Biorphen - Sintetica GmbH
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Biorphen® Phenylephrin HCl Technische Monographie Stärke 0,1 mg/ml und 10 mg/ml Deutsche Ausgabe Biorphen® Phenylephrin HCl Technische Monographie Stärke 0,1 mg/ml und 10 mg/ ml Deutsche Ausgabe Inhalt 1. Übersicht Therapeutische Indikation Darreichungsform Dosierung und Verabreichung 2. Pharmakologie Allgemeine Betrachtungen Pharmakodynamik Sicherheitsrelevante Pharmakodynamik Pharmakokinetik 3. Wirksamkeit Spinal induzierte Hypotonie Hypotonie infolge eines septischen Schocks Hypotonie in der Kardio- und Gefäßchirurgie Kinderkardiochirurgie 4. Sicherheit Nebenwirkungen Auswirkungen bei bestimmten Populationen 5. Toxikologie Einzeldosistoxizität Toxizität bei wiederholter Verabreichung Mutagenität und Zytotoxizität Karzinogenität 1 2 2 3 4 4 4 5 6 11 12 19 20 21 22 27 28 29 29 29 30 30 6. Gegenanzeigen 32 7. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen 32 8. Überdosierung 33 9. Inkompatibilitäten 33 10. Schlussfolgerung 34 11. Abkürzungen und zugehörige Definitionen 37 12. Referenzen 39 Übersicht Phenylephrin ist ein α1-adrenerger Rezeptor-Agonist zur Behandlung hypotoner Zustände, also einem Kreislaufversagen während einer rückenmarksnahen Regionalanästhesie oder Allgemeinanästhesie oder bei medikamentös induzierter Hypotonie. Im Handel ist Phenylephrin als Hydrochlorid erhältlich. Phenylephrin Hydrochlorid (HCl) liegt in Form von geruchlosen, weißen oder fast weißen Kristallen mit bitterem Geschmack vor und ist sowohl in Wasser als auch in Alkohol gut löslich. Die Phenylephrin-HydrochloridInjektionslösung weist einen pH-Wert von 3,0–6,5 auf. Die Biophen®-Formulierung enthält keine Sulfite im Gegensatz zu im Handel erhältlichen Phenylephrin-HCl-Injektionslösungen, die das Antioxidans Natriummetabisulfit enthalten können. Zudem ist die Luft in den Ampullen durch Stickstoff ersetzt, um einer Oxidation vorzubeugen. Es ist in verdünnten anorganischen Säuren und Basen löslich und in luftdichten Behältnissen zu lagern sowie vor Sonnenlicht zu schützen (AHFS Drug Information, 2011; Martindale, 2014). Biorphen® wird in zwei verschiedenen Konzentrationen angeboten: 1-ml-Ampulle: • 10 mg/ml, Injektionslösung (Tabelle 1). Die Injektion kann sowohl zur subkutanen als auch zur intramuskulären Verabreichung oder in isotonischer Glukose- bzw. Natriumchlorid-Lösung zur langsamen intravenösen Gabe oder Infusion verwendet werden. 5-ml-Ampulle: • 0,1 mg/ml, Infusionslösung (Tabelle 2), kann als „gebrauchsfertige Lösung“ für langsame intravenöse Injektionen oder Infusionen betrachtet werden. Die Zusammensetzung der Hilfsstoffe in der Phenylephrin-HCl Injektionslösung gewährleistet eine gute physikalisch-chemische Stabilität in Typ-I-Klarglasampullen unter Stickstoffatmosphäre. Die Osmolarität beträgt 270 bis 300 mOsm/kg und der pH-Wert 3,0 bis 6,5. Die klinischen Daten zu Phenylephrin stützen sich auf eine etwa 50 Jahre umfassende historische Erfahrung im Gebrauch in Europa und den USA. Daher fasst diese klinische Übersicht lediglich die relevantesten klinischen Daten zu Phenylephrin aus der Literatur zusammen. Tabelle 1 Zusammenfassung der Zusammensetzung von Phenylephrin 10 mg/ml HCl: Hydrochlorid; Ph. Eur: Europäisches Arzneimittelbuch Stoff Funktion Menge mg/ml Einheit Ref. Phenylephrin HCl Arzneistoff 10,0 mg Ph.Eur. Natriumchlorid Iso-osmotischer Wirkstoff 6,0 mg Ph.Eur. Salzsäure 1 N Zur Einstellung des pH-Werts pH 3,0–6,5 – Ph.Eur. Wasser für Injektionszwecke Lösungsmittel ad 1 ml – Ph.Eur. Stickstoff Inerte Atmosphäre Schutzgas – Ph.Eur. 1005,000 mg Gesamt 1 Übersicht Tabelle 2 Zusammenfassung der Zusammensetzung von Phenylephrin 0,1 mg/ml HCl: Hydrochlorid; Ph. Eur: Europäisches Arzneimittelbuch Ref. Stoff Funktion Menge mg/ml Menge mg/5 ml Phenylephrin HCl Arzneistoff 0,100 0,500 mg Ph.Eur. Natriumchlorid Isosmotischer Wirkstoff 9,000 45,000 mg Ph.Eur. Salzsäure 1 N Zur pH-Wert Einstellung – Ph.Eur. Wasser für Injektionszwecke Lösungsmittel ad 1 ml ad 5 ml – Ph.Eur. Stickstoff Inerte Atmosphäre Schutzgas Schutzgas – Ph.Eur. 1005,000 5025,000 mg Gesamt 2 Einheit 3,0 - 6,5 Therapeutische Indikation Biorphen® ist für die Behandlung hypotoner Zustände (Kreislaufversagen, während einer spinalen oder Allgemeinanästhesie oder bei medikamentös induzierter Hypotonie) indiziert. Darreichungsform Biorphen® wird parenteral verabreicht; Biorphen® 10 mg/ml,Injektionslösung, für subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Infusion nach Verdünnung. Biorphen® 0,1 mg/ml, Infusionslösung, für langsame, intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion. Phenylephrin sollte nur durch ausgebildetes medizinisches Personal verabreicht werden, das über ausreichende Erfahrungen mit Phenylephrin-Präparaten verfügt. Phenylephrin sollte in der niedrigsten effektiven Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum verabreicht werden. Sofern möglich, empfiehlt es sich anfänglich niedrige Dosen zu injizieren und die darauffolgenden Dosen entsprechend dem Blutdruckanstieg zu bemessen (AHFS Drug Information, 2011). Übersicht Dosierung und Verabreichung Erwachsene Biorphen® 10 mg/ml Injektion kann subkutan oder intramuskulär in Dosen von 2 und 5 mg und, falls aufgrund der Reaktion notwendig, in weiteren Dosen von 1 bis 10 mg verabreicht werden. Alternativ können 10 mg Phenylephrin (1 ml der Biorphen® 10 mg/ml Injektion) in 500 ml einer 5%-igen Glukoselösung oder 0,9%igen Natriumchloridlösung verabreicht werden, wobei anfänglich eine Dosis von 25–50µg/m bis maximal 180 µg/min gewählt wird, die im weiteren Verlauf entsprechend der Wirkung auf Dosen zwischen 25 und 100 μg/min verringert wird. Biorphen® 0,1 mg/ml, Infusionslösung: • Intravenöse Bolus-Injektion: die gewöhnliche Dosis liegt bei 50 μg, sie kann wiederholt werden, bis die gewünschte Wirkung erreicht wird. In Fällen schwerer Hypotonie können die Dosen bis 100 μg in einem Bolus erhöht werden. • Kontinuierliche Infusion: Anfangsdosis beträgt zwischen 25 und 50 μg/min, bis zu 180 μg/min. Die Dosen können erhöht oder verringert werden, um den systolischen Blutdruck im Bereich des Normalwertes zu halten. Dosen zwischen 25 und 100 μg/min wurden als wirksam erachtet. Niereninsuffizienz Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kann eine Verringerung der Phenylephrindosis notwendig sein. Leberfunktionsstörungen Bei Patienten mit Leberzirrhose kann eine Erhöhung der Phenylephrindosis notwendig sein. Ältere Menschen Bei der Behandlung älterer Menschen ist Vorsicht geboten Kinder und Jugendliche Die intravenöse oder intraossäre Gabe ist Standard in Anästhesie und Notfallmedizin in Deutschland. Fehlt ein solcher Zugang, beträgt die Dosis 100 μg/kg Körpergewicht subkutan oder intramuskulär. (Fachinformation, Phenylephrininjektion BP 10 mg/ml, Amdipharm UK Limited, 2014; SmPC, Fenylefrin Abcur, 2013; AHFS Drug Information, 2011). 3 Pharmakologie Allgemeine Betrachtungen Pharmakotherapeutische Gruppe: Adrenerge und dopaminerge Wirkstoffe, ATC-Code: C01CA06. Phenylephrin HCl ist ein synthetisches Sympathomimetikum in steriler Form zur parenteralen Injektion. Chemisch gesehen handelt es sich bei Phenylephrin Hydrochlorid um 1(R)-3-( 1- Hydroxy2-methylamino)phenol und besitzt die folgende Strukturformel (Abbildung 1) Abbildung 1 Strukturformel von Phenylephrin Hydrochlorid H HO Pharmakodynamik 4 OH H N CH3 HCl Die Wirkung von Phenylephrin ist hauptsächlich auf die unmittelbare Auswirkung auf α-adrenerge Rezeptoren zurückzuführen. In therapeutischer Dosierung hat der Wirkstoff keine wesentliche stimulierende Wirkung auf die β-adrenergen Rezeptoren des Herzens (β1-adrenerge Rezeptoren), doch kann eine spürbare Aktivierung dieser Rezeptoren bei Verabreichung größerer Dosen auftreten. Phenylephrin hat keine stimulierende Wirkung auf die β-adrenergen Rezeptoren der Bronchien oder der peripheren Blutgefäße (β2-adrenerge Rezeptoren). Es wird davon ausgegangen, dass die α-adrenerge Wirkung auf die Hemmung der Produktion des zyklischen Adenosin-3‘, 5‘-Monophosphats (cAMP) durch Inhibition des Enzyms Adenylcyclase zurückzuführen ist, während die β-adrenergen Effekte durch die Stimulation der Adenylcyclaseaktivität hervorgerufen werden. Zudem hat Phenylephrin eine indirekte Wirkung durch die Freisetzung von Norepinephrin aus den Speicherorten. Die Hauptwirkung therapeutischer Dosen Phenylephrins ist die Vasokonstriktion [AHFS Drug Information, 2011]. Die Schwellendosis von Phenylephrin bei durchschnittlichen Erwachsenen ist etwa 2 mg subkutan und 0,05 mg iv. Der Schwelleneffekt umfasst den Rückgang der Pulsfrequenz und normalerweise einen leichten Anstieg des Blutdrucks. Die durchschnittliche Phenylephrindosis zur Erreichung einer zufriedenstellenden pressorischen Wirkung liegt bei etwa 0,8 µg/kg Körpergewicht iv. Mit diesen Dosierungen verringert sich die Pulsfrequenz um 15 bis 35 Schläge pro Minute, der systolische Blutdruck steigt um 15 bis 40 mmHg und der diastolische Blutdruck um 10 bis 30 mmHg. Phenylephrin erhöht die T-WellenPositivität, verringert jene von P und verlängert die diastolische Pause; ansonsten erscheint das EKG im Wesentlichen unverändert. Außer in seltenen Fällen, in denen die höchsten Dosen verabreicht wurden, treten Herzrhythmusstörungen, Extrasystolen sowie EscapePhänomene nicht auf. Phenylephrin führt sowohl in der Diastole als auch in der Systole zu einer Vergrößerung des Herzens.Das Schlagvolumen erhöht sich, doch das Herzminutenvolumen ist allgemein etwas verringert. Es ist eine leichte Verlängerung der Kreislaufzeit und ein leichter Anstieg des venösen Drucks zu verzeichnen. Die Herzarbeit erhöht sich (Keys und Violante, 1941). Pharmakologie Sicherheitsrelevante Pharmakodynamik Eine Überdosierung von Phenylephrin kann zu Hypertonie, Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Hirnblutungen, Herzrasen, Parästhesien oder Erbrechen führen. Kopfschmerzen können ein Zeichen von Hypertonie sein. Hypertonie kann durch Gabe eines α-adrenergen Blockers (z. B. Phentolamin) behandelt werden. Wird Phenylephrin über eine schnelle intravenöse Injektion zur Behandlung einer paroxysmalen supraventrikulären Tachykardie eingesetzt, – was in Deutschland vollkommen unüblich ist – kann eine Überdosierung zu kurzzeitigen ventrikulären paroxysmalen Tachykardien, ventrikulären Extrasystolen oder zu einem Druckgefühl im Kopf führen (AHFS Drug Information, 2011). Phenylephrin kann zu einer schweren peripheren und viszeralen Vasokonstriktion, einer reduzierten Blutversorgung lebenswichtiger Organe, einer verringerten Nierendurchblutung und möglicherweise zu einer verringerten Urinproduktion sowie einer metabolischen Azidose führen. Schwere vasokonstriktive Effekte treten am wahrscheinlichsten bei hypovolämischen Patienten auf. Der längere Gebrauch des Medikaments kann zusätzlich zu einem einer Verringerung des Plasmvolumens führen, der eine Aufrechterhaltung des Schockzustands oder ein Wiederauftreten der Hypotonie nach Absetzung von Phenylephrin zur Folge haben kann. Phenylephrin kann schwere Bradykardie und eine Verringerung des cardiac output hervorrufen. Für ältere Patienten und/oder Patienten mit anfänglich unzureichender Gehirn- oder Koronardurchblutung ist eine verringerter cardiac output besonders gefährlich. Bradykardie kann durch Gabe von Atropin behandelt werden. Das Medikament erhöht die Herzarbeit zudem durch Erhöhung des peripheren arteriellen Widerstands und kann möglicherweise ein Herzversagen im Zusammenhang mit einem erkrankten Myokard hervorrufen oder verschlimmern. Einige Mediziner nehmen an, dass Phenylephrin im Falle eines durch einen Myokardinfarkt hervorgerufenen Schockzustands kontraindiziert ist. Außerdem kann Phenylephrin den pulmonalarteriellen Druck erhöhen. Phenylephrin kann Gewebsnekrosen hervorrufen, wenn die Extravasation während der intravenösen Gabe auftritt oder nach subkutaner Verabreichung (AHFS Drug Information, 2011). 