Ibandronsäure Actavis 2 mg / 6 mg Konzentrat zur Herstellung einer

Fachinformation
Ibandronsäure Actavis 2 mg / 6 mg
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1.
BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
Ibandronsäure Actavis 2 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Ibandronsäure Actavis 6 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE
ZUSAMMENSETZUNG
Ibandronsäure Actavis 2 mg:
Eine Durchstechflasche mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2 mg Ibandronsäure (als 2,25 mg Mononatriumibandronat 1H2O).
Ibandronsäure Actavis 6 mg:
Eine Durchstechflasche mit 6 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 6 mg Ibandronsäure (als 6,75 mg Mononatriumibandronat 1H2O).
Ein ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1 mg
Ibandronsäure (als 1,13 mg Mononatriumibandronat 1H2O).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter
Wirkung:
Natrium (weniger als 1 mmol pro Dosis).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Klare, farblose Lösung.
Der pH-Wert des unverdünnten Arzneimittels: 4,9–5,5.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1Anwendungsgebiete
Ibandronsäure ist bei Erwachsenen
indiziert zur
– Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische Frakturen,
Knochenkomplikationen, die eine
Radiotherapie oder einen chirurgischen Eingriff erfordern) bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen.
– Behandlung der tumorinduzierten
Hypercalcämie mit oder ohne Metastasen.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der An­
wendung
FI-742-744-0912
Die Therapie mit Ibandronsäure darf
nur von Ärzten eingeleitet werden,
die Erfahrung in der Behandlung von
Krebserkrankungen haben.
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe
Abschnitt 6.6.
Dosierung
Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs
und Knochenmetastasen
Die empfohlene Dosis zur P
­ rävention
skelettbezogener Ereignisse bei Pa-
tienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen beträgt 6 mg i.v. in Abständen von 3–4 Wochen. Die Dosis
sollte über mindestens 15 Minuten
infundiert werden. Der Inhalt der
Durchstechflasche(n) darf hierfür ausschließlich in 100 ml isotonischer Natriumchloridlösung oder 100 ml Glucoselösung 5 % gelöst werden.
Eine begrenzte Anzahl von Patienten
(50 Patienten) erhielt eine zweite Infusion zur Behandlung der Hypercalcämie. Eine wiederholte Behandlung
kann in Betracht gezogen werden,
falls die Hypercalcämie wieder auftritt oder nicht ausreichend wirksam
behoben wurde.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 50 und < 80 ml/min)
ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit moderater
(CLcr ≥ 30 und < 50 ml/min) oder
schwerer Niereninsuffizienz (CLcr
< 30 ml/min), die zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen behandelt werden, gelten
folgende Dosierungsempfehlungen
(siehe Abschnitt 5.2):
Behandlung der tumorinduzierten Hypercalcämie
Vor der Behandlung mit I­bandronsäure
muss eine ausreichende Rehydratation mit Natriumchloridlösung 9 mg/
ml (0,9 %) vorgenommen werden.
Bei der Dosierung ist der Schweregrad der Hypercalcämie und die Art
des Tumors zu berücksichtigen. Im
Allgemeinen benötigen Patienten mit
osteolytischen Knochenmetastasen
geringere Dosen als Patienten mit
humoraler Hypercalcämie. Bei den
meisten Patienten mit schwerer Hypercalcämie (Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel* ≥ 3 mmol/l bzw.
≥ 12 mg/dl) ist eine Einmaldosis von
4 mg ausreichend. Bei Patienten mit
mäßiggradiger Hypercalcämie (Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel* < 3 mmol/l bzw. < 12 mg/dl) ist
eine Dosis von 2 mg wirksam. Die
höchste in klinischen Studien eingesetzte Dosis betrug 6 mg; diese Dosis führte jedoch zu keinem weiteren
Nutzen hinsichtlich der Wirksamkeit.
* Hinweis: Der Albumin-korrigierte
Serumcalciumspiegel berechnet sich
wie folgt:
Albuminkorrigierter Serum­
calcium­spiegel
(mmol/l)
=
Serum­calcium
(mmol/l) − [0,02 ×
Albumin (g/l)] + 0,8
oder
Albuminkorrigierter Serum­
calcium­spiegel
(mg/dl)
=
Serum­calcium
(mg/dl) + 0,8 ×
[4 − Albumin (g/dl)]
Zur Umrechnung des Albumin-korrigierten Serumcalciumspiegels von
mmol/l in mg/dl den mmol/l-Wert mit
Faktor 4 multiplizieren.
In den meisten Fällen kann ein erhöhter Serumcalciumspiegel innerhalb von 7 Tagen in den Normbereich
gesenkt werden. Die mediane ­Dauer
bis zum Rezidiv (Wiederanstieg des
Albumin-korrigierten Serumcalciumspiegels über 3 mmol/l) betrug bei
einer Dosis von 2 mg und 4 mg 18–
19 Tage. Bei einer Dosis von 6 mg
betrug die mediane Dauer bis zum
Rezidiv 26 Tage.
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Patienten mit Leberinsuffizienz
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Eine kürzere Infusionszeit (d.h. 15
Minuten) sollte nur bei Patienten mit
normaler oder wenig eingeschränkter Nierenfunktion verwendet werden. Zur Anwendung einer kürzeren
Infusionszeit bei Patienten mit einer
Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min
liegen keine Daten vor. Der verschreibende Arzt sollte bei dieser Patientengruppe die Empfehlungen zur Dosierung und Verabreichung im Abschnitt „Patienten mit Niereninsuffizienz“ (siehe Abschnitt 4.2) beachten.
