Gendiagnostik für eine individualisierte Therapie

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DNA-Tests
Gendiagnostik für eine
individualisierte Therapie
Alexander Foit, Ralf Weiner
Die personalisierte bzw. stratifizierte Medizin führt zunehmend zu einer Wandlung im Gesundheitssystem, in dem die individuell richtige und erfolgreiche Behandlung mehr und mehr in den Mittelpunkt
rückt. Variationen im Erbgut beeinflussen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Medikamenten.
Jeder Mensch ist aufgrund seiner genetischen Veranlagung einzigartig. Wie aber soll der Arzt bei Behandlungsbeginn wissen, ob der Patient tatsächlich auf das in Erwägung gezogene Medikament anspricht und ob er dieses auch gut verträgt? DNA-Tests noch vor Beginn der Therapie können dem Arzt
im Praxisalltag helfen, eine Prognose zu erstellen, ob und wie der Patient auf das Medikament reagiert.
Die Konsequenzen einer derart personalisierten und stratifizierten Therapie bringen einen Richtungswechsel mit sich: weg von der Therapie einer Krankheit, hin zur Therapie eines Patienten mit seiner
individuellen genetischen Ausstattung. Ziel dieses Fortbildungsmoduls ist es, die Grundlagen und Auswirkungen von DNA-Abweichungen auf die Arzneimittelwirkung darzustellen.
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Der Allgemeinarzt 7/2015
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Nicht alle Menschen sprechen gleichermaßen
gut auf ein und dasselbe Arzneimittel an. Randomisierte, kontrollierte klinische Studien machen zwar Aussagen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit des Arzneimittels in der jeweiligen
Studienpopulation. Während die Mehrzahl der
Patienten auf das Arzneimittel anspricht (Res­
ponder) gibt es in genügend großen Stichproben
(wie z. B. im klinischen Alltag) immer auch einige wenige Patienten, bei denen die gewünschte
therapeutische Wirkung entweder abgeschwächt
ist oder komplett ausbleibt (partielle Responder
oder Non-Responder). Andere Patienten hingegen entwickeln selbst bei korrekter Anwendung
und korrekter Dosierung individuelle Überdosierungserscheinungen wie Unverträglichkeit
bis hin zu einer klinisch relevanten Toxizität.
Alleine im Bereich der Inneren Medizin versterben jährlich ca. 58 000 Patienten an den Folgen
unerwünschter Arzneimittelwirkungen [1]. Ein
Großteil davon könnte durch eine umsichtigere
Therapieplanung vermieden werden. Der behandelnde Arzt identifiziert davon jedoch nur 6 % als
arzneimittelinduzierte fatale Nebenwirkung [1].
Die Entwicklung schwerwiegender Nebenwirkungen ist u. a. durch Nichtbeachtung von
Arzneimittelwechselwirkungen und mangelnde Berücksichtigung der individuellen Medikamentenverträglichkeit bedingt. Ein wichtiger Faktor ist der Einfluss der genetischen
Disposition eines Patienten auf die individuelle Arzneimittelsicherheit und -wirksamkeit.
Diese genetischen Unterschiede können therapierelevante Auswirkungen auf nahezu alle
Wege des Arzneimittels im Körper haben – von
seiner Metabolisierung über seinen Transport
bis hin zur Bindung an die Zielstrukturen [2].
Arzneimittelunverträglichkeiten haben meistens ein genetisches Korrelat; sie können aber
auch durch äußere Faktoren wie Nikotin, Nahrung oder Begleitmedikamente ausgelöst werden. Bisher gab es jedoch kaum Möglichkeiten, den Patienten mit seiner individuellen
genetischen Ausstattung so in eine Therapie-
www.allgemeinarzt-online.de entscheidung mit einzubinden, wie es eigentlich nötig wäre.
Heute lassen sich mithilfe spezifischer molekulargenetischer Testverfahren konkrete Vorhersagen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von
Arzneimitteln treffen. Die Vorteile gezielter Tests
liegen auf der Hand: Durch die Analyse des Genoms könnte man diejenigen Patienten identifizieren, die auch tatsächlich von einem Wirkstoff so profitieren, wie es die klinischen Studien
nahelegen. Den übrigen Patienten könnte man
unnötige Nebenwirkungen ersparen.
