Metastasiertes Malignes Melanom

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Palliative Therapie des
metastasierten Malignen Melanoms
Onkologische Schwerpunktpraxis Chemnitz
Dr.med. Lutz Renziehausen
FA für Innere Medizin/Medikamentöse Tumortherapie/
Palliativmedizin
DM Angelika Renziehausen
FÄ für Innere Medizin/Palliativmedizin
Onkologische Leitlinien Malignes Melanom
C.Garbe et al., JDDG, Supplement 1-2008, (Band 6)

Indikation zur systemischen
Chemotherapie/Chemoimmuntherapie:
– inoperable Rezidivtumore
– inoperable regionäre Metastasen
– Fernmetastasen
Onkologische Leitlinien Malignes Melanom
C.Garbe et al., JDDG, Supplement 1-2008, (Band 6)

Es handelt sich um eine palliative Behandlung, somit sollte die
Lebensqualität bei den Therapieentscheidungen eine wichtige
Rolle spielen, hierbei ist abzuwägen:
– 1. welche Symptome können durch die Behandlung gelindert
werden (z.B. Dyspnoe bei Lungenmetastasen, Schmerzen bei
Knochenmetastasen, Nervenkompressionen, zerebrale
Symptome bei Hirnmetastasen usw.)
– 2. Nebenwirkungen/Toxizitäten der Behandlung, Einsatz
supportiver Maßnahmen (Antiemetika, GCSF,
Transfusionen etc.)
Onkologische Leitlinien Malignes Melanom
C.Garbe et al., JDDG, Supplement 1-2008, (Band 6)

Stadium IV mit zwei Metastasierungsmustern:
– 1. limited disease: Metastasen im Bereich der Haut,
Weichteile, Lymphknoten, Lunge. Hier höhere
Ansprechraten auf die systemische Behandlung und somit
bessere Verlaufsprognose.
– 2. extensive disease: Metastasen in Leber, Skelett, Gehirn,
generalisierte viszerale Metastasen.
Onkologische Leitlinien Malignes Melanom
C.Garbe et al., JDDG, Supplement 1-2008, (Band 6)

Systemische Therapieformen:
– 1. Zytostatika als Mono- oder Kombinationstherapie
(Dacarbazin, Temozolomid, Fotemustin, Vindesin, BCNU,
CCNU, Hydroxyurea, Bleomycin, Vincristin, Cisplatin,
Carboplatin, Paclitaxel, Gemcitabin, Treosulfan)
– 2. Zytokine (Interferon-alpha, Interleukin 2)
– 3. Kombination Zytostatika/Zytokine
Onkologische Leitlinien Malignes Melanom
C.Garbe et al., JDDG, Supplement 1-2008, (Band 6)
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Monochemotherapien:
– in der Regel besser verträglich als Kombinationstherapien
– Rückbildung der Tumoren und Besserung tumorbedingter
Beschwerden möglich
– Ansprechraten 7,4 – 26%
Onkologische Leitlinien Malignes Melanom
C.Garbe et al., JDDG, Supplement 1-2008, (Band 6)
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Dacarbazin (DTIC):
Dosierung: 250 mg/m2 iv. Tag 1-5
Wiederholung aller 3-4 Wochen
Ansprechraten: 12,1 – 17,6 %
Onkologische Leitlinien Malignes Melanom
C.Garbe et al., JDDG, Supplement 1-2008, (Band 6)

Dacarbazin (DTIC):
Dosierung: 800 - 1200 mg/m2 iv. Tag 1
Wiederholung aller 3-4 Wochen
Ansprechraten: 5,3 - 23 %
Onkologische Leitlinien Malignes Melanom
C.Garbe et al., JDDG, Supplement 1-2008, (Band 6)

