Fall-Kontroll-Studie zur Identifizierung von Risikofaktoren für den

Aus der Abteilung für Medizinische Mikrobiologie
der
Ruhr-Universität Bochum
Leiter: Prof. Dr. med. Sören Gatermann
Fall-Kontroll-Studie zur Identifizierung von Risikofaktoren für den Erwerb
von ESBL-E. coli und K. pneumoniae
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Tjorven Katharina Förster
aus Bochum
2010
Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent: Prof. Dr. med. S. Gatermann
Korreferent: Prof. Dr. rer. nat. H. J. Streckert
Tag der Mündlichen Prüfung: 13.12.2011
Abstract
Förster
Tjorven Katharina
Fall-Kontroll-Studie zur Identifizierung von Risikofaktoren für den Erwerb von ESBL-K. pneumoniae
bzw. –E. coli
Problem:
Im Raum Bochum kam es seit 2005 zu einem dramatischen Anstieg von Infektionen mit ESBLproduzierenden E. coli- und Klebsiella pneumoniae-Stämmen. Die Bedeutung von Infektionen mit ESBL
wurde bereits in einigen Studien durch eine signifikant höhere Letalität verdeutlicht. Ziel dieser Studie war es,
Risikofaktoren für den Erwerb einer ESBL-Infektion zu identifizieren, insbesondere sollte untersucht werden,
ob eine Antibiotika-Exposition einen signifikanten Risikofaktor darstellt.
Methode:
Zur Identifizierung der Risikofaktoren wurde eine Fall-Kontroll-Studie durchgeführt. Die Datenerhebung wurde
retrospektiv im Zeitraum von Januar bis Dezember 2007 mittels eines strukturierten Datenerhebungsbogens
durchgeführt. Insgesamt wurden die Daten von 120 Fällen und 120 Kontrollen aus dem Marienhospital Herne
und der Transplantationsstation sowie der Transplantatambulanz des Knappschaftskrankenhauses Bochum
ausgewertet. Beide Standorte sind als Universitätskliniken Krankenhäuser der Maximalversorgung. Univariate
Berechnungen wurden mit die Mantel-Haenzel-Methode durchgeführt; Confounding Effekte wurden durch eine
konditionale logistische Regression getestet. Dabei blieb die Paarung von Fällen und Kontrollen erhalten. Das
Studiendesign bzgl. der Kontrollgruppenauswahl wurde im Gegensatz zu vielen anderen Studien
entsprechend nach Harris et al. in optimaler Weise ausgesucht. Ebenfalls erfolgte eine Adjustierung bzgl.
Komorbiditäten sowie „time at risk“.
Ergebnis:
Eine Antibiotikaexposition innerhalb von 30 Tagen vor Erstisolierung des Zielkeimes (bei Fällen) bzw. im
Zeitraum bis zur Entlassung (bei Kontrollen) konnte sowohl in der uni- als auch in der multivariaten Analyse
mit einem Odds Ratio von 9,14 [95 % KI 1,59 - 52,43] eindeutig als signifikanter Risikofaktor zum Erwerb einer
ESBL-Infektion festgestellt werden. Weitere Risikofaktoren sind Harnwegskatheter (Odds Ratio 2,807 [95% KI
1,235-6,381]), rezidivierende Harnwegsinfekte (Odds Ratio 4,043 [95% KI 1,870-8,739]), Lebererkrankungen
(Odds Ratio 3,188 [95% KI 1,141-8,902]) und chronische Wunden (Odds Ratio 2,981 [95% KI 1,238-7,177]).
Diskussion:
Die Inzidenz an Infektionen mit ESBL-produzierenden Bakterien ist weltweit steigend [9], mittlerweile
besonders in den osteuropäischen Ländern sowie in Asien und Südamerika. Die Therapieoptionen einer
ESBL-Infektion sind stark eingeschränkt, da ESBL-produzierende Bakterien oft auch zusätzlich Resistenzen
gegen andere Antibiotikaklassen aufweisen. Die Ursache der im Ergebnis dieser Studie identifizierten
Risikofaktoren liegt hierbei wahrscheinlich im Selektionsdruck durch Cephalosporine und Penicilline als auch
durch andere Antibiotikaklassen bei häufig gleichzeitig vorkommender Parallelresistenz. Die weiteren
Risikofaktoren können durch eine höhere Wahrscheinlichkeit einer ESBL-Übertragung erklärt werden. Als
Konsequenz dieser Ergebnisse leitet sich neben der Empfehlung der Vermeidung einer Übertragung durch
präventive Hygienemaßnahmen die Empfehlung zur Antibiotikarestriktion und einem rationalen Einsatz von
Antibiotika ab.
Inhaltsverzeichnis
1. Einführung ...................................................................................................... 7
2. Methoden ..................................................................................................... 14
2.1. Definitionen von Fällen und Kontrollen ................................................. 14
2.2. Datenauswahl ....................................................................................... 15
2.3. Datenerhebung ..................................................................................... 16
3. Ergebnisse ................................................................................................... 21
3.1. Analyse aller 120 Fall-Kontroll-Paare: ................................................... 21
3.1.1. Demographische Daten ............................................................. 21
3.1.2. Antibiotikaexposition .................................................................. 23
3.1.3. Multivariate Berechnungen der Variable 'Antibiotika-Exposition' 25
3.1.4. medizinische Maßnahmen und Diagnostik ................................ 27
3.1.5. Komorbiditäten .......................................................................... 33
3.1.6. Multivariate Berechnungen weiterer Risikofaktoren................... 35
3.2. Subgruppenanalyse der 53 Fall-Kontroll-Paare der Transplantations- .....
patienten:............................................................................................. 36
3.2.1. Demographische Daten ............................................................. 36
3.2.2. Antibiotikaexposition .................................................................. 37
3.2.3. Multivariate Berechnungen der Variable 'Antibiotika-Exposition' 38
3.2.4. Medizinische Maßnahmen und Diagnostik ................................ 41
3.2.5. Komorbiditäten .......................................................................... 41
3.2.6. Multivariate Berechnungen der weiteren Risikofaktoren............ 45
3.3. Subgruppenanalyse der 67 Fall-Kontroll-Paare aus dem ........................
Marienhospital Herne .......................................................................... 47
3.3.1. Demographische Daten ............................................................. 47
3.3.2. Antibiotikaexposition .................................................................. 48
3.3.3. Multivariate Berechnungen der Variablen 'Antibiotika-Exposition' .
..................................................................................................... 49
3.3.4. Medizinische Maßnahmen und Diagnostik ................................ 51
3.3.5. Komorbiditäten .......................................................................... 52
3.3.6. Multivariate Berechnungen der weiteren Risikofaktoren............ 53
1
3.4. Subgruppenanalyse der Fälle mit ESBL-E. coli und deren .......................
zugehörige Kontrollen (77 Fall-Kontroll-Paare) ................................... 54
3.4.1. Demographische Daten ............................................................. 55
3.4.2. Antibiotikaexposition .................................................................. 56
3.4.3. Multivariate Berechnungen der Variable 'Antibiotika-Exposition' 57
3.4.4. medizinische Maßnahmen und Diagnostik ................................ 59
3.4.5. Komorbiditäten .......................................................................... 60
3.4.6. Multivariate Berechnungen weiterer Risikofaktoren................... 61
3.5. Subgruppenanalyse der Fälle mit ESBL-Klebsiella pneumoniae und .......
deren zugehörige Kontrollen (43 Fall-Kontroll-Paare): ........................ 63
3.5.1. Demographische Daten ............................................................. 63
3.5.2. Antibiotikaexposition .................................................................. 64
3.5.3. Multivariate Berechnungen der Variable 'Antibiotika-Exposition' 65
3.5.4. medizinische Maßnahmen und Diagnostik ................................ 68
3.5.5. Komorbiditäten .......................................................................... 70
3.5.6. Multivariate Berechnungen der weiteren Risikofaktoren............ 70
4. Diskussion .................................................................................................... 72
4.1. Hintergrund ........................................................................................... 72
4.2. Konzeption der Studie ........................................................................... 72
4.3. Ergebnisse ............................................................................................ 77
4.4. Konsequenzen ...................................................................................... 83
5. Zusammenfassung....................................................................................... 84
5.1. Allgemeines zu ESBL ........................................................................... 84
6. Literaturverzeichnis ...................................................................................... 86
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Klassifikation der Betalaktamasen [24] ..................................................... 8
Tabelle 2: Mittelwerte des Lebensalters in Jahren der Fall- und Kontrollgruppe
aller 240 Patienten .................................................................................................. 23
Tabelle 3: univariate Berechnungen nach der Methode von Mantel-Haenszel zu
Geschlecht und Alter aller 240 Patienten ................................................................ 23
Tabelle 4: Univariate Berechnungen der Antibiotikaexposition aller 240 Patienten
nach Antibiotikagruppen nach der Methode von Mantel-Haenszel ......................... 24
2
Tabelle 5: Antibiotikaexposition aller 240 Patienten in paarweiser Auswertung
durch „Match Sets“ .................................................................................................. 24
Tabelle 6: Univariate Berechnungen der Antibiotikaexposition aller 240 Patienten
nach einzelnen Antibiotikagruppen nach der Methode von Mantel-Haenszel ......... 25
Tabelle 7: Konditionale logistische Regression zur Vortestung relevanter Variablen
zusammen mit der Variablen 'Antibiotika-Exposition' mit einer unjustierten Odds
Ratio von 5.6 (95 %-Konfidenzintervall von 2.16 bis 14.5) bezogen auf alle 240
Patienten ................................................................................................................. 26
Tabelle 8: Multivariate Berechnung zu Confounding-Faktoren der Variable
'Antibiotikaexposition' durch die konditionale logistische Regression der aller 240
Patienten ................................................................................................................. 27
Tabelle 9: Mittelwerte des Zeitraumes auf der Intensivstation in Tagen/ vorherige
Krankenhausaufenthalte der Fall- und Kontrollgruppe aller 240 Patienten ............. 28
Tabelle 10: Mittelwerte der Dauer der Beatmung, zentralvenöser-/Shaldonkatheter
(ZVK) und Harnwegskatheter (HWK) der Fall- und Kontrollgruppe aller 240
Patienten ................................................................................................................. 29
Tabelle 11: Univariate Berechnungen der medizinischen Maßnahmen und
Diagnostik aller 240 Patienten nach der Methode von Mantel-Haenszel ................ 31
Tabelle 12: Mittelwerte des Zeitraumes 'time at risk' der Fall- und Kontrollgruppe
aller 240 Patienten in Tagen ................................................................................... 32
Tabelle 13: univariate Berechnungen der Komorbiditäten aller 240 Patienten
nach der Methode von Mantel-Haenszel................................................................. 33
Tabelle 14: Anteil der Patienten mit neurologischen Erkrankungen und Diabetes
mellitus berechnet nach der Methode des Risikoschätzers (SPSS)........................ 34
Tabelle 15: Patientenanteil aller 240 Patienten mit vorherigem Aufenthalt auf der
Intensivstation im Zusammenhang mit verschiedenen Komorbiditäten,
medizinischen Maßnahmen und Antibiotika berechnet nach der Methode des
Risikoschätzers (SPSS) .......................................................................................... 35
Tabelle 16: Multivariate Berechnungen aller 240 Patienten zur Identifizierung
von Risikofaktoren durch die binominale logistische Regression ............................ 35
Tabelle 17: univariate Berechnungen zu Geschlecht, Alter und Verlegungen der
Subgruppe der Transplantationspatienten nach der Methode von MantelHaenszel ................................................................................................................. 37
Tabelle 18: Mittelwerte des Lebensalters der Fall- und Kontrollgruppe der
Subgruppe der Transplantationspatienten .............................................................. 37
Tabelle 19: Univariate Berechnungen der Antibiotikaexposition der Subgruppe
der Transplantationspatienten nach der Methode von Mantel-Haenszel ................ 38
Tabelle 20: Konditionale logistische Regression zur Vortestung relevanter
Variablen zus. mit der Variablen 'Antibiotika-Exposition' mit einer unjustierten
Odds Ratio von 2.67 (95 %-Konfidenzintervall von 0.71 bis 10.05) bez. auf
Subgruppe der Transplantationspatienten .............................................................. 39
Tabelle 21: Multivariate Berechnung zu Confounding-Faktoren der Variable
'Antibiotika-Exposition' durch die konditionale logistische Regression der
Subgruppe der Transplantationspatienten .............................................................. 40
3
Tabelle 22: Univariate Berechnungen der medizinischen Maßnahmen und
Diagnostik der Subgruppe der Transplantationspatienten nach der Methode von
Mantel-Haenszel ..................................................................................................... 41
Tabelle 23: univariate Berechnungen der Komorbiditäten der Subgruppe der
Transplantationspatienten nach der Methode von Mantel-Haenszel....................... 42
Tabelle 24: Zeitraum zwischen der letzten Transplantation und der Erstisolierung
(bei Fällen) bzw. im Zeitraum bis zur Entlassung (bei Kontrollen) aus der
Subgruppe der Transplantationspatienten berechnet nach der Methode des
Risikoschätzers (SPSS) .......................................................................................... 43
Tabelle 25: Patienten mit einer Transplantation vor weniger als 30 Tagen und
verschiedenen medizinischen Maßnahmen bzw. Antibiotikaexposition in
univariater Berechnung nach der Methode des Risikoschätzers (SPSS)................ 44
Tabelle 26: Immunsuppressive Therapie der Subgruppe der
Transplantationspatienten berechnet nach der Methode des Risikoschätzers
(SPSS) .................................................................................................................... 45
Tabelle 27: Multivariate Berechnungen der Subgruppe der
Transplantationspatienten zur Identifizierung von Risikofaktoren durch die
binominale logistische Regression .......................................................................... 46
Tabelle 28: univariate Berechnungen nach der Methode von Mantel-Haenszel
zu Geschlecht und Alter der Subgruppe des Marienhospitals ................................. 47
Tabelle 29: Mittelwerte des Lebensalters der Fall- und Kontrollgruppe der
Subgruppe des Marienhospitals .............................................................................. 47
Tabelle 30: Univariate Berechnungen der Antibiotikaexposition der Subgruppe
des Marienhospitals nach der Methode von Mantel-Haenszel ................................ 49
Tabelle 31: Konditionale logistische Regression zur Vortestung relevanter
Variablen zusammen mit der Variablen 'Antibiotika-Exposition' mit einer
unjustierten Odds Ratio von 10 (95 % KI-Konfidenzintervall von 2.34 bis 42.78)
bezogen auf Subgruppe des Marienhospitals ......................................................... 50
Tabelle 32: Multivariate Berechnung zu Confounding-Faktoren der Variable
'Antibiotikaexposition' durch die konditionale logistische Regression der
Subgruppe des Marienhospitals .............................................................................. 51
Tabelle 33: Univariate Berechnungen der medizinischen Maßnahmen und
Diagnostik der Subgruppe des Marienhospitals nach der Methode von MantelHaenszel ................................................................................................................. 52
Tabelle 34: univariate Berechnungen der Komorbiditäten der Subgruppe des
Marienhospitals nach der Methode von Mantel-Haenszel....................................... 53
Tabelle 35: Multivariate Berechnungen der Subgruppe des Marienhospitals zur
Identifizierung von Risikofaktoren durch die binominale logistische Regression ..... 54
Tabelle 36: Mittelwerte des Lebensalters der Fall- und Kontrollgruppe der
Subgruppe mit ESBL- E. coli ................................................................................... 55
Tabelle 37: univariate Berechnungen zu Geschlecht und Lebensalter der
Subgruppe mit ESBL- E. coli nach der Methode von Mantel-Haenszel .................. 55
Tabelle 38: Univariate Berechnungen der Antibiotikaexposition der Subgruppe
mit ESBL-E. coli nach der Methode von Mantel-Haenszel ...................................... 57
4
Tabelle 39: Konditionale logistische Regression zur Vortestung relevanter
Variablen zusammen mit der Variablen 'Antibiotika-Exposition' mit einer
unjustierten Odds Ratio von 3,0 (95 %-Konfidenzintervall von 1,09 bis 8,25)
bezogen auf die Subgruppe mit ESBL-E. coli ......................................................... 58
Tabelle 40: Multivariate Berechnung zu Confounding-Faktoren der Variable
'Antibiotikaexposition' durch die konditionale logistische Regression der
Subgruppe mit E. coli .............................................................................................. 59
Tabelle 41: Univariate Berechnungen der medizinischen Maßnahmen und
Diagnostik der Subgruppe mit ESBL-E. coli nach der Methode von MantelHaenszel ................................................................................................................. 60
Tabelle 42: univariate Berechnungen der Komorbiditäten der Subgruppe mit
ESBL-E. coli nach der Methode von Mantel-Haenszel............................................ 61
Tabelle 43: Multivariate Berechnungen der Subgruppe mit ESBL-E. coli zur
Identifizierung von Risikofaktoren durch die binominale logistische Regression ..... 62
Tabelle 44: Mittelwerte des Lebensalters der Fall- und Kontrollgruppe der
Subgruppe mit ESBL-K. pneumoniae ..................................................................... 63
Tabelle 45: univariate Berechnungen zu Geschlecht und Lebensalter der
Subgruppe mit ESBL-K. pneumoniae nach dem generalisierten linearen Modell ... 63
Tabelle 46: Univariate Berechnungen der Antibiotikaexposition der Subgruppe
mit ESBL-K. pneumoniae nach dem generalisierten linearen Modell...................... 65
Tabelle 47:konditionale logistische Regression zur Vortestung relevanter
Variablen zus. mit der Variablen 'Antibiotika-Exposition' mit einer unjustierten
Odds Ratio von 1615474835 (95 %-Konfidenzintervall von 0 bis ∞) bez. auf
Subgruppe mit ESBL-K. pneumoniae ..................................................................... 66
Tabelle 48: logistische Regression zur Vortestung relevanter Variablen zus. mit
der Variablen 'Antibiotika-Exposition' mit einer unjustierten Odds Ratio von
20.28 (95 %-Konfidenzintervall von 2.52 bis 162.82) bez. auf Subgruppe mit
ESBL-K. pneumoniae.............................................................................................. 67
Tabelle 49: Multivariate Berechnung zu Confounding-Faktoren der Variable
'Antibiotikaexposition' der Subgruppe mit K. pneumoniae durch die logistische
Regression mit einem generalisierten linearen Modell ............................................ 68
Tabelle 50: Univariate Berechnungen der medizinischen Maßnahmen und
Diagnostik der Subgruppe mit ESBL-K. pneumoniae nach dem generalisierten
linearen Modell ........................................................................................................ 69
Tabelle 51: univariate Berechnungen der Komorbiditäten der Subgruppe mit
ESBL-K. pneumoniae nach dem generalisierten linearen Modell ........................... 70
Tabelle 52: Multivariate Berechnungen der Subgruppe mit ESBL- K pneumoniae
zur Identifizierung von Risikofaktoren durch die binominale logistische
Regression .............................................................................................................. 71
5
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1:Geschlechterverteilung aller 240 Patienten in Prozent und Anzahl
in der Fall- und Kontrollgruppe ................................................................................ 22
Abbildung 2:Verteilung des Lebensalters in Jahren aller 240 Patienten getrennt
nach Fall- und Kontrollgruppe ................................................................................. 22
Abbildung 3:Anzahl an Krankenhausaufenthalten in den letzten 12 Monaten
sortiert nach Fällen und Kontrollen.......................................................................... 28
Abbildung 4:Anzahl der Patienten mit der Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation vor Erstisolierung (bei Fällen) und bis zur Entlassung (bei Kontrollen);
gemessen in Tagen................................................................................................. 29
Abbildung 5:Anzahl der Patienten mit mechanischer Beatmung vor Erstisolierung
(bei Fällen) / Zeitraum bis zur Entlassung (bei Kontrollen); Dauer gemessen in
Tagen ...................................................................................................................... 30
Abbildung 6:Anzahl der Patienten mit ZVK /Shaldonkatheter vor Erstisolierung
(bei Fällen)/ Zeitraum bis zur Entlassung (bei Kontrollen); Dauer gemessen in
Tagen ...................................................................................................................... 30
Abbildung 7:Anzahl der Patienten mit HWK vor Erstisolierung (bei Fällen)/
Zeitraum bis zur Entlassung (bei Kontrollen); Dauer gemessen in Tagen .............. 31
Abbildung 8:Häufigkeitsverteilung des Zeitraumes 'time at risk' in Prozent im
Vergleich von Fall- und Kontrollgruppe nach der Anzahl der Tage ......................... 32
Abbildung 9:Duale Kombination und Tripple- Kombination der immunsuppressiven Therapie ............................................................................................ 45
6
1. Einführung
Im Raum Bochum ist seit einigen Jahren eine Zunahme von E. coli und
K. pneumoniae-Isolaten mit sogenannten Extended-spectrum betalactamasen (ESBLs) zu verzeichnen. K. pneumoniae-Isolate mit ESBLAktivität sind seit 2005 auf mittlerweile 20% angestiegen, bei ESBLE. coli kam es zu einer etwas geringeren Zunahme auf 11%.
ESBLs sind Enzyme, die bei gram negativen Bakterien vorkommen
und eine Resistenz gegen die meisten Betalaktam-Antibiotika wie
Penicilline, Cephalosporine und Monobactame vermitteln, nicht jedoch
gegen Carbapeneme und Cephamycine. ESBLs lassen sich durch
Betalaktamaseinhibitoren wie Clavulansäure inhibieren.
Enterobacteriaceae manifestieren eine Resistenz gegen BetalaktamAntibiotika hauptsächlich über Betalaktamasen, welche den
Betalaktamring spalten und somit die Betalaktam- Antibiotika
inaktivieren [21]. Andere Resistenzmechanismen wie Porinverlust
spielen demgegenüber für die Resistenz gegen Betalaktame bei
Enterobacteriaceae nur eine untergeordnete Rolle. Betalaktamasen
wirken im periplasmatischen Raum, wo sie die Antibiotika attackieren,
bevor diese an ihre Zielstrukturen binden können [11].
Betalaktamasen sind eine heterogene Gruppe von Enzymen, von
denen mittlerweile ca. 700 verschiedene beschrieben worden sind. Sie
zeichnen sich aus durch eine gemeinsame Grundstruktur von
Alphahelices und Beta-Faltblättern, zeigen jedoch eine große
Variabilität in ihren Aminosäure-Sequenzen [24]. Die Einteilung der
Betalaktamasen erfolgt durch die Klassifizierung nach Ambler sowie
nach Bush-Medeiros-Jacoby (Tabelle 1).
