Therapieresistenz
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Therapieresistenz Bei depressiven Erkrankungen Geschichte der Antidepressiven Medikation Opium-Kur Alkoholika Amphetamine Barbiturate (Schlafkur) EKT Cardiazol- und Insulinkur Wasseranwendungen 03.03.2013 Dr. P. Grampp 2 Therapie Soziale Situation, Arbeit Schlaf Placebo Effekt Komplexe Verbindungen Depression Vertrauen OK Eltern F Übung Angst Positives Denken 5HT, NA Spass Son Antidepressiva ne Selbstwert Genetik Kontrolle Erhöhte Empfindsamkeit Kontrollverlust F Persönlichkeit Entwicklung PTSD, Zwang, Sorgen Missbrauch Coping Genetik GABA Corticoid R. Faktor Angst Manie Höheres Alter Energie Niedriges Östrogen Immunschwäche Glucosidierte Carbohydrate Adrenalin Niedriges 5 HAT Niedriges Histamin Impulskontrollstörung Drogenmissbrauch PM Krankheit Schmerzen Schlechte Heilung Dopamin Stress Reserven Bewegungsmangel Bipolar Fibroblasten GF Gewalt Ärger Cortisolanstieg F Glut Suizidalität Schlechtes Acetylcholin Gedächtnis Norepinephrin Energie Genetik Trigger Arbeitsplatzverlust, Arbeitslos Schlechter Schlaf Geringer Appettit Energie Langsame Heilung Emotion 03.03.2013 Reduzierte Tiefe des REM Schlafes Dr. P. Grampp Depression Erschöpfung Apathie Schlechtes Gedächtnis 3 Hoffnungslosigkeit Leitlinien Die Behandlung nach Algorithmen in wichtigen Guidelines in Europa und den USA Organisation URL Publikation Zielgruppe American Psychiatric Asso- http://www.psychiatryonline.com 2GGG; teilweiser Psychiater /pracGuide/pracguide Update 2GGB; ciation (APA) Topic_7.aspx Revision 2G1G British Association for Psy- http://www.bap.org.uk/docsbyca 2008 tegory.php?docCatID=2 chopharmacology (BAP) http://www.bap.org.uk/docsbyca 2GG9 Canadian Network for tegory.php?docCatID=2 Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) National Institute for Health http://guidance.nice.org.uk/CG9G 2GG9 and Clinical Excellence (NICE) http://www.dshs.state.tx.us/mhpr 2008 Texas Medication Algorithm Project (TMAP) ograms/TIMA.shtm World Federation of Socie- http://www.wfsbp.org/treatment- 2GG2; ties of Biological Psychiatry guidelines/unipolar-depressivePrimary Care-Version disorder.html (WFSBP) Erkrankung Depression, Dysthymie, Saisonale Depression Psychiater, Ärzte Depression für Subklinische Allgemeinmedizin Depression Psychiater Psychiater, Ärzte für Allgemeinmedizin Psychiater, Ärzte für Allgemeinmedizin Psychiater, Ärzte für Allgemeinmedizin Depression Depression Dysthymie Leichte Depression Depression 2GG7 Clinical Practice Recommendations for Depression (2009) (Malhi et al. Acta Psychiatr Scand 2009) Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Healthcare Guideline for Depression, Dysthymia, Major Depression in Adults in Primary Care (Institute for Clinical System Improvement 2010) S3 Guidelines (Deutschland 2009) 03.03.2013 Dr. P. Grampp 4 Verdacht auf depressive Störung Diagnose Verdacht auf depressive Störung Depression Diagnose ICD - Kriterien Verdacht auf depressive Störung Akute Suizidalität Differentialdiagnose Depression Schwere Depression Mittelschw Depression Leichte Depression Rezidiv Depression Dysthymie Bipolare Episode Entspr. Spezifische Therapie Psychische Komorbidität 03.03.2013 Somatische Komorbidität Dr. P. Grampp Therapieeinleitung 5 Tabelle 1: Hauptkategorien affektiver Störungen nach ICD-10 F30 Manische Episode F31 Bipolare affektive Störung F32 Depressive Episode F33 Rezidivierende depressive Störungen F34 Anhaltende affektive Störungen F38 Sonstige affektive Störungen F39 Nicht näher bezeichnete affektive Störungen 03.03.2013 Dr. P. Grampp 6 Definition Depression Hauptsymptome (2-3 gefordert. Dauer je 2 Wochen) • Gedrückte Stimmung • Interessenverlust, Freudlosigkeit • Antriebsminderung Andere Symptome (2-4 Symptome gefordert) • Verminderte Konzentration und Aufmerksamkeit • Vermindertes Selbstwertgefühl und Selbstvertrauen • Schuldgefühle, Gefühle von Wertlosigkeit • Negative und pessimistische Zukunftsperspektive • Suizidgedanken, erfolgte Selbstverletzung und i Suizidhandlung • Schlafstörungen • Verminderter Appetit Somatisches Syndrom • Interessenverlust, Anhedonie • Mangelnde Reaktivität auf freundliche Umgebung oder freudige Ereignisse • Frühmorgendliches Erwachen (> 2 Std. vor üblicher Zeit) • Morgentief von Stimmung und Antrieb • Beobachtbare psychomotorische Hemmung oder Agitiertheit • deutlicher Appetitverlust • Gewichtsverlust (> 5 % des Körpergewichts) im letzten Monat • Deutlicher Libidoverlust 03.03.2013 Dr. P. Grampp 7 Schüsselung Unterscheidung Leichte depressive Episode Leichtes somatisches Syndrom 03.03.2013 Mittelgradige depressive Episode Mittelgradige somatische Symptome Leichtes somatisches Syndrom schwere depressive Episode Mittelgradige somatische Symptome Leichtes somatisches Syndrom Mittelgradige somatische Symptome Mit psychotischen Symptome Mit psychotisches Symptome Mit psychotisches Symptome Mit psychotisches Symptome Mit psychotisches Symptome Mit psychotisches Symptome Ohne psychotischen Symptome Ohne psychotisches Symptome Ohne psychotisches Symptome Ohne psychotisches Symptome Ohne psychotisches Symptome Ohne psychotisches Symptome Dr. P. Grampp 8 Diagnosestellung einer depressiven Störung und ihrer Schweregradbestimmung nach ICD-10 Mindestens zwei (schwere Episode: drei) Hauptsymptome • müssen mindestens zwei Wochen anhalten. Kürzere Zeiträume können berücksichtigt werden, wenn die Symptome ungewöhnlich schwer oder schnell aufgetreten sind. Schweregradbestimmung: • Die Patienten leiden zusätzlich zu den Hauptsymptomen unter mindestens vier (schwere Episode, F32.2) Zusatzsymptomen. Eine schwere depressive Episode kann • Kann zusätzlich „mit psychotischen Symptomen“ (F32.3) klassifiziert werden, wenn Wahnideen (gewöhnlich Ideen der Versündigung, der Verarmung oder einer bevorstehenden Katastrophe), Halluzinationen oder ein depressiver Stupor auftreten. Eine rezidivierende depressive Episode unterschiedlichen Schweregrades (F33.X) liegt vor, • Wenn es neben der gegenwärtigen depressiven Episode in der Vorgeschichte wenigstens eine weitere gab. 03.03.2013 Dr. P. Grampp 9 Spiegel Adhearence Ph- Kinetik/Dynamik Augmentation Lithium (4Wo//6 Mo) Andere (?) Kombination Mianserin Mirtazepin 0 Statement Statement Mianserin, Mirtazepin Wechsel Ansatzwechsel MAO – Hemmer B, Statement Anderer Ansatz, MAO - Hemmer Erweiterte Behandlung Psychotherapie 03.03.2013 Dr. P. Grampp Somatische Verfahren (EKT, rTMS) 10 Maßnahmen bei Nichtansprechen zunächst evaluieren der Ursachen Nach 3-4 Wochen: Kein Ansprechen auf eine Antidepressivatherapie • mangelnde Mitarbeit des Patienten, • eine nicht angemessene Dosis • zu niedriger Serumspiegel 1. Schritt Dosiserhöhung (E=0) • Bei zahlreichen Antidepressiva (z.B. TZA, Venlafaxin, Tranylcypromin) kann eine • sinnvolle Maßnahme bei Non-Response im Aufdosieren der Substanz im Einklang • mit den Anwendungsempfehlungen des Herstellers bestehen. Dies gilt nicht für • SSRI. Augmentation“, „Switching“, „Kombination“ Wirkungsverstärkung (Augmentation) mit Lithium Kein Effekt nach 2-4 Wochen nach Erreichen wirksamer Lithiumspiegel: absetzten Keine Evidenz: • Carbamazepin, • Lamotrigin, • Pindolol, • Valproat, • Dopaminagonisten, • Psychostimulanzien, • Schilddrüsen- oder andere Hormone 03.03.2013 Dr. P. Grampp 11 Wechsel des Antidepressivums („Switching“) Antidepressivum einer anderen (oder derselben) Wirkstoffgruppe Substanzklasse wechseln • schrittweise Aufdosierung des neuen • ausschleichendes Absetzen des alten Antidepressivums (E: B) • Nicht erste Präferenz • Sicherheitsabstand zu MAO Hemmer: 2 Wochen Antidepressiva-Kombination Psychotherapie/Somatische keine Evidenz Therapien Kombination von Mianserin (unter Berücksichtigung des Agranulozytoserisikos) oder Mirtazapin einerseits mit einem SSRI oder Elektrokrampftherapie einem TZA (Einzelstudien) Schlafentzug (Wachtherapie) Lichttherapie Vagusnervstimulation Transkranielle Magnetstimulation Deep Brain Stimulation (DBS) Psychotherapie Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy (CBASP) Dialektisch behaviorale Therapie (DBT) Achtsamkeitsbasierte kognitive Verhaltenstherapie (MBCT) 03.03.2013 Dr. P. Grampp 12 Daten ein Drittel der Patienten spricht nach einer dreiwöchigen Antidepressivabehandlung nicht an • Insbesondere vorselektierte Klinikpatienten • Die Psychopathologie oder Anamnese lassen einen Risikopatienten nicht aufdecken Therapieresistenz Therapieresistenz – WHODefinition 150 mg Imipramin täglich Standarddosis eines anderen Antidepressivums I „therapieresistent“ Nicht-Ansprechen Behandlungsdauer von mindestens 4 World Psychiatric Association 1974; HATZINGER und HOLS-BOER-TRACHSLER1999. 03.03.2013 Dr. P. Grampp 14 Therapieresistenz – Definition nach Ravindran et al. Davon mindestens 3 Wochen mit optimaler oder darüber liegender empfohlener Dosis. Imipramin 150 mg/d Fluoxetin 40 mg/d Fluvoxamin 150 mg/d Sertralin 100 mg/d Paroxetin 30 mg/d Trazodon 300 mg/d Nefazodon 300 mg/d Moclobemid 600 mg/d Therapieresiste nz ist definiert als 3 fehlgeschlagen e wiederholte Versuche Keine befriedigende Symptombesserung Nach mindestens 8 Wochen Behandlung 03.03.2013 Dr. P. Grampp 15 Definition von Therapieresistenz pharmakologisch wechselndem Transmitterschwerpunkt Ausbleibende bzw. unzureichende Symptombesserung zwei zeitlich ausreichende (jeweils 3-4 Wochen) AntidepressivaTherapien Therapieresistenz auf Antidepressiva therapeutische orale Dosis mit Serumspiegel über Schwellenwert 03.03.2013 Wolfersdorf M, Ruppe A, Keller F, König F. Chronifizierung bei depressiven Erkrankungen und psychosoziale Faktoren. In: Bauer M, Berghöfer A (Hrsg.). Therapieresistente Depressionen. Springer, Berlin Heidelberg New York 1997: 37-46 gesicherte Compliance Dr. P. Grampp Wolfersdorf M, Heindl A (Hrsg.). Chronische Depression. Workshop 19./20. Januar 2001 Hollfeld/Bayreuth. Krankenhauspsychiatrie 2001 (Sonderheft 1); 12: 1-64 16 Therapieresistenz – Definition Fehlendes beziehungsweise qualitativ nicht ausreichendes Ansprechen auf eine ausreichende Maßnahme Zwei adäquat verordnete biochemisch unterschiedliche Antidepressiva Depressive Population 10 bis 15 % keine Verbesserung 03.03.2013 bei mehr als 40 % keine Remission. Dr. P. Grampp 17 Fragen 03.03.2013 Wurde das falsche Medikament gewählt? War die Dosis adäquat? Liegt es an einem Stoffwechselproblem? Ist die Diagnose richtig? Wurde eine zweite, vielleicht wichtigere psychiatrische Erkrankung übersehen? Wurde ein entscheidender sozialer Faktor übersehen? Besteht ein Krankheitsgewinn? Wurde ein entscheidender organischsomatischer Faktor übersehen? Spielen Medikamente oder Medikamenteninteraktionen eine Rolle? Dr. P. Grampp Schmitz M. Die nicht verschwinden wollende Depression. In: Katschnig H, Demal U (Hrsg.): Die Crux mit der Praxis-Depressionsbehandlung im Alltag. Facultas, Wien 2003, S. 29-36 18 Pseudoresistenz Pseudoresistenz“ (ca. 40-50 % aller sog. Therapieresistenten) Behandlung zu kurz 03.03.2013 medikamentöse Dosis zu niedrig keine Psychotherapie insgesamt Unterbehandlung Komorbidität (somatisch, psychiatrisch) Dr. P. Grampp Echte Therapieresistenz bei dann chronischer Depression, d.h. keine ausreichende Symptombesserung, keine Wiedererlangung der vollen Leistungsfähigkeit. 19 Therapieresistenz Ungünstige Prognosemerkmale Gruppenstatistische Differenzierung (Woggon 1983) • Schlechte soziale Adaption • Neurotische Züge in der Primärpersönlichkeit • Anzahl und Dauer früherer psychiatrischer stationärer Behandlungen • Nichtansprechen auf frühere Behandlungen mit Antidepressiva • Chronifizierung der depressiven Symptomatik • Wenig ausgeprägte Symptomatik • Wahnideen • Fehlen von Vitalstörungen • Unzureichende Besserung in den ersten 10 bis 20 Tagen der Antidepressivabehandlung Therapieresistenz Ungünstige Prognosemerkmale Biologische Merkmale, wenig Prädiktorenqualität • Metaboliten (Methoxyhydroxyphenylglycol, Hydroxyindolessigsäure) • Neuroendokrinologische Parameter • DST – Status • GH – Response auf Clonidin • TSH auf TRH • Neurophysiologie • REM- Latenz • Elektrodermale Aktivität • EEG – Aktivität • MHPG-Hypothese (Beckmann 1978) ist jedoch noch nicht ausreichend bestätigt (Möller et al.1988) • NOR - Mangel - Hypothese • Serotoninmangelhypothese • Alternativ steht eine Balancestörung in der Diskussion Depression – beeinflussende Faktoren Rezidiv- bzw. Partizipat. Entscheidung Skillkompetenz körperliche Erkrankungen Adaequate Therapie Komorbidität Partnerschaft Soziales Feld 03.03.2013 Erhaltungstherapie Cause Depressive Denkchemal Entlastung im familiären Bereich Unterstützende soziale Feld Verschlechterungsprophylaxe Cause Cause Pharmakotherapie Selbstwertgefühl Depression Bisheriger Verlauf Erwerb sozialer Kompetenz Psychotherapie Dr. P. Grampp 22 Wolfersdorf M, Ruppe A, Keller F, König F. 1997: 37-46 siehe oben Live event - Forschung Prästationärer Zeitraum depressiv LE LE Stationärer/Ambulanter Zeitraum Depression LE Poststationärer Zeitraum depressiv Postdepressiver Zeitraum 03.03.2013 Dr. P. Grampp LE = Life events) Katschnig H, Nutzinger DO. Psychosocial aspects of curse and outcome in depressive illness. In: Helgersohn T, Daly Rl (eds.). Depressive illness. Prediction of course and outcome. Springer, Berlin Heidelberg New York 1988: 63-69 23 Rezeptorprofile der Antidepressiva Dosisspanne Serotonerg Noradrenerg Dopaminerg Andere 1. TZA Amitriptylin 73-150 (300) + + - - Amitriptylinoxid 90-180(300) + + - - Clomipramin 75-150(300) ++ ß - - Desipramin „5-150(300) - ++ - - Dibenzepin 160-480(720) + + - - Doxepin 75-225(300) + + - Imipramin 75-150(300) + + - - Trimipramin „5-150(300) - - + - -Tri- und tetrazyklische AD mit Verträglichkeitsvorteilen Maprotilin Nortriptylin 140-210(225 (+) ++ - - 3. MAOls 75-150(225) Tranylcypromin 10-30 (60) + + + - 300-600 (900) + + - - l. RIMAs Moclobemid 03.03.2013 „atvpische“ .Mianserin Dr. P. Grampp 30-120(180) 25 α-BLocker Rezeptorprofile der Antidepressiva Dosisspanne Serotonerg Noradrenerg Dopaminerg Andere 6. SSRIs Citalopram 20-40(60) ++ - - - Escitalopram 10-20 (30) ++ - - - Fluoxetin 20-40(80) ++ (+) ß - - Fluvoxamin 75-150(300) ++ - - - Paroxetin 20-40(60) _ ++ - (+) - Sertralin 50-150(200) ++ - - - - - 7.SNRI Venlafaxin 75-150(375) ++ + - - Duolexetin 30-60 (90) ++ ++ - - - - NaSSA Mirtazapin 15-45 (60: (+) 9. Selektiver NaRI Reboxetin 03.03.2013 4-8(12) Dr. P. Grampp α-BLocker (+) ++ + - - 26 „serotonerg“ Clomipramin Citalopram. Escitalopram Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin ‚noradrenerg Desipramin, Maprotilin, Nortriptylln, Reboxetin Beginn –“breit“- 03.03.2013 –“breit“Amitriptylin. Amitriptylinoxid, Dibenzepin. Doxepin Imipramin Lofepramin Tranylcypromin Moclobemid, Venlafaxin Mirtazepin Beginn: ‚noradrenerg ‚noradrenerg „Serotonerg“ Serotonerg: „noradrenerg“ Dr. P. Grampp „serotonerg“ –“breit“- –“breit“- „serotonerg“ 28 Beginn: „serotonerg“ –“breit“- ‚noradrenerg 03.03.2013 Erfurth A, Möller HJ (2000) Vorgehen bei Antictidepressiva-Nonrespondern. In: Möller HJ (Hrsg) Therapie psychiatrischer Erkrankungen. Thieme, Stuttgart, S. 407-413 Dr. P. Grampp „noradrenerg “ –“breit“- Schmauß M, Erfurth A, Schölderle M (1990) Einsatz von Antidepressiva und MAO-Hemmern in sequentiel1er Folge oder in Kombination miteinander als effiziente Strategie bei therapieresistenten Depressionen. In: Möller HJ (Hrsg) Therapieresistenz unter AntidepressivaBehandlung. Springer, Berlin, S. 127-136 29 Therapieresistenz Möglichkeiten als Beispiel BreitbandAntidepressiva (Nor;Ser; ACH) • Spezifisch noradrenerge • Spezifisch serotonerge Atypische Antidepressiva • Mianserin (präs. Alpha2Rezeptorblockade) • Trimipramin (Blockade dopaminerger Strukturen) • MAO-Hemmer Schlafentzug Lichttherapie EKT Vagus- Stimulation Lithium (Mood Stabilizer) (Infusionstherapie bei zu geringem Spiegel) Schilddrüsenhormone rTMS Therapieresistenz Strategien Höherdosierung (ggf. unter Serumspiegelkontr olle) Normdosierung • Bei Wahn: Neuroleptikum • Antidepressivum auf anderen Wirkschwerpunkt wechseln Augmentierung • Lithium • (Tripeltherapie; SerAD, L-Try, Lithium) • Antidepressivum + Schilddrüsenhormon • (Antidepressiva und MAO – Hemmer) • Zugelassenes Neuroleptikum (Quethiapin) Psychotherapie, Schlafentzug EKT, rTMS Therapieresistenz Strategien Vagusstimulation rTMS, EKT (off label) T3, Pindolol, Buspiron, Stimulantien Lithium Neuroleptikum Breitband (Amitryptilin, Doxepin) Schlafentzug 2-4 Wochen 1. Wirkansatz Optimaler Wirkspiegel Wechsel des Wirkschwerpunktes SER AntiSER AntiNOR Antidepressivum depressivum NOR AntiNOR AntiSER Antidepressivum depressivum MAO Bei wahnhafter Depression: Neuroleptika Zeit Augmentationen mit Li Augmentation mit Lithium Am besten durch Studien abgesicherte seit ca. 20 Jahren DE MONTIGNY und AGHAJANIAN 1978), wichtig. Iangdee C, Franz DN (1978) Lithium induced enhancement of 5-HAT transmission at a central Synapse. Comm Psychopharmacol 2: 191-198 steigert Synthese und Freisetzung von Serotonin (Sangdee u. Franz 1978) Treiser SL, Cascio CS, O´Donuhue TL, Keilar K (1981) Lithium increases Serotonin release and decreases Serotonin receptors in the hippocampus. Science 213: 1529-1531 Neuere Ergebnisse Kein dramatischer Behandlungserfolg Responserate der LithiumAugmentationsgruppe im 18 % BAUER et al. (2003) 600-800 mg/die, Erhöhung ist nicht effektiver (p<.001) Weiterhin Schwerer Depressionen reagieren besser BSCHOR et al. (2001) 03.03.2013 Dr. P. Grampp 33 Augmentation mit Schilddrüsenhormonen T3 oder T4 T3 (25-37,5 yg/d) ist wesentlich besser als jene mit T4, T4 supraphysiologische Dosen (250-400 yg/d) > niedrigere Dosen T4 HENLEY und KOEHNLE 1997, WHYBROW und PRANGE 1981, BAUER et al. 2002a, c 03.03.2013 Dr. P. Grampp Generell nicht so gut belegt wie jene mit Lithium 34 Augmentation mit Pindolol Wirkung antagonistisch an zentralen 5HT1AAutorezeptoren 03.03.2013 5 HT1A Teil einer negativen Rückkopplungsschleife weniger Studien Dr. P. Grampp Praktische Durchführung 3 x 2,5 mg/d Pindolol bei bestehender SSRITherapie 35 Augmentation mit Buspiron Wirkung präsynaptischen 5-HT1ARezeptoren als Agonist postsynaptisch als partieller Agonist •(VAN DER MAHLEN et al. 1986; YOCCA 1990). Folge deutliche Verminderung bzw. Sistieren der spontanen Impulsrate serotonerger Neuronenverbände des dorsalen Raphe-Gebietes Aber kein Unterschied zwischen der SSRI-Buspiron und der SSRI-Plazebo-Gruppe gefunden • N LANDEN et aL (1998) 03.03.2013 Van der Maelen CP, Matheson GK, Wilderman RC, Patterson LA (1986) Inhibition of serotonergic dorsal raphe neurons by systemic and iontophoretic administration of buspirone, a nonbenzodiazepine anxiolytic drug. EurJPharmacoll29: 12330 Kein Effekt, wenn initial schwer depressive Pat. betrachtet werden Yocca FD (1990) Neurochemistry and neurophysiology of buspirone and gepirone: interactions at presynaptic and postsynaptic 5HTl A receptors. J Clin Dr. P. Grampp Psychopharmacol 10:6S-12S. •APPELBERG et al. (2001) 36 Augmentation mit Stimulanzien nur Fallberichte • keine kontrollierten klinischen Studien • PRICE et aL 2001 Price LH, Carpenter LL, Rasmussen SA (2001) Drug combination strategies. In: Amsterdam ]D, Hornig M, Nierenberg AA (Hrsg) Treatment-resistant mood disorders. Cambridge University Press, Cambridge, S. 194-222 03.03.2013 Dr. P. Grampp 37 Augmentationsversuche mit atypischen Antipsychotika Olanzapin, Risperidon, Quetiapin oder Ziprasidon bei nichtpsychotischen Depressionen 03.03.2013 Dr. P. Grampp 38 Quethiapin XR Lange Zeit „Nebenaspekt“ (Schizophrenie: Buckley. 2004) (Bipol. Psychosen: Calabrese et al.. 2005; McElroy et al., 2008; Thase et al., 2006; Young et al.. 2008) • Bei vielen psychischen Erkrankung, z.B. bei Schizophrenen Erkrankungen fanden sich antidepressive Effekte • Ebenso ergaben sich bei bipolaren Patienten sehr gute Effekte Zusatztherapie bei Depression1 • Kurz-/Langzeittherapie2 • Zusatztherapie3 1:Doree et al., 2007; Mattingly et al., 2006; Mcintyre et al.. 2007; Yargic et al.. 2004 2: Bortnick et al., 2010; Cutler et al., 2009; Liebowitz et al., 2010; Weisler et al., 2009 3:Bauer et al., 2009; El-Khalili et al.. 2010 Goldstein et al., 2008; Jensen et al 2008 These • Wirkung über Norquethiapin (Norepinephrintransporterhemmung) • Ser-5 HT2A und D2 03.03.2013 Dr. P. Grampp 39 Quethiapin Ergebnisse Remission •Nach Woche 6 (MADRS ≤ 8) •150/300 mg = 35,6% (Vgl. Plazebo) •Nach Woche 6 (MADRS ≤10/≤12) •150/300 mg = (<10: 41,8%/ 46.3% bzw. 32.0%; < 12: 49,8%, 53,1 % bzw. 40,3%) •Signifikanz im MADRSa Total Score vs Antideprsessivum alleine 3,4 •El-Khalili et al, SEROQUEL XR 300 mg/day + AD zeigt eine signifikanten Effekt in der max. MADRS Skala versus Plazebo + AD 6. Woche (P<0.01)3 •Analoger Befund bei El-Khalili et al, •SEROQUEL XR 150 mg/day + AD hat keine Signifikanten Unterschiede zu Plazebo + AD (4., 63. Woche) •In Bauer et al, •SEROQUEL XR 150 mg/day + AD und 300 mg/day + AD zeigten eine signifikante Verbesserung des max. MADRS Total Score vs placebo + AD (6. Woche) (P<0.01)4 Zulassung •Seroquel Prolong® (Quetiapin Fumarat) ist seit Oktober 2010 durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) für die Behandlung depressiver Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) als Zusatztherapie bei Patienten zugelassen 03.03.2013 Dr. El-Khalili N, Joyce M, Atkinson S, et al. Extended-release quetiapine fumarate (quetiapine XR) as adjunctive therapy in major depressive disorder (MDD) in patients with an inadequate response to ongoing antidepressant treatment: a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Int J Neuropsychopharmacol. 2010;13(7):917-932. Bauer M, Pretorius HW, Constant EL, Earley WR, Szamosi J, Brecher M. Extended-release quetiapine as P.4. Grampp 40 adjunct to an antidepressant in patients with major depressive disorder: results of a randomized, placebocontrolled, double-blind study. J Clin Psychiatry. 2009;70(4):540-549. Quethiapin Übersicht bei Depressionen 03.03.2013 Dr. P. Grampp 41 MAO- Hemmer Übersicht 03.03.2013 Dr. P. Grampp 42 Inhalt des Referates 03.03.2013 Was sind irreversible MAOHemmer? Wie wendet man sie an? Zielgruppe der Behandlung? Was sind atypische Depressionen? Therapierefraktär? Dr. P. Grampp 43 Was sind MAO Hemmer? (desaminierende) Amin-Sauerstoffoxidoreduktasen COMT Noradrenalin Normetanephrin RCH2NH2 5- Hydroxytryptophan + O2+H2O MAO AD AR 5-HIAA 03.03.2013 3,4-DHMandelsäurealdehyd 5-HAT´ol Dr. P. Grampp RCHO +NH3+ H2O244 MAO - Hemmer Enzym Agonisten Substrat Inhibitor Serotonin MAO-A Thyramin Serotonin Clorgylin, Harmalin Brofaromin, Moclobemid Tryptophan MAO A &B Phenelzin, Tranylcypromin Dopamim Nor-Adrenalin Phenylethylamin MAO - B Benzylamin LDeprenyl, Pargylin, Almoxaton Selegiline Phenylethanolamin Tele-Methylhistamin 03.03.2013 Dr. P. Grampp 45 Organverteilung MAO A/B 03.03.2013 Organ MAO - A MAO - B Leber 45 55 Darm 80 20 Niere 25 80 Gehirn 20 75 Thrombozyten 95 0 Lunge 55 45 Dr. P. Grampp 46 MAO und Gehirn 03.03.2013 (Mensch) MAO-A (pmol/mg Protein) MAO-B (pmol/mg Protein) MAO B/A Verhältnis Frontaler Kortex (Mensch) 2,6 ± 0,4 8,0 ± 1,3 3,1 Substanzia nigra (Mensch) 2,3 ± 0,2 13,3 ± 1,4 5,8 Frontaler Kortex (Ratte) 6,1 ± 0,3 2,9 ± 0,3 0,5 Substanzia nigra (Ratte) 12,2 ± 0,4 22,0 ± 2,4 1,9 Dr. P. Grampp 47 Was macht nun TCP? Irreversible Hemmer • Hydrazine • Cyclopropylamine/Acetylamine („Suizidinhibitoren“ oder Non-Hydrazine) Kompetetive Hemmer • ß – Carboline • Aryl-, Indolalkylamine • Muskatnuss 03.03.2013 Dr. P. Grampp 48 Was bedeutet irreversible Bindung? Erhöhung der Amine Abnahme der Metabolite längeren und ausgeprägterer Effekt als kompetetive Hemmer Irreversible Bindung ist immer eine kovalente 03.03.2013 Dr. P. Grampp 49 Substanzen Irreversible • Hydrazide (Iponiazid) • Hydrazine • Amine • Cyclopropylamine (Tranylcypromin) • Harmala-Alkaloide Reversibel • Benzamide (Moclobemid) • Propargylamine (L-Deprenyl, Selegelin) 03.03.2013 Dr. P. Grampp 50 Chemie (CH2)2 NH NH2 Phenelzin CH2 CH Cl C NH CH NH2 O (CH2)3 N Tranylcypromin Moclobemid O R2 R1 C NH NH Hydrazide (Iponiazid) CH R3 O 03.03.2013 Dr. P. Grampp 51 Erfolgsprädiktoren Persönlichkeitseigenschaften, Syndrom • • • • Affektive Aufgebrachtheit Angst Panik Inverse vegetative Symptomatik • Vermehrter Schlaf • Hyperphagie • Abendtief • Empfindlichkeit gegen Ablehnungen Keine Generalisierung • Persönlichkeitsstörungen • Acetylatorstatus bringt keine Aussage • Ebenso die MAO - Aktivität- Baselline Hemmung der MAO in Thrombozyten • Mehr als 85% verbessert das klinische Ergebnis signifikant gegenüber einer Hemmung von „nur“ 80 % Substanzen RIMA Moclobemid (RIMA) • Mono- und bipolare affektive Erkrankungen • Double Depression • Dysthyme Erkrankungen und depressive Episode • Bei psychotischen Depressionen geringerer Response • Agitierte Depressionen besserten sich nicht weniger als andere • ADHS (?) • Depression in Verbindung mit Demenz AlzheimerTyp • Hirninfarkten Dosierung MAO - Hemmer Dosierungen Tranylcypromin: Erhaltungsdosis Beginn mit 10 – 20 Hochdosis: mg 30-40; Max. 60 mg Viele Pat. 90 – 170 mg/die reagieren erst ab 30 mg/die Gabe: Morgens und Mittags Dosierungen Selegelin Moclobemid • Zwei Tagesdosen à 150 mg • Nach einer Woche Steigerungen bis 600 mg/die • Wirkverlust und fehlende Wirkung sind über eine Dosiserhöhung nicht zu revidieren • Einschleichend und Hochdosisbehandlung • Tagesdosis über 15 mg/die, morgens und mittags MAO- Hemmer Unerwünschte Wirkungen Nebenwirkungen Überdosierungen Intoxikationen Unerwünschte Wirkungen Blutdrucksteigerungen • Plötzlich einsetzender, intensiver und pulsierender Kopfschmerz • Ausgeprägter Hochdruck mit profusem Schwitzen, Gesichtsblässe und Palpitationen, Brustschmerz und gelegentlich letalem Ausgang Großbritannien von 1975 bis 1983 • vier (sieben) Todesfälle • MAO - Hemmer an 98 000 Patienten pro Jahr (784000 Patienten) verschrieben wurden. Unerwünschte Wirkungen Gastrointestinum • Übelkeit (10%TCP) • Mundtrockenheit (40% TCP) (13%MCB) • Obstipation • Verminderung der Geschmacksempfindung (TCP) Pruritus (MCB) Knöchel- und Gesichtsödeme (MCB) Neurologische Störungen • Periphere Neuropathien im Rahmen eines Vitamin-B6- Defizits (TCP) • Neuromuskuläre Nebenwirkungen (TCP) • Insomnien TCP: Tranylcypromin, MCB Moclobemid Unerwünschte Wirkungen Hypomane und manische Syndrome Tagesmüdigkeit Gewichtszunahme und Hyperphagie SIADH Lupusartige Hautreaktionen Anorgasmie und Ejakulationsstörungen Bei Diabetikern muss das Antidiabetikum neu eingestellt werden. MAO-Hemmer und Antidepressiva: uneindeutige Befunde Kontraindikationen Frühere Hirninfarkte und Intrakranielle und Subarachnoidale Blutungen Phäochromozytom, Karzinoid Intrakranielle vaskuläre Malformationen Bevorstehende Operationen in Allgemeinnarkose Schwere Schmerzsyndrome TPC + Pethidin Sympatikomimetische Inhalationsstoffe Obstruktive Atemwegserkrankungen Fluoxetin, sofern weniger als fünf Wochen zurückliegend TCP: nicht mit Buspiron und L-Dopa Überdosierung, Intoxikation Todesfälle unter Monotherapie: 20 – 30 (vor den Diätrichtlinien) Letale Dosis: fünf- bis zehnfache der maximalen Tagesdosis Intoxikationssyndrom • Entsteht langsam, binnen 24 Stunden Vollbild Behandlung • Magenspülung • Beatmung und Muskelrelaxation • Betablocker • Dialyse (Matter et al. 1965) • Rigor: Dantramacrin (Richards et al. 1987), Biperiden • Hyperthermie: Kühlung MAO – Hemmer Interaktionen Pharmakokinetisch Pharmakodynamisch Kombinationen aus beiden Pharmakokinetische Interaktion MAO - Hemmer stimulieren/verändern/blockieren Metabolisierungen von Fremdstoffen. • Vor allem wenn Fremdstoffe nur einen Metabolisierungsweg nutzen • Bei mehreren Wegen spielt die Sättigung des alternativen Pfades eine Rolle oder wenn toxische Metabolite gebildet werden. Beispiel für Interaktionen • • • • • • • Amphetamin Methamphetamin Methylphenidat Ephedrin DL-Norehedrin (Phenylprpanolamin) Phenylephedrin Dopa Andere Pharmaka • Entacapone/Tolcapone • Propoxyphen Hypertensive Reaktionen Sympathikomimetika Beispiel für Interaktionen Serotonin – Syndrom Serotonerg wirkende Antidepressiva • • • • Noradrenerg wirkende Antidepressiva • Desipramin • Imipramin • Maprotilin Clomipramin SSRI NASSR L-Tryptophan Bei Therapiebeginn kombinierbar Beispiel für Interaktionen Analgetika Barbiturate Anästhetika Antidiabetica • • • • Pethidin Pentazocin Propoxyphen Dextromethorphan • Wirkverstärkung, • Serotonin-Syndrom • Serotonin-Syndrom • Wirkverstärkung • Verstärkte Hypoglykämie • Insulin • Sulfonylharnstoffe Pharmakodynamik Rezeptorwirkung • Interaktion mit physiologischen, biochemischen Kontrollmechanismen • Beeinflussung zellulärer Transportsysteme MAO-A • • • • Akkumulation: NOR, DOPA, Ser NOR- Freisetzung Terminale Neuron setzt dann noch mehr NOR frei z.B. Hypertensive Krise Hypertensive Krisen Im Überblick bei 1% • Individuelle Unterschiede (PD-30Studien; ohne Behandlung 200 – 800 mg oral um 30 mm Hg zu erhöhen) • Unter complianter Diät (keine gesicherten Meldungen); Problem Compliance (40 % sind nicht compliant) • Risiko wird eher über- als unterschätzt Dauer des erhöhten Risikos für Interaktionen Bluthochdruckgefahr • 8 Tage nach RIMA • 30 Tage nach Tranylcypromin Sicherheitspausen bei Umstellung • TCA - MAOH: 1 Woche behandlungsfreies Intervall • MAO - TCA: längere behandlungsfreie Pause • RIMA - MAOH: 2 Wochen Pause, niedrigere Initialdosis • RIMA - TCA: geht unverzüglich First-Pass- Mechanismus Plasma Tyramin Pfortader Mehrwöchige MAO-Hemmung 50% 50 % Epithelzelle 87% 5- Hydroxyphenylessigsäure (5HIAA) 13% Tyraminsulfat Interaktion mit Tyramin und aminhaltigen Nahrungsmitteln Nahrungsmittel Fälle Proz. Tyramingehalt Käse 67 81 145 – 1567 mg/kg Alkohol 5 6 18 – 60 mg/l Hefeprodukte 3 4 600 mg/kg Marinierte Heringe 2 2 520 – 700 mg/kg Saubohnen 2 2 DOPA 6500 mg/kg Schokolade 1 1 Hypotensive Krisen nach Blackwell 1967 (alle bis dahin gemeldete Fälle) Diätrichtlinien Käse •Alle Schnittkäsesorten (Emmentaler, Edamer, Gruyere (Groizer) •Weichkäsesorten Rotwein •Chianti Sherry Hering •mariniert, gesalzen, geräuchert, Kaviar Hühnerleber Gemüse •Avocados, Saubohnen, Sojaprodukte •Früchte (getrocknete): Bananen (getrocknete) Feigen, Rosinen •Fleisch und Hefeextrakte Erlaubt sind •Frischkäse, Backwaren auf Hefebasis, frische Früchte, kleine Mengen Joghurt, Buttermilch, Schokolade Cheese – Effekt - Symptome 81 % der Reaktionen traten 10 bis 135 Min. nach einer Käsemahlzeit auf. • • • • • • • Stark pochender Herzschlag Gesichtsrötung Schwitzen, Übelkeit Erbrechen Pulsierende Halsgefäße Plötzlich einsetzender pulsierender Kopfschmerz RR Sys. >200 mm Hg Erholung nach 10 Min. bis 6 h Sehr seltene Fälle intrazerebraler Blutung Cytochrom P450 Tranylcypromin CYP 450 2A6 Tranylcypromin Naringenin (Grapefrucht) Nikotin Cotinin Behandlung hypertensiver Krisen iv. Gabe von 5 mg Phentolamin (RegetinR) Danach 50 mg in Kochsalzlösung nach RR titrieren Labetalol Nifedipin sl Behandlung serotonerger und anderer Nebenwirkungen Starke Temperaturerhöhung, extremer Muskeltonus, Tachyarrhythmie, schüttelfrostartiger Tremor starke Unruhe Vercuronium und aktive Kühlung Chlorpromazin Dikalium – Chlorazepat Kontrolluntersuchungen Vorher MONATE Quartalsweise 1 2 3 4 5 6 Blutbild X X X X X X X X RR/Puls X XX XX XX X X X X HAST, Crea X x x GOT/GPT, GGT x EKG x x x x EEG x x x x X x x x x x MAO - Hemmer Praktische Durchführung Allgemeine Behandlungsrichtlinien Praktische Durchführung Anamnese Hochdruck? Begleiterkrankungen Compliance Medikamentenpause Untersuchungsbefund e Allgemein-Körperlich Neurologisch Psychopathologisch Nach TCA: 2 Wochen SSRI je nach t/2 unterschiedlich lange (Fluoxetin: 5 Wochen) Gilt nicht für RIMA Cave Cimetidin Praktische Durchführung, Aspekte Compliance: 25-50% im Durchschnitt Einhalten der Diätvorschriften: 33% Ausführliche Beratung Nebenwirkungen und die Symptome dieser Nifedipin-Kapseln am Mann Diätvorschriften (Thyraminreduzierte Nahrung) Praktische Durchführung, Alter Niedrigere Anfangsdosen (10 mg bis 2 * 10 mg) Günstige Auswirkung auf die kognitiven Fähigkeiten Höheres Orthostaserisiko Engere Kreislaufüberwachung (3., 4. Woche am engsten) Risiko der Tagessedierung (Suizidalität) Letzte Dosis vor 16:00 Uhr Narkosepausen Praktische Durchführung, einzelne Sondergruppen Kinderpsychiatrie: ADHS, bisher große Vorsicht RIMA: Indiziert Leber-, Nierenerkrankungen Nierenerkrankungen sind eine Indikation Lebererkrankungen: Bioverfügbarkeit erhöht sich Reduktion um die Hälfte oder 1/3 der Dosis Schwangerschaft, Stillzeit Unklares Risiko TCA sind besser untersucht Praktische Durchführung, einzelne Sondergruppen Verkehrstüchtigkeit Geringe Anticholinerge Nebenwirkungen Verbesserung der Kognition, insbesondere im Alter Operationen Elektiv sollte man MAO - Hemmer absetzen Bei RIMA nicht zwingend nötig Praktische Durchführung, Absetzen Therapieende schrittweises Absetzen nach stabiler Phase Entzugssyndrome sind für TCP berichtet Angst, Agitiertheit Insomnie, Schläfrigkeit Desorientierung Halluzinosen bis zu Deliren Anfälle (nach extrem hohen Dosierungen) Rückfall Praktische Durchführung, Missbrauchsrisiko Es gibt vereinzelte Berichte Zumeist wird Tranylcypromin in diesem Rahmen genannt (Metabolisierung zu Amphetamin) Jedoch nur bei schweren Persönlichkeitsstörungen Relative Nebenwirkungsstärke selektiver Antidepressiva beim älteren Patienten Substanzgruppe Wirkstoff Anticholinerge Wirkung SSRI Citalopram 0,5 0,5 0,5 0 0 Fluoxetin 0 0,5 2 0 Paroxetin 2 0,5 1 Sertralin 0 0,5 ASRI Escitalopram 0,5 SNRI Duloxetin Sedierung Insomnie/ Agitation OrthoEKGstase Veränderung GIT- GewichtsStörungzunahme SexualStörung 1,5 0 2 0,5 S 0 S 0 0,5 S 0-0,5 S 1 0 0,5 S 0 2 0,5 0,5 0 0 1 0 2 0,51 0 2 0 0,5 2 0 1 Milnacipran 0,51 0 2 0 0,5 2 0 0 Venlafaxin 0,B1 0,5 2 0 0,5 S 0 1 Agomelatin 0 0 0 0 0 22 0 0 Bupropion 0 0 2 0 0,5 1 0 0 Mirtazapin 0,5-1 4 0,5 0,5 0 0 4 0 Trazodon 0 S 0 2 1 1 0 0 Venlafaxin 0,5 0,5 2 0 0,5 S 0 1 Amitriptylin 4 4 0,5 4 3 0,5 4 2 Nortriptylin 1 2 0,5 1 2 0,5 2 2 retard Andere TCA 03.03.2013 Dr. P. Grampp 88 Substanzgruppen Wirkstoffe ASRI SSRI Escitalopram Citalopram Fluoxetin SNRI Duloxetin Paroxetin Sertralin Milnacipran Venlafaxin retard +++ +++ +++ +++ Pharmakodynamik Serotonin (5-HT) 1 +++ +++ +++ +++ Noradrenalin (NA) 0 0 0 0 0 +++ +++ +++ Monoaminooxidase (MAO) 0 0 0 0 0 0 0 0 Anticholinerg (mACH) 0 0 0 + 0 0 0 0 Antihistaminerg (H,) 0 0 0 0 0 0 0 0 Serotonin-2Rezeptorblocker (5-HT2) 0 0 0 0 0 0 0 + Dopamin (DA) 0 0 0 0 + 0 0 + arBlocker (a,) 0 0 0 0 0 0 0 0 a2-Blocker (a2) 0 0 0 0 0 0 0 0 Glutamat - - - - - - - - Melatonin (MT,, MT2) - - - - - - - - a2S-Ligand von spannungsabhängigen Ca-Kanälen Pharmakokinetik - - - - - - - - Norfluoxetin - N-DesmethylSertralin Metabolit 03.03.2013 DesmethylEscitalopram DidemethylCitalopram Dr. P. Grampp 4-HydroxyDul., 5-Hydroxy6-MethoxyDuloxetin (beide inaktiv) - O-DesmethylVenlafaxin (ODV) 89 Substanzgruppen ASRI SSRI SNRI Wirkstoffe Escitalopram Citalopram Fluoxetin Paroxetin Sertralin Duloxetin Milnacipran Venlafaxin retard Halbwertszeit (h) 30 35 96 24 22-36 12 8-10 15 Bioverfügbarkeit (%) 80 80 85 65 88 50 85 45 Plasmaeiweißbindung (%) 80 80 75 95 98 96 13 27 Soziale Phobie 10-20 - - 20-50 25-200 - - 75-225 Panikstörung 5-20 5-30 - 10-60 25-200 - - - Zwangsstörungen 10-20 5-40 10-80 20-60 Zwangsstörungen Kinder - - - Posttraumat. Belastungsstörungen Generalisierte Angststörung - - - 20-50 10-20 - Depression 10-20 5-40 Anticholinerge Wirkung 0 Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe Sedierung Agitation, Schlafstörungen Dosierung (mg/Tag)5 - 50-200 - - - 50 (25-200)9 - - - 25-200 - - - - 20-50 - 30-120 10-80 20-50 50-200 60-120 25-100 aufgeteilt in 2 Einzelgaben 75-225 0 0 + 0 03 03 03 ++ ++ ++ ++ ++ ++ + ++ 0 0 0 0 0 0 0 0 + + ++ + ++ + + + Sexuelle Funktionsstörungen Orthostatische Hypotonie + + ++ ++ + 0 0 + 0 0 0 0 0 0 0 0 Gewichtszunahme 0 0 0 0/+ 0 0 0 0 EKG-Veränderungen 0 0 0 0 0 0 0 2 75-375 Nebenwirkungen + Thrombozytenaggregations hemmung 03.03.2013 ++ ++ ++ Dr. P. Grampp ++ ++ 0 0 0 90 Substanzgruppen Wirkstoffe Pharmakodynamik GM NaSSA Tianeptin Mirtazapin SARI NARI Trazodon NDRI Reboxetin Andere Bupropion Moclobemid Agomelatin Trizyklika Quetiapin z.B. XR Amitriptylin 0 0 6 + +++ ++ 0 +++ 0 + ++ ++ ++ 4 ++ 0 +++ ++ 0 0 0 0 ++ 0 0 0 Anticholinerg (mACH) 0 0 0 0 0 0 0 +++ Antihistaminerg (H,) 0 ++ 0 0 0 0 ++ + ++ 0 0 0 0 ++ 0 Serotonin (5-HT) Noradrenalin (NA) Monoaminooxidase (MAO) Serotonin-2Rezeptorblocker (5-HT2) + RIMA Dopamin (DA) 0 0 0 ++ 0 0 + 0 arBlocker (a,) 0 0 0 0 0 0 ++ 0 a2-Blocker (a2) - +++ 0 0 0 0 + 0 +++ - - - - 0 - 0 - - - - - +++ - 0 - - - - - - - - Glutamat Melatonin (MT,, MT2) a2S-Ligand von spannungsabhängigen Ca-Kanälen - Pharmakokinetik Metabolit 03.03.2013 extensiv metabolisie Metachloro Desmethylrt, 2 -phenylMirtazapin Hauptmeta Piperazin boliten Dr. P. Grampp hydroxyliert Hydroxybu geringe es und propion,Thr Nachweisb demethylier eohydrobup arkeit Norquetiapi tes Nortriptylin ropion, pharm. n Agomelatin Erythrohydr Aktiver (beide obupropion Metaboliten inaktiv) 91 Substanzgruppen Wirkstoffe GM NaSSA SARI NARI NDRI RIMA Andere Trizyklika Tianeptin Mirtazapin Trazodon Reboxetin Bupropion Moclobemid Agomelatin Quetiapin XR z.B. Amitriptylin 13 Bupropion 20, Hydroxybupropio n 20,Threohydrobu propion 37, Erythrohydrobup ropion 33,Bupropion 84,Hydroxybupro pion 77,Threohydrobu propion 42 41001 40940 41250 25 2,5-7,2 20-40 9,1 Bioverfügbarkeit (%) 99 50 1 nn 60 50-80 <5 Plasmaeiweißbindung (%) 95 85 100 92-97 50 95 83 95 Halbwertszeit (h) Dosierung (mg/Tag)5 50 85-95 Soziale Phobie - - - - - 600 - - - Panikstörung - - |- - - - - - - Zwangsstörungen - - - - - - - - - Zwangsstörungen Kinder - - - - - - - - - Posttraumat. Belastungsstörungen - - 150-300 - - - - - - Generalisierte Angststörung - - 150-300 04.02.2001 - - - - - 3x12,5 15-45 150-300 aufgeteilt in 2 Einzelgaben 150-300 300-600 aufgeteilt in 2 Einzelgaben 25-50 150-300 20-150 Anticholinerge Wirkung 0 0 0 3 0 0 0 0 +++ Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe + 0 + + 0 0 + 0 ++ Sedierung 0 ++ ++ 0 0 0 0 + ++ Agitation, Schlafstörungen 0 0 0 ++ ++ + 0 + ++ Sexuelle Funktionsstörungen 0 0 0 + 0 0 0 0 ++ Orthostatische Hypotonie 0 + + ++ 0 0 0 + ++ Gewichtszunahme 0 ++ 0 0 0 0 0 + +++ EKG-Veränderungen 0 0 0 0 0 0 0 + ++ Thrombozytenaggregationshemm ung 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Depression 7 7 8 10 Nebenwirkungen 03.03.2013 Dr. P. Grampp 92 Antidepressive Verfahren Therapie SSRI NaSSRi MAOH Usw. EKT TMS VNS … 03.03.2013 Folge Interaktion Serotonin, Noradrenalin (Dopamin) wird moduliert Rückaufnahme (Transporterhemmung Verstoffwechslung Dr. P. Grampp Erhöhung Neurotransmitter Veränderte Signaltransduktion Führt zu Veränderungen im Second und Third messenger Bereich 93 Molekulargenetik Synapse First Messenger (Neurotransmitter) Cytoplasma Second Messenger (z.B cAmP) Zellkern Third Messenger (z.B CREB) Kontrolle und Steuerung der genetischen Expresion Signaltransduktion 03.03.2013 Dr. P. Grampp 94 Transduktion Transkrtiptionsfaktor • Phosphorilierung • Interagiert mit regulatorische Einheit spezifischer Gene • Verändert deren Transkriptionsrate Expression • Proteine • Neurotrope Faktoren • Synaptische Vesikelproteine (Proteinfamilie) • Neuronale Plastizität Z.B. Verbindung zur neuronalen Plastizität • cAMP – ProteinKinAse- CampREsponseelementBinding protein – Kaskade 03.03.2013 Dr. P. Grampp 95 Zusammenfassung Neuronale Plastizität Transduktion • Zytoachitektur • Mitochondrien AktivierendeProteinKinasen Kaskaden • JanuskinaseAK – SignalTransducerandActi vator ofTanskription • Phosoholipasen C Neurotrophe Faktoren • Synapsenbildung Synaptische Vesikelproteine 03.03.2013 Dr. P. Grampp 96 Neuronale Plastizität Neurotrope Faktoren • Steuern neuroplastische Vorgänge • Neuroneogenese • NGF • BDNF (brain derived Neurotrophic factor) • NT3 (Neurotrophin 3) • Binden alle an Thyrosinkinase Rezeptoren • Antiapoptose Vesikelproteine • Synapsin • Synaptophysin • Synaptotagmin • Synaptobrevin • Trafficking • Docking 03.03.2013 Dr. P. Grampp 97 Bildgebung und Depression Strukturelle Bildungebung • • • • • Keine spezifische Befunde Diffuse Hirnathrophie (bioplare Psychosen) Vergrößerung des 3. Ventrikel Erweiterung der Hirnfurchen (?) Hyperintensivitäten (White Mattel intenensives) treten vermehrt auf um die Vorderhörner (kleinere im Marklager DWMH)) Funktionelle Bildgebung • SPECT/fMRT • Aktivitätsminderungen im frontalen korticalen Strukturen, anterioren Cingulum, Basalganglien • Korrelation Aktivitätsminderung und Depressionsschwere 03.03.2013 Dr. P. Grampp 98
