Subklinische Hypothyreose, proinflammatorischer Zustand und
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Aus der Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik am LWL-Universitätsklinikum Hamm der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. Dr. med. Martin Holtmann Subklinische Hypothyreose, proinflammatorischer Zustand und Gesamtcholesterinwerte bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer affektiver Dysregulation im Vergleich zu psychiatrischen Kontrollen: Eine retrospektive Studie Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Birthe-Marie Schröter aus Bochum 2016 Dekan: Prof. Dr. med. A. Bufe Referent: Prof. Dr. Dr. med. Martin Holtmann Korreferent: PD Dr. med. Bert Theodor te Wildt Tag der mündlichen Prüfung: 29.6.2017 Für meine Mutter Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung: Die Kontroverse um die bipolare Störung im Kindes- und Jugendalter 7 1.1. Der „enge“ Phänotyp der bipolaren Störung 9 1.1.1. Definition und klinisches Bild 10 1.1.2. Epidemiologie und Ätiologie 13 1.1.3. Diagnostik und Therapie 14 1.1.4. Komorbiditäten und Differentialdiagnosen 18 1.2. Schwere affektive Dysregulation im Kindes- und Jugendalter: Der „breite“ Phänotyp der bipolaren Störung 22 1.2.1. Diagnosekriterien und die Aufnahme der „Disruptive Mood Dysregulation Disorder“ (DMDD) in das DSM-5 23 1.2.2. Klinisches Bild 25 1.2.3. Epidemiologie 26 1.2.4. Diagnostik 26 1.2.5. Therapie 29 1.3. Aktueller Forschungsstand zu schwerer affektiver Dysregulation 30 1.3.1. Psychosoziale Aspekte 30 1.3.2. Psychiatrische Komorbiditäten 31 1.3.3. Hereditäre Komponente 33 1.4. Somatische Beeinträchtigungen bei psychiatrischen Patienten 33 1.4.1. Schilddrüsenfunktion 34 1.4.2. Proinflammatorische Parameter 39 1.4.3. Metabolische Parameter und Fettstoffwechsel 42 1.5. Somatische Beeinträchtigungen bei Patienten mit schwerer affektiver Dysregulation 45 1.5.1. Veränderungen der Gehirnfunktion 45 1.5.2. Schilddrüsenparamter 47 1 1.5.3. Proinflammatorische Parameter 48 1.5.4. Metabolische Parameter 49 2. Zielsetzung 52 3. Methodik 53 3.1. Erhebung der Daten: Rahmenbedingungen und Durchführung 53 3.2. Fragebogen – Child Behavior Checklist 53 3.3. Blutwerte 54 3.3.1. Serum-TSH 54 3.3.2. CRP 55 3.3.3. Gesamtcholesterin 55 3.4. Statistik 4. Ergebnisse 57 58 4.1. Beschreibung der Stichprobe 58 4.2. TSH-Serum-Werte 64 4.3. CRP 64 4.4. Gesamtcholesterin 65 5. Diskussion 67 6. Zusammenfassung 72 7. Literaturverzeichnis 73 2 Abbildungs- und Tabellenverzeichnis Abbildung 1: Klinische Entwicklungsstadien einer bipolaren Störung (nach Duffy et al., 2010) 13 Abbildung 2: Herleitung der Patientendaten 56 Tabelle 1: Diagnostische Kriterien für die schwere affektive Dysregulation nach Leibenluft et al. (2003). 23 Tabelle 2: Alter, BMI, Geschlecht und ICD-10 Diagnosen von Patienten mit CBCL-Dysregulationsprofil und psychiatrische Kontrollgruppe 59 Tabelle 3: Serumwerte von TSH, CRP und Gesamtcholesterin bei Patienten mit CBCL-Dysregulationsprofil und bei psychiatrischen Kontrollen 66 3 Abkürzungsverzeichnis ADHS Aufmerksamkeits-/Hyperaktivitätsstörung ANCOVA Analysis of Covariance (Kovarianzanalyse) ANOVA Analysis of Variance (Varianzanalyse) TPO-AK Thyreoperoxidase-Antikörper ASRM Altman Self-Rating Mania Scale AWMF Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften BDI Beck-Depressions-Inventar BMI Body Mass Index BRMAS Bech-Rafaelsen-Manie Skala BRMES Bech-Rafaelsen-Melancholie-Skala cAMP Cyclisches Adenosinmonophosphat CBCL Child Behavior Checklist CBCL-DP Child Behavior Checklist-Dysregulation Profile CRP C-Reaktives Protein DGBS Deutsche Gesellschaft für Bipolare Störungen e.V DSM-IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Version DSM-5 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5. Version DMDD Disruptive Mood Dysregulation Disorder EEG Elektroenzephalografie fT3 Freies Triiodthyronin fT4 Freies Thyroxin 4 GRTH Generalisierte Resistenz gegenüber Schilddrüsenhormonen HPT-Achse Hypothalamus-Hypophysen-Thyreoid-Achse ICD-10 International Classification of Diseases and Related Health Problems ID Identifikationsnummer IL Interleukin Kiddie-SADS-PL Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School Age Children – Present and Lifetime Version LWL Landschaftsverband Westfalen-Lippe MAO-Hemmer Monoaminooxidase-Hemmer MEG Magnetenzephalographie mRNA messenger Ribonukleinsäure MRT Magnetresonanztomographie NACB National Academy of Clinical Biochemistry NHANES National Health and Nutrition Examination Survey ODD Oppositional Defiant Disorder (entspricht in der ICD-10 den Störungen des Sozialverhaltens mit oppositionellem, aufsässigen Verhalten F91.3) PANDAS Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associatiated with Streptococcal infections SDQ Strength and Diffculties Questionnaire SDQ-DP Strength and Diffculties QuestionnaireDysregulation Profile SMD Severe Mood Dysregulation SPSS Superior Performing Software Systems 5 SSRI Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) TPO-AK Thyreoperoxidase-Antikörper TSH Thyreoidea-stimulierendes Hormon USA United States of America 6 1. Einleitung: Die Kontroverse um die bipolare Störung im Kindes- und Jugendalter Das Bild der bipolaren Störung im Kindes- und Jugendalter hat seit Ende des 20. Jahrhunderts zu einer kontroversen Debatte geführt. Diese Diskussion thematisiert hauptsächlich einen Symptomkomplex aus Reizbarkeit, Affektinstabilität und Aufmerksamkeitsstörung (Lehmkuhl et al., 2013). Auslöser dieser Debatte waren die hohen Diagnoseraten bipolarer Störungen bei Minderjährigen in den USA im Vergleich zu den Diagnoseraten in europäischen Ländern. Unterschiedliche Studien konnten eine deutliche Erhöhung der Diagnoseraten für bipolare Störungen verzeichnen. So zeigt sich im ambulanten Bereich eine deutliche Zunahme der bipolaren Störungen, wenn man den Zeitraum von 1994-2003 betrachtet. In der Studie von Moreno et al. (2007) ist ein Anstieg um das nahezu 40-fache zu erkennen. Neben dem ambulanten Bereich lässt sich außerdem ein deutlicher Zuwachs von bipolaren Störungen im stationären Bereich erkennen. Während die Rate im Jahr 1996 noch 1,3 Kinder pro 10.000 Einwohner in Amerika betrug, stieg die Anzahl bis 2004 auf rund 7,3 pro 10.000 Einwohner. Auch im Jugendalter wurden deutlich mehr Diagnosen der bipolaren Störung von 1996 bis 2004 gestellt. Hier zeigte sich ein Zuwachs von 5,1 pro 10.000 auf 20,4 pro 10.000 (Blader & Carlson, 2007). Biederman et al. (2005) und Geller et al. (2002) beschrieben Häufigkeiten von bis zu 20% für Heranwachsende mit bipolaren Störungen. In Deutschland gibt es im Gegensatz zu Amerika wenige Studien, die sich mit den Prävalenzraten von bipolaren Störungen im Kindes- und Jugendalter beschäftigen. In Deutschland liegt die Prävalenz für bipolare Störungen vor der Adoleszenz bei weniger als 0,5% (Holtmann et al., 2010). Auch andere europäische Länder haben ähnliche Diagnoseraten zu verzeichnen (Lehmkuhl et al., 2013). Jedoch ist auch in Deutschland ein Anstieg der Diagnosen für bipolare Störungen ersichtlich. Von 2000-2007 kam es zu einer Zunahme um 68,5%. Das entspricht 1,91 Patienten pro 100.000 Einwohner (Holtmann et al. 2010). 7 Fraglich ist, woher dieser deutliche Unterschied der Prävalenzraten von Deutschland und Amerika kommt. Ein Erklärungsansatz ist der vermehrte Einsatz medikamentöser Behandlungsstrategien in den USA gegenüber Deutschland. In Deutschland und anderen europäischen Ländern scheint der Einsatz von Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen deutlich geringer zu sein. So zeigt sich der Einsatz von Antidepressiva in den USA mit etwa 1,63%, wohingegen in westlichen europäischen Ländern die Prävalenz von 0,11 bis 0,54% reicht. Zudem gab es Unterschiede bezüglich der eingesetzten Substanzklassen. Während in den USA hauptsächlich Selektive SerotoninWiederaufnahmehemmer (SSRI) eingesetzt werden, zeigt Deutschland vermehrt das Verschreiben von trizyklischen Antidepressiva. Die Frage ist nun ob durch den unterschiedlichen Einsatz der Medikamente auch deren unterschiedliche Nebenwirkungen die voneinander abweichenden Prävalenzen für bipolare Störungen erklären können (Zito et al., 2006). Leibenluft et al. entwickelten 2003 einen ersten Lösungsansatz zur Überwindung dieser Kontroverse über das Bild der frühen bipolaren Störung. So empfahlen sie die Unterscheidung in einen „engen“, einen „intermediären“ und einen „breiten“ Phänotyp der bipolaren Störung. Mit Hilfe dieser Einteilung wurde es möglich, diese Krankheitsbilder genauer betrachten zu können und durch ihre Unterschiede die einzelnen Formen zu untersuchen. Ein besonderes Interesse wurde in den letzten Jahren vor allem dem „breiten“ Phänotypen zugesprochen. Hieraus entwickelten sich zahlreiche wissenschaftliche Arbeiten, welche dieses neue Krankheitsbild untersuchten. Neben zahlreichen Studien, die sich vor allem mit psychiatrischen Komorbiditäten beschäftigten, rückte auch der somatische Bereich immer mehr in den Fokus aktueller Forschungsarbeiten. Ein besonderes Interesse galt in den letzten Jahren unterschiedlichen Blutwerten und den Zusammenhängen mit dem „breiten“ Phänotypen der bipolaren Störung. So untersuchten verschiedene Wissenschaftler unter anderem die Zusammenhänge zwischen endokrinologischen oder inflammatorischen Parametern und dem von Leibenluft et al. (2003) erstmals klassifizierten „breiten“ Phänotypen. Interessanterweise konnten einige signifikante 8 Zusammenhänge diesbezüglich festgestellt werden, die weiter unten dargestellt werden. Auch diese Arbeit beschäftigt sich mit dieser aktuellen Forschungsfrage. Insbesondere wird im Folgenden zunächst dargestellt, welche Unterschiede der einzelnen Phänotypen von Leibenluft et al. (2003) klassifiziert wurden und wie sich die aktuelle Forschungssituation in den letzten Jahren mit diesem Thema beschäftigt hat. In der Studie, welche in dieser Arbeit beschrieben wird, wurden die Laborparameter von dem Thyroidea-stimulierenden-Hormon (TSH), C-reaktivem Protein (CRP) und der Gesamtcholesterinwert von insgesamt 272 Probanden erhoben. Die Teilnehmer wurden in zwei Gruppen unterteilt. Die eine Gruppe umfasst Kinder und Jugendliche mit einem positiven Child-Behavior-Checklist-Dysregulationsprofil (CBCL-DP), welches ein diagnostisches Instrument zur Erfassung des „breiten“ Phänotypen darstellt, während die andere Gruppe als psychiatrische Kontrollgruppe diente. 1.1 Der „enge“ Phänotyp der bipolaren Störung Der von Leibenluft et al. (2003) bezeichnete „enge“ Phänotyp der bipolaren Störung entspricht dem klassischen Symptomenkomplex dieser Erkrankung. So zeigen sich hier eindeutige episodenhafte affektive Symptome. Hierfür ist vor allem der deutliche episodische Verlauf mit einer manischen Phase über mindestens eine Woche (oder vier Tage bei einer Hypomanie), so wie sie in der DSM-IV definiert ist. Um die Diagnose stellen zu können, müssen auch im Kindes- und Jugendalter mindestens zwei abgrenzbare Episoden einer affektiven Störung auftreten, wovon eine durch manische Merkmale charakterisiert ist. Die Diagnose erfolgt laut der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie (2007) nach den gleichen Kriterien wie für Erwachsene, die im Folgenden dargestellt werden. 9 1.1.1 Definition und klinisches Bild Die bipolare Störung gehört zu den affektiven Störungen. Es gibt zwei Klassifikationssysteme, die sich mit der Erfassung psychiatrischer Störungen beschäftigen. Zum einen die “International Classification of Diseases” (ICD-10, 2011), zum anderen das “Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders” (DSM-5, 2013). Da im deutschen Klinikalltag die ICD-10 das gängige Klassifikationssystem ist, wird diese im Folgenden verwendet. Bei der bipolaren affektiven Störung handelt es sich laut Dilling et al. (2011) in den klinisch- diagnostischen Leitlinien der ICD-10 um wiederkehrende Episoden, in denen sowohl die Stimmung als auch das Aktivitätsniveau gestört sind. Wenigstens zwei dieser Episoden müssen wiederholt auftreten. Weiter heißt es in der ICD-10, welche die bipolare affektive Störung unter F31 kategorisiert, dass eine dieser Episoden durch manische Merkmale, wie gehobene Stimmung und Aktivitätssteigerung, charakterisiert sein muss. Kennzeichnend für diese Störung ist der Wechsel zwischen der Manie und Merkmalen einer Depression, wie Aktivitätsminderung und verminderter Antrieb. Zwischen den Phasen kommt es meist zu einer kompletten Remission der Symptomatik (Dilling et al., 2011). Die depressiven Phasen tendieren zu längerer Dauer von etwa sechs Monaten, selten länger als ein Jahr. Betroffene leiden in diesem Zeitraum unter einem verminderten Aktivitätsniveau und gedrückter Stimmung. Sie beschreiben Gefühle von Hoffnungslosigkeit, Konzentrationsstörungen, Schlafstörungen, vermindertem Selbstbewusstsein und sozialem Rückzug. Das Grundgefühl ändert sich nur wenig und die affektive Schwingungsfähigkeit ist reduziert. Demgegenüber stehen die manischen Episoden. Diese beginnen meist abrupt und haben einen zeitlichen Rahmen zwischen zwei Wochen und vier bis fünf Monaten. Der typische manische Symptomenkomplex zeigt sich in euphorischer Stimmung, gesteigerter Aktivität, Verhaltensänderungen und formalen Denkstörungen. Die Stimmung 10 ist der Situation unangemessen gehoben. Die Betroffenen neigen zur Logorrhoe und Selbstüberschätzung. Die manische Phase wird in drei Schweregrade unterteilt. Bei der Hypomanie sind die beschriebenen Symptome eher schwach ausgeprägt. Die vollständige manische Episode unterscheidet sich von der Hypomanie durch die Qualität der Symptome. Des Weiteren wird die manische Episode noch unterteilt in „bipolar affektive Störung, gegenwärtig manische Episode mit psychotischen Symptomen“ und „ohne psychotische Symtpome“. Oft folgen beide Episoden auf ein belastendes Lebensereignis. Zudem wird noch eine gemischte Phase der bipolaren Störung unterschieden. Hier zeigen sich die Symptome der depressiven und der manischen Episode in einem parallelen Muster. Des Weiteren können die Episoden zeitlich eng zusammenhängen. Auch dies wird als gemischte Phase angesehen (ICD-10, 2011). Patienten, die in den letzten 12 Monaten vier oder mehr Episoden durchlaufen haben, werden nach DSM-5 als Rapid-Cycling definiert. Sie zeigen einen besonders schweren Krankheitsverlauf und ein vermindertes Ansprechen auf medikamentöse Therapie (DSM-5, 2013). Kyte et al. (2006) beschreiben in ihrer Arbeit Unterschiede zwischen Erwachsenen und Kindern bzw. Jugendlichen mit bipolaren Störungen. So zeigen Jugendliche mit Manie häufiger psychotische Symptome, schwere Beeinträchtigungen im Sozialverhalten und gemischt affektive Symptome. Ein Angleichen an die Symptomatik im Erwachsenenalter findet in der Adoleszenz statt. 