Vindesin:
Dosierung: 3 mg/m2 iv. Tag 1
Wiederholung aller 2 Wochen
Ansprechraten: 12 - 26 %
Onkologische Leitlinien Malignes Melanom
C.Garbe et al., JDDG, Supplement 1-2008, (Band 6)
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Temozolomid:
Dosierung: 150 - 200 mg/m2 oral Tag 1 - 5
Wiederholung aller 4 Wochen
keine Zulassung für das Maligne Melanom ,
etabliert für die first line-Therapie maligner Hirntumoren
Ansprechraten: 13 - 21 %
Onkologische Leitlinien Malignes Melanom
C.Garbe et al., JDDG, Supplement 1-2008, (Band 6)
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Fotemustin:
Dosierung: 100 mg/m2 iv. Tag 1, 8, 15
Wiederholung nach 7 - 9 Wochen, dann
100 mg/m2 Tag 1 aller 4 Wochen
keine Zulassung in Deutschland, wird über internationale
Apotheke bezogen, off label use Problematik !
Ansprechraten: 7,4 – 24,2 %
Onkologische Leitlinien Malignes Melanom
C.Garbe et al., JDDG, Supplement 1-2008, (Band 6)
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Zytokin - Monotherapien:
– erhebliche Toxizitäten ! und somit deutliche
Beeinträchtigung der Lebensqualität möglich : Fieber und
Schüttelfrost, Gliederschmerzen, Hypotension, Adynamie,
Appetitlosigkeit, neurologische Probleme u.a.m.
– Ansprechraten 13 - 25%
Onkologische Leitlinien Malignes Melanom
C.Garbe et al., JDDG, Supplement 1-2008, (Band 6)

Interferon-alpha:
Dosierung: 9 - 18 Mio. I.E./m2 sc. 3x /Woche
kontinuierliche Fortführung
Ansprechraten: 13 - 25 %
Onkologische Leitlinien Malignes Melanom
C.Garbe et al., JDDG, Supplement 1-2008, (Band 6)
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Interleukin 2:
Dosierung: 600.000 IU/kg iv.-Kurzinfusion aller 8 Stunden
Tag 1-5
Wiederholung aller 2 Wochen
Ansprechraten: 16 – 21,6 %
Onkologische Leitlinien Malignes Melanom
C.Garbe et al., JDDG, Supplement 1-2008, (Band 6)
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Kombinationstherapien (Zytostikakombinationen und
Schemata mit Zytostatika und Zytokinen):
– Verbesserung der Ansprechraten, nicht aber des
Gesamtüberlebens
– signifikante Zunahme der Toxizität und somit
Beeinträchtigung der Lebensqualität möglich
– Ansprechraten 12,7 - 45%
Onkologische Leitlinien Malignes Melanom
C.Garbe et al., JDDG, Supplement 1-2008, (Band 6)

BHD-Schema:
Dosierung:
BCNU 150 mg/m2 iv. Tag 1, jeden 2. Zyklus
Hydroxyurea 1500 mg/m2 oral Tag 1-5
DTIC 150 mg/m2 iv. Tag 1-5
Wiederholung aller 4 Wochen
Ansprechraten: 12,7 – 30,4 %
Onkologische Leitlinien Malignes Melanom
C.Garbe et al., JDDG, Supplement 1-2008, (Band 6)

BOLD-Schema:
Dosierung:
Bleomycin 15 mg/m2 iv. Tag 1 und 4
Vincristin 1 mg/m2 iv. Tag 1 und 5
CCNU 80 mg/m2 oral Tag 1
DTIC 200 mg/m2 iv. Tag 1-5
Wiederholung aller 4 – 6 Wochen
Ansprechraten: 22 - 40%
Onkologische Leitlinien Malignes Melanom
C.Garbe et al., JDDG, Supplement 1-2008, (Band 6)

DVP-Schema:
Dosierung:
DTIC 250 mg/m2 iv. Tag 1-5
Vindesin 3 mg/m2 iv. Tag 1
Cisplatin 100 mg/m2 iv. Tag 1
Wiederholung aller 3 -4 Wochen
Ansprechraten: 31,4 - 45%
Onkologische Leitlinien Malignes Melanom
C.Garbe et al., JDDG, Supplement 1-2008, (Band 6)