KreatininClearance
(ml/min)
≥ 50 CLcr < 80
Dosierung/
Infusions­
zeit1
6 mg /
15 Minuten
≥ 30 CLcr < 50 4 mg /
1 Stunde
< 30
2 mg /
1 Stunde
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Ibandronsäure Actavis 2 mg / 6 mg
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Infusionslösung
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100 ml
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500 ml
500 ml
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vorliegende
Versionsnummer:04
Verabreichung alle 3 bis 4 Wochen
Natriumchloridlösung 0,9 % oder Glucose­
lösung 5 %
1
2
Eine Infusion über 15 Minuten ist bei
Krebspatienten mit einer KreatininClearance < 50 ml/min bisher nicht
untersucht worden.
vom:14.11.12
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
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Korrektor:
Korrektur gesendet am:
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von
Ibandronsäure wurde bei Kindern
und Jugendlichen unter 18 Jahren
nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
Freigabe von:
Freigabe der Version:
Freigabedatum:
Art der Anwendung
Zur intravenösen Anwendung.
Nur zum Einmalgebrauch. Es dürfen
nur klare Lösungen ohne Partikel verwendet werden.
Ibandronsäure Actavis Konzentrat
zur Herstellung einer Infusionslösung
soll als intravenöse Infusion verabreicht werden. Hierzu wird der Inhalt
der Durchstechflaschen zu 500 ml
isotoner Kochsalzlösung (oder 5 %iger
Glucoselösung) zugegeben und über
zwei Stunden infundiert.
Die digital übertragenen PDF-Dateien sind auch ohne
Unterschrift durch entsprechende Bestätigung gültig.
Da die versehentliche intraarterielle
Anwendung von Zubereitungen, die
hierfür nicht ausdrücklich empfohlen
werden, und auch die paravenöse
Verabreichung zu Gewebeschäden
führen können, ist sorgfältig darauf
zu achten, dass die intravenöse Verabreichung von Ibandronsäure Actavis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gewährleistet ist.
(c) 2012 Carsten Nachlik
1
Fachinformation
Ibandronsäure Actavis 2 mg / 6 mg
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
4.3Gegenanzeigen
•• Überempfindlichkeit gegen den
Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
•• Vorsicht ist geboten bei Patienten
mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen Bisphosphonaten.
•• Hypocalcämie
4.4 Besondere Warnhinweise und Vor­
sichtsmaßnahmen für die Anwen­
dung
Patienten mit Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels
Eine Hypocalcämie und andere Störungen des Knochen- sowie Mineralstoffwechsels sollten vor Beginn
der Behandlung mit Ibandronsäure
bei Knochenmetastasen wirksam behandelt werden.
Eine ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D ist bei allen Patienten wichtig. Die Patienten sollten
Calcium und/oder Vitamin D zusätzlich einnehmen, falls die Aufnahme
mit der Nahrung unzureichend ist.
Kieferknochennekrosen
Kieferknochennekrosen, die im Allgemeinen im Zusammenhang mit
Zahnextraktionen und/oder lokalen
Infektionen (einschließlich Osteomyelitis) auftreten, wurden bei Krebspatienten beschrieben, deren Behandlungsschemata primär intravenös
verabreichte Bisphosphonate enthielten. Viele dieser Patienten erhielten
außerdem eine Chemotherapie und
Corticosteroide. Kieferknochennekro­
sen wurden auch bei Patienten mit
Osteoporose beschrieben, die orale
Bisphosphonate erhielten.
Eine zahnärztliche Untersuchung mit
geeigneten Präventivmaßnahmen
sollte vor der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren (z. B. Krebs,
Chemotherapie, Radiotherapie, Corticosteroidtherapie und mangelhafter Mundhygiene) in Betracht gezogen werden.
FI-742-744-0912
Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Maßnahmen bei
diesen Patienten nach Möglichkeit
vermieden werden. Bei Patienten, die
während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Kieferknochennekrose entwickeln, könnte ein zahnärztlicher Eingriff diesen Zustand verschlechtern. Es liegen keine Daten
dazu vor, ob die Unterbrechung der
Behandlung mit Bisphosphonaten
bei Patientnen mit einem notwendigen zahnärztlichen Eingriff das Risiko von Kieferknochennekrosen reduziert. Der Behandlungsplan jedes
Patienten sollte daher auf die klinische Beurteilung des behandelnden
Arztes und eine individuelle Nutzen/
Risiko-Bewertung basieren.
2
Atypische Femurfrakturen
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter
Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall
entlang des Oberschenkelknochens
auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der
Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche
Patienten verspüren Oberschenkeloder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer
Niedrig-Energie-Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate
vor dem Auftreten einer manifesten
Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund
sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine
Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht
werden. Über eine schlechte Heilung
dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer
Beurteilung des Patienten auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen
werden.
Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten
geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient
mit diesen Symptomen sollte auf eine
unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.
Patienten mit Niereninsuffizienz
In klinischen Studien ergaben sich
keine Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Langzeittherapie mit Ibandronsäure. Trotzdem wird empfohlen, entsprechend
der klinischen Beurteilung des Einzelfalls die Nierenfunktion sowie die
Calcium-, Phosphat- und Magnesium-Serumspiegel bei mit Ibandron­
säure behandelten Patienten zu überwachen.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden, da
hierzu keine klinischen Erfahrungen
vorliegen.
