Woche 9 - OC-Ex.-Chem_SoSe_2017

PD Dr. Alexander Breder ([email protected])
Georg-August-Universität Göttingen
SoSe 2017
Veranstaltungsnummer: 15 133 30200
Organische Experimentalchemie
Für Studierende der Humanmedizin, Zahnmedizin und
Biologie (Lehramt)
Marburg, 16. Juni 2017
Fazit der Woche 8: Amine, Ketone und Aldehyde
Eigenschaften & Synthesemethoden von Aminen:
Eigenschaften von Carbonylverbindungen:
Allgemeine Eigenschaften:
H
N
H
H
R
Ammoniak
Dipolmoment
N
H
H
R
primäres Amin
(R–NH2)
N
H
R
R
sekundäres Amin
(R2NH)
R
N
R
R
R
N
R
R
tertiäres Amin
(R3N)
R1
a
R2
δ+
C
b
Bindungswinkel a
Ammoniumion
(R4N+)
δ–
O
R1
C
R2
O
≅ b ≅ 120°
Reaktivitätsprofile der Carbonylverbindungen
Selektive Synthese von 1° Aminen
Reduktion
M
N3
+
R
Azidion
(Struktur: –N=N+=N–)
X
–MX
R
N3
Alkylazid
(nicht nucleophil)
R
NH2
alternativ:
Gabriel Synthese
Alkylamin
(primäres Amin)
Synthesen von Ketonen & Aldehyden:
Reduktive Aminierung
Reduktion von Carbonsäurederivaten
Oxidation von Alkoholen
OH
R’
R
H
2° Alkohol
(Alkanol)
[O]
O
O
R
R’
Keton
(Alkanon)
R
O
[Red.]
OR
Carbonsäureester
R
[Red.]
H
Aldehyd
(Alkanal)
OH
H
R
H
1° Alkohol
(Alkanol)
2
9. Funktionelle Gruppen: Reduktion von Carbonylgruppen
Allgemeine Reaktion:
Na
H
B H +
H
H
R1
δ+ δ–
C O
H
R1
R2
– Na
R2
C
R2
Na
R1/R2
H
R1
O
H
C
OH
R1/R2 = organische Reste: 2° Alkohol
R1 = organischer Rest; R2 = H: 1° Alkohol
= organische Reste: Keton
R1 = organischer Rest; R2 = H: Aldehyd
Welches Orbital ist das HOMO
und welches das LUMO?
Chemoselektivität:
1° Alkohol
OH
O
O
Me
NaBH4 OHC
Me
NaBH4
CeCl3
MeOH
MeOH
Aldehyd
Keton
CHO
OH
Me
2° Alkohol
O
CeCl3
Me
aktivierte
Carbonylgruppe
O
CHO
=
H
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
3
9. Funktionelle Gruppen: Die Aldolreaktion
Allgemeine Reaktion: Der Additionsschritt (Aldol-Addition)
R3
HR
Base
O
1
C
O
O
R1
R2
O
R4
R1
O
R4
R1
R2
R2
Enolation
(Nucleophil)
Carbonylgruppe
(π*-Orbital)
δ+ δ–
C O
R2
R3
Keton/Aldehyd
(Elektrophil)
Base
R1
OH
R4
H
R2
R3
O
OH
E1cb
R2
3-Hydroxycarbonylverbindung
(„Aldol“ für Aldehyd-Alkohol)
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
R3
–
HO–
R1
R4
R1
R2
R3
Merke: Bei einer Aldolreaktion wird
eine neue C–C Bindung geknüpft!
R4
O
R4
R1
OH
3-Hydroxycarbonylverbindung
(„Aldol“ für Aldehyd-Alkohol)
Allgemeine Reaktion: Der Eliminierungsschritt (Aldol-Kondensation)
O
O
H
α
β R3
R2
α,β-ungesättigte
Carbonylverbindung
4
9. Funktionelle Gruppen: Die Aldolreaktion – Exkurs
Bedeutung der Aldolreaktion in der Naturstoffchemie:
H 2N
HO
O
O
OH
O
OH
Me
HO
O
O
O
Me
OH
OH
OH
O
H
CO2H
O
HO
Me
OH
NH2
Me
OH
Me
OMe
Me
OH
O
Me
Erythromycin
(Antibiotikum)
OH
Vacidin A
(Antibiotikum)
NMe2
O
OH
O
Me
Me
HO
Me
Me
O
O
O
Me
Me
OH
HO
HO
OH
O
O
Me
OH
OH
OH
OH
OH
O
H
CO2H
Me
Amphotericin B
(Fungizid)
O
O
HO
Me
OH
NH2
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
5
9. Funktionelle Gruppen: Die Aldolreaktion – Exkurs
Bedeutung der Aldolreaktion in der Naturstoffchemie:
Me
Amphotericin B
OH
OH
O
O
Me
HO
OH OH
OH
OH OH O
H
CO2H
Me
Me
Ergosterin
O
O
Me
H
Me
Me
H
Me
Me
HO
H
Me
O
H
Mechanismus 1:
OH
NH2
H
Mechanismus 2:
Bindung von
Ergosterin
Bildung von
Ionenkanälen
(Burke et al.)
