Pharmakologie des Lipidstoffwechsels
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Pharmakologie des Lipidstoffwechsels Bastian Schirmer Institut für Pharmakologie Sommersemester 2016 Herz-Kreislauf-Erkrankungen Epidemiologische Studien: fettreiche Nahrung Plasmacholesterin Atherogenese Klinische Studien: Senkung des LDL-Cholesterins um 40 % reduziert kardiovaskuläre Folgeerkrankungen um 1/3! LDL, Rauchen, Hochdruck, Alter, DM II, Übergewicht gesunde Arterie frühe Läsion (Fettstreifen) Endotheliale Dysfunktion fortgeschrittene Läsion/ Gedeckte Plaque Häufig assoziiert mit Fettstoffwechselstörungen Komplizierte Läsion/ Rupturierte Plaque Funktionen der Lipide im Organismus • Phosphoglyceride, Sphingolipide, Aufbau der zellulären Membranen Cholesterin: • Cholesterin: Ausgangsstoff für Gallensäuren und alle Steroidhormone (Cortisol, Testosteron etc.) • Phosphoglyceride und Sphingolipide: Basis wichtiger Signalmoleküle (Phosphatidylinositol(3,4,5)trisphosphat, Ceramide…) • Phospolipide: Abgespaltene, mehrfach ungesättigte Fettsäuren (C20) sind Grundlage für Biosynthese der Eikosanoide (Prostanoide, Leukotriene…) Phosphoglyceridstruktur Cholesterin Sphingolipide Bilder via Wikimedia Commons Plasmalipide [mg/100 L] [mmol/L] 50 – 150 0,62 – 2,5 Phospholipide 160 – 250 2,2 – 3,4 Cholesterol(-ester) 150 – 220 3,9 – 6,2 14 – 22 0,5 – 0,8 Triglyceride freie Fettsäuren Lipide sind wasserunlöslich Transport im Blut in Form von Lipoproteinen • Chylomikronen • Very-low-density-Lipoproteine (VLDL) • Intermediate-density-Lipoproteine (IDL) • Low-density-Lipoproteine (LDL) • High-density-Lipoproteine (HDL) http://www.robertbarrington.net/wpcontent/uploads/2013/05/Gradient-DensityCentrifugation-Lipoproteins.jpg LDL und Atherosklerose Blut Monozyt LDL T-Lymphozyt Intima ox-LDL Makrophage Schaumzelle Ziel: Senkung des LDL-Spiegels Lipoproteinstoffwechsel Gallensäure Cholesterol Leber < CE Remnant Fettsäuren Fettsäuren LPL LPL TG:CE 10:1 Chylomikron Triglyceride (TG) TG:C 1:1 IDL + Cholesterol Enterozyt TG:C 5:1 VLDL C CETP C, PL LDL HDL Cholesterol periphere Zelle Lipoproteine - Übersicht Bildungsort wichtige Funktionen Krankheitsbilder Chylomikronen Enterozyten (Dünndarm) Lipid-Transport aus dem Darm in den Blutkreislauf endogene bzw. exogene Hypertriglyceridämie (Typ I, III und V) VLDL Leber Verteilung von in der endogene Leber gebildeten Lipide in Hypertriglyceriddas periphere Gewebe ämie (Typ IV) LDL Blut (aus IDL) Verteilung von Cholesterin auf die Leber und extrahepatisches Gewebe HDL Leber, Blut Aufnahme von Cholesterin aus extrahepatischen Gewebe; Veresterung von Cholesterin, Transfer von Cholesterinestern z.B. in Leberzellen Hypercholesterinämie (Typ IIa) Hypercholesterinämie mit Hypertriglyceridämie (Typ IIb) Cholesterin • C27-Körper • Ausgangssubstanz: Acetyl-CoA • Essentieller Bestandteil tierischer Membranen H3C • Nahezu alle Zellen sind in der Lage, CH3 Cholesterin herzustellen CH3 • Ausgangsstoff für alle Steroidhormone H HO • Ausgangsstoff für Gallensäuren H CH3 H CH3 H H • ca. 1g Cholesterin / Tag wird