Patienten mit Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit einem Risiko für
Herzversagen muss eine Hyperhy­
dratation vermieden werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige Wech­
selwirkungen
Wechselwirkungsstudien wurden nur
bei Erwachsenen durchgeführt.
Bei gleichzeitiger Gabe von Melphalan/Prednisolon bei Patienten mit
multiplem Myelom wurden keine
Wechselwirkungen beobachtet.
Andere Wechselwirkungsstudien haben bei postmenopausalen Frauen
kein Wechselwirkungspotenzial mit
Tamoxifen oder einer Hormonersatztherapie (Östrogen) gezeigt.
Bezüglich einer Disposition sind klinisch relevante Wechselwirkungen
des Arzneimittels unwahrscheinlich.
Ibandronsäure wird nur über die Niere ausgeschieden und unterliegt keiner Biotransformation. Der Sekretions­
weg scheint keine bekannten sauren
bzw. basischen Transportsysteme
einzuschließen, die an der Ausscheidung anderer Wirkstoffe beteiligt sind.
Des Weiteren hemmt Ibandronsäure
weder die wesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber,
noch induziert sie das hepatische
Cytochrom-P450-System bei Ratten. Die Plasmaproteinbindung ist
bei therapeutischen Konzentrationen
gering, sodass Ibandronsäure wahrscheinlich keine anderen Wirkstoffe
verdrängt.
Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden verabreicht werden, da beide Substanzen zu einer Senkung des
Serumcalciumspiegels über längere
Zeiträume führen können. Es ist auch
auf eine möglicherweise gleichzeitig
bestehende Hypomagnesiämie zu
achten.
In klinischen Studien wurde Ibandron­
säure zusammen mit häufig angewendeten antineoplastischen Substanzen,
Diuretika, Antibiotika und Analgetika
verabreicht, ohne dass klinisch erkennbare Interaktionen auftraten.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und
Stillzeit
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210 x 297 mm (DIN A4)
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vorliegende
Versionsnummer:04
Schwangerschaft
Bisher liegen keine ausreichenden
Erfahrungen mit der Anwendung von
Ibandronsäure bei Schwangeren vor.
Studien an Ratten haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt
5.3). Das potenzielle Risiko für den
Menschen ist nicht bekannt.
Deshalb sollte Ibandronsäure während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
vom:14.11.12
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob ­Ibandronsäure
in die Muttermilch übergeht. In Studien an laktierenden Ratten wurden
nach intravenöser Anwendung geringe Konzentrationen von Iban­
dronsäure in der Milch nachgewiesen.
Ibandronsäure sollte während der
Stillzeit nicht angewendet werden.
Freigabe der Version:
Fertilität
Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Ibandronsäure auf den Menschen vor. In Reproduktionsstudien
an oral behandelten Ratten verringerte Ibandronsäure die Fertilität. In
Studien an Ratten, die intravenös behandelt wurden, verringerte Ibandron­
säure die Fertilität bei hohen Tagesdosen (siehe Abschnitt 5.3).
Die digital übertragenen PDF-Dateien sind auch ohne
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Unterschrift durch entsprechende Bestätigung gültig.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs­
tüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen durchgeführt.
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Fachinformation
Ibandronsäure Actavis 2 mg / 6 mg
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
4.8Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit aufgelistet, die häufigsten zuerst und nach folgender Regel: sehr
häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),
gelegentlich (≥ �����������������������
1/1.000, < 1/100), selten (≥ �������������������������������
1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).
Behandlung der tumorinduzierten Hypercalcämie
Das Sicherheitsprofil von Ibandronsäure bei der tumorinduzierten Hypercalcämie basiert auf kontrollierten
klinischen Studien zu dieser Indikation, bei denen Ibandronsäure intravenös in der empfohlenen Dosierung
angewendet wurde. Am häufigsten
war die Behandlung mit einem Anstieg der Körpertemperatur verbunden. Gelegentlich wurde auch über
ein Grippe-ähnliches Syndrom mit
Fieber, Schüttelfrost, Knochenschmerzen und/oder muskelkaterähnlichen
Schmerzen berichtet. In den meisten Fällen war keine spezielle Behandlung erforderlich und die Symptome bildeten sich nach einigen
Stunden oder Tagen spontan zurück.
Siehe Tabelle 1 auf der nächsten Seite.
Hypocalcämie
Eine verminderte Calciumausscheidung im Urin kann mit einer nicht behandlungsbedürftigen Abnahme der
Serumphosphatspiegel einhergehen.
Der Serumcalciumspiegel kann auf
hypocalcämische Werte abfallen.
Grippe-ähnliche Erkrankung
Ein Grippe-ähnliches Syndrom mit
Fieber, Schüttelfrost, Knochenschmerzen und/oder muskelkaterähnlichen
Schmerzen kommt vor. In den meisten beobachteten Fällen war keine
spezielle Behandlung erforderlich und
die Symptome klangen nach einigen
Stunden oder Tagen ab.
Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs
und Knochenmetastasen
Das Sicherheitsprofil von intravenös
verabreichter Ibandronsäure bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen wurde aus einer kontrollierten klinischen Studie zu dieser Indikation abgeleitet, bei der Ibandron­
säure intravenös in der empfohlenen
Dosierung angewendet wurde.
