Anhang I

Anhang I
Verzeichnis der Bezeichnungen, Darreichungsformen, Stärken der
Arzneimittel, Arten der Anwendung und Inhaber der Genehmigung für das
Inverkehrbringen in den Mitgliedstaaten
1
Mitglied staat
EU/EEA
Österreich
Belgien
Bulgarien
Tschechische
Republik
Estland
Finnland
Frankreich
Frankreich
Frankreich
Inhaber der Zulassung
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Am Euro Platz 2
1120 Wien
Austria
Merck Sharp & Dohme B.V.
Chaussée de Waterloo 1135
1180 Bruxelles
Belgium
Merck Sharp & Dohme Bulgaria
EOOD 55, Nikola Vaptzarov Blvd.,
Expo 2000
Sofia 1407
Bulgaria
Merck Sharp & Dohme
Waarderweg 39,
2031 BN Haarlem,
The Netherlands
Merck Sharp & Dohme
Peterburi St 46,
11415 Tallinn
Estonia
Merck Sharp & Dohme
Waarderweg 39,
2031 BN Haarlem,
The Netherlands
Merck Sharp & Dohme
3 avenue Hoche
75114 Paris cedex 08
France
Merck Sharp & Dohme
3 avenue Hoche
75114 Paris cedex 08
France
Merck Sharp & Dohme
3 avenue Hoche
75114 Paris cedex 08
France
B.V.
Phantasie bezeichnung
Stärke
Darreichungs form
Art der
Anwendung
Zienam 500 mg Trockensubstanz zur
Infusionsbereitung
500 mg
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Intravenöse
Anwendung
500 mg/500 mg
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Intravenöse
Anwendung
500/500mg
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Intravenöse
Anwendung
Tienam i.v.
500mg /500mg i.v.
500 mg/500 mg
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Intravenöse
Anwendung
TIENAM I.V. 500 MG/500 MG
500 mg/500 mg
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Intravenöse
Anwendung
TIENAM
500 mg/
500 mg
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Intravenöse
Anwendung
Tienam 500 mg, poudre pour solution
pour perfusion / Tienam Monovial 500
mg, poudre pour solution pour
perfusion
Tienam 500/500 mg Pulver zur
Herstellung einer Infusionslösung
Тиенам 500/500 mg прах за
инфузионен разтвор
OÜ
B.V.
Chibret
Chibret
Chibret
TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour
perfusion avec système de transfert
500 mg/500 mg Powder for infusion
pour poche
Intravenöse
Anwendung
TIENAM 250 mg/250 mg, poudre pour
250 mg/250 mg Powder for infusion
perfusion
Intravenöse
Anwendung
TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour
500 mg/500 mg Powder for infusion
perfusion
Intravenöse
Anwendung
2
Mitglied staat
EU/EEA
Inhaber der Zulassung
Frankreich
Merck Sharp & Dohme Chibret
3 avenue Hoche
75114 Paris cedex 08
France
Deutschland
Griechenland
Griechenland
Ungarn
Island
Irland
Italien
MSD SHARP & DOHME GMBH
Lindenplatz 1
D-85540 Haar
Germany
Vianex S.A
Tatoiou str.
18th Km Athens-Lamia National Road
14671 Nea Erythrea
Greece
Vianex S.A
Tatoiou str.
18th Km Athens-Lamia National Road
14671 Nea Erythrea
Greece
MSD Hungary Ltd.
1123 Budapest,
Alkotás u. 50.
Hungary
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem,
P.O.Box 581,
2003 PC Haarlem
The Netherlands
Merck Sharp & Dohme Ireland
(Human Health) Limited
Pelham House
South County Business Park
Leopardstown
Dublin 18
Ireland
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Via Vitorchiano,
151 – 00189 Roma
Italy
Stärke
TIENAM 500 mg/500 mg, poudre et
solution pour usage parentéral (IM)
Pulver zur Herstellung
Intramuskuläre
einer Suspension zur
500 mg/500 mg
parenteralen Anwendung Anwendung
(i.m.)
ZIENAM° 500 mg
Pulver zur Herstellung einer
Infusionslösung
Primaxin DR.PD.INJ
(500+500)mg/Durchstechflasche (IV)
500 mg/500 mg
Darreichungs form
Art der
Anwendung
Phantasie bezeichnung
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Intravenöse
Anwendung.
Intravenöse
Anwendung
500 mg
Trockenpulver zur
Injektion
Primaxin DR.PD.INJ
(250+250mg/Durchstechflasche (IV)
250mg
Trockenpulver zur
Injektion
Tienam
500 mg
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Intravenöse
Anwendung
Tienam
500 mg/500 mg
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Intravenöse
Anwendung
Primaxin IV
500mg/500mg Powder for solution for
infusion
Pulver zur Herstellung
500 mg/500 mg einer Infusionslösung.
TIENAM (20 ml)
500 mg/500 mg
3
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Intravenöse
Anwendung
Intravenöse
Anwendung
Intravenöse
Anwendung
Mitglied staat
EU/EEA
Italien
Italien
Lettland
Litauen
Luxemburg
Malta
Niederlande
Norwegen
Polen
Inhaber der Zulassung
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Via Vitorchiano,
151 – 00189 Roma
Italy
Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche
Riunite S.p.A,
Viale Shakespeare, 47
00144 Roma
Italy
SIA "Merck Sharp & Dohme Latvija",
Skanstes 13,
Riga, LV-1013
Latvia
Merck Sharp & Dohme, UAB,
Kęstučio 59/27,
LT-08124 Vilnius
Lithuania
Merck Sharp & Dohme B.V.
Chaussée de Waterloo 1135
1180 Bruxelles
Belgium
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon,
Hertfordshire EN11 9BU
United Kingdom
Merck Sharp & Dohme BV
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
The Netherlands
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem,
P.O.Box 581, 2003 PC Haarlem
The Netherlands
MSD Polska Sp. z o.o.
ul. Chłodna 51
00-867 Warszawa
Poland
Phantasie bezeichnung
Stärke
Darreichungs form
Art der
Anwendung
IMIPEM (20 ml)
500 mg/500 mg
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Intravenöse
Anwendung
TENACID (20 ml)
500 mg/500 mg
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Intravenöse
Anwendung
TIENAM I.V.
500 mg/500 mg
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Intravenöse
Anwendung
TIENAM I.V.
500 mg + 500
mg
Pulver zur Herstellung
einer Injektionslösung
Intravenöse
Anwendung
Tienam 500 mg, poudre pour solution
pour perfusion / Tienam
MonoDurchstechflasche 500 mg,
poudre pour solution pour perfusion
500 mg/500 mg
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Intravenöse
Anwendung
500mg
Pulver für ein Konzentrat
Intravenöse
zur Herstellung einer
Anwendung
Infusionslösung
Primaxin IV 500mg Injection
250 mg and
500 mg
Tiënam I.V.
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Intravenöse
Anwendung
Tienam
500 mg/500 mg
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Intravenöse
Anwendung
TIENAM
500 mg/500 mg
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Intravenöse
Anwendung
4
Mitglied staat
EU/EEA
Portugal
Rumänien
Slowakische
Republik
Slowenien
Spanien
Inhaber der Zulassung
Merck Sharp & Dohme, Lda.
Quinta da Fonte
Edifício Vasco da Gama, 19
P.O. BOX 214
Porto Salvo
2770-192 Paço de Arcos
Portugal
Merck Sharp & Dohme Romania
S.R.L.
Bucharest Business Park, Şos.
Bucureşti-Ploieşti Nr.1A, Clădirea C1,
Etaj 3, Sector 1, Bucureşti,
Romania
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem
P.O. Box 581, 2003 PC Haarlem
The Netherlands
Merck Sharp & Dohme,
inovativna zdravila d.o.o.
Šmartinska cesta 140,
1000 Ljubljana
Slovenia
Merck Sharp & Dohme de España,
S.A.
C/ Josefa Valcárcel, 38
28027 Madrid
Spain
Phantasie bezeichnung
Stärke
Darreichungs form
Art der
Anwendung
Tienam IV
500 mg / 500
mg
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Intravenöse
Anwendung
TIENAM I.V., pulbere pentru soluţie
perfuzabilă
500 mg/500 mg
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Intravenöse
Anwendung
TIENAM i.v.
500 mg/500 mg
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Intravenöse
Anwendung
CONET 500 mg/500 mg prašek za
raztopino za infundiranje
500 mg/500 mg
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Intravenöse
Anwendung
500 mg/500 mg
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
TIENAM I.V. 500 mg powder for
solution for infusion
5
Intravenöse
Anwendung
Schweden
Vereinigtes
Königreich
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39,
Haarlem, P.O.Box 581,
2003 PC Haarlem
The Netherlands
Merck Sharp & Dohme Limited,
Hertford Road, Hoddesdon,
Herts, EN11 9BU
United Kingdom
Tienam
500 mg/
500 mg
PrimaxinIV 500mg Injection
500mg
6
Pulver zur Herstellung
einer Infusionslösung
Intravenöse
Anwendung
Pulver für ein Konzentrat
Intravenös
zur Herstellung einer
Infusionslösung
Anhang II
Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Begründung der Europäischen
Arzneimittelagentur für die Änderung der Zusammenfassung der Merkmale
des Arzneimittels, der Etikettierung und der Packungsbeilage
7
Wissenschaftliche Schlussfolgerungen
Komplette Zusammenfassung der wissenschaftlichen Beurteilung von
Tienam und zugehörigen Bezeichnungen (siehe Anhang I)
Im Mai 2009 wurde ein Befassungsverfahren gemäß Artikel 30 der Richtlinie 2001/83 in der
geänderten Fassung für Tienam und zugehörige Bezeichnungen eingeleitet. Im Laufe des Verfahrens
wurde vom CHMP eine Sitzung der Redaktionsgruppe einberufen. Tienam ist ein Breitbandantibiotikum
aus der Gruppe der Carbapeneme und besteht aus einer Fixkombination (Verhältnis 1:1) von
Imipenem (ein von Thienamycin abgeleitetes Carbapenem-Antibiotikum) und Cilastatin (ein Inhibitor
der Dehydropeptidase I, eines Nierenenzyms, das Imipenem metabolisiert und inaktiviert). Imipenem
wirkt gegen ein breites Spektrum von Bakterien, darunter grampositive aerobe Kokken, grampositive
aerobe Bazillen, gramnegative aerobe Bakterien und Anaerobier. Im Einzelnen wurden vier
abweichende Indikationen (gynäkologische Infektionen, Septikämie, Knochen- und Gelenkinfektionen
und Endokarditis) und die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren erörtert. Tienam wurde 1985 in der
EU zugelassen und ist zurzeit in 28 europäischen Ländern (Norwegen, Island und alle EU-Länder mit
Ausnahme Dänemarks) zugelassen. Tienam ist als intravenöse Darreichungsform zugelassen: Pulver
zur Herstellung einer Infusionslösung, 250 mg/250 mg und 500 mg/500 mg.
Abschnitt 4.1 - Anwendungsgebiete
4.1.1
Intraabdominelle Infektionen
Nach Auffassung des CHMP belegen die vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
vorgelegten Daten hinreichend, dass Imipenem/Cilastatin in den meisten Studien bei der Behandlung
komplizierter intraabdomineller Infektionen, wie z. B. intraabdominelle Abszesse, Peritonitis,
komplizierte Appendizitis und Gallenblasenempyem, wirksam ist. Außerdem nahm der CHMP die
zusätzlichen Informationen in Form von Abstracts oder Kurzveröffentlichungen zur Kenntnis und stellte
fest, dass eine Indikation für komplizierte intraabdominelle Infektionen belegt wurde. Abschließend
übernahm der CHMP das folgende harmonisierte Anwendungsgebiet:
„Komplizierte intraabdominelle Infektionen“
4.1.2
Infektionen der unteren Atemwege
Der CHMP nahm die vorgeschlagene Indikation „Infektionen der unteren Atemwege“ zur Kenntnis, hielt
diese Indikation jedoch für unspezifisch und deshalb gemäß der Leitlinie für antibakterielle Arzneimittel
(Guideline on Antibacterial agents) nicht mehr für angemessen. Der Inhaber der Genehmigung für das
Inverkehrbringen erörterte eine Reihe von spezifischen Indikationen, wie zum Beispiel die ambulant
erworbene Pneumonie (AEP), Mukoviszidose, nosokomiale Pneumonie und beatmungsassoziierte
Pneumonie. Abschließend übernahm der CHMP das folgende harmonisierte Anwendungsgebiet:
„Schwere Pneumonie einschließlich nosokomialer und beatmungsassoziierter Pneumonie“
4.1.3
Gynäkologische Infektionen
Der CHMP nahm die vorgeschlagene Indikation „gynäkologische Infektionen“ zur Kenntnis, erklärte
jedoch, dass die Erörterung der verfügbaren Unterlagen sich hauptsächlich auf intra- und postpartale
Infektionen konzentrierte. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen räumte ein, dass
das Wirkungsspektrum von Imipenem/Cilastatin den Erreger Chlamydia trachomatis nicht einschließt
und unzureichend belegt ist, dass dieses Präparat gut für die Therapie von Infektionen mit Neisseria
gonorrhoeae geeignet ist. Obwohl die Daten, die für diese Indikation sprechen, begrenzt sind, hielt der
CHMP das folgende harmonisierte Anwendungsgebiet für annehmbar:
„Intra- und postpartale Infektionen“
4.1.4
Septikämie
Der CHMP nahm die vorgeschlagene Indikation „Septikämie“ zur Kenntnis, wies jedoch darauf hin, dass
die verfügbaren klinischen Studiendaten begrenzt und alt sind. Es wurden keine brauchbaren mit
einem Vergleichspräparat kontrollierten klinischen Studien durchgeführt und in der von Fachkollegen
begutachteten Literatur von 2000 bis 2010 für diese Indikation veröffentlicht, und die
8
epidemiologischen Studien waren von fragwürdiger Qualität und nicht aussagekräftig genug,
insbesondere in Bezug auf die verwendete Dosierung von Imipenem/Cilastatin. Der CHMP bestätigte
jedoch, dass bei einer großen Zahl von Patienten mit Bakteriämie in Verbindung mit den zugelassenen
Indikationen hohe klinische Heilungsraten berichtet wurden. Abschließend hielt der CHMP auf der
Grundlage der vorgelegten Daten die Indikation für annehmbar und übernahm das folgende
harmonisierte Anwendungsgebiet:
„Tienam kann zur Behandlung neutropenischer Patienten mit Fieber angewendet werden, das
vermutlich auf einer bakteriellen Infektion beruht.“
4.1.5
Urogenitale Infektionen
Der CHMP nahm die vorgeschlagene Indikation „urogenitale Infektionen“ zur Kenntnis, stellte jedoch
fest, dass Imipenem/Cilastatin nur bei schweren bakteriellen Infektionen angewendet werden sollte,
deren Erreger vermutlich oder nachweislich resistent gegen andere Betalactame und empfindlich
gegenüber Imipenem/Cilastatin sind. Außerdem wurde der Begriff „Urogenitaltraktinfektionen“ als
veraltet betrachtet. Obwohl die meisten Studien veraltet und/oder von schlechter Qualität waren, war
der CHMP der Ansicht, dass eine eingeschränkte Indikation gerechtfertigt wäre und nahm abschließend
das folgende harmonisierte Anwendungsgebiet an:
„Komplizierte Harnwegsinfektionen“
4.1.6
Knochen- und Gelenkinfektionen
Der CHMP nahm die vorgeschlagene Indikation „Knochen- und Gelenkinfektionen“ zur Kenntnis, hielt
jedoch die eingereichten Daten für unzureichend. Der CHMP bewertete auch die begrenzten Daten aus
Literaturquellen und gelangte zu dem Schluss, dass die beantragte breite Indikation für die Behandlung
von Knochen- und Gelenkinfektionen nicht belegt werden konnte. Außerdem erörterte der CHMP die
Möglichkeit, die Indikation auf „Osteomyelitis“ zu beschränken, doch es lagen nicht genügend Daten
vor, die diese Indikation belegten. Zudem könnte ein potenzielles Versagen der Therapie mit Tienam
zu chirurgischen Eingriffen oder Amputationen führen, die als schwerwiegende unerwünschte Folgen
der Erkrankungen betrachtet werden sollten. Abschließend war der CHMP der Auffassung, dass diese
Indikation unzureichend belegt war, und strich daher diese Indikation.
4.1.7
Haut- und Weichteilinfektionen
Der CHMP nahm die vorgeschlagene Indikation „Haut- und Weichteilinfektionen“ (skin and soft tissue
infections, SSTI) zur Kenntnis. Diese Infektionen werden meistens durch grampositive Bakterien,
insbesondere S. aureus, verursacht. Imipenem/Cilastatin wird nicht als das beste Mittel gegen
Staphylokokken betrachtet, da andere Arzneimittel wie halbsynthetische Penicilline allgemein als
wirksamer gelten. Darüber hinaus besitzt Imipenem/Cilastatin keine Wirksamkeit gegen MRSA und
wird daher nicht als geeignetes Antibiotikum für die empirische Behandlung von SSTI, die durch
Staphylokokken verursacht werden, angesehen, weil das Risiko einer Selektion von MRSA relativ hoch
ist. Der CHMP prüfte und bewertete die verfügbaren Daten aus klinischen Studien und Publikationen,
die zeigen, dass Imipenem/Cilastatin bei der Behandlung von „komplizierten Haut- und
Weichteilinfektionen“ wirksam und gut verträglich ist. Abschließend übernahm der CHMP das folgende
harmonisierte Anwendungsgebiet:
„Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen“
4.1.8
Endokarditis
Der CHMP nahm die vorgeschlagene Indikation „Endokarditis“ zur Kenntnis, hielt jedoch die beantragte
Indikation für die Behandlung der Endokarditis für unzureichend belegt. Die vorgelegten Daten waren
sehr begrenzt. Imipenem/Cilastatin gilt nicht als eines der wirksamsten Mittel gegen Staphylokokken,
und methicillinresistente Staphylokokken sind erwiesenermaßen resistent gegen Imipenem/Cilastatin.
Zudem wird die Anwendung von Imipenem zur Behandlung irgendeiner Art von Endokarditis nicht in
der Endokarditis-Leitlinie der EU (2004) erwähnt. Deshalb betrachtete der CHMP Imipenem/Cilastatin
nicht als geeignetes Antibiotikum für die empirische Behandlung dieser lebensbedrohlichen Infektion,
da das Risiko einer Selektion von MRSA besonders hoch ist. Daher strich der CHMP diese Indikation.
9
4.1.9
Prophylaxe
Der CHMP nahm die vorgeschlagene Indikation „Prophylaxe bestimmter postoperativer Infektionen bei
Patienten, die kontaminierten oder potenziell kontaminierten operativen Eingriffen unterzogen werden
oder bei denen das Auftreten einer postoperativen Infektion besonders schwerwiegend sein könnte“
zur Kenntnis und prüfte die als Beleg für die Indikation vorgelegten Daten, einschließlich mehrerer
veröffentlichter Studien zur Beurteilung von Imipenem oder Imipenem/Cilastatin als prophylaktische
Antibiotikatherapie zur Prävention postoperativer Infektionen nach kolorektalen Operationen,
Appendektomie und endoskopischer Sklerotherapie. Nach Auffassung des CHMP ist
Imipenem/Cilastatin ein Breitbandantibiotikum, das zur Behandlung schwerer/lebensbedrohlicher
Infektionen einhergehend mit Antibiotikaresistenz und/oder bei nachgewiesener Antibiotikaresistenz
angewendet werden sollte. Die ungerechtfertigte und nicht belegte prophylaktische Anwendung ist
nicht annehmbar. Deshalb strich der CHMP diese Indikation.
4.1.10 Behandlung bakterieller Infektionen bei Patienten mit febriler Neutropenie
Der CHMP stellte fest, dass zusammen mit den Daten aus einer erheblichen Zahl von randomisierten
offenen Vergleichsstudien zwar keine qualitativ hochwertigen doppelblinden Studien vorgelegt wurden,
gelangte jedoch insgesamt zu dem Schluss, dass Imipenem/Cilastatin für die Behandlung
neutropenischer Patienten geeignet zu sein scheint. Die Frage von Krampfanfällen bei pädiatrischen
Patienten mit systemischen Krebserkrankungen während der Therapie mit Imipenem/Cilastatin wurde
ebenfalls erörtert, und der CHMP war beruhigt darüber, dass keine Belege für ein erhöhtes Risiko von
Krampfanfällen in dieser Patientengruppe vorliegen. Abschließend übernahm der CHMP das folgende
harmonisierte Anwendungsgebiet:
„Tienam kann zur Behandlung neutropenischer Patienten mit Fieber angewendet werden, das
vermutlich auf einer bakteriellen Infektion beruht.“
4.1.11 Mischinfektionen
Der CHMP nahm die vorgeschlagene Indikation „Mischinfektionen“ zur Kenntnis, war jedoch der
Auffassung, dass dieser Wortlaut nicht mit den aktuellen Antibiotika-Leitlinien und den jüngsten
europäischen Zulassungsentscheidungen im Einklang steht, wonach ein Infektionsort angegeben
werden muss. Deshalb strich der CHMP diese Indikation.
4.1.12 Nicht-Indikation zur Behandlung von Meningitis
Der CHMP hielt Meningitis für keine Indikation und strich diese Angabe aus Abschnitt 4.1.
4.1.13 Pädiatrische Anwendung
Der CHMP bewertete die verfügbaren Daten für die Anwendung bei Kindern, insbesondere unter
Berücksichtigung zweier großer Wirksamkeits-/Sicherheitsstudien bei Kindern (pädiatrische Studie 1
und pädiatrische Studie 2/3) sowie der verfügbaren begutachteten medizinischen Literatur. Die
klinische Wirksamkeit von Imipenem/Cilastatin war bei den auswertbaren Patienten insgesamt hoch,
und die angewendete Dosierung war wirksam und sicher. Der Inhaber der Genehmigung für das
Inverkehrbringen legte eine nach Altersgruppen kategorisierte Übersicht über die rekrutierten
Patienten vor, um eine Diskussionsgrundlage für die Frage bereitzustellen, ob die Anwendung von
Imipenem/Cilastatin aus Sicherheitsgründen auf Kinder im Alter von über 1 Jahr beschränkt werden
sollte. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen legte eine kumulative Übersicht der
unerwünschten Ereignisse vor, die für Imipenem/Cilastatin bei Kindern im Alter von 3 Monaten bis
3 Jahren gemeldet wurden; sie umfasste insgesamt 163 Ereignisse in 82 Meldungen. Der CHMP
gelangte zu dem Schluss, dass die Häufigkeit von Krampfanfällen in der pädiatrischen Population
< 1 Jahr unannehmbar hoch war und dieses Risiko durch Spontanmeldungen unerwünschter Ereignisse
bestätigt wurde. Deshalb war der CHMP der Auffassung, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis für
Imipenem/Cilastatin bei Kindern unter 1 Jahr negativ ist, und fügte in die Produktinformation die
Erklärung ein, dass keine ausreichenden klinischen Daten vorliegen, um die Anwendung bei Kindern
unter 1 Jahr zu empfehlen. In Bezug auf die Sicherheit stellte der CHMP fest, dass die verfügbare
Dokumentation bei Kindern ein ähnliches Sicherheitsprofil von Imipenem/Cilastatin wie bei
Erwachsenen belegt.
10
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Erwachsene und Jugendliche
Nach Auffassung des CHMP ist in Anbetracht der vorliegenden klinischen und PK/PD-Daten eine
Standarddosis von 500 mg alle 6 Stunden oder 1 g alle 8 Stunden annehmbar, sofern in die
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC) die Empfehlung aufgenommen wird, dass bei
Infektionen, deren Erreger vermutlich oder nachweislich weniger empfindlich gegenüber
Imipenem/Cilastatin ist (z. B. P. aeruginosa), und bei sehr schweren Infektionen (z. B. bei
neutropenischen Patienten mit Fieber) die Dosis von 1 000 mg q.i.d angewendet werden sollte.
Kinder im Alter von über 1 Jahr
Nach Auffassung des CHMP ist in Anbetracht der vorliegenden klinischen und PK/PD-Daten für Kinder
≥ 1 Jahr eine Standarddosis von 15 oder 25 mg/kg alle 6 Stunden zu empfehlen. In einem Hinweis für
Ärzte in Bezug auf Infektionen, die vermutlich oder nachweislich durch weniger empfindliche
Bakterienarten (z. B. Pseudomonas aeruginosa) verursacht werden, und sehr schwere Infektionen
(z. B. bei neutropenischen Patienten mit Fieber) wurde die Behandlung mit 25 mg/kg alle 6 Stunden
empfohlen.
Ältere Patienten
Auf der Grundlage von Informationen aus den vorgelegten Studien war der CHMP der Auffassung, dass
bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist, außer bei mittelschwerer bis schwerer
Niereninsuffizienz.
Dosen ≥ 4 g/Tag
Der CHMP forderte den Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen auf, eine einschlägige
Sicherheitsanalyse für die verschiedenen Dosisstufen durchzuführen, um zu bestätigen, dass es keine
Sicherheitsgründe waren, aus denen die höhere Dosis von 1 g alle 6 Stunden in einigen Indikationen
nicht empfohlen wurde. Der CHMP stellte nach Überprüfung der klinischen Studiendaten in den
ursprünglichen WMA, der im Rahmen der Überwachung nach dem Inverkehrbringen gesammelten
Daten und der Literatur fest, dass bei der Anwendung von Imipenem/Cilastatin in Dosen von ≥ 4 g/Tag
keine neuen Sicherheitsbedenken oder häufigere unerwünschte Ereignisse als bei Dosen < 4 g/Tag
beobachtet wurden.
Außerdem strich der CHMP die niedrige Dosierung von 250 mg alle 6 Stunden, da leichte Infektionen
nicht mit Imipenem/Cilastatin behandelt werden sollten. Abschließend übernahm der CHMP einen
harmonisierten Wortlaut für Abschnitt 4.2, einschließlich der folgenden Dosierungsempfehlungen:
„Erwachsene und Jugendliche
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Creatinin-Clearance > 70 ml/min/1,73 m2) werden die
folgenden Dosierungen empfohlen:
500 mg alle 6 Stunden ODER
1 000 mg alle 8 Stunden ODER alle 6 Stunden
Es wird empfohlen, Infektionen, die vermutlich oder nachweislich durch weniger empfindliche
Bakterienarten (z. B. Pseudomonas aeruginosa) verursacht werden, und sehr schwere Infektionen
(z. B. bei neutropenischen Patienten mit Fieber) mit 1 000 mg alle 6 Stunden zu behandeln.
Die Tageshöchstdosis sollte 4 000 mg/Tag nicht überschreiten.
Kinder ≥ 1 Jahr
Bei Kindern ≥ 1 Jahr beträgt die empfohlene Dosierung 15 oder 25 mg/kg alle 6 Stunden.
Es wird empfohlen, Infektionen, die vermutlich oder nachweislich durch weniger empfindliche
Bakterienarten (z. B. Pseudomonas aeruginosa) verursacht werden, und sehr schwere Infektionen
(z. B. bei neutropenischen Patienten mit Fieber) mit 25 mg/kg alle 6 Stunden zu behandeln.
Kinder < 1 Jahr
Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten vor, um die Anwendung bei Kindern unter 1 Jahr zu
empfehlen.“
11
Abschnitt 4.4 - Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Der CHMP überprüfte den Vorschlag des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen für
diesen Abschnitt und nahm einige Änderungen vor. Der CHMP übernahm einen harmonisierten
Wortlaut für Abschnitt 4.4; insbesondere wurden die folgenden Hinweise in Bezug auf die begrenzte
Empfindlichkeit bestimmter Krankheitserreger und die gleichzeitige Anwendung eines geeigneten,
gegen MRSA wirksamen Arzneimittels oder eines Aminoglykosids eingefügt:
„Das antibakterielle Spektrum von Imipenem/Cilastatin ist besonders bei lebensbedrohlichen
Erkrankungen zu berücksichtigen, bevor eine empirische Behandlung eingeleitet wird. Außerdem ist
aufgrund der begrenzten Empfindlichkeit bestimmter Erreger gegenüber Imipenem/Cilastatin z. B. bei
bakteriellen Haut- und Weichteilinfektionen Vorsicht geboten. Die Anwendung von Imipenem/Cilastatin
ist zur Behandlung dieser Arten von Infektionen nur dann geeignet, wenn der Erreger bereits
dokumentiert und nachweislich empfindlich ist oder ein sehr hoher Verdacht besteht, dass der(die)
wahrscheinliche(n) Erreger mit dem Präparat behandelbar ist(sind). Die gleichzeitige Anwendung eines
gegen MRSA wirksamen Arzneimittels kann angezeigt sein, wenn in den zugelassenen Indikationen der
Verdacht besteht oder nachgewiesen ist, dass eine MRSA-Infektion besteht. Die gleichzeitige
Anwendung eines Aminoglykosids kann angezeigt sein, wenn in den zugelassenen Indikationen der
Verdacht besteht oder nachgewiesen ist, dass eine Infektion mit Pseudomonas aeruginosa besteht
(siehe Abschnitt 4.1).“
Abschnitte 4.3 – Gegenanzeigen, 4.5 – Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und
sonstige Wechselwirkungen, 4.6 – Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit, 4.7 –
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen,
4.8 – Nebenwirkungen, 4.9 – Überdosierung, 5.1 – Pharmakodynamische Eigenschaften, 5.2
– Pharmakokinetische Eigenschaften und 5.3 – Präklinische Daten zur Sicherheit
Der CHMP übernahm einen harmonisierten Wortlaut für diese Abschnitte.
ABSCHNITT 6 – PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
In die Abschnitte 6.3 und 6.6 wurde ein Warnhinweis aufgenommen, dass zubereitete Lösungen sofort
verwendet werden sollten und der Zeitraum zwischen dem Beginn der Rekonstitution und dem Ende
der intravenösen Infusion nicht länger als zwei Stunden sein sollte. Außerdem wurden 0,9%ige
Natriumchloridlösung und Wasser für Injektionszwecke als Verdünnungsmittel empfohlen, während die
Verwendung von 5%iger Glukoselösung auf Ausnahmefälle, in denen 0,9%ige Natriumchloridlösung
aus klinischen Gründen nicht verwendet werden kann, beschränkt wurde.
Begründung für die Änderung der Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels, der Etikettierung und der Packungsbeilage
In Erwägung nachstehender Gründe:

Gegenstand des Befassungsverfahrens war die Harmonisierung der Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, der Etikettierung und der Packungsbeilage.

Die vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgeschlagene Zusammenfassung
der Merkmale des Arzneimittels, Etikettierung und Packungsbeilage wurde auf der Grundlage der
eingereichten Unterlagen und der wissenschaftlichen Diskussion innerhalb des Ausschusses
bewertet.
empfiehlt der CHMP die Änderung der Genehmigung für das Inverkehrbringen für Tienam und
zugehörige Bezeichnungen (siehe Anhang I). Die entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels, Etikettierung und Packungsbeilage sind in Anhang III enthalten.
12
Anhang III
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Etikettierung und
Packungsbeilage
Hinweis: Diese Version der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Etikettierung und
Packungsbeilage ist zum Zeitpunkt der Entscheidung der Kommission gültig.
Nach der Entscheidung der Kommission werden die nationalen Zulassungsbehörden in Abstimmung mit
dem Referenzmitgliedstaat die Produktinformation bei Bedarf aktualisieren. Daher entspricht diese
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Etikettierung und Packungsbeilage möglicherweise
nicht dem derzeit gültigen Text.
13
FACHINFORMATION
14
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
TIENAM und verbundene Namen (siehe Anhang I) 500 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer
Infusionslösung
[Siehe Anhang I – Muss im jeweiligen Land eingefügt werden.]
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstechflasche enthält Imipenem 1 H 2 O entsprechend 500 mg Imipenem und Cilastatin-Natrium
entsprechend 500 mg Cilastatin.
Jede Durchstechflasche enthält Natriumhydrogenkarbonat entsprechend ca. 1,6 mEq (mmol) Natrium (ca.
37,6 mg).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Weißes bis hellgelbes Pulver
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
TIENAM ist zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen und Kindern ab 1 Jahr angezeigt
(siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

