Pädiatrische Rheumatologie

Pädiatrische Rheumatologie
Norbert Wagner
Günther Dannecker
(Hrsg.)
Pädiatrische
Rheumatologie
2., überarbeitete Auflage
Mit 334 überwiegend farbigen Abbildungen
123
Herausgeber
Prof. Dr. Norbert Wagner
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der RWTH Aachen
Prof. Dr. Günther Dannecker
Ehem. Ärztlicher Direktor am Olgahospital, Pädiatrisches Zentrum, Klinikum Stuttgart
Ergänzendes Material zu diesem Buch finden Sie auf http://extras.springer.com
ISBN-13 978-3-642-34727-6
DOI 10.1007/978-3-642-34728-3
ISBN 978-3-642-34728-3 (eBook)
Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie;
detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar.
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Projektmanagement: Claudia Bauer, Heidelberg
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V
Vorwort zur 2. Auflage
Sechs Jahre nach der ersten Auflage ist die vorliegende
Neuauflage erforderlich geworden, da die stürmische
Entwicklung in der pädiatrischen Rheumatologie unverändert weiter gegangen ist. Zahlreiche Biologicals
sind inzwischen entweder zugelassen worden, oder es
liegen gute Daten für ihre Wirksamkeit bei rheumatischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter vor.
Als Beispiele seien die IL-1 und IL-6 Antagonisten
angeführt, die bei der systemischen Verlaufsform der
juvenilen idiopathischen Arthritis oder den autoinflammatorischen Erkrankungen ihren Einsatz gefunden haben. Die pädiatrische Rheumatologie hat sich
in zahlreichen Kliniken und auch ambulant als Subdisziplin weiter etabliert, die Zahl der von den Ärztekammern zertifizierten Kinderrheumatologen steigt
beständig an.
Dank sei an dieser Stelle den zahlreichen Autoren
gesagt, die ihre Kapitel überarbeitet oder neu geschrieben haben, die Autoren repräsentieren auch die
langjährige fruchtbare Zusammenarbeit in der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie. Und wir
möchten unseren Dank den Mitarbeiterinnen des
SpringerVerlags aussprechen, die sich mit Rat und Tat
sehr unterstützend an der Fertigstellung dieser 2. Auflage beteiligt haben.
Unsere Anteilnahme gilt den Angehörigen der
viel zu früh verstorbenen Autoren der Erstauflage,
Frau Dr. Olschewski und Herrn Dr. Buckup.
Wir sind zuversichtlich, dass das Buch auch künftig seine Funktion erfüllt, den in der Kinderrheumatologie Tätigen zu helfen, die ihnen anvertrauten Kindern und Jugendlichen mit einer rheumatischen Erkrankung erfolgreich und optimal zu behandeln.
Zuletzt ein technischer Hinweis: Bei den zwei in
der Erstauflage integrierten Kapiteln (Kapitel 14 Physiotherapie, Physikalische Therapie, Ergotherapie
und Kapitel 15 Krankheitsbewältigung im Alltag) hat
sich inhaltlich seit dem Erscheinen wenig geändert,
diese beiden Kapitel erscheinen als aktualisierter
Nachdruck unter dem Buchtitel »Rheuma bei Kindern und Jugendlichen in der Physio- und Ergotherapie (ISBN 978-3-642-40000-1) im SpringerVerlag«.
Norbert Wagner
Günther Dannecker
Aachen, Altlangsow
im Frühjahr 2013
Vorwort zur 1. Auflage
Die Rheumatologie und damit auch die pädiatrische
Rheumatologie hat in den letzten Jahrzehnten eine
dramatische, positive Entwicklung genommen. Von
einem Stiefkind der Medizin, nicht selten als Bädermedizin belächelt, erfolgte die Entwicklung hin zu
einem wissenschaftlich fundierten und klinisch sehr
erfolgreich arbeitenden Spezialgebiet. Unser besseres
Verständnis der pathogenetischen Mechanismen ergab zusammen mit den immens verbesserten Möglichkeiten der Bildgebung aber nicht nur eine genauere Diagnostik. Noch viel wichtiger und erfreulicher
ist es, dass sich dadurch in den letzten Jahren auch
eine wesentliche Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten der Kinder und Jugendlichen ergab, und
das Ende dieser Entwicklung ist noch nicht abzusehen.