Osteoporose behandelt wurden. Kieferknochennekrosen treten im Allgemeinen im Zusammenhang mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschließlich Osteomyelitis)
auf. Krebsdiagnose, Chemotherapie,
Radiotherapie, Corticosteroidtherapie und mangelhafte Mundhygiene
werden ebenfalls als Risikofaktoren
betrachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Entzündliche Augenerkrankungen
Entzündliche Augenerkrankungen
wie Uveitis, Episkleritis und Skleritis
wurden unter Anwendung von Ibandronsäure berichtet. In manchen Fällen klangen diese Erkrankungen erst
nach Absetzen der Ibandronsäure
wieder ab.
4.9Überdosierung
Bisher liegen keine Erfahrungen zu akuten Vergiftungen mit Ibandronsäure
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor. Da sich in präklinischen Untersuchungen nach Gabe
hoher Dosen sowohl die Niere als
auch die Leber als Zielorgane für toxische Wirkungen herausstellten,
­sollte die Nieren- und Leberfunktion
überwacht werden. Eine klinisch bedeutsame Hypocalcämie sollte durch
intravenöse Gabe von Calciumgluconat korrigiert werden.
Wirkung durch Hemmung der Osteoklastenaktivität, wenn auch der genaue Wirkmechanismus noch nicht
vollständig geklärt ist.
In vivo verhindert Ibandronsäure den
experimentell durch Ausfall der Gonadenfunktion, Retinoide, Tumoren
oder Tumorextrakte erzeugten Knochenabbau. Die Hemmung der endogenen Knochenresorption wurde
ebenfalls durch Kinetik-Studien mit
45
Ca und durch die Freisetzung von
zuvor in das Skelett inkorporiertem,
radioaktiv markiertem Tetracyclin gezeigt.
In deutlich über dem pharmakologisch
wirksamen Bereich liegenden Dosen
hatte Ibandronsäure keinerlei Einfluss
auf die Knochenmineralisation.
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bisphosphonate,
ATC-Code: M05BA06
Ibandronsäure gehört zur Gruppe der
Bisphosphonate, einer spezifisch am
Knochen wirkenden Substanzklasse. Ihre selektive Wirkung auf das
Knochengewebe ist durch die hohe
Affinität zum Knochenmineral bedingt. Bisphosphonate entfalten ihre
Im empfohlenen Dosierungsbereich
wurden bei Patienten mit Albuminkorrigierten Serumcalciumwerten
≥ 3,0 mmol/l nach adäquater Rehydratation die folgenden Ansprechraten (mit Angabe der Konfidenzintervalle) ermittelt:
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN­
SCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
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Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung
Der Knochensubstanzverlust bei malignen Erkrankung ist durch übermäßige Knochenresorption gekennzeichnet, die nicht durch eine entsprechende Knochenneubildung ausgeglichen wird. Ibandronsäure hemmt
selektiv die Osteoklastenaktivität
und reduziert somit die Knochenresorption und die skelettalen Komplikationen der malignen Erkrankung.
Klinische Studien zur Behandlung der
tumorinduzierten Hypercalcämie
Klinische Studien zur malignen Hypercalcämie zeigten, dass die hemmende Wirkung von Ibandronsäure
auf die tumorinduzierte Osteolyse
und insbesondere auf die tumorinduzierte Hypercalcämie durch eine
Abnahme des Serumcalciums und
der Calciumausscheidung im Urin
gekennzeichnet ist.
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FI-742-744-0912
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Aufbau und Satz
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vom:14.11.12
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Tabelle 2 zeigt Nebenwirkungen, d.h.
unerwünschte Ereignisse mit einem
entfernten, möglichen oder wahrscheinlichen Zusammenhang mit der
Studienmedikation, von denen im
Rahmen der zulassungsrelevanten
Phase-III-Studie (152 Patienten, behandelt mit Ibandronsäure 6 mg) und
nach der Markteinführung berichtet
wurde.
Siehe Tabelle 2 auf der nächsten Seite.
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Unterschrift durch entsprechende Bestätigung gültig.