Komplizierte intraabdominelle Infektionen

Schwerwiegende Pneumonie einschließlich nosokomialer und Beatmungspneumonie

Intra und post partum Infektionen

Komplizierte Infektionen der Harnwege

Komplizierte Infektionen der Haut und Weichteilgewebe
TIENAM kann im Rahmen einer Behandlung von Patienten mit Neutropenie und Fieber eingesetzt
werden, wenn eine bakterielle Infektion als Ursache vermutet wird.
Behandlung von Patienten mit Bakteriämie in Zusammenhang mit oder bei Verdacht auf einen
Zusammenhang mit einer der o. g. Infektionen.
Die offiziellen nationalen Leitlinien zur adäquaten Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
Die empfohlene Dosierung von TIENAM entspricht der zu verabreichenden Menge an
Imipenem/Cilastatin.
Die Tagesdosis von TIENAM sollte sich nach der Art und dem Schweregrad der Infektion, dem/den
bestimmten Erreger(n), der Nierenfunktion und dem Körpergewicht des Patienten richten (siehe
Abschnitte 4.4 und 5.1).
15
Erwachsene und Jugendliche
Für Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von > 70 ml/min/1,73 m2) werden
folgende Dosierungen empfohlen:
500 mg/500 mg alle 6 Stunden ODER
1.000 mg/1.000 mg alle 8 Stunden ODER alle 6 Stunden
Bei Verdacht auf oder Nachweis von Infektionen durch weniger empfindliche Erreger (wie z. B.
Pseudomonas aeruginosa) oder bei sehr schweren Infektionen (z. B. bei Patienten mit Neutropenie und
Fieber) sollten 1.000 mg/1.000 mg alle 6 Stunden angewendet werden.
Eine Dosisreduktion ist in folgenden Fällen erforderlich:
Kreatinin-Clearance von  70 ml/min/1,73 m2 (siehe Tabelle 1) oder
Körpergewicht < 70 kg. Die Dosis für Patienten mit einem Körpergewicht < 70 kg wird mit
folgender Formel errechnet:
Tatsächliches Körpergewicht (kg) x Standarddosis
70 (kg)
Die maximale Gesamttagesdosis von 4.000 mg/4.000 mg proTag sollte nicht überschritten werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Ermittlung der reduzierten Dosis für Erwachsene mit eingeschränkter Nierenfunktion:
1.
Die tägliche Gesamtdosis (d. h. 2.000/2.000, 3.000/3.000 oder 4.000 mg/4.000 mg), die bei
normaler Nierenfunktion geeignet wäre, wird ausgewählt.
2.
Die entsprechend verringerte Dosis aus Tabelle 1 wird auf der Basis des Kreatinin-Clearance-Werts
des Patienten ausgewählt. (Für die Infusionsdauer siehe Art und Dauer der Anwendung.)
Tabelle 1
Reduzierte Dosis bei Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion und einem Körpergewicht von
 70 kg*
Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m2)
Tägliche Gesamtdosis für Patienten mit
normaler Nierenfunktion (mg/Tag)
41–70
21–40
6–20
Dosis in mg (Dosierungsintervall in Std.)
2.000/2.000
500/500 (8)
250/250 (6)
250/250 (12)
3.000/3.000
500/500 (6)
500/500 (8)
500/500 (12)**
4.000/4.000
750/750 (8)
500/500 (6)
500/500 (12)**
* Eine entsprechende proportionale Reduktion der anzuwendenden Dosis ist für Patienten mit einem
Körpergewicht von < 70 kg vorzunehmen. Die entsprechende Dosis für Patienten mit einem
Körpergewicht < 70 kg wird errechnet, indem man das tatsächliche Körpergewicht des Patienten (in kg)
durch 70 kg teilt und mit der in Tabelle 1 für die Indikation entsprechend empfohlenen Dosis multipliziert.
** Wenn Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 6 bis 20 ml/min/1,73 m2 eine Dosis von
500 mg/500 mg erhalten, kann das Risiko für Krampfanfälle erhöht sein.
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≤ 5 ml/min/1,73 m2
Diese Patienten sollten TIENAM nur erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse
durchgeführt wird.
16
Hämodialyse-Patienten
Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von  5 ml/min/1,73 m2 gelten die gleichen
Dosierungsempfehlungen wie für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 6–20 ml/min/1,73 m2 (siehe
Tabelle 1).
Sowohl Imipenem als auch Cilastatin werden während der Hämodialyse aus dem Kreislauf eliminiert.
TIENAM sollte im Anschluß an die Hämodialysesitzung verabreicht werden und danach in 12-stündigen
Intervallen weiter gegeben werden. Dialysepatienten, insbesondere mit bekannter Erkrankung des ZNS,
müssen sorgfältig überwacht werden. TIENAM sollte bei Hämodialyse-Patienten nur eingesetzt werden,
wenn der Nutzen größer ist als das potenzielle Risiko von Krampfanfällen (siehe Abschnitt 4.4).
Derzeit liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von TIENAM bei Patienten unter
Peritonealdialyse empfehlen zu können.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe
Abschnitt 5.2).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe
Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche ≥ 1 Jahr
Bei pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr liegt die empfohlene Dosis bei 15/15 oder 25/25 mg/kg alle 6
Stunden.
Bei Verdacht auf oder Nachweis von Infektionen durch weniger empfindliche Erreger (wie z. B.
Pseudomonas aeruginosa) oder bei sehr schweren Infektionen (z. B. bei Patienten mit Neutropenie und
Fieber) sollten 25/25 mg/kg alle 6 Stunden angewendet werden.
Kinder < 1 Jahr
Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um eine Dosis für Kinder unter 1 Jahr empfehlen zu können
(siehe Abschnitt 4.4).
Kinder mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um eine Dosis für pädiatrische Patienten mit einer
eingeschränkten Nierenfunktion (Serum-Kreatinin > 2 mg/dl) empfehlen zu können (siehe Abschnitt 4.4).
Art und Dauer der Anwendung
Vor der Anwendung muss TIENAM aufgelöst und verdünnt werden (siehe Abschnitte 6.2, 6.3 und 6.6).
Bei Gabe von Dosen  500 mg/500 mg als intravenöse Infusion sollte die Applikationsdauer 20 bis
30 Minuten und bei Gabe von Dosen > 500 mg/500 mg 40 bis 60 Minuten betragen. Tritt bei Patienten
während der Infusion Übelkeit auf, kann langsamer infundiert werden.
4.3
Gegenanzeigen