80% der bipolaren Kinder durchlaufen im Durschnitt etwa 3-4 affektive Episoden pro Tag. Von diesen Episoden erscheinen viele gemischt und zeigen sowohl manische als auch depressive Anteile (Geller et al., 2004). Ein weiteres klinisches Anzeichen für bipolare Störungen stellt sexuell enthemmtes Verhalten dar (Geller et al., 2000), welches sich beispielsweise durch vermehrte Masturbation oder ein übermäßiges Interesse an sexuellen Themen zeigen kann. 11 Klinische Stadien der bipolaren Störung Mittlerweile gehen zahlreiche Wissenschaftler immer mehr davon aus, dass bipolare Störungen, ähnlich wie die schizophrenen Erkrankungen, eine Entwicklung zeigen und ihnen eine Reihe unspezifischer Prodromalsymptome vorausgehen (Bechdolf et al., 2014, Correll et al., 2014). In der Studie von Duffy et al. (2010) werden Hochrisikokinder (mindestens ein Elternteil zeigt das Störungsbild der bipolaren Störung) über 15 Jahre mit Kindern von gesunden Eltern verglichen und beobachtet. Ihre Ergebnisse ließen eine Einteilung in aufeinander folgende Stadien zu, die vor dem Auftreten der ersten manischen Phase durchlaufen werden. Im Vergleich zu der gesunden Kontrollgruppe zeigten die Kinder mit mindestens einem erkrankten Elternteil schon vor der Pubertät vermehrt Schlafstörungen, Substanzmissbrauch und Angststörungen, also nichtaffektive Störungen. Darauffolgend zeigten sich im Verlauf des Jugendalters depressive Symptome als affektive Episode. Diese entwickelten sich über Jahre in eine manifeste Depression. Im Mittel drei Jahre nach den ersten depressiven Episoden folgten manische Symptome, welche erst nach dem 14. Lebensjahr zu beobachten waren. Zusätzlich dazu erwies sich das Vorhandensein einer Depression oder Manie als deutlicher Risikofaktor für Substanzmissbrauch im jungen Erwachsenenalter. 12 Nicht-affektive Störungen Gesund Unterschwellige depressive Symptome Subs Depression Manie Substanzmissbrauch Kindheit Jugend Abbildung 1: Klinische Entwicklungsstadien einer bipolaren Störung (nach Duffy et al., 2010). 1.1.2 Epidemiologie und Ätiologie Die aktuelle S3 Leitlinie von der Deutschen Gesellschaft für bipolare Störungen (DGBS) beschreibt eine Lebenszeitprävalenz für bipolare Störungen von ca. 5%. Beesdo et al. zeigten in ihrer Stichprobe von 2009, dass junge Menschen im Alter von 14 – 24 Jahren in 2,9% manische, 4,0% hypomanische und 29,4% depressive Episoden aufwiesen. Sowohl unipolar depressive als auch bipolare Erkrankungen begannen in dieser über 10 Jahre erhobenen Studie bereits im jungen adoleszenten Alter. Für die bipolare Störung lässt sich im Unterschied zu depressiven Störungen kein signifikanter Unterschied in der Geschlechterverteilung feststellen. Zudem zeigt die bipolare Störung im Mittel etwa sechs Jahre früher erste Symptome (Weissman et al., 1996). Die Lebenszeitprävalenz von Jugendlichen an einer bipolaren Störung zu erkranken, liegt annäherungsweise bei 1%. Während des jungen Erwachsenenalters steigt sie im Durchschnitt auf etwa 2% an (Lewinsohn et al., 2000). 13 Unterschiedliche Erklärungsansätze zur Entstehung oder Ursache der Erkrankung wurden in den letzten Jahren beschrieben. Jedoch konnte keine genaue Ursache für bipolare Störungen gefunden werden (Lehmkuhl et al., 2013). Die Genetik scheint eine wichtige Rolle zu spielen. So zeigten Studien von Familien und Zwillingen die Wichtigkeit der genetischen Komponente bei bipolaren Störungen (Craddock & Sklar, 2013). Wenn ein Elternteil bipolar erkrankt ist, liegt die Wahrscheinlichkeit eines Kindes oder Jugendlichen selbst an einer bipolaren Störung zu erkranken bei 10-20%. Diese Wahrscheinlichkeit erhöht sich auf 55%, sollten beide Eltern betroffen sein (Merikangas et al., 1988). 1.1.3 Diagnostik und Therapie Um die bipolare Störung zu diagnostizieren, bedarf es zunächst den bereits oben genannten Kriterien nach den Richtlinien der ICD-10, 2011. Zusammengefasst müssen zwei klinisch abgrenzbare Episoden vorliegen, wobei eine manische oder hypomane und eine depressive Episode das Krankheitsbild darstellen. Auch liegen viele verschiedene Tests vor, die in der aktuellen Leitlinie der DGBS aufgelistet sind (https://www.dgppn.de/fileadmin/user_upload/_medien/download/pdf/kurzver sion-leitlinien/s3-leitlinie-bipolar.pdf). Diese unterscheiden sich einmal in sogenannte Selbstbeurteilungsbögen, die Patienten eigenständig ausfüllen, und Fremdbeurteilungsbögen, in denen geschultes Personal krankheitsspezifische Symptome erkennt. Zu den gängigsten Fremdbeurteilungsbögen gehören die Bech-RafaelsenMelancholie-Skala BRMES, (Bech et al., 1980) und ihr Gegenstück, die BechRafaelsen-Manie-Skala BRMAS (Bech et al., 1979). Selbstbeurteilungsbögen sind beispielsweise der Beck-Depressions-Inventar BDI (Beck et al., 1961) und die Altman Self-Rating Mania Scale ASRM (Altman et al., 1997). Speziell für Kinder gibt es unterschiedliche Tests. Hier stellt beispielsweise die Verwendung des Kiddie-SADS-PL (Schedule for Affective Disorders and 14 Schizophrenia for School Age Children – Present an Lifetime Version; Kaufman et al., 1997) eine Möglichkeit dar, unterschiedliche Störungsbilder zu erfassen. Dieser Test kann sowohl mit den Eltern als auch mit den Betroffenen selbst durchgeführt werden. Eine detaillierte Diagnose speziell für bipolare Störungen gibt das Washington-University-K-SADS (Geller et al., 2001). Entsprechend der heterogenen und wechselhaften Symptomatik der bipolaren Störung unterscheidet man im Wesentlichen die akute Behandlung einer manischen, depressiven oder gemischten Episode, sowie die Erhaltungstherapie, deren Ziel es ist, die Entstehung einer solchen Episode zu verhindern. Dabei kommen pharmakologische, psychotherapeutische und supportive Verfahren zum Einsatz. Bei der bipolaren Störung erscheint es besonders wichtig, therapeutische Interventionen auf und mit dem Patienten abzustimmen sowie die Angehörigen und das weitere Umfeld mit einzubeziehen, sofern dies vom Patienten gewünscht wird. Phasen- und Erhaltungstherapie sollten sich dabei ergänzen und ineinandergreifen (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) AWMF-S3-Leitlinie „Bipolare Störung“, 2012). Pharmakologische Behandlung Die aktuellen medizinischen Leitlinien sehen in der medikamentösen Therapie den wichtigsten, aber nicht den einzigen Pfeiler der Behandlung bipolarer Störungen. In diesem Kapitel wird ein Überblick über die verfügbaren Pharmaka und deren Wirkmechanismen gegeben. Lithium Die vielfältige Wirksamkeit der Lithiumtherapie ist bereits seit 1948 bekannt, damit ist es das älteste anitbipolare Pharmakon (Cade, 1949). Nachdem es zunächst nur zur Behandlung der Manie eingesetzt wurde, ist mittlerweile bekannt, dass es ebenfalls bei depressiven Episoden und als Phasenprophylaxe wirksam ist (Bowden et al., 2000). Es ist allerdings darauf 15 zu achten, dass die Nebenwirkungen insbesondere bei unsachgemäßer Anwendung vielfältig und schwerwiegend sind, daher ist ein engmaschiges Monitoring inklusive der labormedizinischen Bestimmung der Plasmawirkspiegel dringend zu empfehlen (AWMF-S3-Leitlinie „Bipolare Störung“, 2012). Antikonvulsiva Antikonvulsiva zeigen ihre Wirksamkeit in der Phasenprophylaxe und Maniebehandlung, aber auch in der Kombinationstherapie der bipolaren Depression. Vor allem werden hier die Wirkstoffe Carbamazepin und Valproat verwendet. Sowohl erwünschte als auch unerwünschte Nebenwirkungen scheinen hier weniger stark ausgeprägt zu sein (Weisler et al., 2004, Bowden et al., 2000, Bowden et al., 2006). Antipsychotika Besonders gut ist die Studienlage bezüglich der Maniebehandlung für Aripiprazol, Olanzapin & Quetiapin, zur Phasenprophylaxe oder Behandlung der bipolaren Depression sind sie aber allenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen zu empfehlen (McIntyre et al. 2005, McIntyre 2009, Keck et al. 2006, Tohen et al 2003). Für Quetiapin sprechen Pfenning et al. (2012) die besten Belege für dessen Wirksamkeit bei der depressiven Phase der bipolaren Störung aus. Antidepressiva Pfenning et al. (2012) beschreiben, dass die Untersuchungen keine endgültige Klarheit bezüglich des Risikos geben konnten, dass ein Wechsel zur Manie durch Antidepressiva erfolgt. Es scheint, dass dieses Risiko am ehesten unter der Therapie mit Fluoxetin, Paroxetin und Bupropion am niedrigsten ist, wohingegen Pfenning et al. (2012) unter der Therapie mit trizyklischen Antidepressiva ein größeres Risiko vermuten. Zudem berichteten Cohn et al. 16 (1989) von einem ähnlichen Risiko bei der Verwendung von Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern). Psychotherapeutische Behandlung Die aktuelle Forschung zur psychotherapeutischen Behandlung der bipolaren Störung ist vor allem auf die Phasenprophylaxe fokussiert, zur Behandlung manischer und depressiver Phasen gibt es nur wenige Studien, die jeweils keinen signifikanten Effekt feststellen konnten (Miller et al. 2004, Miklowitz et al. 2007). Auch der Effekt hinsichtlich der Vermeidung affektiver Phasen ist nicht eindeutig. Colom et al. konnten 2003 in einer großen randomisierten prospektiven Studie nachweisen, dass pharmakologisch behandelte bipolare Patienten von einer intensiven Gruppenpsychoedukation profitierten. Zu einem ähnlichen Schluss kam eine Forschungsgruppe um Lam in den Jahren 2003 und 2005 für die kognitive Verhaltenstherapie. Dem widersprachen einige andere Arbeiten, die unter ähnlichen Bedingungen allenfalls einen nicht signifikanten Trend nachweisen konnten (Ball et al. 2006, Scott et al. 2006). Sonstige Verfahren Neben medikamentöser- und Psychotherapie kommen verschiedene weitere Verfahren zur Behandlung der bipolaren Störung in Betracht. Somatische Methoden umfassen beispielsweise die elektrokonvulsive Therapie, die bei der therapieresistenten schweren Depression angewendet werden kann und auch schon bei schwer zu behandelnden manischen Zuständen erprobt wurde (Ciapparini et al. 2001). Als ergänzende Behandlungsmöglichkeiten kommen Ergo- und Sporttherapie sowie Licht- und Wachtherapie in Frage. Diese Verfahren werden häufig angewendet, jedoch gibt es kaum Studien, die deren Nutzen belegen. 17 1.1.4 Komorbiditäten und Differentialdiagnosen Verschiedene Erkrankungen, vor allem im Kinder- und Jugendalter, weisen Ähnlichkeiten zu einer bipolaren Störung auf oder treten mit ihr zusammen auf. Die wichtigsten Differentialdiagnosen und Komorbiditäten werden im Folgenden erläutert und ihre Gemeinsamkeiten und Unterschiede dargestellt. Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Störung (ADHS) Verschiedene Studien konnten Zusammenhänge zwischen früher bipolarer Störung und ADHS finden. Geller et al. (2000) zeigten, dass bis zu 94% der Kinder und Jugendlichen mit bipolaren Störungen zusätzlich Symptome von ADHS aufwiesen. Zu berücksichtigen ist, dass sich einige Symptome von bipolaren Störungen mit denen von ADHS überschneiden. Diese sind: Hyperaktivität, Impulsivität und vermehrte Ablenkbarkeit. Werden diese außer Betracht gelassen, zeigen immer noch bis zu 56% der bipolaren Kinder ausreichende Kriterien für die Diagnose von ADHS. Im jungen Erwachsenenalter kommt es zu einer leichten Abnahme dieser Komorbidität (Milberger et al., 1995 & Lehmkuhl et al., 2013). In der Studie von Geller et al. (2002) wurden 268 Teilnehmer miteinander vergleichen. Die Probanden wurden in drei Gruppen aufgeteilt: Patienten mit ADHS, mit bipolaren Störungen und eine Kontrollgruppe. Die Kinder mit bipolarer Störung zeigten eine deutlich gehobene Stimmung, vermehrt Größenideen, Hypersexualität, Gedankenflucht und ein reduziertes Schlafbedürfnis im Vergleich zu den Kindern mit ADHS und der Kontrollgruppe. Es ergaben sich keine signifikanten Gruppenunterschiede hinsichtlich der Überaktivität und vermehrter Ablenkbarkeit. Nach affektiver Stabilisierung der Symptome von ADHS sollten die Symptome erneut untersucht werden, da ADHS und bipolare Störung eine hohe Komorbidität zeigen (Lehmkuhl et al., 2013). Chang et al. führten 2000 diagnostische Interviews bei 60 biologischen Nachkommen durch, von denen mindestens ein Elternteil an einer bipolaren Störung litt. Die Familiengeschichte, die Kindheit der Eltern und Verhaltensstörungen wurden ebenso bemessen. 18 51% der Nachkommen bipolarer Eltern wiesen ebenfalls eine psychiatrische Erkrankung auf. Die meisten zeigten ein ADHS, Major Depressionen, Dysthymie oder bipolare Störungen. Bipolare Eltern, die in ihrer Kindheit Symptome von ADHS aufwiesen, hatten vermehrt Nachkommen mit bipolaren Störungen, aber nicht mit ADHS. Insgesamt konnte die Forschungsgruppe feststellen, dass Nachkommen bipolarer Eltern vermehrt Psychopathologien aufwiesen. Depressionen und depressive Störungen Geht man allein nach der Definition einer bipolaren Störung, scheint diese leicht von einer Depression zu unterscheiden. Laut ICD-10 sind zwei affektive Episoden ausreichend, von der mindestens eine manisch oder hypoman sein muss. Im DSM-V genügt das Vorliegen einer einzigen manischen Episode. Jedoch beschreiben Lehmkuhl et al. (2013), dass die hypomanen Symptome meist als nicht so belastend empfunden und deshalb häufig verkannt werden. Sollten jedoch nur depressive Episoden auftreten, ist eine depressive Störung zu diagnostizieren. Jedoch ist in bis zu 10% der depressiven Störungen möglich, dass sich daraus im Verlauf eine bipolare Erkrankung entwickelt. Dies fanden Duffy et al. (2010) heraus, indem sie Nachkommen von mindestens einem bipolaren Elternteil mit denen zweier gesunder Eltern verglichen und 15 Jahre lang beobachteten. Schizophrene Erkrankungen In der „Internationalen Klassifikation psychischer Störungen“ von Dilling et al. (2011) heißt es zu Schizophrenie, dass dem Auftreten sicherer Symptome einer Schizophrenie häufig eine Prodormalphase vorausgehen kann. Diese kann sich durch Interessenverlust, verminderte Körperhygiene, leichte Depression oder Selbstversunkenheit äußern. Erkennbar ist hier die Überlappung zu möglichen Symptomen einer Depression, was die genaue Trennung dieser Erkrankungen zu Beginn häufig sehr schwierig macht. Weiter heißt es in der ICD-10 von 2011, dass die 19 Diagnose Schizophrenie nicht gestellt werden soll, wenn es zu deutlichen depressiven und manischen Symptomen kommt, es sei denn schizophrene Symptome sind dieser affektiven Störung vorausgegangen. Dilling et al. (2011) beschreiben ein mögliches gemeinsames Auftreten und Entwickeln von schizophrenen und affektiven Störungen, welches sie unter „Schizoaffektive Störung“ unter F25 zusammenfassen. Ein Anhaltspunkt, die Schizophrenie von dem „breiten Phänotyp der bipolaren Störung“, welcher weiter unten genau erläutert wird, zu unterscheiden, ist, dass dieser sich meist schon in früher Kindheit entwickelt, während die Schizophrenie ihre Prodromalsymptome in der Regel erst in der Jugend und im jungen Erwachsenenalter zeigt (Leibenluft et al., 2003, Dilling et al., 2011). Störungen des Sozialverhaltens Die Rate von Störungen des Sozialverhaltens, die komorbid mit bipolaren Störungen auftreten, ist sehr hoch, wie Kovacs & Pollock bereits 1995 zeigen konnten. Sie untersuchten Kinder und Jugendliche im