Wenn Schlucken schwierig wird

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FALLBERICHT
Myasthenia gravis und Lymphom
Wenn Schlucken schwierig wird
Dr. med. Andres Ort a ; Georg Keilholz a , dipl. Arzt; cand. med. Nicole Vollenweider a ;
Dr. med. ­M atthias ­G reulich b ; Prof. Dr. med. Mathias Schmid a ; PD Dr. med. Nerbil Kilic a,c
Klinik für Medizinische Hämatologie und Onkologie, Stadtspital Triemli, Zürich; b Klinik für Neurologie, Stadtspital Triemli, Zürich; c Medizinische Klinik und
Poliklinik (Onkologie, Hämatologie und Knochenmarkstransplantation mit Sektion Pneumologie), Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Deutschland
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Hintergrund
sich verbal auszudrücken. In der ergänzenden Systemanamnese berichtet der Patient von einer Anstren-
Die Assoziation der Myasthenia gravis mit Thymomen
gungsdyspnoe (NYHA II–III) sowie einer Obstipations-
ist gut bekannt. Selten koexistiert eine Myasthenia
neigung.
gravis mit einem Lymphom. Bei unklaren neurologi-
Die Vorgeschichte war bis auf eine medikamentös be-
schen Symptomen, welche durch die klinische Unter-
handelte arterielle Hypertonie bland.
suchung und Bildgebung nicht abschliessend erklärt
werden können, müssen paraneoplastische Syndrome
Status (nach erfolgter Lymphomdiagnose)
in Erwägung gezogen werden.
Der Patient präsentierte sich in reduziertem Allgemeinzustand und kompensiertem Ernährungszustand
Fallbericht
(BMI 22 kg/m2). Blutdruck 150/91 mm Hg, Puls 102/min,
afebril, SaO2 92% bei Raumluft. Enoral ausgeprägte Exsikkose mit verschorftem Gaumensegel beidseits. Ver-
Andres Ort
Anamnese
grösserte und indolente Lymphknoten submandibulär
Die notfallmässige Hospitalisation des 80-jährigen Pa­
und supraklavikulär beidseits. Pulmonal reduziertes
tienten erfolgte bei Allgemeinzustandsverschlechte-
Atemgeräusch linksbasal. Abdominal diffuse Druckdo-
rung mit Inappetenz und Gewichtsverlust von 15 kg. Fie-
lenz allseits sowie Splenomegalie. Neurologisch wach,
ber und Nachtschweiss wurden verneint. Im stationären
voll orientiert. Leichte Ptose beidseits ohne Zunahme
Verlauf jedoch beschwerte sich der Patient über zuneh-
im Simpson-Test, keine Doppelbilder, Fazialis seiten-
mende Schluckbeschwerden mit Aspirationen.
gleich, hypophone Dysarthrie, Zunge mittig. Armvor-
Der bis vor kurzem noch täglich handwerklich tätige
halteversuch über eine Minute ohne Absinken, Bein-
Patient zeigte sich stationär zunehmend immobil so-
vorhalteversuch nur über wenige Sekunden möglich.
wie bettlägerig und empfand neben einer generalisier-
Keine höhergradigen Paresen. Muskeleigenreflexe sei-
ten Schwäche ebenfalls zunehmend Schwierigkeiten,
tengleich mittellebhaft. Babinski beidseits negativ.
Gangbild etwas unsicher, kleinschrittig.
Zusatzuntersuchungen
In der primär durchgeführten Computertomographie
zeigten sich mehrere mediastinale Lymphadenopathien (scalenisch, oberes Mediastinum, infracarinär,
peribronchial, zöliakal sowie retroperitoneal und mesenterial mit einem max. Durchmesser von 4,2 cm)
(Abb. 1), eine ausgesprochene Splenomegalie (16 × 11,6 cm)
mit nekrotischen Anteilen und schwerer Abgrenzbarkeit zum Magen, einem Befall der linken Nebenniere,
intrapulmonalen Rundherden in allen Lungenlappen
(max. Durchmesser 2,6 cm) sowie zwei intrahepatischen hypodensen Läsionen (Durchmesser 3,6 cm). Der
Thymus war radiologisch unauffällig. In der Leberpunktion konnte die Diagnose eines diffusen grosszelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms (DLBCL) vom
Abbildung 1: Computertomographie des Thorax: mediastinale Manifestation des Lym­
phomes. Pathologisch vergrösserte Lymphknoten in der oberen Thoraxapertur para­
tracheal mit einem maximalen Durchmesser bis 2,7 cm. Kleinere Lymphknoten
peribronchial beidseits. Kein Nachweis eines Thymoms.