Die insgesamt 3,2 Milliarden Basenpaare der
menschlichen DNA und die ca. 22 500 darauf
kodierten Gene einschließlich ihrer vielen Polymorphismen sowie deren Auswirkungen sind
seit der Entschlüsselung des menschlichen Ge-
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Heute kann man mithilfe spezifischer Testverfahren konkrete Vorhersagen zur Wirkung
von Medikamenten treffen.
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noms im Rahmen des Human-Genom-Projektes bekannt. Zusammen mit dem immer besseren molekularen Verständnis von Krankheiten
und Wirkmechanismen moderner Therapeutika lassen sich die molekulargenetischen Kenntnisse bei verschiedenen Krankheitsbildern für
eine stratifizierte Medizin nutzen.
Einfluss genetischer Polymorphismen
auf den Arzneistoffmetabolismus
Das menschliche Genom weist statistisch gesehen etwa alle 1 000 Basenpaare eine Variation
auf und trägt somit ca. 3 Millionen sog. Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs = single nucleotide polymorphisms). Ein SNP ist eine Punkt- →
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Abhängig von der genetisch determinierten Aktivität
der Enzyme des Cytochrom-P450-Systems lassen sich
vier Metabolisierungstypen einteilen (nach [4]):
Tabelle 1
CYP-Phänotyp
Definition
Potenzielle Folgen nach Einnahme
einer aktiven Substanz
eines Prodrugs
Langsame Metabolisierer
Keine Enzymaktivität, zwei inaktive
Allele
Reduzierte Metabolisierung, höhere Plasmaspiegel, vermehrte
Nebenwirkungen
Reduzierte
Umwandlung
zum aktiven
Metaboliten,
geringeres bis
kein Ansprechen
Intermediäre Me- Verminderte
tabolisierer
Enzym­aktivität, ein
inaktives und ein
aktives Allel oder
zwei eingeschränkt
aktive Allele
Ähnliche, aber schwächere Konsequenzen wie beim langsamen
Metabolisierer
Ähnliche, aber
schwächere
Konsequenzen
wie beim langsamen Metabolisierer
Normales Ansprechen auf
die Standarddosis
Extensive Metabolisierer
Normale Enzymaktivität, zwei aktive
Allele
Normales Ansprechen auf die
Standarddosis
Ultraschnelle
Metabolisierer
Sehr hohe Enzymaktivität, duplizierte aktive Allele
Verstärkte Metabolisierung, keine Erhöhte Plaseffektiven Plasmaspiegel bei Stan- maspiegel des
darddosierung
aktiven Metaboliten, vermehrte Nebenwirkungen
mutation innerhalb eines Basenpaares der DNA.
Auch die Gene, die für Enzyme des CytochromP450 (CYP)-Systems, für Transportproteine oder
für Rezeptoren kodieren, sind von SNPs betroffen [2]. Da die DNA den Bauplan für die Proteine
(z. B. Enzym-, Transport- und Rezeptorproteine)
trägt, können schon geringfügige Veränderungen in der Basenabfolge auf der DNA zu Veränderungen der Proteinstruktur und -funktion
führen. Manche dieser genetischen Varianten
können erhebliche klinische Konsequenzen haben – vor allem wenn Enzyme betroffen sind,
die für Umbau, Transport und Entgiftung von
Medikamenten benötigt werden. So bestimmen beispielsweise genetische Veränderungen
in den Enzymen des CYP-Systems den individuellen Metabolisierungstyp (Tabelle 1) und beeinflussen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von
Arzneimitteln beim individuellen Patienten und
damit seine Prognose [3]. Auch die Aktivierung
einer zunächst inaktiven Substanz (Prodrug) in
den aktiven Metaboliten unterliegt dem Einfluss
der Gene. Genetische Polymorphismen in Rezeptoren können die Ursache dafür sein, dass ein
Medikament nicht mehr an seine Zielstruktur
bindet und seine therapeutische Wirkung ausbleibt. Die Darstellung der genetischen Varian-
48
Der Allgemeinarzt 7/2015
ten bildet somit die Grundlage der personalisierten Arzneimitteltherapie.
Nach dem derzeitigen Kenntnisstand sind
vor allem die für die Verstoffwechselung von
Arzneistoffen relevanten Isoenzyme CYP2D6,
CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4/5 von genetischen Polymorphismen betroffen [4]. Bei jedem
dieser drei Enzyme sind mehrere Mutationen
bekannt, welche die Funktion des exprimierten Enzyms massiv reduzieren. Über CYP2D6
werden etwa 15 bis 25 % aller Arzneimittel me-
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Genetische Veränderungen der
Enzyme des Cytochrom-P450Systems beeinflussen die
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Medikamenten.