Kieferknochennekrosen
Kieferknochennekrosen wurden bei
mit Bisphosphonaten behandelten
Patienten beschrieben. Die Mehrzahl
der Berichte bezog sich auf Krebspatienten, aber es wurden auch Fälle
bei Patienten berichtet, die gegen
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3
Fachinformation
Ibandronsäure Actavis 2 mg / 6 mg
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Tabelle 1: Unerwünschte Ereignisse nach Behandlung mit Ibandronsäure in kontrollierten klinischen Studien zur tumorinduzierten
Hypercalcämie
Systemorganklasse
Sehr häufig
Erkrankungen des
Immunsystems
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Erkrankungen der
Atemwege, des Brustraums
und Mediastinums
Erkankungen der Haut und
des Unterhautzellgewebes
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Allgemeine Erkrankungen
Fieber
und Beschwerden am
Verabreichungsort
Häufig
Gelegentlich
Selten
Sehr selten
Überempfindlichkeit
Hypocalcämie*
Angioneurotisches
Ödem
Knochenschmerzen
Myalgie
Produktname:
Grippe-ähnliche
Erkrankung*, Rigor
Ibandronsäure Actavis 2 mg / 6 mg
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Infusionslösung
Tabelle 2: Nebenwirkungen, die bei mit Ibandronsäure 6 mg intravenös behandelten Patienten mit Knochenmetastasen infolge
von Brustkrebs auftraten
Systemorganklasse
Sehr häufig
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Gutartige, bösartige und
unspezifische Neubildungen
(einschl. Zysten und Polypen)
Erkrankungen des Blutes
und des Lymphsystems
Häufig
Infektion
Endokrine Erkrankungen
Nebenschilddrüsenstörung
Erkrankungen des Ohrs
und des Labyrinths
Herzerkrankungen
Erkrankungen der Atem­
wege, des Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
FI-742-744-0912
Leber- und Gallen­
erkrankungen
Erkankungen der Haut und
des Unterhautzellgewebes
4
Gelegentlich
Selten
Zystitis, Vaginitis,
orale Candidose
gutartige Neubildungen der Haut
Format
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Aufbau und Satz
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vom:14.11.12
Hypophosphatämie
Kopfschmerzen,
Schwindelgefühl,
Dysgeusie (Störung
des Geschmacksempfindens)
Sehr selten
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Versionsnummer:04
Anämie, veränderte
Zusammensetzung
des Blutes
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Psychiatrische Erkrankungen
Augenerkrankungen
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Bronchospasmen
Anmerkung: Die Daten der 2-mg- und 4-mg-Dosierungen von Ibandronsäure wurden zusammengefasst.
* Weitere Informationen siehe unten.
Erkrankungen des
Nervensystems
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Carst
Korrektor:
Schlafstörungen,
Angst, emotionale
Labilität
Zerebrovaskuläre
Erkrankung, Nerven­
wurzelläsion,
Amnesie, Migräne,
Neuralgie, Hypertonie,
Hyperästhesie,
zirkumorale Parästhesien, Parosmie
Katarakt
Korrektur der Version:
Korrektur gesendet am:
Freigabe von:
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Freigabedatum:
Entzündliche
Augenerkrankungen†*
Taubheit
Schenkelblock
Pharyngitis
Myokardischämie,
kardiovaskuläre Störung, Palpitationen
Lungenödem,
Stridor
Diarrhö, Erbrechen,
Dyspepsie, Abdominalschmerzen,
Zahnerkrankung
Gastroenteritis,
Gastritis,
Mundschleim­haut­
ulzerationen,
Dysphagie, Cheilitis
Cholelithiasis
Hauterkrankung,
Ekchymosis
Hautausschlag,
Alopezie
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(c) 2012 Carsten Nachlik
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Ibandronsäure Actavis 2 mg / 6 mg
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Systemorganklasse
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochen­erkrankungen
Sehr häufig
Erkrankungen der Nieren
und Harnwege
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und
der Brustdrüse
Allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am
­Verabreichungsort
Untersuchungen
Verletzung, Vergiftung und
durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Häufig
Gelegentlich
Arthrose, Myalgie,
Arthralgie, Gelenkerkrankung
Selten
Sehr selten
atypische sub­ Kieferknochen­
trochantäre
nekrosen†*
und diaphy­
säre Femur­
frakturen†
(unerwünschte
Wirkung der
Substanzklasse
der Bisphosphonate)
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Harnretention,
Nierenzyste
Beckenschmerzen
Grippe-ähnliche Erkrankung, periphere
Ödeme, Asthenie,
Durst
Erhöhte γ-GT- oder
Kreatinin-Werte
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Hypothermie
Ibandronsäure Actavis 2 mg / 6 mg
Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung
Anstieg der alkalischen Phosphatase
im Blut,
Gewichtsverlust
Verletzung,
Schmerzen an der
Injektionsstelle
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* Weitere Informationen siehe unten
† Nach der Markteinführung berichtet
Bei den angegebenen Patienten und
Dosierungen betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen normocalcämischer Werte 4 bis 7 Tage. Die mediane Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg Albumin-korrigierter Serumcalciumwerte über 3,0 mmol/l) betrug 18 bis 26 Tage.
Klinische Studien zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen
Klinische Studien bei Patienten mit
Brustkrebs und Knochenmetastasen
zeigten einen dosisabhängigen Hemmeffekt auf die Osteolyse (nachgewiesen durch Marker der Knochenresorption) sowie eine dosisabhängige
Wirkung auf skelettale Ereignisse.
FI-742-744-0912
Die Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs
und Knochenmetastasen mit Iban­
dronsäure 6 mg intravenös verabreicht wurde in einer randomisierten,
placebokontrollierten Phase-III-Studie über 96 Wochen bewertet. Patientinnen mit Brustkrebs und radiologisch bestätigten Knochenmetastasen erhielten randomisiert Placebo
(158 Patienten) oder Ibandronsäure
6 mg (154 Patienten). Die Ergebnisse
dieser Studie sind nachfolgend zusammengefasst.