ausgeschieden • 0,3 g Cholesterin wird pro Tag durch die Nahrung aufgenommen • Differenz muss durch Neusynthese bereitgestellt werden Cholesterinbiosynthese Acetyl-CoA Acetacetyl-CoA -Hydroxy--Methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) Statine HMG-CoA-Reduktase Mevalonat Isopentenylpyrophosphat Geranylpyrophosphat Farnesylpyrophosphat Squalen Lanosterin Cholesterin Prenylierung Ubichinon, Häm A, Dolichol D-Hormone Statine • Indiziert zur Behandlung: • einer Hypercholesterinämie • z.B. nach Myokardinfarkten HO HO COOH OH OH O F CH3 N • Kompetitive Hemmung der HMG-CoAReduktase • endständige β-Hydroxycarbonsäure CH3 H 5C 2 O H5C2 O CH3 CH3 O H3C Lovastatin Pravastatin HO • Simvastatin und Lovastatin sind Prodrugs HO HMG-CoA O H3C Rosuvastatin CoA „Rosuvastatin-Formulae“ von Jürgen Martens - THE Merck INDEX. Lizenziert unter CC BY-SA 3.0 über Wikimedia Commons http://commons.wikimedia.org /wiki/File: Rosuvastatin-Formulae.png#/media/File: Rosuvastatin-Formulae.png „Atorvastatine Structural Formula V1“ von Jü - Eigenes Werk. Lizenziert unter CC-BY-SA 4.0 über Wikimedia Commons - http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Atorvastatine_Structural_ Formula_V1.svg#/media/File: Atorvastatine_Structural_Formula_V1.svg O CH3 Simvastatin O S H3C O CH3 O H3C COOH H3C CH3 CH3 • Aufnahme in Leberzellen über Transporterprotein „OATP1b1“ Werden erst in der Leber in die ringoffene Form überführt O O HO Fluvastatin HO COOH Atorvastatin Wirkmechanismus der Statine Inhibition der HMG-CoA-Reduktase (in der Leber): • Konzentration an intrahepatischem Cholesterin nimmt ab • LDL-Rezeptoren werden verstärkt exprimiert • mehr LDL wird in die Zellen aufgenommen LDL-Konzentration im Blut sinkt • Hemmung der Synthese von VLDL-Partikeln Weniger TG im Blut • Zunahme von Apo AI-Synthese (HDL-Lipoprotein) • Mehr HDL-Cholesterin Cholesterol wird verstärkt aus dem peripheren Geweben in die Leber transportiert Statine – Pharmakokinetische Daten BV [%] First-PassEffekt [%] HWZ [h] Simvastatin 5 (wirksamer Metabolit) 94 (CYP3A4) 3 (wirksamer Metabolit) Lovastatin 5 (wirksamer Metabolit) 83 (CYP3A4) 1,8 (wirksamer Metabolit) Fluvastatin 24 75 (CYP2C9) 2,3 Pravastatin 18 ??? 1,8 85 (CYP3A4) 14 Atorvastatin 14 • • • Ausgeprägter First-Pass-Effekt Geringe systemische Bioverfügbarkeit • Beschränkt Wirkung auf die Leber • Schützt extrahepatisches Gewebe vor unerwünschten Wirkungen Cholesterinbiosynthese ist nachts maximal Größter Effekt bei abendlicher Gabe Statine – pleiotrope Effekte Hochregulation der NO-Synthase Vasodilatation Antioxidative Effekte LDL weniger empfindlich gegen Oxidation Bildung von ox-LDL ↓ Artherosklerotische Plaques ↓ Statine – UAW • Dosisunabhängig: • Gastrointestinale Störungen • Kopfschmerzen • Dosisabhängig: • Hepatotoxizität (Anstieg der Serumtransaminasen, cholestatische Hepatitis) • Myopathie (Myalgie mit Anstieg der Kreatinkinase bis hin zu Rhabdomyolyse mit Myoglobinurie und Nierenversagen) Myopathie – Mögliche Ursachen Statine hemmen auch die Bildung von Mevalonsäure im Muskel Weniger