post-Keimzentrums-Typ (ABC-Typ) gestellt werden. Interessanterweise liess sich eine starke Expression sowohl für Bcl-2 als auch für das C-Myc-Protein nachweisen. Das Oberflächenprotein CD20 fiel positiv aus,
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Fallbericht
neuroendokrine Marker waren negativ (Synaptophy-
keine klinische Veränderung herbeiführen konnte. Bei
sin, Chromogranin, CD56, Pankreatin, TTF1, Napsin),
weiterer Verschlechterung der Symptomatik mit ak-
der Proliferationsfaktor bei >90%. Laborchemisch war
zentuierender Dysarthrie, Dysphagie und kompletter
das LDH bei 1000 U/l (Norm: <225) und sank nach Im-
Immobilität war auf Wunsch des Patienten und der An-
munchemotherapie auf 300–400 U/l. Elektrolyt- und
gehörigen keine Therapie-Eskalation mehr gewünscht
Kreatininwertschwankungen im Verlauf normalisier-
und wir stellten auf ein rein palliatives Procedere mit
ten sich rasch ohne klinische Korrelation.
«best supportive care» um. Der Patient verstarb gut ei-
In der Magnetresonanztomographie des Gehirnes
nen Monat nach initialer Hospitalisation. Auf eine Ob-
konnte eine Ischämie oder ein intrakranieller Lym-
duktion wurde auf Wunsch der Angehörigen des Pa­
phom-Befall ausgeschlossen werden. Eine Liquorpunk-
tienten verzichtet.
tion verblieb unauffällig. In der repetitiven Stimulation
Bei Verdacht auf eine paraneoplatische Ursache der
des N. accessorius links mit 3 Hz zeigte sich kein patho-
bulbären Symptome in Form einer neuromuskulären
logisches Amplitudendekrement. Die motorische Neu-
Übertragungsstörung untersuchten wir Autoantikör-
rographie des N. medianus links ergab eine normwer-
per kurz vor Versterben des Patienten. Hierin zeigte
tige Amplitude, eine repetitive Stimulation mit 10 Hz
sowie die Ableitung nach tonischer Innervation ergab
kein Amplitudeninkrement. Im Breischluck (Ösophagus-Cinematographie) konnte radiologisch eine ausgeprägte Hypomobilität des Oro- und Hypopharynxes, jedoch mit regelrechten Kontraktionen des ösophagealen
Sphinkters, dargestellt werden (Abb. 2).
Therapie und Verlauf
Die Diagnosestellung des Lymphomes erfolgte kurz
nach Spitaleintritt. Nach Diagnosestellung wurde ein
erster Zyklus Chemotherapie mit Rituximab (700 mg)
und Bendamustin (2 × 100 mg) nach einer Vorphase
mit Vincristin (1 mg) und Solumedrol problemlos
durchgeführt. Zu diesem Zeitpunkt hatte der Patient
Essstörungen im Sinne von Schluckbeschwerden und
zunehmender Aspiration. Diese wurden zunächst im
Rahmen einer möglichen Lymphomkompression des
N. recurrens interpretiert und eine Besserung nach
Therapiestart erwartet. Bei jedoch zunehmender Unmöglichkeit einer peroralen Nahrungsaufnahme mit
repetitivem Verschlucken und «drooling» durch die
Nase wurde dem Patienten eine nasogastrale Sonde
zur Kalorienzufuhr eingelegt.
Bei im weiteren Verlauf respiratorischer Verschlechterung mit zwischenzeitlichem peripherem Sättigungsabfall <90% konnten in der Verlaufscomputertomographie 3 Wochen nach Start der Chemotherapie eine
Lungenembolie und Infiltrate ausgeschlossen werden.
Es zeigte sich dabei eine «stable disease» nach den Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (RECIST). Die bekannten
Lymphadenopathien zeigten sich dabei überwiegend
grössenregredient bis auf zwei leicht grössenprogrediente pulmonale Rundherde. Von den zwei Leberlä­
sionen zeigte sich eine grössenregredient, die zweite
grössenprogredient. Trotz nur minim erhöhten Entzündungszeichen und fehlendem Fieber begannen wir
eine empirische Antibiotikatherapie, welche jedoch
Abbildung 2: Ösophagus-Cinématographie (Breischluck).
Durch Hypomobilität verbleiben trotz mehrerer Nachschluck­
versuche Kontrastmittelreste sowohl auf dem Zungenrücken
als auch im Oro-und Hypopharynx.
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Fallbericht
sich ein diskret erhöhter Titer für Anti-Acetylcholin-
aufgrund der Rarität noch nicht durchgeführt. Die
Rezeptoren (AChR) (1,0 nmol/l, Norm: <0,5 nmol/l).
häufigsten Assoziationen wurden mit Hodgkin-, T-Zell-
Keine erhöhten Titer konnten für Anti-ZNS (Anti-Hu, Ri,
oder Follikulären-Lymhomen beschrieben. Zeitpunkt
Yo, Amphiphysin, CV2, Ta/Ma2, Ma1, SOX1, GAD65), Anti-
der Diagnosestellung und Therapieverlauf verliefen
Titin, Anti-Muskel-spezifische-Tyrosinkinase (MuSK),
hierbei sehr unterschiedlich [2].
