, 139-144; G. Legler, E. Bause, Carbohyd. Res. 1973, 28, 45-52.
27
Synthese von cis-Benzoltrioxid: E. Vogel, H.-J. Altenbach, C.-D. Sommerfeld, Angew. Chem.
1972, 84, 986-988; H. Prinzbach, R. Schwesinger, Angew. Chem. 1972, 84, 990-991; R.
Keller, R. Schwesinger, W. Fritsche, H.-W. Schneider, D. Hunkler, H. Prinzbach, Chem. Ber.
1979, 112, 3347-3375.
Allgemeiner Teil
Kapitel 2
17
2. Biokatalyse – Weg zu enantiomerenreinen Synthesebausteinen
Die Biokatalyse hat sich als Methodik und Verfahren in der chemischen Synthese zur
Gewinnung enantiomerenreiner Verbindungen etabliert.1 Von besonderem Interesse sind
Enzym-katalysierte Desymmetrisierungsreaktionen, da sich (theoretisch) hundert Prozent des
Ausgangsmaterials nach der Umsetzung als Produkt wiederfinden. Ein derartiges
biotechnologisches Verfahren, welches den gentechnisch veränderten (DihydrodiolDehydrogenase
deaktiviert)
Mikroorganismus
Pseudomonas
putida
nutzt,
ist
die
2
Dioxygenase-katalysierte Dihydroxylierung von substitutierten Aromaten (Schema 2-1).
X
X
OH
Pseudomonas Putida
x = Cl, Br, Alkyl etc.
Schema 2-1
Zahlreiche
OH
cis-Dihydroxylierung von Aromaten mit Pseudomonas Putida.
Arbeitsgruppen
haben
Naturstoffsynthesen herangezogen.
resultierende,
optisch
reine
cis-Dioldiene
für
3
Ein Großteil der in der organischen Synthese verwendeten Enzyme gehört der Klasse der
Hydrolasen an, welche die C-O-(C-N-)-Bindungsbildung bzw. –spaltung katalysieren. Der
Einsatz von Lipasen zur Desymmetrisierung von meso-Bisacetaten / -diolen besitzt zudem ein
noch größeres Potential, da nicht nur (theoretisch) hundert Prozent des Ausgangsmaterials zu
Produkt umgesetzt werden, sondern durch Anwendung des meso-Tricks auch beide optischen
Antipoden gezielt hergestellt werden können (Schema 2-2).4
PSL
HO
OH
PSL
AcO
OH HO
OAc
AcO
OAc
pH 7
27
Schema 2-2
OAc
28
ent-28
29
Enzymatische Desymmetrisierung von meso-Verbindungen (meso-Trick); PSL
(Lipase aus Pseudomonas cepacia); 28: y = 12-56%, ee 75-98; ent-28: y = 36-64%,
ee 79-92.5
18
Kapitel 2
Allgemeiner Teil
Auch in unserem Arbeitskreis haben sich Enzyme als Mittel der Wahl erwiesen, um zu
enantiomerenreinen Verbindungen zu gelangen. Sowohl die Desymmetrisierung von mesoVerbindungen als auch die kinetische Racematspaltung wurden erfolgreich eingesetzt.6
Die aus der cis-Benzoltrioxid-Route gut erhältlichen Diacetate 24, 25, rac-26, respektive die
durch Ammonolyse zugänglichen Diole 30, 31, rac-32, sind ideale Edukte für enzymatische
Transformationen (Schema 2-3). Zu unterscheiden sind die meso-Verbindungen 24, 25, 30, 31
von den als Racemat vorliegenden Diacetaten/-diolen rac-26, rac-32.7
O
O
AcO
O
OAc
AcO
AcO
24
OAc
i
O
i
O
O
OH
HO
HO
30
Schema 2-3
rac-26
25
i
HO
OAc
OH
OH
rac-32
31
Potentielle Enzymsubstrate: (i) NH3-ges. MeOH, RT, 90-95%.
2.1. Enzymatische Untersuchungen von KAMMERER
7
8
1990 führte KAMMERER Enzyme als chemische Werkzeuge in den Arbeitskreis ein. Unter
diversen Substraten testete er auch die Diacetate 24, 25, rac-26 mit den damalig vorhanden
Enzymen PLE und PPL.
Allgemeiner Teil
Kapitel 2
19
Tabelle 2-1 Untersuchungen von KAMMERER
Edukt
Enzym
Zeit (h)
Monoacetat (%)
ee
24
PLE
3.0
(+)-33
(92)
> 95
24a
PPL
3.6
(+)-33
(89)
93
25
PLE
--
k. R.
--
25
PPL
--
k. R.
--
rac-27b
PLE
8.5
(+)-34
(80)
--
rac-27c
PLE
4.7
(+)-34
(66)d
18
rac-27
PPL
--
k. R.
--
(a) mit n-Hexanzusatz; (b) bis 50% Umsatz; (c) bis 25% Umsatz; (d) bezogen auf 100% (+)-31.;
k.R ≡ kein feststellbarer Umsatz.
O
HO
OAc
24
O
S
S OH
AcO 1
R 2
S
O
S
rac-26
S
R
1 OAc
2S
HO
Kammerer: (+)-33
Schema 2-4
(+)-33
(+)-34
Produkte aus der enzymatischen Hydrolyse.
Die enantiomeren Überschüsse, sowie die absolute Stereochemie wurden von KAMMERER
1
H-NMR-analytisch nach Veresterung der freien 4-Hydroxylfunktion mit Moshersäuren bzw.
O-Methyl-Mandelsäuren bestimmt.
Es muß an dieser Stelle darauf hingewiesen werden, daß
KAMMERER bei der Festlegung der absoluten Stereochemie von
(+)-33 zu einem falschen Schluß kam und daß in Wirklichkeit das
(1S,2R,5S,6S)-Enantiomer vorlag (vgl. Kapitel 4.3.).
Aufgrund der guten Ergebnisse vor allem bei der Umsetzungen von 24, und dem derzeitig
erweiterten Pool an Enzymen (siehe Anhang), war es naheliegend, die Substrate einem
erweiterten Screening zu unterwerfen.
20
Kapitel 2
Allgemeiner Teil
2.2. Enzymatische Untersuchungen mit meso-Bisacetat 24 /-Diol 30
Im Gegensatz zur Derivatisierung mit enantiomerenreinen Säuren, erfolgt die ee-Bestimmung
mittels chiraler HPLC nach Veresterung mit einer UV-aktiven Komponente zu
Detektionszwecken. Vorteilhaft ist, daß bei diesem Verfahren nicht auf vollständigen Umsatz
geachtet werden muß (im Gegensatz zur Verwendung chiraler Säuren und resultierenden
Diastereomeren). Chirale HPLC erlaubt zudem eine genauere Bestimmung des enantiomeren
Überschusses. Die Synthese einer racemischen Probe zur Bestimmung der RT-Werte der
Enantiomere erfolgt ausgehend von 24 durch partielle Ammonolyse und Veresterung von
rac-33 mit Anisoylchlorid (Schema 2-5, Schema 2-7).
O
O
AcO
24
i
rac-33
ii
1
2
O
rac-33Anis
Schema 2-5
OMe
(i) NH3-ges. MeOH, 0°C. - (ii) Et3N, DMAP, Anisoylchlorid, RT, 71%.
Das Screening erfolgte für die Hydrolyse von 24 und die Veresterung von 30 nach einem
standardisiertem Verfahren.* Repräsentative Ergebnisse sind in Tabelle 2-2 und 2-3
wiedergegeben.
Tabelle 2-2 Enzymatische Hydrolyse von 24
Enzym
Zeit
(+)-33 (%)
ee
PLEa
3h
90
78
PPLa
5d
78
85
PLEb
3h
--
85
b
PPL
5h
--
83
SP 523
3–4h
80 – 90
94
(a) 100 mg 24, 10% (w/w) Enzym; (b) 20 mg 24, 100% (w/w); 0.1 mol 24, 4% (w/w)
*
Hydrolyse-Screening: 5 mg 24 werden in 0.2N pH 7 Phosphat Puffer (0.5 ml) und n-Hexan (0.5 ml) in
einem Eppendorf-Glässchen suspendiert und mit 1-2 mg Enzym versetzt (Kein n-Hexan bei PLE). Die
Reaktion wird bei RT geschüttelt und der Umsatz durch DC-Kontrolle verfolgt. Enzyme, welche eine
selektive Umsetzung zu 33 zeigen, werden in größeren Ansätzen wiederholt, Produkt isoliert und der
Enantiomere-Überschuß bestimmt. Veresterung-Screening: 10 mg 30 werden in TBME (0.5 ml) und
Vinylacetat (0.5 ml) in einem Eppendorf-Glässchen suspendiert und mit 1-2 mg Enzym versetzt. Wie oben.
Allgemeiner Teil
Kapitel 2
21
Folgende enantiomeren Überschüsse sind zusätzlich bestimmt: AL CE5 (77), AL M (90), AL
L5 (85), Lipozyme IM (86). Enzyme, welche auch nach längerer Zeit keinen erkennbaren
Umsatz zeigen, sind AL G und AL GC4. Alle isolierten Monoacetate sind (+)-drehend
(RT = 15 Min.) und entsprechen so dem KAMMERER-Enantiomer.9 Die Divergenz der
Ergebnisse der PLE- und PPL-Hydrolysen zu denen von KAMMERER kann auf
verschiedene Gründe, wie z.B. Enzymchargen etc., zurückgeführt werden. Zudem verwendete
KAMMERER bei seinen Hydrolyseversuchen einen Titrator (im Gegensatz zur hier
verwendeten Pufferlösung), so daß Unterschiede auf der unterschiedlichen Salzkonzentration
beruhen könnten. Ein wichtiger Aspekt bezüglich des Monoacetates (+)-33 ist, daß es unter
Derivatisierungsbedingungen (Et3N, RT, 3d, ee 85
65) zur Racemisierung durch einen
konformativ begünstigten, Basen-vermittelten, intramolekularen 2,5-Acyltransfer kommt
(Schema 2-6).10,* Zur ee-Bestimmung beträgt die Derivatisierungszeit maximal eine Stunde.
O H
O
AcO
OH
2
O
O
HO
OAc
5
(+)-33
Schema 2-6
O
O
ZS-1
(-)-33
2,5-Acyltransfer in Anhydrokondurit 33 führt zu Racemisierung.
Die enzymatische Veresterung beruht auf der Acetatgruppen-Übertragung (engl.: „Transesterification“) von Vinylacetat auf das entsprechende Alkoholsubstrat, hier 30. Das
Gleichgewicht wird durch Keto-Enol-Tautomerie des entstehenden Acetaldehyds auf die
Produktseite verschoben. 11,** Die Veresterung ist nur mit Lipasen möglich. PLE wird durch zu
hohe Anteile organischer Lösungsmittel (Vinylacetat) deaktiviert/denaturiert.12
*
**
Gezeigte Zwischenstufe ZS-1 wäre zudem durch Wasserstoffbrückenbildung zwischen Alkohol und
Epoxid begünstigt.
Der entstehende Acetaldehyd kann zu einer Vergiftung der Enzyme führen, was vor allem in größeren
Ansätzen problematisch ist. Hier kann die Verwendung von Ethylacetat als Acylgruppendonor von Vorteil
sein.
22
Kapitel 2
Allgemeiner Teil
Tabelle 2-2 Enzymatische Veresterung von 30
Enzym
Zeit
(-)-33 (%)
ee
PPLa
1d
60
> 99
Lipozyme IMb
1d
92
96
(a) 20 mg 30, 20% Enzym (w/w), (b) 0.5 mMol, 5% (w/w).
Folgende enantiomeren Überschüsse sind zusätzlich bestimmt: AL PS (89), SP 524 (93).
Enzyme, welche auch nach längeren Zeiträumen keinen erkennbaren Umsatz zeigen, sind AL
L, AL CE5, AL FAP. Alle isolierten Monoacetate sind (-)-drehend (RT = 11 Min.)
(i) Racemat
Schema 2-7
(ii) Hydrolyse
PLE (ee 85)
(iii) Hydrolyse (iv) Veresterung
SP 523 (ee 94) PPL (ee > 99)
HPLC-Plot (Chiralpak AD – DAICEL): n-Hexan 50% - i-Propanol 50%; 0.8 ml/min;
Detektion λ = 256 nm; RT (+)-30 = 15.67 Min; RT (-)-30 = 11.82 Min aus (iii).
Relative Flächen: (i) 47.329 / 47.436, (ii) 7.063 / 88.063, (iii) 2.673 / 93.021, (iv)
94.731 / 0.365.
Hinsichtlich einer präparativen Nutzung der enzymatischen Desymmetrisierung von 24 bzw.
30 zu (+)-33 bzw. (-)-33 lassen sich die Ergebnisse wie folgt zusammenfassen:
SP 523
n-Hexan / pH 7
3-4 h, RT
O
AcO
O
OH
HO
OAc
24
80-90%, ee 94
0.1 Mol
Schema 2-8
(+)-33
(-)-33
Lipozyme IM
Vinylacetat / TBME
1 d, RT
30
92%, ee 96
0.5 mMol
Präparativer Zugang zu enantiomerenreinen Anhydrokonduriten.
Allgemeiner Teil
Kapitel 2
23
2.3. Enzymatische Untersuchungen mit meso-Bisacetat 25 /-Diol 31
KAMMERERs Versuche der enzymatischen Hydrolyse des meso-Diacetats 25 verliefen ohne
Umsatz. Analog dem Screening-Verfahren in Kapitel 2.2.
35
werden folgende Resultate bei der Hydrolyse von 25 und der
i
Veresterung von 31 erzielt (Tabelle 2-4, 2-5).
OMe
O
Die Bestimmung der enantiomeren Überschüsse erfolgt
mittels chiraler HPLC von 38, welches durch Veresterung
der freien Hydroxyl-Funktion in 35 mit Anisoylchlorid
AcO
O
38
zugänglich ist. (i) Et3N, DMAP, Anisoylchlorid, 60%.
O
Tabelle 2-4 Enzymatische Hydrolyse von 25
Enzym
Zeit
(+)-35 (%)
ee
AL N conc.a
2d
--
54
AL AY 30b
10 h
99
60
(a) 20 mg 25, Enzym 20% (w/w); (b) 0.5 mMol 25, Enzym 15% (w/w).
Folgende enantiomeren Überschüsse aus der enzymatischen Hydrolyse sind zusätzlich
bestimmt: SP 524 (19), SP 525 (41). Alle isolierten Monoacetate sind (+)-drehend
(RT = 11 Min.). Eine Steigerung der optischen Reinheit von (+)-35 durch längere
Reaktionszeiten ist nicht realisierbar, da die Epoxid-Funktion des Bisacetats 25 innerhalb von
drei Tagen in der Pufferlösung hydrolysiert (Schema 2-9).
HO
O
1
2
AcO
AcO
AcO
OR
i
OR’
AcO
OAc
1
2
OAc
OAc
rac-36a R=H, R’=Ac
rac-36b R=Ac, R’=H
25
pH 7
-O
AcO
5
+
O
3
ZS-2
Schema 2-9
HO
O
O
H2O
37
Kondurit F tetra-acetat
OH
O
AcO
ZS-3
Hydrolyse bei pH 7 durch anchimere Unterstützung: (i) Ac2O, Et3N, DMAP, 70%.
24
Kapitel 2
Allgemeiner Teil
Durch anchimere Unterstützung der benachbarten, zum Epoxid trans-ständigen Acetatgruppe
kommt es zur Bildung von ZS-2. Dieses Acyliumion wird durch die Pufferlösung zu dem
entsprechenden Hemi-Orthoester ZS-3 abgefangen, der nach Hydrolyse rac-36a/b ergibt
(Alternativer Angriff an ZS-2 durch ein H2O-Moleküls nach SN2 an allylischer Position 5
oder an vinylischer Position 3 nach SN2‘ ist aufgrund der isolierten Produkte rac-36a/b
unwahrscheinlich). Der Strukturbeleg erfolgt unter anderem durch 1H-NMR-Vergleich nach
Umwandlung zu Literatur bekanntem Kondurit-F-Tetra-acetat 37.13
(+)-35 fällt als Öl an und verwehrt somit eine ee-Steigerung durch Kristallisation. Die
gezeigte, absolute Stereochemie von (+)-35 ist nicht gesichert und basiert derzeit lediglich
auf der Vermutung, daß die Enzymselektivität analog der Hydrolyse von 24 ist. Monoacetat
(+)-35 ist unter Reaktionsbedingungen nicht stabil. Analytische Daten weisen auf ein PayneUmlagerungsprodukt hin. Inwieweit ein Racemisierungsmechanismus analog bei 33 existiert,
ist unklar.
Tabelle 2-5 Enzymatische Veresterung von 31
Enzym
Zeit
(-)-35 (%)
ee
AL PSa
3d
45
43
L Pseudom. Fl.b
4d
73
47
AL AY 30b
13 d
35
63
(a) 10 mg 31, Enzym 20% (w/w); (b) 30 mg 31, Enzym 20% (w/w).
(i) Racemat
Schema 2-10
(ii) Hydrolyse (iii) Veresterung
AY 30 (ee 60) AY 30 (ee 63)
HPLC-Plot (Chiralpak OD-H – DAICEL): n-Hexan - i-Propanol [(i) 85% - 15%, (ii)
und (iii) 90% - 10%]; 0.8 ml/min; Detektion λ = 256 nm; RT (+)-35 = 17.60 Min.; RT
(-)-35 = 19.94 Min. aus (ii).
Allgemeiner Teil
Kapitel 2
25
Im Vergleich zu Befunden von KAMMERER ist die enzymatische Umsetzung von 25 und 31
möglich, auch wenn die entsprechenden Monoacetate (+)-35 und (-)-35 nur in mäßiger
optischer Reinheit gewonnen werden können.
AL AY30
n-Hexan / pH 7
10 h, RT
O
S
S
1
S 2
25
99%, ee 60
0.5 mMol
Schema 2-11
O
AcO
R
OH
HO
OAc
(-)-35
(+)-35
AL AY30
Vinylacetat / TBME
13 d, RT
31
35%, ee 63
0.1 mMol
Zusammenfassung der Enzymreaktionen.
2.4. Enzymatische Untersuchungen mit rac-Bisacetat 26
Die folgenden Untersuchungen sind qualitativer Natur, da die Folgechemie von (+)-33 einen
attraktiveren, enantiomerenreinen Zugang zu der Stereochemie der Anhydrokondurite C
erlaubt (Kapitel 3.2.2.).
O
O
RO
(+)-26
O
OH
i
OH
AcO
OR’
HO
O
(+)-34
Anhydrokondurit C
32
OAc
O
39
HO
AcO
O
OAc
AcO
ent-39
rac-26
OH
O
(-)-26
i
O
HO
HO
OAc
(-)-34
Schema 2-12
OH
ent-32
Produkte der enzymatischen Hydrolyse des racemischen Bisacetates rac-26.; (i) Ac2O,
DMAP, Et3N.
26
Kapitel 2
Allgemeiner Teil
Wie aus Schema 2-12 hervorgeht ist die enzymatische Hydrolyse von rac-26 ein
komplizierter
Fall
mit
insgesamt
sechs
Hydrolyseprodukte
34,
39,
32
(3 x 2
Enantiomerenpaare).
Interessant ist der Befund (in Einklang mit KAMMERER), daß es vorwiegend zur Hydrolyse
der zum Epoxid syn-ständigen Acetatgruppe unter Bildung von (+)-34, (-)-34 kommt. Ein
Enzym, welches im Gemisch mit (racemischem) 34 auch (racemisches) 39 bildet, ist AL A.
Ferner hydrolysieren die Enzyme AL A und AL AP6 bei längeren Reaktionszeiten (ein Tag)
alle Acetatgruppen zu rac-32. Enzyme, welche auch nach längeren Zeiträumen keinen
erkennbaren Umsatz zeigen, sind AL GC und L. Pseudo. Fl.. Im Hinblick auf eine kinetische
Racematspaltung von rac-26 sind die Amano Lipasen M und R von Interesse. Beide
hydrolysieren zu circa 50% das Edukt innerhalb eines Tages. Danach verlangsamt sich die
Hydrolyse. Während AL M (+)-34 und (-)-26 in Enantiomer-angereichter Form liefert,
arbeitet AL R komplementär und führt zu (-)-34 und (+)-26. Die Zuordnung der korrekten
Stereochemie ist möglich durch Drehwert-Vergleich mit in Kapitel 3.2.2. hergestelltem,
enantiomerenreinem (-)-26 [62].
2.5. Zusammenfassung der enzymatischen Untersuchungen und Ausblick
Während die enzymatischen Transformationen von 24 und 30 in guten Ausbeuten und hoher
optischer Reinheit die entsprechenden Produkt (+)-33 und (-)-33 ergeben, sind für die übrigen
Diacetate 25, rac-26 und Diole 31, rac-32 nur mäßige Verbesserungen
O
gegenüber den Resultaten von KAMMERER zu verzeichnen. Diese
Defizite können für rac-26, rac-32 durch chemische Manipulationen (s.
Kapitel 3.2.2.) ausgeglichen werden. Für das desymmetrisierte
Anhydrokondurit A
Motiv
von
25
/
31
bedarf
es
RO
OR’
25 / 31
weiterer
Untersuchungen. So wäre vielleicht durch längerkettige Säurekomponenten, welche den
natürlichen Glycerid-Substraten ähneln (z. B. Buttersäure, Capronsäure etc.) eine bessere
Enantioselektivität erzielbar.14 Bei Verwendung halogenierter Säuregruppen (z. B.
Chloressigsäure) bestünde aufgrund des induktiven Effektes zudem die Chance der größeren
Stabilität dieser Verbindungen unter Reaktionsbedingungen (siehe Acylium-Zwischenstufe
ZS-2, Schema 2-9).
Allgemeiner Teil
Kapitel 2
27
Für die Vorhersage der stereochemischen Präferenz enzymatischer Transformationen
existieren zahlreiche, teils bewährte Modelle, die jedoch keine absolute Gewißheit geben.
Modellansichten basierend auf Computer-Modelling-Studien kommen der Realität nur
unzureichend nahe, da bereits oft geringfügige Änderungen des Reaktionsmediums
gravierende Folgen für die Stereochemie haben. 15
Die Ergebnisse für 33 bezüglich der absoluten, stereochemischen Präferenz vergleichen sich
wie folgt mit publizierten Ergebnissen.
SP 523, AL CE5, AL L5, Lip. IM
PPL, Lipozym IM, SP 524, AL PS
O
AcO
O
OAc
HO
AL PS
OH
AL AY
O
O
24
30
HO
OH
40
(a) U. Hugger
(b) SP 525, SP 526
(b) SP 525, SP 526
(siehe oben) AL PS
(b) SP 525, SP 526; (c) AL PS
O
AcO
OAc
41
AcO
OAc
42
AcO
OAc
AcO
OAc
24
43
O
AcO
OAc
44
(c) AL PS
Schema 2-13
Ausgewählte enzymatische Stereoselektivitäten; Literatur (a) 16, (b) 17, (c) 18.
Übereinstimmungen im großen Stile sind nicht zu finden. Ein Enzym, welches sich
wiederholt als aktiv erweist, ist die Amano Lipase PS (Pseudomonas Cepacia). Die
„Übereinstimmung“ der Selektivität von AL PS bei 24 mit 43 und 44 ist aber relativ, zumal
dasselbe Enzym bei HUGGER (40) die enantiotope Seite (bei obiger Darstellung) bevorzugt.
28
Kapitel 2
Allgemeiner Teil
2.6 Literatur zu Kapitel 2
1
C. H. Wong, G. M. Whitesides, Enzymes in Synthetic Organic Chemistry, 1st Ed., Elsevier,
1994; K. Faber, Biotransformations in Organic Chemistry, Springer, 1992; Hrsg. K. Drauz, H.
Waldmann, Enzyme Catalysis in Organic Synthesis, VCH, Weinheim, 1995; H. Yamada, S.
Shimiziu, Angew. Chem. 1988, 100, 640-661; F. Thiel, Enzyme in der organischen Chemie,
Spektrum Akadademischer Verlag, Heidelberg, 1997; G. Carrea, S. Riva, Angew. Chem. 2000,
39, 2226-2254.
2
Pseudomonas Putida (Mutanten): H. A. D. Carless, Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 795826; D. Gonzalez, V. Schapiro, G. Seoane, T. Hudlicky, Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8,
975-978; T. Hudlicky, H. F. Olivo, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6077-6080; T. Hudlicky,
Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 61-67.
3
T. Hudlicky, Chem. Rev. 1996, 96, 3-30; T. Hudlicky, J. D. Price, Synlett 1990, 159-160; H.
A. D. Carless, Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 795-826; D. Gonzalez, V. Schapiro, G.
Seoane, T. Hudlicky, Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 975-978; T. Hudlicky, H. F. Olivo,
Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6077-6080; T. Hudlicky, Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 61-67.
4
Meso-Trick: E. Schoffers, A. Golebiowski, C. R. Johnson, Tetrahedron 1996, 52, 3769-3826
und zit. Lit.
5
K. J. Harris, Q.-M. Gu, Y.-E. Shih, G. Girdaukas, C. J. Sih, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 39413944.
6
J. Kammerer, Dissertation, Universität Freiburg, 1990; R. Krieger, Dissertation, Universität
Freiburg, 1994; C. Hoenke, Dissertation, Universität Freiburg, 1995; S. Haitz, Dissertation,
Universität Freiburg, 1996; S. Erbeck, Dissertation, Universität Freiburg, 1997; S. Grabowski,
Dissertation, Universität Freiburg, 1997; J. Armbruster, Dissertation, Universität Freiburg,
1998; T. Ruch, Dissertation, Universität Freiburg, 2001; U. Hugger, Dissertation, Universität
Freiburg, 1994; S. Grabowski, H. Prinzbach, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7951-7954; S.
Grabowski, J. Armbruster, H. Prinzbach, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5485-5488; S. Erbeck,
H. Prinzbach, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2653-2656; C. Hoenke, P. Klüwer, U. Hugger, R.
Krieger, H. Prinzbach, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4761-4764; F. Yang, C. Hoenke, H.
Prinzbach, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5151-5145.
7
H. Prinzbach, R. Keller, R. Schwesinger, Angew. Chem 1975, 87, 627-628; R. Keller, R.
Schwesinger, W. Fritsche, H.-W. Schneider, D. Hunkler, H. Prinzbach, Chem. Ber. 1979, 112,
3347-3375.
8
J. Kammerer, Dissertation, Universität Freiburg, 1990.
9
Drehwert-Vergleich:
Kammerer (+)-33:
[α]D20 = + 20.2° (CHCl3) ee (%) > 95.
Hier (+)-33:
[α]D20 = + 19.5° (c=1.2, CH2Cl2), ee (%) ≈ 94.
Allgemeiner Teil
10
Kapitel 2
29
1,4-Acyltransfer: D. A. Schwartz, H.-H. Lee, J. P. Carver, J. J. Krepinsky, Can. J. Chem.
1985, 63, 1073-1079; B. Rinhard, H. Faillard, Liebigs Ann. Chem. 1994, 2, 193-204.
11
Veresterung mit Vinylacetat: K . Faber, S. Riva, Synthesis 1992, 895-910; J.-M. Fang, C.-H.
Wong, Synlett 1994, 393-402.
12
Aktivität von Lipasen an Grenzflächen (Emulsionen): S. Haitz, Dissertation, Universität
Freiburg, 1996; CMC („critical micellar concentration“): R. Verger, Trends Biotechnol. 1997,
15, 32.
13
Q. A. Mgani, A. J. H. Klunder, M. H. H. Nkunya, B. Zwanenberg, Tetrahedron Lett. 1995, 36,
4661-4664; H. Secen, Y. Suetbayaz, M. Balci, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1323-1326; H.
Haines, A. S. H. King, J. R. Knight, V. Nguyen, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4393-4396; C. Le
Drian, J.-P. Vionnet, P. Vogel, Helv. Chim. Acta 1990, 31, 161-168.
14
G. M. Ramos-Tombo, H.-P. Schär, X. Fernadez i Busquetsm O. Ghisalba, Tetrahedron Lett.
1986, 27, 5707-5710; S. Bornemann, D. H. G. Crout, H. Dalton, D. W. Hutchinson,
Biocatalysis 1992, 5, 297.
15
T. Sakurai, A. L. Margolin, A. J. Russell, A. M. Klibanov, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 72367237; F. Terradas, M. Teston-Henry, P. A. Fitzpatrick, A. M. Klibanov, J. Am. Chem. Soc.
1993, 115, 390-396.
16
U. Hugger, Dissertation, Universität Freiburg, 1994.
17
C. R. Johnson, S. J. Bis, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7287-7290.
18
S. J. Bis, D. T. Whitaker, C. R. Johnson, Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 875-878.
30
Kapitel 3
Allgemeiner Teil
3. Synthesepotential von (+)-33 - N-Funktionalisierung
Mit enantiomerenreinem (+)-33 in Gramm-Mengen verfügbar, wird in nachfolgenden
Abschnitten das Synthesepotential dieser Verbindung beleuchtet. Hierzu bieten sich
Synthesesequenzen zu Anhydrokonduriten I, Anhydrokonduraminen II, Inosaminen III und,
im Kontext dieser Arbeit von besonderem Interesse, zu Konduraminen IV an (Schema 3-1).
Funktionalisierte 6-Ringe sind von zweierlei Interesse: zum einen aufgrund ihrer potentiell
biologischen Aktivität 1 und zum anderen aufgrund ihres Potentials als Synthesebaustein.1,2
O
HO
I
O
OH
HO
II
HO
NH2
HO
III
HO
Schema 3-1
OH
HO
NH2
HO
OH
IV
NH2
OH
Die relative Stereochemie (hier nicht gezeigt) wird bei den Konduriten/Konduraminen
(perfunktionalisierte Cyclohexen-Abkömmlingen: I, II, IV) in der Form von
Großbuchstaben
(A-F)
hinter
dem
Namen
angegeben.
Im
Falle
der
perfunktionalisierten Cyclohexane (III) gilt die Inosit-Nomenklatur, welche die
Sterochemie durch vor den Namen gestellte Kürzel (muco-, myo-, chiro-, etc.) angibt.3
3.1. Synthesestudien zu neo-Anhydroinosamin 45 und allo-Inosamin 46
In einer explorativen Studie sollte ausgehend von (+)-33 eine Perfunktionalisierung zu neoAnhydroinosamin 45 vollzogen werden, welches einen Zugang zu dem allo-konfigurierten
Inosamin 46 ermöglichen würde (Schema 3-2). Letzteres ist in derivatisierter Form von
ANDERSON ausgehend von einem chiro-Inositol-Derivat synthetisiert worden.4 NeoAnhydroinosamin 45 und Derivate sind nicht bekannt.
O
O
AcO
OH
OH
2
OH
HO
4
H2N
OH
H2N
HO
(+)-33
Schema 3-2
OH
45
HO
OH
46
Von Anhydrokondurit (+)-33 via Anhydroinosamin 45 zu Inosamin 46.
Allgemeiner Teil
Kapitel 3
31
Aus synthetischer Sicht bedarf es: (1) der stereoselektiven cis-Dihydroxylierung und (2) der
Substitution der 2-O-Funktionalität unter Inversion durch ein entsprechendes N-Nucleophil.
Diese, zu dem Epoxid trans-ständige Funktionalität, sollte eine regioselektive Öffnung des
Oxirans ermöglichen. Die weitgehende Realisierung ohne umfassende Optimierung ist in
Schema 3-3 dargestellt.
O
O
AcO
OH
2
R’O
i
5
47
48
TBS
TBS
OR
2
R
5
R’ Ac
H
(+)-33
iii mit 47
O
O
OTBS
2
ii
vi
R’O
2
5
O
R’’O
52
50
51
TBS
TBS
TBS
R’ Ac
Ac
H
R’’ H
C(CH3)2
C(CH3)2
R
5
N3
O
49
OR
OR’’
iv
Schema 3-3
v
(i) TBS-Cl, Imidazol, DMF, RT, quant. 47. - (ii) NH3-ges. MeOH, RT, 95% 48. - (iii)
OsO4, Me3NO*2H2O, Aceton – H2O (8-1), 80-90% 49. - (iv) 2,2-DMP, PpTos, RT,
91% 50. - (v) NH3-ges. MeOH, RT, quant. 51. - (vi) (PhO)2PON3, DEAD, PPh3, THF,
RT, 35% 52.
Durch eine Silylierung-Deacetylierung-Sequenz (
45
HUKlOW PDQ LQ JXWHQ $XVEHXWHQ
den formal zu (+)-33 „enantiomer“-geschützten Baustein 48. Das Zwischenprodukt 47 erweist
sich als ideale Verbindung für eine stereoselektive cisDihydroxylierung. Die allylischen Substituenten dirigieren
die Bildung des Osmatesters ZS-4 effektiv anti. Es sei
erwähnt, daß NMO als stöchiometrisches Oxidans keinen
Umsatz erbringt. Das sterisch kleinere N-Oxid (Me3NO)
hingegen
ermöglicht
die
Reaktion.
Ein
all-cis-
Stereoisomeres wurde nicht detektiert. Ketalisierung von 49
und Ammonolyse ergeben 51. Versuche der Aktivierung der
zu substituierenden Alkoholgruppe als Mesylat oder Tosylat
blieben
erfolglos.
Die
Mitsunobu-Variante
Verwendung eines Phosphorylazids
5
unter
ZS-4
als homogener Azid-
Quelle führt zu 52, jedoch nur in mäßigen Ausbeuten, welche auch durch Optimierungen
32
Kapitel 3
Allgemeiner Teil
nicht gesteigert werden konnten. 52 entspricht dem neo-Anhydroinosamin-3 45 in
derivatisierter Form.
Ausblick
Die abschließend Sequenz zu einem allo-Inosamin-Derivat beinhaltet folgende noch
ausstehende chemische Transformationen (Schema 3-4):
Azidreduktion und Derivatisierung (
Carbamat) für regioselektive Oxiran-
Öffnung,
„Nachbargruppen-dirigierte“, regioselektive Epoxid-Öffnung.
1) H2 - Pd/C
2)
Z-Cl oder
OTBS
Boc2O
O
O
O
OH
O
OTBS
HN
OTBS
RHN
N3
O
O
O
O
O
a R=Z
53 b R = Boc
52
Schema 3-4
O
54
Ausblick.
Hydrogenolyse des Azids in 52 ist nicht trivial, da für das resultierende Amin die Möglichkeit
der Aza-Payne-Umlagerung besteht.6 Dies könnte durch Reduktion in Gegenwart von Boc2O
umgangen werden. Für die acyclischen Carbamate 53a,b bestehen Verfahren der endoCyclisierung zu 54.7
3.2. Synthese von 2,3-Anhydrokondurit C - und 2,3-Anhydrokonduramin C Derivaten
Die
Substitution
der
allylischen
O-
O
O
HO
HO
Funktionalitäten in (+)-33 kann nach zwei
unterschiedlichen
werden (Schema 3-5).
Methoden
vollzogen
OH
Anhydrokondurit C
NH2
Anhydrokonduramin C
Allgemeiner Teil
(1)
Kapitel 3
33
An einem geeigneten Derivat, wie z. Bsp. 47, sollte eine Pd-katalysierte,
nucleophile Substitution der allylischen Acetatgruppe unter Retention (2-fache
Inversion) durchführbar sein, so daß die Anhydrokondurit-D-Stereochemie
(55), wie in (+)-33 erhalten bleibt.8
oder
(2)
Nach Aktivierung der 5-Hydroxyruppe, z. Bsp. als Mesylat oder Tosylat, sollte
eine nucleophile Substitution (SN2) unter Inversion durchführbar sein, und zur
Stereochemie der Anhydrokondurit-C-Reihe (56) leiten.
O
AcO
47
PdL*
1
2
OH
R’-Cl, Base
(+)-33
O
O
OTBS
AcO
OR’
R’ = Mes, Tos,
etc.
Aktivierte
L*Pd
ZS-5
Zwischenstufen
ZS-6
Nu
Nu
O
O
Nu
OTBS
INVERSION
AcO
Nu
RETENTION
55
56
HO
X
Y
Z
AcO
57
Schema 3-5
Varianten der Allylsubstitution: Retention oder Inversion.
Auf beiden Routen besteht grundsätzlich die „Gefahr“ eines vinylischen Angriff des
Nucleophils (Nu) an den Zwischenstufen ZS-5, ZS-6 und resultierender SN2‘-Substitution.
Die Kompatibilität der Oxiran-Funktion mit vorgeschlagenen Routen gilt es zu untersuchen.
34
Kapitel 3
Allgemeiner Teil
Mit Blick auf eine regioselektive Öffnung des Epoxids ist die in 56 trans-ständige
Funktionalität (Nu) von Vorteil. Durch Nachbargruppenbeteiligung sind nach Epoxidöffnung
Strukturen 57 denkbar, welche der Kondurit E Reihe entsprechen. Für X = O und Z = N
gelangt man auf diesem Wege zu Konduramin-E-Derivaten, welche Eingangs als wichtige
Intermediate für die Synthese der angestrebten α-Aminoaldehyde erwähnt wurden. In diesem
Kontext wurde zunächst die Substitution der 5-OH-Gruppe unter Inversion verfolgt, was im
Falle von O-Nucleophilen zu 2,3-Anhydrokonduriten C und für N-Nucleophile zu 2,3Anhydrokonduraminen C führt.
3.2.1. Aktivierung – Substitution in separaten Schritten
Es gibt zahlreiche Beispiele für die Substitution allylischer Hydroxygruppen. Aus
Variationsgründen wäre es wünschenswert eine aktivierte Spezies herzustellen, welche mit
verschiedenen Nucleophilen zu den entsprechenden Produkten umgesetzt werden kann.
O
i
AcO
58
O
AcO
OTos
OH
O
O
(+)-33
ii
AcO
OMes
AcO
Cl
59
60
Schema 3-6 (i) Tos-Cl, Pyridin, -20°C - 0°C. – (ii) Mes-Cl, Pyridin, 0°C, 54% 60.
Im Falle der Tosylierung von (+)-33 erfolgt bei niedrigen Temperaturen (-20°C bis 0°C) kein
Umsatz. Erhöhte Temperaturen (25°C) liefern ein Produktgemisch, welches sich nicht näher
aufklären läßt. Im Falle der Mesylierung in Gegenwart von Pyridin bildet sich bei 0°C ein
einheitliches Produkt, welches aber dem Cl-Substitutionsprodukt 60 entspricht. Dieser Befund
spricht für eine erhebliche Reaktivität der aktivierten Allylspezies 59. Die Chloridionen des
entstandenen Ammoniumsalzes (PyrH+Cl-) agieren als Nucleophil. Diese „Nebenreaktion“
kann durch Verwendung des entsprechenden Anhydrids (Mes2O) oder durch Änderung der
Allgemeiner Teil
Kapitel 3
35
Base vermieden werden. 9 Mesylat 59 kann in 80%-Ausbeute bei analoger Reaktionsführung
in Et3N isoliert werden.
3.2.2. Die MITSUNOBU-Variante: Aktivierung – Substitution in einem Schritt
Eine Reihe von Methoden stehen für die in-situ-Aktivierung und Substitution zur Verfügung.
Die MITSUNOBU-Reaktion besticht durch ihre „einfache“ Durchführbarkeit und generell
guten Ausbeuten. 10 Triebkraft der Reaktion ist durch die formale Redoxreaktion von
Triphenylphosphin mit Diethylazodicarboxylat (DEAD) gegeben.
Ph3P
+
Ph3P
CO2Et
+
CO2Et
N N
N N
EtO2C
EtO 2C
H Nucleo phil
Ph3
P
+
H O
+
Ph3P
OH
CO2Et
+
N N
R
R’ EtO 2C
R
H
R’
CO2Et
N N
H
EtO 2C
EDUKT
-
Nu
PPh 3
+
CO2Et
H -N N
H
EtO 2C
+O
R
R’
R
-
Schema 3-7
Nu
- OPPh3
+
R’
PRODUKT
Nu
Mechanismus der Mitsunobu-Reaktion.11
Nachteilig an der Reaktion kann die bisweilen aufwendige (chromatographische) Isolation des
Produktes sein, da selbst im Idealfall noch stöchiometrische Mengen Phosphinoxid und
Hydrazodicarboxylat abgetrennt werden müssen.* Auch im Falle der Mitsunobu-Reaktion von
Allylalkoholen besteht SN2‘-Substitutionsgefahr.
*
Um diese Problematik zu umgehen, sind folgende Reagenzien entwickelt worden: (1)
Festphasengebundenes Triphenylphosphin kann nach der Reaktion durch Filtration entfernt werden; (2)
t
Butyl-azo-carboxylate, welche nach Ansäuern als Kohlensäurehydrazid-Derivate vorliegen und sich durch
Extraktion abtrennen lassen.
36
Kapitel 3
Allgemeiner Teil
Versuche Teil I: Benzoat, Acetat und Azid als Nucleophile
Die Palette der Nucleophile für Mitsunobu-Reaktionen ist groß. Im Falle der O-Nucleophile
hat sich Benzoesäure als gängiges Edukt durchgesetzt. Häufig verwendete N-Nucleophile
sind Azid * und Phthalimid. Ersteres bietet den Vorteil eines geschützten Amins mit geringem
Raumbedarf. Azidreduktion zu einem freien oder anderweilig geschützten Amin erfolgt unter
milden
Bedingungen
durch
STAUDINGER-Reduktion 12
oder
Hydrogenolyse
am
Übergangsmetallkontakt. Nachteilig im Falle einer Allylsubstitution mit Aziden ist die Gefahr
der Aza-Cope-Isomerisierung.6 Spaltungsbedingungen der Phthalimidogruppe sind a priori
nicht kompatibel mit der in (+)-33 vorhandenen Epoxidfunktionalität.13 Versuche zu ihrer
Einführung wurden daher nicht unternommen.
Tabelle 3-1: Mitsunobu-Reaktion Teil I
(+)-33
Eintrag Nucleophil a
Produkt
(%)
1
(PhO)2PON3 b
61
80
2
HOAc c
62 ≡ [(-)-26]
23
3
HO2CPh c
63
80
O
AcO
(a) (+)-33, Nucleophil (1.2 Äq.), DEAD (1.2 Äq.), PPh3 (1.2 Äq.), THF,
RT, 3-4h; (b) RN3 zuletzt zugegeben; (c) DEAD zuletzt zugeben.
X
61 X = N3
62 X = OAc
Die Reaktion verläuft glatt bei der Verwendung von Azid und
63 X = O2CPh
Benzoesäure als Nucleophil (Eintrag 1 und 3). Problematisch sind
größere Ansätze
mit
Azid
aufgrund
der
konkurrierenden
Staudinger-Reduktion von 61 mit noch nicht umgesetzten
Triphenylphosphin. **
Die
Einführung
von
Acetat
O
AcO
verläuft
schleppend und unvollständig. Die Produkte 61 - 63 sind
N3
64
chromatographisch isolierbar und entsprechen den gezeigten
Strukturen. SN2‘-Produkte werden nicht detektiert. Ferner wird 61
Schema 3-8
ohne Aza-Cope-Isomer erhalten. Eine Probe von 61 in CDCl3
äquilibriert bei 60°C nach 9 h mit seinem Cope-Isomeren 64 (61 / 64 = 1.5 / 1) (Schema 3-8).
62 und 63 sind Derivate der angestrebten 2,3-Anhydrokondurits-C-Reihe. Auf diesem
„Umweg“ ist somit ein enantiomerenreiner Zugang in die trans-Diacetat/-Diol-Reihe (rac-26,
*
**
Azid kann in verschiedenen Formen eingesetzt werden: HN3, NaN3, ZnN3, (PhO)2PON3 als homogene
Azidquelle.
Bei größeren Ansätzen ist es sinnvoll, 61 durch Reaktion des Mesylats 59 mit NaN3 in DMF zu erzeugen.
Allgemeiner Teil
Kapitel 3
37
rac-32) eröffnet und die enzymatische Resolution von rac-26, rac-32 hinfällig. 61 entspricht
einem 2,3-Anhydrokonduramin-C-Derivat.
Hinsichtlich der Synthese eines Konduramin-E-Derivates bedarf es der regioselektiven
Öffnung des Epoxids. Die trans-ständige N-Funktion sollte hierzu steuernd genutzt werden.
Literartur-bekannt ist das Verfahren der säurevermittelten Transformation von α-NBoc- oder
α-NZ-Epoxiden zu den entsprechenden cyclischen Carbamaten.7
Es liegt auf der Hand, die räumlich fixierte Anordnung von 2,3-Anhydrokonduramin-CDerivaten für diese Umwandlung zu Nutzen. Die Umwandlung des Azids 61 in passende
N-Carbamate für die nachfolgende endo-Cyclisierung erweist sich als diffizil. Hydrogenolyse
des Azids mit Lindlar-Katalysatoren (Versuch der Erhaltung der Olefineinheit) führt dennoch
zur Hydrieriung des Olefins.14 Die Staudinger-Reduktion von 61 ist ebenfalls problematisch
(Schema 3-9).
O
ii
61
1
2
NHZ
O
O
i
AcO
65
AcO
AcO
NH2
N
ZS-7
PPh3
ZS-8
O
iii
AcO
1
2
NHAc
66
Schema 3-9 Staudinger Reduktion von 61: (i) PPh3, THF, H2O (2 Äquiv.), RT, 0.5 h. – (ii) NaHCO3,
Z-Cl, RT, 40-50% 65. – (iii) NaHCO3, Ac2O, RT, 42% 66.
Die geringen isolierten Ausbeuten an 65 und 66 sind durch die Zwischenstufen ZS-7 und
ZS-8 begründet. Das Iminophosphan ZS-7 stellt eine extrem reaktive Spezies dar. Denkbar
sind Nebenreakionen mit der Epoxid-Funktion unter Azaphosphetanausbildung. Eine
Erhöhung der Wasserkonzentration könnte diesen Reaktionspfad durch schnelle Hydrolyse
(ZS-7
ZS-8) unterbinden. Aza-Payne-Umlagerung oder gar Allylsubstitution der
Acetatgruppe des freien Amins ZS-8 sind denkbare Nebenreaktionen. Sterische Argumente
bezüglich der Acylierungskomponente und einhergehender Derivatisierungsgeschwindigkeit
von ZS-8 sind angesichts der ebenfalls mäßigen Ausbeute an 66 zweitrangig. Unter diesen
Vorgaben ist ein alternativer Zugang zu angestrebten N-Carbamaten von nöten.
38
Kapitel 3
Allgemeiner Teil
Versuche Teil II: GABRIEL-Reagenzien (doppeltgeschütztes NH3) 15
Zweifach, monovalent geschützte Ammoniak-Äquivalente wurden durch Arbeiten von
HENDRICKSON eingeführt und sind seither von zahlreichen Arbeitskreisen etabliert
worden.16 Es gilt zu unterscheiden zwischen Imidodicarbonaten, N-Acyl-Carbamaten und
Diacyl-Imiden (Schema 3-10).
O
R’O
Schema 3-10
O
O
N
OR’’
X
N
OR’’
X
N
H
H
H
A
B
C
Y
Imidodicarbonate A; N-Acyl-Carbamate B; Diacylimide C.
Ein unmittelbarer Vorteil dieser Verbindungen ist die Möglichkeit der sequentiellen
Freisetzung und Alkylierung. Eine elegante Anwendung mit dem symmetrischen
Di(tbutyl)imidodicarbonat als Mitsunobu-Nucleophil wurde von SHARPLESS publiziert.17
Auch in unserem Arbeitskreis gab es bereits Versuche, N-Substituenten in dieser Form
einzuführen.18 Problematisch ist der sterische Anspruch von Boc2NH bei zugleich relativ
geringer Nucleophilie. Alternative NH3-Äquivalente für Mitsunobu-Reaktionen oder GabrielSynthesen wurden von RAGNARSON et al. untersucht.19 Sie stellten eine Steigerung der
Reaktivität und ebenfalls der Ausbeute mit zunehmender Acidität des N-Protons (i.e.:
TosZNH > Z2NH) fest. Boc2NH ist kommerziell erhältlich. TosZNH und Z2NH sind in
wenigen Stufen synthetisierbar.20
Allgemeiner Teil
Kapitel 3
39
Tabelle 3-2: Mitsunobu-Reaktion Teil II
Eintrag Nucleophil
a
(+)-33
Produkt
(%)
1
TosZNH
67
92
2
Z2NH
68
85
3
Boc2NH
69
32
69
82
4
[HN(CO2Et)]2
b
O
AcO
1
2
X
67 X = NZTos
(a) (+)-33, Nucleophil (1.2 Äq.), DEAD (1.2 Äq.), PPh3 (1.2 Äq.),
THF, RT, 3-4h; (b) O.1 Äquivalente.
68 X = NZ2
69 X = N(CO2Et)NHCO2Et
Schema 3-11
Erwartungsgemäß werden die besten Resultate bei Verwendung des N-Tosyl-Carbamats
TosZNH erhalten. Z2NH führt ebenfalls zu befriedigenden Ausbeuten. 68 erweist sich im
weiteren Verlauf der Arbeit als Intermediat der Wahl. Entsprechend große MitsunobuAnsätze (0.03 Mol) sind problemlos durchführbar. 68 kann ferner aus dem Reaktionsgemisch
durch einfache Filtration über Kieselgel mit einer Reinheit >90% isoliert werden. Mit dem
Imidodicarbonat Boc2NH kann das angestrebte Substitutionsprodukt nicht isoliert werden.
Statt dessen kommt es zur Substitution durch in-situ reduziertes DEAD. Entsprechende
Befunde wurden auch von HUGGER beschrieben.18 Eine gezielte Synthese von 69 läßt sich
durch Einsatz von 0.1 Äquivalenten Hydrazo-diethylcarboxylat bewerkstelligen. Obgleich 69
für die Synthese von Konduramin E Derivaten nicht in Frage kommt, ist es dennoch eine
interessante Verbindung, da durch Nutzung des 1,2-nucleophilen Charakters des
Hydrazoelementes ein Zugang zu Bicyclo 70 denkbar ist (Schema 3-12). Explorative
Versuche unter Verwendung von Natriumhydrid als Base verliefen negativ.
HO
O
Base
AcO
AcO
N
H
N
N N
EtO2C
CO2Et
69
Schema 3-12
CO2Et
Mögliches Synthesepotential von 69.
70
CO2Et
40
Kapitel 3
Allgemeiner Teil
3.3. Zusammenfassung
Monoacetat (+)-33 erweist sich als flexibler Synthesebaustein. Selektive Dihydroxylierung
ebnet den Weg zu einer Vorstufe des allo-Inosamin 52. Die Allylfunktionen bieten die
Möglichkeit der nucleophilen Substitution unter Retention oder Inversion. Im Kontext der
regioselektiven Epoxidöffnung zu Konduramin-E-Derivaten wurden invertierende Optionen
untersucht, wobei die Mitsunobu-Variante die Reaktion der Wahl zur Einführung von O- und
N-Nuclephilen ist. Bezüglich der N-Nucleophile sind die Imidodicarbonate (im besonderen
HNZ2) aus Gründen der stark vereinfachten Folgechemie zu erwähnen.
3.4. Literatur zu Kapitel 3
1
D. C. Billington, The Inositol Phosphates, VCH, Weinheim, 1993.
2
M. Bols, Carbohydrate Building Blocks, John Wiley & Sons Inc., New York, 1996.
3
Nomenklatur – Inosite: P. Fresenius, K. Görlitzer, Organisch-chemische Nomenklatur,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
4
M.-C. Wu, L. Anderson, Carbohydr. Res. 1975, 44, 53-67.
5
B. Lal, B. Pramanik, M. S. Manhas, A. K. Bose, Tetrahedron Lett. 1977, 23, 1977-1980.
6
A. Gagneaux, S. Winstein, W. G. Young, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 5956-5957; C. A.
Vanderwerf, V. L. Heasley, J. Org. Chem. 1966, 31, 3534-3537; M. Arimoto, H. Yamaguchi,
E. Fujita, M. Ochai, Y. Nagoa, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6289-6292; N. Chida, T. Tobe, K.
Murai, K. Yamazaki, S. Ogawa, Heterocycles 1994, 38, 2383-2388.
7
G. D. Shryock, H. K. Zimmermann, Carbohyd. Res. 1966, 3, 14-24; S. Kusumoto, S. Imaoka,
Y. Kambayashi, T. Shiba, Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2961-2964; I. Cerny, M. Budesinsky, T.
Trnka, M. Cerny, Carbohyd. Res. 1984, 130, 103-114.
8
Pd-katalysierte Allyl-Substitution: B. M. Trost, Acc. Chem. Res. 1996, 29, 355-364.
9
L.A. Paquette, Encylopedia of Reagents for Organic Synthesis, Vol.5, John Wiley & Sons
Inc., New York, 1995, 3304-3311 und zit. Lit..
10
O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28.
11
R. Brückner, Reaktionsmechanismen, Spektrum Akademischer Verlag, Heidleberg 1996.
12
Y. G. Golobov, L. F. Kasukhin, Tetrahedron 1992, 48, 1353-1406 und zit. Lit.
13
T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley &
Sons, Inc., 1999; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1994.
Allgemeiner Teil
14
Kapitel 3
41
E. C. Corey, K. C. Nicolaou, R. D. Balanson, Y. Machida, Synthesis 1975, 590-591; C.-Y. P.
Teng, B. Ganem, Tetrahedron Lett. 1982, 23, 313-316.
15
S. Gabriel, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1887, 20, 2224.
16
J. B. Hendrickson, R. Bergeron, Tetrahedron 1975, 31, 2517-2521; U. Ragnarsson, L. Grehn,
Acc. Chem. Res. 1991, 24, 258-289.
17
P. J. Walsh, Y. L. Bennani, K. B. Sharpless, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5545-5548.
18
U. Hugger, Dissertation, Universität Freiburg 1994.
19
I. Koppel, J. Koppel, F. Degerbeck, L. Grehn, U. Ragnarsson, J. Org. Chem. 1991, 56, 71727174.
20
(a) Boc2NH wird industriell durch Umsetzung von Formamid mit Boc2O in Gegenwart
katalytischer Mengen DMAP hergestellt; L. Grehn, U. Ragnarsson, Synthesis 1987, 275. (b)
TosZNH bzw. Z2NH werden durch Umsetzung der entsprechenden Isocyanate (TosNCO,
ZNCO) mit Benzylalkohol hergestellt; F. Degerbeck, B. Fransson, L. Grehn, U. Ragnarsson,
J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1992, 245-253; L. Grehn, M. Lurdes, S. Almeida, U.
Ragnarsson, Synthesis 1988, 992-994.
42
Kapitel 4
Allgemeiner Teil
4. Endo-Cyclisierungen: Synthese des (-)-Konduramin E 1
Durch die in Kapitel 3 eingeführten N-Carbamat-Funktionen ist die Grundlage für Säureunterstützte endo-Cyclisierungen von α-N-Carbamat-Epoxiden gelegt.1 Interessanter Weise
finden sich für cyclische Edukte (Transformation zu bicyclischen Produkten) nur eine
begrenzte Anzahl an publizierten Beispielen. Angaben zum Mechanismus der Cyclisierung
sind nicht publiziert.
H
O+
O
R
R’
HN
O
O
Schema 4-1
X
H+
R
OH
R’
HN
O
O
R
R’
HN
O
X+
X
O
Mechanismusvorschlag der endo-Cyclisierung (X = tButyl, Benzyl).
Plausibel ist ein nucleophiler Angriff des Carbonyl-Sauerstoffs auf die aktivierte (protonierte)
Epoxid-Funktion unter Abspaltung von X+, einem stabilisierten Kation, welches mit Wasser
zu dem entsprechenden Alkohol reagiert. Entscheidend ist, daß die Säurekomponente nicht
bereits vor der Cyclisierung die Carbamat-Funktion spaltet. Aus diesem Grund werden im
Falle der NtBoc-Carbamate milde (Lewis)Säuren verwendet.2
4.1. Orientierende Versuche der endo-Cyclisierung
Mit den Verbindungen 65, 67 und 68 stehen erste Kandidaten für die Säure-vermittelte endoCyclisierung bereit, welche hierzu in Eisessig erhitzt und langsam mit Wasser verdünnt
werden. Zur Aufarbeitung bedarf es lediglich der Abtrennung der flüchtigen Bestandteile
durch azeotrope Destillation. Die Rohspektren geben zu erkennen, daß jeweils zwei
Cyclisierungsprodukte in einem Verhältnis von circa 4(3) zu 1 vorliegen (Schema 4-2). Es
handelt sich um Isomere, welche durch 3,2-Acylwanderung entstehen. Die Peracylierung der
Gemische 73/74 und 76/77 ergeben die jeweils einheitlichen Produkte 75 und 78.
Allgemeiner Teil
Kapitel 4
R’O
i
65
AcO
O
O
1
3
RO
43
ii
NH
NAc
AcO
73 R=Ac, R’=H
74 R=H, R’=Ac
R’O
i
67
75
AcO
O
O
ii
N
RO
Tos
i
68
O
O
N
AcO
76 R=Ac, R’=H
77 R=H, R’=Ac
R’O
O
O
Tos
78
O
O
N
RO
Z
79 R=Ac, R’=H
80 R=H, R’=Ac
Schema 4-2
Endo-Cyclisierung: (i) AcOH, H2O, 100°C, 82% 73/74, 75% 76/77, 75% 79/80. – (ii)
Et3N, Ac2O, DMAP, RT, 90% 75, 95% 78.
Spektrenanalyse weist ferner darauf hin, daß das jeweilige Hauptprodukt die Acylgruppe an
3-Position
(allylisch)
trägt
-
73,
76,
79.
Eine
Trennung
der
Isomere
durch
Kieselgelchromatographie ist nicht möglich. Umkristallisation des Isomerengemisches 76, 77
mit Methanol bewirkt eine Anreicherung zu Gunsten des Hauptisomeren 76. Weitere
Anwendung von 76 folgen (siehe Kapitel 10.3.). Der bei der Reaktion als Nebenprodukt
entstehend Benzylalkohol kann durch einfache Filtration über Kieselgel entfernt werden. Die
Gesamtausbeuten (75-80%) sind akzeptabel. Vermeintliche Aziridin-haltige-Produkte werden
nicht detektiert. Der Substanzverlust basiert auf partieller Acetathydrolyse.
Ein erster Zugang zu Konduramin-E-Derivaten ist somit etabliert. Im Hinblick auf eine
einheitliche Produktbildung bei der endo-Cyclisierung erweisen sich die 2-Acetat-Gruppen in
65, 67, 68 als ungeeignet.
44
Kapitel 4
Allgemeiner Teil
4.2. Weitere Edukte für die endo-Cyclisierung
Die 3,2-Acylwanderung unter Cyclisierungsbedingungen und folgendes Produktgemisch
bedingen eine
Acetatspaltung.
Standardbedingungen
für
Anhydro-Systeme
ist
die
Ammonolyse mit Ammoniak-gesättigtem Methanol. Umsetzung von 68 unter diesen
Bedingungen ergibt nicht das zu erwartende deacylierte Produkt 81 (Schema 4-3).
O
HO
i
i
O
81
NZ2
O
HO
AcO
68
NZ2
O
i
NHZ
AcO
82
i
NHZ
65
Schema 4-3
Chemie der Z2N-Funktion: (i) NH3-ges. Methanol, RT, 4h, quant..
Vielmehr spaltet unter gegebenen Bedingungen die NZ2-Gruppierung selektiv eine
Benzyloxycarbonylgruppe als Benzylcarbamat ab. Isoliert wird das Anhydrokonduramin 82.
Die relativen Ammonolysegeschwindigkeiten der möglichen Reaktionspfade (
(
65
81
XQG
DC-Kontrolle festigt die Annahme, daß beide Wege an der
ZXUGHQLFKWXQWHUVXFKW
Produktbildung teilhaben. Entsprechende Versuche mit 67 weisen ebenfalls auf eine
Z-Spaltung aus der NZTos-Gruppierung hin. Offensichtlich profitiert bei Diacyl-Imidähnlichen Strukturen formal nur ein Teil von der Acyl-Amid-Stabilität. Dieser Befund ist um
so bedeutender, da somit bei der zweifach identisch-geschützten Aminfunktion (NZ2) ein
selektives, sukzessives Entschützen dennoch möglich ist.
Eine gezielter Zugang zu 81 bleibt bei Anwendung rein chemischer Methoden zunächst
verwehrt.*
Enzymatische
Versuche
zur
Realisierung
von
81
verlaufen
positiv.
Screeningversuche weisen AL AY30 als aktivstes Enzym aus. Weiterer Enzyme (SP 525, SP
523) zeigen ebenfalls Aktivität aber schlechten Umsatz bedingt durch mangelnde Emulgation
des Eduktes.
*
Getestete Bedingungen bei 0°C: (a) MeNHNHMe-MeOH; (b) K2CO3-MeOH; (c) 1 Äq. NH3 –MeOH; (d)
Ac-Cl - MeOH; (e) pH 7.6 Phosphat Puffer.
Allgemeiner Teil
Kapitel 4
45
O
HO
i
68
81
Schema 4-4
NZ2
Chemoselektive enzymatische Acetat-Hydrolyse: (i) n-Hexan, pH 7 Phosphat Puffer,
AL AY30 (30%w/w), RT, 2d, 54% 81 und 30% 68.
Auf enzymatischem Wege gelingt es die N-Funktion in vollständig geschützter Form zu
erhalten.
Nachteilig
ist
die
Umsatz-bedingte,
geringe
Ausbeute
bei
akzeptablen
Reaktionszeiten. Inwieweit der Antipode zu 81 enzymatisch zugänglich ist, wurde nicht
untersucht.
4.3. Endo-Cyclisierung und Synthese des (-)-Konduramin E 1
Mit den Anhydrokonduraminen 81 und 82 stehen zwei weiterer Vertreter für die endoCyclisierung bereit. Erwartungsgemäß cyclisieren beide in einheitlichen Reaktionen zu den
Konduramin E – Derivaten 83 bzw. 84 (Schema 4-5).
HO
81
i
O
O
N
HO
Z
83
HO
82
i
O
O
N
HO
H
84
Schema 4-5
Konduramin E – Derivate: (i) AcOH, H2O, 100°C, 89% 83, 92% 84.
Befriedigend neben guten Ausbeuten (ca. 90%) ist die leichte Isolierung. So läßt sich das für
weitere Operationen wichtige Konduramin 84 im Gramm-Maßstab durch Kristallisation bei
-20°C aus Methanol gewinnen. Die guten Kristallisationseigenschaften von 83 und 84
erlauben des weiteren die Züchtung von Einkristallen durch isothermale Verdampfung aus
46
Kapitel 4
Allgemeiner Teil
Methanol. Die relative Stereochemie (Struktur) konnte durch Röntgenstrukturanalyse
bestätigt werden (Schema 4-6).
83
Schema 4-6
84
Schakal-Plots von 83 und 84.
Versuche zur Bestimmung der absoluten Stereochemie durch anomale Röntgenbeugung
blieben erfolglos. 83 und 84 weisen die für cis-[3.4]-Bicyclen typische konkave Struktur auf.
In 83 bildet das Proton des allylischen Alkohols eine Wasserstoffbrücke zu dem benachbarten
Alkohol aus. Die Z-Gruppe steht fern ab vom Ring und sollte keinen sterischen Einfluß auf
die Reaktivität des Olefins nehmen.
Hydrolyse des Oxazolidinons in 84 erfolgt bei milden Bedingungen unter Bildung des freien
(-)-Konduramin E 1 85, welches durch IA-Chromatographie reinisoliert wird. Zusätzliche
Charakterisierung ist durch Tetraacetat 86 gegeben (Schema 4-7).
Allgemeiner Teil
Kapitel 4
47
Tabelle 4-1: Drehwertvergleich
HO
i
84
2 1
HO
(+)-Konduramin E 1
(-)-85
OH
[α]D25 = - 225.8°
[α]D25 = + 239.7°
c = 1.5 (MeOH)
c = 1.7 (MeOH)
(-)-86
(+)-Konduramin E 1 Tetraacetat
[α]D25 = - 150.3
[α]D25 = + 151.0
c = 1.3 (CH2Cl2)
c = 1.4 (CH2Cl2)
NH2
(-)-85
ii
AcO
OAc
2 1
AcO
NHAc
(-)-86
Schema 4-7
Synthese des (-)-Konduramin E 1: (i) Ba(OH)2, H2O, 86% (-)-85. - (ii) Ac2O, Et3N,
DMAP, 66% (-)-86. Tabelle 4-1: Drehwertvergleich mit (+)-Konduramin E 1 von
Trost.3
(-)-Konduramin E 1 (-)-85 wurde somit erstmalig synthetisiert.4 Die absolute Stereochemie ist
durch Drehwertvergleich (siehe Tabelle 4-1) gesichert. Anwendungen von Konduramin E 1 –
Derivaten in der Synthese komplexer Naturstoffe (z.B. Bengamide B, Acanthacerebroside A,
Astrocerebroside A) wurde unter anderem von CHIDA et al. publiziert.5
Die Synthese des (-)-Konduramin E 1 (-)-85 ausgehend von meso-Diacetat 24 umfaßt 5
Schritte mit einer Gesamtausbeute von 65% (Schema 4-8).*
O
AcO
O
O
OAc
i
AcO
OH
ii
AcO
iii
NZ2
(-)-33
24
68
O
HO
HO
iv
NH
HO
HO
O
O
v
HO
OH
NH2
NHZ
82
Schema 4-8
84
Syntheseüberblick: gekürzte Form (i) Lipase SP 523. – (ii) Mitsunobu, HNZ2. – (iii)
NH3-MeOH. – (iv) AcOH, H2O. – (v) Ba(OH)2, H2O.
*
85
(-)-Konduramin E 1
Ausgehend von Cyclohexa-1,4-dien: 8 Stufen, Gesamtausbeute circa 40%.
48
Kapitel 4
Allgemeiner Teil
Der erarbeitete Syntheseweg besticht durch Geradlinigkeit und Effizienz. Die Reaktionen sind
problemlos im Multigramm-Maßstab mit guten Ausbeuten durchführbar. Die Produkte
werden in der Regel durch Kristallisation rein erhalten. Im Falle des Mitsunobu-Produktes 68
genügt eine einfache Filtration.
4.4. Publizierte (+)-Konduramin E 1 – Synthesen *
4.4.1. Synthese von B. M. TROST 3
Die TROSTsche Synthese des (+)-Konduramin E 1 erfolgt ausgehend von p-Benzochinon 86
in 9 Stufen mit einer Gesamtausbeute von 40% (59% von 87) (Schema 4-9). Auch sie
profitiert
von
Allylsubstitution).
einem
Desymmetrisierungsschritt
Nachteilig
ist
die
aufwendige
(asymmetrische,
Herstellung
Pd-katalysierte
von 87
via
eines
Anthracenadduktes, welches durch Flash-Vakuum-Pyrolyse (FVP) gespalten wird. Des
weiteren müssen die Aza-Cope-Isomere 88b, 89b (Verhältnis: 1 / 9) chromatographisch
getrennt werden.
88a R=COPh
88b R=H
O
O
O
RO
i,ii,iii,iv,v
O
O
PhOCO
86
O
OCOPh
HO
N3
vi,vii
viii,ix
+
H2N
OH
OH
(+)-Konduramin E 1
87
O
O
RO
N3
Schema 4-9
89a R=COPh
89b R=H
TROSTsche Konduramin-Synthese: (i) Anthracen, Xylol, rflx – (ii) NaBH4, CeCl3,
MeOH. – (iii) OsO4, NMO, Pyr. – (iv) 2,2-DMP, pTosOH. – (v) FVP. – (vi) Pd°,
chiraler Ligand, TMS-N3. – (vii) K2CO3. – (viii) Me3P, THF, H2O. – (ix) HCl.
*
Keine Chiral-Pool-Synthesen.
Allgemeiner Teil
Kapitel 4
49
4.4.2. Synthese von Y. LANDAIS und Vergleich 6
Die Konduramin E 1 - Synthese von LANDAIS erfolgt ausgehend von käuflichem
Cyclohexadienylsilan 90 in 10 Stufen mit einer Gesamtausbeute von circa 31% (Schema 410). Enantiomerenreinheit wird im Zuge einer desymmetrisierenden SHARPLESSDihydroxylierung erreicht, allerdings nur mit geringen ee-Werten. Enantiomerenreinheit wird
durch Kristallisation auf später Stufe erreicht.