▪▪▪▪▪▪▪▪▪
tabolisiert, einschließlich vieler Antidepressiva
und Antipsychotika, Tamoxifen, mancher Antipsychotika, Opioidanalgetika und Betablocker
(Tabelle 2). Mehr als 50 % aller Arzneimittel werden über CYP3A4/5 verstoffwechselt [4]. Polymorphismen in den Genen der CYP-Enzyme
bewirken einen verlangsamten oder beschleunigten Substratmetabolismus, wodurch es zu
Unterschieden in der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Medikamenten kommen kann, die
über diese Enzyme verstoffwechselt werden.
Ob phänotypisch eine mittelschwach verminderte (intermediärer Metabolisierer) oder eine
stark verminderte Enzymaktivität (langsamer
Metabolisierer) vorliegt, hängt von der Kombination funktionseingeschränkter Genkopien ab
und davon, ob ein oder zwei Genkopien, also
Hetero- oder Homozygotie – , vorhanden sind
[4]. Zudem kann es durch eine Überexpression
Tabelle 2
Klinisch relevante Substrate von CYP2D6 (nach [23, 4])
Antiarrhythmika
Flecainid, Mexiletin, Spartein
Antidepressiva
Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Imipramin,
Maprotilin, Mirtazapin, Nortriptylin, Opipramol, Trimipramin und Venlafaxin
Betablocker
Bufuralol, Carvedilol, Metoprolol, Propafenon, Propranolol, Timolol
Neuroleptika
Aripiprazol, Risperidon
Andere
Amphetamine (Ecstasy!), Codein, Debrisoquin, Donepezil, Oxycodon, Tamoxifen, Tramadol
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aufgrund einer Genduplikation oder Strukturveränderung auch zu einer entgegengesetzten Situation kommen (Ultra Rapid Metabolizer). Diese Personen bauen Medikamente, die
über das betroffene Enzym abgebaut werden,
so schnell ab, dass sie eine geringe ober gar keine therapeutische Wirkung erzielen. Der Normalfall („Wildtyp“) ist der extensive Metabolisierer mit normaler Enzymaktivität: Bei diesen
Personen liegt je ein Allel für ein aktives Enzym
auf den beiden homologen Chromosomen vor
[4]. Für das CYP2D6 gilt z. B., dass etwa 7 % der
Kaukasier zum „Poor Metabolizer“-Typ und 5 %
zum „Ultra-Rapid-Metabolizer“-Typ zählen [5].
Ein Patient kann für den einen Wirkstoff ein
normaler Metabolisierer und für einen anderen ein langsamer Metabolisierer sein.
Während genetische Varianten der CYP-Enzyme
sowie Varianten der in den Arzneimitteltransport involvierten Moleküle indirekt (über die
Pharmakokinetik) die Wirksamkeit der Therapie beeinflussen, können Polymorphismen in
den Zielmolekülen (z. B. Rezeptoren) die Wirksamkeit auf direktem Weg beeinflussen [2].
Klinische Auswirkungen von genetischen Polymorphismen
Welche klinisch-praktische Bedeutung die
Erkennung einer verminderten Medikamentenverträglichkeit hat, wird an folgenden
Beispielen deutlich: Der selektive Östrogenrezeptormodulator Tamoxifen, das Blutgerinnungsmittel Clopidogrel, die cholesterinsenkenden Statine sowie die meisten Antidepressiva
unterliegen der Verstoffwechselung durch die
Enzyme des Cytochrom-P450-Systems. Abhängig von dem individuellen genetischen Profil
können Medikamente dieser Wirkstoffgruppen
bei einem Teil der Patienten unzureichend wirken oder sogar unwirksam sein, während sie
bei anderen Patienten schwere Nebenwirkungen auslösen und abgesetzt werden müssen.