7
Tabelle 1: Klassifikation der Betalaktamasen [24]
Bush-Medeiros-Jacoby
Hauptuntergruppen
AmblerSystem
Hauptcharakteristika bzw. wichtige Vertreter
C
Resistenz
gegen
alle
Betalaktame
außer
Carbapenemen; nicht durch Clavulansäure inhibiert
Beispiel: AmpC-Betalaktamasen
2a
A
hydrolysieren
Penicilline;
Clavulansäure;
Beispiele:
Staphylokokken
2b
A
hydrolysieren Penicilline und Cephalosporine der
ersten Generation; hemmbar durch Clavulansäure;
Beispiele: TEM-1, TEM-2, SHV-1
2be
A
hydrolysieren
Penicilline,
Monobactame
und
Cephalosporine der ersten, zweiten und dritten
Generation;
hemmbar
durch
Clavulansäure;
Beispiele: ESBLs vom Typ TEM-3, SHV-2, CTX-M
2br
A
Beispiele: inhibitorresistente TEM
2c
A
hydrolysieren Carbenicilline; hemmbar durch
Clavulansäure; Beispiele: PSE-1, PSE-3, PSE-4
2e
A
Beispiel: induzierbare
Proteus vulgaris
2f
A
hydrolysieren Penicilline,
Carbapeneme; hemmbar
Beispiele: KPC, GES-2
2d
D
Cloxacillin- bzw. Oxacillin-hydrolysierend; Beispiele:
OXA-Enzyme
3
B
zinkabhängige
Metalloenzyme;
hydrolysieren
Penicilline, Cephalosporine und Carbapeneme, nicht
jedoch Monobactame (Aztreonam); hemmbar durch
EDTA; Beispiele: Metallo-Betalaktamasen VIM oder
IMP
Gruppe 1
Cephalosporinasen
Gruppe 2
Penicillinasen
Gruppe 3
Metallobetalaktamasen
hemmbar
durch
Penicillinasen
bei
Cephalosporinase
von
Cephalosporine und
durch Clavulansäure;
Das Ambler-Schema wird nach Proteinhomologien der verschiedenen
Enzyme in die Gruppen A bis D unterteilt. Die Gruppen A, C und D
umfassen Serin-Betalaktamasen, Gruppe B hingegen MetalloBetalaktamasen [22]. Das Klassifikationssystem nach Bush-MedeirosJacoby gliedert sich nach funktioneller Ähnlichkeit der Enzyme in ihrem
Substrat- und Inhibitorprofil in 4 Hauptgruppen sowie mehreren Subgruppen [22]. Die Enzyme der Gruppe 1 hydrolysieren Penicilline und
Cephalosporine und werden nur in einem geringen Maße durch
Clavulansäure inhibiert, wohingegen die der Gruppe 2 eine gute
Inhibition aufweisen. In Gruppe 2 gehören z.B. die Enzyme TEM-1 und
TEM-2 sowie SHV-1, die zu einer Resistenz gegen Penicillin und
Ampicillin führen [22]. In Gruppe 3 werden die Metallo-Enzyme
8
eingeordnet, die zusätzlich auch Carbapeneme hydrolysieren und
ebenfalls durch Clavulansäure nicht inhibiert werden [33]. ESBLEnzyme gehören zur Klasse A nach Ambler oder zur Gruppe 2be nach
Bush-Medeiros-Jacoby [24].
Einige ESBLs haben ihren Ursprung in den Betalaktamasen vom TEMund SHV-Typ [21]. ESBLs vom TEM-Typ sind Derivate von TEM-1 und
TEM-2. Letztere hydrolysieren Ampicillin, Carbenicillin, Oxacillin oder
Cephalothin und werden durch Clavulansäure gehemmt [22]. TEMEnzyme sind erstmals in E. coli gefunden worden und sind meistens
plasmidkodiert oder mit Transposons assoziiert, wodurch TEM-1 auf
andere Spezies übertragen werden konnte. SHV-1 ist bei
K. pneumoniae vorwiegend chromosomalkodiert, wurde plasmidkodiert
seit den 60er Jahren aber auch bei E. coli und anderen
Enterobacteriaceae gefunden [11]. Es sind bisher ca. 160 TEMSubtypen, mehr als 100 SHV-Subtypen und ca. 60 CTX-M-Subtypen
unter den ESBL-produzierenden Bakterien bekannt [21].
ESBLs, die sich zum Teil nur um wenige Aminosäuren von den
ursprünglichen Betalaktamasen TEM-1, TEM-2 oder SHV-1
unterscheiden, spalten auch Cephalosporine der zweiten und dritten
Generation mit einer Oxyminoseitenkette. Im Gegensatz zu den ESBLs
vom TEM- und SHV-Typ, die durch Mutationen aus Betalaktamasen mit
schmalem Spektrum wie TEM-1, TEM-2 oder SHV-1 hervorgegangen
sind, entstammen ESBLs vom CTX-M-Typ chromosomalkodierten und
nur gering exprimierten intrinsischen Betalaktamasen aus
verschiedenen Spezies der Gattung Klyuvera [21]. ESBL-Enzyme vom
CTX-M-Typ hydrolysieren Cefotaxim und Ceftriaxon besser als
Ceftazidim. Bestimmte Insertionssequenzen (ISEcp1) und
Transposasen (ISCR1) ermöglichten die Mobilisation der chromosomal
kodierten intrinsischen Betalaktamasen von Klyuvera spp. auf Plasmide
9
und schließlich die Ausbreitung dieser Gene in zahlreichen
Enterobacteriaceae-Spezies. CTX-M-ESBLs werden in fünf große
Cluster, nämlich CTX-M-1, CTX-M-2, CTX-M-8, CTX-M-9 und CTX-M25 eingeteilt.
Die Gene für ESBL liegen fast immer auf Plasmiden. Ferner sind sie
assoziiert mit mobilisierenden Elementen wie Transposons und können
somit innerhalb einer Bakterienzelle von einem Plasmid auf ein anderes
übertragen werden. Somit kann die Ausbreitung von ESBLproduzierenden Bakterien über zwei Mechanismen erfolgen. Einerseits
können ESBL-Gene über Plasmidtransfer zwischen unterschiedlichen
Bakterienspezies oder klonal unterschiedlichen Stämmen der gleichen
Spezies übertragen werden. Andererseits können aber auch klonal
identische ESBL-tragende Bakterien von Patient zu Patient übertragen
werden [22].
Viele ESBL-produzierende Organismen haben eine minimale
Hemmkonzentration (MHK-Werte), die unter dem CLSI-Grenzwert
(Clinical and Laboratory Standards Institute) für Resistenz oder
intermediäre Empfindlichkeit liegen [24].
Die Detektion von ESBL ist daher nicht trivial und erfordert spezielle
Testverfahren. Alle phänotypischen Testverfahren beruhen darauf, dass
eine Aktivität von ESBL gegen Drittgenerationscephalosporine und
Aztreonam durch Clavulansäure oder andere Betalaktamaseinhibitoren
gehemmt werden kann. Diese Eigenschaft kann mittels verschiedener
Methoden getestet werden. Zu nennen sind hierbei der Disk-diffusion
Synergy Test (DDST), der Etest sowie die automatisierte
Resistenztestung, z. B. durch den VITEK 2.
ESBL-produzierende Bakterien wurden erstmals 1983 in Deutschland
isoliert. Seitdem steigt die Inzidenz weltweit und hat sich in den letzten
10
Jahren noch weiter erhöht [15]. In der ersten Dekade nach der
Entdeckung stammten die weiteren Berichte hauptsächlich aus
Frankreich. Mittlerweile steigt die ESBL-Inzidenz auch in den
osteuropäischen Ländern sowie in Asien und Südamerika. Ausbrüche
von Infektionen mit ESBL-Organismen sind mittlerweile aus jedem
europäischen Land berichtet worden [22]. In Spanien zeigte sich ein
Anstieg der Prävalenz an ESBL-E.coli von 2000 bis 2006 um das
8fache. 72 % davon sind vom CTX-M-Typ [7]. ESBLs vom Typ CTX-M
überwiegen mittlerweile weltweit [21]. In den 1990er Jahren waren
demgegenüber noch die Betalaktamasen vom TEM- und SHV-Typ
dominant. Die Verteilung der verschiedenen CTX-M-Typen zeigt
geographische Unterschiede. In Spanien dominiert CTX-M-9 und CTXM-14; in Südamerika und Japan ist CTX-M-2 am häufigsten, in Italien
eher CTX-M-1; CTX-M-3 ist in Polen häufig. CTX-M-15 kommt häufig in
Großbritannien und Indien vor und ist mittlerweile der ESBL-Typ mit der
ausgeprägtesten Ausbreitungstendenz. CTX-M-15 wurde mittlerweile
weltweit gefunden [3]. Im Raum Bochum sind CTX-M-15 und CTX-M-1
die mit Abstand häufigsten ESBL-Typen.
Die Therapieoptionen einer Infektion mit ESBL-produzierenden
Bakterien sind stark eingeschränkt, denn ESBL-Isolate zeigen häufig
eine Parallelresistenz auch gegen Nicht-Betalaktam-Antibiotika. Diese
kann dadurch bedingt sein, dass ESBL-Plasmide auch andere
Resistenzgene tragen. Außerdem finden sich bei ESBL-Stämmen
häufig auch Mutationen in chromosomalkodierten Genen, die
beispielsweise eine Resistenz gegen Fluorochinolone bedingen
können. Eine schnelle und korrekte Therapie von ESBL-Infektionen ist
entscheidend, da eine inadäquate Therapie mit erhöhter Letalität und
längerer Liegedauer assoziiert ist [25]. Zur Therapie von ESBLInfektionen werden häufig Carbapeneme eingesetzt.
11
Aufgrund der großen klinischen Bedeutung von ESBL ist es wichtig,
Risikofaktoren für den Erwerb von ESBL-Isolaten zu kennen, um
Präventionsstrategien entwickeln zu können.
Infektionen mit ESBL-produzierenden Bakterien sind sowohl
nosokomial als auch ambulant erworben. Potentielles Reservoir sind oft
Kliniken und Pflegeeinrichtungen. Zu den am häufigsten berichteten
Risikofaktoren für den Erwerb einer Infektion mit ESBL-produzierenden
Bakterien gehören u.a. die Länge des Krankenhausaufenthaltes, das
Vorhandensein eines intravasalen Katheters sowie eines Harnwegskatheters, Beatmung, vorherige Operationen sowie der Einsatz von
Antibiotika, besonders Drittgenerationscephalosporinen, schwere
Erkrankungen und invasive medizinische Untersuchungen. Bekannt ist
ferner, dass es durch Hygienemängel zu einer klonalen Ausbreitung
kommen kann.
Zur Identifizierung von Risikofaktoren für den Erwerb einer Infektion mit
ESBL-produzierenden Bakterien wurde eine Fall-Kontroll-Studie
durchgeführt. Die Untersuchung fand im Marienhospital Herne und in
der Transplantationsstation sowie der Transplantatambulanz des
Knappschaftskrankenhauses Bochum statt. Beide Standorte sind als
Universitätskliniken Krankenhäuser der Maximalversorgung.
Ziel dieser Fall-Kontroll-Studie war es, Risikofaktoren für den Erwerb
einer ESBL- Infektion zu identifizieren. Das Hauptziel war,
herauszufinden, ob Antibiotika-Exposition einen signifikanten Risikofaktor darstellt.
Eine solche Studie war notwendig, weil es zu ESBL- Risikofaktoren
keine Studie aus Deutschland gibt, sich aber Unterschiede in den
Risikofaktoren durch eine lokal variable Verbreitung von ESBLStämmen ergeben können.
12
So stammen die meisten Fall-Kontroll-Studien aus einer Zeit, als CTXM-Betalaktamasen noch nicht weit verbreitet waren, sondern TEM- und
SHV-ESBLs dominierten. Andere Fall-Kontroll-Studien stammen aus
Regionen, in denen andere CTX-M-Typen als in Deutschland
dominieren, wie Spanien mit hoher Prävalenz von CTX-M-9 und CTXM-14.
Ferner war in zahlreichen publizierten Fall-Kontroll-Studien zur
Untersuchung eines vorherigen Antibiotika-Einsatzes als Risikofaktor
das Studiendesign nicht korrekt gewählt. So wurde in etlichen Studien
eine falsche Kontrollgruppe gewählt oder das Konzept der 'time at risk'
nicht beachtet. Die meisten Studien wählten eine Kontrollgruppe mit
dem sensiblen Zielkeim. Eine Adjustierung nach „time at risk“ durch
Integrierung in die multivariaten Berechnungen wurde nur bei wenigen
Studien beschrieben.
13
2. Methoden
2.1. Definitionen von Fällen und Kontrollen
Als Fälle wurden Patienten definiert, die im Marienhospital Herne oder
im Knappschaftskrankenhaus Bochum auf der Transplantationsstation
aufgenommen wurden bzw. sich in der Transplantationsambulanz
vorstellten, bei denen ein E. coli oder eine Klebsiella pneumoniae mit
ESBL bei diesem Krankenhausaufenthalt, -kontakt isoliert worden ist.
Jeder Patient wurde dabei nur einmal als Fall in die Studie
aufgenommen. Zu jedem Fall wurde ein einziger Kontrollpatient
ausgewählt, sodass das „Matching-Verhältnis“ 1:1 beträgt. Als
Kontrollen wurden die Patienten ausgewählt, die in einem Zeitraum von
14 Tagen vor oder nach Erstisolierung des ESBL der zugehörigen FallPatienten auf derselben Station behandelt worden waren und bei denen
keine ESBL-produzierenden E. coli oder Klebsiella pneumoniae nachgewiesen wurden. Entsprechend der Empfehlung von Harris et al. [13]
für die Durchführung von Fall-Kontroll-Studien zur Untersuchung von
Antibiotika-Exposition als Risikofaktor wurden die Kontrollpatienten
nicht aus den Patienten mit E. coli oder K. pneumoniae ohne ESBL
gewählt, sondern aus allen Patienten ohne ESBL-produzierende E. coli
oder K. pneumoniae unabhängig davon, ob bei ihnen ein E. coli,
K. pneumoniae oder überhaupt kein Bakterium in mikrobiologischen
Proben isoliert wurden. Da eine Auflistung aller Patienten, die in einem
bestimmten Zeitraum stationär waren, über die Krankenhaus- EDV
nicht erstellt werden konnte, wurde ersatzweise eine Auflistung der
Patienten erstellt, von denen irgendein Material zur mikrobiologischen
Untersuchung in das Institut für Medizinische Mikrobiologie (IMM)
geschickt wurde. Aus dieser Liste wurden zufällig Kontrollpatienten
nach den bereits genannten Kriterien ausgewählt.
14
2.2. Datenauswahl
Über die Labor-EDV des Instituts für Medizinische Mikrobiologie (IMM)
in Bochum wurde eine Liste aller Patienten aus den oben genannten
Bereichen erstellt, bei denen ein E. coli oder eine K. pneumoniae mit
ESBL isoliert wurde.
Die Detektion von ESBL im IMM erfolgte über die automatische
Resistenzbestimmung mit dem VITEK 2 oder den DDST. Ein Teil dieser
Isolate wurde asserviert und im Rahmen einer anderen Studie näher
charakterisiert.
Die Datenerhebung wurde im Zeitraum von Januar 2006 bis Dezember
2007 durchgeführt. Es wurden insgesamt 120 Fälle und 120 Kontrollen
ausgewertet. Zur Erhebung der Daten wurde anhand der Liste der
Fallpatienten vom IMM aus der EDV des Marienhospitals in Herne
sowie des Knappschaftskrankenhauses in Bochum Patientenakten,
Stationen und Aufenthaltszeiträume der entsprechenden Fälle
herausgesucht. Im Archiv des Knappschaftskrankenhauses und des
Marienhospitals wurden dann die Akten der Fälle und Kontrollen
herausgesucht. Dabei erfolgte die Datenerhebung anhand eines
strukturierten Erhebungsbogens bzgl. demographischer und
epidemiologischer Daten sowie medizinischer und therapeutischer
Maßnahmen.
Zur Eingabe und Auswertung dieser Daten wurde die „SPSS 11.5“Software genutzt. Dazu wurden vorab die Variablen im System
festgelegt und codiert. Nominal skalierte Variablen wurden unter „Ja /
Nein“ determiniert und metrisch skalierte Merkmale je nach entsprechender Zahleneinheit. Zur einfacheren Auswertung wurden
zusätzlich zu einigen metrisch skalierten Merkmalen nominal skalierte
Variablen festgelegt. Die Daten der Fall- und Kontrollpatienten wurden
15
paarweise in diese Liste mit eindeutiger Nummernzuordnung
eingegeben.
2.3. Datenerhebung
Mittels eines strukturierten Erhebungsbogens wurden die folgenden
Informationen aus den Krankenakten erfasst:
Demographische Daten
Lebensalter in Jahren
Geschlecht
Komorbiditäten wie:
Diabetes mellitus
koronare Herzkrankheit
Herzrhythmusstörungen
Niereninsuffizienz mit entsprechendem Stadium
maligne Erkrankungen (solide und hämatologische)
Lebererkrankungen; aktuelle oder frühere Virushepatitis
Lungenerkrankungen
neurologische Erkrankungen
chronische Wunden
Neutropenie
Z. n. Transplantation sowie aktuelle Transplantation
während des aktuellen Krankenhausaufenthaltes
16
Infektionen in den letzten 30 Tagen vor Erstisolierung (bei
Fällen) bzw. im Zeitraum bis zur Entlassung (bei
Kontrollen)
rezidivierende Harnwegsinfekte (symptomatische Harnwegsinfektionen mindestens 3 mal pro Jahr)
Anzahl von Krankenhausaufenthalten in den letzten 12 Monaten vor
Erstisolierung (bei Fällen) bzw. vor Beginn des aktuellen Krankenhausaufenthaltes (bei Kontrollen). Der aktuelle Aufenthalt wurde nicht
mitgezählt.
Time-at-risk definiert als Dauer des Krankenhausaufenthaltes bis zur
Erstisolierung des ESBL (bei Fällen) bzw. bis zur Entlassung (bei
Kontrollen)
Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation vor Erstisolierung des ESBL
(bei Fällen) bzw. bis zur Entlassung (bei Kontrollen)
Entnahmeort der Probe mit dem ESBL–Erstisolat
Verlegung aus einer medizinischen Einrichtung bezüglich des aktuellen
Krankenhausaufenthaltes
Verlegung aus einem Pflegeheim bezüglich des aktuellen
Krankenhausaufenthaltes
Medizinische Maßnahmen
Beatmung innerhalb von 30 Tagen vor Erstisolierung (bei
Fällen) bzw. bis zur Entlassung (bei Kontrollen)
Zentralvenöse Katheter (ZVK) sowie Shaldonkatheter innerhalb von 30
Tagen vor Erstisolierung (bei Fällen) bzw. bis zur Entlassung (bei
Kontrollen)
17
Harnwegskatheter (HWK) innerhalb von 30 Tagen vor Erstisolierung
(bei Fällen) bzw. bis zur Entlassung (bei Kontrollen)
invasive medizinische Eingriffe innerhalb von 72 Stunden
vor Erstisolierung (bei Fällen) bzw. bis zur Entlassung
(bei Kontrollen)
operative Eingriffe innerhalb von 30 Tagen vor Erstisolierung (bei Fällen) bzw. bis zur Entlassung (bei Kontrollen)
Verabreichung von Immunsuppressiva in den letzten 30
Tagen vor Erstisolierung (bei Fällen) bzw. bis zur Entlassung (bei Kontrollen)
Verabreichung von Antibiotika den letzten 30 Tagen vor Erstisolierung
(bei Fällen) bzw. bis zur Entlassung (bei Kontrollen)
Die Daten der Antibiotika-Expositionen wurden erhoben zu
verschiedenen Betalaktam-, Aminoglykosid-, Glycopeptid-, Makrolid-,
Lincosamid-, Tetracyclin-, Oxazolidinon-, Fluorchinolon-, Sulfonamid-,
und Nitroimidazol-Antibiotika.
Unter den Betalaktamantibiotika wurden die Einnahmehäufigkeiten von
Penicillin, Flucloxacillin, den Aminopenicillinen Ampicillin, Ampicillin in
Kombination mit dem Betalaktamaseinhibitor Sulbactam sowie
Amoxicillin in Kombination mit dem Betalaktamaseinhibitor
Clavulansäure, den Acylaminopenicillinen Piperacillin, Piperacillin in
Kombination mit dem Betalaktamaseinhibitor Tazobactam, den
Cephalosporinen der 2. Generation mit Cefuroxim und der 3.
Generation mit Ceftriaxon und Ceftazidim sowie Cefpodoxim-Proxetil,
den Carbapenemen Imipenem, Meropenem und Ertapenem
aufgezeichnet. Unter den weiteren Antibiotikaklassen wurden folgende
18
ausgewertet: Vancomycin, Gentamicin, Tobramycin, Erythromycin,
Clarithromycin, Clindamycin, Doxycyclin, Linezolid, Ciprofloxacin,
Levofloxacin, Moxifloxacin, Cotrimoxazol in therapeutischer sowie in
prophylaktischer Anwendung, Nitrofurantoin und Metronidazol.
Der Beobachtungszeitraum der Kontrollgruppe bezieht sich jeweils auf
den gesamten Krankenhausaufenthalt des jeweiligen Kontrollpatienten,
in dem dieser dem Risiko ausgesetzt war, eine Infektion mit einem
ESBL-Keim zu bekommen. Dieser Zeitraum wurde als „time at risk“
bezeichnet. Entsprechend bezieht sich der Zeitraum „time at risk“ für
die Fallgruppe auf das Intervall zwischen der stationären Aufnahme
bzw. Vorstellung des Patienten in der Transplantatambulanz und der
ersten Isolierung des ESBL-Keimes des jeweiligen Fall- Patienten.
Die Datenverarbeitung erfolgte computergestützt sowohl mit der SPSS
11.5 Software als auch mit der freien Statistik-Software R
(http://www.cran.r-project.org/) und dem Zusatzpaket epicalc.
Die Berechnung der Odds Ratio erfolgte in der univariaten Analyse
durch die Mantel-Haenzel-Methode mit dem Programm matchTab aus
dem epicalc-Paket oder durch eine konditionale logistische Regression
mit jeweils einer Variablen mit dem epicalc-Paket clogit.
Erwartunsgemäß waren beide Ergebnisse identisch.
Inwieweit die Variable 'Antibiotika-Exposition' durch Confounding
Effekte beeinflußt wird, wurde durch eine konditionale logistische
Regression getestet. Dazu wurde zunächst eine konditionale logistische
Regression einer jeden erfassten Variable zusammen mit der Variablen
'Antibiotika-Exposition' durchgeführt. Variablen, die in diesem Test eine
Veränderung der Odds Ratio der Variablen 'Antibiotika-Exposition' um
>5 % bewirkten, wurden in die konditionale logistische Regression
aufgenommen.
19
Bei allen obigen Analysen blieb die Paarung von Fällen und Kontrollen
erhalten. Bei einer Subgruppenanalyse war dies bedingt durch eine
geringe Fallzahl jedoch nicht möglich. In diesen Fällen wurde die
Analyse mit dem epicalc Programm cc oder dem R-Programm glm
durchgeführt.
Außerdem wurde eine weitere Datenanalyse mit dem SPSS 11.5
Software-System durchgeführt. Hierbei wurden die univariaten und
multivariaten Berechnungen ohne eine Paarung von Fällen und
Kontrollen durchgeführt. Diese Analyse wurde zur Bestätigung
herangezogen, wenn eine Analyse unter Erhaltung der Fall-KontrollZuordnungen nicht möglich war. Die Ergebnisse waren erwartungsgemäß identisch mit den Ergebnissen der Analyse mit dem epicalcProgramm cc oder dem R-Programm glm.
20
3. Ergebnisse
Zunächst wurden die Daten aller 120 Fall-Kontroll-Paare ausgewertet.
Anschließend erfolgten folgenden Subgruppenanalysen: (a) 67 FallKontroll-Paare aus dem Marienhospital Herne; (b) 53 Fall-KontrollPaare aus der Transplantationsstation bzw. -ambulanz des
Knappschaftskrankenhauses Bochum; (c) Fälle mit ESBL-E. coli und
deren zugehörige Kontrollen (77 Fall-Kontroll-Paare); (d) Fälle mit
ESBL-K. pneumoniae und deren zugehörige Kontrollen (43 FallKontroll-Paare).