Primäre Endpunkte zur Wirksamkeit
Der primäre Endpunkt der Studie war
die skelettale Morbiditätsrate pro
Zeiteinheit (Skeletal Morbidity Period
Rate, SMPR). Dies war ein zusammengesetzter Endpunkt, der folgende
skelettbezogene Ereignisse (Skeletal Related Events, SREs) als Komponenten umfasste:
n
-Desig
Grafik sign
De
e
Webwar
. Soft
u
d
r
Ha
chlik
en Na
Carst
210 x 297 mm (DIN A4)
Farbgebungschwarz
– Knochenbestrahlung wegen Frakturen oder drohenden Frakturen
– operative Eingriffe am Knochen
zur Behandlung von Frakturen
– Wirbelfrakturen
– nichtvertebrale Frakturen
Die SMPR-Auswertung erfolgte zeitkorrigiert unter Berücksichtigung der
Tatsache, dass ein oder mehrere Ereignisse, die innerhalb eines 12-Wochen-Zeitraums auftraten, möglicherweise untereinander im Zusammenhang stehen können. Mehrfachereignisse wurden deshalb bei der Analyse nur einmal gezählt. Die Daten
aus dieser Studie zeigten eine signifikant bessere Reduktion der SREs
durch Ibandronsäure 6 mg intravenös als durch Placebo, ermittelt durch
die zeitkorrigierten SMPR (p = 0,004).
Auch die Anzahl der SREs nahm unter Ibandronsäure 6 mg signifikant
Aufbau und Satz
ab und es gab eine 40 %ige Reduktion des SRE-Risikos gegenüber Placebo (relatives Risiko 0,6; p = 0,003).
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind
in Tabelle 3 zusammengefasst.
cn3 / Bertram
vorliegende
Versionsnummer:04
vom:14.11.12
Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit
Eine statistisch signifikante Verbesserung des Knochenschmerz-Index
wurde für Ibandronsäure 6 mg intravenös im Vergleich zu Placebo gezeigt. Die Schmerzen blieben während der gesamten Studie unterhalb
des Ausgangswertes und begleitet
mit einem signifikant verringerten Gebrauch von Analgetika. Im Vergleich
zu Placebo war die Verschlechterung
der Lebensqualität bei den mit Ibandronsäure behandelten Patienten signifikant geringer. Eine tabellarische
Zusammenfassung dieser sekundären Wirksamkeitsergebnisse zeigt Tabelle 4.
Korrektor:
Korrektur der Version:
Korrektur gesendet am:
Freigabe von:
Freigabe der Version:
Freigabedatum:
Tabelle 3: Wirksamkeitsdaten (Brustkrebs-Patienten mit Knochenmetastasen)
Alle skelettalen Ereignisse (SREs)
Placebo
Ibandronsäure 6 mg p-Wert
n=158
n=154
SMPR (pro Patienten-Jahr)
1,48
1,19
p = 0,004
Anzahl der Ereignisse (pro Patient) 3,64
2,65
p = 0,025
Relatives Risiko für SREs
0,60
p = 0,003
Die digital übertragenen PDF-Dateien sind auch ohne
Unterschrift durch entsprechende Bestätigung gültig.
Tabelle 4: Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebs-Patienten mit Knochenmetastasen)
Knochenschmerzen *
Gebrauch von Analgetika *
Lebensqualität *
Placebo
n = 158
0,21
0,90
−45,4
Ibandronsäure 6 mg
n = 154
−0,28
0,51
−10,3
p-Wert
p < 0,001
p = 0,083
p = 0,004
(c) 2012 Carsten Nachlik
* Mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zur letzten Bewertung
5
Fachinformation
Ibandronsäure Actavis 2 mg / 6 mg
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Bei den mit Ibandronsäure behandelten Patienten zeigte sich ein deutlicher Abfall von Urinmarkern der
Knochenresorption (Pyridinolin und
Deoxypyridinolin), der im Vergleich
zur Behandlung mit Placebo statistisch signifikant war.
In einer Studie bei 130 Patienten mit
metastasiertem Brustkrebs wurde
die Sicherheit von Ibandronsäure bei
1-stündiger Infusion mit der Sicherheit bei Infusion über 15 Minuten verglichen. Es wurde kein Unterschied
bezüglich der Indikatoren der Nierenfunktion beobachtet. Das Gesamtprofil unerwünschter Ereignisse nach
Infusion von Ibandronsäure über 15
Minuten entsprach dem für längere
Infusionszeiten bekannten Sicherheitsprofil. Auch wurden keine neuen Sicherheitsrisiken in Bezug auf
die Infusionsdauer von 15 Minuten
ermittelt.
Eine 15-minütige Infusionsdauer wurde bei Krebspatienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min nicht
untersucht.
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von
Ibandronsäure wurde bei Kindern
und Jugendlichen unter 18 Jahren
noch nicht nachgewiesen. Es liegen
keine Daten vor.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach Infusion von 2, 4 und 6 mg Ibandronsäure über zwei Stunden zeigen
sich die pharmakokinetischen Parameter dosisproportional.
Verteilung
Nach anfänglicher systemischer Exposition wird Ibandronsäure rasch
an den Knochen gebunden oder mit
dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen beträgt das scheinbare terminale Verteilungsvolumen mindestens
90 l und der Dosisanteil, der den Knochen erreicht, wird auf 40–50 % der
im Kreislauf befindlichen Dosis geschätzt. Die Proteinbindung im
­menschlichen Plasma beträgt bei
therapeutischen Konzentrationen
etwa 87 %, deshalb sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
aufgrund einer Verdrängung unwahrscheinlich.
Biotransformation
Es gibt keinerlei Hinweise, dass Ibandronsäure bei Tieren oder Menschen
metabolisiert wird.