Farnesylpyrophosphat steht zur Verfügung Synthese von Ubichinon ↓ Mitochondrialer Energiestoffwechsel wird gestört Statine – Wechselwirkungen und Kontraindikationen Wechselwirkungen Substanzen, die die BV der Statine verändern: • CYP 3A4-Inhibitoren First-Pass-Effekt der Statine wird gehemmt systemische BV steigt an • Cyclosporin und Gemfibrozil hemmen OATP1b1-vermittelte Aufnahme der Statine in die Leberzellen systemische BV wird erhöht Substanzen, deren BV von Statinen beeinflusst wird: • Fluvastatin hemmt über CYP2C9 den Abbau von Diclofenac, Glibenclamid und CumarinDerivaten BV dieser Substanzen steigt Kontraindikationen • • • Lebererkrankungen bestehende Myopathien Schwangerschaft und Stillzeit Prozessierung von Cholesterin in der Leber LDL-Rezeptor Cholesterin Gallensalze Austauscherharz Prozessierung von Cholesterin in der Leber Leber LDL Cholesterin Gallensalze LDL-Rezeptor Gallensalze müssen verstärkt aus Cholesterol gebildet werden (Cholesterol-7-αHydroxylase↑) intrahepatische Cholesterolkonzentration sinkt LDL-Rezeptoren werden hochreguliert LDL wird verstärkt in die Hepatozyten aufgenommen LDL-Konzentration im Blut nimmt ab Ionenaustauscherharz - Colestyramin • Chloridsalz eines basischen Polymers • Indikation: Hypercholesterinämie des Typs IIa • Dosierung 12-16 g/Tag (auf mehrere Einzelgaben verteilt) Compliance? ! Kompensatorische Überexpression der HMG-CoA-Reduktase ! Kombination mit Statinen sinnvoll Kinetik • Wirkeintritt nach 5 – 7 Tagen • Maximale Wirkung nach 4 – 5 Wochen • Elimination über die Fäzes Anionenaustauscherharze (Colestyramin, Colestipol, Colesevelam) Unerwünschte Wirkungen • Obstipation • Steatorrhö und andere gastrointestinale Beschwerden • Hypovitaminosen der fettlöslichen Vitamine Wechselwirkungen • Verzögerte bzw. verminderte Aufnahme von Schilddrüsenhormonen und Tetracyclinen Einnahme dieser Substanzen mind. 1 - 4h nach Austauscherharz-Gabe • Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs z.B. von Digitalis-Glykosiden oder Cumarin-Derivaten Beschleunigte Elimination dieser Substanzen Resorption des Cholesterins im Dünndarm C: Cholesterin FS: Fettsäure Phytosterole (komp. Inhibition) CE: Cholesterinester TG: Triglycerid Apo B48 TG Ezetimib Chylomikron CE LDL Cholesterin Darmlumen NPC1L1 C Enterozyt FS Cholesterin-Resorptionshemmer F O F N • Indiziert bei Hypercholesterinämien HO HO • Selektive Hemmung der intestinalen Cholesterinresorption Ezetimib • Hemmung der Wiederaufnahme steigert Cholesterinsynthese, daher Kombination mit Statinen möglich und sinnvoll (Addition der Wirkung) • Verstoffwechselung über Glucuronyltransferasen wirksamer Hauptmetabolit „Ezetimibglucuronid“ • Plasmaeiweißbindung 99,7% • Biologische Halbwertzeit: 22 Std. (tägliche Einmalgabe möglich) • Unerwünschte Wirkungen: • reversible Erhöhung der Leberwerte im Serum • GI-Störungen Clofibrinsäurederivate (Fibrate) Cl CH3 O NH O O CH3 O H3C CH3 OH OH CH3 Bezafibrat H3C O Gemfibrozil • Derivate der Nicotinsäure • Einfluss auf die Cholesterin-Konzentration gering • Senken Triglyceridgehalt um 30-50% • Werden