SiMe2Cl
SiMe 2OH
SiMe 2OH
OH
i
ii
iii,iv,v
OH
90
91
92
de > 98
ee = 65
O
TosHN
O
O
O
O
93
Schema 4-10
OH
O
TosN
O
vi,vii
O
H2N
viii,ix,x
94
OH
OH
(+)-Konduramin E1
LANDAISsche Konduramin-Synthese: (i) NH3, Li. – (ii) AD-mix. – (iii) 2,2-DMP,
pTosOH. – (iv) H2O2, KF, KHCO3, DMF. – (v) TosNCO. – (vi) I2, NaHCO3, H2O,
CCl4. – (vii) DBU, CH3CN. – (viii) Na, Naphthalin, DME. – (ix) KOH, THF. – (x)
HCl, THF.
Die Synthesen sind bezüglich ihrer Schrittzahlen und Ausbeuten vergleichbar. Ein Vorteil der
TROST-Synthese ist das kostengünstige Ausgangsmaterial p-Benzochinon. Problematisch ist
hingegen die FV-Pyrolyse (bei größeren Mengen) und die fehlende kommerzielle
Verfügbarkeit des chiralen Liganden.*
FAZIT:
Die erarbeitet Synthese des (-)-Konduramin E 1 stellt eine attraktive
Alternative zu bestehenden Routen dar.
*
Anzumerken sei, daß die TROSTsche Synthese eine unterschiedliche Schutzgruppensituation zu der hier
vorgestellten und der von LANDAIS bietet.
50
Kapitel 4
Allgemeiner Teil
4.5. Derivate des (-)-Konduramin E 1 (-)-85
Für den weiteren Synthesegang zu linearen Bausteinen erweist sich besonders Carbamat 84
als nützliches Intermediat. Im Folgenden werden durch Derivatisierungen geeignete Substrate
für die ozonolytische Ringspaltung hergestellt, deren Bedeutung in den jeweiligen Kapitel
erläutert wird (Schema 4-12).
Silylierung von 84 unter Bedingungen nach COREY 7 ergibt bei Verwendung eines
Überschusses an TBS-Cl (3 Äquivalente) ein 1:1-Gemisch der isomeren Monosilylierungsprodukte 95, 96
**
und in 49% Ausbeute den Bis-TBS-Ether 97.*** Die NH-
Funktion in 97 läßt sich problemlos durch den sterisch anspruchsvollen tBoc-Rest maskieren.
Auf die Bedeutung der Aktivierung des Oxazolidinons durch die tert-ButyloxycarbonylGruppe wird im Kontext der Transformationssequenz 98
100
103 eingegangen.
Einführung der Acetonid-Schutzgruppe in 84 erfolgt
aufgrund
geringer
Eduktlöslichkeit
bei
O
50°C.
Ausbeuteeinbußen an 98 ergeben sich durch Überreaktion, in
der die NH-Funktion durch Bildung eines acyclischen Ketals
O
O
O
N
OMe
99
zu 99 maskiert wird. Einkristalle von 98 konnten durch
isothermale Verdampfung aus CH2Cl2 erhalten werden (Schema 4-11). Der Tricyclus ist
durch einen annähernd planaren, mittleren Ring mit zwei zueinander trans-ständigen, cisanellierten 5-Ringen gegeben.
Schema 4-11
**
***
Schakal-Plot von 98.
Bei stöchiometrischem Einsatz an TBS-Cl (2 Äquiv.) kommt es zur selektiven, nicht quantitativen
Silylierung der 3-OH-Gruppe.
Ausbeutesteigerung an 97 durch längerer Reaktionszeiten oder erhöhte Temperaturen wurden nicht
unternommen, da die Silylierungsprodukte unproblematisch getrennt werden können und das Gemisch 95, 96
recycled werden kann.
Allgemeiner Teil
Kapitel 4
51
Für die Hydrolyse des Oxazolidinons in 98 bedarf es im Gegensatz zur analogen Reaktion an
84 erhöhter Temperaturen. Selektive Derivatisierung der Aminofunktion des resultierenden
Aminoalkohols 101 erfolgt unter SCHOTTEN-BAUMANN-Bedingungen mit geeigneten
Acyldonoren.8 Die Carbamate 102, 103, 104 werden in guten Ausbeuten (70-85%) nach
Kristallisation rein erhalten.
HO
2 1
HO
O
O
O
ii
NH
O
O
O
O
iii
NH
O
O
O
N
Boc
84
98
v
iv
i
RO
100
O
O
OR
O
H
NH
R’O
O
N
R’
95 R=TBS, R’=H
101
102
103
104
105
106
R
H
H
H
H
TBS
MOM
R’
H
Z
Boc
96 R=H, R’=TBS
97 R=R’=TBS
xi
RO
R’O
O
O
vi
vii
CO2Et
ix
viii
x
N
Boc
107 R=R’=TBS
Schema 4-12 Konduramin E 1 – Derivate: (i) TBS-Cl, Imidazol, DMF, RT,1d, 40% 95, 96 und 49%
97. – (ii) 2,2-DMP, Aceton, kat. pTosOH, 50°C, 1h, 97% 98. – (iii) Boc2O, Et3N, kat.
DMAP, RT, 1d, 68% 100. – (iv) Ba(OH)2, H2O, RT, 10h, quant. 101. – (v) Cs2CO3,
MeOH, RT, 10h, 88% 103. – (vi) Z-Cl, NaHCO3, H2O, tBuOH, 0°C
57 K t
102. – (vii) Boc2O, NaHCO3, H2O, BuOH, RT, 10h, 80% 103. – (viii) ClCO2Et,
NaHCO3, H2O, tBuOH, 0° - RT, 2h, 85% 104. – (ix) TBS-Cl, Imidazol, DMF, RT, 2d,
96% 105. – (x) MOM-Cl, Hünig Base, CH2Cl2, RT, 3d, 83% 106. – (xi) Boc2O, Et3N,
kat. DMAP, RT, 1d, quant. 107. Die für weitere Synthesen wichtigen Bausteine sind
durch graue Hinterlegung hervorgehoben.
Die freie Alkoholgruppe in Ethylcarbamat 104 kann unter Bildung eines vollständig
geschützten Konduramin-Derivates in den entsprechenden TBS- 105 oder MOM-Ether 106
überführt
werden
(ohne
Oxazolidinonbildung,
aufgrund
von
Cyclisierung
des
52
Kapitel 4
Allgemeiner Teil
Ethylcarbamates). Ein effektiverer Zugang (einfachere Durchführbarkeit) zu 103 erfolgt via
100, welches durch Derivatisierung von 98 mit Boc2O zugänglich ist. Die hierdurch erreichte
Aktivierung des Oxazolidinons ermöglicht eine selektive Spaltung des Oxazolidinons unter
milden Bedingungen (Cs2CO3, MeOH, RT).9 Diese Reaktionssequenz wird auch in Kapitel 7
erfolgreich angewendet.
Ein weiteres Konduramin-Derivat ist ausgehend von 83 zugänglich. Hierzu erfolgt
Ketalisierung der cis-Diol-Einheit mit 2,2-Dimethoxypropan unter Standardbedingungen.
O
O
83
O
O
2 1
N
Z
110
Schema 4-13
Konduramin-Derivat: (i) 2,2-DMP, pTosOH, RT, 10h, 60% 110.
4.6. Zusammenfassung und Ausblick
Die Methodik der α-N-Carbamat-dirigierten Öffnung von Epoxiden wurde erfolgreich
angewandt zur erstmaligen Synthese des (-)-Konduramin E 1 (-)-85 und Derivaten 95 - 110.
Der Drehwertvergleich von 85 mit bekanntem (+)-Konduramin E 1 bestätigt die gezeigte
absolute Stereochemie. Derivat-Einkristalle von 84 und 98 bestätigen lediglich die relative
Stereochemie. Die Synthese bietet in Punkten Effizienz und Ausbeute eine attraktive
Alternative zu bestehenden Routen. Oxazolidinon 84 erweist sich ferner als Dreh- und
Angelpunkt für die weiteren Synthesebemühungen zu linearen C6-α-Aminoaldehyden und
letztlich C12-Bausteinen.
Ausblickend
ist
die
Synthese
eines
Konduramin-Derivates
R2O
(ausgehend von z. B. 76, 77 oder 102) mit vier orthogonalen
1
Schutzgruppen (R
4
bis R ) für maximale Flexibilität bei der
synthetischen Weiterentwicklung angestrebt.
R1O
OR3
H
N
4
R
Allgemeiner Teil
Kapitel 4
53
4.7. Literatur zu Kapitel 4
1
G. D. Shryock, H. K. Zimmermann, Carbohyd. Res. 1966, 3, 14-24; S. Kusumoto, S. Imaoka,
Y. Kambayashi, T. Shiba, Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2961-2964; I. Cerny, M. Budesinsky, T.
Trnka, M. Cerny, Carbohyd. Res. 1984, 130, 103-114.
2
S. Romeo, D. H. Rich, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4939-4942; N. Katagiri, Y. Matsuhashi, H.
Kokufuda, M. Takebayashi, C. Kaneko, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1961-1964.
3
B. M. Trost, S. R. Pulley, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8737-8740.
4
D. Spielvogel, J. Kammerer, M. Keller, H. Prinzbach, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 7863-7867.
5
N. Chida, T. Tobe, M. Katsuyuki, K. Murai, S. Ogawa, Heterocycles 1994, 38, 2383-2388; N.
Chida, N. Sakata, K. Murai, T. Tobe, T. Nagase, S. Ogawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998, 71,
259-272.
6
Y. Landais, Chimia 1998, 52, 104-111.
7
E. J. Corey, A. Venkateswarlu, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6190-6191. Silylierung von
Cyclohexyl-cis-diolen: H. A. J. Carless, S. S. Malik, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 23,
2447-2448; P. O’Brien, P. P. Peter, J. Chem. Soc., Perkin Trans I 1998, 15, 2435-2442; S.
Koeller, J.-P. Lellouche, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7043-7046.
8
C. Schaller, P. Vogel, V. Jaeger, Carbohyd. Res. 1998, 314, 25-36; S. H. Kang, J. S. Kim, J.H. Youn, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9047-9050; T. R. Burke, Z.-J. Yao, H. Zhao, G. W. A.
Milne, L. Wu, P. S. Dragovich, S. E. Webber, R. E. Babine, S. A. Fuhrman, A. K. Patick, J.
Med. Chem. 1998, 41, 2819-2834.
9
M. Adamczyk, S. R. Akireddy, R. E. Rajarathnam, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 31073110; M. P. Sibi, D. Rutherford, P. A. Renhowe, B. Li, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 75097516; G. C. G. Pais, M. E. Martin, J.Org. Chem. 1999, 64, 4551-4554; N. Xi, L. B. Alemany,
M. Ciufolini, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 80-86; In Gegenwart von Silylethern: M. P. Sibi,
B. J. Harris, J. J. Shay, S. Hajra, Tetrahedron 1998, 54, 7221-7228; J. T. Link, S. Raghavan,
M. Gallant, S. J. Danishefsky, T. C. Chou, L. M. Ballas, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 28252842.
54
Kapitel 5
Allgemeiner Teil
5. α-Aminoaldehyde – Universelles und flexibles StrukturmotivTEIL 1
Optisch aktive, N-geschützte α-Aminoaldehyde sind zentrale Bausteine in der organischen
Synthese.1 Insbesondere die Herstellung pharmazeutisch bedeutsamer Produkte via
α-Aminoaldehyden – z.B. zu ungewöhnliche Aminosäuren,2,3 Aminozuckern, etc. – ist zu
erwähnen.
NHBoc
NHBoc
H
O
111
Schema 5-1
OEt
+
NH2
OEt
i
OH
O
112
ii,iii
O
113
OH
OH
O
114 L-Statin
Synthese der ungewöhnlichen γ-Aminosäure L-Statin via α-Aminoaldehyd 111.3
L-Statin wurde als natürliche Komponente in Protease Inhibitoren wie Pepstatin und
Renin entdeckt. 4 (i) LDA. – (ii) OH-. – (iii) H+.
Eine
grundsätzliche
Problematik
von
α-Aminocarbonyl-Verbindungen
ist
deren
Racemisierungstendenz,5 was hohe Anforderungen sowohl an die Herstellung sowie auch an
die Umsetzung von α-Aminoaldehyden stellt. Auf beiden Fronten sind in den letzten
Jahrzehnten Fortschritte erreicht worden, wobei die Herstellung von α-Aminoaldehyden in
nachfolgenden Abschnitten detaillierter betrachtet wird. Betreffend der Umsetzung von
α-Aminoaldehyden ist im Rahmen dieser Arbeit die stereoselektive Pinakolhomokupplung
von Interesse und wird in Kapitel 6 ausführlich diskutiert. Weitere etablierte Umsetzungen
von α-Aminoaldehyden sind Additionsreaktionen von metallorganischen Reagenzien,6
Aldolkondensationen,7 Cycloadditionen 8 und Olefinierungs-Reaktionen.9
5.1. Synthone für optisch reine α-Aminoaldehyde
Eine breite Palette an chemischen Transformationen steht für die Herstellung von Aldehyden
zur Verfügung, von denen sich aber nur eine begrenzte Anzahl für die ‚meist‘ labilen
Allgemeiner Teil
Kapitel 5
55
α-Aminoaldehyde eignen. Die Aldehyd-Funktion kann oxidativ, reduktiv oder aus „oxidativgleichwertigen“ Gruppen hergestellt werden.
5.1.1. α-Aminoaldehyd-Synthone für eine oxidative Freisetzung
R’
N
R’’
[Ox.]
N
R’’
O
OH
R
R’
R
Oxidative Erzeugung von α-Aminoaldehyden aus α-Aminoalkoholen.
Schema 5-2
Etablierte Methoden/Reagentien für die Oxidation von α-Aminoalkoholen (in der Regel aus
den entsprechenden α-Aminosäuren durch Reduktion erzeugt) sind:
(1) Oxidationsmittel auf CrVI-Basis: Hierzu gehören das Collins Reagenz (CrO3/Pyr) sowie die
Pyridiniumchromate PDC und PCC.10,11
(2) SWERN-Varianten: DMSO/SO3*Pyr, DMSO/(COCl)2, etc.. Vorteilhaft ist die Durchführung
bei tiefen Temperaturen, was Racemisierung entgegenwirkt.12
(3) Enzymatische Oxidation mit Alkohol-Dehydrogenase.13
(4) Weitere Methoden: a) Dess-Martin-Periodinan, 14 b) TPAP-NMO-Oxidation, 15 c) TEMPONaOCl.16
5.1.2. α-Aminoaldehyd-Synthone für eine reduktive Freisetzung
R’
N
R’’
[Red.]
O
R
X
R’
N
Eintrag
1
X
-OR
[Red.]
DIBAL
2
3
4
-N(OMe)Me
-Cl
LiAlH4
H2/Pd-C
R’’
O
N
N
R
DIBAL
Schema 5-3 Reduktive Erzeugung von α-Aminoaldehyden aus α-Aminosäure(derivaten).
DIBAL hat sich als selektives Reduktionsmittel für α-Aminosäureester und -amide bewährt
(Eintrag 1, 2).17 Bei Verwendung von LiAlH4 muß die Chemoselektivität vom Substrat
erbracht werden, was mit den von WEINREB publizierten Amiden erfolgt (Eintrag 3).18 Eine
untergeordnete Rolle spielt die Hydrogenolyse von Carbonsäurehalogeniden (Eintrag 4).19
56
Kapitel 5
Allgemeiner Teil
5.1.3. Weitere α-Aminoaldehyd-Synthone
½
Thiazolaldehyd-Synthese 20
N
N
+
Substrat
CHO
S
S
N
A
FG
S
B
R
R-CHO
Schema 5-4 Durch Wahl des Substrates R-X und der funktionellen Gruppe FG kann in Schritt
A (R-X, Bedingungen) auf verschiedenen Wegen das Formylsynthon durch C-CVerknüpfung an R gekuppelt werden. Die Formylfreisetzung (Schritt B) erfolgt
durch Hg2+-Ionen.
½
Via OVERMAN-Umlagerung von Trichloracetimidaten 21
CCl3
CCl3
OH
i
O
NH
ii
O
H
iii
NH
A
B
R’
O
R
R
R
R
N
C
D
Schema 5-5 Allylalkohole (A) reagieren mit Trichloracetonitril zu Trichloracetimidaten (B),
welche Übergangsmetall-katalysiert, stereoselektiv (OVERMAN-Reaktion ≡ AzaClaisen) zu den entsprechenden allylischen Trichloracetamiden (C) umlagern.
Oxidativer Abbau des Olefins ergibt α-Aminoaldehyd (D). (i) CCl3CN. – (ii) Pd0. –
(iii) O3.
Entscheidend an der zuletzt gezeigten Sequenz ist, daß eine allylische Aminfunktion durch
oxidative Spaltung der olefinischen Einheit direkt zu einem α-Aminoaldehyden transformiert
werden kann. Hierfür sind zahlreiche Beispiele bekannt.22 Die Realisierung dessen an einem
geeigneten Konduramin-Derivat ist unter anderem ein zentraler Punkt des nachfolgenden
Abschnitts.
R2O
1
R O
R2O
OR3
4
R1O
NHR4
NHR
R5O
Schema 5-6
OR3
Linearisierung und Differenzierung der Termini.
O
Allgemeiner Teil
Kapitel 5
57
5.2. Linearisierung – Konzepte zur Differenzierung der Termini
In der Fortführung des eingangs vorgestellten Konzeptes - von cyclischen C6- über lineare C6zu C12-Bausteinen - werden im Folgenden Synthesestrategien für die Überführung von
Konduramin-Derivaten
zu
Spaltungsreaktion
Wahl
der
Reaktionsbedingungen (-78°C)
terminal
bietet
23,24
differenzierten
sich
die
Bausteinen
Ozonolyse
vorgestellt.
aufgrund
der
Als
milden
und der Flexibilität bei der „Gestaltung“ der Kettenenden
an. 25
Ein Blick auf die Vorarbeiten von GRABOWSKI
26
läßt erkennen, daß sich die Problematik
der Linearisierung und Differenzierung ihm in dieser Form nicht stellte (siehe Kapitel 1.3,
Schema 1-10).
Enzym
Enzym
OH
O
N
N
CO2Et
AcO
O
OH
2(2’)
O
CO2Et
OAc
Schema 5-7
14
O
OAc
(+)-35
OH
Transfer
Vergleich mit GRABOWSKI.
Die Differenzierung der Termini erfolgte bei GRABOWSKI - RUCH bereits bei der
enzymatischen Desymmetrisierung zu Monoacetat 14.26 Somit erreicht er zwei Ziele in einem
Zuge: Enantiomerenreinheit und chemisch differenzierte Termini.
In der in dieser Arbeit vorgestellten Konduramin-Route erfolgt die enzymatische
Differenzierung nicht an den Kettenenden sondern in allylischer Position (→ Monoacetat
(+)-35), letztlich die 2-(2‘-)Position des acyclischen Bausteins (Schema 5-7). Es bedarf somit
synthetischer Strategien, um die enzymatisch erlangte chemische Differenzierung der
2-(2‘-)Position auf die Termini zu transferieren.
Synthesestrategien:
½
½
½
½
Nachbargruppen-dirigierte Ozonolyse (Kapitel 5.2.1.)
Kombination funktioneller Gruppen (Kapitel 5.3.)
Enzymatische Differenzierung der Termini (Kapitel 5.4)
Schutzgruppenstrategie (Kapitel 7.1.1.)
58
Kapitel 5
Allgemeiner Teil
5.2.1. Nachbargruppen-dirigierte Ozonolyse
Die Ozonolyse von cyclischen Olefinen A in partizipierenden Lösungsmitteln (z.B. Methanol)
erfolgt in drei Teilschritten (Schema 5-8):27 (1) 1,3-dipolare Cycloaddition zu B, (2)
Cycloreversion unter Ausbildung einer Aldehyd-Carbonyloxid-Spezies C, (3) Addition des
Lösungsmittels unter Ausbildung einer Aldehyd-Alkoxyhydroperoxid-Spezies D.
O3
R
R
R
+
O
A
O
O
O
C
O
-
O
MeOH
B
R
O
i
ii
MeO
OOH
iv
D
iii
R
R
R
HO
OH
E
O
O
F
O
R
MeO
G
O
R
v
MeO MeO
2
OOH
MeO
O
2
I
H
Schema 5-8 Ozonolyse von allylisch-substituierten, cyclischen Olefinen. Regioselektivität der
Cycloreversion. (i) NaBH4. – (ii) Me2S. – (iii) Ac2O, Et3N. – (iv) pTsOH. – (v) Me2S.
Die enorme Flexibiltät bei der chemischen Gestaltung der Kettenenden ist anhand der
Strukturen E bis I demonstriert.25 C weist bereits chemisch differenzierte Termini auf, welche
auch nach der Addition des Lösungsmittels erhalten bleiben und für weitere chemische
Transformationen (iii - v) genutzt werden können. Die Gruppe R ist Dank ihres induktiven
Effektes verantwortlich für die Selektivität der Cycloreversion.28 Ist
R stark elektronenziehend (i.e. OAc * etc.) wird das Carbonyloxid
mit seinem formal positiv geladenen Kohlenstoffatom bevorzugt am
entfernteren Kettenende gebildet, so daß die positive Ladung nicht
*
R
- O O
+
O
J
Im Falle für 1-Acetyloxy-cyclohex-2-en A (R = OAc) (siehe Schema 5-8) wird nach Folgechemie (iv, v)
regioisomerenreines Produkt I (R = OAc) gefunden und in 71% Ausbeute isoliert [Lit. 28].
Allgemeiner Teil
Kapitel 5
59
durch zusätzlichen Elektronenzug destabilisiert wird. Folglich kommt es nicht zur Bildung
des Isomeren J.
Die unterlegte Struktur G entspricht den Vorgaben, die eingangs für die Umwandlung eines
Konduramin-Derivates in einen linearen, terminal-differenzierten α-Aminoaldehyden
gemacht wurden. G geht durch Dehydratisierung unter Acylierungsbedingungen aus D
hervor.*,29 Die Kombination von Termini-differenzierender Ozonolyse und Dehydratisierung
unter Acylierungsbedingungen ist zum Beispiel erfolgreich von PLUMET angewandt
worden.30
5.2.1.1. Ozonolyse-Dehydratisierungs-Sequenz mit dem Bis-TBS-Ether 97
Für eine selektive Transformation bedarf es somit eines
Konduramin-Derivates, welches mittels des Elektronenzuges
TBSO
der N-Funktion die Selektivität der Cycloreversion derart
O
O
NH
TBSO
bestimmt, daß die Aldehydfunktion N-terminal gebildet wird.
97
Ein geeigneter Kandidat hierfür ist der Bis-TBS-Ether 97. Ob
und inwieweit der Elektronenzug des cyclischen N-Carbamates den der allylischen OSilylfunktion überwiegt, ist Gegenstand nachfolgender Untersuchungen.
Orientierende Versuche der Ozonolyse von 97 unter Standardbedingungen zeigen nach
einmaliger Ozonsättigung (Blaufärbung) vollständigen Umsatz (DC-Kontrolle) (Schema 5-9).
O
TBSO
97
i, ii
O
TBSO
N
TBSO
MeO 1 O
2
Ac
OAc
O
O
N
TBSO
+
7 1 2
O
MeO
Ac
TBSO
2
O
116
115
N
TBSO
O
O
O
7
O
Ac
OMe
117
Schema 5-9 (i) O3, CH2Cl2-MeOH (5-1), NaHCO3 31, -78°C. – (ii) Ac2O, Et3N, -20°C → RT, 21%
115, 60% 116.
*
Weg der Dehydratisierung:
O
R
OH
OMe
Ac2O
Et3N
O
OAc
R H OMe
NEt3
O
R
OMe
60
Kapitel 5
Allgemeiner Teil
Dehydratisierung des Ozonolyserohproduktes unter Acylierungsbedingungen ergibt ein
komplexes Gemisch, in welchem der angestrebte Aldehyd 118 [(+)-153 (Kapitel 5.2.1.5.)]
nicht detektiert werden kann. Chromatographisch lassen sich die
Verbindungen 115, 116 isolieren und charakterisieren. 115
entspricht
dem
peracylierten
Enolacetat
von
118
(E/Z-
Stereochemie nicht bestimmt). Im Falle des Oxepans 116 ist die
Orientierung der Kette nicht eindeutig mit 117 als Alternative. Die
TBSO
O
O
NH
TBSO
MeO 1 O
6
O
118 [(+)-153]
7-Position von 116 (117) liegt nur in einer unbestimmbaren,
epimeren Form vor. 115 legt die Vermutung nahe, daß zumindest eine gewisse Selektivität
der Cycloreversion besteht. Für eine Erklärung zur Entstehung des Oxepans 116 (117) siehe
Schema 5-11.
Von Bedeutung ist folgender Befund (Schema 5-10): Ozonolyse von 97 und reduktive
Aufarbeitung ergeben nicht das erwartete Diol 120, sondern ein circa 1:1-Gemisch (abhängig
vom Zeitpunkt der wäßrigen Aufarbeitung) des C-1-epimeren α-Alkoxyhydroperoxids 121
und des stereochemisch einheitlichen Lactols 122. Bei längeren Reduktionszeiten (und
Erwärmung bis 0°C) entsteht vermehrt 122 auf Kosten von 121. Offensichtlich erfolgt unter
den Bedingungen eine Reduktion der Alkoxyhydroperoxid-Einheit in 121, welche dann auf
aldehydischer Stufe über die C-6-Hydroxyfunktion intramolekular unter Bildung des Lactols
122 cyclisiert.
Allgemeiner Teil
Kapitel 5
61
O
TBSO
i,ii
97
O
TBSO
NH
HO
OH
iii
120
i
O
TBSO
O
TBSO
NH
TBSO
HOO 1 OMe
O
NH
TBSO
HOO 1 OMe
6
7 1 2
O
HO
OH
121
122
iv
O
125
TBSO
v
ii
O
O
N
TBSO
O
TBSO
O
NH
TBSO
+
6
O
TBSO
O
R
6
O
O 1 OMe
OAc
NH
TBSO
8
MeO
1 2
O O
123 R = H
124 R = Ac
3
OH
126
Schema 5-10
Ozonolyseprodukte von 97: (i) O3, CH2Cl2-MeOH (5-1), NaHCO3, -78°C, 59% 126. –
(ii) NaBH4 (2.5 Äquiv.), -78°C → -20°C, 2h, 50% 121, 39% 122. – (iii) NaBH4, (2.5
Äquiv.), RT. – (iv) Et3N, 4°C, 10 h, 90-95% 122 von 97. – (v) Ac2O, Et3N, DMAP,
CH2Cl2, 0°C, 3h, 63% 123, 15% 124.
Dehydratisierung des Alkoxyhydroperoxids 121 ergibt ein Gemisch der Methylester 123 und
124
(4.2 zu 1),
deren
Analytikdaten
(im
Vergleich
zueinander)
eine
eindeutige
Charakterisierung (Orientierung der Termini) erlauben und auch die gezeigte Struktur des
Alkoxyhydroperoxids 121 bestätigen. Die Ausbeute der Dehydratisierung (121 → 123, 124)
entspricht mit 78% Literaturwerten. Folgende Fragen ergeben sich:
½
½
Wieso ist der Reaktionsverlauf bei der Dehydratisierung des Rohproduktes
uneinheitlich?
Wie kommt es zur Bildung der Oxepan-Strukturen 116 (117)?
62
Kapitel 5
Allgemeiner Teil
Eine Analyse des Rohgemisches der Ozonolyse bringt Aufschluß (Schema 5-10, linke Seite).
1
H-NMR-Rohspektren weisen auf fünf Methoxy-haltige Substanzen hin. Diese sind: C-1-
epimerer Aldehyd 125 (20%), C-8-epimeres endo-Peroxid 126 (70%) und eine undefinierte
Verbindung.
Endo-Peroxid
1,2-Dioxocan 32,33,*
O
TBSO
O
NH
TBSO
81 2 3
O O
MeO
7
3
5
1
ppm
126
1
H-NMR (500 MHz), CDCl3, CHCl3 = 7.24 ppm
4-HB
8-HB
4-HA
NH
8-HA
7-HB
NH
7-HA
5-HA
5-HB
OH
OH
5.68
5.05
4.75
4.71
4.62
6-HB
4.40
3-HB
3-HA
6-HA
4.18
*
ppm
4.09
3.93
ppm
Peroxide sind in Naturstoffen weitverbreitet. Z. Bsp. ist Artemisinin ein hochwirksames
Antimalariamittel.
OH
Allgemeiner Teil
Das
Kapitel 5
endo-Peroxid
kann
als
schaumiges
63
Epimerengemisch
in
60%
Ausbeute
chromatographisch isoliert werden, ist unter Analytikbedingungen (CDCl3, RT) stabil und
vollständig charakterisiert (1H,
13
C, APT-Messung, H,H-Cosy, MS, IR, Elementaranalyse,
Schmelzpunkt).
Für die Dehydratisierung des Rohgemisches stehen folglich mindest zwei Reaktionspfade
offen. Die Produktzusammensetzung (115, 116) ist abhängig von dem Eduktgemisch (125,
126), den relativen Acylierungsgeschwindigkeiten und der Equilibrierungsgeschwindigkeit
zwischen 125 und 126 (Schema 5-1).
O
TBSO
NH
TBSO
HOO
OMe
N
MeO
O
125
Ac
OAc
115
O
TBSO
O
O O
O
TBSO
NH
TBSO
MeO
O
TBSO
i
Weg A
O
O
TBSO
O
OH
Weg B
126
N
TBSO
i
MeO
TBSO
O
O O
127
N
TBSO
Ac
MeO
OAc
H
O
O
O- O
Ac
OAc
128
NEt3
-
TBSO
O
N
TBSO
MeO
OAc
O
Ac
O
O
116
Schema 5-11 Dehydratisierungswege aus dem Gleichgewicht 125, 126: (i) Ac2O, Et3N, -20°C → RT.
Weg A: 115 entsteht durch Peracylierung von 125. Weg B: Peracylierung des Dioxocans
ergibt 127, welches unter Reaktionsbedingungen nicht stabil ist. Basen-vermittelt kommt es
nach
Deprotonierung
zur
Peroxid-Spaltung
und
Ausbildung
einer
N-terminalen
Anhydridstruktur (128). Die Anhydridkomponente geht eine intramolekulare Acylierung mit
der formal als Alkoxid-dargestellten Hemiaminalstruktur ein unter Freisetzung des Oxepans
64
Kapitel 5
Allgemeiner Teil
116.* Des weiteren ist partielle Acylierung der Intermediate (unvollständige N-Acylierung)
sowie auch Acylierung der Halbaminalkomponente in 128 für den uneinheitlichen
Reaktionsverlauf verantwortlich. Die Summe der Ausbeuten für 115 und 116 beträgt circa
80% und legt die Vermutung nahe, daß in der Tat die Cycloreversion bei der Ozonolyse von
97 regioselektiv verläuft.
NaBH4-Reduktion des Ozonolysegemisches (125, 126) kann ausschließlich via 125 erfolgen.
Hierbei findet eine schnelle (innerhalb weniger Minuten bei –78°C) und chemoselektive
Reduktion der Aldehyd-Funktion statt. Die verbleibende Alkoxy-hydroperoxid-Komponente
in 121 wird nur langsam reduziert (Schema 5-10, → 122).
Aus präparativer Sicht erfolgt die Umwandlung von Konduramin-Derivat 97 zu Lactol 122
ohne
Isolierung
der
Zwischenprodukte.
Nach
der
NaBH4-Reduktion
wird
das
Reduktionsgemisch durch Triethylamin als Reduktionsmittel zu 122 vereinheitlicht.
Auf diese Weise lassen sich Gramm-Mengen 97 zu
122 in Gesamtausbeuten bis zu 95% umsetzen.
Die
in
vorangegangenen Abschnitten vorgestellten
Befunde
und
charakterisierten
Verbindungen bestätigen, daß in der Tat die Cycloreversion des Primärozonids 129
regioselektiv zu 125 verläuft, welches im Gleichgewicht mit 1,2-Dioxocan 126 steht (Schema
5-12).
TBSO
97
O
O
NH
TBSO
O
125
O
O
129
Schema 5-12
Cycloreversion.
Der Elektronenzug des N-Carbamats gegenüber dem der allylischen O-Silylgruppe bewirkt
eine “vollständige“ Selektivität (95% Ausbeute an 122). Diese Differenzierung der Termini in
125 läßt sich aber nicht effektiv für die Dehydratisierungssequenz nutzen, da zum einem dem
Dioxocan
*
126
ein alternativer
Reaktionspfad
offensteht
und
zum
anderen
der
Der Mechanismus erklärt nicht, wieso 116 in Epimeren-reiner Form isoliert wird. Zu berücksichtigen ist
jedoch die geringe Ausbeute aus dem komplizierten Gemisch.
Allgemeiner Teil
Kapitel 5
65
α-Amino(carbamat)aldehyd 125 zur Enolacetatbildung neigt. Die NaBH4-Reduktion erfolgt
hingegen mit hoher Chemoselektivität an der Aldehydfunktion von 125 und wahrt die
Differenzierung der Termini. Lactol 122 ist ein wertvoller Baustein, dessen Abwandlung zu
einem linearen α-Aminoaldehyden in Kapitel 5.2.2 und 5.3.3. behandelt wird.
Die effektive Ozonolyse/Reduktionssequenz von 97 zu 122 wird auch durch die hohe
Stabilität von 122 gegen Überreduktion ermöglicht. 122 wird bei erhöhten Temperaturen (bis
40°C) durch NaBH4 nicht zu 120 reduziert.
5.2.1.2. Chemie des Alkoxyhydroperoxids 125 und endo-Peroxids 126
Die Reaktionspfade bei der Acylierung von 125, 126 wurden bereits aufgezeigt (siehe
Schema 5-11) und die Reduktion des Gemisches 125, 126 zu Lactol 122 (Schema 5-10)
vorgestellt.
Eine zu den Metallhydriden komplementäre reduktive Aufarbeitung des Ozonolysegemisches
erfolgt mit Dimethylsulfid. Isoliert wird dabei nicht Dialdehyd 130 sondern vielmehr C-7epimeres Oxepan 131 neben weiteren Oxepan-Stereoisomeren (epimer an C-2 und C-7)
(Schema 5-13).
O
TBSO
O
NH
TBSO
TBSO
125
i
126
O
O
O
O
130
NH
TBSO
MeO 1 OH
6 O
ZS-9
TBSO
NH
TBSO
MeO
O
O
7 1 2
O
OH
131
Schema 5-13
Me2S-Reduktion: (i) Me2S (Überschuß), CH2Cl2, MeOH, -78°C → 0°C, 43% 131,
53% Stereoisomere von 131.
Reduktion der Alkoxyhydroperoxid-Struktur in 125 ergibt Intermediat ZS-9, dessen
Hemiaminal mit der C-6-Aldehydfunktion zu 131 cyclisiert. 125 kann somit mit NaBH4
66
Kapitel 5
Allgemeiner Teil
selektiv an der Aldehydfunktion (C-6) oder mit Me2S gezielt an der Alkoxyhydroperoxidfunktion (C-1) reduziert werden.
Erstaunlich ist die Umsetzung von isoliertem 1,2-Dioxocan 126 mit Et3N. Während das
tertiäre Amin zuvor als Reduktionsmittel das Alkoxyhydroperoxidmotiv in 121 in eine
aldehydische Stufe überführt (gefolgt von Cyclisierung zu Lactol 122, Schema 5-10), fungiert
Et3N bei der Reaktion mit 1,2-Dioxocan 126 als Base und leitet eine Disproportionierung ein
(Schema 5-14).
O
TBSO
NH
TBSO
MeO
TBSO
O
O O
MeO
O
H
126
O
O O
NEt3
O
133
132
O
NH
TBSO
6
O
TBSO
O
Et3NH+ -O 1
O
NH
TBSO
O
TBSO
O
H
O-
NEt3
O
TBSO
NH
TBSO
i
O
O
ii
O
NH
TBSO
Et3NH+ -O 1
O
O
6
O
134
135
Schema 5-14 Et3N-vermittelte Disproportionierung. (i) Et3N, 4°C, 10h. – (ii) CDCl3, RT, 2d.
Der gezeigte Mechanismus ist spekulativ. Die Disproportionierung wird eingeleitet durch eine
Basen-vermittelte Cycloreversion zu 132. Alternativ zur Rückreaktion ist eine SN2-artige
Substitution der Methoxygruppe unter Bildung des ‚energiereichen‘ Dioxirans 133, welches
Basen-vermittelt zu Ammoniumsalz 134 öffnet. 134 ist instabil und epimerisiert an der 5Position innerhalb von zwei Tagen in CDCl3 (134/135 = 1/3).
5.2.1.3. Weitere Ozonolysestudien
Die für den Bis-TBS-Ether 97 gefundene Selektivität (Regioselektivität) bei der
ozonolytischen Spaltung war überraschend, und letztlich nur Dank einer ebenso selektiven
(Chemoselektivität)
Reduktion
nachweisbar
und
nutzbar.
Die
Erhaltung
der
Allgemeiner Teil
Kapitel 5
67
α-Aminoaldehydstruktur aus der Cycloreversion konnte nicht erreicht werden. Das Enolacetat
115 mit Verlust des N-substituierten Stereozentrums kommt der Zielvorgabe „αAminoaldehyd“ am Nähesten.
Bei der Silylierung von 84 fallen die Mono-TBS-Ether 95, 96 als untrennbares
Isomerengemisch an. Ozonolyse von 95/96 mit nachfolgender Umsetzung (Reduktion oder
Dehydratisierung) eröffnet eine interessante Alternative zu terminal differenzierten
C6-Bausteinen und untermauert die Ozonolyse-Resultate für 97 (Schema 5-15).
RO
O
O
NH
R’O
95 R=TBS, R’=H
96 R=H, R’=TBS
i
OTBS
HOO
TBSO
HOO
O
O
O
MeO
O
MeO
NH
O
NH
MeO
OH
OH
136
ii
iii
OTBS
O
TBSO
O
2
MeO
O
O
1
O
6
OAc
137
Ac
2’
1’
MeO
N
OH
O O
ZS-11
ZS-10
O
R’O
NH
O
O
RO
O
2
O1 5
OAc
138
RO
O
O
O
N
R’O
N
Ac
RO
6
1
R
OR
139 R=H, R’=TBS
140 R=Ac, R’=TBS
Schema 5-15 Ozonolysestudien mit Monosilylethern 95, 96: (i) . – (ii) (i) Ac2O, Et3N, -20°C → RT,
31% 137, 40% 138. – (iii) NaBH4 (2.5 Äquiv.), -78°C → RT, 65-70% 139.
68
1
Kapitel 5
Allgemeiner Teil
H-NMR-Analyse des Rohprodukts aus der Ozonolyse eines
RO
Wahrscheinlich liegen Lactole ZS-10 und ZS-11 vor. Endo-
O
O
1:1-Gemsiches 95/96 zeigt keine aldehydischen Signale.
NH
R’O
Peroxid-Strukturen wie 136 sind spektroskopisch nicht
O
O
O
detektierbar. Zudem werden nach Dehydratisierung die
141
Methylester 137 und 138 isoliert. 137 und 138 sind
chromatographisch trennbar, liegen jedoch jeweils als Anomerengemisch vor. Ihre Bedeutung
als enantiomerenreine α-Aminoglycosid-Donoren bedarf weiterer Experimente. Das hier
verwirklichte
Konzept
der
Kombination
zweier
funktionellen
Gruppen
(hier:
Alkohol + Aldehyd → Lactol) zur effektiven Differenzierung der Termini wird in Kapitel 5.3.
wieder aufgegriffen. Die Produkte 137 und 138 bestätigen einmal mehr die Selektivität der
Cycloreversion des Primärozonids 141.
Wird das Ozonolyse-Rohprodukt mit NaBH4 reduziert,
139
isoliert man Triol 139. Die Positionierung der TBS-Gruppe
i
ist im Peracylierungs-Produkt 140 gesichert. Die Ausbeute
von 65-70% läßt Raum für das TBS-regioisomere Produkt,
welches nicht isoliert werden kann.*
Triol 139 bietet sich für eine Differenzierung der Termini
O
O
O
O
NH
durch Schutzgruppenchemie an. Versuche der Ketalisierung
des 1,3-Diolsystems mit Cyclohexanon(derivaten) (siehe
OTBS
Schema 5-16: (i) PpTos, 1,1-Dimethoxycylohexan, CH2Cl2,
OH
142
RT) und mit 2,2-Dimethoxypropan (PpTos, RT) verliefen
negativ. Einzig isolierbares Produkt in 67%-Ausbeute ist das
zweifach acyclische Ketal 143, dessen C-6-Acetal auch
HO
O
O
NH
TBSO
unter forcierten Bedingungen (50°C) nicht mit der 3-OHGruppe cyclisiert.
O
6
1
O
OMe MeO
143
Schema 5-16
*
In weiteren Versuchen mit allylischen O-TBS-Gruppen konnte festgestellt werden, daß im Verlauf der
Ozonolyse-Reduktionssequenz ein 1,2-TBS-Shift möglich ist (Kapitel 10.2.1.).
Allgemeiner Teil
Kapitel 5
69
5.2.1.4. Chemie des Lactols 122 - Wege zu α-Aminoalkoholen
Lactol 122 besitzt großes Synthesepotential. Unmittelbares Ziel ist ein stereochemisch
einheitlicher α-Aminoaldehyd. Oxidation der primären Alkoholfunktion in 122 zu Aldehyd
145 ist folglich unumgänglich (Schema 5-17). Die Gestaltung der Gruppen R, R‘ steht
zunächst offen. Analytischen Daten zu Folge liegt 122 ausschließlich als Lactol vor.
TBSO
O
NH
TBSO
HO
O
TBSO
O
122
Schema 5-17
O
TBSO
O
NH
TBSO
NH
TBSO
O
O
O
R
OH
O
R’
145
144
Von 122 zu α-Aminoaldehyden.
Für die Wahl der CHRR‘-Gruppe in 145 bestehen folgende Kriterien: (1) Stabilität gegenüber
Oxidation; (2) Stabilität unter Kupplungsbedingungen (siehe Kapitel 6.). Ferner sollte es
möglich sein, nach erfolgreicher Pinakolkupplung von 145 an den Kettenenden des
C12-Bausteines Folgechemie zu betreiben.
Reduktionsversuche mit Lactol 122 im Rahmen der OzonolyseReduktionssequenz (siehe Schema 5-10) sowie auch Glyco-
TBSO
O
NH
TBSO
sidierungsversuche unter mild sauren Bedingungen (PpTos,
MeOH,
RT)
verliefen
erfolglos.
Glycosyldonor ist nicht isolierbar.
Methylglycosid
146
als
O
O
O
146
70
Kapitel 5
TBSO
Allgemeiner Teil
O
O
NH
TBSO
HO
O
122
i
TBSO
ii
TBSO
7 1 2
O
147 R=H
iii
148 R=Boc
O
N
R
O 1 OMe
iv
iv
TBSO
O
TBSO
N
TBSO
O
O
O
6
O
O
N
TBSO
R
6
OH
149 R=H
1
R
OR
151 R=H
v
150 R=Boc
vi
152 R=Ac
123, 124
Schema 5-18
Chemie des Lactols 122: (i) TEMPO, nBu4NBr, mCPBA, CH2Cl2, 0°C, 1h, 98% 147. –
(ii) nBuLi, Ph3PCH2Br, -78°C → RT → -78°C, dann 122, 2h 40°C, 58% 151. – (iii)
Boc2O, DMAP, Et3N, RT, 94% 148. – (iv) K2CO3, MeOH, RT, 4h, 99% 149, 99%
150. – (v) K2CO3, MeOH, RT, 1h, 95%. (vi) Ac2O, Et3N, DMAP, RT, 1h, 93% 152.
Um so erstaunlicher ist der Verlauf der WITTIG-Reaktion,34 welche in einer hierfür
akzeptablen Ausbeuten von 58% den olefinischen C7-Baustein 151 liefert, dessen primärer
Alkohol für eine Oxidation zur Verfügung steht. Die vollständige Charakterisierung von 151
erfolgt nach Peracylierung zu 152. Oxidation von ε-Lactol 122 führt glatt zu ε-Lacton 147.
Hierfür hat sich die TEMPO-Oxidation Dank guter Ausbeuten auch bei größeren Ansätzen als
Methode der Wahl erwiesen. Lacton 147 ist durch einfache Filtration isolierbar. Im Hinblick
auf die Synthese vollständig N-geschützter Bausteine bietet sich 147 an. Einführung der BocSchutzgruppe in 147 erfolgt unter Standardbedingungen. Die Lactone 147 und 148 werden in
Methanol unter Zusatz von K2CO3 einer Ring-öffnenden Umesterung zu den Methylestern
149 und 150 unterworfen. Eine analoge Reaktion in iso-Propanol zu den entsprechenden isoPropylestern findet auch bei erhöhten Temperaturen (bis 70°C) nicht statt.35 Die durch
Dehydratisierung/Acylierung gewonnenen Methylester 123 und 124 (siehe Schema 5-10)
ergeben nach Verseifung ebenfalls 149.
Allgemeiner Teil
Kapitel 5
71
5.2.1.5. Oxidativer Zugang zu α-Aminoaldehyden der ersten Generation
Mit
den
Verbindungen
149 - 151
stehen
drei
Vertreter
für
die
Oxidation
zu
α-Aminoaldehyden zur Verfügung. Interessanter Weise finden sich in der Literatur nur
wenige Beispiele für die Erzeugung von α-Oxazolidinon-Aldehyden wie 153.36 Die SwernVarianten (DMSO mit SO3*Pyr, (COCl)2 oder (CF3CO)2)
12
ergeben mit 149 und 151 nach
uneinheitlichem Reaktionsverlauf keine isolierbaren Aldehyde. Versuche der Oxidation von
149 mit CrIV-Reagenzien (PDC, PCC) 10,11 erlauben die Isolation des Aldehyds 153 aus einem
Produktgemisch (Schema 5-19).
O
TBSO
NH
TBSO
i
149
O
6
MeO 1
O
O
153
Schema 5-19
Oxidativer Zugang zu α-Aminoaldehyd: (i) Methode A: PDC, MS 4Å, CH2Cl2, RT,
5h, 40%. – Methode B: Dess-Martin-Periodinan, CH2Cl2, RT, 3h, 58%.
Für die offensichtlich problematische Oxidation erweist sich das von
AcO OAc
I OAc
O
DESS und MARTIN publizierte Periodinan 154 als Reagenz der
Wahl.14,37
Unter
sorgfältiger
Reaktionskontrolle
ist
eine
Ausbeutesteigerung an 153 auf bis zu 60% möglich.* Ursache ist eine
154 O
Folgeoxidation der Oxazolidinon-Struktur in Aldehyd 153. Oxidative
Dehydrierung (Amin
Imin) ergibt 155, welches zu Oxazol-Strukturen wie 156
tautomerisiert (Schema 5-20).
O
TBSO
O
TBSO
OH
TBSO
N
TBSO
O
MeO
O
N
153
MeO
O
155
Schema 5-20
*
O
O
156
Oxidative Dehydrierung.
Gilt nur bei Ansätzen bis zu 50 mg. Bei größeren Ansätzen verschlechtern sich die Ausbeuten an 153
zugunsten des Überoxidationsproduktes.
72
Kapitel 5
Allgemeiner Teil
Die Problematik der Oxidation der Oxazolidinonstruktur sollte bei 151 nicht auftreten, da
kein ‚acides‘, abstrahierbares Carbamat-NH vorliegt. 151 erweist sich jedoch aufgrund der
hohen sterischen Überfrachtung als unreaktiv. Es sei angemerkt, daß die oxidative Labiltät
des Oxazolidinons erst auf aldehydischer Stufe eintritt (im Vergleich: problemlose LactolOxidation 122
Reagenz)
38
147, siehe Schema 5-18). Wenige erfolgreiche Oxidationsbeipiele (JONES-
eines α-Oxazolidinon-Alkohols zu der entsprechenden Carbonsäure erschweren
Erklärungsversuche. 36c,39
5.2.1.6. Sulfoxid/Sulfon - Ein Baustein mit Alternativen
Der Zugang zu α-Aminoaldehyd 153 wird durch die
abschließende Oxidation stark eingeschränkt. Ferner werden
O
R
S
Kupplungsversuche zeigen (siehe Kapitel 6.1.), daß der
Methylester in 153 Nebenreaktionen ermöglicht. Unter diesen
Vorgaben erscheint es zweckmäßig den oxidativen Schritt nicht
in
Form
einer
Dehydrierung,
sondern
vielmehr
als
OAc
R
S
+
R
S
O-Übertragung zu gestalten.
Oxidation eines
Thioethers
zum
Sulfoxid
ergibt
A
nach
PUMMERER-Umlagerung 40 ein S,O-Acetal aus dem der
Aldehyd freigesetzt werden kann (Schema 5-21). Für die
PUMMERER-Umlagerung
entscheidend
ist
die
Basen-
B
OAc
unterstützte Bildung von A, welches zum gemischten S,OAcetal B umlagert. Acetalspaltung durch K2CO3-Hydrolyse
oder Hydridreduktion des Acetates ergibt Aldehyd C. Zur
synthetischen Realisierung dieser Sequenz wird zunächst die
primäre
OH-Funktion
Bedingungen
41
in
durch
149
unter
Thiophenol
MITSUNOBU-
substituiert.
Der
Phenylthioether 158 kann selektiv zum Sulfoxid (1/1-GemischS-epimer) 159 oder Sulfon 160 oxidiert werden. Das Sulfon ist
als Synthesebaustein bezüglich der C-C-Knüpfung via JULIALYTHGOE-Kupplung
von
Interesse.
Ausgangspunkt der PUMMERER-Sequenz.
Sulfoxid
159
ist
R
O
C
Allgemeiner Teil
Kapitel 5
O
TBSO
149
O
NH
TBSO
i
73
MeO 1
O
6
S
158
iii
ii
O
TBSO
O
NH
TBSO
MeO 1
O
iv
O
6
S
O
NH
O
MeO 1
O
N
TBSO
6
MeO 1
O
Ac
O
N
Ac
v
S
161
Schema 5-21
O
TBSO
MeO
O AcO
6
O
S
160
O
TBSO
O
O
TBSO
159
TBSO
O
TBSO
S
163
O
TBSO
O
N
TBSO
MeO
O
Ac
O
164
PUMMERER-Sequenz: (i) DEAD, PPh3, PhSH, THF, RT, 2h, 82% 158. – (ii)
mCPBA, CH2Cl2, -78°C, 2h, 78% 159. – (iii) mCPBA, CH2Cl2, RT, 2h, 82% 160. –
(iv) KOAc, Ac2O, RT, 93% 161. – (v) KOAc, Ac2O, rflx.
Unter Literaturbedingungen kommt es lediglich zur Bildung der N-acylierten Verbindung
161. Das Umlagerungsprodukt 163 ist nicht detektierbar und somit der Zugang zu
α-Aminoaldehyd 164 verwehrt. Alternative PUMMERER-Bedingungen (i.e.: 2,6-Lutidin,
(F3CO)2O) wurden nicht untersucht.
In parallelen Synthesestudien wurde mit Thioether 158 als Edukt nach einer Methodik
gesucht, welche die Methylesterfunktionalität in eine für die reduktive Pinakolkupplung
kompatible Funktionalität, z. Bsp. einen passend geschützten, primären Alkohol, überführt.
Explorative Reduktionsversuche deuteten auf die erhebliche, sterisch-begründete Inertheit von
158 hin. Aus einer Palette von Reduktionsmitteln führte lediglich das System
74
Kapitel 5
NaBH4/CaCl2/EtOH/THF/60°C
zu
dem
in
Allgemeiner Teil
20%
isolierbaren Produkt 165, welches nach Peracylierung
TBSO
OR
H
N
TBSO
(Schema 5-22: (i) Ac2O, Et3N, DMAP, RT) als 166
erfolgt unter den basischen Bedingungen eine Öffnung
des Oxazolidinons zu dem acyclischen Ethylcarbamat.
O
RO
charakterisiert wurde. Neben Reduktion des Methylesters
OEt
S
165 R=H
i
166 R=Ac
Schema 5-22
(i) Ac2O, Et3N,
DMAP, RT.
5.2.1.7. Zusammenfassung: Termini-differenzierte Ozonolyseprodukte
Das Konzept der Nachbargruppen-dirigierten Ozonolyse zur Erzeugung linearer, terminal
differenzierter Bausteine konnte anhand des Bis-TBS-Ethers 97 demonstriert werden. Die
Ozonolyse-Dehydratisierungssequenz scheitert aufgrund von Enolacetat-Bildung und dem
alternativen Reaktionsweg des endo-Peroxids 126 (siehe Schema 5-11). Die terminale
Differenzierung kann Dank einer chemoselektiven Reduktion gewahrt werden. Lactol 122
erweist sich als geeigneter Synthesebaustein für die Synthese linearer α-Aminoaldehyde.
Limitierend auf dem Weg zu 153 ist
die abschließende Oxidation, da unter
Reaktionsbedingungen die Folgeoxidation der Oxazolidinonstruktur nicht vermieden werden
kann. Alternativ wurde die PUMMERER-Sequenz zu α-Aminoaldehyden untersucht.
Mit α-Aminoaldehyd 153 steht der erste Kandidat, wenn auch
nur in mäßigen Mengen, für eine reduktive
Pinakolhomokupplung zur Verfügung.
Allgemeiner Teil
5.3.
Kapitel 5
75
Kombination funktioneller Gruppen
Der Weg zu α-Aminoaldehyd 153 via Nachbargruppen-dirigierender Ozonolyse gibt Anstoß
zu folgenden Anmerkungen:
½
Die Oxazolidinon-Struktur ist problematisch unter Oxidationsbedingungen. Ferner
ist ungewiß, ob sie eine für die Stereochemie notwendige effektive Komplexierung
½
des Kupplungsreagenzes ermöglicht (siehe Kapitel 6.).
Der Methylester ist in zweierlei Hinsicht problematisch: (1) Folgechemie
(Reduktion) ist aufgrund der benachbarten, sterisch-belastenden
eingeschränkt;
(2)
Die
Methylesterfunktion
wird
sich
als
TBS-Gruppe(n)
reaktiv
unter
Kupplungsbedingungen herausstellen (siehe Kapitel 6.1.).
½
153 nimmt aufgrund des Oxazolidinons und der sich gegenseitig abstoßenden TBSGruppen eine helicale Konformation an (siehe Kapitel 6.1., Schema 6-3), welche
intramolekulare Reaktionen (siehe endo-Peroxid 126, Oxepane 131 und 116)
begünstigt.
Eine alternative Methode zur Differenzierung der Termini hat sich bereits bei der OzonolyseDehydratisierungs-Sequenz der Mono-TBS-Ether 95, 96 angedeutet (siehe Schema 5-15). Die
aus der Ozonolyse resultierende Aldehydfunktion wird durch eine freie Alkoholgruppe
intramolekular zum Lactol abgefangen. Die Kettenenden vor einer Dehydratisierung sind
folglich Halbacetal und α-Alkoxyhydroperoxid und somit chemisch differenziert.
Die aus der Cycloreversion resultierende N-terminale Aldehydfunktion entspricht bereits der
für die Kupplung notwendigen Struktureinheit. Es bietet sich an, eine Lactolbildung zum
anderen Kettenende hin, für einen Termini-differenzierten Baustein zu nutzen (siehe Schema
5-23).
76
Kapitel 5
Allgemeiner Teil
freie Alkoholgruppe
für Lactolbildung
Variation der
Konformation
R’O
R'O
OH
H
N
RO
MeOH
MeO
O
OOH
O
167
H
N
RO
O3
OR’’
OH
OR''
O
168
acyclisches
Carbamat
Me2S
R''O
H N
O
O
R'O
R'O
RO
R'''X
OR''
O
169
170
Ox.
R''O
R''O
O
O
H N
R'O
O
O
R'O
O
O
RO
OR''' 171
Schema 5-23
O
O
OH
RO
3
H
N
6
O
RO
H N
OH
O
172
Kombination funktioneller Gruppen.
Ein Konduramin-Derivat des Typs 167 wird im partizipierenden Lösungsmittel ozonlysiert.
Reduktion von 168 mit Dimethylsulfid gibt Dialdehyd 169, dessen freie 3-OH-Gruppe
intramolekular mit der C-6-Aldehydfunktion unter Ausbildung des δ-Lactols 170 cyclisiert.
Derivatisierung (Alkylierung zu Glycosid 171 oder Oxidation zu Lacton 172) führt zu einem
Kupplungs-fähigen
α-Aminoaldehyd.
Diese
Synthesestrategie
wurde
anhand
Cyclohexens von FESSNER bei der Synthese von Disaccharid-Mimetika publiziert.42
eines
Allgemeiner Teil
Kapitel 5
77
Die Variante bietet folgende Vorteile: (1) Die α-Aminoaldehydfunktion geht direkt aus der
Ozonolyse hervor (kein separater Oxidationsschritt nötig); (2) Geeignete Derivatisierungen
des Lactols 171 ermöglichen nach erfolgreicher Kupplung Folgechemie.
Zur Realisierung muß das Konduramin-Derivat folgende
Kriterien erfüllen: (1) Anstatt der Oxazolidinon-Struktur
sollte die N-Funktion als acyclisches Carbamat vorliegen.
R’O
OH
O
RO
Die N-Funktion muß ausreichend sterisch geschützt sein,
N
HO
damit es nicht zur Azazuckerbildung (Aza) kommt; (2) Die
OR’’
O
Aza
Möglichkeit zur Differenzierung der Termini soll durch eine
freie OH-Gruppe (1-Position im Konduramin) gewährleistet
geschützter Form vorliegen, daß einerseits die Konformation
eine Lactolbildung zu 170 begünstigt aber andererseits bei
OH O
R’O
sein; (3) Die 2- und 3-OH-Gruppen sollten derart in
RO
OR’’
N
H
O
MeO
der Reduktion von 168 nicht wie in analoger Sequenz von 97
OH
173
(siehe Schema 5-13) das Oxepan 173 entsteht.
Unter diesen Gesichtspunkten wurde das in Kapitel 4.5.
die Lactolbildung notwendigen freien 1-OH-Gruppe, einer
OH
O
vorgestellte Konduramin-Derivat 103 hergestellt, mit der für
O
H
2 1
3
N
103
O
O
t
durch die sterisch aufwendige Boc-Gruppe geschützte NFunktion und der Acetonid-Schutzgruppe für die 2-, 3-OHGruppen.
5.3.1. Ozonolyse von 103 und Folgechemie
Ozonolyse von Konduramin-Derivat 103 unter Standardbedingungen ist nach einmaliger
Sättigung (Blaufärbung) vollständig. Nach Reduktion mit Dimethylsulfid wird Lactol 174 in
anomerenreiner Form in 43%-Ausbeute isoliert (Schema 5-24).
78
Kapitel 5
Allgemeiner Teil
Boc
H N
103
O
i
O
2’ 1 2
5’ O 1’
O
OH
174
Schema 5-24
Terminidifferenzierung durch Lactolbildung: (i) (a) O3, CH2Cl2-MeOH (5-1),
NaHCO3, -78°C, (b) Me2S (Überschuß), -78°C → RT, 43% 174.
Die Stereochemie am anomeren Zentrum von 174 ist durch Analytikdaten nicht gesichert.
Modellüberlegungen lassen die gezeigte Stereochemie vermuten.
Versuche der Alkylierung, Acylierung und Silylierung der anomeren OH-Gruppe in 174 sind
in Tabelle 5-1 zusammengefaßt.
Tabelle 5-1 Derivatisierungsversuche von 174
Eintrag
1
Bedingungen
MeOH, PpTos, RT
Ergebnis
k.R.a
R
Me
Angestrebte Produkte
Boc
175
2
Ac2O, Et3N, CH2Cl2, 0°C
P.P.b
Ac
176
3
TBS-Cl, Imidazol, DMF, RT
k.R.
TBS
177
4
TMS-Tf, Et3N, -30°C
P.P.
TMS 178
H N
O
O
O
O
OR
175 - 178
(a) k.R. = Keine Reaktion; 174 rückisolierbar. (b) P.P. = Produktpalette.
Unter Bedingungen bei denen Umsatz erreicht wurde (Einträge 2,4) zeigte sich bereits in den
Rohspektren der Verlust der Aldehydfunktion. Bei der Umsetzung mit TMS-Tf ist zudem
eine Spaltung der Boc-Gruppe anzunehmen, obgleich tiefe Temperaturen eingehalten wurden.
Als weitere Derivatisierung von Lactol 174 ist die Oxidation zum Lacton bereits angedeutet
worden (siehe Schema 5-23). Offensichtlich bedarf es oxidativer Bedingungen, welche den
Aldehyd in 174 nicht oxidieren. Trotz diffiziler Voraussetzungen findet sich dennoch eine
breite Palette an etablierten Reaktionsbedingungen in der Literatur. Getestet wurden folgende
Allgemeiner Teil
Kapitel 5
79
Oxidationsmethoden: (1) Dess-Martin-Periodinan, tBuOH, CH2Cl2, RT;14,43 (2) DMSO,
SO3*Pyr, CH2Cl2, 0°C;12 (3) BaCO3, Br2, H2O, Dioxan, RT;44 (4) TEMPO, KBr, nBu4NBr,
NaCl (aq.), NaHCO3 (aq.), NaOCl (10%).45
Letztlich führt nur die TEMPO-Oxidation (4) von 174 in einer
Boc
einheitlichen Reaktion zu dem gewünschten Lacton 179. Aus
präparativer Sicht hat es sich bewährt, die OzonolyseReduktions-Oxidations-Sequenz von 103 zu 179 ohne Isolierung
H N
O
O
2’ 1
2
5’ O1’
O
des Lactols 174 durchzuführen mit einer Gesamtausbeute (über 3
O
Stufen) von akzeptablen 54% (ca. 80% pro Stufe).
179
Mit 179 steht nach 153 der zweite α-Aminoaldehyd für
reduktive Pinakolhomokupplungsversuche zur Verfügung.
Im Vergleich zur Synthese des α-Aminoaldehyds 153 ist
festzuhalten, daß durch Kombination funktioneller Gruppen und
Erhaltung der ozonolytisch-erzeugten α-Aminoaldehydfunktion
eine alternative Route
Kupplungsversuche
und
realisiert
wurde.
Folgechemie
Für
wären
anstehende
die
O
TBSO
O
NH
TBSO
MeO
O
O
durch
153
Alkylierung etc. anvisierten Glycoside 175 - 178 von größerem
Interesse gewesen. Für α-Aminoaldehyd 153 wurde bereits die
Inkompatibilität der Methylesterfunktion angedeutet. Die Reaktivität von Lactonen unter
Kupplungsbedingungen ist ungewiß und bedarf der Untersuchung. Im Ausblick bietet sich
179 als Ausgangssubstanz für glycosidische α-Aminoaldehyde an. Die Reduktion der
Aldehydfunktion in 174 zu 180 ist bereits realisiert worden (Schema 5-25). Unter gegebenen
Bedingungen kommt es nicht zur Basen-vermittelten Oxazolidinonbildung.
80
Kapitel 5
Allgemeiner Teil
Boc
H N
O
i
174
OH
H
N
O
i
?
O
O
OH
O
Boc
HO
OH
OH
181
180
ii
iii
Boc
Boc
H N
H N
OR
O
O
O
O
O
O
OR’’’
OR’
182
Schema 5-25
OR’’
183
Reduktion von 174 und potentielle Folgechemie: (i) NaBH4, CH2Cl2-MeOH (5-1),
0°C, 28% 180. – (ii) a) RX, Base; b) R’X, Base. – (iii) RX, Base.
Ausbeuteverluste an 180 sind vermutlich bedingt durch Reduktion der Lactoleinheit zu Triol
181.
Ausgehend
von
180
bieten
sich
zwei
Routen
an:
(A)
Orthogonales
Schutzgruppenkonzept: Selektiver Schutz der primären und dann orthogonaler Schutz der
sekundären Alkoholfunktion zu 182 gefolgt von Spaltung der Gruppe R und Oxidation zum
Aldehyd; (B) Labilitätskonzept: Vollständiger Schutz zu 183 gefolgt von selektivem
Freisetzen des primären Alkohols.
5.4. Enzymatische Differenzierung der Termini
Ein alternative Differenzierung der Termini
ist durch Enzyme denkbar. Hierzu bedarf es
eines Enzyms, welches selektiv das C-1- oder
C-6-Acetat
hydrolysiert.
Versuche
im
Rahmen dieses Konzeptes wurden noch nicht
unternommen.
Enzym
selektive
Hydrolyse
1
2
O
6
AcO
OAc
OR
OR’
Allgemeiner Teil
Kapitel 5
81
5.5. Literatur zu Kapitel 5
1
J. Jurczak, A. Golebiowski, Chem. Rev. 1989, 89, 149-164 und zit. Lit.; M. T. Reetz, Angew.
Chem. 1991, 103, 1559-1573 und zit. Lit..
2
D. H. Rich, E. T. Sun, E. Ulm, J. Med. Chem. 1980, 23, 27-33; S. Thsirivongs, D. T. Pals, L.
T. Kroll, S. R. Turner, F. S. Han, J. Med. Chem. 1987, 30, 976-982.
3
D. H. Rich, E. T. Sun, A. S. Boparai, J. Org. Chem. 1978, 43, 3624-3626.
4
H. Umezawa, T. Aoyagi, H. Morishima, H. Matsuzaki, M. Hamada, T. Takeuchi, J.
Antibiotics 1970, 23, 259.
5
A. Ito, R. Takahashi, Y. Baba, Chem. Pharm. Bull. 1975, 23, 3081.
6
S. Pikul, J. Raczko, K. Ankner, J. Jurczak, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3981-3987.
7
P. G. M. Wuts, M. A. J. Walters, J. Org. Chem. 1984, 49, 4573-4574.
8
S. Danishefsky, E. Larson, D. Askin, N. Kato, J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 1246-1255.
9
H. Kogen, T. Nishi, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 311-312; A. D. Campell, T. M.
Raynham, R. J. K. Taylor, Synthesis 1998, 1707-1709.
10
K. E. Rittle, C. F. Homnick, G. S. Ponticello, B. E. Evans, J. Org. Chem. 1982, 47, 30163018.
11
S. G. Pyne, M. J. Hensel, P. L. Fuchs, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 5719-5728.
12
J. R. Luly, J. F. Dellaria, J. J. Plattner, J. L. Soderquist, N. Yi, J. Org. Chem. 1987, 52, 14871492; A. J. Mancuso, D. Swern, Synthesis 1981, 165-185.
13
L. Andersson, R. Wolfenden, Anal. Biochem. 1982, 124, 150-157.
14
D. B. Dess, J. C. Martin, J. Am. Chem. Soc. 1983, 48, 4155-4156; D. B. Dess, J. C. Martin, J.
Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7277-7287; C. Niu, T. Pettersson, M. J. Miller, J. Org. Chem.
1996, 61, 1014-1022.
15
A. B. Smith III, G. Friestad, J. Duan, J. Barbosa, K. Hull, M. Iwashima, Y. Qui, G. Spoors, E.
Bertounesque, B. Salvatore, J. Org. Chem. 1998, 63, 7596-7597; S. V. Ley, J. Norman, W. P.
Griffith, S. P. Marsden, Synthesis 1994, 639-666.
16
J. Jurczak, D. Gryko, E. Kobrzycka, H. Gruza, P. Prokopowicz, Tetrahedron 1998, 54, 60516064.
17
M. M. Hann, P. G. Sammes, P. D. Kennewell, J. B. Taylor, J. Chem. Soc., Perkin Trans I
1983, 307; H. Khatri, C. H. Stammer, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 79-80.
18
S. Nahm, S. Weinreb, Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3815-3818; A. D. Campell, T. M.
Raynham, R. J. K. Taylor, Synthesis 1998, 1707-1709.
19
K. Balenovic, N. Bregant, D. Cerar, D. Fles, I. Jambresic, J. Org. Chem. 1953, 18, 297-302.
20
A. Dondoni, Synthesis 1998, 1681-1706.
21
L. E. Overman, Angew. Chem. 1984, 96, 565-573; J. Gonda, A.-V. Helland, B. Ernst, D.
Bellus, Synthesis 1993, 729-733.
82
22
Kapitel 5
Allgemeiner Teil
S. Koenig, S. Lohberger, I. Ugi, Synthesis 1993, 1233-1234; M. Braun, K. Opdenbusch,
Angew. Chem. 1993, 105, 595-597; A. H. Fray, D. J. Augeri, E. F. Kleinman, J. Org. Chem.
1988, 53, 896-899; C. R. Johnson, A. Golebiowski, H. Sundram, M. W. Miller, R. L. Dwaihy,
Tetrahedron Lett. 1995, 36, 653- 654.
23
Allgemeine Literatur zur ozonolytischen Spaltung von Olefinen: P.S. Bailey, Ozonation in
Organic Chemistry, Academic Press, New York, Vol.1, 1978, Vol.2, 1982; V. N. Odinokov,
G. A. Tolstikov, 1981, Russ. Chem. Rev. 1981, 50, 636-656.
24
Alternative Spaltungsreagenzien von Olefinen: Osmiumtetroxid, Kaliumpermanganat,
Ruthenium(IV)oxid, Natriumperiodat.
25
S. L. Schreiber, R. E. Claus, J. Reagan, Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3867-3870.
26
S. Grabowksi, Dissertation, Universität Freiburg, 1997; Th. Ruch, Diplomarbeit, Universität
Freiburg, 1996.
27
Ozonolyse mit partizipierenden Lösungsmitteln: V. N. Odinokov, G. A. Tolstikov, 1981, Russ.
Chem. Rev. 1981, 50, 636-656 und zit.Lit (38-40).
28
S. L. Schreiber, R. E. Claus, J. Reagan, Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3867-3870 und zit. Lit.; S.
Fliszar, J. Renard, D. Z. Simon, J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 6953-6963.
29
Dehydratisierung von α-Alkoxy-Hydroperoxiden:
30
O. Arjona, R. Menchaca, J. Plumet, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6753-6756.
BzO
Me
Me
OBn
1) O3, NaHCO3,
CH2Cl2-MeOH
-78°C
2) Pyr, Ac2O,
CH2Cl2, RT
Me
Me
MeO
O
O
OBn OBz
y = 80%
Weitere Beispiele für Termini-differenzierende Ozonolyse – Dehydratisierungs-Sequenzen: R.
Hayes, T. W: Wallace, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3355-3356; M. K. Schwaebe, R. D. Little,
Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6635-6638.
31
Zusatz von NaHCO3 als Puffer dient zur Vermeidung von Acetalbildung: R. B. Woodward, K.
Sakan, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3210-3213.
32
(+)-Artemisinin (Qinghaosu) ist ein natürlich vorkommendes endo-Peroxid mit erstaunlicher
Antimalaria-Wirksamkeit. Die endo-Peroxid-Struktur spielt eine entscheidende Rolle bei der
Entfaltung seiner Aktivität: J. M. Liu, M. Y. Ni, J. F. Fan, Y. Y. Tu, Z. H. Wu, Y. L. Wu, W.
S. Zhou, Acta Chim. Sinica 1979, 37, 129; Totalsynthese: M. A. Avery, W. K. M. Chong, C.
Jennings-White, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 974-979; A. K. Bhattacharya, R. P. Sharma,
Heterocycles, 1999, 51, 1681-1745.
Allgemeiner Teil
Kapitel 5
83
H
O
O
O
H
(+)-Artemisinin
O
O
33
Es gibt nur wenig publizierte Beispiele für Endo-Peroxide vom Typ 126: G. Just, G. Reader,
B. Chalard-Faure, Can. J. Chem. 1976, 54, 849-860; Skwartschenko et al., J. Org. Chem.
USSR 1969, 5, 1942; Odinokov et al., J. Org. Chem USSR 1977, 13, 2180-2188; K. J.
McCullough, T. Fujisaka, M. Nojima, S. Kusabayashi, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3375-3378.
Das Hydroperoxid FT02, welches durch intramolekulare Cyclsierung gefolgt von
Methanoladdition aus FT01 entstehen könnte, wurde nicht detektiert.
TBSO
O
NH
TBSO
97
-
O
O
TBSO
O
+
O
O
NH
TBSO
HO
FT01
O
O
O
OMe
FT02
Beispiel für Produkte des Typs FT02 finden sich in: K. Griesbaum, G. Kiesel, Chem. Ber.
1989, 122, 145-149; K. J. McCullough, M. Nojima, M. Mijura, T. Fujisaka, S. Kusabayashi, J.
Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 35-37.
34
Beispiel für Wittig-Reaktionen aus Valero-(δ-)lactolen: K. Mori; H. Ueda, Tetrahedron Lett.
1982, 38, 1227-1233; F. Bonadies, A. Gubbiotti, C. Bonini, Gazz. Chim. Ital. 1985, 115, 4548; Y. S. Agasimundin, M. W. Mumper, R. S. Hosmane, Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 911924. Wittig-Olefinierung von Capro-(ε-)lactolen (7-Ring) sind nicht publiziert.
35
Eine alternativer Weg zu sterisch überfrachteten iso-Propyl-/t-Butyl-Estern ist durch Einsatz
von iso-Propanol bzw. t-Butanol als partizipierendes Lösungsmittel in der Ozonolyse gegeben:
Y. Yamamoto, E. Niki, Y. Kamiya, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1982, 55, 2677-2678; J. D. Elliott, J.
Steele, W. S. Johnson, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 2535-2538.
36
(a) K. Shinozaki, K. Mizuno, H. Oda, Y. Masaki, Chem. Lett. 1992, 12, 2265-2268; (b) K.
Shinozaki, K. Mizuno, Y. Masaki, Heterocycles 1996, 43, 11-14; (c) G. delle Monache, M. C.
di Giovanni, D. Misiti, G. Zappia, Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 231-243.
37
C. Meng, S. J. Danishefsky, Angew. Chem. 1999, 111, 1582-1585.
38
K. Bowden, I. M. Heilbron, E. R. H. Jones, B. C. L. Weedon, J. Chem. Soc. 1964, A, 39.
39
U. Schmidt, M. Respondek, A. Lieberknecht, J. Werner, P. Fischer, Synthesis 1989, 256-261.
40
A. M. Moiseekov, V. A. Dragan, V. V. Veselovskii, Russ. Chem. Rev. 1991, 60, 643-657; E. J.
Corey, D. J. Hoover, Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3463-3466; S. L. Schreiber, K. Satake, J.
Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4186-4188.
41
O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28.
84
42
Kapitel 5
Allgemeiner Teil
O. Eyrisch, W.-D. Fessner, Angew. Chem. 1995, 107, 1738-1740.
HO
HO
OH
OH
1) O3
OH
HO
O
2) Me2S
O
O
FT03
O
FT04
FT05
43
R. Csuk, P. Doerr, J. Carbohyd. Chem. 1995, 14, 35-44.
44
D. R. Witty, G. W. J. Fleet, K. Vogt, F.X. Wilson, Y. Wang, Tetrahedron Lett. 1990, 31,
4787-4790.
45
P. Munier, M.-B. Giudicelli, D. Picq, D. Anker, J. Carbohyd. Chem. 1996, 15, 739-762.
Allgemeiner Teil
Kapitel 6
85
6. Stereoselektive Pinakolhomokupplung von α-Aminoaldehyden
TEIL 1
Die C-C-Verknüpfung zählt zu den wichtigsten Reaktionen der organischen Synthese; eine
breite Palette etablierter Methode für Homo- und Kreuz-Kupplungen (Verknüpfung gleicher
oder verschiedener Bausteine) steht zur Verfügung. 1 Für die im Rahmen dieser Arbeit
bedeutenden Homokupplungen seien die Olefin-Metathese, 2 die McMurry-Reaktion 3 und die
hier angestrebte Pinakolkupplung 4 aufgelistet (Schema 6-1).
McMurry-Reaktion
Olefin-Metathese
H
N
R’
H
+
R *
N
R’
H
* R
H
R’
R *
184
184
N
H
O + O
185
N
N
Pinakol-Reaktion
R’
H
* R
N
R’
H
*
R *
H
N
R
186
N
R *
R’
OH
*
* R
*
OH
R’
187
Schema 6-1
R’
* R
186
R’
N
O + O
R *
185
H
H
N
R’
188
Homokupplungen.
Alle drei Methoden gewähren prinzipiell Zugang zu der Verbindungsklasse der 1,4-Diamino2,3-diole (siehe Kapitel 1.3.), welche allerdings nur via Pinakol-Homokupplung in einem
Schritt erreicht wird (von 187 aus bedarf es zusätzlich der Epoxidierung/Hydrolyse bzw. cisDihydroxylierung). Von besonderem Interesse
sind
die
zwei
C2-symmetrischen
Homo-
kupplungsprodukte 188: (1) R,R,R,R bzw. S,S,S,S
und (2) R,S,S,R bzw. S,R,R,S (siehe Kapitel 9.).
H
N
R R
R’
2S
H
OH
3S
OH
H
R R
N
R’
N
R R
R’
2R
OH
3R
OH
H
R R
N
R’
86
Kapitel 6
Allgemeiner Teil
Für die Pinakolreaktion ist die Stereoselektivität der sich bildenden C-2-, C-3-Stereozentren
ein zentraler Aspekt. Eine untergeordnete, aber nicht zu vernachlässigende Rolle, spielen
α-Epimerisierung der Aminoaldehyde unter Kupplungsbedingungen und Schutzgruppenkompatibilität.
Die
klassische
Variante
der
Pinakolreaktion
mit
Magnesiummetall
ist
den
Syntheseanforderungen bei Einsatz hochfunktionalisierter Substrate nicht gewachsen.
Nachfolgende
Tabelle
gibt
einen
Überblick
über
modernere
Methoden
der
Pinakolhomokupplung.
Tabelle 6-1 Reagenzien zur Pinakolhomokupplung
Eintrag Lit. Kupplungs-Reagenzien
1
5
[NbCl3(dme)]
2
6
SmI2
3
7
Ti2+
4
8
C16Mg
5
9
Sn-Alkyle
6
10
Ce/I2 - CeI3/K
7
11
[V2Cl3(thf)6]2[Zn2Cl6]
Anmerkung
α-Amino(carbamat)aldehyde
α-Amino(carbamat)aldehyde
Der von PEDERSON / CAULTON publizierte Vanadium-Komplex (CAULTON’s Reagenz*)
hat sich als Reagenz der Wahl etabliert für die stereoselektive
Pinakolhomokupplung Urethan-geschützter α-Aminoaldehyde
R’O
(Eintrag 7). Es ist anzumerken, daß die Struktur des dimeren
O
Komplexes zunächst als Kuriosum der anorganischen Chemie
aufgeklärt wurde, bevor seine Anwendung in der organischen
NH
O
L
V
O
L
O
Synthese folgte. Die hohe Stereoselektivität basiert auf
R
Sterik
R
NH
R’O
189
Chelatisierung der beiden Aldehyde um den Vanadium-(II)kern (siehe 189).12 Sterische Wechselwirkung der Reste R bewirken eine hohe
Diasteroselektivität. 189 ist ein hypothetisches Modell, welches bisher nicht durch
entsprechende Experimente bestätigt werden konnte. Auch ist ungeklärt, ob die Reaktion via
*
Synthese des CAULTON’s Reagenz:
R
VCl3(thf)6
+
Zn
[V2Cl3(thf)6][Zn2Cl6]
R
V
R
Cl
Cl
Cl
R
V
R
R
R = THF
Allgemeiner Teil
Kapitel 6
87
Ketylradikaldimerisierung oder Metallorganylspezies abläuft. Typische Ergebnisse für die
Kupplungsreaktion sind: (S)-Aldehyde bilden zu circa 80% das (S,R,R,S)-Kupplungsprodukt
[(R)-Aldehyde entsprechend das all-(R)-Produkt], welches in circa 70% Ausbeute isoliert
wird .12,13 Ferner ist die Selektivität im Falle Z-geschützter α-Aminoaldehyde in der Regel
höher als für die Boc-Analoga.14
6.1. Kupplungsversuche mit α-Aminoaldehyd 153
Orientierende Versuche der reduktiven Pinakolkupplung des α-Aminoaldehyden 153 im
20 mg-Maßstab
in
entgastem
Dichlormethan
bei
Einsatz
einer
stöchiometrischen
Reagenzmenge zeigen laut DC-Kontrolle einen uneinheitlichen, langsamen Reaktionsverlauf
(Schema 6-2). MS-Analyse des Rohgemisches gibt keinen Aufschluß über die Anwesenheit
von Kupplungsprodukten (Anmerkung: Bei Anwendung der ESI-MS-Methode finden sich
häufig [2*M+Na+/K+]-Peaks, was im Falle der Pinakolkupplung zu falschen Schlüssen
verleiten kann).
O
TBSO
O
TBSO
NH
MeO 1 O
153
6
NH
TBSO
O
TBSO
O
i
MeO2C
OH
HO
O
OTBS
HN
190
O
OTBS
O
TBSO
O
O
O
NH
6
1 2
TBSO
CO2Me
OH
191
Schema 6-2
Pinakolhomokupplung von 153: (i) [V2Cl3(thf)6]2[Zn2Cl6], CH2Cl2, RT, 44% 191.
Einziges chromatographisch isolierbares Produkt ist Acyloin 191, welches einem
intramolekularen Ketylradikaldimerisierunsgprodukt entspricht und somit die Reaktivität der
Methylesterfunktion unter Kupplungsbedingungen bestätigt. Die intramolekulare Reaktivität
88
Kapitel 6
Allgemeiner Teil
des Methylesters steht im Gegensatz zu der mangelnden Reaktivität des Methylesterfunktion
in 158 bei Reduktionsversuchen mit Metallhydriden (siehe Kapitel 5.2.1.6.). Semiempirische
Rechnungen zu α-Aminoaldehyd 153 weisen, in Übereinstimmung mit gemessenen
Kopplungskonstanten,
auf
eine
helicale
Konformation
hin,
welche
durch
die
Oxazolidinonstruktur und die sterische Wechselwirkung der TBS-Gruppen bedingt ist
(Schema 6-3). Der C1-C6-Abstand beträgt nach AM1-Rechnung 4.1Å.
C1
C6
Schema 6-3
Konformation von 153 (Rechnung AM1).
Sterisch anspruchsvollere Ester (z. B. Isopropyl-), welche eine intramolekulare Reaktion
erschweren würden, konnten bisher nicht synthetisiert werden (Kapitel 5.2.1.4.).
6.2. Kupplungsversuche mit α-Aminoaldehyd 179
Die Lactonstruktur in α-Aminoaldehyd 179
ist
ebenso
anfällig bezüglich einer
intramolekularen Reaktion (analog 153 → 191). Kupplungsversuche mit 179 zeigen einen
schnellen, uneinheitlichen Reaktionsverlauf. Ein definiertes Produkt kann nicht isoliert
werden (Schema 6-4). NMR-Daten des Rohgemisches (1H, 13C, MS) weisen auf Acyloin 193
hin, welches analog zu 191 entstanden sein könnte.
Allgemeiner Teil
Kapitel 6
89
O
Boc
H N
O
O
O
O
O
O
HO
Boc
i
O
NH
O
OH
O
HN Boc
O
O
192
179
O
O
?
OH
H
O
N
Boc
O
Schema 6-4
OH
193
Pinakolhomokupplung von 179: (i) [V2Cl3(thf)6]2[Zn2Cl6], CH2Cl2, RT.
6.3. Zusammenfassung
Die negativen Resultate der ersten Pinakolhomokupplungsversuche führen zu folgenden
Schlußfolgerungen:
½
Die Esterfunktion (Methylester oder Lacton) ist unter Kupplungsbedingungen
reaktiv, was zu intramolekularer Acyloinbildung führt. Rechnungen legen nahe,
daß die intramolekulare Reaktion konformativ begünstigt ist.
½
α-N(Boc)-Aldehyd 153 reagiert schneller als α-N(Oxazolidinon)-Aldehyd 179.
90
Kapitel 6
Allgemeiner Teil
6.4 Literatur zu Kapitel 6
1
C-C-Verknüpfungen: Hrsg. F. Diederich, P. J. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling
Reactions, VCH, Weinheim, 1998; Hrsg. A. Fürstner, Alkene Metathesis in Organic Synthesis,
Springer, Heidelberg, 1998.
2
G. C. Fu, S. T. Nguyen, R. H. Grubbs, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 9856-9857; G. C. Bazan,
E. Kosravi, R. R. Schrock, W. J. Feast, V. C. Gibson, M. B. O’Regan, J. K. Thomas, W. M.
Davies, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 8378-8387.
3
T. Mukaiyama, T. Sato, J. Hanna, Chem. Lett. 1973, 1041-1044; S. Tyrlik, I. Wolochowicz,
Bull. Soc. Chim. Fr. 1973, 2147-2148; J. E. McMurry, M. P. Flemming, J. Am. Chem. Soc.
1974, 96, 4708-4709; A. Fürstner, A. Hupperts, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 4468-4475.
4
Th. Wirth, Angew. Chem. 1996, 108, 65-67; J. E. McMurry, Chem. Rev. 1989, 89, 1513-1524;
A. Fürstner, Angew. Chem. 1993, 105, 171-197.
5
B. Kammermeier, G. Beck, W. Holla, D. Jacobi, B. Napierski, H. Jendralla, Chem. Eur. J.
1996, 2, 307-315; B. Kammermeier, G. Beck, D. Jacobi, H. Jendralla, Angew. Chem. 1994,
106, 719-721; E. Rosenkamp, S. F. Pedersen, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 6551-6553.
6
G. A. Molander, C. R. Harris, Chem. Rev. 1996, 96, 307-338; I. L. Chiara, N. Valle,
Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1895-1898; T. Sawada, R. Shirai, S. Iwasaki, Tetrahedron
Lett. 1996, 37, 885-886.
7
A. Kogayama, K. Igarashi, T. Mukaiyama, Can. J. Chem. 2000, 78, 657-665; R. Hayakawa,
M. Shimizu, Chem. Lett. 2000, 724-725; T. Mukaiyama, N. Yoshimura, K. Igarashi, Chem.
Lett. 2000, 838-839.
8
„Active Metals“, Hrsg. A. Fürstner, VCH, Weinheim, 1996.
9
C. Grugel, W. P. Neumann, J. Sauer, P. Seifert, Tetrahedron Lett. 1978, 31, 2847-2850.
10
S.-I. Fukuzawa, T. Fujinami, S. Sakai, J. Organomet. Chem. 1986, 299, 179-185.
11
R. J. Bouma, J. H. Teuben, W. R. Beukema, R. L. Bansemer, J. C: Huffman, K. G. Caulton,
Inorg. Chem. 1984, 23, 2715-2718; A. W. Konradi, S. F. Pedersen, J. Org. Chem. 1992, 57,
28-32.
12
M. T. Reetz, N. Griebenow, Liebigs Ann. 1996, 335-348.
13
M. E. Pierce, G. D. Harris, Q. Islam, L. A. Radesca, L. Storace, R. E. Waltermire, E. Wat, P.
K. Jadhav, G. C. Emmett, J. Org. Chem. 1996, 61, 444-450.
14
B. Kammermeier, G. Beck, W. Holla, D. Jacobi, B. Napierski, H. Jendralla, Chem. Eur. J.
1996, 2, 307-315.
Allgemeiner Teil
Kapitel 7
91
7. α-Aminoaldehyde – TEIL 2
7.1. Linearisierung – Konzepte zur Differenzierung der Termini
Die α-Aminoaldehyde 153 und 179 gehen nicht die angestrebte Pinakolhomokupplung ein,
was unter anderem durch die Inkompatibilität der Esterfunktion bedingt ist. In einem weiteren
Anlauf sollte dieses Manko behoben werden. Für 153 und 179 ist die Esterfunktion nicht
(siehe
Reduktionsversuche
von
122
Kapitel
5.2.1.1.)
oder
nur
bedingt
(siehe
Schutzgruppenstrategie Kapitel 5.3.) vermeidbar.
Im Hinblick auf die Synthese eines α-Aminoaldehyden der zweiten Generation wäre es ideal,
alle funktionellen Gruppen derart zu maskieren, daß durch einfache Variation der
Schutzgruppen ein kupplungsfähiger C6-Baustein realisiert werden kann. Es ist somit
naheliegend, die hierzu notwendige Schutzgruppenstrategie neben Kupplungs-Kompatibilität
ebenfalls zur Differenzierung der Termini heranzuziehen.
7.1.1. Schutzgruppenstrategie
OR
O
Bereits in Schema 5-7 wurde darauf hingewiesen, daß die
H
O
N
enzymatisch Differenzierung der 2(2‘)-Position auf die Termini
CO2Et
transferiert werden muß. Eine dritte Lösung dieses Problems
105 R=TBS
106 R=MOM
(neben den bereits diskutierten Ansätzen (a) Nachbargruppendirigierte Ozonolyse (Kapitel 5.2.1.) und (b) Kombination
funktioneller
Gruppen
(Kapitel
5.3.))
ist
durch
Schutzgruppenchemie gegeben, wozu sich in erster Linie 1,2Schutzguppen wie zum Beispiel Ketale, Carbonate und
OR
O
O
H
N
R’O
O
O
Carbamate anbieten. Die Acetonide 105, 106, mit einer
hochgradig differenzierten Maskierung der funktionellen
194
Gruppen, wurden in diesem Zusammenhang hergestellt (siehe
Kapitel 4.5.). Die durch Ozonolyse-Reduktion gewonnenen
bildung zu Strukturen des Typs 194 chemisch differenziert
werden (Übertragung der 2(2‘)-Differenzierung auf die
Termini) (Schema 7-1). Letztlich gelangt man auf diesem Weg
zu Aldehyden des Typs 195, mit der Möglichkeit zur Variation
OR
O
terminalen, primären Alkohole könnten unter Oxazolidinon-
H
O
N
R’O
O
R’’
195
Schema 7-1
92
Kapitel 7
Allgemeiner Teil
der Gruppen R, R‘ und R‘‘. Die vorteilhaft hohe Variabilität der Gruppen R, R‘, R‘‘ muß mit
einer entsprechenden Anzahl an Syntheseschritten bezahlt werden.
OR
O
O
i
105 R=TBS
H
N
196 R=TBS
CO2Et
106 R=MOM
HO
6
1
197 R=MOM
OH
ii
O
OR
O
198
R’’
N
199
R
200
201
202
TBS
203
MOM
O
R’O
6
1
O
R’
H
TBS
TBS
H
TBS
TBS
R’’
H
H
Boc
H
H
Boc
iii
iii
iv
iv
v
v
OR H
O
O
N
Boc
204 R=TBS
205 R=MOM
TBSO
6
1
OH
vi
O
OR H
O
N
Boc
206 R=TBS
207 R=MOM
TBSO
6
1
O
Schema 7-2 Schutzgruppenstrategie zu α-Aminoaldehyden: (i) (a) O3, CH2Cl2-MeOH (5-1),
NaHCO3, -78°C; (b) NaBH4 (2.5 Äquiv.), -78°C → RT, 94% 196, 93% 197. – (ii)
NaOH, H2O, EtOH, RT, 10h, 95% 198, 77% 201. – (iii) TBS-Cl, Imidazol, DMF, RT,
9h, 78% 199, 76% 202. – (iv) Boc2O, Et3N, DMAP, RT, 1d, 88% 200, 64% 203. – (v)
Cs2CO3, Et3N, RT, 2d, 77% 204, 86% 205. – (vi) Periodinan 154, CH2Cl2, RT, 2h, 75%
206, 85% 207.
Allgemeiner Teil
Kapitel 7
93
Die Sequenz wurde mit den Konduramin-Derivaten 105 (R=TBS), 106 (R=MOM) untersucht
[Variation des Restes R ist durch die mild-basischen Einführungsbedigungen limitiert (siehe
Kapitel 4.5.)]. Eine Ozonolyse-Reduktions-Sequenz führt zu den Diolen 196 und 197, welche
unter schwach basischen Bedingungen zu den Oxazolidinonen 198, 201 cyclisieren. Sowohl
in der TBS- als auch der MOM-Reihe erfolgt der Schutz der verbleibenden primären
OH-Gruppe als TBS-Ether. Alternativen für die C-6-OH-Funktion werden an späterer Stelle
diskutiert. Boc-ylierung der NH-Funktion unter Standardbedingungen aktiviert die
Oxazolidinonstruktur in 200, 203. Cs2CO3-vermittelte Hydrolyse des cyclischen Carbamates
führt zur Freisetzung der primären Alkohole 204, 205 (Ausbeuteverluste auf dieser Stufe
begründen sich durch partielle Cyclisierung zu 199, 202). Dess-Martin-Oxidation ergibt die
α-Aminoaldehyde 206, 207 in guten Ausbeuten ohne erkennbare Epimerisierung. Aldehyd
206 ist kristallin und kann bei 4°C über Wochen ohne Epimerisierung gelagert werden.
Die Variabilität der vorgestellten Routen ist begrenzt. Bereits erwähnt wurde der limitierende
Faktor der Gruppe R (hier TBS oder MOM). Die Maskierung der C-6-OH-Funktion als
Benzylether wäre aus Gründen des Orthogonalitätsprinzips vielversprechend. Versuche in
dieser Richtung erbrachten die Erkenntnis, daß primär die
Carbamat-NH-Funktion
benzyliert
wird.
Aus
einem
Produktgemisch wird 208 isoliert. Versuche der Säurevermitttelten Benzylierung nach der Trichlorimidat-Methode
Bn
O
N
1
verlaufen ebenfalls negativ. Bei der Maskierung der N-Funktion
kommt
OTBS
O
O
HO
O
208
aufgrund der nachfolgenden Cs2CO3-vermittelten
Oxazolidinonhydrolyse nur die Boc-Gruppe in Frage.
Durch eine 6-stufige Sequenz ausgehend von KonduraminDerivaten ist der Zugang zu zwei weiteren α-Aminoaldehyden
206, 207 geschafft, welche im Gegensatz zu den Aldehyden der
ersten Generation 153, 179 keine Esterfunktion aufweisen.
7.2. Literatur zu Kapitel 7
1
P. Eckenberg, U. Groth, T. Huhn, N. Richter, C. Schmeck, Tetrahedron 1993, 49, 1619-1624.
94
Kapitel 8
Allgemeiner Teil
8. Stereoselektive Pinakolhomokupplung von α-Aminoaldehyden
TEIL 2
Die Pinakolhomokupplung der α-Aminoaldehyde zweiter Generation 206/207 sollte den
Problemen mit der ersten Generation nicht begegnen - die strukturellen Veränderungen in
206/207 unterbinden eine intramolekulare Reaktion.
8.1. Kupplungsversuche mit α-Aminoaldehyden 206 und 207
Orientierende Versuche der Pinakolhomokupplung mit MOM-Aldehyd 207 zeigen keinen
einheitlichen Reaktionsverlauf. Auch nach zehn Stunden ist noch Edukt detektierbar. Eine
mögliche Erklärung für den zögerlichen und uneinheitlichen Reaktionsverlauf findet sich bei
GRABOWSKI.1 Er stellte fest, daß die MOM-Schutzgruppe unter Reaktionsbedingungen
problematisch ist, da sie (1) das Metallion komplexiert und somit die Reaktion verzögert und
(2) durch das Lewis-saure Metallion während der wäßrigen Aufarbeitung gespalten wird. Der
TBS-Aldehyd 206 schafft Abhilfe.
Die Pinakolhomokupplung von α-Aminoaldehyd 206 verläuft erfolgreich!
Der angestrebte enantiomerenreine, perfunktionalisierte,
C2-symmetrische C12-Baustein 209
mit zentralen N,O,O,N-Funktionalitäten wird isoliert.
O
O
O
TBSO
OTBS
H
N
2R
Boc
1
6
O
1
i
TBSO
O
206
209
OTBS
H
N
Boc
R
R
OH
OTBS
HO
12
R
R
Boc
N
O
H
O
TBSO
Schema 8-1 Pinakolhomokupplung von α-Aminoaldehyd 206: (i) [V2Cl3(thf)6]2[Zn2Cl6], CH2Cl2,
RT, 3h, 70-75% 209.
Allgemeiner Teil
Kapitel 8
95
Einsatz von einem Äquivalent des Reagenzes ergibt eine einheitliche Reaktion in der nach
drei Stunden kein Edukt mehr nachweisbar ist. Filtration des Rohproduktes über Kieselgel
erlaubt die Isolierung des Kupplungsproduktes 209 in 70-75% Ausbeute als farblosen
Feststoff mit einer stereochemischen Reinheit von >97% (500 MHz-1H-Spektrum).
8.2. Charakterisierung von 209 und Derivatisierungen
Das Pinakolkupplungsprodukt 209 ist vollständig charakterisiert durch: 1H-,
1
NMR-Einstrahlungsexperimente,
13
C-NMR, 1H-
H-13C-COSY, ESI- und CI-Massenspektrometrie, IR,
Schmelzpunkt und C,H,N-Analyse.
3
O
O
TBSO
R
R
Boc
R
1 TBSO
7
N
R
H
OTBS
OTBS 12
OH
R
R
OH
H
R
N
R
R
Boc
R
O
5
1
O
3
1
ppm
H-NMR (500 MHz), CDCl3, CHCl3 = 7.24 ppm
6-H (7-H)
OH
2-H (11-H)
4-H (9-H)
3-H (10-H)
1a-H (12a-H)
1b-H (12b-H)
5-H (8-H)
4.25
4.00
3.75
3.50
ppm
Jx,x
Hz
1a,1b
11.0
1a,2
4.3
1b,2
5.8
2,3
5.2
3,4
9.1
4,5
4.9
5,6
0.0
5,NH
9.2
96
Kapitel 8
Allgemeiner Teil
997 [M+H-Boc]
+
C52H108N2O14Si4
%
90
MW = 1097.8
70
[-tBu]
+
1098 [M]
50
30
923 940
10
400
600
M/z
1000
800
CI(NH3)-Massenspektrum
Die Symmetrie spiegelt sich in den NMR-Spektren wider. Zusammen mit der optischen
Rotation ([α]D21 = +39° (c = 2.8, CH2Cl2)) ist C2-Symmetrie für 209 bestätigt. Die absolute
Stereochemie (5R,6R,7R,8R oder 5R,6S,7S,8R) ist 1H-spektroskopisch nach Cyclisierung zu
Dioxazolidinon 210 gesichert (Schema 8-2).
Boc
N
H
Boc
OH
N
H
OH
C2-Sym.
C2-Sym.
OH
H
N
OH
Boc
H
N
Boc
211
209
i
O
O
TBSO
H
1
10.8
H
3.3
8.9
OTBS
H
O
5.2 H
0.9
O
OTBS 12
HN
O
OTBS
O
O
3
210
Schema 8-2
HH
H H
HN
O
NH
O
H H
9.3 H
O
O
O
NH
6.6
Jtrans = 6.6 Hz
3
212
Jcis ~ 8 bis 9 Hz
Strukturbeweis: (i) NaH, THF, 60°C, 77%; die kursiven Zahlen entsprechen den
3
J-Kopplungskonstanten in Hz.
Allgemeiner Teil
Kapitel 8
97
C2-symmetrisches 209 weist nach zweifacher Cyclisierung zu 210 eine trans-Stellung der
Oxazolidinon-Protonen (H-7, H-8) auf. Die gemessene 3J-Kopplungskonstante mit 6.6 Hz
entspricht Literaturwerten.2 Für (5R,6S,7S,8R)-211 würde nach Cyclisierung eine cis-Stellung
in 212 resultieren mit 3J-Kopplungskonstanten von 8 bis 9 Hz. *
Für anstehende Versuche zur Folgechemie von 209 wurde derivatisiert
O
(Schema 8-3). Das Bisacetat 213 zeigt
gute Kristallisations-
H
eigenschaften und Versuche zur Züchtung von Einkristallen sind in
O
N
SiR3
R’
Arbeit. Trisacetonid 214 ist ein geeigneter Kandidat für die Freisetzung
215
der Aminogruppen. Eine bewährte Reagenzkombination für die BocSpaltung in Gegenwart von Actonid-Strukturen ist TMS-Triflat / Et3N.3 Hierbei kommt es zur
Ausbildung eines Silylcarbamates vom Typ 215, welches bei wäßriger Aufarbeitung unter
Hydrolyse und Decarboxlierung das Amin frei gibt.
209
i
O
Boc
N
H
ii
OAc
OTBS
OTBS
O
Boc
N
H
H
N
Boc
O
O
O
O
O
TBSO
TBSO
OAc
H
N
Boc
O
TBSO
TBSO
O
O
OTBS
OTBS
214
213
iii
iii
NH2
O
NH2
O
O
O
TBSO RO
TBSO
OR OTBS
OTBS
216 R=Ac
217 R=Acetonid
O
O
TBSO
O
TBSO
HN
NH
RO
OR
O
OTBS
O
OTBS
218
Schema 8-3
C12-Derivate: (i) Ac2O, Et3N, DMAP, RT, 77% 216. – (ii) 2,2-DMP, pTosOH, RT,
48% 217. – (iii) TMS-Tf, Et3N, CH2Cl2, RT → 45°C.
*
Der (2R)-Aldehyd 206 führt zu all-(R)-209. Dies steht nicht in Widerspruch zu der eingangs erwähnten
Caulton-Selektivität, welche für (R)-Aldehyde ein (R,S,S,R)-Produkt erwarten läßt. Die CIP-Regeln geben in
209, 210, 213 und 214 C-4/C-9 aufgrund der OSi-Substitution eine höhere Priorität als C-6/C-7.
98
Kapitel 8
Allgemeiner Teil
Sowohl Trisacetonid 214 als auch Bisacetat 213 reagieren nicht unter diesen Bedingungen.
Bei erhöhten Temperaturen kommt es zur Zersetzung (sukzessives, unselektives Abspalten
der Schutzgruppen). Entschützungsversuche (TMS-Tf,..) am C12-Grundbaustein 209
verlaufen ebenfalls negativ. Es bedarf somit einer Änderung des Schutzgruppenmusters. Der
Gang von den sterisch aufwendigen TBS-Gruppen an 4-/9-Position zu kleineren, schlankeren
Derivaten scheint unumgänglich im Hinblick auf die Boc-Spaltung. Versuche in dieser
Richtung sind in Arbeit. Problematisch und aufwendig ist der lange Anfahrtsweg, da bereits
am Konduramin-Derivat 104 der Schutzgruppenwechsel vorgenommen werden muß.
8.3. Zusammenfassung und Ausblick
Eine Analyse der Defizite der α-Aminoaldehyde erster Generation erbrachte die nötigen
Erkenntnisse. α-Aminoaldehyde der zweiten Generation ermöglichen den Zugang zu N,Operfunktionalisierten,
enantiomerenreinen,
C2-symmetrischen
C12-Bausteinen
via
Pinakolhomokupplung. Die Pinakolreaktion mit 206 verläuft stereoselektiv unter Ausbildung
von all-(R)-209, welches in guten Ausbeuten (75%) isoliert werden kann. Die Synthese des
C12-Bausteins ausgehend von Benzol stellt sich - im Ergebnis - wie folgt dar:
20 Stufen
OTBS
H
N
O
O
y ~ 10 %
TBSO
Schema 8-4
OH
HO
Boc
Benzol
Boc
209
N
H
TBSO
OTBS
O
O
Synthese.
Die Derivatisierung von 209 zu einem cyclischen Harnstoff des Typs 218 bedarf der weiteren
Schutzguppenmanipulation. Ein zusätzliches Problem ist durch die Acetonidgruppen in 209
gegeben, welche bereits auf sehr früher Stufe (84 → 98) eingeführt werden. Standard-BocSpaltungsbedingungen führen zur Hydrolyse der Ketalstrukturen.
Allgemeiner Teil
Kapitel 8
99
O
Neben der eingangs erwähnten Zielrichtung „HIV-Protease
O
Hemmer“ bieten sich die C12-Bausteine zudem für die
Synthese makrocyclischer Strukturen an. Ein Vergleich mit
bekannten funktionalisierten Makrocyclen, wie zum Beispiel
Epothilon, 4 liegt nahe und motiviert Anstrengungen in diese
219
N,O
220
N,O
Richtung. Aus synthetischer Sicht bedarf es der Freisetzung
der Kettenenden. Die Makrocyclisierung eines 1,12Dialdehyd 219 via intramolekularer Pinakolhomokupplung
würde zu Ringstrukturen wie 220 führen.
8.4. Literatur zu Kapitel 8
1
S. Grabowski, Dissertation, Universität Freiburg, 1997.
2
D. J. Kempf, T. J. Sowin, E. M. Doherty, S. M. Hannick, L. M. Codacovi, R. F. Henry, B. E.
Green, S. G. Spanton, D. W. Norbeck, J. Org. Chem. 1992, 57, 5692-5700; D. J. Kempf, D.
W. Norbeck, L. M. Codacovi, X. C. Wang, W. E. Kohlbrenner, N. E. Wideburg, D. A. Paul,
M. F. Knigge, S. Vasavanonda, A. Craig-Kennard, A. Saldivar,W. Rosenbrook Jr., J. J.
Clement, J. J. Plattner, J. Erickson, J. Med. Chem. 1990, 33, 2687-2689; A. W. Konradi, S. F.
Pedersen, J. Org. Chem. 1992, 57, 28-32; A. K. Ghosh, S. P. McKee, W. J. Thompson,
Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5729-5732.
3
M. Sakaitani, Y. Ohfune, J. Org. Chem. 1990, 55, 870-876; Y. Hirai, T. Terada, Y. Okaji, T.
Yamazaki, T. Momose, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 4755-4756.
4
Epothilone: K. C. Nicolaou, D. Hepworth, N. P. King et al., Chem. Eur. J. 2000, 15, 27832800 und zit. Lit.; K. C: Nicolaou, F. Roschangar, D. Vourloumis, Angew. Chem. Int. Ed.
1998, 15, 2015-2045 und zit Lit..
100
Kapitel 9
Allgemeiner Teil
9. Zusammenfassung und Ausblick
Ausgehend von cyclischen, olefinischen Kohlenwasserstoffen, in erster Linie Cyclohexa-1,4dien, wurden flexible Syntheserouten zu optisch reinen, N,O-perfunktionalisierten
Verbindungen erarbeitet. Primäres Ziel war die Synthese C2-symmetrischer, N,O,O,Nfunktionalisierter C6/C12-Bausteine; ein zusätzlicher Reiz bestand in der Herstellung von
cyclischen Harnstoffen - potentiellen HIV-Protease Hemmern.
Die Arbeit unterteilt sich thematisch in drei Abschnitte: (1) Stereoselektive N,OFunktionalisierung und Biokatalyse zur Gewinnung enantiomerenreiner Zwischenprodukte;
(2) Synthesevarianten zur Transformation von cyclischen zu terminal-differenzierten,
acyclischen C6-Bausteinen; und (3) Pinakol-Homokupplung von C6-α-Aminoaldehyden zu
C2-symmetrischen C12-Bausteinen und Derivatisierung zu pharmakologisch bedeutsamen
Substanzen.
(1)
Die
O-Funktionalisierung
erfolgte
nach
Arbeitskreis erarbeiteten Methoden. Ergebnisse von
KAMMERER
zur
enzymatischen
Umsetzung
O
im
O
AcO
OAc HO
OH
der
Bisacetate 24, 25, rac-26 und Diole 30, 31, rac-32
wurden aufgegriffen und entsprechend erweitert. Die
Antipoden (+)-33 und (-)-33 können gezielt durch
24
30
O
S
S OH
AcO 1
R 2
S
Anwendung des „meso-Tricks“ aus 24 bzw. 30
(+)-33
hergestellt werden. Das Synthesepotential von (+)-33
O
wurde unter anderem hinsichtlich der Abwandlung zu
RO
Inosamin-
und
Anhydrokondurit
C
-
Derivaten
X
demonstriert. Von besonderer Bedeutung sind die durch
Mitsunobu-Reaktion
mit
NH3-äquivalenten
Nucleo-
philen zugänglichen Anhydrokonduramin C – Derivate
67 R = Ac, X = NZTos
68 R = Ac, X = NZ2
82 R = H, X = NHZ
67, 68. Folgeprodukt 82 erweist sich als Intermediat der
Wahl
für
die
Säure-unterstützte,
Epoxidöffnung zu (-)-Konduramin E 1 – Derivat 84.
Hydrolyse führt zu freiem Konduramin E 1 und
ermöglicht die Bestimmung der absoluten Stereochemie
nach Drehwertvergleich.
HO
regioselektive
O
O
N
HO
H
84
Allgemeiner Teil
(2)
Kapitel 9
101
Ringspaltung und Folgechemie zu terminal-differenzierten
TBSO
O
O
C6-Bausteinen wurden in drei synthetischen Varianten erarbeitet:
NH
TBSO
(a) Ozonolysestudien mit Bis-TBS-Ether 97 ergeben, daß primär
97
1,2-Dioxocan 126 vorliegt, welches aus einer regioselektiven
„Cycloreversion“ hervorgeht. Chemoselektive Reduktion wahrt die
Zugang zu Lactol 122 und Folgechemie zu α-Aminoaldehyd 153.
NH
MeO
Aldehyd → Lactol)
Gruppen
erfolgreich
bei
126
TBSO
(Alkohol +
der
Synthese
orthogonaler
196
kann
Schutzgruppenchemie
durch
NH
O
HO
122
Anwendung
die
O
O
TBSO
des
α-Aminoaldehyden 179 realisiert werden. (c) Ausgehend von
terminal-undifferenziertem
OH
O O
(b) Mit Konduraminderivat 103 konnte das Konzept der
funktioneller
O
TBSO
Differenzierung der Termini und ermöglicht einen effektiven
Kombination
O
TBSO
O
TBSO
enzymatische
O
NH
TBSO
Differenzierung der 2-Position auf den Terminus übertragen
werden. Der auf diesem Wege zugängliche α-Aminoaldehyd 206
MeO
O
O
erweist sich als kupplungs-fähig.
153
Boc
HN
OH
O
H
O
N
O
O
O
O
Boc
103
(3)
OTBS
H
N
CO2Et
O
O
HO
179 O
196
OH
O
O
TBSO
206
OTBS
H
N
Boc
O
Während die α-Aminoaldehyde der ersten
Generation (153, 179) nicht die angestrebte PinakolKupplung eingehen, erfolgt die Vanadium(II)vermittelte
Pinakol-Homokupplung
von
OTBS
H
N
O
O
209
Boc
206
stereochemisch einheitlich und in guten Ausbeuten
zu dem C2-symmetrischen, all-(R)-konfigurierten
C12-Baustein 209. Mit Derivatisierungsreaktionen
wurden Möglichkeiten und Grenzen von 209 eruiert.
TBSO
OH
HO
Boc
N
H
TBSO
OTBS
O
O
102
Kapitel 9
Ausblick
Allgemeiner Teil
Die Synthese eines perfunktionalisierten Harnstoffs, wie 218, in Anlehnung an
bekannte HIV-Protease-Hemmer steht noch aus. Ferner wären perfunktionalisierte
Makrocyclen vom Typ 220 sowohl unter synthetischen als auch unter physikalischchemischen Gesichtspunkten von Interesse.
O
O
TBSO
O
TBSO
O
HN
NH
RO
OR
218
OTBS
O
OTBS
220
N,O
Anhang
Kapitel 10
10. Anhang –
103
Synthesestudien zu N,O,O,N-funktionalisierten,
linearen C6-Bausteinen
Neben dem im Rahmen dieser Arbeit primär verfolgten Konzept für den Aufbau zentraler
N,O,O,N-Sequenzen durch Pinakolhomokupplung von α-Aminoaldeyden sind nachfolgend
explorative
Untersuchungen
für
die
Synthese
linearer,
N,O,O,N-funktionalisierter
C6-Bausteine aufgeführt. Vorgabe war die Etablierung der Funktionalitäten an einem
C6-Cyclus (siehe 220, Schema 10-1).
O
1.
O
O
* *
O
N
*
*
N
N
O
O
( S)
( S)
(R)
220
(R)
N
O
O
(R)
(R)
N (R)
223
(R)
N
224
2.
O
N
O
O
* *
*
O
*
O
O
N
N
O
225
N
226
221
3.
O
N
O
* *
*
*
R
N
R
222
Schema 10-1
Konzept: (1) N,O,O,N-Funktionalisierung, (2) Ringspaltung, (3) zwei-dimensionale
Kettenverlängerung.
Ausgehend von olefinischen C6-Cyclen (Cyclohexa-1,4-dien, p-Benzochinon) erfolgt
stereoselektive N,O,O,N-Funktionalisierung. Während bei der Pinakolhomokupplung
mechanistisch bedingt nur eine (R,S,S,R bzw. S,R,R,S) der zwei möglichen C2-symmetrischen
Anordnungen entsteht, besteht bei der Funktionalisierung am 6-Ring die Möglichkeit, beide
104
Kapitel 10
Anhang
C2-Symmetrien (siehe 223 und 224) gezielt zu realisieren. Ringspaltung der Kondurdiamine
zu linearen C6-Bausteinen des Typs 221 und zwei-dimensionale Kettenverlängerung erlauben
einen Zugang zu längerkettigen Bausteinen mit zentraler N,O,O,N-Funktionalisierung. Ein
Zugang zu 223 ist durch Epoxidöffnung des trans-Benzoldioxids mit N-Nucleophilen
bekannt. Ein potentieller Vorläufer für 224 ist 226.
In den folgenden Kapiteln werden erste Bemühungen im Rahmen dieses Konzeptes
vorgestellt.
10.1. Via trans-Benzoldioxid rac-225 zu 1,4-Diamino-2,3-diolen
Racemisches trans-Benzoldioxid rac-225 ist in Multigramm-Mengen in drei Schritten aus
p-Benzochinon zugänglich.1 Enantiomerenreines Dioxid 225 kann durch enzymatische,
kinetische Racematspaltung (rac-229 → 230) gewonnen werden (Schema 10-2).2
Br
O
i, ii
O
Br
Br
HO
OH
227
iv
O
OH
rac-229
rac-228
v
iii
HO
N3
N3
rac-231
Schema 10-2
Br
OH
vii
O
O
rac-225, 225
vi
O
OAc
230
(i) Br2, CH2Cl2. – (ii) NaBH4, H2O – Et2O, 0°C, 62%. – (iii) KOH, THF, RT. – (iv)
KOH, THF - MeOH, RT, 89% . – (v) Candida Rugosa Lipase, Toluol – IPA, 45%. –
(vi) LiOH, Et2O – MeOH, 90%, dann KOH, THF. – (vii) NaN3, ZnSO4*H2O, MeOH,
47%. 1,2,3
Die Umsetzung von rac-225 mit NaN3 zu rac-231 ist durch Arbeiten von LEHMANN
bekannt.3 Aza-Cope-Umlagerung von rac-231 erfolgt bei Raumtemperatur nur langsam.
Alternativ zur aufwendigen Racematspaltung via enzymatischer Hydrolyse wurde die
Umsetzung von racemischem Dioxid rac-225 mit (S)-Phenylethylamin untersucht (Schema
10-3).
Anhang
Kapitel 10
HO
rac-225
OH
HO
H
i
105
H
N
H
N
Ph
OH
H
N
N
Ph
Ph
Ph
233
232
Chromatographische Trennung
Schema 10-3
(i) (S)-Phenylethylamin (5 Äquiv.), RT, 1d, 45% 232, 31% 233.
Die resultierenden diastereomeren Öffnungsprodukte 232 und 233 sind chromatographisch
trennbar. Versuche zur oxidativen Spaltung des Olefins scheitern an der Empfindlichkeit der
N-Benzylamine. Versuche zur reduktiven N-Benzylspaltung unter Birch-Bedingungen
(Erhaltung der Olefineinheit) ergeben lediglich Reduktion im Aromaten.
10.1.1. Linearisierung und Derivatisierung – Cyclische Harnstoffe
Ketalisierung der trans-Dioleinheit in rac-231 zu rac-234 gefolgt von einer OzonolyseDimethylsulfid-Reduktions-Sequenz führt zu nicht näher aufgeklärten Produktgemischen
(1H-NMR-Rohspektren lassen cyclische Acetale vermuten. Wittigreaktionen mit dem
Ozonolyse-Rohgemisch
verlaufen
uneinheitlich).
Hingegen
läßt
Reduktion
des
Ozonolyseproduktes von rac-234 mit NaBH4 den linearen C6-Baustein rac-235 in guten
Ausbeuten isolieren (Schema 10-4), welcher zusätzlich als Bisacetat rac-237 charakterisiert
ist. Im Hinblick auf die Freisetzung und Derivatisierung der Amingruppen aus den Aziden erfolgt
O
O
Silylierung der primären Alkohole unter Standardbedingungen zu rac-236. Hydrogenolyse zu
EtO2C
CO2Et
HN
NH
Diamin rac-240 gefolgt von Cyclisierung nach
O
dem Ruggli-Ziegler-Verdünnungsprinzip ergibt
Harnstoff rac-243,4 welcher sich problemlos mit
rac-245
TBAF zu rac-242 desilylieren läßt. Dieser Baustein sollte ideale Eigenschaften für die zweidimensionale Kettenverlängerung vorweisen. Ausblickend bedarf es nunmehr einer
Oxidation-Wittigsequenz, um Verbindungen wie rac-245 zu realisieren.
106
Kapitel 10
O
rac-231
i
O
O
N3
N3
ii
Anhang
O
N3
N3
R
R
rac-234
rac 235
R
OH
236
237
238
OTBS
OAc
F
iii
iv
vi
O
O
R
v
rac
240
241
R
OTBS
F
243
244
OTBS
F
R
NH2
NH2
vii
rac 242
O
O
R
OH
viii
R
HN
NH
v
R
O
Schema 10-4
Cyclische Harnstoffe: (i) 2,2-DMP, pTosOH, 50°C, 3h, 91% rac-234. – (ii) (a) O3,
CH2Cl2-MeOH (5-1), NaHCO3, -78°C; (b) NaBH4, -78°C → RT, 84% rac-235. – (iii)
TBS-Cl, Imidazol, DMF, RT, 96% rac-236. – (iv) Ac2O, Et3N, DMAP, RT, 49%
rac-237. – (v) CH2Cl2, DAST, 0°C, 60% rac-238. – (vi) Pt, H2, 1bar, MeOH, RT, 95%
rac-240, 99% rac-241. – (vii) CDI, CHCl2CHCl2, RT → 140°C, 38% rac-243, 28%
rac-244. – (viii) TBAF, THF, 0°C, quant. rac-242.
Durch Analogchemie kann ausgehend von rac-235 nach DAST-Fluorierung zudem der
neuartige, bisfluorierte, cyclische Harnstoff rac-244 hergestellt werden. Direkte Fluorierung
des Harnstoffs rac-242 führt zu einem nicht näher aufgeklärten Produktgemisch.
Anhang
Kapitel 10
107
10.2. Via trans-Diacetat rac-26 zu 2,3-Anhydro-1,4-diamino-2,3-diolen
Via trans-Dioxid 225 sind C2-symmetrische, (R)-N,(S)-O,(S)-O,(R)-N-funktionalisierte
Bausteine (auch in enantiomerenreiner Form) zugänglich. Ein möglicher Zugang zu all-(R)bzw. all-(S)-konfigurierten N,O,O,N-Bausteinen wäre durch regioselektive Epoxidhydrolyse
von 247 gegeben (Schema 10-5). Die Einführung der N-Substitutenten unter Inversion führt
auf 246 zurück, welches in enantiomerenreiner Form aus (-)-33 via ent-63 nach
Esterhydrolyse gewonnen werden könnte.
i
ent-63
(-)-33
ii
O
O
OH
iii
Z2N
iv
?
HO
246
HO
NZ2
N
Z 2N
Z
?
247
Schema 10-5
O
O
248
O
O
(R)
(R)
N (R)
(R)
N
224
(i) PPh3, DEAD, PhCO2H, THF, RT. – (ii) NH3, MeOH. – (iii) PPh3, DEAD, NHZ2,
THF, RT. – (iv) AcOH, H2O, 100°C.
Versuche der zweifachen Mitsunobu-Substitution der Hydroxyfunktionen in 246 mit diversen
N-Nucleophilen (Azid, HNZ2, TosZNH) verlaufen negativ. Ein einheitliches Produkt kann
nicht isoliert werden. Um dennoch zu Bausteinen vom Typ 247 zu kommen, wurde die
Substitution ausgehend von Dibromid rac-23 genutzt. Bereits GALLENKAMP beschreibt die
Einführung von Azid-Substituenten durch Bromid-Substitution an den Dibromiden rac-23
und 22 mit TMM-Azid.5 Eigene Versuche ergeben, daß bei Verwendung von TMG-Azid in
Aceton sich Ausbeute und Reinheit der Diazide 248, 249, rac-250 optimieren lassen (Schema
10-6).
O
1
3
R
R
R2
1
4
2
3
R4 rac-23 R =R =H, R =R =Br
Schema 10-6
O
21 R1=R3=H, R2=R4=Br
22 R1=R3=Br, R2=R4=H
1
i
248 R1=R3=N3, R2=R4=H
R
R3
R2
1
4
2
3
R4 rac-250 R =R =N3, R =R =H
249 R1=R3=H, R2=R4=N3
(i) TMG-Azid, Aceton, 1-3h, RT, nicht.best.% 248, 95% 249, 95% rac-250.
108
Kapitel 10
Anhang
Die Bisazide sind bei Raumtemperatur für einige Stunden ohne Aza-Cope-Isomerisierung
haltbar. Versuche der Staudinger-Azid-Reduktion und Derivatisierung verlaufen negativ (Vgl.
Kapitel 3.2.2.). In Analogie zur Harnstoffsynthese ausgehend von Acetonid rac-234 können
auch die Diazide 248, 249, rac-250 zu den entsprechenden Harnstoffen (254, 255, rac-253)
umgesetzt werden (für rac-250 gezeigt in Schema 10-7).
rac-250
i
O
O
O
N3
N3
TBSO
ii
TBSO
NH2
OTBS
rac-251
Schema 10-7
iii
OTBS
R
NH2
HN
NH
R
O
rac-253
rac-252
(i) (a) O3, CH2Cl2–MeOH (4-1), NaHCO3, -78°C; (b) NaBH4, -78°C → -10°C; (c)
TBS-Cl, Imidazole, DMF, RT, 29% rac-251. – (ii) H2, Pt, Ethylacetat, 100 bar, RT,
24h, 60% rac-252. – (iii) CDI, CH2Cl2, RT, 16% rac-253.
Die einzelnen Schritte sind nicht optimiert. Problematisch sind Nebenreaktionen durch
nucleophilen, intramolekularen Angriff auf die Oxiranfunktion.
10.2.1. Linearisierung und 2-dimensionale Kettenverlängerung von rac-32Derivaten
Versuche zur Ozonolyse-Reduktion-Wittig-Sequenz mit den Diaziden rac-231, 248, 249,
rac-250 schlagen fehl, ein einheitliches Produkt kann nicht isoliert werden. Erstaunlich ist der
Befund, daß sämtliche O-Derivate von rac-32 hingegen erfolgreich durch 2-dimensionale
Kettenverlängerung (Ozonolyse, HORNER-WADSWORTH-EMMONS-Reaktion) zu den
entsprechenden C10-Bausteinen umgesetzt werden konnten (Schema 10-8).
O
O
RO
i
EtO2C
OR
rac-32
Derivate
Schema 10-8
CO2Et
OR
OR
rac-256
rac-257
rac-258
rac-259
R=Ac
R=COPh
R=TBS
R=TIPS
(i) (a) O3, CH2Cl2 – MeOH (5-1), -78°C; (b) Me2S (10 Äquiv.), -78°C → RT; (c) HV;
(d) Ph2POCH2CO2Et, nBuLi (2M), -78°C → RT, 30% rac-256, 39% rac-257, 15%
rac-258, 42% rac-259.
Anhang
Kapitel 10
109
10.3. Via (+)-33 zu all-(R)- bzw. all-(S)-N,O,O,N-Bausteinen - InversionRetentions-Sequenz
Alternativ zur Einführung beider N-Substituenten unter Mitsunobu-Bedingungen (Kapitel
10.2.) in trans-Diol rac-32 wäre ein sukzessives Vorgehen ausgehend von Monoacetat (+)-33
denkbar (Schema 10-9). Dessen Synthesepotential bezüglich der Allylfunktionen wurde in
Kapitel 3.2. geschildert.
Substitution
unter Inversion
O
AcO
Derivatisierung
HO
O
OH
O
260
R
N
R’’’
R’
R’
261
Substitution
unter Retention
Epoxidöffnung
Schema 10-9
O
N
N
AcO
(+)-33
R’’
R
Sukzessive N-Einführung unter Inversion und Retention.
Verbindungen vom Typ 260 wurden bereits in Kapitel 4.1. durch Mitsunobu-Reaktion und
Essigsäure-vermittelte Epoxidöffnung hergestellt. Für die Überführung von 260 zu 261
Bedarf es der Derivatisierung der freien 2-OH-Funktion. Im Hinblick auf die nachfolgende
Pd-katalysierte Allylsubstitution der 3-Acetatgruppe und Einführung der N-Funktion bietet es
sich an, die N-Funktion bereits im Zuge der Derivatisierung einzubringen. Dies wird
ausgehend von 76 bzw. 79, anteilig durch die Isomere 77, 80 verunreinigt (Schema 10-10),
realisiert.
O
HO
i
N
AcO
O
O
O
R
Tos NH
AcO
76 R=Tos
79 R=Z
O
O
O
ii
N
R
262 R=Tos
263 R=Z
O
O
O
N
N
Tos
Z
264
Schema 10-10 (i) TosNCO, Toloul, rflx, 1h, 64% 262, 96% 263. – (ii) Cs2CO3, Pd2(dba)3*CHCl3,
PPh3, THF, 60°C, 21% 264.
110
Kapitel 10
Anhang
Dazu wird mit Tosylisocyanat derivatisiert. 262 kann durch
AcO
Kristallisation annähernd isomerenrein (90%-Reinheit)
erhalten werden. 263 enthält zu circa 15% 266. Die Pdvermittelte Allylsubstitution unter Retention konnte bisher
Tos
N
O
Z
HN
O
O
O
266
mit 263 unter Bildung von 264 realisiert werden.
10.4. Literatur zu Kapitel 10
1
2
H. J. Altenbach, H. Stegelmeier, E. Vogel, Tetrehdron Lett. 1978, 3333-3336.
J. T. Kohrt, J.-X. Gu, C. R. Johnson, J. Org. Chem. 1998, 63, 5088-5093. Enzymatische
Resolution von racemischem 228 sind ebenfalls publiziert: O. Block, G. Klein, H.-J.
Altenbach, D. J. Brauer, J. Org. Chem. 2000, 65, 716-721.
3
J. Lehmann, B. Rob, Carbohyd. Res. 1995, 276, 199-208.
4
D. A. Nugiel et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 2156-2169: Entscheidend ist, daß bei RT die
einfache Verknüpfung von rac-240 mit CDI stattfindet. Die 7-Ring-Cyclisierung ist aufgrund
des Ketals erschwert und es bedarf starker Aktivierung (140°C in 1,1,2,2-Tetrachlorethan).
5
B. Gallenkamp, Dissertation, Universität Freiburg, 1977.
Anhang
Enzyme
111
Tabelle 10-1: Verzeichnis der verwendeten Enzyme:
Bezeichnung
Stamm / Spezifikation
Hersteller
SP 523
Humicola thermo, rekomb. aus Aspergillus oryzae
Novo Nordisk
SP 526
Mucor miehei, rekomb. aus Aspergillus oryzae
Novo Nordisk
SP 525
Candida antarctica B, rekomb. aus Aspergillus oryzae
Novo Nordisk
SP 526
Candida antarctica A, rekomb. aus Aspergillus oryzae
Novo Nordisk
Novozym 435
Candida antarctica B, rekomb. aus Aspergillus oryzae
Novo Nordisk
Lipozym IM
Mucor miehei
Novo Nordisk
A6
Aspergillus niger
Amano
AP 6
Aspergillus niger
Amano
AY 30
Candida cylindracea = Candida rugosa
Amano
CE 5
Humicola langinosa
Amano
D 20
Rhizopus delemar
Amano
F-AP 15
Rhizopus spec.
Amano
G 50
Penicillium camemberti
Amano
GC 4
Geotrichum candidum
Amano
L5
Candida lipolytica
Amano
M 10
Mucor javanicus
Amano
N conc.
Rhizopus niveus
Amano
PS
Pseudomonas cepacia
Amano
R 10
Penicillium roqueforti
Amano
PPL
Schweinepankreas
Amano
Pseudo. Fl.
Pseudomonas fluorescens
Fluka
PLE (Esterase)
Schweineleber
Boehringer Mannheim
Ich danke den Firmen Novo Nordisk und Amano für ihre großzügigen Enzymspenden.
112
Abkürzungen
Tabelle 10-2: Abkürzungsverzeichnis
Nu
Nucleophil
Tos
Toluolsulfonyl-
MOM
Methoxymethyl-
TBS
tert-Butyldimethylsilyl-
DEAD
Azodicarbonsäure-diethylester
TBAF
Tetrabutylammoniumfluorid
RT
Raumtemperatur
NBS
N-Bromsuccinimid
AIBN
α,α‘-Azo-isobutyronitril
TMMA
Tetramethylammoniumacetat
DMAP
4-Dimethylamino-pyridin
TBME
tert-Butylmethylether
PpTos
Pyridinium-para-toluolsulfonat
Z
Carbobenzyloxycarbonyl-
Boc
tert-Butyloxycarbonyl-
Mes
Methansulfonyl-
NMO
N-Methylmorpholinoxid
2,2-DMP
2,2-Dimethoxypropan
TMS
Trimethylsilyl
Pyr
Pyridin
pTsOH
para-Toluolsulfonsäure
DBU
1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
LDA
Lithiumdiisopropylamid
DIBAL
Di-iso-butylaluminiumhydrid
TPAP
Tetrapropyammoniumperruthenat
TEMPO
2,2,6,6-Tetramethylpiperidinoxid
PDC
Pyridiniumdichromat
PCC
Pyridiniumchlorochromat
mCPBA
meta-Chlorperbenzoesäure
Tf
Triflat
Bn
Benzyl-
DAST
Diethylaminosulfotrifluorid
TMG
Tetramethylguanidinium-
TIPS
Triisopropylsilyl-
DBA
Dibenzylidenaceton
Anhang
Experimenteller Teil
Experimentelles
113
-
Geräte und Materialien
Kernresonanzspektroskopie:
1
H-NMR:
Bruker AC 250 (250.10 MHz), Bruker AM 400 (400.13 MHz) und
Bruker DRX 500 (500.13 MHz)
13
C-NMR:
Bruker AM 400 (100.62 MHz) und Bruker DRX 500 (125.76 MHz)
Die Angaben von chemischen Verschiebungen erfolgt auf der ppm-Skala. Wenn nicht
anders vermerkt wurde in organischen Solventien Tetramethylsilan als interner Standard
verwendet (δ(TMS) = 0.00), in D2O 1,4-Dioxan oder Acetonitril. Die Meßtemperatur
betrug 303 K (AM 400), 297 K (AC 250) bzw. 300 K (DRX 500).
Signalzuordnungen beruhen auf homo- und heteronuklearen Spinentkopplungen sowie
auf dem Vergleich von Spektren ähnlicher Verbindungen. Mit *, # usw.
gekennzeichnete Zuordnungen sind jeweils austauschbar.
Infrarotspektroskopie:
Nicolet Impact 400 (FT-IR-Spektrometer); PTFE (Polytetrafluorethylen-Film, 1200,
1150, 500 cm-1).
Massenspektrometrie:
Finnigan MAT 44S:
Elektronenstoßionisation (EI): 70 eV; HRMS (High-ResolutionMass-Spectrometrie)
Chemische Ionisation (CI, NH3 oder Isobutan): 170 eV.
Finnigan TSQ 7000:
Elektrospray-Ionisation (ESI).
UV/VIS-Spektroskopie:
Perkin-Elmer Lambda 15 UV/VIS Spektralphotometer.
Polarimetrie:
Perkin-Elmer Polarimeter 241, Mikroküvette (l = 0.998 dm).
Röntgenstrukturanalyse:
Enraf Nonius CAD4.
114
Experimenteller Teil
Schmelzpunkte:
Schmelzpunktsbestimmungsappartur nach Dr. Tottoli, Büchi. Alle Schmelzpunktangaben sind unkorrigiert.
Elementaranalyse:
Perkin-Elmer Elemental Analyser 240.
Chromatographie:
Analytische HPLC:
Merck/Hitachi LiChroGraph L-5025 Column Thermostat, L-6200A Intelligent
Pump, L-4000 UV-Detector, D-2500 Chromato-Integrator.
Chirale Phasen: Chiralpak AD, Chiralcel OD-H; DAICEL.
Säulenchromatographie:
Kieselgel J. T. Baker B. V., Deventer, Holland (0.063-0.200 mm); ICN Silica 32 –
63, 60A, ICN Biomedicals GmbH, Eschwege; der Säulendurchmesser wurde der
Substanzmenge angepaßt, die Säulenlänge in Abhängigkeit vom Trennproblem
gewählt.
Dünnschichtchromatographie: (DC)
Alufolien Kieselgel 60 F254 Merck (analytisch).
Detektion:
UV-Licht (254 / 366 nm), 0.2%ige wss. KMnO4-Lsg., 5%ige
Phosphormolybdänsäurelösung (PMS) in EtOH, AnisaldehydEntwicklerreagens (200 ml EtOH, 5.5 ml Ansialdehyd, 7.5 ml
kz. H2SO4, 2.2 ml AcOH), Ninhydrin-Lösung, Vanillin-Lösung,
Buchanon-Reagens,
Iod,
2,4-Dinitrophenylhydrazin-Lösung
(DNP).
Ionenaustauschchromatographie:
Kationenaustauscher Aberlite CG50 schwach sauer (Fluka); der Ionenaustauscher
in der NH4+-Form wurde mit einer angesäuerten, wss. Lsg. des Amins beladen
und anschließend mit einem Stufengradienten eluiert: H2O, NH3 0.05 N, NH3
0.10 N, NH3 0.15 N, NH3 0.20 N, NH3 0.25 N, NH3 0.30 N, NH3 konz..
Regenerierung der Säule erfolgt durch Spülen mit NH3 konz. und anschließendem
Neutralwaschen mit H2O deion.
Experimenteller Teil
115
Lösungsmittel:
Organische Lösungsmittel wurden durch eine einfache Destillation über eine 50 cm –
Raschig-Kolonne gereinigt. Wasserfreie Lösunsmitttel wurden frisch absolutiert nach
den gängigen Verfahren eingesetzt, z. B. THF: Destillation unter Schutzgas über
Benzophenon-natriumketyl, CH2Cl2: Filtration über Aluminiumoxid N Super I (ICN
Biomedicals GmbH, Eschwege) unter Schutzgas. Entgasen wurde durch Einfrieren und
Taucyclen unter Vakuum vorgenommen.
Reagenzien:
OsO4-Katalysatorlösung:
K. B. Sharpless et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 20632066.
HNZ2 und HNZTos:
U. Ragnarsson et al., Synthesis 1988, 992-994.
Caulton-Reagens:
K.G. Caulton et al., Inorg. Chem. 1984, 23, 2715-2718.
Edukte:
Cyclohexa-1,4-dien 2:
L. Brandsma, J. van Soolingen, H. Andringa, Synth. Commun. 1990, 20, 2165-2168.
Fluka-Bestellnummer: 28910
Ich danke der BASF AG für eine großzügige Cyclohexa-1,4-dien-Spende.
Cyclohexa-1,4-dienmonooxid 3 und Dibromide 21, 22, rac-23:
R. Schwesinger, Dissertation, Universität Freiburg, 1972.
Diacetate 24, 25, rac-26 und Diole 30, 31, rac-32:
R. Keller, R. Schwesinger, W. Fritsche, H.-W. Schneider, D. Hunkler, H. Prinzbach,
Chem. Ber. 1979, 112, 3347-3375.
Allgemeine Arbeitsvorschriften:
AAV 1: Acylierung
Zu einer Lösung von 10 mg zu acylierender Substanz und 1 mg DMAP in Et3N (1 ml)
werden bei Raumtemp. unter inert Bedingungen Ac2O (1 ml) zugespritzt. Die Reaktion
wird bei Raumtemp. bis zu vollständigem Umsatz (DC-Kontrolle) gerührt. Die
flüchtigen
Bestandteile
chromatographiert.
werden
im
Vakuum
entfernt
und
der
Rückstand
116
Vorschriften zu Kapitel 2
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 2
(+)-33
(1S,2R,5S,6S)-5-Hydroxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en-2yl acetat
Ein Schlifferlenmeyerkolben wird mit 7.68 g (36 mmol) 24 gefüllt und mit 0.2 M pH 7 –
Phosphatpuffer (300 ml) und n-Hexan (300 ml) versetzt. Nach Zugabe von 300 mg der Lipase
SP 523 wird bis zur vollständigen Emulsionbildung manuell geschüttelt. Die Emulsion wird
weitere 4 h bei Raumtemp. vorsichtig geschüttelt mit regelmäßiger Umsatzkontrolle (DC).
Nach vollständigem Umsatz (10-15% Überreaktion nach DC-Analyse) werden 5 g Celite
zugegeben und die Emulsion weitere 15 min vorsichtig geschwenkt. Die Emulsion wird dann
mit Methanol gewaschenen Celite (h = 3 cm, d = 15 cm) filtriert und mit Methanol (ca. 200
ml) sorgfältig Produkt-frei gewaschen. Bei 30°C wird das Filtrat im Vakuum auf circa 50 ml
eingeengt (Regelmäßige pH-Kontrolle; gegebenenfalls wird durch Zugabe von NaHCO3
neutral gestellt). Das Filtrat wird mit Ethylacetat (5x100 ml) vollständig extrahiert, die
vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im
Vakuum entfernt. Umkristallisation des leicht bräunlichen Rohproduktes aus Ethylacetat (20
ml) ergibt 5.54 g (+)-33 als farblose Nadeln.
Ausbeute:
5.54 g (33 mmol) (90% d. Theorie), farblose Kristalle.
Schmelzpunkt:
90 °C (Essigester).
Rf:
0.33 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); KMnO4, Anisaldehyd.
[α]D23
+ 19.1° (c = 2.2, CH2Cl2) , ee (%) = 94.
Drehwerte nach einmaligem Umkristallisieren aus CH2Cl2:
[α]D20 = + 32.5°
(c = 2.1, CHCl3).
[α]57820 = + 32.9°
[α]54620 = + 37.7°
[α]43620 = + 59.8°
[α]36520 = + 83.8°
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 2
117
O
AcO
1
OH
2
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 5.67 (dddd, 1H, 3-H), 5.56 (ddd, 1H, 2-H), 5.45 (dddd, 1H, 4-H), 4.43
(bs, 1H, 5-H), 3.66 (ddd, 1H, 1-H), 3.62 (ddd, 1H, 6-H), 2.28 (bs, 1H, OH),
2.16 (s, 3H, Ac).J1,2 = 2.1, J 1,3 = 2.1, J 1,6 = 4.2, J 2,3 = 2.1, J 2,4 = 2.1, J 3,4 = 10.5, J 3,5 = 2.1,
J 4,5 = 2.1, J 4,6 = 2.1, J 5,6 = 2.1 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 170.7 (C=O), 129.3 (C-4*), 123.5 (C-3*), 67.0 (C-5’), 64.6 (C-2’), 53.8
(C-1*), 52.2 (C-6*), 21.0 (Ac).-
MS (CI):
m/z (%) (NH3): 188 (100) [M+NH4]+.-
IR (KBr):
ν~ = 3345, 2917, 1743, 1372, 1240, 1166, 1030, 919, 890, 763, 754, 602,
466 cm-1.-
C8H10O4 (170.2)
Ber.:
C 56.47
H 5.92
Gef.:
C 56.57
H 5.72
118
(-)-33
Vorschriften zu Kapitel 2
Experimenteller Teil
(1R,2S,5R,6R)-5-Hydroxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en-2yl acetat
Mit PPL: In einem 50 ml-Schlifferlenmeyerkolben werden 100 mg (0.78 mmol) 30 in TBME
(5 ml) und Vinylacetat (5 ml) gelöst. Nach Zugabe von 50 mg PPL wird die Mischung
maschinell für 2 h bei Raumtemp. geschüttelt mit regelmäßiger Umsatzkontrolle (DC). Nach
vollständigem Umsatz (20% Überreaktion nach DC-Analyse) wird die Reaktionslösung über
Kieselgel filtriert und mit Cyclohexan/Ethylacetat (1/1) Produkt-frei gewaschen. Die
organischen Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Chromatographie des Rohgemisches
an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1 → 1/1) ergibt 80 mg (-)-33 und 58 mg 24.
Ausbeute:
80 mg (0.78 mmol) (60% d. Theorie), farblose Kristalle, ee (%) > 99.
Mit Lipozym IM: Die Durchführung erfolgt analog der Veresterung mit PPL. Zur
Aufarbeitung wird das immobilisierte Enzym abfiltriert, der Filter mit Ethylacetat Produktfrei gewaschen und die flüchtigen Bestandteil im Vakuum entfernt. Chromatographie des
Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1 → 1/1) ergibt 122 mg (-)-33.
Ausbeute:
122 mg (0.72 mmol) (92% d. Theorie), farblose Kristalle, ee (%) > 96.
[α]D25
- 24.1° (c = 1.4, CHCl3) , ee (%) > 99.
[α]D20
- 24.0° (c = 2.3, CH2Cl2) , ee (%) > 96.
Weitere Analytikdaten entsprechen denen von (+)-33.
Experimenteller Teil
33Anis
Vorschriften zu Kapitel 2
119
(1R,2S,5R,6S)-5-(Acetyloxy)-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en2-yl 4-methoxybenzoat
Zu einer gerührten Lösung von 10 mg (0.059 mmol) 33, 1 mg (kat.) DMAP in Et3N (2 ml)
werden im Argon-Gegenstrom bei Raumtemp. 15 mg (0.088 mmol) Anisoylchlorid
zugegeben. Die resultierende inhomogene Mischung wird im Ultraschallbad homogenisiert
und für 2 h bei Raumtemp. gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden im HV entfernt. Der
Rückstand wird in CH2Cl2 (10 ml) aufgenommen und mit gesättigter NaHCO3-Lösung (5 ml)
versetzt und für 1 h kräftig durchmischt. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit
CH2Cl2 (2x10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4
getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographie des
Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) ergibt 12.7 mg 33Anis als
farblosen Feststoff.
HPLC-Proben-Zubereitung: 5 mg 33Anis werden in n-Hexan (0.5 ml) und i-Propanol (0.5 ml)
gelöst. HPL-Chromatogramme: siehe Kapitel 2.2., Schema 2-7.
Ausbeute:
12.7 mg (0.042 mmol) (71% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
88 °C (Essigester).
Rf:
0.55 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); KMnO4, Anisaldehyd, UV.
120
Vorschriften zu Kapitel 2
Experimenteller Teil
O
AcO
1
O
O
2
OMe
8.5
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 8.06 (d, 2H, ArH-o), 6.93 (d, 2H, ArH-m), 5.84 (dddd, 1H, 2-H*), 5.71
(dddd, 1H, 3-H’), 5.64 (dddd, 1H, 5-H*), 5.61 (dddd, 1H, 4-H’), 3.87 (s,
3H, OMe), 3.75 (ddd, 1H, 1-H’’), 3.68 (ddd, 1H, 6-H’’), 2.18 (s, 3H,
OAc).JArH-o,ArH-m = 9.2, J1,2 = 2.4, J1,3 = 2.4, J1,6 = 4.6, J2,3 = 2.1, J2,4 = 2.1, J2,5 =
2.1, J3,4 = 10.4, J3,5 = 2.1, J4,5 = 2.1, J4,6 = 2.4, J5,6 = 2.4 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 169.3, 164.5 (C=O), 162.5 (ArCqOMe), 130.8 (Ar’), 124.4 (C-3’),
123.8 (C-4’), 120.7(ArCqCO), 112.5 (Ar), 65.8 (C-2, C-5), 54.2 (OCH3),
49.8 (C-1*), 49.6 (C-6*), 19.7 (Ac).-
MS (EI):
m/z (%): 304 (4) [M]+, 245 (14) [M-OAc]+, 135 (100) [MeOArCO]+.-
IR (KBr):
ν~ = 1748, 1726, 1608, 1512, 1310, 1262, 1244, 1172, 1093, 1029, 895,
758 cm-1.-
C16H16O6 (304.3)
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 2
121
(+)-34
(1RS,2SR,5SR,6SR)-5-Hydroxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3en-2-yl acetat
(-)-26
(1SR,2RS,5RS,6RS)-5-(Acetyloxy)-7-oxabicyclo[4.1.0]hept3-en-2-yl acetat
Ein Schlifferlenmeyerkolben wird mit 40 mg (0.189 mmol) rac-26 gefüllt und mit 0.2 M pH 7
– Phosphatpuffer (5 ml) und n-Hexan (5 ml) versetzt. Nach Zugabe von
O
1
40 mg der Amano Lipase M wird die Reaktion bei Raumtemp.
geschüttelt mit regelmäßiger Umsatzkontrolle. Aufarbeitung erfolgt wie
beschrieben für (+)-33. Nach Filtration werden die flüchtigen
organischen
Komponenten
weitgehend
am
AcO
(+)-34
Rotationsverdampfer
entfernt. Nach Extraktion erfolgt Chromatographie des Rohgemisches
an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1). Man erhält 5 m (+)-34 und
OH
2
O
AcO
1
2
26 mg (-)-26 als farblose Feststoffe. Bei analoger Reaktionsführung mit
Amano Lipase R werden 9 mg (-)-34 und 8 mg (+)-26 isoliert.
OAc
(-)-26
Analytik zu Amano Lipase M - Hydrolyse:
Ausbeute (+)-34:
5 mg (0.029 mmol) (16% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Ausbeute (-)-26:
26 mg (0.122 mmol) (65% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Drehwerte (+)-34:
[α]D23 = + 57.6°
(c = 3.5, CH2Cl2).
[α]57823 = + 60.3°
[α]54623 = + 70.1°
[α]43623 = + 128.9°
[α]36523 = + 222.0°
[α]43623 = - 96.1°
[α]36523 = - 166.2°
Drehwerte (-)-26:
[α]D23 = - 43.7°
(c = 2.2, CH2Cl2).
[α]57823 = - 45.5°
[α]54623 = - 52.4°
122
Vorschriften zu Kapitel 2
Experimenteller Teil
Analytik zu Amano Lipase R - Hydrolyse:
Ausbeute (-)-34:
9 mg (0.053 mmol) (28% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Ausbeute (+)-26:
8 mg (0.047 mmol) (25% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Drehwerte zu (-)-34:
[α]D19 = - 118.3°
(c = 2.3, CH2Cl2).
[α]57819 = - 123.6°
[α]54619 = - 142.6°
[α]43619 = - 256.0°
[α]36519 = - 431.7°
[α]43620 = + 66.2°
[α]36520 = + 112.9°
Drehwerte zu (+)-26:
[α]D20 = + 30.4°
(c = 2.2, CH2Cl2).
[α]57820 = + 31.4°
[α]54620 = + 36.7°
O
1
OH
2
AcO
1
H-NMR:
(400 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 5.77 (dddd, 1H, 4-H), 5.69 (dddd, 1H, 3-H), 5.47 (dddd, 1H, 2-H), 4.50
(dddd, 1H, 5-H), 3.56 (ddd, 1H, 6-H), 3.44 (ddd, 1H, 1-H), 2.09 (s, 3H,
OAc).J1,2 = 2.1, J1,3 = 2.1, J1,6 = 4.0, J2,3 = 2.1, J2,4 = 2.1, J3,4 = 10.4, J3,4 = 2.1, J3.5
= 2.1, J4,5 = 2.1, J4,6 = 2.1, J5,6 = 4.9 Hz.-
Experimenteller Teil
13
C-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 2
123
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 168.8 (C=O), 129.4 (C-3*), 121.2 (C-4*), 62.9 (C-2‘), 62.7 (C-5‘), 53.4
(C-1‘‘), 52.2 (C-6‘‘), 19.6 (OAc).-
C8H10O4 (170.2)
Weitere Analytikdaten für (+)-34: J. Kammerer, Dissertation, Universität Freiburg, 1990.
Acylierung des Monoacetats (-)-34 (AL R - Reihe) zu Bisacetat (-)-26 erfolgt nach AAV 1.
Drehwerte zu (-)-26 aus Acylierung:
(c = 1.9, CH2Cl2).
[α]D23 = - 51.2°
[α]57823 = - 53.3°
[α]54623 = - 61.4°
[α]43623 = -114.2°
Weitere Analytikdaten für (-)-26 entsprechen rac-26.
(+)-35
(1S,2S,5R,6S)-5-Hydroxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en-2yl acetat
Ein Schlifferlenmeyerkolben wird mit 100 mg (0.78 mmol) 25 gefüllt und mit 0.2 M pH 7 –
Phosphatpuffer (20 ml) und n-Hexan (20 ml) versetzt. Nach Zugabe von 50 mg der Amano
Lipase AY 30 wird die Reaktion bei Raumtemp. geschüttelt mit regelmäßiger
Umsatzkontrolle. Aufarbeitung erfolgt wie beschrieben für (+)-33. Chromatographie des
Rohgemisches an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1 → 1/1) ergibt 131 mg (+)-34 als
farbloses Öl.
Ausbeute:
131 mg (0.77 mmol) (99% d. Theorie), farbloses Öl, ee (%) ≈ 60
Rf:
0.73 (Ethylacetat); KMnO4, Anisaldehyd.
[α]D20 = +29.9°
(c = 2.3, CH2Cl2) , ee (%) ≈ 60.
[α]57820 = + 32.2°
[α]54620 = +37.9°
[α]43620 = + 74.0°
[α]36520 = +131.3°
124
Vorschriften zu Kapitel 2
Experimenteller Teil
O
1
2
AcO
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
OH
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 5.94 (dddd, 1H, 3-H*), 5.70 (dddd, 1H, 4-H*), 5.38 (m, 1H, 2-H), 4.45
(m, 1H, 5-H), 3.39 (ddd, 1H, 1-H‘), 3.30 (ddd, 1H, 6-H‘), 2.29 (d, 1H, OH),
2.11 (s, 3H, OAc).J1,2 = 1.5, J1,3 = 1.5, J1,6 = 4.9, J2,3 = 4.8, J2,4 = 0.9, J3,4 = 10.4, J3,5 = 0.6,
J4,5 = 4.5, J4,6 = 1.8, J5,6 = 1.8, J5,OH = 9.5 Hz.-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 170.6 (C=O), 128.1 (C-3*), 125.0 (C-4*), 66.8 (C-2‘), 62.4 (C-5‘), 54.3
(C-1‘‘), 51.3 (C-6‘‘), 21.0 (Ac).-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 171 (40) [M+H]+, 153 (38) [M+H-H2O]+, 111 (100)
[M-OAc]+.-
C8H10O4 (170.2)
Experimenteller Teil
(-)-35
Vorschriften zu Kapitel 2
125
(1R,2R,5S,6R)-5-Hydroxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en-2yl acetat
Ein Schlifferlenmeyerkolben wird mit 30 mg (0.20 mmol) 31 gefüllt und mit TBME (10 ml)
und Vinylacetat (5 ml) versetzt. Nach Zugabe von 15 mg der Lipase Pseudomonas
fluorescens wird die Reaktion bei Raumtemp. für 4 d geschüttelt. Aufarbeitung erfolgt wie
beschrieben für (-)-33 (PPL-Acylierung). Chromatographie des Rohgemisches an Kieselgel
(Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1 → 1/1) ergibt 25 mg (-)-35 als farbloses Öl.
Ausbeute:
25 mg (0.15 mmol) (73% d. Theorie), farbloses Öl, ee (%) ≈ 47
Weitere Analytikdaten entsprechen denen von (+)-35.
38
(1R,2R,5S,6S)-5-(Acetyloxy)-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en2-yl 4-methoxybenzoat
Die Synthese erfolgt analog der Herstellung von 33Anis mit 10 mg (0.059 mmol) 35.
Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) ergibt
12 mg 38 als farbloses Öl.
HPLC-Proben-Zubereitung: 5 mg 38 werden in n-Hexan (0.5 ml) und i-Propanol (0.5 ml)
gelöst. HPL-Chromatogramme: siehe Kapitel 2.3., Schema 2-10.
Ausbeute:
12 mg (0.038 mmol) (65% d. Theorie), farbloses Öl.
Rf:
0.30 (Cyclohexan/Ethylacetat = 3/1); KMnO4, Anisaldehyd, UV.
126
Vorschriften zu Kapitel 2
Experimenteller Teil
OMe
O
1
2
AcO
O
O
8.5
1
8.0
7.5
H-NMR:
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
(ppm)
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(250 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 8.04 (d, 2H, ArH-o), 6.94 (d, 2H, ArH-m), 5.95 (ddd, 1H, 3H*), 5.87
(ddd, 1H, 4H*), 5.76 (m, 1H, 2-H‘), 5.58 (m, 1H, 5-H‘), 3.88 (s, 3H, OMe),
3.45 (ddd, 1H, 1-H‘‘), 3.36 (ddd, 1H, 6-H‘‘), 2.16 (s, 3H, OAc).JArH-o,ArH-m = 8.9 Hz, J1,2 = 3.2, J1,3 = 1.6, J1,6 = 3.2, J2,3 = 4.3, J3,4 = 10.4,
J4,5 = 3.7, J4,6 = 1.5, J5,6 = 3.0 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 168.8, 164.1 (C=O), 162.5, 130.8 (Cq-Ar), 130.7 (C-Ar), 124.0 (C-3*),
123.6 (C-4*), 112.5 (C-Ar), 62.5 (C-2‘/C-5‘), 54.2 (OMe), 49.4 (C-1‘‘),
49.3 (C-6‘‘), 19.7 (OAc).-
MS (EI):
C16H16O6 (304.3)
m/z (%): 304 (3) [M]+, 245 (27) [M-OAc]+, 135 (100) [OCArOMe]+.-
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 2
127
rac-36a
(1RS,4SR,5SR,6SR)-4-(Acetyloxy)-5,6-dihydroxy-2cyclohexen-1-yl acetat
rac-36b
(1RS,2RS,5SR,6RS)-5-(Acetyloxy)-2,6-dihydroxy-3cyclohexen-1-yl acetat
20 mg (0.095 mmol) 25 werden in 0.2 M pH 7 – Phosphatpuffer (2 ml) suspendiert und die
Reaktion für 3 d bei Raumtemp. gerührt. Nach Extraktion mit Essigester (3x10 ml) werden
die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet, filtriert und die flüchtigen
Bestandteile im Vakuum entfernt. Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel
(Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1 → Ethylacetat) ergibt 17 mg einer 1 : 0.5 – Mischung
rac-36a : rac-36b als farbloses Öl.
Ausbeute:
17 mg (0.074 mmol) (78% d. Theorie), farbloses Öl.
Rf: rac-36a
0.41 (Ethylacetat); KMnO4, Anisaldehyd.
Rf: rac-36b
0.50 (Ethylacetat); KMnO4, Anisaldehyd.
HO
OH
1
AcO
2
HO
AcO
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
1
OAc
rac-36a
OAc
2
OH
rac-36b
0.5
0.0
128
1
Vorschriften zu Kapitel 2
H-NMR:
Experimenteller Teil
(250 MHz, CDCl3, TMS) für rac-36a:
δ = 5.94 (ddd, 1H, 2-H), 5.81 (dd, 1H, 3-H), 5.47 (ddd, 1H, 1-H), 5.29
(dddd, 1H, 4-H), 3.99 (dd, 1H, 5-H), 3.80 (dd, 1H, 6-H), 3.30-2.50 (OH),
2.16 (s, 3H, OAc), 2.12 (s, 3H, OAc).J1,2 = 4.8, J1,4 = 0.9, J1,6 = 4.8, J2,3 = 10.1, J2,4 = 2.1, J3,4 = 2.1, J4,5 = 7.8,
J5,6 = 10.7 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3) für rac-36a:
δ = 170.0, 169.5 (C=O), 129.8 (C-2*), 124.2 (C-3*), 73.4 (C-1’), 69.7 (C4’), 68.9 (C-5’), 66.9 (C-6’), 19.8, 19.7 (OAc).für rac-36b:
δ = 127.9 (C-3*), 127.0 (C-4*), 73.6 (C-1’), 72.2 (C-2’), 67.3 (C-5’), 63.9
(C-6’).-
MS (EI):
m/z (%):170 (12) [M-Ac-H2O]+, 141 (64), 128 (82), 110 (100) .-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 231 (6) [M+H]+, 213 (35) [M+H-H2O]+, 171 (100)
[M+H-Ac-H2O]+, 153 (9), 111 (30) [M+H-2Ac-2H2O]+.-
C10H14O6 (230.2)
37
(1RS,2RS,5SR,6RS)-2,5,6-Tris(acetyloxy)-3-cyclohexen-1yl acetat
-
Kondurit F- Tetraacetat
Acylierung erfolgt nach AAV 1 mit 10 mg (0.043 mmol) rac-36a/rac-36b. Chromatographie
des Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1) ergibt 9 mg 37 als farbloses
Öl.
Ausbeute:
9 mg (0.029 mmol) (66% d. Theorie), farbloses Öl.
Literatur:
J. L. Chiara, N. Valle, Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1899-1902.
Rf:
0.20 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); KMnO4, Anisaldehyd.
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 2
129
AcO
1
2
AcO
7.5
1
7.0
H-NMR:
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
OAc
0.5
OAc
0.0
(250 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 5.91 (ddd, 1H, 4-H*, J = 1.5, 5.0, 10.1 Hz), 5.84 (dd, 1H, 3-H*, J = 1.1,
10.1Hz), 5.62 (dd, 1H, 6-H’, J = 4.0, 4.6 Hz), 5.57-5.48 (m, 2H, 5-H’),
5.17-5.10 (m, 1H, 1-H’), 2.12 (s, 3H, OAc), 2.08 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H,
OAc), 2.02 (s, 3H, OAc).-
C14H18O8 (314.3)
130
Vorschriften zu Kapitel 3
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 3
(1S,2R,5S,6R)-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-7oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en-2-yl acetat
47
Zu einer Lösung von 122 mg (0.72 mmol) (+)-33 und 147 mg (2.15 mmol) Imidazol in abs.
DMF (3 ml) werden bei Raumtemp. im Argon-Gegenstrom 163 mg (1.08 mmol) TBS-Cl
zugegeben. Die Reaktion wird für 5 h bei Raumtemp. gerührt und dann die flüchtigen
Bestandteile im HV abkondensiert. Das verbleibende, farblose Öl wird mit CH2Cl2 (15 ml)
aufgenommen und die organische Phase mit Wasser (5 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase
wird mit CH2Cl2 (2x10 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über
Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographie des
verbleibenden Öls an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) ergibt 202 mg 47 als farblose
Festsubstanz.
Ausbeute:
202 mg (0.71 mmol) (99% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
44 °C
Rf:
0.57 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); KMnO4, Anisaldehyd.
AcO
1
O
OTBS
2
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
Experimenteller Teil
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 3
131
(400 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.55 (dddd, 1H, 4-H), 5.52 (dddd, 1H, 2-H), 5.39 (dddd, 1H, 3-H),
4.55 (dddd, 1H, 5-H), 3.55 (ddd, 1H, 1-H), 3.42 (ddd, 1H, 6-H), 2.14 (s,
3H, OAc), 0.93 (s, 9H, SitBu), 0.15 (2s, 6H, SiMe2).J1,2 = 2.4, J1,3 = 2.4, J1,6 = 4.3, J2,3 = 2.1, J2,4 = 2.1, J3,4 = 10.7, J3,5 = 2.1,
J4,5 = 2.1, J4,6 = 2.4, J5,6 = 2.4 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 169.4 (C=O), 128.7 (C-3*), 121.3 (C-4*), 66.1 (C-2’), 64.6 (C-5’), 52.4
(C-1’’), 49.8 (C-6’’), 24.5 (SiC(CH3)), 19.7 (Ac), 16.9 (SiC(CH3)), -5.8,
-5.9 (SiMe).-
MS (CI):
M/z (%) (Isobutan): 285 (3) [M+H] +, 225 (27) [M-OAc]+, 153 (100)
[tBuMe2SiO]+.-
IR (KBr):
-1
ν~ = 2958, 2925, 2859, 1739, 1380, 1253, 1092, 1034, 927, 894 cm .-
C14H24O4Si (284.4)
48
Ber.:
C 59.12
H 8.50
Gef.:
C 58.90
H 8.46
(1R,2R,5S,6R)-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-7oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en-2-ol
80 mg (0.28 mmol) 47 werden in NH3-gesättigtem Methanol (4.9 M, 10 ml) gelöst und die
Reaktion für 2 h bei Raumtemp. gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum
entfernt. Chromatographie des verbleibenden Öls an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1)
ergibt 65 mg 48 als farbloses Öl.
Ausbeute:
65 mg (0.27 mmol) (95% d. Theorie), farbloses Öl.
Rf:
0.50 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); KMnO4, Anisaldehyd.
132
Vorschriften zu Kapitel 3
HO
1
Experimenteller Teil
O
OTBS
2
8.0
1
7.5
H-NMR:
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
(ppm)
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.49 (dddd, 1H, 3-H*), 5.40 (dddd, 1H, 4-H*), 4.48 (dddd, 1H, 5-H),
4.32 (ddddd, 1H, 2-H), 3.51 (ddd, 1H, 1-H’), 3.44 (ddd, 1H, 6-H’), 2.07 (d,
1H, OH), 0.90 (s, 9H, SitBu), 0.12 (s, 6H, SiMe2).J1,2 = 2, J1,3 =2, J1,6 = 4.6, J2,3 = 2, J2,4 = 2, J2,5 = 2, J2,OH = 11, J3,4 = 10.6,
J3,5 = 2, J4,5 = 2, J4,6 = 2, J5,6 = 2 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 127.0 (C-3*), 125.5 (C-4*), 64.5 (C-2’), 63.6 (C-5’), 53.9 (C-1”), 53.0
(C-2“), 24.5 (SiC(CH3)), 17.0 (SiC(CH3)), -5.8, -5.9 (SiMe).-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 243 (29) [M+H]+, 225 (100) [M+H-H2O]+.-
IR (KBr):
-1
ν~ = 3359, 2957, 2934, 2847, 1198, 1151, 1087, 837, 771, 495 cm .-
C12H22O3Si (242.4)
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 3
133
(1S,2R,3R,4S,5S,6R)-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3,4dihydroxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-2-yl acetat
49
169 mg (0.60 mmol) 47 werden in Aceton – Wasser (10 – 10 ml) gelöst und mit 100 mg
(0.90 mmol) Me3NO*H2O versetzt. Bei Raumtemp. werden 3 ml OsO4-Katalysatorlösung
(siehe Reagenzien) zugespritzt. Die sich dunkel verfärbende Reaktion wird für 3 d bei
Raumtemp. gerührt. Nach vollständigem Umsatz werden 100 mg Na2SO3 zugeführt und die
schwarze Lösung weitere 15 min gerührt. Nach Verdünnen mit Ethylacetat (20 ml) werden
die Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (3x20 ml) extrahiert. Die
vereinigten organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und die Lösung nach
Filtration eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1 →
1/1) chromatographiert. Man erhält 151 mg 49 als leicht bräunliches Öl.
Ausbeute:
151 mg (0.48 mmol) (80% d. Theorie), bräunliches Öl.
Rf:
0.46 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); KMnO4.
AcO
1
O
OTBS
2
HO
7.5
7.0
OH
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
134
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 3
Experimenteller Teil
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.16 (dd, 1H, 2-H), 4.16 (dd, 1H, 5-H), 3.93 (bd, 1H, 3-H), 3.78 (bd,
1H, 4-H), 3.44 (dd, 1H, 1-H‘), 3.32 (dd, 1H, 6-H‘), 2.13 (s, 3H, OAc), 0.90
(s, 9H, SitBu), 0.14 (s, 3H, SiMe), 0.12 (s, 3H, SiMe).J1,2 = 3.1, J1,6 = 3.1, J2,3 = 5.5, J4,5 = 5.2, J5,6 = 3.1 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 171.2 (C=O), 73.3 (C-2‘), 72.4 (C-3‘), 70.4 (C-4‘), 69.9 (C-5‘), 55.9
(C-1*), 53.7 (C-6*), 25.8 (SiC(CH3)), 21.0 (OAc), 18.2 (SiC(CH3)), -4.4,
-4.6 (SiMe).-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 319 (100) [M+H]+, 301 (24) [M+H-H2O]+, 259 (11),
241 (16), 175 (36).-
IR (KBr):
ν~ = 3430, 2956, 2936, 2896, 2861, 1725, 1476, 1377, 1254, 1116, 1053,
914, 871, 843, 784 cm-1.-
C14H26O6Si (318.4)
50
(1S,2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-O,O-Isopropyliden-5-[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-3,4-dihydroxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-2-yl acetat
Zu einer Lösung von 129 mg (0.41 mmol) 49 in abs. Aceton (5 ml) werden 20 mg
Camphersulfonsäure und 3 ml 2,2-Dimethoxypropan zugegeben. Die Reaktion wird bei
Raumtemp. für 5 h gerührt. Nach vollständigem Umsatz (DC-Kontrolle) wird die Lösung mit
CH2Cl2 (20 ml) verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung (10 ml) gewaschen. Die
wäßrige Phase wird mit CH2Cl2 (2x20 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des
gelblichen Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 10/1) ergibt 132 mg 50.
Ausbeute:
132 mg (0.37 mmol) (91% d. Theorie).
Experimenteller Teil
Rf:
Vorschriften zu Kapitel 3
135
0.79 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); KMnO4.
AcO
1
O
OTBS
2
O
7.5
7.0
O
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.07 (d, 1H, 2-H), 4.28 (ddd, 1H, 3-H, J2,3 = 3.6, 7.2, 11.3 Hz), 4.11 (m,
2H, 4-H‘, 5-H‘), 3.35 (d, 1H, 1-H), 3.24 (d, 1H, 6-H), 2.15 (s, 3H, OAc),
1.41 (s, 3H, Me), 1.26 (s, 3H, Me), 0.90 (s, 9H, SitBu), 0.11 (s, 3H, SiMe),
0.10 (s, 3H, SiMe).J1,6 = 4.6, J2,3 = 7.0.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 171.0 (C=O), 108.2 (Cq-Acetonid), 78.7 (C-2*), 74.6 (C-3*), 74.2 (C-4*),
72.8 (C-5*), 56.1 (C-1‘), 52.7 (C-6‘), 27.0 (Me), 25.9 (SiC(CH3)), 24.1
(Me), 21.3 (OAc), 18.2 (SiC(CH3)), -4.4, -4.9 (SiMe).-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 359 (8) [M+H]+, 301 (100) [M+H-Aceton]+.-
C17H30O6Si (358.5)
136
Vorschriften zu Kapitel 3
Experimenteller Teil
(1R,2R,3S,4S,5S,6R)-3,4-O,O-Isopropyliden-5-[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-2,3,4triol
51
26 mg (0.072 mmol) 50 werden in NH3-gesättigtem Methanol (4.9 M, 1 ml) gelöst und die
Reaktion für 5 h bei Raumtemp. gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum
entfernt. Chromatographie des verbleibenden Öls an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1)
ergibt 23 mg 51 als farblose Kristalle.
Ausbeute:
23 mg (0.072 mmol) (100% d. Theorie), farblose Kristalle.
Schmelzpunkt:
41 °C
Rf:
0.58 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); KMnO4.
HO
1
O
OTBS
2
O
7.5
O
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 4.14-4.03 (m, 3H, ), 3.98 (app. d, 1H, ), 3.31 (d, 1H, 1-H‘), 3.22 (d, 1H,
6-H‘), 2.56 (bs, 1H, OH), 1.41 (s, 3H, Me), 1.26 (s, 3H, Me), 0.90 (s, 9H,
SitBu), 0.10 (s, 3H, SiMe), 0.09 (s, 3H, SiMe).J1,6 = 4.9 Hz.-
Experimenteller Teil
13
C-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 3
137
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 106.6 (Cq-Acetonid), 77.5 (C-2‘), 77.1 (C-3‘), 71.2 (C-4‘), 70.3 (C-5‘),
54.8 (C-1‘‘), 53.2 (C-6‘‘), 25.2 (Me), 24.6 (SiC(CH3)), 22.3 (Me), 16.9
(SiC(CH3)), -5.9, -6.1 (SiMe).-
MS (EI):
m/z (%): 301 (5) [M-CH3]+, 201 (22), 183 (76).-
MS (ESI):
m/z (%): 339 (100) [M+Na]+.-
IR (PTFE):
ν~ = 3403, 2979, 2962, 2929, 2855, 1759, 1467, 1389, 1265, 1216, 1141,
1071, 1059, 890, 841, 783 cm-1.-
C15H28O5Si (316.5)
52
Ber.:
C 56.93
H 8.92
Gef.:
C 56.93
H 9.08
(1R,2S,3S,4S,5S,6R)-2-Azido-3,4-O,O-isopropyliden-5[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan3,4-diol
In einem 10 ml-Schlenkkolben werden 22 mg (0.070 mmol) 50 und 19 mg (0.070 mmol)
PPh3 unter Argon-Schutzgas in abs. THF (5 ml) gelöst und die Lösung auf 0°C gekühlt. Nach
Zuspritzen von 11 µl (0.070 mmol) DEAD wird die Reaktion für 5 min gerührt und dann
15 µl (0.070 mmol) (PhO)2OPN3 zugespritzt. Die Lösung wird weitere 0.5 h bei 0°C und 18 h
bei Raumtemp. gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden im HV entfernt. Chromatographie
des verbleibenden, orangen Öls an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 10/1) ergibt 11 mg 52
als farblosen Feststoff.
Ausbeute:
11 mg (0.033 mmol) (35% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
51 °C
Rf:
0.81 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); Anisaldehyd.
138
Vorschriften zu Kapitel 3
1
Experimenteller Teil
O
OTBS
2
N3
O
7.5
7.0
O
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 4.36-4.29 (m, 3H, 3-H, 4-H, 5-H), 4.08 (m, 1H, 2-H), 3.31 (dd, 1H,
1-H, ), 3.12 (d, 1H, 6-H), 1.51 (s, 3H, Me), 1.28 (s, 3H, Me), 0.90 (s, 9H,
SitBu), 0.11 (s, 6H, SiMe2).J1,2 = 4.1, J1,6 = 4.1 Hz.-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 107.1 (Cq-Acetonid), 78.6 (C-3*), 72.7 (C-4*), 71.5 (C-5*), 57.1 (C-1‘),
53.5 (C-6‘), 49.5 (C-2), 24.7 (Me), 24.5 (SiC(CH3)), 22.5 (Me), 16.8
(SiC(CH3)), -5.8, -6.3 (SiMe).-
MS (EI):
m/z (%): 316 (12) [M-Me]+, 183 (47).-
IR (PTFE):
ν~ = 2970, 2937, 2859, 2118, 1475, 1393, 1253, 1216*, 1150*, 1109,
1067, 948, 833, 787, 515* cm-1.-
C15H27N3O4Si (341.5)
Ber.:
C 52.76
H 7.97
N 12.31
Gef.:
C 51.78
H 7.19
N 10.95
Experimenteller Teil
59
Vorschriften zu Kapitel 3
139
(1S,2R,5S,6R)-5-[(methylsulfonyl)oxy]-7oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en-2-yl acetat
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 50 mg (0.294 mmol) (+)-33 in abs. Et3N (5 ml)
werden 46 µl (0.588 mmol) Mes-Chlorid zugespritzt. Die Reaktion wird weitere 0.5 h bei 0°C
gerührt bevor man auf Raumtemp. erwärmen läßt. Nach Zugabe von gesättigter, wäßriger
NaHCO3-Lösung (3 ml) wird mit CH2Cl2 (3x5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und nach Filtration eingedampft. Chromatographie
des Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1) ergibt 58 mg 59 als farblosen
Feststoff.
Ausbeute:
58 mg (0.235 mmol) (80% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
69 °C
Rf:
0.22 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); Anisaldehyd.
AcO
2
1
O
OMes
140
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 3
Experimenteller Teil
(250 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 5.65-5.56 (m, 2H, 3-H, 4-H), 5.51 (cm, 1H, 2-H‘), 5.42 (cm, 1H, 5-H‘),
3.68 (ddd, 1H, 1-H‘‘, J = 2.4, 2.4, 4.8 Hz), 3.60 (ddd, 1H, 6-H‘‘, J = 2.4,
2.4, 4.8 Hz), 3.09 (s, 3H, OMes), 2.10 (s, 3H, OAc).-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 169.2 (C=O), 125.4 (C-3*), 122.8 (C-4*), 71.3 (C-2‘), 65.1 (C-5‘), 49.7
(C-1‘‘, C-6‘‘), 37.7 (SO2Me), 19.6 (OAc).-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 249 (6) [M+H]+, 189 (6), 153 (100), 111 (44).-
IR (KBr):
ν~ = 3016, 2933, 1726, 1372, 1253, 1187, 1030, 985, 944, 845, 911, 771,
594, 532 cm-1.-
C9H12O6S (248.3)
60
Ber.:
C 43.54
H 4.87
S 12.92
Gef.:
C 43.40
H 4.22
S 13.78
(1S,2R,5R,6R)-5-Chloro-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en-2-yl
acetat
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 50 mg (0.294 mmol) (+)-33 in abs. Pyridin (2 ml)
werden 46 µl (0.588 mmol) Mes-Chlorid zugespritzt. Die Reaktion wird 2 h bei 0°C und
weitere 5 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Zugabe von gesättigter, wäßriger NaHCO3-Lösung
(2 ml) wird mit CH2Cl2 (3x5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden
über Na2SO4 getrocknet und nach Filtration eingedampft. Chromatographie des verbleibenden
Öls an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 10/1) ergibt 30 mg 60 als gelbliches Öl.
Ausbeute:
30 mg (0.159 mmol) (54% d. Theorie), gelbliches Öl.
Rf:
0.30 (Cyclohexan/Ethylacetat = 10/1); Anisaldehyd.
Experimenteller Teil
AcO
1
Vorschriften zu Kapitel 3
141
O
2
Cl
2.150
(ppm)
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
2.140
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.83 (dddd, 1H, 3-H), 5.71 (ddd, 1H; 2-H), 5.56 (dddd, 1H, 4-H), 4.70
(dddd, 1H, 5-H), 3.62 (cm, 2H, 1-H*, 6-H*), 2.14 (s, 3H, OAc).J1,2 = 4.6, J1,3 = 2.1, J2,3 = 2.1, J2,5 = 1.5, J3,4 = 10.4, J3,5 = 0.9, J4,5 = 2.1,
J4,6 = 2.1, J5,6 = 5.2 Hz.-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 170.5 (C=O), 126.0 (C-3*), 125.2 (C-4*), 66.8 (C-2), 53.9 (C-1‘), 51.8
(C-6‘), 48.6 (C-5), 21.0 (OAc).-
IR (PTFE):
-1
ν~ = 1743, 1372, 1280, 1224, 1146, 1030, 898, 791, 771, 634, 503 cm .-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 189 (74) und 191 (24) [M+H]+.-
C8H9O3Cl (188.6)
Ber.:
C 50.95
H 4.81
Gef.:
C 50.48
H 4.85
142
61
Vorschriften zu Kapitel 3
Experimenteller Teil
(1S,2R,5R,6S)-5-Azido-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en-2-yl
acetat
Aus (+)-33: 20 mg (0.118 mmol) (+)-33 und 31 mg (0.12 mmol) PPh3 werden unter ArgonSchutzgas in einem Schlenkkolben in abs. THF (10 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Zur
Lösung werden 22 µl (0.12 mmol) DEAD und nach 0.5 h bei 0°C 25 µl (0.12 mmol)
(PhO)2PON3 zugespritzt. Man läßt die Reaktion auf Raumtemp. erwärmen. Nach
vollständigem Umsatz werden die flüchtigen Bestandteile im HV entfernt. Chromatographie
des orangen Öls an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) ergibt 20 mg 61 als schwach
gelbliches Öl.
Aus 59: 36 mg (0.145 mmol) 59 und 11 mg (0.174 mmol) NaN3 werden in abs. DMF (1 ml)
gelöst und bei Raumtemp. für 2 h gerührt. Nach vollständigem Umsatz werden die flüchtigen
Bestandteile im HV entfernt. Der Rückstand wird in CH2Cl2 (5 ml) und Wasser (2 ml)
aufgenommen. Nach Phasenseparation wird die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (3x5 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und
bei maximal 20°C eingedampft. Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel
(Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) ergibt 24 mg 61 als schwach gelbliches Öl.
Ausbeute:
24 mg (0.123 mmol) (85% d. Theorie)
Rf:
0.78 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); Anisaldehyd.
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 3
143
AcO
1
O
2
7.5
1
H-NMR:
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
N3
1.0
0.5
0.0
(250 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 5.82- 5.78 (m, 2H, 3-H, 4-H), 5.72 (dd, 1H, 2-H), 4.12 (m, 1H, 4-H),
3.63 (m, 1H, 1-H*), 3.50 (m, 1H, 6-H*), 2.16 (s, 3H, OAc).J1,2 = 2.7, J2,3 = 1.5 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 169.0 (C=O), 126.0 (C-3*), 121.6 (C-4*), 65.2 (C-2), 52.0 (C-1’), 50.9
(C-4’), 49.9 (C-6’), 19.6 (Ac).-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 196 (20) [M+H]+, 168 (5) [M+H-N2]+.-
IR (PTFE):
ν~ = siehe 64
C8H9N3O3 (195.2)
Ber.:
C 49.23
H 4.65
N 21.53
Gef.:
C 49.43
H 4.99
N 21.38
144
(-)-62
Vorschriften zu Kapitel 3
Experimenteller Teil
(1R,2R,5R,6S)-5-(Acetyloxy)-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en2-yl acetat entspricht: (-)-26
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 50 mg (0.294 mmol) (+)-33 und 86 mg (0.330 mmol)
PPh3 in abs. THF (5 ml) werden unter Argon-Schutzgas 51 µl (0.330mmol) DEAD
zugespritzt. Nach 10 min werden 14 µl (0.330 mmol) AcOH zugespritzt und die Reaktion auf
Raumtemp. erwärmt. Die Reaktion wird weitere 2 h gerührt und
(noch Edukt erkennbar) die flüchtigen Bestandteile im Vakuum
O
AcO
1
entfernt. Chromatographie des öligen Rückstandes an Kieselgel
2
(Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1) ergibt 18 mg (-)-62 als farblosen
OAc
Feststoff.
Ausbeute:
18 mg (0.092 mmol) (28% d. Theorie), farbloser Feststoff.
[α]D20:
- 161° (c = 2.7, CH2Cl2), ee (%) > 94.
Analytik:
R. Keller, R. Schwesinger, W. Fritsche, H.-W. Schneider, D. Hunkler, H.
Prinzbach, Chem. Ber. 1979, 112, 3347-3375.
63
(1R,2R,5R,6S)-5-(Acetyloxy)-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en2-yl benzoat
102 mg (0.60 mmol) (+)-33, 173 mg (0.66 mmol) PPh3 und 81 mg (0.66 mmol) Benzoesäure
werden in einem 100 ml-Schlenkkolben unter Argon-Schutzgas in abs THF (50 ml) gelöst.
Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und 102 µl (0.66 mmol) DEAD langsam zugespritzt. Man
läßt die Reaktion auf Raumtemp. erwärmen. Nach vollständigem Umsatz (2 h) werden die
flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel
chromatographiert (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1). Man erhält 134 mg 63 als farblosen
Feststoff.
Ausbeute:
134 mg (0.49 mmol) (82% d. Theorie); farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
55 °C
Rf:
0.68 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); Anisaldehyd, UV, KMnO4.
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 3
145
O
AcO
1
2
OBz
8.5
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(400 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 8.04 (dd, 2H, Ar-Ho), 7.59 (ddd, 1H, Ar-Hp), 7.46 (dd, 2H, Ar-Hm),
5.94 (dddd, 1H, 3-H*, J = 2.1, 2.1, 4.8, 10.4 Hz), 5.82-5.77 (m, 2H, 2-H‘,
5-H‘), 5.72 (dddd, 1H, 5-H*, J = 0.9, 2.1, 2.1, 10.4 Hz), 3.65 (m, 1H, 1H‘‘) 3.56 (ddd, 1H, 6-H‘‘,J = 1.5, 1.5, 3.7 Hz).JHo,Hm = 8.0, JHo,Hp = 1.2, JHm,Hp = 8.0 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 169.2, 164.4 (C=O), 132.2, 128.5, 127.2, 126.9 (C-Ar‘), 126.0 (C-3‘),
122.9 (C-4‘), 65.6 (C-2*), 63.3 (C-5*), 50.8 (C-1‘‘), 49.8 (C-6‘‘), 19.7
(OAc).-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 331 (15) [M+Bu]+, 275 (22) [M+H]+, 267 (86), 215
(35), 153 (100), 123 (74) [ArCO2H+H]+.-
IR (KBr):
ν~ = 3061, 3036, 3077, 2966, 1730, 1607, 1450, 1380, 1319, 1273, 1244,
1191, 1104, 1099, 1067, 1001, 968, 907, 861, 791, 713, 651 cm-1.-
146
Vorschriften zu Kapitel 3
C15H14O5 (274.3)
Experimenteller Teil
Ber.:
C 65.69
H 5.14
Gef.:
C 65.05
H 5.18
61
(1S,2R,5R,6S)-5-Azido-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en-2-yl
acetat
64
(1S,2R,3S,6S)-3-Azido-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-4-en-2-yl
acetat
10 mg (0.051 mmol) 61 werden in CDCl3 (1 ml) gelöst und bei 60°C für
9 h temperiert. 1H-NMR-Analytik weist auf ein 1.2/1 – Gemisch von 61/64
1
AcO
O
2
hin. Rf (61) = Rf (64) = 0.78 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1).
N3
64
Experimenteller Teil
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 3
147
(250 MHz, CDCl3, TMS) Signale für 64 erhalten durch Differenzanalyse:
δ = 6.08 (ddd, 1H, 4-H‘), 5.81-5.71 (m, 1H, 5-H‘), 5.14 (dd, 1H, 2-H), 4.22
(ddd, 1H, 3-H), 3.66 (dd, 1H, 1-H), 3.46 (ddd, 1H, 6-H), 2.22 (s, 3H,
OAc).J1,2 = 1.2, J1,6 = 3.7, J2,3 = 9.0, J3,4 = 2.7, J3,4 = 2.1, J4,5 = 9.8, J4,6 = 1.8,
J5,6 = 1.8 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3) Signale für 64:
δ = 169.0 (C=O), 130.3 (C-4*), 124.0 (C-5*), 73.3 (C-2), 57.5 (C-6), 51.6
(C-1’), 47.7 (C-3’), 19.7 (OAc).-
145
140
135
130
125
120
%
T
r
a
n
s
m
i
t
t
a
n
c
e
115
110
105
100
95
90
85
80
75
70
65
60
55
50
45
4000
IR (KBr):
3800
3600
3400
3200
3000
2800
2400 2200 2000
Wavenumbers (cm-1)
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
ν~ = 2180 (N3), 2105 (N3), 1753, 1599, 1500, 1235, 1187, 1029, 962,
795, 697 cm-1.-
C8H9N3O3 (195.2)
2600
148
Vorschriften zu Kapitel 3
Experimenteller Teil
(1R,2R,5R,6S)-5-[(benzyloxy)carbonyl]amino-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en-2-yl acetat
65
Zu einer Lösung von 50 mg (0.26 mmol) 61 in THF (5 ml) und Wasser (0.2 ml) werden
94 mg (0.36 mmol) PPh3 zugegeben und die Reaktion für 3 h bei Raumtemp. gerührt. Sofern
kein Edukt mehr detektiert werden kann, wird die Reaktionslösung mit gesättigter NaHCO3Lösung (0.1 ml) und tBuOH (0.5 ml) verdünnt und anschließend 55 µl (0.39 mmol) Z-Chlorid
zugespritzt. Die Reaktionslösung wird für 1 h bei Raumtemp. stark gerührt. Nach Zugabe von
CH2Cl2 (20 ml) und Wasser (5 ml) werden die Phasen separiert und die wäßrige Phase mit
CH2Cl2 (3x10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na2SO4
getrocknet und nach Filtration eingedampft. Chromatographie des öligen Rückstand an
Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) ergibt 35 mg 65.
Ausbeute:
35 mg (0.11 mmol) (44% d. Theorie).
Rf:
0.28 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); Anisaldehyd, UV, KMnO4.
AcO
1
O
2
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
NHZ
0.5
0.0
Experimenteller Teil
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 3
149
(250 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 7.48-7.22 (m, 5H, Ar-H), 5.78-5.62 (m, 2H, 2-H*, 3-H*), 5.57 (m, 1H,
4-H*), 5.12 (s, 2H, Z-CH2), 4.83 (d, 1H, NH), 4.64 (m, 1H, 5-H), 3.53 (m,
1H, 1-H’), 3.44 (m, 1H, 6-H’), 2.14 (s, 3H, OAc).-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 169.3 (C=OAc), 134. 7 (Cq-Ar), 127.3, 127.1, 126.9 (C-Ar*), 124.4
(C-3*), 123.9 (C-4*), 70.0 (C-2’), 65.6 (Z-CH2’), 52.2 (C-1’’), 50.2 (C-6’’),
43.4 (C-5), 19.7 (Ac).-
ν~ = 3351, 2370, 2331, 1721, 1713, 1658, 1563, 1527, 1504, 1203,
IR (KBr):
1156, 1021, 649, 511 cm-1.m/z (%) (Isobutan): 360 (2) [M+Bu]+, 304 (93) [M+H]+, 244 (100) [M+H-
MS (CI):
OAc]+, 91 (75) [Bn]+.C16H17NO5 (303.3)
66
(1S,2R,5R,6S)-5-(Acetylamino)-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3en-2-yl acetat
Vorschrift abgeändert von: G. Legler et al., Carbohyd. Res. 1992, 233, 113-123.
18 mg (0.090 mmol) 61 werden in abs. THF (5 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Unter ArgonSchutzgas werden 50 mg (0.191 mmol) PPh3 zugegeben und die Reaktion bei O°C gerührt,
bis kein Edukt mehr detektierbar ist. Die Reaktionslösung wird auf –50°C gekühlt und dann
0.1 ml Ac2O zugespritzt. Man läßt die Reaktion auf Raumtemp. erwärmen und versetzt mit
Wasser (1 ml). Nach Zugabe von Toluol (5 ml) werden die flüchtigen Bestandteile im
Vakuum entfernt. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH = 20/1)
ergibt 8 mg 66.
150
Vorschriften zu Kapitel 3
Ausbeute:
8 mg (0.038 mmol) (42% d. Theorie).
Rf:
0.21 (CH2Cl2/MeOH = 20/1); KMnO4.
Experimenteller Teil
1
AcO
O
2
7.5
1
H-NMR:
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
NHAc
0.5
0.0
(250 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 5.70 (m, 2H, 3-H‘, 2-H‘), 5.59 (m, 1H, 4-H‘), 4.93 (m, 1H, 5-H), 3.53
(m, 1H, 1-H*), 3.41 (ddd, 1H, 6-H, J = 1.8, 1.8, 3.6 Hz).-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 169.4, 168.5 (C=O), 124.6 (C-3‘), 124.1 (C-4‘), 65.7 (C-2), 51.9 (C1*), 50.1 (C-6*), 41.9 (C-5), 21.9 (NAc), 19.7 (OAc).-
C10H13NO4 (211.2)
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 3
151
(1S,2R,5R,6S)-5-[(benzyloxy)carbonyl]
[toluolsulfonyl]amino-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en-2-yl
acetat
67
In einem 50 ml-Schlenkkolben werden unter Argon-Schutzgas 67 mg (0.394 mmol) (+)-33,
143 mg (0.470 mmol) TosZNH und 124 mg (0.470 mmol) PPh3 in abs. THF (20 ml) gelöst
und auf 0°C gekühlt. Zur gerührten Lösung werden 75 µl (0.470 mmol) DEAD tropfenweise
zugespritzt. Man läßt die Reaktion auf Raumtemp. erwärmen. Nach vollständigem Umsatz
werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Chromatographie des öligen
Rückstands an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) ergibt 165 mg 67 als farblosen
Feststoff.
Ausbeute:
165 mg (0.362 mmol) (92% d. Theorie); farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
167 °C
Rf:
0.58 (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1); Anisaldehyd, UV, KMnO4.
1
AcO
O
2
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
NTosZ
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 7.70 (d, 2H, H-Tos), 7.42-7.13 (m, 7H, H-Tos, H-Z), 5.68-5.50 (m, 2H,
3-H, 4-H), 5.42 (m, 1H, 2-H), 5.07 (2*d, 2H, H-CH2), 3.55 (m, 1H, 1-H*),
3.50 (m, 1H, 6-H*), 2.41 (s, 3H, H-Tos), 2.14 (s, 3H, Ac).-
152
13
Vorschriften zu Kapitel 3
C-NMR:
Experimenteller Teil
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 169.1 (C=OAc), 150.3 ,143.6, 134.0, 132.6 (Cq-Ar), 128.2, 127.7, 127.5,
127.4, 127.1 (C-Ar), 124.8 (C-3*), 122.3 (C-4*), 68.1 (Z-CH2), 66.2 (C-2),
53.8 (C-1’), 52.2 (C-5’), 50.0 (C-6’), 20.3 (Ac’’), 19.7 (ArCH3’’).-
MS (EI):
m/z (%): 306 (15) [TosZNH+H]+.-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 458 (15) [M+H]+, 398 (15), 354 (14), 308 (100).-
MS (ESI):
m/z (%): 496 (30) [M+K]+, 480 (100) [M+Na]+, 412 (9), 368 (11), 328 (20),
264 (9).-
ν~ = 3031, 2947, 2366, 2346, 1757, 1738, 1718, 1559, 1512, 1460, 1361,
IR (KBr):
1258, 1088, 1053, 1033, 823, 758, 708, 677, 657, 582, 548, 511.C23H23NO7S (457.5)
(-)-68
Ber.:
C 60.38
H 5.07
N 3.06
S 6.99
Gef.:
C 59.63
H 5.05
N 3.01
S 6.67
(1S,2R,5R,6S)-5-Bis[(benzyloxy)carbonyl]amino-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en-2-yl acetat
In einem 500 ml-Schlenkkolben werden unter Argon-Schutzgas 4.96 g (29 mmol) (+)-33,
9.98 g (35 mmol) HNZ2 und 9.18 g (35 mmol) PPh3 in abs. THF (300 ml) gelöst und auf 0°C
gekühlt. Bei 0°C werden zur gut gerührten Lösung 5.44 ml (35 mmol) DEAD tropfenweise
zugespritzt. Man läßt die Reaktion auf Raumtemp. erwärmen. Nach vollständigem Umsatz
werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Chromatographie des öligen
Rückstands an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) ergibt 11.11 g (-)-68 als farbloses Öl,
welches nach Tagen kristallisiert.
Ausbeute:
11.11 g (25 mmol) (87% d. Theorie); farbloser Feststoff
Schmelzpunkt:
58 °C
Rf:
0.70 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); Anisaldehyd, UV, KMnO4.
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 3
[α]D22 = - 84.0
(c = 7.3, CH2Cl2).
[α]57822 = - 87.8°
[α]54622 = - 100.5°
153
[α]43622 = - 179.4°
[α]36522 = - 299.9°
AcO
1
O
2
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
NZ2
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 7.39-7.29 (m, 10 H, Ar-H), 5.56 (m, 2H, 3-H, 4-H), 5.44 (m, 1H, 2-H),
5.22 (2*dd, 4H, Z-CH2), 5.19 (s, 1H, 5-H), 3.45 (m, 1H, 1-H*), 3.39 (m,
1H, 6-H*), 2.11 (s, 3H, OAc).J1*,6 = 4.3, J1*,2 =2.1, J1*,3 = 0.9, 2JZ-CH2 = 12 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 169.1 (C=OAc), 151.8 (C=OZ), 133.4 (Cq-Ar), 127.5, 127.4, 127.2
(Ar*), 124.4 (C-3*), 122.4 (C-4*), 68.1 (C-2), 66.6 (Z-CH2), 66.1 (Z-CH2),
53.8 (C-1’), 52.0 (C-6’), 49.2 (C-5), 19.7 (Ac).-
MS (CI):
m/z (%) (NH3): 455 (9) [M+NH4]+, 438 (7) [M+H]+, 394 (17) [M-Ac]+, 108
(100) [BnO+H]+.-
IR (KBr):
ν~ = 3196, 3033, 2957, 1821, 1252, 1711, 1565, 1460, 1409, 1208, 1128,
1038, 977, 902, 750, 697, 573.-
154
Vorschriften zu Kapitel 3
C24H23NO7 (437.5)
69
Experimenteller Teil
Ber.:
C 65.90
H 5.30
N 3.36
Gef.:
C 65.63
H 5.44
N 3.43
Diethyl 1-[(1S,2R,5R,6S)-5-(acetyloxy)-7oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en-2-yl]hydrazine-1.2dicarboxylat
In einem 25 ml-Schlenkkolben werden unter Argon-Schutzgas 98 mg (0.58 mmol) (+)-33,
10 mg (0.06 mmol) (0.1 Äquiv.) (EtO2CNH)2 und 182 mg (0.69 mmol) PPh3 in abs. THF
(8 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Bei 0°C werden zu der Lösung 98 µl (0.63 mmol) DEAD
zugespritzt. Man läßt die Reaktion auf Raumtemp. erwärmen. Nach vollständigem Umsatz
werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Chromatographie des öligen
Rückstands an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1) ergibt 156 mg 68 als farblosen
Feststoff.
Ausbeute:
156 mg (0.47 mmol) (82% d. Theorie); farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
105-110 °C
Rf:
0.40 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); Anisaldehyd, KMnO4.
Die NMR-Analytik ist stark durch das Vorhandensein von Rotameren beeinträchtigt.
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 3
155
O
1
AcO
2
N CO2Et
H N
CO2Et
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 6.95-6.4 (bm, 3-, 4-H), 6.00 (bs, NH), 5.75-5.50 (bm, 5-H), 4.25 (bm,
OCH2-H), 4.10-3.45 (bm, 1-, 2-, 6-H), 2.25-1.80 (bm, Ac), 1.27 (bm,
OCH2CH3).-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 170.7 (C=OAc), 156.9, 155.6 (C=OCarbamat), 129.4 (C-3*), 127.0 (C-4*),
123.3 (COlefin*), 87.7 (OCH2), 68.7 (C-2), 67.3, 64.6, 62.2, 53.9 (C-1’, C6’), 51.7 (C-5’), 28.3, 25.3, 21.0 (OAc’’), 14.4 (OCH2CH3).-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 329 (73) [M+H]+, 269 (56) [M-OAc]+, 177 (100)
[(EtO2CNH)2+H]+.-
IR (KBr):
ν~ = 3312, 2999, 2917, 1735, 1533, 1479, 1421, 1384, 1261, 1895, 1059,
1030, 898, 841, 771, 595.-
Abweichungen der CHN-Analytik von berechneten Werten sind durch geringe Mengen
(~ 10%) an (EtO2CNH)2 zu erklären.
C14H20N2O7 (328.3)
Ber.:
C 51.22
H 6.14
N 6.53
Gef.:
C 47.78
H 6.33
N 10.70
156
Vorschriften zu Kapitel 4
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 4
73
(1R,2R,3R,6R)-3-(Acetyloxy)-6-amino-1-O,6-N-carbonylcyclohex-4-en-1,2-diol
74
(1R,2R,3R,6R)-2-(Acetyloxy)-6-amino-1-O,6-N-carbonylcyclohex-4-en-1,3-diol
21 mg (0.068 mmol) 65 werden in Eisessig (5 ml) gelöst und für 1 h auf 110°C erhitzt. Zur
kochenden Lösung wird im Verlauf von 0.5 h Wasser (5 ml) zugetropft. Die Reaktionslösung
wird noch weitere 0.5 h erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. werden die flüchtigen
Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Ethanol (5 ml) aufgenommen, im
Vakuum eingedampft, mit Benzol (5 ml) digeriert und wieder eingedampft. Chromatographie
des Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan
HO
/Ethylacetat = 1/1) ergibt 12 mg eines öligen
Gemisches bestehend aus 73 und 74 in einem
2 1
N
AcO
AcO
O
O
2 1
H
HO
Verhältnis von 4 zu 1.
73
Ausbeute:
12 mg (0.056 mmol) (82% d. Theorie).
Rf:
0.20 (Ethylacetat); KMnO4.
74
2.02
(ppm)
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
2.00
0.5
O
O
0.0
N
H
Experimenteller Teil
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 4
157
(250 MHz, CD3OD, CD2HOD = 3.23) Daten für 73:
δ = 5.87 (dd, 1H, 4-H), 5.78 (dd, 1H, 5-H), 5.23 (dd, 1H, 3-H), 4.73 (dd,
1H, 1-H), 4.38 (dd, 1H, 2-H), 4.07 (dd, 1H, 6-H), 1.99 (s, 3H, OAc).J1,2 = 7.6, J1,6 = 7.0, J2,3 = 3.6, J3,4 = 3.6, J4,5 = 10.1, J5,6 = 3.3 Hz.-
C9H11NO5 (213.2)
(1R,2R,3R,6R)-6-Amino-2,3-bis(acetyloxy)-1-O,6-Ncarbonyl-6-(N-acetyl)-cyclohex-4-en-1-ol
75
Die Acylierung erfolgt nach AAV 1 mit 12 mg (0.056 mmol) 73/74. Chromatographie des
Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1) ergibt 15 mg 75 farblose,
zähfließende Substanz.
Ausbeute:
15 mg (0.050 mmol) (90% d. Theorie).
Rf:
0.72 (Ethylacetat); KMnO4.
AcO
2 1
AcO
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
O
O
0.5
N
0.0
Ac
158
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 4
Experimenteller Teil
(400 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 6.25 (dddd, 1H, 5-H), 5.95 (dddd, 1H, 4-H), 5.58 (dddd, 1H, 3-H), 5.49
(ddd, 1H, 2-H), 5.01 (dddd, 1H, 6-H), 4.81 (ddd, 1H, 1-H), 2.53 (s, 3H,
NAc), 2.12 (s, 3H, OAc), 2.08 (s, 3H, OAc).J1,2 = 6.1, J1,5 = 0.6, J1,6 = 7.6, J2,3 = 3.6, J2,4 = 0.9, J3,4 = 3.6, J3,5 = 1.2, J3,6
= 1.2, J4,5 = 10.1, J4,6 = 1.2, J5,6 = 3.0 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 170.5, 169.9, 169.8 (C=OAc), 152.2 (C=OCarbamat), 127.9 (C-4*), 125.6
(C-5*), 71.2 (C-1’), 67.8 (C-3’), 64.8 (C-2), 52.0 (C-6), 23.8, 20.8, 20.7
(Ac).-
MS (EI):
m/z (%): 254 (3) [M-Ac]+.-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 298 (19) [M+H]+, 254 (100) [M-Ac]+, 238 (37) [MOAc]+.-
IR (PTFE):
ν~ = 2364, 1791, 1743, 1707, 1382, 1294, 1254, 1202, 1150, 1041, 633,
500 cm-1.-
C13H15NO7 (297.3)
76
(1R,2R,3R,6R)-3-(Acetyloxy)-6-amino-1-O,6-N-carbonyl-6(N-toloulsulfonyl)-2-hydroxy-cyclohex-4-en-1,2diol
77
(1R,2R,3R,6R)-2-(Acetyloxy)-6-amino-1-O,6-N-carbonyl-6(N-toluolsulfonyl)-3-hydroxy-cyclohex-4-en-1,3-diol
142 mg (0.31 mmol) 67 werden in Eisessig (5 ml) gelöst und für 1 h auf 110°C erhitzt. Zur
kochenden Lösung werden im Verlauf von 0.5 h Wasser (5 ml) zugetropft. Die
Reaktionslösung wird noch weitere 0.5 h erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. werden die
flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Ethanol (5 ml)
aufgenommen, im Vakuum eingedampft, mit Benzol (5 ml) digeriert und wieder eingedampft.
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 4
159
Chromatographie des öligen Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan /Ethylacetat = 1/1)
ergibt 76 mg eines Gemisches aus 76 und 77 in einem Verhältnis von 4.2 zu 1.
Rekristallisation aus Methanol bei –20°C führt zur Anreicherung von 76.
Ausbeute:
76 mg (0.230 mmol) (75% d. Theorie).
Rf:
0.21 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); UV, KMnO4.
HO
O
O
2 1
N
AcO
Tos
76
AcO
2 1
HO
O
O
N
77
8.5
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
HO
5.0
2 1
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
N
5.0
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
O
O
AcO
8.5
4.5
Tos
4.5
4.0
(ppm)
Tos
160
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 4
Experimenteller Teil
(250 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 7.94 (d, 2H, Ar-H), 7.37 (d, 2H, Ar-H), 6.24 (dddd, 1H, 4-H), 5.90
(dddd, 1H, 5-H), 5.42 (m, 1H, 3-H), 4.99 (dddd, 1H, 1-H), 4.80 (dd, 1H,
6-H), 4.35 (ddd, 1H, 2-H), 2.46 (s, 3H, ArMe), 2.14 (s, 3H, OAc).J1,2 = 3.36, J1,5 = 1.22, J1,6 = 7.0, J1,x = 1.22, J2,3 = 4.9, J2,4 = 0.9, J3,4 = 3.4,
J3,5 = 1.22, J4,5 = 10.7, J4,x = 2.14, J5,6 = 2.4, JArHo,ArHm = 8.5 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 167 .1 (C=OAc), 150.6 (C=OCarbamat), 135.4 (Cq-Ar), 128.6, 127.2 (Ar*),
126.8 (C-4*), 126.9 (C-5*), 124.2 (Cq-Ar), 72.4 (C-1), 65.8 (C-2’), 65.3
(C-3’), 52.7 (C-6), 19.6 (Ac).-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 368 (19) [M+H]+, 354 (8), 324 (17), 308 (60), 282 (80),
264 (100), 244 (70), 214 (22), 172 (93), 157 (56) [M-ArSO2-Ac]+.-
C16H17NO7S (367.4)
78
Ber.:
C 52.03
H 5.18
N 3.29
S 8.68
Gef.:
C 52.44
H 4.19
N 3.60
S 8.11
(1R,2R,3R,6R)-6-Amino-2,3-bis(acetyloxy)-1-O,6-Ncarbonyl-6-N-(toluolsulfonyl)-cyclohex-4-en-1-ol
Die Acylierung erfolgt nach AAV 1 mit 33 mg (0.089 mmol) 76/77. Chromatographie des
Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) ergibt 35 mg 78 als leicht
gelbliche, zähflüssige Substanz.
Ausbeute:
35 mg (0.085 mmol) (95% d. Theorie).
Rf:
0.42 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); UV, KMnO4.
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 4
AcO
2 1
8.5
8.0
7.5
7.0
6.5
O
O
N
AcO
6.0
5.5
161
Tos
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 7.94 (d, 2H, Ar-H), 7.37 (d, 2H, Ar-H), 6.34 (ddd, 1H, 4-H‘), 6.01 (ddd,
1H, 5-H‘), 5.53 (dddd, 1H, 3-H), 5.39 (dd, 1H, 2-H), 5.03 (dddd, 1H, 6-H),
4.80 (dd, 1H, 1-H), 2.46 (s, 3H, Me), 2.09 (s, 3H, OAc), 2.06 (s, 3H, Oac).JArHo,ArHm = 8.2, J1,2 = 7.0, J1,6 = 7.0, J2,3 = 3.4, J3,4 = 3.4, J3,5 = 1.0, J3,6 =
1.0, J4,5 = 10.4, J4,6 = 1.0, J5,6 = ~3 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 169.8, 169.6 (C=OAc), 150.8 (C=OCarbamat), 146.1 (Cq-Ar), 134.5, 130.0
(C-Ar*), 128.7 (C-4*), 128.6 (C-5*), 126.2 (Cq-Ar), 71.6 (C-1’), 67.8
(C-2’), 64.6 (C-3’), 54.5 (C-6’), 27.0 (Ar-Me), 21.8, 20.7 (OAc).-
IR (PTFE):
ν~ = 1805, 1759, 1603, 1389, 1253, 1191, 1125, 1063, 964, 931, 820,
763, 676, 577, 544 cm-1.-
MS (ESI):
m/z (%): 448 (11) [M+K]+, 432 (100) [M+Na]+.-
C18H19NO9S (409.4)
162
Vorschriften zu Kapitel 4
Experimenteller Teil
79
(1R,2R,3R,6R)-3-(Acetyloxy)-6-amino-6-N(benzyloxy)carbonyl-1-O,6-N-carbonyl-cyclohex-4-en-2,1diol
80
(1R,2R,3R,6R)-2-(Acetyloxy)-6-amino-6-N(benzyloxy)carbonyl-1-O,6-N-carbonyl-cyclohex-4-en-1,3diol
898 mg (2.1 mmol) 68 werden in Eisessig (45 ml) gelöst und für 1 h auf 110°C erhitzt. Zur
kochenden Lösung werden im Verlauf von 1 h Wasser (45 ml) zugetropft. Die
Reaktionslösung wird noch weitere 0.5 h erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. werden die
flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Ethanol (45 ml)
aufgenommen, im Vakuum eingedampft, mit Benzol (45 ml) digeriert und wieder
eingedampft. Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat =
1/1) ergibt 535 mg eines Gemisches aus
HO
79 und 80 in einem Verhältnis von 3 zu 1
und 68 mg 83. 79/80 wird durch
Verdampfung aus CH2Cl2 als Schaum
O
O
2 1
AcO
N
AcO
2 1
Z
HO
79
erhalten.
Ausbeute:
535 mg (1.5 mmol) (75% d. Theorie).
Schmelzpunkt:
45°C (CH2Cl2)
Rf:
0.21 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); UV, Vanillin, KMnO4.
O
O
80
N
Z
Experimenteller Teil
7.5
7.0
6.5
Vorschriften zu Kapitel 4
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
163
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(400 MHz, CDCl3, TMS) Signale für 79:
δ = 7.45-7.32 (m, 5H, Ar-H), 6.07 (dddd, 1H, 4-H*), 6.00 (m, 1H, ?), 5.88
(dddd, 1H, 5-H*), 5.42 (m, 1H, 1-H‘), 5.30 (2*d, 2H, Ar-CH2), 4.85 (dddd,
1H, 3-H’), 4.79 (ddd, 1H, 6-H‘), 4.38 (ddd, 1H, 2-H), 3.25 (bs, 1H, OH),
2.11 (s, 3H, OAc).-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 170.1 (C=OAc), 150.8, 150.6 (C=OCarbamat), 134.6 (Cq-Ar), 132.2, 128.7,
128.3 (C-Ar*), 124.8 (C-4*), 123.3 (C-5*), 73.2 (C-1’), 69.0 (C-2’), 67.3
(C-3’), 66.2 (C-ArCH2), 52.3 (C-6), 20.8 (Ac).-
IR (PTFE):
ν~ = 2363, 1821, 1804, 1728, 1309, 1396, 1373, 1215*, 1151*, 913, 755,
691, 645, 563, 511* cm-1.-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 348 (8) [M+H]+, 304 (77) [M-Ac]+, 244 (13), 214
(100), 195 (76), 156 (21), 147 (19), 107 (20), 91 (48) [Bn]+.-
C17H17NO7 (347.3)
Ber.:
C 58.79
H 4.93
N 4.03
Gef.:
C 58.56
H 4.67
N 4.05
164
Vorschriften zu Kapitel 4
Experimenteller Teil
Benzyl N-[(1S,2R,5R,6R)-5-hydroxy-7oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en-2-yl]carbamat
82
10.60 g (24 mmol) 68 werden in NH3-gesättigtem Methanol (4.9 M) (100 ml) gelöst und bei
Raumtemp. für 5 h gerührt. Nach vollständigem Umsatz werden die flüchtigen Bestandteile
im Vakuum entfernt. Der feste, farblose Rückstand wird aus Et2O (40 ml) umkristallisiert.
Man erhält 6.33 g 82 als farblosen Feststoff.
Ausbeute:
6.33g (24 mmol) (100% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
152°C (Et2O)
Rf:
0.21 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); UV, KMnO4.
[α]D20 = -89.4°
(c = 3.3, CH2Cl2).
[α]57820 = - 94.0°
[α]54620 = - 110.4°
[α]43620 = - 203.8°
[α]36520 = - 357.6°
O
HO
1
2
NHZ
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
Experimenteller Teil
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 4
165
(250 MHz, CD3OD, TMS):
δ = 7.40-7.25 (m, 5H, Z-Ar), 5.59 (bd, 1H, 3-H*), 5.51 (md, 1H, 4-H*),
5.09 (s, 2H; Z-CH2), 4.46 (m, 1H, 2-H’), 4.38 (m, 1H, 5-H’), 3.41 (m, 1H,
1-H”), 3.30 (m, 1H, 6-H”, CHD2OD).J3,4 = 11.0, J3,x = 2.1 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CD3OD):
δ = 159.6 (C=O), 139.5 (Cq-Ar), 131.2, 130.8, 130.3 (Ar*), 130.1 (C-3*),
125.9 (C-4*), 69.0 (C-2), 66.5 (Z-CH2), 56.8 (C-1’), 56.3 (C-6’), 47.2
(C-5).-
IR (KBr):
ν~ = 3304, 3036, 2904, 2999, 1706, 1549, 1467, 1318, 1253, 1063, 907,
894, 803, 758, 730, 705, 676, 577, 511, 491 cm-1.-
MS (CI):
m/z (%) (NH3): 279 (16) [M+NH4]+, 262 (100) [M+H]+, 189 (10), 108 (54)
[BnO+H]+.-
Abweichungen der CHN-Analyse sind bedingt
durch circa 5% Benzylcarbamat-
Verunreinigung (BnOCONH2).
C14H15NO4 (261.3)
81
Ber.:
C 64.36
H 5.79
N 5.36
Gef.:
C 63.19
H 5.69
N 6.55
Benzyl N-[(benzyloxy)carbonyl][(1S,2R,5R,6R)-5-hydroxy7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en-2-yl]carbamat
In einem 250ml-Schlifferlenmeyerkolben werden 1.00 g (2.29 mmol) 68 und 300 mg Amano
Lipase AY 30 gegeben. Nach Zugabe von pH7-Phosphatpuffer (0.2 M) (50 ml) und n-Hexan
(50 ml) wird manuell geschüttelt bis das Edukt vollständig emulsiert ist. Die Mischung wird
weitere 2 d bei Raumtemp. geschüttelt. Zur Emulsion wird 1 g Celite zugegeben und die
Reaktion für weitere 0.5 h geschüttelt und dann über MeOH-gewaschene Celite filtriert. Der
166
Vorschriften zu Kapitel 4
Experimenteller Teil
Celite-Kuchen wird mit MeOH (100 ml) Produkt-frei gewaschen. Das Eluat wird bei 30°C
auf 30 ml eingeengt und dann mit CH2Cl2 (3x50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des
Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1) ergibt 493 mg 81 als farblosen
Feststoff und 300 mg 68.
Ausbeute:
493 mg (1.248 mmol) (54% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
91°C
Rf:
0.41 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); UV, Anisaldehyd, KMnO4.
O
1
HO
2
NZ2
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(400 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 7.37-7.29 (m, 5H, Ar-H), 5.62 (dddd, 1H, 4-H), 5.44 (dddd, 1H, 3-H),
5.20 (dd, 2H; Z-CH2), 5.15 (dddd, 1H, 2-H), 4.00 (ddddd, 1H, 5-H), 3.44
(ddd, 1H, 1-H), 3.38 (ddd, 1H, 6-H).J1,2 = 0.9, J1,3 = 2.1, J1,6 = 4.0, J2,3 = 4.3, J2,4 = 2.1, J2,5 = 2.1, J3,4 = 10.4, J3,5
= 2.1, J4,5 = 2.1, J4,5 = 2.1, J5,OH = 8.2, J5,6 = 2.1, 2JZ-CH2 = 12.8 Hz.-
Experimenteller Teil
13
C-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 4
167
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 151.9 (C=OZ), 133.4 (Cq-Ar), 128.0, 127.4, 127.4 (Ar*), 127.2 (C-3*),
120.7 (C-4*), 68.0 (C-5), 62.9 (Z-CH2), 55.3 (C-1”), 54.3 (C-6”), 49.1
(C-2).-
ν~ = 3469 (O-H), 3036, 3011, 2958, 1755, 1685, 1504, 1459, 1417, 1347,
IR (KBr):
1220, 1125, 1047, 997, 882, 767, 705, 664, 519 cm-1.m/z (%) (NH3): 396 (2) [M+H]+, 262 (8), 198 (34), 189 (28), 108 (100)
MS (CI):
[BnO+H]+.C22H21NO6 (395.4)
83
(1R,2R,3R,6R)-6-Amino-1-O,6-N-carbonyl-6-N(benzyloxy)carbonyl-cyclohex-4-en-1,2,3-triol
370 mg (0.94 mmol) 81 werden in Eisessig (15 ml) gelöst und für 1 h auf 110°C erhitzt. Zur
kochenden Lösung werden in 1 h Wasser (15 ml) zugetropft. Die Reaktionslösung wird noch
weitere 0.5 h erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. werden die flüchtigen Bestandteile im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Ethanol (15 ml) aufgenommen, im Vakuum
eingedampft, mit Benzol (15 ml) digeriert und wieder eingedampft. Chromatographie des
festen Rohproduktes an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH = 10/1) ergibt 252 mg 83 als farbloses Öl,
welches nach längerer Zeit kristallisiert.
Ausbeute:
252 mg (0.89 mmol) (89% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
94°C
Rf:
0.27 (CH2Cl2/MeOH = 10/1); UV, KMnO4.
168
Vorschriften zu Kapitel 4
Experimenteller Teil
HO
2 1
N
HO
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
O
O
2.5
2.0
Z
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 7.44-7.34 (m, 5H, Ar-H), 5.96 (dddd, 1H, 4-H), 5.89 (dddd, 1H, 5-H),
5.31 (dd, 2H, Z-CH2), 4.82 (dd, 1H, 1-H*), 4.78 (dd, 1H, 6-H*), 4.40 (m,
1H, 2-H’), 4.29 (m, 1H, 3-H’), 3.10 (bs, 1H, OH), 2.85 (bs, 1H, OH).J1,5 = 1.5, J1,6 = 7, J2,4 = 1.8, J3,4 = 1.8, J3,5 = 1.5, J4,5 = 10.4, J4,6 = 1.8, J5,6
= 1.5, 2JZ-CH2 = 12.2 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 151.2 (C=O), 150.7 (C=O), 134.6 (Cq-Ar), 131.9, 128.9, 128.8 (Ar*),
128.5 (C-4*), 123.1 (C-5*), 73.4 (C-1), 69.1 (C-3’), 67.4 (Z-CH2’), 64.1
(C-2), 52.1 (C-6).-
IR (PTFE):
ν~ = 3452, 3061, 2949, 1825, 1730, 1508, 1450, 1401, 1364, 1236*,
1162*, 1080, 1022, 948, 865, 771, 746, 705, 647, 560, 511* cm-1.-
MS (EI):
m/z (%): 305 (7) [M]+.-
MS (ESI):
m/z (%): 328 (100) [M+Na]+, 633 (37)[2*M+Na]+.-
C15H15NO6 (305.3)
HRMS (EI) für (C15H15N1O6+) [M+]:
Ber.:
305.089939
Gef.:
305.089809
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 4
169
Einkristalle zur Röntgenstrukturanalyse werden durch isothermales Verdampfen aus
Methanol gewonnen.
Röntgenstrukturanalyse von 83:
Identification code
mk203l
Empirical formula
C15H15N1O6
Formula weight
305.28
Temperature
293(2)
Wavelength
0.71074 Å
Crystal system, space group
Monoclinic, P 21
Unit cell dimensions
a = 8.7572(5) Å
alpha = 90°
b = 6.0488(2) Å
beta = 105.814(2)°
c = 13.7599(8) Å
gamma = 90°
Volume
701.28(6) Å3
Z, Calculated density
2, 1.446 Mg/m3
Absorption coefficient
0.113 mm-1
F(000)
320
Crystal size
0.36 x 0.22 x 0.12 mm
Theta range for data collection
2.42° to 27.51°
Limiting indices
0<=h<=11, 0<=k<=7, -17<=l<=17
Reflections collected / unique
5695 / 1754 [R(int) = 0.028]
Completeness to theta = 27.54
99.2 %
Absorption correction
None
Refinement method
Full-matrix least-squares on F2
Data / restraints / parameters
1754 / 0 / 258
Goodness-of-fit on F2
0.886
Final R indices [I>2sigma(I)]
R1 = 0.0332, wR2 = 0.0956
R indices (all data)
R1 = 0.0419, wR2 = 0.1054
Absolute structure parameter
-0.6(11)
Largest diff. peak and hole
0.119 and -0.158 e.Å-3
170
Vorschriften zu Kapitel 4
Experimenteller Teil
Atomic coordinates ( x 104) and equivalent isotropic displacement parameters (Å2 x 103) for
83. U(eq) is defined as one third of the trace of the orthogonalized Uij tensor.
Atom
X
y
z
U(eq)
C(1)
4757(2)
4199(4)
3467(2)
36(1)
C(2)
5556(3)
3539(5)
4544(2)
39(1)
C(3)
7100(3)
3166(5)
4880(2)
40(1)
C(4)
8208(2)
3329(4)
4228(2)
35(1)
C(5)
7584(3)
4949(4)
3362(2)
36(1)
C(6)
5886(2)
4419(4)
2798(2)
36(1)
C(7)
4558(2)
1102(5)
2382(2)
38(1)
C(8)
2230(3)
2040(5)
3010(2)
38(1)
C(9)
-116(3)
-23(5)
2410(2)
45(1)
C(10)
-709(3)
-1831(5)
1658(2)
40(1)
C(11)
-2313(3)
-1921(6)
1155(2)
54(1)
C(12)
-2901(4)
-3636(8)
489(2)
67(1)
C(13)
-1907(4)
-5227(6)
302(2)
64(1)
C(14)
-306(4)
-5146(6)
789(2)
58(1)
C(15)
291(3)
-3461(5)
1466(2)
47(1)
N(1)
3750(2)
2379(4)
2926(1)
40(1)
O(1)
7560(2)
7145(4)
3710(1)
45(1)
O(2)
9731(2)
4065(4)
4820(1)
43(1)
O(3)
5876(2)
2230
2347(1)
41(1)
O(4)
4240(2)
-675(4)
2013(1)
51(1)
O(5)
1678(2)
3182(4)
3548(1)
50(1)
O(6)
1511(2)
408(4)
2426(1)
49(1)
Bond lengths [Å] and angles [°] for 83.
C(1)-N(1)
1.479(3)
O(2)-C(4)-C(5)
108.95(17)
C(1)-C(2)
1.510(3)
C(3)-C(4)-C(5)
111.07(17)
C(1)-C(6)
1.529(3)
O(2)-C(4)-H(4)
107.8(16)
C(1)-H(1)
0.98(3)
C(3)-C(4)-H(4)
110.4(15)
C(2)-C(3)
1.324(3)
C(5)-C(4)-H(4)
108.9(15)
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 4
171
C(2)-H(2)
0.98(3)
O(1)-C(5)-C(6)
105.61(18)
C(3)-C(4)
1.494(3)
O(1)-C(5)-C(4)
111.97(18)
C(3)-H(3)
0.97(4)
C(6)-C(5)-C(4)
110.95(16)
C(4)-O(2)
1.431(3)
O(1)-C(5)-H(5)
111.6(17)
C(4)-C(5)
1.524(3)
C(6)-C(5)-H(5)
108.2(15)
C(4)-H(4)
0.99(3)
C(4)-C(5)-H(5)
108.5(16)
C(5)-O(1)
1.415(3)
O(3)-C(6)-C(5)
107.53(17)
C(5)-C(6)
1.513(3)
O(3)-C(6)-C(1)
104.29(16)
C(5)-H(5)
0.94(3)
C(5)-C(6)-C(1)
114.60(16)
C(6)-O(3)
1.461(2)
O(3)-C(6)-H(6)
105.1(15)
C(6)-H(6)
1.01(3)
C(5)-C(6)-H(6)
113.3(16)
C(7)-O(4)
1.189(3)
C(1)-C(6)-H(6)
111.1(15)
C(7)-O(3)
1.352(3)
O(4)-C(7)-O(3)
122.9(2)
C(7)-N(1)
1.395(3)
O(4)-C(7)-N(1)
129.5(2)
C(8)-O(5)
1.206(3)
O(3)-C(7)-N(1)
107.60(18)
C(8)-O(6)
1.320(3)
O(5)-C(8)-O(6)
126.7(2)
C(8)-N(1)
1.382(3)
O(5)-C(8)-N(1)
121.5(2)
C(9)-O(6)
1.443(3)
O(6)-C(8)-N(1)
111.77(18)
C(9)-C(10)
1.498(3)
O(6)-C(9)-C(10)
107.27(19)
C(9)-H(9A)
1.06(3)
O(6)-C(9)-H(9A)
106.1(16)
C(9)-H(9B)
0.98(3)
C(10)-C(9)-H(9A)
107.6(16)
C(10)-C(11)
1.388(3)
O(6)-C(9)-H(9B)
105.3(17)
C(10)-C(15)
1.391(3)
C(10)-C(9)-H(9B)
115.3(18)
C(11)-C(12)
1.387(4)
H(9A)-C(9)-H(9B)
115(2)
C(11)-H(11)
0.98(4)
C(11)-C(10)-C(15)
118.8(2)
C(12)-C(13)
1.368(5)
C(11)-C(10)-C(9)
119.1(2)
C(12)-H(12)
0.98(4)
C(15)-C(10)-C(9)
122.1(2)
C(13)-C(14)
1.380(5)
C(12)-C(11)-C(10)
120.1(3)
C(13)-H(13)
0.94(5)
C(12)-C(11)-H(11)
120.2(19)
C(14)-C(15)
1.383(4)
C(10)-C(11)-H(11)
119.6(19)
C(14)-H(14)
0.99(4)
C(13)-C(12)-C(11)
120.6(3)
C(15)-H(15)
1.02(4)
C(13)-C(12)-H(12)
125(3)
O(1)-H(1O)
0.88(5)
C(11)-C(12)-H(12)
115(3)
O(2)-H(2O)
0.96(5)
C(12)-C(13)-C(14)
119.9(3)
172
Vorschriften zu Kapitel 4
Experimenteller Teil
C(12)-C(13)-H(13)
118(3)
N(1)-C(1)-C(2)
110.51(18)
C(14)-C(13)-H(13)
122(3)
N(1)-C(1)-C(6)
98.99(15)
C(13)-C(14)-C(15)
120.0(3)
C(2)-C(1)-C(6)
114.31(17)
C(13)-C(14)-H(14)
122(2)
N(1)-C(1)-H(1)
106.5(18)
C(15)-C(14)-H(14)
118(2)
C(2)-C(1)-H(1)
114.9(16)
C(14)-C(15)-C(10)
120.5(2)
C(6)-C(1)-H(1)
110.2(16)
C(14)-C(15)-H(15)
121(2)
C(3)-C(2)-C(1)
122.93(19)
C(10)-C(15)-H(15)
118(2)
C(3)-C(2)-H(2)
121.6(18)
C(8)-N(1)-C(7)
127.11(19)
C(1)-C(2)-H(2)
115.5(18)
C(8)-N(1)-C(1)
121.63(17)
C(2)-C(3)-C(4)
123.21(19)
C(7)-N(1)-C(1)
111.24(17)
C(2)-C(3)-H(3)
118(2)
C(5)-O(1)-H(1O)
105(3)
C(4)-C(3)-H(3)
119(2)
C(4)-O(2)-H(2O)
104(3)
O(2)-C(4)-C(3)
109.63(18)
C(7)-O(3)-C(6)
110.39(15)
C(8)-O(6)-C(9)
116.72(18)
Anisotropic displacement parameters (Å2 x 103) for 83. The anisotropic displacement factor
exponent takes the form: -2 pi2 [h2 a*2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12]
Atom
U11
U22
U33
U23
U13
U12
C(1)
30(1)
30(1)
46(1)
-7(1)
11(1)
-1(1)
C(2)
42(1)
36(1)
41(1)
-4(1)
16(1)
-6(1)
C(3)
45(1)
34(1)
40(1)
3(1)
12(1)
-4(1)
C(4)
32(1)
29(1)
43(1)
0(1)
7(1)
0(1)
C(5)
35(1)
33(1)
41(1)
2(1)
13(1)
-3(1)
C(6)
34(1)
31(1)
40(1)
1(1)
8(1)
-1(1)
C(7)
33(1)
36(1)
40(1)
-5(1)
5(1)
3(1)
C(8)
32(1)
40(1)
43(1)
-2(1)
9(1)
-3(1)
C(9)
35(1)
52(1)
52(1)
-10(1)
18(1)
-12(1)
C(10)
38(1)
44(1)
38(1)
1(1)
13(1)
-8(1)
C(11)
40(1)
67(2)
54(1)
-13(1)
14(1)
-8(1)
C(12)
50(2)
89(2)
58(2)
-19(2)
8(1)
-19(2)
C(13)
74(2)
63(2)
57(2)
-20(1)
20(1)
-22(2)
C(14)
70(2)
48(1)
58(2)
-5(1)
18(1)
1(1)
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 4
173
C(15)
48(1)
46(1)
45(1)
1(1)
11(1)
0(1)
N(1)
33(1)
38(1)
49(1)
-11(1)
12(1)
-4(1)
O(1)
45(1)
30(1)
55(1)
2(1)
5(1)
-4(1)
O(2)
34(1)
40(1)
50(1)
0(1)
5(1)
0(1)
O(3)
36(1)
41(1)
48(1)
-11(1)
14(1)
-3(1)
O(4)
42(1)
41(1)
67(1)
-18(1)
7(1)
1(1)
O(5)
40(1)
58(1)
57(1)
-15(1)
22(1)
-7(1)
O(6)
37(1)
53(1)
61(1)
-15(1)
18(1)
-13(1)
Hydrogen coordinates ( x 104) and isotropic displacement parameters (Å2 x 103) for 83.
Atom
x
y
z
U(eq)
H(1)
4070(30)
5500(50)
3390(20)
41(7)
H(2)
4850(40)
3410(60)
4990(20)
44(6)
H(3)
7510(50)
2660(80)
5570(30)
79(11)
H(4)
8350(30)
1860(50)
3944(19)
35(6)
H(5)
8210(30)
4820(50)
2906(18)
37(6)
H(6)
5430(30)
5450(50)
2210(18)
36(6)
H(9A)
-760(40)
1440(60)
2120(20)
50(7)
H(9B)
-90(30)
-380(50)
3110(20)
48(7)
H(11)
-3030(40)
-790(60)
1290(20)
60(8)
H(12)
-4040(40)
-3570(80)
170(30)
81(11)
H(13)
-2350(50)
-6330(100)
-170(30)
93(13)
H(14)
430(40)
-6300(80)
690(20)
69(10)
H(15)
1480(40)
-3370(70)
1830(20)
70(10)
H(1O)
8410(60)
7270(90)
4220(30)
92(13)
H(2O)
10440(50)
3600(90)
4440(30)
89(12)
(-)-84
(1R,2R,3R,6R)-6-Amino-1-O,6-N-carbonyl-cyclohex-4-en1,2,3-triol
4.55 g (17 mmol) 82 werden in Eisessig (100 ml) gelöst und für 1 h auf 110°C erhitzt. Zur
kochenden Lösung werden in 1 h Wasser (100 ml) zugetropft. Die Reaktionslösung wird noch
174
Vorschriften zu Kapitel 4
Experimenteller Teil
weitere 0.5 h erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. werden die flüchtigen Bestandteile im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Ethanol (50 ml) aufgenommen, im Vakuum
eingedampft, mit Benzol (50 ml) digeriert und wieder eingedampft. Das leicht bräunliche
Rohprodukt wird in MeOH (10 ml) aufgeschlämmt und für 12 h auf –20°C gekühlt. Das
ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit wenig kaltem MeOH (3 ml) gewaschen. Man
erhält 2.74 g (-)-84 als farbloses Pulver.
Ausbeute:
2.74 g (16.00 mmol) (92% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
182-184°C
Rf:
0.18 (CH2Cl2/MeOH = 10/1); KMnO4.
[α]D20 = - 185.8°
(c = 1.9, MeOH).
[α]57820 = - 193.9°
[α]54620 = - 221.0°
[α]43620 = - 383.5°
HO
HO
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
[α]36520 = - 622.9°
O
O
2 1
2.0
N
1.5
H
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CD3OD, TMS):
δ = 5.93 (ddd, 1H, 4-H), 5.72 (ddd, 1H, 5-H), 4.78 (dd, 1H, 1-H), 4.36 (dd,
1H, 6-H), 4.21 (dd, 1H, 3-H). 3.99 (dd, 1H, 2-H).J1,2 = 6.7, J1,6 = 7.6, J2,3 = 3.7, J3,4 = 3.7, J3,5 = 1.2, J4,5 = 10.1, J4,6 = 0.6, J5,6
= 3.4 Hz.-
Experimenteller Teil
13
C-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 4
175
(100.6 MHz, CD3OD):
δ = 162.6 (C=O), 132.8 (C-4*), 128.2 (C-5*), 79.6 (C-1), 71.3 (C-2’), 67.5
(C-3’), 52.7 (C-6).-
IR (KBr):
ν~ = 3226, 2678, 1713, 1409, 1326, 1248, 1100, 1046, 964, 906, 815,
741, 605, 564 cm-1.-
MS (CI):
m/z (%) (NH3): 189 (100) [M+NH4]+.-
C7H9 NO4 (171.2)
Ber.:
C 49.12
H 5.30
N 8.18
Gef.:
C 50.45
H 5.35
N 8.64
Einkristalle zur Röntgenstrukturanalyse werden durch isothermales Verdampfen aus
Methanol gewonnen.
Röntgenstrukturanalyse von 84:
Identification code
mk197l
Empirical formula
C7H9N1O4
Formula weight
171.15
Temperature
293(2) K
Wavelength
0.71074 Å
Crystal system, space group
Orthorhombic, P 21 21 21
Unit cell dimensions
a = 5.5638(4) Å
alpha = 90°
b = 9.1242(8) Å
beta = 90°
c = 14.5669(11) Å
gamma = 90°
Volume
739.49(10) Å3
Z, Calculated density
4, 1.537 Mg/m3
Absorption coefficient
0.128 mm-1
F(000)
360
Crystal size
0.3 x 0.24 x 0.12 mm
Theta range for data collection
2.63° to 27.54°
Limiting indices
-7<=h<=7, -11<=k<=11, -18<=l<=18
176
Vorschriften zu Kapitel 4
Experimenteller Teil
Reflections collected / unique
1678 / 1678 [R(int) = 0.0000]
Completeness to theta = 27.54
99.5 %
Absorption correction
None
Refinement method
Full-matrix least-squares on F2
Data / restraints / parameters
1678 / 0 / 145
2
Goodness-of-fit on F
0.919
Final R indices [I>2sigma(I)]
R1 = 0.0386, wR2 = 0.1092
R indices (all data)
R1 = 0.0544, wR2 = 0.1248
Absolute structure parameter
0.2(15)
Largest diff. peak and hole
0.144 and -0.213 e. Å-3
Atomic coordinates ( x 104) and equivalent isotropic displacement parameters (Å2 x 103) for
84. U(eq) is defined as one third of the trace of the orthogonalized Uij tensor.
Atom
X
y
z
U(eq)
C(1)
9130(4)
6687(3)
7782(2)
36(1)
C(2)
6856(3)
5852(2)
8028(1)
31(1)
C(3)
7478(4)
4543(2)
8620(1)
28(1)
C(4)
9313(4)
4838(2)
9396(1)
31(1)
C(5)
10394(4)
6341(3)
9378(2)
39(1)
C(6)
10361(5)
7182(3)
8641(2)
42(1)
C(7)
5658(4)
4064(2)
9994(1)
30(1)
O(1)
10757(3)
5759(2)
7286(1)
42(1)
O(2)
5679(3)
5383(2)
7215(1)
43(1)
O(3)
5321(2)
4028(2)
9082(1)
34(1)
O(4)
4056(3)
3680(2)
10516(1)
42(1)
N(1)
7813(4)
4591(2)
10200(1)
36(1)
Bond lengths [Å] and angles [°] for 84.
C(1)-O(1)
1.435(3)
C(3)-C(2)-C(1)
109.86(16)
C(1)-C(6)
1.496(4)
O(2)-C(2)-H(2)
106.8(14)
C(1)-C(2)
1.520(3)
C(3)-C(2)-H(2)
112.5(14)
C(1)-H(1)
0.98(3)
C(1)-C(2)-H(2)
107.7(13)
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 4
177
C(2)-O(2)
1.420(3)
O(3)-C(3)-C(2)
109.30(16)
C(2)-C(3)
1.513(3)
O(3)-C(3)-C(4)
105.18(14)
C(2)-H(2)
1.04(2)
C(2)-C(3)-C(4)
115.46(17)
C(3)-O(3)
1.454(2)
O(3)-C(3)-H(3)
105.3(14)
C(3)-C(4)
1.548(3)
C(2)-C(3)-H(3)
111.7(13)
C(3)-H(3)
1.02(2)
C(4)-C(3)-H(3)
109.3(14)
C(4)-N(1)
1.456(3)
N(1)-C(4)-C(5)
112.70(18)
C(4)-C(5)
1.498(3)
N(1)-C(4)-C(3)
100.53(15)
C(4)-H(4)
0.97(3)
C(5)-C(4)-C(3)
114.31(18)
C(5)-C(6)
1.320(4)
N(1)-C(4)-H(4)
109.1(15)
C(5)-H(5)
0.92(3)
C(5)-C(4)-H(4)
109.1(16)
C(6)-H(6)
0.97(3)
C(3)-C(4)-H(4)
110.9(16)
C(7)-O(4)
1.223(3)
C(6)-C(5)-C(4)
122.7(2)
C(7)-N(1)
1.326(3)
C(6)-C(5)-H(5)
119.0(19)
C(7)-O(3)
1.341(2)
C(4)-C(5)-H(5)
118.0(18)
O(1)-H(1O)
0.93(3)
C(5)-C(6)-C(1)
120.8(2)
O(2)-H(2O)
0.85(4)
C(5)-C(6)-H(6)
123.0(18)
N(1)-H(1N)
0.90(3)
C(1)-C(6)-H(6)
116.1(18)
O(4)-C(7)-N(1)
128.43(19)
O(1)-C(1)-C(6)
108.09(18)
O(4)-C(7)-O(3)
120.43(19)
O(1)-C(1)-C(2)
110.33(19)
N(1)-C(7)-O(3)
111.10(17)
C(6)-C(1)-C(2)
109.61(19)
C(1)-O(1)-H(1O)
107.2(16)
O(1)-C(1)-H(1)
107.6(14)
C(2)-O(2)-H(2O)
112(3)
C(6)-C(1)-H(1)
113.9(14)
C(7)-O(3)-C(3)
109.61(15)
C(2)-C(1)-H(1)
107.3(14)
C(7)-N(1)-C(4)
113.06(16)
O(2)-C(2)-C(3)
110.06(18)
C(7)-N(1)-H(1N)
119.5(18)
O(2)-C(2)-C(1)
109.79(17)
C(4)-N(1)-H(1N)
125.6(18)
Anisotropic displacement parameters (Å2 x 103) for 84. The anisotropic displacement factor
exponent takes the form: -2 pi2 [h2 a*2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12]
Atom
U11
U22
U33
U23
U13
U12
C(1)
29(1)
45(1)
36(1)
8(1)
4(1)
0(1)
C(2)
23(1)
43(1)
26(1)
2(1)
2(1)
4(1)
C(3)
22(1)
38(1)
22(1)
-2(1)
3(1)
-1(1)
178
Vorschriften zu Kapitel 4
Experimenteller Teil
C(4)
25(1)
40(1)
27(1)
0(1)
-1(1)
0(1)
C(5)
30(1)
50(1)
38(1)
-9(1)
0(1)
-7(1)
C(6)
42(1)
40(1)
45(1)
-4(1)
6(1)
-10(1)
C(7)
30(1)
37(1)
21(1)
1(1)
-1(1)
0(1)
O(1)
24(1)
70(1)
30(1)
4(1)
4(1)
4(1)
O(2)
23(1)
79(1)
26(1)
4(1)
-2(1)
3(1)
O(3)
27(1)
50(1)
24(1)
3(1)
-2(1)
-9(1)
O(4)
37(1)
60(1)
29(1)
8(1)
2(1)
-8(1)
N(1)
33(1)
55(1)
22(1)
2(1)
-5(1)
-6(1)
Hydrogen coordinates ( x 104) and isotropic displacement parameters (Å2 x 103) for 84.
Atom
X
y
z
U(eq)
H(1)
8660(40)
7490(30)
7374(16)
34(6)
H(2)
5700(40)
6580(30)
8357(18)
34(6)
H(3)
8050(50)
3680(30)
8235(16)
35(6)
H(4)
10600(50)
4110(30)
9387(17)
39(6)
H(5)
11230(60)
6650(30)
9890(20)
54(8)
H(6)
11040(60)
8160(30)
8630(20)
51(8)
H(1N)
8330(50)
4550(30)
10784(19)
47(8)
H(1O)
10640(50)
6020(30)
6670(20)
43(7)
H(2O)
4160(60)
5440(40)
7260(30)
74(11)
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 4
179
(1R,2R,3R,6S)-6-Amino-cyclohex-4-en-1,2,3-triol
(-)-85
100 mg (0.59 mmol) 84 werden in gesättigter, wäßriger Ba(OH)2-Lösung gelöst und bei
Raumtemp. für 5 h gerührt. Nach vollständigen Umsatz wird die Lösung mit 2N H2SO4
angesäuert und ausgefallenes BaSO4 durch Zentrifugation abgetrennt. Der BaSO4Niederschlag wird durch aufwirbeln mit Wasser und Zentrifugation Produkt-frei gewaschen.
Die vereinigten wäßrigen Phasen werden auf circa 10 ml eingeengt und die saure Lösung auf
eine Ionenaustauschersäule (Amberlite CG 50, NH 4+-Form) aufgetragen. Eluation erfolgt mit
einem Ammoniak-Stufengradienten (0.0, 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3 M NH3, 27 % NH3,
jeweils 40 ml). Man erhält 73 mg (-)-84 als zähflüssiges Öl. Verdampfen aus Methanol ergibt
einen farblosen Feststoff.
Ausbeute:
73 mg (0.50 mmol) (86% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
130°C
Rf:
0.22 (iPrOH/MeOH/26% NH3 = 4/1/1); Ninhydrin, KMnO4.
[α]D25
- 225.8° (c = 1.5, CH3OH).
HO
2 1
HO
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
OH
1.0
0.5
NH2
0.0
180
1
Vorschriften zu Kapitel 4
H-NMR:
Experimenteller Teil
(400 MHz, D2O, CH3CN = 1.93):
δ = 5.65 (dd, 2H, 4-H, 5-H), 4.19 (dd, 1H, 3-H), 3.87 (dd, 1H, 2-H*), 3.84
(dd, 1H, 1-H*), 3.45 (d, 1H, 6-H).J1,2 = 8.3, J1,6 = 3.5, J2,3 = 3.5, J3,4 = 3.5, J4,5 = 11.5, J5,6 = 3.5 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, D2O, CH3CN):
δ = 130.6 (C-3*), 128.7 (C-4*), 69.7 (C-1’), 69.6 (C-2’), 66.3 (C-6’), 48.6
(C-5).-
ν~ = 3238, 2884, 2632, 1854, 1607, 1570, 1450, 1417, 1133, 1084, 1010,
IR (KBr):
923, 841, 725, 627 cm-1.m/z (%): 146 (100) [M+H]+.-
MS (ESI):
C6H11NO3 (145.2)
(-)-86
(1R,2R,3R,6S)-6-Acetylamino-2,3-bis(acetyloxy)cyclohex-4-en-1-yl acetat - Konduramin E1 Tetraacetat
Die Acylierung erfolgt nach AAV 1 mit 10 mg (0.043 mmol) (-)-85. Chromatographie des
Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1) ergibt 9 mg (-)-86 als farbloses
Öl.
Ausbeute:
9 mg (0.029 mmol) (66% d. Theorie), farbloses Öl.
Rf:
0.20 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); Anisaldehyd, KMnO4.
Schmelzpunkt:
185-186°C
[α]D20 = - 150.3°
(c = 1.3, CH2Cl2).
[α]57820 = - 157.2°
[α]54620 = - 179.6°
[α]43620 = - 318.3°
[α]36520 = - 535.7°
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 4
181
AcO
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
H
N
Ac
2 1
AcO
7.5
OAc
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 5.91 (ddd, 1H, 5-H*, J = 1.5, 5.0, 10.1 Hz), 5.84 (dd, 1H, 6-H*, J = 1.1,
10.1Hz), 5.62 (dd, 1H, 1-H’, J = 4.0, 4.6 Hz), 5.57-5.48 (m, 2H, 2-H’, 3H’), 5.17-5.10 (m, 1H, 4-H’), 2.12 (s, 3H, OAc), 2.08 (s, 3H, OAc), 2.06 (s,
3H, Oac), 2.02 (s, 3H, OAc).-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 168.9 (C=O), 129.5 (C-5*), 124.0 (C-6*), 70.5 (C-1’), 67.8 (C-2’), 67.2
(C-3’), 64.5 (C-4’), 19.6 (OAc), 19.5 (OAc), 19.3 (OAc).-
IR (PTFE):
-1
ν~ = 1763, 1648, 1557, 1253, 1203*, 1154*, 1055, 758, 503* cm .-
MS (EI):
m/z (%): 254 (35) [M-OAc]+.-
MS (ESI):
m/z (%): 649 (11) [2x M+Na]+, 352 (28) [M+K]+, 336 (100) [M+Na]+, 254
(8).-
C14H19NO7 (313.3)
182
Vorschriften zu Kapitel 4
Experimenteller Teil
95
(1R,2R,3R,6S)-6-Amino-1-O,6-N-carbonyl-3-[(tertbutyl)dimethylsilyl]-cyclohex-4-en-1,2,3-triol
96
(1R,2R,3R,6S)-6-Amino-1-O,6-N-carbonyl-2-[(tertbutyl)dimethylsilyl]-cyclohex-4-en-1,2,3-triol
97
(1R,2R,3R,6S)-6-Amino-1-O,6-N-carbonyl-2-O,3-Obis[(tertbutyl)diemthylsilyl]-cyclohex-4-en-1,2,3-triol
Zu einer Lösung von 577 mg (3.39 mmol) 84 und 1.13 g (16.62 mmol) Imidazol in abs. DMF
(25 ml) werden unter Argon-Schutzgas 1.25 g (8.32 mmol) TBS-Cl zugegeben. Die Reaktion
wird für 24 h bei Raumtemp. gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden im HV
abkondensiert. Das verbleibende Öl wird in CH2Cl2 (50 ml) aufgenommen und mit Wasser
(20 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit CH2Cl2 (2x 10 ml) rückextrahiert. Die
vereinigten organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft.
Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1) ergibt
664 mg 97 als farblosen Feststoff und 385 mg 95/96-Gemisch als farbloses Öl.
Analytik für 97:
Ausbeute:
664 mg (1.66 mmol) (49% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
77-78°C
Rf:
0.57 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); KMnO4.
[α]D20 = -131.2°
(c = 6.6, CH2Cl2).
[α]57820 = - 136.9°
[α]54620 = - 156.4°
[α]43620 = - 272.8°
[α]36520 = - 293.5°
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 4
TBSO
TBSO
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
O
O
2 1
183
N
H
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.83 (dd, 1H, 5-H*), 5.64 (bs, 1H, NH), 5.58 (ddd, 1H, 4-H*), 4.73 (dd,
1H, 1-H), 4.33 (dd, 1H, 2-H), 4.25 (dd, 1H, 3-H), 4.03 (dd, 1H, 6-H), 0.87
(s, 9H, SitBu), 0.86 (s, 9H, SitBu), 0.1 (s, 3H, SiMe), 0.07 (s, 6H, SiMe),
0.05 (s, 3H, SiMe).J1,2 = 7.6, J1,6 = 6.1, J2,3 = 3, J3,4 = 3, J4,5 = 10.1, J4,6 = 0.9, J5,6 = 2.8 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 157.6 (C=O), 130.8 (C-4*), 123.6 (C-5*), 76.09 (C-1), 69.8 (C-2’),
65.8 (C-3’), 49.0 (C-6), 24.6, 24.5 (SiC(CH3)), 16.9 (SiC(CH3)), -5.7, -5.8,
-6.2 (SiMe).-
IR (KBr):
ν~ = 3279, 3147, 2950, 2888, 2863, 1772, 1475, 1397, 1133, 1117, 1050,
960, 907, 837, 779, 671 cm-1.-
MS (EI):
m/z (%): 342 (40) [M-tBu]+, 299 (13), 108 (100).-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 400 (100) [M+H]+, 342 (22) [M-tBu]+, 268 (25).-
184
Vorschriften zu Kapitel 4
Experimenteller Teil
HRMS (EI) für (C15H28NO4Si2+) [M+-tBu]:
C19H37NO4Si2 (399.7)
Ber.:
C19H37NO4Si2 (399.7)
342.155692
Gef.:
342.155696
Ber.:
C 58.79
H 4.93
N 4.03
Gef.:
C 58.56
H 4.67
N 4.05
Analytik für 95, 96:
Ausbeute:
385 mg (1.36 mmol) (40% d. Theorie), farbloses Öl.
Rf:
0.20 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); KMnO4.
TBSO
O
O
2 1
H
TBSO
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
N
H
95
7.5
O
O
2 1
N
HO
HO
96
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24) Daten für 96:
δ = 5.69 (ddd, 1H, H-4), 5.67 (bs, 1H, N-H), 5.62 (dddd, 1H, H-5), 4.87
(dd, 1H, H-1), 4.41 (dddd, 1H, H-2), 4.23 (ddd, 1H, H-3), 4.19 (dd, 1H, H6), 0.89 (s, 9H, SitBu), 0.11 (s, 6H, SiMe2).J1,2 = 7.0, J1,6 = 4.3, J2,3 = 3.7, J2,4 = 1.8, J2,OH = 1.8 Hz.-
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 4
185
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24, D2O) Daten für 95:
δ = 5.92 (ddd, 1H, H-5), 5.72 (ddd, 1H, H-4), 5.65 (bs, 1H, NH), 4.69 (dd,
1H, H-1), 4.32 (dd, 1H, H-2), 4.16 (m, 1H, H-3), 4.07 (dd, 1H, H-6)
J1,2 = 7.6, J1,6 = 6.4, J2,3 = 3.4, J3,4 = 3.0, J3,5 = 0.9, J4,5 = 10.1, J4,6 = 0.9, J5,6
= 3.7 Hz.13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3) Daten für 96:
δ = 158.6 (C=O), 130.5 (C-4*), 124.9 (C-5*), 75.7 (C-1), 67.8 (C-2’), 65.5
(C-3’), 48.6 (C-6), 25.8 (SiC(CH3)), 18.1 (SiC(CH3)), -4.6, -4.2 (SiMe).-
MS (EI):
m/z (%): 228 (13) [M-tBu]+, 185 (26), 167 (34), 157 (19).-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 286 (100) [M+H]+.-
C13H23O4NSi (285.42)
98
(1R,2R,3R,6S)-6-Amino-1-O,6-N-carbonyl-2-O,3-Odiisopropyliden-cyclohex-4-en-1,2,3-triol
99
(1R,2R,3R,6S)-6-Amino-1-O,6-N-carbonyl-2-O,3-Odiisopropyliden-6-N-(2-methoxy-2-methyl)ethyl-cyclohex4-en-1,2,3-triol
228 mg (1.33 mmol) 84 und 20 mg PpTos werden in 2,2-Dimethoxypropan (10 ml) und abs.
Aceton (5 ml) suspendiert und unter Rühren auf 50°C erwärmt, wobei das Edukt innerhalb 1 h
vollständig in Lösung geht. Die Reaktion wird durch Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung
beendet und mit CH2Cl2 (20 ml) verdünnt. Die Phasen werden separiert und die wäßrige
Phase mit CH2Cl2 (3x20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über
Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.
Chromatographie
des
Rohproduktes
an
Kieselgel
(Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1) ergibt 273 mg 98 als farblosen
O
O
O
O
2 1
Pulver. Verlängerte Reaktionszeiten führen vermehrt zur
99
N
OMe
186
Vorschriften zu Kapitel 4
Experimenteller Teil
Bildung von 99, welches bei der Chromatographie problemlos abgetrennt werden kann.
Analytik für 98:
Ausbeute:
273 mg (1.29 mmol) (97% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
139°C
Rf:
0.22 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); KMnO4.
O
2 1
O
O
O
N
H
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 6.17 (bs, 1H, NH), 5.84 (dddd, 1H, 5-H), 5.59 (ddd, 1H, 4-H), 4.99
(ddd, 1H, 1-H), 4.60 (m, 2H, 2-H’, 3-H’), 4.18 (m, 1H, 6-H), 1.39 (s, 3H,
Me), 1.37 (s, 3H, Me).J1,2 = 11.9, J1,5 = 1.2, J1,6 = 5.8, J3,4 = 2.7, J3,5 = 2.1, J4,5 = 10.4, J4,6 = 0.9,
J5,6 = 2.4 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 157.2 (C=O), 126.9 (C-4*), 122.2 (C-5*), 108.6 (Cq-Acetonid), 72.0 (C-1),
69.7 (C-2’), 68.0 (C-3’), 46.5 (C-6), 26.6 (Me), 25.3(Me).-
Experimenteller Teil
IR (KBr):
Vorschriften zu Kapitel 4
187
ν~ = 3267, 2987, 2933, 2913, 1735 (C=O), 1232, 1092, 956, 870, 762,
520 cm-1.-
MS (EI):
m/z (%): 196 (94) [M-Me]+, 154 (49), 136 (23).-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 212 (100) [M+H]+.-
C10H13NO4 (211.2)
HRMS (EI) für (C9H10N1O4+) [M+-CH3]:
Ber.:
196.060984
Gef.:
196.061024
Einkristalle zur Röntgenstrukturanalyse werden durch isothermales Verdampfen aus
Dichlormethan gewonnen.
Röntgenstrukturanalyse von 98:
Identification code
mk210l
Empirical formula
C10H13N1O4
Formula weight
211.21
Temperature
293(2) K
Wavelength
0.71073 Å
Crystal system, space group
Monoclinic, P 21
Unit cell dimensions
a = 6.8947(3) Å
alpha = 90°
b = 5.8104(3) Å
beta = 93.457(3)°
c = 12.7352(6) Å
gamma = 90°
Volume
509.26(4) A3
Z, Calculated density
2, 1.377 Mg/m3
Absorption coefficient
0.107 mm-1
F(000)
224
Crystal size
0.7 x 0.4 x 0.08 mm
Theta range for data collection
4.23° to 27.57°
Limiting indices
-8<=h<=8, -7<=k<=7, -16<=l<=16
Reflections collected / unique
2150 / 2150 [R(int) = 0.0000]
Completeness to theta = 27.54
99.0 %
Absorption correction
None
Refinement method
Full-matrix least-squares on F2
188
Vorschriften zu Kapitel 4
Experimenteller Teil
Data / restraints / parameters
2150 / 0 / 187
Goodness-of-fit on F2
0.962
Final R indices [I>2sigma(I)]
R1 = 0.0346, wR2 = 0.1049
R indices (all data)
R1 = 0.0405, wR2 = 0.1154
Absolute structure parameter
0.9(10)
Largest diff. peak and hole
0.165 and -0.165 e.Å-3
Atomic coordinates ( x 104) and equivalent isotropic displacement parameters (Å2 x 103) for
98. U(eq) is defined as one third of the trace of the orthogonalized Uij tensor.
Atom
X
y
z
U(eq)
C(1)
2544(2)
3188(4)
8300(1)
41(1)
C(2)
2732(2)
4918(4)
7405(1)
36(1)
C(3)
4732(2)
5245(4)
7007(1)
36(1)
C(4)
6434(2)
5055(4)
7812(1)
42(1)
C(5)
6141(3)
3267(6)
8633(1)
55(1)
C(6)
4433(3)
2451(5)
8850(2)
53(1)
C(7)
1204(2)
6734(4)
8709(1)
42(1)
C(8)
7150(2)
3185(4)
6276(1)
42(1)
C(9)
7632(5)
665(5)
6369(3)
75(1)
C(10)
7858(3)
4262(5)
5292(2)
56(1)
O(1)
2132(2)
7100
7818(1)
46(1)
O(2)
375(2)
8300(4)
9131(1)
59(1)
O(3)
5087(2)
3440(4)
6301(1)
49(1)
O(4)
7971(2)
4447(3)
7159(1)
47(1)
N(1)
1378(2)
4542(4)
8992(1)
47(1)
Bond lengths [Å] and angles [°] for 98.
C(1)-N(1)
1.459(3)
C(2)-C(3)-C(4)
116.72(13)
C(1)-C(6)
1.504(3)
O(3)-C(3)-H(3)
108.6(13)
C(1)-C(2)
1.531(2)
C(2)-C(3)-H(3)
110.7(13)
C(1)-H(1)
0.92(3)
C(4)-C(3)-H(3)
109.1(12)
C(2)-O(1)
1.443(2)
O(4)-C(4)-C(5)
111.77(17)
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 4
189
C(2)-C(3)
1.509(2)
O(4)-C(4)-C(3)
101.24(12)
C(2)-H(2)
0.98(2)
C(5)-C(4)-C(3)
113.07(14)
C(3)-O(3)
1.413(2)
O(4)-C(4)-H(4)
106.1(13)
C(3)-C(4)
1.515(2)
C(5)-C(4)-H(4)
109.5(13)
C(3)-H(3)
0.98(2)
C(3)-C(4)-H(4)
114.7(13)
C(4)-O(4)
1.430(2)
C(6)-C(5)-C(4)
123.91(17)
C(4)-C(5)
1.496(3)
C(6)-C(5)-H(5)
120.8(18)
C(4)-H(4)
1.03(3)
C(4)-C(5)-H(5)
115.3(18)
C(5)-C(6)
1.314(3)
C(5)-C(6)-C(1)
124.13(18)
C(5)-H(5)
1.00(3)
C(5)-C(6)-H(6)
119.8(17)
C(6)-H(6)
1.00(3)
C(1)-C(6)-H(6)
116.0(17)
C(7)-O(2)
1.217(3)
O(2)-C(7)-N(1)
129.39(17)
C(7)-N(1)
1.327(3)
O(2)-C(7)-O(1)
120.76(18)
C(7)-O(1)
1.352(2)
N(1)-C(7)-O(1)
109.85(16)
C(8)-O(3)
1.4318(19)
O(3)-C(8)-O(4)
106.05(13)
C(8)-O(4)
1.430(2)
O(3)-C(8)-C(9)
108.30(18)
C(8)-C(9)
1.504(3)
O(4)-C(8)-C(9)
111.3(2)
C(8)-C(10)
1.509(3)
O(3)-C(8)-C(10)
110.29(16)
C(9)-H(9A)
0.93(4)
O(4)-C(8)-C(10)
107.93(17)
C(9)-H(9B)
1.00(4)
C(9)-C(8)-C(10)
112.8(2)
C(9)-H(9C)
0.94(4)
C(8)-C(9)-H(9A)
109(3)
C(10)-H(10A)
0.91(4)
C(8)-C(9)-H(9B)
108(2)
C(10)-H(10B)
1.03(5)
H(9A)-C(9)-H(9B)
100(3)
C(10)-H(10C)
1.02(4)
C(8)-C(9)-H(9C)
107(3)
N(1)-H(1N)
0.96(4)
H(9A)-C(9)-H(9C)
118(4)
H(9B)-C(9)-H(9C)
114(3)
N(1)-C(1)-C(6)
111.43(16)
C(8)-C(10)-H(10A)
110(2)
N(1)-C(1)-C(2)
99.82(14)
C(8)-C(10)-H(10B)
115(3)
C(6)-C(1)-C(2)
115.09(14)
H(10A)-C(10)-H(10B)
96(3)
N(1)-C(1)-H(1)
106.9(16)
C(8)-C(10)-H(10C)
109(2)
C(6)-C(1)-H(1)
112.8(15)
H(10A)-C(10)-H(10C)
113(3)
C(2)-C(1)-H(1)
109.8(16)
H(10B)-C(10)-H(10C)
113(3)
O(1)-C(2)-C(3)
107.44(13)
C(7)-O(1)-C(2)
109.17(14)
O(1)-C(2)-C(1)
105.43(12)
C(3)-O(3)-C(8)
107.54(12)
190
Vorschriften zu Kapitel 4
Experimenteller Teil
C(3)-C(2)-C(1)
116.92(13)
C(4)-O(4)-C(8)
108.17(12)
O(1)-C(2)-H(2)
108.8(14)
C(7)-N(1)-C(1)
113.41(15)
C(3)-C(2)-H(2)
108.1(14)
C(7)-N(1)-H(1N)
124(2)
C(1)-C(2)-H(2)
109.9(15)
C(1)-N(1)-H(1N)
123(2)
O(3)-C(3)-C(2)
108.50(13)
O(3)-C(3)-C(4)
102.68(13)
Anisotropic displacement parameters (Å2 x 103) for 98. The anisotropic displacement factor
exponent takes the form: -2 pi2 [ h2 a*2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ].
Atom
U11
U22
U33
U23
U13
U12
C(1)
36(1)
41(1)
46(1)
2(1)
12(1)
-7(1)
C(2)
30(1)
43(1)
34(1)
-5(1)
5(1)
-3(1)
C(3)
33(1)
44(1)
32(1)
-1(1)
8(1)
-4(1)
C(4)
32(1)
55(1)
38(1)
-5(1)
5(1)
-6(1)
C(5)
41(1)
86(1)
39(1)
12(1)
1(1)
8(1)
C(6)
51(1)
62(1)
48(1)
19(1)
11(1)
7(1)
C(7)
37(1)
51(1)
38(1)
-2(1)
10(1)
-3(1)
C(8)
34(1)
46(1)
46(1)
-4(1)
12(1)
-5(1)
C(9)
75(2)
50(1)
102(2)
1(1)
33(2)
2(1)
C(10)
52(1)
74(1)
45(1)
-1(1)
17(1)
-8(1)
O(1)
50(1)
43(1)
46(1)
2(1)
21(1)
4(1)
O(2)
61(1)
62(1)
57(1)
-8(1)
25(1)
7(1)
O(3)
33(1)
67(1)
46(1)
-22(1)
8(1)
-7(1)
O(4)
30(1)
67(1)
46(1)
-8(1)
7(1)
-7(1)
N(1)
45(1)
56(1)
43(1)
6(1)
19(1)
-2(1)
Hydrogen coordinates ( x 104) and isotropic displacement parameters (Å2 x 103) for 98.
Atom
x
y
z
U(eq)
H(1)
1790(40)
1960(50)
8070(20)
48(6)
H(2)
1840(30)
4500(40)
6805(19)
47(6)
H(3)
4810(30)
6710(40)
6632(17)
39(5)
H(4)
6840(30)
6580(40)
8169(18)
47(6)
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 4
191
H(5)
7360(40)
2650(50)
9000(20)
71(8)
H(6)
4340(40)
1240(50)
9400(20)
67(7)
H(9A)
8970(60)
490(90)
6470(30)
101(12)
H(9B)
7220(50)
120(70)
7070(30)
92(11)
H(9C)
6990(60)
-70(70)
5790(30)
92(11)
H(10A)
9180(60)
4310(70)
5330(30)
92(10)
H(10B)
7650(70)
6010(90)
5230(40)
111(13)
H(10C)
7290(50)
3380(70)
4650(30)
82(9)
H(1N)
780(50)
3880(60)
9580(30)
81(9)
Analytik für 99:
Rf:
0.27 (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1); KMnO4.
1
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
H-NMR:
δ = 5.87 (cm, 1H, 4-H*), 5.80 (cm, 1H, 5-H*), 4.76 (cm, 1-H), 4.56 (m, 2H,
2-H, 3-H), 4.29 (cm, 1h; 6-H), 3.25 (s, 3H, OMe), 1.69 (s, 3H, Mecyc), 1.64
(s, 3H, Mecyc), 1.36 (s, 3H, Meacyc), 1.35 (s, 3H, Meacyc).13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 155.3 (C=O), 128.4 (C-4*), 123.3 (C-5*), 110.0 (O-Cq-O), 88.2 (O-CqN), 71.2 (C-1’), 70.3 (C-2’), 69.4 (C-3’), 50.9 (OMe’), 50.6 (C-6’), 28.0,
26.8, 26.7, 25.0 (Me).-
MS (EI):
m/z (%): 268 (46) [M-Me]+, 252 (26) [M-OMe]+, 196 (18).-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 252 (100) [M-OMe]+, 212 (18).-
C14H21NO5 (283.3)
192
Vorschriften zu Kapitel 4
Experimenteller Teil
(1R,2R,3R,6R)-6-Amino-1-O,6-N-carbonyl-2-O,3-Odiisopropyliden-6-N-(tert-butyloxy)carbonyl-cyclohex-4en-1,2,3-triol
100
Zu einer Lösung von 273 mg (1.29 mmol) 98 und 10 mg DMAP in abs. Et3N (10 ml) werden
unter Argon-Schutzgas 564 mg (2.59 mmol) (2 Äquiv.) Boc2O zugegeben. Die Reaktion wird
bei Raumtemp. für 9 h gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt.
Chromatographie des öligen Rückstands an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) ergibt
273 mg 100.
Ausbeute:
273 mg (1.88 mmol) (68% d. Theorie).
Rf:
0.43 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); KMnO4.
O
2 1
O
O
O
N
Boc
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.85 (m, 1H, 4-H*), 5.79 (ddd, 1H, 5-H*), 4.85 (m, 1H, 1-H), 4.62 (m,
1H, 2-H’), 4.54 (m, 2H, 3-H’, 6-H’), 1.50 (s, H, tBu), 1.33 (s, 3H, Me) 1.32
(s, 3H, Me).-
Experimenteller Teil
13
C-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 4
193
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 150.4, 148.9 (C=O), 129.5 (C-4*), 121.3 (C-5*), 110.1 (Cq-Acetonid), 84.3
(Cq-Boc), 70.6 (C-1’), 70.3 (C-2’), 69.0 (C-3’), 50.8 (C-6), 28.0 (tBu), 27.8,
26.6 (Me).-
ν~ = 2987, 2933, 1833, 1809, 1722, 1368, 1327, 1199*, 1141*, 1084,
IR (PTFE):
1051, 865, 774, 507* cm-1.m/z (%) (NH3): 329 (28) [M+NH4]+, 273 (35) [M+NH4-Isobutan]+, 229
MS (CI):
(100).C15H21N1O6 (311.3)
101
(1R,2R,3R,6R)-6-Amino-2-O,3-O-diisopropylidencyclohex-4-en-1,2,3-triol
396 mg (1.88 mmol) 98 werden in gesättigter, wäßriger Ba(OH)2-Lösung suspendiert und für
10 h unter Luftausschluß bei 60°C gerührt. Nach vollständigem Umsatz wird die Lösung
durch Zugabe von 2N H2SO4 neutralisiert (pH 7) und ausgefallenes BaSO4 durch
Zentrifugation abgetrennt. Der BaSO4-Niederschlag wird durch suspendieren in Wasser und
Zentrifugation Produkt-frei gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden im HV
eingedampft. Man erhält 348 mg 101 als farblosen Feststoff, der keiner weiteren Reinigung
bedarf.
Ausbeute:
348 mg (1.88 mmol) (100% d. Theorie).
Schmelzpunkt:
115°C
Rf:
0.25 (CHCl3/MeOH = 1/1); Ninhydrin, KMnO4.
194
Vorschriften zu Kapitel 4
Experimenteller Teil
OH
O
O
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
2 1
1.0
NH2
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CD3OD, TMS):
δ = 5.77 (m, 1H, 5-H), 5.71 (m, 1H, 4-H), 4.58 (dddd, 1H, 3-H), 4.31 (dd,
1H, 2-H), 3.94 (dd, 1H, 1-H), 3.44 (m, 1H, 6-H), 1.37 (s, 3H, Me), 1.35 (s,
3H, Me).J1,2 = 5.8, J1,6 = 3.9, J2,3 = 5.8, J3,4 =2.7, J3,6 = ~2, J4,5 = 10.1 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CD3OD):
δ = 131.8 (C-4*), 127.8 (C-5*), 110.2 (Cq), 77.3 (C-1’) 73.0 (C-2’). 71.4
(C-3’), 49.0 (C-6), 28.2, 26.4 (Me).-
IR (PTFE):
ν~ = 2920, 1566, 1372, 1244, 1207, 1153, 1137, 1063, 1038, 939, 865,
733, 643 cm-1.-
MS (EI):
m/z (%): [M-Me]+.-
MS (ESI):
m/z (%): 306 (20), 254 (42), 251 (33), 208 (100) [M+Na]+, 186 (34)
[M+H]+.-
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 4
195
HRMS (EI) für (C8H12NO3+) [M-Me]+:
C9H15NO3 (185.2)
Ber.:
170.081719
Gef.:
170.081517
(1R,2R,3R,6R)-6-(Benzyloxycarbonyl)amino-2-O,3-Odiisopropyliden-cyclohex-4-en-1,2,3-triol
102
Zu einer gut durchmischten Lösung von 33 mg (0.178 mmol) 101 in gesättigter
NaHCO3-Lösung (1 ml) und tBuOH (1 ml) werden bei Raumtemp. 38 µml (0.268 mmol)
Z-Chlorid zugespritzt und die Reaktion für 2 h effektiv durchmischt. Die Reaktionslösung
wird mit Wasser (5 ml) und CH2Cl2 (10 ml) verdünnt. Nach Phasenseparation wird die
wäßrige Phase mit CH2Cl2 (3x10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden
über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des öligen
Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethlacetat = 2/1) ergibt 38 mg 102 als farbloses Öl.
Ausbeute:
38 mg (0.125 mmol) (70% d. Theorie), farbloses Öl.
Rf:
0.35 (Cyclohexan/Ethylaetat = 1/1); KMnO4.
OH
O
O
H
2 1
N
Z
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
196
1
Vorschriften zu Kapitel 4
H-NMR:
Experimenteller Teil
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 7.36-7.27 (m, 5H, Ar-H), 5.80 (ddd, 1H, 4-H*), 5.65 (d, 1H, 5-H*),
5.33 (d, 1H, NH), 5.08 (s, 2H, Z-CH2), 4.56 (m, 1H, 1-H’), 4.42 (d, 1H, 2H’), 4.26 (dd, 1H, 3’H), 4.14 (dd, 1H, 6-H’), 2.88 (s, 1H, OH), 1.39 (s, 3H,
Me), 1.34 (s, 3H, Me).-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 156.5 (C=O), 136.3 (Cq-Z), 128.6 (C-4*), 128.3 (C-5*), 128.2 (C-Z),
128.17 (C-Z), 127.6 (C-Z), 109.6 (Cq-Acetonid), 75.7 (C-1’), 71.1 (C-2’), 70.0
(C-3’), 67.2 (CH2-Z), 48.1 (C-6), 27.9, 26.2 (Me).-
IR (PTFE):
ν~ = 3415, 3345, 3040, 2987, 2929, 2892, 1706, 1524, 1454, 1380, 1323,
1207, 1150, 1129, 1051, 861, 738, 697 cm-1.m/z (%) (NH3): 337 (11) [M+NH4]+, 320 (32) [M+H]+, 262 (100) [M-tBu]+,
MS (CI):
229 (22).C17H21NO5 (319.4)
(1R,2R,3R,6R)-6-(tert-Butyloxycarbonyl)amino-2-O,3-Odiisopropyliden-cyclohex-4-en-1,2,3-triol
103
Aus 101: Die Durchführung erfolgt analog der Synthese von 102.
Aus 100: Zu einer Lösung von 273 mg (0.88 mmol) 100 in abs. MeOH (10 ml) werden 51 mg
(0.16 mmol) Cs2CO3 zugegeben und die Reaktion bei Raumtemp. für 5 h gerührt. Nach
Zugabe von gesättigter NH4Cl-Lösung (4 ml) wird die Reaktion weitere 10 min gerührt und
dann mit CH2Cl2 (30 ml) verdünnt. Ausgefallenes NH4Cl wird durch minimale Zugabe von
Wasser in Lösung gebracht. Die Phasen werden separiert und die wäßrige Phase mit CH2Cl2
(3x10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet,
filtriert
und
eingedampft.
Chromatographie
des
Rohproduktes
(Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1) ergibt 220 mg 103 als farblose Kristalle.
Ausbeute:
220 mg (0.77 mmol) (88% d. Theorie), farblose Kristalle.
an
Kieselgel
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 4
197
Schmelzpunkt:
107°C
Rf:
0.17 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); KMnO4.
OH
O
O
H
2 1
N
Boc
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(500 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.81 (ddd, 1H, 4-H), 5.68 (d(d), 1H, 5-H), 4.97 (d, 1H, NH), 4.58 (ddd,
1H, 3-H), 4.36 (m (dddd), 1H, 6-H), 4.28 (dd, 1H, 2-H), 4.13 (ddd*, 1H,
1-H), 2.78 (d*, 1H, OH), 1.43 (s, 3H, 9H), 1.38 (s, 3H, Me), 1.34 (s, 3H,
Me).J1,2 = 5.5, J1,6 = 5.5, J1,OH = 5.5, J2,3 = 5.5, J3,4 = 3.3, J3,6 = ~ 1, J4,5 = 10.5,
J4,6 = ~ 3, J5,6 = ~ 3 Hz.-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 156.2 (C=O), 128.7 (C-4*), 127.4 (C-5*), 109.6 (Cq-Acetonid), 80.2
(Cq-Boc), 75.8 (C-1’), 71.2 (C-2’), 70.5 (C-3’), 47.8 (C-6), 28.4 (tBu), 27.9,
26.2 (Me).-
198
Vorschriften zu Kapitel 4
Experimenteller Teil
ν~ = 3407, 3378, 2979, 2924, 2892, 1718, 1681, 1520, 1376, 1240,
IR (PTFE):
1203*, 1154*, 1059, 1043, 947, 865, 643, 507* cm-1.m/z (%) (NH3): 286 (57) [M+H]+, 247 (100), 230 (36), 189 (22), 186 (47).-
MS (CI):
C14H23NO5 (285.3)
104
Ber.:
C 58.93
H 8.12
N 4.91
Gef.:
C 58.82
H 8.00
N 4.82
(1R,2R,3R,6R)-6-(Ethyloxycarbonyl)amino-2-O,3-Odiisopropyliden-cyclohex-4-en-1,2,3-triol
Synthese ausgehend von 98: 1.35 g (6.4 mmol) 98 werden in einer gesättigten, wäßrigen
Ba(OH)2-Lösung gelöst und unter Luftausschluß für 9 h auf 60°C erwärmt. Die
Reaktionslösung wird durch Zugabe von 2N H2SO4 auf pH 7 gebracht und ausgefallenes
BaSO4 durch Zentrifugation abgetrennt. Der BaSO4-Niederschalg wird durch Aufschlämmen
mit Wasser und Zentrifugation Produkt-frei gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen
werden im HV auf circa 15 ml eingeengt, mit tBuOH (15 ml) und mit gesättigter NaHCO3
(5 ml) versetzt. 0.73 ml (7.7 mmol) (1.2 Äquiv.) ClCO2Et werden bei Raumtemp. zugetropft
und die Reaktion weitere 2 h gerührt. Die Reaktionslösung wird mit CH2Cl2 (50 ml) verdünnt
und ausgefallenes, anorganisches Material durch Zugabe einer minimalen Menge Wasser in
Lösung gebracht. Nach Phasenseparation wird die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (3x30 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und
eingedampft. Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat =
2/1) ergibt 1.39 g 104 als farblosen Feststoff.
Ausbeute:
1.39 g (5.4 mmol) (85% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
130°C
Rf:
0.24 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); KMnO4.
Experimenteller Teil
199
OH
O
O
Vorschriften zu Kapitel 4
H
2 1
N
CO2Et
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.79 (ddd, 1H, 4-H*, J = 2.7, 2.7, 10.1 Hz), 5.64 (d, 1H, 5-H*, J =
10.1 Hz), 5.30 (d, 1H, NH, J = 7.0 Hz), 4.57 (m, 1H, 1-H’), 4.37 (m, 1H,
2-H’), 4.27 (dd, 1H, 3-H’, J = 5.2, 5.2), 4.17-4.03 (m, 3H, 6-H’, CH2CH3),
3.25 (bs, 1H, OH), 1.37 (s, 3H, Me), 1.33 (s, 3H, Me), 1.21 (t, 3H,
CH2CH3).-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 156.8 (C=O), 128.4 (C-4*), 127.5 (C-5*), 109.6 (Cq-Acetonid), 75.7
(C-1’), 71.1 (C-2’), 69.9 (C-3’), 61.3 (OCH2CH3), 48.0 (C-6), 27.9, 26.2
(Me), 14.6 (OCH2CH3).-
IR (KBr):
-1
ν~ = 3300, 1678, 1530, 1198, 1151, 1134, 936860, 785, 720, 627 cm .-
MS (EI):
m/z (%): 242 (16) [M-Me]+, 170 (28), 157 (100).-
C12H19NO5 (257.3)
HRMS (EI) für (C11H16NO5+) [M-Me]+:
Ber.:
242.102849
Gef.:
242.102938
200
Vorschriften zu Kapitel 4
C12H19NO5 (257.3)
Experimenteller Teil
Ber.:
C 56.02
H 7.44
N 5.44
Gef.:
C 56.26
H 7.27
N 5.43
(1R,2R,3R,6R)-6-(Ethyloxycarbonyl)amino-2-O,3-Odiisopropyliden-1-O-[(tert-butyl)dimethylsilyl]-cyclohex4-en-1,2,3-triol
105
Zu einer Lösung von 540 mg (2.10 mmol) 104 und 572 mg (8.41 mmol) Imidazol in abs.
DMF (10 ml) werden unter Argon-Schutzgas 633 mg (4.20 mmol) TBS-Cl zugegeben. Die
Reaktion wird für 4 d bei Raumtemp. gerührt. Nach vollständigem Umsatz werden die
flüchtigen Bestandteile im HV abkondensiert. Der Rückstand wird mit CH2Cl2 (20 ml)
aufgenommen und mit Wasser (5 ml) gewaschen und die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (10 ml)
rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert
und eingedampft. Chromatographie des Rohprodukte an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat =
4/1) ergibt 747 mg 105 als farbloses Öl.
Ausbeute:
747 mg (2.01 mmol) (96% d. Theorie), farbloses Öl.
Rf:
0.69 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); KMnO4.
O
O
7.5
7.0
OTBS
H
2 1
N
CO2Et
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
Experimenteller Teil
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 4
201
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.69 (ddd, 1H, 4-H’, J = 1.2, 2.1, 10.4 Hz), 5.49 (dddd, 1H, 5-H’, J =
~1, ~1, ~2, 10.4 Hz), 4.85 (d, 1H, NH, J = 9.2 Hz), 4.49 (m, 1H, 3-H), 4.41
(d, 1H, 6-H, J = 7.9 Hz), 4.20 (ddd, 1H, 1-H*, J = 1.2, 4.6, 7.9 Hz), 4.16
(dd, 1H, 2-H*, J = 1.2, 4.9 Hz), 4.10 (q, 2H, OCH2CH3), 1.34 (s, 3H, Me),
1.33 (s, 3H, Me), 1.12 (t, 3H, OCH2CH3), 0.84 (s, 9H, SitBu), 0.07 (s, 3H,
SiMe), 0.06 (s, 3H, SiMe).-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 156.0 (C=O), 128.0 (C-4*), 127.4 (C-5*), 109.6 (Cq-Acetonid), 75.8
(C-1’), 71.5 (C-2’), 70.1 (C-3’), 60.9 (OCH2CH3’), 47.6 (C-6), 28.0, 26.7
(Me), 25.7 (SiC(CH3)), 18.0 (SiC(CH3)), 14.7 (OCH2CH3), -4.6, -5.0
(SiMe).-
ν~ = 2992, 2940, 2881, 2864, 1740, 1704, 1507, 1244*, 1157*, 1058,
IR (PTFE):
843, 790, 645, 557, 505* cm-1.m/z (%): 356 (8) [M-Me]+, 314 (86) [M-tBu]+, 215 (100), 167 (35), 146
MS (EI):
(40).C18H33NO5Si (371.5)
HRMS (EI) für (C17H30NO5Si+) [M-Me]+:
Ber.:
106
356.189328
Gef.:
356.189389
(1R,2R,3R,6R)-6-(Ethyloxycarbonyl)amino-2-O,3-Odiisopropyliden-1-O-[(methoxy)methyl]-cyclohex-4-en1,2,3-triol
205 mg (0.80 mmol) 105 werden in abs. CH2Cl2 (10 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Unter
Argon-Schutzgas werden 0.41 ml (2.33 mmol) Hünig Base und 0.18 ml (1.55 mmol)
MOM-Chlorid zugespritzt. Man läßt die Reaktion auf Raumtemp. erwärmen und rührt weitere
3 d bei Raumtemp. Die flüchtigen Bestandteile werden im HV entfernt. Chromatographie des
öligen Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1 → 1/1) ergibt 200 mg 106
als farbloses Öl.
202
Vorschriften zu Kapitel 4
Experimenteller Teil
Ausbeute:
200 mg (0.66 mmol) (83% d. Theorie), farbloses Öl.
Rf:
0.35 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); KMnO4.
O
O
7.5
7.0
6.5
OMOM
H
2 1
N
CO2Et
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 5.80 (dddd, 1H, 4-H*, J = 0.9, 2.4, 3.4, 10.1 Hz), 5.67 (d, 1H, 5-H*, J =
10.1), 5.17 (d, 1H, NH, J = 7.9 Hz), 4.73 (s, 2H, OCH2O), 4.62-4.50 (m,
2H, 1-H’, 2-H’), 4.41 (dd, 1H, 3-H’, J = 5.2, 5.2 Hz), 4.14 (q, 2H,
OCH2CH3), 4.10 (ddd, 1H, 6-H’, J = 0.9, 4.0, 4.0 Hz), 3.40 (s, 3H, OMe),
1.41 (s, 3H, Me), 1.38 (s, 3H, Me), 1.26 (t, 3H, OCH2CH3).-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 156.2 (C=O), 128.9 (C-4*), 127.3 (C-5*), 109.6 (Cq-Acetonid), 97.2
(OCH2O), 76.6 (C-1’), 74.0 (C-2’), 71.4 (C-3’), 61.0 (OCH2CH3), 55.9
(OMe), 46.4 (C-2), 27.9, 26.5 (Me), 14.6 (OCH2CH3).-
IR (PTFE):
ν~ = 3337, 2991, 2937, 2900, 1722, 1524, 1380, 1207, 1154, 1067, 1034,
927, 865, 779, 643, 511 cm-1.-
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 4
203
MS (EI):
m/z (%): 286 (5) [M-Me]+, 201 (9), 157 (25), 145 (32).-
MS (CI):
m/z (%) (NH3): 302 (20) [M+H]+, 270 (5), 244 (100), 212 (18).-
C14H23NO6 (301.3)
(1R,2R,3R,6R)-6-Amino -2-O,3-Obis[(tertbutyl)dimethylsilyl]-1-O,6-carbonyl-6-N(tertbutyloxy)carbonyl-cyclohex-4-en-1,2,3-triol
107
Zu einer Lösung von 23 mg (0.058 mmol) 97 und 2 mg DMAP in abs. Et3N (1 ml) werden
unter Argon-Schutzgas 16 mg (0.075 mmol) Boc2O zugegeben und die Reaktion für 9 h bei
Raumtemp. gerührt. Nach vollständigem Umsatz werden die flüchtigen Bestandteile im HV
abkondensiert
und
der
Rückstand
an
Kieselgel
(Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1)
chromatographiert. Man erhält 29 mg (0.058 mmol) (100%) 107 als farblosen Feststoff.
Ausbeute:
29 mg (0.058 mmol) (100% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
82°C
Rf:
0.43 (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1); KMnO4.
TBSO
2 1
TBSO
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
O
O
N
Boc
5.0
4.5
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
204
1
Vorschriften zu Kapitel 4
H-NMR:
Experimenteller Teil
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.86 (m, 1H, 4-H*), 5.78 (m, 1H, 5-H*), 4.65 (ddd, 1H, 1-H), 4.56
(ddd, 1H, 6-H), 4.30 (m, 1H, 2-H’), 4.11 (dd, 1H, 3-H’), 1.53 (s, 9H,
t
BuBoc), 0.88 (s, 9H, SitBu), 0.84 (s, 9H, SitBu), 0.08 (s, 3H, SiMe), 0.07 (s,
3H, SiMe), 0.07 (s, 3H, SiMe), 0.06 (s, 3H, SiMe).J1,2 = ~3, J1,6 = 7.3, J2,3 = ~3, J4,5 = 10.4, J5,6 = 4.9, J6,x = 0.9 Hz.13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 150.1, 148.1 (C=O), 132.1 (C-4*), 121.3 (C-5*), 82.8 (Cq-Boc), 72.7
(C-1’), 69.3 (C-2’), 65.2 (C-3’), 51.5 (C-6), 26.7 (tBuBoc), 24.7, 24.4
(SiC(CH3)), 17.0, 16.8 (SiC(CH3)), -5.7, -5.8, -6.0, -6.2 (SiMe).-
IR (PTFE):
ν~ = 2962, 2929, 2884, 2855, 1829, 1809, 1730, 1475, 1364, 1327, 1257,
1207, 1145*, 1100, 1038, 927, 832, 779, 499* cm-1.-
MS (ESI):
m/z (%): 522 (100) [M+Na]+, 444 (27), 268 (32).-
C24H45NO6Si2 (499.8)
110
Ber.:
C 57.68
H 9.08
N 2.80
Gef.:
C 57.50
H 9.15
N 2.85
(1R,2R,3R,6R)-6-(Benzyloxy)carbonylamino-1-O,6-Ncarbonyl-2-O,3-O-diisopropyliden-cyclohex-4-en-1,2,3triol
Zu einer Lösung von 230 mg (0.75 mmol) 83 in 2,2-Dimethoxypropan (6 ml) und abs Aceton
(2 ml) werden 10 mg PpTos zugegeben und die Reaktion bei Raumtemp. für 4 h gerührt.
Nach vollständigem Umsatz wird gesättigte NaHCO3-Lösung (5 ml) und CH2Cl2 (20 ml)
zugegeben und anschließend die Phasen separiert. Die wäßrige Phase wird mit CH2Cl2 (3x20
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert
und
im Vakuum eingedampft.
Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel
(Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1) ergibt 140 mg 110 als farblose Kristalle.
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 4
205
Ausbeute:
140 mg (0.41 mmol) (54% d. Theorie), farblose Kristalle.
Schmelzpunkt:
85°C
Rf:
0.21 (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1); UV, KMnO4.
O
O
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
O
O
2 1
2.0
N
1.5
Z
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 7.47-7.35 (m, 5H, ArZ), 5.91 (dddd, 1H, 5-H), 5.83 (dddd, 1H, 4-H),
5.33 (dd, 2H, Z-CH2), 4.94 (ddd, 1H, 1-H), 4.75 (dddd, 1H, 6-H), 4.58 (m,
2H, 2-H, 3-H), 1.38 (s, 3H, Me), 1.36 (s, 3H, Me).J1,2 = 1.2, J1,5 = 1.2, J1,6 = 7, J3,4 = 1.2, J3,5 = 1.2, J3,6 = 1.2, J4,5 = 10.7,
J4,6 = 1.2, J5,6 = 2.4, 2JZ-CH2 = 12.2 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 150.5, 150.1 (C=O), 134.7 (Cq-Z), 129.8 (CZ*), 128.7 (CZ*, C-4*),
128.4 (C-5*), 121.0 (CZ*), 110.2 (Cq-Acetonid), 70.7 (C-1’), 70.5 (C-2’), 69.0
(C-3’), 68.9 (Z-CH2’), 50.9 (C-6), 27.8, 26.6 (Me).-
206
IR (KBr):
Vorschriften zu Kapitel 4
Experimenteller Teil
ν~ = 3077, 3040, 2987, 2937, 2896, 1816, 1739, 1590, 1504, 1475, 1397,
1323, 1236, 1207, 2208, 1055, 952, 886, 865, 783, 758 cm-1.-
MS (EI):
m/z (%): 345 (19) [M]+, 330 (9) [M-Me]+, 212 (4), 196 (9), 107 (17), 91
(100).-
MS (CI):
m/z (%) (NH3): 363 (84) [M+NH4]+, 302 (9), 229 (30), 108 (100)
[BnO+H]+.-
C18H19NO6 (345.4)
HRMS für (C18H19NO6)+ [M]+:
Ber.:
345.121239
Gef.:
345.121171
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 5
207
Vorschriften zu Kapitel 5
115
Methyl (2S,3S,4R)-6-O-acetyl-5-(acetylamino)-2,3-bis[tertbutyl(dimethyl)silyl]-4-O,5-N-carbonyl-2,3,4,6tetrahydroxy-(Z)-hex-5-enoat
116
(3S,4R,5S,6S)-3-(Acetylamino)-3-N,4-O-carbonyl-7methoxy-5,6- bis[tert-butyl(dimethyl)silyloxy]-4-hydroxyoxepan-2-on
Aus isoliertem 126: Eine Lösung von 42 mg (0.087 mmol) 126 in abs. CH2Cl2 (10 ml) wird
auf –50°C gekühlt und eine Lösung von 3 mg DMAP in Ac2O (0.5 ml) und Et3N (0.5 ml)
langsam zugetropft. Man läßt die Reaktion auf Raumtemp. erwärmen und entfernt die
flüchtigen Bestandteile im Vakuum. Chromatographie des öligen Rückstandes an Kieselgel
(Cyclohexan/Ethylacetat = 10/1 → 4/1) ergibt 10 mg 115 und 26 mg 116, beide als farblose
Feststoffe.
Analytik zu 115:
Ausbeute:
10 mg (0.018 mmol) (21% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
85°C
Rf:
0.38 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/4); KMnO4, 2,4-DNP, Anisaldehyd.
208
Vorschriften zu Kapitel 5
TBSO
O
O
N
TBSO
1
MeO
8.5
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
6
O
5.5
Experimenteller Teil
5.0
Ac
OAc
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, C6D6, C6D5H = 7.15):
δ = 8.66 (d, 1H, 6-H), 5.54 (dd, 1H, 4-H), 4.44 (dd, 1H, 3-H), 4.43 (d, 1H,
2-H), 3.33 (s, 3H, OMe), 2.37 (s, 3H, NAc), 1.57 (s, 3H, OAc), 0.94 (s, 9H,
SitBu), 0.82 (s, 9H, SitBu), 0.09 (s, 3H, SiMe), 0.08 (s, 3H, SiMe), 0.01 (s,
3H, SiMe), -0.02 (s, 3H, SiMe).J2,3 = 8.5, J3,4 = 0.9, J4,6 = 2.5 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3): APT- und GATED-Messungen
δ = 171.9, 169.3 (C=OAc*), 166.7 (C=OMethylester*), 152.9 (C=OCarbamat*),
124.7 (C-6, dd, J = 4, 207 Hz), 123.2 (C-5, qua.), 75.1 (C-2*), 73.1 (C-3*),
72.6 (C-4*), 52.1 (OMe), 25.6, 25.6 (SiC(CH3)), 25.0 (NAc), 20.5 (OAc),
18.1, 17.9 (SiC(CH3)), -4.5, -5.0, -5.1, -5.4 (SiMe).-
IR (KBr):
ν~ = 3152, 2958, 2937, 2880, 2863, 1813, 1780, 1747, 1718, 1479, 1389,
1347, 1261, 1199, 1043, 993, 927, 841, 795, 606 cm-1.-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 546 (19) [M+H]+, 504 (16), 488 (9), 444 (13), 328 (37),
312 (40).-
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 5
209
m/z (%): 584 (100) [M+K]+, 568 (70) [M+Na]+, 563 (18).-
MS (ESI):
C24H43NO9Si2 (545.8)
Analytik zu 116:
Ausbeute:
26 mg (0.052 mmol) (60% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
60°C
Rf:
0.30 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/4); KMnO4, 2,4-DNP, Anisaldehyd.
TBSO
O
O
N
TBSO
7
MeO
7.5
7.0
6.5
6.0
Ac
2
O
1
5.5
O
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.12 (d, 1H, 3-H*, J = 8.5 Hz), 5.04 (d, 1H, 7-H*, J = 4.9 Hz), 4.72 (dd,
1H, 4-H*, J = 8.5, 8.5 Hz), 3.99 (dd, 1H, 5-H‘, J = 2.4, 9.2 Hz), 3.83 (dd, 6H‘, J = 3.1, 5.0 Hz), 3.55 (s, 3H, OMe), 2.58 (s, 3H, NAc), 0.89 (s, 9H,
SitBu), 0.88 (s, 9H, SitBu), 0.11 (s, 6H, SiMe), 0.08 (s, 3H, SiMe), 0.07 (s,
3H, SiMe).-
210
13
C-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 5
Experimenteller Teil
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 170.0, 164.2 (C=O), 151.6 (C=OCarbamat), 107.0 (C-7), 77.5 (C-4*), 73.7
(C-5*), 71.7 (C-6*), 58.0 (OMe’), 56.2 (C-3’), 26.0, 25.8 (SiC(CH3)), 23.2
(NAc), 18.3, 18.2 (SiC(CH3)), -4.2, -4.7, -4.8, -4.8 (SiMe).-
MS (EI):
m/z (%): 488 (9) [M-Me]+, 446 (24), 404 (37).-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 546 (12), 504 (100) [M+H]+, 472 (25), 443 (42), 372
(43).-
MS (ESI):
m/z (%): 1029 (65) [2xM+Na]+, 783 (100), 584 (34), 568 (68), 542 (55)
[M+K]+, 526 (34) [M+Na]+, 504 (66) [M+H]+.-
C22H41NO8Si2 (503.7)
126
(3R,4S,5R,6S,7S)-4-Amino-6,7-bis[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-4-N,5-O-carbonyl-3,5-dihydroxy8-methoxy-1,2-dioxocan
70 mg (0.249 mmol) 97 werden in CH2Cl2/MeOH (50/10 ml) gelöst und nach Zusatz von
20 mg NaHCO3 unter Wasserausschluß auf –78°C gekühlt. Die Lösung wird mit Ozon
gesättigt (deutliche Blaufärbung). Nach Umsatzkontrolle wird überschüssiges Ozon durch
Stickstoffeinleitung ausgetrieben. Man läßt die Reaktion auf –10°C erwärmen. Nach Filtration
wird mit Wasser (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und bei 20°C im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Rohproduktes an
Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1) ergibt 70 mg C-8-epimeres 126 als farbloses Öl,
welches bei Lagerung bei –20°C kristallisiert.
Ausbeute:
70 mg (0.479 mmol) (59% d. Theorie).
Rf:
0.42 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); KMnO4.
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 5
O
TBSO
O
NH
TBSO
7
3
O O
1 2
MeO
7.5
7.0
6.5
211
6.0
5.5
5.0
OH
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
4-HB
8-HB
4-HA
NH
8-HA
7-HB
NH
7-HA
5-HA
5-HB
OH
OH
5.68
5.05
4.75
4.71
6-H B
4.62
3-H A
6-H A
4.18
4.40
3-H B
4.09
3.93
ppm
ppm
212
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 5
Experimenteller Teil
(500 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
Signale für C-6-Kette von 126: δ = 5.08 (d, 5-H), 4.75 (d, 4-H), 4.72 (dd,
7-H), 4.40 (d, 8-H), 4.18 (dd, 6-H), 3.91 (s, 6-H).J3,4 = 0.9, J5,6 = 7.5, J6,7 = 5.6, J7,8 = 9.0 Hz.Signale für C-6-Kette von 126 (C-8-Epimer): δ = 5.02 (dd, 5-H), 4.70 (d,
8-H), 4.62 (dd, 7-H), 4.40 (dd, 4-H), 4.09 (dd, 6-H), 3.93 (d, 3-H).J3,4 = 1.9, J4,5 = 2.4, J5,6 = 7.6, J6,7 = 5.4, J7,8 = 9.1 Hz.TBS-Signale: 0.91-0.85 (SitBu), 0.15-0.0 (SiMe2).-
Die Signalzuordnung basiert auf den markanten Tieffeldverschiebung der O-Carbamatsubstituierten C-5-Protonen und eines 1H-1H-COSY-Experimentes.
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 158.8, 158.6 (C=O), 107.9, 106.9 (C-1), 98.8, 98.2 (C-6), 81.5, 81.4
(C-2’), 79.6, 79.2 (C-3’), 70.6, 69.3 (C-4’), 57.4 (C-5), 56.73, 56.69 (OMe),
55.78 (C-5), 26.0, 25.9, 25.8 (SiC(CH3)), 18.2, 18.1 (SiC(CH3)), -4.4, -4.6,
-4.7, -5.1 (SiMe2).-
IR (KBr):
ν~ = 3380, 2966, 2937, 2900, 2863, 1755, 1479, 1388, 1257, 1220, 1080,
1014, 874, 841, 779, 668 cm-1.-
MS (ESI):
m/z (%): 518 (100) [M+K]+, 502 (61) [M+Na]+, 480 (13) [M+H]+.-
C20H41NO8Si2 (479.7)
C20H41NO8Si2 (479.7)
Ber.:
C 52.46
H 8.20
N 2.78
Gef.:
C 51.86
H 8.49
N 2.74
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 5
213
(2S,3S,4R,5R)-5-Amino-2,3-bis[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-4-O,5-N-carbonyl-1-hydroperoxy1-methoxy-hexan-4,6-diol
121
31 mg (0.078 mmol) 97 werden in CH2Cl2/MeOH (30/6 ml) gelöst und nach Zusatz von
10 mg NaHCO3 unter Wasserausschluß auf –78°C gekühlt. Die Lösung wird mit Ozon
gesättigt (deutliche Blaufärbung). Nach Umsatzkontrolle wird überschüssiges Ozon durch
Stickstoffeinleitung ausgetrieben. Bei –78°C werden zur gut gerührten Reaktion 7.4 mg
(0.194 mmol) NaBH4 zugegeben. Man läßt die Reaktion auf –20°C erwärmen und spritzt
dann 0.2 M pH7-Puffer (10 ml) zu. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit CH2Cl2
(3x20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und bei 20°C im Vakuum eingedampft. Chromatographie des farblosen, kristallinen
Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1) ergibt 19 mg C-1-epimeres 121
und 13 mg 122 als farblose Feststoffe.
Ausbeute:
19 mg (0.039 mmol) (50% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Rf:
0.28 (CH2Cl2/MeOH = 10/1); Anisaldehyd (grau).
TBSO
O
O
NH
TBSO
1
MeO
9.0
OOH
8.0
OH
7.0
6.0
5.0
(ppm)
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
214
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 5
Experimenteller Teil
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 9.43 (s, OOH), 9.02 (s, OOH), 6.47 (s, NH), 4.85 (dd, 4-Ha*, J = 6.7,
9.7 Hz), 4.81 (s, 1-Ha#), 4.78 (s, 1-Hb#), 4.72 (dd, 4-Hb*, J = 6.4, 9.8 Hz),
4.18 (dd, 5-Ha‘, J = 1.9, 9.8 Hz), 4.16 (d, 5-Hb‘,J = 9.8 Hz), 3.84-3.62 (m, 2Ha+, 3-Ha+, 6ab-Ha+, 2-Hb+, 3-Hb+, 6ab-Hb+), 3.54 (s, OMe), 3.52 (s, OMe),
2.68 (s, OH), 0.88 (SitBu), 0.87 (SitBu), 0.12 bis 0.06 (SiMe2).-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3) Teilzuordnung durch APT-Messung:
δ = 158.9 (C=O), 107.1, 106.6 (C-1), 79.4, 78.9 (C-4), 73.5, 73.1 (C-2’),
71.3, 71.1 (C-3’), 60.0, 59.9 (C-6), 56.2 (OMe), 54.6 (C-5), 24.7, 24.6
(SiC(CH3)), 17.3, 17., 17.0 (SiC(CH3)), -5.7 bis -6.0 (SiMe2).-
IR (KBr):
-1
ν~ = 3288, 2836, 2849, 1737, 1266, 1199, 1144, 1100, 839, 780 cm .-
MS (ESI):
m/z (%): 520 (100) [M+K]+, 504 (82) [M+Na]+, 486 (28), 474, (66), 458
(78), 443 (46), 426 (56), 416 (77), 386 (65).-
C20H43NO8Si (481.3)
122
(3R,4R,5S,6S)-3-Amino-5,6-bis[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-3-N,4-O-carbonyl-4,7dihydroxyoxepan
Synthese ausgehend von 97: 854 mg (2.14 mmol) 97 werden in CH2Cl2/MeOH (100/20 ml)
gelöst und nach Zusatz von 50 mg NaHCO3 unter Wasserausschluß auf –78°C gekühlt. Die
Lösung wird mit Ozon gesättigt (deutliche Blaufärbung). Nach Umsatzkontrolle wird
überschüssiges Ozon durch Stickstoffeinleitung ausgetrieben. Bei –78°C werden zur gut
gerührten Reaktionslösung 203 mg (5.35 mmol) NaBH4 portionsweise zugegeben. Man läßt
die Reaktion auf –20°C erwärmen und spritzt dann 0.2 M pH7-Puffer (20 ml) zu. Nach
Phasenseparation wird die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (3x50 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und bei 20°C im Vakuum eingedampft.
Das Rohmaterial wird in abs. Et3N (50 ml) gelöst und über Nacht bei 4°C belassen, wobei es
zur Kristallbildung (Et3N-Oxid) kommt. Die flüchtigen Bestandteile werden im HV
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 5
215
abkondensiert und das ölige Rohprodukt über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1)
filtriert. Man erhält 883 mg 122 als farblosen Feststoff.
Ausbeute:
883 mg (2.04 mmol) (95% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
178-180°C
Rf:
0.31 (CH2Cl2/MeOH = 10/1); Anisaldehyd (braun).
TBSO
NH
TBSO
O
1
HO
7.5
7.0
6.5
O
O
6.0
5.5
2
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(500 MHz, DMSO-D6, DMSO-D5H1 = 2.49):
δ = 7.59 (bs, 1H, NH), 6.71 (d, 1H, 7-H), 4.73 (dd, 1H, 6-H), 4.46 (dd, 1H,
4-H), 4.32 (d, 1H, 3-H), 3.77-3.67 (m, 3H, 5-H, 2a-H, 2b-H), 3.13 (d, 1H,
OH), 0.88 (s, 9H, SitBu), 0.86 (s, 9H, SitBu), 0.09 (s, 3H, SiMe), 0.08 (s,
3H, SiMe), 0.07 (s, 3H, SiMe), 0.03 (s, 3H, SiMe).J2a,2b = 11.0, J3,4 = 7.6, J4,5 = 7.6, J5,6 = 3.4, J6,7 = 4.4 Hz.-
216
13
Vorschriften zu Kapitel 5
C-NMR:
Experimenteller Teil
(125.8 MHz, CDCl3) Teilzuordnung durch APT-Messung:
δ = 158.7 (C=O), 94.2 (C-7), 82.5 (C-5’), 78.5 (C-6’), 70.8 (C-4), 60.1
(C-2), 52.6 (C-5), 25.9, 25.8 (SiC(CH3)), 18.2, 18.1 (SiC(CH3)3), -4.5, -4.6,
-5.1 (SiMe2).-
ν~ = 3333, 2962, 2933, 2863, 2900, 1743, 1471, 1405, 1261, 1117, 1030,
IR (KBr):
890, 832, 779, 746, 676, 622 cm-1.m/z (%) (Isobutan): 434 (100) [M+H]+, 416 (34) [M+H-H2O]+, 376 (18)
MS (ESI):
[M+H-tBu]+, 267 (26).C19H39NO6Si2 (433.7)
Ber.:
C 52.62
H 9.06
N 3.23
Gef.:
C 51.82
H 8.94
N 2.91
123
Methyl (2S,3S,4R,5R)-6-O-acetyl-5-amino-2,3-bis[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-4-O,5-N-carbonyl-4,6dihydroxyhexanoat
123
Methyl (2S,3S,4R,5R)-6-O-acetyl-5-(acetylamino)-2,3bis[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-O,5-N-carbonyl-4,6dihydroxyhexanoat
28 mg (0.063 mmol) 121 werden in abs. CH2Cl2 (5 ml) auf 0°C gekühlt und eine ebenfalls auf
0°C gekühlte Lösung Ac2O/Et3N (1/1 ml) zugetropft. Die Reaktion wird bei 0°C für 4 h
gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum abkondensiert und der ölige
Rückstand an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1) chromatographiert. Man erhält 20 mg
123 und 5 mg 124.
Analytik für 123:
Ausbeute:
20 mg (0.039 mmol) (63% d. Theorie).
Rf:
0.33 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); KMnO4.
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 5
217
O
TBSO
O
NH
TBSO
1
MeO
7.5
1
H-NMR:
7.0
6.5
OAc
O
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.20 (bs, 1H, NH), 4.60 (dd, 1H, 4-H), 4.38 (dd, 1H, 6a-H), 4.17 (dd,
1H, 3-H), 4.08 (d, 1H, 2-H), 3.94 (dd, 1H, 6b-H), 3.86 (ddd, 1H, 5-H), 3.73
(s, 3H, OMe), 2.09 (s, 3H, OAc), 0.87 (s, 9H, SitBu), 0.85 (s, 9H, SitBu),
0.07 (s, 3H, SiMe), 0.05 (3*s, 9H, SiMe).J2,3 = 4.9, J3,4 = 9.5, J4,5 = 6.6, J5,6a = 6.6, J5,6b = 2.1, J6a,6b = 11.3 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 171.3 (C=OAc’), 170.6 (C=OMe’), 158.0 (C=OCarbamat), 79.4 (C-2*), 75.8
(C-3*), 72.9 (C-4*), 62.9 (C-6), 53.8 (OMe), 52.1 (C-5), 25.7, 25.7
(SiC(CH3)), 20.7 (OAc), 18.2 (SiC(CH3)), -4.4, -4.8, -5.0, -5.3 (SiMe).-
IR (PTFE):
ν~ = 2954, 2925, 2896, 2855, 1772, 1751, 1467, 1368, 1253, 1207, 1154,
1104, 1055, 849, 787, 639, 503 cm-1.-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 506 (100) [M+H]+.-
C22H43NO8Si2 (505.8)
218
Vorschriften zu Kapitel 5
Experimenteller Teil
Analytik für 124:
Ausbeute:
5 mg (0.009 mmol) (15% d. Theorie).
Rf:
0.73 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); KMnO4.
O
TBSO
O
N
TBSO
Ac
1
MeO
7.5
7.0
6.5
OAc
O
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 4.81 (dd, 1H, 6a-H), 4.70 (ddd, 1H, 5-H), 4.59 (dd, 1H, 4-H), 4.38 (dd,
1H, 3-H), 4.16 (d, 1H, 2-H), 4.07 (dd, 1H, 6b-H), 3.73 (s, 3H, OMe), 2.47
(s, 3H, NAc), 2.05 (s, 3H, OAc), 0.88 (s, 9H, SitBu), 0.86 (s, 9H, SitBu),
0.13 (s, 3H, SiMe), 0.08 (s, 3H, SiMe), 0.06 (s, 3H, SiMe), 0.05 (s, 3H,
SiMe).J2,3 = 4.0, J3,4 = 9.8, J4,5 = 6.7, J5,6a = 2.2, J5,6b = 2.2, J6a,6b = 12.5 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 171.1, 170.1 (C=OAc*), 169.8 (C=OMe*), 152.6(C=OCarbamat), 78.1
(C-2’), 75.8 (C-3’), 73.1 (C-4’), 60.4 (C-6), 54.9 (OMe), 52.1 (C-5), 25.7,
25.7 (SiC(CH3)), 23.4 (NAc), 20.6 (OAc), 18.2 (SiC(CH3)3), -4.4, -4.8,
-5.0, -5.3 (SiMe).-
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 5
219
m/z (%) (Isobutan): 548 (100) [M+H]+.-
MS (CI):
C24H45NO9Si2 (547.8)
131
(2S,3S,4R,5S,6S,7R)-3-Amino-5,6-bis[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-3-N,4-O-carbonyl-2,4-dihydroxy7-methoxyoxepan
Synthese ausgehend von 97: 26 mg (0.065 mmol) 97 werden in CH2Cl2/MeOH (20/4 ml)
gelöst und nach Zusatz von 10 mg NaHCO3 unter Wasserausschluß auf –78°C gekühlt. Die
Lösung wird mit Ozon gesättigt (deutliche Blaufärbung). Nach Umsatzkontrolle wird
überschüssiges Ozon durch Stickstoffeinleitung ausgetrieben. Bei –78°C werden 2 ml Me2S
zugespritzt. Man läßt die Reaktionslösung auf Raumtemp. kommen und wäscht sie mit
Wasser (5 ml). Die wäßrige Phase wird mit CH2Cl2 (3x10 ml) rückextrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert
und eingedampft.
Chromatographie des Rohgemisches an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1) ergibt
13 mg (0.028 mmol) (43%) 131 als farbloser Feststoff und 16 mg Anomerengemisch
131Anom.
Ausbeute:
13 mg (0.028 mmol) (43% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
163°C
Rf:
0.30 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); KMnO4, 2,4-DNP, Anisaldehyd.
220
Vorschriften zu Kapitel 5
TBSO
O
O
NH
TBSO
H
H
2
3.5 Hz
MeO
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
Experimenteller Teil
O
1
4.0
H
H
8.5 Hz
OH
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.72 (s, 1H, NH), 4.99 (dd, 1H, 2-H), 4.69 (dd, 1H, 4-H), 4.45 (d, 1H,
7-H), 4.39 (d, 1H, OH), 4.19 (d, 1H, 5-H), 3.80 (d, 1H, 6-H), 3.73 (dd, 1H,
3-H), 3.45 (s, 3H, OMe), 0.89 (s, 9H, SitBu), 0.88 (s, 9H, SitBu), 0.12 (s,
3H, SiMe), 0.11 (s, 3H, SiMe), 0.08 (s, 3H, SiMe), 0.06 (s, 3H, SiMe).J2,OH = 3.9, J2,3 = 8.5, J3,4 = 8.5, J4,5 = 8.5, J5,6 = 3.1 Hz.-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 158.8 (C=O), 100.3 (C-2’), 87.9 (C-7’), 80.2 (C-3*), 77.8 (C-4*), 71.3
(C-5*), 57.5 (OMe), 56.2 (C-3), 26.0, 25.7 (SiC(CH3)), 18.2, 18.1
(SiC(CH3)), -4.5, -4.5, -4.6, -5.0 (SiMe).-
IR (KBr):
ν~ = 3362, 2966, 2929, 2859, 2904, 1767, 1475, 1396, 1269, 1125, 1104,
1043, 894, 779, 841 cm-1.-
MS (ESI):
m/z (%): 949 (23) [2xM+Na]+, 502 (26) [M+K]+, 486 (32) [M+Na]+, 464
(100) [M, M+H]+.-
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 5
C20H41NO7Si2 (463.7)
221
Ber.:
C 51.80
H 8.91
N 3.01
Gef.:
C 51.36
H 9.38
N 2.72
Analytik für Anomerengemisch 131Anom:
1
H-NMR (250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.42)
ESI-MS
464
502
949
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
MS (ESI):
m/z (%): 949 (41) [2xM+Na]+, 502 (48) [M+K]+,
486 (41) [M+Na]+, 464 (100) [M, M+H]+.-
134
Triethylammonium (2S,3S,4R,5S)-5-amino-2,3-bis[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-4-O,5-N-carbonyl-4-hydroxy-6oxohexanoat
135
Triethylammonium (2S,3S,4R,5R)-5-amino-2,3-bis[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-4-O,5-N-carbonyl-4-hydroxy-6oxohexanoat
NMR-Versuch: 15 mg (0.031 mmol) 126 werden in abs. Et3N (1 ml) gelöst und für 12 h bei
4°C belassen. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in
CDCl3 zur Analytik aufgenommen. Die NMR-Probe wird bei Raumtemp. temperiert und die
Äquilibrierung von 134 und 135 1H-spektroskopisch verfolgt.
222
Vorschriften zu Kapitel 5
Experimenteller Teil
Analytik zu 134:
TBSO
O
O
NH
TBSO
Et3NH+ O 1 O
10.0
9.0
6
8.0
O
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 9.59 (dd, 1H, 6-H), 5.55 (bs, 1H, NH), 4.62 (dd, 1H, 3-H), 4.42 (dd,
1H, 5-H), 4.22 (ddd, 1H, 4-H), 4.03 (d, 1H, 2-H), 2.94 (q, 6H, NCH2CH3),
1.20 (t, 9H, NCH2CH3), 0.90 und 0.85 je (s, 9H, SitBu), 0.10, 0.09, 0.08
und 0.07 je (s, 3H, SiMe).J2,3 = 7.2, J3,4 = 8.9, J4,5 = 1.5, J4,6 = 1.2, J5,6 = 1.5 Hz.-
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 5
223
Analytik zu 135 aus Äquilibrierungsgemisch:
O
TBSO
NH
TBSO
6
Et 3NH+ O 1 O
O
1
H-NMR:
9.0
8.0
7.0
6.0
O
NH
TBSO
Et 3NH+ O 1 O
134
10.0
O
TBSO
O
6
O
135
5.0
(ppm)
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
(400 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24) Daten für 135:
δ = 9.67 (d, 1H, 6-H), 5.50 (bs, 1H, NH), 4.78 (dd, 1H, 3-H), 4.62 (m, 1H,
5-H), 4.37 (dd, 1H, 4-H), 4.02 (d, 1H, 2-H), 2.95 (q, 6H, NCH2CH3), 1.21
(t, 9H, NCH2CH3), 0.90-0.85 (SitBu), 0.11-0.07 (SiMe).J2,3 = 7.9, J3,4 = 7.0, J4,5 = 2.8, J5,6 = 0.6 Hz.-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3) Daten für 134 und 135:
δ = 205.3, 204.4 (C-6), 173.8, 173.3 (C-1), 160.3, 159.9 (C=OCarbamat),
79.94, 79.92 (C-2*), 78.10, 78.06 (C-3*), 76.2, 73.6 (C-4*), 58.6, 58.2
(C-5), 45.3 (NCH2CH3), 26.0 bis 25.8 (SiC(CH3)), 18.4 bis 18.2
(SiC(CH3)), 9.0 (NCH2CH3), -4.1 bis –4.9 (SiMe) .-
IR (KBr):
ν~ = 2962, 2937, 2867, 1772, 1734, 1619, 1479, 1393, 12651203, 1158,
1014, 985, 841, 779, 692, 511 cm-1.-
C25H52N2O7Si2 (548.9) Ber.:
C 54.70
H 9.55
N 5.10
Gef.:
C 54.38
H 8.87
N 5.27
224
Vorschriften zu Kapitel 5
Experimenteller Teil
137
Methyl (2S,3R,4R,5S)-5-(acetylamino)-6-(acetyloxy)-4-O,5N-carbonyl-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxytetrahydro-2Hpyran-2-carboxylat
138
Methyl (2S)-2-[(2S,3R,4S)-4-(acetylamino)-5-(acetyloxy)-3O,4-N-carbonyl-tetrahydrofuran]-2-[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxyethanoat
15 mg (0.053 mmol) 95/96–Gemisch werden in CH2Cl2/MeOH (20/4 ml) gelöst und nach
Zusatz von 5 mg NaHCO3 unter Wasserausschluß auf –78°C gekühlt. Die Lösung wird mit
Ozon gesättigt (deutliche Blaufärbung). Nach Umsatzkontrolle wird überschüssiges Ozon
durch Stickstoffeinleitung ausgetrieben. Man läßt die Reaktionslösung auf –10°C erwärmen
und tropft dann eine auf 0°C gekühlte Lösung Ac2O/Et3N (1/1 ml) zu. Die Reaktion wird für
2 h bei 0°C gerührt und dann in Wasser (5 ml) gegossen. Die Phasen werden separiert und die
wäßrige Phase mit CH2Cl2 (3x10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden
über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rohproduktes an
Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) ergibt 7 mg Anomerengemisch 137 und 9 mg 138
als farblose Feststoffe.
Analytik für 137:
Ausbeute:
7 mg (0.016 mmol) (31% d. Theorie).
Rf:
0.41 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); KMnO4.
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 5
TBSO
O
MeO
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
225
O
O
N
2
Ac
6
O
1
OAc
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
(ppm)
4.70
4.60
1.5
1.0
0.5
0.0
226
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 5
Experimenteller Teil
(400 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 6.57 (d, 1H, 6-Ha), 6.45 (d, 1H, 6-Hb), 4.71 (dd, 1H, 5-Hb), 4.65 (dd,
1H, 3-Hb), 4.61 (dd, 1H, 4-Ha), 4.58 (dd, 1H, 4-Hb), 4.41 (dd, 1H, 5-Ha),
4.25 (d, 1H, 2-Ha), 4.17 (d, 1H, 2-Hb), 4.16 (dd, 1H, 3-Ha), 3.77 (s, 3H,
OMea), 3.33 (s, 3H, OMeb), 2.53 (s, 3H, NAca), 2.49 (s, 3H, NAcb), 2.13 (s,
3H, OAca), 2.10 (s, 3H, OAcb), 0.87 (s, 9H, SitBua), 0.85 (s, 9H, SitBub),
0.16 (s, 3H, SiMeb), 0.16 (s, 3H, SiMea), 0.08 (s, 3H, SiMea), 0.06 (s, 3H,
SiMeb).a-Kopplungen: J2,3 = 7.3, J3,4 = 5.6, J4,5 = 8.4, J5,6 = 0.8 Hz.b-Kopplungen: J2,3 = 8.5, J3,4 = 6.6, J4,5 = 9.2, J5,6 = 3.4 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 171.5, 170.0, 169.6, 168.6, 168.0 (C=O), 152.5, 152.4 (C=OCarbamat),
88.4 (Ca-6*), 86.7 (Cb-6*), 75.5 (Ca-2’), 75.0 (Cb-2’), 74.8 (Ca-3’), 71.8
(Cb-3*), 69.0 (Ca-4’), 68.7 (Cb-4’), 55.8 (OMea’’), 53.0 (OMeb’’), 52.9
(Ca-5’’) , 52.8 (Cb-5’’), 25.6, 25.5 (SiC(CH3), 24.2, 23.4 (NAc), 21.1, 20.9
(OAc), 17.9 (SiC(CH3), -4.5, -4.7, -5.2, -5.4 (SiMe).-
IR (KBr):
ν~ = 2962, 2916, 2830, 1800, 1759, 1714, 1376, 1265, 1199, 1145, 1038,
833, 783, 630, 495 cm-1.-
MS (EI):
m/z (%): 374 (84) [M-tBu]+, 314 (27), 272 (12), 229 (13), 184 (27), 159
(23).-
MS (CI):
m/z (%) (NH3): 449 (65) [M+NH4]+, 372 (100).-
C18H29NO9Si (431.5)
HRMS für (C14H20NO9Si)+ [M-tBu]+
Ber.:
374.090738
Gef.:
Analytik für 138:
Ausbeute:
9 mg (0.021 mmol) (40% d. Theorie).
Rf:
0.34 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); KMnO4.
374.090821
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 5
O
OTBS
2’
O
1’
MeO
O
23
1O
4
N
5
OAc
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
227
5.0
4.5
Ac
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
Anomer A: δ = 6.35 (d, 1H, 5-H), 5.09 (dd, 1H, 3-H), 4.90 (dd, 1H, 4-H),
4.47 (dd, 1H, 2-H), 4.38 (d, 1H, 2‘-H), 3.70 (s, OMe), 2.51 (s, NAc), 2.04
(s, OAc).J2‘,2 = 9.5, J2,3 = 5.2, J3,4 = 7.9, J4,5 = 4.6 Hz.Anomer B: δ = 6.25 (s, 1H, 5-H), 5.13 (dd(d), 1H, 3-H*, J = 1.5, (1.8), 7.3
Hz), 4.76 (d, 1H, 4-H*, J =7.3 Hz), 4.43-4.41 (app. d, 2H, 2‘-H‘, 2-H‘,
J = 1.5), 3.75 (s, OMe), 2.51 (s, NAc), 2.06 (s, OAc).TBS-Signale: δ = 0.87 (s, SitBu), 0.3, 0.12, 0.08, 0.06 (s, SiMe).-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 171.4, 171.3, 170.3, 169.8, 168.4, 168.3 (C=OEster), 152.6, 152.1
(C=OCarbamat), 98.2 (C-6a), 93.8 (C-6b), 81.9 (C-2a’), 81.8 (C-2b’), 75.8
(C-3a’), 75.7 (C-3b’), 71.0 (C-4a’), 69.5 (C-4b’), 63.0, 59.4 (OMe), 52.5
(C-5a), 52.3 (C-5b), 25.6 (SiC(CH3)), 23.4, 23.0 (NAc), 21.0 (OAc), 18.2
(SiC(CH3)), -5.1, -5.2, -5.3, -5.4 (SiMe).-
228
IR (KBr):
Vorschriften zu Kapitel 5
Experimenteller Teil
ν~ = 2958, 2929, 2896, 2855, 1796, 1763, 1710, 1380, 1261, 1203, 1150,
1117, 968, 948, 841, 783, 763, 627, 503 cm-1.-
MS (CI):
m/z (%) (NH3): 449 (100) [M+NH4]+, 372 (16), 361 (4).-
C18H29NO9Si (431.5)
139
(2R,3R,4S,5R)-2-Amino-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2N,3-O-carbonyl-hex-1,3,4,6-tetrol
60 mg (0.211 mmol) 95, 96 werden in CH2Cl2/MeOH (20/4 ml) gelöst und nach Zusatz von
20 mg NaHCO3 unter Wasserausschluß auf –78°C gekühlt. Die Lösung wird mit Ozon
gesättigt (deutliche Blaufärbung). Nach Umsatzkontrolle wird überschüssiges Ozon durch
Stickstoffeinleitung ausgetrieben. Bei –78°C werden 20 mg (0.53 mmol) NaBH4 zugegeben.
Man läßt die Reaktionslösung auf Raumtemp. erwärmen (im Falle unvollständiger Reduktion
wird ein weiteres Äquivalent NaBH4 zugegeben) und neutralisiert die Lösung durch Zugabe
von pH7 Puffer (10 ml). Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (3x20 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und
eingedampft. Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH = 10/1) ergibt
44 mg 139 als farbloses Öl.
Ausbeute:
44 mg (0.137 mmol) (65% d. Theorie), farbloses Öl.
Rf:
0.11 (CH2Cl2/MeOH = 10/1); KMnO4.
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 5
O
HO
O
NH
TBSO
1
HO
7.5
7.0
6.5
229
6.0
5.5
OH
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, D2O, CHCl3 = 7.24):
δ = 4.86 (d, 1H, 3-H), 4.02 (ddd, 1H, 1-H*), 3.92 - 3.52 (m, 6H, 2-H, 4-H,
5-H, 6-H*), 0.86 (s, 9H, SitBu), 0.09 (s, 3H, SiMe), 0.08 (s, 3H, SiMe).J1a*,2 = 4.0, J1b*,2 = 4.0, J1a*,1b* = 8.0 J2,3 = 9.5 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 160.8 (C=O), 71.6 (C-1*), 70.0 (C-1*), 64.3 (C-1*), 60.2 (C-1*), 56.7
(C-1*), 50.8 (C-2), 25.9 (SiC(CH3)), 18.0 (SiC(CH3)), -4.4, -4.9 (SiMe).-
IR (KBr):
-1
ν~ = 3300 (bs, OH), 1738 (C=O), 1397, 1203, 1154, 1092, 836 cm .-
MS (EI):
m/z (%): 322 (20) [M+H]+, 264 (7) [M-tBu]+, 220 (54).-
MS (CI):
m/z (%) (NH3): 339 (8) [M+NH4]+, 322 (11) [M+H]+, 278 (100).-
C13H27NO6Si (321.4)
HRMS für (C13H28NO6Si+) [M+H]+
Ber.:
322.168593
Gef.:
322.168739
230
Vorschriften zu Kapitel 5
Experimenteller Teil
(2R,3R,4S,5R)-2-(Acetylamino)-1,4,6-tris(O-acetyl)-5-[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-2-N,3-O-carbonyl-hex-1,3,4,6tetrol
140
Acylierung erfolgt nach AAV 1 mit 10 mg (0.040 mmol) 139. Chromatographie des
Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1) ergibt 12 mg 140, welches nach
Tagen kristallisiert.
Ausbeute:
12 mg (0.024 mmol) (60% d. Theorie).
Rf:
0.30 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); KMnO4.
Schmelzpunkt:
75°C
AcO
O
O
N
TBSO
1
AcO
7.5
7.0
6.5
Ac
OAc
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(400 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.55 (dd, 1H, 3-H), 4.69 (ddd, 1H, 5-H), 4.65 (dd, 1H, 4-H), 4.46 (dd,
1H, 6a-H), 4.39 (dd, 1H, 6b-H), 4.10 (dd, 1H, 1a-H), 4.00 (dd. 1H, 1b-H),
3.95 (ddd, 1H, 2-H), 2.49 (s, 2H, NAc), 2.08 (s, 6H, 2xOAc), 2.06 (s, 3H,
OAc), 0.88 (SitBu), 0.12 (SiMe), 0.11 (SiMe).-
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 5
231
J1a,ab = 11.9, J1a,2 =3.7, J1b,2 = 3.7, J2,3 = 7.4, J3,4 = 7.4, J4,5 = 7.4, J5,6a = 3.7,
J5,6b = 2.1, J6a,6b = 12.2 Hz.13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 170.7, 170.5, 169.8, 169.2 (C=OAc), 152.4 (C=OCarbamat), 75.2 (C-3*),
71.1 (C-4*), 68.3 (C-5*), 64.2 (C-1’), 60.1 (C-6’), 55.4 (C-2), 25.7
(SiC(CH3)), 23.6 (NAc), 20.8, 20.7, 20.6 (OAc), 18.1 (SiC(CH3)), -4.5, -4.6
(SiMe).-
IR (PTFE):
ν~ = 2963, 2940, 2899, 2858, 1804, 1740, 1717, 1471, 1376, 1207*,
1146*, 845, 783, 762, 635, 606, 507* cm-1.-
MS (CI):
m/z (%) (NH3): 507 (100) [M+NH4]+, 430 (19).-
C21H35NO10Si (489.6)
143
Ber.:
C 51.52
H 7.21
N 2.86
Gef.:
C 51.62
H 7.17
N 2.82
(2R,3R,4S,5R)-2-Amino-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2N,3-O-carbonyl-1,6-bis[O-2‘-propyl-2‘methoxy]hex1,3,4,6-tetrol
Zu einer Lösung von 12 mg (0.048 mmol) 139 in 2,2-Dimethoxypropan (1 ml) werden 3 mg
PpTos zugegeben und die homogene Lösung für 9 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Zugabe
von gesättigter NaHCO3-Lösung (1 ml) und CH2Cl2 (5 ml) werden die Phasen separiert. Die
wäßrige Phase wird mit CH2Cl2 (3x5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte
werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des
Rohgemisches an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1) ergibt 15 mg 143 als farbloses Öl.
Ausbeute:
15 mg (0.032 mmol) (67% d. Theorie).
Rf:
0.16 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); PMS.
232
Vorschriften zu Kapitel 5
HO
Experimenteller Teil
O
O
NH
TBSO
1
O
O
OMe MeO
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(500 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.35 (s, 1H, NH), 4.85 (dd, 1H, 3-H), 4.08 (ddd, 1H, 5-H), 3.82 (ddd,
1H, 2-H), 3.79 (dd, 1H, 6a-H), 3.66 (ddd, 1H, 4-H), 3.63 (dd, 1H, 6b-H),
3.59 (dd, 1H, 1a-H), 3.47 (dd, 1H, 1b-H), 3.38 (d, 1H, OH), 3.19 (s, 3H,
OMe), 3.18 (s, 3H, OMe), 0.87 (s, 9H, SitBu), 0.11 (s, 3H, SiMe), 0.10 (s,
3H, SiMe).J1a,1b = 9.8, J1a,2 = 4.4, J1b,2 = 6.5, J2,3 = 8.3, J3,4 = 1.3, J4,OH = 4.3, J4,5 = 8.8,
J5,6a = 8.8, J5,6b = 3.9, J6a,6b = 9.8 Hz.-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 158.9 (C=O), 100.61, 100.60 (Cq-Acetonid), 75.7 (C-3*), 73.0 (C-4*), 70.0
(C-5*), 64.3 (C-1’), 60.4 (C-6’), 55.0 (C-2), 48.9, 48.90 (OMe), 25.9
(SiC(CH3)), 24.5, 24.4, 24.3 (Me), 18.1 (SiC(CH3)), -4.3, -4.8 (SiMe).-
MS (ESI):
m/z (%): 488 (100) [M+Na]+, 416 (44), 344 (16).-
C21H43NO8Si (465.7)
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 5
233
(3R,4R,5S,6S)-3-Amino-5,6-bis[tertbutyl(dimeythyl)silyl]oxy-3-N,4-O-carbonyl-4-hydroxy-7oxooxepan
(-)-147
Zu einer Lösung von 830 mg (1.92 mmol) 122, 20 mg (0.13 mmol) TEMPO und 40 mg
(0.12 mmol) nBu4NBr in abs. CH2Cl2 (100 ml) werden 50 mg gemörserter Molsieb (3Å)
zugegeben und die inhomogene Mischung auf 0°C gekühlt. 470 mg (1.92 mmol) mCPBA
werden portionsweise so zugegeben, daß die auftretende Rotfärbung vor erneuter Zugabe
verschwindet. Nach vollständigem Umsatz wird die Lösung filtriert und der Molsiebkuchen
mit CH2Cl2 Produkt-frei gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft.
Chromatographie des Rohgemisches an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1) ergibt
811 mg (-)-147 als farblosen Feststoff.
Ausbeute:
811 mg (1.88 mmol) (98% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Rf:
0.40 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); KMnO4.
Schmelzpunkt:
198-200°C
[α]D22 = - 13.8°
(c = 1.1, CH2Cl2).
[α]57822 = - 14.7°
[α]54622 = - 14.7°
[α]43622 = - 13.8°
TBSO
[α]36522 = - 5.8°
NH
TBSO
7
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2
O
1
O
7.5
O
O
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
234
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 5
Experimenteller Teil
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.38 (bs, 1H, NH), 4.93 (s, 1H, 6-H), 4.56 (ddd, 1H, 4-H), 4.25 (d, 1H,
5-H), 4.14-3.99 (m, 3H, 3-H, 2a-H, 2b-H), 0.90 (s, 9H, SitBu), 0.84 (s, 9H,
SitBu), 0.15 (s, 3H, SiMe), 0.13 (s, 3H, SiMe), 0.09 (s, 3H, SiMe), 0.06 (s,
3H, SiMe).J3,4 = 4.3, J4,5 = 4.0, J4,x = 0.9 Hz.-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 169.6 (C=OLacton), 157.4 (C=OCarbamat), 79.2 (C-6), 73.1 (C-5*), 71.1 (C4*), 63.5 (C-2), 51.7 (C-3), 25.8, 25.7 (SiC(CH3)3), 18.5, 18.0 (SiC(CH3)3),
-4.6, -4.7, -5.2, -5.6 (SiMe).-
IR (PTFE):
-1
ν~ = 2928, 2852, 1769, 1740, 1262, 1192, 1152, 849, 779, 505 cm .-
MS (EI):
m/z (%): 416 (18) [M-Me]+, 374 (92) [M-tBu]+, 346 (38).-
MS (CI):
m/z (%) (NH3): 449 (54) [M+NH4]+, 132 (100).-
C19H37NO6Si2 (431.7)
148
Ber.:
C 50.87
H 8.64
N 3.24
Gef.:
C 51.65
H 8.28
N 3.12
(3R,4R,5S,6S)-3-[tert-Butyloxycarbonyl)amino]-5,6bis[tert-butyl(dimeythyl)silyl]oxy-3-N,4-O-carbonyl-4hydroxy-7-oxo-oxepan
Zu einer Lösung von 26 mg (0.060 mmol) 147 und 3 mg DMAP in abs. Et3N (1 ml) werden
17 mg (0.078 mmol) Boc2O zugegeben und die Reaktion für 1 h bei Raumtemp. gerührt. Die
flüchtigen Bestandteile werden im HV entfernt und der ölige Rückstand an Kieselgel
(Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) chromatographiert. Man erhält 30 mg 148 als farblosen
Feststoff.
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 5
235
Ausbeute:
30 mg (0.056 mmol) (94% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schemlzpunkt:
106°C
Rf:
0.60 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); KMnO4.
TBSO
N
TBSO
Boc
7
2
O
1
O
7.5
O
O
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 4.93 (s, 1H, 6-H), 4.48 (m, 1H, 4-H*), 4.45 (m, 1H, 3-H*), 4.35 (m, 1H,
2a-H*), 4.23 (m, 1H, 5-H), 4.09 (m, 1H, 2b-H*), 1.53 (s, 9H, tBuBoc), 0.89
(s, 9H, SitBu), 0.84 (s, 9H, SitBu), 0.14 (s, 3H, SiMe), 0.12 (s, 3H, SiMe),
0.09 (s, 3H, SiMe), 0.03 (s, 3H, SiMe).-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 169.4 (C=OLacton), 150.1, 148.4 (C=OCarbamat), 85.4 (Cq-Boc), 76.2 (C-6*),
73.0 (C-5*), 70.3 (C-4*), 61.6 (C-2), 54.4 (C-3), 28.0 (tBuBoc), 25.8, 25.7
(SiC(CH3)), 18.5, 18.0 (SiC(CH3)), -4.6, -4.7, -5.2, -5.7 (SiMe).-
IR (PTFE):
ν~ = 2949, 2916, 2855, 1829, 1779, 1730, 1466, 1372, 1253, 1199, 1145,
1075, 832, 787, 618, 507 cm-1.-
236
Vorschriften zu Kapitel 5
m/z (%): 1086 (10) [2*M+Na]+, 600 (33), 554 (100) [M+Na]+, 454 (49).-
MS (ESI):
C24H45NO8Si2 (531.8)
149
Experimenteller Teil
Ber.:
C 54.21
H 8.53
N 2.63
Gef.:
C 52.58
H 8.01
N 2.76
Methyl (2S,3S,4R,5R)-5-amino-2,3-bis[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-4,6-dihydroxy-hexanoat
Synthese ausgehend von 123 (124): Zu einer Lösung von 23 mg (0.045 mmol) 123 in abs.
MeOH (1 ml) werden 2 mg K2CO3 zugegeben und die Reaktion bei Raumtemp. gerührt bis
vollständiger Umsatz erreicht ist. Durch Zugabe von Essigsäure wird die Lösung auf pH~7
gebracht. Die flüchtigen Bestandteile werden im HV entfernt. Chromatographie des
Rückstandes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1) ergibt 20 mg 149 als farbloses Öl.
Synthese ausgehend von 147: Zu einer Lösung von 230 mg (0.534 mmol) 147 in abs. MeOH
(5 ml) werden 10 mg K2CO3 zugegeben und die Reaktion bei Raumtemp. gerührt bis
vollständiger Umsatz erreicht ist. Durch Zugabe von Essigsäure wird die Lösung auf pH~7
gebracht. Die flüchtigen Bestandteile werden im HV entfernt. Chromatographie des
Rückstandes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1) ergibt 245 mg 149 als farbloses Öl,
welches nach längerem Stehen an der Luft kristallisiert.
Ausbeute:
245 mg (0.529 mmol) (99% d. Theorie).
Rf:
0.22 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); KMnO4.
Schmelzpunkt:
60°C
[α]D22 = + 0.4°
(c = 4.6, CH2Cl2).
[α]57822 = + 0.7°
[α]54622 = + 1.1°
[α]D22 = - 5.7°
(c = 4.6, MeOH).
[α]57822 = - 5.7°
[α]54622 = - 6.2°
[α]43622 = + 4.2°
[α]36522 = + 9.9°
[α]43622 = - 8.6°
[α]36522 = - 10.1°
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 5
O
TBSO
O
NH
TBSO
1
O
7.5
7.0
237
6
OH
OMe
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(400 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.45 (bs, 1H, NH), 4.67 (dd, 1H, 4-H), 4.29 (dd, 1H, 3-H), 4.14, (d, 1H,
2-H), 3.77 (ddd, 1H, 5-H), 3.71 (s, 3H, OMe), 3.67 (d, 2H, 6a,b-H), 3.38
(bs, 1H, OH), 0.88 (s, 9H, SitBu), 0.85 (s, 9H, SitBu), 0.11 (s, 3H, SiMe),
0.07(s, 3H, SiMe), 0.05 (s, 3H, SiMe), 0.04 (s, 3H, SiMe).J2,3 = 4.0, J3,4 = 9.6, J4,5 = 7.2, J5,6a = 4.0, J5,6b =4.0 Hz.-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 171.6 (C=OMe), 158.9 (C=OCarbamat), 79.9 (C-2’), 75.8 (C-3’), 73.0 (C4’), 61.7 (C-6), 55.9 (OMe), 52.1 (C-2), 25.8, 25.8 (SiCH(CH3)3), 18.3
(SiCH(CH3)3), -4.2, -4.8, -4.9, -5.2 (SiMe).-
MS (ESI):
m/z (%): 502 (100) [M+K]+, 486 (44) [M+Na]+, 464 (9) [M+H]+.-
C20H41NO7Si2 (463.7)
238
Vorschriften zu Kapitel 5
Experimenteller Teil
Methyl (2S,3S,4R,5R)-5-[(tert-butyloxy)carbonyl]amino2,3-bis[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4,6-dihydroxyhexanoat
150
Zu einer Lösung von 17 mg (0.032 mmol) 148 in abs. MeOH (3 ml) werden 5 mg K2CO3
zugegeben und die Reaktion 0.5 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Neutralisation (pH 7) durch
Zugabe von Essigsäure werden die flüchtigen Bestandteile im HV entfernt und der Rückstand
an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) chromatographiert. Man erhält 17 mg
(0.030 mmol) (94%) 150 als farbloses Öl.
Ausbeute:
17 mg (0.030 mmol) (94% d. Theorie).
Rf:
0.23 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); KMnO4.
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.25 (bs, 1H; ), 4.65 (dd, 1H, ), 4.31 (dd, 1H, ), 4.18 (dd, 1H, ), 4.13 (d,
1H, ), 4.30 (dd, 1H, ), 3.93 (ddd, 1H), 3.72 (s, 2H, OMe), 1.46 (s, 9H,
t
BuBoc), 0.87 (s, 9H,SitBu), 0.85 (s, 9H,SitBu), 0.14 (s, 3H, SiMe), 0.06 (s,
3H, SiMe), 0.05 (s, 3H, SiMe), 0.04 (s, 3H, SiMe).-
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 5
239
J2,3 = 4.8, J3,4 = 9.1, J4,5 = 7.3, J5,6a = 2.5, J5,6b = 7.3, J6a,6b = 11.0 Hz.13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 171.3 (C-1=OEster), 157.8, 153.1 (C=OCarbamat), 83.2 (Cq-Boc), 79.2
(C-2*), 75.8 (C-3*), 72.8 (C-4*), 65.5 (C-6), 53.9 (OCH3), 52.1 (C-5), 27.7
(CH3Boc), 25.8, 25.8 (SiC(CH3)), 18.3, 18.3 (SiC(CH3)), -4.2, -4.8, -5.0, -5.2
(SiMe).-
IR (PTFE):
ν~ = 2962, 2933, 2855, 1746 (C=O), 1467, 1376, 1286, 1257, 1207*,
1146*, 840, 787, 639, 507* cm-1.-
MS (EI):
m/z (%): 450 (100) [M-2*tBu+H]+, 406 (74), 374 (16), 346 (41).-
MS (CI):
m/z (%) (NH3): 581 (18) [M+NH4]+, 525 (22), 481 (27), 449 (100), 432
(15), 257 (67).-
MS (ESI):
m/z (%): 586 (100) [M+Na]+, 530 (70), 486 (13).-
C25H49NO9Si2 (563.8)
HRMS für (C17H32NO9Si2+) [M-2*tBu+H]+
Ber.:
151
450.161558
Gef.:
450.161567
(2R,3R,4S,5R)-2-Amino-4,5-bis[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-2-N,3-O-carbonyl-1,3dihydroxyhept-6-en
343 mg (0.96 mmol) Ph3PCH3Br werden in abs. THF (20 ml) aufgeschlämmt und auf –78°C
gekühlt. Zu der gut gerührten Lösung werden 0.27 ml nBuLi (2.7 M) zugespritzt. Die
resultierende, orange Lösung läßt man für 10 min erwärmen und kühlt dann wieder auf -78°C
ab. Eine ebenfalls auf –78°C gekühlte Lösung von 104 mg (0.24 mmol) 122 in abs. THF
(5 ml) wird mittels einer Transferkanüle dem Ylid zugeführt. Man läßt die Reaktion auf
Raumtemp. kommen und erwärmt für weitere 3 h auf 50°C. Die Reaktion wird durch Zugabe
von gesättigter NH4Cl-Lösung (10 ml) gequencht. Nach Verdünnen mit CH2Cl2 (30 ml) und
Zugabe von Wasser zum Lösen von ausgefallenem NH4Cl werden die Phasen separiert. Die
wäßrige Phase wird mit CH2Cl2 (3x10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte
240
Vorschriften zu Kapitel 5
Experimenteller Teil
werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des
Rohgemisches an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1) ergibt 60 m 151 als farbloses Öl.
Wiederaufnehmen in CH2Cl2 und Kristallisation führt zu einem farblosen Schaum.
Ausbeute:
60 mg (0.139 mmol) (58% d. Theorie).
Rf:
0.28 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); Anisaldehyd, KMnO4.
Schmelzpunkt:
62°C (CH2Cl2).
O
TBSO
O
NH
TBSO
6
7.5
7.0
6.5
1
6.0
OH
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 6.46 (s, 1H, NH), 5.86 (ddd, 1H, 6-H, J = 7.0, 10.7, 16.8 Hz), 5.21 (s,
1H, 7a-H), 5.15 (app. Dd, 1H, 7b-H), 4.42 (m, 1H, 3-H), 4.02-3.90 (m, 2H,
4-H, 5-H), 3.75-3.61 (m, 3H, 1a-H, 1b-H, 2-H), 0.87 (s, 9H, SitBu), 0.86 (s,
9H, SitBu), 0.10 (s, 3H, SiMe), 0.05 (s, 3H, SiMe), 0.04 (s, 3H, SiMe), 0.02
(s, 3H, SiMe).-
Experimenteller Teil
13
C-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 5
241
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 160.3 (C=O), 138.3 (C-6), 117.7 (C-7), 80.8 (C-3’), 77.7 (C-4’), 73.6
(C-5’), 61.4 (C-1), 56.4 (C-2), 26.1, 26.1 (SiC(CH3)), 18.5, 18.3
(SiC(CH3)), -4.1, -4.1, -4.3 (SiMe).-
IR (PTFE):
-1
ν~ = 3330, 2963, 2928, 2852, 1740, 1227*, 1157*, 843, 784, 511* cm .-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 434 (100) [M+H2+H]+, 300 (94).-
MS (CI):
m/z (%) (NH3): 449 (100) [M+NH4]+, 432 (45) [M+H]+, 317 (70), 300 (29),
258 (78).-
C20H44NO5Si2 (431.7)
152
(2R,3R,4S,5R)-2-(Acetylamino)-4,5-bis[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-2-N,3-O-carbonyl-3-hydroxyhept6-enyl acetat
Acylierung erfolgt nach AAV 1 mit 10 mg (0.023 mmol) 151. Chromatographie des
Rohproduktes an Kieselgel (Cylohexan/Ethylacetat = 4/1) ergibt 11 mg 152 als farbloses Öl.
Ausbeute:
11 mg (0.021 mmol) (93% d. Theorie).
Rf:
0.36 (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1); Anisaldehyd, KMnO4.
242
Vorschriften zu Kapitel 5
Experimenteller Teil
O
TBSO
O
N
TBSO
6
7.5
1
H-NMR:
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2.5
1
2.0
Ac
OAc
1.5
1.0
0.5
0.0
(400 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.86 (ddd, 1H, 6-H, J = 7.0, 9.8, 17.7 Hz), 5.24 (m, 1H, 7a-H), 5.21
(cm, 1H, 7b-H), 4.72 (dd, 1H, 1a-H), 4.61 (ddd, 1H, 2-H), 4.35 (dd, 1H, 3H), 4.19 (dd, 1H, 1b-H), 4.03 (dd, 1H, 4-H), 3.99 (cm, 1H, 5-H), 2.47 (s,
3H, NAc), 2.05 (s, 3H, OAc), 0.89 (s, 9H, SitBu), 0.88 (s, 9H, SitBu), 0.13
(s, 3H, SiMe), 0.07 (s, 3H, SiMe), 0.06 (s, 3H, SiMe), 0.03 (s, 3H, SiMe).J1a,1b = 12.5, J1a,2 = 2.8, J1b,2 = 1.8, J2,3 = 6.7, J3,4 = 9.5, J4,5 = 4.9 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 168.9, 168.5 (C=OAc), 151.4 (C=OCarbamat), 136.7 (C-6), 116.9 (C-7),
77.3 (C-3*), 76.4 (C-4*), 72.4 (C-5*), 59.2 (C-1), 53.9 (C-2), 24.7, 24.6
(SiC(CH3)), 22.1 (NAc), 19.4 (OAc), 16.7 (SiC(CH3)), -5.4, -5.5, -5.5, -5.6
(SiMe).-
IR (PTFE):
ν~ = 2962, 2937, 2896, 2867, 1796, 1751, 1714, 1475, 1376, 1261, 1207,
1150, 845, 771, 676, 631, 594, 503 cm-1.-
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 5
243
m/z (%) (Isobutan): 517 (21) [M+H]+, 459 (46) [M-tBu]+, 384 (99), 342
MS (CI):
(100), 247 (33), 171 (65).C24H45N1O7Si2 (515.8)
Methyl (2S,3S,4R,5S)-5-amino-2,3-bis[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-4-O,5-N-carbonyl-4-hydroxy-6oxohexanoat
(+)-153
Zu einer Lösung von 25 mg (0.054 mmol) 151 in abs. CH2Cl2 (10 ml) werden 5 Tropfen
Pyridin und 115 mg (0.270 mmol) Dess-Martin-Periodinan 154 zugegeben. Die inhomogene
Mischung wird bei Raumtemp. bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Die Reaktion wird auf
2 ml eingedampft und direkt auf eine Kieselgelsäule aufgetragen. Man eluiert mit
Cyclohexan/Ethylacetat (1/1) und erhält 17 mg (+)-153 als farbloses Öl.
Ausbeute:
17 mg (0.037 mmol) (68% d. Theorie), farbloses Öl.
Rf:
0.52 (CH2Cl2/MeOH = 10/1); 2,4-DNP, KMnO4.
[α]D20 = + 1.5°
(c = 3.4, CH2Cl2).
[α]57820 = + 2.1°
[α]54620 = + 3.9°
O
NH
TBSO
6
1
10.0
[α]36520 = + 117.0°
O
TBSO
O
[α]43620 = + 21.7°
OMe
9.0
O
8.0
7.0
6.0
5.0
(ppm)
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
244
1
Vorschriften zu Kapitel 5
H-NMR:
Experimenteller Teil
(400 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 9.84 (d, 1H, 6-H), 5.65 (bs, 1H, NH), 4.95 (“tt”, 1H, ), 4.31-4.25 (m,
3H, ), 3.73 (s, 3H, OMe), 0.89 (s, 9H, SitBu), 0.84 (s, 9H, SitBu), 0.11 (s,
3H, SiMe), 0.09 (s, 6H, SiMe), 0.03 (s, 3H, SiMe).J5,6 = 1.5 Hz.-
1
H-NMR:
(250 MHz, C6D6, C6HD5 = 7.15):
δ = 9.07 (d, 1H, 6-H), 5.45 (s, 1H NH), 4.68 (dd, 1H, 4-H), 4.33 (d, 1H, 2H), 4.23 (dd, 1H, 3-H), 3.45 3.32 (dd, 1H, 5-H), 3.34 (s, 3H, OMe), 0.97 (s,
9H, SitBu), 0.95 (s, 9H, SitBu), 0.25 (SiMe), 0.16 (SiMe), 0.13 (SiMe),
0.07 (SiMe).J2,3 = 3.7, J3,4 = 8.2, J4,5 = 8.2, J5,6 = 2.7 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 196.3 (C=OAldehyd), 169.9 (C=OMe), 158.0 (C=OCarbamat), 78.2 (C-2’),
73.5 (C-3’), 72.0 (C-4), 60.4 (OMe), 50.8 (C-5), 24.5, 24.4 (SiC(CH3)),
17.0, 16.9 (SiC(CH3)), -5.7, -6.0, -6.3, -6.5(SiMe).-
IR (PTFE):
-1
ν~ = 2933, 2859, 1776, 1743, 1460, 1269, 1236, 1203, 1150, 841 cm .-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 462 (0.1) [M+H]+.-
MS (ESI):
m/z (%): 500 (12) [M+K]+, 484 (20) [M+Na]+, 462 (15) [M+H]+.-
C20H39NO7Si2 (461.7)
Methyl (2S,3R)-2,3-bis[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-(4‘formyl-2‘-hydroxy-1‘,3‘-oxazol-5-yl)propanoat
156
156
wird
anteilig
aus der
chromatographisch isoliert.
Oxidation (151 → 153)
in
Ausbeuten
von
20-80%
Experimenteller Teil
Rf:
Vorschriften zu Kapitel 5
245
0.81 (CH2Cl2/MeOH = 10/1); UV, KMnO4.
1’
OH
TBSO
O 2’
3
N 3’
TBSO
5’
2
4’
O
O 1
OMe
9.5
9.0
8.5
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(400 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 9.74 (s, 1H, 1a-H), 7.68 (d, 1H, 1b-H), 5.01 (d, 1H, 2a-H*), 4.64 (d,
1H, 2b-H’), 4.43 (d, 1H, 3b-H’), 4.39 (d, 1H, 3a-H*), 3.74 (s, 3H, a-OMe),
3.71 (s, 3H, b-OMe), 0.89 (s, 9H, a-SitBu), 0.85 (s, 9H, b-SitBu), 0.83 (s,
9H, a-SitBu), 0.81 (s, 9H, b-SitBu), 0.12 (SiMe), 0.07 (SiMe), 0.03 (SiMe),
0.00 (SiMe).J2a,3a = 5.9.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 189.0 (C=O), 178.2 (C=O), 170.5 (C=O), 153.1 (C=OCarbamat), 150.5
(C=OCarbamat), 138.0 (Enol-C), 126.2 (Enol-C), 80.6 (C-2b*), 76.5 (C-3b*),
79.9 (C-2a’), 70.4 (C-2a’), 52.3 (a-OMe), 52.1 (b-OMe).-
TBS-Signale für a: 25.6, 25.5 (SiC(CH3)), -4.8, -5.2, -5.2, -5.3 (SiMe).TBS-Signale für b: 25.9, 25.6 (SiC(CH3)), -4.6, -5.0, -5.1, -5.1 (SiMe).-
246
IR (KBr):
Vorschriften zu Kapitel 5
Experimenteller Teil
ν~ = 2950, 2929, 2859, 2888, 1817, 1776, 1739, 1726, 1479, 1384, 1273,
1207, 1141, 1083, 1038, 845, 783, 643, 618 cm-1.-
MS (EI):
m/z (%): 459 (2) [M]+, 402 (95) [M-tBu]+, 342 (29), 314 (32), 270 (64), 256
(27), 242 (50), 210 (32).-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 460 (100) [M+H]+, 402 (25) [M-tBu]+, 328 (32).-
C20H37NO7Si2 (459.7)
HRMS für (C20H37NO7Si2+) [M]+
Ber.:
158
459.210862
Gef.:
459.210047
Methyl (2S,3S,4R,5S)-5-amino-2,3-bis[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-4-O,5-N-carbonyl-4-hydroxy-6(phenylthio)hexanoat
Zu einer Lösung von 47 mg (0.101 mmol) 149 und 32 mg (0.122 mmol) PPh3 in abs. THF
(20 ml) werden unter Argon-Schutzgas zuerst 12 µl (0.122 mmol) PhSH und dann 20 µl
(0.122 mmol) DEAD zugespritzt. Die Reaktion wird bei Raumtemp. gerührt bis vollständiger
Umsatz erreicht ist (3 h). Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt und das
orange Rohgemisch an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 10/1 → 4/1) chromatographiert.
Man erhält 46 mg 158 als farbloses Öl.
Ausbeute:
46 mg (0.083 mmol) (82% d. Theorie), farbloses Öl.
Rf:
0.20 (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1); UV, KMnO4.
Experimenteller Teil
O
NH
TBSO
6
1
7.5
247
O
TBSO
O
Vorschriften zu Kapitel 5
S
OMe
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, Cyclohexan = 1.43):
δ = 7.43-7.26 (m, 5H, Ar-H), 5.81 (s, 1H, NH), 4.70 (dd, 1H, 4-H), 4.20
(dd, 1H, 3-H), 4.10 (d, 1H, 2-H), 3.83 (ddd, 1H, 5-H), 3.72 (s, 3H, OMe),
3.14 (dd, 1H, 6a-H), 2.90 (dd, 1H, 6b-H), 0.88 (s, 18 H, 2x SitBu), 0.16 (s,
3H, SiMe), 0.09 (s, 3H, SiMe), 0.08 (s, 3H, SiMe), 0.02 (s, 3H, SiMe).J2,3 = 3.4, J3,4 = 8.9, J4,5 = 6.7, J5,6a = 2.8, J5,6b = 10.7, J6a,6b = 13.1 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 169.9 (C=OEster), 156.6 (C=OCarbamat), 132.3 (Cq-Ar), 130.1, 128.2, 126.4
(CAr), 78.3 (C-3*), 74.1 (C-4*), 72.2 (C-5*), 52.5 (OMe), 50.7 (C-2), 35.0
(C-1), 24.5 (SiC(CH3)), 17.0, 16.9 (SiC(CH3)), -5.7, -6.0, -6.2, -6.7
(SiMe).-
IR (PTFE):
ν~ = 2962, 2929, 2896, 2855, 1780, 1475, 1438, 1256, 1207, 1154, 989,
841, 787, 737, 700, 684 cm-1.-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 556 (100) [M+H]+, 498 (43), 424 (16).-
C26H45NO6Si2S (555.9)
Ber.:
C 56.18
H 8.16
N 2.52
S 5.77
Gef.:
C 55.20
H 8.28
N 2.57
S 4.90
248
Vorschriften zu Kapitel 5
Experimenteller Teil
159
Methyl (2S,3S,4R,5S)-5-amino-2,3-bis[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-4-O,5-N-carbonyl-4-hydroxy-6(phenylsulfinyl)hexanoat
160
Methyl (2S,3S,4R,5S)-5-amino-2,3-bis[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-4-O,5-N-carbonyl-4-hydroxy-6(phenylsulfonyl)hexanoat
Zu einer auf –78°C gekühlten Lösung von 20 mg (0.036 mmol) 158 in CH2Cl2 (10 ml) wird
eine ebenfalls gekühlte (-20°C) Lösung von 10 mg mCPBA (70%) (0.040 mmol) in CH2Cl2
(3 ml) langsam zugetropft. Die Reaktion wird bei –78°C gerührt bis vollständiger Umsatz
erreicht ist (4 h) und dann durch Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung (2 ml)
abgebrochen. Nach Phasenseparation wird die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (3x5 ml) extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und
eingedampft. Chromatographie des Rohrproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat
= 2/1) ergibt 16 mg (0.028 mmol) (78%) 159 als 1:1-Sulfoxid-Diastereomerengemisch.
Analytik zu 159:
Ausbeute:
16 mg (0.028 mmol) (78% d. Theorie).
Rf:
0.16, 0.11 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); UV, KMnO4.
O
TBSO
O
NH
TBSO
6
1
O
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
S
OMe
1.0
0.5
O
0.0
Experimenteller Teil
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 5
249
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 7.64-7.53 (m, Ar-H), 6.16 (s, NHa), 6.07 (s, NHb), 4.72 (m, 4-Ha, 4-Hb),
4.47 (ddd, 5-Ha’, J = 1.3, 7.3, 11.0 Hz), 4.19 (ddd, 5-Hb’, J = 1.5, 7.3, 11.6
Hz), 4.14 (d, 2-Ha*, J = 5.5 Hz), 4.05 (dd, 3-Ha*, J = 5.5, 8.2 Hz), 4.013.96 (m, 2-Hb*, 3-Hb*), 3.68 (s, OMe), 3.67 (s, OMe), 3.21 (dd, 6a-Ha, J =
11.3, 12.8 Hz), 3.08 (dd, 6b-Ha, J = 1.2, 12.8 Hz), 2.89 (dd, 6a-Hb, J = 10.7,
12.8 Hz), 2.70 (dd, 6b-Hb, J = 1.8, 12.8 Hz), 0.89 (s, SitBu), 0.82 (s, SitBu),
0.81 (s, SitBu), 0.79 (s, SitBu), 0.11 bis -0.07 (SiMe).-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 170.4, 169.8 (C=OEster), 156.0, 155.9 (C=OCarbamat), 141.9, 140.4 (Cq-Ar),
130.5, 130.4, 128.5, 128.4, 130.5, 130.4, 128.5, 128.4, 122.7, 122.4 (CAr),
77.9 (C-2a’), 77.7 (C-2b’), 74.4 (C-3a’), 73.6 (C-3b’), 72.4 (C-4a’), 71.7
(C-4b’), 55.4, 53.8 (OMe), 51.6 (C-1a*), 50.8 (C-2a*), 50.7 (C-2b*), 48.6
(C-1b*), 24.6, 24.4 (SiC(CH3)), 17.1, 16.9 (SiC(CH3)), -5.5 bis -6.6
(SiMe).-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 572 (100) [M]+, 556 (39), 554 (33), 514 (23), 448 (20).-
C26H45NO7Si2S (571.9)
Erfolgt die Oxidation bei Raumtemp. mit zwei Äquivalenten mCPBA so kommt es selektiv
zur Bildung des Sulfons 160 in 82% Ausbeute.
Analytik zu 160:
Ausbeute:
31 mg (0.053 mmol) (82% d. Theorie).
Rf:
0.32 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); UV, KMnO4.
250
Vorschriften zu Kapitel 5
O
TBSO
O
NH
TBSO
O
1
O
8.5
8.0
7.5
7.0
6.5
Experimenteller Teil
6 S O
OMe
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 7.93-7.57 (m, 5H, Ar-H), 6.04 (s, 1H, NH), 4.75 (dd, 1H, 4-H), 4.44
(ddd, 1H, 5-H), 4.09 (d, 1H, 2-H), 3.97 (dd, 1H, 3-H), 3.69 (s, 3H, OMe),
3.33 ( dd, 1H, 6a-H), 3.23 (dd, 1H; 6b-H), 0.84 (s,9H, SitBu), 0.82 (s,9H,
SitBu), 0.08 (s, 3H, SiMe), 0.07 (s, 3H, SiMe), 0.03 (s, 3H, SiMe), 0.0 (s,
3H, SiMe).J2,3 = 4.6, J3,4 = 7.6, J4,5 = 7.6, J5,6a = 2.4, J5,6b = 10.1, J6a,6b = 13.1 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 170.0 (C=OEster), 155.7 (C=OCarbamat), 137.6 (Cq-Ar), 133.3, 128.5, 126.7
(CAr), 77.1 (C-2’), 73.9 (C-3’), 72.0 (C-4’), 55.3 (OMe), 50.9 (C-2), 48.3
(C-1), 24.5, 24.4 (SiCH(CH3)), 17.0, 16.9 (SiCH(CH3)), -5.7, -5.9, -6.4,
-6.5 (SiMe).-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 588 (100) [M]+, 530 (19), 332 (16), 257 (18).-
C26H45NO8Si2S (587.9)
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 5
251
Methyl (2S,3S,4R,5S)-5-(acetylamino)-2,3-bis[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-4-O,5-N-carbonyl-4-hydroxy-6(phenylsulfinyl)hexanoat
161
Zu einer Lösung von 5 mg (0.009 mmol) 159 in Ac2O (1 ml) werden 5 mg NaOAc (anhyd.)
zugegeben und die Mischung in einem Bombenrohr für 5 h auf 100°C erhitzt. Die flüchtigen
Bestandteile werden im Vakuum entfernt. Chromatographie des Rohgemisches an Kieselgel
(Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) ergibt 5 mg (0.008 mmol) (89%) 161 als 1:1-SulfoxidDiastereomerengemisch.
Ausbeute:
5 mg (0.008 mmol) (89% d. Theorie).
Rf:
0.44, 28 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); UV, KMnO4.
TBSO
O
O
N
TBSO
1
O
7.5
7.0
6.5
OMe
6.0
6 S
5.5
Ac
O
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 7.67-7.49 (m, Ar-H), 5.04 (ddd, 5-Ha’, J = 4.6, 5.2, 7.0 Hz), 4.85 (ddd,
5-Hb’, J = 5.5, 5.5, 11.0 Hz), 4.75 (dd, 4-Ha’’, J = 7.0, 8.2 Hz), 4.67 (dd, 4Hb’’, J = 6.1, 8.2 Hz), 4.61 (dd, 3-Ha*, J = 3.1, 7.6 Hz), 4.44 (dd, 3-Hb*, J =
252
Vorschriften zu Kapitel 5
Experimenteller Teil
4.3, 8.2 Hz), 4.20 (d, 2-Ha#, J = 4.3 Hz), 4.07 (d, 2-Hb#, J = 3.1 Hz), 3.73 (s,
OMe), 3.69 (s, OMe), 3.27 (app. dd, 6a-Ha, 6a-Hb), 3.24 (dd, 6b-Ha, J = 4.3
Hz), 3.03 (dd, 6b-Hb, J = 4.3 Hz), 0.85, 0.84, 0.83, 0.82 (s, SitBu), 0.19 bis
-0.04 (s, SiMe).13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 171.3, 171.2, 170.8, 170.7 (C=OEster), 152.3, 152.2 (C=OCarbamat), 144.1,
143.6 (Cq-Ar), 131.6, 131.5, 129.6, 124.3, 123.8 (CAr), 78.2 (C-2a’), 78.2 (C2b’), 75.4 (C-3a’), 75.1 (C-3b’), 73.4 (C-4a’), 73.3 (C-4b’), 56.9, 56.6
(OMe), 53.5 (C-6a*), 53.2 (C-6b*), 52.3 (C-5a’’), 52.1 (C-5b’’), 25.8, 25.8
(SiC(CH3)), 23.9, 23.8 (NAc), 18.3, 18.3, 18.3, 18.2 (SiC(CH3)), -4.33 bis 5.3 (SiMe).-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 614 (0.7) [M]+.-
MS (ESI):
m/z (%): 652 (30) [M+K]+, 636 (100) [M+Na]+, 614 (20) [M]+, 572 (31).-
C28H47NO8Si2S (613.9)
165
(2S,3R,4S,5R)-4,5-Bis[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3,6dihydroxy-2-(ethyloxycarbonyl)amino-1(phenylthio)hexan
Zu einer Lösung von 17 mg (0.031 mmol) 158 in THF/EtOH (0.5/4.5 ml) werden 5 mg
(0.045 mmol) CaCl2 und 5 mg (0.132 mmol) NaBH4 zugeben und die Reaktion für 5h bei
60°C gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von gesättigter NH4Cl-Lösung (2 ml)
abgebrochen und mit CH2Cl2 (10 ml) verdünnt. Nach Phasenseparation wird die wäßrige
Phase mit CH2Cl2 (3x10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über
Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rohproduktes an
Kieselgel (Cyclohexann/Ethylacetat = 4/1) ergibt 6 mg 165.
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 5
253
Ausbeute:
6 mg (0.010 mmol) (34% d. Theorie).
Rf:
0.63 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); UV, KMnO4.
TBSO
OH
H
N
TBSO
7.5
7.0
S O
1
6
HO
6.5
OEt
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 7.42-7.11 (m, 5H, Ar-H), 5.19 (d, 1H, NH, J = 8.9 Hz), 4.06 (q, 2H,
OCH2CH3), 3.95 (m, 1H, ), 3.86-3.57 (m, 4H, ), 3.35 (dd, 1H, 6a-H, J =
6.4, 13.4 Hz), 3.25 (dd, 1H, 6b-H, J = 4.9, 13.7 Hz), 1.19 (t, 3H,
OCH2CH3), 0.87 (s, 18H, 2x SitBu), 0.10 (s, 3H, SiMe), 0.07 (s, 3H, SiMe),
0.05 (s, 6H, SiMe2).-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 157.2 (C=O), 136.0 (Ar-Cq), 129.6, 129.1, 126.4 (Ar), 73.3 (C-3*), 70.7
(C-4*), 70.3 (C-5*), 65.4 (C-6’), 61.3 (OCH2CH3’), 52.8 (C-2), 35.8 (C-1),
25.9, 25.9 (SiC(CH3)), 18.3, 18.1 (SiC(CH3)), 14.6 (OCH2CH3), -4.5, -4.9,
-5.4 (SiMe).-
MS (ESI):
m/z (%):574 (100), 596 (43) [M+Na]+, 612 (23) [M+K]+.-
C28H41NO6SSi2 (575.9)
254
Vorschriften zu Kapitel 5
Experimenteller Teil
(2S,3R,4S,5R)-3,6-(Acetyloxy)-4,5-bis[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(ethyloxycarbonyl)amino-1(phenylthio)hexan
166
Acylierung erfolgt nach AAV 1. Man erhält 166 in 83% Ausbeute als farbloses Öl.
Rf:
0.56 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); UV, KMnO4.
TBSO
OAc
H
N
TBSO
S O
AcO
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
OEt
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 7.39-7.15 (m, 5H, Ar-H), 5.34 (dd, 1H, 6a-H, J = 3.4, 7.0), 5.21 (dd,
1H, 6b-H, J = 3.5, 5.1 Hz), 5.06 (d, 1H, NH, J = 9.2 Hz), 4.17 (m, 1H, 2H*), 4.02 (m (q), 2H, CH2CH3), 3.90 (m (ddd), 1H, 3-H*), 3.66 (dd, 1H, 4H*, J = 6.4, 10.7 Hz), 3.54 (dd, 1H, 5-H*, J = 5.2, 10.7, Hz), 3.16 (dd, 1H,
1a-H, J = 4.9, 13.7 Hz), 3.04 (dd, 1H, 1b-H¸ J = 7.0, 13.7 Hz), 2.05 (s, 3H,
OAc), 2.02 (s, 3H, OAc), 1.16 (t, 3H, CH2CH3), 0.87 (s, 9H, SitBu), 0.86
(s, 9H, SitBu), 0.05 (s, 3H, SiMe), 0.04 (s, 3H, SiMe), 0.03 (s, 3H, SiMe),
0.02 (s, 3H, SiMe).-
Experimenteller Teil
13
C-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 5
255
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 170.2, 170.0, 168.2 (C=O), 130.2, 129.1, 126.6 (Ar), 72.7 (C-3*), 71.2
(C-4*), 70.8 (C-5*), 63.8 (C-6’), 61.0 (OCH2CH3’), 51.1 (C-2), 36.0 (C-1),
26.0, 25.9 (SiC(CH3)), 21.1 (OAc), 18.3, 18.2 (SiC(CH3)), 14.6 (CH2CH3),
-4.6, -4.7, -5.4, -5.5 (SiMe).-
IR (PTFE):
ν~ = 2957, 2940, 2888, 2858, 1746, 1735, 1508, 1479, 1372, 1257,
1211*, 1154*, 1096, 1034, 837, 783, 738, 643, 622, 503* cm-1.-
MS (EI):
m/z (%): 600 (85) [M-tBu]+.-
MS (ESI):
m/z (%): 696 (84) [M+K]+, 680 (50) [M+Na]+, 658 (100) [M]+.-
C31H55NO8Si2S (658.0)
HRMS für (C27H46NO8SSi2+) [M-tBu]+
Ber.:
174
600.248272
Gef.:
600.248364
tert-Butyl N-(1R)-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-3-O,4O-isopropyliden-tetrahydrofuran-2-yl]-2oxoethylcarbamat
23 mg (0.081 mmol) 103 werden in CH2Cl2/MeOH (20/4 ml) gelöst und nach Zusatz von
10 mg NaHCO3 unter Wasserausschluß auf –78°C gekühlt. Die Lösung wird mit Ozon
gesättigt (deutliche Blaufärbung). Nach Umsatzkontrolle wird überschüssiges Ozon durch
Stickstoffeinleitung ausgetrieben. 2 ml Me2S werden langsam zugetropft und man läßt die
Reaktionslösung über 2 h auf –10°C erwärmen. Die Reaktionslösung wird mit Wasser (4 ml)
gewaschen und die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (3x5 ml) gegenextrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und bei 20°C im Vakuum
eingedampft.
Chromatographie
des
Rohproduktes
(24 mg)
(Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1) ergibt 11 mg 174 als farbloses Öl.
Ausbeute:
11 mg (0.035 mmol) (43% d. Theorie), farbloses Öl.
Rf:
0.26 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); PMS.
an
Kieselgel
256
Vorschriften zu Kapitel 5
Experimenteller Teil
Boc
H N
O
O
1
2
2’
O
O 1’
5’
OH
9.0
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 9.70 (s, 1H, 2-H), 5.68 (bd, 1H, NH), 5.34 (d, 1H, 5‘-H, J = 1.5 Hz),
4.84 (dd, 1H, 2‘-H*, J = 3.7, 5.5 Hz), 4.67 (m, 1H, 3‘-H*), 4.56 (d, 1H,
4‘-H*, J = 5.8 Hz), 4.49 (m, 1H, 1-H), 2.70 (bs, 1H, OH), 1.43 (s, 3H, Me),
1.39 (s, 9H, tBu), 1.25 (s, 3H, Me).-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 199.4 (C-2), 152.1 (C=OCarbamat), 113.0 (Cq-Acetonid), 101.0 (C-5‘), 97.0
(Cq-Boc), 85.4 (C-2‘*), 80.3 (C-3‘*), 59.2 (C-4‘*), 40.9 (C-1), 28.4 (tBuBoc),
25.8, 24.3 (MeAcetonid).-
IR (PTFE):
ν~ = 3404, 2988, 2952, 1694, 1527, 1376, 1261, 1214, 1154, 1070, 1011,
884, 860, 503 cm-1.-
MS (CI):
m/z (%) (NH3): 318 (5) [M+H]+, 279 (100), 218 (38), 200 (38).-
MS (ESI):
m/z (%): 1091 (11), 974 (23), 774 (37), 657 (100) [2*M+Na]+, 457 (23),
340 (25) [M+Na]+.-
C14H23NO7 (317.3)
HRMS für (C13H22NO6)+ [M-CHO]+
Ber.:
288.144714
Gef.:
288.145075
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 5
257
tert-Butyl N-(1R)-1-[(2R,3R,4S)-3,4-dihydroxy-3-O,4-Oisopropyliden-5-oxotetrahydrofuran-2-yl]-2oxoethylcarbamat
179
Zu einer Lösung von 25 mg (0.079 mmol) 174, 3 mg KBr, 3 mg nBu4Br, 1.5 mg TEMPO in
CH2Cl2 (2 ml) werden gesättigte NaCl-Lösung (0.15 ml) und gesättigte NaHCO3-Lösung
(0.15 ml) zugegeben und die Mischung auf 0°C gekühlt. Bei 0°C werden 0.15 ml einer
5%igen NaOCl-Lösung langsam zugetropft. Nach vollständigem Umsatz wird die Mischung
mit CH2Cl2 (30 ml) verdünnt und direkt über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration werden die
flüchtigen Bestandteile im Vakuum bei 20°C entfernt. Chromatographie des Rohproduktes an
Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1) ergibt 15 mg 179 als farblosen Schaum.
Ausbeute:
15 mg (0.048 mmol) (60% d. Theorie).
Rf:
0.19 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); PMS.
Boc
H N
O
O
1
O
2
2’
O 1’
5’
O
9.0
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
(ppm)
3.0
2.0
1.0
0.0
258
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 5
Experimenteller Teil
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 9.68 (s, 1H, 2-H), 5.64 (bd, 1H, NH), 4.95 (dd, 1H, 2‘-H), 4.88 (dd, 1H,
3‘-H), 4.80 (d, 1H, 4‘-H), 4.77 (m, 1H, 1-H), 1.46 (s, 3H, Me), 1.39 (s, 9H,
t
Bu), 1.34 (s, 3H, Me).-
J1,2‘ = 8.5, J2‘,3‘ = 3.6, J3‘,4‘ = 5.5 Hz.13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 197.2 (C-2), 172.4 (C-5‘), 162.9 (C=OCarbamat), 115.0 (Cq-Acetonid), 101.0
(Cq-Boc), 85.3 (C-2‘*), 80.3 (C-3‘*), 75.9 (C-4‘*), 59.4 (C-1), 28.3(tBuBoc),
26.7 (Me), 25.8 (Me).-
MS (CI):
m/z (%) (NH3): 333 (15) [M+NH4]+, 279 (40), 277 (100) [M+H-tBu]+, 216
(47), 200 (35), 170 (31), 158 (41).-
C14H21NO7 (315.3)
180
tert-Butyl N-(1S)-2-hydroxy-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5trihydroxy-3-O,4-O-isopropyliden-tetrahydrofuran-2-yl]ethylcarbamat
Synthese ausgehend von 103: 90 mg (0.316 mmol) 103 werden in CH2Cl2/MeOH (20/4 ml)
gelöst und nach Zusatz von 20 mg NaHCO3 unter Wasserausschluß auf –78°C gekühlt. Die
Lösung wird mit Ozon gesättigt (deutliche Blaufärbung). Nach Umsatzkontrolle wird
überschüssiges Ozon durch Stickstoffeinleitung ausgetrieben. 2.5 ml Me2S werden langsam
zugetropft und man läßt die Reaktionslösung über 3 h auf Raumtemp. erwärmen. Die
Reaktionslösung wird mit Wasser (5 ml) gewaschen und die wäßrige Phase mit CH2Cl2
(3x5 ml) gegenextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na2SO4
getrocknet, filtriert und bei 20°C im Vakuum eingedampft. Das Rohgemisch wird in
CH2Cl2/MeOH (20/4 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Nach Zugabe von 12 mg (0.316 mmol)
NaBH4 wird die Reaktionslösung weitere 2 h bei 0°C gerührt und dann mit pH 7 Puffer (2 ml)
gequencht. Nach Verdünnen mit CH2Cl2 (10 ml) und Wasser (2 ml) werden die Phasen
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 5
259
separiert und die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (3x10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte werde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des
Rohproduktes an Kieselgel (Ethylacetat) ergibt 28 mg 180 als farblosen Feststoff.
Ausbeute:
28 mg (0.088 mmol) (28% d. Theorie).
Rf:
0.41 (Ethylacetat); PMS.
Schmelzpunkt:
151°C (CHCl3)
Boc
H N
OH
1
O
O
7.5
2
2’
O 1’
5’
OH
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.20 (s, 1H, 5‘-H), 4.69 (m, 1H, 1-H*), 4.45 (d, 1H, 2‘-H*, J = 6.7 Hz),
4.16 (m, 1H, 3‘-H*), 3.86 (m, 1H, 4‘-H*), 3.73-3.45 (m, 5a‘-H*, 5b‘-H*,
OH), 1.37 (s, 3H, Me), 1.33 (s, 9H, tBu), 1.20 (s, 3H, Me).-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 156.6 (C=O), 112.5 (Cq-Acetonid), 100.5 (C-5‘), 85.6 (C-2‘), 80.2 (C-3‘),
77.2 (C-4‘), 62.5 (C-2) , 51.7 (C-1), 28.2, 27.5, 25.7, 24.4 (tBu), (Me).-
260
IR (KBr):
Vorschriften zu Kapitel 5
Experimenteller Teil
ν~ = 3418, 3254, 2986, 1699, 1518, 1367, 1221*, 1157*, 1070, 1041,
889, 723, 651, 505* cm-1.-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 320 (15) [M+H]+, 264 (49) [M+H-C4H8]+, 220 (100),
202 (72).-
C14H25NO7 (319.4)
Ber.:
C 52.65
H 7.89
N 4.39
Gef.:
C 52.07
H 7.77
N 4.30
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 6
261
Vorschriften zu Kapitel 6
191
(2S,3R,4R,5S,6S)-3-Amino-5,6-bis[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-3-N,4-O-carbonyl-2,4dihydroxycyclohexanon
Zu einer Lösung von 24 mg (0.052 mmol) 153 in entgastem, absolutem CH2Cl2 (2 ml) werden
unter Argon-Schutzgas 82 mg (0.052 mmol) Caultons Reagenz zugegeben und die Reaktion
bei Raumtemp. für 12 h gerührt. Die Reaktion wird durch Zusatz von pH 4.8 Puffer (0.5 M)
(3 ml) abgebrochen. Nach Extraktion der wäßrigen Phase mit CH2Cl2 (3x5 ml) werden die
vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet, filtriert
und eingeengt.
Chromatographie des öligen Rohgemisches an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1)
ergibt 10 mg 191 als farblosen Feststoff.
Ausbeute:
10 mg (0.023 mmol) (44% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
143°C
Rf:
0.11 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); KMnO4.
[α]D20 = + 6.7
(c = 0.9, CH2Cl2).
[α]57820 = + 6.7°
[α]54620 = + 5.6°
[α]D20 = - 0.3
(c = 0.9, MeOH).
[α]57820 = - 0.3°
[α]54620 = - 0.3°
[α]43620 = + 4.5°
[α]36520 = + 8.4°
[α]43620 = ± 0.0°
[α]36520 = - 1.0°
262
Vorschriften zu Kapitel 6
TBSO
Experimenteller Teil
O
O
NH
TBSO
O
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2
OH
1
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, C6D6, C6D5H = 7.15):
δ = 4.66 (s, 1H, NH), 4.33 (d, 1H, 2-H), 4.31 (d, 1H, 6-H), 4.14 (dd, 1H,
4-H), 4.07 (dd, 1H, 3-H), 3.59 (ddd, 1H, 5-H), 3.05 (bs, 1H, OH), 0.94 (s,
9H, SitBu), 0.76 (s, 9H, SitBu), 0.19 (SiMe), 0.07 (SiMe), -0.01 (SiMe), 0.10 (SiMe).J2,3 = 2.1, J3,4 = 3.4, J4,5 = 9.2, J5,6 = 4.6 Hz.-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 207.5 (C-1), 156.8 (C=OCarbamat), 75.1 (C-5*), 73.7 (C-4*), 73.4 (C-3*),
72.5 (C-2*), 52.7 (C-5), 26.0, 25.7 (SiC(CH3)), 18.6, 18.0 (SiC(CH3)), -4.5,
-4.6, -5.0, -5.1 (SiMe).-
IR (PTFE):
ν~ =2925, 2863, 2369, 2336, 17511389, 1261, 1203, 1150, 1059, 1013,
964, 914, 837, 783, 503 cm-1.-
MS (EI):
m/z (%): 374 (7) [M+H-tBu]+.-
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 6
263
m/z (%) (Isobutan): 432 (100) [M+H]+, 256 (61).-
MS (CI):
C19H37NO6Si2 (431.7)
193
Zu einer Lösung von 20 mg (0.063 mmol) 179 in entgastem, absolutem CH2Cl2 (1 ml) werden
unter Argon-Schutzgas 41 mg (0.026 mmol) Caultons Reagenz zugegeben und die Reaktion
bei Raumtemp. für 1 h gerührt. Die Reaktion wird durch Zusatz von pH 4.8 Puffer (0.5 M) (3
ml) abgebrochen. Nach Extraktion der wäßrigen Phase mit CH2Cl2 (3x5 ml) werden die
vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält
als Rohprodukt 20 mg 193 eines braunen Öls. Chromatographie an Kieselgel führt zu
erheblichem Substanzverlust und läßt keine einheitlichen Produkte isolieren.
Ausbeute:
20 mg (Rohprodukt), braunes Öl.
Analytik des Rohproduktes:
9.0
8.0
7.0
1
6.0
5.0
(ppm)
4.0
3.0
H-NMR (250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24)
2.0
1.0
0.0
264
Vorschriften zu Kapitel 6
Experimenteller Teil
368
655
970
312
428
699
ESI-MS
1
H-NMR:
- kein Aldehydsignal
- typische Linienverbreiterung bedingt durch Boc-Carbamat
- keine einheitliche Verbindungen
- nicht erklärbare ‚Singuletts‘ bei 3.7 und 2.9 ppm
MS (ESI):
m/z (%): 970 (16), 699 (12), 683 (25) , 655 (91) [2xM(179)+2H+Na]+, 428
(8), 368 (100).- -.[M(179)+Na]+= 338
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 7
265
Vorschriften zu Kapitel 7
(2R,3R,4R,5R)-2-(Ethoxycarbonyl)amino-4-O,5-Oisopropyliden-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-hex-1,4,5,6tetraol
196
460 mg (1.24 mmol) 105 werden in CH2Cl2/MeOH (40/8 ml) gelöst und nach Zusatz von
50 mg NaHCO3 unter Wasserausschluß auf –78°C gekühlt. Die Lösung wird mit Ozon
gesättigt (deutliche Blaufärbung). Nach Umsatzkontrolle wird überschüssiges Ozon durch
Stickstoffeinleitung ausgetrieben. Bei –78°C werden zur gut gerührten Lösung 118 mg
(3.01 mmol) NaBH4 zugegeben. Man läßt die Reaktion über 4 h auf 0°C erwärmen und fügt
dann pH 7 Puffer (15 ml) zu (Anmerkung: Unvollständige Reduktion führt zur Bildung von
Lactolstrukturen, Rf = 0.44 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1), vgl. 122). Nach Phasentrennung
wird die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (3x30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des
öligen Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1) ergibt 475 mg 196 als
farbloses Öl, welches nach Aufnehmen in CH2Cl2 und Verdampfen als Schaum erstarrt.
Ausbeute:
475 mg (1.165 mmol) (94% d. Theorie).
Rf:
0.19 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); KMnO4, PMS.
O
OTBS
H
N
6
1
O
CO2Et
HO
7.5
7.0
6.5
6.0
OH
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
266
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 7
Experimenteller Teil
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.68 (d, 1H, NH), 4.28 (d, 1H, 1a-H*), 4.21-4.00 (m, 6H, 1b-H*, 2-H*,
3-H*, 4-H*, CH2CH3*), 3.90-3.60 (m, 3H, 5-H*, 6a-H*, 6b-H*), 3.47 (d,
1H, OH), 3.20 (bs, 1H, OH), 1.37 (s, 3H, Me), 1.31 (s, 3H, Me), 1.22 (t,
3H, CH2CH3), 0.87 (s, 9H, SitBu), 0.10 (s, 3H, SiMe), 0.07 (s, 3H, SiMe).-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 157.0 (C=O), 107.8 (Cq-Acetonid),. 78.5 (C-3*), 77.7 (C-4*), 73.9 (C-5*),
62.3 (C-1’), 61.4 (C-6’), 61.3 (OCH2CH3), 52.5 (C-2), 28.3 (Me), 26.0
(SiC(CH3)), 25.6 (Me), 18.4 (SiC(CH3)), 14.7 (CH2CH3), -4.2, -4.9
(SiMe).-
IR (PTFE):
ν~ = 3399, 2991, 2966, 2929, 2855, 1718, 1693, 1545, 1524, 1479, 1380,
1210*, 1154*, 1104, 1047, 977, 841, 783, 635, 515* cm-1.-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 408 (70) [M+H]+, 350 (100) [M-tBu]+.-
C18H37NO7Si (407.6)
197
Ber.:
C 53.04
H 9.15
N 3.44
Gef.:
C 53.15
H 9.17
N 3.14
(2R,3R,4R,5R)-2-(Ethoxycarbonyl)amino-4-O,5-Oisopropyliden-3-O-[(methoxy)methyl]-hex-1,4,5,6-tetraol
Die Durchführung erfolgt analog der Synthesevorschrift für 196 mit 38 mg (0.127 mmol) 106.
Allerdings bedarf es längerer Reduktionszeiten (9 h) bei Raumtemp. Man erhält 40 mg 197
als farblos, öliges Rohprodukt, das keiner weiteren Aufreinigung bedarf.
Ausbeute:
40 mg (0.118 mmol) (93% d. Theorie).
Rf:
0.26 (Ethylacetat); KMnO4, PMS.
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 7
267
OMOM
H
N
O
O
CO2Et
HO
1
6
7.5
7.0
OH
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CD3OD, CD2HOD = 3.30):
δ = 4.81 (d, 1H, OCH2O), 4.66 (d, 1H, OCH2O), 4.18 (ddd, 1H, 3-H*), 4.08
(q, 2H, OCH2CH3), 3.89 (dd, 1H, 4-H*), 3.86-3.70 (m, 3H, 1a-H*, 1b-H*,
5-H*), 3.62 (dd, 1H, 6a-H*), 3.60 (dd, 1H, 6b-H), 3.34 (s, 3H, OMe), 1.44
(s, 3H, Me), 1.33 (s, 3H, Me), 1.23 (t, 3H, OCH2CH3).-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CD3OD):
δ = 160.0 (C=O), 110.7 (Cq-Acetonid), 99.9 (OCH2O), 80.5 (C-3*), 80.4 (C4*), 78.1 (C-5*), 63.2 (C-1’, C-6’), 63.1 (OCH2CH3’), 57.9 (OMe’’), 51.1
(C-2), 29.3, 27.2 (Me), 16.3 (OCH2CH3).-
IR (PTFE):
-1
ν~ =2936, 1701, 1531, 1455, 1376, 1205, 1162, 1027, 634, 503 cm .-
MS (ESI):
m/z (%): 697 (18) [2xM+Na]+, 376 (12) [M+K]+, 360 (100) [M+Na]+.-
C14H28NO8 (338.4)
268
Vorschriften zu Kapitel 7
Experimenteller Teil
(2R,3R,4R,5R)-2-Amino-1-O,2-N-carbonyl-4-O,5-Oisopropyliden-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-hex-1,4,5,6tetraol
198
Zu einer Lösung von 250 mg (0.61 mmol) 196 in EtOH (15 ml) wird eine wäßrige (0.33 N)
NaOH-Lösung (10 ml) zugetropft. Die Reaktion wird bei Raumtemp. für 8 h gerührt und dann
durch Zugabe von 500 mg NH4Cl abgebrochen. Die Mischung wird mit CH2Cl2 (30 ml)
verdünnt. Ausgefallene Salze werden durch Zugabe von wenig Wasser wieder in Lösung
gebracht. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (3x15 ml) extrahiert. Die
vereinigten organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der farblose, feste Rückstand wird mit wenig kaltem CH2Cl2 (2 ml) digeriert und das Produkt
abfiltriert. Man erhält 210 mg 198 als farblosen Feststoff.
Ausbeute:
210 mg (0.58 mmol) (95% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
142°C
Rf:
0.32 (CH2Cl2/MeOH = 10/1); KMnO4.
O
OTBS
H
N
6
1
O
O
HO
7.5
7.0
6.5
O
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
Experimenteller Teil
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 7
269
(400 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 6.71 (s, 1H, NH), 4.54 (dd, 1H, 1a-H), 4.30 (dd, 1H, 1b-H), 4.09 (m,
1H, 2-H), 4.02 (m, 1H, 5-H), 3.99 (dd, 1H, 3-H), 3.80 (dd, 1H, 4-H), 3.673.47 (bs, 1H, OH), 3.63 (dd, 1H, 6a-H), 3.50 (dd, 1H, 6b-H), 1.36 (s, 3H,
Me), 1.27 (s, 3H, Me), 0.86 (s, 9H, SitBu), 0.08 (s, 3H, SiMe), 0.07 (s, 3H,
SiMe).J1a,1b = 8.2, J1a,2 = 5.5, J1b,2 = 9.2, J2,3 = 2.0, J3,4 = 9.8, J4,5 = 5.2, J5,6a =8.2,
J5,6b= 4.7, J6a,6b = 11.0 Hz.-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 159.7 (C=O), 108.7 (Cq-Acetonid), 77.8 (C-1*), 77.4 (C-6*), 72.1 (C-3*),
65.9 (C-4*), 61.4 (C-5*), 54.6 (C-2), 28.0 (Me), 25.98 (SiC(CH3)), 25.2
(Me), 18.3 (SiC(CH3)), -4.0, -4.7 (SiMe).-
IR (PTFE):
ν~ =3316, 2946, 2921, 2834, 1747, 1479, 1372, 1240*, 1146*, 1054,
1038, 849, 787, 643, 511* cm-1.-
MS (CI):
m/z (%) (NH3): 379 (100) [M+NH4]+, 362 (75) [M+H]+, 304 (78) [M+Ht
Bu]+, 265 (91).-
C16H32NO6Si (361.5)
199
Ber.:
C 53.16
H 8.64
N 3.87
Gef.:
C 52.82
H 8.00
N 3.63
(2R,3R,4R,5R)-2-Amino-3,6-bis[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-1-O,2-N-carbonyl-4-O,5-Oisopropyliden-hex-1,4,5,6-tetraol
Zu einer Lösung von 220 mg (0.61 mmol) 198 und 124 mg (1.83 mmol) Imidazol in abs.
DMF (4 ml) werden unter Argon-Schutzgas 138 mg (0.91 mmol) TBS-Cl zugegeben und die
Reaktionslösung für 9 h bei Raumtemp. gerührt. Nach vollständigem Umsatz werden die
flüchtigen Bestandteile im HV abkondensiert. Der ölige Rückstand wird in CH2Cl2 (20 ml)
270
Vorschriften zu Kapitel 7
Experimenteller Teil
und Wasser (10 ml) wiederaufgenommen. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit
CH2Cl2 (3x10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4
getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel
(Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1) ergibt 225 mg 199 als farbloses Öl, welches nach Tagen
kristallisiert.
Ausbeute:
225 mg (0.47 mmol) (78% d. Theorie), farblose Kristalle.
Schmelzpunkt:
90°C
Rf:
0.27 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); KMnO4.
O
OTBS
H
N
6
1
O
TBSO
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
O
O
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 4.77 (s, 1H, NH), 4.55 (dd, 1H, 1a-H), 4.32 (dd, 1H, 1b-H), 4.13 (dddd,
1H, 2-H), 3.98 (dd, 1H, 3-H), 3.93 (ddd, 1H, 5-H), 3.83 (dd, 1H, 4-H), 3.68
(dd, 1H, 6a-H), 3.48 (dd, 1H, 6b-H), 1.37 (s, 3H, Me), 1.29 (s, 3H, Me),
0.88 (s, 9H, SitBu), 0.88 (s, 9H, SitBu), 0.10 (s, 6H, SiMe2), 0.06 (s, 6H,
SiMe2).-
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 7
271
J1a,1b = 8.2, J1a,2 = 5.2, J1b,2 = 9.2, J2,3 = 2.1, J3,4 = 9.2, J4,5 = 4.9, J5,6a = 9.0,
J5,6b = 3.5, J6a,6b = 10.7 Hz.13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 159.1 (C=O), 108.2 (Cq-Acetonid), 78.0 (C-3*), 77.2 (C-4*), 71.4 (C-5’),
65.1 (C-1’), 62.3 (C-6’), 54.3 (C-2), 28.1 (Me), 26.0, 25.9 (SiC(CH3)), 25.4
(Me), 18.5, 18.4 (SiC(CH3)), -4.0, -4.6, -5.2, -5.3 (SiMe).-
ν~ =3246, 3180, 2970, 2917, 2859, 1776, 1730, 1475, 1380, 1257, 1141,
IR (KBr):
1075, 1050, 1018, 948, 820, 791, 672 cm-1.m/z (%) (NH3): 493 (18) [M+NH4]+, 476 (79) [M+H]+, 418 (100) [M-
MS (CI):
t
Bu]+.-
C22H45NO6Si2 (475.8)
200
Ber.:
C 55.54
H 9.53
N 2.94
Gef.:
C 56.08
H 9.83
N 2.62
(2R,3R,4R,5R)-3,6-Bis[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-O,2N-carbonyl-4-O,5-O-isopropyliden-2-[(tertbutyloxy)carbonyl]amino-hex-1,4,5,6-tetraol
Zu einer Lösung von 220 mg (0.463 mmol) 199 und 20 mg DMAP in abs. Et3N (10 ml)
werden unter Argon-Schutzgas 182 mg (0.834 mmol) Boc2O zugegeben. Die Reaktion wird
für 24 h bei Raumtemp. gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt.
Chromatographie des öligen Rückstandes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) ergibt
233 mg 200 als farbloses Öl, welches nach Tagen an der Luft kristallisiert. Zusätzlich werden
17 mg (0.036 mmol) (8 %) 199 rückisoliert.
Ausbeute:
233 mg (0.405 mmol) (88% d. Theorie).
Schmelzpunkt:
95°C
Rf:
0.21 (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1); PMS.
272
Vorschriften zu Kapitel 7
OTBS
O
O
TBSO
7.5
N
1
6
7.0
Experimenteller Teil
6.5
Boc
O
O
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 4.48 (dd, 1H, 1a-H*, J = 1.2, 6.1 Hz), 4.47 (d, 1H, 2-H*, J = 5.2 Hz),
4.43 (dd, 1H, 6a-H‘, J = 1.2, 8.9 Hz), 4.16 (dd, 1H, 1b-H*, 9.2, 10.2 Hz),
3.90 (m, 2H, 3-H#, 4-H#), 3.82 (dd, 1H, 6b-H‘, J = 5.5, 8.9 Hz), 3.63 (cm,
1H, 5-H#), 1.50 (s, 12H, tBu, Me), 1.41 (s, 3H, Me), 0.86 (s, 9H, SitBu),
0.83 (s, 9H, SitBu), 0.06 (s, 6H, SiMe2), 0.05 (s, 3H, SiMe), 0.01 (s, 3H,
SiMe).-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 151.9, 150.0 (C=O), 108.2 (Cq-Acetonid), 83.9 (Cq-Boc), 78.2 (C-3*), 78.0
(C-4*), 69.0 (C-5*), 62.6 (C-1’), 61.2 (C-6’), 56.6 (C-2), 28.0 (tBu), 27.8
(Me), 26.0, 25.8 (SiC(CH3)), 25.3 (Me), 18.4, 18.2 (SiC(CH3)), -4.1, -4.8, 5.2, -5.3 (SiMe).-
IR (KBr):
ν~ =2962, 2937, 2888, 2863, 1792, 1722, 1475, 1376, 1323, 1257, 1220,
1146, 1096, 834, 783 cm-1.-
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 7
273
m/z (%): 598 (50) [M+Na]+, 476 (100) [M+H-Boc]+, 418 (27).-
MS (ESI):
C27H53NO8Si2 (575.9)
(2R,3R,4R,5R)-2-Amino-1-O,2-N-carbonyl-4-O,5-Oisopropyliden-3-O-[(methoxy)methyl]-hex-1,3,4,5,6pentaol
201
Zu einer Lösung von 85 mg (0.251 mmol) 197 in EtOH (5 ml) werden 2 ml (0.33 N) NaOHLösung zugetropft und die Reaktion bei Raumtemp. für 6 h gerührt. Nach vollständigem
Umsatz wird die Reaktion durch Zugabe von 200 mg NH4Cl abgebrochen und nach weiteren
10 min mit CH2Cl2 (20 ml) versetzt. Die Phasen werden separiert und die wäßrige Phase mit
CH2Cl2 (3x10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na2SO4
getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel
(CH2Cl2/MeOH = 10/1) ergibt 56 mg 201.
Ausbeute:
56 mg (0.192 mmol) (77% d. Theorie).
Rf:
0.31 (CH2Cl2/MeOH = 10/1); KMnO4.
O
OMOM
H
N
6
1
O
O
HO
7.5
7.0
6.5
O
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
274
1
Vorschriften zu Kapitel 7
H-NMR:
Experimenteller Teil
(250 MHz, CDCl3, TMS):
δ = 6.63 (s, 1H, NH), 4.89 (d, 1H, CH2), 4.74 (d, 1H, CH2), 4.60 (dd, 1H,
1a-H), 4.44 (dd, 1H, 1b-H),.4.15 (m, 2H, 2-H, 5-H), 4.06 (dd, 1H, 3-H*),
3.96 (dd, 1H, 4-H*), 3.75 (dd, 1H, 6a-H), 3.64 (dd, 1H, 6b-H), 3.02 (s, 3H,
OMe), 3.25 (bs, 1H, OH), 1.44 (s, 3H, Me), 1.34 (s, 3H, Me).J1a,1b = 8.9, J1a,2 = 5.5, J1b,2 = 8.9, J2,3* = 5.5, J3,4 = 7.6, J4*,5 = 2.4, J5,6a =
7.4, J5,6b = 5.0, J6a,6b = 11.0 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 159.0 (C=O), 108.4 (Cq-Acetonid), 97.0 (OCH2O), 79.5 (C-1*), 73.6 (C3*), 71.4 (C-4*), 66.3 (C-5*), 55.0 (C-2’), 52.4 (OMe’), 25.5, 24.0 (Me).-
MS (CI):
m/z (%) (NH3): 309 (100) [M+NH4]+, 292 (59), 263 (28).-
MS (ESI):
m/z (%): 605 (100) [2xM+Na]+.-
C12H21NO7 (291.3)
(2R,3R,4R,5R)-2-Amino-1-O,2-N-carbonyl-4-O,5-Oisopropyliden-3-O-[(methoxy)methyl]-6-O-[tertbutyl(dimethyl)silyl]-hex-1,3,4,5,6-pentaol
202
Zu einer Lösung von 50 mg (0.172 mmol) 201 und 47 mg (0.687 mmol) Imidazol in abs.
DMF (1 ml) werden unter Argon-Schutzgas 52 mg (0.344 mmol) TBS-Cl zugegeben und die
Reaktionslösung für 15 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Umsatzkontrolle werden die
flüchtigen Bestandteile im HV abkondensiert. Der ölige Rückstand wird in CH2Cl2 (10 ml)
und Wasser (3 ml) aufgenommen. Nach Phasenseparation wird die wäßrige Phase mit CH2Cl2
(3x5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet,
filtriert
und
eingedampft.
Chromatographie
des
Rohproduktes
(Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1 → 1/1) ergibt 53 mg 202 als farbloses Wachs.
an
Kieselgel
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 7
275
Ausbeute:
53 mg (0.131 mmol) (76% d. Theorie), farbloses Wachs.
Schmelzpunkt:
90°C
Rf:
0.33 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); PMS, KMnO4.
O
OMOM
H
N
6
1
O
O
TBSO
7.5
7.0
6.5
O
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(400 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.18 (bs, 1H, NH), 4.86 (d, 1H, OCH2O), 4.67 (d, 1H, OCH2O), 4.52
(dd, 1H, 1a-H), 4.38 (dd, 1H, 1b-H), 4.14 (ddd, 1H, 2-H), 4.06-4.00 (m,
2H, 4-H*, 5-H*), 3.89 (dd, 1H, 3-H), 3.74 (dd, 1H, 6a-H), 3.59 (dd, 1H, 6bH), 3.39 (s, 3H, OMe), 1.38 (s, 3H, Me), 1.30 (s, 3H, Me), 0.87 (s, 9H,
SitBu), 0.06 (s, 6H, SiMe2).JCH2 = 6.9, J1a,1b = 8.8, J1a,2 = 5.6, J1b,2 = 8.8, J2,3 = 2.5, J3,4 = 7.4, J5,6a =
8.5, J5,6b = 4.1, J6a,6b = 10.6 Hz.-
276
13
C-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 7
Experimenteller Teil
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 159.5 (C=O), 108.7 (Cq-Acetonid), 97.7 (OCH2O), 77.6 (C-3*), 77.3
(C-4*), 75.7 (C-5*), 65.8 (C-1‘), 62.0 (C-6‘), 56.4 (OMe), 54.1 (C-2), 27.7
(Me), 26.0, 25.9 (SiC(CH3)), 25.4 (Me), 18.4 (SiC(CH3)), -5.3, -5.3
(SiMe).-
IR (PTFE):
ν~ =3313, 2932, 2888, 2853, 1726, 1476, 1416, 1253, 1201, 1146, 1039,
967, 939, 844, 781, 646, 511 cm-1.-
MS (ESI):
m/z (%): 863 (10), 833 (72) [2xM+Na]+, 526 (14), 460 (25) 444 (28)
[M+K]+, 428 (100) [M+Na]+, 406 (8) [M+H]+.-
C18H35NO7Si (405.6)
203
(2R,3R,4R,5R)-1-O,2-N-Carbonyl-4-O,5-O-isopropyliden-3O-[(methoxy)methyl]-6-O-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-2[(tert-butyloxy)carbonyl]amino-hex-1,3,4,5,6-pentaol
Zu einer Lösung von 25 mg (0.062 mmol) 202 und 2 mg DMAP in abs. Et3N (2 ml) werden
unter Argon-Schutzgas 27 mg (0.123 mmol) Boc2O zugegeben. Die Reaktion wird für 24 h
bei Raumtemp. gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt.
Chromatographie des öligen Rückstandes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) ergibt
20 mg 203 als farbloses Öl.
Ausbeute:
20 mg (0.040 mmol) (64% d. Theorie).
Rf:
0.15 (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1); KMnO4.
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 7
O
277
OMOM
O
N
Boc
O
6
TBSO
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
1
2.5
O
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(400 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 4.73 (d, 1H, OCH2O), 4.55, (d, 1H, OCH2O), 4.50 (dd, 1H, 1b-H), 4.42
(ddd, 1H, 2-H), 4.29 (dd, 1H, 3-H), 4.16 (dd, 1H, 1b-H), 4.06 (dd, 1H, 5H), 3.98 (ddd, 1H, 4-H), 3.86 (dd, 1H, 6a-H), 3.72 (dd, 1H, 6b-H), 3.34 (s,
3H, OMe), 1.52 (s, 9H, tBu), 1.44 (s, 3H, Me), 1.31 (s, 3H, Me), 0.88 (s,
9H, SitBu), 0.07 (s, 3H, SiMe), 0.06 (s, 3H, SiMe).JCH2 = 6.7, J1a,1b = 8.2, J1a,2 = 8.9, J1b,2 = 4.5, J2,3 = 0.9, J3,4 = 6.0, J4,5 = 6.4,
J5,6a = 7.0, J5,6b = 5.2, J6a,6b = 10.7 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 150.9, 148.6 (C=O), 107.5 (Cq-Acetonid), 96.9 (OCH2O), 82.6 (Cq-Boc),
76.7 (C-3*), 76.4 (C-4*), 73.0 (C-5*), 60.5 (C-1‘), 60.3 (C-6‘), 55.7
(OMe‘‘), 55.2 (C-2‘‘), 26.7 (tBu), 25.8 (Me), 24.6 (SiC(CH3)), 24.0 (Me),
17.0 (SiC(CH3)), -6.6, -6.7 (SiMe).-
278
Vorschriften zu Kapitel 7
Experimenteller Teil
ν~ =2944, 2896, 2860, 1801, 1717, 1582, 1467, 1380, 1257, 1201, 1166,
IR (PTFE):
1099, 1039, 844, 773, 630, 511 cm-1.m/z (%): 544 (23) [M+K]+, 528 (100) [M+Na]+.-
MS (ESI):
C23H43NO9Si (505.7)
(2R,3R,4R,5R)-3,6-Bis[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-O,5O-isopropyliden-2-[(tert-butyloxy)carbonyl]amino-hex1,4,5-triol
204
Zu einer Lösung von 666 mg (1.16 mmol) 200 in abs. MeOH (18 ml) werden 227 mg
(0.70 mmol) (0.6 Äquiv.) Cs2CO3 zugegeben und die Reaktion bei Raumtemp. für 2 d
gerührt. Nach vollständigem Umsatz wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter NH4ClLösung (15 ml) abgebrochen und mit CH2Cl2 (3x10 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Chromatographie
des farblosen, öligen Rückstandes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) ergibt 493 mg
204 als farbloses Öl und 70 mg (0.147 mmol) (13 %) 199.
Ausbeute:
493 mg (0.897 mmol) (77% d. Theorie) 204.
Rf:
0.44 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); KMnO4.
O
OTBS
O
TBSO
7.5
7.0
6.5
N
6
6.0
1
5.5
Boc
H
OH
5.0
4.5
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
Experimenteller Teil
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 7
279
(500 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.70 (d, 1H, NH, J = 8.0 Hz), 4.15-4.10 (m, 2H, 1a-H’, 1b-H’), 4.07
(dd, 1H, 2-H’, J = 4.4, 11.2 Hz), 3.85-3.78 (m, 2H, 3-H’, 4-H’), 3.73-3.66
(m, 2H, 5-H’, 6a-H’), 3.62 (dd, 1H, 6b-H’, J = 4.3, 10.7 Hz), 1.41 (s, 12H,
t
Bu, Me), 1.31 (s, 3H, Me), 0.89 (s, 9H, SitBu), 0.88 (s, 9H, SitBu), 0.11,
0.10, 0.09, 0.08 je (s, 3H, SiMe).13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 156.1 (C=O), 107.7 (Cq-Acetonid), 79.5 (Cq-Boc), 79.0 (C-3’), 77.5 (C-4’),
71.9 (C-5’), 63.7 (C-1*), 62.6 (C-6*), 54.7 (C-2), 28.5 (tBu), 26.1
(SiC(CH3)), 18.5, 18.5 (SiC(CH3)), -3.9, -4.5, -5.4 (SiMe).-
IR (KBr):
ν~ =3448, 2966, 2929, 2859, 2892, 1801, 1718, 1698, 1500, 1376, 1265,
1203, 1150, 1100, 1051, 837, 783 cm-1.-
MS (ESI):
m/z (%): 574.5 (10), 573.5 (25), 572.5 (66) [M+Na]+, 452.4 (12), 451.4
(32), 450.4 (100).-
C26H55NO7Si2 (549.9)
205
(2R,3R,4R,5R)-4-O,5-O-Isopropyliden-3-O[(methoxy)methyl]-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[(tertbutyloxy)carbonyl]amino-hex-1,3,4,5-tetraol
Zu einer Lösung von 15 mg (0.029 mmol) 203 in abs. MeOH (2 ml) werden 6 mg (0.017
mmol) (0.6 Äquiv.) Cs2CO3 zugegeben und die Reaktion bei Raumtemp. für 1.5 d gerührt.
Nach vollständigem Umsatz wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter NH4Cl-Lösung
(3 ml) abgebrochen. Die Lösung wird mit CH2Cl2 (3x5 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Chromatographie
des Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) ergibt 12 mg (0.025 mmol)
(86 %) 205.
280
Vorschriften zu Kapitel 7
Experimenteller Teil
Ausbeute:
12 mg (0.025 mmol) (86% d. Theorie).
Rf:
0.25 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); KMnO4.
OMOM
O
O
N
6
TBSO
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
1
3.0
Boc
H
OH
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.93 (d, 1H, NH, J = 7.6 Hz), 4.80 (d, 1H, OCH2O, J = 6.7 Hz), 4.68 (d,
1H, OCH2O, J = 6.7 Hz), 4.25 (dd, 1H, 1a-H, J = 5.2, 7.6 Hz), 4.11 (m, 1H,
2-H), 3.99 (dd, 1H, 1b-H, J = 5.5, 7.6 Hz), 3.86-3.60 (m, 6H, 3-H*, 4-H*,
5-H*, 6a-H*, 6b-H*, OH*), 3.41 (s, 3H, OMe), 1.41 (s, 9H, tBu), 1.40 (s,
3H, Me), 1.32 (s, 3H, Me), 0.89 (s, 9H, SitBu), 0.09 (s, 3H, SiMe), 0.08 (s,
3H, SiMe).-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 154.9 (C=O), 106.8 (Cq-Acetonid), 97.8 (Cq-Boc), 96.9 (OCH2O), 77.4 (C3*), 76.0 (C-4*), 74.6 (C-5*), 63.1 (C-1‘), 62.0 (C-6‘), 53.2 (OMe‘‘), 50.7
(C-2‘‘), 27.2 (tBu), 26.4 (Me), 24.6 (SiC(CH3)), 24.2 (Me), 17.1
(SiC(CH3)), -6.6, -6.8 (SiMe).-
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 7
281
m/z (%): 982 (23) [2xM+Na]+, 532 (19), 518 (18) [M+K]+, 502 (100)
MS (ESI):
[M+Na]+.C22H45NO8Si (479.7)
206
(2R,3R,4R,5R)-3,6-Bis[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-O,5O-isopropyliden-2-[(tert-butyloxy)carbonyl]amino-4,5dihydroxy-hexanal
Zu einer Lösung von 195 mg (0.355 mmol) 204 in abs. CH2Cl2 (3 ml) werden 196 mg
(0.461 mmol) (1.3 Äquiv.) Dess-Martin Periodinan zugegeben und die Reaktion bei
Raumtemp. für 3 h gerührt. Der Fortgang der Reaktion zeigt sich durch Ausfallen des
reduzierten Periodinans. Nach vollständigem Umsatz wird im Vakuum weitgehend (0.5 bis
1 ml) eingeengt und die Suspension zur Chromatographie direkt auf eine Kieselgelsäule
aufgetragen. Man eluiert mit Cyclohexan/Ethylaetat (4/1) und erhält 146 mg 206 als farbloses
Öl, welches aus CH2Cl2 als Schaum erstarrt.
Ausbeute:
146 mg (0.266 mmol) (75-80% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schemlzpunkt:
80°C
Rf:
0.21 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1); UV, KMnO4.
282
Vorschriften zu Kapitel 7
OTBS
O
O
N
1
TBSO
9.0
8.0
7.0
6.0
5.0
Experimenteller Teil
4.0
Boc
H
O
3.0
2.0
1.0
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 9.69 (s, 1H, 1-H), 5.78 (d, 1H, NH), 4.36-4.13 (m, 4H, 2-H, 3-H, 4-H,
5-H), 3.81 (m, 1H, 6a-H), 3.65 (dd, 1H, 6b-H), 1.41 (s, 12H, tBu, Me), 1.31
(s, 3H, Me), 0.87 (s, 9H, SitBu), 0.85 (s, 9H, SitBu), 0.08 (SiMe), 0.07
(SiMe), 0.06 (SiMe).-
1
H-NMR:
(500 MHz, C6D6, C6D5H = 7.15):
δ = 9.49 (s, 1H, 1-H), 5.95 (d, 1H, NH), 4.51 (dd, 1H, 3-H), 4.38 (dd, 1H,
2-H), 4.26 (dd, 1H, 4-H), 4.20 (ddd, 1H, 5-H), 4.06 (dd, 1H, 6a-H), 3.85
(dd, 1H, 6b-H), 1.43 (s, 3H, Me), 1.41 (s, 9H, tBu), 1.20 (s, 3H, Me), 0.99
(s, 9H, SitBu), 0.96 (s, 9H, SitBu), 0.20 (s, 3H, SiMe), 0.17 (s, 3H, SiMe),
0.13 (s, 6H, SiMe2).J1,2 = 0.0, J2,NH = 6.7, J2,3 =3.2, J3,4 = 7.9, J4,5 = 5.8, J5,6a = 6.3, J5,6b = 4.6,
J6a,6b = 10.9 Hz.-
Experimenteller Teil
13
C-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 7
283
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 100.0 (C-1), 108.1 (Cq-Acetonid), 80.0 (Cq-Boc), 78.8 (C-3*), 71.4 (C-4*),
63.2 (C-5*), 62.3 (C-6*), 56.7 (C-2), 28.4 (tBu), 27.7 (Me), 26.1, 26.0
(SiC(CH3)), 25.4 (Me), 18.5(SiC(CH3)), -4.0, -4.6, -5.4 (SiMe).-
IR (PTFE):
-1
ν~ =2929, 2843, 1714, 1368, 1248, 1211, 1149, 841, 779, 507 cm .-
MS (ESI):
m/z (%): 603 (100).-
C26H53NO7Si2 (547.9)
207
Ber.:
C 56.99
H 9.75
N 2.55
Gef.:
C 57.19
H 9.59
N 2.40
(2R,3R,4R,5R)-4-O,5-O-Isopropyliden-3-O[(methoxy)methyl]-6-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy2-[(tertbutyloxy)carbonyl]amino-3,4,5-trihydroxy-hexanal
Zu einer Lösung von 6 mg (0.012 mmol) 205 in abs. CH2Cl2 (1 ml) werden 10 mg
(0.024 mmol) (2 Äquiv.) Dess-Martin Periodinan zugegeben und die Reaktion bei Raumtemp.
für 5 h gerührt. Nach vollständigem Umsatz wird im Vakuum weitgehend eingeengt und die
Suspension zur Chromatographie direkt auf eine Kieselgelsäule aufgetragen. Man eluiert mit
Cyclohexan/Ethylaetat (4/1) und erhält 5 mg (0.010 mmol) (85%) 207 als farbloses Öl.
Ausbeute:
5 mg (0.010 mmol) (85% d. Theorie), farbloses Öl.
Rf:
0.23 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); PMS, KMnO4.
284
Vorschriften zu Kapitel 7
O
OMOM
O
N
1
TBSO
9.0
Experimenteller Teil
Boc
H
O
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 9.70 (s, 1H, 1-H), 6.07 (d, 1H, NH, J = 7.0Hz), 4.73 (d, 1H, OCH2O, J
= 7.0 Hz), 4.66 (d, 1H, OCH2O, J = 7.0 Hz), 4.41-4.33 (m, 2H, 2-H*,
3-H*), 4.22 (m ,1H, 5-H), 4.09 (dd, 1H, 4-H*, J = 3.0, 6.1 Hz), 3.78 (dd,
1H, 6a-H, J = 7.9, 10.5 Hz), 3.69 (dd, 1H, 6b-H, J = 4.6, 10.5 Hz), 3.37 (s,
3H, OMe), 1.43 (s, 12H, tBu, Me), 1.33 (s, 3H, Me), 0.87 (s, 9H, SitBu),
0.06 (s, 3H, SiMe), 0.05 (s, 3H, SiMe).-
C23H43NO8Si (489.7)
208
(2R,3R,4R,5R)-2-(Benzyl)amino-1-O,2-N-carbonyl-4-O,5O-isopropyliden-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-hex1,4,5,6-tetraol
Zu einer Lösung von 15 mg (0.032 mmol) 198 und 3 mg nBu4NI in abs. THF (2 ml) werden
2 mg (0.047 mmol) (1.5 Äquiv.) NaH (60%ige Suspension) eingetragen und 4.5 µl
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 7
285
(0.038 mmol) (1.2 equiv.) Bn-Bromid zugespritzt. Die Reaktion wird bei Raumtemp. für 24 h
gerührt und dann durch Zugabe von gesättigter NH4Cl-Lösung (2 ml) abgebrochen. Nach
Phasenseparation wird die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (3x5 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen
Phasen
werden
über
Na2SO4
getrocknet,
filtriert
und
eingedampft.
Chromatographie des Rohgemisches an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1) ergibt
10 mg 208 als farblosen Feststoff.
Ausbeute:
10 mg (0.022 mmol) (69% d. Theorie).
Schmelzpunkt:
101°C
Rf:
0.10 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1); UV, PMS.
O
OTBS
Bn
O
N
O
HO
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1
6
1.0
0.5
O
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 7.40-7.24 (m, 5H, Ar-H), 5.04 (d, 1H, CH2-Bn), 4.52 (dd, 1H, 1a-H),
4.18 (dd, 1H, 1b-H), 4.13 (d, 1H, 3-H), 3.88 (d, 1H, CH2-Bn), 3.83-3.71 (m,
2H, 4-H, 5-H), 3.60 (dd, 1H, 2-H), 3.19 (ddd, 1H, 6a-H), 2.98 (ddd, 1H,
6b-H), 1.41, 1.29 je (s, 13H, Me), 0.88 (s, 9H, SitBu), 0.12 (s, 6H, SiMe2).-
286
Vorschriften zu Kapitel 7
Experimenteller Teil
J1a,1b = 8.2, J1a,2 = 5.8, J1b,2 = 9.2, J3,4 = 8.8, J4,5 = 5.5, J5,6a = 6.1, J5,6b = 4.9,
J6a,6b = 10.7, J6a,OH = 3.7, J6b,OH = 6.5, JCH2-Bn = 15.5 Hz.13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 158.5 (C=O), 135.7 (Cq-Bn), 129.1, 128.3, 128.1 (C-Bn), 108.4 (CqAcetonid),
77.8 (C-3*), 76.4 (C-4*), 66.8 (C-5*), 61.9 (C-1’), 61.1 (C-6’),
55.8 (CH2-Bn’), 45.7 (C-2), 28.1 (Me), 25.8 (SiC(CH3)), 25.3 (Me), 18.4
(SiC(CH3)), -3.8, -4.8 (SiMe).IR (PTFE):
ν~ =3435, 2929, 2855, 1730, 1483, 1450, 1376, 1261, 1158, 1071, 1038,
844, 791, 700, 511 cm-1.-
MS (ESI):
m/z (%): 925 (100) [2x M+Na]+, 474 (50) [M+Na]+.-
C23H37NO6Si (451.6)
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 8
287
Vorschriften zu Kapitel 8
(2R,3R,4R,5R,6R,7R,8R,9R,10R,11R)-1,4,9,12-Tetrakis[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-2,3,6,7,10,11-hexahydroxy-5,8bis[(tert-butyloxy)carbonyl]amino-2-O,3-O-,-10-O,11-Obis(isopropyliden)-dodecan
209
270 mg (0.494 mmol) 206 und 1400 mg (0.888 mmol) CAULTON’s Reagenz werden unter
Argon-Schutzgas in absolutem, entgastem CH2Cl2 (4 ml) gelöst und die braune Mischung für
4 h bei Raumtemp. gerührt. Nach vollständigem Umsatz wird durch Zugabe von gesättigter
NH4Cl-Lösung (5 ml) gequencht und die Reaktion weitere 10 min gut durchmischt. Die
Phasen werden separiert und die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (3x10 ml) extrahiert. Die
vereinigten organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das
bräunliche
Rohprodukt
wird
an
Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat
=
10/1)
chromatographiert. Man erhält 194 mg 209 als farblosen Feststoff.
Ausbeute:
194 mg (0.177 mmol) (72% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
53°C (CH2Cl2)
Rf:
0.84 (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1); PMS.
[α]D20 = + 39.0
(c = 2.8, CH2Cl2).
[α]57820 = + 39.4°
[α]54620 = + 44.7°
[α]43620 = + 74.4°
[α]36520 = + 115.2°
288
Vorschriften zu Kapitel 8
OTBS
H
N
O
O
TBSO 1
Boc
OH 12 OTBS
HO
Boc
7.5
7.0
Experimenteller Teil
N
H
TBSO
6.5
6.0
O
O
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(500 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.58 (d, 2H, NH), 4.20-4.11 (m, 4H, 2-H, 11-H, 4-H, 9-H), 4.01 (dd,
2H, 3-H, 10-H), 3.90 (s, 2H, 6-H, 7-H), 3.74 (dd, 2H, 1a-H, 12a-H), 3.58
(dd, 2H, 1b-H, 12b-H), 3.57 (s, 2H, OH), 3.42 (dd, 2H, 5-H, 8-H), 1.41 (s,
6H, Me), 1.39 (s, 18H, tBu), 1.28 (s, 6H, Me), 0.11 (s, 6H, SiMe), 0.10 (s,
6H, SiMe), 0.09 (s, 6H, SiMe), 0.09 (s, 6H, SiMe).J1a,1b = J12a,12b = 11.0, J1a,2 = J11,12a = 4.3, J1b,2 = J11,12b = 5.8, J2,3 = J10,11 =
5.2, J3,4 = J9,10 = 9.1, J4,5 = J8,9 = 4.9, J5,NH = J8,NH = 9.2 Hz.-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3) Zuordnung basierend auf C-H-Cosy:
δ = 155.4 (C=O), 107.3 (Cq-Acetonid), 79.1 (Cq-Boc), 78.5 (C-3, C-10), 77.2
(C-2, C-11), 72.8 (C-4, C-9), 69.9 (C-6, C-7), 62.9 (C-1, C-12), 53.0 (C-5,
C-8), 28.6 (tBu), 27.9 (Me), 26.3, 26.2 (SiC(CH3)), 25.6 (Me), 18.8, 18.6
(SiC(CH3)), -3.9, -4.5, -5.3, -5.3 (SiMe).-
MS (CI):
m/z (%) (NH3): 1100.0 (10), 1099.0 (24), 1098.0 (45), 1097.0 (38) [M]+,
[M+H]+, 1000.0 (23), 999.0 (51), 998 (82), 997 (100).-
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 8
289
m/z (%): 1137.8 (4), 1136.8 (5), 1135.8 (7) [M+K]+, 1122.9 (14), 1121.8
MS (ESI):
(44), 1120.9 (77), 1119.8 (100) [M+Na]+, 1100.9 (17), 1099.9 (41), 1098.9
(70), 1097.8 (93) [M]+, [M+H]+.-
ν~ = 3456, 2966, 2929, 2884, 2855, 1726, 1496, 1372, 1261, 1224, 1150,
IR (KBr):
1096, 841, 787, 511 cm-1.-
C52H108N2O14Si4 (1097.8) Ber.:
C 56.89
H 9.91
N 2.55
Gef.:
C 56.89
H 9.65
N 2.32
(2R,3R,4R,5R,6R,7R,8R,9R,10R,11R)-1,4,9,12-Tetrakis[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-2,3,6,7,10,11-hexahydroxy-5-N,6O-,-7-O,8-N-bis(carbonyl)-5,8-diamino-2-O,3-O-,-10-O,11O-bis(isopropyliden)-dodecan
210
24 mg (0.026 mmol) 209 werden unter Argon-Schutzgas in abs. THF (2 ml) gelöst und im
Argon-Gegenstrom mit 1.9 mg (0.079 mmol) reinem NaH versetzt. Die Reaktion wird im
geschlossenen Gefäß für 3 h auf 50°C erwärmt. Nach Zugabe von gesättigter NH4Cl-Lösung
(1 ml) und CH2Cl2 (5 ml) werden die Phasen separiert und die wäßrige Phase mit CH2Cl2
(3x6 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet,
filtriert
und
eingedampft.
Chromatographie
des
Rohgemisches
(Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) ergibt 19 mg 210.
Ausbeute:
19 mg (0.020 mmol) (77% d. Theorie).
Rf:
0.10 (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1); PMS.
an
Kieselgel
290
Vorschriften zu Kapitel 8
Experimenteller Teil
O
TBSO
1
OTBS
O
NH
O
O
n-Bu
O
HN
OTBS 12
O
OTBS
O
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(400 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 4.90 (dd, 2H, ), 4.81 (s, 2H, NH), 4.11 (d, 2H, ), 4.06 (dd, 2H, ), 4.02
(m, 2H, 2-H, 11-H), 3.86 (dd, 2H, ), 3.68 (dd, 2H, ), 3.51 (dd, 2H, ), 1.37 (s,
6H, 2xMe), 1.27 (s, 6H, 2xMe), 0.89 (s, 18H, SitBu), 0.88 (s, 18H, SitBu),
0.11, 0.10, 0.08, 0.07 je (s, 6H, SiMe2).J1a,1b = J12a,12b = 10.8, J1a,2 = J12a,11 = 8.9, J1b,2 = J12b,11 = 3.3, J2,3 = J11,10 =
5.2, J3,4 = J10,9 = 9.3, J4,5 = J9,8 = 0.9, J5,6 = J8,7 = 6.6 Hz .-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 157.3 (C=O), 108.1 (Cq-Acetonid), 77.9 (C-2*, C-11*), 76.7 (C-3*,
C-10*), 74.6 (C-4*, C-9*), 71.3 (C-6*, C-7*), 62.4 (C-1, C-12), 55.5 (C-5,
C-8), 28.0 (Me), 26.1, 25.9 (SiC(CH3)), 25.3 (Me), 18.6, 18.4 (SiC(CH3)),
-4.0, -4.5, -5.0, -5.4 (SiMe).-
MS (ESI):
m/z (%): 1046.5 (3), 1008.5 (11), 988.5 (8), 987.5 (15) [M+K]+, 973.6 (32),
972.5 (67), 971.5 (100) [M+Na]+.-
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 8
291
-1
ν~ = 2929, 2863, 1776, 1265, 1203, 1146, 837, 775, 639, 503 cm .-
IR (PTFE):
C44H88N2O12Si4 (949.5)
(2R,3R,4R,5R,6R,7R,8R,9R,10R,11R)-6,7-Bis(acetyloxy)1,4,9,12-tetrakis[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2,3,10,11hexahydroxy-5,8-bis[(tert-butyloxy)carbonyl]amino-2-O,3O-,-10-O,11-O-bis(isopropyliden)-dodecan
213
Acylierung erfolgt nach AAV 1 mit 8 mg (7.30 µmol) 209. Chromatographie des
Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 10/1) ergibt 8 mg 213 als farblosen
Feststoff, der aus Aceton umkristllisiert wird.
Ausbeute:
8 mg (6.77 µmol) (93% d. Theorie), farblose Kristalle.
Rf:
0.30 (Cyclohexan/Ethylacetat = 10/1); PMS.
O
Boc
N
OTBS
OAc OTBS 12
H
O
O
TBSO
7.5
7.0
6.5
1 TBSO
6.0
OAc
5.5
5.0
H
N
4.5
Boc
O
4.0
3.5
(ppm)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
292
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 8
Experimenteller Teil
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.38 (d, 2H, NH), 5.35 (s, 2H, 5-H, 8-H), 4.26-4.06 (m, 6H, 2-H, 11-H,
3-H, 10-H, 4-H, 9-H), 3.83-3.70 (m, 6H, 1a-H, 12a-H, 1b-H, 12b-H, 5-H,
8-H), 1.99 (s, 6H, OAc), 1.43 (s, 24 H, tBu, Me), 1.40 (s, 6H, Me), 0.88 (s,
18H, SitBu), 0.85 (s, 18H, SitBu), 0.08 (s, 6H, SiMe), 0.07 (s, 6H, SiMe),
0.07 (s, 6H, SiMe), 0.04 (s, 6H, SiMe).-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 169.4 (C=OAc), 155.3 (C=OCarbamat), 107.5 (Cq-Acetonid), 79.7 (Cq-Boc),
77.5 (C-1*, C-12*), 76.7 (C-2*, C-11*), 72.5 (C-3*, C-10*), 70.3 (C-4*, C9*), 63.3 (C-6*, C-7*), 51.4 (C-4, C-9), 28.5 (tBu), 27.3 (Me), 26.5, 26.3
(SiC(CH3)), 25.3 (Me), 21.3 (OAc), 18.8, 18.7 (SiC(CH3)), -3.9, -4.0, -5.2
(SiMe).-
MS (ESI):
m/z (%): 1221.8 (7), 1220.8 (10), 1219.7 (12) [M+K]+, 1206.8 (14), 1205.8
(33), 1204.8 (57), 1203.8 (61) [M+Na]+, 1084.8 (18), 1083.8 (45), 1082.8
(74), 1081.8 (100) [M]+, [M+H]+, 1027.8 (9), 1026.8 (16), 1025.7 (26).-
IR (PTFE):
ν~ = 1751, 1656, 1644, 1557, 1438, 1372, 1257, 1211*, 1154*, 1067,
931, 771, 503* cm-1.-
C56H112N2O16Si4 (1181.9)
214
(2R,3R,4R,5R,6R,7R,8R,9R,10R,11R)-1,4,9,12-Tetrakis[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy-2,3,6,7,10,11-hexahydroxy-5,8bis[(tert-butyloxy)carbonyl]amino-2-O,3-O-,-6-O,7-O,-10O,11-O-tris(isopropyliden)-dodecan
Zu einer Lösung von 30 mg (0.027 mmol) 209 in 2,2-Dimethoxypropan (2 ml) werden 7 mg
PpTos zugegeben und die Reaktion für 24 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Zugabe von
gesättigter NaHCO3-Lösung (2 ml) und Verdünnen mit CH2Cl2 (5 ml) werden die Phasen
separiert und die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (3x5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 8
293
Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 10/1) ergibt 15 mg 214 als farbloses
Öl.
Ausbeute:
15 mg (0.013 mmol) (48% d. Theorie), farbloses Öl.
Rf:
0.39 (Cyclohexan/Ethylacetat = 10/1); PMS.
O
Boc
N
H
H
N
Boc
O
O
TBSO
O
1 TBSO
7.5
7.0
O
OTBS 12
OTBS
O
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
(ppm)
1
H-NMR:
(500 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.54 (d, 2H, NH), 4.21 (ddd, 2H, 2-H, 11-H), 4.09 (dd, 2H, 3-H, 10-H),
4.02 (dd, 2H, 4-H, 9-H), 4.01 (s, 2H, 6-H, 7-H), 3.90 (dd, 2H, 1a-H, 12aH), 3.60 (dd, 2H, 1b-H, 12b-H), 3.51 (dd, 2H, 5-H, 8-H), 1.40 (s, 24H, tBu,
Me), 1.32 (s, 6H,2x Me), 1.29 (s, 6H, 2x Me), 0.90 (s, 18H,2x SitBu), 0.87
(s, 18H, 2x SitBu), 0.11 (s, 12H, 4x SiMe), 0.07 (s, 6H, 2x SiMe), 0.05 (s,
6H, 2x SiMe).J1a,1b = J12a,12b = 10.8, J1a,2 = J11,12a = 6.4, J1b,2 = J11,12b = 5.0, J2,3 = J10,11 =
5.0, J3,4 = J9,10 = 9.0, J4,5 = J8,9 = 5.4, J5,NH = J8,NH = 9.5 Hz.-
294
13
C-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 8
Experimenteller Teil
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 154.1 (C=O), 107.5, 105.7 (Cq-Acetonid), 78.0 (C-2’, C-11’), 77.7 (Cq-Boc),
76.2 (C-3’, C-10’), 74.0 (C-4’, C-9’), 69.8 (C-6’, C-7’), 61.7 (C-1, C-12),
51.1 (C-5, C-8), 27.2 (tBuBoc), 26.7 (Me), 26.2 (Me), 24.9, 24.8 (SiC(CH3)),
24.3 (Me), 17.4, 17.2 (SiC(CH3)), -5.2, -5.8, -6.4, -6.6 (SiMe).-
MS (ESI):
m/z (%): 1177.6 (9), 1176.6 (13), 1175.6 (18) [M+K]+, 1162.6 (19), 1161.6
(46), 1160.6 (84), 1159.6 (100) [M+Na]+, 1122.6 (10), 1121.6 (23), 1120.6
(40), 1119.6 (54).-
C55H112N2O14Si4 (1137.8)
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 10
295
Vorschriften zu Kapitel 10
232, 233
(1S,2S,3R,6R)-3,6-Bis[(1S)-(phenylethyl)amino]cyclohex-4-en-1,2diol
(1R,2R,3S,6S)-3,6-Bis[(1S)-(phenylethyl)amino]cyclohex-4-en-1,2diol
Zu einer Lösung von 1.02 g (9.27 mmol) rac-225 in MeOH
HO
(50 ml) werden 5.85 ml (46.46 mmol) (S)-Phenylethylamin
zugetropft und die Reaktion bei Raumtemp. für 12 h gerührt.
H
2 1
N
N
Ph
Ph
Flüchtige Bestandteile werden bei 60°C im Hochvakuum entfernt.
HO
H
Der ölige Rückstand wird an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH/NH3 =
40/1/1 → 20/1/1) chromatographiert. Man erhält 1.57 g des höher-
OH
H
N
OH
2 1
H
N
Ph
Ph
und 1.43 g des tieferlaufendes Produktes als farblose Feststoffe (zusätzlich werden ca. 10%
als Mischfraktion erhalten). Eine Zuordnung zu den Strukturen 232 und 233 ist mit gegebenen
Analytikdaten nicht möglich.
Analytik für hochlaufendes Produkt:
Ausbeute:
1.57 g (4.17 mmol) (45% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
87°C (MeOH)
Rf:
0.18 (CH2Cl2/MeOH/NH3 = 20/1/1), KMnO4, UV, Ninhydrin.
[α]D21 = + 76.6°
(c = 2.2, CH2Cl2).
[α]57821 = + 80.8°
[α]54621 = + 92.7°
1
H-NMR:
[α]43621 = + 160.6°
[α]36521 = + 255.6°
(250 MHz, CDCl3,TMS):
δ = 7.37-7.21 (m, 10H, Ar-H), 5.52 (d, 2H, 4-H, 5-H, J = 1.8 Hz), 3.95 (q,
2H, NCH, J = 6.4 Hz), 3.91 (m, 2H, 1-H, 2-H), 3.16 (m, 2H, 3-H, 6-H), 1.6
(bs, NH, OH), 1.34 (d, 6H, CHCH3 , J = 6.5 Hz).-
296
13
C-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 10
Experimenteller Teil
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 143.8 (Cq-Ar), 127.4 (C-4‘, C-5‘), 126.8 (C-Ar‘), 126.0 (C-Ar‘), 125.0
(C-Ar‘), 69.6 (C-1, C-2), 55.2 (C-3*, C-6*), 54.5 (NCHCH3), 22.7
(NCHCH3).-
IR (PTFE):
ν~ =3312, 2962, 2913, 2789, 1496, 1450, 1368, 1257, 1207, 1146, 1113,
1088, 1050, 964, 927, 841, 767, 552, 511 cm-1.-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 353 (100) [M+H]+, 231 (27), 202 (15).-
C22H28N2O2 (352.5)
Ber.:
C 74.97
H 8.00
N 7.95
Gef.:
C 74.51
H 7.93
N 7.82
Analytik für tieflaufendes Produkt:
Ausbeute:
1.43 g (3.802 mmol) (41% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
48°C (MeOH)
Rf:
0.11 (CH2Cl2/MeOH/NH3 = 20/1/1), KMnO4, UV, Ninhydrin.
1
(250 MHz, CDCl3,TMS):
H-NMR:
δ = 7.35-7.15 (m, 10H, Ar-H), 5.72 (app. s, 2H, 4-H, 5-H), 3.96 (q, 2H,
NCH, J = 6.7 Hz), 3.38 (dd, 2H, 1-H, 2-H, J = 2.1, 5.2 Hz), 2.98 (dd, 2H,
3-H, 5-H, J = 2.1, 5.2 Hz), 2.83 (bs, 4H, NH, OH), 1.34 (d, 6H, CHCH3 ,
J = 6.7 Hz).13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 144.5 (Cq-Ar), 128.7, 128.1, 127.3 (CAr*), 126.8 (C-4*, C-5*), 74.1
(C-1, C-2), 57.3 (C-3‘, C-6‘), 55.0 (NCHCH3), 24.9 (NCHCH3).-
C22H28N2O2 (352.5)
Experimenteller Teil
rac-234
Zu
einer
Vorschriften zu Kapitel 10
297
(1SR,2SR,3RS,6RS)-3,6-Diazido-1-O,2-Oisopropyliden-cyclohex-4-en-1,2-diol
Lösung
549
mg
(2.80
mmol)
rac-231
in
2,2-Dimethoxypropan (25 ml) werden 30 mg pTosOH zugegeben
O
und die Reaktion unter Feuchtigkeitsausschluß für 5 h auf 50°C
erwärmt. Nach Zugabe von gesättigter NaHCO3-Lösung (30 ml)
O
2 1
N3
N3
werden die Phasen separiert und die wäßrige Phase mit CH2Cl2
(3x30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und bei 25°C eingedampft. Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel
(Cyclohexan/Ethylacetat = 10/1 → 4/1) ergibt 601 mg rac-234 als leicht gelbliches Öl,
welches beim Lagern bei –20°C erstarrt.
Ausbeute:
601 mg (2.55 mmol) (91% d. Theorie), gelbliches Öl.
Rf:
0.56 (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1), Anisaldehyd.
Schmelzpunkt:
~30°C
1
(250 MHz, CDCl3,TMS):
H-NMR:
δ = 5.73 (s, 2H, 4-H, 5-H), 4.20 (dd, 2H, 1-H, 2-H), 3.58 (dd, 2H, 3-H, 6H), 1.49 (s, 6H, Me).J1,3 = J2,6= 2.5 Hz, J1,6=J2,3= 6.1 Hz.13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 128.3 (C-4, C-5), 112.3 (Cq-Acetonid), 78.5 (C-1, C-2), 61.2 (C-3, C-4),
27.0 (Me).-
IR (KBr):
-1
ν~ =2991, 2945, 2889, 2112, 1385, 1311, 1237, 1131, 1075, 964 cm .-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 237 (31) [M+H]+, 221 (17) [M-Me]+.-
C9H12N6O2 (236.0)
Ber.:
C 45.76
H 5.12
N 35.58
Gef.:
C 45.48
H 5.42
N 39.96
298
Vorschriften zu Kapitel 10
rac-235
Experimenteller Teil
(2RS,3SR,4SR,5RS)-2,5-Diazido-3-O,4-Oisopropyliden-hexan-1,3,4,6-tetrol
Zu einer Lösung von 601 mg (2.55) rac-234 in CH2Cl2/MeOH (45/5
ml)
werden
30
mg
NaHCO3
zugegeben
und
unter
Feuchtigkeitsausschluß auf –78°C gekühlt. Die Lösung wird mit
O
O
N3
N3
Ozon gesättigt und nach Umsatzkontrolle überschüssiges Ozon
durch Einleiten von Stickstoff ausgetrieben. Bei –78°C werden
HO
1
6
OH
242 mg (6.40 mmol) NaBH4 portionsweise zugegeben und die Reaktionslösung gut
durchmischt. Man läßt die Reaktion auf –10°C erwärmen und gibt dann 0.1 N pH 7 PhosphatPuffer (20 ml) zu. Nach weiteren 0.5 h guten Durchmischens werden die Phasen getrennt und
die wäßrige Phase mit CH2Cl2/Isopropanol (1/1) (3x30 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält
585 mg rac-235 als farblose Kristalle.
Ausbeute:
585 mg (2.15 mmol) (84% d. Theorie), farblose Kristalle.
Schmelzpunkt:
97°C (CH2Cl2)
Rf:
0.15 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1), Anisaldehyd.
1
(250 MHz, CDCl3,TMS):
H-NMR:
δ = 4.27 (dd, 2H, 3-H, 4-H ), 3.92 (d, 4H, 1-H, 6-H ), 3.44 (dddd, 2H, 2-H,
5-H ), 2.13 (bs, OH), 1.47 (s, 6H, Me).J1a,2 = 5.4, J1b,2 = 5.4, J2,3 = 2.1, J2,4 = 1.3 Hz.13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 111.0 (Cq-Acetonid), 77.9 (C-3, C-4), 62.9 (C-1*, C-6*), 61.0 (C-2*,
C-5*), 27.0 (Me).-
IR (KBr):
ν~ =3264, 2991, 2947, 2884, 2117, 1460, 1377, 1309, 1258, 1230, 1108,
1052, 886, 847 cm-1.-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 257 (39) [M-Me]+.-
C9H16N6O4 (272.2)
Ber.:
C 39.70
H 5.92
N 30.87
Gef.:
C 39.88
H 6.32
N 31.78
Experimenteller Teil
rac-236
Vorschriften zu Kapitel 10
299
(2RS,3SR,4SR,5RS)-1,6-Bis-O-[tertbutyl(dimethyl)silyl]-2,5-diazido-3-O,4-Oisopropyliden-hexan-1,3,4,6-tetrol
Zu einer Lösung von 585 mg (2.15 mmol) rac-235 und
731 mg (10.73 mmol) Imidazol in abs DMF (15 ml) werden
809 mg (5.37 mmol) TBS-Cl zugegeben und die Reaktion bei
O
O
N3
N3
Raumtemp. für 10 h gerührt. Die flüchtigen Bestandteile
werden im HV abkondensiert und der ölige Rückstand in
TBSO
1
6
OTBS
CH2Cl2 (50 ml) und Wasser (25 ml) aufgenommen. Nach Phasentrennung wird die wäßrige
Phase mit CH2Cl2 (2x15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über
Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rohprodutes an Kieselgel
(Cyclohexan/Ethylacetat = 10/1) ergibt 1036 mg rac-236 als farbloses Öl, das beim Stehen an
der Luft kristallisiert.
Ausbeute:
1036 mg (2.07 mmol) (96% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
<30°C
Rf:
0.22 (Cyclohexan/Ethylacetat = 10/1), Anisaldehyd.
1
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
H-NMR:
δ = 4.14 (dd, 2H, 3-H, 4-H), 3.89 (dd, 2H, 1a-H, 6a-H), 3.83 (dd, 2H, 1b-H,
6b-H), 3.35 (dddd, 2H, 2-H, 5-H), 1.41 (s, 6H, Me), 0.89 (s, 18H, SitBu),
0.09 (s, 12H, SiMe).J1a,1b = 10.4, J1a,2 = 7.0, J1b,2 = 5.2, J2,3 = 1.2, J2,4 = 1.5 Hz.13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 109.0 (Cq-Acetonid), 75.2 (C-3, C-4), 62.1 (C-1*, C-6*), 60.8 (C-2*, C5*), 25.5 (Me), 24.4 (SiC(CH3)), 16.9 (SiC(CH3)), -6.8 (SiMe), -6.9
(SiMe).-
IR (KBr):
ν~ =2954, 2855, 2105, 1471, 1380, 1339, 1265, 1100, 993, 833, 779, 696,
556, 507 cm-1.-
MS (ESI):
m/z (%): 473 (100) [M+H-N2]+.-
300
Vorschriften zu Kapitel 10
C21H44N6O4Si2 (500.8)
rac-237
Experimenteller Teil
Ber.:
C 50.37
H 8.86
N 16.78
Gef.:
C 50.36
H 9.46
N 16.76
(2RS,3SR,4SR,5RS)-1,6-Bis-O-(acetyl)-2,5-diazido-3O,4-O-isopropyliden-hexan-1,3,4,6-tetrol
Zu einer Lösung von 11 mg (0.040 mmol) rac-235 und 2 mg
DMAP in abs. Et3N (2 ml) werden 0.3 ml Ac2O zugetropft und
die Reaktion unter Luftausschluß für 3 h bei Raumtemp. gerührt.
O
N3
Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt und der
Rückstand
an
Kieselgel
(Cyclohexan/Ethylacetat
=
1/1)
O
AcO
N3
1
6
OAc
chromatographiert. Man erhält 7 mg rac-237.
Ausbeute:
7 mg (0.020 mmol) (49% d. Theorie).
Rf:
0.50 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1), Anisaldehyd.
1
(250 MHz, CDCl3,TMS):
H-NMR:
δ = 4.37 (m, 4H, H-1, H-6 ), 4.14 (m, 2H, H-3, H-4), 3.55(m, 2H, H-2,
H-5), 2.13 (s, 6H, OAc), 1.44 (s, 6H, Me).13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 170.5 (C=O), 111.2 (Cq-Acetonid), 77.1 (C-3, C-4), 63.9 (C-1*, C-6*),
58.9 (C-2*, C-5*), 26.8 (Me), 20.8 (Ac).-
IR (KBr):
-1
ν~ =2995, 2939, 2124, 1749, 1381, 1227, 1104, 1057, 883 cm .-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 341.1 (100) [M-Me]+, 329 (31) [M+H-N2]+, 313 (10)
[M-Me-N2]+.-
C13H20N6O6 (356.3)
Experimenteller Teil
rac-238
Vorschriften zu Kapitel 10
301
(2SR,3SR,4SR,5SR)-2,5-Diazido-1,6-difluoro-3-O,4O-isopropyliden-hexan-3,4-diol
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 28 mg (0.103 mmol)
rac-253 in CH2Cl2 (20 ml) werden unter Feuchtigkeitsausschluß
O
40.4 µl (0.309 mmol) DAST zugespritzt. Man läßt die Reaktion auf
Raumtemp. erwärmen und verdünnt mit CH2Cl2 (20 ml). Die
Reaktionslösung wird in gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen und
O
N3
F
N3
1
6
F
die Phasen für 0.5 h gut durchmischt. Nach Phasenseparation wird die wäßrige Phase mit
CH2Cl2 (3x10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4
getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel
(Cyclohexan/Ethylacetat = 10/1) ergibt 17 mg rac-238 als farblose Nadeln.
Ausbeute:
17 mg (0.062 mmol) (60% d. Theorie), farblose Nadeln.
Schmelzpunkt:
94°C
Rf:
0.18 (Cyclohexan/Ethylacetat = 10/1), Anisaldehyd.
1
(250 MHz, CDCl3,TMS):
H-NMR:
δ = 4.73 (ddd, 2H, 1a-H, 6a-H), 4.68 (ddd, 2H, 1b-H, 6b-H), 4.20 (dd, 2H,
3-H, 4-H), 3.66 (m, 2H, 2-H, 5-H), 1.45 (s, 6H, Me).J1a,1b = 9.9, J1a,2 = 7.0, J1b,2 = 5.2, J2,3 =1.8, J2,4 = 1.5,
2
13
C-NMR:
J1a,F = 47.5, 2J1b,.F = 46.1 Hz.-
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 109.9 (Cq-Acetonid), 82.2 (C-1, C-6, d, J = 174 Hz), 74.7 (C-3, C-4, d, J =
16 Hz), 58.3 (C-2, C-5, d, J = 20 Hz), 25.4 (Me).-
IR (PTFE):
-1
ν~ =2114, 1652, 1384, 1265, 1211, 1150, 1018, 898, 849, 816, 643 cm .-
MS (EI):
m/z (%): 261 (11) [M-Me]+, 239 (4), 160 (27).-
C9H14N6O2F2 (276.2)
302
rac-240
Vorschriften zu Kapitel 10
Experimenteller Teil
(2RS,3SR,4SR,5RS)-1,6-Bis-O-[tertbutyl(dimethyl)silyl]- 2,5-diamino-3-O,4-Oisopropyliden-hexan-3,4-diol
In einem Schlenkkolben werden 100 mg Pt-Oxid
vorgelegt und durch Evakuieren und Belüften mit H2
O
vorhydriert. Eine Lösung von 685 mg (1.37 mmol)
rac-236 in Ethylacetat (100 ml) wird im Argon-
O
1
6
TBSO
OTBS
NH2
NH2
Gegenstrom in das Schlenkgefäß eingebracht. Nach
kurzem Evakuieren wird mit H2 belüftet. Die Reaktionslösung wird für 2 d bei Raumtemp.
unter Normaldruck (H2-Atmosphäre) geschüttelt. Zur Aufarbeitung wird abfiltriert und mit
Ethylacetat gewaschen. Man erhält 587 mg rac-240 als schwach gelbes Öl.
Ausbeute:
587 mg (1.31 mmol) (95% d. Theorie), gelbliches Öl.
Rf:
0.40 (CH2Cl2/MeOH = 10/1), Ninhydrin.
1
(250 MHz, CDCl3,TMS):
H-NMR:
δ = 4.04 (dd, 2H, 3-H, 4-H), 3.59 (dd, 2H, 1a-H, 6a-H), 3.47 (dd, 2H, 1a-H,
6a-H), 2.74 (m, 2H, 2-H, 5-H), 1.42 (bs, 4H, NH), 1.36 (s, 6H, Me), 0.86 (s,
18H, SitBu), 0.02 (s, 12H, SiMe).J1a,1b = 9.8, J1a,2 = 5.2, J1b,2 = 7.0, J2,3 = 1.2, J2,4 = 1.8 Hz.13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 108.8 (Cq-Acetonid), 77.7 (C-3, C-4), 66.4 (C-1, C-6), 53.7 (C-2, C-5),
27.3 (Me), 25.9 (SiC(CH3)), 18.3 (SiC(CH3)), -5.3 (SiMe), -5.3 (SiMe).-
IR (PTFE):
-1
ν~ =2966, 2933, 2863, 15475, 1380, 1261, 1109, 1067, 845, 775 cm .-
MS (EI):
m/z (%): 433 (7) [M-Me]+, 391 (48), 303 (42), 275 (18), 228 (23).-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 448 (100) [M]+, 391 (24), 303 (9), 275 (5).-
C21H48N2O4Si2 (448.8)
Ber.:
C 56.20
H 10.78
N 6.24
Gef.:
C 56.47
H 11.80
N 5.85
Experimenteller Teil
rac-241
Vorschriften zu Kapitel 10
303
(2SR,3SR,4SR,5SR)-2,5-Diamino-1,6-difluoro-3-O,4O-isopropyliden-hexan-3,4-diol
In einem Schlenkkolben werden 100 mg Pt-Oxid vorgelegt und
durch Evakuieren und Belüften mit H2 vorhydriert. Eine Lösung
O
von 45 mg (0.163 mmol) rac-238 in Ethylacetat (100 ml) wird im
Argon-Gegenstrom in das Schlenkgefäß eingebracht. Nach kurzem
1
O
6
F
Evakuieren wird mit H2 belüftet. Die Reaktionslösung wird für
F
NH2
NH2
24 h bei 50°C unter Normaldruck (H2-Atmosphäre) geschüttelt. Zur Aufarbeitung wird
abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Man erhält 36 mg rac-241.
Ausbeute:
36 mg (0.161 mmol) (99% d. Theorie).
Rf:
0.0 (CH2Cl2/MeOH = 10/1), Ninhydrin.
1
(250 MHz, CDCl3,TMS):
H-NMR:
δ = 4.45 (ddd, 2H,1a-H, 6a-H), 4.34 (ddd, 2H,1b-H, 6b-H), 4.14 (dd, 2H,
3-H, 4-H), 3.04 (cm, 2H, 2-H, 5-H), 1.53 (bs, 4H, NH), 1.41 (s, 6H, Me).J1a,1b = 9.0, J1a,2 = 5.5, J1b,2 = 6.7, J2,3 =1.2, J2,4 = 1.2,
2
13
C-NMR:
J1a,F = 47.0, 2J1b,.F = 47.6 Hz.-
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 109.5 (Cq-Acetonid), 86.2 (C-1, C-6, d, J = 170.1 Hz), 76.6 (C-3, C-4, d,
J = 6.7 Hz), 51.3 (C-2, C-5, d, J = 19.1 Hz), 27.2 (Me).-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 225 (100) [M+H]+.-
C9H18N2O2F2 (224.2)
304
Vorschriften zu Kapitel 10
rac-243
Experimenteller Teil
(2RS,3SR,4SR,5RS)-1,6-Bis-O-[tertbutyl(dimethyl)silyl]-2-N,5-N-carbonyl-2,5-diamino3-O,4-O-isopropyliden-hexan-3,4-diol
Vorschrift abgeändert von: D. A. Nugiel et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 2156-2169.
Zu einer Lösung von 45 mg (0.100 mmol) rac-240 in CHCl2CHCl2 (2 ml) werden 29 mg
(0.110 mmol) CDI zugegeben und die Lösung für 10 Min. bei Raumtemp. belassen. Via
Kanüle wird innerhalb von 0.5 h die Reaktionslösung in auf 140°C erwärmtes CHCl2CHCl2
(10 ml) getropft. Nach beendeter Zugabe werden die flüchtigen Bestandteile im HV entfernt.
Der Rückstand wird in CH2Cl2 (10 ml) aufgenommen, mit Wasser (2 ml) gewaschen und die
wäßrige Phase mit CH2Cl2 (3x5 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des
Rohgemisches an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1) ergibt 18 mg rac-243 als
farblosen Feststoff.
Ausbeute:
18 mg (0.038 mmol) (38% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Rf:
0.31 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1), Ninhydrin.
O
O
1
TBSO
6
HN
NH
O
OTBS
Experimenteller Teil
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 10
305
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
δ = 5.14 (d, 2H, NH, J = 5.2 Hz), 4.10 (dd, 2H, 3-H, 4-H, J = 1.5, 3.1 Hz),
3.82-3.74 (m, 4H, 1a/b-H, 6a/b-H), 3.49 (m, 2H, 2-H, 5-H), 1.39 (s, 6H,
Me), 0.87 (s, 18H, SitBu), 0.05 (s, 6H, SiMe2), 0.04 (s, 6H, SiMe2).-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 159.7 (C=O), 108.6 (Cq-Acetonid), 73.7 (C-3, C-4), 59.7 (C-1, C-6), 53.4
(C-2, C-5), 25.4 (Me), 24.6 (SiC(CH3)), 17.0 (SiC(CH3)), -6.8, -6.8
(SiMe).-
IR (PTFE):
-1
ν~ =2917, 2847, 1467, 1376, 1199, 1145, 1088, 837, 774, 631, 503 cm .-
MS (CI):
m/z (%): 475 (100) [M]+, 417 (5) [M-tBu]+, 330 (5).-
C22H46N2O5Si2 (474.8)
rac-244
(2SR,3SR,4SR,5SR)-2-N,5-N-Carbonyl-2,5-diamino1,6-difluoro-3-O,4-O-isopropyliden-hexan-3,4-diol
Zu einer Lösung von 35 mg (0.156 mmol) rac-241 in
CHCl2CHCl2 (20 ml) werden 49 mg (0.188 mmol) CDI
O
zugegeben und die Lösung für 2 h bei Raumtemp. belassen. Via
Kanüle wird innerhalb von 0.5 h die Reaktionslösung in auf
O
1
F
140°C erwärmtes CHCl2CHCl2 (10 ml) getropft. Nach beendeter
Zugabe werden die flüchtigen Bestandteile im HV entfernt. Der
6
HN
NH
F
O
Rückstand wird in CH2Cl2 (10 ml) aufgenommen, mit Wasser (2 ml) gewaschen und die
wäßrige Phase mit CH2Cl2 (3x5 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des
Rohgemisches an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) ergibt 11 mg rac-244.
Ausbeute:
11 mg (0.044 mmol) (28% d. Theorie), farblose Nadeln.
Rf:
0.13 (Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1), Ninhydrin.
306
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 10
Experimenteller Teil
(500 MHz, CDCl3,TMS):
δ = 6.94 (d, 2H, NH, J = 9.1 Hz), 4.52 (dd, 4H, 1a/b-H, 6a/b-H, J = 5.7,
46.7 Hz), 4.38 (cm, 2H, 2-H, 5-H), 3.90 (app. s, 2H, 3-H, 4-H), 1.47 (s, 6H,
Me).-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 164.8 (C=O), 110.8 (Cq-Acetonid), 82.4 (C-1, C-6, d, J = 176.1 Hz), 66.2
(C-3, C-4), 48.0 (C-2, C-5, d, J = 20.7 Hz), 27.1 (Me).-
IR (PTFE):
ν~ =3263, 1665, 1566, 1463, 1384, 1261, 1207, 1145, 1104, 1014, 812,
627, 520 cm-1.-
MS (ESI):
m/z (%): 288 (100) [M+Na]+, 250 (14) [M]+.-
C10H16N2O3F2 (250.2)
Experimenteller Teil
rac-242
Vorschriften zu Kapitel 10
307
(2RS,3SR,4SR,5RS)-2-N,5-N-Carbonyl-2,5-diamino3-O,4-O-isopropyliden-hexan-3,4-diol
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 14 mg (0.028 mmol)
rac-243 in abs. THF (5 ml) wird eine Lösung von 18.8 mg
O
(0.060 mmol) TBAF in abs. THF (2 ml) zugetropft. Man läßt die
Reaktion auf Raumtemp. erwärmen. Die flüchtigen Bestandteile
O
1
HO
6
HN
NH
OH
werden im Vakuum abkondensiert. Chromatographie des
Rückstands an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH = 10/1) ergibt 7 mg
O
rac-242 als farblosen Feststoff.
Ausbeute:
7 mg (0.028 mmol) (100% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
219°C (MeOH)
Rf:
0.14 (CH2Cl2/MeOH = 10/1), Ninhydrin, KMnO4.
1
(250 MHz, CD3OD, CDCl3,CHCl3 = 7.24):
H-NMR:
δ = 3.72 (dd, 2H, 3-H, 4-H), 3.50 (dd, 2H, 1a-H, 6a-H), 3.44 (dd, 2H, 1b-H,
6b-H), 3.20 (m, 2H, 2-H, 5-H), 1.10 (s, 6H, Me).J1a,1b = 11.3, J1a,2 = 4.3, J1b,2 = 7.6, J2,3 = 1.5, J2,4 = 2.8 Hz.13
C-NMR:
(125.8 MHz, CD3OD):
δ = 163.1 (C=O), 110.7 (Cq-Acetonid), 75.5 (C-3, C-4), 60.0 (C-1, C-6), 55.2
(C-2, C-5), 26.8 (Me).-
IR (PTFE):
ν~ =3259, 2913, 1644, 1479, 1376, 1310, 1150, 1100, 1051, 1026, 865,
804, 626, 499 cm-1.-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 247 (100) [M+H]+.-
C10H18N2O5 (246.2)
308
Vorschriften zu Kapitel 10
Experimenteller Teil
(1R,2R,5S,6S)-2,5-Diazido-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en
248
606 mg (2.40 mmol) 21 und 823 mg (5.26 mmol) TMG-N3 werden in abs.
Aceton
(100
ml)
gelöst
und
bei
Raumtemp.
für
1
h
unter
Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Es wird von ausgefallenem TMG-Br
O
N3 1
2
N3
abfiltriert und mit wenig Aceton (10 ml) nachgewaschen. Die flüchtigen
Bestandteile werden im Vakuum entfernt und der teilkristalline Rückstand in CH2Cl2 (5 ml)
aufgenommen und an Kieselgel (CH2Cl2, 150 ml) filtriert. Man erhält 435 mg 248 als
gelbliches Öl, daß bei –20°C erstarrt (circa 10% Verunreinigung durch 21).
Ausbeute:
435 mg (~ 95% d. Theorie, Umsatzbezogen).
Rf:
0.50 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1), Anisaldehyd.
1
(250 MHz, CDCl3,TMS):
H-NMR:
δ = 5.58 (s, 2H, 3-H, 4-H), 3.95 (s, 2H, 2-H, 5-H), 3.65 (s, 2H, 1-H, 6-H).13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 125.5 (C-3, C-4), 54.5 (C-1*, C-6*), 52.7 (C-2*, C-5*).-
IR (PTFE):
-1
ν~ =2091, 1202, 1144, 853, 504 cm .-
MS (EI):
m/z (%): 178 (19) [M]+, 136 (17) [M-N3], 94 (3) [M-2*N3], 81 (36).-
C6H6N6O (178.2)
249
(1R,2S,5R,6S)-2,5-Diazido-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en
1430 mg (5.60 mmol) 22 und 1950 mg (12.32 mmol) TMG-N3 werden in
O
abs. Aceton (100 ml) gelöst und bei Raumtemp. für 1 h unter
1
2
Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Es wird von ausgefallenem TMG-Br
abfiltriert und mit wenig Aceton (10 ml) nachgewaschen. Die flüchtigen
N3
N3
Bestandteile werden im Vakuum entfernt und der teilkristalline Rückstand in CH2Cl2 (5 ml)
aufgenommen und an Kieselgel (CH2Cl2, 150 ml) filtriert. Man erhält 947 mg 249 als
gelbliches Öl.
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 10
Ausbeute:
947 mg (95% d. Theorie), gelbliches Öl.
Rf:
0.73 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1), Anisaldehyd.
1
(250 MHz, CDCl3,TMS):
H-NMR:
309
δ = 5.90 (s, 2H, 3-H, 4-H), 4.20 (s, 2H, 2-H, 5-H), 3.40 (s, 2H, 1-H, 6-H).13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 124.3 (C-3, C-4), 53.1 (C-1*, C-6*), 51.2 (C-2*, C-5*).-
IR (PTFE):
-1
ν~ =2096, 1207, 1144, 807, 500 cm .-
C6H6N6O (178.2)
rac-250
(1RS,2SR,5SR,6SR)-2,5-Diazido-7oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en
1274 mg (5.017 mmol) rac-23 und 1747 mg (5.26 mmol) TMG-N3 werden
O
in abs. Aceton (100 ml) gelöst und bei Raumtemp. für 1 h unter
1
2
Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Es wird von ausgefallenem TMG-Br
abfiltriert und mit wenig Aceton (10 ml) nachgewaschen. Die flüchtigen
N3
N3
Bestandteile werden im Vakuum entfernt und der teilkristalline Rückstand in CH2Cl2 (5 ml)
aufgenommen und an Kieselgel (CH2Cl2, 150 ml) filtriert. Man erhält 900 mg rac-250 als
gelbliches Öl.
Ausbeute:
900 mg (100% d. Theorie), gelbliches Öl.
Rf:
0.50 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1), Anisaldehyd.
1
(250 MHz, CDCl3,TMS):
H-NMR:
δ = 5.58 (s, 2H, 3-H, 4-H), 4.15 (s, 1H, 1-H*), 4.05 (s, 1H, 6-H*), 3.68 (m,
2H, 2-H, 5-H).-
310
13
C-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 10
Experimenteller Teil
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 126.0 (C-3*), 123.8 (C-4*), 54.5 (C-1‘), 53.0 (C-6‘), 52.5 (C-2‘), 51.7
(C-5‘).-
C6H6N6O1 (178.2)
rac-251
(2RS,3RS,4SR,5RS)-3,4-Anhydro-1,6-bis-O-[tertbutyl(dimethyl)silyl]-2,5-diazido-hexan-1,3,4,6-tetrol
Zu einer Lösung von 900 mg (5.05 mmol) rac-250 in
O
CH2Cl2/MeOH (90/10 ml) werden 50 mg NaHCO3 zugegeben
N3
N3
und unter Feuchtigkeitsausschluß auf –78°C gekühlt. Die
Reaktionslösung
wird
mit
Ozon
gesättigt
und
nach
TBSO
1
6
OTBS
vollständigem Umsatz überschüssiges Ozon durch Einleiten von Stickstoff ausgetrieben. Bei
–78°C werden 500 mg (12.20 mmol) NaBH4 portionsweise zugesetzt. Man läßt die gut
durchmischte Lösung auf –10°C erwärmen. Nach Zugabe von pH 7 Puffer (20 ml) wird
weitere 5 Min. gerührt und dann die Phasen separiert. Die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat
(3x30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet, filtriert
und eingedampft. Man erhält 942 mg als öliges Rohprodukt. 439 mg (~2.05 mmol) dieses
Rohproduktes, 682 mg (10.25 mmol) Imidazol und 756 mg (5.12 mmol) TBS-Cl werden in
abs. DMF (20 ml) gelöst und bei Raumtemp. für 10 h gerührt. Die flüchtigen Bestandteile
werden im Vakuum entfernt und der Rückstand in CH2Cl2 (50 ml) und Wasser (20 ml)
aufgenommen. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (3x50 ml)
rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert
und eingedampft. Chromatographie des Rohgemisches an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat
= 50/1) ergibt 294 mg rac-251 als gelbliches Öl.
Ausbeute:
294 mg (0.562 mmol) (29% d. Theorie von rac-250), gelbliches Öl.
Rf:
0.73 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1), Anisaldehyd.
Experimenteller Teil
1
H-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 10
311
(250 MHz, CDCl3,CHCl3 = 7.24):
δ = 3.95 (dd, 1a-H), 3.76 (m, 3H, 1b-H, 6a/b-H), 3.19 (ddd, 1H, 2-H*), 3.07
(ddd, 1H, 5-H*), 3.01 (dd, 1H, 3-H‘), 3.00 (dd, 1H, 4-H‘), 0.85 (s, 18H,
SitBu), 0.03 (s, 12H, SiMe).J1a,1b = 10.7, J1a,2 = 3.7, J2,3 = 4.0, J3,4 = 8.9, J5,6a = 2.8, J6a,6b = 8.9 Hz-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 64.8 (C-1*), 64.1 (C-3*), 62.2 (C-4*), 60.4 (C-6*), 56.1 (C-2‘), 53.9
(C-5‘), 25.8, 25.8 (SiC(CH3)), 18.3, 18.3 (SiC(CH3)), -5.3.-
MS (ESI):
m/z (%): 481 (100) [M+K]+, 465 (85) [M+Na]+, 429 (70), 413 (22).-
C18H38N6O3Si2 (442.7)
rac-252
(2RS,3RS,4SR,5RS)-3,4-Anhydro-1,6-bis-O-[tertbutyl(dimethyl)silyl]-2,5-diamino-hexan-1,3,4,6-tetrol
Eine Lösung von 124 mg (0.280 mmol) rac-251 in
Ethylacetat (50 ml)
werden
O
in einem Autoklaven
eingebracht und nach Zusatz von 40 mg Pt-Oxid bei
1
6
TBSO
Raumtemp. und 100 bar hydriert. Nach Filtration wird das
OTBS
NH2
NH2
Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das ölige Rohrpodukt an Kieselgel (CH2Cl2/MeOH =
20/1) chromatographiert. Man erhält 65 mg (0.169 mmol) (60%) als gelbliches Öl.
Ausbeute:
65 mg (0.169 mmol) (60% d. Theorie), gelbliches Öl.
Rf:
0.55 (CH2Cl2/MeOH = 10/1), Ninhydrin.
1
(250 MHz, CDCl3, CHCl3 = 7.24):
H-NMR:
δ = 3.74 (dd, 1H, 1a-H‘, J = 9.8, 3.0 Hz), 3.60 (m, 3H, 1b-H‘, 6a/b-H‘),
2.91 (dd, 1H, 3-H*, J = 8.8, 4.0 Hz), 2.82 (dd, 1H, 4-H*, J = 8.5, 4.0 Hz),
2.73 (ddd, 1H, 2-H#, J = 4.9, 6.4, 8.9 Hz), 2.56 (ddd, 1H, 5-H#, J = 3.0, 5.5,
8.9 Hz), 1.6 (bs, NH), 0.86 (s, 18H, SitBu), 0.02 (s, 12H, SiMe).-
312
13
C-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 10
Experimenteller Teil
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 66.1 (C-1‘), 65.6 (C-3‘), 60.5 (C-4‘), 58.8 (C-6‘), 51.9 (C-2*), 51.1
(C-5*), 26.0, 26.1 (SiC(CH3)), 18.6, 18.4 (SiC(CH3)), -5.3 (SiMe).-
IR (PTFE):
-1
ν~ =3300, 2932, 2853, 1751, 1477, 1389, 1360, 1194, 1152, 841 cm .-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 391 (91) [M+H]+, 230 (10), 216 (12), 133 (100).-
C18H42N2O3Si2 (390.7)
rac-253
(2RS,3RS,4SR,5RS)-3,4-Anhydro-1,6-bis-O-[tertbutyl(dimethyl)silyl]-2-N,5-N-carbonyl-2,5-diaminohexan-1,3,4,6-tetrol
Zu einer Lösung von 47 mg (0.120 mmol) rac-252 in abs.
O
CH2Cl2 (100 ml) werden 23 mg (0.142 mmol) CDI und
0.03 ml Et3N zugegeben und die Reaktion unter
1
TBSO
Feuchtigkeitsausschluß für 1 d bei Raumtemp. gerührt. Die
Reaktionslösung wird mit Wasser (10 ml) gewaschen und
6
HN
NH
OTBS
O
die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (3x10 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte
werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des
Rohgemisches an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylaetat = 1/1) ergibt 8 mg rac-253.
Ausbeute:
8 mg (0.019 mmol) (16% d. Theorie).
Rf:
0.35 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1), Ninhydrin.
1
(250 MHz, CDCl3,TMS):
H-NMR:
δ = 4.72 (bs, NH), 4.41 (bs, NH), 3.78 (m, 2H, 1a/b-H‘), 3.62 (m, 4H,
6a/b-H‘, 2-H‘, 5-H‘), 2.98 (m, 2H, 3-H, 4-H), 0.85 (s, 18H, SitBu), 0.02 (s,
12H, SiMe).-
Experimenteller Teil
13
C-NMR:
Vorschriften zu Kapitel 10
313
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 154.0 (C=O), 64.2 (C-3‘), 63.9 (C-4‘), 54.6 (C-1*), 54.5 (C-2*), 53.1
(C-5*), 53.0 (C-6*), 26.0, 25.9 (SiC(CH3)), 18.4 (SiC(CH3)), -5.3, -5.4
(SiMe).-
IR (KBr):
-1
ν~ =2940, 2852, 1710, 1506, 1477, 1240, 1111, 816, 774 cm .-
MS (CI):
m/z (%) (Isobutan): 417 (45) [M+H]+.-
C18H40N2O4Si2 (416.7)
rac-256
Diethyl (2E,4R,5R,6R,7R,8E)-5,6-anhydro-4,7diacetyl-5,6-dihydroxy-deca-2,8-diendioat
Zu einer Lösung von 203 mg (0.96 mmol) rac-27 in CH2Cl2/MeOH (40/5 ml) werden 20 mg
NaHCO3 zugegeben und die Mischung unter Feuchtigkeitsausschluß auf –78°C gekühlt. Die
Lösung wird mit Ozon gesättigt und nach Umsatzkontrolle überschüssiges Ozon durch
Einleiten von Stickstoff ausgetrieben. Bei –78°C werden 1.5 ml Me2S zugespritzt. Man läßt
die Reaktionslösung auf +5°C erwärmen und wäscht dann mit Wasser (10 ml). Die wäßrige
Phase wird mit CH2Cl2 (3x 20 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden
über Na2SO4 getrocknet, filtriert und bei 25°C im Vakuum eingedampft. Der farblose, ölige
Rückstand wird in abs. THF (15 ml) gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluß auf –78°C
gekühlt. In einem zweitem Schlenkgefäß werden 0.51 ml (2.11 mmol) (EtO)2P(O)CH2CO2Et
in abs. THF (20 ml) bei –78°C mit 0.88 ml (2.21 mmol) nBuLi (2.7 M) umgesetzt. Via
Transferkanüle wird der ‚Dialdehyd‘ zum ‚Ylid‘ transferiert. Man läßt die Reaktion über 10 h
auf Raumtemp. erwärmen und quencht durch Zugabe von gesättigter NH 4Cl-Lösung (10 ml).
Ausgefallenes NH4Cl wird durch Zugabe von wenig Wasser wieder in Lösung gebracht. Nach
Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (3x20 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen
Phasen
werden
über
Na2SO4
getrocknet,
filtriert
und
eingedampft.
Chhromatographie des Rohgemisches an Kieselgel ergibt 72 mg rac-256 als farbloses Öl.
Ausbeute:
72 mg (0.19 mmol) (20% d. Theorie), farbloses Öl.
35 mg (0.09 mmol) (30% d. Theorie bei 0.3 mmol Ansatz)
Rf:
0.31 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1), KMnO4.
314
Vorschriften zu Kapitel 10
1
10
O
EtO2C
CO2Et
OAc
1
H-NMR:
Experimenteller Teil
OAc
(250 MHz, CDCl3,TMS):
δ = 6.94 (dd, 1H, 3-H‘), 6.80 (dd, 1H, 8-H‘), 6.10 (dd, 1H, 2-H*), 6.04 (dd,
1H, 9-H*), 5.51 (ddd, 1H, 4-H#), 5.41 (ddd, 1H, 7-H#), 4.22, 4.21 je (q, 2H,
OCH2CH3, J = 7.0 Hz), 3.26-3.17 (m, 2H, 5-H, 6-H), 2.16, 2.15 je (s, 3H,
OAc) 1.30, 1.30 je (t, 3H, OCH2CH3, J = 7.0 Hz).J2,3 = 15.9, J2,4 = 1.5, J3,4 = 5.2, J4,5 = 8.2, J6,7 = 7.8, J7,8 = 5.2, J7,9 = 1.8,
J8,9 = 15.9 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 167.8, 164.0 (C=O), 139.7 (C-2‘), 138.7 (C-3‘), 122.9 (C-8‘), 122.7
(C-9‘), 69.2 (C-4#), 67.8 (C-7#), 59.6 (OCH2CH3), 55.8 (C-5*), 54.8 (C-6*),
19.6, 19.3 (OAc), 12.9 (OCH2CH3).-
IR (PTFE):
ν~ =2983, 2937, 1718, 1664, 1450, 1376, 1253, 1203, 1038, 985, 857,
713, 614 cm-1.-
C18H24O9 (384.4)
Experimenteller Teil
Ausbeuten für:
rac-257
rac-258
rac-259
262
Vorschriften zu Kapitel 10
315
393 mg (0.77 mmol) (39% d. Theorie, 2.0 mmol Ansatz), farbloses Öl.
20 mg (0.038 mmol) (15% d. Theorie, 0.25 mmol Ansatz), farbloses Öl.
233 mg (0.38 mmol) (42% d. Theorie, 0.9 mmol Ansatz), farbloses Öl.
(1R,2R,3R,6R)-3-O-Acetyl-1-O,4-N-carbonyl-6-tosylamino2-O-[(tosyl)aminocarbonyl]cyclohex-4-en-1,2,3-triol
Zu einer Lösung von 201 mg (0.55 mmol) 76 (verunreinigt mit circa 20% 77) in abs. Toluol
(8 ml) werden 100 µl (0.65 mmol) TosNCO zugespritzt und die Reaktion für 3 h auf 100°C
erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile werden im HV abkondensiert und der Rückstand aus
n-Hexan (50 ml) umkristallisiert. Man erhält 197 mg 262 als farblosen Feststoff.
Ausbeute:
197 mg (0.35 mmol) (64% d. Theorie), farbloser Feststoff.
Schmelzpunkt:
75-76°C
Rf:
0.13 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1), Vanillin, PMA, KMnO4.
O
O
Tos NH
AcO
O
O
2 1
N
Tos
316
1
Vorschriften zu Kapitel 10
H-NMR:
Experimenteller Teil
(400 MHz, CDCl3,TMS):
δ = 7.92-7.80 (Ar-H), 7.38-7.30 (Ar-H), 6.24 (dddd, 1H, 5-H), 5.89 (dddd,
1H, 4-H), 5.46 (dddd, 1H, 3-H), 5.31 (dddd, 1H, 2-H), 4.93 (dddd, 1H,
6-H), 4.90 (bs, 1H, NH), 4.73 (dd, 1H, 1-H), 2.45 (s, 3H, MeTol), 2.43 (s,
3H, MeTol), 1.90 (s, 3H, OAc).J1,2 = 5.5, J1,6 = 7.3, J2,3 = 3.7, J2,4 = 0.6, J3,4 = 3.4, J3,5 ~0.9, J3,6 ~ 0.9, J4,5
= 10.4, J4,6~ 0.9, J5,6 = 3.4 Hz.-
13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 169.7 (C=OAc), 150.4, 149.3 (C=OCarbamat), 146.2, 145.6, 135.1, 134.4
(Cq-Ar), 130.1 (C-Ar‘), 129.8 (C-Ar‘), 128.6 (C-Ar‘), 128.5 (C-Ar‘), 128.0
(C-4‘), 126.5 (C-5‘), 125.4, 71.2 (C-1#), 69.5 (C-2#), 64.3 (C-3#), 54.0
(C-6), 21.8, 21.8 (MeTol), 20.5 (OAc).-
MS (ESI):
m/z (%): 602 (73) [M+K]+, 587 (100) [M+Na]+, 390 (44).-
C24H24N2O10S2 (564.6)
263
(1R,2R,3R,6R)-3-O-Acetyl-1-O,4-N-carbonyl-6[(benzyloxy)carbonyl]amino-2-O[(tosyl)aminocarbonyl]cyclohex-4-en-1,2,3-triol
Zu einer Lösung von 140 mg (0.403 mmol) 79 (verunreinigt
O
mit circa 30% 80) in abs. Toluol (5 ml) werden 74 µl
(0.484 mmol) TosNCO zugespritzt und die Reaktion für 2 h
auf 100°C erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile werden im
HV
abkondensiert
und
der
Rückstand
an
Kieselgel
(Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1) filtriert. Man erhält 162 mg
263 und 49 mg 263Iso als öliges, untrennbares Gemisch.
O
Tos NH
AcO
O
O
2 1
N
Z
Experimenteller Teil
Vorschriften zu Kapitel 10
317
Analytikdaten für Gemisch:
Gesamtausbeute:
211 mg (0.388 mmol) (96% d. Theorie).
Rf:
0.08 (Cyclohexan/Ethylacetat = 1/1), Anisaldehyd, PMA.
1
H-NMR:
(250 MHz, CDCl3,TMS):
δ = 7.91-7.78 (Ar-H), 7.44-7.27 (Ar-H), 6.19 (ddd, 4-Hb, J = 0.9, 2.8, 10.4
Hz), 6.06 (cm, 4-Ha), 5.89 (ddd, 5-Hb, J = 1.2, 4.0, 10.4 Hz), 5.82 (cm, 5Ha), 5.50 (cm, 3-Ha), 5.42-5.36 (m, 3-Hb, 2-Hb, 2-Ha), 5.30 (Z-CH2a/b), 5.09
(NHa/b), 4.88 (dd, 1-Hb, J = 3.1, 7.6 Hz), 4.82-4.75 (m, 6-Ha, 6-Hb), (dd, 1Ha, J = 5.5, 6.7 Hz).-
13
C-NMR:
(125.8 MHz, CDCl3):
δ = 169.8, 150.6, 150.0, 145.3, 135.3, 134.6, 129.7, 128.8, 128.4, 128.3,
128.2, 126.8, 126.4, 125.0, 70.6, 70.4, 69.2, 69.2, 68.1, 67.2, 64.4, 52.7,
52.1, 21.7, 20.4.-
IR (PTFE):
ν~ =3214, 1821, 1734, 1454, 1361, 1303, 1208, 1157, 1076, 866, 814,
662, 575, 546 cm-1.-
MS (ESI):
m/z (%): 1111 (29) [2*M+Na]+, 583 () [M+K]+, 567 (100) [M+Na]+.-
C25H24N2O10S (544.5)
264
(1R,2R,3R,6R)-Bis-1-O,4-N/2-O,3-N-carbonyl-6[(benzyloxy)carbonyl]amino-3-tosylamino-cyclohex-4-en1,2,3-triol
Zu einer Lösung von 65 mg (0.117 mmol) 263, 23 mg
(0.023 mmol) Pd2(dba)3*CHCl3, 30 mg (0.114 mmol) PPh3, in
abs. THF (3 ml) werden 46 mg (0.141 mmol) Cs2CO3
O
N
Tos
O
O
O
2 1
N
Z
zugegeben und die Reaktion für 5 h bei Raumtemp. gerührt. Die
flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel
(Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1 → 2/1) ergibt 12 mg 264 als farbloses Öl (Reinheit ~80%).
318
Vorschriften zu Kapitel 10
Experimenteller Teil
Ausbeute:
12 mg (0.025 mmol) (21% d. Theorie), farbloses Öl.
Rf:
0.17 (Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1), KMnO4.
1
(400 MHz, CDCl3,TMS):
H-NMR:
δ = 7.93 (d, 2H, Ar-HTol), 7.42-7.27 (m, 7H,Ar-H), 6.19 (cm, 1H, 4-H‘),
6.05 (cm, 1H, 5-H‘), 5.31 (dd, 2H, Z-CH2), 4.95 (cm, 2H, 1-H#, 2-H#), 4.89
(cm, 1H, 3-H#), 4.75 (cm, 1H, 6-H#), 2.44 (s, 3H, MeTol).13
C-NMR:
(100.6 MHz, CDCl3):
δ = 149.4, 149.0, 146.3 (C=O), 134.8, 134.4 (Cq-Ar), 130.1, 129.8, 129.7,
129.0, 128.9, 128.8, 128.5 (CAr), 126.6 (Cq-Ar), 124.6 (C-4‘), 124.3 (C-5‘),
69.4 (C-1#), 69.0 (C-2#), 68.3 (Z-CH2#), 52.0 (C-3*), 49.8 (C-4*), 21.8
(Me).-
IR (PTFE):
ν~ =1829, 1792, 1722, 1606, 1508, 1380, 1310, 1277, 1199, 1129, 1071,
828, 758, 709, 672, 622, 589, 535 cm-1.-
MS (EI):
m/z (%): 484 (6) [M]+.-
MS (CI):
m/z (%) (NH3): 502 (11) [M+NH4]+, 368 (42), 108 (100) [PhCH2O]+.-
C23H20N2O8S (484.5)
HRMS (EI) für (C23H20N2O8S+) [M+]:
Ber.:
484.094038
Gef.:
484.094555