FI-742-744-0912
Elimination
Die Streubreite der gemessenen scheinbaren Halbwertszeiten ist groß und
abhängig von der Dosis und der Testempfindlichkeit, doch liegt die scheinbare terminale Halbwertszeit im Allgemeinen im Bereich von 10–60 Stunden. Jedoch fallen die Plasmaspiegel in der Frühphase schnell ab und
erreichen nach intravenöser oder oraler Verabreichung innerhalb von 3
bzw. 8 Stunden Werte um 10 % des
Spitzenspiegels. Patienten mit Knochenmetastasen zeigten bei intrave6
nöser Verabreichung von Ibandronsäure in 4-wöchigen Abständen über
eine Dauer von 48 Wochen keine systemische Akkumulation.
Die Gesamtclearance von Ibandron­
säure ist mit Durchschnittswerten im
Bereich von 84–160 ml/min niedrig.
Die renale Clearance (etwa 60 ml/min
bei gesunden postmenopausalen
Frauen) beträgt 50–60 % der Gesamtkörperclearance und steht in
Beziehung zur Kreatinin-Clearance.
Die Differenz zwischen der scheinbaren Gesamt- und der renalen Clear­
ance wird der Aufnahme durch den
Knochen zugeschrieben.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Geschlecht
Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Ibandronsäure sind bei Männern und Frauen ähnlich.
Ethnische Zugehörigkeit
Es gibt keine Hinweise auf klinisch
relevante interethnische Unterschiede zwischen Asiaten und Weißen bezüglich der Ibandronsäure-Disposition. Von Patienten afrikanischer Abstammung sind nur wenige Daten
verfügbar.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz verschiedenen Grades besteht ein Zusammenhang zwischen der Ibandron­
säure-Exposition und der KreatininClearance (CLcr). Bei Patienten mit
schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte durchschnittliche CLcr = 21,2 ml/
min) war die dosiskorrigierte mittlere
AUC0–24 h im Vergleich zu gesunden
Probanden um 110 % erhöht. In der
klinisch-pharmakologischen Studie
WP18551 war die mittlere AUC0–24h
bei Patienten mit leichter (mittlere
CLcr = 68,1 ml/min) und mäßiger
(mittlere CLcr = 41,2 ml/min) Niereninsuffizienz nach einer intravenös verabreichten Einzeldosis von 6 mg
(15-minütige Infusion) um 14 % bzw.
86 % größer als bei gesunden Probanden (mittlere CLcr = 120 ml/min).
Die mittlere Cmax war bei Patienten
mit leichter Niereninsuffizienz nicht,
bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz jedoch um 12 % erhöht.
Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 50 und < 80 ml/min)
ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit moderater
(CLcr ≥ 30 und < 50 ml/min) oder
schwerer Niereninsuffizienz (CLcr
< 30 ml/min), die zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Brustkrebs mit Knochenmetastasen behandelt werden, wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt
4.2).
Patienten mit Leberinsuffizienz
Von Patienten mit Leberinsuffizienz
liegen keine pharmakokinetischen
Daten zu Ibandronsäure vor. Die Leber spielt keine relevante Rolle bei
der Clearance von Ibandronsäure,
da diese nicht metabolisiert, sondern
durch Ausscheidung über die Niere
oder Aufnahme in den Knochen eliminiert wird. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Da zudem die Proteinbindung von Ibandronsäure in therapeutischen Konzentrationen ca. 87 %
beträgt, ist es unwahrscheinlich, dass
eine Hypoproteinämie bei schweren
Lebererkrankungen zu einer klinisch
relevanten Erhöhung der freien Plasmakonzentration führt.
Ältere Patienten
In einer Multivarianzanalyse erwies
sich das Alter für keinen der untersuchten pharmakokinetischen Parameter als unabhängiger Faktor. Da
die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt, ist diese der einzige Faktor,
der berücksichtigt werden muss (siehe Abschnitt „Patienten mit Niereninsuffizienz“).
Pädiatrische Patienten
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ibandronsäure bei Patienten unter 18 Jahren vor.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
n
-Desig
Grafik sign
De
e
Webwar
. Soft
u
d
r
Ha
chlik
en Na
Carst
Fon 0209 - 420 37 00
Fax 0209 - 420 37 01
Mobil 0177 - 7 61 00 40
Mail: [email protected] | Web www.cn-3.de
Produktname:
Ibandronsäure Actavis 2 mg / 6 mg
Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung
ID-Nummer (intern):
FI-742-744-0912
Format
210 x 297 mm (DIN A4)
Effekte in präklinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, die ausreichend oberhalb der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Dies weist auf geringe Relevanz für die klinische Anwendung hin. Wie bei anderen Bisphosphonaten wurde die Niere als das
primäre Zielorgan der systemischen
Toxizität identifiziert.
Farbgebungschwarz
Mutagenität/Kanzerogenität:
Ein Hinweis auf ein karzinogenes Potential wurde nicht beobachtet. Untersuchungen zur Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf eine genetische Aktivität von Ibandronsäure.