(gängig anerkanntes
Modell)
K. C. Gray, D. S. Palacios, I. Dailey, M. M. Endo, B. E. Uno, B. C. Wilcock, M. D. Burke, PNAS 2012, 109, 2234
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
6
9. Funktionelle Gruppen: Carbonsäuren
Definition:
Carbonsäuren sind organische Verbindungen, die eine oder mehrere Carboxygruppen (–COOH) tragen. Die
Salze der Carbonsäuren werden Carboxylate und ihre Kondensate mit Alkoholen Carbonsäureester genannt.
Allgemeine Struktur:
O
R
OH
Spezifische Beispiele:
=
R
CO2H
=
R
COOH
Merke: Das an das O-Atom
gebundene Proton ist stark
acide
O
H
O
OH
Ameisensäure
(Methansäure)
pKs = 3.77
Me
O
OH
Essigsäure
(Ethansäure)
pKs = 4.76
Et
O
OH
Propionsäure
(Propansäure)
pKs = 4.87
Ph
OH
Benzoesäure
(Benzolcarbonsäure)
pKs = 4.2
O
O
Merke: Bei der Benennung von Carbonsäuren
wird der Stammname aus dem
entsprechenden Alkan/Aromaten und das
Suffix „-säure/-carbonsäure“ verwendet.
Es sind jedoch viele Trivialnamen gebräuchlich!
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
O
OH
HO2C
O
OH
H 2N
OH
OH
N
Acrylsäure
Oxalsäure
Glycin
Nicotinsäure
(Prop-2-ensäure) (Ethandisäure) (Aminoethansäure) (Pyridin-3-carbonsäure)
pKs = 4.26
pKs = 2.03
pKs = 1.23; 4.19 pKs = 2.34; 9.60
7
9. Funktionelle Gruppen: Carbonsäuren
Allgemeine Eigenschaften:
Weitere Eigenschaften:
H
O
Alkyl
hydrophile Gruppe
O
O
O
H
R
R
O
O
H
H-Brückenbindung
lipophile Gruppe
Merke: kurzkettige Carbonsäuren sind mit
Wasser mischbar. Je länger/größer der
organische Rest, desto geringer ist die
Löslichkeit in Wasser.
Bsp.:
Ameisensäure (beliebig mischbar)
Essigsäure (beliebig mischbar)
Pentancarbonsäure (25g/L)
Benzoesäure (2.6g/L)
Merke: Carbonsäuren weisen bezogen auf
ihr Molekulargewicht vergleichsweise hohe
Siedepunkte auf. Der Grund hierfür sind HBrücken.
O
H3C CH3
Ethan
(Sdp. = –88.6 °C)
Molmasse: 30.07 g/mol
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
H3C OH
H
OH
Methanol
Ameisensäure
(Sdp. = 65 °C)
(Sdp. = 101 °C, Zersetzung)
Molmasse: 32.04 g/mol
Molmasse: 46.03 g/mol
8
9. Funktionelle Gruppen: Reaktivität von Carboxylgruppen
Acidität:
O
R
O
+ H 2O
R
OH
Merke: je stärker
elektronenziehend
der Rest R, desto
acider die Säure
O
O
R
O
+ H 3O
Me
O
O
OH
Essigsäure
pKs = 4.76
Merke: die negative Ladung
ist resonanzstabilisiert
Cl
O
OH
F3C
Chloressigsäuer
pKs = 2.87
OH
Trifluoressigsäure
pKs = 0.23
Elektrophilie von Carbonsäurederivaten:
O
R
O
Cl
Säurechlorid
(Alkanoylchlorid)
Cl: –I-Effekt dominant
(wenig Delokalisierung)
R
O
O
O
R
Säureanhydrid
R
O
H
Aldehyd
(Alkanal)
RCO2: –I-Effekt dominant
(wenig Delokalisierung)
R
O
R
Keton
(Alkanon)
H und R: +I-Effekt
(wenig Delokalisierung)
R
O
OR
Ester
R
O
NR2
Amid
OR und NR2: +M-Effekt
(gute Delokalisierung)
R
O
Carboxylation
O– : +M-Effekt dominant
(sehr gute Delokalisierung)
Ausmaß der Elektrophilie
am Carbonyl-C-Atom
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
9
9. Funktionelle Gruppen: Reaktivität von Carboxylgruppen
Mechanismus der Substitution am Carboxylkohlenstoffatom:
Grignard-Reagenz
(starkes Nucleophil)
O
R1
O
R2
+
Ester
(moderates Elektrophil)
MgBr
O Me
Me MgBr
R1
O
R2
tetraedrisches Intermediat
(instabil)
Welche Hybridisierungen haben Ester, tetraedrisches
Intermediat, Keton und Alkohol an dem C-Atom, das
nucleophil angegriffen wird/wurde?