3.1. Analyse aller 120 Fall-Kontroll-Paare:
3.1.1. Demographische Daten
Von den insgesamt 240 Patienten waren 53,3 % (n = 128) männlich.
Der Vergleich der Geschlechterverteilung in der Fall- und Kontrollgruppe zeigt ein leichtes Überwiegen der männlichen Patienten unter
den Fällen im Verhältnis zu den weiblichen. In der Fallgruppe befanden
sich 57,5 % (n = 69) Männer. Von den Kontrollen waren 49.2 % (n = 59)
männlich (Tabelle 2). Abbildung 1 zeigt den Geschlechteranteil der
Fälle und Kontrollen in Anzahl und Prozent bezogen auf alle 240
Patienten der insgesamt 120 Fall-Kontroll-Paare.
21
Geschlecht
maennlich
weiblich
25%
Balken zeigen Prozent
Prozente
20%
15%
10%
5%
n=69
n=51
n=59
Fall
n=61
Kontrolle
Fall/Kontrolle
Abbildung 1:Geschlechterverteilung aller 240 Patienten in Prozent und Anzahl in der Fall- und
Kontrollgruppe
Der Mittelwert des Lebensalters der Patienten beträgt 60,4 Jahre, der
Median liegt bei 63 Jahre. Zur Verteilung des Lebensalters siehe
Abbildung 2.
Fall
Kontrolle
15
Anzahl
10
5
0
20
40
60
Lebensalter
80
20
40
60
80
Lebensalter
Abbildung 2:Verteilung des Lebensalters in Jahren aller 240 Patienten getrennt nach Fall- und
Kontrollgruppe
Die Altersverteilung ist in beiden Gruppen ähnlich und symmetrisch.
Der Mittelwert des Alters beträgt 61,4 Jahre unter den Fällen sowie 59,4
Jahre unter den Kontrollen. In der Fallgruppe liegt der Median bei 64
22
Jahren und die Spannweite zwischen dem Altersminimum und maximum bei 65 Jahren. Die Kontrollgruppe zeigt ein medianes Alter
von 62,5 Jahren sowie eine Spannweite von 77 Jahren (siehe Tabelle
2). Weder das Geschlecht noch das Alter unterscheiden sich signifikant
(Tabelle 3).
Tabelle 2: Mittelwerte des Lebensalters in Jahren der Fall- und Kontrollgruppe aller 240
Patienten
Fall/Kontrolle
Mittelwert
Anzahl
Median
Minimum
Maximum
Spannweite
Fall
61,39
120
64,0
25
90
65
Kontrolle
59,39
120
62,5
20
97
77
Insgesamt
60,39
240
63,0
20
97
77
Tabelle 3: univariate Berechnungen nach der Methode von Mantel-Haenszel zu Geschlecht
und Alter aller 240 Patienten
Fall
Kontrolle
Odds
95 % Konfidenzintervall
Anzahl
Prozent
der Fälle
Anzahl
Prozent der
Kontrollen
Geschlecht männlich
69
57,5
59
49,2
1,435
0,843
2,443
Alter größer als 50 Jahre
95
79,2
83
69,2
1,923
0,984
3,759
Alter größer als 80 Jahre
18
15,0
13
10,8
1,455
0,675
3,134
Ratio unterer Wert
oberer
Wert
3.1.2. Antibiotikaexposition
Die Fall-Kontroll-Studie ist in ihrem Studiendesign entsprechend der
Hauptfragestellung darauf ausgerichtet zu untersuchen, ob eine
Antibiotikaexposition einen Risikofaktor für ESBL darstellt. In der
univariaten Analyse unterscheiden sich Fälle und Kontrollen bezüglich
der Variable ‘Antibiotika-Exposition‘ signifikant, die Odds Ratio betrug
5,600 mit einem 95 %-Konfidenzintervall zwischen 2,162 und 14,503
(Tabelle 4). 86 Fall-Kontroll-Paare hatten eine Antibiotika-Exposition,
nur 1 Fall-Kontroll-Paar hatte keine Antibiotikaexposition. Die übrigen
Fall-Kontroll-Paare waren hinsichtlich einer Antibiotika-Exposition
diskordant. Es gab 28 Fall-Kontroll-Paare, bei denen nur die Fälle sowie
5 Fall-Kontroll-Paare, bei denen nur die Kontrollen eine Antibiotika-
23
Exposition hatten (Tabelle 5). 95,0 % der Fälle und 75,8 % der
Kontrollen hatten eine Antibiotika-Exposition (Tabelle 4).
Tabelle 4: Univariate Berechnungen der Antibiotikaexposition aller 240 Patienten nach
Antibiotikagruppen nach der Methode von Mantel-Haenszel
Fall
Kontrolle
Odds
Anzahl
Prozent
der Fälle
Anzahl
Prozent der
Kontrollen
114
95,0
91
Exposition gegenüber
Penicillinen
45
52,5
Exposition gegenüber
Cephalosporinen
79
Exposition gegenüber
Carbapenemen
Exposition gegenüber
Fluorchinolone
Antibiotikaexposition
95 % Konfidenzintervall
Ratio unterer Wert
Oberer
Wert
75,8
5,600
2,162
14,503
52
42,9
1,316
0,725
2,389
65,8
64
53,3
1,696
1,013
2,839
21
17,5
28
23,4
0,722
0,354
1,474
58
48,4
61
50,8
0,929
0,544
1,584
Eine Exposition gegenüber Cephalosporinen stellte sich in der
univariaten Analyse als signifikanter Risikofaktor für ESBL dar mit einer
Odds Ratio von 1,696 und einem 95 % Konfidenzintervall von 1,013 bis
2,839. Demgegenüber stellte sich in der univariaten Analyse eine
Exposition gegenüber Penicillinen, Carbapenemen und
Fluorochinolonen nicht als signifikanter Risikofaktor dar (Tabelle 4).
Fasst man Antibiotikawirkstoffe nicht in größere Gruppen zusammen,
zeigen sich für die einzelnen Wirkstoffe keine signifikanten
Unterschiede zwischen Fällen und Kontrollen (Tabelle 6).
Tabelle 5: Antibiotikaexposition aller 240 Patienten in paarweiser Auswertung durch „Match
Sets“
Kontrollen
ohne
Antibiotikaexposition
Kontrollen
mit
Antibiotikaexposition
Fälle ohne Antibiotikaexposition
1
5
Fälle mit Antibiotikaexposition
28
86
Tabelle 6 demonstriert die Ergebnisse der Auswertungen der einzelnen
Antibiotikaexpositionen.
24
Tabelle 6: Univariate Berechnungen der Antibiotikaexposition aller 240 Patienten nach
einzelnen Antibiotikagruppen nach der Methode von Mantel-Haenszel
Fall
Kontrolle
Odds
95 %
Konfidenzintervall
Anzahl
Prozent
der Fälle
Anzahl
Prozent der
Kontrollen
Ratio
Unterer
Wert
Oberer
Wert
114
95,0
91
75,8
5,600
2,162
14,503
Penicillin
3
2,5
1
0,8
Flucloxacillin
3
2,5
4
3,3
0,750
0,168
3,351
Ampicillin
9
7,5
7
5,8
1,400
0,444
4,411
Ampicillin/ Sulbactam
1
0,8
2
1,7
0,500
0,045
5,514
19
15,8
13
10,5
1,667
0,729
3,808
5
4,2
4
3,3
1,500
0,251
8,977
Piperacillin/ Tazobactam
23
19,2
21
17,5
1,200
0,518
2,777
Cefuroxim
22
18,3
21
17,5
1,077
0,506
2,291
Ceftriaxon
48
40,0
36
30,0
1,522
0,899
2,575
Ceftazidim
6
5,0
6
5,0
1,000
0,323
3,101
Cefpodoxim- proxetil
3
2,5
1
0,8
20
16,7
26
21,7
0,684
0,338
1,385
Meropenem
1
0,8
2
1,7
0,500
0,045
5,514
Vancomycin
19
15,8
13
10,8
1,750
0,734
4,172
Tobramycin inhalativ
1
0,8
2
1,7
Erythromycin
9
7,5
8
6,7
1,200
0,366
3,932
Clarithromycin
9
7,5
7
5,8
1,286
0,479
3,452
Clindamycin
2
1,7
6
5,0
0,200
0,023
1,712
Doxycyclin
7
5,8
5
4,2
1,400
0,444
4,411
Linezolid
5
4,2
6
5,0
0,833
0,254
2,731
Ciprofloxacin
53
44,2
55
45,8
0,929
0,544
1,548
Levofloxacin
0
0
1
0,8
Moxifloxacin
5
4,2
5
4,2
1,000
0,290
3,454
Cotrimoxazol therapeutisch
14
11,7
7
5,8
2,400
0,846
6,812
Cotrimoxazol prophylaktisch
35
29,2
25
20,8
2,000
0,936
4,273
Nitrofurantoin
3
2,5
1
0,8
1,500
0,251
8,977
Metronidazol
24
20,0
23
19,2
1,053
0,562
1,972
1
0,8
2
1,7
0,333
0,035
3,205
Exposition gegenüber
Antibiotika
Amoxicillin/ Clavulansäure
Piperacillin
Imipenem
Rifampicin
3.1.3. Multivariate Berechnungen der Variable 'AntibiotikaExposition'
Zur Vorbereitung der multivariaten Analyse wurde zunächst eine
konditionale logistische Regression jeder erfassten Variable zusammen
25
mit der Variablen 'Antibiotika-Exposition' durchgeführt. Die Ergebnisse
dieser Vortestung sind in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7: Konditionale logistische Regression zur Vortestung relevanter Variablen
zusammen mit der Variablen 'Antibiotika-Exposition' mit einer unjustierten Odds Ratio von
5.6 (95 %-Konfidenzintervall von 2.16 bis 14.5) bezogen auf alle 240 Patienten
Adjustierte Odds Ratio
der Variablen
'Antibiotika-Exposition'
95 %
Konfidenzintervall
unterer Wert
Alter
5,66
2,17
14,74
Nein
Geschlecht
5,39
2,07
14,02
Nein
Verlegung aus Pflegeheimen
6,09
2,29
16,16
Ja
Verlegung aus med. Einrichtung
5,69
2,19
14,77
Nein
Niereninsuffizienz
5,14
1,96
13,43
Ja
Diabetes mellitus
5,58
2,12
14,67
Nein
maligne Erkrankung
6,00
2,26
15,91
Ja
Lungenerkrankung
5,12
1,96
13,37
Ja
neurologische Erkrankung
4,91
1,87
12,91
Ja
Immunsuppression
4,88
1,86
12,81
Ja
Chronische Wunden
4,71
1,79
12,43
Ja
vorhergehende Infekte
6,29
2,33
17,02
Ja
rezidivierende Harnwegsinfekte
6,32
2,20
18,13
Ja
Beatmungsdauer
6,14
2,33
16,22
Ja
Dauer ZVK/ Shaldonkatheter
6,12
2,30
16,33
Ja
ZVK / Shaldonkatheter
4,75
1,79
12,59
Ja
Harnwegskatheter
3,99
1,48
10,74
Ja
vorhergehende Operationen
5,29
2,03
13,80
Ja
time at risk
6,83
2,54
18,35
Ja
Relevante Variablen
oberer Wert
Aufnahme
in log.
Regression
Variablen, die in diesem Test eine Veränderung der adjustierrten Odds
Ratio der Variablen 'Antibiotika-Exposition' um >5 % bewirkten, wurden
in die konditionale logistische Regression aufgenommen. Durch dieses
Vorgehen wurden gezielt Variablen mit Confounding Effekt für die
logistische Regression ausgewählt. Aus grundsätzlichen methodischen
Erwägungen wurde die Variable 'time-at-risk' unabhängig vom Ergebnis
der Vortestung in die logistische Regression mit aufgenommen.
Das Ergebnis der konditionalen logistischen Regression mit diesen
Variablen ist in Tabelle 8 aufgelistet. Auch nach der logistischen
Regression ist somit die Variable 'Antibiotika-Exposition' mit einer Odds
26
Ratio von 9,14 bei einem 95 %-Konfidenzintervall von 1,59 bis 52,43
noch ein signifikanter Risikofaktor für den Erwerb von ESBL.
Tabelle 8: Multivariate Berechnung zu Confounding-Faktoren der Variable 'Antibiotikaexposition' durch
die konditionale logistische Regression der aller 240 Patienten
unjustiertes
95 % Konfidenzintervall
adjustierter
95 % Konfidenzintervall
Odds Ratio
Unterer
Wert
Oberer
Wert
Odds
Ratio
unterer
Wert
oberer
Wert
Antibiotikaexposition
5,60
2.16
14.50
9,14
1.59
52,43
Verlegung aus
Pflegeheimen
1,50
0,42
5,32
2,14
0,23
20,25
Niereninsuffizienz
2,22
1,01
3,84
3,84
0,86
17,24
maligne Erkrankung
1,82
0,87
3,79
1,74
0,40
7,64
Lungenerkrankung
1,94
1,08
3,48
2,12
0,69
6,54
neurologische
Erkrankung
2,10
1,23
3,58
1,95
0,76
4,97
chronische Wunde
3,86
1,68
8,86
4,74
1,02
22,13
Immunsuppression
2,50
1,20
5,21
5,06
1,07
23,85
vorhergehende Infekte
1,14
0,64
2,02
0,16
0,04
0,58
rezidivierende
Harnwegsinfekte
7,75
2,74
21,95
32,2
5,80
178,74
Beatmungsdauer
0,98
0,95
1,02
0,88
0,77
1,02
Dauer ZVK/
Shaldonkatheter
1,00
0,98
1,03
1,05
0,93
1,19
ZVK / Shaldonkatheter
2,31
1,20
4,42
0,46
0,10
2,12
Harnwegskatheter
3,07
1,68
5,61
2,91
0,85
9,97
vorhergehende
Operationen
1,65
0,90
3,01
2,29
0,74
7,12
time at risk
0,99
0,98
1,01
0,97
0,94
1,00
3.1.4. medizinische Maßnahmen und Diagnostik
Bei der Anzahl der Krankenhausaufenthalte in den letzten 12 Monaten
ergibt sich in der Fallgruppe ein Mittelwert von 1,31 sowie ein Median
von 1,0. In der Kontrollgruppe zeigt sich ein Mittelwert von 1,11 und ein
medianer Wert von 1,0 (siehe Abbildung 3). Diese Werte ergeben
keinen signifikanten Unterschied in der Fall- und Kontrollgruppe.
27
Fall/Kontrolle
Fall
Kontrolle
40
Balken zeigen Häufigkeiten
Anzahl
30
20
10
0
2
4
6
Anzahl von Krankenhausaufenthalten in den letzen 12 Monaten
Abbildung 3:Anzahl an Krankenhausaufenthalten in den letzten 12 Monaten sortiert nach
Fällen und Kontrollen
Bei der Auswertung der Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation
ergeben sich folgende Werte: ein Mittelwert von 4,28 Tagen in der Fallgruppe sowie ein Mittelwert von 6,04 Tagen in der Kontrollgruppe
(siehe Abbildung 4 und Tabelle 9). Die Werte beziehen sich auf den
Zeitraum bis zur Erstisolierung (bei Fällen) und bis zur Entlassung (bei
Kontrollen). Hierbei wurde kein signifikanter Unterschied festgestellt.
Tabelle 9: Mittelwerte des Zeitraumes auf der Intensivstation in Tagen/ vorherige
Krankenhausaufenthalte der Fall- und Kontrollgruppe aller 240 Patienten
Fall/Kontrolle Mittelwert Anzahl Median Spannweite
Anzahl an Krankenhausaufenthalten letzten 12
Monaten
Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation
Fall
1,31
120
1
7
Kontrolle
1,11
120
1
7
Fall
4,28
120
0
135
Kontrolle
6,04
120
0
103
28
Abbildung 4:Anzahl der Patienten mit der Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation vor
Erstisolierung (bei Fällen) und bis zur Entlassung (bei Kontrollen); gemessen in Tagen
Weiterhin wurden medizinische Maßnahmen und Diagnosen von den
Patientendaten erfasst. Die Berechnungen der Beatmungsdauer, die
Dauer von ZVK sowie Shaldonkatheter und HWK zeigen keine
signifikanten Werte im Vergleich von Fällen und Kontrollen (Tabelle 10).
Die Verteilungen sind in den Abbildung 5, Abbildung 6 und Abbildung 7
dargestellt. Zu beachten ist hierbei, dass sich der Zeitraum bei den
Fällen jeweils auf 30 Tage vor Erstisolierung des Zielkeimes bezieht,
bei den Kontrollen auf den Zeitraum bis zur Entlassung.
Tabelle 10: Mittelwerte der Dauer der Beatmung, zentralvenöser-/Shaldonkatheter (ZVK) und
Harnwegskatheter (HWK) der Fall- und Kontrollgruppe aller 240 Patienten
Fall/Kontrolle
Beatmungsdauer
Dauer ZVK-/ Shaldonkatheter
Dauer der HWK
Mittelwert
Anzahl
Median Spannweite
Fall
2,75
120
0
30
Kontrolle
3,44
120
0
54
Fall
6,46
120
2
30
Kontrolle
6,07
120
0
94
Fall
8,78
120
6
30
Kontrolle
7,58
120
0
94
29
Abbildung 5:Anzahl der Patienten mit mechanischer Beatmung vor Erstisolierung (bei Fällen)
/ Zeitraum bis zur Entlassung (bei Kontrollen); Dauer gemessen in Tagen
Abbildung 6:Anzahl der Patienten mit ZVK /Shaldonkatheter vor Erstisolierung (bei Fällen)/
Zeitraum bis zur Entlassung (bei Kontrollen); Dauer gemessen in Tagen
30
Abbildung 7:Anzahl der Patienten mit HWK vor Erstisolierung (bei Fällen)/ Zeitraum bis zur
Entlassung (bei Kontrollen); Dauer gemessen in Tagen
Signifikante Unterschiede zwischen Fall- und Kontrollgruppe zeigen
sich bei ZVK oder Shaldonkatheter und HWK, sodass es sich hierbei
um mögliche Risikofaktoren handelt. Die weiteren Variablen zeigen
keine signifikanten Unterschiede (Tabelle 11).
Tabelle 11: Univariate Berechnungen der medizinischen Maßnahmen und Diagnostik aller 240
Patienten nach der Methode von Mantel-Haenszel
Fall
Kontrolle
Odds
95 % Konfidenzintervall
Anzahl
Prozent
der Fälle
Anzahl
Prozent der
Kontrollen
Ratio
Unterer
Wert
Oberer
Wert
Beatmung
27
22,5
24
20,0
1,500
0,534
4,214
ZVK /Shaldonkatheter
67
55,8
50
41,7
2,308
1,204
4,424
Invasive Untersuchung
30
25,2
38
31,7
0,727
0,413
1,280
Verlegung aus medizinischer
Einrichtung
19
15,8
17
14,2
1,200
0,518
2,777
Harnwegskatheter
87
72,5
58
48,3
3,071
1,680
5,614
vorhergehende Operationen
63
52,5
52
43,4
1,647
0,902
3,009
Verlegung aus Pflegeheimen
6
5,0
4
3,3
1,500
0,423
5,315
Es besteht ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Aufenthalt
auf der Intensivstation und zentralem Venen- und Shaldonkatheter
sowie Harnwegskatheter (siehe Tabelle 15). Diese Daten zeigen, dass
hier der Aufenthalt auf der Intensivstation als Confounder wirken könnte
und somit der Zusammenhang von ZVK oder Shaldonkatheter sowie
31
HWK zu Risikofaktoren zum Erwerb einer ESBL-Infektion nicht
eindeutig gestellt werden kann.
Der Zeitraum 'time at risk' bezieht sich bei den Fällen auf die Dauer von
der stationären Aufnahme bis zur Erstisolierung des ESBL-Keimes,
entsprechend bei den Kontrollen bis zur Entlassung des Patienten. In
der Fallgruppe liegt der Mittelwert des Zeitraumes 'time at risk' bei 20
Tagen, der Median bei 15,5 Tagen. In der Kontrollgruppe zeigt sich ein
ähnlicher Mittelwert von 22,8 Tagen und Median von 17 Tagen (Tabelle
12).
Tabelle 12: Mittelwerte des Zeitraumes 'time at risk' der Fall- und Kontrollgruppe aller 240
Patienten in Tagen
Fall/Kontrolle
Mittelwert
Anzahl
Median
Minimum
Maximum
Spannweite
Fall
20,04
120
15,50
1
139
138
Kontrolle
22,84
116
17,00
1
150
149
Insgesamt
21,42
236
16,00
1
150
149
Die Häufigkeitsverteilung des Zeitraumes 'time at risk' in der Fall- und
Kontrollgruppe ist in Abbildung 8 dargestellt.
Fall
Kontrolle
30%
Prozente
20%
10%
0%
25
50
75
100
Time at Risk
125
25
50
75
100
125
Time at Risk
Abbildung 8:Häufigkeitsverteilung des Zeitraumes 'time at risk' in Prozent im Vergleich von
Fall- und Kontrollgruppe nach der Anzahl der Tage
32
3.1.5. Komorbiditäten
Signifikante Werte zeigen sich bei Diabetes mellitus, Lungenerkrankungen, Lebererkrankungen, neurologischen Erkrankungen,
Niereninsuffizienz, chronischen Wunden, rezidivierenden Harnwegsinfekten sowie der Anwendung von Immunsuppressiva in den letzten 30
Tagen vor Erstisolierung des Zielkeimes (bei Fällen) bzw. im Zeitraum
bis zur Entlassung (bei Kontrollen) im Vergleich von Fall- und
Kontrollgruppe (siehe Tabelle 13). Bei diesen Variablen kann es sich
daher ebenfalls um Risikofaktoren handeln.