Tamoxifen: Die meisten Patientinnen mit Mammakarzinom haben einen Östrogenrezeptor-positiven Tumor. Früher galt Tamoxifen als Mittel
der Wahl für die adjuvante antihormonelle Therapie. Da bei vielen Patientinnen der gewünschte
Effekt von Tamoxifen (Vermeidung von Rezidiven
und verlängertes Überleben) geringer ausfällt als
erwartet, werden als Therapiealternative häufig
die nebenwirkungsträchtigeren Aromatasehemmer eingesetzt – entweder als Monotherapie oder
als sequenzielle Kombinationstherapie. Dem inwww.allgemeinarzt-online.de adäquaten Ansprechen können pharmakogenetische Ursachen zugrundeliegen: Tamoxifen ist
ein Prodrug, das im Körper durch verschiedene
Enzyme des Cytochrom-P450 (CYP)-Systems in
den aktiven Metaboliten Endoxifen umgewandelt wird. Für die Umwandlung spielt das Isoenzym CYP2D6 eine entscheidende Rolle [6, 7]. Von
CYP2D6 sind rund 100 verschiedene genetische
Varianten bekannt, die eine verminderte oder
fehlende Enzymaktivität aufweisen [8]. 16 dieser Genvarianten haben zur Folge, dass das für
die Tamoxifen-Wirkung so wichtige CYP2D6-Enzym nur funktionseingeschränkt gebildet wird.
CYP2C19-Metabolisierungstypen
5 % keine Enzymaktivität
Wechsel auf Alternativmedikament
(z. B. Prasugrel)
Poor Metabolizer, PM
2 ALLELE CYP2C19 *2, *3, *4
25 % verminderte Enzymaktivität
Intermediäre Metabolisierer IM
1 ALLEL CYP2C19 *2, *3, *4
65 % normale Enzymaktivität
Ultrarapid Metabolizer, UM
CYP2D6 *17
Abb. 1: Empfehlungen für den
Einsatz von Clopidogrel basierend auf dem CYP2C19-Metabolisierungsstatus (mod. nach
[12, 24, 25, 26, 27])
Wechsel auf Alternativmedikament
(z. B. Prasugrel)
Behandlung mit Clopidogrel
Extensive Metabolizer, EM
CYP2C19 *1
25 % erhöhte Enzymaktivität
Therapieoptionen
Behandlung mit Clopidogrel,
bei auftretenden Blutungen Dosissenkung
Rund 7 % der Frauen fehlt die Enzymfunktion
komplett. Sie gehören zu den langsamen Metabolisierern und können das unwirksame Prodrug
Tamoxifen nur schlecht in den aktiven Metaboliten umwandeln, so dass das Risiko eines Wirkverlustes besteht. Patienten mit fehlender Funktion
des CYP2D6 haben eine um ca. 75 % verminderte
▪▪▪▪▪▪▪▪▪
Für die Umwandlung des Prodrugs Tamoxifen in das aktive
Endoxifen ist CYP2D6 wichtig.
▪▪▪▪▪▪▪▪▪
Konzentration an Endoxifen im Vergleich zu Patienten mit normaler CYP2D6-Aktivität [8]. Das
Rezidivrisiko ist im Vergleich zu Patientinnen mit
normaler Enzymaktivität (extensive Metabolisierer) erhöht und die rezidivfreie Zeit verkürzt [9,
10]. Aufgrund der möglichen Auswirkungen von
CYP2D6-Polymorphismen machte die US-ameri- →
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◼ Langsame Metabolisierer
◼ Intermediäre Metabolisierer
◼ Extensive Metabolisierer
◼ Ultraschnelle Metabolisierer
150
100
50
Mithilfe von CYP2D6 wird auch eine Reihe anderer Arzneistoffe verstoffwechselt, z. B. Antidepressiva wie Paroxetin, Fluoxetin oder Amitriptylin oder starke Schmerzmittel wie Tramadol
und Betablocker wie Metoprolol (Tabelle 2).
Wird Tamoxifen zugleich mit einem starken
CYP2D6-Inhibitor eingenommen, nimmt im
Blut auch die Konzentration von Endoxifen ab,
was die Wirksamkeit – unabhängig vom genetisch determinierten Metabolisierungstyp
– reduziert und ein Risiko für Therapieversagen darstellt. So sinken die Endoxifen-Spiegel
bei Komedikation mit potenten CYP-2D6-Inhibitoren ebenso wie bei Frauen mit fehlender
CYP2D6-Aktivität um 75 % [8]. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
(BfArM) wies in seinem Stufenplanbescheid
vom 14.11.2012 ausdrücklich auf das Problem
einer möglichen reduzierten Wirksamkeit von
Tamoxifen aufgrund des Polymorphismus von
CYP2D6 sowie auf Wechselwirkungen mit starken CYP2D6-Hemmern hin [8]. Bei Frauen mit
einem verringerten CYP2D6-Stoffwechsel wird
eine Tamoxifen-Therapie nicht empfohlen. Eine
CYP2D6-Genotypisierung könnte somit helfen,
Responder auf eine Tamoxifen-Therapie schon
vor Therapiebeginn zu identifizieren.