5 Pharmakologie Pharmakokinetik Absorption und Verteilung Fast unmittelbar nach intravenöser Gabe tritt eine 15 bis 20 Minuten anhaltende pressorische Wirkung auf. Nach intramuskulärer Verabreichung (IM), tritt innerhalb von 10–15 Minuten eine pressorische Wirkung auf, die zwischen 30 Minuten und 1 oder 2 Stunden lang anhält (AHFS Drug Information, 2011) Phenylephrin verteilt sich rasch im peripheren Gewebe; es gibt einige Hinweise darauf, dass der Wirkstoff in bestimmten Organkompartimenten gespeichert werden kann. Nach einer Einmaldosis beträgt das Verteilungsvolumen 340 Liter. Die pharmakologischen Auswirkungen von Phenylephrin werden zumindest teilweise durch die Aufnahme in das Gewebe terminiert. Die Penetration von Phenylephrin in das Zentralnervensystem (ZNS) scheint minimal zu sein. Phenylephrin scheint nur in geringen Mengen in die Muttermilch zu gelangen (AHFS Drug Information, 2011). Metabolismus und Elimination Phenylephrin durchläuft eine starke Metabolisierung in der Darmwand und in der Leber. Die Hauptmetabolisierungsrouten umfassen die Sulfatkonjugation (hauptsächlich in der Darmwand) und die oxidative Desaminierung durch Monoaminoxidase (MAO); in geringem Maße tritt auch eine Glucuronidierung auf. Die Ausscheidung von Phenylephrin erfolgt primär über den Urin, die Ausscheidung über den renalen Eliminationsweg scheint bei intravenöser und oraler Verabreichung ähnlich zu sein; 86 % bzw. 80 % der verabreichten Dosis. Die kurze Wirkungsdauer von Phenylephrin (etwa 20 Minuten nach IV Injektion) lässt auf eine schnelle Verteilung, Metabolisierung und Eliminierung aus dem Körper schließen (SPC, Fenylefrin Abcur, 2013; HSDB, 2007). Die Pharmakokinetik von Phenylephrin und seinen Hauptmetaboliten wurde von Hengstmann und Goronzy untersucht (1982). 15 Freiwilligen wurde 7-3H-Phenylephrin per Kurzinfusion n=4), per oral (P.O) n=10) verabreicht, bei einem Patienten bestand über eine portokavale Anastomose. Die Serumanalyse hinsichtlich freien 3H-Phenylephrins und die Fraktionierung der Urinradioaktivität wurde mit Hilfe der Ionenaustausch- und Dünnschichtchromatographie durchgeführt. Da sowohl nach intravenöser als auch oraler Gabe fast dieselbe 3H-Aktivität im Urin ausgeschieden wurde, nämlich 86 % bzw. 80 % der Dosen, kann von einer vollständigen enteralen Absorption ausgegangen werden. Ein erheblicher Unterschied wurde im Anteil an freiem Phenylephrin beobachtet, i.v. 16 % der Dosis gegenüber (vs) P.O. 2,6 %, was auf eine verringerte Bioverfügbarkeit vermuten ließ. Die wurde durch den Vergleich der Flächen unterhalb der Serumkurve bestätigt, der einen Bioverfügbarkeitsfaktor von 0,38 ergab. Das Ergebnis für den Patienten mit der portokavalen Anastomose war mit der normalen Probanden vergleichbar (Hengstmann und Goronz, 1982). Zwei Stunden nach der intravenösen Infusion, wurden durchschnittlich 38 % der Dosis mit dem Urin ausgeschieden. Nach sechs Stunden waren es 68% und nach 48 Stunden stabilisierte sich der Wert auf 86 % der Dosis. Bis zu 48 Stunden nach der Verabreichung, waren 16 % der Dosis als freie Amine ausgeschieden worden, 14,7 % davon sogar in den ersten beiden Stunden. Der Anteil konjugierten Amins erhöhte sich stetig mit der Zeit, von 3,6 % innerhalb des ersten Erhebungszeitraums auf 30 % am zweiten Tag, wodurch sich ein Gesamtanteil von 8,0 % der Dosis ergibt. Mehr als 50 % der Dosis wurden zu m-Hydroxymandelsäure desaminiert. Nach intravenöser Gabe von 3H-Phenylephrin 0,84 ± 0,17 mg (~ 160±33 μCi), betrug am Ende der Infusion der maximale 3H-Gehalt im Durchschnitt fast 1 x 103 dpm/ml. Nachfolgend verringerte sich der 3H-Gehalt langsam. Die durchschnittliche Halbwertszeit in dieser Phase lag bei etwa 3,5 Stunden. Die Konzentration an freiem 3HPhenylephrin zeigte klar einen biexponentiellen Rückgang. Am Ende der Kurzinfusion lag die durchschnittliche Serumkonzentration bei 10 ng/ml, was eine 3H-Aktivität von etwa 6 Pharmakologie 50 % zu diesem Zeitpunkt aufzeigte. 15 Minuten später kam es zu einem raschen Rückgang auf 2 ng/ml. Der darauffolgende langsamere Rückgang mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 2 Stunden führte zu einem Serumgehalt von 0,16 ng/ml nach 8 Stunden. Die biologische Halbwertszeit von 2 bis 3 Stunden war mit der von strukturell verwandten Aminen vergleichbar, wie auch die Gesamt-Clearance von 2 l/Std. und das Verteilungsvolumen von 340 Litern. Die Metabolisierung zu phenolischen Konjugaten, hauptsächlich nach oraler Gabe, und zu m-Hydroxymandelsäure nach intravenöser Injektion, zeigt erneut, dass m-hydroxylierte Amine vorwiegend während der »First-Pass« Verstoffwechselung konjugiert werden. Die folgende Tabelle (Table 3) zeigt die pharmakokinetischen Parameter bei Männern (Hengstmann und Goronz, 1982). Das Ziel der von Raffel et al., (1999) durchgeführten pharmakokinetischen Studie war es, die Auswirkung der neuronalen MAO-Aktivität auf die Kinetik von Phenylephrin im normalen menschlichen Herzen zu untersuchen. Die MAO-Metabolisierung Phenylephrins wurde auf Tracer-Niveau gehemmt, indem die zwei Wasserstoffatome an der Alpha-CarbonKettenposition durch Deuteriumatome ersetzt wurden, um das MAO-resistente, analoge D2-Phenylephrin zu liefern. Bei sechs normalen Freiwilligen wurden gepaarte PositronenEmissionstomographiestudien zu Phenylephrin und D2-Phenylephrin durchgeführt. Die hämodynamischen und elektrokardiographischen Reaktionen wurden überwacht. Der Abfluss von Radioaktivität aus dem normalen menschlichen Herzen nach Aufnahme von Phenylephrin ist hauptsächlich auf die Metabolisierung des Tracers durch neuronales MAO zurückzuführen. Entsprechende mechanistische Studien mit isolierten Rattenherzen zeigen, dass eine vesikuläre Speicherung von Phenylephrin den Tracer vor einer raschen Metabolisierung durch neuronales MAO schützt, wodurch darauf geschlossen werden kann, dass die MAO-Metabolisierung von Phenylephrin, welches aus den Speichervesikeln austritt, zu einem allmählichen Verlust an Phenylephrin aus den Neuronen führt. Obwohl also die MAO-Metabolisierung die Clearance-Rate von Phenylephrin aus den Neuronen beeinflusst, ist sie unter normalen Umständen bei der beobachteten Abflussrate nicht geschwindigkeitsbestimmend. Bei der beobachteten Abflussrate ist die Austrittsrate von Phenylephrin aus den Speichervesikeln vielmehr der geschwindigkeitsbegrenzende Faktor (Raffel et al., 1999). Pharmakokinetik in bestimmten Populationen Zur Pharmakokinetik bei besonderen Populationen liegen keine Daten vor. 7 Pharmakologie Tabelle 3 Pharmakokinetische Parameter bei Männern i.v. He Al Se Gr A 15.96 15.46 35.51 17.25 21.04 ± 9.68 ng •ml-1 B 0.71 0.81 2.54 1.92 1.49 ± 0.89 ng •ml-1 α 0.1665 0.1506 0.1701 0.1244 0.1527 ± 0.0206 min -1 β 0.0033 0.0040 0.0055 0.0055 0.0046 ± 0.0011 min -1 Bereich 306.66 304.19 664.30 482.92 439.52 ±171.63 Area/ mg 481.57 307.42 678.61 632.76 525.09 k12 0.1044 0.0899 0.1019 0.0729 0.0922 ±0.0143 k21 0.0102 0.0113 0.0165 0.0174 0.0139 ± 0.0036 min -1 kel 0.0543 0.534 0.0572 0.0396 0.0512 ±0.0078 min -1 V1 38.2 60.8 25.7 39.8 41.2 ± 14.6 l Vdss 426.3 543.2 184.1 206.3 340.0 ± 174.1 l ¯ 2076 3252 1474 1580 2095 ±814 ml/min Clren0 120 341.0 473.6 - 268.7 361.1 ±104.0 ml/min Clren0 517.0 697.0 - 402.0 539.0 ±170.0 ml/min p.o. Mo Ha Oh Bereich 178.469 187.993 202.847 189.770 ±12.286 Area/ mg 162.54 180.07 248.59 197.07 ±45.47 kel 0.0051 0.0042 0.0046 0.0046 ±0.0005 min -1 Clren 159.3 174.9 128.3 154.2 23.7 ml/min Cl 8 x̄ ±s ¯ x x̄ Ausmaß ng•min ml ng.min ± 167.77 ml.mg min -1 ±s ¯ x ng•min ml ng.min mg.ml Pharmakologie Klinisch relevante pharmakologische Interaktionen Alpha- und beta-adrenerge Blocker Die vasopressorische Reaktion auf Phenylephrin wird durch vorherige Gabe eines α-adrenergen Blockers wie Phentolaminmesylat verringert. Phentolamin kann zur Behandlung von Hypertonie eingesetzt werden, falls diese während der Gabe von Phenylephrin auftritt. Phenothiazin besitzt einige Effekte eines α-adrenerge Blockers; daher kann eine vorherige Gabe von Phenothiazin den pressorischen Effekt und die Wirkungsdauer von Phenylephrin verringern. Es könnten höhere als die üblichen Dosen notwendig sein, wenn Phenylephrin zur Behandlung einer Hypotonie aufgrund einer Überdosierung eines Phenothiazins (z. B. Chlorpromazin) oder anderer Medikamente, die die α-adrenerge Funktion blockieren, eingesetzt wird. Die kardiostimulierenden Effekte von Phenylephrin werden durch vorherige Gabe β-adrenerger Blocker wie Propranolol blockiert. Propranolol kann zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen eingesetzt werden, die während der Verabreichung von Phenylephrin auftreten (HSDB, 2007; AHFS Drug Information, 2011). Oxytocinhaltige Wehenmittel Wird Phenylephrin in Verbindung mit Wehenmitteln eingesetzt, wird die pressorische Wirkung potenziert. Wird Phenylephrin während der Wehen und der Geburt eingesetzt, um eine Hypotonie zu korrigieren, oder wird es einem Lokalanästhetikum zugesetzt, sollte die Geburtshelfer darauf hingewiesen werden, dass einige Wehenmittel eine schwere persistierende Hypertonie hervorrufen können und dass es während des Wochenbetts theoretisch zu einer intracraniellen Blutung durch Gefäßruptur kommen kann (AHFS Drug Information, 2011). Monoamin-Oxidase-Inhibitoren und Norepinephrin beeinflussende Medikamente Die kardialen und pressorischen Effekte von Phenylephrin werden durch vorherige Gabe von MAO-Hemmern potenziert, weil dadurch die Phenylephrinmetabolisierung verringert ist. Die Potenzierung ist nach oraler Gabe von Phenylephrin höher als bei parenteraler Verabreichung des Medikaments, da die Verringerung der Metabolisierung im Darm zu einer erhöhten Absorption des Medikaments führt. Die orale Verabreichung von Phenylephrin sollte generell vermieden werden, besonders bei Patienten, die einen MAO-Hemmer erhalten. Falls unvermeidlich, sollte die parenterale Verabreichung von Phenylephrin bei diesen Patienten mit äußerster Vorsicht erfolgen, zudem sollten die anfänglichen Dosen klein gehalten werden. (HSDB, 2007; AHFS Drug Information, 2011). Trizyklische Antidepressiva Trizyklische Antidepressiva (z. B. Imipramin) oder Guanethidin können die vasopressorische Wirkung von Phenylephrin ebenfalls potenzieren (HSDB, 2007). Mutterkornalkaloide Bei Verabreichung von Phenylephrin bei Patienten, die eine parenterale Injektion von Mutterkornalkaloiden erhalten, kann es zu einem übermäßigen Anstieg des Blutdrucks kommen (HSDB, 2007). Allgemeinanästhesien mit halogenierten Kohlenwasserstoffen Selten kommt es bei der Verabreichung von Phenylephrin zu Arrhythmien bei Patienten, die eine Allgemeinanästhesie mit Cyclopropan oder halogeniertem Kohlenwasserstoff erhielten. Diese erhöhen die Irritabilität des Myokards und seine Sensibilität für Phenylephrin. Sowohl Cyclopropan, das seit 1982 verboten ist, als auch Halothan werden in Deutschland nicht mehr verwendet. Im Falle solcher Allgemeinanästhesien sollten die Vasopressoren nur mit äußerster Vorsicht oder überhaupt nicht eingesetzt werden. Jedoch rufen normale 9 Pharmakologie therapeutische Dosen Phenylephrins seltener Arrhythmien hervor, als Norepinephrin oder Metaraminol (Sympathomometikum). Die neuen, volatilen Anästhetika, wie Sevofluran und Desfluran, zeigen weniger kardiale Nebenwirkungen, sodass sie eine mögliche Mitverabreichung von Phenylephrin erlauben (HSDB, 2007; Nigro Neto et al., 2014; Martindale, 2014; Biswas et al., 2013, Strouch et al., 2015). Linezolid Linezolid ist ein reversibler, non-selektiver MAO-Inhibitor und besitzt daher das Potenzial, mit adrenergen und serotoninergen Medikamenten zu interagieren. Bei Patienten, die Linezolid in Kombination mit Phenylpropanolamin oder Pseudoephedrin erhielten, wurde von einer verbesserten Pressoraktivität berichtet (Martindale, 2014). Glykopyrrolat Eine randomisierte, Doppelblindstudie untersuchte die Wirkung einer Vorbehandlung mit Glykopyrrolat auf nichtinvasiv gemessenem CO und auf die Genauigkeit der Blutdrucksteuerung. Bei der