Tabelle 13: univariate Berechnungen der Komorbiditäten aller 240 Patienten nach der
Methode von Mantel-Haenszel
Fall
Kontrolle
Odds
95 % Konfidenzintervall
Anzahl
Prozent
der Fälle
Anzahl
Diabetes mellitus
45
37,5
30
25,0 1,882
1,045
3,390
Herzinsuffizienz
32
26,7
30
25,0 1,095
0,606
1,979
koronare Herzkrankheit
30
25,0
33
27,5 0,850
0,445
1,623
Herzrhythmusstörungen
46
38,3
41
34,2 1,217
0,701
2,113
Lebererkrankungen
20
16,7
10
8,3 3,000
1,090
8,254
4
3,3
4
3,3 1,000
0,250
3,998
gastrointestinale Erkrankungen
61
50,8
54
45,0 1,259
0,760
2,087
Lungenerkrankungen
54
45,0
38
31,7 1,941
1,081
3,485
maligne Erkrankungen
23
19,2
14
11,7 1,818
0,87
3,795
maligne solide Erkrankungen
20
16,7
13
10,8 1,700
0,779
3,713
5
4,2
2
1,7 2,500
0,485
12,886
neurologische Erkrankungen
58
48,3
36
30,0 2,100
1,233
3,577
Niereninsuffizienz
95
79,2
85
70,8 2,222
1,012
4,880
Transplantationen
56
46,7
53
44,2
Immunsuppression
84
70,0
69
57,5 2,500
1,201
5,205
chronische Wunden
33
27,5
13
10,8 3,857
1,680
8,857
vorhergehender Infekt
81
67,5
78
65,0 1,136
0,641
2,015
rezidivierende Harnweginfekte
42
35,0
15
12,5 7,750
2,736
21,955
Hepatitis
maligne hämatologische
Erkrankungen
Prozent der
Ratio Unterer Wert
Kontrollen
Oberer
Wert
Die Berechnung des Zusammenhanges zwischen dem Aufenthalt auf
der Intensivstation der entsprechenden Patienten und dem Auftreten
von Lungenerkrankungen und chronischen Wunden zeigen signifikante
Ergebnisse (Tabelle 15). Dies lässt darauf schließen, dass die
33
Patienten, die auf der Intensivstation lagen, vermehrt auch Lungenerkrankungen und chronische Wunden aufwiesen. Es ergibt sich also,
dass der Aufenthalt auf der Intensivstation einen Confounder bei der
Beurteilung der Risikofaktoren Lungenerkrankungen und chronische
Wunden in Bezug auf den Erwerb einer ESBL- Infektion darstellen
könnte. Nach den multivariaten Berechnungen zeigten
Lungenerkrankungen keine signifikanten Werte, hingegen konnten
chronische Wunden unabhängig anderer Faktoren weiterhin als
potentieller Risikofaktor herausgestellt werden (Tabelle 16). Weiterhin
kann nach den univariaten Daten angenommen werden, dass es sich
bei Diabetes mellitus, neurologischen Erkrankungen und der
Anwendung von Immunsuppressiva um Risikofaktoren, eine ESBLInfektion zu bekommen, handeln könnte. Hierbei muss jedoch weiterhin
berücksichtigt werden, dass ein großer Anteil von 53,3 % der Diabetiker
auch neurologische Erkrankungen hatten, wobei die Berechnungen
dieses Zusammenhangs signifikante Werte vorweisen (siehe Tabelle
14). Der Stellenwert neurologischer Erkrankungen als Risikofaktor einer
ESBL-Infektion ist somit nicht eindeutig beurteilbar.
Tabelle 14: Anteil der Patienten mit neurologischen Erkrankungen und Diabetes mellitus
berechnet nach der Methode des Risikoschätzers (SPSS)
Diabetes mellitus
Anzahl
Prozent der Patienten
Prozent der Patienten mit
p-Wert
mit Diabetes mellitus neurologischen Erkrankungen
Odds
Ratio
Neurologische
Erkrankungen der
transplantierten Patienten
18
60,0
46,2
0,002
3,929
Neurologische
Erkrankungen aller 240
Patienten
40
53,3
42,6
0,002
2,349
Rezidivierende Harnwegsinfektionen zeigen keinen Zusammenhang zu
Aufenthalten auf Intensivstationen und können somit zum Erwerb einer
ESBL-Infektion beigetragen haben. Die Berechnungen sind der Tabelle
13 zu entnehmen.
34
Tabelle 15: Patientenanteil aller 240 Patienten mit vorherigem Aufenthalt auf der
Intensivstation im Zusammenhang mit verschiedenen Komorbiditäten, medizinischen
Maßnahmen und Antibiotika berechnet nach der Methode des Risikoschätzers (SPSS)
Intensivstationsaufenthalt innerhalb von 30 Tagen vor Erstisolierung (bei
Fällen)/ im Zeitraum bis zur Entlassung (bei Kontrollen)
Anzahl
Prozent der Patienten
mit Intensivaufenthalt
Prozent der Patienten
mit Komorbiditäten
p-Wert
Odds
Ratio
Diabetes mellitus
24
32,4
32,0
0,792
1,082
Lebererkrankungen
10
13,5
33,3
0,751
1,141
Lungenerkrankungen
39
52,7
42,4
0,002
2,376
neurologische Erkrankungen
35
47,3
37,2
0,085
1,628
Immunsuppression
35
47,3
22,9
0,000
0,365
chronische Wunden
24
32,4
52,2
0,000
3,142
ZVK /Shaldonkatheter
65
87,8
55,6
0,000
15,833
Harnwegskatheter
68
91,9
46,9
0,000
13,100
rezidivierende
Harnwegsinfektionen
16
21,6
28,1
0,605
0,841
Antibiotikaexposition
68
91,9
33,2
0,058
2,399
3.1.6. Multivariate Berechnungen weiterer Risikofaktoren
Die multivariate Berechnungen der weiteren Risikofaktoren zum Erwerb
einer ESBL-Infektion wurde mit der binominalen logistischen
Regression durchgeführt ohne Berücksichtigung der Paarung von
Fällen und Kontrollen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 16 dargestellt.
Tabelle 16: Multivariate Berechnungen aller 240 Patienten zur Identifizierung von
Risikofaktoren durch die binominale logistische Regression
adjustierter Odds Ratio
95 % Konfidenzintervall
unterer Wert
oberer Wert
Antibiotikaexposition
4,044
1,397
11,709
ZVK / Shaldonkatheter
1,092
0,471
2,532
Harnwegskatheter
2,807
1,235
6,381
Diabetes mellitus
1,172
0,583
2,357
Lebererkrankungen
3,188
1,141
8,902
Lungenerkrankungen
1,560
0,800
3,043
neurologische Erkrankungen
1,651
0,869
3,138
Niereninsuffizienz
1,072
0,464
2,477
Immunsuppression
1,909
0,885
4,116
rezidivierende Harnwegsinfekte
4,043
1,870
8,739
chronische Wunden
2,981
1,238
7,177
time at risk
1,028
1,009
1,047
35
Aus Tabelle 16 ist somit ersichtlich, dass ebenfalls mit diesem
Analyseverfahren die Variable 'Antibiotika-Exposition' einen
signifikanten Risikofaktor darstellt. Daneben zeigen die Variablen
Harnwegskatheter, chronischen Wunden, Lebererkrankungen und
rezidivierende Harnwegsinfekte signifikante Unterschiede zwischen
Fällen und Kontrollen sowohl in der univariaten wie auch in der
multivariaten Analyse. Die Variablen Immunsuppression, Diabetes
mellitus, Niereninsuffizienz, Lungenerkrankungen, neurologische Erkrankungen, ZVK sowie Shaldonkatheter stellen im Gegensatz zur
univariaten Analyse in den multivariaten Berechnungen keine
signifikanten Risikofaktoren für ESBL mehr da.
3.2. Subgruppenanalyse der 53 Fall-Kontroll-Paare der Transplantationspatienten:
Analog zur Erhebung der Daten aller 240 Patienten wurde die
entsprechende Analyse der Subgruppe der Transplantationspatienten
aus dem Knappschaftskrankenhaus Bochum in gleicher Weise
durchgeführt.
3.2.1. Demographische Daten
Die Anzahl der Geschlechter in der Fall- und Kontrollgruppe ist mit
54,7 % (n = 29) Männern unter den Fällen und 56,6 % (n = 30) unter
den Kontrollen ähnlich verteilt (Tabelle 17). Der Mittelwert des Lebensalters liegt in der Fallgruppe bei 52,0 und in der Kontrollgruppe bei 51,1
Jahren; der Median wurde in der Fallgruppe mit 52 Jahren und einer
Spannweite zwischen maximalem und minimalem Lebensalter von 46
Jahren berechnet. In der Kontrollgruppe ergibt sich ein medianes
Lebensalter von 50 Jahren und einer Spannweite von 52 Jahren. Es
36
zeigt sich also eine ähnliche Altersverteilung in beiden Gruppen, welche
auch annähernd symmetrisch ist (Tabelle 18).
Tabelle 17: univariate Berechnungen zu Geschlecht, Alter und Verlegungen der Subgruppe
der Transplantationspatienten nach der Methode von Mantel-Haenszel
Fall
Kontrolle
Odds 95 % Konfidenzintervall
Anzahl
Prozent
der Fälle
Anzahl
Prozent der
Kontrollen
Ratio
Unterer
Wert
Oberer
Wert
Geschlecht männlich
29
54,7
30
56,6
0,917
0,404
2,077
Lebensalter größer als 50
Jahre
33
62,3
29
54,7
1,364
0,626
2,969
Tabelle 18: Mittelwerte des Lebensalters der Fall- und Kontrollgruppe der Subgruppe der
Transplantationspatienten
Fall/Kontrolle
Mittelwert
Anzahl
Median
Minimum
Maximum
Spannweite
Fall
52,02
53
52,0
29
75
46
Kontrolle
51,11
53
50,0
21
73
52
Insgesamt
51,57
106
51,5
21
75
54
3.2.2. Antibiotikaexposition
Die Fall-Kontroll-Studie ist in ihrem Studiendesign entsprechend der
Hauptfragestellung darauf ausgerichtet zu untersuchen, ob eine
Antibiotikaexposition einen Risikofaktor für ESBL darstellt. In der
univariaten Analyse gibt es keinen signifikanten Unterschied zwischen
Fälle und Kontrollen bezüglich der Variable 'Antibiotika-Exposition'; die
Odds Ratio betrug 2,667 mit einem 95 %-Konfidenzintervall von 0,707
und 10,052. Die Patienten der Fallgruppe nahmen zu 92,5 % und die
der Kontrollgruppe zu 83 % Antibiotika in diesem Zeitraum ein.
Allerdings zeigen sich signifikante Unterschiede bei der Exposition
gegenüber Ceftriaxon. In der univariaten Analyse stellt sich diese mit
einer Odds Ratio von 2,500 und einem 95 % Konfidenzintervall von
1,101 bis 5,676 als signifikanter Risikofaktor dar. Diese Werte deuten
auf die Möglichkeit hin, dass die Anwendung von Ceftriaxon einen
Risikofaktor zum Erwerb einer ESBL-Infektion darstellen könnte.
37
Weiterhin ergeben sich keine signifikanten Unterschiede in der
Antibiotika-exposition der verschiedenen Antibiotikagruppen im
Vergleich von Fall- und Kontrollgruppe. Tabelle 19 gibt die Daten und
Berechnungen der Antibiotikaexpositionen an.
Tabelle 19: Univariate Berechnungen der Antibiotikaexposition der Subgruppe der
Transplantationspatienten nach der Methode von Mantel-Haenszel
Fall
Kontrolle
Odds
95 %
Konfidenzintervall
Anzahl
Prozent
der Fälle
Anzahl
Prozent der
Kontrollen
Ratio
Unterer
Wert
Oberer
Wert
49
52,5
44
83,0
2,667
0,707
10,052
Penicillin
1
1,9
0
0
Ampicillin
4
7,5
1
1,9
Ampicillin/Sulbactam
1
1,9
1
1,9
12
22,6
11
20,8
1,125
0,434
2,916
Piperacillin/Tazobactam
0
0
1
1,9
Cefuroxim
2
3,8
5
9,4
0,250
0,028
2,237
Ceftriaxon
32
60,4
20
37,7
2,500
1,101
5,676
Imipenem
5
9,4
7
13,2
0,667
0,188
2,362
Meropenem
0
0,0
2
3,8
Vancomycin
4
7,5
1
1,9
Erythromycin
4
7,5
2
3,8
2,000
0,366
10,919
Clarithromycin
3
5,7
0
0
Clindamycin
2
3,8
2
3,8
Doxycyclin
2
3,8
3
5,7
0,667
0,111
3,990
Ciprofloxacin
18
34,0
20
37,7
0,833
0,360
1,929
Moxifloxacin
2
3,8
4
7,5
0,500
0,092
2,730
Cotrimoxazol therapeutisch
2
3,8
1
1,9
Cotrimoxazol prophylaktisch
31
58,5
25
47,2
1,600
0,726
3,526
Nitrofurantoin
3
5,7
2
3,8
1,500
0,251
8.977
Metronidazol
10
18,9
8
15,1
1,286
0,479
3,452
Exposition gegenüber
Antibiotika
Amoxicillin/Clavulansäure
3.2.3. Multivariate Berechnungen der Variable 'AntibiotikaExposition'
Analog zur Analyse aller 240 Patienten wurden zur Vorbereitung der
multivariaten Analyse zunächst eine konditionale logistische Regression
jeder erfassten Variable zusammen mit der Variablen 'AntibiotikaExposition' durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Vortestung sind in
Tabelle 20 dargestellt.
38
Tabelle 20: Konditionale logistische Regression zur Vortestung relevanter Variablen zus. mit
der Variablen 'Antibiotika-Exposition' mit einer unjustierten Odds Ratio von 2.67 (95 %Konfidenzintervall von 0.71 bis 10.05) bez. auf Subgruppe der Transplantationspatienten
Adjustierte Odds Ratio
der Variablen
'Antibiotika-Exposition'
95 %
Konfidenzintervall
unterer Wert
Alter größer als 70 Jahre
2,28
0,58
8,90
Ja
Anzahl an
Krankenhausaufenthalten
3,17
0,79
12,73
Ja
Verlegung aus Pflegeheimen
2,81
0,72
11,02
Ja
Verlegung aus med.
Einrichtung
2,28
0,58
8,90
Ja
Diabetes mellitus
3,04
0,68
13,61
Ja
Herzinsuffizienz
2,35
0,60
9,18
Ja
Herzrhythmusstörung
3,15
0,75
13,22
Ja
maligne Erkrankung
2,51
0,66
9,54
Ja
Lungenerkrankung
2,74
0,71
10,48
Nein
neurologische Erkrankung
2,47
0,62
9,82
Ja
Chronische Wunden
2,32
0,60
8,99
Ja
vorhergehende Infekte
2,47
0,63
9,63
Ja
rezidivierende
Harnwegsinfekte
2,82
0,55
14,53
Ja
Dauer ZVK/ Shaldonkatheter
1,52
0,37
6,29
Ja
ZVK / Shaldonkatheter
1,70
0,42
6,88
Nein
Harnwegskatheter
1,60
0,39
6,57
Nein
Dauer Harnwegskatheter
2,22
0,57
8,56
Ja
vorhergehende Operationen
1,84
0,46
7,41
Ja
time at risk >15 Tage
2,47
0,63
9,63
Ja
Relevante Variablen
oberer Wert
Aufnahme
in log.
Regression
Variablen, die in diesem Test eine Veränderung der adjustierten Odds
Ratio der Variablen 'Antibiotika-Exposition' um >5 % bewirkten, wurden
in die konditionale logistische Regression aufgenommen. Durch dieses
Vorgehen wurden gezielt Variablen mit Confounding Effekt für die
logistische Regression ausgewählt. Aus grundsätzlichen methodischen
Erwägungen wurde die Variable 'time-at-risk' unabhängig vom Ergebnis
der Vortestung in die logistische Regression mit aufgenommen.
Das Ergebnis der konditionalen logistischen Regression mit diesen
Variablen ist in Tabelle 21 aufgelistet. Auch nach logistischer
Regression zeigt somit die Variable Antibiotika-Exposition mit einer
Odds Ratio von 301,64 bei einem 95 % Konfidenzintervall von 0,11 bis
39
808763 keine signifikanten Ergebnisse und verdeutlicht, dass die
Antibiotika-Exposition auch nach Adjustierung durch die aufgelisteten
Variablen keinen signifikanten Risikofaktor zum Erwerb eines ESBLKeimes darstellt. Auffallend ist weiterhin, dass sich bei einigen
Variablen wie auch bei der Antibiotikaexposition sehr hohe Odds Ratio
Werte ergeben, deren Konfidenzinterwalle unendliche Ausmaße
annehmen.
Tabelle 21: Multivariate Berechnung zu Confounding-Faktoren der Variable 'AntibiotikaExposition' durch die konditionale logistische Regression der Subgruppe der
Transplantationspatienten
unjustierte
95 % Konfidenzintervall
adjustierter
95 % Konfidenzintervall
Odds Ratio
unterer
Wert
oberer
Wert
Odds
Ratio
unterer
Wert
oberer
Wert
Antibiotikaexposition
2,67
0,71
10,05
301,64
0,11
808763
Alter grösser als 70 Jahre
4,00
0,45
35,79
18870
0
4,4 Bill
Anzahl
Krankenhausaufenthalte
0,70
0,50
1,00
0,03
0
2,42
Verlegung aus med.
Einrichtung
0,25
0,03
2,24
0,09
0
1,83
Verlegung aus
Pflegeheimen
1,00
0,06
15,99
49,53
0
1,55
Diabetes mellitus
3,80
1,42
10,18
0,55
0,01
21,37
Herzinsuffizienz
2,00
0,60
6,64
9,73
0,07
1303
Herzrhythmusstörungen
1,00
0,38
2,66
0,03
0
8,06
Malignom
2,50
0,49
12,89
23739
0
374 Mrd.
neurologische Erkrankungen
2,44
1,13
5,31
890
0,04
21 Mio.
chronische Wunden
3,00
0,61
14,86
50,29
0,29
8793
vorhergehender Infekt
1,44
0,62
3,38
0
0
2,69
rezidivierende
Harnwegsinfekte
9,50
2,21
40,78
1709
0,38
7,7 Mio.
Dauer ZVK/ Shaldonkatheter
1,17
1,06
1,30
1,23
0,76
2,00
Dauer d. Harnwegskatheter
1,07
0,99
1,14
1,17
0,80
1,71
Vorhergehende Operationen
2,83
1,12
7,19
0,06
0
49,78
time at risk
1,02
0.98
1,06
0,89
0,76
1,05
40
3.2.4. Medizinische Maßnahmen und Diagnostik
Signifikante Unterschiede zwischen Fall- und Kontrollgruppe zeigen
sich bezüglich zentralem Venen- und Shaldonkatheter, Harnwegskatheter und Operationen innerhalb von 30 Tagen vor Erstisolierung
des Zielkeimes (bei Fällen) bzw. im Zeitraum bis zur Entlassung (bei
Kontrollen). Diese Werte zeigen durch ihre Signifikanz, dass es sich bei
diesen Variablen um Risikofaktoren handeln könnte. Die weiteren
Variablen ergeben keine signifikanten Unterschiede. In Tabelle 22 sind
die Daten und Berechnungen ersichtlich.
Tabelle 22: Univariate Berechnungen der medizinischen Maßnahmen und Diagnostik der
Subgruppe der Transplantationspatienten nach der Methode von Mantel-Haenszel
Fall
Kontrolle
Odds 95 % Konfidenzintervall
Anzahl
Prozent
der Fälle
Anzahl
Prozent der
Kontrollen
Ratio
Unterer
Wert
Oberer
Wert
4
7,5
1
1,9
ZVK/ Shaldonkatheter
35
66,0
20
37,7
3,500
1,413
8,672
Harnwegskatheter
38
71,7
22
41,5
4,200
1,584
11,138
Vorhergehende Operationen
36
67,9
25
47,2
2,833
1,117
7,186
Invasive Untersuchung
7
13,2
14
26,4
0,424
0,156
1,155
Verlegung aus medizinischer
Einrichtung
1
1,9
4
7,5
0,250
0,028
2,237
Verlegung aus Pflegeheim
1
1,9
1
1,9
Beatmung
3.2.5. Komorbiditäten
Eine Signifikanz bezüglich unterschiedlichen Komorbiditäten zwischen
der Fall- und Kontrollgruppe weisen neurologische Erkrankungen,
Diabetes mellitus und rezidivierende Harnwegsinfekte auf. Im
Gegensatz zur gesamten Patientengruppe konnte sich in der Transplantationsgruppe bei Lungenerkrankungen, Lebererkrankungen,
chronischen Wunden und der Anwendung von Immunsuppressiva keine
Signifikanz herausstellen. Lediglich die Werte von neurologischen
Erkrankungen, Diabetes mellitus und rezidivierenden Harnwegsinfekte
deuten in der Transplantationsgruppe auf die Möglichkeit hin, Risikofaktoren zum Erwerb einer ESBL-Infektion darzustellen. Die Werte und
41
Berechnungen der Daten sind in Tabelle 23 dargestellt. Es muss
allerdings berücksichtigt werden, dass ein positiver Zusammenhang
zwischen dem Auftreten von Diabetes und neurologischen
Erkrankungen besteht. Ein großer Teil der Diabetiker hat auch neurologische Erkrankungen (siehe Tabelle 14). Diese beiden Risikofaktoren
müssen also im Zusammenhang betrachtet werden. Die Bewertung der
neurologischen Erkrankungen als Risikofaktor zum Erwerb einer ESBLInfektion ist also nicht klar zu stellen.
Tabelle 23: univariate Berechnungen der Komorbiditäten
Transplantationspatienten nach der Methode von Mantel-Haenszel
Fall
Kontrolle
der
Odds
Subgruppe
der
95 % Konfidenzintervall
Anzahl
Prozent
der Fälle
Anzahl
Prozent der
Kontrollen
Ratio
Unterer
Wert
Oberer
Wert
Diabetes mellitus
22
41,5
8
15,1
3,800
1,419
10,177
Herzinsuffizienz
10
18,9
6
11,3
2,000
0,602
6,642
koronare Herzkrankheit
13
24,5
9
17,0
1,800
0,603
5,371
Herzrhythmusstörung
9
17,0
9
17,0
1,000
0,375
2,664
Lebererkrankung
2
3,8
2
3,8
1,000
0,141
7,099
Hepatitis
3
5,7
4
7,5
0,750
0,168
3,351
gastrointestinale Erkrankungen
23
43,4
25
47,2
0,867
0,412
1,821
Lungenerkrankungen
11
20,8
11
20,8
1,000
0,351
2,851
maligne Erkrankungen
5
9,4
2
3,8
2,500
0,485
12,886
maligne Erkrankungen solide
5
9,4
2
3,8
2,500
0,485
12,886
neurologische Erkrankungen
26
49,1
13
24,5
2,444
1,126
5,309
7
13,2
3
5,7
3,000
0,606
14,864
vorhergehende Infekte
33
62,3
29
54,7
1,444
0,617
3,379
rezidivierende Harnwegsinfekte
26
49,1
9
17,0
9,500
2,213
40,785
chronische Wunden
Der Zeitraum zwischen der letzten Transplantation und der Isolierung
des ESBL-Keimes (bei Fällen) bzw. im Zeitraum bis zur Entlassung (bei
Kontrollen) ist bei den Kontrollen zu 50 % kleiner als 60 Tage, davon
37,7 % kleiner als 30 Tage und zu 50 % länger als 60 Tage, davon
41,5 % länger als 6 Monate. Der Zeitraum ist bei den Fällen zum
größeren Teil kleiner als 60 Tage und bei den Kontrollen zum größeren
Teil länger als 60 Tage (siehe Tabelle 24).
42
Tabelle 24: Zeitraum zwischen der letzten Transplantation und der Erstisolierung (bei Fällen)
bzw. im Zeitraum bis zur Entlassung (bei Kontrollen) aus der Subgruppe der
Transplantationspatienten berechnet nach der Methode des Risikoschätzers (SPSS)
Fall
Transplantation
Entlassung
<30
Tage
bis
Erstisolierung/
Transplantation
Entlassung
<60
Tage
bis
Erstisolierung/
Transpl. >60 Tage;<6 Monate bis Erstisolierung/
Entlassung
Transplantation
Entlassung
>60
Tage
bis
Erstisolierung/
Transplantation >6 Monate bis Erstisolierung/
Entlassung
Kontrolle
Anzahl
Prozent
der Fälle
Anzahl
Prozent der
Odds
p-Wert
Kontrollen
Ratio
24
45,3
16
30,2
0,109 1,914
33
62,3
20
37,7
0,012 2,723
3
5,7
6
11,3
0,488 0,470
20
37,7
33
62,3
0,012 0,367
17
32,1
27
50,9
0,049 0,455
Es besteht ein positiver Zusammenhang zwischen dem Zeitraum von
der letzten Transplantation bis zur Isolierung des ESBL- Keimes (bei
Fällen) bzw. im Zeitraum bis zur Entlassung (bei Kontrollen) von
weniger als 30 Tagen und zentralvenösem Katheter bzw. Shaldonkatheter, Harnwegskatheter, Operationen und Ceftriaxon-Anwendung
innerhalb von 30 Tagen. Diese Risikofaktoren sind darauf zurückzuführen, dass es sich bei diesen Patienten um „Frisch-transplantierte“
handelt, was als Confounder gewertet werden könnte (siehe Tabelle
25). Jedoch liegt der Anteil an „Frischtransplantierten“ (Intervall
zwischen Transplantation und Isolierung/ Entlassung weniger als 30
Tage) nur bei 38 %. Dieser Confounder bezieht sich also nur auf diesen
Anteil und kann nicht auf die gesamte Menge der Transplantationspatienten bezogen werden.