Clopidogrel: Auch das Blutgerinnungsmittel
Clopidogrel ist ein Prodrug. Es wird im Organismus in den aktiven Metaboliten, ein Thiolderivat, umgewandelt, wobei das Isoenzym CYP2C19
eine besondere Rolle spielt [4]. Daher haben PaDer Allgemeinarzt 7/2015
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p
kanische Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug
Administration) schon im Jahr 2006 auf die Bedeutung des Metabolisierungsstatus für Brustkrebs-Patientinnen aufmerksam, bei denen eine
Tamoxifen-Therapie erwogen wird [11].
50
Abb. 2: Empfohlene Dosisanpassung
antidepressiver Medikationen in Abhängigkeit vom Metabolisierungstyp
des Patienten im
CYP2D6 (mod. nach
[23])
0
Im
ip
ra
m
in
Prozentuale Dosisanpassung im Vergleich
zur Standarddosis (100 %)
200
tienten mit verminderter Aktivität von CYP2C19
(intermediäre Metabolisierer) bzw. CYP2C19-defiziente Patienten (langsame Metabolisierer)
ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse [12]. Mittels gezielter pharmakogenetischer Tests lässt sich feststellen, ob Clopidogrel
überhaupt wirken kann oder ob sich ein anderer Gerinnungshemmer besser zur Vorbeugung
von Herzinfarkt und Schlaganfall eignen würde.
Eine Minderfunktion des Enzyms und eine Reduktion der antithrombozytären Wirkung von
Clopidogrel kann allerdings auch bei normalen
Metabolisierungstypen (extensiven Metabolisie-
▪▪▪▪▪▪▪▪▪
Bei der Umwandlung des
Prodrugs Clopidogrel in den
aktiven Metaboliten spielt
CYP2C19 eine wichtige Rolle.
▪▪▪▪▪▪▪▪▪
 online
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rern) auftreten, wenn sie gleichzeitig CYP2C19Inhibitoren einnehmen, wie z. B. Phenobarbital,
Fluoxetin oder Omeprazol, die die Umwandlung
in den aktiven Metaboliten hemmen [4]. Inzwischen enthält die Fachinformation von Clopidogrel entsprechende Hinweise auf das potenzielle
Risiko einer verminderten Wirkung bei langsamen Metabolisierern und auf die Möglichkeit
einer Bestimmung des CYP2C19-Genotyps [13,
14]. Die FDA warnt explizit vor Clopidogrel-Unwirksamkeit bei Trägern bestimmter Polymorphismen des CYP2C19-Gens [15]. Die European
Society of Cardiology (ESC) verweist ebenfalls
auf pharmakogenetische Tests, um Clopido­grelNon-Responder rechtzeitig zu identifizieren [16].
Auch die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie
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(DGK) hebt hervor, dass die Wirkung der Substanz kritisch von der CYP2C19-Funktion abhängt [17]. Für die Therapie von Patienten mit
nachgewiesenen CYP2C19-Polymorphismen gibt
das Clinical Pharmacogenetics Implementation
Consortium (CPIC) [18] konkrete Handlungsanweisungen (Abb. 1).
benwirkungen zu vermeiden, muss entweder
die Dosis reduziert oder der Wirkstoff gewechselt werden. Im Gegensatz dazu ist bei Patienten vom ultraschnellen Metabolisierungstyp
eine Dosiserhöhung dieser Antidepressiva erforderlich (Abb. 2).
Statine: Die Wirksamkeit von Statinen in der
Primär- und Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse ist umfassend belegt [19 – 21].
Statine hemmen das Enzym HMG-CoA-Reduktase und bremsen dadurch die körpereigene
Cholesterinsynthese. Viele Patienten entwickeln unter der Behandlung jedoch Nebenwirkungen wie Myopathien, die Überdosierungserscheinungen gleichkommen und die
Adhärenz beeinträchtigen können [22]. Die
empfohlene Dosierung ist somit nicht für alle
Patienten geeignet. Ursache für die individuell unterschiedliche Verträglichkeit sind ebenfalls Polymorphismen – u. a. in den Genen von
Transportproteinen, die an der Resorption und
Elimination der Statine beteiligt sind. Die verschiedenen Statine werden zum Teil über unterschiedliche Transportwege resorbiert und
ausgeschieden. Das bedeutet, dass sich eine
genetische Veränderung nicht bei jedem Statin
gleich auswirken muss. Und auch das Ziel-Enzym HMG-CoA-Reduktase selbst unterliegt genetischen Variationen, die sich auf die cholesterinsenkende Wirkung der eingenommenen
Statine auswirken. Bei betroffenen Patienten
werden die gewünschten Cholesterinspiegel
unter Standarddosierung meist nicht erreicht.