Einleitung der Spinalanästhesie für einen Kaiserschnitt, erhielten 104 Patientinnen randomisiert intravenös 4 μg/kg Glykopyrrolat oder ein salines Placebo. Der in 1-Minuten-Intervallen gemessene systolische Blutdruck wurde mit Hilfe einer ClosedLoop-Feedback-computergesteuerten Phenylephrin-Infusion mit Kristalloid-Kohydratation im Bereich des Ausgangswertes gehalten. Die Patientinnen, die Glykopyrrolat (n = 45) erhielten, hatten einen höheren CO über die Zeit (P < 0,001), eine höhere Herzfrequenz über die Zeit (P < 0,001), ein ähnliches Herzschlagvolumen über die Zeit (P = 0,95) sowie eine geringere mediane Phenylephrin-Infusionsrate (P =0,006) verglichen mit der Kontrollgruppe (n = 48). Bezüglich des Auftretens von Hypotonie gab es keinerlei Unterschiede zwischen den Gruppen. Die Auswertung der Blutdrucksteuerung zeigte in der Glykopyrrolat-Gruppe häufiger hypertone Werte, eine höhere Ungenauigkeit und eine größere Schwankung (alle P < 0,05). Das Outcome der Neugeborenen war in beiden Gruppen ähnlich. Die Studie zeigte, dass die Gabe von 4 μg/kg Glykopyrrolat vor Beginn einer Phenylephrin-Infusion – im Vergleich zur Kontrollgruppe – die Herzfrequenz und das Herzminutenvolumen erhöht, jedoch die Genauigkeit der Blutdrucksteuerung vermindert und das Auftreten von Hypertonie vermehrt. Außerdem kam es häufiger zu Fällen postoperativer Mundtrockenheit (Ngan Kee et al., 2013) 10 Wirksamkeit Bei der Behandlung von Hypotonie aufgrund übermäßiger Vasodilatation als Folge einer allgemeinen oder regionalen Anästhesie hat sich der Einsatz von Phenylephrin in der Anästhesiepraxis gut bewährt. Der Nachweis der Wirksamkeit von Biorphen® 0,1 und 10 mg/ ml als Lösung wurde anhand von Studien mit Phenylephrin HCl aus der veröffentlichten Literatur abgeleitet. In der Literatur wurde speziell der Einsatz von intravenös verabreichtem Phenylephrin zur Behandlung von Hypotonie bei schwangeren Frauen untersucht, die sich einer Spinalanästhesie für einen Kaiserschnitt unterzogen. Nach Auftreten einer Hypotonie während der Anästhesie hat die Gabe von Phenylephrin sowohl als Bolusdosis als auch als kontinuierliche Infusion nachweislich den systolischen und den mittleren Blutdruck erhöht. Abbildung 2 Im Blut gelöstes Phenylephrin bindet sich an α-Rezeptoren im glatten vaskulären Muskelgewebe, was zu einer Kontraktion der Gefäßwand führt. Blutdruck Arterie Durch Blut ausgeübter Druck Blutdruck 11 Wirksamkeit Spinalanästhesie zum Kaiserschnitt anästhesieinduzierte Hypotonie 12 Saravanan et al. (2006) führten eine Studie zur Ermittlung der kleinsten vasopressorischen Dosis von Phenylephrin und Ephedrin durch, um das Dosierungsverhältnis für die klinische Äquivalenz zur Vorbeugung von Hypotonie zu berechnen. Patientinnen mit einer normalen Einlingsschwangerschaft von über 36 Wochen, die sich einem geplanten Kaiserschnitt in Spinalanästhesie unterzogen, wurden in zwei Gruppen randomisiert. Die erste Patientin in Gruppe A erhielt 50 mg Ephedrin in 0,9 %-iger Kochsalzlösung, 500 ml, bei höchst möglicher Pumpgeschwindigkeit von 999 ml/h, und die erste Patientin in Gruppe B erhielt 500 μg Phenylephrin in NaCl-Lösung, 0,9 %, 500 ml, bei gleicher Pumpgeschwindigkeit. Die anfängliche Dosis für die Verdünnung war willkürlich gewählt. Die kleinste vasopressorische Dosis in 500 ml Kochsalzlösung lag bei 532,9 μg [95% Konfidenzintervall (CI) 506,0–559,8] für Phenylephrin und bei 43,3 mg (95 % CI 39,2–47,3) für Ephedrin. Die für eine Äquivalenz bei einer Infusionsrate von 999 ml/h erforderliche Konzentration lag für Phenylephrin bei 1,07 μg/ml und für Ephedrin bei 86,66 μg/ml. Die mittlere [Standardabweichung (SD)] Dosis für Phenylephrin lag bei 496,45 (78,3) μg und für Ephedrin bei 39,64 (6,33) mg. In dieser Studie kam man zur Schlussfolgerung, dass Phenylephrin für die entsprechende Steuerung des mütterlichen Blutdrucks um den Faktor 80 wirksamer ist als Ephedrin (Saravanan et al., 2006). In einer anderen randomisierten, doppelt verblindeten Studie verglichen Ngan Kee et al (2008) Boli von 100 μg Phenylephrin mit Boli von 10 mg Ephedrin für die Behandlung von Hypotonie (systolischer Blutdruck < 100 mmHg) bei 204 Patietinnen, die sich einem nicht-elektiven Kaiserschnitt in Spinalanästhesie unterziehen mussten (Ngan Kee et al., 2008a). In beiden Gruppen waren der umbilikalarterielle (UA) und umbilikalvenöse (UV) pH-Wert sowie der Basenüberschuss (BE) ähnlich. In der Ephedrin-Gruppe waren sowohl die umbilikalarterielle als auch umbilikalvenöse Laktatkonzentration höher, zudem zeigte sich bei mehr Patientinnen Übelkeit und Erbrechen. Unter den Gruppen war das Outcome der Neugeborenen ähnlich. Bei den protokollkonformen Patienten (n=148) waren der umbilikalarterielle und der umbilikalvenöse PO2-Wert in der Phenylephrin-Gruppe niedriger, obwohl der Sauerstoffgehalt ähnlich war. Die Studie kam zum Schluss, dass sowohl Phenylephrin als auch Ephedrin geeignete Vasopressoren im Einsatz bei nicht-elektivem Kaiserschnitt sind. In einer weiteren randomisierten, Doppelblindstudie mit Phenylephrin- und Ephedrin als kombinierte Infusion zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks während einer Spinalanästhesie beim Kaiserschnitt wurde die Wirkung auf den fötalen Säure-Base-Status und die hämodynamische Steuerung untersucht (Ngan Kee et al., 2008b). 125 Gebärende mit elektivem Kaiserschnitt in Spinalanästhesie wurden randomisiert für eine intravenöse Infusion von Phenylephrin plus Ephedrin in einer von fünf verschiedenen Konzentrationsverhältnissen. Davon ausgehend, dass 100 μg Phenylephrin nahezu äquipotent zu 8 mg Ephedrin sind, enthielten die Gruppen Infusionen mit den proportionalen Potenzäquivalenten von 100 %, 75 %, 50 %, 25 % oder 0 % Ephedrin und 0 %, 25 %, 50 %, 75 % oder 100 % Ephedrin. Indem in den Gruppen der Anteil an Phenylephrin zurückging und der Anteil an Ephedrin anstieg, konnten die folgenden, signifikanten Trends ermittelt werden: die Inzidenzen von Hypotension und Übelkeit/Erbbrechen stieg an, das mediane Ausmaß der Abweichungen des systolischen Blutdrucks oberhalb und unterhalb des Ausgangswerts sowie die Beeinflussung des systolischen Blutdrucks hin zu Werten oberhalb des Ausgangswerts stieg an, die Herzfrequenz der Mutter war höher, der fötale pH-Wert und Basenüberschuss nahmen ab, der umbilikalarterielle Sauerstoffgehalt ging zurück und der PO2-Wert im umbilikalvenösen Blut stieg an (Tabelle 4 und Tabelle 5). Die Studie kam zu dem Schluss, dass Kombinationen von Phenylephrin und Ephedrin keinen Vorteil gegenüber der alleinigen Gabe von Phenylephrin über die Infusionsroute zur Prävention von Hypotonie bei der Spinalanästhesie zum Kaiserschnitten hat. Wirksamkeit Tabelle 4 Vasopressorverbrauch, hämodynamische Veränderungen und mütterliche Symptome Als Werte sind als Median (Quartilabstand) oder als Anzahl eingesetzt (%). Die Intergruppenunterschiede wurden mit Hilfe des Kruskal-Wallis- oder des ChiQuadrat-Tests analysiert. a Die Gesamtdosis Phenylephrins enthält Rettungsboli; b Über die Studiendauer gemittelt; c Ab dem Zeitpunkt der intrathekalen Injektion; Quelle: Ngan Kee et al., 2008b Gesamtvolumen des verabreichten Vasopressors, ml Gruppe 1P (n= 24) Gruppe 2 (n= 24) Gruppe 3 (n= 25) Gruppe 4 (n= 24) Gruppe 5E (n= 25) P 8.9 [6.5-11.0] 9.1 [6.6-10.2] 8.2 [7.2-9.2] 6.8 [5.3-8.1] 6.7 [5.3-8.9] 0.012 679 410 169 [660-765] [360-460] [131-204] 0 [0-0] <0.001 Gesamt-PhenylephrinDosis, μga 890 [6501085] Erforderlicher Phenylephrin-Rettungsbolus 1 (4%) 1 (4%) 1 (4%) 1 (4%) 5 (20%) 0.12 Phenylephrin Infusionsrate, μg/minb 34 [28-41] 25 [29-32] 17 [15-19] 7 [5-9] 0 [0-0] <0.001 Gesamtdosis Ephedrin, mg 0 [0-0] 18 [15-20] 33 [29-37] 41 [32-49] 54 [42-71] <0.001 Ephedrin-Infusionsrate, mg/min 0 [0-0] 0.7 [0.6-0.9] 1.3 [1.2-2.5] 1.7 [1.2-2.1] 2.0 [1.7-3.3] <0.001 Übelkeit oder Erbrechen 0 (0%) 4 (17%) 0 (0%) 5 (21%) 10 (40%) <0.001 Hypotonie 1 (4%) 3 (13%) 3 (12%) 2 (8%) 8 (32%) 0.05 Hypertonie 12 (50%) 13 (54%) 9 (36%) 8 (33%) 15 (60%) 0.17 Systolischer Mindestblutdruck, mm Hg 107 [100-114] 106 [96-114] 105 [97-110] 106 [102-119] 96 [85-116] 0.31 Zeit bis zum systolischen Mindestblutdruck, minc 9.0 [7.8-14.5] 12.0 [7.5-20.0] 8.0 [5-14.0] 5.5 [3.0-8.5] 5.0 [3.0-8.0] <0.001 Systolischer Maximalblutdruck, mm Hg 137 [132-147] 138 132 [130-150] [130-147] 137 [132-143] 144 [129-155] 0.77 Bradykardie 3 (13%) 1 (4%) 1 (4%) 0 (0%) 1 (4%) 0.37 Mindestherzfrequenz, Schläge pro Minute 59 [53-67] 59 [53-66] 64 [59-71] 71 [62-77] 73 [65-84] <0.001 Maximalherzfrequenz, Schläge pro Minute 100 [89-108] 102 [92-117] 106 [95-119] 117 [101-129] 129 [119-137] <0.001 13 Wirksamkeit Gruppe 1P Gruppe 2 Gruppe 3 Gruppe 4 Gruppe 5E 23 23 24 23 25 7.29 [7.28-7.30] 7.28 [7.23-7.30] 7.26 [7.21-7.29] 0 (0%) 3 (13%) 6 (24%) 7 (29%) 12 (48%) 0.2 53 [50-56] 55 [52-60] 57 [50-67] 62 [54-66] 62 [55-75] <0.001 Po2 ,mm Hg 16 [14-19] 18 [15-20] 14 [11-16] 15 [12-18] 14 [13-19] 0.01 Basenüberschuss, mM -2.3 [-3,5 bis -1,2] -2.8 [3,6 bis -1,8] -3,1 [-5,6 bis -2,0] -4,0 [-5,6 bis -2,3] -5,1 [-8,1 bis -4,0] <0.001 Tabelle 5 Nabelschnurblutanalyse Als Werte sind als Median Quartilabstand oder als Anzahl eingesetzt (%). Die Intergruppenunterschiede wurden mit Hilfe des Kruskal-Wallis- oder des χ²-Tests analysiert; Source Ngan Kee et al., 2008b P Umbilikalarteriell n pH pH <7,2 PCo2, mm Hg Hämoglobinkonzentration, g/dL Sauerstoffgehalt, mL/dL 15.4 [14.6-16.1] 7.24 7.21 [7.20-7.28] [7.12-7.25] 14.4 14.3 14.5 15.0 [ 13.6-15.9] [13.8-16.0] [13.8-15.2] [14.2-15.6] <0.001 0.14 7.3 [5.6-8.6] 7.2 [6.1-8.2] 4.9 [3.2-7.0] 5.3 [3.9-6.4] 4.7 [3.5-7.8] 23 23 23 23 25 pH 7.34 [7.33-7.35] 7.4 [7.32-7.37] 7.32 7.32 7.30 [7.29-7.35] [7.29-7.34] [7.25-7.33] 0.001 PCo2 , mm Hg 45 [42-49] 45 [42-47] 45 [41-51] 47 [42-50] 45 [41-51] 0.88 Po2 , mm Hg 27 [24-30] 30 [27-33] 28 [26-33] 29 [26-31] 32 [29-34] 0.008 -2.7 [-3,4 bis -1,3] -2.2 [-3.6 bis -1.2] -3.2 [-4.8 bis -2.0] Hämoglobinkonzentration, g/dL 15.3 [14.6-16.2] 14.7 [13.9-15.9] 14.4 [13.9-16.6] 14.7 15.0 [14.1-15.8] [14.5-16.3] 0.41 Sauerstoffgehalt, mL/dL 13.9 [11.8-14.9] 14.0 [12.6-15.1] 13.8 [12.5-15.1] 13.0 14.5 [12.3-14.1] [12.9-15.5] 0.35 0.001 Umbilikalvenös n Basenüberschuss, mM 14 -3.6 [-5.6 bis -2.5] -4.9 [-6.9 bis -4.0] <0.001 Wirksamkeit Es wurde eine doppelt verblindete, Placebo-kontrollierte Studie mit Phenylephrin-Infusionen bei vier gleichbleibenden Infusionsgeschwindigkeiten zur hämodynamischen Unterstützung bei Spinalanästhesie zum Kaiserschnitt durchgeführt (Allen et al., 2010). 