43
Tabelle 25: Patienten mit einer Transplantation vor weniger als 30 Tagen und verschiedenen
medizinischen Maßnahmen bzw. Antibiotikaexposition in univariater Berechnung nach der
Methode des Risikoschätzers (SPSS)
Zeitraum der letzten Transplantation bis zur Erstisolierung (bei Fällen) bzw. im
Zeitraum bis zur Entlassung (bei Kontrollen) weniger als 30 Tage („Frischtransplantierte“)
Anzahl
Prozent der
„Frischtransplantierten“
Prozent der Patienten
mit med. Maßnahmen
p-Wert
Odds
Ratio
ZVK / Shaldonkatheter < 30
Tage bis Erstisolierung /
Entlassung
34
85,0
61,8
0,000
12,143
Harnwegskatheter < 30 Tage
bis Erstisolierung /
Entlassung
39
97,5
65,0
0,000
83,571
Operationen < 30 Tage bis
Erstisolierung / Entlassung
40
100,0
64,5
0,000
Ceftriaxon-Exposition < 30
Tage bis Erstisolierung /
Entlassung
35
87,5
67,3
0,000
20,176
rezidivierende
Harnwegsinfekte
10
25,0
28,6
0,172
0,547
Aus den Patientendaten wurden die verschiedenen Immunsuppressiva
ausgewertet. Als duale Therapie wird eine Therapie mit Steroiden und
einem der Immunsuppressiva Tacrolimus, Mucophenolatmotefil,
Ciclosporin oder Sirolimus. Eine Triple-Therapie besteht dann
entsprechend aus einem Steriod sowie zwei der oben angeführten
Immunsuppressiva. Bei der immunsuppressiven Therapie zeigen sich
keine signifikanten Ergebnisse bei der Triple-Therapie und dualer
Therapie zwischen Fällen und Kontrollen (siehe Abbildung 9).
44
Immunsuppessive Therapie in tripple-Kombination
ja
nein
40
Immunsuppessive Therapie in dualer Kombination
ja
nein
Anzahl
30
Balken zeigen Häufigkeiten
20
10
Fall
Kontrolle
Fall/Kontrolle
Abbildung 9:Duale Kombination und Tripple- Kombination der immunsuppressiven Therapie
Die Fälle bekamen zu 88,7 % eine Triple-Therapie, die Kontrollen zu
79,2 % (siehe Tabelle 26). Es zeigt sich hier also kein signifikanter
Unterschied.
Tabelle 26: Immunsuppressive Therapie der Subgruppe der Transplantationspatienten
berechnet nach der Methode des Risikoschätzers (SPSS)
Fall
Kontrolle
Anzahl
Prozent
der Fälle
Prozent der
Therapieform
Anzahl
Prozent der
Kontrollen
Prozent der
p-Wert
Therapieform
Odds
Ratio
Trippletherapie
47
88,7
52,8
42
79,2
47,2
0,186
2,052
Dualtherapie
6
11,3
40,0
9
17,0
60,0
0,403
0,624
Steriod
single
Therapie
0
0,0
0,0
2
3,8
100,0
0,495
3.2.6. Multivariate Berechnungen der weiteren Risikofaktoren
Die multivariate Berechnungen der weiteren Risikofaktoren zum Erwerb
einer ESBL-Infektion wurde mit der binominalen logistischen
Regression durchgeführt ohne Berücksichtigung der Paarung von
Fällen und Kontrollen. Dabei wurden die Variablen ausgewählt, die in
45
den univariaten Berechnungen signifikante Ergebnisse zeigten. Die
multivariaten Ergebnisse sind in Tabelle 27 dargestellt.
Tabelle 27: Multivariate Berechnungen der Subgruppe der Transplantationspatienten zur
Identifizierung von Risikofaktoren durch die binominale logistische Regression
Adjustierter Odds Ratio
95 %
Konfidenzintervall
unterer Wert
Oberer Wert
Antibiotikaexposition
1,273
0,243
6,681
Ceftriaxon-Exposition
2,239
0,634
7,916
ZVK/ Shaldonkatheter
1,638
0,377
7,115
Harnwegskatheter
2,733
0,643
11,617
Vorhergehende Operationen
1,312
0,364
4,738
Diabetes mellitus
3,492
1,071
11,387
neurologische Erkrankungen
2,808
0,971
8,117
rezidivierende Harnwegsinfekte
4,869
1,647
14,394
time at risk
1,018
0,981
1,056
Die Antibiotikaexposition ergibt somit in der Subgruppe der Transplantationspatienten weder in der univariaten noch in den multivariaten
Analysen in gepaarter und ungepaarter Berechnung signifikannte Werte
und stellt somit keinen Risikofaktor zum Erwerb einer ESBL-Infektion
dar.
Daneben zeigt die multivariate Berechnung (Tabelle 27) der weiteren
Variablen signifikante Werte für Diabetes mellitus und rezidivierende
Harnwegsinfekte, sodass es sich hierbei um mögliche Risikofaktoren
zum Erwerb einer Infektion mit ESBL-Keimen handelt.
46
3.3. Subgruppenanalyse der 67 Fall-Kontroll-Paare aus dem
Marienhospital Herne:
Analog zur Erhebung der Daten aller 240 Patienten wurde die
entsprechende Analyse der Subgruppe des Marienhospitals in gleicher
Weise durchgeführt.
3.3.1. Demographische Daten
In der Verteilung der männlichen und weiblichen Patienten auf die Fallbzw. Kontrollgruppen überwiegen in der Fallgruppe die Männer mit
59,7 % (n = 40). In der Kontrollgruppe befinden sich 43,3 % (n = 29)
Männer. Die Altersverteilung ist annähernd symmetrisch. Der Mittelwert
beträgt 68,8 Jahre in der Fall- sowie 65,9 Jahre in der Kontrollgruppe.
Unter den Fällen ergibt sich ein Median von 69 Jahren und einer
Spannweite zwischen Minimum und Maximum der Alterswerte von 65
Jahren; bei den Kontrollen beträgt das mediane Alter 72 Jahre sowie 77
Jahre in der Altersspannweite (Tabelle 28 und Tabelle 29). Dies ergibt
somit eine ähnliche Verteilung in der Fall- und Kontrollgruppe bezüglich
des Alters.
Tabelle 28: univariate Berechnungen nach der Methode von Mantel-Haenszel zu Geschlecht
und Alter der Subgruppe des Marienhospitals
Fall
Kontrolle
Anzahl
Prozent
der Fälle
Anzahl
Geschlecht männlich
40
59,7
Lebensalter größer 50 Jahre
62
Lebensalter größer 80 Jahre
18
Odds 95 % Konfidenzintervall
Prozent der
Kontrollen
Ratio
Unterer
Wert
Oberer
Wert
29
43,3 2,000
0,970
4,124
92,5
54
80,6 5,000
1,096
22,820
26,9
13
19,4 1,455
0,675
3,134
Tabelle 29: Mittelwerte des Lebensalters der Fall- und Kontrollgruppe der Subgruppe des
Marienhospitals
Fall/Kontrolle
Mittelwert
Anzahl
Median
Minimum
Maximum
Spannweite
Fall
68.81
67
69,0
25
90
65
Kontrolle
65,94
67
72,0
20
97
77
Insgesamt
67,37
134
69,5
20
97
77
47
Weiterhin zeigen diese Ergebnisse, dass das Lebensalter größer als 50
Jahre ein Risikofaktor zum Erwerb einer ESBL-Infektion darstellen
könnte, da sich hierbei signifikannte Odds Ratio zeigen.
3.3.2. Antibiotikaexposition
Die Fall-Kontroll-Studie ist in ihrem Studiendesign entsprechend der
Hauptfragestellung darauf ausgerichtet zu untersuchen, ob eine
Antibiotikaexposition einen Risikofaktor für ESBL darstellt. In der
univariaten Analyse unterscheiden sich Fälle und Kontrollen bezüglich
der Variable 'Antibiotika-Exposition' signifikant, die Odds Ratio betrug
10,0, das 95 %-Konfidenzintervall lag zwischen 2,337 und 42,783.
97,0 % der Fälle und 70,1 % der Kontrollen hatten eine AntibiotikaExposition und stellt daher einen Risikofaktor zum Erwerb einer ESBLInfektion dar.
Es ergeben sich keine signifikanten Unterschiede im Vergleich von Fallund Kontrollgruppe gegenüber der Exposition durch verschiedene
Antibiotikagruppen. Tabelle 30 zeigt die Daten und Berechnungen
hierzu.
48
Tabelle 30: Univariate Berechnungen der Antibiotikaexposition der Subgruppe des
Marienhospitals nach der Methode von Mantel-Haenszel
Fall
Kontrolle
Odds
Anzahl
Prozent
der Fälle
Anzahl
Prozent der
Kontrollen
65
97,0
47
70,1
Penicillin
2
3,0
1
1,5
Flucloxacillin
3
4,5
4
Ampicillin
5
7,5
Ampicillin/ Sulbactam
0
Amoxicillin/ Clavulansäure
Piperacillin
95 % Konfidenzintervall
Ratio unterer Wert
oberer
Wert
10,00
2,337
42,783
6,0
0,750
0,168
3,351
6
9,0
0,750
0,168
3,351
0
1
1,5
7
10,4
2
3,0
5
7,5
4
6,0
1,500
0,251
8,977
Piperacillin/ Tazobactam
23
34,3
20
29,9
1,333
0,562
3,164
Cefuroxim
20
29,9
16
23,9
1,444
0,617
3,379
Ceftriaxon
16
23,9
16
23,9
1,000
0,489
2,064
Ceftazidim
6
9,0
6
9,0
1,000
0,323
3,101
Cefpodoxim- Proxetil
3
4,5
1
1,5
15
22,4
19
28,4
0,692
0,296
1,620
Meropenem
1
1,5
0
0
Vancomycin
15
22,4
12
17,9
1,429
0,544
3,753
Tobramycin inhalativ
1
1,5
2
3,0
0,500
0,045
5,514
Erythromycin
5
7,5
6
9,0
0,667
0,111
3,990
Clarithromycin
6
9,0
7
10,4
0,857
0,288
2,550
Clindamycin
0
0
4
6,0
Doxycyclin
5
7,5
2
3,0
2,500
0,485
12,886
Linezolid
5
7,5
6
9,0
0,833
0,254
2,731
Ciprofloxacin
35
52,2
35
52,2
1,000
0,500
2,000
Levofloxacin
0
0
1
1,5
Moxifloxacin
3
4,5
1
1,5
Cotrimoxazol therapeutisch
12
17,9
6
9,0
2,500
0,784
7,971
Cotrimoxazol prophylaktisch
4
6,0
0
0
14
20,9
15
22,4
0,917
0,404
2,077
1
1,5
3
4,5
0,333
0,035
3,205
Exposition gegenüber
Antibiotika
Imipenem
Metronidazol
Rifampicin
3.3.3. Multivariate Berechnungen der Variablen 'AntibiotikaExposition'
Analog zur Analyse aller 240 Patienten wurde zur Vorbereitung der
multivariaten Analyse zunächst eine konditionale logistische Regression
jeder erfassten Variable zusammen mit der Variablen 'Antibiotika-
49
Exposition' durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Vortestung sind in
Tabelle 31 dargestellt.
Tabelle 31: Konditionale logistische Regression zur Vortestung relevanter Variablen
zusammen mit der Variablen 'Antibiotika-Exposition' mit einer unjustierten Odds Ratio von 10
(95 % KI-Konfidenzintervall von 2.34 bis 42.78) bezogen auf Subgruppe des Marienhospitals
Adjustierte Odds Ratio
der Variablen
'Antibiotika-Exposition'
95 %
Konfidenzintervall
unterer Wert
11,69
2,60
52,59
Ja
8,94
2,06
38,88
Ja
Verlegung aus Pflegeheimen
11,05
2,49
49,00
Nein
Intensivaufenthalt
11,67
2,57
52,93
Nein
Niereninsuffizienz
8,99
2,07
38,96
Ja
maligne Erkrankung
12,09
2,62
55,73
Ja
Lungenerkrankung
9,14
2,08
40,05
Nein
neurologische Erkrankung
9,40
2,13
41,49
Nein
Immunsuppression
8,24
1,89
35,98
Ja
chronische Wunden
8,47
1,93
37,22
Ja
vorhergehende Infekte
15,68
3,18
77,25
Ja
Beatmungsdauer
12,53
2,76
56,93
Ja
Dauer ZVK/ Shaldonkatheter
16,19
3,24
80,88
Ja
ZVK / Shaldonkatheter
13,20
2,75
63,40
Ja
8,46
1,88
38,14
Ja
Dauer Harnwegskatheter
13,26
2,86
61,39
Nein
time at risk
14,53
3,09
68,23
Ja
Relevante Variablen
Alter
Geschlecht
Harnwegskatheter
oberer Wert
Aufnahme
in log.
Regression
Variablen, die in diesem Test eine Veränderung der adjustierten Odds
Ratio der Variablen 'Antibiotika-Exposition' um >5 % bewirkten, wurden
in die konditionale logistische Regression aufgenommen. Durch dieses
Vorgehen wurden gezielt Variablen mit Confounding Effekt für die
logistische Regression ausgewählt. Aus grundsätzlichen methodischen
Erwägungen wurde die Variable 'time-at-risk' unabhängig vom Ergebnis
der Vortestung in die logistische Regression mit aufgenommen.
Das Ergebnis der konditionalen logistischen Regression mit diesen
Variablen ist in Tabelle 32 aufgelistet. Auch nach logistischer
Regression ist somit die Variable 'Antibiotika-Exposition' mit einer Odds
50
Ratio von 43,78 bei einem 95 % Konfidenzintervall von 2,83 bis 677,59
noch ein signifikanter Risikofaktor für den Erwerb von ESBL.
Tabelle
32:
Multivariate
Berechnung
zu
Confounding-Faktoren
der
Variable
'Antibiotikaexposition' durch die konditionale logistische Regression der Subgruppe des
Marienhospitals
unjustierte
95 % Konfidenzintervall
adjustierte
95 % Konfidenzintervall
Odds Ratio
Unterer Wert
Obere
r Wert
Odds Ratio
Unterer
Wert
Oberer
Wert
10,00
2,34
42,78
43,78
2,83
677,59
Alter
1,02
0,99
1,04
0,98
0,93
1,04
Geschlecht
2,00
0,97
4,12
3,76
0,77
18,43
Niereninsuffizienz
2,11
0,96
4,67
4,58
0,90
23,29
Malignom
1,67
0,73
3,81
5,15
0,65
40,63
chronische Wunde
4,20
1,58
11,14
12,31
2,00
75,75
Immunsuppression
2,50
1,20
5,21
3,79
0,77
18,54
Vorhergehende Infekt
0,92
0,42
2,02
0,08
0,01
0,63
Dauer der Beatmung
0,98
0,94
1,02
1,02
0,90
1,16
ZVK / Shaldonkatheter
1,29
0,48
3,45
0,77
0,08
7,82
Dauer ZVK/ Shaldonkatheter
0,99
0,96
1,02
0,89
0,76
1,03
Harnwegskatheter
2,44
1,13
5,31
1,52
0,33
7,06
time at risk
0,99
0,98
1,00
1,00
0,97
1,02
Antibiotikaexposition
3.3.4. Medizinische Maßnahmen und Diagnostik
Signifikante Unterschiede zwischen Fall- und Kontrollgruppe ergeben
sich für die Existenz von Harnwegskatheter innerhalb von 30 Tagen vor
Erstisolierung des Zielkeimes (bei Fällen) bzw. im Zeitraum bis zur
Entlassung (bei Kontrollen). Diese Variabel könnte aufgrund dieser
signifikanten Ergebnisse zum Erwerb einer ESBL-Infektion beigetragen
haben. Hierbei muss jedoch berücksichtigt werden, dass ein positiver
Zusammenhang zwischen einem Aufenthalt der Patienten auf der
Intensivstation und dem Vorhandensein von Harnwegskatheter
innerhalb von 30 Tagen besteht. Dieser Zusammenhang zeigt, dass es
sich bei dem Aufenthalt auf der Intensivstation um einen Confounder
handeln könnte und der Harnwegskatheter als Risikofaktor nicht unein-
51
geschränkt bewertet werden kann. Die weiteren Variablen zeigen keine
signifikanten Unterschiede. Die Daten und Berechnungen sind aus
Tabelle 33 zu entnehmen.
Tabelle 33: Univariate Berechnungen der medizinischen Maßnahmen und Diagnostik der
Subgruppe des Marienhospitals nach der Methode von Mantel-Haenszel
Fall
Kontrolle
Odds
95 % Konfidenzintervall
Anza
hl
Prozent
der Fälle
Anzahl
Prozent der
Kontrollen
Beatmung
23
34,3
23
34,3
1,000
0,290
3,454
ZVK/ Shaldonkatheter
32
47,8
30
44,8
1,286
0,479
3,452
Harnwegskatheter
49
73,1
36
53,7
2,444
1,126
5,309
Vorhergehende Operationen
27
40,3
27
40,3
1,000
0,434
2,307
invasive Untersuchung
23
34,8
24
35,8
0,958
0,471
1,952
Verlegung aus medizinischer
Einrichtung
18
26,9
13
19,4
1,833
0,678
4,957
Verlegung aus Pflegeheimen
5
7,6
3
4,5
1,667
0,398
6,974
Ratio Unterer Wert
Oberer
Wert
3.3.5. Komorbiditäten
Signifikante Unterschiede zwischen Fall- und Kontrollgruppe ergeben
sich für Lebererkrankungen, Lungenerkrankungen, Anwendung von
Immunsuppressiva in den letzten 30 Tagen vor Erstisolierung des
Zielkeimes (bei Fällen) bzw. im Zeitraum bis zur Entlassung (bei
Kontrollen), rezidivierende Harnwegsinfekte sowie chronische Wunden.
Diese Werte deuten auf die Möglichkeit hin, dass es sich bei diesen
Variabeln um Risikofaktoren zum Erwerb einer ESBL-Infektion handelt.
Die weiteren Variablen zeigen keine signifikanten Unterschiede. Die
Daten und Ergebnisse sind in Tabelle 34 aufgelistet.
52
Tabelle 34: univariate Berechnungen der Komorbiditäten der Subgruppe des Marienhospitals
nach der Methode von Mantel-Haenszel
Fall
Kontrolle
Odds
95 % Konfidenzintervall
Anzahl
Prozent
der Fälle
Anzahl
Prozent der
Ratio
Kontrollen
Unterer
Wert
Oberer
Wert
Diabetes mellitus
23
34,3
22
32,8 1,083
0,494
2,374
Herzinsuffizienz
22
32,8
24
35,8 0,882
0,441
1,767
koronare Herzkrankheit
17
25,4
24
35,8 0,533
0,226
1,258
Herzrhythmusstörung
37
55,2
32
47,8 1,333
0,683
2,604
Lebererkrankung
18
26,9
8
11,9 4,333
1,235
15,206
1
1,5
0
gastrointestinale Erkrankung
38
56,7
29
43,3 1,750
0,861
3,557
Lungenerkrankung
43
64,2
27
40,3 2,600
1,254
5,391
maligne Erkrankung
18
2,9
12
17,9 1,667
0,729
3,808
neurologische Erkrankung
32
47,8
23
34,3 1,818
0,871
3,795
Niereninsuffizienz
42
62,7
33
49,3 2,111
0,955
4,666
3
4,5
1
Immunsuppression
31
46,3
16
23,9 2,500
1,201
5,205
chronische Wunden
26
38,8
10
14,9 4,200
1,584
11,138
Vorhergehende Infekt
48
71,6
49
73,1 0,923
0,421
2,023
rezidivierende Harnwegsinfekte
16
23,9
6
9,0 6,000
1,343
26,808
Hepatitis
Transplantation
0
1,5
3.3.6. Multivariate Berechnungen der weiteren Risikofaktoren
Die multivariate Berechnungen der weiteren Risikofaktoren zum Erwerb
einer ESBL-Infektion wurde mit der binominalen logistischen
Regression durchgeführt ohne Berücksichtigung der Paarung von
Fällen und Kontrollen. Dabei wurden die Variablen ausgewählt, die in
den univariaten Berechnungen signifikante Ergebnisse zeigten. Die
multivariaten Ergebnisse sind in Tabelle 35 dargestellt.
53
Tabelle 35: Multivariate Berechnungen der Subgruppe des Marienhospitals zur Identifizierung
von Risikofaktoren durch die binominale logistische Regression
adjustierte
Odds Ratio
95 % Konfidenzintervall
unterer Wert
Oberer Wert
10,869
2,073
56,986
Harnwegskatheter
2,081
0,776
5,581
Lebererkrankungen
2,818
0,913
8,696
Lungenerkrankungen
2,172
0,845
5,580
Immunsuppression
2,191
0,867
5,534
rezidivierende Harnwegsinfekte
3,709
1,100
12,508
chronische Wunden
3,778
1,281
11,142
Lebensalter größer 50 Jahre
1,064
0,260
4,364
time at risk
1,033
1,011
1,054
Antibiotikaexposition
Die multivariate Berechnung dieser Variablen ergibt somit signifikante
Werte für chronischen Wunden, rezidivierende Harnwegsinfektionen
und die Anwendung von Antibiotika in den letzten 30 Tagen vor
Erstisolierung des Zielkeimes (bei Fällen) bzw. im Zeitraum bis zur
Entlassung (bei Kontrollen), sodass es sich hierbei um wahrscheinliche
Risikofaktoren zum Erwerb einer Infektion mit ESBL-Keimen handelt.
Die Antibiotikaexposition ist somit sowohl in der paarweisen und in der
ungepaarten multivariaten Auswertung als auch in der gesamten
Gruppe aller 240 Patienten als ein signifikannter Risikofaktor zum
Erwerb einer ESBL-Infektion zu bewerten.
3.4. Subgruppenanalyse der Fälle mit ESBL-E. coli und deren
zugehörige Kontrollen (77 Fall-Kontroll-Paare)
Analog zur Erhebung der Daten der gesamten Patientengruppe wurde
die entsprechende Analyse der Patientenmenge mit E. coli in gleicher
Weise durchgeführt.
54
3.4.1. Demographische Daten
Die Verteilung der Geschlechter in der Fall- und Kontrollgruppe zeigt
ein Überwiegen der männlichen Patienten unter den Fällen im
Verhältnis zu den weiblichen. In der Fallgruppe befanden sich 54,4 % (n
= 42) Männer. Von den Kontrollen waren 42,9 % männlich (n = 33)
(Tabelle 37).
Die Altersverteilung ist in beiden Gruppen ähnlich und symmetrisch.