Pharmakogenetische Diagnostik
zur Therapieoptimierung
Antidepressiva: Auch die Wirkung vieler Antidepressiva zeigt eine ausgeprägte Abhängigkeit
von Genvarianten. Die meisten Antidepressiva
unterliegen einem komplexen Metabolismus
durch ein oder mehrere Cytochrom-P450-Enzyme in der Leber. Eine Schlüsselrolle für den
Abbau vieler Antidepressiva sind CYP2C19 und
CYP2D6 [4, 23]. Im klinischen Alltag kommt es
daher gerade zu Therapiebeginn immer wieder zu Über- oder Unterdosierungen bis hin zur
völligen Wirkungslosigkeit bzw. Therapieresistenz. Wer auf welchen Wirkstoff anspricht und
diesen auch gut verträgt, muss zuweilen ausprobiert werden. Die Dauer der Therapie- und
Dosisfindung kann für einen schwer depressiven Patienten eine kritische Zeitverzögerung
darstellen. Patienten, die in Bezug auf CYP2D6
langsame Metabolisierer sind, können Antidepressiva, die über dieses Enzym metabolisiert
werden (vgl. Tabelle 2), akkumulieren. Um Newww.allgemeinarzt-online.de Zur Vorhersage der Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Arzneimitteltherapie kann im
Vorfeld der Therapie eine pharmakogenetische
Diagnostik durchgeführt werden. Nachdem ei-
▪▪▪▪▪▪▪▪▪
Eine Schlüsselrolle für den
Abbau vieler Antidepressiva
spielen CYP2D6 und CYP2C19.
▪▪▪▪▪▪▪▪▪
ne CYP450-Diagnostik früher nur mittels Gabe
von Testsubstanzen und anschließender Dünnschicht-Chromatographie der mit dem Urin
ausgeschiedenen Metaboliten möglich war,
besteht seit einiger Zeit die Möglichkeit, beim
einzelnen Patienten die maßgeblichen Mutationen per DNA-Test nachzuweisen.
Dr. med. Alexander Foit
(Foto)
Facharzt für Neurologie
und Psychiatrie
Facharzt für Physikalische und Rehabilitative
Medizin, Sozialmedizin,
Rehabilitationswesen
und Verkehrsmedizin
78513 Radolfzell
Ralf Weiner
Diplom-Biologe
Humatrix AG
64319 Pfungstadt
interessenkonflikte:
Dr. Foit: keine deklariert,
R. Weiner: Die Humatrix AG ist
Technologiepartner und durchführendes Labor der von STADA
vertriebenen DNA-Tests.
Die Erkennung der infrage stehenden Genvarianten erfolgt durch Amplifikation und SondenHybridisierung der aus Blutzellen extrahierten
DNA. Es ist möglich, die Normalvarianten der
betreffenden Sequenzabschnitte („Wildtyp“) und
alle Varianten, die eine Über- oder Unterfunktion
von P450-Enzymen begründen können, schnell
und zuverlässig ausfindig zu machen. Durch die
einmalige Bestimmung des Genotyps eines pharmakologisch relevanten Proteins erhält man eine Aussage mit lebenslanger Gültigkeit bezüglich des Metabolisierungstyps.
Ziel einer pharmakogenetischen Testung ist eine bessere Prädiktion der Arzneimittelwirkungen und -nebenwirkungen im individuellen
Patienten, um so dem Arzt die rationale Wahl
eines geeigneten Wirkstoffs und die optimale
Dosierung zu erleichtern und potenzielle Unverträglichkeitsreaktionen zu vermeiden [2].
Hierdurch kann der behandelnde Arzt den Patienten auf den für ihn am besten geeigneten
Wirkstoff in der passenden Dosierung einstellen oder sich für eine alternative Therapieoption entscheiden.