100 Frauen, die sich einem geplanten Kaiserschnitt unterzogen, erhielten unmittelbar nach Einleitung der Spinalanästhesie zufällig eine Placebo- oder eine prophylaktische Phenylephrin-Infusion mit 25, 50, 75, oder 100 μg/min mit einem Coload von 2 l Infusion. Der mütterliche systolische Blutdruck wurde mithilfe eines vorgegebenen Algorithmus innerhalb des Zielbereichs gehalten. Die Phenylephrin-Dosen mit 25 und 50 μg/min waren mit erheblich weniger Interventionen verbunden, als die Dosen mit 100 μg/min (P = 0,004 vs 50 μg/min, P = 0,02 vs 25 μg/min). Eine Hypotonie trat in der Kontrollgruppe häufiger auf als in allen Phenylephrin-Gruppen. Die Gruppen mit 75 und 100 μg/min Phenylephrin waren mit einer erheblich höheren Inzidenz der vorgeburtlichen Hypertonie verbunden, als die Kontrollgruppe (P < 0,001 vs 75 μg/min und 100 μg/min). Es zeigte sich ein Trend hin zu einer Zunahme der Abweichungen des systolischen Blutdrucks über oder unter dem Ausgangswert (P = 0,006), sowie eine Neigung des systolischen Blutdrucks hin zu Werten oberhalb der Ausgangswerte (P < 0,001) im Falle ansteigender Phenylephrin-Infusionsraten. Zwischen den Gruppen gab es keinerlei Unterschiede hinsichtlich der Inzidenz und des Schweregrades der intraoperativen Übelkeit und des Erbrechens, sowie hinsichtlich der Blutgase in der Nabelschnur. Um die 95%ige Effektivdosis (ED95) von Phenylephrin durch intermittierende Intravenöse Boli zu bestimmen, führten Tanaka et al. (2009) eine Doppelblindstudie mit 50 Patientinnen durch, die sich einem elektiven Kaiserschnitt in Spinalanästhesie unterzogen. Die Phenylephrin-Dosis wurde mithilfe einer sequentiellen Up-Down-Allocation bestimmt, die durch eine Variation der Narayana-Regel modifiziert wurde. Die ED95 von Phenylephrin wurde auf 159 μg geschätzt (95 % Konfidenzintervall: 122–371 μg), obwohl die höchste, in dieser Studie verabreichte Dosis lediglich bei 120 μg lag. In 14 Fällen kam es unmittelbar nach der intrathekalen Injektion unter prophylaktischer Phenylephringabe zu einer Hypertonie (systolischer Blutdruck >120 % des Ausgangswertes). Die Studie kam zu dem Ergebnis, dass die ED95 Phenylephrins als intermittierende Boli zur Vorbeugung einer durch Spinalanästhesie induzierten Hypotonie vor Entbindung und/oder Übelkeit bei geplantem Kaiserschnitt bei mindestens 122 μg liegt (untere Grenze des Konfidenzintervalls) (Tanaka et al., 2009). George et al. (2010), führten eine doppelt verblindete Up-Down-Bestimmung der 90%igen Effektivdosis zur Behandlung einer spinalanästhesie-induzierten Hypotonie bei Patientinnen, die sich einem Kaiserschnitt unterzogen durch. Die Studie berücksichtigte gesunde, Frauen ohne Wehentätigkeit. Alle Frauen erhielten eine Spinalanästhesie mittels 12 mg hyperbarem Bupivacain mit Fentanyl und Morphin. Jede Patientin erhielt vor und während der Einleitung der Spinalanästhesie eine kristalloide Infusionslösung (Preload und Coload). Es wurde eine sequentielle Up-Down-Zuweisungsmethode mithilfe des Biased-Coin Designs eingesetzt, um die 90%ige Effektivdosis (ED90) von Phenylephrin zu schätzen. 45 der Probandinnen litten an spinalanästhesie-induzierter Hypotonie und erhielten eine Blinddosis Phenylephrin. Jene Patientinnen, die eine Hypotonie entwickelten, erhielten Phenylephrin-Dosen zwischen 80 und 180 μg. Bei keiner der Probandinnen trat eine Hypertonie auf. Bestimmt nach der Maximum-Likelihood-Schätzungsmethode lag die ED90 von Phenylephrin bei 147 μg (95 % CI, 98–222 μg). Mit der Firth-Regression liegt die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Reaktion mit 150 μg bei 90,5 % (95 % CI, 66,0 %–99,0 %). Die Studie zeigte, dass die zur Behandlung einer spinalanästhesie-induzierten Hypotonie bei Kaiserschnitten benötigte ED90-Dosis von Phenylephrin bei etwa 150 μg liegt (George et al., 2010). 15 Wirksamkeit Neves et al. führten 2010 eine prospektive, randomisierte, Doppelblindstudie durch, um die Wirksamkeit der Gabe therapeutischer oder prophylaktischer Dosen von Phenylephrin zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks bei Patientinnen zu untersuchen, die sich einer Spinalanästhesie für einen Kaiserschnitt unterzogen. Diese Studie berücksichtigte 120 Schwangere, die zufällig in drei gleichen Gruppen gemäß der verabreichten Phenylephrin-Dosis eingeteilt wurden. In Gruppe 1 wurde nach der Anlage Spinalanästhesie eine kontinuierliche Phenylephrin-Infusion mittels einer Infusionspumpe bei einer Rate von 0,15 μg*kg-1*min-1 verabreicht. In Gruppe 2 wurde eine Einmaldosis von 50 μg Phenylephrin nach der Spinalanästhesie und in Gruppe 3 eine Einmaldosis von 50 μg Phenylephrin im Falle von Hypotonie verabreicht, welche als Abfall des systolischen und/oder diastolischen Blutdrucks um bis zu 20 % des Ausgangswertes definiert war. Die Inzidenz der Hypotonie war in Gruppe 3 deutlich höher, hier waren 85 % der Frauen betroffen. In den Gruppen 1 und 2 trat in 17,5 % bzw. 32,5 % der Fälle eine Hypotonie auf (P < 0,001). Die Inzidenz der Übelkeit war in Gruppe 3 mit 40 % der Patientinnen viel höher, als in den Gruppen 1 und 2, in welchen sie bei 10 % bzw. 15 % lag, was statistisch signifikant war. Das Ergebnis dieser Studie zeigt, dass eine unmittelbar nach Spinalanästhesie bei Kaiserschnitten verabreichte prophylaktische, kontinuierliche Phenylephrin-Infusion die Inzidenz von Hypotonie und von mütterlichen und fötalen Nebenwirkungen wirksamer verringert (Neves et al., 2010). In einer weiteren randomisierten, Doppelblindstudie erhielten Frauen Boli von entweder 6 mg Ephedrin (Gruppe E; n = 30) oder 100 μg Phenylephrin (Gruppe P; n = 30) sobald der mütterliche systolische Blutdruck bei 80 % des Ausgangswertes lag. Bei beiden Gruppen war die Veränderung des systolischen Blutdrucks vergleichbar. Hinsichtlich der Inzidenz von Bradykardie (Gruppe E: 0 % vs. Gruppe P: 16,7 %; P > 0,05), Übelkeit (Gruppe E: 13 % vs. Gruppe: P 0; P > 0,05) und Erbrechen (Gruppe E: 3,3 % vs. Gruppe P: 0; P > 0,05) gab es keinerlei Unterschiede. In den beiden Gruppen waren die Apgar-Werte nach 1, 5 und 10 min sowie die verhaltensneurologischen Werte nach 2–4, 24 und 48 Stunden ähnlich (P > 0,05). Die Studie ließ darauf schließen, dass 100 μg Phenylephrin und 6 mg Ephedrin eine ähnliche Wirksamkeit zur Behandlung der mütterlichen Hypotonie während einer Spinalanästhesie bei elektivem Kaiserschnitt besaßen. Die Neugeborenen in Gruppe P, Phenylephrin, zeigten signifikant höhere umbilikalarterielle pH- und Basenüberschusswert auf, als jene in Gruppe E, Ephedrin (Prakash et al., 2010). Das et al. (2011) startete eine randomisierte, Doppelblindstudie, mit dem Ziel, die spinalanästhesie-induzierte Hypotonie bei elektivem Kaiserschnitt durch Kombination zweier üblicherweise eingesetzten Vasopressoren, nämlich Ephedrin und Phenylephrin, mit der Hälfte ihrer üblichen Dosen bei gleichzeitiger Verringerung der foetomaternalen Nebenwirkungen zu beherrschen (Das et al., 2011). 132 Patientinnen wurden in drei Gruppen randomisiert und erhielten entweder 100 μg/ml Phenylephrin (Gruppe-P, n = 31), 3 μg/ml Ephedrin (Gruppe-E, n = 33) oder 50 mg Phenylephrin plus 1,5 mg Ephedrin/ml (GruppePE, n = 29). Unmittelbar nach der Spinalinjektion erhielt jede Patientin prophylaktisch die Studienlösung mit einer Infusionsrate von 40 ml/h. Diese Studie ließ den Schluss zu, dass zur Vorbeugung einer Spinalanästhesie-induzierten Hypotonie bei elektivem Kaiserschnitt das prophylaktisch verabreichte Phenylephrin mit einer Dosis 100 mg/ml eine bessere Wahl war, als Ephedrin (3 mg/ml) oder 50 μg Phenylephrin plus 1,5 mg Ephedrin/ml. Die Kombination beider Medikamenten in der jeweils halben üblichen Dosierung zeigt zwar keinen zusätzlichen Vorteil gegenüber Phenylephrin, wohl aber gegenüber Ephedrin allein. Eine weitere doppelt verblindete, randomisierte klinische Studie wurde mit Frauen durchgeführt, die sich ebenfalls einer unter Spinalanästhesie elektiven Schnittentbindung unterzogen, um das Behandlungsregime Phenylephrin-Infusion mit der Phenylephrin-Boluszu vergleichen. Sechzig Patientinnen erhielten Phenylephrin randomisiert als intermittierenden Bolus (120 μg) oder als Infusion mit gleichbleibender Geschwindigkeit 16 Wirksamkeit (120 μg/min). Jedweder Rückgang des systolischen Blutdrucks vom Ausgangswert wurde behandelt. Diese Studie ließ die Schlussfolgerung zu, dass eine Phenylephrin-Infusion gegenüber dem Bolus keine klinischen Vorteile besaß. Zwar hielt die Bolusbehandlung den mütterlichen arteriellen Blutdruck in den ersten Minuten nach der Spinalinjektion näher am Ausgangswert, doch stellte dies keinen klinischen Vorteil dar. Der Infusionsweg erforderte eine höhere Gesamtdosis von Phenylephrin, um den mütterlichen arteriellen Blutdruck während der vorgeburtlichen Phase auf Höhe des Ausgangswertes zu halten (Doherty et al., 2012). Eine weitere prospektive, randomisierte Studie wurde durchgeführt mit 90 gesunden, Schwangeren, die am Termin einen elektiven Kaiserschnitt erhielten ebenfalls in Spinalanästesie (0,5 % hyperbares Bupivacain 10 mg mit Fentanyl 25 μg). Die Patientinnen in Gruppe A erhielten unmittelbar nach der subarachnoidalen Injektion prophylaktisch eine intravenöse Phenylephrin-Infusion (60 μg/min) zusammen mit einer Kohydratation (6% HES [Hydroxyethylstärke] 130/0,42; 15 ml/kg). In Gruppe B erhielten die Patientinnen die gleiche Kohydratation und intravenös intermittierende 50-μg-Boli Phenylephrin. Es wurde die Wirksamkeit der kontinuierlichen Infusion gegenüber der Bolusgabe zur Aufrechterhaltung des systolischen Blutdrucks bei 90–110% des Ausgangwertes sowie des Wohlbefindens der Neugeborenen untersucht. In Gruppe B benötigten 75,5 % der Patientinnen PhenylephrinBoli um den systolischen Blutdruck aufrecht zu erhalten, während die Hämodynamik in Gruppe A gut aufrechterhalten werden konnte und ein rettendes Medikament nicht erforderlich war. In Gruppe A trat eine reaktive Hypertonie bei einer Patientin (2,2 %) und Bradykardie bei zwei Patientinnen (4,4 %) auf. In Gruppe B klagten sechs Patientinnen über Übelkeit (13,3 %), während es in Gruppe A eine Patientin war. Alle Neugeborenen wiesen normale Apgar-Werte und umbilikalarterielle pH-Werte von über 7,2 auf. Die Studie führte zur Schlussfolgerung, dass eine Kombination aus kolloidaler Kohydratation und prophylaktisch verabreichter Phenylephrin-Infusion bei einer Startgeschwindigkeit von 60 μg/Minute die mütterliche Hämodynamik und das Wohlbefinden der Neugeborenen während eines Kaiserschnitts bei einem Minimum an erforderlichen Eingriffen durch den Anästhesisten aufrechterhielt (Sen et al., 2013). In einer anderen prospektiven, Doppelblindstudie erhielten 80 Patientinnen unmittelbar nach Einleitung der Spinalanästhesie zusätzlich 15 ml/kg Ringerlactatlösung (Siddik-Sayyid et al., 2014). Die Patientinnen erhielten randomisiert eine prophylaktische PhenylephrinInfusionsrate mit einer Initialdosis von 0,75 μg/kg/min (Gruppe P) oder eine Infusion mit normaler Kochsalzlösung (Gruppe S). Der mütterliche systolische Blutdruck wurde mit Rettungsboli Phenylephrin auf Basis eines festgelegten Algorithmus innerhalb von 20 % des Ausgangswertes gehalten. Die durchschnittliche Anzahl ärztlicher Interventionen zur Aufrechterhaltung der mütterlichen Hämodynamik innerhalb des Zielbereichs von (0 [0–6] vs 3 [0–9], mediane Differenz: 3, 95 % Konfidenzintervall der Differenz: 2–4) und Inzidenz von Hypotonie (8/40 [20 %] vs 35/39 [90 %]) waren in Gruppe P geringer als in Gruppe S (P < 0,001). Gruppe P wies eine höhere Inzidenz von Hypertonie auf, als Gruppe S (6/40 [15 %] vs 0/39 [0 %], P=0,026). In Gruppe P kam es bei 4/40 (10 %) der Patienten zu Übelkeit/ Erbrechen, und in Gruppe S bei 17/39 (44 %) (P = 0,001). Die Anzahl der notwendigen Behandlungen lag bei 1,4 Frauen, um 1 Fall von Hypotonie und 3 Frauen, um einen Fall von Übelkeit/Erbrechen zu behandeln. Die Hypertonierate lag bei 1 Fall je 6,7 behandelten Frauen. In beiden Gruppen wiesen die Ergebnisse bei den Neugeborenen keine Unterschiede auf. Die Studie führte zu der Schlussfolgerung, dass eine prophylaktische PhenylephrinInfusion mit variablen Infusionsraten zusammen mit Rettungsboli Phenylephrin effektiver sind, als nur allein Phenylephrinboli. Es treten weniger Symptome bei den Gebährenden auf und der Arbeitseinsatz des Anästhesisten ist verringert. 