nur selten angewandt Wirkmechanismus • Steigerung der Aktivität der LPL (Lipoproteinlipase) VDL wird vermehrt zu LDL umgewandelt • Verringerung der VDL-Freisetzung aus der Leber • HDL steigt an • Nukleäre Transkriptionsfaktoren (PPAR-α) werden gebunden Vermehrte Transkription von Genen wie LPL oder Apolipoproteinen Clofibrinsäurederivate (Fibrate) Unerwünschte Wirkung • Strukturell unterschiedlich • Gemfibrozil: Inhibition einiger CYP-P450-Enzyme und Glucuronyltransferasen Interaktionen mit Antikoagulantien und oralen Antidiabetika Das „Lipobay-Problem“: • Gleichzeitige Gabe von Cerivastatin und gemfibrozilhaltigen Medikamenten Gemfibrozil inhibiert sowohl CYP2C8 und OATP1b1 (Aufnahmetransporter) Cerivastatin wurde weder abgebaut noch in die Hepatozyten aufgenommen hohe Plasmakonzentrationen des Statins Rhabdomyolysen Tod von Patienten durch Nierenversagen PCSK9-Inhibitoren (Alirocumab, Evolocumab) Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin Typ 9 Aus: Swiss Med Wkly. 2015;145:w14094 Alipogentiparvovec • 3x1012 AAV1-Genome / ml • Indiziert bei schwerer LPL-Defizienz (Pankreatitis!) • Injektion unter Anästhesie in Muskulatur der Beine • Immunsuppression nötig DAZ 2012, Nr. 31, S. 62, 02.08.2012 Blausen.com staff. "Blausen gallery 2014". Wikiversity Journal of Medicine. DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 20018762 Pharmakologie der Schilddrüse Bastian Schirmer Institut für Pharmakologie Sommersemester 2016 Anatomie Kolloid Follikel Follikelepithel Physiologie I Nervensystem Äußeres Erscheinungsbild Leistungsfähigkeit Psyche Haut und Haare Herz- Kreislaufsystem Wärmeregulation Herzfrequenz Blutdruck Fortpflanzungssystem Fruchtbarkeit Schwangerschaft Magen- Darm-Trakt Körpergewicht und Energieumsatz Verdauung Stoffwechsel von Kohlenhydraten, Lipiden und Proteinen Schilddrüsenhormone I I NH2 OH NH2 HOOC HOOC L-Tyrosin O NH2 I OH I Liothyronin (3,5,3‘-Triiod-L-thyronin,T3) HOOC O I I OH I Levothyroxin (3,5,3‘,5‘-Tetraiod-L-thyronin, T4) • T3 enthält 3 Iodatome in 3,5 und 3‘-Stellung • T4 enthält 4 Iodatome in 3,3‘,5 und 5‘-Stellung • Synthese aus L-Thyrosin • Bildung und Speicherung der Schilddrüsenhormone erfolgt in den Thyreozyten sowie im Kolloid der Follikel Kolloid T3- / T4-Synthese T T TG T T MIT MIT - I TG DIT I2 T3 DIT H2O2 Thyreozyt Blut T T TG T T TG DIT T4 H2O2 Peroxidase Cl MIT Peroxidase T3 MIT TGDIT - I Dehalogenasen - + - + I Na I Na MIT DIT T4 Phagolysosom T3/T4 TG: Thyreoglobulin; T: Thyrosin: MIT: Monoiodthyronin; DIT: Diiodthyronin; TBG: Thyroxin-bindendes Globulin Kopplungsreaktion von MIT/DIT zu T3/T4 ~ C HC I O CH2 OH NH DIT C HC I Kopplung I O Iodperoxidasen ~ C HC O I I O CH2 OH NH CH2 I OH NH DIT I ~ I T4 ~ Thyreoglobulin MIT: Monoiodthyronin DIT: Diiodthyronin Kopplungsreaktion von MIT/DIT zu T3/T4 ~ C HC I O CH2 OH NH DIT C HC I Kopplung I O Iodperoxidasen ~ C HC O I I O CH2 OH NH CH2 I OH NH MIT I I T3 ~ ~ Thyreoglobulin MIT: Monoiodthyronin DIT: Diiodthyronin Physiologie II Hypothalamus TRH Hypophyse TSH Schilddrüse T3 + T4 Unmittelbare Wirkungen von