→
Der Allgemeinarzt 7/2015
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Fragen zur zertifizierten Fortbildung
„DNA-Diagnostik“
Frage 1: Welche Antwort ist richtig? Genetische Polymor­
phismen (SNPs) sind …
a.eine Gruppe erblich bedingter seltener Stoffwechselerkrankungen.
b.bestimmte Genvarianten, die ausschließlich die Enzyme des Cytochrom-P450-Systems betreffen.
c.häufige Genvarianten, die jedoch keinen Einfluss auf die Enzyme des Cytochrom-P450-Systems haben.
d.genetische Variationen innerhalb eines Basenpaares der DNA.
e.Varianten im menschlichen Genom, die weder klinisch noch
therapeutisch relevant sind.
Frage 2: Welche der folgenden Aussagen zum Metabolisie­
rungsstatus ist falsch?
a.Der Metabolisierungsstatus hat Einfluss auf den Stoffwechsel
bestimmter Arzneimittel.
b.Langsame Metabolisierer weisen eine Minderfunktion eines
oder mehrerer CYP-Enzyme auf.
c.Ultraschnelle Metabolisierer bauen bestimmte Arzneimittel
schneller ab als extensive Metabolisierer.
d.Extensive Metabolisierer weisen eine sehr hohe Aktivität eines
oder mehrerer CYP-Enzyme auf.
e.Der Metabolisierungsstatus ist genetisch determiniert und individuell verschieden.
Frage 3: Welche der folgenden Aussagen trifft auf Prodrugs zu?
a.Ein Prodrug ist ein homöopathisches Komplexmittel.
b.Unter einem Prodrug versteht man verzögert freisetzende Darreichungsformen oraler Medikamente.
c.Ein Prodrug ist die inaktive Vorstufe eines Arzneimittels.
d.Ein Prodrug ist eine noch nicht zugelassene Substanz, die in klinischen Studien geprüft wird.
e.Prodrugs sind Substanzen gleicher Wirkstoffgruppen.
Frage 4: Über welches der folgenden Enzyme wird Clopidogrel
in seine aktive Wirkform umgewandelt?
a.CYP2C19
b.Alpha-Glukozerebrosidase
c.Dihydropyrimidin-Dehydrogenase
d.Catechol-O-Methyltransferase
e.HMG-CoA-Reduktase
Frage 5: Welche der folgenden Aussagen zu Tamoxifen ist
­richtig?
a.Tamoxifen wird unabhängig von den Cytochrom-P450-Enzymen metabolisiert.
b.Tamoxifen wird durch Cytochrom-P450-Enzyme in den aktiven
Metaboliten Endoxifen umgewandelt.
c.Tamoxifen wird durch Peptidasen in den aktiven Metaboliten
Endoxifen umgewandelt.
d.Tamoxifen wird durch Kinasen in den aktiven Metaboliten Endoxifen umgewandelt.
e.Tamoxifen wird durch unspezifische Esterasen in den aktiven
Metaboliten Endoxifen umgewandelt.
Frage 6: Welche Aussage ist falsch? Patienten mit zwei
­defekten Allelen des CYP2C19-Gens …
a.gehören zu der Gruppe der langsamen Metabolisierer.
b.erreichen nach Verabreichung von Clopidogrel keine therapeutischen Wirkspiegel.
52
Der Allgemeinarzt 7/2015
c.entwickeln unter Clopidogrel in Standarddosierung eine besonders starke Hemmung der Thrombozytenaggregation.
d.können mithilfe spezieller pharmakogenetischer Tests identifiziert werden.
e.sollten auf einen alternativen Gerinnungshemmer umgestellt
werden.
Frage 7: Welche der folgenden Aussagen zur Therapie mit
­ tatinen ist falsch?
S
a.Statine hemmen das Enzym HMG-CoA-Reduktase.
b.Genetisch bedingte Störungen in der Resorption und Elimination von Statinen können zu Nebenwirkungen führen.
c.Die Verträglichkeit der Therapie kann durch Wahl des bestgeeigneten Statins und der optimalen Dosierung deutlich verbessert
werden.
d.In der empfohlenen Standarddosierung erzielen Statine bei allen Patienten nahezu identische Wirkspiegel.
e.Myopathien lassen auch bei Verwendung einer Standarddosierung auf eine zu hohe Dosierung des verordneten Statins
schließen.