17 Wirksamkeit Eine weitere randomisierte, Doppelblindstudie verglich die Wirkung von drei verschiedenen Initialdosen von verabreichten Phenylephrinboli, nämlich 100 μg (Gruppe P100), 125 μg (Gruppe P125) und 150 μg (Gruppe P150) zur Behandlung postspinaler Hypotonie bei Patientinnen verglichen, die sich einem elektiven Kaiserschnitt unterzogen (Mohta et al., 2015). Diese Studie berücksichtigte einhundertzwanzig Patientinnen (40 je Gruppe), bei welchen eine postspinale Hypotonie auftrat (75%). Obwohl der systolische Blutdruck nach der Gabe von 150 μg Phenylephrin zu bestimmten Zeitpunkten höher war, gab es hinsichtlich der Wirksamkeit des ersten Phenylephrin-Bolus zur Behandlung der Hypotonie (85 %, 95 % und 95 % in den Gruppen P100, P125 bzw. P150, P = 0.215), hinsichtlich der zusätzlichen Dosis Phenylephrins nach dem ersten Bolus (P = 0,810), sowie der Anzahl der zusätzlichen Boli (P = 0.318) oder der hypotonen Episoden (P = 0,118) keine statistisch signifikanten Unterschiede. Ebenso wenig gabe es keine signifikanten Unterschiede in der Anzahl der Patientinnen, die eine reaktive Hypotonie oder Bradykardie entwickelten und im Outcome der Neugeborenen. Die Studie ließ die Schlussfolgerung zu, dass eine Phenylephrin-Bolusdosis von 150 μg zu bestimmten Zeitpunkten nach der Verabreichung einen höheren systolischen Blutdruck aufrechterhielt, als Dosen von 100 oder 125 μg, jedoch schienen alle drei Dosen eine ähnliche Wirksamkeit bei der Behandlung einer postspinalen Hypotonie zu besitzen. Das Outcome der Neugeborenen und die Inzidenz von Komplikationen bei den Müttern schienen vergleichbar, jedoch erfordern diese Ergebnisse weitere Untersuchungen. In einer kürzlich durchgeführten Studie untersuchten Sng et al., (2015) ein aktualisiertes automatisiertes Doppel-Vasopressor-System (unter Anwendung einer nichtinvasiven Messmethode des Cardiac Output und der Pulskonturanalyse: Nexfin™) hinsichtlich der Erhaltung der hämodynamischen Stabilität zur Verbesserung des perioperativen Ergebnisses während einer Spinalanästhesie bei einem Kaiserschnitt. Phenylephrin und Ephedrin wurden entsprechend eines festgelegten Algorithmus verabreicht. Sobald der systolische Blutdruck bei Werten zwischen 90 % und 100 % des Ausgangswertes lag, verabreichte das System alle 30 Sekunden 25 μg Phenylephrin, oder 2 mg Ephedrins sobald der systolische Blutdruck auf unter 90% des Ausgangswertes und die Pulsfrequenz ebenso auf unter 60 Schläge pro Minute fiel;. Siebenundfünfzig Frauen erhielten eine standardisierte Spinalanästhesie. Bei 27 Frauen (47,4 %) kam es mindestens einmal zu einer Hypotonie, welche als systolischer Blutdruck von weniger als 80% des Ausgangswertes definiert war. Der systolische Blutdruck lag bei einem Mittelwert (SD) von 79,8 (20,9) % der Messungen innerhalb von 20 % des Ausgangswertes. Dreiundfünfzig (93,0 %) Frauen benötigten vor der Abnabelung Phenylephrin, zehn Frauen (17,5 %) Ephedrin. Bei sechs Frauen (10,5 %) trat Übelkeit auf und drei Frauen (5,3 %) Erbrechen. Auch wenn die Studie vorläufigen Charakter hat, erlaubt eine kontinuierliche und nicht-invasive Steuerung der hämodynamischen Parameter meist eine Aufrechterhaltung des Blutdrucks innerhalb von 20% des Grundwertes bei einer geringen Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen und guten Outcome der Neugeborenen. 57 Frauen erhielten vor der Abnabelung eine durchschnittliche Gesamtdosis von 363 μg Phenylephrins, was die Wirkaktivität dieses vasoaktiven Medikaments bestätigt (Sng et al., 2015). 18 Wirksamkeit Weitere klinische Zusammenhänge Hämodynamische Veränderungen bei Müttern und Frauen und Föten, sowie die umbilikalarteriellen pH-Werte wurden nach zufällig ausgewählter Gabe von Ephedrin oder Phenylephrin zur Behandlung von Hypotonie während einer Spinalanästhesie bei elektivem Kaiserschnitt verglichen (Thomas et al [1996]). Achtunddreißig gesunde Frauen, die sich einem geplanten Kaiserschnitt unter Spinalanästhesie termingerecht unterzogen, erhielten randomisiert Boli von entweder 100 μg Phenylephrin oder 5 mg Ephidrin zur Aufrechterhaltung des mütterlichen arteriellen Blutdrucks. Als Indikation für Gabe eines Vasopressors galt der Rückgang des systolischen Blutdrucks auf ≤ 90% des Ausgangswertes. Die mittlere Anzahl an Phenylephrin- und Ephedrinboli war ähnlich; 6 (1–10) gegenüber 4 (1–8). Die Veränderungen des mütterlichen systolischen Blutdrucks und der cardiac Output (CO) waren in beiden Gruppen ähnlich, doch war die durchschnittliche [95 % CL] maximale prozentuale Veränderung der mütterlichen Herzfrequenz in der Phenylephrin-Gruppe (-28,5[-24,2,32,9]%) höher als in der Ephedrin-Gruppe (-14,4[-10,6,-18,2]%). Folglich wurden bei 11 von 19 Frauen in der Phenyephrin-Gruppe die Gabe von Atropin erforderlich, während in der Ephedrin-Gruppe 2 von 19 Frauen Atropin benötigen (P<0,01). In der Phenylephringruppe war der mittlere pH-Wert [95% CI] in der Umbilikalarterie mit (7,29[-7,28,-7,30]) höher als in der Ephedrin-Gruppe (7,27[-7,25,-7,28]). Die Ergebnisse der vorliegenden Studie stützen den Einsatz von Phenylephrin zur Aufrechterhaltung des mütterlichen arteriellen Blutdrucks während einer Spinalanästhesie bei elektivem Kaiserschnitt. Hypotonie infolge eines septischen Schocks Auf einer interdisziplinären Intensivstation eines Universitätskslinik wurde eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie durchgeführt (Morelli et al., 2008). Die Studie berücksichtigte Patienten mit einem septischen Schock (n=32) und einem MAP-Wert von zwischen 65 und 75 mmHg. In den Phenylephrin- und Norepinephrin-Gruppen war die Menge an Flüssigkeiten, die während dieser Studie infundiert wurden, ähnlich (2,554±1,140 ml gegenüber 2,431 ± 1,010 ml, P = 0,751). Zwölf Stunden nach der Randomisierung waren die Phenylephrin-Dosierungen höher, als jene für Norepinephrin (P < 0,001). Die Hauptergebnisse der Studie sagen aus, dass Phenylephrin als primärer vasopressorischer Wirkstoff bei septischem Schock eingesetzt die Perfusion der Leber und des Splanchikusgebiets im Vergleich zu Norepinephrin nicht verschlechterte. Ferner wurde eine ähnliche Wirkung auf die kardiopulmonale Leistung und den allgemeinen Sauerstofftransport beobachtet, zudem war die Wirksamkeit in der Behandlung der Sepsis-bedingten arteriellen Hypotonie geringer als bei Norepinephrin, was das Erfordernis höherer Dosierungen zur Erreichung desselben MAP-Ziels belegt. Morelli et al (2008) verglichen bei 32 arandomisierten Patienten im septischen Schock nach Volumenrestitution die beiden Vasokonstriktoren Norepinephrin (N) und Phenyephrin (P). Als Zielwert sollte ein MAP zwischen 65 und 75 über 12 Stunde gehalten werden. Das Ergebnis zeigte ähnliche Wirksamkeit bei einer durchschnittlichen Dosis von 3 μg/kg/min. Tachyarrhytmie trat bei 2/16 Patienten unter P und 1/16 unter N auf. Die Mortalität betrug in der P-Gruppe 63% und in der N-Gruppe 56%. Jain und Singh (2010) führten einen ähnlichen Versuch durch unter gleichzeitiger Gabe von 25 μg/kg/min Dopamin. In beiden Gruppen wurden die Blutdruckwerte und der periphere Widerstand unter ähnlicher mittlerer Dosierung von 3,28 μg/kg/min P und 2,96 μg/kg/min N auf die gewünschte Höhe gebracht. Die Herzfrequenz wurde unter P signifikat gesenkt und der Schlagvolumenindex erhöt. Hier betrug die Mortalität unter P 54% und unter N 59%. 19 20 Beach-chair-position Soeding et al., (2013) untersuchten die Wirkung von Phenylephrin auf den hämodynamischen Zustand und die zerebrale Sauerstoffsättigung während einer Anästhesie in aufrechter Körperposition. Vierunddreißig Patienten, die sich einer elektiven Schulteroperation unterzogen, erhielten 5 Minuten bevor sie in die aufrechte Position gebracht wurden randomisiert entweder eine Kochsalzlösung oder eine Phenylephrin-Infusion. Die Patienten wurden gemäß einer computergenerierten Zufallszahlentabelle in zwei Gruppen randomisiert. Gruppe 1 erhielt eine Allgemeinanästhesie mit Phenylephrin-Infusion, Gruppe 2 eine Allgemeinanästhesie mit Phenylephrin-Infusion. Die Studie demonstrierte, dass Phenylephrin geeignet ist, um den arteriellen Druck während des Eingriffs in aufrechter Position zu erhöhen, jedoch nicht, um den Rückgang der zerebralen Sauerstoffsättigung in aufrechter Position zu vermeiden. Eine geringere Phenylephrin-Konzentration oder alternative Vasopressoren könnten geeigneter sein, die Beziehung zwischen dem systemischen arteriellen Druck und dem zerebralen Blutfluss zu verbessern (Soeding et al., 2013). Allgemeinanästhesie in Kardiochirurgie und Gefäßchirurgie Goertz et al (1993) stellten in einer doppelt verblindeten Crossoverstudie an Patienten mit Coronarbypass oder Aortenklappenersatz deutliche und vergleichbare Blutdruckanstiege unter P und N innerhalb von 60 Sekunden fest. In der Coronarbypassgruppe stieg die Herzfrequenz unter N und P an, unter P verschlechterte sich sich die LV-Funktion unter erhöter Wandspannung. In der Klappenersatzgruppe fand man keine signifikanten Unterschiede zwischen P und N. Di Nardo et al (1991) stellte bei einer Crossverstudie mit P, N und Ephedrin (E) beim Vergleich des Blutfluss in der Saphena von allen Vasokonstriktoren erhöt, der Flow in der Mammaria von P erniedrigt wurde. Bei zehn herzchirurgischen Patienten wurde postoperativ die Perfusion der Darmschleimhaut untersucht (Nygren A, 2006). Die unterschiedlichen Auswirkungen von Phenylephrin, ein reiner α -konstriktive als auch β2 dilatative Eigenschaften besitzt, postoperativ untersucht. Die Darmschleimhautperfusion blieb nach Gabe der Vasopressoren unverändert, während beide Wirkstoffe die allgemeine Sauerstoffextraktion im Splanchnikusgebiet erhöhten. Im Vergleich zu Norepinephrin war diese Zunahme bei Phenylephrin ausgeprägter, was auf eine ausgeprägte globale Vasokonstriktion in diesem Gebiet hinweist. Die Studie kam zu dem Schluss, dass klinische relevante Dosen der Vasopressoren Norepinephrin und Phenylephrin keine Auswirkungen auf die Darmschleimhautperfusion bei postoperativen Patienten und Patienten im kritischen Gesundheitszustand mit vasodilatatorischen Schock besitzen. Kinderkardiochirurgie Das Ziel einer von Biswas et al., (2013) durchgeführten Studie war es, die Machbarkeit einer Closed-Loop-Anästhesieversorgung mit manueller Steuerung des Propofols bei pädiatrischen Patienten während herzchirurgischer Eingriffe zu vergleichen. Vierzig ASA II-III Kinder (im Alter von 5–18 Jahren), die sich in einem Krankenhaus der Schwerpunktversorgung einem elektiven herzchirurgischen Eingriff unter kardiopulmonalen Bypass (CPB/ HLM) unterzogen, wurden für die Verabreichung von Propofol über ein Closed-Loop Anästhesieversorgungssystem (CL-Gruppe) oder durch herkömmliche manuelle Steuerung (manuelle Gruppe) zur Erreichung eines Ziel-BIS-Wertes von 50 randomisiert. Die Anästhesie wurde mit einer Propofol-Infusion eingeleitet und aufrechterhalten. Ferner erhielten die Patienten für einen Zeitraum von drei Minuten vor der Anästhesie einleitung intravenös Fentanyl zu 3 μg*kg-1. Die Analgesie wurde mit Hilfe einer Fentanyl-Infusion zu einer Rate von 1 μg/kg/h beibehalten. In beiden Gruppen waren die Aufrechterhaltung des BIS-Wertes bei ±10 des Zielwerts sowie die intraoperative hämodynamische Stabilität ähnlich. Der Einsatz Phenylephrin war im Zeitraum vor dem kardiopulmonalen Bypass in der manuellen Gruppe höher (16,92 ± 10,92 μg*kg-1 gegen- über 5,79±5,98 μg*kg-1 (P = 0,014). Neben den beiden angewandten Methoden zur Beibehaltung der Anästhesietiefe zeigten die Ergebnisse, dass Phenylephrin die Hypotonie bei pädiatrischen Patienten, die sich einem herzchirurgischen Eingriff unter total-intravenöser Allgemeinanästhesie unterzogen, adäquat und sicher kontrolliert (Biswas et al., 2013). 