TSH: • Aufnahme von TG in das Kolloid • Iodierung des TG • Kopplung von MIT und DIT zu T3 bzw. T4 • Stimulation der TG-Pinozytose Nach längerer TSH-Erhöhung: • Verstärkte Proliferation der Schilddrüsenzellen T4 und T3 Sekretion Aufnahme von T4 in Hypothalamus und Hypophyse Umwandlung von T4 in T3 T3 hemmt TRH- bzw. TSH-Sekretion TSH: Thyreoidea-stimulierendes Hormon TRH: TSH-Releasing-Hormon I T3/T4-Metabolismus I O NH2 I HOOC T4 OH I I Thyreozyt NH2 HOOC Zielzelle HOOC T3 T3 TBG I I OH I NH2 T3 I O I I OH rT3 I • Verhältnis von T3:T4 im Serum ~ 1:45 T4 TBG O T3 • T3 ist 8-9x wirksamer als T4! T4 rT3 T3 T4 Leber • Umwandlung von T4 in T3 v. a. in Leber, Niere (Deiodasen (D)1/2) • Durch D3 entsteht auch inaktives reverses T3 (rT3) Wirkmechanismus T3 in der Zielzelle T3 Zielzelle TR T 3 RXR RXR AGGTCANNNNAGGTCA AGGTCANNNNAGGTCA TCCAGTNNNNTCCAGT TCCAGTNNNNTCCAGT RXR X Thyroidhormonrezeptoren H2N DBD LBD DBD DBD LBD DBD LBD Protein COOH Protein Stoffwechseleffekt z.B. β1-adrenerger-Rezeptor Tachykardie Schilddrüsenerkrankungen Gewebeveränderung: Struma Entzündungen Tumore Funktionsstörung: Hypothyreose Hyperthyreose Hyperthyreose Hypothyreose Reizbarkeit Gefühlsschwankungen Tachykardie Hypertonie Durchfall Heißhunger Wärmeintoleranz Gewichtsabnahme Antriebsarmut Depression Bradykardie Verstopfung Wärmeintoleranz Gewichtszunahme Hypothyreote Erkrankungen Ursachen: Unterversorgung mit Iod, Hashimoto Bildung von T3 und T4 nicht ausreichend Wachstumsfaktoren Hyperplasie TSH T3,T4 TSH Hypertrophie Gabe von Iodid und Schilddrüsenhormonen TSH Wachstumsfaktoren primäre Hypothyreose sekundäre Hypothyreose Hypothalamus Hypothalamus TRH TRH Hypophyse Hypophyse TSH TSH Schilddrüse Schilddrüse T3 T4 T3 T4 Hashimoto-Thyreoiditis Schilddrüsentumore Radioiodbehandlung Störung der Hypophyse oder des Hypothalamus TSH TSH T3,T4 T3,T4 Kaliumiodid-Präparate Indikation Iodmangelstruma (Therapie bzw. Prophylaxe) insbesondere in der Schwangerschaft und Stillzeit Rezidivprophylaxe nach operativer Behandlung einer Iodmangelstruma bzw. nach Schilddrüsenhormontherapie Häufig in Kombination mit L-Thyroxin UAW Iodinduzierte Hyperthyreose Manifestierung einer latenten Hyperthyreose Cave! chronische Überdosierung: Iodismus (Symptome: z.B. metallischer Geschmack, GI-Beschwerden, …) Wechselwirkungen Thyreostatika vermindern Kaliumiodidwirkung Wirkung von Perchlorat Kontraindikation manifestierte Hyperthyreose autonomes Adenom der Schilddrüse Hormonsubstitutionstherapie Liothyronin (T3) L-Thyroxin (T4) Indikation bei T4/T3-Konversionsschwäche Vorbereitung zur Radioiodtherapie Myxödemkoma Suppressionstherapie bei Schilddrüsen-CA Euthyreote Struma (häufig in Kombination mit Kaliumiodid) Begleittherapie bei thyreostatischer Behandlung HWZ 1-2 Tage ca. 7 Tage UAW Wechselwirkungen bei falscher Dosierung: Tachykardie, Tremor, Diarrhö Wirkung von Antikoagulantien Wirkung von Antidiabetika Wirkung von Herzglykosiden Kontraindikation Unbehandelte Hyperthyreose Akuter Herzinfarkt, Myokarditis od. Pankreatitis Unbehandelte Insuffizienz der Nebennierenrinde oder