Alter von 8-13 Jahren für einen Zeitraum von 12 Jahren. Es ergab sich eine Rate von 69% im Laufe des Lebens dieser Kinder, eine Störung des Sozialverhaltens zu entwickeln, während 54% eine Episode dieser Störung durchmachten. Zudem fanden die beiden Wissenschaftler in ihrer Studie heraus, dass die Kinder und Jugendlichen mit Störungen des Sozialverhalten gehäuft Väter mit Drogenabusus hatten. Masi et al. (2008) kamen in ihrer Studie zu dem Ergebnis, dass Patienten im Alter von 8-18 Jahren, die sowohl an einer bipolaren als auch an einer Störung des Sozialverhaltens litten, vermehrt zu Aggressionen, Impulsivität und Drogenabusus tendieren. Borderline-Persönlichkeitsstörung Die Borderline-Persönlichkeitsstörung zeigt ein klinisches Bild von emotionaler Instabilität. Zusätzlich sind häufig das eigene Selbstbild und die inneren Ziele unklar und gestört. Die Patienten leiden oft an einem ständigen Gefühl der 20 inneren Leere. Oft kommt es zu einem schnellen Wechsel der Stimmungslage, welche sich mehrmals täglich ändern kann (Dilling et al., 2011). Die bipolare Störung zeigt einen eher episodischen Verlauf, während die Borderline-Persönlichkeitsstörung eher chronisch verläuft. Dies ist ein Charakteristikum, welches die Unterscheidung der beiden Krankheitsbilder ermöglicht (Lehmkuhl et al., 2013). Schwieriger ist jedoch die Unterscheidung einer schweren affektiven Dysregulation, auf die im Verlauf dieser Arbeit eingegangen wird, zu einer Borderline-Persönlichkeitsstörung. Lehmkuhl et al. (2013) beschreiben in ihrem Lehrbuch für Kinder- und Jugendpsychiatrie den Übergang dieser beiden Erkrankungen als „fließend“. Einen kennzeichnenden Unterschied schildern die Wissenschaftler darin, dass die schwere affektive Dysregulation ihre Impulsivität eher nach außen richtet, während Patienten mit einer Borderline-Persönlichkeitsstörung diese durch selbstverletzendes Verhalten zum Ausdruck bringen. In der Arbeit von Goldberg & Garno (2009) wurden 100 Erwachsene mit bipolarer Störung untersucht, indem strukturierte diagnostische Interviews mit ihnen geführt wurden, um die Präsenz einer komorbiden Borderline-Störung oder mögliche Kindheitstraumata in der Vergangenheit zu eruieren. Sie fanden heraus, dass ein früher Beginn einer bipolaren Störung die Wahrscheinlichkeit erhöht, eine Borderline-Persönlichkeitsstörung zu entwickeln. Angststörungen Kinder und Jugendliche mit bipolaren Störungen scheinen vermehrt unter komorbiden Störungen wie Angststörungen, Panikstörungen oder Sozialer Phobie zu leiden (Masi et al., 2001). Zudem konnte in einer Studie von Castilla-Puentes et al. (2013), die 8.129 Jugendliche unter 18 Jahren mit einer bipolaren Störung untersuchten, dieser Zusammenhang erneut festgestellt werden. Patienten mit „Rapid-Cycling“ erfüllten in 65,5% der Fälle die Kriterien für eine komorbide Angststörung. Zudem konnten sie zeigen, dass die bipolaren Patienten mit zusätzlicher Angststörung eher Psychopharmaka einnahmen und vermehrt in stationärer Behandlung waren, als Kinder und Jugendliche ohne Angststörung. 21 Substanzmissbrauch Suchterkrankungen stellen eine sehr häufige Komorbidität zu bipolaren Störungen dar (Duffy et al., 2010). Vor allem Alkohol bei jungen Männern mit bipolarer Störung stellt in 19,1% der Fälle, nach der Studie von Nesvåg et al. (2015), die häufigste komorbide Suchterkrankung dar. Daneben konnte in derselben Studie, die von 2009-2013 Männer und Frauen mit unterschiedlichen psychiatrischen Erkrankungen hinsichtlich ihres Drogenkonsums untersuchte, herausgefunden werden, dass insgesamt 20,1% der Patienten mit einer bipolaren Störung auch eine Suchterkrankung hatten. Hiervon waren 8,1% Drogenabhängig, 7,6% Alkoholabhängig und bei 4,4% bestand sowohl eine Drogen- als auch eine Alkoholabhängigkeit. 1.2 Der „breite“ Phänotyp der bipolaren Störung: Schwere affektive Dysregulation im Kindes- und Jugendalter Dem „engen“ Phänotyp der bipolaren Störung stellten Leibenluft et al. (2003) den „breiten“ Phänotypen gegenüber. Hierunter verstehen sich unspezifischere chronische Symptome. Es kommt hier also nicht zu dem klassischen Wechsel von manischen und depressiven Phasen. Ein klassischer zyklischer Verlauf ist meist nicht erkennbar. Zudem kommen Symptome wie eine erhöhte Ablenkbarkeit, Aggressivität, nicht episodische Reizbarkeit und schnelle Stimmungsschwankungen hinzu. Leibenluft et al. (2003) bezeichneten diesen Symptomenkomplex, der heftige Reaktion auf emotionale Reize zeigt und mit einer dauerhaften Erregbarkeit einhergeht, als „schwere Störung der Stimmungsregulation“ (Severe Mood Dysregulation (SMD)). Im Deutschen hat sich die Bezeichnung „affektive Dysregulation“ oder auch „Störung der Affektregulation“ etabliert. Während für den „engen“ Phänotyp ein zeitlicher Rahmen der manischen Phase von mindestens einer Woche bestehen muss, beschreiben Leibenluft et al. (2003) für den intermediären Typ eine zeitliche Dauer der manischen 22 bzw. hypomanischen Phase von ein bis drei Tagen. Unterschieden werden hier Patienten, die während ihrer manischen Phase vor allem eine erhöhte Reizbarkeit aufweisen und weniger die typischen manischen Symptome wie Größenwahn oder Euphorie zeigen. Der „intermediäre“ Phänotyp hat nicht viel Bedeutung in der Wissenschaft gefunden. Um diese Patientengruppe genauer untersuchen zu können und den Krankheitsverlauf dementsprechend zu betrachten, entwickelten Leibenluft et al. (2003) Kriterien, um die Diagnose „Severe Mood Dysregulation“ stellen zu können. 1.2.1 Diagnosekriterien und die Aufnahme der „Disruptive Mood Dysregulation Disorder“ (DMDD) in das DSM-5 Leibenluft et al. (2003) unterschieden die Kriterien, um die Diagnose SMD stellen zu können, in Einschluss- und Ausschlusskriterien. Die folgende Tabelle 1 gibt diese wieder. Tabelle 1: Diagnostische Kriterien für die schwere affektive Dysregulation nach Leibenluft et al. (2003). Einschlusskriterien • • Die Stimmung ist Ausschlusskriterien • Vorliegen eines der drei außergewöhnlich verändert Hauptsymptome einer über mindestens die Hälfte manischen Episode: eines Tages, nahezu täglich gesteigerter Selbstwert, Mindestens drei Symptome deutlich vermindertes erhöhter Erregbarkeit: Schlafbedürfnis, euphorische Schlafstörung, Unruhe, Stimmungslage Ideenflucht, Gedankenrasen, • Die Symptome zeigen einen Ablenkbarkeit, Intrusivität, deutlichen episodischen Rededrang Verlauf (Dauer mehr als vier Tage) 23 • • Reizbarkeit, verbale oder • Vorliegen einer körperliche Aggressivität, Posttraumatischen Wutanfälle mindestens Belastungsstörung, dreimal pro Woche Schizophrenie, Beginn der Symptomatik vor Suchterkrankung dem 12. Lebensjahr, Alter 717 • Dauer der Symptome über mehr als 12 Monate • Beeinträchtigung in mindestens einem Bereich: Familie, Peer-Group, Schule Die Aufnahme der DMDD in das DSM-5 Die Symptomatik der SMD wurde bis 2013 weder in der ICD-10, noch in dem Manual, dem DSM, angemessen abgebildet. Diese schwer beeinträchtigten Kinder fielen bis 2013 durch die diagnostischen Lücken. In der 5. Revision des DSM wurde nun 2013 ein neues Krankheitsbild unter dem Namen „Disruptive Mood Dysregulation Disorder“ (DMDD) (zu Deutsch: Disruptive Affektregulationsstörung) aufgenommen, die die Symptomatik der SMD beschreibt und diesen Kindern nun ein „diagnostisches Zuhause“ gibt um sie entsprechend behandeln zu können (American Psychiatric Association, 2013). Die Disruptive Affektregulationsstörung wurde in das Kapitel der depressiven Störungen aufgenommen und wird im Gegensatz zum DSM-IV getrennt von den bipolaren Störungen aufgeführt. Es zeigen sich im aktuellen DSM-5 einige Unterschiede von SMD und DMDD. Die Erscheinung der DMDD wird weiter unten genau erläutert. Mit dieser neuen Diagnose verfolgten die Herausgeber 24 das Ziel, der Überdiagnostizierung der bipolaren Störung entgegenzuwirken und somit auch unangemessene Behandlungen zu vermeiden. Für die kommende Revision der ICD-10 ist aktuell keine Aufnahme dieser Diagnose vorgesehen. 1.2.2 Klinisches Bild Laut dem DSM-5 von 2013 zeichnet sich die Dispruptive Affektregulationsstörung dadurch aus, dass die Kinder sehr reizbar und schwer beeinträchtigt sind. Das Krankheitsbild äußert sich durch regelmäßige, den Situationen nicht angebrachte, Wutanfälle und regelrechten Ausbrüchen. Außerdem sind die Wutausbrüche dem jeweiligen Entwicklungsstand unangemessen und ereignen sich durchschnittlich drei Mal pro Woche oder öfter. Weiter heißt es in der DSM-5, dass die Stimmung zwischen den Ausbrüchen an beinahe jedem Tag über die meiste Zeit des Tages anhaltend gereizt ist und von anderen, wie den Eltern, Lehrern und Gleichaltrigen, wahrgenommen wird. Diese Symptome sind über einen Zeitraum von 12 oder mehr Monaten nachweisbar und treten in zwei von drei Lebensbereichen auf (Gleichaltrige, Schule, häusliches Umfeld) und sind in mindestens einer dieser Umgebungen schwergradig ausgeprägt. Die DMDD sollte nicht erstmalig vor dem 6. Lebensjahr und nicht nach dem 18. Lebensjahr diagnostiziert werden, jedoch liegt die Erstmanifestation vor dem 10. Lebensjahr. Zudem muss sichergestellt sein, dass es nie eine bestimmte Zeitspanne von mehr als einem Tag gegeben hat, in der alle Symptomkriterien einer manischen oder hypomanen Episode erfüllt waren. Außerdem treten die beschriebenen Verhaltensweisen nicht ausschließlich während einer Episode einer Major Depression auf und lassen sich nicht durch andere psychische Erkrankungen erklären. Des Weiteren dürfen die Symptome nicht auf die physiologischen Wirkungen einer Substanz oder einen medizinischen oder neurologischen Krankheitsfaktor zurückzuführen sein. 25 1.2.3 Epidemiologie Brotman et al. beschrieben 2006 eine Lebenszeitprävalenz für Kinder im Alter von 9-19 Jahren von 3,3% an „Severe Mood Dysregulation“ zu erkranken. In seiner Studie waren die Teilnehmer, die das Profil für SMD erfüllten, hauptsächlich männliche Weiße. Auch Copeland et al. untersuchten 2013 die Prävalenz der „Disruptive Mood Dysregulation Disorder“. Sie konnten eine drei monatige Prävalenzrate von 0,8-3,3% für die DMDD feststellen. Daneben ergaben sich unterschiedliche Prävalenzen für ein positives Dysregulations-Profil, welches mit Hilfe der Child-Behavior Checklist (CBCL) ermittelt wurde, auf die im weiteren Verlauf dieser Arbeit genauer eingegangen wird. Hudziak et al. (2005) berichteten in ihrer Studie von einer Prävalenz von 1% in der minderjährigen Allgemeinbevölkerung. Außerdem konnte eine erhöhte Prävalenz für das CBCL- Dysregulationsprofil (CBCL-DP) bei Patienten, die sich im Bereich Aufmerksamkeit pathologisch zeigten, gefunden werden. Unter den Patienten zeigten sich in 13-20% Kinder und Jugendliche, die dieses Kriterium erfüllten. In einer Zwillingsstudie mit insgesamt 1.346 Zwillingen zeigte sich eine Prävalenz von 2,5% (Volk & Todd, 2007). 1.2.4 Diagnostik Um die affektive Dysregulation und deren Ausmaß zu erfassen, eignen sich zwei Fragebögen. Diese sind sowohl als Selbst- als auch Fremdbeurteilungsbogen verfügbar. Zum einen handelt es sich um die Child-Behavior-Checklist (CBCL), zum anderen steht der Strength and Difficulties Questionnaire (SDQ) zur Verfügung. 26 Child Behavior Checklist-Dysregulationsprofil (CBCL-DP) Die CBCL ist ein standardisierter Fragebogen, den Eltern ausfüllen können, um Probleme des Verhaltens und der Emotionen ihrer Kinder zu beschreiben. Erfragt werden das Verhalten, Kompetenzen und emotionale Auffälligkeiten der Kinder in den letzten sechs Monaten. Neben einem Gesamt-Problem-Wert gibt es zusätzlich zwei übergeordnete Skalen zu externalisierenden und internalisierenden Problemen und acht engere Syndromskalen. Zu den internalisierenden Auffälligkeiten zählen: Sozialer Rückzug, Ängstlichkeit/Depressivität und körperliche Beschwerden. Dissoziales und aggressives Verhalten werden zu den externalisierenden Problemen gezählt. Insgesamt werden 118 Aufgaben (plus zwei optionale Fragen) von den Eltern beziehungsweise Erziehungsberechtigten beantwortet oder bewertet. Insgesamt 33 Fragen stehen in keinem Zusammenhang mit den oben genannten Syndromskalen. Ein T-Score > 50 ist gleichbedeutend mit einer durchschnittlichen Funktionalität im Vergleich zu anderen Kindern desselben Alters und Geschlechts. Bei der Auswertung werden die auffälligsten 2% einer Skala mit einem T-Score ≥ 70 beschrieben und gelten als klinisch auffällig. 10 Punkte sind hierbei eine Standardabweichung (Achenbach, 1991; Achenbach, Ruffle, 2000). Entsprechend der Methode von Hudziak et al., aus dem Jahr 2005, werden aus den drei Subskalen: Ängstlich/Depressiv, Aufmerksamkeitsprobleme und aggressives Verhalten ein zusammengesetzter T-Wert als das CBCL-DP definiert. So werden Kinder mit einem erhöhten CBCL-DP Wert (mehr als 225, d.h. 2,5 Standardabweichungen über dem Durchschnitt) als Kinder mit ausgeprägter Dysregulation gesehen und somit dem „breiten“ Phänotypen nach Leibenluft et al. (2003) zugeordnet. Diese Definition hat sich als Standard für Forschungsgruppen etabliert, um mit dem CBCL zu arbeiten. Patienten mit Werten unter 225 werden nicht dem CBCL-DP zugeordnet. 27 Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ) Bei dem SDQ handelt es sich um einen kurzen Fragebogen, der in etwa fünf Minuten ausgefüllt werden kann. Er wurde in England entwickelt und dient der Erfassung von Verhaltensstärken und Verhaltensauffälligkeiten bei Kindern und Jugendlichen im Alter von vier bis 16 Jahren. Der Fragebogen kann sowohl von Eltern und Lehrern als auch als Selbstbericht-Version von den Kindern und Jugendlichen eigenständig ausgefüllt werden. Seit 1997 gibt es den SDQ auch in deutscher Sprache und er wird zunehmend im klinischen Alltag verwendet. Er umfasst 25 Eigenschaften, die sowohl negative als auch positive Aspekte im kindlichen und jugendlichen Verhalten abfragen. Jedes Merkmal wird noch einmal in fünf Abstufungen unterteilt und diese können dementsprechend bewertet werden. Dazu zählen emotionale Symptome, Hyperaktivität, Probleme mit Gleichaltrigen, Schwierigkeiten sich zu benehmen und soziales Verhalten. Hier werden emotionale Probleme, Verhaltensprobleme, Verhaltensprobleme mit Gleichaltrigen und Hyperaktivität als Problemskalen und prosoziales Verhalten als Kompetenzskala definiert (Goodman, 1997; Klasen et al., 2003). Studien konnten in den letzten Jahren zeigen, dass der SDQ und die CBCL hoch miteinander korrelieren und ähnliches aussagen, wobei der SDQ in der Erfassung von Hyperaktivität, internalisierenden und externalisierenden Problemen dem CBCL überlegen scheint. Holtmann et al. (2011) konnten zeigen, dass mit Hilfe des SDQ ein SDQDysregulationsprofil erstellt werden kann, welches dem CBCL-DP sehr ähnelt. Um ein SDQ-Dysregulationsprofil berechnen zu können, bedarf es fünf Items: 1. Oft unglücklich, niedergeschlagen, weint häufig (Subskala emotionale Probleme) 2. Unruhig, überaktiv, kann nicht lange stillsitzen (Subskala Hyperaktivität) 3. Hat viele Sorgen, erscheint häufig bedrückt (Subskala emotionale Probleme) 28 4. Streitet sich oft mit anderen Kindern und schikaniert sie (Subskala Verhaltensprobleme) 5. Stiehlt zu Hause, in der Schule oder anderswo (Subskala Verhaltensprobleme) (Goodman, R., Scott S., 1999, Klasen et al., 2000). 