21 Sicherheit Phenylephrin ist wirksam im Management einer spinalanästhesie-induzierten Hypotonie bei Schwangeren, die sich einem Kaiserschnitt in Spinalanästhesie unterziehen. Während Ephedrin bisher als bevorzugter Vasopressor bei geburtshilflichen Patientinnen galt, wird immer häufiger Phenylephrin eingesetzt. Dies ist hauptsächlich auf Studien zurückzuführen, die auf einen verbesserten fötalen Säure-Base-Status durch Einsatz von Phenylephrin, sowie auf eine geringe Inzidenz entsprechender Nebenwirkungen bei pro-phylaktisch verabreichtem Phenylephrin schließen lassen. In einer von LaPorta et al., (1995) durchgeführten Studie wurden Patientinnen zufällig einer von zwei Gruppen zugewiesen: Patientinnen der Gruppe 1 (n=20) wurden mit intravenösen Bolus-Injektionen zu je 5 mg Ephedrins behandelt; in Gruppe 2 erhielten die Patientinnen (n=20) intravenöse Bolus-Injektionen Phenylephrin zu je 40 μg; um den mütterlichen systolischen Blutdruck über 100 mmHg zu halten. Die Noradrenalin-Konzentrationen in den umbilikalarteriellen, umbilikalvenösen und venösen Blutproben bei der Mutter (während der Geburt) waren in Gruppe 1 signifikant höher als in Gruppe 2; sie lagen bei 6858 ± 3689 gegenüber 1674 ± 944 pg*ml-1 (P < 0,0001), 1265 ± 758 gegenüber 395±470 pg*ml-1 (P < 0,001) bzw. 239 ± 165 gegenüber 103 ± 93 pg*ml-1 (P < 0,01). Der Vergleich der Blutgaswerte zwischen Gruppe 1 und Gruppe 2 zeigte statistisch signifikante Unterschiede hinsichtlich des umbilikalarteriellen pH-Wertes (7,28 ± 0,01 und 7,32 ± 0,01 pHEinheiten, P = 0,01), des umbilikalarteriellen pCO2-Wertes (7,32 ± 0,24 und 6,68 ± 0,21 kPa, P = 0,03), des umbilikalarteriellen Basenüberschusses (2,2 ± 0,4 und 0,9±0,4 mmol*L-1, P = 0.04) sowie des umbilikalvenösen Basenüberschusses (2,0±0,3 und 0,7±0,3 mmol*L-1, P = 0,004) auf. Hinsichtlich der mütterlichen Eigenschaften, der Säure-Basen-Werte, der Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen sowie der Apgar-Werte wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen beobachtet. Phenylephrin scheint bei der Behandlung eines Blutdruckabfalls bei gesunden, ohne Wehentätigkeit, die sich einem Kaiserschnitt unterziehen, so sicher und wirksam zu sein wie Ephedrin. Der Einsatz von Phenylephrin wurde ebenfalls mit signifikant geringeren Noradrenalin-Konzentrationen sowohl bei der Mutter als auch beim Neugeborenen in Zusammenhang gebracht (LaPorta et al., 1995). Ngan Kee et al., (2009) untersuchten die diaplazentaren Übertritt und die Wirkung auf den fötale Metabolismus von Phenylephrin und Ephedrin während einer Spinalanästhesie bei Kaiserschnitten. Insgesamt 104 Frauen erhielten randomisiert eine Phenylephrin-(100 μg/ ml) oder Ephedrin-Infusion (8 mg/ml) zur Aufrechterhaltung des systolischen Blutdrucks nahe des Grundwertes. Die Studie zeigte, dass Ephedrin die Plazenta in höherem Maße passiert, wie die erheblich höheren Werte für die UV/MA-Plasma-Konzentrationen in der Ephedrin-Gruppe bewiesen. Außerdem waren die umbilikalarteriellen/umbilikalvenösen Plasmakonzentrationen in der Ephedrin-Gruppe ebenfalls höher, was darauf schließen lässt, dass Ephedrin, im Vergleich zu Phenylephrin in geringerem Maße früh metabolisiert und/oder im Fötus umverteilt wird. Die Ergebnisse bestätigten Ergebnisse früherer Studien, die zeigten, dass der Einsatz von Ephedrin mit geringeren fötalen pH- und BE-Werten einhergeht, als mit Phenylephrin. Zusätzlich wurde festgestellt, dass der Einsatz von Ephedrin mit höheren umbilikalarteriellen und umbilikalvenösen Plasmakonzentrationen von Laktat, Glukose, Epinephrin und Norepinephrin sowie mit einem höheren umbilikalarteriellen PCO2-Wert einhergeht, als mit Phenylephrin. (Ngan Kee et al., 2009). Ngan et al., (2004) verglichen Phenylephrin-Infusionen nach Injektion, des Spinalanästhetikums basierend auf drei verschiedenen Blutdruckgrenzwerten, wobei Phenylephrin für eine Dauer von 2 Minuten mit 100 μg*min-1 infundiert wurde. Bis zur Entbindung wurde Phenylephrin infundiert, sobald der minütlich gemessene systolische Blutdruck unterhalb eines zufällig festgelegten prozentualen Anteils des Ausgangswertes lag: 100 % (Gruppe 100, n=25), 90 % (Gruppe 90, n=25) oder 80 % (Gruppe 80, n=24). Die Patientinnen in Gruppe 100 hatten weniger hypotone Episoden [Median 0 (Bereich 0–8)] 22 Sicherheit (systolischer Blutdruck < 80 % Grundwert) als Gruppe 80 [5 (0–18)] und Gruppe 90 [2 (0–7)] (P < 0,001 in jeder Instanz). Die Gesamtdosis Phenylephrins war in Gruppe 100 [Median 1520 μg (Quartilabstand 12502130 μg)] höher als bei Gruppe 90 [1070 (890–1360) μg] und Gruppe 80 [790 (590–950) μg]. Der umbilikalarterielle pH-Wert war in Gruppe 100 [Mittelwert 7,32 (95 % Konfidenzintervall 7,31–7,34)] höher als in Gruppe 80 [7,30 (7,28–7,31)] (P=0,034). Bei keiner Patientin trat ein umbilikalarterieller pH-Wert von < 7,2 auf. In Gruppe 100, kam es bei 1 von 24 Patientinnen (4 %) zu Übelkeit und Erbrechen, in Gruppe 90 bei 4/25 (16 %) und in Gruppe 80 bei 10/25 (40 %) (P=0,006). Die Studienergebnisse zeigten, dass der umbilikalarterielle pH-Wert am höchsten und die Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen am geringsten waren, wenn Phenylephrin zur Erhaltung des mütterlichen Blutdrucks bei 100 % des Ausgangswertes titriert wurde (Tabelle 6 und Tabelle 7). Trotz der Verabreichung einer mittleren Gesamtdosis von 1,5 mg Phenylephrins in Gruppe 100, gab es keinen Hinweis auf eine nachteilige klinische und biochemische Wirkung auf das Outcome bei Neugeborenen (Ngan et al., 2004). Das Ziel der von Magalhaes durchgeführten Studie war es, die Wirksamkeit von Ephedrin und Phenylephrin zur Prävention einer mütterlichen Hypotonie während der Spinalanästhesie zu vergleichen und deren Nebenwirkungen und fötalen Veränderungen zu untersuchen (Magalhães et al., 2009). Sechzig Patientinnen, die eine Spinalanästhesie mit Bupivacain und Sufentanil unterzogen wurden, wurden zufällig in zwei Gruppen aufgeteilt, in welchen entweder prophylaktisch Ephedrin (Gruppe E, n=30, Dosis=10 mg) oder Phenylephrin (Gruppe P, n=30, Dosis=80 μg) verabreicht wurden. Die Hypotonie (Blutdruck kleiner gleich 80% der Grundwerte) wurde mit einer Bolus-Gabe des Vasokonstriktors mit 50% der Initialdosis behandelt. Es wurden die Inzidenz von Hypotonie, reaktiver Hypertonie, Bradykardie, Erbrechen sowie die Apgar-Werte und die Nabelschnurblutgase untersucht. Die mittlere eingesetzte Dosis (±SD) lag für Ephedrin bei 14,8 ± 3,8 mg und für Phenylephrin bei 186,7 ± 52,9 μg. In beiden Gruppen waren die demographischen Parameter und die Inzidenz von Erbrechen, Bradykardie und reaktiver Hypertonie ähnlich. Die Hypotonie hatte eine Inzidenz von 70% in Gruppe E und 93 % in Gruppe P (P < 0,05). In Gruppe E waren der mittlere arterielle pH-Wert im Nabelschnurblut und der Apgar-Wert in der ersten Minute geringer (P < 0,05). Es wurden keine Unterschiede hinsichtlich des Apgar-Wertes in der fünften Minute beobachtet. Beide Medikamente wiesen eine ähnliche Inzidenz der Nebenwirkungen auf. Negative Auswirkungen auf den Foeten waren bei Phenylephrin weniger häufig und bei Einsatz von Ephedrin vorübergehend. Eine doppelblinde Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und die Nebenwirkungen der Vasopressoren Ephedrin und Phenylephrin zu untersuchen, die zur Behandlung von Hypotonie während eines elektiven Kaiserschnitts unter Spinalanästhesie verabreicht wurden. Die Studie umfasste 100 ausgewählte ASA I/II Frauen. Jede Patientin wurde zufällig einer dieser beiden doppelblinden Studiengruppen zugewiesen. Gruppe E erhielt im Falle einer Hypotonie 1 ml Ephedrin (5 mg/ml) mit normaler Kochsalzlösung (n=50). Gruppe P erhielt bei Auftreten von Hypotonie 1 ml Phenylephrin (100 μg/ml) mit normaler Kochsalzlösung (n=50). In Zeitintervallen von 0, 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 25, 30, 45 und 60 Minuten ab Beginn des Eingriffs wurden die Pulsfrequenz, der systolische und diastolische Blutdruck, sowie der MAP-Werten innerhalb und zwischen den Gruppen mit Ausgangswerten verglichen. Zwischen den Gruppen wurden die Inzidenz von Nebenwirkungen sowie das Outcome der Neugeborenen untersucht. Alle Patientinnen benötigten eine VasopressorTherapie zur Behandlung von Hypotonie. Die Verabreichung Phenylephrins stand mit einem signifikanten Abfall der Pulsfrequenz einher. In den Untersuchungszeiträumen waren die Veränderungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks sowie des MAP-Wertes in beiden Gruppen ähnlich. Die Inzidenzen von Übelkeit/Erbrechen und Tachykardie waren in der Ephedrin-Gruppe signifikant höher (Tabelle 8). 23 Sicherheit Tabelle 6 Resultat bei Neugeborenen Werte sind Mittelwert (SD) oder Anzahl (%) NS=nicht signifikant Quelle: Ngan et al., (2004) Gruppe 80 Gruppe 90 Gruppe 100 P 7.30 (0.03) 7.30 (0.03) 7.32 (0.04) 0.036 Pco2 (kPa) 7.4 (0.7) 7.4 (0.6) 7.0 (0.6) 0.052 Po2 (kPa) 1.7 (0.7) 1.9 (0.4) 2.1 (0.6) 0.058 Basenüberschuss (mmol Liter -1) -2.3 (2.6) -1.8 (1.6) -1.9 (2.2) 0.74 7.36 (0.04) 7.36 (0.03) 7.37 (0.03) 0.32 Pco2 (kPa) 5.9 (0.6) 5.9 (0.5) 5.7 (0.4) 0.35 Po2 (kPa) 3.4 (0.8) 3.4 (0.7) 3.7 (0.5) 0.41 Basenüberschuss (mmol Liter -1) -1.9 (2.4) 1.8 (1.7) 1.6 (2.7) 0.93 Fötale Azidose (umbilikalarterieller pH-Wert < 7,2) 0 0 0 NS 1 min Apgar-Wert <7 0 0 1 0.35 5 min Apgar-Wert <9 0 0 0 NS Umbilikalarterielle Blutgase pH Umbilikalvenöse Blutgase pH 24 Sicherheit Tabelle 7 Hämodynamische Veränderungen und Nebenwirkungen bei den Müttern Werte sind Anzahl (%) oder Median (Bereich). *Systolischer Blutdruck <80% des Grundwertes. **Systolischer Blutdruck >120% des Grundwertes Quelle: Ngan et al., (2004) Gruppe 80 Gruppe 100 P Hypotonie* 24 (96%) 18 (72%) 7 (29%) <0.001 Gesamtanzahl hypertoner Episoden 5 (0-18) 2 (0-7) 0 (0-8) <0.001 Hypertonie** 6 (24%) 4 (16%) 5 (21%) 0.78 Übelkeit oder Erbrechen 10 (40%) 4 (16%) 1 (4%) 0.006 Bradykardie 5 (20%) 8 (32%) 3 (8%) 0.25 Atropin 1 (4%) 1 (4%) 0 (0%) 0.61 Ephedrin Gruppe, n (%) Phenylephrin Gruppe, n (%) P-Wert Übelkeit 9 (18%) 4 (8%) 0.08 Erbrechen 7 (14%) 0 (0%) < 0.05 Bradykardie 1 (2%) 6 (12%) 0.05 Tachykardie 8 (16%) 0 (0%) < 0.05 5 min Apgar <7 0 (0%) 0 (0%) 1.0 Tabelle 8 Anzahl der Komplikationen zwischen den Gruppen Daten angegeben als Anzahl an Patienten (n) (%); Quelle: Gunda et al., 2010 Gruppe 90 25 Sicherheit Die Studie ließ die Schlussfolgerung zu, dass der Einsatz von Phenylephrin und Ephedrin eine adäquate Vorgehensweise zur Behandlung von mütterlicher Hypotonie darstellt (Gunda et al., 2010). Folgende randomisierte, prospektive Studie wurde durchgeführt, um die Wirkung von Epinephrin und Phenylephrin zur Dämpfung des Postreperfusionssyndroms (PRS) zu testen (Ryu et al., 2012). Dreiundneunzig Leberempfänger wurden für die Verabreichung eines intravenösen Bolus von 10 μg Epinephrin, 100 μg Phenylephrin oder normaler Kochsalzlösung (Kontrollgruppe) zum Zeitpunkt der Transplantationsreperfusion randomisiert. Es wurden das Auftreten des PRS, der Einsatz vasoaktiver Medikamente und die postoperativen Verläufe verglichen. Unmittelbar nach der Reperfusion zeigten sich in der Epinephrin- und Phenylephrin-Gruppe ein selteneres Auftreten des PRS (39 % und 48 %) als in der Kontrollgruppe (77 %, P = 0,006), zudem waren die MAP-Werte höher (P < 0,05). Bei einem Drittel der vorbehandelten Patienten wurde bei minimalen Veränderungen der Herzfrequenz wurde ein überschießender MAP beobachtet. Bei nur zwei Patienten in jeder Verumgruppe zeigte sich ein MAP-Anstieg von über 20 % des Ausgangswertes. In diesen beiden Gruppen waren die intraoperativen Epinephrin- und Dopamin-Anforderungen signifikant geringer. In allen drei Gruppen waren die perioperativen Labordaten, die postoperativen Aufenthalte sowie die dort beobachteten Mortalitätsraten ähnlich. Die Studie ließ die Schlussfolgerung zu, dass bei Lebertransplantationen bei Erwachsenen eine Vorbehandlung mit 10 mg Epinephrins oder 100 μg Phenylephrins das Auftreten des PRS sowie den Einsatz weiterer Vasopressoren signifikant verringert, ohne dass eine unmittelbare oder spätere schädigende Wirkung auftraten. 