Hypophyse Hyperthyreote Erkrankungen TSH wt-TSH-Rezeptor R R* T3 R* R durch Mutation konstitutiv aktiver TSH-Rezeptor TSH TSH TSH-R Mutationen R R* T3 T3 Kolloid Pharmakologische Zielstrukturen bei Hyperthyreose T T TG T T MIT MIT - I TG DIT I2 H2O2 Thyreozyt Blut T T TG T T DIT MIT TG DIT T4 H2O2 Peroxidase Cl T3 Peroxidase - Thioharnstoffderivate MIT TGDIT - I + - + I Na Iodid Deiodasen - I Na T3 MIT T4 Phagolysosom DIT Perchlorat T3/T4 TG: Thyreoglobulin; T: Thyrosin: MIT: Monoiodthyronin; DIT: Diiodthyronin; TBG: Thyroxin-bindendes Globulin Radioiodtherapie • 131I: β- und γ-Strahler; HWZ (physikalisch): 8 Tage • 131I • Effekt nach 2-4 Monaten wird wie nicht-radioaktives Iod in der Schilddrüse gespeichert und zerstört so das Schilddrüsengewebe Indikation Schilddrüsen-CA Euthyreotre Struma (Rezidiver Morbus Basedow) UAW Hypothyreose Kontraindikation Schwangerschaft Stillzeit Wachstumsalter Perchlorate • hemmt die Iodaufnahme • Ausschwemmung von noch nicht eingebauten Iodid • selten angewandt Indikation Prophylaxe vor Kontrastmittelgabe (in Kombination mit Thioharnstoffderivaten) Therapie bei Morbus Basedow UAW Gastritis, allergische Reaktionen, Lymphadenopathie Struma Kontraindikation (Schwangerschaft; Stillzeit) I Thyreozyt - I ClO4- Thioharnstoff-Derivate I Pharmaka Propylthiouracil Thiamizol Carbimazol • (Prodrug; wird vollständig zu Thiamizol umgewandelt) Hemmung der Peroxidase: Hemmung der Umwandlung von Iodid zu elementaren Iod Hemmung des Iodeinbaus in die Tyrosinreste Hemmung der Kopplung von DIT und MIT zu T3 und T4 Propylthiouracil: Hemmung der Konversion von T4 zu T3 in der Peripherie Effekt nach 1-2 Wochen Thioharnstoff-Derivate II Indikation Therapie bei Morbus Basedow Vorbereitung für Radioiodtherapie HWZ Propyluracil: 1,5 – 2 h Carbimazol und Thiamizol: 6 – 13 h UAW Gastrointestinale Beschwerden Agranulozytose! allergische Symptome Kontraindikation (Schwangerschaft), (Stillzeit) Weitere pharmakologische Interventionsmöglichkeiten Zielzelle Thyreozyt T3 T3 T3 T4 TBG TBG T3 T4 Protein rT3 Leber T3 T4 Propylthiouracil (Thioharnstoffderivat) Stoffwechseleffekt z.B. β1-adrenerger-Rezeptor Tachykardie Beta-Blocker „Betablocker“ • antagonisieren den β1-AR am Herzen • Hemmung der T3-T4-Konversion in der Peripherie • symptomatische Behandlung der Tachykardie; sofortiger Wirkeintritt Indikation Zur Überbrückung der Zeit bis zum Wirkungseintritt der thyreostatischen Therapie Im Initialstadium einer Hashimoto-Thyreoiditis Pharmaka: Metoprolol Atenolol Bisoprolol UAW Müdigkeit, Schwindel, Kältegefühl, Bradykardie, Mundtrockenheit, Leberschäden (typische UAW von β1AR-Antagonisten) Kontraindikation Bradykardie, Hypotonie, Azidose Neue Therapieansätze Isoformselektive TR Antagonisten / Agonisten • TRß Antagonisten für Therapie der Dyslipidämie Aus: Angelin B et al.: Reductions in serum levels of LDL cholesterol, apolipoprotein B, triglycerides and lipoprotein(a) in hypercholesterolaemic patients treated with the liver-selective thyroid hormone receptor agonist eprotirome. J Intern Med 2015; 277: 331–342.