Anti-LGI1, Anti-CASPR2, Anti-«voltage-gated»-Calcium-
Myasthenia gravis tritt häufiger auf bei Lymphomen
Kanäle (VGCC) sowie Anti-«voltage-gated»-Kalium-Ka-
mit einer mediastinalen Manifestation. Es wird ver-
näle (VGKK) nachgewiesen werden.
mutet, dass die räumliche Proximität zu den Thymo-
Ursächlich für die unklare neurologische Symptoma-
zyten, die Proteine mit Ähnlichkeiten zum AChR ex-
tik erhärtete sich somit der klinische Verdacht einer
primieren, einen Einfluss auf die Autoimmunreaktion
paraneoplastischen Myasthenia gravis. Wir vermuten
haben. Die Entwicklung der Myasthenia gravis wird
daher, dass eine myasthene Symptomatik letztlich
zudem durch gestörte Immunmechanismen begüns-
zum Tod des Patienten beigetragen hat.
tigt [2]. Durch eine Dysregulation der Lymphozyten­
selektion kommt es zu einer Depletion von regu­
latorischen T-Zellen und einer Vermehrung von
Diskussion
autoreaktiven T-Zellen. In der Konsequenz kann eine
Die neurologische Symptomatik mit Schwäche, Dysar-
ungehemmte Proliferation von selbstreaktiven B-Zell-
thrie und Dysphagie trat erst im Verlauf nach Diagno-
klonen stattfinden, welche spezifische Antikörper zum
sestellung des Lymphomes auf und exazerbierte trotz
AChR produzieren [1–3].
erfolgreicher Lymphomtherapie.
Zur typischen Symptomatik der Myasthenia gravis ge-
Als Ursache der Dysarhtrie und Dysphagie wurde ini-
hören belastungsabhängige Muskelschwäche, Ptosis,
tial ein raumfordernder Effekt durch die Lymphadeno-
Diplopie, Dysarthrie, Dysphagie, eine Schwäche der
pathien mit etwaiger Rekurrensparese diskutiert.
Gesichtsmuskulatur sowie eine Schwäche der Extremi-
Diese Hypothesen befriedigten jedoch das klinische
täten- und der Stammmuskulatur. Meistens stellt sich
Bild, den Verlauf sowie die Befunde in den repetitiv
innert 2 Jahren nach Symptombeginn eine genera­
durchgeführten Bildgebungen nicht. Ein Hinweis für
lisierte Schwäche ein [1]. Bei einer Mehrheit aller Pa­
eine paraneoplastische Myasthenia gravis lieferte der
tienten sind die okkulären Symptome mit Ptosis und
erhöhte Titer gegen AChR und die dazu passende Kli-
Diplopie die ersten Krankheitszeichen [1, 2]. Im
­
nik. Die nur diskrete Erhöhung des AChR-Titers führ-
­Zusammenhang mit Lymphomen sind in der Regel
ten wir auf die erst nach verabreichter Steroid- und
bulbäre Symptome wie Dysphagie, Dysarthrie und
Chemo-/Immunotherapie
Blutent-
Kauschwierigkeiten sowie proximal beginnende Bein-
nahme zurück, die unauffälligen elektrophysiologi-
schwäche bei Krankheitsbeginn vorhanden [2], wie
schen Untersuchungen schliessen eine Myasthenie
beim im Fallbericht beschriebenen Patienten.
nicht aus.
Die myasthene Krise bezeichnet den Zustand, wenn
durchgeführte
der Patient aufgrund der generalisierten Schwäche der
Myasthenia gravis als paraneoplastisches
Syndrom eines Lymphomes
respiratorischen Muskulatur eine respiratorische In-
Myasthenia gravis ist eine autoimmunvermittelte Er-
Zur klinischen Diagnostik gehören der Edrophonium-
krankung, die durch Antikörper gegen den AChR an
Chlorid-Test (kurzwirksamer Acetylcholinesterase-In-
der neuromuskulären Endplatte der Skelettmuskula-
hibitor) und der Ice-Pack-Test. Bei beiden wird sich im
tur verursacht wird [1, 2]. 85% aller Patienten mit gene-
Falle einer Myasthenia gravis die Muskelschwäche für
ralisierter Myasthenia gravis sind seropositiv für Ace-
eine kurze Zeit verbessern. Elektrophysiologisch kann
tylcholinrezeptor-Antikörper.