26 Sicherheit Nebenwirkungen Tabelle 9 Anzahl der Komplikationen zwischen den Gruppen Daten angegeben als Anzahl an Patienten (n) (%); Quelle: Gunda et al., 2010 Der Großteil der negativen Effekte von Phenylephrin ist dosisabhängig und ergibt sich aus dem pharmakodynamischen Profil. Die folgende Tabelle stellt die unerwünschten Auswirkungen nach System und Organerkrankungen aufgeteilt dar: Beispielsweise wurde während der Spinalanästhesie zum Kaiserschnitte in Verbindung mit Phenylephrin eine ventrikuläre Bigeminie beobachtet. Unter der vorstellung des Phenylephrin die Nachlast erhöht, könnten Patienten für dehnungsinduzierte, ventrikuläre Arhythmien (VT) prädisponiert werden. Im Gegenzug dazu könnte Phenylephrin eine inhibitorische Wirkung auf eine spontane VT-Episode gehabt haben; es gibt Hinweise, dass Phenylephrin in der Lage ist, durch eine Erhöhung des vagalen Tonus die VT zu beenden und die ventrikuläre Flimmerschwelle zu erhöhen (Lai FM und Jenkins JG, 2007; Watson E und Cooper D, 2014). Systemorganklasse Nebenwirkung Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Abnormaler Glukosemetabolismus Psychiatrische Erkrankungen Euphorie, Aufregung Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerz, Kribbeln, Kopf ist voll Augenerkrankungen Mydriasis Herzerkrankungen Reflektorische Bradykardie, Arrhythmie, Tachykardie, Herzstillstand, Herzenge, Palpitationen Gefäßerkrankungen Gehirnblutung, Hypertonie, Hypotonie mit Schwindelgefühl, Ohnmacht, Hitzewallungen, Hautkälte, Blässe Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Atemnot, Lungenödem 27 Sicherheit Auswirkungen bei bestimmten Patientengruppen Schwangerschaft und Stillzeit Die Sicherheit von Phenylephrin während der Schwangerschaft und Stillzeit wurde nicht belegt. Die Verabreichung Phenylephrin in der späten Schwangerschaft oder während der Wehen kann eine fötale Hypoxie und Bradykardie hervorrufen. Die Exkretion Phenylephrin in der Muttermilch scheint minimal zu sein. (SmPC, Phenylephrininjektion BP 10 mg/ml, Amdipharm UK Limited, 2014) Wird ein Vasopressor zusammen mit Wehenmitteln eingesetzt, wird die vasopressorische Wirkung potenziert, was zu vereinzelt ernsten Nebenwirkungen führen kann. Mit Phenylephrin wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. Somit ist auch nicht bekannt, ob das Medikament für den Fötus schädlich ist, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Die Jahrzehnte lange Erfahrung spricht eindeutig dagegen. Während der Schwangerschaft sollte Phenylephrin nur eingesetzt werden, wenn es eindeutig erforderlich ist. Normalerweise werden andere Pressoren (z.B. Ephedrin) bevorzugt (AHFS Drug Information, 2011). Diese Information von 2011 scheint neuere Untersuchungen nicht zu brücksichtigen. Pädiatrischen Patienten Die Dosis beträgt bei Kindern 100 μg/kg Körpergewicht subkutan oder intramuskulär (SmPC, Phenylephrin-Injektion BP 10 mg/ml, Amdipharm UK Limited, 2014). Da in der Anästhesiologie Phenylephrin ausschließlich intravenös eingesetzt wird, ist die oben genannte Dosierungsempfehlung aus England für hiesige Verhältnisse obsolet. Ältere Patienten Klinische Studien mit Phenylephrin enthielten nicht die nötige Anzahl von Probanden in einem Alter von mindestens 65 Jahren, um festzustellen, ob die Probanden anders reagieren als jüngere. Weitere klinische Erfahrungsberichte haben keinerlei Unterschiede in der Reaktion zwischen älteren und jüngeren Patienten aufgezeigt. Im Allgemeinen sollte die Dosis für einen älteren Patienten mit Vorsicht gewählt werden, dabei sollte mit den niedrigsten Dosierungsempfehlungen angefangen werden, da häufiger von einer verringerten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer Begleiterkrankung oder einer anderweiten medikamentösen Therapie auszugehen ist. 28 Toxikologie Allgemeine Betrachtungen Phenylephrin ist eine sehr bekannte Substanz, deren Toxizität in vieler Untersuchungen nach einmaliger und repetitiver Dosierung untersucht wurde. Ein Überblick der Toxizität von Phenylephrin wird gestützt auf die Veröffentlichung zusammengefasst. Einzeldosistoxizität Es wurden die LD50-Werte für Phenylephrin über verschiedene Verabreichungsformen bei verschiedenen Arten bestimmt. Bei Wistar-Ratten (Geschlecht nicht angegeben), lag der LD50-Wert durch Intraperitonealinjektion bei 17 mg/kg und durch subkutane Injektion (SC) bei 33 mg/kg. Bei Versuchen an Ratten unbekannten Stamms und Geschlechts lag der orale LD50-Wert bei 350 mg/kg; Werte von 65 bzw. 92 mg/kg wurden für die intrape- ritunialen bzw. subkutanen Injektionen ermittelt. Die LD50-Werte bei männlichen Swiss-Mäusen lagen bei 89 mg/kg (intraperitoneal) und 22 mg/kg (SC). Bei neuseeländischen Kaninchen (Geschlecht nicht angegeben) lagen die LD50-Werte bei 0,5 mg/kg (intravenös), 7,2 mg/kg (intramuskulär) und 22 mg/kg (subkutan) [NTP, 1987]. Toxizität bei wiederholter Verabreichung In Studien über Zeiträume von 14 Tagen, 12 Wochen und 2 Jahren wurde Phenylephrin dem Futter von männlichen und weiblichen F344/N-Ratten und B6C3F1-Mäßen beigemischt. [Bucher et al., 1988] In den 14-Tages-Studien wurde bei Ratten oder Mäusen, die bis zu 2000 ppm Phenylephrin Hydrochlorid über das Futter aufnahmen, keine toxische Wirkung beobachtet. In den 12-Wochen-Studien, nahm das Körpergewicht mit der Dosis ab, bei männlichen Ratten und Mäusen trat der Tod ein, bei Konzentrationen von 5000 ppm, doch war keine organspezifische Toxizität ersichtlich. Während den 2-Jahres-Studien war das Körpergewicht von Ratten, die 620 und 1250 ppm aufnahmen, und Mäusen, die 1250 und 2500 ppm aufnahmen, um bis zu 16% geringer als in der Kontrollgruppe. Die Überlebensrate von Ratten mit der hohen Dosis war signifikant höher als bei den Kontrolltieren. Die Überlebensraten in den Ratten- und Mäusegruppen mit anderer Dosierung waren ähnlich wie bei den Kontrolltieren. Bei Ratten, die entsprechende Dosen erhielten, kam es häufiger zu einer chronisch fokalen Entzündung der Leber und zu Entzündungen der Prostata. Bei Ratten und Mäusen, deren Futter über einen Zeitraum von 2 Jahren Phenylephrin beigemengt wurde, wurde keinerlei Anstieg an Neoplasmen beobachtet. Bei männlichen Ratten, die eine Dosis erhielten, waren die Inzidenzen einer mononukleären Leukämie und von Phäochromozytomen des Nebennierendrüse verringert. Während den 2-Jahres-Studien lagen die genährten, zeitanteilig gewichteten Durschnittsdosen bei bis zu 54 mg/kg/Tag bei Ratten und 280 mg/kg/Tag bei Ratten [NTP, 1987; Bucher et al., 1988] 29 Toxikologie 30 Mutagenität und Zytotoxizität Im Rahmen des National Toxicology Programme (NTP) wurde die potentielle Genotoxizität von Phenylephrin untersucht. In vitro war Phenylephrin im Ames-Assay und in einem Chromosomenaberrations-Assay negativ, aber positiv. in einem Mouse-Lymphoma-Assay und in einem Schwesterchromatid-Versuch. Jedoch galt Phenylephrin nach einem in-vivo Mikronukleus-Versuch mit Ratten als negativ [NTP, 1987]. In vier Stämmen von Salmonella typhimurium (TA100, TA1535, TA1537 und TA98) mit oder ohne Aroclor 1254-induziertem Leber-S9 von männlichen Sprague-Dawley-Ratten oder männlichen syrischen Hamstern war Phenylephrin nicht mutagen. Die Ergebnisse der Mutagenitätstudien mit Phenylephrin Hydrochlorid waren im L5178Y/TK-Versuch mit Lymphomen bei Mäusen ohne S9 zweifelhaft; es wurden keine Tests bei Vorhandensein von S9 durchgeführt. Phenylephrin Hydrochlorid induzierte zwar Schwesterchromatid-Austausche (SCEs), jedoch keine Chromosomenaberrationen in den Ovarialzellen chinesischer Hamster. Der Anstieg der SCEs war nur bei fehlender metabolischer Aktivierung mit S9 zu beobachten. [NTP, 1987; HSDB, 2007] In der Literatur wurden keine Studien über die genetische Toxizität von Phenylephrin gefunden. Karzinogenität Im Rahmen des National Toxicology Programme (NTP) wurde auch die potentielle Karzinogenität von Phenylephrin untersucht. Basierend auf zwei Karzinogenitätstudien wurden eine zwei Jahre andauernde Studie mit Ratten und eine weitere zwei Jahre andauernde Studie mit Mäusen durchgeführt. Unter den Bedingungen dieser Zwei-Jahres-Studien gab es bei männlichen oder weiblichen F344/N-Ratten, denen 620 oder 1250 ppm im Futter beigemengt wurde, oder bei männlichen oder weiblichen B6C3F1-Mäusen, die mit dem Futter 1250 oder 2500 ppm aufnahmen, keine Nachweise auf eine Karzinogenität. Die Überlebensrate bei männlichen Ratten, die eine hohe Dosis erhielten, war höher als die bei den Kontrolltieren, dazu waren die Inzidenzen einer mononukleären Leukämie und von Phäochromozytomen geringer als bei männlichen Ratten in der Kontrollgruppe. Das Auftreten von Entzündungen der Leber und der Prostata war bei männlichen Ratten, die eine Dosis erhielten, höher als in der Kontrollgruppe [NTP, 1987; Bucher et al., 1988]. Bei Winstar-Ratten wurde die Wirkung einer verlängerten Anwendung des alpha-Adrenozeptor-Agonisten Phenylephrin und des beta-Adrenozeptor-Agonisten Isoproterenol auf die durch N-Methyl-N'-Nitro-N-Nitrosoguanidin hervorgerufene gastrische Karzinogenese und auf den Labeling-Index der Magenschleimhaut verglichen [Lishi et al., 1998]. Ratten erhielten an den Tagen nach fünfundzwanzigwöchiger oraler Behandlung mit dem Karzinogen subkutane Injektionen Phenylephrin zu 3 oder 6 mg/kg Körpergewicht oder Isoproterenol zu 0,1 oder 0,2 mg/kg Körpergewicht. Die langfristige Verabreichung einer hohen Dosis Phenylephrins, erhöhte die Inzidenz von Magenkrebs und des Labeling-Index von Epithelzellen des Antrums am Ende des Experiments in der 52. Woche signifikant, was bei einer geringen Dosis nicht der Fall war. Jedoch hatte die Verabreichung von Isoproterenol in beiden Dosierungen keine Auswirkungen auf die Inzidenz von Magenkrebs und den Labeling-Index von Epithelzellen des Antrums. Diese Ergebnisse zeigen, dass die erhöhte Aktivität des sympathischen Nervensystems die gastrische Karzinogenese durch alpha-Adrenozeptoren fördert. Toxikologie Das Ziel einer weiteren Studie war die immunohistochemische Charakterisierung der Entwicklung der Expression typischer Leukozytenmarker als Korrelat zur Förderung intraepithelialer Neoplasien der Prostata (PIN) [Rosenzweig et al., 2004]. Heranwachsende Ratten erhielten Phenylephrin-Injektionen (SC) (10 mg/kg Körpergewicht/Tag) und wurden 3 h, 8 h, bzw. 1, 3, 7, 14 Tage danach eingeschläfert. Die Ergebnisse zeigten, dass Phenylephrin eine zeitabhängige, biphasische Wirkung auf die Prostata der Ratten besitzt. 3–8 Stunden nach der Injektion kam es zu einer ersten entzündlichen Reaktionsphase, welche mit einer vaskulären Dilatation, Kongestion, Ödemen und einer massive leukozytären Infiltration hauptsächlich mit ED1+-Zellen einherging. Nach 24 Stunden nahm die Menge an ED1+-Zellen ab und erreichte die Äquivalentwerte der ED2+- und CD8+-Zellen, sowie der Mastozyten. Ihre Werte blieben für den Rest des Versuchszeitraums relativ hoch. Am siebten Tag wurde die zweite Phase proliferativer Veränderungen, bestehend aus der Heilung durch Fibrosen und dysplastischen Epithelläsionen beobachtet, die den PIN-Läsionen beim Menschen ähnlich waren. Die Studie zeigte zum ersten Mal die Einbindung einer vorübergehenden Entzündungsreaktion als Vorläufer der Fibrose und Epithelhyperplasie mit dysplastischen Veränderungen auf. Die durch Phenylephrin hervorgerufene räumlich-temporale Eingrenzung der Entzündungsreaktion lässt darauf schließen, dass ein sequentiell koordinierter Stroma-Reparaturprozess und eine Epithelproliferation stattgefunden haben, was zu einer Fibrose und PIN-ähnlichen Läsionen in der Prostata der Ratte führte. 