Aus der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

Aus der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
der Universität zu Köln
Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. P. Mallmann
Neoadjuvante, sequentielle, dosisdichte Chemotherapie des primären
Mammakarzinoms mit Epirubicin und Cyclophosphamid gefolgt von Docetaxel –
Auswertung einer Phase-II-Studie unter besonderer Berücksichtigung der
pathologischen Komplettremissionsrate sowie der Evaluierung
möglicher prädiktiver Faktoren für das Tumoransprechen
Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde
der Hohen Medizinischen Fakultät
der Universität zu Köln
vorgelegt von
Eva-Maria Große-Onnebrink geb. Cramer
aus Osnabrück
Promoviert am 11. März 2009
Dekan: Universitätsprofessor Dr. med. J. Klosterkötter
1. Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. P. Mallmann
2. Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. M. Hallek
Erklärung
Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Arbeit ohne unzulässige Hilfe Dritter und
ohne Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe; die aus
fremden Quellen direkt oder indirekt übernommenen Gedanken sind als solche
kenntlich gemacht.
Bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des
Manuskriptes habe ich Unterstützungsleistungen von folgenden Personen erhalten:
Herrn Dr. med. Mathias Warm
Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit nicht
beteiligt. Insbesondere habe ich nicht die Hilfe eines Promotionsberaters in Anspruch
genommen. Dritte haben von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte
Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der
vorgelegten Dissertation stehen.
Die Arbeit wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder
ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt und ist auch noch nicht
veröffentlicht.
Köln, 22.10.2008
Die dieser Arbeit zugrunde liegenden Daten wurden von mir in der Klinik und
Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität zu Köln ermittelt und
ausgewertet.
Die dieser Arbeit zugrunde liegende Studie „Neoadjuvante, sequentielle, dosisdichte
Chemotherapie mit Epirubicin und Cyclophosphamid gefolgt von Docetaxel beim
primären Mammakarzinom“ wurde von Herrn Professor Dr. med. Peter Mallmann und
Herrn Dr. med. Mathias Warm initiiert.
Die
klinischen
und
sonographischen
Untersuchungen
inklusive
der
Hochgeschwindigkeitsstanzbiopsien wurden im Brustzentrum der Universität zu Köln
von Herrn Dr. med. Mathias Warm, Frau Dr. med. Cordula Moers, Frau Dr. med.
Verena Zarghooni, Frau Dr. med. Kristin Bosse, Frau Dr. med. Uta Hoopmann, Frau
Dr. med. Iris Wimber, Herrn Andreas Beneke und von mir durchgeführt.
Die Mammographien und Kernspintomographien wurden entweder von auswärtigen
Instituten oder in dem Institut und der Poliklinik für Radiologische Diagnostik der
Universität zu Köln durchgeführt.
Die Applikation der Chemotherapie und die onkologische Betreuung erfolgte in der
onkologischen Ambulanz der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe der Universität zu Köln durch Herrn Dr. med. Alexander Dukic, Herrn Dr.
med. Sebastian Effinger, Frau Dr. med. Monika Graeser, Herrn Dr. med. Peter
Newzella, Frau Dr. med. Solvejg Rellecke und durch mich.
Die Operationen im Anschluss an die neoadjuvante Chemotherapie wurden von
Herrn Professor Dr. med. Peter Mallmann, Herrn Dr. med. Mathias Warm und Frau
Dr. med. Cordula Moers durchgeführt.
Die histologische Untersuchung der Biopsate und Resektate erfolgte durch die
Mitarbeiter des Pathologischen Institutes der Universität zu Köln.
Die adjuvante Strahlentherapie erfolgte in auswärtigen Instituten oder in der Klinik
und Poliklinik für Strahlentherapie der Universität zu Köln.
Meinen Eltern
Inhaltsverzeichnis
Danksagung…………………………………………………………………………….......3
Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................... 4
1.
Einleitung ....................................................................................................... 8
1.1. Primär systemische Therapie (PST) des Mammakarzinoms (MaCas) ............ 8
1.2. Prädiktive Faktoren für das Tumoransprechen unter PST............................. 15
1.3. Auswirkungen von Docetaxel 100mg/m2 dosisdicht und sequentiell nach
Epirubicin und Cyclophosphamid (ddEC-D) in der PST des MaCas ............. 17
1.4. Zielsetzung der Arbeit.................................................................................... 20
2.
Material und Methoden ............................................................................... 22
2.1. Studiendesign................................................................................................ 22
2.2. Diagnostik...................................................................................................... 30
2.2.1 Klinische und apparative Diagnostik ....................................................... 30
2.2.2 Pathologische Untersuchung .................................................................. 33
2.3. Therapie ........................................................................................................ 38
2.3.1 Präoperative Chemotherapie .................................................................. 38
2.3.2 Operative Therapie ................................................................................. 39
2.3.3. Adjuvante Therapie ................................................................................. 40
2.4. Nachsorge/Nachbeobachtung ....................................................................... 42
2.5. Therapieevaluation und Auswertung ............................................................. 44
3.
Ergebnisse ................................................................................................... 46
3.1. Charakterisierung des Patientinnenkollektivs ................................................ 46
3.2. Remissionsverhalten – Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR)47
3.3. Prädiktive Faktoren für das Erzielen einer pCR............................................. 49
3.4. Operative Therapie – Auswertung der brusterhaltenden Operation
vs. Ablatio mammae....... ................................................................................52
3.5. Nebenwirkungen............................................................................................ 53
1
4.
Diskussion ................................................................................................... 54
4.1. Rationale für das Studiendesign ddEC-D ...................................................... 54
4.2. Einordnung der Studienergebnisse bezugnehmend auf große,
neoadjuvante Studien .................................................................................... 60
4.3. Prädiktive Wertigkeit der in ddEC-D (75mg/m2) untersuchten
pathologischen Marker auf das Remissionsverhalten nach PST................... 67
4.4. Besonderheiten des operativen Procedere im Zusammenhang mit der
PST des Mammakarzinoms.......................................................................... 70
4.5. Überlegungen zur Entwicklung zukünftiger PST-Studien, basierend auf den
Ergebnissen des „Kölner-Protokolls“ ............................................................. 74
5.
Zusammenfassung...................................................................................... 78
6.
Literaturverzeichnis .................................................................................... 79
7.
Curriculum Vitae.......................................................................................... 89
2
Danksagung
Mein besonderer Dank gilt Herrn Dr. med. M. Warm, Leiter des Brustzentrums der
Universität zu Köln, der die Durchführung dieser Studie ermöglicht hat und mir
jederzeit als Ansprechpartner kompetent und hilfsbereit zur Verfügung stand.
Ich danke Herrn Universitätsprofessor Dr. med. P. Mallmann, Direktor der Klinik und
Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität zu Köln für die
Überlassung des Promotionsthemas.
Danken möchte ich den Patientinnen, die an dieser Studie teilgenommen haben
sowie den Kolleginnen und Kollegen, die bei der Durchführung der verschiedenen
Untersuchungsverfahren beteiligt waren.
Nicola Kuhrt danke ich für die kompetente orthographische Überarbeitung dieser
Dissertation.
Besonders danken möchte ich auch meinen Eltern Hedwig und Franz-Josef Cramer,
die mir das Medizinstudium ermöglichten und mich während meiner Promotionsarbeit
auf vielfältige Weise unterstützt haben.
Ich danke meinem Ehemann Jörg, der zu jeder Zeit und an fast jedem Ort ein
offenes Ohr für Fragen und Probleme hatte und der mich bei dem Verfassen dieser
Dissertation mit viel Geduld und durch wertvolle Anmerkungen und Kritik bereicherte.
Für die Verzögerung in der Endphase meiner Arbeit und das damit einhergehende
Schöne und Gute danke ich unserer Tochter Anna.
3
Abkürzungsverzeichnis
A
Adriamycin/Doxorubicin
adj.
adjuvant
AGO
Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie
AI
Aromatasehemmer
ALAT (SGPT)
Alaninaminotransferase/Serum-Glutamat-PyruvatTransaminase
ASAT (SGOT)
Aspartat-Amino-Transferase/Serum-GlutamatOxalacetat-Transaminase
ASCO
American Society of Clinical Oncology
ax.
axillär
Ax.diss..
Axilladissektion
BET
brusterhaltende Therapie
BIRADS
Breast Imaging Reporting and Data System
C
Cyclophosphamid
c
klinisch
CALGB
Cancer and Leukemia Group B
CR
Komplettremission
c-erbB2
Cellular Avian Erythroblastosis Homologue B2
CTCAE
Common Terminology Criteria for Adverse Events
Ctx
Chemotherapie
D
Docetaxel
d
Tag/e
DCIS
Ductales Carcinoma In Situ
dd
dosisdicht
DFS
Disease Free Survival
DNA
Deoxyribonucleic Acid
E
Epirubicin
ECOG
Eastern Cooperative Oncology Group
ECTO
European Cooperative Trial in Operable Breast
Cancer
EGF
Epidermal Growth Factor
EKG
Elektrokardiographie
4
ER
Östrogen
FISH
Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung
G
Gauge
GBG
German Breast Group
G-CSF
Granulocyte-Colony Stimulating Factor, Filgrastim
Gepardo-Studiengruppe
German Preoperative Adriamycin Docetaxel Study
Group
GnRH
Gonadotropin-Releasing Hormone
h
Stunde/n
Hb
Hämoglobin
Her2neu
Human Epidermal Growth Receptor 2
HERA-Studie
Herceptin® Adjuvant Studie
HR
Hormonrezeptor
HR-
hormonrezeptornegativ
HR+
hormonrezeptorpositiv
HWZ
Halbwertzeit
IBR
In-Brust-Rezidive
IDC
invasiv ductales Mammakarzinom
ILC
invasiv lobuläres Mammakarzinom
IRS
Immunreaktiver Score
i. v.
intravenös
J
Jahre/en
kDa
Kilodalton
KOF
Körperoberfläche
LAG
Lymphabflussgebiete
Lk
Lymphknoten
MaCa
Mammakarzinom/-e
MG
Mammographie
MHz
Megahertz
MR
Minimal Response
MRM
Modifizierte Radikale Mastektomie
MRT
Magnetresonanztomographie
mTOR
Mammalian Target of Rapamycin
n
Patientinnenanzahl
5
NCCTG
North Central Cancer Treatment Group
NCI-CTG, jetzt CTCAE
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria,
Common Terminology Criteria for Adverse Events
n. s.
nicht signifikant
NSABP
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project
NW
Nebenwirkung/en
NWG
Normwertgrenze
OS
Overall Survival
P
Progression
p
pathologisch
Pac
Paclitaxel
PAI-1
Plasminogen Aktivator Inhibitor-1
Pat.
Patientin/nen
peg. G-CSF
pegylated Granulocyte-Colony Stimulating Factor,
Pegfilgrastim
PgR
Progesteron
postop.
postoperativ
PR
Partielle Remission
Pred.
Prednisolon
PST
primär systemische Therapie, neoadjuvante
Therapie, präoperative Therapie
q2w
zweiwöchentliche Applikation
q3w
dreiwöchentliche Applikation
RR
Response Rate
s. c.
subcutan
SD
Stable Disease
SNL
Sentinel
Tam
Tamoxifen
Tbl.
Tabletten
Th.
Therapie
TTP
Time to Progression
uPA
Urokinasetyp Plasminogen Aktivator
US
Ultraschall
6
V
Vincristin
V. a.
Verdacht auf
VEGF
Vascular Endothelial Growth Factor
vs.
versus
WHO
World Health Organisation
3-D
dreidimensional
7
1.
Einleitung
1.1.
Primär systemische Therapie (PST) des Mammakarzinoms (MaCas)
Als PST werden alle medikamentösen Therapieformen des histologisch gesicherten
Mammakarzinoms vor Durchführung operativer Maßnahmen bezeichnet. Synonym
werden die Begriffe neoadjuvante-, präoperative- oder Induktionstherapie verwendet.
In dieser Arbeit bezieht sich der Begriff PST ausschließlich auf die zytostatische und
nicht auf die endokrine Therapie des MaCas. Die Intention der kurativen,
neoadjuvanten Therapie ist das Erzielen von Krankheitsfreiheit, die Verlängerung der
Überlebenszeit
von
Brustkrebspatientinnen
und
das
Ermöglichen
oder
die
Verbesserung der brusterhaltenden Operabilität (Powles et al., 1995; Bonadonna et
al., 1998; Fisher et al., 1997). Die PST des inflammatorischen oder des lokal weit
fortgeschrittenen MaCas (T4, mit Haut- oder Thoraxwandbefall) ist seit vielen Jahren
etabliert und als Standard akzeptiert (Fisher et al., 1997; Kaufmann et al., 2003).
Durch die Reduktion des Tumorvolumens soll eine Operation möglichst in sano
erzielt werden (Bauerfeind et al., 2005).
In Abhängigkeit vom Alter, weiteren Vorerkrankungen und vom Allgemeinzustand der
Patientinnen
(Pat.)
sowie
immunhistochemischen
der
Ausdehnung,
Eigenschaften
des
der
MaCas
histopathologischen
wird
die
Indikation
und
zur
Durchführung einer primären Chemotherapie (Ctx) gestellt. Eine Indikation zur
Durchführung einer PST besteht bei Pat. mit lokal fortgeschrittenen Tumoren und
Wunsch nach brusterhaltender Operation (BET), bei denen ohne eine präoperative
Ctx die Indikation zu einer Mastektomie gestellt werden müsste (Powles et al., 1995;
Bonadonna et al., 1998; Fisher et al., 1997). In den letzten Jahren wurde aufgrund
der Äquieffektivität einer präoperativen und postoperativen (adjuvanten) Ctx das
Indikationsgebiet zugunsten der präoperativen Therapie erweitert. Mittlerweile ist
eine PST bei jedem stanzbioptisch gesicherte MaCa möglich, wenn durch die
klinische, bildgebende und histologische Beurteilung der Prognosefaktoren davon
ausgegangen
werden
kann,
dass
auch
eine
ähnlich
(postoperative) Ctx indiziert wäre (Bauernfeind et al., 2007).
8
dosierte
adjuvante
Mit Durchführung einer neoadjuvanten Ctx werden folgende Ziele angestrebt:
1.
Die Überführung eines primär inoperablen in ein operables MaCa
2.
Die Erhöhung der Rate an BET (Bonadonna et al., 1990)
3.
In Abhängigkeit vom primären Tumoransprechen kann eine Prognoseeinschätzung erfolgen
4.
„In-vivo-Sensitivitätstestung“ des Tumors – das Ansprechen des Karzinoms
wird durch Untersuchungsverfahren visualisiert und lässt eine Aussage zur
Effektivität der Zytostatika zu (Forrest et al., 1986)
5.
Retrospektiv lassen sich prädiktive Faktoren ermitteln, die eine bessere
Selektion sensibler oder resistenter Tumoren ermöglichen
6.
Wissenschaftlich gilt die PST als Modell, um Ctx-Sensibilität zu überprüfen.
Die
pathologische
Komplettremission
(pCR)
fungiert
dabei
als
Surrogatmarker für den Vergleich der Effektivität von Ctx-Regimen
7.
Der zeitnahe Beginn der adjuvanten Strahlentherapie nach Abschluss der
Operation
8.
Die Absiedlung von Mikrometastasen könnte durch den frühzeitigen
Einsatz einer Ctx (vgl. mit der primären Operation und adjuvanter Ctx)
günstig beeinflusst werden
(modifiziert nach Bauernfeind et al., 2005 und 2007)
Mit den ersten, randomisierten PST-Studien sollte ursprünglich der Nachweis
gelingen, dass ein neoadjuvantes Therapieregime verglichen mit der adjuvanten
Standard-Ctx zu einer weiteren Erhöhung des Gesamtüberlebens führt (Nitz, 2005).
Auch wenn dieser Nachweis nicht gelang, wurde durch mehrere große Studien
belegt, dass die PST und die adjuvante Ctx zu annähernd identischen Ergebnissen
für das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das Gesamtüberleben (OS) führen
(Fisher et al., 1998; Mauriac et al., 1999; Gianni et al., 2005). In keiner Studie wurden
Überlebensvorteile oder Nachteile durch die PST nachgewiesen (Nitz, 2005).
Neoadjuvante und adjuvante Ctx können somit als gleichwertig betrachtet werden
(Fisher et al., 1998).
9
Die erste große klinische Studie, in der die präoperative Applikation mit der
postoperativen d. h. adjuvanten Ctx verglichen wurde, war die NSABP B-18 (National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18)-Studie (Tabelle 1). Hierbei handelt
es sich um eine prospektive randomisierte Studie, in der 1523 an einem operablen
MaCa erkrankte Pat. mit Doxorubicin (60mg/m2) und Cyclophosphamid (600mg/m2)
behandelt wurden. Die Applikation der Zytostatka erfolgte dreiwöchentlich über vier
Zyklen, prä- oder postoperativ. Pat., die 50 Jahre und älter waren, wurden
unabhängig vom Hormonrezeptorstatus nach abgeschlossener Ctx über fünf Jahre
mit Tamoxifen behandelt, während die jüngeren Pat. (</= 49 Jahre) keine adjuvante,
endokrine Therapie erhielten (Fisher et al., 1998). Mit der NSABP B-18-Studie
konnte demonstriert werden, dass die Prognose der Pat. unabhängig von der
Reihenfolge der systemischen Therapie und der Operation ist. Zwischen dem OS
und dem DFS beider Gruppen zeigte sich auch nach neunjähriger Nachbeobachtung
kein signifikanter Unterschied (Wolmark et al., 2001).
Die Rate der BET konnte durch die präoperative Ctx von 60% auf 67% erhöht
werden. Insbesondere Pat. mit großen Tumoren (> 5,1cm) profitierten von der PST,
die Rate der BET betrug in diesem Kollektiv 22% vs. 8% ohne PST (Fisher et al.,
1997). Obwohl die Anzahl an intramammären Rezidiven in der Gruppe nach PST in
der letzten Veröffentlichung geringgradig erhöht war (10,7% vs. 7,6%), war dieser
Unterschied wie in den vorangegangenen Auswertungen nicht signifikant.
Auffällig ist die hohe Rate an IBR in der Pat.gruppe, bei denen vor PST die Indikation
zu einer Mastektomie gestellt wurde und bei denen aufgrund der guten
Tumorresponse
nach
abgeschlossener
präoperativer
Ctx
doch
eine
BET
durchgeführt wurde. Die Rate der IBR lag in diesem Kollektiv bei 15,9%, verglichen
mit 9,9% in der Pat.gruppe, bei der bereits vor Beginn der Ctx eine BET vorgesehen
war (p = 0,014). Interessant ist die enge und hochsignifikante Korrelation zwischen
Alter und In-Brust-Rezidivrate in dieser Studie mit einer erheblich höheren
Gefährdung der jungen Patientin. Von den Studienteilnehmerinnen mit einem Alter
von < 50 Jahren (J) zeigten 13,1% ein intramammäres Rezidiv, in dem Kollektiv der
>/= 50 jährigen nur 5,2% (p = 0,00003). Die MaCa jüngerer Pat. weisen häufiger ein
aggressiveres Verhalten auf als die der älteren Pat., dadurch bedingt lässt sich die
höhere Rate an lokalen und systemischen Rezidiven in diesem Kollektiv erklären
10
(Nitz, 2005). Weiterhin ist bei der Interpretation dieser Daten zu berücksichtigen,
dass nur die Gruppe der älteren Pat. (>/= 50 J) eine adjuvante Therapie mit
Tamoxifen erhielt, die jüngeren Frauen (< 50 J) wurden nicht adjuvant endokrin
behandelt (Wolmark et al., 2001)
.
Sowohl das klinische als auch das histopathologische Ansprechen korrelierte
signifikant mit der Prognose der Patientinnen. Das OS lag nach 9-neunjähriger
Nachbeobachtung
bei
78%
der
Studienteilnehmerinnen
mit
klinischer
Komplettremission (cCR), 67% der mit klinisch partieller Remission (PR) und 65%
der Pat. mit fehlendem klinischen Tumoransprechen. Die Raten für das DFS lagen in
diesen Kollektiven bei 64%, 54% und 46%. Die Unterschiede waren für alle Gruppen
signifikant. Studienteilnehmerinnen, bei denen eine histopathologische (p) CR erzielt
werden konnte, zeigten nach diesem Zeitraum ein OS von 85%, verglichen mit 73%
bei den Frauen, bei denen postoperativ noch invasive Tumoranteile gefunden
wurden. Durch das Erreichen einer pCR konnte die Wahrscheinlichkeit an der
Brustkrebserkrankung zu sterben für dieses Pat.kollektiv, verglichen mit dem
gesamten anderen Kollektiv um 50% gesenkt werden (Wolmark et al., 2001). Die
pCR des MaCas führt somit, mehr noch als die cCR zu einer deutlich verbesserten
Prognose der Pat. mit einem erhöhten OS und DFS (Fisher et al., 1998; Fisher et al.,
1997; Wolmark et al., 2001).
Basierend auf diesen Ergebnissen ist es möglich, die Rate an pCR als
Surrogatmarker für die Weiterentwicklung künftiger Therapien zu verwenden – noch
bevor die komplette Nachbeobachtungszeit vorliegt (Kaufmann et al., 2003; Nitz,
2005).
11
Regime
4 x AC q3w
Patientinnenzahl
1523
Tumorstadium
cT1-3, cN0-1, M0
Klinisch (c) komplette Remissionen (CR) nach PST 36%
Pathologische CR nach PST
13% (36% der Pat. mit cCR)
BET-Rate
60% vs. 68% nach PST
Ergebnisse nach einer neunjährigen
Nachbeobachtung:
IBR, PST vs. adj. Therapie
10,7% vs. 7,6% (n. s.)
IBR nach PST, urspr. MRM, geändert auf
15,9% vs. 9,9% (p = 0,014)
BET vs. BET urspr. geplant
IBR nach PST < 50 Jahre vs. >/= 50 Jahre
13,1% vs. 5,2% (p = 0,00003)
Gesamtüberleben PST vs. adj. Th.
69% vs. 70% (n. s.)
Rezidivfreies Überleben PST vs. adj. Th.
55% vs. 53% (n. s.)
Tabelle 1. Ergebnisse der NSABP B-18 (Fisher et al., 1997 und 1998; Wolmark et
al., 2001)
AC: Doxorubicin (60mg/m2)/Cyclophosphamid (600mg/m2); q3w: dreiwöchentlich;
cCR: klinische Komplettremission; BET: brusterhaltende Therapie; IBR: In-BrustRezidive; adj. Th.: adjuvante Therapie; MRM: Modifizierte Radikale Mastektomie;
n. s.: nicht signifikant
Nachdem die Äquivalenz der präoperativen und der adjuvanten Ctx bewiesen und
ein deutlicher Zusammenhang zwischen Tumorresponse und Prognose der Pat.
erkennbar war, wurden Untersuchungen mit dem primären Studienziel, die pCR-Rate
zu erhöhen, initiiert.
Mit der NSABP B-27-Studie (Nachfolgestudie der NSABP B-18-Studie) konnte
gezeigt werden, dass durch die Ergänzung der präoperativen Applikation von
Epirubicin und Cyclophospamid durch vier Zyklen Docetaxel eine deutlich erhöhte
Rate an pCR erzielt werden kann (Bear et al., 2003). Die Verbesserung der
Tumorremission nach anthracyclinhaltiger PST durch Hinzunahme eines Taxans
konnte durch mehrere große Studien (Aberdeen Trial, GEPARDUO-Studie, ECTO12
Trial) bestätigt werden (Hutcheon et al., 2003; von Minckwitz und Raab et al., 2005;
Gianni et al., 2005).
Aufgrund der zurzeit verfügbaren Daten wird die neoadjuvante Therapie eines
MaCas bestehend aus der sequentiellen Applikation einer anthracyclin-, gefolgt von
einer taxanhaltigen Ctx empfohlen. Die höchste Evidenz liegt hierbei für die Sequenz
von vier Zyklen Adriamycin kombiniert mit Cyclophosphamid, gefolgt von vier Zyklen
Docetaxel vor (von Minckwitz, 2003). Eine zur PST simultane Applikation von
Trastuzumab sollte aufgrund aktueller Studienergebnisse (Buzdar et al., 2005) bei
Her2neu-überexpremierenden
MaCa
erwogen
werden.
Einen
eindeutigen
Behandlungsstandard gibt es für dieses Vorgehen nicht.
Das operative Vorgehen nach PST sollte bereits vor Beginn der zytostatischen
Therapie mit der Pat. besprochen werden. Ein wichtiger Aspekt hierbei ist, ob eine
BET nach PST ein realistisches Ziel darstellt, oder ob eine Modifizierte Radikale
Mastektomie (MRM), unabhängig vom Tumoransprechen unter der PST empfohlen
werden muss. Nach beendeter präoperativer Ctx wird eine erneute klinische
Untersuchung durchgeführt, welche durch bildgebende Verfahren (Kernspintomographie, Mammasonographie, Mammographie) ergänzt wird. Hierdurch wird
unter Berücksichtigung der erhobenen Vorbefunde eine optimale Operationsplanung
ermöglicht und das endgültige operative Vorgehen kann festgelegt werden.
Nach eingetretener Tumorremission ist eine Exzision des Karzinoms in den „neuen“
Tumorgrenzen möglich (Kaufmann et al., 2003). Weiterhin ist es jedoch unerlässlich,
eine Tumorresektion mit histologisch ausreichend tumorfreien Resektionsrändern
durchzuführen. Der Sicherheitsabstand zur invasiven Tumorkomponente sollte
mindestens 1mm betragen (Kaufmann et al., 2003), zu den intraductalen
Tumorzellen mindestens 5-10mm (Bauerfeind et al., 2005).
Aus den bisher vorliegenden Erfahrungen ist die Art der Tumorremission nicht
vorhersagbar. Durch die PST ist sowohl eine konzentrische Verkleinerung des
Tumors als auch eine „Ausdünnung“ möglich. Häufig tritt eine Kombination beider
Remissionstypen auf. Die Größe des verbliebenen Tumorrestes wird durch die am
weitesten voneinander entfernt diagnostizierten vitalen Tumorzellen definiert. Klinisch
und apparativ ist ein fraglicher Resttumor häufig nicht von einem durch die PST
narbig indurierten Gewebe zu unterscheiden. Es ist deshalb empfehlenswert, die Pat.
13
im Rahmen der BET und der Tumorresektion in den „neuen“ Tumorgrenzen über die
10-20%ige
Wahrscheinlichkeit
einer
Zweitoperation
aufzuklären
Bei
einem
inflammatorischen MaCa bleibt auch nach sehr gutem klinischen Ansprechen die
Indikation zur MRM bestehen (Bauerfeind et al., 2005), gleiches gilt für das
multizentrische MaCa.
Nach neoadjuvanter Ctx sollte auch bei vor Therapiebeginn klinisch und
sonographisch unauffälligen axillären Lymphknoten (Lk)-Status eine Axilladissektion
(Ax.diss.) Level I und II durchgeführt werden. Die Sentinel (SNL)-Biopsie nach PST
ist trotz ermutigender Studienmitteilungen (Breslin et al., 2000; Mamounas et al.,
2005) außerhalb von Studien derzeit nicht zu empfehlen (Bauerfeind et al., 2005).
Eine sinnvolle Alternative bei klinisch und sonographisch unauffälligen axillären Lk
besteht in der isolierten SNL-Entfernung vor Beginn der PST (van Rijk et al., 2006).
Bei unauffälliger Histologie kann dann im Rahmen der operativen Sanierung nach
abgeschlossener PST auf eine Ax.diss. verzichtet werden (Sabel et al., 2003).
Einer PST und operativen Sanierung des Lokalbefundes folgend wird nach BET
obligat und nach Mastektomie fakultativ eine adjuvante Radiatio empfohlen. Die
Indikationen zur postoperativen Radiotherapie entsprechen denen, die für die
adjuvante Situation gelten und orientieren sich an dem prätherapeutischen
Ausgangsbefund (Kreienberg et al., 2004).
Der nationalen S3-Leitlinie der deutschen Gesellschaft für Senologie folgend, wird
bei hormonrezeptorpositiven Mammakarzinomen eine adjuvante endokrine Therapie
empfohlen (Kreienberg et al., 2004).
14
1.2.
Prädiktive Faktoren für das Tumoransprechen unter PST
Eine wichtige Aufgabe der aktuellen Forschung besteht nicht nur in der Evaluierung
neuer, effektiverer Zytostatika für die PST des MaCas, sondern auch in der
Entwicklung von individuellen Therapiestrategien. Hierzu zählt die auf bestimmte
Tumorentitäten zugeschnittene, effektive Behandlung. Von großer Bedeutung sind in
diesem Zusammenhang prädiktive Faktoren, die mit dem Remissionsverhalten der
MaCa assoziiert sind. Die Identifikation dieser Faktoren ist der entscheidende Schritt
in der Entwicklung effektiver, multimodaler Therapiestrategien, welche aus einer
Sequenz von lokalen und systemischen Behandlungen bestehen (Colleoni et al.,
2004).
Entscheidend ist nicht nur die Identifikation von Patientinnen, die von einer PST
profitieren können, sondern auch von denen, die keinen Vorteil von einer
präoperativen Ctx hätten und für die dadurch vermeidbare Nebenwirkungen
entstünden.
Folgende, auch im Rahmen dieser Arbeit untersuchte Faktoren, wurden bereits von
anderen Arbeitsgruppen auf ihre prädiktive Wertigkeit für die Tumorresponse unter
PST überprüft: der Hormonrezeptorstatus, der Proliferationsmarker Ki-67, der
Her2neu-Status und der histologische Typ des Mammakarzinoms.
Daten aus prospekiv randomisierten Studien (ECTO, GEPARDUO, AGO) zeigen,
dass die pCR bei hormonrezeptornegativen (HR-) Tumoren drei- bis viermal häufiger
ist als bei hormonrezeptorpositiven (HR+) Tumoren (Bauernfeind et al., 2005). Die
Durchführung einer PST erscheint deshalb für die prognostisch ungünstige HRSubgruppe als primäre Therapie besonders geeignet.
Weiterhin besteht eine positive Korrelation der Proliferationsgeschwindigkeit von
Karzinomzellen mit dem Remissionsverhalten unter neoadjuvanter Ctx. MaCa mit
einer immunhistochemisch nachgewiesenen erhöhten Proliferationsrate (Ki-67 >/=
20%) sind häufiger mit einem guten Tumoransprechen assoziiert (Petit et al., 2004;
Bozetti et al., 2006).
Ein weiterer untersuchter Parameter ist der Her2neu-Status von MaCa-Zellen.
Mehrere Studien konnten keine prädiktive Wertigkeit der Her2neu-Amplifikation für
die Tumorresponse unter PST nachweisen (Petit et al., 2004; Villmann et al., 2006;
Bozetti et al., 2006).
15
Cristofanilli et al. verglichen die Rolle der PST beim invasiv lobulären MaCa (ILC)
und beim invasiv ductalen MaCa (IDC). Die retrospektiv erhobenen Daten von 1034
Pat. zeigten, dass das ILC mit einer deutlich geringeren Rate an pCR, verglichen mit
dem IDC (3% vs. 15%; p = 0,001) nach PST assoziiert ist (Cristofanilli et al., 2005).
16
1.3.
Auswirkungen von Docetaxel 100mg/m2 dosisdicht und sequentiell nach
Epirubicin und Cyclophosphamid (ddEC-D) in der PST des MaCas
Das
ursprüngliche
Studienprotokoll
„Neoadjuvante,
sequentielle,
dosisdichte
Chemotherapie mit Epirubicin und Cyclophosphamid gefolgt von Docetaxel beim
primären Mammakarzinom“ sah die Applikation von 100mg/m2 Docetaxel in
zweiwöchentlichen Intervallen vor. Nachdem die Behandlung von 19 Pat.
(Rekrutierung 03.-09.2003) entsprechend des Protokolls eingeleitet wurde, zeigte
sich bei 10 Pat. (53%) nach Docetaxelapplikation ein Hand-Fuß-Syndrom Grad 3
(entsprechend der Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). Bei
acht Pat. wurde nach dem ersten, bei drei Pat. nach dem zweiten und bei einer Pat.
nach dem dritten Zyklus eine Dosisreduktion dieses Zytostatikums von 100mg/m2 auf
75mg/m2 vorgenommen. Drei Pat. beendeten auf eigenen Wunsch die PST mit
Docetaxel aufgrund dieser Nebenwirkungen (NW) vorzeitig (eine Pat. nach dem
ersten und zwei Pat. nach dem dritten Zyklus der Docetaxelapplikation). Bei einer
Patientin kam es nach dem vierten Zyklus der Ctx zur Perforation eines Ulcus
duodeni, was eine Notoperation erforderlich machte. Auf expliziten Wunsch der Pat.
und Reduktion der Dexamethasonapplikation wurde die PST fortgesetzt.
Aufgrund der dosislimitierenden Toxizität des Taxans wurde ein Amendment zum
Studienprotokoll erstellt, in welchem die Dosisreduktion von Docetaxel 75mg/m2 für
alle weiteren Studienteilnehmerinnen festgelegt wurde. Das Amendment wurde
durch die Ethikkommission des Universitätsklinikums zu Köln genehmigt.
In dem ursprünglichen Studienprotokoll war die obligate Applikation von Pegfilgrastim
nach Docetaxelapplikation vorgesehen. Im weiteren Verlauf der Vorstudie traten
gehäuft ausgeprägte, nicht infektiös bedingte Leukozytosen auf, so dass die
Pegfilgrastimapplikation nach Docetaxelgabe für die folgenden Studienpat. im
Ermessen des Ambulanzarztes erfolgte und nicht mehr obligat durchgeführt wurde.
Die weiteren Inhalte des Studienprotokolls blieben unverändert.
Die 19 Pat., die im Rahmen der Vorstudie behandelt wurden, zeigten eine äußerst
vielversprechend hohe Rate an pCR. Bei sieben Pat. (37%) kam es nach
abgeschlossener PST zu einer pCR, weitere sieben (37%) zeigten eine partielle
Remission, drei (16%) eine Minimal Response und zwei (11%) eine Stable Disease.
Ein Progress wurde nicht beobachtet. Als pCR wurde das Fehlen von vitalen
17
Tumorzellen mit Ausnahme von intraductalen Tumorzellen in dem Mammaresektat
und Sinuskarzinose axillärer oder intramammärer Lk bezeichnet. Bei 15 Pat. (79%)
konnte eine brusterhaltende Operation erfolgreich durchgeführt werden, drei Pat.
erhielten eine primäre Ablatio mammae, bei einer Patientin wurde aufgrund einer
primären R1-Resektion die sekundäre Ablatio erforderlich.
Für die Patientenrekrutierung galten die unter 2.1. genannten Kriterien sowie mit
Ausnahme der Docetaxeldosierung (100mg/m2) und dem obligaten Support mit
Pegfilgrastim nach Docetaxelapplikation alle angegebenen Erläuterungen und
Begriffsdefinitionen des Studienprotokolls. Eine Charakterisierung des Pat.kollektivs
und eine Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse der mit Docetaxel 100mg/m2
behandelten Pat. wird in Tabelle 2 wiedergegeben. Die Tumorgröße vor Beginn der
Ctx war die mit bildgebenden Verfahren (Mammasonographie, Mammographie und
Kernspintomographie der Mammae) ermittelte maximale Tumorausdehnung. Die
Tumorgröße nach PST bezieht sich auf die pathologischen Untersuchung des
Mammaresektates.
18
Alter der Patientinnen (Median in Jahren)
49 (Range 36-63)
Tumorgröße vor Beginn der PST (Median in mm)
25 (Range 20-90)
Tumorgröße nach abgeschlossener PST (Median in mm)
4 (Range 0-49)
Pathologische (p) Tumorresponse
Absolut (%)
Komplette Remission (pCR)
7 (37)
Partielle Remission (pPR)
7 (37)
Minimal Response (pMR)
3 (16)
Stable Disease (pSD)
2 (11)
Progressive Disease (pPD)
0 (0)
Wichtige, nicht hämatologisch bedingte Toxizität,
Grad 3/4 (CTCAE)
Hand-Fuß-Syndrom Grad 3
10 (53)
Ulcus duodeni Grad 4
1 (5)
Operative Sanierung
Brusterhaltende Operation
15 (79)
modifizierte radikale Mastektomie
4 (21)
Tabelle 2. Auswertung der PST mit EC-Doc (100mg/m2), dosisdicht
19
1.4.
Zielsetzung der Arbeit
Das Ausmaß des Ansprechens auf eine primäre Ctx ist ein wichtiger Prognosefaktor
des MaCas. Patientinnen, bei denen durch eine PST des MaCas eine pCR erzielt
werden konnte, haben eine deutlich verbesserte Prognose mit einem signifikant
höherem DFS und OS verglichen mit den Pat., bei denen die Tumorresponse
schlechter war (Fisher et al., 1998 und 1997; Wolmark et al. 2001). Aus diesem
Grund ist die Erhöhung der Rate an pCR des MaCas nach präoperativer Ctx ein
wesentliches Ziel bei der Entwicklung neuer neoadjuvanter Behandlungskonzepte.
Die Bedeutung der pCR-Rate spiegelt sich auch als primäres Studienziel in dieser
Untersuchung wieder. Die verwendete dosisdichte, sequentielle Ctx bestehend aus
Epirubicin und Cyclophosphamid gefolgt von Docetaxel birgt die Möglichkeit, eine
hohe Rate an pCR zu erzielen. Das Schema wurde basierend auf den Resultaten
mehrerer zum Teil unter Punkt 4.1. ausführlich beschriebener Studien entwickelt.
Aufgrund
der
aktuellen
Datenlage
kann
die
PST,
bestehend
aus
vier
anthracyclinhaltigen Zyklen gefolgt von vier Zyklen eines Taxans, empfohlen werden
(Sachelarie et al., 2006).
Ein wesentlicher und neuer Aspekt der hier ausgewerteten Studie ist die dosisdichte
Applikation, die durch den Support mit Pegfilgrastim unterstützt wird. Für die
adjuvante Therapie des MaCas wurden 2003 von Citron et al. überzeugende
Ergebnisse zugunsten der dosisdichten Ctx, vgl. mit der Standardapplikation
publiziert. In ihrer prospektiv randomisierten Studie CALGB 9741 wurde die
Applikation von vier Zyklen Adriamycin/Cyclophosphamid gefolgt von vier Zyklen
Docetaxel
in
einem
dreiwöchentlichen
Schema
mit
der
zweiwöchentlichen
(dosisdichten) Gabe verglichen. Die Arbeitsgruppe stellte die Überlegenheit des
dosisdichten Regimes fest, für dieses Pat.kollektiv zeigte sich eine signifikante
Verbesserung des DFS und des OS (Citron et al., 2003; Citron, 2004).
Neben dem Erzielen einer möglichst hohen pCR-Rate ist die akzeptable Toxizität ein
entscheidender Aspekt in der PST. Durch die Verwendung moderner supportiver
Maßnahmen und die Reduktion von Docetaxel auf 75mg/m2 wird dem in der mit
20
100mg/m2
Docetaxel
behandelten
Gruppe
verstärkten
Nebenwirkungsprofil
begegnet.
Ein
weiteres
Ziel
dieser
Arbeit
ist
die
Korrelation
immunhistochemischer
Eigenschaften des MaCas mit der Tumorresponse, um mögliche prädiktive Faktoren
zu evaluieren. Die prädiktive Wertigkeit des Hormonrezeptorstatus (Östrogen- und
Progesteronrezeptor-expression), der Proliferationsrate (bestimmt durch den Anteil
der Ki-67 positiven Karzinomzellen) und der Her2neu-Amplifikation der Tumorzellen
wurden untersucht.
Marker, die prädiktiv und zuverlässig das Therapieverhalten eines MaCas auf eine
bestimmte PST anzeigen können, sind von entscheidender Bedeutung um eine
individuelle, auf den Tumortyp zugeschnittene Therapie entwickeln zu können.
Zusätzlich ermöglichen sie eine bessere Einschätzung der Erfolgsaussichten einer
präoperativen Chemotherapie.
21
2.
Material und Methoden
2.1.
Studiendesign
Bei dieser Studie handelt es sich um eine prospektive, nicht randomisierte Phase-IIStudie. Die Durchführung erfolgte ausschließlich an der Universitätsfrauenklinik in
Köln. Patientinnen (18-65 Jahre) mit einem primär fortgeschrittenen, nicht
metastasierten MaCa (mindestens cT2) wurden zytostatisch mit Epirubicin,
Cyclophosphamid und Docetaxel behandelt. Die Ctx erfolgte dosisdicht und
sequentiell über acht Zyklen in zweiwöchentlichen Intervallen. Zunächst wurden vier
Zyklen Epirubicin (90mg/m2) und Cyclophosphamid (600mg/m2) appliziert, gefolgt
von vier Zyklen Docetaxel (75mg/m2). Am Tag zwei nach anthracyclinhaltiger Ctx
erfolgte die obligate Unterstützung der Granulopoese mit Pegfilgrastim (Neulasta®).
Die Erythropoese wurde bei Hämoglobin (Hb)-Werten von < 12g/dl mit Erythropoetin
alfa (Aranesp®) gefördert.
Primäre dosisdichte Ctx des Mammakarzinoms mit
Epirubicin und Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel
EC
US
MG
EC
EC
US
EC
D
US
D
D
US
MRT
D
OP
US
MRT
EC: Epirubicin (90mg/m2) und Cyclophosphamid (600mg/m2),
D: Docetaxel (75mg/m2); 14tägiges Intervall,
obligater Support mit Pegfilgrastim 24h nach EC-Applikation,
Support mit Darbepoetin alfa wenn Hb < 12g/dl
Abbildung 1. Schematische Darstellung der PST mit ddEC-Doc (75mg/m2)
22
Vor Beginn der Ctx erfolgte die klinische und sonographische Untersuchung der
Mammae und der regionären Lymphabflussgebiete (LAG). Zusätzlich wurden eine
Mammographie
(MG) und
eine
Kernspintomographie
(MRT)
der
Mammae
durchgeführt.
Obligat war die histologische Sicherung des MaCas vor Beginn der Ctx mit einer
Hochgeschwindigkeitsstanzbiopsie (Core-Biopsie, Jet-Biopsie). Um eine optimale
histologische
Diagnosesicherung
mit
zusätzlicher
Immunhistochemie
der
Tumorzellen zu gewährleisten, erfolgte die Entnahme von mindestens drei
repräsentativen Stanzzylindern aus dem Tumor. Die Hochgeschwindigkeitsstanzbiopsie wurde unter sonographischer Sicht, ggf. auch stereotaktisch oder per
MRT durchgeführt. Eine PST im Rahmen dieser Studie war nur möglich, wenn das
MaCa mit den genannten bildgebenden Verfahren ausreichend gut beurteilbar zur
Darstellung kam, das heißt mindestens zweidimensional messbar war.
Nach
histologischer
(Röntgenthorax,
Diagnosesicherung
Oberbauchsonographie
wurden
und
die
Staginguntersuchungen
Skelettszintigraphie)
und
eine
Echokardiographie durchgeführt. Eine Ergänzung durch weitere bildgebende
Verfahren (Computertomographie des Thorax oder des Abdomens, RöntgenZielaufnahmen u. a.) erfolgte bei nicht eindeutigen Ergebnissen der Staginguntersuchungen.
Im
Anschluss
Aufklärungsgespräch
über
Behandlungskonzepte
geführt.
wurde
die
mit
der
Pat.
Therapieempfehlung
Mögliche
ein
sowie
Konsequenzen
ausführliches
alternative
(Nebenwirkungen,
Möglichkeit des Therapieversagens u. a.) wurden erläutert.
War die Pat. mit der Teilnahme an der Studie einverstanden und lagen keine
Kontraindikationen vor, wurde zeitnah mit der PST begonnen. Im Abstand von
jeweils zwei Ctx-Zyklen erfolgte eine erneute klinische und sonographische
Untersuchung
zur
Beurteilung
der
Tumorremission.
Nach
Beendigung
der
präoperativen Therapie wurden diese Untersuchungen durch ein MRT und ggf. durch
eine MG ergänzt.
Etwa drei Wochen nach dem letzten Ctx-Zyklus erfolgte die
operative Sanierung des MaCas. In Abhängigkeit vom pathologischen Befund und
der Art des operativen Eingriffs (BET oder MRM) wurde eine adjuvante Behandlung
(z. B. endokrine Therapie, Radiatio, Trastuzumab) angeschlossen.
23
Fallzahl
Von 03.2003 bis 08.2004 wurden 59 Patientinnen in diese Studie aufgenommen. Die
Behandlung der ersten 19 Pat. erfolgte, wie bereits unter 1.3. beschrieben, mit einer
Docetaxeldosierung von 100mg/m2. Aufgrund der ausgeprägten, nicht hämatologisch
bedingten Toxizität nach dosisdichter Docetaxelapplikation, die sich im wesentlichen
durch das Auftreten eines Hand-Fuß-Syndroms (Grad 3 entsprechend der CTCAE
bei zehn Pat., 53%) zeigte, erfolgte die Erstellung eines Amendments, in dem die
Docetaxelkonzentration auf 75mg/m2 für alle weiteren Studienpatientinnen reduziert
wurde.
Die
Ergebnisse
der
ersten
40
mit
75mg/m2
Docetaxel
behandelten
Studienteilnehmerinnen wurden in dieser Arbeit ausgewertet. Das Studienprotokoll
sah ursprünglich die Behandlung von 40 Pat. vor, aufgrund der positiven
Behandlungsergebnisse wurde ein weiteres Amendment erstellt und die Anzahl der
maximal teilnehmenden Pat. auf 120 erhöht.
Eine Behandlung im Rahmen dieser Studie war nur möglich, wenn für die Pat. alle
der folgenden Einschlusskriterien erfüllt waren und kein Ausschlusskriterium vorlag.
Einschlusskriterien
1. Histologisch gesichertes Mammakarzinom (Bestimmung des Gradings, des
Östrogen- und Progesteronrezeptorstatus, der Her2neu-Amplifikation und des
Proliferationsmarkers Ki-67)
2. Tumorstadium
cT2,
cT3
oder
cT4
inklusive
inflammatorisches
Mammakarzinom
3. Fehlender Nachweis von Fernmetastasen nach komplettem Staging durch
Röntgen-Thorax, Oberbauchsonographie und Skelettszintigraphie
4. Keine operative, zytostatische oder hormonelle Vortherapie (hormonelle
Substitution oder Kontrazeption ausgenommen); keine vorausgegangene
Immun- oder Strahlentherapie
5. Klinisch und/oder durch eine bildgebende Untersuchung
(Sonographie,
Mammographie oder Kernspintomographie) zweidimensional messbarer
Primärtumor
6. Ausreichende Knochenmarkreserve: Neutrophilenzahl >/= 1,5 x 109/L,
Thrombozytenzahl >/= 100 x 109/L, Hämoglobin >/= 10g/dl
24
7. Ausreichende Leber- und Nierenfunktion: Bilirubin </= 1,5 x obere
Normwertgrenze (NWG), ASAT (SGOT) und ALAT (SGPT) < 1,5 x obere
NWG, ALkalische Phosphatasen < 1,5 x obere NWG, Kreatinin < obere NWG
(falls Kreatinin > obere NWG, muss die Kreatinin-Clearance > 60ml/
Minute/1,73m2 KOF sein)
8. Einen altersentsprechenden kardiologischen Normalbefund, dokumentiert
durch ein EKG und eine Echokardiographie vor Therapiebeginn
9. ECOG-Performance-Status von 0 - 2
10. Alter 18 - 65 Jahre bei Studieneinschluss
11. Negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) innerhalb von sieben
Tagen vor der Registrierung. Frauen in gebärfähigem Alter müssen bereit
sein, für eine ausreichende Kontrazeption während und über einen Zeitraum
von drei Monaten nach Beendigung der Studie zu sorgen.
12. Patientinnen müssen für die Behandlung und das Follow-up erreichbar sein:
Die Behandlung und die Nachsorge der Patientinnen, die in die Studie
eingeschlossen wurden, müssen am Studienzentrum durchgeführt werden.
13. Eine schriftliche Einverständniserklärung, einschließlich der anzunehmenden
Compliance der Patientinnen für die Therapie und das Follow-up, muss vor
Studieneinschluss eingeholt und nach den lokalen rechtlichen Bestimmungen
dokumentiert werden.
Ausschlusskriterien
Die Patientinnen waren von der Studie auszuschließen, wenn eines der im
Folgenden genannten Kriterien zutraf:
1. Schwangere oder stillende Patientinnen
2. Vor der Studie bestehende motorische oder sensorische Neurotoxizität > Grad
2 (gemäß NCI-CTG)
3. Kardiale Vorerkrankungen
4. Signifikante
neurologische
oder
psychiatrische
Erkrankungen
in
der
Krankengeschichte, die das Verständnis der Studie und die Erteilung des
Einverständnisses zur Studie beeinträchtigen würden
5. Aktive, unkontrollierte Infektionen
6. Aktives Magengeschwür, instabiler Diabetes mellitus
25
7. Früher aufgetretener Tumor außer Basaliom oder In Situ-Karzinom der Cervix
oder ein anderer Tumor, der kurativ behandelt wurde und an dessen
Behandlung sich ein krankheitsfreies Intervall von über zehn Jahren
anschließt
8. Chronische Behandlung mit Kortikosteroiden, falls diese nicht vor über sechs
Monaten vor Studieneinschluss begonnen wurde und in geringer Dosierung (<
20mg/d Methylprednisolon oder Äquivalent) erfolgt
9. Absolute Kontraindikation für die Verabreichung von Kortikosteroiden
10. Männlicher Patient
Verwendete Zytostatika
Epirubicin
Epirubicin gehört zu der Substanzgruppe der Anthracycline. Diese Zytostatika zählen
nach heutigem Kenntnisstand zu den aktivsten Substanzen in der Behandlung des
MaCas. Epirubicin ist ein semisynthetisches Derivat des Doxorubicins. Doxorubicin
ist das weltweit am häufigsten eingesetzte Anthracyclin mit einer Ansprechrate von
30-50% in der Monotherapie des MaCas. Vergleichende Studien zeigten bei
äquieffektiver Dosierung ähnliche Responseraten für Epirubicin und Doxorubicin.
Anthracycline wirken auf mehreren zellulären Ebenen mittels DNA-Interkalation,
Bildung freier Radikale, Hemmung der Topoisomerase II und der Tyrosinkinase
sowie Komplexbildung mit Metallionen.
Eine relevante Nebenwirkung (NW) besteht in der akuten und chronischen
Schädigung des Myokards. Relevant für den klinischen Einsatz von Anthracyclinen
ist
insbesondere
die
chronische
unter
Umständen
lebensbedrohliche
Kardiomyopathie, die in Abhängigkeit von der kumulativen Gesamtdosis auftritt.
Cyclophosphamid
Dieses Zytostatikum zählt zu der Gruppe der Alkylantien. Die dosislimitierende NW
ist die reversible, nicht kumulative Myelosuppression. Hierbei steht die Leukopenie
im Vordergrund.
Eine typische NW besteht in dem Auftreten einer hämorrhagischen Zystitis, diese
kann jedoch durch die prophylaktische Verabreichung von Uromitexan (Mesna®)
verhindert werden.
26
Docetaxel (Taxotere®)
Docetaxel ist eine semisynthetisch hergestellte, zytostatisch aktive Substanz die zu
der Substanzgruppe der Taxane gehört. Taxane werden aus den Extrakten der
Nadeln der europäischen Eibe (Taxus baccata) hergestellt. Taxane entfalten ihre
Wirkung auf zellulärer Ebene, indem sie die Assoziation tubulärer Dimere zu
Mikrotubuli anregen und diese durch Hemmung der Depolymerisation gleichzeitig
stabilisieren. So entstehen stabile, funktionsuntüchtige Mikrotubulibündel, wodurch
der Mitosevorgang unterbrochen und damit die Zellproliferation unterbunden wird.
Die Interaktion zwischen Taxanen und ß-Tubulin ist abhängig von der intrazellulären
Konzentration der Taxane. Docetaxel weist eine etwa zweifach höhere Affinität als
Paclitaxel auf.
Zu den NW gehört die Polyneuropathie, die insbesondere durch die Kumulativdosis
von Paclitaxel ausgelöst wird. Eine weitere NW, die gehäuft durch Docetaxel
verursacht wird, ist das Hand-Fuß-Syndrom. Die Taxane können insbesondere bei
der Erstgabe allergische Reaktionen hervorrufen, die jedoch im Regelfall nicht zu
einem Therapieabbruch führen.
Stimulantien der Myelopoese
Darbepoetin alfa (Aranesp®)
Pat. mit malignen Erkrankungen entwickeln häufig eine multifaktoriell bedingte
Anämie. Ursächlich wird diese bei Patienten, die mit kurativer Zielsetzung behandelt
werden,
durch
die
applizierten
Zytostatika
induziert.
Einerseits
reduzieren
Chemotherapeutika die Halbwertszeit von Erythrozyten, zum anderen scheint es zu
einer gestörten Erythropoese durch eine gestörte Eisenutilisation und inadäquate
Erythropoetinsynthese zu kommen (Miller et al., 1990).
Einige Studien konnten bei unterschiedlichen Tumorentitäten zeigen, dass ein
erniedrigter Hb-Wert einen negativen Einfluss auf Therapieergebnis und Prognose
der Pat. hat (Fein et al., 1995; Dubray et al., 1996). Pat. mit erniedrigten Hb-Werten
leiden während einer Ctx häufiger und insbesondere stärker an einem FatigueSyndrom, verglichen mit Pat., die einen normalen (>/= 12g/dl) Hb-Wert aufweisen.
Der supportive Einsatz von Erythropoetin im Rahmen dieser Studie erfolgt vor dem
Hintergrund, das Therapieansprechen sowie das Auftreten bzw. das Ausmaß eines
Fatigue-Syndroms günstig zu beeinflussen.
27
Pegfilgrastim (Neulasta®)
In dieser Studie erfolgt die Applikation der Ctx dosisdicht in zweiwöchentlichen
Intervallen. Der Nadir, das heißt der Zeitpunkt, an dem die Zahl der Neutrophilen im
peripheren Blut am geringsten ist, liegt nach Verabreichung von Epirubicin und
Cyclophosphamid durchschnittlich am 10.-12. Tag, nach Docetaxelapplikatiion am
achten Tag nach Ctx-Gabe. Somit ist der Nadir am Tag der erneuten zytostatischen
Therapie erst knapp überwunden – ohne prophylaktische Verabreichung von
Granulocyte-Colony Stimulating Factors (G-CSF) wäre die dosisdichte Ctx,
insbesondere der anthracyclinhaltigen Sequenz, nur mit einem extrem hohen Risiko
von febrilen Neutropenien und deren Folgen möglich. Im Gegensatz zu pegyliertem
(peg.) G-CSF muss das herkömmliche G-CSF über mehrere Tage täglich subcutan
(s. c.) appliziert werden. Durch die Verwendung von peg. G-CSF ist die einmalige s.
c. Injektion 24h nach erfolgter Ctx ausreichend und hilft zuverlässig, die febrile
Neutropenie zu vermeiden.
Peg.
G-CSF
besteht
aus
dem
Protein
G-CSF
an
dessen
N-terminale
Methionylgruppe ein 20 kDa Polyethylenglykol-Molekül gebunden ist. Hierdurch wird
im Gegensatz zu G-CSF die renale Elimination stark reduziert. Peg. G-CSF wird
hauptsächlich durch die Bindung an die G-CSF-Rezeptoren der neutrophilen
Granulocyten eliminiert. Dieser Eliminationsmechanismus bewirkt, dass peg. G-CSF
in hohen Konzentrationen im Blut zirkuliert, solange der Neutrophilen-Nadir andauert
und das Ansteigen der Neutrophilenzahl automatisch mit einer verstärkten
Elimination des peg. G-CSF einhergeht. Durch diesen selbstregulierenden
Mechanismus soll ein „Überschießen“ der Neutrophilenwerte nach Durchschreiten
des Nadirs verhindert werden. Die terminale Halbwertzeit von peg. G-CSF liegt
zwischen 20,4 und 62,9h (Johnston et al., 2000).
In zwei randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studien beim MaCa mit insgesamt
467 Pat. wurde die Gabe von peg. G-CSF (einmal pro Zyklus) vs. G-CSF (5 µg/kg
KG, im Median über 11d) verglichen (Holmes et al., 2002, Green et al., 2003). Die
Differenz in der Dauer schwerer Neutropenien (< 500/µg) zwischen den
Behandlungsarmen war in den Studien kleiner als ein Tag, die NW vergleichbar. Es
ergab sich in beiden Studien ein positiver Trend in der Reduktion febriler
Neutropenien zugunsten des peg. G-CSF-Arms. In einer Metaanalyse dieser beiden
Studien zeigte sich dieser Unterschied in der Verringerung der Rate febriler
28
Neutropenien durch peg. G-CSF gegenüber G-CSF (11% vs. 19%) als statistisch
signifikant (Siena et al., 2003).
Studienziele
Primäres Studienziel ist die Ermittlung der Tumorresponserate.
Dies ist der Anteil der ausgewerteten Patientinnen, bei denen eine Tumorresponse
(klinische und pathologisch gesicherte Remission) unter der Studienbehandlung
festgestellt wird. Die Tumorremission wird in eine komplette Remission (CR, keine
invasiven Tumorbestandteile mehr nachweisbar), eine partielle Remission (PR,
mindestens 50%ige Verkleinerung des Tumors) eine Minimal Response (MR,
mindestens 25%ige aber nicht über 50%ige Verkleinerung des Tumors) und eine
Stable Disease (SD, weniger als 25%ige Verkleinerung bis zu einer 25%igen
Größenzunahme des Tumors) unterteilt. Kommt es unter der zytostatischen Therapie
zu einem Tumorwachstum von über 25%, so wird dieses als Progressive Disease
(PD) bezeichnet.
Weitere, sekundäre Ziele dieser Studie sind die Ermittlung der nach PST
brusterhaltend operierten Pat., die Evaluation der therapieassoziierten Toxizität und
der Lebensqualität vor, während und nach der Therapie, das Auftreten des
Fatiguesyndroms sowie transfusionsbedürftiger Anämien. Das krankheitsfreie
Überleben und das Gesamtüberleben werden ermittelt.
Im Rahmen dieser Arbeit wird insbesondere auf das primäre und wichtigste
Studienziel eingegangen – die Responserate. Die entscheidenste Bedeutung hat
hierbei die Rate an histopathologischen Komplettremissionen (pCR).
In mehreren vorangegangenen Studien konnte eindrucksvoll gezeigt werden, dass
es bei Patientinnen mit pCR mehr noch als bei einer klinischen CR des MaCa zu
einem signifikanten Anstieg des DFS und des OS kommt. Eine pCR nach PST
korreliert somit mit einer günstigen Prognose (Fisher et al., 1998; Fisher et al., 1997;
Kuerer et al., 1999; Wolmark et al., 2001).
29
2.2.
Diagnostik
Die Patientinnen kamen entweder mit der Verdachtsdiagnose eines MaCas oder die
Diagnose wurde während einer Kontrolluntersuchung gestellt. Die Diagnostik fand in
den Räumen der Mammasprechstunde des Brustzentrums der UniversitätsFrauenklinik Köln statt. In Einzelfällen war bereits auswärts stanzbioptisch die
Diagnose eines invasiven MaCas gestellt worden. Der pathologische Befund
inklusive der Immunhistochemie lag vor, bei Unklarheiten wurde eine erneute
Hochgeschwindigkeitsstanzbiopsie durchgeführt.
Alle Patientinnen wurden nach den folgend beschriebenen Methoden untersucht, um
eine weitgehend einheitliche Diagnostik und Therapie zu gewährleisten.
2.2.1 Klinische und apparative Diagnostik
Nach Sichtung der vorliegenden Befunde wurde eine ausführliche Anamnese der
Pat. aufgenommen. Eine besondere Bedeutung erhielt die Erhebung der Eigen- und
Familienanamnese bezüglich bestehender Risikofaktoren für die Erkrankung an
einem MaCa.
Klinische Untersuchung
Es erfolgte die Inspektion der Mammae und der regionären LAG. Anschließend
wurde eine ausführliche Palpation dieser Areale durchgeführt.
Mammasonographie
Eine sonographische Untersuchung der Mammae mit ihren regionären LAG wurde
im Anschluss an die klinische Untersuchung durchgeführt. Verwendet wurden zwei
Ultraschallgeräte:
Gerät I: Voluson Expert 730 incl. Doppler- und 3-D-Sonographie
Gerät II: Logic 700 incl. Dopplersonographie
Obligat erfolgte die Ultraschalluntersuchung mit einer hochauflösenden 12 MHz
Sonde. Die tumorsuspekten, raumfordernden Strukturen wurden in zwei Ebenen,
vertikal und horizontal oder radiär und antiradiär dargestellt. In beiden Ebenen wurde
30
die Tumorausdehnung gemessen, so dass für jede Läsion mindestens drei
Messwerte erhoben werden konnten. Eine Verbesserung der Dignitätsbeurteilung
wurde durch den zusätzlichen Einsatz der Dopplersonographie erreicht. Teilweise
wurde die zweidimensionale Sonographie durch einen dreidimensionalen Ultraschall
ergänzt. Die Daten wurden durch Fotoprints, zum Großteil auch digital archiviert.
Die Sonographie eignet sich hervorragend zur Diagnostik und Dignitätsbeurteilung
von Raumforderungen im Bereich der Mammae und regionären LAG. Weiterhin
ermöglicht sie eine zuverlässige und schonende Verlaufsbeurteilung bekannter
Manifestationen eines MaCas unter PST. Um eine Erhöhung der Sensitivität und
Spezifität
in
der
Diagnostik
zu
erzielen,
wurden
als
komplementäre
Untersuchungsmethoden die Mammographie und die Kernspintomographie der
Mammae eingesetzt. Diese bildgebenden Verfahren wurden im Regelfall vor Beginn
und nach abgeschlossener präoperativer Chemotherapie angewendet.
Mammographie
Die Mammographie wurde mit für diese Untersuchung zugelassenen, herkömmlichen
Geräten unterschiedlicher Hersteller durchgeführt. Bei den meisten Pat. wurde die
MG bereits durch den niedergelassenen Gynäkologen veranlasst und erfolgte aus
diesem Grund in verschiedenen radiologischen Instituten.
Obligat wurde die MG in zwei Ebenen, der cranio-caudalen und der medio-lateralen
durchgeführt. Überwiegend handelte es sich um herkömmlich angefertigte MG, der
andere Teil wurde bereits digital durchgeführt. Die Auswertung der Aufnahmen
erfolgte stets als Doppelbefundung durch zwei Fachärzte für Radiologie.
Bei Unklarheiten wurden die MG-Aufnahmen zusätzlich in der radiologischgynäkologisch-onkologischen Konferenz der Universitätsklinik Köln demonstriert und
durch einen dritten Facharzt und Oberarzt des Instituts und Poliklinik für
Radiologische Diagnostik der Universität zu Köln erneut beurteilt.
Kernspintomographie
Vor
Beginn
der
Ctx
erfolgte
die
Durchführung
einer
Kontrastmittel-
Kernspintomographie der Mammae. Für diese Untersuchung konnte ebenso wie für
die MG kein einheitliches Gerät verwendet werden. Der überwiegende Teil der
durchgeführten MRTs erfolgte in dem radiologischen Institut der Universitätsklinik zu
31
Köln. Die Befundung wurde von mindestens zwei Fachärzten für Radiologie als
Doppelbefundung durchgeführt. In Zweifelsfällen wurden die MRT-Aufnahmen
ebenfalls in der radiologisch-gynäkologisch-onkologischen Konferenz der Universität
zu Köln demonstriert und durch einen Oberarzt der radiologischen Universitätsklinik
erneut beurteilt.
Das MRT der Mammae hat in den vergangenen Jahren zunehmend an Einfluss in
der Diagnostik von Mammakarzinomen gewonnen. In der Mammadiagnostik gilt das
Kontrastmittel-MRT als sehr sensitiv, hat jedoch eine vergleichsweise mäßige
Spezifität. Bei prämenopausalen Pat. sollte die MRT zwischen dem 7.-12. Zyklustag
erfolgen um die Bildung von zyklusabhängigen Artefakten zu reduzieren.
Hochgeschwindigkeitsstanzbiopsie des Mammakarzinoms
Die histologische Sicherung vor Beginn der PST ist obligat. Hierzu wird unter
sonographischer Sicht eine Hochgeschwindigkeitsstanzbiopsie der tumorsuspekten
Raumforderung durchgeführt (Abbildung 2).
Abbildung 2. Hochgeschwindigkeitsstanzbiopsie des primären MaCas
Vor der Biopsie wurde die Cutis auf herkömmliche Weise desinfiziert, anschließend
erfolgte mit einem lokalen Betäubungsmittel die Anästhesie der Haut und des den
Tumor umgebenden Gewebes. Den Hautspaltenlinien folgend wurde mit einem
32
Skalpel die Cutis etwa 3mm eröffnet, um die Stanzbiopsie zu erleichtern. Unter
Ultraschallsicht erfolgte die Entnahme von mindestens drei Stanzzylindern mit einer
Länge von jeweils 15-22mm und einem Durchmesser von 14 G (2,1mm). Das
Gewebe wurde umgehend in ein bereitgestelltes, formalingefülltes Gefäß gegeben
und zur weiteren histologischen Diagnostik an das Institut für Pathologie der
Universität zu Köln gesandt.
Der Eingriff erfolgte ambulant im Rahmen der Mammasprechstunde, die Patientinnen
erhielten nach erfolgter Biopsie einen Druckverband und wurden angewiesen diesen
für 24h zu belassen.
Da es sich bei den in dieser Studie behandelten MaCa um Raumforderungen mit
einer
Ausdehnung
von
über
2cm
handelte,
erfolgte
die
mäanderförmige
Probeentnahme, um repräsentatives Tumormaterial zu erhalten.
Ließen sich sonographisch mehrere suspekte Läsionen, BIRADS (Breast Imaging
Reporting and Data System) IV oder V, analog nachweisen, wurde aus diesen
Arealen ebenfalls eine Stanzbiopsie entnommen. Die histologische Abklärung von
klinisch und sonographisch metastasensuspekten axillären Lk war bei eindeutigem
Primarius in der Mamma nicht notwendig.
2.2.2 Pathologische Untersuchung
Die histologische Untersuchung des Biopsie- und des Operationspräparates wurde
von dem pathologischen Institut der Universität zu Köln durchgeführt.
Präparat der Hochgeschwindigkeitsstanzbiopsie
Das durch die Stanzbiopsie gewonnene Tumorgewebe wurde histologisch
klassifiziert, es erfolgte eine Beurteilung des Tumortyps und des Tumorgradings,
zusätzlich wurden immunhistochemische Untersuchungen durchgeführt.
Beurteilt
wurde
die
Progesteronrezeptor),
Expression
des
der
Onkogens
Hormonrezeptoren
Her2neu
(Östrogen-
(c-erbB-2)
und
und
des
Proliferationsmarkers Ki-67. Wurde für die Her2neu-Amplifikation ein Score von 2
ermittelt, so wurde ergänzend eine Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)
veranlasst, um eine eventuelle Überexpression zu erkennen. Eine Analyse der
Prognosefaktoren
uPA
(Urokinasetyp
Plasminogen
Aktivator)
und
(Plasminogen Aktivator Inhibitor-1) wurde nicht routinemäßig durchgeführt
33
PAI-1
Operationspräparat
Zunächst erfolgte eine ausführliche Beschreibung des Operationsresektates,
anschließend wurde die Präparation durchgeführt. Die genaue topographische
Zuordnung des Resektates wurde durch eine definierte Fadenmarkierung des
Präparates (siehe unter operative Therapie) und Beschreibung der Entnahmestelle
durch
den
Operateur gewährleistet.
Um
die
zuverlässige Beurteilung der
Schnittränder zu ermöglichen, wurde das Resektat an der Oberfläche mit Tusche
markiert. Die anschließende Lamellierung wurde durch Parallelschnitte im Abstand
von ca. 5mm bei entsprechender topographischer Markierung nach der Mamille
orientiert (Decker et al., 1997), sonst senkrecht zur Längsachse des Präparates
durchgeführt. Wurden in dem Präparat Anteile eines MaCas gefunden, so erfolgte
die erneute histologische Klassifikation, das Grading und das Tumorstadium mit der
genauen Ausdehnung des Karzinoms wurden ermittelt.
War eine intraductale Tumorkomponente (DCIS) nachweisbar, wurde deren
Ausdehnung beurteilt. Zeigte sich ein multifokales oder multizentrisches Wachstum,
erfolgte die Dokumentation in dem Befundbericht. Beurteilt wurden der Status des
Resektionsrandes und das Vorliegen einer peritumoralen Gefäßinvasion. Nur in
Einzelfällen wurden erneut immunhistochemische Färbungen vorgenommen.
Im pathologischen Institut der Universität zu Köln wurden sämtliche Präparate
standartisiert nach internationalen Empfehlungen untersucht. Die histologische
Klassifizierung wurde nach den internationalen Empfehlungen der WHO 1982
angegeben.
Steroidhormonrezeptoren
Die Hormonrezeptoren, der Östrogen (ER)- und der Progesteron (PgR)- rezeptor
sind intrazelluläre Proteine, die Steroidhormone mit hoher Affinität und Spezifität
binden. Der Nachweis erfolgte mittels immunhistochemischer Untersuchungen. Die
Auswertung erfolgte semiquantitativ. Reagierten mehr als 10% der Tumorzellkerne
für ER und/oder PgR positiv, so wurde die Probe als positiv gewertet (Goldhirsch et
al., 2001). Teilweise wurde die Expression der Hormonrezeptoren auch als INR
(Immunreaktiver Score) nach Remmele und Stegner angegeben (Remmele und
Stegner, 1987). Als hormonrezeptorpositiv wurden Karzinomzellen mit einem IRS
von >/= 2 bewertet.
34
Onkogen Her2neu (c-erbB2)
Wird das Onkogen Her2neu auf den Karzinomzellen vermehrt nachgewiesen, so
besteht eine Amplifikation der Genkopien von c-erbB2, dem Her2neu-Protoonkogen.
Dadurch findet eine vermehrte Synthese von Transmembranproteinen in der
Tumorzelle statt, die dem Membranrezeptor für den Epidermal Growth Factor (EGF)
ähnlich sind, dies führt zu einer Wachstumsstimulation der Tumorzellen.
Die Genamplifikation wurde anhand eines Scores in 0, 1+, 2+ und 3+ eingeteilt. Ein
negativer (0/1+) Reaktionsausfall bedeutet eine fehlende Überexpression von
Her2neu, fällt die Reaktion stark positiv (3+) aus, besteht eine Überexpression. Bei
einer schwach positiven (2+) Reaktion, das heißt einer mäßigen Expression von
Her2neu,
ist
die
Durchführung einer Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung zum
Nachweis einer Genamplifikation notwendig. Fällt diese positiv aus, so besteht eine
Überexpression von Her2neu. Patientinnen mit Her2neu überexpremierenden
Tumoren können von einer Therapie mit dem Wachstumsfaktoren-Antikörper
Trastuzumab (Herceptin®) profitieren.
Ki-67
Als zellkinetischer Parameter, der den Anteil proliferierender Zellen im Gewebe
angibt, wird das Antigen Ki-67 mit immunhistochemischer Technik dargestellt.
Der Anteil angefärbter Zellkerne wurde in Prozent angegeben. Ein MaCa mit Ki-67
>/= 20% wurde in unserer Auswertung als verstärkt proliferativ betrachtet.
Histologisches Grading invasiver Karzinome
Das histologische Grading der invasiven Mammakarzinome wurde nach Modifikation
des von Bloom und Richardson vorgeschlagenen Gradings entsprechend Elston und
Ellis durchgeführt (Elston und Ellis, 1991).
Die prozentuale Tubulusausbildung, die Ausprägung der Kernpolymorphie und der
Mitoserate ergaben einen Summenscore, aus dem der Malignitätsgrad und damit
einhergehend das Grading ermittelt wurde.
G1
-
gut differenziert, geringe Malignität
G2
-
mäßig differenziert, mäßige Malignität
G3
-
schlecht differenziert, hohe Malignität
35
Remissionsbeurteilung
In dieser Untersuchung basiert die Datenerhebung zur Remissionsbeurteilung des
MaCas zum Einen auf dem durch bildgebende Verfahren (Mammasonographie,
Mammographie
oder
Kernspintomographie
der
Mammae)
erhobenen
Ausgangsbefund, in dem die maximaler Tumorausdehnung bestimmt wurde, zum
Anderen
auf
dem
Ergebnis
der
histopathologischen
Beurteilung
des
Operationspräparates. Anhand dieser Ergebnisse erfolgte entsprechend den WHOKriterien die Einteilung der Tumorremission in pathologische Komplettremission,
partielle Remission, Minimal Response, Stable Disease oder Progressive Disease
(Definitionen siehe unter 2.5.). Durch den Abstand der am weitesten von einander
entfernt
liegenden
invasiven
Tumorkomponenten
wurde
die
maximale
Tumorausdehnung und damit einhergehend das pathologische Tumorstadium
definiert. Um die zuvor erfolgte präoperative Chemotherapie auch in den
pathologischen Befunden zu verdeutlichen, wird der Tumorformel das Präfix y
vorangestellt, ein p folgt, um auf das pathologisch erhobene Tumorstadium
hinzuweisen.
Hierbei
wurde
die
pTNM-Klassifikation
des Mammakarzinoms
verwendet (UICC, 2002), (Tabelle 3).
Ein ypT0- oder ypTis-Stadium mit unauffälligen axillären Lymphknoten (ypN0,
ypN0(i+)) wurde in dieser Auswertung als histopathologische Komplettremission
bezeichnet.
Wurde
bei
der
Beurteilung
der
axillären
Lymphknoten
eine
Sinuskarzinose diagnostiziert, war dies kein Ausschlusskriterium für eine pCR.
Mikroinvasive Tumoranteile hingegen schlossen eine pCR aus.
Bei multifokalen oder multizentrischen Tumoren in der Brust wurde der Tumor mit der
höchsten pT-Kategorie klassifiziert und die Multiplizität oder Zahl der Tumoren in
Parenthese aufgeführt. Simultane, bilaterale Karzinome wurden separat klassifiziert.
Erfolgte keine komplette Axilladissektion sondern nur eine Sentinel-Biopsie, so wurde
dies durch den Zusatz (sn) kenntlich gemacht.
36
Tumorstadium
Ausdehnung des Mammakarzinoms
pT0
Keine Karzinomzellen nachweisbar
pTis
Ausschließlich In-situ Anteile nachweisbar (DCIS)
pT1
Invasiver Tumoranteil </= 20mm
pT1mic
Mikroinvasive (</= 1mm) Tumorzellinfiltration
pT1a
> 1mm und </= 5mm
pT1b
> 5mm und </= 10mm
pT1c
> 10mm und </= 20 mm
pT2
Invasiver Tumoranteil > 20mm und </= 50mm
pT3
Invasiver Tumoranteil > 50mm
pT4
pN0
Tumor jeder Größe mit direkter Ausdehnung auf Brustwand oder
Haut
Keine regionalen Lymphknoten(Lk)metastasen
pN0(i+)
Isolierte Tumorzellen in regionalen Lk, </= 0,2mm
pN1mic
Mikrometastase (> 0,2mm und </= 2mm)
pN1
Metastase(n) in 1-3 ipsilateralen axillären Lk
pN2
Metastase(n) in 4-9 ipsilateralen axillären Lk
pN3
Metastase(n) in >/= 10 ipsilateralen axillären Lk
Tabelle 3: pTNM-Klassifikation des MaCas (modifiziert nach UICC, 2002)
37
2.3.
Therapie
2.3.1. Präoperative Chemotherapie
In dieser Studie wurden die teilnehmenden Patientinnen mit einer dosisdichten,
sequentiellen Chemotherapie über insgesamt acht Zyklen behandelt. Zunächst
wurden vier Zyklen Epirubicin (100mg/m2) und Cyclophosphamid (600mg/m2), gefolgt
von vier Zyklen Docetaxel (75mg/m2) in zweiwöchentlichen Intervallen appliziert.
Ein Support mit Erythropoetin alpha (Aranesp®) bei einem Hb von < 12g/dl und
pegyliertem GM-CSF (Neulasta®) am Tag 2 nach EC-Gabe war obligat. Im
Anschluss an die Docetaxel-Zyklen wurde fakultativ peg. GM-CSF oder G-CSF
verabreicht, die Applikationsindikation wurde durch den betreuenden Ambulanzarzt
gestellt. Begleitend zur Ctx erhielten die Patientinnen eine aus Dexamethason
(Fortecortin® 16mg/m2 i. v.) und dem 5-HT3 Antagonisten Ondansetron (Zofran®,
8mg i. v.) bestehende i. v. Beimedikation. Während der anthracyclinhaltigen Zyklen
wurde diese durch Uromitexan (Mesna®, 200mg) ergänzt. Zusätzlich wurde den Pat.
die orale Einnahme von Dexamethason-Tabletten (Tbl.) 16mg am Tag vor und nach
der Chemotherapie empfohlen. Obligat erfolgte die Rezeptierung weiterer oraler,
supportiver Medikamente: Ondansetron Tbl. (8mg), Dexamethason Tbl. (4mg),
Uromitexan Tbl. (200mg) und Metoclopramid Tropfen (Paspertin®), die entsprechend
eines den Pat. ausgehändigten Schemas vor und nach der Ctx eingenommen
werden sollten, um Nebenwirkungen der zytostatischen Therapie vorzubeugen oder
zu behandeln.
Die Patientinnen wurden aufgefordert beim Hausarzt, Gynäkologen oder in unserer
onkologischen Ambulanz in wöchentlichen Intervallen Blutbild-Kontrollen durchführen
zu lassen. Vor und nach Applikation eines Ctx-Zyklus wurden aufgetretene NW der
zytostatischen Therapie wie beispielsweise Nausea/Emesis, Alopezie, FatigueSyndrom, Diarrhoe/Obstipation oder ein aufgetretens Hand-Fuß-Syndrom durch
Ambulanzärzte entsprechend der CTCAE erfasst und dokumentiert.
Während der Ctx wurde nach jedem zweiten Zyklus sowie vor Therapiebeginn und
nach Ctx-Ende eine klinische und sonographische Verlaufskontrolle zur Beurteilung
der Tumorremission durchgeführt. Ergänzend erfolgte vor dem ersten und nach dem
letzten Zyklus eine MG und ein MRT der Mammae. In Einzelfällen (z. B. bei V. a.
Progress) wurden die genannten Untersuchungsmethoden häufiger angewendet.
38
2.3.2. Operative Therapie
Etwa drei Wochen nach Applikation des letzten Ctx-Zyklus erfolgte die operative
Sanierung des Befundes. Zuvor wurden eine weitere klinische und sonographische
Untersuchung, ein erneutes MRT der Mammae und ggf. eine MG durchgeführt, um
eine optimalen Beurteilung der Tumorremission zu erzielen. Nach Vorliegen dieser
Befunde wurde mit der Patientin in einem ausführlichen Gespräch die Art der
operativen Therapie festgelegt.
Falls kein Tastbefund mehr zu erheben war und eine BET geplant wurde, erfolgte
eine sonographische oder stereotaktische Drahtmarkierung des Tumorrests bzw. des
Tumorbetts. Dieses Vorgehen war notwendig, um bei der Operation eine sichere
Lokalisation des Tumorrests bzw. des Tumorbetts gewährleisten zu können.
Anschließend wurde die geplante brusterhaltende Tumorresektion durchgeführt. Bei
prätherapeutisch gestellter Indikation zu einer MRM, unzureichender Remission des
MaCas, Wunsch der Patientin oder inflammatorischem Tumor erfolgte alternativ die
Ablatio der Mamma.
Obligat wurde eine Axilladissektion des Levels I und II entsprechend den Vorgaben
der EORTC Breast Cancer Cooperative Group mit Exstirpation von (wenn technisch
möglich)
mindestens 10 Lk angeschlossen (EORTC Breast Cancer Cooperative
Group, 2000). Eine Ausnahme bildeten die Patientinnen, bei denen vor Beginn der
PST eine SNL-Biopsie einen unauffälligen histologischen Befund zeigte. In diesen
Fällen wurde auf eine Axilladissektion verzichtet.
Vor Beginn der PST wurden Patientinnen mit klinisch und sonographisch
unauffälligem ax. (axillären) Lk-status auf die Möglichkeit einer SNL-Biopsie
hingewiesen. Nach einem ausführlichen Aufklärungsgespräch, insbesondere über
den experimentellen Charakter der SNL-Biopsie und bei ausdrücklichem Wunsch der
Pat. wurde dieser Eingriff vor Beginn der zytostatischen Therapie durchgeführt.
Bei der Gewinnung der Resektate wurde auf eine genaue topographische
Kennzeichnung durch den Operateur geachtet, um nach der Beurteilung der
Resektionsränder eine räumliche Orientierung für eventuelle Nachresektate zu
gewährleisten. Um eine optimale Zuordnung der Resektionsränder zu gewährleisten,
wurde intraoperativ vom Operateur eine Fadenmarkierung des Präparates in drei
39
Ebenen durchgeführt. Der ventrale Präparateanteil wurde mit einem kurz/langen
Faden gekennzeichnet, zentral mit zwei kurzen und peripher mit zwei langen Fäden.
Zusätzlich
wurde
ein
spezielles,
vorgedrucktes
Formular,
welches
in
Zusammenarbeit mit dem pathologischen Institut der Universität zu Köln erstellt
worden ist, zur besseren Dokumentation des Operationsgebietes verwendet. Dieses
wurde umgehend, zusammen mit dem formalinfixierten und fadenmarkierten
Operationspräparat an das pathologische Institut gesandt.
In Abhängigkeit vom Befund nach PST wurde die Resektion des Karzinoms in den
neuen Tumorgrenzen durchgeführt. War nach abgeschlossener Chemotherapie
bildgebend oder durch die klinische Untersuchung kein Befund mehr darstellbar,
wurde das ehemalige Tumorbett exstipiert. Ein Resektionsrand galt als tumorfrei
(R0), wenn der Abstand zu den invasiven Karzinomzellen mindestens 1mm betrug
und der Abstand zu der intraductalen Tumorkomponente (DCIS) >/= 5-10mm war.
2.3.3. Adjuvante Therapie
Radiatio
Die adjuvante Radiation des invasiven MaCas nach BET senkt signifikant das Risiko,
ein lokales oder lokoregionales Rezidiv zu entwickeln und hat einen günstigen
Einfluss auf das Überleben (Liljegren et al., 1994).
Voraussetzung für die Durchführung einer BET war in dieser Studie u. a. die
Einwilligung der Patientin zu einer adjuvanten Radiatio der Restbrust. Lehnte die
Patientin eine adjuvante, postoperative Radiatio ab so wurde keine BET
durchgeführt.
Entsprechend den S3-Leitlinien zur Therapie des Mammakarzinoms ist nach BET
eine adjuvante Radiatio der Restbrust indiziert, nach Mastektomie wird in
Abhängigkeit von der Ausdehnung des MaCas eine adjuvante Radiatio empfohlen.
Die Indikationen zur postoperativen Radiotherapie entsprechen denen, die für die
adjuvante Situation gelten und orientieren sich an dem prätherapeutischen
Ausgangsbefund (Kreienberg et al., 2004).
40
Endokrine Therapie
Bei hormonrezeptorpositiven MaCa wird eine adjuvante endokrine Therapie
empfohlen.
Entsprechend
der
aktuellen
Datenlage
besteht
diese
bei
postmenopausalen Pat. aus Tamoxifen, ggf. mit sequentieller Applikation eines
Aromatasehemmers (AI) der 3. Generation nach zwei bis fünf Jahren. Liegen
Kontaindikationen für eine Tamoxifentherapie vor oder besteht eine high-riskSituation, so kann bereits zu Beginn der endokrinen Therapie bei postmenopausalen
Pat. ein AI empfohlen werden. Prämenopausale Patientinnen sollten für fünf Jahre
Tamoxifen einnehmen, die ersten beiden Jahre in Kombination mit einem GnRHAnalogon (Kreienberg et al., 2004). Entsprechend dieser Empfehlungen wurden die
Studienteilnehmerinnen adjuvant behandelt.
In der Zwischenzeit wird der Einsatz von GnRH-Analoga in der adjuvanten
endokrinen Therapie der prämenopausalen Patientin wesentlich kritischer gesehen.
Herceptin®applikation
Auf dem ASCO 2005 wurden die ersten Ergebnisse von drei der vier großen Studien
(HERA-,
NSABP
B-31-
und
NCCTG-N9831-Studie)
zur
adjuvanten
Trastuzumabapplikation vorgestellt.
Eine signifikante Verbesserung des DFS von Pat. mit Her2neu überexpremierenden
MaCa konnte durch die adjuvante Applikation von Trastuzumab für zunächst ein Jahr
nachgewiesen werden.
Aufgrund der überzeugenden Datenlage wird in unserer Klinik die adjuvante
Trastuzumabapplikation bei Her2neu überexpremierenden MaCa für zunächst ein
Jahr
empfohlen.
Studienpatientinnen,
die
vor
Veröffentlichung
dieser
Untersuchungen die primäre Therapie des Her2neu positiven MaCas beendet hatten,
nahmen wenn möglich und von der Patientin gewünscht, an der HERA-Studie teil.
41
2.4.
Nachsorge/Nachbeobachtung
In Deutschland wird die Nachsorge beim Mammakarzinom gemäß der nationalen S3Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Senologie zur Diagnostik, Therapie und
Nachsorge des Mammakarzinoms der Frau empfohlen (Kreienberg et al., 2004)
(Tabelle 4).
Nachsorge
Jahre nach Primärtherapie
Früherkennung
1. - 3.
4. und 5.
ab dem 6. Jahr
vierteljährlich
halbjährlich
Jährlich
Anamnese
Körperliche Untersuchung
Aufklärung/Information
Laboruntersuchungen,
Untersuchungen mit
nur bei klinischem Verdacht
auf Rezidiv und/oder Metastasen
bildgebenden Verfahren
(Ausnahme Mammographie)
Mammographie und ggf. Mammasonographie
Jahre nach Primärtherapie
nach BET
- befallene Brust
1. - 3.
ab dem 4. Jahr
alle 6 Monate
einmal jährlich
einmal jährlich
- kontralaterale Brust
nach Mastektomie
einmal jährlich
- kontralaterale Brust
Tabelle 4. Nachsorgeuntersuchungen beim Mammakarzinom
(modifiziert nach Kreienberg et al., 2004)
Die Nachsorge sollte symptomorientiert erfolgen und sich den individuellen
Bedürfnissen der Patientin anpassen. Ziele sind das möglichst frühzeitige Erkennen
von lokoregionären bzw. intramammären Rezidiven und die rechtzeitige Diagnose
42
und Therapie von Folgen und Nebenwirkungen der vorausgegangenen Behandlung
des MaCas. Bei Beschwerden oder begründetem Verdacht sollte eine gezielte Suche
nach Fernmetastasen erfolgen. Labor- und apparative Diagnostik sollte mit
Ausnahme der MG und der Mammasonographie nur bei anamnestischem oder
klinischem Verdacht auf Rezidiv und/oder Metastasen angewendet werden
(Kreienberg et al., 2004).
Die
Nachsorge
der
in
der
hier
vorliegenden
Arbeit
ausgewerteten
Studienpatientinnen wurde entsprechend der S3-Leitlinie der deutschen Gesellschaft
für Senologie empfohlen. Abweichend hierzu wurde die Durchführung der
Mammasonographie ergänzend zur MG in den ersten drei Jahren nach
Primärtherapie in halbjährlichen Intervallen empfohlen.
Die Nachbeobachtung der Studienpatientinnen erfolgt an der Klinik und Poliklinik für
Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität zu Köln.
43
2.5.
Therapieevaluation und Auswertung
Das Therapieansprechen wurde nach jedem zweiten Zyklus überprüft. Obligat
erfolgte die Durchführung einer klinischen und sonographischen Untersuchung der
Tumormanifestationen,
ggf.
ergänzt
durch
eine
Mammographie
und/oder
Kernspintomographie. Bei Nachweis einer Progression der Tumorläsionen nach zwei
bzw. vier Zyklen wurde die Therapie abgebrochen. Solange durch die Ctx ein Nutzen
für die Pat. dokumentiert war wurde die Pat. bei vertretbarer Toxizität entsprechend
dem
Studienprotokoll
weiterbehandelt.
Bei
Nachweis
einer
klinisch
und
sonographisch kompletten Remission wurden zwei weitere Zyklen der PST
verabreicht, solange die Gesamtzahl von acht Zyklen nicht überschritten wurde, im
Anschluß erfolgte die Operation. Dieselben zur Bestimmung des ursprünglichen
Krankheitsstatus benutzten Bewertungsmethoden wurden während der gesamten
Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit verwendet.
Die Beurteilung erfolgte entsprechend den folgenden WHO-Kriterien:
Komplette Remission (CR): Verschwinden aller Tumorzeichen, Bestätigung anhand
einer Kontrolle im Abstand von mindestens vier Wochen.
Partielle
Remission
(PR):
Mindestens
50%ige
Verkleinerung
der
Gesamttumorgröße jener Läsionen, die zur Beurteilung des Therapieeffektes
gemessen wurden; die Bestätigung erfolgt anhand einer Kontrolle im Abstand von
mindestens vier Wochen. Außerdem dürfen keine neuen Gewebeveränderungen
entstanden und keine Anzeichen für eine Progression bereits bestehender
Gewebeveränderungen vorhanden sein.
Minimal
Response
(MR):
Mindestens
25%ige
und
weniger
als
50%ige
Verkleinerung der Gesamttumorgröße jener Läsionen, die zur Beurteilung des
Therapieeffektes gemessen wurden; die Bestätigung erfolgt anhand einer Kontrolle
im Abstand von mindestens vier Wochen. Außerdem dürfen keine neuen
Gewebeveränderungen entstanden und keine Anzeichen für eine Progression bereits
bestehender Gewebeveränderungen vorhanden sein.
44
Stable Disease (SD): Es ist weder eine über 25%ige Verkleinerung der
Gesamttumorgröße noch eine maximal 25%ige Größenzunahme einer oder
mehrerer messbarer Gewebeläsionen nachweisbar und es besteht kein Anzeichen
für das Auftreten einer neuen Läsion.
Progression (PD): Zunahme der Größe mindestens einer messbaren Gewebeläsion
um mindestens 25% oder Entstehung einer neuen Gewebeläsion.
In dieser Auswertung wurde das Ansprechen der Tumormanifestationen auf die
präoperative Ctx wie folgend beschrieben evaluiert.
Die in den angewendeten bildgebenden Verfahren (Mammasonographie, MRT und
MG) ermittelte größte Tumorausdehnung wurde in Relation zu dem nach definitiver
Operation des MaCas vorliegenden histopathologischen Befund bewertet. Die
Ausdehnung der stattgefundenen Tumorremission wurde entsprechend dem obigen
Schema
bewertet.
Ergänzend
erfolgte
die
Beurteilung
der
klinischen
Tumorremission, d. h., vor Beginn und nach Abschluss der PST wurde durch die
klinische Untersuchung die größte Ausdehnung der Tumormanifestationen ermittelt.
Anhand dieser Werte wurde ebenfalls die Tumorremission (wie weiter oben
beschrieben) beurteilt.
Um eine bessere Charakterisierung des Pat.kollektivs zu erzielen wurde der Median
des Alters der Pat. (bei Studieneinschluß) und der Tumorgröße vor Beginn und nach
Abschluss der Ctx berechnet.
Zur Evaluation möglicher prädiktiver Faktoren für das Tumoransprechen wurde der
Chi-Quadrat-Test nach Pearson verwendet. Mit diesem Test wird anhand der
ermittelten Daten (HR positiv oder negativ, Ki-67 >/= 20% oder < 20% und Her2neuStatus negativ oder positiv bei den Studienpatientinnen) überprüft, ob diese
Merkmale
für
die
Erfolgsaussichten
der
PST
(dem
Erzielen
einer
pCR)
unterschiedlich sind.
Als Signifikanzniveau - d. h. die obere Grenze für die Irrtumswahrscheinlichkeit für
den Fehler 1. Art - wurde = 0,05 festgelegt, somit war p<0,050 signifikant.
45
3.
Ergebnisse
3.1.
Charakterisierung des Patientinnenkollektivs
Die Daten von 40 Studienteilnahmerinnen wurden in dieser Arbeit ausgewertet. 36
Patientinnen
(90%)
komplettierten
die
acht
Zyklen
der
PST,
vier
Studienteilnehmerinnen beendeten die neoadjuvante Therapie auf eigenen Wunsch
vorzeitig. Bei zwei Pat. kam es im Verlauf der taxanhaltigen Therapie zum Auftreten
febriler
Temperaturen
mit
infektiöser
Affektion
der
Lunge,
beide
Studienteilnehmerinnen beendeten die PST bei subjektiv schlechter Verträglichkeit
auf eigenen Wunsch nach dem fünften und dem sechsten Zyklus. Eine Pat. brach die
Ctx nach dem sechsten Zyklus aufgrund der schlechten Verträglichkeit (nicht
genauer definiert) ab. Bei einer Pat. zeigte sich in der klinischen und
sonographischen Untersuchung nach sechs Zyklen nur eine Stable Disease, so dass
sich die Pat. zu einer vorzeitigen Operation entschloss. In dem gesamten Kollektiv
kam es klinisch und sonographisch bei keiner Patientin zu einer lokalen Progredienz
des Mammakarzinoms.
Ein vorzeitiger Chemotherapieabbruch aus medizinischer Indikation war bei keiner
der 40 ausgewerteten Studienteilnehmerinnen notwendig.
Der Altersmedian der Patientinnen bei Studieneinschluss lag bei 52,5 Jahren (range
30-65), 23 waren >/= 50 Jahre, 17 < 50 Jahre.
Die Rekrutierung der 40 Studienteilnehmerinnen erfolgte von 09/2003 bis 08/2004.
Bei einer Pat. lag ein histologisch invasiv-lobuläres MaCa vor, alle weiteren Pat.
hatten ein invasiv-ductales Karzinom.
46
3.2. Remissionsverhalten – Rate an pathologischen Komplettremissionen
(pCR)
Zur Beurteilung der pathologischen Tumorresponse wurde die in bildgebenden
Verfahren (Mammographie, Mammasonographie oder Kernspintomographie der
Mammae) ermittelte maximale Tumorausdehnung mit der verbliebenen, pathologisch
bestimmten Tumorausdehnung nach PST korreliert.
Wie bereits unter 2.1. ausführlich beschrieben, erfolgte die Einteilung in folgende
Gruppen: pathologische Komplettremission, partielle Remission, Minimal Response,
Stable Disease und Progressive Disease. Explizit sei an dieser Stelle auf die
ausschließlich nach abgeschlossener PST und operativer Therapie beurteilte
pathologische Ausdehnung des MaCas hingewiesen. Die präoperative Ausdehnung
wurde wie erwähnt durch bildgebende Untersuchungen ermittelt.
Ein ypT0- oder ypTis-Stadium mit unauffälligen axillären Lymphknoten (ypN0) wurde
in dieser Auswertung als histopathologische Komplettremission bezeichnet. Wurde
bei
der
Beurteilung
der
axillären
Lymphknoten
(Lk)
eine
Sinuskarzinose
diagnostiziert, war dies kein Ausschlusskriterium für eine pCR, ein ausgedehnterer
Lymphknotenbefall auch bei ypT0 der Mamma wurde nicht als pCR bezeichnet. In
dieser Situation wurde die maximale Tumorausdehnung des befallenen Lk für die
Einteilung der Tumorremission verwendet. Mikroinvasive Tumoranteile in der
Mamma schlossen eine pCR aus.
Pathologische
Patientinnenanzahl (n)
Patientinnenanzahl
Tumorremission
(gesamt 40)
(%)
pCR
10
25
pPR
18
45
pMR
6
15
pSD
5
15
pPD
1
2,5
Tabelle 5. Pathologische Tumorremission nach PST mit ddEC-D (75mg/m2)
p: pathologisch, CR: Komplettremission, PR: partielle Remission,
MR: Minimal Response, SD: Stable Disease, PD: Progressive Disease
47
Die
mit
den
genannten
bildgebenden
Verfahren
ermittelte
maximale
Tumorausdehnung vor Beginn der präoperativen Therapie lag im Median bei 30mm
(range
20,1-100mm).
Nach
abgeschlossener
PST
und
histopathologischer
Untersuchung des Mammaresektates betrug der Tumormedian 11mm (range 050mm).
Insgesamt konnte bei zehn Pat. (25%) eine pathologischen Komplettremissionen
diagnostiziert werden (Tabelle 5).
Klinische
Patientinnenanzahl (n)
Patientinnenanzahl
Tumorremission
(gesamt 40)
(%)
cCR
18
45
cPR
13
32,5
cMR
7
17,5
cSD
2
5
cPD
0
0
Tabelle 6. Klinische Tumorremission nach PST mit ddEC-D (75mg/m2)
C: klinisch, CR: Komplettremission, PR: partielle Remission,
MR: Minimal Response, SD: Stable Disease, PD: Progressive Disease
Ergänzend zur pathologischen Beurteilung der Tumorremission erfolgte die
Beurteilung der klinischen Tumorremission des Mammakarzinoms vor Beginn und
nach Abschluss der primären Chemotherapie (Tabelle 6).
48
3.3.
Prädiktive Faktoren für das Erzielen einer pCR
Ziel dieser Arbeit war u. a. die Evaluation moglicher prädiktiver Faktoren für das
Tumoransprechen unter neoadjuvanter Chemotherapie. Untersucht wurde der
Hormonrezeptorstatus (Östrogen- und Progesteronrezeptor), der Proliferationsmarker Ki-67 und die Her2neu-Amplifikation des Mammakarzinoms.
Patientinnenanzahl (n)
Patientinnenanzahl
(gesamt: 40)
(%)
ER + PgR +
25
62,5
ER + PgR -
5
12,5
ER - PgR +
0
0
ER - PgR -
10
25
Hormonrezeptorstatus
Tabelle 7. Hormonrezeptorstatus der Mammakarzinome
ER: Östrogen, PgR: Progesteron.
Als hormonrezeptorpositiv (HR+) wird ein MaCa bezeichnet, wenn mindestens 10%
der Karzinomzellen für den Östrogen- und/oder Progesteronrezeptor positiv
reagieren. Erfolgt die Einteilung nach dem IRS (immunreaktiver Score), so ist ein IRS
>/= 2 als HR+ zu werten. Insgesamt waren 30 (75%) der MaCa HR+, zehn (25%)
hormonrezeptornegativ (HR-), (Tabelle 7). Von den HR- Tumoren zeigten sieben
eine pCR (70%), von den HR+ Karzinomen kam es bei drei MaCa (10%) zu einer
pCR.
Bei Anwendung des Chi-Quadrat-Tests konnte zwischen beiden Kollektiven ein
signifikanter Unterschied (p = 0,007) nachgewiesen werden. In dieser Studie kam es
somit bei hormonrezeptornegativen Mammakarzinomen signifikant häufiger zu einer
histopathologischen Komplettremission (Tabelle 8).
49
Hormonrezeptorstatus der
MaCa
Patientinnen mit pCR (n)
(gesamt 10)
positiv
negativ
3 (10%)
7 (70%)
p-Wert
P = 0,007
Patientinnen (n)
30
(gesamt 40)
10
Tabelle 8. Hormonrezeptorstatus der Mammakarzinome mit und ohne pCR
Der Proliferationsmarkers Ki-67
wurde in dieser Untersuchung als erhöht
bezeichnet, wenn der Wert >/= 20% lag.
Patientinnenanzahl (n)
Patientinnenanzahl
(gesamt 40)
(%)
>/= 20%
18
45
< 20%
22
55
Ki-67 der MaCa
Tabelle 9. Ki-67 der Mammakarzinome
In dieser Analyse konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Erzielen
einer pathologischen Komplettremission und einem erhöhten Ki-67 (>/= 20%)
nachgewiesen werden (p = 0,048), (Tabelle 10).
Ki-67 der MaCa
Patientinnen mit pCR (n)
(gesamt 10)
Patientinnen (n)
(gesamt 40)
< 20%
>/= 20%
2 (9%)
8 (44%)
p-Wert
P = 0,048
22
18
Tabelle 10. Ki-67 der Mammakarzinome mit und ohne pCR
50
Als weiterer Faktor wurde die Her2neu-Amplifikation evaluiert. Insgesamt wurde
Her2neu bei 9 Mammakarzinomen überexpremiert (22,5%), 31 Karzinome waren
Her2neu-negativ (77,5%).
Her2neu-Status
Patientinnenanzahl (n)
Patientinnenanzahl
der MaCa
(gesamt 40)
(%)
positiv
9
22,5
negativ
31
77,5
Tabelle 11. Her2neu-Status der Mammakarzinome
In dieser Auswertung wurde kein signifikanter Unterschied für die Rate an pCR
zugunsten oder ungunsten der Her2neu-Amplifikation nachgewiesen (p = 0,38),
(Tabelle 12).
Her2neu-Status
der MaCa
positiv
negativ
1 (11%)
9 (29%)
p-Wert
Patientinnen
mit pCR (n)
P = 0,38
(gesamt 10)
Patientinnen (n)
(gesamt 40)
9
31
Tabelle 12. Her2neu-Status der Mammakarzinome mit und ohne pCR
51
3.4.
Operative Therapie – Auswertung der brusterhaltenden Operation vs.
Ablatio mammae
Von den 40 Studienteilnehmerinnen, deren Daten im Rahmen dieser Promotion
ausgewertet wurden, erfolgte bei 31 (77,5%) im Anschluss an die PST eine
brusterhaltende
Operation
in
sano.
Bei
acht
Patientinnen
wurde
nach
abgeschlossener Ctx eine primäre MRM durchgeführt, bei einer weiteren Pat.
sekundär nach R1-Resektion. Die Gründe für die Durchführung einer MRM waren
heterogen, bei zwei Pat. lag ein multizentrisches MaCa vor, bei drei weiteren Pat. ein
bi- oder multifokales Karzinom mit ungünstigem Brust-Tumor-Verhältnis und bei zwei
weiteren Patientinnen war das ursprüngliche Brust-Tumor-Verhältnis bereits so
ungünstig, das eine BET nicht durchführbar erschien. Eine Nachresektion wurde bei
drei Pat. (7,5%) erforderlich, in zwei Fällen konnte diese brusterhaltend durchgeführt
werden, bei einer Pat. erfolgte eine sekundäre MRM. Somit wurden 31 (77,5%)
Studienpatientinnen erfolgreich brusterhaltend operiert.
Operative Therapie
Brusterhaltend (BET)
Modifiziert Radikale
Mastektomie (MRM)
Patientinnenanzahl (n)
Patientinnenanzahl
(gesamt 40)
(%)
31
77,5
9
22,5
Tabelle 13. Endgültige operative Therapie nach PST
52
3.5.
Nebenwirkungen
Das Nebenwirkungsprofil konnte durch die Dosisreduktion von Docetaxel, verglichen
mit den Patientinnen die mit ddEC-D (100mg/m2) behandelt wurden, günstig
beeinflusst werden. Insgesamt war auch in diesem Kollektiv die größte subjektive
Morbidität der Pat. durch das Hand-Fuß-Syndrom bedingt. Ein mäßiges Hand-FußSyndrom (Grad 2) trat bei 13 (32,5%) Studienteilnehmerinnen auf, ein Hand-FußSyndrom Grad 3 wurde bei einer Pat. beobachtet. Bei dieser Studienteilnehmerin
wurde die zytostatische Therapie nach dem sechsten Zyklus in dreiwöchentlichen
Intervallen appliziert, darunter kam es zu einer deutlichen Besserung.
Entsprechend der CTC-Version 2.0 trat bei drei Patientinnen eine Nausea Grad 3
auf, drei weitere Studienteilnehmerinnen zeigten ein Augentränen Grad 3. Eine
Leukopenie Grad 3 wurde bei acht Pat. diagnostiziert, ein Fatique-Sydrom Grad 3
wurde bei drei Pat. festgestellt, eine therapiebedingte, reversible Alopezie trat bei
allen Studienpatientinnen auf. Das weitere Nebenwirkungsprofil (Grad 2/3) wird in
Tabelle 14 dargestellt.
Nebenwirkungen unter
Grad 2
Grad 3
der PST,
Patientinnenanzahl
Patientinnenanzahl
CTC-Version 2.0
n (%)
n (%)
Hand-Fuß-Syndrom
13 (32,5)
1 (2,5)
Mukositis
13 (32,5)
-
Augentränen
7 (17,5)
3 (7,5)
Nagelveränderungen
14 (35)
-
5 (12,5)
-
Geschmacksstörungen
17 (42,5)
-
Nausea
7 (17,5)
3 (7,5)
Leukopenie
12 (30)
8 (20)
Anämie
5 (12,5)
0
Fatique-Syndrom
12 (30)
3 (7,5)
Sensorische
Neuropathie
Tabelle 14. Nebenwirkungen unter der PST mit ddEC-D (75mg/m2)
53
4.
Diskussion
4.1.
Rationale für das Studiendesign ddEC-D
Mittlerweile ist unbestritten, dass beim Mammakarzinom die präoperative und die
adjuvante Chemotherapie bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) und des
krankheitsfreien Überlebens (DFS) vergleichbar sind (Fisher et al., 1998; Mauriac et
al., 1999; Jakez et al., 2001; Gianni et al., 2005).
Nach Applikation einer präoperativen Chemotherapie kann die BET-Rate deutlich
erhöht werden (Bonadonna et al., 1990; Anderson et al., 1991; Fisher et al., 1998),
das heißt, ein MaCa, welches nur durch eine Ablatio der Mamma im Gesunden
reseziert werden könnte, kann nach PST je nach Tumorresponse brusterhaltend
operiert werden. Zunehmend wird die PST auch bei großen, brusterhaltend
operablen MaCa eingesetzt, um bei einem ungünstigen Brust-Tumor-Verhältnis nach
erfolgter präoperativer Ctx kosmetisch bessere Operationsergebnisse zu erzielen
(Kaufmann et al., 2003).
Die Studien zur PST des MaCas zeigen recht einheitlich, dass die pCR im Bereich
der Mamma mit dem DFS und dem OS korreliert (Fisher et al., 1998; Fisher et al.,
1997; Kuerer et al., 1999; Wolmark et al., 2001). Pat., bei denen eine pCR erzielt
werden konnte, haben eine bessere Prognose als Pat. mit partieller Remission,
Minimal Response, Stable Disease oder Progressive Disease (Fisher et al., 1998;
Kuerer et al., 1999). Kommt es unter der PST zu einer Progredienz der
Tumorausdehnung (bei annähernd 3% der Pat.), so weist dies auf eine schlechte
Prognose hin (Kuerer et al., 1999; van der Hage et al., 2001).
Die Rate an histologisch gesicherten CR nach primärer Ctx stellt somit das zurzeit
wichtigste Kriterium für die Beurteilung der Effektivität eines neoadjuvanten
Therapieregimes dar.
Die im Rahmen dieser Promotionsarbeit ausgewertete Studie („Kölner Protokoll“) war
mit einem dosisdichten (dd) Design (zweiwöchentliche Therapieintervalle, q2w) und
beibehaltener Standarddosierung von Epirubicin und Cyclophosphamid, gefolgt von
54
Docetaxel (100mg/m2) über jeweils vier Zyklen initiiert worden. Nach jedem Zyklus
war zur Prophylaxe einer Neutropenie ein obligater Support mit Pegfilgrastim
vorgesehen. Bei Hämoglobinwerten unter 12g/dl erfolgte die Unterstützung der
Erythropoese mit Darbepoetin alfa.
Primäres Studienziel war die Evaluation der Rate an klinischen und pathologischen
Komplettremissionen.
Durch
Anwendung
eines
dosisdichten
Schemas
und
Integration der sequentiellen Docetaxelapplikation wurde eine Überlegenheit dieses
Regimes, definiert über die Rate an pathologischen Komplettremissionen, verglichen
mit anderen PST-Protokollen vermutet.
Das Konzept der in dieser Arbeit ausgewerteten Untersuchung basiert auf den bis
einschließlich 2002 verfügbaren Daten zur PST des Mammakarzinoms und wird
durch in der Zwischenzeit erschienene Publikationen untermauert, wie im Folgenden
dargestellt wird.
Die Effektivität der Applikation von vier Zyklen eines Anthracyclins, kombiniert mit
Cyclophosphamid, gefolgt von vier Zyklen eines Taxans in der präoperativen
Therapie des primären MaCas, wird u. a. durch die Ergebnisse großer,
randomisierter Studien (NSABP B-27-, Aberdeen-, AGO- und GEPARDUO-Studie)
bestätigt. In diesen Studien konnte gezeigt werden, dass durch den Einsatz von
Anthracyclinen und Taxanen über mehr als vier Zyklen hohe Raten an klinischen und
histopathologischen CR (pCR-Rate 18-34%) erzielt werden können (Bear et al.,
2003; Hutcheon et al., 2003; Heys et al., 2002 und 2005; Untch et al., 2002; von
Minckwitz und Raab et al., 2005), (Tabelle 15).
Insbesondere die sequentiellen taxan- und anthracyclinhaltigen Arme dieser
Untersuchungen
zeigten
eine
deutliche
Überlegenheit,
verglichen
mit
den
Ergebnissen älterer Studien, in denen die kombinierte Applikation von Anthracyclinen
und Cyclophosphamid (Fisher et al., 1997), die alleinige Anthracyclingabe oder die
simultane Verabreichung von Anthracyclinen und Taxanen (von Minckwitz et al.,
1999; Miller et al., 1999) erfolgte.
55
Studie
n
Protokolle
NSABP B-27
2189
GEPARDUO
913
Aberdeen
97
AGO Münchener
631
pCR(%)
4 x AC vs.
14 vs. 26
4 x AC > 4 x D
dd 4 x AD vs.
11 vs. 22
4 x AC > 4 x D
(p < 0,0001)
8 x CVAPred vs.
16 vs. 34
4 x CVAPred > 4 x D
4 x EPac vs.
10 vs. 18
dd 3 x E > 3 x Pac
(p = 0,03)
Tabelle 15. Histopathologische Komplettremissionen ausgewählter Studien
(ypT0 und ypTis, unabhängig des pN-Status),
A: Adriamycin, C: Cyclophosphamid, D: Docetaxel, dd: dosisdicht, V: Vincristin,
Pred: Prednison, E: Epirubicin, Pac: Paclitaxel.
Ob
die
Wahl
des
Taxans
–
Docetaxel
oder
Paclitaxel
bzw.
dessen
Applikationsintervall einen Einfluss auf die Effektivität des Ctx-Regimes hat, wurde in
mehreren aktuellen Studien untersucht. Jones et al. konnten in einer randomisierten
Phase-III-Studie an 449 Pat. mit metastasiertem MaCa die Überlegenheit der
dreiwöchentlichen Docetaxelapplikation in Bezug auf das OS (p = 0,03) und der Time
to
Progression
(TTP,
p
<
0,0001)
verglichen
mit
der
dreiwöchentlichen
Paclitaxelgabe zeigen (Jones et al., 2005). Ähnliche Ergebnisse wurden von Sparano
et al. auf dem ASCO 2007 vorgestellt. Die Auswertung ihres Intergroup Trials E1199
belegt zwar eine Äquieffektivität der Taxane unabhängig davon, ob eine sequentielle
oder kombinierte Applikation erfolgte, Unterschiede zeigten sich allerdings in dem
Applikationsintervall:
die
wöchentliche
Paclitaxel-
und
die
dreiwöchentliche
Docetaxelgabe führten, verglichen mit der dreiwöchentlichen Paclitaxelapplikation,
zu einer signifikanten Erhöhung des DFS (Sparano et al., 2007).
Die
Ergebnisse
dreiwöchentlichen
beider
Studie
weisen
Docetaxelapplikation
somit
auf
verglichen
Paclitaxelgabe beim Mammakarzinom hin.
56
eine
mit
der
Überlegenheit
der
dreiwöchentlichen
In
der
ERASME
3
Studie,
in
der
die
dreiwöchentliche
Applikation
von
Docetaxel/Doxorubicin mit der Kombination aus Paclitaxel/Doxorubicin bei 210
metastasierten Mammakarzinompatientinnen verglichen wurde, zeigte sich kein
signifikanter Unterschied bezüglich der Effektivität beider Arme.
Auffällig waren allerdings die unterschiedlichen Toxizitätsprofile der Taxane: die
hämatologische Toxizität trat signifikant häufiger in dem docetaxelhaltigen Arm
verglichen mit dem paclitaxelhaltigen Arm auf (p < 10-6) ebenso wie eine Asthenie
Grad 3-4 (p = 0,03). Neuropathien waren in dem paclitaxelhaltigem Arm verglichen
mit dem docetaxelhaltigen Arm signifikant häufiger (p = 0,03) (Cassier et al., 2007).
Insgesamt ist die Frage, welches Taxan die größte Effektivität in der zytostatischen
Therapie des MaCas besitzt, noch nicht abschließend geklärt. Basierend auf
aktuellen Studienergebnissen wurde auf dem 10ten internationalen St. Gallen
Experten
Treffen
die
wöchentliche
Paclitaxel-
und
die
dreiwöchentliche
Docetaxelapplikation favorisiert (Goldhirsch et al., 2007).
Nicht nur die verwendeten Zytostatika, die Anzahl der Zyklen und die Dauer der
Chemotherapie sind für die Effektivität der PST von Bedeutung, sondern auch die
zeitliche Abfolge der Taxanapplikation. In mehreren Studien wurde untersucht, ob die
kombinierte und sequentielle Gabe eines Taxans einen äquivalenten Therapieeffekt
haben. Nach einer Analyse aktueller neoadjuvanter Studien (GEPARDUO und AGO)
scheint die sequentielle Verabreichung eines Taxans effektiver zu sein als die
kombinierte Applikation (Sachelarie et al., 2006).
Hierzu wurden Ergebnisse der AGO Studie 2002 von Untch et al. auf dem ASCO
präsentiert. Verglichen wurde, wie in Tabelle 15 beschrieben, die neoadjuvante,
dosisdichte, sequentielle PST mit Epirubicin, gefolgt von Paclitaxel über sechs
Zyklen mit der kombinierten Gabe beider Zytostatika über vier Zyklen in
dreiwöchigem Intervall (Untch et al., 2002). In der von von Minckwitz et al. initiierten
GEPARDUO-Studie wurden die Pat. ebenfalls in einen sequentiellen oder einen
kombinierten Chemotherapiearm randomisiert. In dem zuletzt genannten Kollektiv
wurden Adriamycin und Docetaxel in herkömmlicher Dosierung über vier Zyklen
dosisdicht appliziert, die Pat. der Vergleichsgruppe erhielten vier Zyklen Adriamycin
und Cyclophosphamid, gefolgt von vier Zyklen Docetaxel in dreiwöchentlichen
Intervallen, ebenfalls in Standarddosierung (von Minckwitz und Raab et al., 2005).
57
In der AGO- sowie auch in der GEPARDUO-Studie wurden in den Therapiearmen
mit sequentieller Applikation vgl. mit der kombinierten Verabreichung signifikant
höhere Raten an pCR erzielt (Tabelle 15).
Anzumerken ist, dass in den oben genannten Studien die sequentiellen
Therapiearme mit einer höheren Anzahl von Ctx-Zyklen und einem längeren
Applikationszeitraum verbunden waren. In beiden Studien wurden in den
sequentiellen Armen sechs (AGO) bzw. acht (GEPARDUO) Ctx-Zyklen verabreicht,
verglichen mit vier Zyklen in den kombinierten Armen. Die kumulative Dosis der
Zytostatika lag in den sequentiellen Therapiearmen bei insgesamt 240mg/m2
Doxorubicin und 400mg/m2 Docetaxel (GEPARDUO) sowie 450mg/m2 Epirubicin und
750mg/m2 Paclitaxel (AGO), in den kombinierten Armen waren die Dosierungen mit
200mg/m2 Doxorubicin und 300mg/m2 Docetaxel (GEPARDUO) sowie 360mg/m2
Epirubicin und 700mg/m2 Paclitaxel (AGO) deutlich geringer. Insgesamt wurde in den
sequentiellen Therapiearmen beider Studien eine höhere kumulative Dosis der
Zytostatika verabreicht, verglichen mit den kombinierten Armen. Die Therapiedauer
für die Studienpatientinnen, die sequentiell behandelt wurden, lag bei 10 (AGO) bzw.
21 (GEPARDUO) Wochen, verglichen mit 9 (AGO) bzw. 6 (GEPARDUO) Wochen in
den kombinierten Armen.
Die größere Anzahl an Ctx-Zyklen verbunden mit einem längeren Therapieintervall
und einer höheren Dosierung der Zytostatika könnte die pCR-Rate zugunsten der
sequentiellen Therapiearme positiv beeinflusst haben.
Ein weiterer Aspekt, der mit der höheren pCR zumindest in der AGO-Studie
assoziiert sein könnte, ist die dosisdichte Applikation der zytostatischen Therapie.
Die Gruppe der dosisdicht behandelten Patientinnen profitierte durch eine fast
verdoppelte Rate an pCR (pCR 19% vs. 10%, p = 0,03), verglichen mit dem
konventionell therapierten Kollektiv (Untch et al., 2002). Einschränkend muss auch in
diesem Fall berücksichtigt werden, dass in dem dosisdichten Therapiearm mehr CtxZyklen mit einer höheren kumulativen Dosis der Zytostatika appliziert wurden und die
Dauer der gesamten zytostatischen Therapie ebenfalls länger war, verglichen mit
dem anderen Therapiearm der Studie.
Beeindruckende Ergebnisse, zugunsten der dosisdichten Ctx wurden von Citron et
al. 2003 publiziert. In der CALGB 9741 Studie wurden 2005 Mammakarzinom58
patientinnen adjuvant mit einer anthracyclin- und taxanhaltigen Chemotherapie
(4xAC4xPac q3w oder q2w vs. 4xA4xPac4xC q3w oder q2w) zwei- oder
dreiwöchentlich therapiert. Es zeigte sich eine Überlegenheit des intervallverkürzten,
zweiwöchentlichen Regimes, verglichen mit der herkömmlichen, dreiwöchentlichen
Gabe. Nach einem Follow-up von 36 Monaten (Median) zeigten die beiden
dosisdichten Therapiearme eine signifikante Verbesserung des DFS (p = 0,01) und
des OS (p = 0,013) der Studienteilnehmerinnen. Das Nebenwirkungsprofil war in
beiden Therapiearmen akzeptabel und annähernd identisch (Citron et al., 2003;
Citron, 2004).
Ein biologisches Erklärungsmodel für die hohe Effektivität der dosisdichten
Zytostatika-Applikation bietet das Norton-Simon Modell: wird die Dosisdichte einer
Chemotherapie erhöht, steigt deren Effektivität durch das Minimieren eines erneuten
Tumorzellwachstums zwischen den Ctx-Zyklen (Norton, 1988 und 1997; Gianni et
al., 2000; Natoli et al., 2007).
Auf diese Ergebnisse gestützt, erfolgte die Applikation der Zytostatika in dieser
Studie dosisdicht mit einer Intervallverkürzung auf zwei Wochen. Durch die
Verfügbarkeit moderner supportiver Medikamente, insbesondere durch den Einsatz
von pegyliertem G-CSF zur Prävention febriler Neutropenien wurden trotz der
dosisdichten Applikation nur moderate Nebenwirkungen erwartet.
59
4.2.
Einordnung der Studienergebnisse bezugnehmend auf große,
neoadjuvante Studien
Remissionsraten
Der Anteil der histopathologischen Komplettremissionen der ersten 19 Patientinnen,
die in dieser Studie mit der dosisdichten (dd) Applikation von EC-Doc (100mg/m2)
nach dem „Kölner-Protokoll“ behandelt wurden, lag bei 37% (sieben Pat.).
Toxizitätsbedingt war für 12 Studienteilnehmerinnen eine Reduktion von Docetaxel
auf 75mg/m2 im Verlauf der taxanhaltigen Sequenz erforderlich, drei Pat. beendeten
die Ctx aufgrund der Nebenwirkungen auf eigenen Wunsch vorzeitig.
Verglichen mit den Ergebnissen großer, randomisierter PST-Studien (NSABP B-27,
GEPARDUO, AGO, Aberdeen-Trial, pCR-Raten siehe Tabelle 15), in denen
ebenfalls eine anthracyclin- und taxanhaltige Ctx appliziert wurde, ist die pCR-Rate
der mit EC-Doc (100mg/m2) nach dem „Kölner-Protokoll“ therapierten Patientinnen
sehr
hoch.
Trotz
der
sehr
guten
Remissionsraten
war
aufgrund
des
Nebenwirkungsprofils, insbesondere der Rate des Hand-Fuß-Syndroms Grad 3 (10
Pat., 53%,
siehe unter 1.3.), eine Fortsetzung der Studie ohne Änderung der
Zytostatikakonzentration oder der Applikationsintervalle in dem taxanhaltigen
Abschnitt
der
PST
nicht
akzeptabel.
Nachdem
eine
Reduktion
der
Docetaxelkonzentration auf 75mg/m2 mit Beginn der taxanhaltigen Sequenz
durchgeführt wurde, zeigte sich für die folgenden 40 Studienpatientinnen eine pCRRate von 25%. Dieses Ergebnis war mit deutlich weniger Grad 3 und 4
Nebenwirkungen assoziiert. Der Unterschied der Rate an pCR zwischen den ersten
19 mit ddEC-D (100mg/m2) und den folgenden 40 mit ddEC-D (75mg/m2)
behandelten Studienteilnehmerinnen war bisher allerdings nicht signifikant (p = 0,49).
Eine mit 26,1% fast identische pCR-Rate, verglichen mit der in dieser Arbeit
ausgewerteten ddEC-D (75mg/m2), wurde in dem zweiten Therapiearm der NSABP
B-27-Studie erzielt. In dieser 1995 initiierten PST-Studie wurden 2411 Pat. mit einem
primären MaCa (cT1c-3 N0-1 M0 oder cT1-3 N1 M0) in drei Gruppen randomisiert.
Alle Studienteilnehmerinnen erhielten zunächst eine neoadjuvante Ctx mit vier
Zyklen Doxorubicin (60mg/m2) und Cyclophosphamid (600mg/m2). Bei den Pat. des
ersten Arms erfolgte im Anschluss die Operation. Die Pat., die in den zweiten Arm
60
randomisiert wurden, erhielten eine ergänzende Ctx mit vier Zyklen Docetaxel
(100mg/m2), gefolgt von der operativen Sanierung. In der dritten Gruppe wurde die
Operation im Anschluss an die anthracyclinhaltige Ctx durchgeführt, postoperativ
erfolgte eine adjuvante zytostatische Therapie mit Docetaxel (100mg/m2). Die
Applikation der Zytostatika erfolgte in dreiwöchentlichen Intervallen, sofern keine
medizinischen Kontraindikationen bestanden, erhielten alle Pat. unabhängig vom
HR-Status mit Beginn der PST 20mg/d Tamoxifen für 5 Jahre (Abbildung 3).
Operables Mammakarzinom
Randomisation
AC x 4
5 J Tam
AC x 4
5 J Tam
Operation
Docetaxel x 4
I.
AC x 4
5 J Tam
Operation
Operation
Docetaxel x 4
II.
III.
Abbildung 3. Schema der NSABP B-27-Studie (modifiziert nach Bear et al., 2003)
AC: Doxorubicin und Cyclophosphamid, Tam: Tamoxifen
In dieser Studie sollte evaluiert werden, welchen Einfluss die sequentielle
Erweiterung einer anthracyclinhaltigen, präoperativen Ctx mit Docetaxel auf die
klinischen und pathologischen Remissionsraten, das DFS und das OS beim
operablen MaCa hat (Bear et al., 2003).
61
Die Definition der pCR in der NSABP B-27-Studie beschreibt das Fehlen von
residuellen Karzinomzellen in der Mamma, verbliebene nicht invasive Tumoranteile
(DCIS) sowie positive axilläre Lk nach abgeschlossener PST waren kein
Ausschlusskriterium für eine pCR (Bear et al., 2003).
30
26,1
25
kein
Reihe2
Tumor
20
Reihe1
DCIS
%
18,9
14,5
12,9
15
10
10,1
9,2
5
7,2
4,4
3,7
0
Gruppe
1
2
3
(n = 267)
(n =752)
(n = 772)
Abbildung 4. Ergebnisse der NSABP B-27-Studie
(modifiziert nach Bear et al., 2003)
pCR der einzelnen Behandlungsarme. P < 0,001 der Ansprechraten in Gruppe II
(nach AC-Doc) vs. Gruppe I+III (nach AC), adjustiert für das Alter, klinischer
Tumorgröße und klinischem Lymphknotenstatus
Das Therapieschema des zweiten Arms der NSABP B-27-Studie unterscheidet sich
von der in dieser Arbeit ausgewerteten ddEC-D (75mg/m2)-Studie durch die
Applikationsintervalle (dreiwöchentlich vs. zweiwöchentlich), der verabreichten
Docetaxelkonzentration
(100mg/m2
vs.
75mg/m2)
zytostatischen Therapie (21 Wochen vs. 14 Wochen).
62
und
den
Zeitraum
der
Das Pat.kollektiv des zweiten Arms der NSABP B-27-Studie war mit 805 Pat.
wesentlich größer, das inflammatorische MaCa und eine cN2-Situation waren im
Gegensatz zu unserer ddEC-D-Studie Ausschlusskriterien.
Insgesamt
wurde
das
Tumorstadium
des
MaCas
bei
über
14%
der
Studienteilnehmerinnen als cT1 (< 2cm) klassifiziert, in der in dieser Arbeit
ausgewerteten Untersuchung durften nur Patientinnen mit einem MaCa von >/= 2cm
(somit mindestens cT2) teilnehmen. Bereits in der B-18-Studie der NSABP konnten
Fisher et al. nachweisen, das kleinere Karzinome (</= 2cm) eine bessere Remission
unter PST zeigen als größere Tumore (Fisher et al., 1998).
Ein Vergleich der medianen Tumorgröße beider Untersuchungen ist leider nicht
zuverlässig möglich, da in der NSABP B-27-Studie die palpatorisch ermittelte
maximale Tumorausdehnung in cm angegeben wird, in unserer Untersuchung
wurde das klinische TNM-Stadium ermittelt, die genaue Tumorausdehnung wurde
durch die bildgebenden Untersuchungsverfahren dokumentiert, diese Dokumentation
fehlt bei der NSABP B-27-Studie.
Beide Studien unterscheiden sich in ihrem Altersspektrum, so waren in der NSABP
B-27-Studie 56,4% und in unserer Untersuchung 42,5% der Studienteilnehmerinnen
unter 50 Jahre. Bekannt ist, das bei jüngeren Frauen signifikant häufiger
hormonrezeptornegative MaCa auftreten, diese sind chemosensibler und weisen
daher
unter
PST
höhere
Raten
an
klinischen
und
pathologischen
Komplettremissionen auf.
Zusammenfassend kann, bedingt durch die für die NSABP B-27-Studie gewählten
Einschluss- und Ausschlusskriterien, die Definition der pCR des MaCas und das
jüngere Patientinnenkollektiv ein günstiger Einfluss auf die Tumorremissionsrate, vgl.
mit unserer Studie vermutet werden. Einzig Tamoxifen dürfte, entsprechend den
Untersuchungen von Albain et al. simultan zur zytostatischen Therapie appliziert,
einen nachteiligen Effekt auf die Responserate gehabt haben (Albain et al., 2002).
Eine
weitere
Untersuchung,
Cyclophosphamid,
gefolgt
in
von
der
vier
vier
Zyklen
Zyklen
eines
Docetaxel
Anthracyclins
(100mg/m2)
in
und
der
präoperativen Therapie des MaCa appliziert wurden, ist die GEPARDUO-Studie
(Tabelle 15).
63
In dieser Studie wurden 458 Pat. mit einem primären MaCa (cT2-3, N0-2, M0) in den
AC-Doc-Arm randomisiert. Der Altersmedian dieses Kollektivs lag bei 51 Jahren
(range 24-74), verglichen mit 52,5 Jahren (range 30-65) in unserer ddEC-D
(75mg/m2)-Studie.
Mammographie
Die
oder
mit
bildgebenden
Kernspintomographie
Methoden
der
(Mammasonographie,
Mammae)
erhobene
größte
Tumorausdehnung betrug im Median 29mm (range 9-200) in der GEPARDUOStudie, in unserer Studie 30mm (range 20,1-100). Die pCR-Rate des AC-Doc-Arms
lag bei 15,9%, wurde das Vorhandensein eines DCIS ebenfalls als pCR gewertet, so
lag die Rate bei 22,3%.
Mit 25% (pCR-Rate incl. DCIS und ohne N1-Stadien) entspricht die Rate an pCR der
40, mit ddEC-D (75mg/m2) therapierten Pat. annähernd dem Ergebnis des
präoperativen AC-Doc-Arms der NSABP B-27-Studie (pCR-Rate incl. DCIS und pT0
N1-Stadien von 26,1%) und dem AC-Doc-Arm der GEPARDUO-Studie (pCR-Rate
incl. DCIS und ohne N1-Stadien von 22,3%).
Dieses Ergebnis wurde in unserer Untersuchung mit einer Docetaxeldosierung von
75mg/m2 versus 100mg/m2 in den beiden anderen Studien erzielt. Naheliegend ist,
dass der günstige Einfluss des dosisdichten Schemas in dem „Kölner-Protokoll“ die
reduzierte Docetaxeldosis (die Kumulativdosis in der NSABP B-27- und der
GEPARDUO-Studie lag bei 400mg/m2 vs. 300mg/m2 in der ddEC-D (75mg/m2)Studie) ausgleicht und aus diesem Grund annähernd identische pCR-Raten
resultierten.
Eine Interpretation der Daten und insbesondere der Vergleich der Ergebnisse der
ddEC-D (75mg/m2)-Studie mit größeren Studien ist allerdings aufgrund des kleinen
Kollektivs nur eingeschränkt möglich.
Ähnliche Resultate wie in der ddEC-D-Studie, unter besonderer Berücksichtigung der
pCR-Rate, wurden nicht nur in der NSABP B-27- und der GEPARDUO-Studie
sondern auch in weiteren, publizierten Untersuchungen (u. a. AGO, Aberdeen-Trial)
erzielt, in denen ebenfalls ein sequentielles, anthracyclin- und taxanhaltiges Regime
angewendet wurde (Heys et al., 2002; Untch et al., 2002).
64
Nebenwirkungsprofil
Die dosisdichte Applikation von Docetaxel 100mg/m2, die ursprünglich für alle
Studienteilnehmerinnen vorgesehen war, wurde nach Auswertung der ersten 19 Pat.
aufgrund der hohen Anzahl an aufgetretenen Grad 3-4 Toxizitäten auf 75mg/m2 für
die weiteren Patientinnen reduziert. Insgesamt zeigten 11 (58%) der 19 Pat. nach
Docetaxelapplikation eine nicht hämatologisch bedingte Grad 3-4 Nebenwirkung (die
therapiebedingte Alopezie floss in die Auswertung nicht ein). Am häufigsten und
auch mit den größten subjektiven Einschränkungen für die Pat. verbunden war das
Hand-Fuß-Syndrom. Bei 10 Studienteilnehmerinnen (53%) kam es zum Auftreten
eines Hand-Fuß-Syndroms Grad 3 (Grad 4 existiert den CTCAE-Kriterien
entsprechend nicht), ein Hand-Fuß-Syndrom Grad 2 wurde bei 6 Patien
diagnostiziert.
Nachdem die Dosisreduktion von Docetaxel auf 75mg/m2 erfolgt war, zeigten 13
(32,5%) der 40 Studienpat. ein Hand-Fuß-Syndrom Grad 2, ein Hand-Fuß-Syndrom
Grad 3 trat bei einer Pat. auf. Einhergehend mit der geringeren Docetaxeldosierung
kam
es
zu
einer
deutlichen
Reduktion
des
Nebenwirkungsprofils
der
Studienteilnehmerinnen. Das weitere Nebenwirkungsspektrum (Tabelle 14) war
vergleichbar mit dem großer, neoadjuvanter anthracyclin- und taxanhaltiger
Mammakarzinomstudien.
Zum Zeitpunkt der Studieninitiierung gab es kaum Daten zur Anwendung von
Docetaxel 100mg/m2 in einem dosisdichten Regime, in der Zwischenzeit konnten von
einigen Arbeitsgruppen Ergebnisse zur dosisdichten Anwendung von Docetaxel
100mg/m2 publiziert werden.
So wurde von Cooper et al., 2006 ein ähnliches NW-Profil nach dosisdichter
Docetaxelapplikation beschrieben. In ihrer Phase-II-Studie wurden 39 Pat. mit einem
primär fortgeschrittenen MaCa dosisdicht, sequentiell mit drei Zyklen Doxorubicin
(75mg/m2) gefolgt von drei Zyklen Docetaxel (100mg/m2) unter Support mit Filgrastim
behandelt. Fünf
Pat. dieses Kollektivs beendeten aufgrund von NW
die
Docetaxelbehandlung vorzeitig, bei acht Pat. wurde aufgrund eines Hand-FußSyndroms und einer Mucositis Grad 3-4 eine Dosisreduktion von Docetaxel
notwendig. Diese NW veranlassten die Arbeitsgruppe zu einer Änderung des
Therapieprotokolls, mit Verlängerung der Applikationsintervalle auf drei Wochen
(Cooper et al., 2006).
65
Ausgeprägte NW nach dosisdichter Docetaxelapplikation in der adjuvanten Therapie
des MaCas wurden auch in der AERO B03-Studie beobachtet. Das primäre Ziel
dieser Untersuchung war der Ermittlung von Grad 4 Toxizitäten. 99 Pat. mit einem
nodal positiven MaCa wurden rekrutiert und in drei Behandlungsarme randomisiert.
Verglichen wurden sechs Zyklen DEC (Docetaxel 75mg/m2, Epirubicin 75mg/m2,
Cyclophosphamid 500mg/m2), q3w mit der dosisdichten Applikation von vier Zyklen
EC (E 100mg/m2, C 600mg/m2), q2w, gefolgt von vier Zyklen D (100mg/m2), q2w
oder umgekehrt als 4xD  4xEC, in der gleichen Dosierung, ebenfalls dosisdicht.
Bei den beiden zuletzt genannten Armen erfolgte ein obligater Support mit
Pegfilgrastim. 27 Pat. entwickelten im Verlauf der Ctx eine Grad 4 Toxizität. An einer
Grad 3-4 Nagelerkrankung, Hand-Fuß-Syndrom oder peripherer Neuropathie
erkrankten 46% der Pat. des DEC-Arms, 73% des dosisdichten EC  D-Arms und
68% des dosisdichten D  EC-Arms. Die dosisdichte Ctx führte in dieser
Untersuchung zu einem deutlich gesteigerten Auftreten von schweren, nicht
hämatologischen Nebenwirkungen Grad 3-4, verglichen mit dem DEC-Regime in der
Standarddosierung (Piedbois et al., 2007).
Ergebnisse über die Responseraten oder Anzahl der pCR des Studienkollektives
wurden noch nicht publiziert.
Auch Schneeweiss et al. beschrieben 2005 beim primären MaCa nach dosisdichter
Applikation von Docetaxel mit Pegfilgrastimsupport ausgeprägte Nebenwirkungen,
die eine Dosisreduktion von 100mg/m2 auf 80mg/m2 erforderten (Schneeweiss et al.,
2005). Insgesamt scheint das „Kölner-Protokoll“ mit der Docetaxeldosierung von
75mg/m2 bezüglich der Effektivität und Toxizität vergleichbar mit den Protokollen der
zitierten randomisierten, großen Studien zu sein.
66
4.3.
Prädiktive Wertigkeit der in ddEC-D (75mg/m2) untersuchten pathologischen Marker auf das Remissionsverhalten nach PST
Ein wichtiger Aspekt in der Therapie eines MaCas ist die Berücksichtigung der
Tumorzelleigenschaften. Faktoren, die eine Vorhersage über die Tumorresponse
unter
neoadjuvanter
Ctx
zulassen,
könnten
eine
bessere
Selektion
des
Patientenkollektivs ermöglichen. Einerseits würden Patientinnen, die von dieser
Therapieform profitieren eruiert, andererseits, und noch entscheidender bliebe Pat.
mit einer geringen Ansprechchance die Toxizität einer möglicherweise ineffektiven
Behandlung erspart (Guarneri et al., 2006).
Die Identifikation von prädiktiven Faktoren steht somit heute im Vordergrund
wissenschaftlicher Fragestellungen (von Minckwitz, 2003).
Bisher wird nur der Hormonrezeptorstatus als prädiktiver Faktor für das Ansprechen
auf eine präoperative Chemotherapie allgemein anerkannt. Schlecht differenzierte,
hormonrezeptornegative (HR-) MaCa haben, verglichen mit gut differenzierten,
hormonrezeptorpositiven (HR+) Tumoren, eine schlechtere Prognose (Goldhirsch et
al., 2005), bezogen auf das Ansprechen einer PST sind diese Eigenschaften jedoch
als günstig zu werten (Colleoni et al., 2004).
Bereits 1996 erschien von MacGrogan et al. eine Publikation über den prädiktiven
Wert verschiedener immunhistochemischer Marker in der PST des MaCas.
Analysiert wurden die Daten von 128 Pat. mit invasiven MaCas, in denen sich zeigte,
dass ein negativer Östrogenrezeptorstatus hochsignifikant mit der Chemosensitivität
des Tumors korrelierte (p = 0,001), (MacGrogan et al., 1996). Zwischenzeitlich
konnte in mehreren Studien nachgewiesen werden, dass die Möglichkeit eine pCR
zu erreichen bei den HR- Tumoren signifikant höher ist als bei den HR+ MaCa (Bear
et al., 2003; von Minckwitz und Blohmer et al., 2005).
Im Gegensatz zu der pCR bei HR- Karzinomen wird die Wertigkeit einer pCR bei
HR+ MaCa kontrovers diskutiert, so konnten Ring et al. in ihrer Untersuchung keine
Korrelation dieser Gruppe mit einem besseren Outcome, verglichen mit den HR+
Tumoren, bei denen keine pCR erzielt werden, feststellen (Ring et al., 2004).
Gegensätzliche Ergebnisse wurden von Guarneri et al. publiziert. In ihrer Studie
zeigte sich eine signifikante Erhöhung des rezidivfreien Überlebens und des OS für
67
die HR+ Pat. bei denen eine pCR erreicht wurde, verglichen mit den HR+ MaCa
ohne pCR (Guarneri et al., 2006).
Die Auswertung unserer ddEC-D (75mg/m2)-Studie zeigte, dass bei sieben von zehn
Pat. (70%) mit HR- und drei von 30 Pat. (10%) mit HR+ Tumoren eine pCR des
MaCas erreicht wurde, der Unterschied zwischen beiden Gruppen war signifikant (p
= 0,007). Mit diesem Ergebnis konnte auch in der hier ausgewerteten Untersuchung
bestätigt werden, dass HR- MaCa häufig ein besseres Ansprechen auf eine PST
aufweisen, das heißt chemosensibler sind als HR+ MaCa.
In
dieser
Arbeit
wurde,
wie
bereits
unter
2.2.2.
beschrieben,
der
Hormonrezeptorstatus als positiv (Östrogen- und/oder Progesteronrezeptoren > 10%
anfärbbar, bzw. IRS >/= 2) oder negativ klassifiziert. In der Zwischenzeit wurde, dem
10ten St. Gallen Konsensus folgend, eine Klassifikation entsprechend dem
Expressionsausmaß der Hormonrezeptoren in drei Gruppen empfohlen: hohes,
inkomplettes (</= 10% und > 0 der Tumorzellen für den Östrogen- oder
Progesteronrezeptoren positiv) und fehlendes endokrines Ansprechen (Goldhirsch et
al., 2007).
Weiterhin wurde der Proliferationsmarker Ki-67 auf seine prädiktive Wertigkeit für die
Tumorresponse auf eine präoperative Ctx untersucht. Überprüft wurde die
Hypothese, dass Mammakarzinome mit höherer Proliferationsrate (gemessen durch
Ki-67) besser auf eine zytostatische Therapie reagieren. Von den 40 nach dem
„Kölner-Protokoll“ mit ddEC-D (75mg/m2) therapierten Studienteilnehmerinnen
zeigten 18 MaCa eine mit Ki-67 >/= 20% erhöhte Proliferationsrate, bei 22 war Ki-67
<20%. Bei acht (44%) Karzinomen mit Ki-67 >/= 20% war es zu einer pathologischen
Komplettremission nach PST gekommen, hingegen nur bei zwei (9%) der Tumore
mit Ki-67 < 20%, war der Unterschied signifikant (p = 0,048).
Ähnliche Ergebnisse wurden 2006 von Bozzetti et al. publiziert. Die Arbeitsgruppe
untersuchte 115 MaCa und korrelierte die Tumorremission mit der Proliferationsrate
der Karzinomzellen. In der univariaten Analyse war ein Ki-67 von >/= 20% ein
prädiktiver Marker für die Tumorresponse des MaCas auf eine PST (p = 0,033), in
der multivariaten Analyse wurde dieses bestätigt (OR = 3.08, 95% CI = 1.1-8.5, P =
0,03) (Bozzetti et al., 2006).
68
Unter den ersten publizierten Untersuchungen, die den Zusammenhang zwischen
der Proliferationsrate eines MaCas und der Responserate auf eine neoadjuvante
Chemotherapie untersuchten, war eine Veröffentlichung von Gardin et al. und von
Collecchi et al. In ihrer Analyse untersuchten sie den Proliferationsmarker [3H]thymidine labelling index ([3H]-dT-LI) an 36 und an 70 MaCa vor Beginn einer PST
mit
drei
Zyklen
5-Fluorouracil
(600mg/m2),
Epidoxorubicin
(60mg/m2)
und
Cyclophosphamid (600mg/m2). [3H]-dT-LI korreliert gut mit dem Antigen Ki-67, beide
Marker spiegeln den proliferativen Anteil der Tumorzellen wieder (Kamel et al.,
1989). In ihren Untersuchungen konnten sie eine Korrelation der [3H]-dT-LI -Aktivität
mit der Tumorresponse unter PST nachweisen. MaCa mit einer hohen [3H]-dT-LI Aktivität zeigten eine bessere Response unter präoperativer Ctx verglichen mit den
Tumoren die ein niedrigeres [3H]-dT-LI aufwiesen, in der Studie von Collecchi et al.
war der Unterschied signifikant (p = 0,014), (Gardin et al., 1994; Collecchi et al,
1998).
Als weiterer Faktor wurde von uns der Her2neu-Status auf seine prädiktive Wertigkeit
überprüft. Insgesamt wiesen 9 (22,5%) der von uns untersuchten MaCa eine
Überexpression auf, 31 (77,5%) waren Her2neu negativ. Von der erst genannten
Gruppe kam es bei 1/9 (11%), in der zweiten Gruppe bei 9/31 (29%) zu einer pCR.
Der Unterschied war nicht signifikant (p = 0,38).
Die Her2neu-Amplifikation des Mammakarzinoms hat in dieser Studie keine
prädiktive Wertigkeit für das Tumoransprechen.
Mit unseren Untersuchungen können wir die Ergebnisse der GEPARTRIO-Studie
(von Minckwitz und Blohmer et al., 2005) bestätigen, dass der Her2neu-Status kein
prädiktiver Marker für die Tumorresponse auf eine PST ist.
69
4.4.
Besonderheiten des operativen Procedere im Zusammenhang mit der
PST des Mammakarzinoms
Die präoperative Chemotherapie stellt insbesondere bei Patientinnen, bei denen
aufgrund der Ausdehnung des Mammakarzinoms nur eine primäre Mastektomie
möglich ist eine gute Option dar, um doch noch eine BET zu ermöglichen, wenn die
Patientin den dringenden Wunsch nach primärer Brusterhaltung äußert.
Die im Rahmen dieser Promotionsarbeit ausgewertete Studie zeigt eine mit 77,5%
(31 Pat.) hohe Rate an brusterhaltenden Operationen nach PST. Dieses Ergebnis ist
vergleichbar mit den Resultaten großer, multizentrischer Studien (NSABP B-18: 68%,
NSABP B-27, zweiter Arm : 63%, GEPARDUO: 75%, AGO: 61%, Aberdeen-Trial,
taxanhaltiger Arm: 67%). Die Möglichkeit, eine brusterhaltende Therapie durchführen
zu können, verbessert sich mit dem Ausmaß der Tumorremission. Wie in dem
vorherigen Abschnitt beschrieben und durch unsere ddEC-D (75mg/m2)-Studie
bestätigt,
sind
sehr
gute
Ansprechraten
nach
PST
insbesondere
bei
hormonrezeptornegativen, hochproliferativen Karzinomen zu erwarten.
Die Operation ist weiterhin entsprechend der aktuellen Datenlage ein integraler
Bestandteil des Therapiekonzepts nach PST. Auch wenn es klinisch und in
bildgebenden Untersuchungen dokumentiert zu einer CR gekommen ist, kann zum
heutigen Zeitpunkt nicht auf eine operative Sanierung verzichtet werden. Wird im
Anschluss an die PST eine klinische CR diagnostiziert, so wird die Exstirpation des
ehemaligen
Tumorbetts
empfohlen.
Außerhalb
von
Studien
sollte
eine
Axilladissektion Level I und II auch bei klinisch und bildgebend unauffälligen
Lymphknoten erfolgen (Kreienberg et al., 2004). Wurde vor Beginn der präoperativen
Chemotherapie eine Exstirpation des Sentinel-Lymphknotens mit unauffälliger
Histologie durchgeführt, kann auf eine Komplettierung der Axilladissektion verzichtet
werden.
Die brusterhaltende Operation kann sich an den „neuen“ Tumorgrenzen orientieren,
obligat ist das Erreichen einer Resektion in sano. Der Abstand zwischen dem
Präparaterand und den äußersten, invasiven Tumorzellen sollte mindestens 1mm
betragen. Eine in-situ Komponente sollte 10-15 mm Abstand zu dem Resektionsrand
70
aufweisen (Bauernfeind et al, 2005 und 2007). Nicht selten erweist sich nach guter
Tumorremission die Lokalisation des ehemaligen Tumorbetts als problematisch. Aus
diesem Grund ist die präoperative Markierung dieses Bereichs sinnvoll. Residuelle
Tumoranteile,
die
Kernspintomographie
sonographisch,
in
der
Mammographie
oder
durch
die
zur Darstellung kommen, können mit einem Klipp markiert
werden und erleichtern damit bei der späteren operativen Sanierung die Identifikation
des Tumorbetts. Insgesamt erscheint die Rate an Lokalrezidiven nach präoperativer
Chemotherapie nicht erhöht zu sein. Berücksichtigt werden sollte jedoch das
individuelle Risiko eines Lokalrezidivs, so wurde in der NSABP B-27-Studie für die
Subgruppe der Patientinnen unter 50 Jahren eine erhöhte Lokalrezidivrate
festgestellt, ebenso für die Pat., bei denen ursprünglich eine Mastektomie notwendig
gewesen wäre und bei denen nach PST auf eine BET gewechselt wurde. Die
Nachresektionsrate nach neoadjuvanter Ctx ist allerdings, verglichen mit der
primären Operation, erhöht. Insgesamt muss bei 10-20% der Pat. eine erneute
Operation erfolgen, um eine in sano Operation zu gewährleisten. Ursächlich ist dies
durch die unterschiedliche Art der Tumorremission nach PST und der teilweise
intraoperativ erschwerten Beurteilbarkeit des Gewebes bedingt. Die Tumorremission,
die im Einzelfall nicht vorhersagbar ist, kann konzentrischen oder disseminiert
erfolgen, in den meisten Fällen kommt es zu einer Kombination beider
Remissionsarten (Bauerfeind et al., 2005 und 2007).
In den letzten Jahren hat sich aufgrund der positiven Ergebnisse großer, prospektiver
randomisierter Studien die Durchführung einer SNL-Biopsie im Rahmen der primären
Operation bei Pat. mit histologisch gesichertem MaCa und klinisch unauffälligem
axillären Lk-Status durchgesetzt und wurde zwischenzeitlich als Standard etabliert
(Lyman et al., 2005).
Im Gegensatz dazu ist die Datenlage zur SNL-Biopsie nach präoperativer Ctx noch
relativ dünn und widersprüchlich. Eine Analyse mehrerer kleiner, monozentrischer
Studien zur SNL-Biopsie nach PST zeigte für den SNL-Lymphknoten eine
Identifikationsrate zwischen 84-94%, die falsch negative Rate (FNR) lag bei 0-33%.
Auffällig ist, dass die jüngsten Publikationen niedrigere FNR und höhere
Identifikationsraten für die SNL-Exstirpation nach PST aufweisen. Eine deutliche
Verbesserung dieser Resultate scheint streng mit dem besseren Beherrschen der
Technik verbunden zu sein („Learning curve“), (Sachelarie et al., 2006), so variiert
71
die Erfolgsrate in Abhängigkeit von Operateur und Patientinnenklientel (Krag et al.,
1998).
Eine größere, multizentrische Studie, in der die SNL-Exstirpation nach PST
untersucht wurde, ist die NSABP B-27-Studie, die unter 4.2. ausführlich dargestellt
wurde.
Bei
428
Studienteilnehmerinnen
wurde
nach
Durchführung
einer
neoadjuvanten Ctx eine SNL-Biopsie durchgeführt. Die Identifikationsrate des SNLLk lag bei 84,8%, ein Resultat welches mit den Ergebnissen anderer Studien
(McMasters et al., 2000; Krag et al., 1998), bei denen die SNL-Exstirpation vor
Durchführung der systemischen Therapie erfolgte, vergleichbar ist (Mamounas et al.,
2005). Ein wichtiger Aspekt in der SNL-Biopsie ist die Art der präoperativen SNLMarkierung, so konnte eine deutliche Überlegenheit der Markierung mit radioaktivem
Kolloid in Kombination mit einer Blaumarkierung (Albertini et al., 1996; MacMasters
et al., 2000) verglichen mit der alleinigen Blaumarkierung oder radioaktiven
Markierung demonstriert werden.
Ein großer Vorteil der SNL-Biopsie ist die deutlich geringere Morbidität der Pat.,
verglichen mit einer konventionellen Axilladissektion. In einer randomisierten Studie
von Del Bianco et al., in der 677 Mammakarzinompat. mit klinisch unauffälligem
axillären Lk-Status entweder eine konventionelle Ax.diss. oder eine SNL-Biopsie
erhielten, kam es in dem letztgenannten Kollektiv signifikant seltener zu einem
Lymphödem, Bewegungseinschränkungen, Schmerzen und Dysästhesien des
betroffenen Armes (Del Bianco et al., 2008). Die SNL-Exstirpation kann ambulant
erfolgen und ist mit einer sehr niedrigen Rate an Wundheilungsstörungen assoziiert.
Die sich anschließende PST kann aus diesem Grund häufig nur minimal zeitlich
verzögert beginnen.
Pat. mit klinisch und bildgebend unauffälligem axillären Lk-Status sollten aufgrund
der vorliegenden Daten die SNL-Biopsie auch bei Durchführung einer neoadjuvanten
Ctx angeboten werden. Voraussetzung hierfür ist allerdings ein ausführliches
Aufklärungsgespräch, insbesondere über den experimentellen Charakter dieses
Eingriffs, der explizite Wunsch der Pat. und die schriftliche Einverständniserklärung.
Ob dieser Eingriff mit dem gleichen Resultat vor – und nach der PST erfolgen kann,
ist derzeit noch unklar. Auch wenn in mehreren kleineren Studien positive
Ergebnisse zur SNL-Biopsie nach PST erzielt werden konnten, fehlen Daten aus
großen, randomisierten multizentrischen Untersuchungen, um diese Erfolge zu
72
belegen und eine generelle Therapieempfehlung ableiten zu können. Derzeit wird die
SNL-Biopsie nach und vor der neoadjuvanten Ctx in nationalen Studien
(GeparQuinto und Femzone) prospektiv untersucht.
Aufgrund der bisher fehlenden validen Daten wird an unserer Klinik dieser Eingriff vor
Beginn einer PST praktiziert. Insgesamt gilt, dass die Durchführung einer SNLBiopsie nach präoperativer Ctx nur im Rahmen von Studien empfohlen werden kann.
73
4.5.
Überlegungen zur Entwicklung zukünftiger PST-Studien, basierend auf
den Ergebnissen des „Kölner-Protokolls“
Die Ergebnisse des „Kölner-Protokolls“ mit einer Docetaxeldosierung von 75mg/m2
zeigen eine hohe Rate an pathologischen Komplettremissionen und ein moderates
Nebenwirkungsprofil für die Patientinnen.
Die hohe Effektivität ist, bedingt durch das dosisdichte Design mit einem relativ
kurzen
Zeitraum
der
Ctx-Applikation,
verglichen
mit
der
konventionellen
Verabreichung der gleichen Substanzen verbunden (14 vs. 21 Wochen).
Durch die Verwendung von Pegfilgrastim kann das Auftreten einer Neutropenie und
die damit einhergehenden Komplikationen deutlich reduziert werden. Diese
Verkürzung der Dauer der Ctx ist, für viele Pat. ein deutlicher Vorteil und spiegelt
sich in einer besseren Compliance wieder. Sichtbar wurde dies u. a. in der
GEPARDUO-Studie in der es in dem dosisdichten und dadurch kürzeren
Therapiearm zu einer geringeren Rate an Therapieabbrüchen kam. Relevant ist
dieser Vorteil insbesondere dann, wenn mindestens eine Äquieffektivität der ddEC-D
(75mg/m2)-Applikation verglichen mit der konventionellen präoperativen Therapie mit
EC-Doc in einer größeren, randomisierten Studie belegt würde.
Die Resultate der im Rahmen dieser Arbeit ausgewerteten Studie erlauben aufgrund
des mit 40 Pat. kleinen Kollektivs und der fehlenden Randomisierung nur eine sehr
vorsichtige
Interpretation.
Aufgrund
der vielversprechenden
Ergebnisse,
die
insbesondere durch die pCR-Rate wiedergespiegelt werden, wäre die Initiierung
einer randomisierten, größeren Studie zur genaueren Evaluation dieses Regimes
sinnvoll. Aufschlussreich wäre eine kontrollierte, randomisierte Untersuchung, in der
eine Pat.gruppe die mit ddEC-D (75mg/m2) entsprechend dem hier vorgestellten
„Kölner-Protokoll“ therapiert würde, versus ein Pat.kollektiv, welches mit EC-Doc
(100mg/m2) in dreiwöchentlichen Intervallen behandelt würde.
Durch diesen unmittelbaren Vergleich wäre eine bessere Einordnung der Effektivität
von ddEC-D (75mg/m2) möglich. Interessant wäre, ob durch die dosisdichte
Applikation dieser Zytostatika trotz verminderter Docetaxelkonzentration eine
Äquieffektivität oder sogar eine Überlegenheit über die konventionelle Applikation in
der herkömmlichen Dosierung erzielt würde.
74
Bisher liegen zwar die Ergebnisse der NSABP B-27-Studie vor, in der wie weiter
oben beschrieben wurde in dem zweiten Therapiearm 752 Pat. mit EC-Doc
dreiwöchentlich therapiert wurden Die Ein- und Ausschlusskriterien und damit
einhergehend das Pat.kollektiv unterscheiden sich aber deutlich von dem unserer
Studie. Aus diesem Grund ist, auch wenn die pCR-Raten annähernd identisch sind
(pCR der ddEC-D (75mg/m2) 25% vs. 26,1% in dem zweiten Arm der NSABP B-27Studie) ein valider Vergleich nur eingeschränkt möglich.
Aufgrund der aktuellen, überzeugenden Datenlage zur simultanen Trastuzumab
(Herceptin®)-Gabe, wäre eine Ergänzung der PST mit Herceptin® für Pat. mit
Her2neu überexpremierenden Karzinomen zumindest während der taxanhaltigen
Sequenz sinnvoll.
In unserer ddEC-D-Studie wurde auf eine simultane Trastuzumabapplikation
verzichtet, da zum Zeitpunkt der Planung sowie Initiierung die Applikation von
Herceptin® in der neoadjuvanten Therapie des primären MaCas noch nicht
ausreichend erprobt war.
Die therapeutische Wertigkeit der präoperativen Therapie mit Trastuzumab, simultan
zu einer anthracyclin- und taxanhaltigen Ctx in der Behandlung des primären,
Her2neu überexpremierenden MaCas wurde erstmalig eindrucksvoll durch eine
randomisierte Phase-III-Studie von Buzdar et al. belegt. Die Pat. dieser Studie
wurden in zwei Gruppen randomisiert, in dem ersten Kollektiv wurde Trastuzumab
simultan mit einer PST, bestehend aus Epirubicin und Paclitaxel appliziert, das
zweite Kollektiv wurde mit der alleinigen Ctx behandelt. Nachdem 34 Pat. die
Therapie komplettiert hatten musste die Studie abgebrochen werden, da sich ein
hochsignifikanter Unterschied der pCR-Rate zugunsten der Gruppe mit simultaner
Herceptin® applikation zeigte (Buzdar et al., 2004 und 2005).
Durch die mittlerweile eindeutige Datenlage zu der Anwendung von Trastuzumab in
der PST des MaCas, wodurch pCR-Raten von über 40% erzielt werden können
(Buzdar et al, 2004 und 2005), haben fast alle aktuellen neoadjuvanten Protokolle die
Herceptin®applikation bei Her2neu überexpremierenden Tumoren integriert.
75
Ein bedeutendes Ziel mehrerer aktueller Studien ist die weitere Optimierung des
Therapieerfolgs
einer
PST
durch
den
Einsatz
verschiedener
Zytostatika-
kombinationen. Insbesondere für primären MaCa die auf Anthracycline und Taxane
nur unzureichend reagieren ist die Ermittlung anderer zytostatisch aktiver
Substanzen wichtig. So wird beispielsweise zurzeit in der GeparQuattro-Studie, einer
randomisierten Phase-III-Studie der Einsatz von Capecitabin in der PST des MaCas
evaluiert (Abbildung 5).
R
Epirubicin, 90mg/m²
OP
Radiatio,
Tam/AI (HR+)
Cyclophosphamid, 600mg/m²
Docetaxel, 100mg/m² (A), 75mg/m² (B, C)
Capecitabine, 1800mg/m²
Her2neu pos.: Herceptin 6mg/m², q3w, 1 J
Abbildung 5. Schematische Übersicht der GeparQuattro-Studie (Quelle: GBG)
Primäre Studienziele der GeparQuattro-Studie, in der 1510 Pat. eingeschlossen
wurden (die Rekrutierung wurde im Dezember 2006 beendet), sind der Vergleich der
pCR Raten nach PST mit versus ohne Capecitabin, sowie der sequentiellen oder
simultanen Capecitabinapplikation bei Pat. mit einem primären MaCa. Verglichen
werden auch die pCR Raten von Pat. mit Her2neu positiven Tumoren, die
Trastuzumab simultan zur PST erhalten und Patientinnen mit Her2neu negativen
Tumoren die eine neoadjuvante Ctx ohne Herceptin® erhalten.
Für den Her2neu-Status konnte bisher kein prädiktiver Wert für den Effekt einer
anthrazyclin- und taxanhaltigen PST nachgewiesen werden, aus diesem Grund
76
können die Behandlungsergebnisse der Pat. mit Her2neu positiven Tumoren und
PST plus Trastuzumab mit Pat. mit Her2neu negativen Tumoren und PST alleine
verglichen werden um die Wirkung der Trastuzumabbehandlung zu bewerten (GBG,
2007).
Ergänzend zu der zwischenzeitlich etablierten Integration von Herceptin® in PSTProtokolle werden zunehmend Studien initiiert, die eine Evaluation sogenannter
„small molecules“ im Rahmen der präoperativen Chemotherapie des MaCas
vorsehen. Hierbei handelt es sich um niedermolekulare synthetische Moleküle mit
einer spezifischen Wirkungsweise. Untersucht werden beispielsweise Bevacizumab,
ein
VEGF
(Vascular
Endothelial
Growth
Factor)-Antikörper,
der
die
Tumorneoangiogenese hemmt. Lapatinib, ein „small molecule“ welches die Her-1
und Her-2-Rezeptor-Tyrosin-Kinase blockiert und Everolimus (RAD001). Everolimus
blockiert das mTOR (Mammalian Target of Rapamycin)-Protein, welches eine
zentrale Rolle beim Wachstum der Tumorzellen spielt. Es greift in die Angiogenese
ein und erhöht die Sensitivität gegenüber einer Chemotherapie (GBG, 2007).
In der GeparQuinto Studie, einer Phase-III-Studie werden diese Substanzen in
Kombination
mit
einer
neoadjuvanten
Chemotherapie
beim
primärem
Mammakarzinom untersucht.
In aktuellen Untersuchungen wird versucht durch eine optimale zytostatische
Therapie unter Integration der „small molecules“ die Rate an pCR weiter zu erhöhen
und außerdem Marker zu finden, mit denen man diejenigen Patientinnen erkennen
kann, die am meisten von dieser Behandlungsoption profitieren. Im Vordergrund
steht somit eine weitere Individualisierung der Chemotherapie. Durch die aktuellen
Therapiestrategien ist eine weitere Steigerung der Responseraten, insbesondere der
pCR-Rate nur noch in engen Grenzen zu erwarten. Richtungsweisend kann der
Einsatz neuer Techniken sein, die zurzeit noch experimentellen Charakter haben und
die Evaluation molekulargenetischer Marker.
77
5.
Zusammenfassung
Die primär systemische Therapie (PST) und die adjuvante Chemotherapie des
Mammakarzinoms (MaCas) unterscheiden sich nach heutigen Erkenntnissen nicht
im krankheitsfreien- und dem Gesamtüberleben der Patientinnen. Ein großer Vorteil
der PST liegt im Erzielen einer höheren Rate an brusterhaltenden Operationen. Die
durch eine PST erzielte Rate an histopathologischen Komplettremissionen (pCR)
korreliert mit dem krankheitsfreien- und dem Gesamtüberleben der Patientinnen. Die
Entwicklung neuer Behandlungskonzepte, die zu einer weiteren Erhöhung der Rate
an pCR beim MaCa führen, ist aus diesem Grund Gegenstand der aktuellen
Forschung. Hierin spiegelt sich auch das primäre Ziel der in dieser Arbeit
ausgewerteten einarmigen Phase-II-Studie wieder, in der eine dosisdichte, d. h. in
zweiwöchigen Abständen applizierte PST mit vier Zyklen Epirubicin (90mg/m2) und
Cyclophosphamid (600mg/m2) gefolgt von vier Zyklen Docetaxel (100mg/m2) beim
primären MaCa (mindestens cT2, M0) erfolgte. Nach Docetaxelapplikation trat bei
zehn Patientinnen (53%) ein Hand-Fuß-Syndrom Grad III auf, so dass für alle
weiteren Studienteilnehmerinnen die Docetaxeldosierung auf 75mg/m2 reduziert
wurde. Die pCR der 40 Patientinnen, die mit reduzierter Docetaxeldosis behandelt
worden sind und im Rahmen dieser Dissertation ausgewertet wurden, lag bei 25%
und ist vergleichbar mit den Ergebnissen großer, randomisierter Studien; das
Nebenwirkungsprofil dieses Patientinnenkollektivs war moderat.
Die Evaluierung prädiktiver Faktoren für das Tumoransprechen auf eine PST zeigt in
dem ausgewerteten Patientinnenkollektiv einen signifikanten Zusammenhang
zwischen der pCR und einem negativen Hormonrezeptorstatus sowie einer erhöhten
Proliferationsrate (Ki-67 >/= 20%) des MaCas. Die präoperative, dosisdichte
Applikation von vier Zyklen Epirubicin und Cyclophosphamid, gefolgt von vier Zyklen
Docetaxel (75mg/m2) ist eine sehr effektive und gut verträgliche zytostatische
Therapie des primären MaCas. Insbesondere Patientinnen mit hochproliferativen,
hormonrezeptornegativen Karzinomen profitieren von diesem Regime.
Ein wesentliches Ziel zukünftiger Forschung liegt in der weiteren Steigerung der
pCR-Raten
durch
Individualisierung
der
PST
unter
Einbeziehung
Untersuchungsmethoden und die Evaluation molekulargenetischer Marker.
78
neuer
6.
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88
7.
Curriculum Vitae
Mein Lebenslauf wird aus Gründen des Datenschutzes in der elektronischen
Fassung meiner Arbeit nicht veröffentlicht.
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