Dieses komplexe Spezialgebiet in einem deutschsprachigen Lehrbuch abzubilden war ein schon lange
gehegter Traum der Herausgeber. Die Umsetzung von
der Idee über den konkreten Plan bis zu dem nun vorliegenden Buch war nur durch das Zusammentreffen
verschiedener begünstigender Faktoren möglich:
Der oben genannten Entwicklung der pädiatrischen Rheumatologie läuft die Entwicklung der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie parallel. Auch hier vollzog sich durch das Engagement
aller Mitglieder der Wandel von der anfänglich nicht
ohne Skepsis gesehenen Arbeitsgemeinschaft, wie der
Name ja bis 2005 noch lautete, hin zur anerkannten
und wahrgenommenen Gesellschaft. Die wissenschaftlichen Aktivitäten sind vielfältig und die erfolgreiche Arbeit spiegelt sich unter anderem in der Tatsache wider, dass die pädiatrische Rheumatologie in
Deutschland als Zusatzbezeichnung im Bereich der
Kinder- und Jugendheilkunde anerkannt wurde. Dieses Buch mit seinem vielfältigen Spezialwissen ist
auch ein Zeugnis der Aktivität und Produktivität dieser Gesellschaft, aus deren Reihe mit wenigen Ausnahmen alle Autorinnen und Autoren kommen. Allen
sei an dieser Stelle für Ihre engagierte Mitarbeit herzlich gedankt; und wenn wir manchen von Ihnen bei
der Fertigstellung etwas auf die Füße treten mussten,
hoffen wir, dass dies nicht allzu schmerzhaft war.
Natürlich wäre das Projekt ohne einen mutigen
und unterstützenden Verlag nicht realisierbar. Unser
besonderer Dank gilt deswegen dem Springer-Verlag
und seinen MitarbeiterInnen für das Wagnis und die
geduldige Unterstützung bei der Idee, ein Standardlehrbuch der pädiatrischen Rheumatologie zu realisieren.
Wir bedanken uns sehr bei den uns nahe stehenden Menschen, da dieses Buch nicht möglich gewesen
wäre ohne ihre geduldige Unterstützung und Inspiration und ohne das Verständnis für manchen bei bestem Urlaubswetter am Schreibtisch verbrachten Tag.
Es ist unser Ziel und unsere Hoffnung, dass dieses
Lehrbuch allen Kinderärzten, die sich um Kinder und
Jugendliche mit rheumatischen Erkrankungen kümmern, eine Hilfe sei bei der komplexen Abklärung,
Differenzialdiagnostik und Therapie einer Vielzahl
von sehr unterschiedlichen Erkrankungen. Es soll
aber auch dem Nicht-Spezialisten helfen, eine erste
Einordnung der vielfältigen Zeichen und Symptome
von rheumatischen Erkrankungen zu ermöglichen.
Besonders schön wäre es, wenn sich auch werdende
Pädiater oder sogar Studenten der Medizin ab und zu
in dieses Buch einlesen und erkennen, dass die pädiatrische Rheumatologie ein hoch spannendes und
dynamisches Feld ist. Die Etablierung der pädiatrischen Rheumatologie in der medizinischen Lehre an
Universitätskliniken und ihren Lehrkrankenhäusern
kann kein Ziel dieses Buches sein, aber es würde uns
freuen, wenn es dazu beitragen würde, diesen Denkprozess anzustoßen.
Vor allen Dingen soll dieses Buch aber den betroffenen Kindern und Jugendlichen helfen, eine möglichst optimale Therapie für ihre oft durch Schmerzen
und Einschränkungen geprägten rheumatischen Erkrankungen zu erhalten.