Frage 8: Welche der folgenden Substanzen zur Metabo­
lisierung von Antidepressiva ist falsch?
a.Genetische Polymorphismen in den Enzymen des Cytochrom-P450-Systems haben keinen Einfluss auf die Wirkspiegel
von Antidepressiva.
b.Die meisten Antidepressiva unterliegen einem komplexen Metabolismus durch ein oder mehrere Cytochrom-P450-Enzyme in
der Leber.
c.Antidepressiva neigen zu Interaktionen nicht nur miteinander,
sondern auch mit Arzneistoffen anderer Indikationsgruppen.
d.Therapieresistenz unter Standarddosierung kann ein Hinweis
auf einen ultraschnellen Metabolisierungstyp sein
e.Unter Fluoxetin in normaler Dosis besteht bei langsamen Metabolisierern bezüglich CYP2D6 ein Risiko für eine Überdosierung.
Frage 9: Welche Aussage ist falsch? Mittels gezielter pharma­
kogenetischer Tests …
a.lässt sich ein Ansprechen auf viele Antidepressiva vor Therapiebeginn abschätzen.
b.werden individuelle Dosisanpassungen kalkulierbarer.
c.können langsame von ultraschnellen Metabolisierern differenziert werden.
d.werden die molekularen Ursachen der Depression erkannt.
e.lassen sich viele pharmakokinetische Interaktionen vermeiden.
Frage 10: Welche Imipramin-Dosis (bezogen auf die Standard­
dosierung) ist bei Patienten mit Depression und bekanntem
Metabolisierungstyp geeignet? Welche Antwort ist richtig?
a.Bei ultraschnellen Metabolisierern die empfohlene Standarddosierung.
b.Bei ultraschnellen Metabolisierern eine höhere Dosierung.
c.Bei ultraschnellen Metabolisierern eine niedrigere Dosierung.
d.Bei langsamen Metabolisierern eine höhere Dosierung.
e.Bei langsamen Metabolisierern die empfohlene Standarddosierung.
Dieser CME-Beitrag wurde unterstützt von STADApharm.
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Antwortbogen: DNA-Diagnostik
So sichern Sie sich Ihre Fortbildungs-Punkte
Für jede Folge unserer zertifizierten
Fortbildung erkennt die Landesärztekammer Rheinland-Pfalz, mit der wir
kooperieren, bis zu drei Fortbildungspunkte an, und zwar unter folgenden
Voraussetzungen:
•• Mindestens 70 % der Fragen wurden
korrekt beantwortet = zwei Punkte
•• Alle zehn Fragen wurden richtig
beantwortet = drei Punkte
Persönliche Daten
Titel
Vorname
Nachname
Berufsbezeichnung
Straße
Postleitzahl
Hausnummer
Ort
Fax-Nr.
E-Mail
Einheitliche Fortbildungsnummer (EFN)
Praxisstempel
Auf unserem CME-Portal
www.med-etraining.de
können Sie u. a. auch diesen Beitrag
bearbeiten und bekommen bei Erfolg
Ihre Punkte sofort gutgeschrieben. Alternativ können Sie diesen Antwortbogen an folgende Nummer faxen:
0 61 31/9 60 70 90. Bei erfolgreicher
Teilnahme erhalten Sie per Fax oder EMail eine Bestätigung, die Sie bei Ihrer
Landesärztekammer einreichen können. Die Teilnahme an dieser CMEFortbildung ist bis zu ein Jahr nach Erscheinen möglich.
Für das Freiwillige Fortbildungszertifikat, das viele Ärztekammern anbieten, können 150 CME-Punkte in maximal drei Jahren erworben werden, u. a.
durch eine strukturierte interaktive
Fortbildung (also z. B. durch die in Der
Allgemeinarzt angebotene CME-Fortbildung).
Die seit dem 1.1.2004 geltende Pflichtfortbildung gemäß § 95d SGB V fordert
250 Punkte innerhalb von fünf Jahren,
nachzuweisen mit Stichtag 30.6.2019.
Weitere Informationen erfragen Sie bitte bei Ihrer zuständigen Ärztekammer.
www.allgemeinarzt-online.de Ich bin damit einverstanden, dass meine Daten gespeichert und der zuständigen
Landesärztekammer gemeldet werden und bei mindestens 70 % korrekt beantworteten
Fragen eine entsprechende Bestätigung an die angegebene Fax-Nummer geschickt wird.
Ich versichere, alle Fragen ohne fremde Hilfe beantwortet zu haben. Keine Haftung für
nicht exakt angenommene Faxe.
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Der Allgemeinarzt 7/2015
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