Überempfindlichkeit gegen die bzw. einen der Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile
Überempfindlichkeit gegen irgendein anderes Antibiotikum vom Carbapenem-Typ
Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen
irgendein anderes Beta-Laktam-Antibiotikum (z. B. Penicilline oder Cephalosporine).
17
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemeines
Die Entscheidung, einen Patienten mit Imipenem/Cilastatin zu behandeln, sollte individuell nach
Erwägung der Angemessenheit eines Carbapenem-Antibiotikums erfolgen, wobei Faktoren wie der
Schweregrad der Infektion, die Prävalenz von Resistenzen gegenüber anderen geeigneten Antibiotika und
das Risiko carbapenemresistenter Erreger zu berücksichtigen sind.
Überempfindlichkeit
In Zusammenhang mit den meisten Beta-Laktam-Antibiotika wurde über schwere
Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie), gelegentlich auch mit Todesfolge berichtet. Diese
Reaktionen können insbesondere bei Personen mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen zahlreiche
Allergene auftreten. Vor Beginn der Behandlung mit TIENAM sollte sorgfältig geklärt werden, ob früher
bereits Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Penicilline, Cephalosporine, andere Beta-LaktamAntibiotika oder andere Allergene aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.3). Bei Auftreten einer allergischen
Reaktion auf TIENAM ist die Therapie sofort abzubrechen. Bei schwerwiegenden anaphylaktischen
Reaktionen sind sofortige Notfallmaßnahmen zu ergreifen.
Leberfunktion
Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin aufgrund des Risikos einer
Lebertoxizität (wie Erhöhung der Transaminasen, Leberversagen und fulminante Hepatitis) eng überwacht
werden.
Anwendung bei Patienten mit Lebererkrankung: Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung sollten
während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin hinsichtlich der Leberfunktion überwacht werden. Es ist
keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Blutuntersuchungen
Während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin kann der direkte oder indirekte Coombs-Test positiv
ausfallen.
Antibakterielles Spektrum
Vor der Einleitung einer empirischen Therapie ist das antibakterielle Spektrum von Imipenem/Cilastatin
besonders bei der Behandlung lebensbedrohlicher Zustände zu beachten. Darüberhinaus ist aufgrund der
begrenzten Empfindlichkeit spezifischer Erreger gegenüber Imipenem/Cilastatin wie z. B. bei bakteriellen
Haut- und Weichteilinfektionen besondere Vorsicht angezeigt. Imipenem/Cilastatin ist nicht für die
Therapie solcher Infektionen geeignet, es sei denn, deren Erreger sind bereits nachgewiesen und
bekanntermaßen empfindlich bzw. man kann mit hoher Wahrscheinlichkeit damit rechnen, dass der/die
Erreger sich für die Behandlung eignen. Die gleichzeitige Anwendung eines geeigneten Antibiotikums
gegen MRSA (methicillinresistente Staphylococcus aureus) kann angezeigt sein, wenn MRSA Infektionen
vermutlich oder sicher innerhalb der zugelassenen Indikationen beteiligt sind. Die gleichzeitige
Anwendung eines Aminoglykosids kann angezeigt sein, wenn Pseudomonas aeruginosa-Infektionen
vermutlich oder sicher innerhalb der zugelassenen Indikationen beteiligt sind (siehe Abschnitt 4.1)
Wechselwirkung mit Valproinsäure
Die gleichzeitige Verabreichung von Imipenem und Valproinsäure/Valproat-Seminatrium wird nicht
empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Clostridium difficile
Über antibiotikaassoziierte und pseudomembranöse Colitis wurde unter Imipenem/Cilastatin und praktisch
fast allen anderen Antibiotika berichtet. Der Verlauf kann leicht bis lebensbedrohlich sein. Es ist wichtig,
eine pseudomembranöse Colitis in Betracht zu ziehen, wenn bei Patienten Durchfälle während oder nach
der Imipenem/Cilastatin-Therapie auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Es ist zu erwägen, die Therapie mit
18
Imipenem/Cilastatin abzusetzen und eine spezifische Clostridium difficile-Therapie einzuleiten.
Arzneimittel zur Hemmung der Peristaltik sollten nicht angewendet werden.
Meningitis
TIENAM wird nicht zur Therapie einer Meningitis empfohlen.
Zentral-Nervensystem (ZNS)
Über zentralnervöse Nebenwirkungen wie Myoklonus, Verwirrtheitszustände oder Krampfanfälle wurde
berichtet, insbesondere wenn die auf Nierenfunktion und Körpergewicht basierende empfohlene
Dosierung überschritten wurde. Über diese Nebenwirkungen wurde überwiegend bei Patienten mit
Erkrankung des ZNS (z. B. bei Hirnverletzungen oder Anfallsanamnese) und/oder eingeschränkter
Nierenfunktion, bei denen eine Akkumulation der gegebenen Substanzen möglich ist, beobachtet. Es wird,
besonders bei diesen Patienten, auf eine strenge Einhaltung der empfohlenen Dosierungen hingewiesen
(siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit bekannten Anfallsleiden sollte die antikonvulsive Therapie
fortgesetzt werden.
Neurologischen Symptomen oder Krämpfen bei Kindern sollte besondere Aufmerksamkeit geschenkt
werden, wenn Risikofaktoren für Krampfanfälle bekannt sind oder begleitend Arzneimittel angewendet
werden, welche die Schwelle für Krampfanfälle senken.
Treten fokaler Tremor, Myoklonus oder Krampfanfälle auf, sollten die Patienten einer neurologischen
Beurteilung unterzogen werden und eine antikonvulsive Therapie sollte eingeleitet bzw. fortgesetzt
werden. Bestehen die ZNS-Symptome weiter, sollte eine Dosisreduktion erfolgen oder TIENAM
abgesetzt werden.
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von  5 ml/min/1,73 m2 sollten TIENAM nur erhalten, wenn
innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird. TIENAM sollte bei HämodialysePatienten nur eingesetzt werden, wenn der Nutzen größer ist als das potenzielle Risiko von
Krampfanfällen (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Die vorliegenden klinischen Daten reichen nicht aus, um eine Anwendung von TIENAM bei Kindern
unter 1 Jahr oder bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Kreatininspiegel
>2 mg/dl) empfehlen zu können. Beachten Sie bitte auch die obenstehenden Hinweise unter ZentralNervensystem (ZNS).
TIENAM 500 mg/500 mg enthält 37,6 mg Natrium (1,6 mEq [mmol]). Dies ist bei Patienten unter
Natrium-kontrollierter Diät zu berücksichtigen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Generalisierte Krampfanfälle wurden bei Patienten beobachtet, die Ganciclovir und TIENAM erhielten.
Diese Arzneimittel sollten deshalb nur dann zusammen verabreicht werden, wenn der potenzielle Nutzen
die damit verbundenen Risiken übersteigt.
Es wurde über Verminderungen der Valproinsäure-Konzentration im Serum berichtet, die unter den
therapeutischen Bereich sinken kann, wenn Valproinsäure gleichzeitig mit Carbapenem-Antibiotika
angewendet wurde. Die erniedrigte Serum-Konzentration von Valproinsäure kann zu einer
unzureichenden Kontrolle von Krampfanfällen führen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von
Imipenem und Valproinsäure/Valproat-Seminatrium nicht empfohlen, und eine alternative antibiotische
oder eine alternative antikonvulsive Therapie sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Orale Antikoagulanzien
Die gemeinsame Anwendung mit Antibiotika kann die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin
verstärken. Es wurde vielfach über die Verstärkung der gerinnungshemmenden Wirkung oraler
19
Antikoagulanzien einschließlich Warfarin bei Patienten unter gleichzeitiger Antibiotikatherapie berichtet.
Das Risiko kann in Abhängigkeit von der zugrundeliegenden Infektion, dem Alter und dem
Allgemeinzustand des Patienten variieren, so dass der Beitrag des Antibiotikums zur Erhöhung der INR
(International Normalized Ratio) schwer zu bestimmen ist. Es wird empfohlen, die INR während und im
Anschluss an eine gemeinsame Anwendung eines Antibiotikums mit einem oralen Antikoagulans
engmaschig zu überwachen.
Die gemeinsame Anwendung von TIENAM und Probenecid führte zu einem leichten Anstieg der
Plasmaspiegel und der Plasmahalbwertszeit von Imipenem. Die Wiederfindungsrate im Urin von aktivem
(nicht metabolisiertem) Imipenem sank auf ca. 60 % der Dosis nach Gabe von TIENAM mit Probenecid.
Die gemeinsame Gabe von TIENAM und Probenecid führte zu einer Verdoppelung der Plasmaspiegel und
der Plasmahalbwertszeit von Cilastatin, hatte aber keine Wirkung auf die Wiederfindungsrate im Urin.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft:
Es liegen keine adäquaten Daten aus kontrollierten Studien zur Anwendung von Imipenem/Cilastatin bei
Schwangeren vor.
In Studien an trächtigen Affen wurde Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das
potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt.
Während der Schwangerschaft sollte TIENAM nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen
das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Stillzeit:
Imipenem und Cilastatin gehen in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Beide Bestandteile werden
nach oraler Einnahme kaum aufgenommen. Daher ist es unwahrscheinlich, dass der Säugling signifikanten
Mengen ausgesetzt wird. Sollte die Gabe von TIENAM unverzichtbar sein, ist der Nutzen des Stillens für
das Kind gegen ein potenzielles Risiko für das gestillte Kind abzuwägen.
Fertilität:
Es liegen keine Daten hinsichtlich der möglichen Wirkungen einer Behandlung mit Imipenem/Cilastatin
auf die Fertilität von Frauen und Männern vor.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es treten jedoch in Verbindung mit diesem Arzneimittel einige
Nebenwirkungen (wie z. B. Halluzinationen, Schwindel, Schläfrigkeit und Vertigo) auf, die sich auf die
Verkehrstüchtigkeit des Patienten und auf dessen Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken
können (siehe Abschnitt 4.8).
4.8
Nebenwirkungen
In klinischen Studien mit 1.723 Patienten unter intravenöser Imipenem/Cilastatin-Therapie waren die am
häufigsten berichteten systemischen unerwünschten klinischen Ereignissen, die zumindest möglicherweise
in Zusammenhang mit der Therapie standen, Übelkeit (2,0 %), Durchfall (1,8 %), Erbrechen (1,5 %),
Hautausschlag (0,9 %), Fieber (0,5 %), Hypotonie (0,4 %), Krampfanfälle (0,4 %) (siehe Abschnitt 4.4),
Schwindel (0,3 %), Juckreiz (0,3 %), Urtikaria (0,2 %) und Schläfrigkeit (0,2 %). Entsprechend waren die
am häufigsten berichteten unerwünschten lokalen Reaktionen Phlebitis/Thrombophlebitis (3,1 %),
Schmerzen an der Einstichstelle (0,7 %), Rötung an der Einstichstelle (0,4 %) und Verhärtung der Vene
(0,2 %). Erhöhungen der Serum-Transaminasen und der alkalischen Phosphatase wurden ebenfalls häufig
berichtet.
20
Folgende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet.
Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig
(≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000)
und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die Nebenwirkungen innerhalb einer Häufigkeitsgruppe sind in absteigender Reihenfolge nach
Schweregrad geordnet.
21
Systemorganklasse
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Häufigkeit
Selten
Nebenwirkung
pseudomembranöse Colitis, Candidiasis
Sehr selten
Häufig
Gastroenteritis
Eosinophilie
Gelegentlich
Panzytopenie, Neutropenie, Leukopenie,
Thrombozytopenie, Thrombozytose
Agranulozytose
hämolytische Anämie, Knochenmarksdepression
anaphylaktische Reaktionen
psychische Störungen einschl. Halluzinationen
und Verwirrtheitszustände
Krampfanfälle, Myoklonus, Schwindel,
Schläfrigkeit
Enzephalopathie, Parästhesie, fokaler Tremor,
Veränderungen der Geschmackswahrnehmung
Verschlechterung einer Myasthenia gravis,
Kopfschmerzen
Hörverlust
Erkrankungen des Immunsystems
Psychiatrische Erkrankungen
Selten
Sehr selten
Selten
Gelegentlich
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich
Selten
Sehr selten
Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths
Selten
Sehr selten
Sehr selten
Häufig
Gelegentlich
Sehr selten
Erkrankungen der Atemwege, des Sehr selten
Brustraums und Mediastinums
Erkrankungen des
Häufig
Gastrointestinaltrakts
Vertigo, Tinnitus
Zyanose, Tachykardie, Palpitationen
Thrombophlebitis
Hypotonie
Flush
Dyspnö, Hyperventilation, Schmerzen im
Rachenraum
Durchfall, Erbrechen, Übelkeit
Arzneimittelbezogene Übelkeit und/oder
Erbrechen scheinen unter der Therapie mit
TIENAM bei granulozytopenischen Patienten
häufiger aufzutreten als bei nichtgranulozytopenischen Patienten.
Verfärbungen der Zähne und/oder Zunge
hämorrhagische Colitis, Bauchschmerzen,
Sodbrennen, Glossitis, Hypertrophie der
Zungenpapillen, erhöhte Speichelbildung
Leberversagen, Hepatitis
fulminante Hepatitis
Hautausschlag (z. B. exanthematös)
Herzerkrankungen
Gefäßerkrankungen
Selten
Sehr selten
Leber- und Gallenerkrankungen
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Selten
Sehr selten
Häufig
Gelegentlich
Selten
Skelettmuskulatur- und
Bindegewebserkrankungen
Urtikaria, Juckreiz
toxische epidermale Nekrolyse, Angioödem,
Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema
multiforme, exfoliative Dermatitis
Hyperhidrose, Veränderungen der Hautstruktur
Polyarthralgie, Schmerzen in der
Brustwirbelsäule
Sehr selten
Sehr selten
22
Systemorganklasse
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Häufigkeit
Selten
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr selten
Laborergebnisse
Nebenwirkung
akutes Nierenversagen, Oligurie/Anurie,
Polyurie, Urinverfärbung (harmlos, sollte nicht
mit einer Hämaturie verwechselt werden)
Die Rolle von TIENAM bei Veränderungen der
Nierenfunktion lässt sich nur schwer beurteilen,
da in der Regel begünstigende Faktoren einer
prärenalen Azotämie oder einer
Nierenfunktionsstörung vorlagen.
Pruritus Vulvae
Gelegentlich
Fieber, Schmerzen und Verhärtungen an der
Einstichstelle, Rötung an der Einstichstelle
Sehr selten
Schmerzen im Brustraum,
Asthenie/Schwächegefühl
Erhöhung der Serumtransaminasen, Erhöhung
der alkalischen Phosphatase im Serum
Positiver direkter Coombs-Test, verlängerte
Prothrombinzeit, erniedrigtes Hämoglobin,
Anstieg des Bilirubinspiegels im Serum, Anstieg
des Serumkreatininspiegels, Erhöhung des BlutHarnstoff-Stickstoffs (BUN)
Häufig
Gelegentlich
Kinder und Jugendliche (ab 3 Monaten):
In Studien mit 178 pädiatrischen Patienten ab 3 Monaten entsprachen die berichteten unerwünschten
Reaktionen denen von Erwachsenen.
4.9
Überdosierung
Die Symptome, die bei einer Überdosierung auftreten können, entsprechen dem Nebenwirkungsprofil;
dazu können Krampfanfälle, Verwirrtheitszustände, Tremor, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie und
Bradykardie zählen. Es gibt keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mit
TIENAM. Imipenem-Cilastatin-Natrium ist hämodialysierbar. Es ist jedoch nicht bekannt, ob
Hämodialyse bei Überdosierung einen Nutzen bringt.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Carbapeneme, ATC-Code:
J01D H51
Wirkungsweise
TIENAM besteht aus zwei wirksamen Bestandteilen: Imipenem und Cilastatin-Natrium in einem
Gewichtsverhältnis von 1:1.
Imipenem, auch bekannt als N-Formimidoyl-Thienamycin, ist ein halbsynthetisches Derivat der
Ausgangsverbindung Thienamycin, die vom Fadenbakterium Streptomyces cattleya produziert wird.
Der bakterizide Wirkungsmechanismus von Imipenem beruht auf einer Hemmung der bakteriellen
Zellwandsynthese durch eine Bindung an Penicillin-Bindeproteine (PBPs) bei Gram-positiven und Gramnegativen Bakterien.
23
Cilastatin-Natrium ist ein kompetitiver, reversibler und spezifischer Hemmer der renalen
Dehydropeptidase-I, die Imipenem metabolisiert und inaktiviert. Es besitzt keine antibakterielle Aktivität
und hat keine Auswirkung auf die antibakterielle Aktivität von Imipenem.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Ähnlich wie bei anderen Beta-Laktam-Antibiotika wurde nachgewiesen, dass die Zeitdauer, während der
die Imipenem-Konzentrationen die MHK (T > MHK, minimale Hemmkonzentration) übersteigt, am
besten mit der Wirksamkeit korreliert.
Resistenzmechanismen
Eine Resistenz gegenüber Imipenem kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Verminderte Permeabilität der äußeren Membran Gram-negativer Bakterien (aufgrund verminderter
Produktion von Porinen)

Imipenem kann durch Effluxpumpen aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Reduzierte Affinität der PBPs zu Imipenem.