Norbert Wagner
Günther E. Dannecker
Aachen, Stuttgart
im Sommer 2007
VII
Inhaltsverzeichnis
1
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
1.7
2
2.1
2.2
2.3
3
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
3.9
3.10
3.11
3.12
3.13
3.14
3.15
3.16
3.17
3.18
4
4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
4.6
4.7
4.8
4.9
4.10
Grundlagen der Autoimmunität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
O. Frey, T. Kamradt, N. Wagner, J. Roth, J.-P. Haas, G. Horneff, F. Zepp, G. Dannecker
T-Lymphozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
B-Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Monozyten und Makrophagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Genetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Zytokine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Autoimmunität und Infektion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Zusammenfassung: Pathogenese der Autoimmunkrankheiten . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Untersuchungstechniken . . . . . . . . . . . . . .
S. Benseler, J. Brunner, T. von Kalle, M. Zieger, P. Winkler
Körperliche Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . .
Labor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Bildgebende Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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2
14
21
26
33
50
54
57
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Pharmakotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
N. Wagner, T. Niehues, H. Michels, N.M. Wulffraat, C.A. Lindemans, J.F. Swart
Nichtsteroidale Antirheumatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Glucocorticoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Sulfasalazin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Antimalariamittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Methotrexat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Leflunomid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Azathioprin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Cyclophosphamid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Penicillamin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ciclosporin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Mycophenolatmofetil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Gold . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
TNF-Antagonisten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Interleukin-1-Inhibitoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Interleukin-6-Antagonist . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Verschiedene Substanzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Kombinationstherapien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Autologe Stammzelltherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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Juvenile idiopathische Arthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
K. Minden, M. Frosch, J. Roth, D. Holzinger, G. Ganser, G. Dannecker, D. Föll, H.J. Girschick, C. Huemer,
A. Heiligenhaus, C. Tappeiner, U. Neudorf, S. Bechtold-Dalla Pozza, J. Roth
Nomenklatur und Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Standardisierte Beurteilungen und Qualitätskontrolle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Systemische Verlaufsform (Morbus Still) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Oligoartikuläre Verlaufsform . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Polyartikuläre Verlaufsformen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Enthesitis-assoziierte Arthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Juvenile Psoriasisarthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Uveitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Wachstum, Knochenstoffwechsel und Osteoporose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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170
171
176
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209
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233
238
248
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146
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150
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156
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62
77
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VIII
Inhaltsverzeichnis
4.11
Impfungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
258
263
5
Reaktive und parainfektiöse Arthritiden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
283
5.1
5.2
5.3
H.J. Girschick, H.I. Huppertz, U. Neudorf
Reaktive Arthritis . . . . . . . . . . . .
Lyme-Arthritis . . . . . . . . . . . . . .
Rheumatisches Fieber . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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284
296
305
308
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313
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314
315
315
316
321
322
327
327
334
341
341
343
346
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
349
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350
350
351
355
358
362
363
. . . . . . . . . . . . . . . .
367
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368
373
380
381
Vaskulitiden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
385
G. Dannecker, T. Hospach, J. Kümmerle-Deschner, S. Benseler, T. Kallinich,
R. Keitzer, M. Frosch, J. Roth
Kawasaki-Erkrankung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Purpura Schönlein-Henoch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Takayasu-Arteriitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Morbus Behçet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener-Granulomatose) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Panarteriitis nodosa, Churg-Strauss-Syndrom und andere seltene Vaskulitiden bei Kindern
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
386
397
400
408
413
418
424
6
6.1
6.2
6.3
6.4
6.5
6.6
6.7
6.8
6.9
6.10
6.11
6.12
7
7.1
7.2
7.3
7.4
7.5
7.6
8
8.1
8.2
8.3
9
9.1
9.2
9.3
9.4
9.5
9.6
.
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.
Systemischer Lupus erythematodes . .
N. Wagner, D. Haffner, K. Tenbrock, G. Dannecker
Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Häufigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Genetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Klinische Symptome . . . . . . . . . . . . . . .