Der Mittelwert des Alters beträgt 62,4 Jahre unter den Fällen sowie 59,0
Jahre unter den Kontrollen. In der Fallgruppe liegt der Median bei 65
Jahren und die Spannweite zwischen dem Altersminimum und –
maximum bei 65 Jahren. Die Kontrollgruppe zeigt ein medianes Alter
von 63 Jahren sowie eine Spannweite von 73 Jahren (Tabelle 36).
Tabelle 36: Mittelwerte des Lebensalters der Fall- und Kontrollgruppe der Subgruppe mit
ESBL- E. coli
Fall/Kontrolle
Mittelwert
Anzahl
Median
Minimum
Maximum
Spannweite
Fall
62,44
77
65,0
25
90
65
Kontrolle
58,95
77
63,0
20
93
73
Insgesamt
60,69
154
64,5
20
93
73
Tabelle 37: univariate Berechnungen zu Geschlecht und Lebensalter der Subgruppe mit
ESBL- E. coli nach der Methode von Mantel-Haenszel
Fall
Kontrolle
Odds
95 % Konfidenzintervall
Anzahl
Prozent
der Fälle
Anzahl
Prozent der
Kontrollen
Ratio
Unterer Wert
Oberer
Wert
Geschlecht männlich
42
54,4
33
42,9
1,833
0,907
3,704
Lebensalter größer
50 Jahre
65
84,4
53
68,8
2,571
1,191
7,558
Lebensalter größer
80 Jahre
11
14,3
9
11,7
1,286
0,479
3,452
Wie in Tabelle 37 ersichtlich besteht bei der Variabel 'Lebensalter
größer als 50 Jahre' ein signifikantes Ergebnis, wobei es sich um einen
Risikofaktor handeln könnte.
55
3.4.2. Antibiotikaexposition
Die Fall-Kontroll-Studie ist in ihrem Studiendesign entsprechend der
Hauptfragestellung darauf ausgerichtet zu untersuchen, ob eine
Antibiotikaexposition einen Risikofaktor für ESBL darstellt. In der
univariaten Analyse unterscheiden sich Fälle und Kontrollen bezüglich
der Variable 'Antibiotika-Exposition' signifikant; die Odds Ratio betrug
3,0 mit einem 95 %-Konfidenzintervall von 1,090 bis 8,254. 93,5 % der
Fälle und 81,8 % der Kontrollen hatten eine Antibiotika-Exposition.
Diese stellt daher einen Risikofaktor zum Erwerb einer ESBL-Infektion
dar (Tabelle 38).
Bei der Auswertung der Betalaktamantibiotika zeigen sich keine
signifikanten Unterschiede zwischen Fall- und Kontrollgruppe in der
Einnahmehäufigkeit, jedoch bei der Einnahme von Cotrimoxazol in
therapeutischer Anwendung, so dass es sich hierbei um einen
Risikofaktor zum Erwerb einer Infektion mit ESBL-E. coli handeln
könnte. Die Daten und Berechnungen sind der Tabelle 38 zu
entnehmen.
56
Tabelle 38: Univariate Berechnungen der Antibiotikaexposition der Subgruppe mit ESBLE. coli nach der Methode von Mantel-Haenszel
Fall
Kontrolle
Odds
95 % Konfidenzintervall
Anzahl
Prozent
der Fälle
Anzahl
Prozent der
Kontrollen
Ratio
Unterer
Wert
Oberer
Wert
72
93,5
63
81,8
3,000
1,090
8,254
Penicillin
2
2,6
1
1,3
Flucloxacillin
1
1,3
3
3,9
0,333
0,035
3,205
Ampicillin
8
10,4
5
6,5
2,000
0,500
7,997
Ampicillin/ Sulbactam
1
1,3
2
2,6
0,500
0,045
5,514
15
19,5
12
15,6
1,333
0,562
3,164
4
5,2
3
3,9
Piperacillin/ Tazobactam
13
16,9
12
15,6
1,143
0,414
3,152
Cefuroxim
17
22,1
14
18,2
1,143
0,414
3,152
Ceftriaxon
26
33,8
24
31,2
1,188
0,611
2,309
Ceftazidim
3
3,9
6
7,8
0,600
0,143
2,511
Cefpodoxim- proxetil
1
1,3
0
0
13
16,9
18
23,4
0,643
0,278
1,485
Meropenem
0
0
2
2,6
Vancomycin
12
15,6
7
9,1
2,200
0,764
6,332
Tobramycin inhalativ
0
0
2
2,6
Erythromycin
4
5,2
6
7,8
0,750
0,168
3,351
Clarithromycin
5
6,5
5
6,5
1,000
0,290
3,454
Clindamycin
2
2,6
4
5,2
0,333
0,035
3,205
Doxycyclin
4
5,2
4
5,2
0,750
0,168
3,351
Linezolid
4
5,2
2
2,6
2,000
0,366
10,919
Ciprofloxacin
38
49,4
34
44,2
1,188
0,611
2,309
Moxifloxacin
5
6,5
3
3,9
1,667
0,398
6,974
Cotrimoxazol therapeutisch
12
15,6
4
5,2
5,000
1,096
22,820
Cotrimoxazol prophylaktisch
22
28,6
19
24,7
1,400
0,622
3,152
Nitrofurantoin
1
1,3
1
1,3
0,500
0,045
5,514
Metronidazol
15
19,5
17
22,1
0,857
0,396
1,853
Exposition gegenüber
Antibiotika
Amoxicillin/ Clavulansäure
Piperacillin
Imipenem
3.4.3. Multivariate Berechnungen der Variable 'AntibiotikaExposition'
Analog zur Analyse aller 240 Patienten wurde zur Vorbereitung der
multivariaten Analyse zunächst eine konditionale logistische Regression
jeder erfassten Variable zusammen mit der Variablen 'AntibiotikaExposition' durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Vortestung sind in
Tabelle 39 dargestellt.
57
Tabelle 39: Konditionale logistische Regression zur Vortestung relevanter Variablen
zusammen mit der Variablen 'Antibiotika-Exposition' mit einer unjustierten Odds Ratio von
3,0 (95 %-Konfidenzintervall von 1,09 bis 8,25) bezogen auf die Subgruppe mit ESBL-E. coli
Adjustierte Odds Ratio
der Variablen
'Antibiotika-Exposition'
95 %
Konfidenzintervall
unterer Wert
Geschlecht
2,71
0,97
7,58
Ja
Anzahl an
Krankenhausaufenthalten
2,75
0,98
7,69
Nein
Niereninsuffizienz
2,59
0,91
7,35
Ja
Diabetes mellitus
3,27
1,15
9,27
Ja
Herzrhythmusstörung
3,22
1,14
9,08
ja
maligne Erkrankung
3,23
1,14
9,14
Ja
Lungenerkrankung
2,60
0,92
7,29
Ja
neurologische Erkrankung
2,71
0,97
7,59
Ja
Immunsuppression
2,21
0,77
6,34
Ja
chronische Wunden
2,83
1,01
7,97
Ja
rezidivierende
Harnwegsinfekte
3,95
1,17
13,37
Ja
Beatmung
2,82
1,01
7,85
Ja
Dauer ZVK/ Shaldonkatheter
2,72
0,94
7,85
Nein
ZVK / Shaldonkatheter
2,42
0,84
6,96
Ja
Harnwegskatheter
2,33
0,81
6,69
Ja
time at risk
3,18
1,14
8,86
Ja
Relevante Variablen
oberer Wert
Aufnahme
in log.
Regression
Variablen, die in diesem Test eine Veränderung der adjustierrten Odds
Ratio der Variablen 'Antibiotika-Exposition' um >5 % bewirkten, wurden
in die konditionale logistische Regression aufgenommen. Durch dieses
Vorgehen wurden gezielt Variablen mit Confounding Effekt für die
logistische Regression ausgewählt. Aus grundsätzlichen methodischen
Erwägungen wurde die Variable 'time-at-risk' unabhängig vom Ergebnis
der Vortestung in die logistische Regression mit aufgenommen.
Das Ergebnis der konditionalen logistischen Regression mit diesen
Variablen ist in Tabelle 40 aufgelistet. Es zeigt sich hier, dass nach
logistischer Regression die Variable 'Antibiotika-Exposition' mit einer
Odds Ratio von 1,25 bei einem 95 % Konfidenzintervall von 0,18 bis
8,41 kein signifikanter Risikofaktor für den Erwerb von ESBL ist.
58
Tabelle 40: Multivariate Berechnung zu Confounding-Faktoren der Variable 'Antibiotikaexposition'
durch die konditionale logistische Regression der Subgruppe mit E. coli
unjustierte
95 % Konfidenzintervall
adjustierte
95 % Konfidenzintervall
Odds Ratio
unterer Wert
oberer
Wert
Odds Ratio
unterer
Wert
oberer
Wert
Antibiotikaexposition
3,00
1,09
8,25
1,25
0,18
8,41
Geschlecht
1,83
0,91
3,70
1,98
0,41
9,52
Diabetes mellitus
1,83
0,91
3,70
1,82
0,35
9,48
Herzrhythmusstörungen
0,88
0,43
1,79
0,10
0,01
0,85
Niereninsuffizienz
3,50
1,15
10,63
34,65
1,63
737,13
Malignom
1,67
0,73
3,81
3,89
0,52
28,97
Lungenerkrankungen
2,33
1,07
5,09
8,79
0,97
79,69
neurologische
Erkrankungen
1,92
0,95
3,85
0,44
0,10
1,98
chronische Wunden
3,50
1,15
10,63
4,39
0,70
27,68
Immunsuppression
4,50
1,52
13,30
35,97
1,78
728,52
rezidivierende
Harnwegsinfekte
11,0
2,59
46,78
154,27
2,96
8040,9
Beatmung
2,00
0,60
6,64
0,17
0,02
1,68
ZVK-/Shaldonkatheter
2,22
1,01
4,88
3,40
0,34
34,34
Harnwegskatheter
2,55
1,27
5,11
6,53
1,05
40,66
time at risk
1,00
0,98
1,01
0,94
0,90
0,99
3.4.4. medizinische Maßnahmen und Diagnostik
Im Vergleich von Fall- und Kontrollgruppe zeigen sich signifikante
Unterschiede in folgenden Punkten: zentraler Venen- bzw. Shaldonkatheter sowie Harnwegskatheter und ein Krankenhausaufenthalt
länger als 15 Tage. Die Werte und Berechnungen sind in Tabelle 41
dargestellt.
Bei der Anzahl der Krankenhausaufenthalte in den letzten 12 Monaten
ergibt sich bei der Fallgruppe ein Mittelwert von 1,27 sowie ein Median
von 1,0. In der Kontrollgruppe konnte ein Wert von 1,32 und ein
medianer Wert von 1,0 berechnet werden. Diese Daten ergeben keinen
signifikanten Unterschied in der Fall- und Kontrollgruppe.
59
Tabelle 41: Univariate Berechnungen der medizinischen Maßnahmen und Diagnostik der
Subgruppe mit ESBL-E. coli nach der Methode von Mantel-Haenszel
Fall
Kontrolle
Odds
95 % Konfidenzintervall
Anzahl
Prozent
der Fälle
Anzahl
Prozent der
Kontrollen
Ratio
Unterer
Wert
Oberer
Wert
Beatmung
16
20,8
12
15,6
2,000
0,602
6,642
ZVK /Shaldonkatheter
41
53,2
30
39,0
2,222
1,012
4,880
Harnwegskatheter
51
66,2
33
42,9
2,545
1,267
5,113
Vorhergehende Operationen
34
44,2
31
40,3
1,364
0,626
2,969
invasive Untersuchung
21
27,3
22
28,6
0,938
0,464
1,896
Krankenhausaufenthalt
länger als 15 Tage
54
71,1
36
46,8
4,800
1,831
12,580
Verlegung aus med.
Einrichtung
11
14,3
9
11,7
4
5,3
1
1,3
4,222
0,461
38,677
Verlegung aus Pflegeheimen
Bei der Auswertung der Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation
ergeben sich folgende Werte: ein Mittelwert von 4,57 Tagen mit einer
Spannweite von 135 Tagen in der Fallgruppe sowie ein Mittelwert von
4,45 Tagen mit einer Spannweite von 54 Tagen in der Kontrollgruppe.
Diese Werte beziehen sich auf den Zeitraum bis zur Erstisolierung (bei
Fällen) bzw. bis zur Entlassung (bei Kontrollen). Hierbei handelt es sich
um keinen signifikanten Unterschied.
3.4.5. Komorbiditäten
Signifikante Werte zeigen sich bei Lungenerkrankungen, der
Anwendung von Immunsuppressiva, rezidivierenden Harnwegsinfekten
und Niereninsuffizienz. Daher könnte es sich hierbei um Risikofaktoren
zum Erwerb einer ESBL-Infektion handeln. Tabelle 42 gibt die Daten
und Berechnungen an.
60
Tabelle 42: univariate Berechnungen der Komorbiditäten der Subgruppe mit ESBL-E. coli
nach der Methode von Mantel-Haenszel
Fall
Kontrolle
Odds
95 % Konfidenzintervall
Anzahl
Prozent
der Fälle
Anzahl
Prozent der
Kontrollen
Ratio
Unterer
Wert
Oberer
Wert
Diabetes mellitus
30
39,0
20
26,0
1,833
0,907
3,704
Herzinsuffizienz
15
19,5
17
22,1
0,857
0,396
1,853
koronare Herzkrankheit
23
29,9
23
29,9
1,000
0,464
2,157
Herzrhythmusstörung
24
31,2
25
32,5
0,875
0,427
1,793
Lebererkrankung
12
15,6
7
9,1
2,250
0,693
7,306
4
5,2
4
5,2
1,000
0,250
3,998
gastrointestinale Erkrankung
38
49,4
35
45,5
1,167
0,622
2,190
Lungenerkrankung
33
42,9
20
26,0
2,333
1,069
5,095
maligne Erkrankung
17
22,1
11
14,3
1,667
0,729
3,808
maligne solide Erkrankung
16
20,8
10
13,0
1,750
0,734
4,172
neurologische Erkrankung
33
42,9
22
28,6
1,917
0,954
3,852
chronische Wunden
19
24,7
8
10,4
3,500
1,152
10,633
Niereninsuffizienz
63
81,8
53
68,8
3,500
1,152
10,633
Transplantation
37
48,1
36
46,8
2,000
0,181
22,056
Immunsuppressiva
58
75,3
44
57,1
4,500
1,523
13,296
5
6,5
5
6,5
1,500
0,251
8,977
Vorhergehende Infekte
52
67,5
50
64,9
1,077
0,506
2,291
rezidivierende Harnwegsinfekte
29
37,7
10
13,0 11,000
2,587
46,779
Hepatitis
Neutropenie
3.4.6. Multivariate Berechnungen weiterer Risikofaktoren
Die multivariate Berechnungen der weiteren Risikofaktoren zum Erwerb
einer ESBL-Infektion wurde mit der binominalen logistischen
Regression durchgeführt ohne Berücksichtigung der Paarung von
Fällen und Kontrollen. Dabei wurden die Variablen ausgewählt, die in
den univariaten Berechnungen signifikante Ergebnisse zeigten (siehe
Tabelle 43).
61
Tabelle 43: Multivariate Berechnungen der Subgruppe mit ESBL-E. coli zur Identifizierung von
Risikofaktoren durch die binominale logistische Regression
adjustierte Odds Ratio
95 % Konfidenzintervall
unterer Wert
Oberer Wert
Antibiotikaexposition
2,025
0,540
7,593
Cotrimoxazol therapeutisch
6,995
1,473
33,228
ZVK / Shaldonkatheter
1,360
0,464
3,986
Harnwegskatheter
3,189
1,147
8,861
Lungenerkrankungen
3,455
1,288
9,265
chronische Wunden
3,137
1,023
9,614
Niereninsuffizienz
1,164
0,385
3,520
Immunsuppression
1,752
0,617
4,975
rezidivierende Harnwegsinfekte
7,417
2,677
20,549
Lebensalter größer als 50 Jahre
2,110
0,821
5,422
time at risk
1,050
1,023
1,078
In Tabelle 43 ist es erkennbar, dass sich für die Variablen Cotrimoxazol,
Harnwegskatheter, Lungenerkrankungen, chronische Wunden und
rezidivierende Harnwegsinfekte signifikannte Werte ergeben, sodass
diese Risikofaktoren darstellen. Weiterhin stellt sich die
Antibiotikaexposition sowohl in der binominalen logistischen Regression
(Tabelle 43) wie auch in der konditionalen logistischen Regression zur
multivariaten Berechnung zu Confounding-Faktoren der Variable
'Antibiotika-Exposition' (Tabelle 40) als nicht signifikant dar und kann
daher nicht als Risikofaktor identifiziert werden. Bei allen weiteren
Variablen ergaben die multivariaten Berechnungen keine signifikanten
Werte.
Die Antibiotikaexposition ergibt also in der Patientengruppe mit ESBLE. coli nur in der univariaten Analyse, jedoch nicht in den multivariaten
Analysen in gepaarter als auch in ungepaarter Berechnung
signifikannte Werte und stellt somit keinen Risikofaktor zum Erwerb
einer ESBL-Infektion dar.
62
3.5. Subgruppenanalyse der Fälle mit ESBL-Klebsiella pneumoniae
und deren zugehörige Kontrollen (43 Fall-Kontroll-Paare):
Analog zur Erhebung der Daten aller 240 Patienten wurde die
entsprechende Analyse der Subgruppe mit ESBL-K. pneumoniae in
gleicher Weise durchgeführt.
3.5.1. Demographische Daten
Die Verteilung der Geschlechter in der Fall- und Kontrollgruppe zeigt
ein Überwiegen der männlichen Patienten unter den Fällen im
Verhältnis zu den weiblichen. In der Fallgruppe befanden sich 62,8 % (n
= 27) Männer. Von den Kontrollen waren 60,5 % (n = 26) männlich
(Tabelle 45).
Die Altersverteilung ist in beiden Gruppen ähnlich und symmetrisch.
Der Mittelwert des Alters beträgt 60,4 Jahre unter den Fällen sowie 60,8
Jahre unter den Kontrollen. In der Fallgruppe liegt der Median bei 61
Jahren und die Spannweite zwischen dem Altersminimum und –
maximum bei 60 Jahren. Die Kontrollgruppe zeigt ein medianes Alter
von 63 Jahren sowie eine Spannweite von 70 Jahren (Tabelle 44 und
Tabelle 45).
Tabelle 44: Mittelwerte des Lebensalters der Fall- und Kontrollgruppe der Subgruppe mit
ESBL-K. pneumoniae
Fall/Kontrolle
Mittelwert
Anzahl
Median
Minimum
Maximum
Spannweite
Fall
60,44
43
61
29
89
60
Kontrolle
60,77
43
63
27
97
70
Insgesamt
60,60
86
62
27
97
70
Tabelle 45: univariate Berechnungen zu Geschlecht und Lebensalter der Subgruppe mit
ESBL-K. pneumoniae nach dem generalisierten linearen Modell
Fall
Kontrolle
Odds
95 % Konfidenzintervall
Anzahl
Prozent
der Fälle
Anzahl
Prozent der
Kontrollen
Ratio
unterer
Wert
oberer
Wert
Geschlecht männlich
27
62,8
26
60,5
1,100
0,467
2,590
Lebensalter größer 50 Jahre
30
69,8
30
69,8
1,000
0,351
2,851
Lebensalter größer 80 Jahre
7
16,3
4
9,3
1,750
0,512
5,978
63
3.5.2. Antibiotikaexposition
Die Fall-Kontroll-Studie ist in ihrem Studiendesign entsprechend der
Hauptfragestellung darauf ausgerichtet zu untersuchen, ob eine
Antibiotikaexposition einen Risikofaktor für ESBL darstellt.
In dieser Subgruppe war eine paarweise Analyse unter Erhaltung der
Fall-Kontroll-Zuordnungen mit dem Programm 'matchTab' bedingt durch
eine geringe Fallzahl jedoch nicht möglich. Daher wurde diese Analyse
mit dem epicalc-Programm cc oder dem R-Programm glm durchgeführt.
In dieser univariaten Analyse unterscheiden sich Fälle und Kontrollen
bezüglich der Variable Antibiotika-Exposition signifikant, die Odds Ratio
betrug 20,28 mit einem 95 %-Konfidenzintervall von 2,525 bis 162,82.
93,5 % der Fälle und 81,8 %. der Kontrollen hatten eine AntibiotikaExposition und stellt daher einen Risikofaktor zum Erwerb einer ESBLInfektion dar (Tabelle 46).
Bei der Auswertung der weiteren Antibiotikaklassen zeigen sich keine
signifikanten Unterschiede zwischen Fall- und Kontrollgruppe in der
Antibiotikaexposition (Tabelle 46).
64
Tabelle 46: Univariate Berechnungen der Antibiotikaexposition der Subgruppe mit ESBLK. pneumoniae nach dem generalisierten linearen Modell
Fall
Kontrolle
Odds
Anzahl
Prozent
der Fälle
Anzahl
Prozent der
Kontrollen
42
97,7
29
67,4
Penicillin
1
2,3
0
0
Flucloxacillin
2
4,7
1
Ampicillin
1
2,3
Amoxicillin/ Clavulansäure
4
Piperacillin
Exposition gegenüber
Antibiotika
95 % Konfidenzintervall
Ratio Unterer Wert
Oberer
Wert
20,276
2,525
162,82
2,3
2,049
0,179
23,476
2
4,7
0,500
0,045
5,514
9,3
1
2,3
4,308
0,461
40,231
1
2,3
1
2,3
1,000
0,061
16,521
10
23,3
9
20,9
1,333
0,298
5,957
Cefuroxim
6
14,0
7
16,3
0,833
0,254
2,731
Ceftriaxon
22
51,2
13
30,2
2,286
0,940
5,556
Ceftazidim
3
7,0
0
0
Cefpodoxim- proxetil
2
4,7
1
2,3
2,049
0,179
23,476
Imipenem
7
16,3
8
18,6
0,800
0,215
2,979
Meropenem
1
2,3
0
0
Vancomycin
7
16,3
6
14,0
1,500
0,251
8,977
Tobramycin inhalativ
1
2,3
1
2,3
1,000
0,061
16,521
Erythromycin
4
9,3
2
4,7
2,103
0,364
12,137
Clarithromycin
4
9,3
2
4,7
2,000
0,366
10,919
Clindamycin
0
0
2
4,7
Doxycyclin
3
7,0
1
2,3
3,150
0,314
31,552
Linezolid
1
2,3
4
9,3
0,250
0,028
2,237
Levofloxacin
0
0
1
2,3
Ciprofloxacin
15
34,9
21
48,8
0,500
0,188
1,332
Moxifloxacin
0
0
2
4,7
Cotrimoxazol therapeutisch
2
4,7
3
7,0
0,667
0,111
3,990
Cotrimoxazol prophylaktisch
12
27,9
6
14,0
2,387
0,803
7,100
Nitrofurantoin
2
4,7
0
0
Metronidazol
9
20,9
6
14,0
1,600
0,523
4,891
Rifampicin
1
2,3
2
4,7
0,500
0,045
5,514
Piperacillin/ Tazobactam
3.5.3. Multivariate Berechnungen der Variable 'AntibiotikaExposition'
Analog zur Analyse aller 240 Patienten wurde zur Vorbereitung der
multivariaten Analyse zunächst eine konditionale logistische Regression
jeder erfassten Variable zusammen mit der Variablen 'AntibiotikaExposition' durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 47 dargestellt.