Imipenem ist stabil gegen Hydrolyse durch die meisten von Gram-positiven und Gram-negativen
Bakterien produzierten Beta-Laktamasen wie Penicillinasen und Cephalosporinasen, nicht aber
gegenüber den eher seltenen Carbapeneme hydrolysierenden Beta-Laktamasen. Spezies, die
gegenüber anderen Carbapenemen resistent sind, sind in der Regel auch gegenüber Imipenem
resistent. Es besteht keine zielstruktur-assoziierte Kreuzresistenz zwischen Imipenem und
Substanzen aus den Antibiotikaklassen der Chinolone, Aminoglykoside, Makrolidantibiotika und
Tetracycline.
Grenzwerte
Die EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) MHK-Grenzwerte für
Imipenem zur Unterscheidung zwischen sensiblen (S) und resistenten (R) Erregern sind wie folgt definiert
(v 1.1, 27.04.2010):












Enterobacteriaceae 1: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
Pseudomonas spp. 2: S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l
Acinetobacter spp.: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
Staphylococcus spp. 3 : basierend auf der Cefoxitin-Empfindlichkeit
Enterococcus spp.: S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l
Streptococcus A, B, C, G: Die Beta-Laktam-Empfindlichkeit der betahämolysierenden Spezies
Gruppe A, B, C und G wird von derjenigen von Penicillin abgeleitet.
Streptococcus pneumoniae 4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
Andere Streptokokken4: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
Haemophilus influenza4: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
Moraxalla catarrhalis4: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l
Neisseria gonorrhoeae: Es ist nicht ausreichend belegt, dass Neisseria gonorrhoeae ein gutes
Angriffsziel für eine Imipenemtherapie darstellt.
Gram-positive Anaerobier: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
1
Proteus- und Morganella-Spezies werden als schwache Angriffsziele für Imipenem angesehen.
Die Grenzwerte für Pseudomonas beziehen sich auf eine Hochdosistherapie mit häufiger Gabe (1 g alle 6
Stunden).
3
Die Empfindlichkeit von Staphylokokken gegenüber Carbapenemen wird von derjenigen gegenüber
Cefoxitin abgeleitet.
4
Stämme mit MHK-Werten über dem Grenzwert für sensibel sind selten oder noch nicht berichtet. Die
Identifizierung und die antimikrobiellen Sensibilitätstests solcher Isolate müssen wiederholt und die
Isolate bei Bestätigung an ein Referenzlabor gesandt werden. Solange nicht Belege für ein klinisches
Ansprechen von Isolaten mit MHK über dem derzeitigen Grenzwert vorliegen, sollten diese als resistent
eingestuft werden.
2
24


Gram-negative Anaerobier: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte 5 : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l
Mikrobiologische Sensibilität
Die Prävalenz von erworbener Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit
variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen
über die Resistenzsituation wünschenswert. Falls erforderlich, sollten Spezialisten konsultiert werden,
wenn die lokale Prävalenz der Resistenz die Anwendung des Wirkstoffs bei einigen Infektionen in Frage
stellt.
Üblicherweise empfindliche Spezies:
Gram-positive Aerobier:
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (methicillinsensibel)*
Koagulase negative Staphylococcus Spezies (methicillinsensibel)*
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococcus viridans Gruppe
Gram-negative Aerobier:
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Serratia marcescens
Gram-positive Anaerobier:
Clostridium perfringens**
Peptostreptococcus spp.**
Gram-negative Anaerobier:
Bacteroides fragilis
Bacteroides fragilis Gruppe
Fusobacterium spp.
Porphyromonas asaccharolytica
Prevotella spp.
Veillonella spp.
Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen könnte:
Gram-negative Aerobier:
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
5
Grenzwerte, die nicht auf Spezies bezogen sind, wurden hauptsächlich auf Grundlage
pharmakodynamischer/pharmakokinetischer Daten bestimmt und sind unabhängig von der MHKBestimmung spezifischer Spezies. Sie gelten nur für Spezies, die nicht im Überblick speziesbezogener
Grenzwerte oder Fußnoten erwähnt sind.
25
Von Natur aus resistente Erreger:
Gram-positive Aerobier:
Enterococcus faecium
Gram-negative Aerobier:
Einige Stämme von Burkholderia cepacia (früher Pseudomonas cepacia)
Legionella spp.
Stenotrophomonas maltophilia (früher Xanthomonas maltophilia, früher Pseudomonas maltophilia)
Andere:
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Ureoplasma urealyticum
* Alle methicillinresistenten Staphylokokken sind gegenüber Imipenem resistent.
** Es gilt der speziesunabhängige Grenzwert von EUCAST.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Imipenem
Plasmakonzentration
Bei gesunden Probanden wurden nach 20-minütiger intravenöser Infusion von TIENAM
Plasmaspitzenspiegel von Imipenem zwischen 12 und 20 μg/ml nach der 250 mg/250-mg-Dosis, zwischen
21 und 58 μg/ml nach der 500 mg/500-mg-Dosis und zwischen 41 und 83 μg/ml nach der 1.000 mg/1.000mg-Dosis erreicht. Die mittleren Plasmaspitzenspiegel von Imipenem nach Dosierungen von 250 mg/250
mg, 500 mg/500 mg und 1.000 mg/1.000 mg lagen bei 17, 39 und 66 μg/ml. Bei diesen Dosierungen
sinken die Plasmaspiegel von Imipenem innerhalb von 4–6 Stunden unter 1 μg/ml.
Verteilung
Die Bindung von Imipenem an humane Serum-Proteine beträgt ca. 20 %.
Biotransformation und Elimination
Imipenem wird nach Gabe als Monosubstanz in der Niere durch Dehydropeptidase-I metabolisiert. Die
individuelle Wiederfindungsrate im Urin lag zwischen 5 und 40 % mit einem Mittelwert von 15–20 % bei
verschiedenen Untersuchungen.
Cilastatin ist ein spezifischer Hemmer des Enzyms Dehydropeptidase-I und hemmt effektiv den
Imipenem-Metabolismus, sodass die gleichzeitige Gabe von Imipenem und Cilastatin es ermöglicht,
therapeutisch wirksame antibakterielle Imipenem-Spiegel sowohl im Urin als auch im Plasma zu
erreichen.
Die Plasmahalbwertszeit von Imipenem beträgt eine Stunde. Ungefähr 70 % des verabreichten
Antibiotikums wurden innerhalb von 10 Stunden unverändert im Urin wieder gefunden, eine weitere
Urinausscheidung von Imipenem war nicht feststellbar. Die Konzentration von Imipenem im Urin
überstieg 10 g/ml bis zu 8 Stunden nach einer 500 mg/500-mg-Dosis TIENAM. Der Rest der
verabreichten Dosis wurde im Urin in Form antibakteriell inaktiver Metaboliten aufgefunden, die fäkale
Elimination von Imipenem ist zu vernachlässigen.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, denen TIENAM in Intervallen von 6 Stunden gegeben wurde,
war weder im Plasma noch im Urin eine Kumulation von Imipenem festzustellen.
26
Cilastatin
Plasmakonzentration
Die Plasmaspitzenspiegel von Cilastatin nach einer 20-minütigen intravenösen Infusion von TIENAM
lagen zwischen 21 und 26 μg/ml nach der 250 mg/250-mg-Dosis, zwischen 21 und 55 μg/ml nach der 500
mg/500-mg-Dosis und zwischen 56 und 88 μg/ml nach der 1.000mg/1.000-mg-Dosis. Die mittleren
Plasmaspitzenspiegel von Cilastatin nach Dosierungen von 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg und
1.000 mg/1.000 mg lagen bei 22, 42 und 72 µg/ml.
Verteilung
Die Bindung von Cilastatin an humane Serum-Proteine beträgt ca. 40 %.
Biotransformation und Elimination
Die Plasmahalbwertszeit von Cilastatin beträgt ca. 1 Stunde. Etwa 70–80 % des verabreichten Cilastatins
wurde innerhalb von 10 Stunden nach Gabe von TIENAM unverändert im Urin wieder gefunden. Nach
diesem Zeitpunkt wurde kein weiteres Cilastatin mehr im Urin festgestellt. Etwa 10 % wurden als NAcetyl-Metabolit nachgewiesen, der eine dem Cilastatin entsprechende hemmende Aktivität gegen die
Dehydropeptidase besitzt. Die Aktivität der Dehydropeptidase-I in der Niere erreichte kurz nach der
Elimination von Cilastatin aus dem Blut wieder die Normalwerte.
Niereninsuffizienz
Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 250 mg/250 mg TIENAM stiegen die AUC(area under the
curve)-Werte von Imipenem bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min/1,73 m2),
mäßiger (Kreatinin-Clearance 30-<50 ml/min/1,73 m2) und schwerer (Kreatinin-Clearance <
30 ml/min/1,73 m2) Niereninsuffizienz im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion
(Kreatinin-Clearance > 80 ml/min/1,73 m2) um das 1,1-Fache, 1,9-Fache und 2,7-Fache an. Die AUCWerte von Cilastatin stiegen bei Probanden mit leichter, mäßiger und schwerer Niereninsuffizienz im
Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um das 1,6-Fache, 2,0-Fache und 6,2-Fache an.
Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 250 mg/250 mg TIENAM 24 Stunden nach der
Hämodialyse stiegen die AUC-Werte von Imipenem und Cilastatin im Vergleich zu Probanden mit
normaler Nierenfunktion um das 3,7-Fache bzw. 16,4-Fache an. Nach einer intravenösen Verabreichung
von TIENAM nehmen mit zunehmend eingeschränkter Nierenfunktion die Wiederfindungsrate im Urin,
die renale Clearance und die Plasma-Clearance von Imipenem und Cilastatin ab. Bei Patienten mit
eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Imipenem bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht. Da der
Abbau von Imipenem durch die Leber begrenzt ist, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von
Imipenem durch eine Leberfunktionsstörung beeinträchtigt wird. Deshalb wird für Patienten mit
Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Die durchschnittliche Clearance (CL) und das durchschnittliche Verteilungsvolumen (Vdss) von
Imipenem waren bei pädiatrischen Patienten (3 Monate – 14 Jahre) ca. 45 % höher bzw. größer als bei
Erwachsenen. Nach Anwendung einer Imipenem/Cilastatin-Dosis von 15/15 mg/kg Körpergewicht war
die AUC von Imipenem bei pädiatrischen Patienten ca. 30 % größer als die Exposition bei Erwachsenen
nach einer Imipenem/Cilastatin-Dosis von 500 mg/500 mg. Bei der höheren Imipenem/Cilastatin-Dosis
war die Exposition nach Anwendung von 25/25 mg/kg bei Kindern 9 % höher als die Exposition bei
Erwachsenen nach einer Dosis von 1.000 mg/1.000 mg.
Ältere Patienten
Bei gesunden älteren Probanden (65 bis 75 Jahre alt mit normaler, dem Alter entsprechender
Nierenfunktion) entsprach die Pharmakokinetik einer Einzeldosis TIENAM 500 mg/500 mg, die über
20 Minuten intravenös verabreicht wurde, der erwarteten Pharmakokinetik bei Erwachsenen mit leicht
eingeschränkter Nierenfunktion, für die eine Anpassung der Dosis als nicht erforderlich erachtet wird. Die
27
mittlere Plasmahalbwertszeit von Imipenem und Cilastatin betrug 91 ± 7,0 Minuten bzw.
69 ± 15 Minuten. Die Verabreichung mehrerer Dosen hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von
Imipenem oder Cilastatin, und es wurde keine Kumulation von Imipenem/Cilastatin beobachtet (siehe
Abschnitt 4.2).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Genotoxizität lassen die präklinischen
Daten keine besonderen Gefahren für Menschen erkennen.
Tierstudien ergaben, dass die Toxizität von Imipenem als Einzelsubstanz auf die Niere beschränkt ist. Die
gleichzeitige Anwendung von Cilastatin mit Imipenem in einem Verhältnis von 1:1 verhinderte den
nephrotoxischen Effekt von Imipenem bei Kaninchen und Affen. Die vorhandenen Daten deuten darauf
hin, dass Cilastatin die nephrotoxische Wirkung verhindert, indem es die Aufnahme von Imipenem in die
Tubuluszellen hemmt.
In einer Studie zur Teratogenität an trächtigen Meerkatzen (Cynomolgus) mit Imipenem/Cilastatin in einer
Dosierung von 40/40 mg/kg/Tag (intravenöse Bolusinjektion) zeigten sich bei den Muttertieren toxische
Effekte wie Erbrechen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Diarrhö, Aborte und einige Todesfälle. Wurde
Imipenem/Cilastatin (ca. 100/100 mg/kg/Tag oder entsprechend etwa dem 3-fachen der normalerweise
beim Menschen empfohlenen i.v.-Tagesdosis) trächtigen Meerkatzen (Cynomolgus) in einer beim
Menschen vergleichbaren i.v.-Infusionsrate gegeben, gab es geringe Unverträglichkeiten bei den
Muttertieren (gelegentliches Erbrechen). Es gab keine Todesfälle, keinen Nachweis einer Teratogenität,
jedoch eine im Vergleich zur Kontrollgruppe erhöhte Abortrate (siehe Abschnitt 4.6).
Zur Bewertung des karzinogenen Potenzials von Imipenem/Cilastatin wurden keine Langzeitstudien an
Tieren durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumhydrogenkarbonat
6.2
Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel ist chemisch mit Laktat nicht kompatibel und sollte deshalb nicht mit laktathaltigen
Lösungsmitteln aufgelöst werden. Es kann jedoch in ein Infusionssystem gegeben werden, durch das
Laktatlösung infundiert wird.
Dieses Arzneimittel darf nur mit den in Abschnitt 6.6 aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Nach Rekonstitution:
Verdünnte Lösungen sollten sofort verwendet werden. Die Zeit zwischen Beginn der Rekonstitution und
dem Ende der intravenösen Infusion sollte 2 Stunden nicht überschreiten.
28
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
Die rekonstituierte Lösung nicht einfrieren.
Informationen zur Aufbewahrung des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
20-ml-Typ-I-Durchstechflaschen aus Glas
Das Arzneimittel steht in Packungen mit 1, 10 und 25 Durchstechflaschen zur Verfügung.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Die Durchstechflaschen sind nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.
Rekonstitution:
Der Inhalt jeder Durchstechflasche muss in 100 ml einer geeigneten Infusionslösung überführt werden
(siehe Abschnitte 6.2 und 6.3):
Physiologische Natriumchloridlösung (0,9 %). In Ausnahmefällen, wenn physiologische
Natriumchloridlösung (0,9 %) aus medizinischen Gründen nicht angewendet werden kann, kann
stattdessen eine 5 % Glukoselösung angewendet werden.
Es wird empfohlen, ca. 10 ml einer geeigneten Infusionslösung in die Durchstechflasche zu geben. Kräftig
schütteln und die Mischung in den Behälter mit der Infusionslösung überführen.
ACHTUNG: MISCHUNG NICHT DIREKT INFUNDIEREN.
Diesen Vorgang mit 10 ml Infusionslösung wiederholen, um eine komplette Überführung des Inhalts der
Durchstechflasche in die Infusionslösung zu gewährleisten. Die Lösung schütteln, bis sie klar ist.
Die Konzentration der so rekonstituierten Lösung beträgt sowohl für Imipenem als auch für Cilastatin ca.
5 mg/ml.
Farbveränderungen von farblos zu gelb beeinträchtigen die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht.
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfallmaterialien sind gemäß nationaler Richtlinien zu entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
[Siehe Anhang I – Muss im jeweiligen Land eingefügt werden.]
29
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
[Muss im jeweiligen Land eingefügt werden.]
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
[Muss im jeweiligen Land eingefügt werden.]
10.
STAND DER INFORMATION
[Muss im jeweiligen Land eingefügt werden.]
30
ETIKETTIERUNG
31
ERFORDERLICHE ANGABEN AUF DER VERPACKUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
TIENAM und verbundene Namen (siehe Anhang I) 500 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer
Infusionslösung
[Siehe Anhang I – im jeweiligen Land auszufüllen]
Imipenem/Cilastatin
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Durchstechflasche enthält: Imipenem 1 H 2 O entsprechend 500 mg Imipenem und Cilastatin-Natrium
entsprechend 500 mg Cilastatin.
3.
HILFSSTOFFE
Natriumhydrogenkarbonat (E500)
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
1 Durchstechflasche
10 Durchstechflaschen
25 Durchstechflaschen
5.
ART UND DAUER DER ANWENDUNG UND APPLIKATIONSFORM
Packungsbeilage beachten.
Intravenöse Verabreichung nach Rekonstitution.
Nur zur einmaligen Anwendung.
6.
BESONDERER WARNHINWEIS IN BEZUG AUF DIE LAGERUNG DES
ARZNEIMITTELS AUSSERHALB DER REICH- UND SICHTWEITE VON KINDERN
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE BESONDERE HINWEISE
8.
VERFALLSDATUM
Verwendbar bis:
32
9.
BESONDERE HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG
Nicht über 25C lagern.
Nach Rekonstitution: Verdünnte Lösungen sollten sofort verwendet werden. Die Zeit zwischen Beginn der
Rekonstitution und dem Ende der intravenösen Infusion sollte 2 Stunden nicht überschreiten.
10.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT
VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON STAMMENDEN
ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ADRESSE DES ZULASSUNGSINHABERS
[Muss im jeweiligen Land eingefügt werden.]
{Name und Adresse}
<{Telefonnummer}>
<{Fax}>
<{E-Mail-Adresse}>
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
[Muss im jeweiligen Land eingefügt werden.]
13.
CHARGENNUMMER
Ch.-B.:
14.
ALLGEMEINE KLASSIFIZIERUNG FÜR LIEFERUNG
[Muss im jeweiligen Land eingefügt werden.]
15.
GEBRAUCHSANWEISUNGEN
16.
INFORMATIONEN IN BLINDENSCHRIFT
33
ANGABEN AUF DEM ETIKETT DER UNMITTELBAREN VERPACKUNG
DURCHSTECHFLASCHE
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS UND APPLIKATIONSFORM
TIENAM und verbundene Namen (siehe Anhang I) 500 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer
Infusionslösung
[Siehe Anhang I – im jeweiligen Land auszufüllen]
Imipenem/Cilastatin
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Durchstechflasche enthält: 500 mg Imipenem und 500 mg Cilastatin.
3.
HILFSSTOFFE
Natriumhydrogenkarbonat (E500)
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
5.
ART UND DAUER DER ANWENDUNG UND APPLIKATIONSFORM
Packungsbeilage beachten.
Einmalige i.v.-Anwendung.
6.
BESONDERER WARNHINWEIS IN BEZUG AUF DIE LAGERUNG DES
ARZNEIMITTELS AUSSERHALB DER REICH- UND SICHTWEITE VON KINDERN
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE BESONDERE HINWEISE
8.
VERFALLSDATUM
Verwendbar bis:
34
9.
BESONDERE HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG
Nicht über 25C lagern.
Nach Rekonstitution: Innerhalb von 2 Stunden verwenden. Nicht einfrieren.
10.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT
VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON STAMMENDEN
ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ADRESSE DES ZULASSUNGSINHABERS
[Muss im jeweiligen Land eingefügt werden.]
{Name und Adresse}
<{Telefonnummer}>
<{Fax}>
<{E-Mail-Adresse}>
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
[Muss im jeweiligen Land eingefügt werden.]
13.
CHARGENNUMMER
Ch.-B.:
14.
ALLGEMEINE KLASSIFIZIERUNG FÜR LIEFERUNG
[Muss im jeweiligen Land eingefügt werden.]
15.
GEBRAUCHSANWEISUNGEN
16.
INFORMATIONEN IN BLINDENSCHRIFT
35
GEBRAUCHSINFORMATION
36
GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER
TIENAM und verbundene Namen (siehe Anhang I) 500 mg/500 mg Pulver zur Herstellung einer
Infusionslösung
[Siehe Anhang I – Muss im jeweiligen Land eingefügt werden.]
Wirkstoffe: Imipenem und Cilastatin-Natrium
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es
kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Beschwerden haben wie Sie.
Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie
Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren
Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist TIENAM und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Anwendung von TIENAM beachten?
3.
Wie ist TIENAM anzuwenden?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist TIENAM aufzubewahren?
6.
Weitere Informationen
1.
WAS IST TIENAM UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
TIENAM gehört zur Arzneimittelklasse der Carbapenem-Antibiotika. Es tötet ein breites Spektrum von
Keimen (Bakterien) ab, die bei Erwachsenen und Kindern ab 1 Jahr Infektionen an verschiedenen Stellen
im Körper verursachen.
Behandlung
Ihr Arzt hat Ihnen TIENAM verschrieben, weil bei Ihnen mindestens eine der folgenden Infektionen
festgestellt worden ist:

Komplizierte Infektionen im Bauchraum

Infektionen der Lunge (Lungenentzündung)

Infektion während oder nach einer Geburt

Komplizierte Infektionen der Harnwege

Komplizierte Infektionen der Haut- und Weichteilgewebe
TIENAM kann im Rahmen einer Behandlung von Patienten mit einer verminderten Anzahl weißer
Blutzellen (Neutropenie) und Fieber eingesetzt werden, wenn eine bakterielle Infektion als Ursache
vermutet wird.
TIENAM kann zur Behandlung bei bakterieller Blutvergiftung eingesetzt werden, wenn diese mit einer
der obigen Infektionen zusammenhängen könnte.
37
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON TIENAM BEACHTEN?
TIENAM darf nicht angewendet werden,
-
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Imipenem, Cilastatin oder einen der sonstigen
Bestandteile von TIENAM sind.
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen andere Antibiotika wie Penicilline, Cephalosporine
oder Carbapeneme sind.
Besondere Vorsicht bei der Anwendung von TIENAM ist erforderlich
Informieren Sie Ihren Arzt über die Krankheiten, die Sie schon einmal hatten oder gegenwärtig haben,
darunter:
jegliche Arzneimittelallergien, einschließlich Allergien gegen Antibiotika (bei plötzlich
auftretenden, lebensbedrohlichen allergischen Reaktionen ist umgehend ärztliche Behandlung
erforderlich)
Dickdarmentzündung (Colitis) oder andere Magen-Darm-Erkrankungen
Störungen des zentralen Nervensystems, wie stellenweises Zittern (lokalisierter Tremor) oder
epileptische Anfälle
Leber-, Nieren- oder Harnwegserkrankungen
Es kann bei Ihnen zu positiven Ergebnissen bei einer Laboruntersuchung (Coombs Test) kommen. Dieser
Test weist Antikörper im Blut nach, die rote Blutkörperchen zerstören können. Ihr Arzt wird mit Ihnen
darüber sprechen.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie mit Valproinsäure oder Valproat-Seminatrium behandelt werden
(siehe Anwendung mit anderen Arzneimitteln weiter unten).
Kinder
TIENAM wird nicht für die Behandlung von Kindern, die jünger als1 Jahr sind, oder Kindern mit
Nierenerkrankungen empfohlen.
Anwendung mit anderen Arzneimitteln
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden
bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige
Arzneimittel handelt.
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie mit Ganciclovir behandelt werden, das zur Behandlung von einigen
Virusinfektionen eingesetzt wird.
Informieren Sie Ihren Arzt auch, wenn Sie mit Valproinsäure oder Valproat-Seminatrium (zur Behandlung
von Epilepsie, bipolaren Störungen [manisch-depressive Erkrankung], Migräne oder Schizophrenie) oder
Arzneimitteln zur Blutverdünnung wie z.B. Warfarin behandelt werden.
Ihr Arzt wird dann entscheiden, ob TIENAM in Kombination mit diesen Arzneimitteln angewendet
werden darf.
Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind oder schwanger werden möchten, müssen Sie Ihren Arzt auf jeden Fall vor der
Anwendung von TIENAM darüber in Kenntnis setzen. Es liegen keine Daten zu TIENAM bei
Schwangeren vor. Während der Schwangerschaft sollte TIENAM nur gegeben werden, wenn der
behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko für das ungeborene
Kind rechtfertigt.
38
Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt vor der Anwendung von TIENAM informieren, ob Sie stillen oder
stillen möchten. Geringe Mengen dieses Arzneimittels können in die Muttermilch übergehen und könnten
Ihr Kind beeinträchtigen. Daher sollte Ihr Arzt entscheiden, ob Sie TIENAM in der Stillzeit erhalten
können.
Lassen Sie sich vor der Anwendung/Einnahme von Arzneimitteln von Ihrem Arzt oder Apotheker beraten.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Mit diesem Arzneimittel stehen einige Nebenwirkungen in Zusammenhang (z. B. verschiedene
Sinnestäuschungen, Schwindel, Schläfrigkeit und Drehschwindel), welche die Verkehrstüchtigkeit und
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei manchen Patienten beeinträchtigen könnten (siehe
Abschnitt 4).
Wichtige Informationen über bestimmte Bestandteile von TIENAM
Dieses Arzneimittel enthält ca. 37,6 mg Natrium (ca. 1,6 mEq [mmol]) pro 500-mg-Dosis. Wenn Sie eine
kochsalzarme Diät einhalten, sollten Sie dies berücksichtigen.
3.
WIE IST TIENAM ANZUWENDEN?
TIENAM wird von einem Arzt oder medizinischem Fachpersonal zubereitet und verabreicht. Ihr Arzt legt
die für Sie benötigte Dosis von TIENAM fest.
Erwachsene und Jugendliche
Die übliche Dosierung TIENAM für Erwachsene und Jugendliche beträgt zwischen 500 mg/500 mg alle 6
Stunden und 1.000 mg/1.000 mg alle 6 oder 8 Stunden. Wenn Sie an einer Nierenerkrankung leiden oder
weniger als 70 kg wiegen, kann der Arzt Ihre Dosis verringern.
Kinder
Die übliche Dosis für Kinder im Alter von mindestens 1 Jahr liegt bei 15 mg/15 mg oder 25 mg/25 mg pro
kg Körpergewicht alle 6 Stunden. Die Anwendung von TIENAM wird für Kinder unter 1 Jahr oder für
Kinder mit Nierenerkrankungen nicht empfohlen.
Art und Dauer der Anwendung
TIENAM wird in einer Dosis von ≤ 500 mg/500 mg über 20–30 Minuten oder in einer Dosis von
> 500 mg/500 mg über 40-60 Minuten in eine Vene (intravenös) verabreicht.
Wenn Sie eine größere Menge TIENAM erhalten haben, als Sie sollten
Krampfanfälle, Verwirrung, Zittern, Übelkeit, Erbrechen, niedriger Blutdruck und verlangsamter
Herzschlag können Anzeichen einer Überdosierung sein. Wenn Sie vermuten, dass Sie möglicherweise
zuviel TIENAM erhalten haben, sollten Sie sich unverzüglich mit Ihrem Arzt oder einer medizinischen
Fachkraft in Verbindung setzen.
Wenn die Anwendung von TIENAM vergessen wurde
Wenn Sie sich Sorgen darüber machen, dass die Anwendung von TIENAM eventuell versäumt wurde,
sollten Sie sich unverzüglich mit Ihrem Arzt oder einer medizinischen Fachkraft in Verbindung setzen.
Keinesfalls dürfen Sie die vergessene Dosis durch die Anwendung der doppelten Menge ausgleichen.
39
Wenn Sie die Behandlung mit TIENAM abbrechen
Unterbrechen Sie die Behandlung mit TIENAM nur auf Anweisung Ihres Arztes.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder
Apotheker.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann TIENAM Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (bei mehr als 1 von 10 behandelten Patienten)