Korrektor:
Reproduktionstoxizität:
Bei intravenös behandelten Ratten
und Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine direkte foetale Toxizität
oder teratogene Wirkung von Ibandronsäure. In Reproduktionsstudien
mit oral behandelten Ratten bestanden die Auswirkungen auf die Fertilität bei Dosierungen von 1 mg/kg/
Tag und mehr in erhöhten Präimplantationsverlusten. In Reproduktionsstudien mit intravenös behandelten
Ratten verringerte Ibandronsäure in
Dosierungen von 0,3 und 1 mg/kg/
Tag die Spermienzahl und verringerte die Fertilität bei Männchen bei
1 mg/kg/Tag und bei Weibchen bei
1,2 mg/kg/Tag. Die unerwünschten
Wirkungen von Ibandronsäure in Studien zur Reproduktionstoxizität bei
Ratten waren diejenigen, die bei der
Substanzklasse der Bisphosphonate zu erwarten waren. Zu ihnen zählen eine verringerte Anzahl der Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung
der natürlichen Geburt (Dystokie),
eine Zunahme viszeraler Variationen
(Nierenbecken-Ureter-Syndrom) sowie Zahnanomalien bei den F1-Nachkommen der Ratten.
Freigabe von:
Aufbau und Satz
cn3 / Bertram
vorliegende
Versionsnummer:04
vom:14.11.12
Korrektur der Version:
Korrektur gesendet am:
Freigabe der Version:
Freigabedatum:
Die digital übertragenen PDF-Dateien sind auch ohne
Unterschrift durch entsprechende Bestätigung gültig.
(c) 2012 Carsten Nachlik
Fachinformation
Ibandronsäure Actavis 2 mg / 6 mg
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
re Actavis Konzentrat zur Herstellung
einer Infusionslösung wie folgt verdünnt werden:
Prävention skelettaler Ereignisse bei
Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen
Der Inhalt der Durchstechflasche(n)
wird mit 100 ml isotonischer NaClLösung oder 100 ml Glucoselösung
5 % gemischt.
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid
Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Einstellung)
Essigsäure 99 % (E260)
Natriumacetat-Trihydrat
Wasser für Injektionszwecke
6.2Inkompatibilitäten
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Nach Verdünnung: Bei 2–8 °C lagern
(im Kühlschrank)
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind vor der
Verdünnung keine besonderen ����
Aufbewahrungsbedingungen erforderlich.
Lagerungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Produktname:
Ibandronsäure Actavis 2 mg / 6 mg
Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder
Abfallmaterial ist entsprechend den
nationalen Anforderungen zu beseitigen.
2 Jahre
Aus mikrobiologischer Sicht sollte
das Produkt sofort verwendet werden. Falls die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen Aufbewahrungsdauer und -bedingungen bis zum Gebrauch im Verantwortungsbereich des Anwenders
und betragen normalerweise nicht
länger als 24 Stunden bei 2 °C bis
8 °, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vorgenommen.
Fon 0209 - 420 37 00
Fax 0209 - 420 37 01
Mobil 0177 - 7 61 00 40
Mail: [email protected] | Web www.cn-3.de
Behandlung der tumorinduzierten Hypercalcämie
Der Inhalt der Durchstechflaschen
wird mit 500 ml isotonischer NaClLösung oder 500 ml Glucoselösung
5 % gemischt.
Das Arzneimittel darf, außer mit den
unter Abschnitt 6.6 aufgeführten,
nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Die Freisetzung von Arzneimitteln in
die Umwelt sollte so gering wie möglich gehalten werden.
7.
ID-Nummer (intern):
FI-742-744-0912
INHABER DER ZULASSUNG
Format
Actavis Group PTC ehf
Reykjavikurvegur 76-78
IS-220 Hafnarfjördur
Island
210 x 297 mm (DIN A4)
Farbgebungschwarz
Aufbau und Satz
Mitvertrieb
Actavis Deutschland GmbH & Co. KG
Willy-Brandt-Allee 2
81829 München
Deutschland
cn3 / Bertram
vorliegende
Versionsnummer:04
vom:14.11.12
8.ZULASSUNGSNUMMERN
83019.00.00
83020.00.00
Korrektor:
Korrektur der Version:
9. DATUM DER ERTEILUNG DER
ZULASSUNG
Korrektur gesendet am:
05.07.2012
Ibandronsäure Actavis 2 mg:
Ibandronsäure Actavis 2 mg ist in
klaren, farblosen Durchstechflaschen
erhältlich in Packungen zu je 1 Stück.
10. STAND DER INFORMATION
Die Durchstechflaschen sind mit einem Kautschukstopfen verschlossen.
Die 2 ml-Durchstechflasche hat einen orangefarbenen Flip-Off-Verschluss.
Verschreibungspflichtig
Freigabe von:
Freigabe der Version:
September 2012
Freigabedatum:
11.VERKAUFSABGRENZUNG
Die digital übertragenen PDF-Dateien sind auch ohne
Ibandronsäure Actavis 6 mg:
Ibandronsäure Actavis 6 mg ist in
klaren, farblosen Durchstechflaschen
erhältlich in Packungen zu je 1 oder
5 Stück.
FI-742-744-0912
n
-Desig
Grafik sign
De
e
Webwar
. Soft
u
d
r
Ha
chlik
en Na
Carst
Unterschrift durch entsprechende Bestätigung gültig.
Die Durchstechflaschen sind mit einem Kautschukstopfen verschlossen.
Die 6 ml-Durchstechflasche hat einen türkisfarbenen (blaugrünen) FlipOff-Verschluss.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Beseitigung und sonstige
Hinweise zur Handhabung
(c) 2012 Carsten Nachlik
Je nach Indikation sollte Ibandronsäu7