O
–R2OMgBr
R1
OH
Me MgBr
Me
R1
Me
Me
Keton
(gutes Elektrophil)
Merke: Tetraedrische Zwischenstufen sind immer dann instabil, wenn
sich am zentralen C-Atom eine Abgangsgruppe befindet, die die
negative Ladung besser stabilisieren kann als das tetraedrische
Intermediat selbst.
Regel: Betrachtet man den pKa-Wert der konjugierten Säure der
Abgangsgruppe, dann ist die negative Ladung umso besser
stabilisiert, je niedriger der pKa-Wert ist.
Bsp.: RO– (Alkoxid): konjugierte Säure = ROH (Alkohol); pKa = 15
Cl– (Chlorid): konjugierte Säure = HCl; pKa = –8
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
10
9. Funktionelle Gruppen: Reaktivität von Carboxylgruppen
Abschätzen der Abgangsgruppenqualität:
O
R1
O
X
generisch
R1
O
Cl
Säurechlorid
(Alkanoylchlorid)
R1
O
O
O
R2
Säureanhydrid
R1
O
R2
Keton
(Alkanon)
R1
O
OR2
Ester
R1
NH2
Amid
Carbonsäurederivat
Nucleofug (X–) konj. Säure
pKa
Qualität
Säurechlorid
Cl–
HCl
–8
sehr gut
Anhydrid
R2CO2–
R2CO2H
3-5
gut
Ester
R2O–
R2OH
15-16
moderat
Amid
NH2–
NH3
38
sehr schwach
Keton
R2–
R 2H
ca. 50
keine Abgangsgruppe
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
11
9. Funktionelle Gruppen: Reaktivität von Carboxylgruppen
Abschätzen der Qualität des Nucleophils:
Merke: Betrachtet man den pKa-Wert der konjugierten
Säure des Nucleophils, dann ist die Nucleophilie umso
größer, je höher der pKa-Wert ist.
neutrales
Nucleophil
pKa (R2NH3+): ca. 10
pKa (R2CO2H): 3-5
O
O
HO
R2
+
R1
N
H
Amid
R2
anionisches
Nucleophil
O
R2NH2
Rückreaktion ist unwahrscheinlich
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
R1
O
O
O
R2O–
R2
Säureanhydrid
R1
O
OR2
+
O
pKa (ROH): 15-16
R2 pKa (R2CO H): 3-5
2
Ester
Rückreaktion ist unwahrscheinlich
12
9. Funktionelle Gruppen: Reaktivität von Carboxylgruppen
Katalysierte Substitutionen am Carboxylkohlenstoffatom:
Brønsted-Säure-katalysiert:
R1
X
C
O
δ+
δ–
H
R1
C
O
R1
H
X
C
O
H
X
NuH
–H
R1
Nu
O
C
X
OH
–X
H
O
Nu – H
R1
R1
Nu
gesteigerte Elektrophilie
Lewis-Base-katalysiert:
Me
N
Me
O
R1
Cl
+
O
R1
N
Me
N
Me
N
Me
O
Cl
N
Me
NuH
R1
Nu
+ HCl +
N
gesteigerte Elektrophilie
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
13
9. Funktionelle Gruppen: Carbonsäurechloride
Darstellung:
O
+
R
OH
Carbonsäure
Cl
O
S
O
R
Cl
H
Cl
S
O
O
O
–HCl
–SO2
Cl
Thionylchlorid
R
Nomenklatur:
R’NH2
H 2O
O
R
O
R
R
O
NHR’
O
O
O
Cl
Benzol, AlCl3
OH
O
R’OH
R
O
R’CO2Na
R’
Cl
Säurechlorid
Verwendung:
O
R
O
Me
OR’
O
Cl
Essigsäurechlorid
(Ethanoylchlorid)
Ph
Cl
Cl
Benzoylchlorid
Cl
O
Oxalylchlorid
R
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