Häufig (bei 1 bis 10 von 100 behandelten Patienten)

Gelegentlich (bei 1 bis 10 von 1.000 behandelten Patienten)

Selten (bei 1 bis 10 von 10.000 behandelten Patienten)

Sehr selten (bei weniger als 1 von 10.000 behandelten Patienten)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Häufig





Übelkeit, Erbrechen, Durchfall. Übelkeit und Erbrechen treten bei Patienten mit einer niedrigen
Anzahl an weißen Blutkörperchen offenbar häufiger auf.
Schwellungen und Rötungen entlang einer Vene, die besonders berührungsempfindlich ist
Ausschlag
In Blutuntersuchungen nachgewiesene abnorme Leberwerte
Anstieg bestimmter weißer Blutkörperchen
Gelegentlich














Lokale Hautrötungen
Lokale Schmerzen und Verhärtung an der Einstichstelle
Hautjucken
Nesselsucht
Fieber
Abweichungen im Blutbild, die sich auf Zellen im Blut auswirken und in der Regel in
Blutuntersuchungen nachgewiesen werden (mögliche Beschwerden: Müdigkeit, blasse Haut und
verlängerte Hautblutung nach einer Verletzung)
Abnorme Nieren- und Leberwerte sowie abnorme Blutwerte in Blutuntersuchungen
Zittern und unkontrollierte Muskelzuckungen
Krampfanfälle
Psychische Störungen (z. B. Stimmungsschwankungen und Beeinträchtigung des Urteilsvermögens)
Sinnestäuschungen (Halluzinationen)
Verwirrtheit
Schwindel, Schläfrigkeit
Niedriger Blutdruck
Selten

Allergische Reaktionen, u. a. Hautausschlag, Schwellungen von Gesicht, Lippen, Zunge und/oder in
der Kehle (zusammen mit Atem- und Schluckbeschwerden) und/oder niedriger Blutdruck. Sollten
Sie eine oder mehrere der genannten Nebenwirkungen während oder nach einer Behandlung
40













Abschälen der Haut (toxische epidermale Nekrolyse)
Schwerwiegende Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme)
Schwerer Hautausschlag mit Haut- und Haarverlust (exfoliative Dermatitis)
Pilzinfektion (Candidiasis)
Verfärbungen der Zähne und/oder Zunge
Entzündungen des Dickdarms mit schwerem Durchfall
Veränderte Geschmackswahrnehmung
Störungen der Leberfunktion
Entzündung der Leber
Störungen der Nierenfunktion
Veränderungen der Urinmenge und/oder Urinfarbe
Erkrankung des Gehirns, Kribbeln, stellenweises Zittern (lokalisierter Tremor)
Hörverlust
Sehr selten














Schweres Leberversagen aufgrund einer Entzündung (fulminante Hepatitis)
Magen-Darm-Entzündung (Gastroenteritis)
Darmentzündung mit blutigem Durchfall (hämorrhagische Colitis)
Rote geschwollene Zunge, vergrößerte Erhebungen auf der Zunge mit haarigem Aussehen der
Zunge ("Haarzunge"), Sodbrennen, Halsschmerzen, erhöhte Speichelproduktion
Magenschmerzen
Schwindelgefühl (Vertigo), Kopfschmerzen
Ohrgeräusche (Tinnitus)
Schmerzen in mehreren Gelenken, Schwächegefühl
Herzrhythmusstörungen, starker oder schneller Herzschlag
Beschwerden im Brustkorb, Atembeschwerden, ungewöhnlich schnelle und flache Atmung,
Schmerzen in der Brustwirbelsäule
Hitzewallung (Flush), bläuliche Verfärbung des Gesichts und der Lippen, Veränderungen der
Hautstruktur, übermäßiges Schwitzen
Juckreiz im Schambereich bei Frauen
Veränderungen in der Anzahl der Blutkörperchen
Verschlechterung einer seltenen Erkrankung, die mit Muskelschwäche einhergeht (Myasthenia
gravis)
Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen
bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder
Apotheker.
5.
WIE IST TIENAM AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
TIENAM nach Ablauf des auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatums nicht mehr verwenden. Das
Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
Nicht über 25 C lagern.
41
Nach Auflösung des Pulvers: Verdünnte Lösungen sollten sofort verwendet werden. Die Zeit zwischen
Beginn der Auflösung des Pulvers und dem Ende der Gabe in die Vene sollte 2 Stunden nicht
überschreiten.
Hergestellte Lösungen nicht einfrieren.
Das Arzneimittel soll nicht im Abwasser oder Hausmüll entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker
oder bei Ihrer Gemeinde, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese
Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen.
6.
WEITERE INFORMATIONEN
Was TIENAM enthält:
-
Die Wirkstoffe sind Imipenem und Cilastatin. Jede Durchstechflasche enthält Imipenem 1 H 2 O
entsprechend 500 mg Imipenem und Cilastatin-Natrium entsprechend 500 mg Cilastatin.
Der sonstige Bestandteil ist Natriumhydrogenkarbonat.
Wie TIENAM aussieht und Inhalt der Packung:
TIENAM ist ein weißes bis hellgelbes Pulver zur Herstellung einer Infusionlösung in einer
Durchstechflasche aus Glas. Packungen mit 1, 10 oder 25 Durchstechflaschen. Es werden möglicherweise
nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Zulassungsinhaber und Hersteller
[Siehe Anhang I – Muss im jeweiligen Land eingefügt werden.]
Dieses Arzneimittel ist in den europäischen Mitgliedstaaten unter den folgenden Namen zugelassen:
Österreich: ZIENAM
Belgien: Tienam
Bulgarien: Tienam
Tschechien : Tienam
Estland: TIENAM I.V.
Finnland: TIENAM
Frankreich: TIENAM
Deutschland: ZIENAM
Griechenland: Primaxin
Ungarn: Tienam
Island: Tienam
Irland: Primaxin IV
Italien: TIENAM (20 ml), IMIPEM (20 ml) und TENACID (20 ml)
Lettland: TIENAM I.V.
Litauen: TIENAM I.V.
Luxemburg: Tienam
Malta: Primaxin IV
Niederlande: TIENAM I.V.
Norwegen: Tienam
Polen: TIENAM
Portugal: Tienam IV
Rumänien: TIENAM IV
Slowakei : TIENAM i.v.
Slowenien: CONET
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Spanien: TIENAM IV
Schweden: Tienam
Vereinigtes Königreich: Primaxin IV
Diese Gebrauchinformation wurde zuletzt genehmigt in {MM/JJJJ}.
[Muss im jeweiligen Land eingefügt werden.]
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Die folgenden Informationen sind nur für medizinisches Fachpersonal bestimmt:
Durchstechflaschen sind nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.
Auflösung des Pulvers
Der Inhalt jeder Durchstechflasche muss in 100 ml einer geeigneten Infusionslösung überführt werden
(siehe Inkompatibilitäten und Nach Auflösung):
Physiologische Natriumchloridlösung (0,9 %). In Ausnahmefällen, wenn physiologische
Natriumchloridlösung (0,9 %) aus medizinischen Gründen nicht angewendet werden kann, kann
stattdessen eine 5 % Glukoselösung angewendet werden.
Es wird empfohlen, ca. 10 ml einer geeigneten Infusionslösung in die Durchstechflasche zu geben. Kräftig
schütteln und die Mischung in den Behälter mit der Infusionslösung überführen.
ACHTUNG: MISCHUNG NICHT DIREKT INFUNDIEREN.
Diesen Vorgang mit 10 ml Infusionslösung wiederholen, um eine komplette Überführung in die
Infusionslösung zu gewährleisten. Die Lösung schütteln, bis sie klar ist.
Die Konzentration der so hergestellten Lösung beträgt sowohl für Imipenem als auch für Cilastatin ca.
5 mg/ml.
Farbveränderungen von farblos zu gelb beeinträchtigen nicht die Wirksamkeit des Arzneimittels.
Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel ist chemisch mit Laktat nicht kompatibel und sollte deshalb nicht mit laktathaltigen
Lösungsmitteln versetzt werden. Es kann jedoch in ein Infusionssystem gegeben werden, durch das Laktat
infundiert wird.
Dieses Arzneimittel darf nur mit den unter Auflösung des Pulvers aufgeführten Arzneimitteln gemischt
werden.
Nach Auflösung
Verdünnte Lösungen sollten sofort verwendet werden. Die Zeit zwischen Beginn der Auflösung des
Pulvers und dem Ende der intravenösen Infusion sollte 2 Stunden nicht überschreiten.
Nicht verwendete Arzneimittel und Abfallmaterialien sind gemäß lokaler Richtlinien zu entsorgen.
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