Diagnose und Differenzialdiagnose . . . . .
Lupusnephritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Sonderformen . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Antiphospholipid-Syndrom . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Dermatomyositis . . . . . .
A. Thon
Definition . . . . . . . . . . . .
Ätiologie und Pathogenese .
Klinik . . . . . . . . . . . . . . .
Diagnose . . . . . . . . . . . . .
Therapie . . . . . . . . . . . . .
Prognose . . . . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . .
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Sklerodermie und Sharp-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
I. Foeldvari
Lokalisierte Sklerodermie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Systemische Sklerodermie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Sharp-Syndrom (Mischkollagenose, »mixed connective tissue disease«)
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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IX
Inhaltsverzeichnis
10
10.1
10.2
10.3
10.4
10.5
10.6
10.7
10.8
11
Periodische Fiebersyndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
T. Kallinich
Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Diagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Familiäres Mittelmeerfieber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Hyper-IgD-Syndrom (HIDS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
PFAPA-Syndrom (periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis und Adenopathie)
Weitere monogene Erkrankungen mit rezidivierendem Fieber . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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433
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434
437
440
448
452
455
458
460
460
Nichtrheumatische Ursachen von Arthralgien und Arthritiden . . . . . . . . . . . . . . . . .
465
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T. Wirth, G. Horneff, W. Mannhardt-Laakmann, F. Zepp, M. Weiß,
H.J. Girschick, H. Morbach, S. Bielack, F. Schilling
11.1
11.2
11.3
11.4
11.5
11.6
11.7
11.8
11.9
11.10
Orthopädische Differenzialdiagnosen und häufige Krankheitsbilder . . . . . . .
Akute transiente Arthritis des Hüftgelenks (Coxitis fugax) . . . . . . . . . . . . . .
Immundefekterkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Stoffwechselerkrankungen, Skelettdysplasien und Bindegewebserkrankungen
Pseudorheumaknoten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Wachstumsschmerzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Nichtbakterielle Osteomyelitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Leukämien und maligne Knochentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Hämophilie und Sichelzellkrankheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
12
Idiopathische muskuloskelettale Schmerzverstärkungssyndrome . .
T. Hospach
Chronisch regionales Schmerzverstärkungssyndrom . . . . . . . . . . . . . . . . .
Generalisiertes idiopathisches Schmerzverstärkungssyndrom – Fibromyalgie
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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466
491
492
506
514
515
517
524
529
536
538
. . . . . . . . . . . .
545
. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . .
546
549
553
Stichwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
555
12.1
12.2
.
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Autorenverzeichnis
Bechtold-Dalla Pozza, Susanne, PD Dr. med.
Frosch, Michael, Prof. Dr. med.
Klinikum der Universität München
Dr. von Haunersches Kinderspital
Lindwurmstraße 2a
80337 München
Deutsches Kinderschmerzzentrum und
Kinderpalliativzentrum Datteln
Vestische Kinder- und Jugendklinik Datteln
Universität Witten/Herdecke
Dr.-Friedrich-Steiner-Straße 5
45711 Datteln
Benseler, Susanne, Dr. med.
Hospital of Sick Children, Division of Rheumatology
555 University Avenue
M5G 1X8 Toronto
Kanada
Bielack, Stefan, Prof. Dr. med.
Klinikum Stuttgart
Olgahospital
Pädiatrie 5 – Onkologie, Hämatologie, Immunologie,
Rheumatologie, Gastroenterologie und Allgemeine
Pädiatrie
Bismarckstraße 8
70176 Stuttgart
Brunner, Jürgen, PD Mag. Dr. Dipl. oec. med.
Medizinische Universität Innsbruck
Kinderklinik
Anichstraße 35
6020 Innsbruck
Österreich
Ganser, Gerd, Dr. med.
Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin,
Kinderrheumatologie, Physikalische Therapie
Klinik für Kinder- und Jugendrheumatologie
Nordwestdeutsches Rheumazentrum
Westtor 7
48324 Sendenhorst
Girschick, Hermann, Prof. Dr.
