2014_2014-02 Hepatitiis E NDGG
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Hepatitis E Virusinfektion auf dem Vorschmarch? Heiner Wedemeyer Jetzt anmelden: www.deutsche-leberstiftung.de/symposium Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 HEV-Infektionen sind in Deutschland sehr viel häufiger als allgemein angenommen IgG Antikörper-Suchteste haben keine klinische Konsequenz; IgM-Teste und HEV-RNA Teste sollten angefordert werden Ribavirin ist effektiv gegen HEV und kann zur Behandlung von schweren akuten Hepatitiden und chronischen Verläufen eingesetzt werden Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 PV Suneetha Sven Pischke Markus Cornberg Anett Gisa, Regina Raupach, Martina Darnedde Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Birgit Bremer Hepatitis E In den Tropen: Durch Trinkwasser übertragene Hepatitis, initial 1980 beschrieben, HEV: 1983 Balayan et al. Intervirology 1983; 20: 23-31. Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Wo kommt die Erkrankung vor? Ca. 3 Millionen symptomatische Fälle Ca. 70.000 Todesfälle pro Jahr Rein et al. Hepatology 2011 Fulminante Verläufe wurden gehäuft bei Schwangeren und leberkranken Patienten beschrieben Bhatia et al. Hepatology 2008; 48: 1577-85. Wedemeyer et al. Gastroenterology 2012 Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 HEV: Infektionsquellen Trinkwasser Mensch Mensch Blut-Transfusionen Transplant-Organe Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Akute Hepatitis E bei einem Stammzell-Spender (Koeneke, al., Bone Marrow Transplantion 2013) Donor with normal liver enzymes 4 weeks before donation Acute hepatitis (ALT >1000 IU/l) at time of donation Anti-HEV IgM and HEV RNA positive HEV genotype 3 infection Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 HEV: Infektionsquellen Schweine Wildschweine Muscheln Wild Kaninchen Ratten Katzen Trinkwasser Mensch Mensch Blut-Transfusionen Transplant-Organe Erdbeeren Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 4 humanpathogene Hepatitis E Virus Genotypen In Industrienationen zumeist Genotyp 3, zoonotisch übertragen Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Pischke & Wedemeyer, Hepatology, A Clinical Textbook 2014 Hepatitis E eine Zoonose? HEV wird über 70°C inaktiviert Emerson et al. J. Infect. Dis. 2005 HEV Genotyp 3 und Genotyp 4 wurden im Menschen, im Schwein und in kommerziell erwerblichem Schweinefleisch nachgewiesen Wenzel JJ et al. J. Clin. Virol. 2011 Anti HEV IgG bei beruflich Exponierten deutlich öfter nachweisbar (28% vs 16%), Krumbholz A. et al. Med. Microbiol. Immunol. 2011 Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Entzündliches Infiltrat in einer Schweineleber, 6 Tage nach experimenteller Infektion mit Serum von einem HEV- Patient Das Versuchstier wurde 6 Tage nach Infektion getötet Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Pischke et al., Liver Transplantation 2010 Histologie bei Hepatitis E: Gemischtes Infiltrat mit Cholestase; CD8+ T-Zellen dominant CD8+ T –Zellen: grün; CD4+ T-Zellen: rot; FoxP3: blau • Keine HEV-typischen Charakteristika • Cave: Differentialdiagnose AIH kann schwierig sein Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Wedemeyer et al., Seminars in Liver Disease 2013 Patienten mit Autoimmunhepatitis weisen gehäuft anti-HEV Antikörper auf N=109 Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 N=537 N=115 N=208 Pischke et al., PlosOne 2014 Hepatitis E in Deutschland? Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Gemeldete HEV-Infektionen in Deutschland (RKI) Veröffentlichungen zu Hepatitis E und A (pubmed) 450 400 250 350 200 300 250 150 Hepatitis A -1% Hepatitis E 200 100 150 50 +105% 100 50 0 0 2012: 388; 2013: 450 Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Pischke et al., Zeitschrift für Gastroenterologie 2011 Akute Hepatitis E – Stets selbstlimitierend? Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Hepatitis E bei LTx Patienten in Deutschland Patient 1 Glykogenose, HEVnegativer Patient, LTX Dezember 2006 U/l 500 400 300 200 Immunsuppression: Ciclosporin, MMF und Steroids Februar 2007: HEV-RNA-positiv, aber negativ für HEV-IgG und IgM 100 0 6 months 12 months AST HEV-IgG: HEV-IgM: HEV RNA: + Biopsy: I + + + II 24 months ALT + + + III + + + Serokonversion ereignete sich zwischen 4 und 9 Monaten nach erstmaligem Nachweis von HEV-RNA. Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Pischke et al., Liver Transplantation 2010 Patient 1: Wie ging es weiter? Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Extrahepatische Manifestationen bei Hepatitis E Manifestation Beschrieben bei Zitat Glomerulonephritis Kryoglobulinämie Transplantierten mit chronischer Hepatitis E Kamar et al. Transplantation 2012 Neurologische Symptome (Guillain-Barre, etc) Transplantierten mit chronischer Hepatitis E Kamar et al. Emerg.Inf. Dis. 2011 Van Eijk, Dalton et al., Neurology 2014 Meningitis Immunkompetente mit akuter Hepatitis E Despierres et al. Emerg.Inf. Dis. 2011 Pankreatitis Immunkompetente mit akuter Hepatitis E z.B. Deniel et al. J. Clin. Virol 2007 CK-Erhöhungen Transplantierten und nichtTransplantierten Eigene Beobachtung, unveröffentlicht Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 HEV-Infektion bei anderen immunsupprimierten Patienten? Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Hepatitis E in stem cell transplantation (Versluis et al., Blood August 2013) 328 alloHST recipients 8 cases of HEV infection including 5 chronic hepatitis E 4 patients died with HEV viremia, signs of ongoing hepatitis with a median time of infection of 4.1 months Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 HEV-Infektion und Immunsuppression Stammzelltransplantation: - Keine chronische Hepatitis E bei 52 Patienten MHH Pischke et al. Transpl. Infectious Diseases 2012 CVID Patienten: keine chronische Infektion bei 73 Patienten Pischke et al., Infectious Disease Reports 2012 Nicht-Organtransplierte mit Immundefekten - 3 Fälle mit chronischer Hepatitis E Höner zu Siederdissen, Hepatology 2014 Lungen-Transplantierte: 5 Patienten mit chronischer Infektion Pischke et al., Transpl Infect Diseases 2014 Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Pischke et al. Transplant Infectious Diseases 2012 HEV-Infektionen bei Herztransplantierten Anzahl Anti-HEVan IgG Gruppen Patien- positiv n ten Gesunde Kontrollen 537 11 (2%) 31 (11%) Herztransplantierte 274 Patienten mit Herz10 (7%) 137 Operationen Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 HEV-RNA positiv n 0/1* 4 (1.5%) 0 (0%) Pischke et al. American J of Transplantation 2012 Unterschiede zwischen verschiedenen Antikörper-Assays? Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Vergleich: anti-HEV-IgG-Testung bei HIV-Patienten 249 HIV-Patienten (Uniklinik Bonn) wurden auf anti-HEV-IgG getestet Seroprävalenz MP-Assay 1,6% positiv Wantai-Assay 1,6% grenzwertig 25,3% positiv OD-Wert: Korrelation mit dem Alter der Patienten (r=0.232, p<0.001) Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Pischke, Rockstroh et al. unveröffentlichte Daten Vergleich: anti-HEV-IgG-Testung bei HTX-Patienten 228 HTX-Patienten (MHH) wurden auf anti-HEV-IgG getestet Seroprävalenz MP-Assay Wantai-Assay 6% positiv 42% positiv Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Pischke, Bara et al. unveröffentlichte Daten Unterschiedliche Sensitivität von anti-HEV IgG Assays nicht aber von IgM-Assays! IgG Assays Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 IgM Assays Rossi-Tamisier et al. J Clin Virol 2013 RNA Zelluläre Immunantworten gegen HEV? Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Häufigkeit von HEV-spezifischen T-Zellantworten Tx-chronic Tx-resolved Seropositive (healthy) Seronegative (healthy) Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Suneetha et al., Hepatology 2012 Hepatitis E: wann testen? Jede unklare akute Hepatitis DD: Autoimmun-Hepatitis! Immunsupprimierte Patienten mit erhöhten Transaminasen Hepatitis E: wie testen? HEV-RNA im Serum (und Stuhl) Anti-HEV IgM bei V.a. akute Hepatitis E Unterschiedliche Sensitivität der serologischen Assays muss berücksichtigt werden Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Therapie der chronischen Hepatitis E Reduktion der Immunsuppression 4/16 Ausheilungen (LTx und Ntx), Kamar Transplantation 2010 Peg-Interferon alpha 3/3 Ausheilungen (PEG-IFNa-2a), Kamar Clin Infect Dis 2010 2/2 Ausheilungen (PEG-IFNa-2b), Haagsma, Liver Transplant. 2010 Ribavirin (Monotherapie) 9/9 Ausheilungen (3 Monate), V. Mallet AASLD 2010 4/6 Ausheilungen (2 Relapser), Kamar, Gastroenterology 2010 9/11 Ausheilungen, Pischke et al., Liver International 2013 Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Ribavirin bei Transplantierten (600-800 mg für 5 Monate) 9 Patienten ausgeheilt! Aber: 1 Patient mit „Relapse“ 1 Patient mit „Ribavirin-Resistenz“ Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Pischke et al. Liver International 2013 Ribavirin bei akuter Hepatitis E Spontane Ausheilung der HEV-Infektion: 10/11 Patienten 1 Patient: Fulminante Hepatitis E (Genotyp 1e) Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Pischke et al. Liver International 2013 Hepatitis E-Impfung? Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Cumulative risk for Hepatis E Cumulative Hazard 0.10 Placebo 0.05 HEV-Vaccination 2000 Soldaten in Nepal, Impfung: Monat 0,1,6, „Induction of anti-HEV-Abs in 100% after the 3. vaccination“ Efficacy and safety of a recombinant hepatitis E vaccine in healthy adults: a large-scale, randomised, double-blind placebo-controlld, phase 3 trial 0.00 Cumulative incidence (x10-4) 4 3 2 1 Zhang et al. Lancet 2010 Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 0 Placebo Vaccine HEV-Infektionen sind in Deutschland sehr viel häufiger als allgemein angenommen IgG Antikörper-Suchteste haben keine klinische Konsequenz; IgM-Teste und HEV-RNA Teste sollten angefordert werden Ribavirin ist effektiv gegen HEV und kann zur Behandlung von schweren akuten Hepatitiden und chronischen Verläufen eingesetzt werden Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014 Wedemeyer: Hepatitis E – 02/2014