CarboTax-Schema:
Dosierung:
Carboplatin AUC 6 iv. Tag 1 (ab 5. Zyklus AUC 4)
Paclitaxel 225 mg/m2 iv. Tag 1
Wiederholung aller 3 Wochen
Ansprechraten: 12,1 % (second line)
Onkologische Leitlinien Malignes Melanom
C.Garbe et al., JDDG, Supplement 1-2008, (Band 6)

GemTreo-Schema:
Dosierung:
Gemcitabin 1000 mg/m2 iv. Tag 1 und 8
Treosulfan 3500 mg/m2 iv. Tag 1 und 8
Wiederholung aller 4 Wochen
Ansprechraten: 33,3 %
Onkologische Leitlinien Malignes Melanom
C.Garbe et al., JDDG, Supplement 1-2008, (Band 6)

Sondersituation Knochenmetastasen:
Bisphosphonat Zometa 4 mg iv.
Wiederholung aller 4 Wochen
Radiatio bei Schmerzen, Statikgefährdung bzw. Kompression
des Spinalkanals
Onkologische Leitlinien Malignes Melanom
C.Garbe et al., JDDG, Supplement 1-2008, (Band 6)

Sondersituation Hirnmetastasen:
- OP oder stereotaktische Bestrahlung bei Einzelbefunden
- Bestrahlung des Ganzhirns bei multiplen Hirnmetastasen
- ggf. Hirndruck-senkende Maßnahmen (Dexamethason,
Glycerol, Dexametahson)
- Einsatz von Zytostatika, welche die Blut-/Hirnschranke
überwinden (Temozolomid, Fotemustin)
Metastasiertes Malignes Melanom

Fazit der aktuellen Standardtherapien:
- niedrige Ansprechraten der Monotherapien
DTIC bleibt Standard
- keine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch
Medikamentenkombinationen
- mit Ausnahme des Temodal keine neuen Substanzen
Metastasiertes Malignes Melanom
Prognose
(Bach et al. 2001, Clin Oncol 19 (16): 3635-3648

5-Jahres-Überlebensrate:
– Stad. III: unter 60%
– Stad. IV: unter 10%

mediane Überlebenszeit im Stad. IV:
– ca. 12 Monate bei allen Patienten
– ca. 8 Monate bei Vorliegen viszeraler Metastasen
Metastasiertes Malignes Melanom
aktuelle Studienergebnisse
O‘Day SJ et al., ESMO 2008, abstr.#7710

Elesclomol:

Phase II-Studie (randomisiert 2:1, doppelblind), Studienziel:
Gesamtüberleben
Elesclomol (=small molecule, welches den oxidativen Streß der
Tumorzelle erhöht und zur Apoptose führt)
plus Paclitaxel versus Paclitaxel allein
81 Patienten mit metastasiertem Melanom Stad. IV
Dosierung: Elesclomol 213 mg/m2, Paclitaxel 80 mg/m2
Tag 1,8,15; Wdhl. Tag 29;
bei Tumorprogreß cross over erlaubt in den Kombinationsarm





Metastasiertes Malignes Melanom
aktuelle Studienergebnisse
O‘Day SJ et al., ESMO 2008, abstr.#7710

Ergebnisse:
– Gesamtüberleben 11,9 vs. 7,8 Monate
(+4 Monate im Kombinationsarm)
– 2-Jahres-Gesamtüberlebensrate 27 vs. 21%, p=0,62.
– 19 der 28 Patienten (68%) im Kontrollarm wechselten in den
Kombinationsarm
– mediane Überlebenszeit nach cross over 14,3 Monate versus
5,6 Monate ohne cross over
– 1 Jahres-Überlebenszeit nach cross over 53 vs. 22%
Metastasiertes Malignes Melanom
aktuelle Studienergebnisse
O‘Day SJ et al., ESMO 2008, abstr.#7710

Nebenwirkungen: wie unter Paclitaxel bekannt
(Neutropenie, Rückenschmerzen, Fatigue,
Neuropathien)

Fazit: GlaxoSmithKline hat eine weltweite Phase –IIIStudie SYMMETRY gestartet

FDA hat für Elesclomol den Orphan-Drug-Status
erteilt
Metastasiertes Malignes Melanom
aktuelle Studienergebnisse
Samlowski WE et al., ASCO 2008, abstr.#9066

Imexon (AMP):
– erhöht oxidativen Streß, zerstört Mitochondrien, setzt
Cytochrom C frei und führt zur Apoptose
– Phase I/II-Studie
– 68 Pat. mit Melanom Stad. III (n=6) und IV (n=62)
– Phase II (n=50): AMP 1 mg/m2 Tag 1-5 plus
DTIC 250 mg/m2 Tag 1-5, Wdhl. Tag 22;
Metastasiertes Malignes Melanom
aktuelle Studienergebnisse
Samlowski WE et al., ASCO 2008, abstr.#9066

Imexon (AMP):
– Gesamtansprechen (CR,PR,SD) 41,1 %
– medianes Gesamtüberleben 11,7 Monate
(DTIC allein in historischen Kontrollbehandlungen
8 Monate)
– medianes Gesamtüberleben bei Pat. mit normaler LDH
22,5 Monate (bei historischen Kontrollpatienten 10 Monate)
Fazit: die Kombination kann das mediane Gesamtüberleben
verlängern, insbesondere bei Pat. mit normaler LDH, eine
randomisierte placebokontrollierte Phase II-Studie ist
geplant
Metastasiertes Malignes Melanom
aktuelle Studienergebnisse
Weber JS et al., ASCO 2007, abstr.#8523

Ipilimumab:
voll humaner monoklonaler Antikörper,
blockiert das „Zytotoxische-T-LymphozytenAntigen-4“ (CTLA-4)
steigert Antitumor - Immunantwort
Metastasiertes Malignes Melanom
aktuelle Studienergebnisse
Weber JS et al., ASCO 2007, abstr.#8523

Ipilimumab:
–
–
–
–
Phase I/II-Studie, open label, Multikohorten-Studie
88 Patienten mit irresektablem Melanom Stad. III/IV
18/88 Patienten sprachen an
1 CR, 3 PR, (Ansprechen +29 bis +39 Monate),
14 stable disease (21 – 79 Monate anhaltend)
– Ansprechen z.T. erst nach 16-18 Wochen Therapiedauer
– NW: Grad 3/4 Diarrhoe/Kolitis bei 10% der Patienten
– Ansprechen ohne Dosis-/Wirkungsbeziehung
Metastasiertes Malignes Melanom
aktuelle Studienergebnisse
O`Day et al., ASCO 2008, abstr.#9021

Ipilimumab:
–
–
–
–
–
–
–
–
Phase II-Studie, Multicenter, einarmig
155 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom
Pat. hatten bereits eine oder mehrere Vortherapien
Fragestellung: Ansprechrate nach WHO-Kriterien
Dosierung: 10 mg/kg aller 3 Wochen
Krankheitskontrollrate (CR,PR,NC) 27,1%
>25% Tumorreduktion bei 25,8% der Patienten
progressionsfreie Überlebensrate nach 24 Wochen 49,1%
Metastasiertes Malignes Melanom
aktuelle Studienergebnisse
Hersh et al., ASCO 2008, abstr.#9022

Ipilimumab:
–
–
–
–
–
Phase II-Studie, Multicenter, zweiarmig, randomisiert
72 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom
Pat. hatten keine Vortherapien
Ipilimumab allein (n=37) oder mit DTIC (n=35)
Dosierung: Ipilimumab 3 mg/kg aller 4 Wochen, 4 Zyklen.
DTIC 250 mg/m2 Tag 1-5, 6 Zyklen.
– Auswertung nach RECIST-Kriterien
Metastasiertes Malignes Melanom
aktuelle Studienergebnisse
Hersh et al., ASCO 2008, abstr.#9022

Ipilimumab:
– Krankheitskontrollrate (CR,PR,SD)
21,6% (n=8) im Monotherapiearm und
31,4% (n=11) im Kombinationsarm
– 2 CR im Kombinationsarm 40+ und 92+ Wochen
– medianes Gesamtüberleben aller Patienten 368 Tage,
im Monotherapiearm 351 Tage,
im Kombinationsarm 386 Tage
– 10% der Patienten lebten noch nach 2-4 Jahren follow up
Metastasiertes Malignes Melanom
aktuelle Studienergebnisse
Hersh et al., ASCO 2008, abstr.#9022

Ipilimumab:
– Schlußfolgerung: DTIC scheint Wirkung des Antikörpers zu
verstärken,
– Fortführung der Studie mit 10 mg/kg Ipilimumab aller 3
Wochen über 4 Zyklen und nachfolgender DTICErhaltungstherapie
Metastasiertes Malignes Melanom
aktuelle Studienergebnisse
Ribas A et al., ASCO 2008, abstr.#LBA9011

Tremelimumab:
– ebenfalls ein voll humansierter Anti-CTL4 (CD152) IgG2-Ak
mit einer HWZ von 22 Tagen
– Phase III-Studie, randomisiert, nicht verblindet
– Erstlinientherapie an 655 Patienten mit metastiertem
Melanom (Stad. IIIc und IV), ohne Hirnmetastasen
– Tremelimumab 15 mg/kg iv. aller 90 Tage vs.
Temozolamid 200 mg/m2 Tag 1-5 vs.
DTIC 1000 mg/m2 aller 3 Wochen
– Zielparameter: Gesamtüberleben
Metastasiertes Malignes Melanom
aktuelle Studienergebnisse
Ribas A et al., ASCO 2008, abstr.#LBA9011

Tremelimumab:
– Ergebnisse: medianes Gesamtüberleben unter
Tremelimumab 11,8 Monate und unter
Chemotherapie 10,7 Monate
– Ansprechrate mit Tremelimumab nur 9,1%, in diesen Fällen
aber lang anhaltend (über 12 Monate)
– 3 therapiebedingte Todesfälle im Antikörperarm
– Fazit: die Monotherapie mit dem Antikörper führt nicht zu
einer Verbesserung des Gesamtüberlebens
Metastasiertes Malignes Melanom
aktuelle Studienergebnisse
Fruehauf JP et al., ASCO 2008, abstr.#9006

Axitinib:
–
–
–
–
–
oraler Inhibitor der VEGFRs 1,2,3
Melanomzellen exprimieren hohe Level an VEGFR 2 und 3
Phase II- Studie mit 32 Patienten mit max. 1 Vortherapie
Studienziel: Ansprechrate nach RECIST-Kriterien
Nebenwirkungen: Fatigue (62,5%), Hypertension (43,8%),
Heiserkeit (34,3%), Diarrhoe (31,1%), ein Patient erlitt eine
Darmperforation
Metastasiertes Malignes Melanom
aktuelle Studienergebnisse
Fruehauf JP et al., ASCO 2008, abstr.#9006

Axitinib:
– Ergebnisse:
 Gesamtansprechrate 15,6%
 Ansprechdauer 2,3 - > 10,2 Monate
 medianes progressionsfreies Überleben 2,3 Monate
 medianes Gesamtüberleben 6,8 Monate (bei Patienten mit
diastolischen Blutdruckwerten > 90 mm Hg 13 Monate,
bei Patienten mit Werten < 90 mm Hg 6,2 Monate)
Fazit: Axitinib hat als Monotherapie eine Wirksamkeit
beim Melanom, insbesondere bei Patienten mit
diastolischen Blutdruckwerten > 90 mm Hg.
Metastasiertes Malignes Melanom
aktuelle Studienergebnisse
Clark J et al., ASCO 2008, abstr.#9007

Thalidomid plus Temozolomid:
–
–
–
–
Phase II-Studie
64 Patienten, max. 1 Vortherapie (kein DTIC, Temodal)
Endpunkt der Studie: PFS nach 6 Monaten
Thalidomid 200mg/Tag eskaliert auf 400 mg/Tag bei unter
70-Jährigen bzw. 100 mg/Tag eskaliert auf 250 mg bei über
70-Jährigen plus Temozolomid 75 mg/d über 6 Wochen,
dann 2 Wochen Pause
Metastasiertes Malignes Melanom
aktuelle Studienergebnisse
Clark J et al., ASCO 2008, abstr.#9007

Thalidomid plus Temozolomid:
– Ergebnisse:
 PFS nach 6 Monaten 15%
 1-JahresGesamtüberlebensrate 36%
 PR 14%
Fazit: die Kombination erbringt keinen Vorteil
Metastasiertes Malignes Melanom
aktuelle Studienergebnisse
Testori A et al., J Clin Oncol 2008; 26: 955-62

Vitespen:
– Immuntherapie (Impfung) mit Peptidkomplexen aus
autologem tumoreigenen Hitzeschockprotein gp69
– 322 Patienten im Stad. IV, keine Hirnmetastasen
– in zwei Gruppen randomisiert
 Therapie nach Wahl des behandelnden Arztes (n=107)
mit DTIC oder Temozolomid oder IL2 oder kompletter
Tumorreduktion
 Vitespen: 25 ug/Injektion einmal wöchentlich über 4
Wochen, dann weiter 14tägig
Metastasiertes Malignes Melanom
aktuelle Studienergebnisse
Testori A et al., J Clin Oncol 2008; 26: 955-62

Vitespen:
– NW: gering, Fieber, Fatigue, Nausea
– Ergebnisse:
 Gesamtüberleben nicht signifikant unterschiedlich
zwischen beiden Gruppen, auch nicht nach
Stratifizierung der Stadien M1a-c nach AJCC
 Patienten mit 10 und mehr Impfungen hatten einen
Vorteil gegenüber der Vergleichsgruppe, jedoch nur bei
gemeinsamer Auswertung der Stadien M1a und b
– Fazit: geringe Toxizität, Effekt von wohl Zahl der
applizierten Dosen und ev. vom Tumorstadium abhängig
Metastasiertes Malignes Melanom
aktuelle Studienergebnisse

weitere Studien:
– Sorafenib plus Carboplatin/Paclitaxel: second line kein
Benefit, first line mit DTIC Verlängerung des PFS von 84 auf
147 Tage (Phase II-Studie), laufende Phase III-Studie mit
Carboplat/Taxol und Phase II-Studie mit pegyliertem
Interferon alpha-2b
– hoch dosiertes Interferon alpha plus Tremelimumab,
Gesamtansprechrate 20%, 16 Patienten
Metastasiertes Malignes Melanom
aktuelle Studienergebnisse

weitere Studien:
– in Planung:
ex-vivo-Chemosensitivitätstest an Metastasengewebe mittels
ATP-Testverfahren,
Phase III-Studie der ADO,
DTIC als Standard vs.
individueller Kombinationstherapie nach Austestung
Metastasiertes Malignes Melanom
aktuelle Studienergebnisse
Zusammenfassung

Monotherapien mit neuen Substanzen (small
molecules, Antikörper etc.) zeigen keine wesentlich
höheren Ansprechraten und keine Verbesserung des
Gesamtüberlebens

Kombinationen aus Chemotherapie und neuen
Substanzen können Vorteile erbringen

Phase III-Studien mit höheren Patientenzahlen sind
erforderlich
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit !
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