14
9. Funktionelle Gruppen: Carbonsäureester
Allgemeine Struktur:
Nomenklatur:
O
R1
Carbonylfragment
R1
O
R2
OR2
Alkansäurealkylester
(Alkylalkanoat)
O
Alkoxyfragment
O
O
Me
OEt
Et
OMe
Essigsäureethylester Propionsäuremethylester
(Methylpropanoat)
(Ethylethanoat)
O
O
EtO
γ-Butyrolacton
(cyclischer Ester)
O
O
O
OEt
Ph
OBu
Malonsäurediethylester Benzoesäurebuthylester
(Diethylmalonat)
(Butylbenzoat)
Säure-katalysierte Estersynthese und -hydrolyse:
J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, Organische Chemie, 2. Ed., 2013, Springer-Verlag Berlin Heidelberg
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
15
9. Funktionelle Gruppen: Carbonsäureester
Basen-vermittelte Esterhydrolyse (Verseifung):
–OMe
Merke: Das zentrale C-Atom des Carboxylatrestes ist
nicht ausreichend elektrophil, um die Rückreaktion zu
ermöglichen. Daher ist dieser Schritt irreversibel
Claisen-Kondensation:
R3
R 1O
C
H
Base
O
O
R2
Carbonylgruppe
(π*-Orbital)
R 1O
O
δ+ δ–
C O
R 1O
R2
Enolation
(Nucleophil)
O
R 4O
O
R 1O
R2
R2
Keton/Aldehyd
(Elektrophil)
R3
OR4 –R4O–
O
O
R 1O
R3
R2
β-Ketocarbonsäureester
(β-Ketoester)
J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, Organische Chemie, 2. Ed., 2013, Springer-Verlag Berlin Heidelberg
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
16
9. Funktionelle Gruppen: Carbonsäureamide
Allgemeine Struktur:
Nomenklatur:
O
Carbonylfragment
R1
O
N
R3
R2
Merke: Carbonsäureamide sind Derivate des Ammoniaks
(NH3) sowie von primären und sekundären Aminen, in
denen ein oder mehrere Wasserstoffatome am N-Atom
durch Carbonsäurereste ersetzt sind.
Synthese von Amiden:
O
Me
N
H
Acetamid
N-Methylacetamid
(primäres Amid) (sekundäres Amid)
H
O
N
Me
Aminofragment
O
NH2
Me
Me
N,N-Dimethylacetamid
(tertiäres Amid)
O
Ph
γ-Butyrolactam
(cyclisches Amid)
NMe2
NH2
Benzamid
(Benzoesäureamid)
J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, Organische Chemie, 2. Ed., 2013, Springer-Verlag Berlin Heidelberg
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
17
9. Funktionelle Gruppen: Carbonsäureamide
Hydrolyse von Amiden: Saure Bedingungen
Hydrolyse von Amiden: Basische Bedingungen
J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, Organische Chemie, 2. Ed., 2013, Springer-Verlag Berlin Heidelberg
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
18
9. Funktionelle Gruppen: Carbonsäuren
Carbonsäuren in der Natur: Die Aminosäuren
Merke: Aminosäuren (AS) sind Carbonsäuren, die in
ihrem Kohlenstoffgerüst mindestens eine Aminogruppe
(R2N) aufweisen.
O
O
R
γ
α
β
OH
γ
R
α
β
OH
R
NH2 O
γ
α
OH
β
NH2
Carbonsäure
α-Aminosäure
Merke:
• wichtigste Klasse:
• proteinogene AS:
• Anzahl proteinogener AS:
• Konfiguration:
β-Aminosäure
O
R
γ
α
β
NH2
OH
γ-Aminosäure
a-Aminosäuren
Bausteine von Proteinen in Lebewesen
22 (20 kanonische (Codon-basiert) + 2 nichtkanonische)
L-konfiguriert
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
19
9. Funktionelle Gruppen: Carbonsäuren
Carbonsäuren in der Natur: Die Aminosäuren
H H
N
O
O
OH
H 2N
O
H 2N
OH
Me
L-Prolin
(Pro, P)
L-Alanin
(Ala, A)
O
H 2N
Me
H 2N
H 2N
OH
L-Methionin
(Met, M)
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
H 2N
OH
Me
Me
L-Leucin
(Leu, L)
H 2N
OH
L-Tryptophan
(Trp, W)
L-Lysin
(Lys, K)
Me
O
NH
OH
H 2N
HN
OH
L-Isoleucin
(Ile, I)
O
H 2N
SMe
O
Me
Me
O
Ph
L-Phenylalanin
(Phe, F)
H 2N
OH
L-Valin
(Val, V)
O
OH
O
H 2N
OH
N
H
L-Arginin
(Arg, R)
20
9. Funktionelle Gruppen: Carbonsäuren
Carbonsäuren in der Natur: Die Aminosäuren
O
H 2N
O
H 2N
OH
HO
L-Serin
(Ser, S)
O
OH
O
Me
HO
L-Threonin
(Thr, T)
H 2N
H 2N
HS
L-Cystein
(Cys, C)
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
H 2N
H 2N
OH
L-Glutaminsäure
(Glu, E)
O
OH
O
OH
HO2C
L-Asparaginsäure
(Asp, D)
HO
O
OH
OH
HO2C
L-Tyrosin
(Tyr, Y)
H 2N
H 2N
O
HN
N
L-Histidin
(His, H)
O
OH
H2NOC
L-Asparagin
(Asn, N)
H 2N
H2NOC
L-Glutamin
(Gln, Q)
O
OH
H 2N
OH
Glycin
(Gly, G)
21
9. Funktionelle Gruppen: Carbonsäuren
Carbonsäuren in der Natur: Die Aminosäuren
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
22
9. Funktionelle Gruppen: Carbonsäuren
Aminosäuren können als Zwitterionen vorliegen
Nettoladung
-Wert
Merke: Im sauren
Milieu liegen AS
als Kationen vor!
Zwitterion
(in neutralem Medium)
Merke: Im basischen
Milieu liegen AS als
Anionen vor!
Merke: pH-Wert, bei dem ein Zwitterion vorliegt, wird
isoelektrischer Punkt genannt. Die Nettoladung = 0]
Beispiel:
pKs1 = 2.34
O
Cl H3N
OH
Glycin-Hydrochlorid
± HCl
pKs2 = 9.60
O
H 3N
O
±H
Glycin-Zwitterion
O
H 2N
O
Glycination
Isoelektrischer Punkt (IEP, pHi) = (pKs1 + pKs2)/2 = 11.94/2 = 5.97
Quelle: https://de.wikipedia.org/wiki/Aminosäuren
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
23
9. Funktionelle Gruppen: Carbonsäuren
Carbonsäuren in der Natur: Die Fettsäuren
(Z)
O
Me
n
Ein Triglycerid:
einfachungesättigterFettsäurerest
OH
O
O
(Z)
Alkansäure
(Fettsäure)
m
Me
o
q
p
Me
mehrfachungesättigter
Fettsäurerest
O
O
Glycerin-Kern
(dreiwertigerAlkohol)
O
Merke:
Me
•
Fettsäuren (FS) sind aliphatische Monocarbonsäuren mit
zumeist unverzweigter Kohlenstoffkette.
•
Kohlenstoffkette ist i.d.R. 14-24 C-Atome lang
•
FS weisen i.d.R. eine gerade Anzahl an C-Atomen auf
•
FS kommen in Membranen
•
FS fungieren als:
•
Energiespeicher
•
Ausgangsstoff für Prostaglandine, Thromboxane,
Leukotriene
n
O
gesättigterFettsäurerest
H 2N
Acetyl-Coenzym A:
O
Me
S
O
N
H
N
O Me Me
N
H
O
OH
O
O
P
P
O OO O
2
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
O
N
N
N
O3PO OH
24
9. Funktionelle Gruppen: Carbonsäuren
Carbonsäuren in der Natur: Die Fettsäuren
polare/hydrophileKopfgruppe
hydrophober/lipophilerTeil
Ein Phosphoglycerid:
(hydrophoberTeil)
Fettsäurerest
Fettsäurerest
R
O
R’
O
O
Glycerin-Kern
O
O O
P
R“
O
O
Phosphatrest
(polareKopfgruppe)
Phosphatidsäure
R“ = H:
R“ =
NH3 :
Phosphatidylethanolamin
R“ =
NMe3 :
Phosphatidylcholin
HO
R“ = HO
OH
OH : Phosphatidylinositol
OH
9. Struktur und Reaktionen funktioneller Gruppen
25