31 Gegenanzeigen • Überempfindlichkeit gegen den pharmakologisch wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile des Medikaments. • Phenylephrin sollte nicht Patienten mit schwerer Hypertonie oder peripheren Gefäßerkrankungen verabreicht werden. Dies kann zu Ischämien mit Gefahr einer Gangrän oder von Gefäßthrombosen führen. • Gleichzeitige Einnahme indirekt wirkender Sympathomimetika (Ephedrin, Methylphenidat, Pseudoephedrin): bringt die Gefahr einer Vasokonstriktion und/oder hypertensiven Krise. • Gleichzeitige Einnahme von Alpha-Sympathomimetika (orale und/oder nasale Verabreichung) (Etilefrin, Midodrin, Naphazolin, Oxymetazolin, Synephrin, Tetryzolin, Tuaminoheptan, Tymazolin): bring die Gefahr einer Vasokonstriktion und/oder hypertensiven Krise. (SmPC, Fenylefrin Abcur, 2013) Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen 32 • Während der Behandlung sollte der Blutdruck überwacht werden. • Vorsicht bei der Verabreichung von Phenylephrin ist geboten bei Patienten mit: • Diabetes mellitus - arterielle Hypertonie - unkontrollierte Hyperthyreose - Koronare Herzerkrankung und chronische Herzerkrankung - Bradykardie - Partieller Herzblock - Phenylephrin kann zu einer Verringerung des Cardiac Outcome führen. Daher sollte es bei älteren Patienten mit Atherosklerose und bei Patienten mit beeinträchtigter zerebraler oder koronarer Blutzirkulation mit äußerster Vorsicht eingesetzt werden. • Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffiziens oder kardiogenem Schock kann Phenylephrin als Folge der induzierten Vasokonstriktion mit dadurch erhöhter Nachlast zu einer Zunahme der Herzinsuffiziens führen. • Patienten mit Erkrankungen wie zum Beispiel einer verringerten Cardiac Output oder einer Erkrankung der peripheren Herzkranzgefäße sollten einer häufigen Kontrolle der vitalen Körperfunktionen unterzogen werden, zudem sollte eventuell eine niedrigere systemische Blutdruckgrenze als Kriterium für eine Dosisreduktion oder für die Abgrenzung von Phenylephrin betrachtet werden. • Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen könnten geringere Dosen erforderlich sein. • Bei Patienten mit Leberzirrhose könnten höhere Dosen erforderlich sein. • Die Verabreichung dieses Medikaments bei gleichzeitiger Gabe der folgenden Substanzen ist aufgrund der Gefahr einer Vasokonstriktion und/oder einer hypertensiven Krise in Verbindung mit seinen indirekten sympathomimetischen Wirkungen nicht empfehlenswert; (Siehe Abschnitt Wechselwirkung mit anderen Medizinproduktion oder andere Wechselwirkungen): • Dopaminerge Mutterkornalkaloide (Bromocriptin, Cabergolin, Lisurid und Pergolid) oder Vasokonstriktoren (Dihydroergotamin, Ergotamin, Methylergometrin oder Methysergid) • Linezolid als indirekter MAO-Hemmer (HSDB, 2007, AHFS Drug Information, 2011). Überdosierung Symptome einer Überdosierung sind Kopfschmerzen, Erbrechen, Hypertonie und reflektorische Bradykardie und andere kardiale Arrhythmien. Die Behandlung sollte aus symptomatischen und unterstützenden Maßnahmen bestehen. Die hypertensiven Entgleisungen können mit Hilfe eines über einen Zeitraum von 10–30 Minuten intravenös verabreichten alpha-Adrenorezeptor-Blockers wie Phentolamin in einer Menge von 5 bis 60 mg behandelt werden. Falls erforderlich kann diese Maßnahme wiederholt werden. (HSDB, 2007, AHFS Drug Information, 2011). Inkompatibilitäten Eine chemisch-physikalische Inkompatibilität von Phenylephrin besteht mit alkalischen Lösungen, Eisensalzen und anderen Metallen, Phenytoin-Natrium und Oxidationsmitteln. 33 Schlussfolgerungen Phenylephrin Hydrochlorid ist ein α1-adrenerger Rezeptor-Agonist. Nach parenteraler Gabe von Phenylephrin Hydrochlorid, tritt ein Anstieg des systolischen Blutdrucks, des diastolischen Blutdrucks, des mittleren arteriellen Blutdrucks und des Gesamtwiderstands der peripheren Gefäße auf. Da der mittlere arterielle Druck nach einer parenteralen Dosis steigt, steigt auch die vagale Aktivität, was zu einer reflektorischen Bradykardie führt. Aufgrund einer unregelmäßigen Absorption und First-Pass-Metabolisierung durch Monoaminooxidase im Darm und in der Leber, besitzt Phenylephrin eine geringe orale Bioverfügbarkeit. Bei subkutaner oder intramuskulärer Injektion dauert es 10 bis 15 Minuten, bis die Wirkung eintritt; die Wirkdauer subkutaner und intramuskulärer Injektionen liegt bei ein bis zwei Stunden. Intravenöse Injektionen sind etwa 20 Minuten lang wirksam. Der Nachweis der Wirksamkeit von Biorphen® 0,1 und 10 mg/ml als Lösung wurde anhand von Studien mit Phenylephrin Hydrochlorid aus der veröffentlichten Literatur abgeleitet. Nach Auftreten einer Hypotonie während der Anästhesie hat die Gabe von Phenylephrin sowohl als Bolusdosis als auch als kontinuierliche Infusion nachweislich den systolischen und den mittleren Blutdruck erhöht. Phenylephrin ist ein starker, schnell wirkender Vasopressor mit kurzer Wirkdauer, ist hoch wirksam und einfach zu titrieren. Aufgrund der kurzen Wirkdauer ist Phenylephrin geeignet für eine Verabreichung per Infusion. Konsequent titriertes Phenylephrin zur Erhaltung des mütterlichen Blutdrucks nahe des Ausgangswertes verringert die Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen, ohne eine fötale Azidose zu verursachen. Aufgrund einer günstigen Wirkung auf den fötalen Stoffwechsel wurde Phenylephrin als bevorzugter Vasopressor anerkannt. Es wurden verschiedene Studien zu den Kriterien der mütterlichen und fötalen Sicherheit durchgeführt, in welchen mütterliche Herzfrequenz und Blutdruck, die Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen, die Apgar-Werte sowie die Nabelschnurblutgase untersucht wurden. Diese ergaben eindeutuge Ergebnisse. Verglichen mit Phenylephrin, waren in der Ephedrin-Gruppe die Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen, sowie die fötale Azidose höher. Unter Ephedrin wurden erhöhte fötale Plasmakonzentrationen an Laktat, Glukose und Katecholaminen gefunden. Die als negativ erscheinenden Begleiteffekte von Phenylephrin sind dosisabhängig und Folge des pharmakologischen und physiologischen Wirkprinzips. Es verursacht häufig eine dem Anstieg des MAP entsprechende physiologische reflektorische Bradykardie, die in der Regel tolerabel ist. Wegen der Erhöhung der Nachlast sollte Phenylephrin bei schweren ischämischen oder strukturellen Herzerkrankungen mit Vorsicht eingesetzt werden 34 35 36 Liste der Abkürzungen und zugehörige Definitionen μg Mikrogramm ASA American Society Of Anaesthesiologists AV Atrioventrikulär BE Basenüberschuss BIS Bispectral Index BP Blutdruck CBV Zerebrales Blutvolumen CI Konfidenzintervall CL Clearance CNS Zentralnervensystem CO Herzleistung DBP Diastolischer Blutdruck DO2 Sauerstoffversorgung ED90 90 % Effektive Dosis ED95 95 % Effektive Dosis FAC Fractional Area Change HCl Hydrochlorid HES Hydroxyethylstärke HR Herzfrequenz IM Intramuskulär IONV Intraoperative Übelkeit und Erbrechen IV Intravenös IV Intravenös kg Kilogramm MAO Monoamin-Oxidase 37 Liste der Abkürzungen und zugehörige Definitionen 38 MAP Mittlerer arterieller Druck mg Milligramm min Minute mVcf Durchschnittliche Verkürzungsgeschwindigkeit der umlaufenden Faser P.O. Per Oral PSVT Paroxysmale supraventrikuläre Reentrant-Tachykardie RR Relatives Risiko SAP Systolischer arterieller Druck SBP Systolischer Blutdruck SctO2 Sauerstoffsättigung des Gehirngewebes SD Standardabweichung sec Sekunden SVI Schlagvolumenindex SVRI Systemischer Gefäßwiderstandsindex UA Umbilikalarteriell UV Umbilikalvenös V Verteilungsvolumen VO2 Sauerstoffverbrauch vs Versus VT Ventrikuläre Arhythmien Referenz AHFS, Drug Information: Phenylephrine Hydrochloride Selected Revisions November 4, 2011. American Society of Health-System Pharmacists, Inc., 7272 Wisconsin Avenue, Bethesda, Maryland Allen TK, George RB, White WD, Muir HA, Habib AS. A double-blind, placebo-controlled trial of four fixed rate infusion regimens of phenylephrine for hemodynamic support during spinal anesthesia for cesarean delivery. Anesth Analg. 2010 Nov; 111(5):1221–9. Allen TK, Muir HA, George RB, Habib AS. A survey of the management of spinal-induced hypotension for scheduled cesarean delivery. 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Ventricular tachycardia associated with ondansetron and phenylephrine administration during spinal anaesthesia in pregnancy. Int J Obstet Anesth. 2014 Aug.;23(3):293–5. Wen ZC, Chen SA, Tai CT, Chiang CE, Chiou CW, Chang MS. Electrophysiological mechanisms and determinants of vagal maneuvers for termination of paroxysmal supraventricular tachycardia. Circulation. 1998 Dec 15;98(24):2716–23. 42 Anmerkungen 43 Anmerkungen Biorphen 0,1 mg/ml Infusionslösung. Wirkstoff: Phenylephrinhydrochlorid Zusammensetzung: Jeder ml enthält 0,1 mg des Wirkstoffs Phenylephrinhydrochlorid. Sonstige Bestandteile: Natriumchlorid; Salzsaure 1 N, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Behandlung einer Hypotonie während einer Spinal- oder Allgemeinanästhesie. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile; schwere Hypertonie oder periphere Gefäßerkrankung wegen des Risikos für Gangrän oder Gefäßthrombose; gleichzeitige Anwendung mit indirekten Sympathomimetika (Ephedrin, Methylphenidat, Pseudoephedrin) oder Alpha-Sympathomimetika zur oralen und/oder nasalen Anwendung (Etilefrin, Midodrin, Naphazolin, Oxymetazolin, Synephrin, Tetryzolin, Tuominoheptan, Tymazolin) wegen des Risikos einer Vasokonstriktion und/oder hypertensiven Krise; gleichzeitige Anwendung mit nicht selektiven Monoaminooxidase (MAO)-Hemmern (oder innerhalb von 2 Wochen nach deren Absetzen) wegen des Risikos für paroxysmale Hypertonie und potentiell tödliche Hyperthermie; schwere Hyperthyreose. Nebenwirkungen: Die meisten Nebenwirkungen von Phenylephrin sind dosisabhängig und eine Folge des erwarteten pharmakodynamischen Profils. Die häufigsten Nebenwirkungen sind: Bradykardie, hypertensive Episoden, Übelkeit, Erbrechen; unter hohen Dosen häufiger Hypertonie. Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeit; gestörter Glukosemetabolismus; Euphorie, Agitiertheit, Angst, psychotische Zustände, Verwirrtheit; Kopfschmerzen, Kribbeln, Völlegefühl im Kopf, Nervosität, Schlaflosigkeit, Parästhesie, Tremor; Mydriasis, Verschlechterung eines bestehenden Engwinkelglaukoms; Reflexbradykardie, Arrhythmie, Tachykardie, Herzstillstand, Angina pectoris, Palpitationen, Myokardischämie; Hirnblutung, Hypertonie, Hypotonie mit Schwindelgefühl, Bewusstlosigkeit, Hitzegefühl, Kältegefühl der Haut, Blässe; Dyspnoe, Lungenödem; Schwitzen; Diaphorese, Piloerektion, Blässe der Haut; Miktionsschwierigkeiten, Harnretention; an der Injektionsstelle Hautnekrose nach Extravasation. Warnhinweise: Zur intravenösen Injektion oder Infusion. Darf vor der Infusion nicht verdünnt werden. Nur zum einmaligen Gebrauch. Enthält Natrium. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Pharmazeutischer Unternehmer: Sintetica GmbH | Weißenburger Straße 28 | 63739 Aschaffenburg | Deutschland Tel.: +49 (0)6021/44786-0 | Fax: +49 (0)6021/44786-29 | E-Mail: [email protected] Verkaufsabgrenzung: Verschreibungspflichtig. Stand der Information: Januar 2017. Biorphen 10 mg/ml Injektionslösung. Wirkstoff: Phenylephrinhydrochlorid Zusammensetzung: Eine 1 ml-Ampulle enthält 10 mg Phenylephrinhydrochlorid. Sonstige Bestandteile: Natriumchlorid; Salzsaure 1 N, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Behandlung einer Hypotonie während einer Spinal- oder Allgemeinanästhesie. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile; schwere Hypertonie oder periphere Gefäßerkrankung wegen des Risikos für Gangrän oder Gefäßthrombose; gleichzeitige Anwendung mit indirekten Sympathomimetika (Ephedrin, Methylphenidat, Pseudoephedrin) oder Alpha-Sympathomimetika zur oralen und/oder nasalen Anwendung (Etilefrin, Midodrin, Naphazolin, Oxymetazolin, Synephrin, Tetryzolin, Tuominoheptan, Tymazolin) wegen des Risikos einer Vasokonstriktion und/oder hypertensiven Krise; gleichzeitige Anwendung mit nicht selektiven Monoaminooxidase (MAO)-Hemmern (oder innerhalb von 2 Wochen nach deren Absetzen) wegen des Risikos für paroxysmale Hypertonie und potentiell tödliche Hyperthermie; schwere Hyperthyreose. Nebenwirkungen: Die meisten Nebenwirkungen von Phenylephrin sind dosisabhängig und eine Folge des erwarteten pharmakodynamischen Profils. Die häufigsten Nebenwirkungen sind: Bradykardie, hypertensive Episoden, Übelkeit, Erbrechen; unter hohen Dosen häufiger Hypertonie. Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeit; gestörter Glukosemetabolismus; Euphorie, Agitiertheit, Angst, psychotische Zustände, Verwirrtheit; Kopfschmerzen, Kribbeln, Völlegefühl im Kopf, Nervosität, Schlaflosigkeit, Parästhesie, Tremor; Mydriasis, Verschlechterung eines bestehenden Engwinkelglaukoms; Reflexbradykardie, Arrhythmie, Tachykardie, Herzstillstand, Angina pectoris, Palpitationen, Myokardischämie; Hirnblutung, Hypertonie, Hypotonie mit Schwindelgefühl, Bewusstlosigkeit, Hitzegefühl, Kältegefühl der Haut, Blässe; Dyspnoe, Lungenödem; Schwitzen; Diaphorese, Piloerektion, Blässe der Haut; Miktionsschwierigkeiten, Harnretension; an der Injektionsstelle Hautnekrose nach Extravasation. Warnhinweise: Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion. Nur zum einmaligen Gebrauch. Enthält Natrium. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Pharmazeutischer Unternehmer: Sintetica GmbH | Weißenburger Straße 28 | 63739 Aschaffenburg | Deutschland Tel.: +49 6021/44786-0 Fax: +49 6021/44786-29 | E-Mail: [email protected] Verkaufsabgrenzung: Verschreibungspflichtig. Stand der Information: Januar 2017.