1.2.5 Therapie Die Therapie der affektiven Dysregulation im Kindes- und Jugendalter hat sich zunächst an der Therapie von bipolaren Störungen orientiert. Jedoch konnte die randomisiert kontrollierte Studie von Dickstein et al. (2009) keine Überlegenheit von Lithium gegenüber einem Placebo feststellen. Diese Angaben konnten auch Krieger und Stringaris wiederholt bestätigen (2013). In der unverblindeten Studie von Krieger et al. (2011) konnte herausgefunden werden, dass durch niedrige Dosen Risperidon (im Schnitt 1,2 ± 0,5 mg) bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer affektiver Dysregulation die Werte für Reizbarkeit signifikant gesenkt werden konnten. Allerdings fehlen hier Kontrollinterventionen, wodurch die Aussagekraft deutlich reduziert. Die Arbeitsgruppe von Fernàndez de la Cruz untersuchte Kinder, die sowohl ADHS als auch zusätzliche Reizbarkeit aufwiesen und behandelten diese mit Methylphenidat. Die Ergebnisse sind vielversprechend. Sie konnten zeigen, dass die Behandlung der ADHS- Symptome sich positiv auf die Reizbarkeit der Kinder auswirkte. Außerdem schien sich die Reizbarkeit der Kinder nicht auf die Behandlung des ADHS negativ auszuwirken. Ebenfalls nicht zu vernachlässigen sind auch die Ergebnisse von Waxmonsky et al. (2013). In dieser Studie wurden sieben Familien mit an ADHS und schwerer affektiver Dysregulation erkrankten Kindern im Alter von 7-12 Jahren betreut. Mit den Familien wurde eine neunmalige Familien-Verhaltenstherapie durchgeführt. Die Teilnehmer zeigten deutliche Verbesserungen in der depressiven Symptomatik und der Stimmungslabilität. Leichte Verbesserungen konnten bei dem externalisierenden Verhalten beobachtet werden. Die Ergebnisse legen nahe, dass dieses Therapieprogramm durchaus wirksam sein kann und in größeren Studien vermehrt untersucht werden sollte. 29 Zudem scheint kognitive Verhaltenstherapie gut tolerierbar und ist oft eine effektive Behandlung von Kindern mit Reizbarkeit (Leigh et al., 2012, Mikita, Stringaris, 2013) Momentan gibt es jedoch keine veröffentlichten Richtlinien oder Zusammenfassungen, die die Behandlung der DMDD beschreiben (Tourian et al., 2015). 1.3 Aktueller Forschungsstand zu schwerer affektiver Dysregulation Interessant ist es nun, dieses Krankheitsbild in Bezug auf mögliche begleitende psychosoziale Schwierigkeiten und psychiatrische Komorbiditäten zu betrachten. In zahlreichen Studien wurden in den letzten Jahren verschiedene Komorbiditäten bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer affektiver Dysregulation Bereichen in psychiatrischen, untersucht. Dabei psychosozialen- kam überwiegend und das somatischen CBCL-DP als diagnostisches Instrument zum Einsatz. 1.3.1 Psychosoziale Aspekte In verschiedenen Studien konnten Zusammenhänge zwischen einem positiven Dysregulationsprofil und auffälligen psychosozialen Aspekten hergestellt werden. Jucksch et al. (2011) untersuchten in ihrer Studie 9.024 Kinder und Jugendliche im Alter von 4-18 Jahren. Sie konnten in der CBCL-DP Gruppe signifikant häufiger psychosoziales Elend und Beeinträchtigung der Probanden feststellen, als in ihrer psychiatrischen Kontrollgruppe. Jedoch zeigte sich in den meisten Fällen, dass Patienten mit aggressivem Verhalten das gleiche psychosoziale Elend und Beeinträchtigung aufwiesen wie die Patienten mit CBCL-DP. Des Weiteren wurden Defizite in der Benennung von Emotionen und auch im Begreifen mimischer Emotionen bei Kindern und Jugendlichen mit affektiver Dysregulation im Vergleich zu ihrer gesunden Kontrollgruppe beschrieben. So präsentierten sich in einer Studie von Guyer et al. (2007) mit 252 Kindern und 30 Jugendlichen im Alter von 7-18 Jahren die Probanden mit bipolarer Störung und SMD dadurch, dass sie im Vergleich zu der Kontrollgruppe mehr Fehler beim Benennen von Emotionen machten. Auch im Vergleich zu Patienten mit Angststörungen, Major-Depressiven Erkrankungen und ADHS zeigten sich Teilnehmer mit SMD und bipolarer Störung in der Benennung unterlegen. Zwischen Patienten mit bipolarer Störung und SMD konnten keine Gruppenunterschiede festgestellt werden. Auch Rich et al. konnten diese Ergebnisse 2008 mit ihrer Studie belegen. Patienten mit bipolaren Störungen und Patienten mit SMD benötigten deutlich mehr Anstrengung, um Emotionen benennen zu können, als ihre Kontrollgruppe. Neben den genannten Komponenten zeigten sich junge Erwachsene, die einst erhöhte Werte in der CBCL-DP aufwiesen, mit einem erhöhten Risiko für Substanzmissbrauch, Suizidalität und einem geringeren familiären Einkommen (Holtmann et al., 2011). 1.3.2 Psychiatrische Komorbiditäten Zahlreiche psychiatrische Komorbiditäten zu affektiver Dysregulation sind bereits beschrieben worden. So zeigten Forscher vermehrtes Auftreten von psychiatrischen Erkrankungen wie: ADHS, Stimmungsstörungen, Substanzmissbrauch und Suizidalität (Althoff et al., 2010, Holtmann et al., 2008 & 2011). Auch Volk & Todd zeigten 2007 bei Kindern und Jugendlichen mit CBCL-DP ein vermehrtes Auftreten suizidaler Ideen und Verhaltensweisen. Zudem zeigten auch sie ein häufigeres Vorhandensein von ADHS, Störungen des Sozialverhaltens und oppositionelles aufsässiges Verhalten. In der Studie von Holtmann et al. (2008) untersuchte die Forschungsgruppe 939 Kinder und Jugendliche zwischen vier und 18 Jahren. In 66,1% der Fälle fanden sie bei Patienten mit CBCL-Dysregulationsprofil hyperkinetische Störungen und in 12,9% Störungen des Sozialverhaltens. Nur 0,2% der Probanden zeigten eine bipolare Störung. Zudem konnte eine Studie mit 382 Kindern, die mithilfe der Child Behavior Checklist dem CBCL-Dysregulationsprofil zugeordnet werden konnten, im 31 Alter von fünf bis 18 Jahren zeigen, dass diese Kinder und Jugendliche signifikant häufiger auffällige Charaktereigenschaften aufweisen. So zeigen sie vermehrt weniger Geduld, sind ausgeprägt neugierig, haben eine geringe Belohnungsabhängigkeit und weisen eine erhöhte Schadensvermeidung auf (Althoff et al., 2012). Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass Probanden mit auffälligem CBCLDP mehr Störungen des Sozialverhaltens und affektive Störungen aufweisen und zudem häufiger stationär in Psychiatrien sind (Biederman et al., 2009). Ebenso ist es wahrscheinlicher, im jungen Erwachsenenalter an einer Depression zu erkranken (Holtmann et al., 2011). Zu erwähnen sind zudem die Ergebnisse der Studie von Kim et al. aus dem Jahr 2012. Die Forschungsgruppe untersuchte Vorschulkinder mit und ohne auffälligem CBCL-DP. Sie fanden deutliche Unterschiede zwischen diesen beiden Personengruppen. Kinder mit CBCL-DP zeigten ein erhöhtes Risiko für psychosoziale Auffälligkeiten und Probleme in der Affektkontrolle. Sie zeigten ferner eher aufsässiges oppositonelles Verhalten und depressive Symptome. Eltern von Kindern mit CBCL-DP berichteten, ihre Kinder vermehrt zu bestrafen und eher eine kontrollierende Kindererziehung anzuwenden. Weitere Studien beschrieben Störungen des Sozialverhaltens mit aufsässigem oppositionellem Verhalten und Angststörungen (Althoff et al., 2010, Brotman et al., 2006). In der Längsschnittstudie von Althoff et al. aus dem Jahr 2010 wurden 2.026 Kinder und Jugendliche untersucht. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass in ihrer 14-jährigen Studie, Probanden mit auffälligen CBCL-DP im Laufe ihres Lebens Probleme in der Verhaltens- und Affektregulation aufwiesen und häufiger im Erwachsenenalter an Angststörungen litten. Auch Meyer et al. publizierten 2009 eine Längsschnittstudie, in der sie Teilnehmer über 23 Jahre beobachteten. Sie konnten herausfinden, dass Patienten mit auffälligen Werten im CBCL-DP durch psychosoziale Beeinträchtigung gekennzeichnet waren und verstärkt suizidale Gedanken hatten und suizidales Verhalten zeigten. Außerdem wiesen diese Probanden ein erhöhtes Risiko für die Komorbiditäten Angst, bipolare Störung und ADHS im jungen Erwachsenenalter auf. 32 Darüber hinaus konnte in zwei Studien bei Patienten mit positiven Dysregulationsprofil ein reduziertes Schlafbedürfnis festgestellt werden (Holtmann et al., 2008 & 2013). Zudem zeigten diese Kinder und Jugendliche ein hypersexualisiertes Verhalten im Vergleich zu der Allgemeinbevölkerung (Holtmann et al., 2008). 1.3.3 Hereditäre Komponente Zur möglichen Ätiologie gibt es bislang nur wenige Studien. Einige wissenschaftliche Artikel weisen jedoch auf eine hereditäre Komponente des Krankheitsbildes hin, die im Folgenden erläutert werden. Einige Studien gehen davon aus, dass das CBCL-Dysregulationsprofil eine familiäre Häufung aufweist und somit eine hereditäre Komponente besitzt. Zwei große Studien mit mono- und dizygoten Zwillingspaaren haben sich mit Kindern im Alter von sieben, 10 und 12 beschäftigt. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass CBCL-DP familiär gehäuft auftritt. Die genetischen Faktoren zeigten sich in der Mehrheit stabil für diesen Phänotyp. Es konnten keine Geschlechterunterschiede festgestellt werden (Hudziak et al., 2005 & Boomsma et al., 2006). 1.4 Somatische Beeinträchtigungen bei psychiatrischen Patienten Um eine allgemeine Einordnung dieser Dissertation in den klinischen Alltag der Psychiatrie zu wissenschaftlichen psychiatrischen vermitteln, Arbeiten Patienten. beschäftigt sich zu somatischen Viele Studien dieser Teil Erkrankungen belegen mit bei signifikante Zusammenhänge dieser Thematik eindrücklich. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit Bereichen der Endokrinologie, proinflammatorischen Werten und metabolischen Komponenten bei Kindern,und Jugendlichen mit positiven CBCL-DP. Zu diesen Parametern gibt es zahlreiche Studien, die eindrücklich Zusammenhänge zwischen unterschiedlichen psychiatrischen Erkrankungen darstellen. Dieser Abschnitt beschäftigt sich mit auffälligen Parametern zur Schilddrüsenfunktion, 33 proinflammatorischen Werten und Untersuchungen zu metabolischen Messwerten. Betrachtet werden vor allem Krankheitsbilder, die dem der schweren Dysregulation des Affektes verwandt oder ähnlich sind. 1.4.1 Schilddrüsenfunktion Schilddrüsenhormonrezeptoren sind im Gehirn weit verbreitet. Viele der Strukturen im limbischen System, in denen Schilddrüsenhormonrezeptoren vermehrt vorkommen, scheinen in der Pathogenese von affektiven Störungen beteiligt zu sein. Allerdings sind die zellulären und molekularen Mechanismen, die diesen metabolischen Wirkungen und den spezifischen Funktionswegen für die modulierende Wirkung von Schilddrüsenhormonen auf die Stimmung zugrunde liegen noch nicht ausreichend geklärt. Von den Neurotransmittersystemen Noradrenalin und Serotonin wird angenommen, dass sie eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Stimmung und dem Verhalten spielen. Nun können Wechselwirkungen der Schilddrüse mit diesen Neurotransmittersystemen Einfluss auf den Wirkmechanismus in der Entwicklung und das Reifen des Gehirns haben. (Wibrow & Prange, 1981, Marwaha & Prasad, 1981, Gordon et al., 1999, Mason et al., 1987, Bauer et al., 2002). Bipolare Störung Bauer et al. beschrieben 2008, dass die Beziehung von bipolaren Störungen und veränderter Schilddrüsenfunktion zunehmend festgestellt wurde. In einer Studie an der 165.000 Patienten beteiligt waren, wurde festgestellt, dass Patienten, die wegen einer Hypothyreose hospitalisiert worden sind, eine erhöhte Gefahr für einen stationären Aufenthalt wegen Depressionen oder bipolarer Störungen vor allem im 1. Jahr nach dem die Diagnose gestellt wurde (Thomsen et al., 2005). Auch in der Studie von Wysokinski und Kloszewska (2014) bestätigten diese eine erhöhte Prävalenz bei Patienten mit Stimmungsstörungen für Schilddrüsendysfunktion, sowohl bei Probanden mit uni- als auch mit bipolaren Störungen. Außerdem war die Odds Ratio um das zehnfache bei Probanden 34 mit uni- oder bipolarer Störung erhöht. Dem gegenübergestellt waren hier schizophrene Patienten (Degner et al., 2015). Ebenso wird vermutet, dass die Autoimmun-Thyreoidits, mit Thyreoperoxidase-Antikörpern (TPO-AK) als Marker, die Anfälligkeit für bipolare Störungen erhöht, jedoch nicht als Auslöser für die Erkrankung wirksam wird (Vonk et al., 2007). Dies zeigen auch die Ergebnisse von Kupka et al. (2002). Die Arbeitsgruppe konnte eine erhöhte Prävalenz von bis zu 28% bei Patienten mit bipolarer Störung mit zusätzlichen Schilddrüsen- Autoantikörpern feststellen im Vergleich zu der gesunden Kontrollgruppe. Familiäre Zusammenhänge konnten Hillegers et al. (2007) zeigen, wobei weibliche Nachkommen von Patienten mit bipolaren Störungen vermehrt Schilddrüsen-Autoantikörper im Vergleich zu aufwiesen. Die Ergebnisse waren gleichaltrigen Kontrollen unabhängig von psychiatrischen Erkrankungen oder Symptomen. Für den klinischen Alltag könnte dies bedeuten, dass nicht nur die Patienten mit bipolarer Störung auf SchilddrüsenAutoantikörper getestet werden, sondern auch ihre Nachkommen. So könnten auch subklinische Hypothyreosen oder ähnliche milde Verlaufsformen frühzeitiger erkannt und dementsprechend behandelt werden. Interessant ist die Erkenntnis mehrerer Studien, die sich mit der Fragestellung beschäftigt haben, ob die Symptome von bipolaren Patienten durch die Behandlung mit Schilddrüsenhormonen gebessert werden können. Die Studien konnten zeigen, dass bei Patienten mit schwerem „rapid cycling“ oder resistenter bipolarer Störung, die nicht auf die therapeutischen Maßnahmen ansprachen, die üblich durchgeführt werden, gut von supraphysiologischen Dosen von L-Thyroxin (L-T4) profitierten (Stancer & Persad, 1982, Bauer & Whybrow, 1990, Baumgartner et al., 1994, Bauer et al., 2001, Bauer et al., 2002, Bauer et al., 2005). 35 Depressionen Es scheint, dass bestimmte Mechanismen der Schilddrüse an der Ätiologie von affektiven Störungen beteiligt sind. So zeigte sich bei einigen Patienten mit Depressionen eine Störung oder reaktive Hyperaktivität in der Hypothalamus-Hypophysen-Thyreoid-Achse (engl. hypothalamic-pituitary- thyroid (HPT) axis), welche sich durch die abgestumpfte TSH-Antwort manifestierte (Jackson, 1998). Sowohl bei Patienten mit einer Hyperthyreose als auch bei Patienten mit einer Hypothyreose kommt es zu Änderungen der Stimmung und auch der intellektuellen Leistung. Eine ausgeprägte Hypothyreose kann zu einer Depression führen und sogar eine Demenz vortäuschen (Whybrow et al., 1969, Whybrow & Bauer 2005 a&b). Braverman und Utiger berichteten in ihrer Arbeit aus dem Jahr 2000, dass Patienten mit Hypothyreose häufig unter depressionsähnlichen Symptomen leiden, einschließlich psychomotorischer Retardierung, vermindertem Appetit und Erschöpfung. Es scheint, dass die große Mehrheit der Patienten mit bekannter Despression keine Dysfunktion der Schilddrüse zeigt. Jedoch weisen bis zu 15% eine subklinische Hypothyreose auf (Gold et al., 1981, Nemeroff et al., 1986). Sokolov et al. (1994) zeigten in einem, zwar kleinen, Patientenkollektiv von Jugendlichen, dass Thyroxin (T4) bei depressiven und manischen Patienten im Vergleich zu der gesunden Kontrollgruppe erhöht war. Zudem konnten pathologische Schilddrüsen Thyreoperoxidase-Antikörper (TPO-AK)) psychiatrischen Kontrollgruppe im signifikant Autoantikörper Vergleich häufiger zu Patienten (Antieiner mit Depressionen zugeordnet werden (Degner et al., 2015). Die Wissenschaftler formulierten den Gedanken, bei der Therapie von Schilddrüsenerkrankungen Antidepressiva einzusetzen, in der Annahme, diese könnten eine Rolle im Hippocampus des Erwachsenen spielen (Sahay & Hen, 2007, Montero-Pedrazuela et al., 2006). Zumindest bei erwachsenen Ratten konnte diese Annahme bereits bestätigt werden (Desouza et al., 2005). 