der
die repetitive Nervenstimulation getestet werden. Da-
Myasthenia gravis beträgt 200–700 Fälle pro Million
bei kann man eine progressive Verminderung der
[2], die Inzidenz variiert, je nach Studie, zwischen
Muskelsummenaktionspotential-Amplitude feststel-
­1,7–10,4 pro Million [1]. Bisher war die Myasthenia gra-
len. Laborchemisch können die AChR-Antikörper im
vis vor allem als paraneoplastische Manifestation des
Serum bestimmt werden. Die Konzentrationen der
Thymoms bekannt [2]. In einem Review von Rezania et
AChR-Antikörper-Titer korrelieren hierbei nicht mit
al. [2] konnte jedoch eine Assoziation zwischen Myas-
der Schwere der Symptome [1], führten jedoch in den
thenia gravis und Lymphomen bzw. lymphoprolifera-
bisher publizierten Fällen erst zur Diagnose [2]. Die
tiven Erkrankungen festgestellt werden. Genaue Un-
nur diskrete AChR-Titererhöhung erklären wir uns
tersuchungen
von
durch die posttherapeutische Antikörperbestim-
Myasthenia gravis und Lymphomen wurden bisher
mung. Es ist bekannt, dass eine Steroidtherapie, die
bezüglich
der
Die
Prävalenz
suffizienz entwickelt [1].
Prävalenzen
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Fallbericht
Verabreichung des CD20-Antikörpers Rituximab so-
Zur Symptomkontrolle werden Cholinesteraseinhibito-
Dr. med. Andres Ort
wie Chemotherapie zu Titerabnahmen führen [2].
ren eingesetzt. Diese bringen aber weder eine komplette
Stadtspital Triemli
Hierbei kann auch das fehlende Amplitudendekre-
Symptomremission, noch nehmen sie Einfluss auf die
ment in der vierten Wochen nach Lymphomtherapie
Krankheitsprogression. Die Erhaltungstherapie besteht
durchgeführten Nervenstimulation als therapiebe-
aus oralen Steroiden oder steroidsparenden Immunsup-
dingt erklärt werden.
pressiva (Azathioprin, Myophenolat, Cylcosporin) [1, 2].
Die Therapie des Lymphoms bringt meistens auch eine
Oft kommt es unter der Therapie zu einer kompletten
Remission der Myasthenia gravis. Jedoch kann eine
klinischen Remission der Myasthenia gravis, aber nicht
chemotherapeutische Behandlung einen Schub auslö-
zu einem kompletten Verschwinden der AChR-Antikör-
sen, indem sie einen Abfall von regulatorischen T-Zellen
per. Die Prognose der Erkrankung ist abhängig von der
verursacht [2].
Prognose des Lymphoms [2]. Der Verlauf des oben be-
Im Rahmen der Akuttherapie bei Krankheitsexazerba-
schriebenen Patienten mit Akzentuierung der myasthe-
tion oder einer myasthenen Krise werden zur raschen
nen Symptome trotz erfolgreicher Lymphombehand-
Antikörperreduktion intravenös Immunglobuline ver-
lung ist ungewöhnlich und bisher nicht beschrieben
abreicht oder ein Plasmaaustausch vorgenommen [1, 2].
worden.
Korrespondenz:
Birmensdorferstrasse 497
CH-8063 Zürich
andresort[at]bluewin.ch
Verdankung
Wir danken Herrn Dr. med. Christopher Beynon (Leitender Arzt, Institut für Radiologie und Nuklearmedizin, Stadtspital Triemli, Zürich)
für die Abbildungen.
Das Wichtigste für die Praxis
Disclosure statement
• Leidet ein Patient mit Lymphom an unklaren bulbären Symptomen wie
Die Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen
im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.
Dysarthrie und Dysphagie muss an ein paraneoplastisches Syndrom ge­
dacht werden.
• Eine Chemotherapie kann bei paraneoplastischer Myasthenia gravis eine
verstärkte myasthene Symptomatik bzw. Krise auslösen.
• Zur Reduktion der Latenz von Vorstellung bis Diagnosesicherung eines
paraneoplastischen Syndromes mit Start einer adäquaten Therapie emp­
fiehlt sich eine rasche multidisziplinäre Herangehensweise.
Literatur
1 Meriggioli MN, Sanders DB. Autoimmune myasthenia gravis:
emerging clinical and biological heterogeneity. Lancet Neurol.
2009;8(5):475–90.
2 Rezania K, et al. Myasthenia gravis, an autoimmune manifestation
of lymphoma and lymphoproliferative disorders: case reports and
review of literature. Leuk Lymphoma. 2012;53(3):371–80.
3 Davis S, Schumacher MJ. Myasthenia gravis and lymphoma.
A clinical and immunological association. JAMA. 1979;242(19):2096–7.
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