65
Hierbei ergaben sich allerdings unplausible hohe Werte für die Odds
Ratio der Antibiotikaexposition.
Tabelle 47:konditionale logistische Regression zur Vortestung relevanter Variablen zus. mit
der Variablen 'Antibiotika-Exposition' mit einer unjustierten Odds Ratio von 1615474835
(95 %-Konfidenzintervall von 0 bis ∞) bez. auf Subgruppe mit ESBL-K. pneumoniae
Adjustierte Odds Ratio
der Variablen
'Antibiotika-Exposition'
95 % Konfidenzintervall
unterer Wert
oberer Wert
Alter größer als 70 Jahre
1762252110
0
∞
Anzahl an
Krankenhausaufenthalte
1525355778
0
∞
54099932462495592
0
∞
Marienhospital periphere Station
1615474865
0
∞
Intensivaufenthalt
1615474865
0
∞
Dauer Intensivaufenthalt
2144612237
0
∞
Diabetes mellitus
1615474864
0
∞
Lebererkrankung
1331940499
0
∞
Neurologische Erkrankung
1325565519
0
∞
Immunsuppression
1872730117
0
∞
chronische Wunden
1219315693
0
∞
vorhergehende Infekte
1615474835
0
∞
Beatmung
6918633530653956
0
∞
Beatmungsdauer
6918633530653956
0
∞
Dauer ZVK/ Shaldonkatheter
1441057803
0
∞
Harnwegskatheter
1157089282
0
∞
Dauer Harnwegskatheter
2198292501
0
∞
vorhergehende Operationen
1465571235
0
∞
27449216977
0
∞
Relevante Variablen
Verlegung aus Pflegeheimen
time at risk
Daher wurde diese Auswertung ohne Fall-Kontroll-Paarung
durchgeführt. Es werden die Variablen erfasst, die einen möglichen
Confounding Effekt auf die Variable 'Antibiotika-Exposition' als
signifikanten Risikofaktor zum Erwerb einer ESBL-Infektion darstellen.
Variablen, die in diesem Test eine Veränderung der Odds Ratio der
Variablen 'Antibiotika-Exposition' um > 5 % bewirkten, wurden in die
logistische Regression aufgenommen. Die Ergebnisse dieser
Vortestung sind in Tabelle 48 dargestellt.
66
Tabelle 48: logistische Regression zur Vortestung relevanter Variablen zus. mit der Variablen
'Antibiotika-Exposition' mit einer unjustierten Odds Ratio von 20.28 (95 %-Konfidenzintervall
von 2.52 bis 162.82) bez. auf Subgruppe mit ESBL-K. pneumoniae
Adjustierte Odds Ratio
der Variablen
'Antibiotika-Exposition'
95 %
Konfidenzintervall
unterer Wert
Alter größer als 70 Jahre
22,48
2,72
185,60
Ja
Anzahl an
Krankenhausaufenthalte
17,47
2,16
141,58
Ja
Verlegung aus Pflegeheimen
26,64
2,64
268,50
Ja
Marienhospital periphere Station
22,19
2,69
182,80
Ja
Intensivaufenthalt
21,84
2,68
178,21
Ja
Dauer Intensivaufenthalt
27,01
3,30
220,98
Ja
Diabetes mellitus
19,22
2,37
155,58
Ja
Lebererkrankung
18,48
2,28
150,05
Ja
Neurologische Erkrankung
18,16
2,23
148,18
Ja
Immunsuppression
21,63
2,64
177,26
Ja
chronische Wunden
17,72
2,18
144,12
Ja
vorhergehende Infekte
22,93
2,72
192,97
Ja
Beatmung
23,49
2,86
192,73
Ja
Beatmungsdauer
25,63
3,14
208,98
Ja
Dauer ZVK/ Shaldonkatheter
26,59
3,22
219,61
Ja
Harnwegskatheter
14,75
1,74
125,41
Ja
Dauer Harnwegskatheter
22,34
2,72
183,36
Ja
vorhergehende Operationen
18,49
2,28
150,09
Ja
time at risk
30,48
3,67
253,23
Ja
Relevante Variablen
oberer Wert
Aufnahme
in log.
Regression
Aus grundsätzlichen methodischen Erwägungen wurde die Variable
'time-at-risk' unabhängig vom Ergebnis der Vortestung in die logistische
Regression mit aufgenommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 49
ersichtlich. Die Variablen beeinflussen somit die Variable 'AntibiotikaExposition' als Confounding-Faktor, da der adjustierte Odds Ratio für
'Antibiotika-Exposition' bei 19,36 mit einem 95 % Konfidenzintervall von
0,640 bis 584,25 liegt und nach Adjustierung durch die aufgelisteten
Variablen keine signifikanten Werte ergibt.
67
Tabelle
49:
Multivariate
Berechnung
zu
Confounding-Faktoren
der
Variable
'Antibiotikaexposition' der Subgruppe mit K. pneumoniae durch die logistische Regression
mit einem generalisierten linearen Modell
unjustierte
95 % Konfidenzintervall
adjustierte
95 % Konfidenzintervall
Odds Ratio
unterer Wert
oberer
Wert
Odds Ratio
unterer
Wert
oberer
Wert
23,52
2,91
189,83
19,36
0,64
584,25
Alter größer als 70 Jahre
0,86
0,35
2,11
2,7
0,34
21,33
Anzahl der Krankenhausaufenthalte
1,42
0,97
2,08
2,18
1,13
4,19
Marienhospital periphere
Station
0,87
0,34
2,20
0,05
0
1,13
Intensivstationsaufenthalt
0,85
0,35
2,07
1,12
0,06
22,05
Dauer auf der
Intensivstation
0,96
0,92
1,01
0,82
0,66
1,00
Verlegung aus Pflegeheim
0,59
0,09
3,70
0,48
0,01
41,77
Diabetes mellitus
1,51
0,59
3,83
1,60
0,31
8,14
Lebererkrankungen
3,18
0,79
12,73
18,88
1,11
320,55
neurologische
Erkrankungen
2,78
1,13
6,83
4,98
0,88
28,30
chronische Wunde
3,28
1,06
10,21
11,98
0,94
152,08
Immunsuppressiva
1,31
0,55
3,15
0,66
0,08
5,49
Vorhergehender Infekt
1,03
0,40
2,63
0,61
0,08
4,60
Beatmung
0,77
0,29
2,03
15,45
0,48
493,61
Dauer der Beatmung
0,96
0,92
1,01
0,79
0,59
1,07
Dauer ZVK/
Shaldonkatheter
0,98
0,95
1,02
1,09
0,90
1,31
Harnwegskatheter
3,97
1,42
11,11
1,56
0,07
36,61
Dauer Harnwegskatheter
1,00
0,97
1,03
1,08
0,95
1,23
Operationen
2,18
0,90
5,30
3,98
0,55
28,89
time at risk
0,99
0,97
1,01
0,98
0,92
1,04
Antibiotikaexposition
Es stellt sich somit heraus, dass die adjustierten Odds Ratio für
Antibiotikaexposition keinen Risikofaktor zum Erwerb eines ESBLKeimes mehr darstellt. Dieses Ergebnis könnte dabei darauf
zurückgeführt werden, dass bei dieser Berechnung auf das „matching“,
d.h. auf die paarweise Auswertung der Fall-Kontroll-Zuordnungen,
verzichtet werden mußte.
3.5.4. medizinische Maßnahmen und Diagnostik
Im Vergleich von Fall- und Kontrollgruppe zeigen sich signifikante
Unterschiede bei dem Vorhandensein von Harnwegskatheter innerhalb
von 30 Tagen vor Erstisolierung des Zielkeimes (bei Fällen) bzw. im
68
Zeitraum bis zur Entlassung (bei Kontrollen) sowie bei einem gesamten
Krankenhausaufenthalt länger als 15 Tage. In Tabelle 50 sind die Daten
und Berechnungen aufgezeigt.
Tabelle 50: Univariate Berechnungen der medizinischen Maßnahmen und Diagnostik der
Subgruppe mit ESBL-K. pneumoniae nach dem generalisierten linearen Modell
Fall
Kontrolle
Odds
95 % Konfidenzintervall
Anzahl
Prozent
der Fälle
Anzahl
Prozent der
Kontrollen
Ratio
Unterer
Wert
Oberer
Wert
Beatmung
11
25,6
12
27,9
0,500
0,045
5,514
ZVK /Shaldonkatheter
26
60,5
20
46,5
2,500
0,784
7,971
Harnwegskatheter
36
83,7
25
58,1
4,667
1,341
16,239
vorhergehende Operationen
28
65,1
21
48,8
2,167
0,824
5,700
9
21,4
16
37,2
0,460
0,176
1,204
36
94,7
25
64,1
6,000
1,343
26,808
Verlegung aus med.
Einrichtung
9
20,9
8
18,6
1,200
0,366
3,932
Verlegung aus Pflegeheimen
2
4,7
3
7,0
0,667
0,111
3,990
Invasive Untersuchung
Krankenhausaufenthalt länger
als 15 Tage
Bei der Anzahl der Krankenhausaufenthalte in den letzten 12 Monaten
ergibt sich in der Fallgruppe ein Mittelwert von 1,37 sowie ein Median
von 1,0 und eine Spannweite von 7. In der Kontrollgruppe jedoch zeigt
sich ein Mittelwert von 0,77 und ein medianer Wert von 1,0 und eine
Spannweite von 4. Diese Werte ergeben einen signifikanten
Unterschied zwischen der Fall- und Kontrollgruppe mit einem p-Wert
von 0,040. Bei der Auswertung der Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation ergeben sich folgende Werte: ein Mittelwert von 3,77 Tagen mit
einer Spannweite von 36 Tagen in der Fallgruppe sowie ein Mittelwert
von 8,88 Tagen mit einer Spannweite von 103 Tagen in der
Kontrollgruppe. Diese Werte beziehen sich auf den Zeitraum innerhalb
von 30 Tagen vor Erstisolierung des Zielkeimes (bei Fällen) bzw. im
Zeitraum bis zur Entlassung (bei Kontrollen) und zeigen keinen
signifikanten Unterschied.
69
3.5.5. Komorbiditäten
Signifikante Werte zeigen sich bei neurologischen Erkrankungen und
chronischen Wunden, die einen Hinweis auf einen Risikofaktor zum
Erwerb einer ESBL-Infektion geben. Die Daten und Berechnungen sind
der Tabelle 51 zu entnehmen.
Tabelle 51: univariate Berechnungen der Komorbiditäten der Subgruppe mit ESBLK. pneumoniae nach dem generalisierten linearen Modell
Fall
Kontrolle
Odds
95 % Konfidenzintervall
Anzahl
Prozent
der Fälle
Anzahl
Prozent der
Kontrollen
Ratio
Unterer
Wert
Oberer
Wert
Diabetes mellitus
16
37,2
11
25,6
2,000
0,684
5,851
Herzinsuffizienz
17
39,5
13
30,2
1,571
0,609
4,054
7
16,3
10
23,3
0,571
0,167
1,952
22
51,2
16
37,2
1,857
0,741
4,655
9
20,9
4
9,3
gastrointestinale Erkrankung
23
53,5
19
44,2
1,444
0,617
3,379
Lungenerkrankung
22
51,2
19
44,2
1,375
0,553
3,418
maligne Erkrankung
7
16,3
4
9,3
2,500
0,485
12,886
maligne solide Erkrankung
5
11,6
4
9,3
1,500
0,251
8,977
neurologische Erkrankung
25
58,1
14
32,6
2,375
1,040
5,425
chronische Wunden
14
32,6
5
11,6
4,000
1,129
14,175
Niereninsuffizienz
32
74,4
32
74,4
1,200
0,366
3,932
Transplantation
18
41,9
16
37,2
Immunsuppression
26
60,5
25
58,1
1,167
0,392
3,471
2
4,7
1
2,3
Vorhergehende Infekte
30
69,8
28
65,1
1,222
0,506
2,949
rezidivierende Harnwegsinfekte
12
27,9
5
11,6
4,500
0,972
20,827
koronare Herzkrankheit
Herzrhythmusstörung
Lebererkrankung
Neutropenie
3.5.6. Multivariate Berechnungen der weiteren Risikofaktoren
Die multivariaten Berechnungen der weiteren Risikofaktoren zum
Erwerb einer ESBL-Infektion wurde mit der binominalen logistischen
Regression durchgeführt ohne Berücksichtigung der Paarung von
Fällen und Kontrollen. Dabei wurden die Variablen ausgewählt, die in
den univariaten Berechnungen signifikante Ergebnisse zeigten
(sieheTabelle 52).
70
Tabelle 52: Multivariate Berechnungen der Subgruppe mit ESBL- K pneumoniae zur
Identifizierung von Risikofaktoren durch die binominale logistische Regression
adjustierte Odds Ratio
95 % Konfidenzintervall
unterer Wert
Oberer Wert
17,279
1,935
154,339
Harnwegskatheter
2,216
0,649
7,571
neurologische Erkrankungen
2,011
0,711
5,691
chronische Wunden
2,821
0,755
10,543
time at risk
1,022
0,998
1,048
Antibiotikaexposition
In der Berechnung der binominalen logistischen Regression zeigt im
Gegensatz zur konditionalen logistischen Regression zur Bestimmung
der Confounding-Faktoren der Variable 'Antibiotika-Exposition' (siehe
Tabelle 49) die Antibiotikaexposition signifikante Werte, sodass diese
als Risikofaktor in Betracht gezogen werden kann (Tabelle 52).
Weiterhin konnten keine weiteren signifikanten Risikofaktoren zum
Erwerb einer Infektion mit ESBL-Klebsiella pneumoniae festgestellt
werden.
71
4. Diskussion
4.1. Hintergrund
Ziel dieser Arbeit war es, Risikofaktoren zu identifizieren, die zum
Erwerb einer Infektion mit ESBL-produzierenden E. coli oder
K. pneumoniae führen. Da im Raum Bochum die Rate an ESBLInfektionen drastisch angestiegen war, ist diese Studie initiiert worden.
Die Bedeutung von Infektionen mit ESBL wurde bereits in einigen
Studien durch eine signifikant höhere Letalität verdeutlicht. Hierbei
spielt eine inadäquate initiale antimikrobielle Therapie sowie eine
Verzögerung einer effektiven Therapie eine wichtige Rolle [28; 36].
Weltweit gibt es viele verschiedene Artikel und Studien zu dem Erwerb
von ESBL-Infektionen sowie deren Risikofaktoren. Die meisten Studien
zu den Risikofaktoren stammen aus Spanien, Asien und Italien. Hierbei
ist die Bedeutung der weltweiten Ausbreitung der ESBL-Keime vom
CTX-M-Typ bedeutsam, insbesondere von CTX-M-15. In Deutschland
bzw. im größeren Umkreis von Bochum sind in den letzten Jahren nur
wenige Studien zu ESBL-Infektionen veröffentlicht worden.
Die Bedeutung der Identifizierung von Risikofaktoren ist essentiell, um
Präventionsstrategien entwickeln zu können. Dies bezieht sich
besonders auf eine effektive initiale antimikrobielle Therapie, um die
Letalität zu senken [36], aber auch auf Risikofaktoren, die bereits früh in
der Behandlungsphase berücksichtigt werden können.
4.2. Konzeption der Studie
Da die Infektionsrate mit ESBL- Keimen zwar ansteigt, jedoch noch
immer eine eher seltene Erkrankung ist, wurde eine Fall-Kontroll-Studie
als Studiendesign ausgewählt. Vorteile liegen in der schnellen und
anhand der Patientendokumentation leicht erfassbaren Durchführung
ohne ein Risiko für den Patienten, der relativ gering erforderlichen
Anzahl an Patienten und einer kostengünstigen Realisierung.
72
Es ist beschrieben worden, dass die optimale Kontrollgruppenauswahl
aus der Kohorte hospitalisierter Patienten bestehen sollte [13]. Die
Kontrollgruppe wurde in der vorliegenden Arbeit dementsprechend aus
derselben Populationsbasis wie die der Fallgruppe gewählt. Der
Kontrollpatient wurde von derselben Station wie der Fallpatient gewählt,
um einen Einfluss bereichsabhängiger ESBL-Raten sowie hygienische
Bedingungen zu minimieren. Die Kontrollgruppe sollte nach Harris et al.
so ausgesucht werden, dass die Keime, die bei den Kontrollen isoliert
wurden, nicht der sensiblen Form des Zielkeimes entsprechen, da diese
nicht die Basispopulation repräsentiert und dies einen Bias ergeben
würde, wodurch eine Antibiotikaexposition fälschlicherweise als
Risikofakor dargestellt werden kann [13]. Diese Kontrollgruppenauswahl ist nur von Pena et al. [23], Schwaber et al. [29] und Skippen
et al.[31] in der Beschreibung nach Harris et al. [13] durchgeführt
worden. Die meisten Studien wählten eine Kontrollgruppe mit dem
sensiblen Zielkeim. In der hier vorliegenden Arbeit wurden den
Ergebnissen von Harris et al. [13] entsprechend als Kontrollpatienten
nicht die Patienten gewählt, die mit einem sensiblen E. coli bzw. einer
sensiblen Klebsiella pneumoniae infiziert waren, sondern die Patienten,
die keine Infektion mit ESBL- produzierenden Keimen unabhängig von
einer bestimmten Spezies aufwiesen. Hierbei wurden nur Kontrollpatienten einbezogen, von denen mindestens eine mikrobiologische
Kultur angelegt wurde, um eine „Misclassification Bias“ auszuschließen.
Bei Harris et al. [12] wird dieses Problem ebenfalls beschrieben. Eine
„Misclassification Bias“ kann demnach dadurch entstehen, dass eine
Kontrolle ohne klinischer Kultur einen unidentifizierten Fall darstellen
könnte. Weiterhin wird das Problem des „Severity of illness Bias“
beschrieben. Nach Harris et al. [12] kommt es zu einer Eliminierung von
Patienten mit nur leichten Erkrankungen, indem nur die Patienten als
Kontrollen eingeschlossen werden, von denen eine klinische Kultur
73
angezüchtet wurde. In der hier vorliegenden Arbeit wurden daher alle
Komorbiditäten der Patienten registriert und ausgewertet. Einige der
häufigsten Komorbiditäten sind in die multivariaten Analysen integriert
worden, um diese zu adjustieren. Dies ist bedeutsam, weil
Komorbiditäten auf die Antibiotikaexposition als Confounder wirken
können, da sie häufiger mit einer höheren Übertragungswahrscheinlichkeit resistenter Erreger sowie einem häufigeren Einsatz an
Antibiotika assoziiert sind. Zur Identifizierung solcher Confounder mit
einem Einfluss auf die Antibiotikaexposition wurden multivariate
Analysen angefertigt, wodurch dann gezielt diese „confoundingFaktoren“ in die logistische Regression zur Identifizierung einer
Antibiotikaexposition als Risikofaktor aufgenommen werden konnten.
Der Zeitraum zwischen Aufnahme der Patienten und der Isolierung des
Zielkeimes bei den Fällen bzw. der Entlassung des Patienten bei den
Kontrollen wurde als Expositionszeitraum festgelegt und als „time at
risk“ bezeichnet. Wichtig ist hierbei, dass der Zeitraum nach der ESBLKeimisolierung nicht mit einbezogen wird. Die Länge des Zeitraumes
„time at risk“ beeinflusst das Risiko des Antibiotikaeinsatzes, die
Übertragungsrate resistenter Keime und ist mit der Schwere der
Komorbiditäten assoziiert. Die Bedeutsamkeit der Adjustierung bzgl.
Komorbiditäten sowie „time at risk“ wird von Harris et al. in dieser Weise
beschrieben [13]. Daher wurde der Zeitraum „time at risk“ in der
vorliegenden Arbeit ebenfalls durch Integration in die multivariate
Analyse adjustiert. Diese statistischen Besonderheiten sind in ähnlichen
Artikeln verschiedener Autoren nicht vollständig umgesetzt worden.
Eine Adjustierung nach „time at risk“ durch Integrierung in die
multivariaten Berechnungen wurden nur bei Tumbarello et al. [35]
beschrieben. Bei den weiteren Studien ist die Anwendung dieses
Verfahrens unklar. Es wurde also von vielen publizierten Fall-KontrollStudien nicht das korrekte Studiendesign bezüglich dieser o.g. Faktoren
74
angewandt [2; 5; 8; 10; 19; 27; 29; 30; 34; 35]. Die Adjustierung nach
den Komorbiditäten wurde bei dem Großteil der beobachteten Studien
durchgeführt. Weiterhin blieb in der vorliegenden Arbeit die FallKontroll-Zuordnung in den wichtigsten statistischen Analysen erhalten,
da die Auswahl der Kontrollpatienten nach den o.g. Kriterien sorgfältig
erfolgte. Die Bedeutsamkeit zeigt sich durch einen „Bias“ des Odds
Ratio in Richtung OR=1, wenn diese Fall-Kontroll-Zuordnung nicht
berücksichtigt wird.
In Deutschland gab es bisher keine Fall-Kontroll-Studien zu Risikofaktoren einer ESBL-Infektion. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass es
regional unterschiedlich vorherrschende ESBL-Stämme, unterschiedliche Eigenschaften sowie folglich auch unterschiedliche Risikofaktoren geben kann. Interessant sind hierbei die Verteilung und
zeitliche Entwicklung der ESBL-Typen. In einigen älteren Artikeln, die
zwischen 1999 und 2005 erarbeitet wurden, wird ausschließlich von
den Subtypen SHV und TEM berichtet [6; 10; 37]. In weiteren Artikeln
treten aber immer häufiger die CTX-M-Subtypen auf, besonders in
neueren Studien zu einem hohen Anteil. Nach Tian et al. liegt der CTXM-Anteil an ESBL-E. coli- Isolaten bei 100 % [34], bei Rodriguez-Bano
et al. wird ein Anteil von 70 % [27] sowie in einer späteren Studie von
66,6 % vom CTX-M-Typ angegeben [26]. Nach einer neueren Studie
von Diaz et al besteht ein Anteil von 72 % von allen ESBL vom CTX-MTyp [7]. Bei Tumbarello et al. zeigt sich ein CTX-M-Anteil von 52 % an
ESBL-E. coli [35] und nach Pena et al. wurde ein Anteil von 54 %
festgestellt [23]. Nach Coque et al. breitet sich ESBL-CTX-M-15
mittlerweile in Skandinavien, aber auch in der UK aus. In den östlichen
Staaten Europas wurde vermehrt CTX-M-3 gefunden, in Frankreich und
Spanien wird häufiger CTX-M-1 und CTX-M-9 gefunden [4]. In
Deutschland, Giessen wurde 2009 eine Studie zum Plasmidtransfer bei
ESBL-E.coli veröffentlicht, in welcher der CTX-M-Typ über 90 % lag.
75
Dort konnte ein Anteil an CTX-M-15 von 57 % identifiziert werden [20].
Dies zeigt, dass die Prävalenz des CTX-M-Typen auch in Deutschland
in den letzten Jahren steil angestiegen ist. In geographischer Hinsicht
kommen die CTX-M-Subtypen sehr häufig in spanischen Artikeln vor,
wobei es sich dabei allerdings meistens um CTX-M-9 oder CTX-M-14
handelt [23; 27]. Viele Studien, die sich mit den Risikofaktoren
beschäftigt haben, führten gar keine molekulargenetische
Untersuchung der ESBL-produzierenden Stämme zur Identifizierung
der Subtypen durch.