36 ADHS Zudem gibt es zahlreiche Studien, die sich mit den Zusammenhängen von ADHS und einer dysfunktionalen Schilddrüse beschäftigt haben. So konnte bei Kindern mit erhöhten TSH Werten ein vermehrtes Risiko für Aufmerksamkeitsprobleme, Hyperaktivität und impulsivem Verhalten dokumentiert werden (Alvarez-Pedrerol et al., 2007). Hauser et al. (1993) untersuchten 18 Familien, die eine Krankengeschichte bezüglich einer Schilddrüsenhormon Resistenz im Zusammenhang mit dem Vorhandensein und der schwere eines Aufmerksamkeits HyperaktivitätsSyndroms aufwiesen. ADHS zeigte sich als zusammenhängend mit dem Syndrom der generalisierten Resistenz gegenüber Schilddrüsenhormonen (Auf Englisch: generalized resistance to thyroid hormone (GRTH)). GRTH ist charakterisiert durch erhöhte T3- und T4- Werte und einer verminderten Ansprechbarkeit der Hypophyse und peripherem Gewebe auf Schilddrüsenhormone. Sie berichteten erhöhte Raten von ADHS bei Patienten mit GRTH im Vergleich zu Patienten ohne diese Auffälligkeit. Wegen dieses starken Zusammenhangs spekulierten die Autoren, dass für die Behandlung von ADHS die Rolle der Schilddrüsenhormone und deren möglichen Substitution in Betracht gezogen werden sollte. Im Gegensatz dazu fanden Toren et al. (1997) in ihrer Stichprobe mit 43 Probanden keinen signifikanten Zusammenhang von ADHS und Pathologien der Schilddrüse. Sie zeigten sich kritisch bezüglich der Empfehlung von Hauser et al. (1993), Schilddrüsenhormone als mögliche therapeutische Maßnahme für die Symptomatik von ADHS in Betracht zu ziehen. Neben dem direkten Zusammenhang wurden in verschiedenen Studien vor allem eine mögliche Assoziation mütterlichen hypothyreotischen Werten während der Schwangerschaft und einem späteren Auftreten von Symptomen des ADHS untersucht. So zeigte sich die mütterliche Hypothyreose in der frühen Schwangerschaft mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit, dass ihre Kinder im Alter von acht Jahren vermehrt Symptome von ADHS aufweisen. Schlussfolgernd konnte die Forschungsgruppe von Modetso et al. (2015) aussagen, dass Kinder, die bereits in der frühen Schwangerschaft einer mütterlichen Hypothyreose ausgesetzt sind, im Alter von acht Jahren mehr 37 ADHS Symptome aufweisen. Dieses Ergebnis war unabhängig von möglichen Störfaktoren (Alter der Mütter, Einkommen, Bildungsgrad, Geschlecht des Kindes). Diese Entdeckung weist darauf hin, dass die intrauterine Fehlfunktion Schilddrüsenhormone zu bilden die Entwicklung des Nervensystems der Nachkommen beeinflussen kann. Auch erhöhte Werte von TPO-Antikörpern während der Schwangerschaft führten bei den Kindern häufiger zu externalisierenden Problemen, Verhaltensstörungen und Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätstörungen. Dieser beobachtete Effekt von Ghassabian et al. (2012) könnte auf einen spezifischen Mechanismus bei der Entwicklung von ADHS hinweisen. Es bedarf jedoch weiterer Forschung, ob TPO-AK positive schwangere Frauen und ihre Kinder von einer engmaschigen Überwachung profitieren würden. Zusammenfassend kann man sagen, dass Schilddrüsenhormone zahlreiche Effekte auf das Zentrale Nervensystem haben und dass Störungen der Stimmung und des Denkens oft in Assoziation mit einem dysfunktionalen Stoffwechsel der Schilddrüse stehen. Die Technologie und Wissenschaft entwickelt sich weiter und so wird unser Verständnis über die Rolle der Schilddrüsenhormone und die Funktion im erwachsenem Gehirn weiter heranwachsen. Bei Patienten mit primären Schilddrüsenerkrankungen kann die dysfunktionale Schilddrüse zu Verhaltensabnormalitäten, Depressionen, Manie und Demenz ähnlichen Symptomen führen. Diese neuropsychiatrischen Beeinträchtigungen sind in der Regel reversibel, sobald sich ein euthyreoter Zustand wieder eingestellt hat. Einige Defekte jedoch scheinen auch anhalten zu können. Bei Patienten, die primär psychisch erkrankt sind, scheinen die Schilddrüsenhormone fähig zu sein die phänotypische Expression ihrer Erkrankung zu modulieren. Trotzdem haben die meisten Patienten Schilddrüsenerkrankung, mit primärer aber auch psychischer relative Erkrankung Abnormalitäten keine der Schilddrüsenfunktion sind mit einem schlechteren Outcome vergesellschaftet. Außerdem führt der Gebrauch von supraphysiologischen Dosen von L- T4 bei schweren Verläufen von bipolaren Patienten oft zum Rückgang der Symptome, auch wenn alle anderen Methoden vorher erfolglos waren. 38 Schließlich zeigen Studien der Biologie der Schilddrüse, dass diese Hormone eine wichtige Rolle in der normalen Gehirnfunktion spielen und dass aktuelle Laborversuche, die den Schilddrüsenstatus messen, möglicherweise nicht genau genug sind, um den exakten Einfluss auf das Zentrale Nervensystem zu zeigen. Somit sind die Studien zu Patienten mit primärer Schilddrüsenerkrankung, primären Stimmungsstörungen und psychischen Erkrankungen noch nicht abgeschlossen und dieses Thema bedarf weiterer Forschung (Bauer et al., 2008). 1.4.2 Proinflammatorische Parameter Neben den oben genannten auffälligen endokrinologischen Blutparametern, beschäftigten sich zahlreiche Studien zudem auch mit den Auswirkungen eines proinflammatorischen entzündungsfördernder Zustandes Zustand) oder (aus erhöhten dem lateinischen: proinflammatorischen Blutwerten in Bezug auf psychiatrische Patienten. Proinflammatorische Mediatoren sind zum einen Zytokine, wie beispielsweise Interleukin sowie Lipidmediatoren mit inflammatorischer Wirkung, wie beispielsweise Prostaglandine. Diese Mediatoren induzieren entweder die Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen von Blutgefäßen oder sie wirken chemotaktisch, was zur Anlockung inflammatorischer Zellen führt. Im weiteren Verlauf führt dies zu einer Einwanderung von Entzündungszellen in infiziertes Gewebe und somit zu einer akuten Entzündungsreaktion (Saloga et al., 2005). Ein proinflammatorischer Zustand äußert sich beispielsweise durch erhöhte CRP-Werte. Angenommen wird, dass es zu einer vermehrten Freisetzung proinflammatorischer Zytokine kommen kann, indem eine gesteigerte Aktivität des sympathischen Nervensystems mit gleichzeitiger Minderung der immunsuppressiven Effekte vorliegt. Diese Patienten zeigen ein erhöhtes Risiko, im Laufe ihres Lebens somatische Erkrankungen, wie kardiovaskuläre Störungen, zu entwickeln. Zudem neigen Menschen mit einem gesteigertem proinflammatorischen Zustand eher zu Depressionen und Angststörungen (Ehlert, 2016). Die Wichtigkeit der immunologischen Aktivität in Bezug auf psychiatrische Erkrankungen gewinnt immer mehr an Bedeutung (Goldstein et al., 2009). 39 Der Anstieg von inflammatorischen Akute-Phase-Proteinen wurde bereits für verschiedene psychische Erkrankungen beschrieben, auch wenn keine akute Infektion vorlag. Bipolare Störungen Goldstein et al. (2009) fanden Hinweise für eine vermehrte Immunaktivität bei Patienten mit bipolaren Störungen. Sie schlussfolgerten, dass erhöhte inflammatorische Werte eine wichtige Rolle bei bipolaren Störungen einnehmen. Jedoch bedarf es hier noch weiterer Forschung. Interessant ist die Feststellung, dass die Monozyten von bipolaren Patienten und die Nachkommen bipolarer Eltern eine inflammatorische GenExpressions-Signatur zeigten, eine messenger Ribonukleinsäure (mRNA). Dieser Zusammenhang eröffnet neue Möglichkeiten der Krankheitsvorhersage bei Personen, die aus genetischen Gründen gefährdet sind und möglicherweise eine Subklassifikation bipolarer Patienten, welche von einer anti-inflammatorischen Therapie profitieren könnten (Padmos et al., 2008). Zudem konnte eine große prospektive Studie mit 78.809 Probanden von der Allgemeinbevölkerung erhöhte CRP-Werte bei „late-onset“ bipolaren Störungen herausfinden (Wium-Andersen et al., 2015). Depressionen Meta-analytische Evidenz geht davon aus, dass Depressionen mit einem proinflammatorischen Status einhergehen. Depressionen zeigten eine positive Korrelation mit CRP, Interleukin (IL) -6 und IL-1 (Howren et al., 2009). Die Assoziationen zeigten sich vor allem bei klinisch depressiven Patienten. Copeland et al. (2012) benutzten in ihrer Studie Daten der prospektiven Great Smoky Mountains Studie mit über 1.400 Probanden. Die Kinder und Jugendlichen dieser Studie waren von 9-16, 19 und 21 Jahre alt. Sie verwendeten strukturierte Interviews, um depressive Symptome, Diagnosen aus dem depressiven Bereich und depressive Episoden zu eruieren. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass die CRP-Level nicht mit dem Auftreten einer 40 späteren Depression assoziiert sind. Umgekehrt zeigte sich jedoch, dass alle Variablen, die bezogen auf Depressionen erhoben wurden, erhöhte CRPLevel im späteren Leben zeigten. Vielfache depressive Episoden hatten den größten Effekt darauf, später erhöhte CRP-Werte zu entwickeln. Dies ist ein Hinweis darauf, dass die Gefahr für Erkrankungen des mittleren Alters und späteren Alters von kardiovaskulären und metabolischen Erkrankungen bereits in der Kindheit ihren Ursprung haben, da erhöhte CRP-Werte mit einem vermehrten Risiko assoziiert sind, später kardiovaskuläre Ereignisse zu entwickeln (Pearson et al., 2003). Jugendliche mit Major-Depressiven Störungen zeigten zudem in der Studie von Gabbay et al. (2009) erhöhte Entzündungswerte. Auch diese Ergebnisse scheinen einen Zusammenhang von Störungen des Immunsystems und, in diesem Fall, Major-Depressiven Störungen zu zeigen. Die Ergebnisse blieben auch weiterhin evident, als Patienten, die Medikamente erhielten, ausgeschlossen wurden. Weitere psychiatrische Erkrankungen und ihre Assoziation zu erhöhten proinflammatorischen Werten Andere Studien konnten des Weiteren für reduzierten Schlaf (Irwin et al., 2008), Suizidalität (Lindqvist et al., 2009) und Aggressionen (Coccaro, 2006) Auffälligkeiten in Bezug auf eine erhöhte Immunaktivität feststellen. Weitere Erkenntnisse von Studien, die sich auf Jugendliche beziehen, ergaben eine erhöhte Aktivität für inflammatorische Werte bei posttraumatischen Belastungsstörungen (Pervanidou, 2008). Zudem konnten einige Autoren die Erstmanifestation bzw. Verschlechterung bei Kindern mit Tic-Störungen in positiven Zusammenhang mit einer Infektion mit β-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A bringen. Diese Infektionen entwickelten jedoch kein rheumatisches Fieber. Daraus entwickelte sich die bis heute kontrovers diskutierte PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associatiated with Streptococcal infections). So wurde vermutet, dass Streptokokken die Bildung kreuzreaktiver Antikörper mit der Folge einer möglichen neuroimmunologischen Dysfunktion in den Basalganglien bewirken. Swedo und seine Mitarbeiter fanden 1998 41 gehäuft antineurale Antikörper und β-hämolysierende Streptokokken im Rachenabstrich einer Gruppe von Kindern mit Zwangsstörungen. Zwangsstörungen traten hier gehäuft nach der genannten Infektion auf. Ein Rückgang der Zwangssymptomatik und eine Normalisierung der Antikörpertiter wurden durch Verabreichung von Penicillin erwirkt. Diese Ergebnisse von Antikörpern gegen Basalganglien wurden jedoch durch neuere Studien nicht bestätigt (Singer et al., 2005). 1.4.3 Metabolische Parameter und Fettstoffwechsel Kardiovaskuläres Risiko Viele Untersuchungen zeigten in den letzten Jahren vermehrt den Zusammenhang psychiatrischer Erkrankungen mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko. So zeigte sich eine Assoziation mit Major Depressionen und kardiovaskulärem Risiko sowie erniedrigtem Omega-3-Index. In der Studie von Baghai et al., (2011) zeigten sich erhöhte Triglyceride, erhöhte Blutglukosespiegel, erhöhter BMI und ein größerer Bauchumfang vermehrt in der Gruppe der Patienten mit Major Depressionen im Vergleich zu der Kontrollgruppe. Außerdem konnte in der Arbeit gezeigt werden, dass der Omega-3-Index signifikant niedriger in der Gruppe mit Patienten, die an einer Major Depression litten, war. Zudem konnte ein Omega-3 Index unter 4% mit einer erhöhten Konzentration des proinflammatorischen Cytokins Interleukin 6 in Verbindung gebracht werden. Interessant ist unter anderem die Betrachtung der Studie von Micoulaud et al. aus dem Jahr 2014. Die Arbeitsgruppe beschäftigte sich mit der Fragestellung, ob Schlafprobleme einen Beitrag an kardiovaskulären Risiken bei Patienten mit bipolaren Störungen haben. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass das Obstruktive Schlafapnoe Syndrom eine große Assoziation zu bipolaren Störungen zeigt und zudem einen kardiovaskulären Risikofaktor aufweist. Darüber hinaus scheint die Kombination emotionaler Hyperaktivität, 42 feindseligem Temperaments, bipolarer Störung und Schlafentzug das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse zu erhöhen. In dem multivariaten Model von Prieto et al. (2015) zeigten Probanden mit einer psychotischen bipolaren Störung vermehrt kardiovaskuläre Risikofaktoren. Zwei beobachtende, populationsbasierte Studien haben die Major- Depressiven Störungen, Suizidversuche, bipolare Störungen und Angst im Kindes- und jungem Erwachsenenalter im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für ein vorzeitiges kardiovaskuläres Ereignis untersucht. Die „National Health and Nutritional Examination Survey“ beinhaltete 7.641 Teilnehmer im Alter von 17-39 Jahren in dem Zeitraum von 1988-1994. Bis 2006 wurden regelmäßige Untersuchungen dieser Kohorte durchgeführt. Nachdem der Framingham-Score kontrolliert wurde, konnte eine Assoziation der genannten psychischen Beeinträchtigungen zu einem erhöhten Risiko für ischämische kardiovaskuläre Erkrankungen festgestellt werden (Goldstein et al., 2015) Auch Menschen mit schwerer psychischer Beeinträchtigung, wie Schizophrenie, bipolaren Störungen und Major Depressiver Störung, hatten ein signifikant erhöhtes Risiko, ein metabolisches Syndrom, mit all seinen Komponenten, zu entwickeln. Vor allem das metabolische Syndrom geht bekannterweise mit einem deutlich erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse einher (Vancampfort et al., 2015). Metabolisches Syndrom Eine Untersuchung der „National Health and Nutritrion Examination Survey“ beschäftigte sich mit Patienten, die an einer bipolaren Störung oder Schizophrenie litten von 1999-2000. In der Untersuchung wurden ein Diätplan erhoben, die Lebensgewohnheiten und ein metabolisches Syndrom mit einbezogen und mit der Normalbevölkerung verglichen. Auch hier zeigten sich Ergebnisse, dass ein metabolisches Syndrom vor allem bei Patienten mit bipolaren Störungen und Schizophrenie zu erwarten ist. Jedoch konsumierten beide Patientengruppen, also sowohl die jenigen mit bipolaren Störungen, als auch die mit 43 Schizophrenie, weniger Kalorien, sowie Kohlenhydrate, Fett und Ballaststoffe insgesamt im Vergleich zu der Kontrollgruppe (Bly et al., 2014). Auch die Forschungsgruppe von Silarova et al. beschäftigte sich 2015 mit dieser Fragestellung. Es konnte gezeigt werden, dass Teilnehmer mit einer bipolaren Störung eine signifikant erhöhte Wahrscheinlichkeit aufgewiesen haben, ein metabolisches Syndrom zu entwickeln im Vergleich zu Teilnehmern, die eine Major Depressive Störung aufwiesen oder keine psychiatrische Erkrankung zeigten. Des Weiteren zeigten die Patienten mit bipolarer Störung im Durchschnitt einen erhöhten Taillen-Umfang von 91 cm im Vergleich zu 88,8 cm in der Kontrollgruppe. Eine weitere Komponente des metabolischen Syndroms untersuchten Steegmans et al. (2000). Sie brachten den Gesamtcholesterinwert von Männern in Zusammenhang mit depressiven Symptomen. Hier kam die Forschungsgruppe zu dem Ergebnis, dass Männer mit chronisch erniedrigtem Cholesterinwert häufiger depressive Symptome, welche mit Hilfe des BDI ermittelt wurden, aufweisen. Rhebergen et al. (2015) zeigten bei älteren depressiven Patienten erhöhte morgendliche Kortisol-Werte im Vergleich zu nicht depressiven Probanden. Eine erhöhte Sekretion von Kortisol während des Schlafes zeigte sich mit Depressionen und Angst assoziiert. Durch die Pubertätsentwicklung scheinen diese Veränderungen beeinflusst zu sein (Forbes et al., 2006). Auch Zusammenhänge psychiatrischer Erkrankungen und Diabetes Mellitus konnten in zahlreichen Studien gezeigt werden. So wiesen Patienten, unter 25 Jahren, auf, dass Probanden mit depressiver Symptomatik überdurchschnittlich häufiger Hypoglykämien und mehr Episoden diabetischer Ketoazidosen aufwiesen. In der gleichen Studie wurde außerdem herausgestellt, dass der HbA1C-Wert bei den jungen Teilnehmern mit depressiver Erkrankung im Schnitt signifikant höher war, als zu der psychiatrisch gesunden Kontrollgruppe (Plener et al., 2015). Mutlu et al. (2015) konnten bei Kindern mit Typ 1 Diabetes Mellitus feststellen, dass diese häufiger an Depressionen und Angststörungen leiden als ihre gesunde Kontrollgruppe. 44 Des Weiteren konnten Vancampfort et al., (2015) ein doppelt so häufiges Risiko für Patienten mit einer bipolaren Störung an Diabetes Mellitus Typ 2 zu erkranken feststellen. Zudem konnten auch signifikante Zusammenhänge von aktuellen Angststörungen und einem metabolischen Syndrom gezeigt werden (Kahl et al., 2015). 1.5 Somatische Beeinträchtigungen bei Patienten mit schwerer affektiver Dysregulation Mittlerweile konnten auch vermehrt Assoziationen zwischen körperlichen Erkrankungen und Auffälligkeiten bei Kindern und Jugendlichen und der disruptiven Affektregulationsstörung gezeigt werden. 1.5.1 Veränderung der Gehirnfunktion So wiesen Untersuchungen bei Patienten mit SMD auf eine herabgesetzte Aktivität der Amygdala im Vergleich zu Patienten mit bipolarer Störung hin (Brotman et al., 2010). Eine weitere Studie beschäftigte sich mit der Fragestellung, inwieweit sich die Gehirn-Struktur von Patienten mit „Severe Mood Dysregulation“, im Vergleich zu solchen mit bipolarer Störung und gesunden Probanden unterscheidet. Hierzu wurden 201 Kinder, die jeweils einer der drei genannten Gruppen zugeordnet werden konnten, untersucht und ihre Gehirne mit Hilfe eines Magnetresonanztomographen (MRT) untersucht. Die Forschungsgruppe kam zu dem Ergebnis, dass sich diese drei Gruppen hinsichtlich unterschiedlicher struktureller Gegebenheiten im Gehirn unterschieden. So zeigten sich auffällige Veränderungen bei Patienten mit bipolaren Störungen und denen mit SMD vor allem in der Insula, den Basalganglien und dem frontalen Kortex. Zudem zeigten sich des Weiteren Unterschiede im prämotorischen Kortex und dem Globus pallidus bei den Patientengruppen mit SMD oder bipolaren Störungen. Bei vielen Patienten mit SMD lag komorbid ein ADHS vor, weswegen nicht sicher gesagt werden kann ob die Veränderung der 45 Gehirnstruktur auf das ADHS oder das SMD zurückzuführen sind (Adleman et al., 2012). Auch Rich et al. konnten 2007 in ihrer Arbeit Unterschiede auf neuronaler Ebene bei Patienten mit bipolarer Störung, SMD und der als Kontrollgruppe dienenden gesunden Probanden finden. Insgesamt wurden 82 Teilnehmer untersucht und diesen drei Gruppen zugeordnet. Diese absolvierten den gefühlsbezogenen Posner Test, ein Aufmerksamkeitstest, welcher die emotionalen Anforderungen manipuliert und Frustration induziert. Mit diesem Test wurden die Reaktion ihrer Gemütslage, ihr Verhalten und die Gehirnaktivität erfasst. Probanden mit SMD und bipolarer Störung zeigten beide signifikant mehr Erregung im Vergleich zu der gesunden Kontrollgruppe während der Frustrationsphase. Jedoch konnten auch Unterschiede in den Elektroenzephalografie (EEG) – Ergebnissen zwischen den Patienten mit SMD und denen mit bipolaren Störungen aufgezeigt werden, welche darauf hinweisen, dass SMD und bipolaren Störungen unterschiedliche neuronale Gegebenheiten zugrunde liegen. Dickstein et al. (2007) untersuchten des Weiteren die Pathophysiologie von Patienten mit SMD und denen mit bipolarer Störung. Die Probanden mussten Aufgaben bewältigen, die ein schnelles Umdenken erforderten. Im Vergleich zu gesunden Probanden fanden sich auch hier Defizite der beiden Patientengruppen. Probanden mit bipolarer Störung zeigten sich in dieser Untersuchung langsamer im Umdenken als Teilnehmer mit SMD. Eine weitere Arbeit, welche auch die Unterteilung in Patienten mit SMD, bipolarer Störung und gesunder Kontrollgruppe getroffen hat, untersuchte 60 Kinder und Jugendliche im Alter von 8-17 Jahren. Mit Hilfe einer Magnetenzephalographie (MEG) wurden die neuronale Aktivität, die Reaktionszeit und der selbst berichtete Affekt der einzelnen Probanden untersucht. Sowohl die Probanden mit bipolarer Störung, als auch die mit „Severe Mood Dysregulation“ berichteten weniger glücklich zu sein, als ihre Kontrollgruppe. Allerdings fanden sich auch hier Unterschiede der beiden Gruppen. So zeigten die Patienten mit SMD eine signifikant höhere Aktivität des anterioren Gyrus cinguli und dem medialen Gyrus frontalis nach negativen Stimuli. Die Teilnehmer mit bipolarer Störung zeigten demgegenüber eine 46 signifikant höhere Aktivität im Superioren Gyrus frontalis und eine geringere Insula Aktivität (Rich et al., 2011). 1.5.2 Schilddrüsenparamter Ferner konnte gezeigt werden, dass eine weitere Beziehung zwischen Patienten mit CBCL-DP und dem basalen Serum Thyreoidea-stimulierenden Hormon (TSH) besteht. Diese Assoziation wurde in der Arbeit von Holtmann et al. (2010) beschrieben. Auch hier wurden die Teilnehmer in zwei Gruppen unterteilt, eine Gruppe mit CBCL-DP und eine psychiatrische Kontrollgruppe. Die Gruppen wurden hinsichtlich ihres Serums TSH, fT3 (freies Triiodthyronin) und fT4 (freies Tetraiodthyronin) miteinander verglichen. Die Arbeitsgruppe kam zu dem Ergebnis, dass sich das TSH bei Probanden mit positiven CBCL-DP im Vergleich zu der psychiatrischen Kontrollgruppe erhöht zeigte, während keine Unterschiede für fT3 und fT4 nachzuweisen waren. Ferner zeigten Teilnehmer mit CBCL-DP häufiger eine subklinische Hypothyreose. Die Assoziation zeigte sich hier zwar klein, jedoch blieb sie auch konstant, nachdem die Wissenschaftler ihre Ergebnisse im Hinblick auf einen möglichen Einfluss des Alters prüften. Es zeigte sich kein Einfluss. Da es sich um ein retrospektives Studiendesign handelt, konnte die Frage nach möglicher Ätiologie nicht beantwortet werden. Antikörper der Schilddrüse wurden nicht miterfasst, somit konnten mögliche autoimmune Erkrankungen der Schilddrüse nicht detektiert werden. Die klinischen Auswirkungen dieser Ergebnisse sind noch nicht klar. Die Autoren gaben als möglichen Denkanstoß, dass die Behandlung mit supraphysiologischen Dosen von Schilddrüsenhormonen eine effektive und sichere Strategie für erwachsene Patienten mit Rapid Cycling oder behandlungsresitenter bipolarer Störung sein kann, sowohl für die depressiven als auch für die manischen Symptome. Dies führt nach Bauer et al. (2008) zu weniger Krankenhausaufenthalten und einer geringeren Anzahl von Rückfällen. Holtmann et al. (2010) merkten jedoch kritisch an, dass sich diese Ergebnisse von Bauer et al. (2008) auf erwachsene Patienten bezogen und es nicht sicher sei, ob diese auf Kinder und Jugendliche übertragen werden können. 47 Demgegenüber steht die Studie von Zepf et al. (2011). Hier wurden 262 Kinder und Jugendliche hinsichtlich ihrer Schilddrüsenfunktion und einem möglichen CBCL-DP untersucht. Im Gegensatz zu den Ergebnissen von Holtmann et al. (2010) ergaben sich hier keine signifikanten Korrelationen von Kindern und Jugendlichen mit CBCL-DP und ihrem Serum TSH, fT3 und fT4 Konzentration. Die Autoren merkten kritisch an, dass die NACB-Kriterien für subklinische Hypothyreose nicht für Kinder und Jugendliche gelten. Anhand dieser Kriterien wurde in beiden Studien die Diagnose der subklinischen Hypothyreose getroffen. Zudem gaben Zepf et al. (2011) zu bedenken, dass beide Studien keine ausreichende Teilnehmerzahl hatten und somit keine adäquate Power der Studien besteht. Laut der Forschungsgruppe sollte eine Teilnehmerzahl von mindestens n=500 pro Gruppe zur Verfügung stehen, um Unterschiede genau erfassen zu können. Allerdings schilderten die Autoren auch ein paar Limitationen ihrer Arbeit. Zum einen konnten nur wenige fT3 und fT4 Konzentrationen erhoben werden zum anderen zeigte sich keine ausgeglichene Geschlechterverteilung. Weibliche Teilnehmer waren weniger häufig vertreten als männliche. Diese Faktoren könnten die Ergebnisse beeinflusst haben. Auch bei dieser Studie handelt es sich um eine retrospektive, weswegen die Frage nach möglicher Ätiologie auch hier nicht zu klären war. 1.5.3 Proinflammatorische Parameter In der Studie von Holtmann et al. (2013) wurden Veränderungen des Entzündungssystems bei Patienten mit positiven CBCL- Dysregulationsprofil untersucht. Die Stichprobe von 133 Kindern und Jugendlichen wurden unterteilt in eine CBCL-DP Gruppe und eine Kontrollgruppe, die die Kriterien für das Dysregulationsprofil nicht erfüllten. In beiden Gruppen wurde den Patienten Blut abgenommen und sowohl der Serumspiegel des C-reaktivem Proteins (CRP) als auch der von Albumin erhoben und miteinander verglichen. Es zeigte sich ein erhöhtes CRP und ein erniedrigtes Albumin in der Gruppe von Teilnehmern mit positivem Dysregulationsprofil. Die Korrelationen konnten nicht durch Alter, Geschlecht, 48 Gewicht oder sozio-ökonomischen Status oder die Dauer der Erkrankung erklärt werden. Die beiden Gruppen unterschieden sich nicht hinsichtlich des Gewichts und es konnten keine Korrelationen zwischen Gewicht und dem Albuminspiegel gefunden werden. Schlafentzug könnte bei den Ergebnissen eine Rolle gespielt haben, so zeigte sich ein reduziertes Schlafbedürfnis vor allem in der Gruppe der Probanden mit CBCL-DP. Zusätzlich war dies assoziiert mit einem erniedrigtem Albuminspiegel. Die Forschungsgruppe detektierte zusätzlich eine hohe Anzahl von Teilnehmern mit Störungen des Sozialverhaltens. Die Albuminspiegel waren niedriger bei Patienten mit dieser Störung, in Bezug auf CRP gab es diesbezüglich keine Unterschiede. Die Auswirkungen ihrer Ergebnisse beschrieben die Autoren als noch nicht ganz klar. Bei Erwachsenen sind CRP-Werte ≥ 0,3 mg/dl mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert (Pearson et al., 2003). Die Auswirkungen, auf lange Sicht gesehen, von erhöhtem CRP im Kindes und Jugendalter in Bezug auf ein mögliches Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse sind unklar. Als Limitation wurde beschrieben, dass der Gruppenvergleich nicht durch eine gesunde Kontrollgruppe gegeben ist, sondern es sich ebenfalls um psychiatrische Patienten handelt. 1.5.4 Metabolische Parameter In einer Studie von Ayer et al. (2013) wurde die Aktivität der Hypothalamus Hypophysen- Achse in Bezug auf Patienten mit oder ohne Dysregulationsprofil untersucht. Insgesamt wurden 489 jugendliche Teilnehmer von der Allgemeinbevölkerung mit einbezogen. In dem Versuchsaufbau wurden die Probanden Stress ausgesetzt und die Kortisolausschüttung bestimmt. Die Forschungsgruppe kam zu dem Ergebnis, dass Kinder und Jugendliche mit positiven Dysregulationsprofil in der stressinduzierten Situation mit einer geringeren Kortisolausschüttung reagierten, als ihre Kontrollgruppe. 49 Zusammenfassend kann man sagen, dass zahlreiche Untersuchungen der letzten Jahre sich mit der Fragestellung, inwieweit ein Zusammenhang von psychischen Erkrankungen und dem Gesundheitszustand im somatischen Sinne besteht. So wurden im theoretischen Teil dieser Dissertation vor allem Auffälligkeiten aus den Bereichen der Endokrinologie, metabolische Veränderungen und proinflammatorische Pathologien bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen dargestellt, die das Interesse an diesem Gebiet beleuchtet haben. Sowohl im Bereich der Erwachsenenmedizin und Psychiatrie zeigten sich eindrückliche Ergebnisse wie die Assoziation von depressiven Erkrankungen, bipolaren Störungen und Schizophrenie mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko (Baghai, et al. (2011), Micoulaud et al. (2014) und Prieto et al. (2015)). Zudem konnten auch Langzeitstudien ähnliche Zusammenhänge bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen herstellen (Goldstein et al., 2015). Dabei scheint die Veränderung von endokrinologischen Parametern in Zusammenhang mit bipolaren Störungen und Depressionen zu stehen. Auch wurden die Auswirkungen von Depressionen und Angst auf morgendliche Kortisolwerte untersucht (Rhebergen et al. (2014), Kahl et al. (2014), Forbes et al. (2006)) Des Weiteren scheinen Diabetes Mellitus Typ 1 und Typ 2 sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern und Jugendlichen Zusammenhänge mit psychiatrischen Erkrankungen zu haben (Plener et al. (2015), Mutlu et al. (2015), Vancampfort et al. (2015)). Wie aus den vorherigen Studien zu erkennen ist, liegt ein immer größer werdendes Interesse in den Zusammenhängen von psychiatrischen Erkrankungen und den möglichen somatischen Auswirkungen. Neben zahlreichen Studien, die sich mit erwachsenen Probanden beschäftigen, gelangen auch Kinder und Jugendliche immer mehr in den wissenschaftlichen Fokus. Erkenntlich sind die Aktualität und das große Interesse an den endokrinologischen Parametern und die Assoziation zu psychiatrischen Erkrankungen. Speziell die Parameter in Bezug auf Pathologien der Schilddrüse bei Patienten mit bipolaren Störungen und depressiven Erkrankungen bieten ein breites Forschungsfeld. In unterschiedlichen Studien 50 scheinen diese psychiatrischen Störungsbilder in deutlichem Zusammenhang mit dysfunktionalem Verhalten der Schilddrüse zu stehen (Sokolov et al. (1994), Bauer et al. (2008), Wysokinski und Kloszewska (2014), Degner et al. (2015) & Kupka et al. (2002)). Ein weiterer wichtiger Aspekt, der beschrieben wurde, sind die vielfältigen Untersuchungen, die eindrückliche Zusammenhänge von proinflammatorischen Blutwerten und Patienten mit Depressionen (Copeland et al. (2012), Howren et al. (2009)) und bipolaren Störungen (Goldstein et al. (2009) zeigen. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass es ein zunehmendes Interesse an den oben genannten Themen gibt. Dieses scheint auch eine immer größer werdende Rolle im Bereich der Kinder- und Jugendpsychiatrie zu spielen und an klinischer Bedeutung zu gewinnen. Schaut man sich den aktuellen Wissensstand zu SMD an, wird auch hier deutlich, inwieweit diese von Leibenluft et al. (2003) erstmalig konkretisierte Form der schweren Reizbarkeit im Kindes- und Jugendalter immer mehr in den Mittelpunkt zahlreicher Studien gerät. Zusätzlich wurde nun im Jahr 2015 die Diagnose DMDD in den aktuellen Katalog der DSM-5 hinzugenommen. Diese Kinder, die jahrelang durch die diagnostischen Raster gefallen sind, bekommen nun eine Diagnose. Neben den beschriebenen psychosozialen und psychiatrischen Komorbiditäten wurden auch vermehrt die Blutwerte der Probanden mit einem positiven CBCL-DP mit der entsprechenden Kontrollgruppe verglichen. Interessant ist hier vor allem die Betrachtung der Studien von Holtmann et al. (2010) und Zepf et al. (2011). Hier zeigten sich voneinander abweichende Ergebnisse in Bezug auf Kinder und Jugendliche mit affektiver Dysregulation und auffälligen TSH Werten. Erkenntlich wird, dass vor allem die Frage nach dem Zusammenhang von auffälligen Schilddrüsenvariablen und einem positiven CBCL- Dysregulationsprofil interessant ist und weiterer Untersuchungen bedarf. Die vorliegende Dissertation wird sich hauptsächlich mit dieser Forschungsfrage beschäftigen. 51 2. Zielsetzung Das Ziel dieser Arbeit ist es unsere Annahme, dass Kinder und Jugendliche mit positiven CBCL-DP eine positive Korrelation mit erhöhten Schilddrüsenparametern aufweisen, bestätigen zu können. Des Weiteren sollen in der Studie die Beziehung eines proinflammatorischen Zustandes und erhöhtem Gesamtcholesterinwerts von Kindern und Jugendlichen, die eine disruptive Affektregulationsstörung in der CBCL aufweisen, zu denen, die diese Kriterien nicht erfüllen, verglichen werden. Bei der Betrachtung des proinflammatorischen Zustandes gehen wir davon aus, dass wir die Ergebnisse von Holtmann et al. (2013) bestätigen können und mit dieser Arbeit erneut positive Korrelationen von CRP und Kindern mit positiven CBCL-DP herstellen. Da bislang keine uns bekannte Studie zu Gesamtcholesterin und einem möglichen Zusammenhang von einem positiven Dysregulationsprofil vorliegt, wird auch dieser Blutwert in Zusammenhang mit dem CBCL-DP gesetzt. Auch hier erwarten wir positive Korrelationen. 52 3. Methodik 3.1 Erhebung der Daten: Rahmenbedingungen und Durchführung Die Studie umfasst eine Stichprobe von 272 Kindern und Jugendlichen, die in dem Zeitraum von Januar 2013 bis Februar 2015 in der LWL-Universitätsklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie in Hamm in Behandlung waren. Die Diagnosen der Teilnehmer dieser Studie umfassten ein breites psychiatrisches Spektrum. Die klinischen Entlassdiagnosen nach ICD-10 wurden von erfahrenen Kinder- und Jugendpsychiatern gestellt. Bei allen Patienten, die an der Studie teilgenommen haben, lag eine von den Eltern oder Erziehungsberechtigten ausgefüllte Child Behavior Checklist vor. Anhand dieser wurden die Patienten in die zwei Gruppen aufgeteilt. Die eine Gruppe, die die Kriterien für das CBCL-DP erfüllte und in die Gruppe, die diese Kriterien nicht erfüllte. Genaues Vorgehen wird weiter unten beschrieben. Des Weiteren wurden die Blutwerte für TSH, CRP und der Gesamtcholesterinwert der teilnehmenden Probanden erhoben. Da es sich um eine retrospektive Studie handelt, konnte nicht von allen Teilnehmern die nötige Blutprobe gewonnen werden, außerdem befanden sich die meisten Patienten zum Zeitpunkt der Erhebung und Berechnung der Daten nicht mehr in stationärer Behandlung. Zudem war aus klinischer Sicht nicht bei jedem dieser Patienten zum Zeitpunkt der Behandlung eine Blutentnahme mit den genannten Parametern nötig und gerechtfertigt, weswegen nicht bei allen Patienten alle Blutwerte vorliegen. 3.2 Fragebogen – Child Behavior Checklist In der Studie, auf der diese Dissertation beruht, wurde die Child Behavior Checklist verwendet. Bei allen Teilnehmern wurde die deutsche Version der CBCL seitens der Erziehungsberechtigten ausgefüllt. 64,9% der Fragebögen wurden von Müttern ausgefüllt, 9,1% von den Vätern, 12,8% füllten beide Elternteile 53 gemeinsam aus und bei 13,2% wurde der Fragebogen von anderen Personen aus dem näheren Umfeld ausgefüllt. Entsprechend der Methode von Hudziak et al. aus dem Jahr 2005, definierten wir die CBCL-DP Werte als den zusammengesetzten T-Wert der drei Subskalen: Ängstlich/depressiv, Aufmerksamkeitsprobleme und aggressives Verhalten. Kinder mit einem deutlich erhöhten CBCL-DP Wert (mehr als 225, d.h. 2,5 Standardabweichungen über dem Durchschnitt) bildeten die Untergruppe mit ausgeprägter Dysregulation (n=120). Kinder mit CBCL-DP-Werten unter 180 (1 Standardabweichung über dem Durchschnitt oder darunter) wurden als psychiatrische Kontrollgruppe betrachtet (n=152). 3.3 Blutwerte Neben den beschriebenen Kriterien wurden außerdem die Serum-TSH Werte, das Gesamtcholesterin und CRP der Probanden miteinander verglichen. 3.3.1 Serum-TSH Die Schilddrüsenfunktion wurde anhand des Serum-TSH bestimmt. Insgesamt konnten von 224 Probanden der TSH-Wert erhoben werden. Hier zeigten sich Werte von 0,24 – 5,90 mlU/l. Ein Wert über 2,5 mlU/l wurde entsprechend Baloch et al. (2003) als subklinische Hypothyreose betrachtet (n=41). Diese Einteilung wurde in Anlehnung an die „National Academy of Clinical Biochemistry“ (NACB) und analog zu Holtmann et al. (2010) getroffen. 54 3.3.2 CRP Entsprechend der Kriterien der American Heart Association (Pearson et al., 2003) und in Anlehnung an die Studie von Holtmann et al. (2013) für die Nutzung von CRP als kardiovaskulären Risikofaktor, schlossen wir Patienten mit CRP-Werten ≥1,0 mg/dl von der Studie aus, in der Annahme, ein akuter Infekt könne vorliegen. Von den verbleibenden 217 Probanden ordneten wir entsprechend erwachsenen Probanden nach Pearson et al. (2003) alle Teilnehmer mit einem CRP-Wert >0,3 mg/dl der Hochrisiko-Gruppe für kardiovaskuläre Ereignisse zu (n=24). 3.3.3 Gesamtcholesterinwert Des Weiteren wurde bei den Blutabnahmen der Gesamtcholesterinwert von n=225 Probanden mit erhoben. Hier zeigten sich Werte von 65mg/dl bis 311mg/dl. Der durchschnittliche Wert lag bei 165,72 mg/dl. Zur Veranschaulichung der Herleitung der einzelnen Werte dient Abbildung 2. 55 Patienten im Zeitraum von 01/13-02/15 n=2377 CBCL Ja ausgefüllt ? Nein n= 1688 Ja n= 689 CBCL-DPWert > 225 CBCL-DPWert < 180 n=120 n= 152 Labor vorhanden ? Labor vorhanden Nein Ja Ja Nein n=22 n=98 n=126 n=26 Abbildung 2: Herleitung der Patientendaten 56 3.4 Statistik Zur deskriptiven und analytischen Statistik wurden Häufigkeiten und Kreuztabellen angefertigt, die mit dem Computerprogramm Superior Performing Software Systems (SPSS) berechnet wurden. Hier wurde die 22. Version von SPSS genutzt. Die statistische Analyse unverbundener Gruppen (nichtparametrische Tests) wurde durch den Chi-Quadrat-Test durchgeführt. Dieser prüft Hypothesen bezüglich des relativen Anteils an Fällen, die in mehrere sich ausschließende Gruppen fallen. Außerdem wurden bivariate Korrelationsanalysen nach Pearson gerechnet, wobei das Signifikanzniveau bei mindestens 5% (p< 0,05) festgelegt wurde. Zur Analyse berechneten wir ANCOVAs (Analysis of Covariance) und ANOVAs (Analysis of Variance). Kovariaten, wie das Alter, hatten keinen Einfluss auf die Ergebnisse, weshalb im Folgenden ANOVAs berichtet werden. 57 4. Ergebnisse 4.1 Beschreibung der Stichprobe Die Studie umfasst eine Stichprobe von 272 Kindern und Jugendlichen (128 Mädchen, 144 Jungen) im Alter von 6,08 bis 20,13 Jahren (im Durschnitt 14,23). Von diesen 272 Probanden erfüllten n=120 die Kriterien für ein positives CBCL-DP. Demnach konnten n=152 der psychiatrischen Kontrollgruppe zugeordnet werden. Tabelle 2 zeigt eine Übersicht der deskriptiven Ergebnisse von Alter, BMI, Geschlecht und den ICD-10 Diagnosen bei Patienten mit CBCL-DP und ihrer psychiatrischen Kontrollgruppe. 58 Tabelle 2: Alter, BMI, Geschlecht und ICD-10 Diagnosen von Patienten mit CBCL-Dysregulationsprofil und psychiatrische Kontrollgruppe CBCL-DP (T- Kontrollgruppe Wert >225, n= (T-Wert <180, 120) n=152) 13.23 ± 3.28 15.03 ± 2.30 ,000 65.08 ± 33.12 65.83 ± 33.58 ,693 68;52 76;76 ,274 26 64 32 41 Anpassungsstörungen 18 10 Alter (Jahren: P Durchschnitt ± SD) BMI (Perzentile: Durchschnitt ± SD) Geschlecht (Männlich;Weiblich) ICD-10 Diagnosen (n) Depressive Erkrankungen F32/F33 Angststörungen F40/F41/F93 F43 Essstörungen F50 3 11 Hyperkinetische 32 13 Störungen F90 59 Störungen des 2 2 19 49 64 71 39 39 Sozialverhaltens F91.0/91.9 Psych. Verhaltensstörung durch psychotrope Substanzen F10-F19 Kombinierte SSV und der Emotionen F92.0/F92.8 Sonstige Erkrankungen Patienten mit positiven Dysregulationsprofil wiesen im Durchschnitt ein Alter von 13,23 bei Aufnahme, mit einer Standardabweichung von 3,28 Jahren, auf. Probanden, die die Kriterien für das Dysregulationsprofil nicht erfüllten, zeigten einen Mittelwert von 15,03 Jahren bei Aufnahme mit einer Standardabweichung von 2,30. Das Alter bei Aufnahme korrelierte negativ mit CBCL-DP (𝑟 = −0,275, 𝑝 = 0,00). Die Kinder mit positiven Dysregulationsprofil waren somit signifikant jünger. Zusätzlich wurde der BMI mit erhoben. Hier zeigten sich Werte von 12,55 kg/m² bis 44,88 kg/m². Der Mittelwert betrug 22,37 kg/m² mit einer Standardabweichung von 6,01. Neben dem BMI wurde das Gewicht der Teilnehmer zusätzlich den Perzentilen zugeordnet. Die Patienten mit positiven CBCL-DP konnten im Durchschnitt der 65,08 Perzentile mit einer Standardabweichung von 33,12 zugeordnet werden, wohingegen die Teilnehmer ohne Dysregulationsprofil im Durchschnitt der 65,83 Perzentile mit einer Standardabweichung von 33,58 zugeordnet wurden. Es zeigte sich kein signifikanter Gruppenunterschied ( 𝑝 = ,693). 60 Wie in Tabelle 2 dargestellt, wurden zusätzlich noch die psychiatrischen Erkrankungen der Kinder und Jugendlichen mit erhoben. Im Folgenden werden die Erkrankungen aufgeführt, die im signifikanten Zusammenhang mit einem positiven CBCL-DP standen. Affektive Störungen (F32.0 – F33.9) Unter einer affektiven Störung wird nach Dilling et al. (2011) eine Veränderung der Stimmung verstanden. In den meisten Fällen bezieht sich diese Stimmungsveränderung auf depressive Symptome, mit oder auch ohne Angst. Auch eine gehobene Stimmung kann laut der ICD-10 auftreten. Zu dieser veränderten Stimmung tritt meist noch ein Wechsel des Aktivitätsniveaus auf. Oft sind belastende Erlebnisse und Situationen zu Beginn einer affektiven Störung eruierbar. Bei insgesamt n=80 Patienten konnte eine affektive Störung diagnostiziert werden. Bei n=26 zeigte sich zusätzlich ein positives CBCL-DP Profil, wohingegen n=54 keine schwere affektive Dysregulation aufwiesen. Keiner der Teilnehmer erhielt die Diagnose einer bipolaren Störung. Es konnten signifikante Gruppenunterschiede zwischen den beiden Variablen errechnet werden. So zeigte sich im Chi-Quadrat-Test ein Pearson ChiQuadrat Wert von 6,20 ( 𝑝 = ,013). Reaktion auf schwere Belastungen und Anpassungsstörungen (F43) Eine Anpassungsstörung resultiert laut ICD-10 aus einem außergewöhnlich belastendem Lebensereignis, welches eine akute Belastungsreaktion in direktem Zusammenhang hervorruft. Im Verlauf führt diese Störung zur Störung der sozialen Leistungsfähigkeit, da sie erfolgreiche Bewältigungsmechanismen verhindert und somit unangepasste Reaktionen zeigt. Insgesamt n=28 Teilnehmer von 272 zeigten eine Anpassungsstörung. Hiervon konnte bei n=18 eine schwere affektive Dysregulation in Form des 61 CBCL- Dysregulationsprofils diagnostiziert werden. N=10 zeigten kein positives CBCL-DP. Der Zusammenhang von CBCL-DP und einer Anpassungsstörung war signifikant (𝑝 = ,023, 𝜒 2 = 5,15). Hyperkinetische Störung (F90) Ein Charakteristikum dieser Störung ist ihr früher Beginn, meist in den ersten fünf Lebensjahren. Zudem kommt es zu deutlicher Unaufmerksamkeit, Überaktivität, nicht moduliertem Verhalten und einem Mangel an Ausdauer bei der Bewältigung von Aufgaben. Diese Probleme persistieren in der Regel bis ins Erwachsenenalter (Dilling et al., 2011). In der Stichprobe zeigten n=45 Probanden eine Hyperkinetische Störung. Hiervon wiesen n=32 ein positives Dysregulationsprofil auf, wohingegen n=13 keine erhöhten Werte in der Child Behavior Checklist im Bereich des Dysregulationsprofils zeigten. Zwischen der Hyperkinetischen Störung und dem CBCL-DP konnte ein hoch signifikanter Zusammenhang in der Stichprobe errechnet werden (𝜒 2 = 15,93, 𝑝 = ,000). Psychische- und Verhaltensstörungen durch psychotrope Substanzen (F10F19) Diese Verhaltensstörung bietet ein breites Feld unterschiedlicher Störungen. Laut der ICD-10 reichen die aufgeführten Störungsbilder von unkomplizierten Intoxikationen über schädlichen Gebrauch bis hin zu psychotischen Störungen. Allen Störungsbildern ist jedoch gleich, dass sie auf den Gebrauch einer oder mehrerer psychotroper Substanzen zurückzuführen sind. Von den 272 Teilnehmern wurde bei n=68 eine Diagnose im Bereich F10-F19 nach ICD-10 gestellt. Von diesen wiesen n=19 ein positives CBCL-DP auf, wohingegen n=49 keine erhöhten Werte auf den drei Syndromskalen für CBCL-DP zeigten. 62 Die errechnete Kreuztabelle zeigte einen signifikanten Zusammenhang zwischen den beiden Variablen (𝜒 2 = 9,62, 𝑝 = ,002). 63 4.2 Serum-TSH- Werte Insgesamt konnte von 224 Probanden der TSH-Wert erhoben werden. Hier zeigten sich Werte von 0,24 – 5,90 mlU/l, wobei der Mittelwert bei 1,88 mlU/l lag. Patienten mit positiven CBCL-DP zeigten im Durchschnitt einen TSH-Wert von 2,11 mlU/l mit einer Standardabweichung von 1,03 mlU/l. Probanden, die die Kriterien für CBCL-DP nicht erfüllten, wiesen einen Mittelwert von 1,70 mlU/l auf. Die Standardabweichung betrug hier 0,89 mlU/l. In Bezug auf TSH und CBCL-DP konnten signifikante Gruppenunterschiede festgestellt werden (𝐹(1,221) = 9,763, 𝑝 = ,002, 𝜂² = ,042). Also je höher der CBCL-DP Gesamtwert, desto niedriger der TSH-Serumwert. Auch nach Einfügen der möglichen Kovariate „Alter bei Aufnahme“ zeigten sich weiterhin signifikante Gruppenunterschiede (𝐹(1,221) = 1,807, 𝑝 = ,012, 𝜂² = ,028). Ebenso gab es Gruppenunterschiede bei der Häufigkeit subklinischer Hypothyreosen. Hier zeigten sich in der CBCL-DP-Gruppe n=25, während in der Kontrollgruppe nur 16 Teilnehmer dieses Kriterium erfüllten (𝜒 2 = 6,10, 𝑝 = ,013). 