Tatsächliche und behauptete Wirkungen und Risiken menopausaler

Tatsächliche und behauptete Wirkungen und
Risiken menopausaler Hormontherapie
Martina Dören
Professur Frauenforschung und Osteologie
www.charite.de/doeren-frauengesundheit/
33. Interdisziplinäres Forum „Fortschritt und Fortbildung in der Medizin“
der Bundesärztekammer 8. bis 10. Januar 2009 Berlin
Interessenkonflikte
Beratung der Bundeszentrale für gesundheitliche
Aufklärung (BZgA) zu verschiedenen
gesundheitsbezogenen Themen
http://www.frauengesundheitsportal.de/
“Women are citizens with the right and responsibility
to participate meaningfully in the decisions that affect
their lives and to demand accountability from the
people and institutions that have the duty to fulfill
these rights.
Women are entitled to no less.
Let us work for no less.”
-The Wye River Call to Action for Global Women’s
Health (7 June 2005)
Derzeitige Indikationen
Ergebnisse systematischer Reviews
für Endpunkte:
Hitzewallungen, vaginale Atrophie
Schlaganfall
Kardiovaskuläre Erkrankungen
Brustkrebs
weitere
Schlußfolgerungen für die Beratung
Menopausale Hormontherapie – Indikationen I
„Zur Hormonersatzbehandlung bei Beschwerden durch einen
Mangel an dem weiblichen Geschlechtshormon Estrogen bei
Frauen nach der letzten Periodenblutung (Menopause)“
„niedrigste wirksame Dosis“
„Behandlung nur so lange ... wie der Nutzen bei der Linderung
ausgeprägter Symptome die Risiken überwiegt“
BfArm: Stufenplanverfahren / Bescheid 06. 05. 2004
Indikationen II
„Zur Vorbeugung einer Osteoporose (Knochenschwund) bei
Frauen nach der letzten Periodenblutung,
bei denen ein hohes Risiko für zukünftige Knochenbrüche
besteht und die andere zu diesem Zweck angewendete
Arzneimittel nicht vertragen haben oder nicht anwenden
dürfen.“
BfArm: Stufenplanverfahren / Bescheid 06. 05. 2004
Hitzewallungen
Reduktion um etwa 75 % durch orale Östrogene
(„weekly hot flush frequency“)
Schweregrad der Hitzewallungen ebenfalls reduziert.
Plazebogruppe: ebenfalls Reduktion um 57.7 %
(Vergleich Studienbeginn – Studienende)
Systematischer Review & Meta-analysen
MacLennan AH et al. Oral oestrogen and combined oestrogen /
progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane
Database of Systematic Reviews 2004, Issue 4
Nebenwirkungen
Brustspannen, uterine Blutungen, Ödembildung, Gelenkbeschwerden, psychische Symptome
seltener: Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen,
Gewichtsveränderungen, Schwindel, Hautausschlag,
Juckreiz u. a.
Eine systematische Analyse und konsekutive Bewertung
der Nebenwirkungen ist kaum möglich, da die Methodik
ihrer Erfassung uneinheitlich und nicht standardisiert ist.
MacLennan et al 2004
Heidi Nelson 2004
Systematische Reviews
Orale und transdermale Östrogene reduzieren Hitzewallungen (32 Studien, doppelt-verblindet, randomisiert,
plazebokontrolliert, „weekly number of hot flashes“)
Die Bedeutung von Gestagen in unterschiedlicher
Kombination mit Östrogenen war nicht bewertbar.
Schlussfolgerungen:
Konjugierte equine Östrogene und 17ß-Estradiol haben
vergleichbare Effekte hinsichtlich Wirkungen –
Hitzewallungen - und kurzzeitigen Nebenwirkungen.
Systematischer Review & Meta-Analysen
Heidi Nelson JAMA 2004; 291: 1610-1620
Epidemiologie der Symptomatik
von Beschwerden in den Wechseljahren
Hitzewallungen und vaginale Trockenheit sind von
befragten Frauen angegebene Beschwerden,
die am häufigsten in Kohorten- und Querschnittsstudien benannt wurden.
Heidi Nelson et al.
Management of Menopause-Related Symptoms.
Summary, Evidence Report/Technology Assessment No.
120. Agency for Healthcare Research and Quality, 2005
Epidemiologie - Observationsstudien
Schlafstörungen
inkonsistene Ergebnisse
Stimmung
meistens keine Beziehung zu den Wechseljahren
Kognitive Symptome
inadequate Daten
Sexuelle Funktionsveränderungen
inkonsistene Ergebnisse
Heidi Nelson et al 2005
„Vasomotor symptoms and vaginal dryness are most
consistently associated with the menopausal transition.
Results of treatment trials are consistent and conclusive
only for estrogen.
For other agents, the evidence base is limited by lack of
studies demonstrating effectiveness, poor quality of
existing studies, and incomplete information on adverse
effects“
Nelson HD et al. 2005
Vaginale Atrophie
Positive Effekte von Östrogenen,
vaginale Anwendung sinnvoll
Systematische Reviews & Meta-Analysen
Cardozo L et al. Obstet Gynecol 1998
Suckling J et al. Cochrane Database Syst Rev 2003
Harninkontinenz: keine überzeugenden positiven Effekte, womöglich
Vrschlechterung durch orale Therapie
Systematische Reviews & Meta-Analysen: Moehrer B et al.
Cochrane Database Syst Rev 2003; Latte PM et al. BJOG 2008;
Shamliyan TA et al. Ann Intern Med 2008; Waetjen E, Dwyer PL. Int
Urogynecol J 2006
Menopausale Hormontherapie
und Lebensqualität
Positive, negative Effekte und auch Null-Effekte in
plazebokontrollierten randomisierten Studien
unterschiedlicher Länge
Kaum mögliche Beurteilung, da Lebensqualität mit –
unterschiedlichen – generischen bzw. – menopausespezifischen Instrumenten operationalisiert wird.
Systematische Reviews
Nelson HD et al. 2005; Cindy Farquhar 2008
Umfangreicher RCT in UK: Welton AJ et al 2008 (WISDOM Studie)
Weitere Effekte von menopausaler Hormontherapie
Systematischer Review & Meta-Analysen
Cindy Farquhar et al.
Long term hormone therapy for perimenopausal and
postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2008, Issue 4.
Breites Spektrum von Endpunkten analysiert – ausser
Hitzewallungen
Nur doppelt-verblindete, plazebokonrollierte randomisierte
Studien (n=19), 41.904 Teilnehmerinnen, mittleres Alter 4872 Jahren, Mindestlaufzeit 1 Jahr
All of the statistically significant findings of this
review derived from the two biggest trials, HERS
1998 and WHI 1998.
These trials evaluated oral CEE 0.625 mg, with or
without continuous methoxy progesterone (MPA 2.5
mg).
Smaller trials using other types of HT reported very
few or no major clinical events
In relatively healthy women, combined continuous HT
significantly increased the risk of venous
thromboembolism or coronary event (after one year’s
use), stroke (after three years), breast cancer and
gallbladder disease.
Long-term oestrogen-only HT significantly increased the
risk of venous thrombo-embolism, stroke and gallbladder
disease (after one to two years, three years and seven
years’ use respectively), but did not significantly increase
the risk of breast cancer.
Among women aged over 65 who were relatively
healthy (i.e. generally fit, without overt disease) and
taking continuous combined HT, there was a
statistically significant increase in the incidence of
dementia.
Among women with cardiovascular disease, longterm use of combined continuous HT significantly
increased the risk of venous thrombo-embolism.
The only statistically significant benefits of HT were a
decreased incidence of fractures and for combined
HT) colon cancer, with long-term use.
Kolonkarzinom
Östrogen-Gestagen-Therapie
Nach im Mittel 5.6 Jahren: RR 0.62 (95% KI 0.43-0.89)
Östrogentherapie
Keine signifikanten Unterschiede zwischen Hormon- und
Plazebogruppe
Schenkelhalsfraktur
Östrogentherapie
nach im Mittel 7.1 Jahren: RR 0.64 (95% KI 0.45- 0.93)
Östrogen-Gestagen-Therapie
nach im Mittel 5.6 Jahren: RR 0.68 (95% KI 0.48-0.97)
In den ersten 4 Jahren keine Risikoreduktion
Östrogen-Gestagen-Therapie - Koronare Ereignisse
Rekalkulationen – nur WHI-Studie:
nach 1. Jahr:
RR 1.74; 95% KI 1.05–2.89
nach 2 Jahren:
RR 1.49; 95% KI 1.05-2.12
nach 3 Jahren:
RR 1.43; 95% KI 1.05-1.95
nach 4 Jahren:
RR 1.37; 95% KI 1.05-1.79
Nach Follow up von 5.2 Jahren: kein signifikanter
Unterschied zwischen Hormon- und Plazebogruppe;
39 (Hormongruppe) versus 33 Ereignisse (Plazebogruppe) /
10.000 Frauen / Anwendungsjahr
Östrogen-Gestagen-Therapie – kardiovaskuläre
Ereignisse
Gepoolte Ergebnise des 1. u. 3. Jahres
(WHI-Studie + 2 umfangreiche Studien (Vickers et al
2007; Veerus et al 2006):
1-Jahres-RR
3-Jahres-RR
1.89 (95% KI 1.15-3.10),
1.45 (95% KI 1.07 -1.98).
Spezifische Mortalität (mehrere Studien): nicht erhöht
Östrogen-Therapie – kardiovaskuläre Ereignisse
Mittleres Follow-up 5,6 Jahre
Hazard ratio (HR) für Myokardinfarkt und koronaren Tod
0,91; 95% (KI nom. 0.75-1.12, adj. 0.72-1.15)
entsprechend 49 (Hormongruppe) versus 54 Ereignisse
(Plazebogruppe) / 10.000 Frauen / Jahr
Fazit:
Menopausale Hormontherapie ist nicht zur Primär- oder
Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit
geeignet
Östrogen-Gestagen-Therapie – Schlaganfall
Während der ersten beiden Studienjahre (WHIStudie) bestand zwischen Hormon- und
Plazebogruppe kein Unterschied,
danach war das Risiko in der Hormongruppe erhöht
nach 3 Jahren:
nach 5.2 Jahren:
RR 1.47 95% KI 1.02–2.11
RR 1.42 95% KI 1.08– .87
Östrogen-Therapie – Schlaganfall
Mittleres Follow-up 5.6 Jahre
HR 1.39;
95% KI nominal 1.10-1.77, adjustiert 0.97–1.99
44 (Hormongruppe) versus 32 Ereignisse (Plazebo) /
10.000 Frauen / Anwendungsjahr
Nach 7.1jährigem Follow-Up RR für ischämische
Insulte, die häufigste Form, 1.55 (95% KI 1.9-2.01
Fazit: Menopausale Hormontherapie erhöht das
Schlaganfallrisiko
Östrogen-Therapie – thromboembolische Ereignisse
Das Risiko war in den ersten beiden Jahren am
höchsten (HR 2.22; 95% KI 1.12–4.39).
Nach mittlerem Follow-up von 7 Jahren betrug das
RR immer noch 1.32 (95 % KI 95 1.00–1.74).
Östrogen-Therapie – thromboembolische Ereignisse
Risiko
nach 1 Jahr:
nach 2 Jahren:
nach 3 Jahren:
nach 4 Jahren:
RR 3.59; 95 % KI 1.95–6.61
RR 2.98; 95 % KI 1,88–4.71
RR 2.54; 95 % KI 1.73–3.72
RR 2.34; 95 % KI 1.60–2.74
Brustkrebs
Östrogen-Gestagen-Therapie
„no statistically significant difference between
the groups in the incidence of breast cancer during
the first four years of follow-up
but the HT group were at a significantly higher
risk of breast cancer after taking HT for five or more
years (at mean of 5.6 years: RR 1.26 (95% CI 1.02
to 1.56).“
Brustkrebs
Östrogen-Therapie
„non-statistically-significant decrease in the
risk of breast cancer at 7.1 years’ follow up,
compared with women taking placebo (RR
0.83 (95% CI 0.65 to 1.03).“ (WHI-Studie)
Demenz
Outcome of probable dementia
Evidence of increased risk in this group began to appear as
early as one year after randomisation and persisted over
five years of follow up.
The overall risk in the combined HT group was twice that of
women in the placebo group.
Absolute risk: 45 per 10,000 postmenopausal women aged
over 65 years who took combined HT for one year
In the oestrogen-only HT arm, no statistically significant
difference.
Kognitive Funktionstests
Neither combined HT nor oestrogen-only HT
conferred any benefit in global cognitive function for
women aged over 65,
nor did either active treatment confer any reduction
in the risk of being diagnosed with mild cognitive
impairment
Erkrankungen der Gallenblase
Erhöhte Risiken sowohl unter Östrogen- als auch
Östrogen-Gestagen-Therapie
„For one excess occurrence of gallbladder disease
to happen, 323 women would need to take
oestrogen-only HT or 500 women would need to
take combined continuous HT for a year“
Nutzen-Risiko-Profil bei früh postmenopausalen
Frauen mit Hitzewallungen
However there is little evidence on the long term
effects of HT on the healthy younger women who are
most likely to use it for menopausal symptoms
and nor is much known about factors that may
modulate the risks involved, …different oestrogens
and progestagen’s, different time frames for the use
of HRT, and different doses and routes of
administration.
The trialists note that the trial (WHI-Studien) may
have been underpowered to demonstrate a
significant difference in CHD risk in younger women,
but because of the low event rate in this age
group a study of over 17,000 women would be likely
to be needed
Hautalterung
Haarausfall
Fehlen entsprechender Studien um die Effekte von
menopausaler Hormontherapie zu beurteilen
„Hormontherapie - Vergleiche sind zulässig“
„Deutsche Einnehmerinnen sind mit den
Teilnehmerinnen der WHI-Studie hinsichtlich des
kardiovaskulären Risikoprofils weitgehend identisch“
Vergleich soziodemografischer und medizinischer
Daten von 991 Frauen im Alter von 50 – 74 Jahren
aus der Region Augsburg und WHI-Frauen
Löwel H et al
Dt. Ärzteblatt 2003, 40: A2561-2
Age-classified current MHT use prevalence in the two German national health
surveys conducted before (1997–1999) and after (2003–2004) the EPT-WHI
study. * p < 0.05, ** p < 0.001, compared to age specific prevalence in the
1997–1999 survey.
Du et al. BMC Women's Health 2007 7:19
„A higher social status, lower body mass index, and more healthconscious behaviour were significantly associated with higher current
MHT use in the 1997-1999 survey, but these associations were not found
in the later survey.“
Was empfehlen?
„Sofern Frauen wegen Hitzewallungen eine
Hormontherapie erwägen, kann mit der geringsten
wirksamen Tagesdosis eines systemische Effekte
auslösenden Östrogens eine Besserung dieser
Symptomatik mit guter Aussicht auf Erfolg vorgenommen
werden.
Zur Kontrolle einer Östrogentherapie ist in aller Regel die
subjektive Symptomatik hinreichend für eine
Dosisanpassung.“
AKDÄ 2003
WHI Legacy to Future Generations of Women Conference,
National Institutes of Health, February 28 - March 1, 2006