Die Anzahl an Fällen differiert in den verschiedenen Artikeln zu den
Risikofaktoren zwischen ca. 19 und 133. Die hier vorliegende Arbeit
liegt mit einer gesamten Fallanzahl von 120 im Vergleich zu den
anderen Studien im oberen Bereich. Dabei wurden 2 ESBL-Spezies
untersucht: Klebsiella pneumoniae und E. coli. In den meisten anderen
veröffentlichten Studien wurden ebenfalls beide Spezies untersucht.
Ausnahmen sind die Studien von Tumbarello et al. [37] sowie von Silva
et al. [30], welche nur ESBL-K. pneumoniae sowie Pena et al. [23],
Rodriguez-Bano et al. [26; 27], Tian et al. [34], Ena et al. [8] und
Tumbarello et al. [35] deren Studien nur ESBL-produzierende E. coli
beinhalten. Nur wenige der betrachteten Studien integrierten zusätzlich
andere Enterobacteriaceae mit ESBL-Aktivität, wie Schwaber et al. [29],
Graffunder et al. [10] sowie Moor et al. [19]. Diese große Übereinstimmung mit den beobachteten Studien macht somit einen Vergleich
möglich. Allerdings setzt sich eine geringe Anzahl der Vergleichsstudien
aus ambulant erworbenen ESBL-Infektionen zusammen, die meisten
jedoch aus nosokomialen Infektionen. In der vorliegenden Arbeit
handelt es sich bei dem Großteil der Infektionen um nosokomial
erworbene.
76
4.3. Ergebnisse
In der vorliegenden Arbeit konnte in der Analyse aller 240 Patienten
eine Antibiotikaexposition sowohl in der univariaten als auch in der
multivariaten Analyse durch eine konditionale logistische Regression
signifikant als Risikofaktor identifiziert werden. Durch das gewählte
Studiendesign wurden mögliche Faktoren, die als Bias das Ergebnis
verzerren könnten, kontrolliert, sodass die vorhergehende Antibiotikaexposition wirklich einen Risikofaktor darstellt. Ein ähnliches Ergebnis
konnte auch bei einigen anderen publizierten Studien wie Pena et al.,
Tumbarello et al., Rodríguez-Baño et al., Goyal et al., Kuo et al., Azap
et al. oder Silva et al. herausgestellt werden [1; 9; 17; 23; 27; 30; 37]. In
einigen Studien wurde keine Antibiotikaexposition als Risikofaktor
angegeben [5; 26; 34]. In weiteren Studien konnte eine vorhergehende
Antibiotikaexposition nur in univariaten Analysen als Risikofaktor
identifiziert werden [19; 29], bei anderen nur bestimmete Antibiotikagruppen [2; 8; 10; 14; 15; 18; 31; 32]. In der vorliegenden Arbeit konnte
in der Analyse aller 240 Patienten kein Effekt einer bestimmten
Antibiotikagruppe nachgewiesen werden. Da die Expositionen
gegenüber bestimmter einzelner Antibiotika jedoch nur bei einer
geringen Anzahl der Patienten vorlag, könnte dies eine Ursache für
diese nicht signifikanten Ergebnisse einzelner Antibiotika darstellen. In
einigen Artikeln konnten bestimmte Antibiotikaklassen als Risikofaktoren herausgearbeitet werden. Nach Graffunder et al. wurden die
vorherige Anwendung von Aminoglykosiden, Drittgenerationscephalosporinen sowie Cotrimoxazol als signifikante Risikofaktoren
eingestuft [10]. In der hier vorliegenden Analyse erwies sich
Cotrimoxazol in therapeutischer Anwendung in der Subgruppe der
Patienten mit E. coli–Infektionen als signifikanter Risikofaktor sowohl in
den univariaten als auch in den multivariaten Auswertungen. Weiterhin
ergaben keine anderen Antibiotikaklassen signifikante Ergebnisse.
77
Lediglich in der univariaten Auswertung der Transplantationspatienten
zeigte die Anwendung von Ceftriaxon signifikante Ergebnisse, was aber
nicht als Risikofaktor gewertet werden kann, da die Patienten, die
'frisch-transplantiert' wurden, zu einem hohen Anteil während der
Operation Ceftriaxon erhalten hatten. Dieser Zusammenhang zeigt,
dass hier die „frischen“ Transplantationen als „Confounder“ wirken. Ein
ähnliches Ergebnis zeigt sich nach Tumbarello et al. beim Auftreten von
ESBL-bedingter Sepsis [37]. In Tumbarello´s Studie stellten sich
ebenfalls keine bestimmten Antibiotikaklassen als Risikofaktoren
heraus, sondern nur der allgemeine Gebrauch an anitbiotischer
Therapie [37]. Ena et al. fand in seiner Studie, dass die Anwendung von
Fluorchinolonen signifikante Risikofaktoren darstellen. Dabei handelte
es sich allerdings bei 62 % der ESBL- Infektionen um ambulant
Erworbene [8]. Fluorchinolone konnten in der hier vorliegenden Arbeit
weder in den multivariaten noch in den univariaten Berechnungen als
signifikante Risikofaktoren identifiziert werden. Vergleichbare Werte zu
Ena et al. wurden ebenfalls von Rodriguez-Bano et al. beschrieben.
Dort konnte ebenfalls der vorheriger Gebrauch von Fluorchinolonen als
auch die vorherige Anwendung von Betalactamen als signifikante
Risikofaktoren festgestellt werden [27]. Nach Martinez et al. wurde die
vorherige Verwendung von Carbapenemen als Risikofaktoren herausgestellt [18]. Die vorherige Anwendung von 2.-Generationscephalosporinen wurde ebenfalls von Calbo et al. als Risikofaktor
angegeben, wobei es sich dort um ESBL- E. coli-Infektionen handelt,
die ambulant erworben wurden [2]. Bei Tian et al. handelt es sich
ebenso um ambulante Patienten, wobei sich hier nur eine Antibiotikaexposition in den vorherigen 3 Monaten als Risiko für eine Keimübertragung herausstellte [34]. Auch bei Azap et al. handelt es sich um
ambulant erworbene ESBL-Infektionen, wobei sich die vorherige
Anwendung von Batalaktamantibiotika sowie Prostataerkrankungen als
78
Risikofaktoren herausstellten [1]. In der vorliegenden Arbeit setzt sich
der größte Anteil aus nosokomialen Infektionen zusammen. Hier ist
somit ein direkter Vergleich der Studienergebnisse nicht eindeutig
möglich.
In den Subgruppen zeigt sich eine vorherige Antibiotikaexposition in der
multivariaten Analyse als Risikofaktor in der Subpopulation des
Marienhospitals, in der Subpopulation mit ESBL-E. coli jedoch nur in
der univariaten Analyse. Bei Infektionen mit ESBL- K. pneumoniae
konnte in der ungepaarten, nicht jedoch in der gepaarten Analyse die
Antibiotikaexposition mit einem erhöhten Risiko bestimmt werden.
Hierbei ist zu beachten, dass die Auswertung in der Fall-KontrollPaarung unplausible Werte ergab, sodass bei dieser Subgruppe auf
diese Auswertungsmethode der Paarung verzichtet werden musste. Es
ist somit vorstellbar, dass das Ergebnis der konditionalen logistischen
Regression, welches also die Antibiotikaexposition nicht als Risikofaktor
identifizieren konnte, auf Grund dieser Ignorierung des „Matching“
entstanden ist. Es kann sich hierbei somit um einen „Bias“ handeln,
wodurch das Odds Ratio nach 1 tendiert. In der Subgruppe der Transplantationspatienten ergaben sich für eine Antibiotikaexposition keine
signifikanten Werte.
Das Resultat, dass es sich bei der Antibiotikaexposition in der Analyse
aller 240 Patienten sowie der Subgruppe des Marienhospitals um einen
tatsächlichen Risikofaktor handelt, ist bedeutsam. Die Ursache könnte
im Selektionsdruck durch Penicilline und Cephalosporine liegen, da
ESBL-Keime dagegen eine Resistenz aufweisen. Die Ursache der
rapiden Ausbreitung der ESBL-CTX-M-Typen in den letzten Jahren
könnte auf einen haufigen Einsatz von Ceftriaxon zurück geführt
werden, da der ESBL-CTX-M-Typ stärker gegen Cefotaxim und
Ceftriaxon wirkt als ESBLs vom SHV-Typ und TEM-Typ, sodass der
79
CTX-M-Typ selektioniert wurde. Zusätzlich sind ESBL-Keime häufig
parallelresistent gegen andere Antibiotikaklassen, da diese
Resistenzgene oft auf denselben ESBL-Plasmiden liegen oder durch
Ausbreitung der ESBLs als klonal verwandte Stämme mit Resistenzen
in den chromosomalen Genen. Diese Coselektion mit anderen
Resistenzen, z.B. gegen Fluorchinolone oder Aminoglykoside wurde in
anderen Publikationen vermutet [4].
Als weitere Risikofaktoren stellen sich in der multivariaten Analyse aller
240 Patienten Harnwegskatheter, Lebererkrankungen, rezidivierende
Harnwegsinfekte sowie chronische Wunden heraus. Allerdings wurde
ein Zusammenhang zwischen der Anwendung eines Harnwegskatheters und dem Aufenthalt auf der Intensivstation festgestellt,
sodass dieser als „Confounder“ wirken könnte. Die Anwendung von
Harnwegskathetern kann somit nicht uneingeschränkt als Risikofaktor
beurteilt werden. Hinsichtlich der beiden unterschiedlichen Subgruppen,
zum einen aus dem Marienhospital Herne, die sich hauptsächlich aus
Patienten der Inneren Medizin zusammen setzt, und zum anderen aus
Patienten der Transplantationsstation des Knappschaftskrankenhauses
in Bochum, müssen die Ergebnisse entsprechend differentiell betrachtet
werden. Aus den multivariaten Berechnungen des Marienhospitals
stellten sich chronische Wunden sowie rezivierende Harnwegsinfekte
als weitere Risikofaktoren heraus. In der Transplantationsgruppe
konnten nur rezidivierende Harnwegsinfektionen sowie Diabetes
mellitus als Risikofaktoren identifiziert werden. Dabei ist allerdings zu
beachten, dass in dieser Transplantationsgruppe der größte Teil der
Patienten an Diabetes mellitus erkrankt war und gerade deshalb eine
Nierentransplantation erforderlich wurde. Daher ist der Stellenwert des
Diabetes mellitus als Risikofaktor einer ESBL-Infektion in Frage zu
stellen. Bei der differenzierten Betrachtung der Subgruppen nach
Infektionen mit ESBL-E. coli-Infektionen ergaben sich in der
80
multivariaten Analyse Harnwegskatheter, Lungenerkrankungen,
chronische Wunden, die Anwendung von Cotrimaxazol und
rezidivierende Harnwegsinfekte als signifikante Risikofaktoren. In
anderen publizierten Studien wurden diese Risikofaktoren nur selten
angegeben. Nach Ena et al. und Goyal et al. stellen ebenso Harnwegskatheter ein erhöhtes Risiko einer ESBL-Infektion dar [8; 9].
In weiteren Studien wurden andere Faktoren als Risikofaktoren
angeführt. Kuo et al. berichtet von einem langen Krankenhausaufenthalt, vorhergehende Operationen, Beatmung und nasogastrale
Sonden, die sich als Risikofaktoren herausstellten [17]. Pena et al.
konnte ebenfalls nasogastrale Sonden sowie das weibliche Geschlecht
als Risikofaktoren identifizieren [23]. In der vorliegenden Arbeit wurden
nasogastrale Sonden nicht gesondert evaluiert und ausgewertet,
weiterhin ergaben sich keine Hinweise auf ein signifikantes Überwiegen
des männlichen oder weiblichen Geschlechtes, sodass dies nicht als
Risikofaktor bestätigt werden kann. Silva et al. gibt ebenso neben einer
vorherigen Antibiotikaexposition Diabetes mellitus und maligne
Erkrankungen als potentielle Risikofaktoren an [30]. In der hier
vorliegenden Arbeit wurde der Diabetes mellitus nur in der Transplantationsgruppe als Risikofaktor erkannt, maligne Erkrankungen
konnten in keiner Subgruppe als solcher identifiziert werden. Nach
Skippen konnte ein vorheriger Krankenhausaufenthalt von mehr als 15
Tagen sowie ein vorheriger Aufenthalt auf einer Intensivstation als
signifikante Risikofaktoren erkannt werden [31]. Die letzten beiden
Variabeln wurden in der vorliegenden Arbeit nicht als Risikofaktoren
identifiziert. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass bei Skippen et al. die
Kontollgruppenauswahl nach einer Infektion mit dem sensiblen Zielkeim
erfolgte und somit der Expositionszeitraum „time at risk“ anders definiert
wurde als in der vorliegenden Arbeit. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich
bei Schwaber et al., in dessen Studie sich ebenfalls die Länge des
81
Krankenhausaufenthaltes als Risikofaktor herausstellte. Dabei wurde
ebenfalls keine Adjustierung nach „time at risk“ vorgenommen sowie mit
einer Kontrollgruppe des sensiblen Keimes gearbeitet [29]. Weiterhin
konnte bei Khanfar et al. das Alter über 60 Jahre als Risikofaktor
identifziert werden [16]. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich in der
vorliegenden Arbeit ebenfalls, allerdings ergaben sich diese nur bei der
univariaten Analyse in zwei der 4 Subgruppen bei einem Alter über 50
Jahre. Bei Tumbarello et al. wurden ebenfalls das Alter der Patienten
als auch die Krankenhausaufenthaltsdauer als Risikofaktoren
beschrieben, wobei dies nach „time at risk“ berechnet wurde [37].
Ferner gab er renale Transplantationen, ernste Komorbiditäten als auch
eine ehemalige Infektion mit ESBL- produzierenden Organismen als
erhöhtes Risiko einer ESBL- Infektion an [18]. In der hier vorliegenden
Arbeit zeigten sich ebenfalls in den Subgruppen einige Komorbiditäten
mit einem erhöhten Risiko. Die weiteren Risikofaktoren nach Martinez
et al. konnten in der hier vorliegenden Arbeit nicht bestätigt werden. Bei
Moor et al. wurden nur ambulant erworbene Infektionen in die Studie
einbezogen [19]. Dort ergaben nur das Leben in einem Altenpflegeheim
sowie COPD ein erhöhtes Risiko zum Erwerb einer ESBL-Infektion.
Die Ursache der in der hier vorliegenden Arbeit gefundenen weiteren
Risikofaktoren könnte damit erklärt werden, dass das Übertragungsrisiko eines ESBL-Keimes durch diese Risikofaktoren ansteigt, wie z.B.
durch häufige oder längere Verweildauer eines Harnwegskatheters
oder ähnlichen Manipulationen am Patienten. Rezidivierende
Harnwegsinfekte, chronische Wunden und Komorbiditäten führen dazu,
dass ein Patient häufiger Arztpraxen oder Krankenhäuser aufsucht und
somit ein erhöhtes Risiko der Übertragung resistenter Keime entsteht.
Hiermit assoziiert ist folglich auch die Antibiotikaexposition, die bei
diesen Faktoren häufiger erhöht ist.
82
4.4. Konsequenzen
Aus den Ergebnissen zeigt sich, dass eine Antibiotikaexposition einen
Risikofaktor darstellt. Demzufolge ist eine Antibiotikarestriktion in
Kombination mit Hygienemaßnahmen zur Prävention einer Infektion mit
ESBL als eine sinnvolle Strategie anzusehen. Dieses Ziel stellt sich
allerdings mit der Problematik dar, dass bei einigen schweren
Erkrankungen wie z.B. einer Sepsis eine frühe kalkulierte Therapie mit
breit wirksamen Antibiotika nötig ist, um die Letalität zu senken,
wodurch eine Antibiotikarestriktion schwierig durchzuführen ist. Um dies
zu vermeiden, sollte die Antibiotikatherapie nach Leitlinien erfolgen, die
Therapieindikation im Verlauf weiterhin überprüft und die Therapiedauer
so kurz wie möglich gehalten werden. Eine De-Eskalation nach
erstelltem Antibiogramm erscheint daher im Rahmen einer verantwortungsvollen Anwendung von Antibiotika sinnvoll.
83
5. Zusammenfassung
5.1. Allgemeines zu ESBL
Seit einigen Jahren nehmen Enterobacteriaceae, die eine Aktivität mit
Extended-spectrum-betalactamasen (ESBL) aufweisen, im Raum
Bochum zu. Diese zeigen eine Resistenz gegen die meisten
Betalaktam-Antibiotika wie Penicilline, Cephalosporine und
Monobactame, nicht jedoch gegen Carbapeneme und Cephamycine
und werden durch Betalaktamaseinhibitoren wie Clavulansäure
inhibiert. Die Inzidenz an Infektionen mit ESBL-produzierenden
Bakterien ist weltweit steigend [15], mittlerweile besonders in den
osteuropäischen Ländern sowie in Asien und Südamerika. Ausbrüche
von Infektionen mit ESBL-Organismen sind mittlerweile von jedem
europäischen Land berichtet worden [22]. Potentielles Reservoir sind
oft Kliniken und Pflegeeinrichtungen. Es sind weltweit viele
verschiedene Risikofaktoren für den Erwerb einer Infektion mit ESBLproduzierenden Bakterien identifiziert worden. Die Therapieoptionen
einer ESBL-Infektion sind stark eingeschränkt, da ESBL-produzierende
Bakterien oft auch zusätzlich Resistenzen gegen andere Antibiotikaklassen aufweisen. Als Therapie der Wahl werden hauptsächlich
Carbapeneme eingesetzt. Die Wahrscheinlichkeit, dass Oxyminobetalactame bei ernsten Erkrankungen nicht ansprechen, ist hoch, auch
wenn die Isolate auf die Antibiotika in vitro empfindlich reagieren [21].
Ziel dieser Arbeit war es, Risikofaktoren zu identifizieren, die zum
Erwerb einer Infektion mit ESBL-produzierenden E. coli oder
K. pneumoniae führen. Die hier vorliegende Arbeit wurde sorgfältig
konzipiert, sodass häufige Fehler eliminiert werden konnten. Es erfolgte
somit die optimale Kontrollgruppenauswahl nicht nach der sensiblen
Variante der ESBL-Spezies, sondern nach Patienten, bei denen keine
ESBL-Keime isoliert werden konnten, die auf derselben Station wie der
Fallpatient lagen. Weiterhin wurde der Zeitraum „time at risk“ und
84
Komorbiditäten in die multivariaten Analysen, die unter Erhalt der FallKontroll-Paarung durchgefürht wurden, zur Identifizierung von
Confoundern integriert. Es wurden die Daten der Patienten aus dem
Marienhospital Herne und der Transplantationsstation sowie der Transplantatambulanz des Knappschaftskrankenhauses Bochum herangezogen.
Das Ergebnis zeigt, dass eine vorherige Antibiotikaexposition mit einem
Odds Ratio von 9,14 [95 %-KI 1,59 - 52,43] als signifikanter Risikofaktor
einer ESBL-Infektion in der multivariaten Analyse identifiziert werden
konnte. Weiterhin stellen sich Harnwegskatheter (Odds Ratio 2,807
[95%-KI 1,235 - 6,381]), rezidivierende Harnwegsinfekte (Odds Ratio
4,043 [95% KI-1,870 - 8,739]), Lebererkrankungen (Odds Ratio 3,188
[95% KI 1,141 - 8,902]) und chronischen Wunden (Odds Ratio 2,981
[95%-KI 1,238 - 7,177]) als potentielle Risikofaktoren in einer
multivariaten Analyse dar. Die Ursache liegt hierbei wahrscheinlich im
Selektionsdruck durch Cephalosporine, Penicilline und andere
Antibiotikaklassen bei häufiger Parallelresistenz. Die weiteren
Risikofaktoren können durch eine höhere Wahrscheinlichkeit einer
ESBL-Übertragung erklärt werden. Als Konsequenz dieser Ergebnisse
leitet sich neben der Empfehlung der Vermeidung einer Übertragung
durch präventive Hygienemaßnahmen die Empfehlung zur Antibiotikarestriktion und einem rationalen Einsatz von Antibiotika ab.
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92
Danksagung
An dieser Stelle möchte ich allen danken, die mir mein Studium und die Vollendung
meiner Promotion ermöglichten:
Herrn Prof. Dr. med. Gatermann danke ich für die Möglichkeit, in seinem Arbeitskreis
meine Promotionsarbeit anfertigen zu dürfen.
Mein besonderer Dank gilt Herrn Dr. Kaase und Frau Dr. Schieren, die mich bei der
Konzeption und Durchführung der Arbeit sowie der Erstellung der Dissertationsschrift
betreuten und mir in allen fachlichen Fragen stets zur Seite standen.
Für die Bereitstellung aller zur Durchführung meiner Promotion erforderlichen Daten und
materiellen Voraussetzungen danke ich der Direktion des Universitätsklinikums
Marienhospital Herne, des Universitätsklinikums Knappschaftskrankenhaus Bochum
sowie der Abteilung für Medizinische Mikrobiologie des Institutes für Hygiene und
Mikrobiologie der Ruhr-Universität Bochum.
Bedanken möchte ich mich darüber hinaus auch bei den Mitarbeitern des
Krankenhausarchivs für ihre unkomplizierte Hilfe bei fachlichen und organisatorischen
Problemen.
Ganz besonders danke ich natürlich meinen Eltern und Großeltern, die mir das Studium
erst ermöglichten und mich jederzeit unterstützten, sowie meiner Familie und meinem
Freund, die meiner Arbeit viel Verständnis und Geduld entgegenbrachten.
Lebenslauf
Tjorven Katharina Förster
Persönliche Daten:
Geburtsdatum:
Geburtsort:
Familienstand:
Staatsangehörigkeit:
Eltern:
21.08.1980
Bochum
ledig
deutsch
Paul-Rüdiger und Ute Förster
Schulausbildung:
1987 – 1991 Gemeinschaftsgrundschule, Haydnstr.1-3, in 44805 Bochum
1991 – 2000 Heinrich-von Kleist-Gymnasium, Heinrichstr., in 44805 Bochum;
Schulabschluss mit dem Abitur
Berufsausbildung:
2000 – 2003 Berufsausbildung zur Medizinisch-technischen Laboratoriumsassistentin
an der staatlich anerkannten Lehranstalt für Technische Assistenten in der
Medizin an den Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil in
Bochum; Abschluss der Berufsausbildung durch das Staatsexamen
Hochschulausbildung:
10/2003
Beginn des Studiums der Humanmedizin an der Ruhr-Universität-Bochum
09/2005
Abschluss des 1. Staatsexamens
10/2005
Beginn des klinischen Studienabschnittes an der Ruhr-UniversitätBochum
Famulaturen: 03/2006
09/2006
03/2007
09/2007
Praktisches Jahr:
08/2008
11/2009
01/2010
Famulatur im St. Josef-Hospital in Bochum in der
Inneren Medizin
Famulatur in der Praxis für Allgemeinmedizin,
Frau Dr. Lorenz
Famulatur im St. Josef-Hospital in Bochum in der
Chirurgischen Klinik
Famulatur im Flinders Medical Centre in Adelaide,
Australien, Orthopädische Chirurgie
Marienhospital Herne, Universitätsklinik der RuhrUniversität Bochum; Chirurgie, Innere Medizin und
Anästhesie
Abschluss des Studiums der Humanmedizin mit dem 2. Staatsexamen
Assistenzärztin in der Medizinischen Klinik III des Marienhospitals Herne,
Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum