Erstellungsdatum: XX

Briefkopf
Zusammenfassung des Studienprotokolles
Titel des Gesuchs:
Eine randomisierte Phase III Studie zum Vergleich von Bortezomib,
Melphalan und Prednison (VMP) mit hochdosiertem Melphalan,
gefolgt von einer Konsolidierungsphase mit Bortezomib,
Lenalidomid, Dexamethason (VRD) und einer LenalidomidErhaltungstherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen
Myelom
Protokoll-No.:
EMN02 / HO95MM
Gesuchsteller:
Weitere Mitarbeiter/Innen:
Gesuchversion/Datum:
Version 2.0 vom 25.02.2013
Hintergrund der Studie:
In dieser Phase III Studie wird die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Bortezomib in Kombination mit
Melphalan-Prednison (VMP) gegenüber einer Melphalan-Hochdosistherapie (HDM) gefolgt von autologer
Stammzelltransplantation getestet. In früheren Studien wurde Bortezomib in Kombination mit MelphalanPrednison (MP) bei Patienten eingesetzt, die für eine Transplantation nicht geeignet waren, wobei hohe
Raten kompletter Remissionen (CR) (35%) erreicht werden konnten.Außerdem hatte diese Behandlung eine
signifikante Verlängerung der Remissionszeiten und des Gesamtüberlebens zur Folge. Diese Ergebnisse
bilden die Grundlage dafür, Bortezomib in der Induktionstherapie einzusetzen. Außerdem zeigen die
Resultate der VISTA-Studie ähnliche Responseraten wie die Behandlung mit Hochdosistherapie und
Stammzelltransplantation. Daher erscheint es sinnvoll, die Standard-Induktionstherapie, gefolgt von einer
Hochdosistherapie plus Stammzelltransplantation mit einem Bortezomib-basierten Behandlungsschema,
dem die gleiche Induktionstherapie vorausgegangen ist, zu vergleichen. Im Weiteren werden Daten zur
Lebensqualität erhoben, um die unterschiedlichen therapeutischen Strategien auch diesbezüglich zu
vergleichen. Nach Abschluss der Studie ist zusätzlich ein statistischer Vergleich der Antwortraten von
verschiedenen Stammzellmobilisierungsmethoden geplant (in der Schweiz werden Patienten mit Vinorelbine
(Navelbine®) behandelt, in den anderen Teilnehmerländern mit Cyclophosphamid).
Als Induktionstherapie werden 4 Zyklen einer Kombinationstherapie aus Bortezomib/Cyclophosphamid und
Dexamethasion (VCD) verabreicht. Hintergrund der Zugabe von Bortezomib zum Induktionsschema sind die
verschiedenen Wirkungsmechanismen und ein potenzieller Synergismus von Bortezomib und
Cyclophosphamid. Das VCD-Regime vereint gute Verträglichkeit mit hoher Effektivität, die nicht durch
ungünstige zytogenetische Abnormalitäten beeinträchtigt wird.
Des Weiteren soll in dieser Studie die Auswirkung einer Konsolidierungstherapie mit Bortezomib/
Lenalidomid/Dexamethason
(VRD)
auf
Remissionsrate,
progressionsfreies
Überleben
oder
Gesamtüberleben evaluiert werden. VRD wurde zuletzt bei Patienten mit relapsiertem/refraktärem multiplen
Myelom getestet, wobei hohe Responseraten (CR+VGPR) erzielt werden konnten.
Schließlich soll die Gesamteffektivität dieser Behandlungen in Relation zu klinischen und molekularen
Prognosefaktoren im multiplen Myelom evaluiert werden.
Hypothese:
In dieser Phase III Studie wird die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Bortezomib in Kombination mit
Melphalan-Prednison (VMP) gegenüber einer Melphalan-Hochdosistherapie (HDM) gefolgt von autologer
Stammzelltransplantation getestet. Es wird erwartet, dass das Bortezomib-basierte Behandlungsschema die
gleichen Resultate erzielen kann wie die Standard-Induktionstherapie, gefolgt von einer
nebenwirkungsreichen Hochdosistherapie plus Stammzelltransplantation. Des Weiteren wird in einer zweiten
Randomisation der Effekt einer Konsolidierung mit Velcade, Lenalidomide und Dexamethason (VRD)
untersucht. Es wird erwartet, dass sich damit das progressionsfreie Überleben und die Remissionsrate
verbessern lassen.
EMN02 / HO95MM
Protokollsynopsis
Ziel dieser Studie:
Das Ziel der Studie ist, die aufgestellten Hypothesen zu verifizieren respektive zu verwerfen.
Primärer Endpunkt:



Für alle registrierten Patienten: progressionsfreies Überleben (PFS), definiert als die Zeitspanne von
der Registrierung bis zur Progression oder Tod (je nachdem, welches Ereignis früher eintrifft)
Für alle Patienten, die in R1 eingeschlossen werden: PFS, definiert als die Zeitspanne von der
Randomisierung R1 bis zur Progression oder Tod (je nachdem, welches Ereignis früher eintrifft)
Für alle Patienten, die in R2 eingeschlossen werden: PFS, definiert als die Zeitspanne von der
Randomisierung R2 bis zur Progression oder Tod (je nachdem, welches Ereignis früher eintrifft)
Sekundäre Endpunkte:




Tumorrespons (PR, VGPR, CR und sCR) und die Verbesserung der Tumorrespons während der
verschiedenen Therapiephasen
Gesamtüberleben seit Registrierung / Randomisierung R1 / Randomisierung R2
Toxizität
Bewertung der Lebensqualität (gemäss der Definition von EORTC QLQ-C30 und QLQ-MY20)
Studiendesign:
Phase III; prospektiv, multizentrisch, randomisiert
Version 2.0 vom 25.02.2013
Seite 2 von 6
EMN02 / HO95MM
Protokollsynopsis
Ein- und Ausschlusskriterien Versuchspersonen:
Einschlusskriterien für die Registrierung:






Patienten mit bestätigter Diagnose eines symptomatischen multiplen Myeloms, Stadium I bis III,
gemäß International Staging System ISS, i.e. Vorliegen mindestens eines CRAB-Kriteriums
Messbare Erkrankung, definiert durch die Anwesenheit von M-Protein im Serum oder Urin (Serum
M-Protein > 10 g/l oder Urin M-Protein > 200 mg/24h), durch eine abnorme Freie Leichtketten-Ratio
oder durch das Vorhandensein eines Plasmazytoms.
Alter 18 – einschließlich 65 Jahre
WHO-Status 0-3 (WHO = 3 nur erlaubt, wenn Myelom-bedingt und nicht aufgrund von
Begleiterkrankungen)
Negativer Schwangerschaftstest bei Einschluss, falls zutreffend
Schriftliche Patienteneinwilligung
Ausschlusskriterien für Registrierung:
 Bekannte Bor-Unverträglichkeit
 Systemische AL Amyloidose
 Primäre Plasmazellleukämie
 Nicht-sekretorisches MM
 Frühere Chemotherapie oder Radiotherapie, außer lokaler Radiotherapie im Falle einer lokalen
Myelomprogression, oder Kortikosteroidtherapie während max. 5 Tagen zur Symptomkontrolle
 Schwere kardiale Dysfunktion (NYHA Klassifikation II-IV)
 Signifikante Leberfunktionsstörung (Serum-Bilirubin ≥ 30mmol/l oder Transaminasen ≥ 2.5 ULN),
außer wenn Myelom-bedingt
 GFR < 15ml/min
 HIV positive Patienten
 Patienten mit aktiven, unkontrollierten Infektionen
 Patienten mit Neuropathien, Grad ≥ 2
 Aktive Malignität in den vergangenen 5 Jahren, ausgenommen Basalzellkarzinom der Haut oder
Zervikal-Karzinom im Stadium 0
 Patienten, die nicht willig oder fähig zur adäquaten Kontrazeption während der Therapie sind (alle
Männer, alle prä-menopausalen Frauen)
 Stillende Frauen
Einschlusskriterien für die Randomisierung 1:
 WHO Grad 0-2
 Bilirubin und Transaminasen < 2.5 ULN
6
 Passendes Stammzelltransplantat mit mindestens 4x10 CD34+ Zellen/kg
Ausschlusskriterien für die Randomisierung 1:
 Schwere pulmonale, neurologische oder psychische Erkrankung
 CTCAE, Grad 3-4 Polyneuropathien während der Bortezomib-Behandlung
 Geplante allogene Stammzelltransplantation
 Progression
Einschlusskriterien für die Randomisierung 2 (8 Wochen nach HDM oder der letzten Dosis VMP):
 Bilirubin und Transaminasen < 2.5 ULN
9
9
 Neutrophile abs. ≥ 0.5 x 10 /L und Thrombozyten > 20 x 10 /L
Ausschlusskriterien für die Randomisierung 2:
 Progression
 Polyneuropathien, Grad 3-4 während der Bortezomib-Behandlung
 Neuropathie, außer CTCAE Grad 1
Version 2.0 vom 25.02.2013
Seite 3 von 6
EMN02 / HO95MM
Protokollsynopsis
Studienablauf (Untersuchungen studienspezifisch/-unspezifisch)
Studienunspezifische Untersuchungen, die der medizinischen Praxis in der klinischen Routine in dieser
Therapiesituation entsprechen und in gleicher Weise im Rahmen dieser Studie durchgeführt werden, sind:









Knochenmarkspunktion: dabei werden zuerst mit einer dünnen Nadel Blutzellen aus dem
Knochenmark (Aspiration) und dann mit einer dickeren Nadel ein kleines Stück Knochen (Biopsie)
entnommen.
Neurologische Untersuchung
Elektrokardiogramm (EKG) zur Beurteilung der Herzfunktion und eventuell die Messung der
Auswurfleistung Ihres Herzens (= kardiale Auswurfleistung)
Zytogenetische Untersuchung
Lungenröntgen
Andere Untersuchung(en) mittels bildgebender Verfahren (z.B. Ganzkörper-Osteoscan, falls
notwendig
Entnahme von etwa 20 ml Blut aus einer Armvene für Routine-Blutuntersuchungen und für Myelomspezifische Blutuntersuchungen
24-Stunden-Harn, um die für das multiple Myelom typische Eiweißausscheidung zu bestimmen
Bei weiblichen Studienteilnehmerinnen im gebärfähigen Alter: Schwangerschaftstest aus Blutserum
oder mittels Harnprobe
Studienunspezifische Verlaufsuntersuchungen, die sowohl in Zeitpunkt als auch Umfang und Häufigkeit
der medizinischen Praxis in der klinischen Routine in dieser Therapiesituation entsprechen und in
gleicher Weise, Häufigkeit und Umfang im Rahmen dieser Studie durchgeführt werden, sind die zu
folgenden Zeitpunkten vorgesehenen Verlaufskontrollen:








Bei Registrierung: vor Beginn der Behandlung (Ergebnisse aus diagnostischen Tests können
verwendet werden, sofern sie nicht älter als 4 Wochen vor Randomisierung sind)
Nach VCD IV: 4 Wochen nach Ende des 4. Zyklus VCD
Nach VMP: nach 2. Zyklus VMP und 4 Wochen nach Ende des 4. Zyklus VMP
Nach HDM: 8 Wochen nach HDM
Nach VRD: 4 Wochen nach Ende des 2. Zyklus VRD
Während der Erhaltungstherapie / Follow-up (solange keine Progression vorliegt): alle 2 Monate
Während der Erhaltungstherapie / Follow-up (nach aufgetretener Progression): alle 6 Monate
Der Fragebogen zur Lebensqualität (EORTC QLQ-C30 version 3.0 questionnaire) wird den
Patienten bei Registrierung und zu folgenden Zeitpunkten vorgelegt:
- Tag 1 VCD Zyklus 4
- Tag 1 Mobilisation
- Start Hochdosistherapie mit Melphalan (HDM) oder VMP
- Nach HDM Zyklus 1 oder VMP Zyklus 1
- Nach VRD Zyklus 2
- Während der Erhaltungstherapie alle 6 Monate
Studienmedikamente/Medical Device:
Velcade (Wirkstoff: Bortezomib)
Bortezomib ist ein sogenannter Proteasom-Inhibitor. Für das Überleben der Krebszellen sind die Bildung und
der Abbau von Signalproteinen gleichermaßen wichtig. Sie sorgen u.a. für die Zellvermehrung, für die
Zellhaftung und die Angiogenese (Blutgefäßneubildung). Der Abbau dieser Proteine wird von sog.
Proteasomen gesteuert. Das sind Enzymkomplexe, die sowohl in gesunden als auch in Krebszellen
vorkommen und markierte intrazelluläre Proteine kontrolliert abbauen. Umgangssprachlich handelt es sich
um eine Art „Mülleimer". Velcade® hemmt die Proteasomen, d.h. der „Mülleimer" wird quasi verstopft. Damit
wird der intrazelluläre Proteinabbau verhindert. Dies führt dazu, dass sich viele Signale in der Krebszelle
gegenseitig aufheben oder verhindert werden. Im Ergebnis führt dieses Informationschaos zur Hemmung
des Tumorwachstums und der Angiogenese sowie Apoptose (Zelltod) der Krebszellen. Auch wird die
Interaktion mit Bindegewebszellen des Knochenmarks verhindert.
Version 2.0 vom 25.02.2013
Seite 4 von 6
EMN02 / HO95MM
Protokollsynopsis
Revlimid (Wirkstoff: Lenalidomide)
Lenalidomid gehört zu einer neuen Klasse von Wirkstoffen, die als das Immunsystem beeinflussende
Substanzen (engl. Immunomodulatory Drugs = IMiDs) bezeichnet werden. IMiDs sind von einem
Ursprungsmolekül, dem sogenannten Thalidomid, abgeleitet. Der genaue Wirkungsmechanismus von
Lenalidomid ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Nachgewiesen ist eine Hemmung der Gefäßneubildung
und der Ausschüttung von entzündungs- oder tumorfördernden Stoffen sowie eine Steigerung der
Ausschüttung von Entzündungshemmern (immunmodulatorische Wirkung). Auch eine direkte
antiproliferative (wachstumshemmende) Wirkung ist bekannt. Zudem kommt es zu einer Aktivierung von
Immunzellen (T-Zellen und natürliche Killerzellen), die ihrerseits die Tumorzellen angreifen.
Cyclophosphamid und Melphalan:
Diese seit vielen Jahrzenten in der Myelomtherapie bewährten Medikamente führen zu einer Schädigung
des Erbgutes, der DNS, in sich rasch teilenden Zellen (v.a. in Myelomzellen), wodurch diese absterben.
Statistisches Auswertungskonzept:
Die Analysen werden entsprechend dem Intention-to-treat-Prinzip durchgeführt. Der Hauptendpunkt für
beide Randomisierungen R1 und R2 wird das PFS vom jeweiligen Zeitpunkt der Randomisierung sein. Die
formalen statistischen Tests zur Differenzierung des PFS in den unterschiedlichen Behandlungsarmen
werden mit einer Methode aus der Überlebensanalyse (multivariate Cox-Regressions-Analyse) gemacht mit
Anpassung an die Stratifizierungsfaktoren. Der Kaplan-Meier Schätzer wird zur Berechnung der
Wahrscheinlichkeit des PFS zu geeigneten Zeitpunkten verwendet.
Begründung der Patientenzahl:
Diese Studie wurde entworfen, um zwei aufeinanderfolgende Randomisierungen zu vergleichen:
A1: Die erste Randomisierung nach der Induktionstherapie soll die beiden Intensivierungsregime
vergleichen: VMP vs. HDM (R1)
A2: Die zweite Randomisierung nach Beendigung der Intensivierungsregime soll eine Konsolidierung mit
VRD gegenüber keiner Konsolidierung vergleichen.
Es wird erwartet, dass ungefähr 85% der anfänglich in die Studie aufgenommenen Patienten in R1
eingeschlossen werden können. Es wird angenommen, dass 15% aufgrund von frühzeitigem Tod oder
Krankheitsprogress nicht randomisiert werden können. Des Weiteren muss davon ausgegangen werden,
dass 30% der anfänglich in R1 randomisierten Patienten aufgrund von Krankheitsprogress, Rückfall,
Nebenwirkungen oder Tod nicht die Kriterien für die R2 erfüllen. Das bedeutet, dass erwartungsgemäss 60%
aller registrierten Patienten in beide Randomisierungen eingeschlossen werden können.
Patientenzahl für R2
Die Anzahl der benötigten Ereignisse (z.B. Progression oder Tod), um eine HR = 078 mit einer
Wahrscheinlichkeit von 80% (Power) zu entdecken, ist 514. Eine gleichmässige Rekrutierung von Patienten
über 30 Monate vorausgesetzt und bei einem zusätzlichen Follow-up von 24 Monaten bedeutet dies, dass
insgesamt 848 Patienten in die R2 randomisiert werden müssen.
Anzahl der zu randomisierenden Patienten
Wie bereits ausgeführt, erwarten wir, dass 60% der anfänglich registrierten Patienten letztendlich in beide
Randomisierungen R1 und R2 eingeschlossen werden können. 848/0.60 = 1414 Patienten müssen in die
Studie eingeschlossen werden. Zum Ausgleich von Ausfällen aufgrund von nicht geeigneten Patienten
werden 1500 Patienten registriert.
Risiken/ Belastungen/Unannehmlichkeiten:
Die meisten Nebenwirkungen verschwinden nach Absetzen der Tumorbehandlung, aber selten können
schwerwiegende, lang andauernde oder bleibende Schäden vorkommen.
Die Tumorbehandlung kann folgende Nebenwirkungen verursachen:
Velcade®: Schwäche, Magen-Darm-Beschwerden, Muskelkrämpfe und/oder –schmerzen, schmerzhafte
Empfindungen oder Taubheit und nervöses Zittern in Händen und Füßen, die unter Umständen nach
Version 2.0 vom 25.02.2013
Seite 5 von 6
EMN02 / HO95MM
Protokollsynopsis
Absetzen von Velcade® nicht besser werden, Verminderung der Blutkörperchen mit eventuell erhöhter
Infektionsgefahr sowie Blutungsgefahr, vorübergehende, bräunliche Hautverfärbung an den Injektionsstellen
Revlimid®: Vorübergehende Verminderung der Blutkörperchen mit eventuell erhöhter Infektions- und
Blutungsgefahr, Hautausschlag (juckende und trockene Haut), Durchfall, Schwindel, Schlafprobleme
Kribbeln, erhöhtes Thromboserisiko, leicht erhöhtes Risiko eines Zweitmalignoms
Cyclophosphamid: Übelkeit, Erbrechen, Verminderung von verschiedenen Blutkörperchen und daher evtl.
erhöhte Infektionsgefahr und Müdigkeit
Alkeran®: Verminderung der weißen und/oder roten Blutkörperchen im Blut (Knochenmarksdepression),
Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö, Aphten im Mund, Verschlechterung der Leberfunktion, Lungenfibrose und
interstitielle Pneumonitis, Überempfindlichkeit der Haut, Haarausfall.
Dexamethason: Magen-Darm Beschwerden (Aktivierung oder Entstehung von Magen- bzw.
Zwölffingerdarmgeschwür), Erhöhung des Infektionsrisikos, Gewichtszunahme, Verzögerte Wundheilung,
Schlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen, erhöhter Blutzucker, erhöhter Blutdruck
Ausserdem sind andere seltene, ungewöhnliche oder sogar bisher unbekannte Nebenwirkungen möglich.
Insgesamt wird erwartet, dass im experimentellen Arm der Studie (bezogen auf die Randomisation 1) durch
den Verzicht auf die Hochdosis-Chemotherapie eine substantiell geringere Toxizität für die Patienten erreicht
wird.
Referenzen:
San Miguel, JF. et al., Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N
Engl J Med, 2008. 359(9): p. 906-17.
Dies ist eine europäische Intergoup Studie der europäischen Myeloma Gruppe EMN. Die Studie wird in der
Schweiz von Dr. Thilo Zander, Luzern,geleitet.
Version 2.0 vom 25.02.2013
Seite 6 von 6