4.3 CRP Bei 217 Teilnehmern konnte der CRP-Wert bestimmt werden. Im Mittel zeigte sich ein Wert von 0,13 mg/dl, wobei Werte ≥ 1,0 mg/dl, wie oben beschrieben, ausgeschlossen wurden. Probanden mit positiven CBCL-DP wiesen im Durchschnitt einen CRP-Wert von 0,13 mg/dl bei einer Standardabweichung von 0,11 mg/dl auf. Dem gegenüber ließ sich bei den Kindern und Jugendlichen mit negativem CBCL-DP ein Mittelwert von 0,16 mg/dl berechnen. Die Standardabweichung lag bei 0,14 mg/dl. Es konnten keine signifikanten Gruppenunterschiede zwischen Probanden mit CBCL-DP und der psychiatrischen Kontrollgruppe in Bezug auf CRP festgestellt werden (𝐹(1,215) = 1,174, 𝑝 = ,28, 𝜂2 = ,005). Auch nach Einfügen der möglichen Kovariate „Alter bei Aufnahme“ zeigten sich weiterhin 64 keine signifikanten Gruppenunterschiede (𝐹(1,215) = ,406, 𝑝 = ,524, 𝜂2 = ,002). Insgesamt 24 Probanden wiesen einen „High Risk“- CRP- Wert von >0,3 mg/dl auf. Hiervon erfüllten neun Teilnehmer das CBCL-DP-Profil, 15 waren der Kontrollgruppe zugehörig (𝜒 2 = ,453, 𝑝 = ,501). 4.4 Gesamtcholesterin Der durchschnittliche Gesamtcholesterinwert in der Studie lag bei 165,72 mg/dl, wobei 65 mg/dl das Minimum und 311 mg/dl das Maximum darstellten. Patienten mit positivem Dysregulationsprofil in der CBCL zeigten im Durchschnitt einen Wert von 162,82 mg/dl, wobei eine Standardabweichung von 30,66 berechnet wurde. Probanden mit negativem CBCL-DP wiesen einen Mittelwert von 167,97 mg/dl bei einer Standardabweichung von 31,95 mg/dl auf. Es ergab sich kein signifikanter Unterschied der Gruppen in Bezug auf das Gesamtcholesterin (𝐹(1,223) = 1,489, 𝑝 = ,224, 𝜂2 = ,007). Auch nach Einfügen der möglichen Kovariate „Alter bei Aufnahme“ zeigten sich weiterhin keine signifikanten Gruppenunterschiede (𝐹(1,222) = 1,469, 𝑝 = ,227, 𝜂2 = ,007). Mittelwerte und Standardabweichungen der einzelnen Blutwerte sind in Tabelle 3 aufgeführt. 65 Tabelle 3: Serumwerte von TSH, CRP und Gesamtcholesterin bei Patienten mit CBCL-Dysregulationsprofil und bei psychiatrischen Kontrollen CBCL-DP (T-Wert Kontrollgruppe (T- >225) Wert <180) (Gruppengröße (Gruppengröße variiert je nach variiert je nach Serumwert: TSH: Serumwert: TSH: n=98, n= 126, P Gesamtcholesterin: Gesamtcholesterin: n= 98, CRP: n= 96 n= 127, CRP: (CRP-Werte ≥ 1,0 n=121 (CRP- mg/dl wurden Werte ≥ 1,0 mg/dl ausgeschlossen)) wurden ausgeschlossen)) TSH (mlU/l) 2,11 ± 1,03 1,70 ± 0,89 ,003 CRP (mg/dL) 0,14 ± 0,11 0,16 ± 0,14 ,144 167,97 ± 31,95 ,436 Gesamtcholesterin 162,82 ± 30,66 (mg/dl) 66 5. Diskussion Die vorliegende Studie konnte herausfinden, dass Kinder und Jugendliche, die die Kriterien des Dysregulationsprofils erfüllten, welches mittels der CBCL erfasst wurde, signifikant häufiger ein erhöhtes TSH aufwiesen. Zudem zeigte sich in dieser Patientengruppe häufiger eine subklinische Hypothyreose im Vergleich zu der psychiatrischen Kontrollgruppe. Die Ergebnisse blieben stabil, auch nachdem die mögliche Kovariate „Alter bei Aufnahme“ mit in die Rechnungen einbezogen wurde. Das hauptsächliche Forschungsziel dieser Arbeit konnte somit erfüllt werden. Im Gegensatz dazu konnten keine Zusammenhänge zwischen CRP-Werten und dem Gesamtcholesterin der Teilnehmer mit positiven Dysregulationsprofil festgestellt werden. Wie bereits weiter oben beschrieben, ist das wissenschaftliche Interesse an diesen Kindern und Jugendlichen mit schwerer Reizbarkeit in den letzten Jahren sehr angestiegen. Nachdem Leinbenluft et al. (2003) zum ersten Mal konkretisierten, welche Diagnosekriterien notwendig sind, um die schwere affektive Dysregulation genauer untersuchen und benennen zu können, wurde nun auch in der aktuellen Auflage des DSM-5 die Diagnose DMDD zum ersten Mal mit aufgeführt. Zudem sind zahlreiche Studien in den letzten Jahren zu Blutwerten dieser Kinder mit schwerer Reizbarkeit angefertigt worden. Neben den Ergebnissen von Holtmann et al. (2010) untersuchten auch Zepf et al. (2011) den Zusammenhang des CBCL-DP und TSH-Werten. Zepf et al. (2011) konnten die Ergebnisse von Holtmann et al. (2010) nicht bestätigen, weswegen das Interesse vor allem dieser Fragestellung galt. Analog zu Holtmann et al. (2010) konnten erneut Zusammenhänge von Kindern und Jugendlichen mit CBCL-DP und erhöhten TSH-Werten festgestellt werden. Die vorliegende Studie ist die bislang größte, welche den Zusammenhang von Schilddrüsenfunktion und affektiver Dysregulation bei Kindern und Jugendlichen untersucht. Interessant ist nun die genaue Betrachtung beider Studien, hinsichtlich der Frage wie es zu diesen unterschiedlichen Ergebnissen gekommen ist. Zepf et al. (2011) untersuchten eine Stichprobe von n=262 Probanden, jedoch wurden die Teilnehmer in die Gruppen „low –CBCL-DP“, „intermediate group“ und „high CBCL-DP“ eingeteilt. Die größte Gruppe konnte der „intermediate 67 group“ zugeordnet werden, welche T-Werte von 180<CBCL-DP<225 umfasste und zwischen 1 und 2,5 SDs über dem Durchschnitt enthielten. Diese Gruppe wurde in unserer Studie nicht berücksichtigt. „High CBCL-DP“ (T-Werte > 225, 2,5 SDs über dem Durchschnitt) wurde bei Zepf et al. (2011) bei nur 83 Patienten festgestellt. Im Gegensatz dazu wiesen n=44 „low CBCL-DP“ (T- Werte <180, 1SDs oder weniger) Werte auf. In unserer Studie konnten nun 120 Probanden mit hohen CBCL-DP Werten identifiziert werden und somit dem Dysregulationsprofil zugeordnet werden. Hier mag schon ein Unterschied aufgrund des Extremgruppenvergleichs liegen, der möglicherweise die verschiedenen Ergebnisse erklären kann. Des Weiteren zeigte die Stichprobe von Zepf et al. (2011) deutlich weniger weibliche Probanden (199 waren männlich, 63 weiblich). Unsere Daten waren dies bezüglich ausgeglichener und zeigten 128 weibliche Teilnehmer und 144 männliche. Die Studie von Holowell et al. (2002) untersuchte von 1988 bis 1994 insgesamt 17.353 Probanden und konnte eine Häufung sowohl für Hypo, als auch für Hyperthyreosen bei Frauen feststellen. In einem Alter von 50-69 Jahren war dieser Geschlechterunterschied sogar signifikant. Auch hier könnte eine mögliche Begründung dafür liegen, weswegen beide Studien unterschiedliche Ergebnisse erzielten. Allerdings beschreiben auch Zepf et al. (2011) eine signifikant höhere Rate von TSH-Werten >2,5 mlU/l bei Patienten mit positiven Dysregulationsprofil, was auch in unserer Studie bestätigt werden. Hingegen zeigte sowohl die Studie von Holtmann et al. (2010) als auch unsere, einen ausgeglichenen Anteil an weiblichen und männlichen Teilnehmern (w=55, m=59). Auch hier wurden die Subgruppen in nur zwei Kategorien unterteilt, wie auch wir nun die Einteilung vornahmen. 53 Probanden konnten der Gruppe CBCL-DP zugeordnet werden, 61 Teilnehmer bildeten die Kontrollgruppe. Spekulativ wäre die Annahme nach regionalen Unterschieden. Unsere aktuelle Studie wurde am LWL-Universitätsklinikum in Hamm erhoben. Zepf et al. (2011) erhoben ihre Daten in Aachen, Holtmann et al. (2010) in Frankfurt am Main. Möglicherweise zeigen sich hier unterschiedliche Zusammenhänge von Schilddrüsenerkrankungen und positivem Dysregulationsprofil in Bezug 68 auf die Region. Studien, die diese These bestätigen oder widerlegen können, sind uns derzeit nicht bekannt. Frühere Studien zeigten bereits Auffälligkeiten bei Kindern und Jugendlichen, welche psychiatrische Diagnosen aufwiesen und deren Zusammenhang zu Fehlregulation der Schilddrüse. So konnte bei Kindern mit erhöhten TSHWerten ein vermehrtes Risiko für Aufmerksamkeitsprobleme, Hyperaktivität und impulsivem Verhalten dokumentiert werden (Alvarez-Pedrerol et al., 2007). Zusammenhänge konnten zwischen psychiatrischen Krankheitsbildern hergestellt werden. So ließen sich in unserer Studie signifikante Gruppenunterschiede bei Kindern mit Severe Mood Dysregulation und Hyperkinetischen Störungen herstellen. 11,8% der Patienten mit CBCL-DP zeigten auch eine Hyperkinetische Störung, wohingegen nur 4,3% der Kontrollgruppe eine Diagnose nach ICD 10 im Bereich der F90 Kategorien aufwiesen. Die hohe Anzahl der Patienten mit Hyperkinetischen Störungen stellt jedoch keine Erklärung für die veränderte Schilddrüsenfunktion dar. Von den Patienten, bei denen eine Diagnose im Bereich F90 vorlag, hatten nur n=9 TSH-Werte >2,5 mlU/l. 28 Probanden mit hyperkinetischer Störung zeigten diese erhöhten Werte nicht (p=,315). Andere psychiatrische Symptome konnten in der Vergangenheit in signifikanten Zusammenhang mit Dysregulationen der Schilddrüse gebracht werden. So referierten Gulseren et al. (2006) über Angst und depressive Symptome bei Patienten mit Hypo- oder Hyperthyreose. Auch die Lebensqualität wurde bei Teilnehmern dieser Studie, welche eine Fehlfunktion ihrer Schilddrüse hatten, im Vergleich zu der gesunden Kontrollgruppe, als schlechter dokumentiert. Wie beschrieben, untersuchten wir neben den TSH-Serumwerten auch das CRP und das Gesamtcholesterin. Bei beiden Blutwerten ließen sich keine bedeutsamen Unterschiede finden. Im Gegensatz zu unserem Ergebnis, konnten Holtmann et al. (2013) eine positive Assoziation zwischen CRP und CBCL-DP herstellen. Um die unterschiedlichen Ergebnisse zu klären, wäre unter anderem der Zeitraum, 69 indem die Daten erhoben wurden interessant. Unsere Stichprobe wurde in dem Zeitraum von Januar 2013 bis Februar 2015 erhoben. Es handelt sich um eine gleichmäßige Verteilung der einzelnen Monate. Holtmann et al. (2013) geben diesbezüglich in ihrem Artikel keine Auskunft. Möglicherweise wurden die Daten überwiegend in den Winter und Frühlingsmonaten erhoben, in denen erhöhte CRP-Werte nicht ausgeschlossen sind, wie auch Sung (2006) in seiner Studie zeigte. Des Weiteren wurde eine negative Korrelation zwischen Teilnehmern mit Dysregulationsprofil und Alter festgestellt. Somit zeigten mehr Kinder und Jugendliche mit erhöhten T-Gesamtwerten auf den drei Syndromskalen: Ängstlich/depressiv, Aufmerksamkeitsprobleme und aggressiven Verhalten ein jüngeres Alter. Auch in der Studie von Holtmann et al. (2010) wiesen die Kinder und Jugendlichen mit Dysregulationsprofil signifikant ein jüngeres Alter auf. Entgegen dieser Ergebnisse waren die Probanden mit SMD in der Studie von Uran & Kiliç (2015) im Durchschnitt älter als die Kontrollgruppe und auch als die Patienten mit ADHS. Jedoch konnten hier in Bezug auf das Alter keine bedeutsamen Unterschiede erhoben werden. Unsere Studie zeigt einige Limitationen. Die vorliegende Studie griff auf Routinedaten der Klinik zurück. Als Schilddrüsenparameter zählt dazu nur das TSH. Daher konnten wir keine fT3 und fT4 Werte betrachten. Hier könnte man in kommenden Studien genau eruieren, um welche genauen Fehlregulationen der Schilddrüse es sich handelt und inwieweit hier möglicherweise überzufällige Häufigkeiten bestehen. Ein weiterer Kritikpunkt ist, dass die NACB-Kriterien nicht altersbezogen sind. In Zukunft sollte eine Einteilung der Referenzwerte für Kinder und Jugendliche erfolgen, damit auch in unterschiedlichen Altersstufen genaue Diagnosen getroffen werden können. In unserer Stichprobe wurden keine Antikörper der Schilddrüse erhoben. Somit lässt sich eine autoimmune Fehlfunktion, wie beispielsweise eine Hashimoto Thyreoiditis, weder ausschließen noch bestätigen. 70 Ein Zusammenhang autoimmuner Schilddrüsenerkrankungen konnte 2002 von Kupka et al. bereits zu bipolaren Patienten hergestellt werden. Hier zeigte sich eine Assoziation von TPO-Antikörper mit bipolaren Patienten. Interessant wäre in der Zukunft die Frage, ob ein solcher Zusammenhang auch bei Kindern und Jugendlichen mit CBCL-DP besteht. Dementsprechend könnte man Behandlungsmöglichkeiten erweitern. Wie auch bei den beiden vorherigen Studiendesigns, handelte sich es auch bei unserem um ein retrospektives. Somit konnten wir die Frage nach möglicher Ätiologie nicht klären. Zukünftige Untersuchungen sollten in größeren Stichproben und prospektiven Designs Schilddrüsenantikörper bei Kindern und Jugendlichen mit affektiver Dysregulation mitbestimmen, um mögliche Zusammenhänge erschließen zu können. Unsere Studie zeigt einen Zusammenhang von erhöhten TSH-Werten und Severe Mood Dysregulation. In größeren Stichproben sollte die Aufmerksamkeit auch der Fragestellung gewidmet werden, wie sich junge Patienten mit diagnostizierter auffälliger Schilddrüsenfunktion in Bezug auf Symptomatik der Stimmungsregulation verhalten. 71 6. Zusammenfassung Die vorliegende Arbeit untersuchte den Zusammenhang der Blutwerte TSH, CRP, Gesamtcholesterin und einem positiven Dysregulationsprofil. Es konnte ein positiver Zusammenhang zwischen auffälligen TSH-Blutwerten und dem CBCL-DP hergestellt werden. Dieses Ergebnis zeigte sich unabhängig vom Alter der Teilnehmer. Kinder und Jugendliche mit auffälligen Werten auf den Syndromskalen: „Aufmerksamkeitsprobleme (AP)“, „Ängstlich/Depressiv (A/D)“ und „aggressives Verhalten (AGG)“ zeigten signifikant häufiger erhöhte TSH-Werte. Somit konnten die Ergebnisse von Holtmann et al. (2010) bestätigt werden. Im Gegensatz zu der vorherigen Studie von Holtmann et al. (2013) konnte kein Zusammenhang zwischen dem CBCL-DP und auffälligen CRP- Werten hergestellt werden. Auch das Gesamtcholesterin zeigte sich bei diesen Kindern, im Vergleich zu der psychiatrischen Kontrollgruppe, nicht signifikant erhöht. Zudem wiesen die Teilnehmer mit Dysregulationsprofil ein signifikant jüngeres Alter auf, als die Kinder und Jugendliche, die die Kriterien des CBCL-DP nicht erfüllten. 72 7. Literaturverzeichnis Achenbach, T. M. & Ruffle, T. M. (2000). The Child Behavior Checklist and Related Forms for Assessing Behavioral/Emotional Problems and Competencies. Pediatrics in Review, 21 (8), 265–271. Achenbach, T. M. (1991). Manual for the Child Behavior Checklist/4-18 and 1991 profile. Burlington, VT: Dept. of Psychiatry University of Vermont. Adleman, NE., Fromm, SJ., Razdan, V., Kayser, R., Dickstein, DP., Brotman, MA., Pine, DS., Leibenluft, E. (2012). 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Ruhr-Universität Bochum Praktikums- & Seminarbetreuung der Präparationskurse „Bewegungsapparat“ und „Innere Organe“ Ausbildung 08/2004 – 06/2007 Ausbildung zur staatlich geprüften Erzieherin, Alice-Salomon-Berufskolleg, Bochum, Note: sehr gut (1,3) Ehrenamtliche Tätigkeit 2000 – 2004 Schülervertretung & Streitschlichtung, Märkisches Gymnasium Bochum Schulische Ausbildung 2004 – 2007 Alice-Salomon-Berufskolleg, Bochum Allgemeine Hochschulreife, Note: Sehr gut (1,4) 1998 – 2004 Märkisches Gymnasium, Bochum Fremdsprachen Englisch Sehr gute Kenntnisse Französisch Grundkenntnisse EDV-Kenntnisse Microsoft Office Sehr gute Kenntnisse SPSS Gute Kenntnisse