Vivantes
Klinikum im Friedrichshain
Kinderrheumatologie, -Immunologie, -Infektiologie,
-Osteologie, Autoimmunerkrankungen
Landsberger Allee 49
10249 Berlin
Haas, Johannes-Peter, Prof. Dr. med.
Dannecker, Günther, Prof. Dr. med.
Ärztlicher Direktor der
Kinderklinik Garmisch-Partenkirchen gGmbH
Gehfeldstraße 24
82467 Garmisch-Partenkirchen
Feldweg 1
15306 Seelow
Haffner, Dieter, Prof. Dr. med.
Foeldvari, Ivan, Dr. med.
Hamburger Zentrum für Kinder- und
Jugendrheumatologie
Kompetenz-Zentrum für Uveiits und Sklerodermie
im Kindes- und Jugendalter
An der Schön Klinik Hamburg Eilbek
Dehnhaide 120
22081 Hamburg
Föll, Dirk, Prof. Dr. med.
Universitätsklinikum Münster
Institut für Immunologie
Röntgenstraße 21
48149 Münster
Medizinischen Hochschule Hannover
Klinik für Pädiatrische Nieren-, Leber- und Stoffwechselerkrankungen
Carl-Neuberg-Straße 1
30625 Hannover
Heiligenhaus, Arnd, Prof. Dr. med.
St. Franziskus-Hospital
Augenabteilung
Hohenzollernring 74
48145 Münster
Holzinger, Dirk , Dr. med.
Universitätsklinikum Münster
Albert-Schweitzer-Campus 1
48149 Münster
Frey, Oliver, PD Dr. med.
Universitätsklinikum der Friedrich-Schiller-Universität
Institut für Klinische Chemie und
Laboratoriumsdiagnostik
Leutragraben 3
07743 Jena
Horneff, Gerd, Prof. Dr. med.
Asklepios Klinik St. Augustin GmbH
Abteilung für Allgemeine Kinder- und Jugendmedizin
Arnold-Janssen-Straße 29
53757 Sankt Augustin
XI
Autorenverzeichnis
Hospach, Toni, Dr. med.
Mannhardt-Laakmann, Wilma, PD Dr. med.
Klinikum Stuttgart
Olgahospital
Pädiatrie 5 – Onkologie, Hämatologie, Immunologie,
Rheumatologie, Gastroenterologie und Allgemeine
Pädiatrie
Bismarckstraße 8
70176 Stuttgart
Universitätsmedizin Mainz
Kinderklinik
Langenbeckstraße 1
55131 Mainz
Michels, Hartmut, Dr. med.
Minden, Kirsten, Dr. med.
Huemer, Christian, Univ.-Doz. Dr. med.
Kinder- und Jugendheilkunde
Landeskrankenhaus Bregenz
Carl-Pedenz-Straße 2
A-6900 Bregenz
Huppertz, Hans-Iko, Prof. Dr. med.
Klinikum Bremen-Mitte
Professor-Hess-Kinderklinik
Friedrich-Karl-Straße 55
28205 Bremen
Kallinich, Tilmann, PD Dr. med.
Universitätsmedizin Berlin
Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie
und Immunologie
Otto Heubner Centrum für Kinder- und Jugendmedizin
der Charité
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Universitätsmedizin Berlin
Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie
und Immunologie
Otto Heubner Centrum für Kinder- und Jugendmedizin
der Charité
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Morbach, Henner, Dr. med.
Universitätsklinikum Würzburg
Kinderklinik und Poliklinik
Josef-Schneider-Straße 2
97080 Würzburg
Neudorf, Ulrich, Dr. med.
Universitätsklinikum Essen
Klinik für Kinderheilkunde III
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Hufelandstraße 55
45122 Essen
Kamradt, Thomas, Prof. Dr. med.
Niehues, Tim, Prof. Dr. med.
Universitätsklinikum Jena
Institut für Immunologie
Leutragraben 3
07743 Jena
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Lutherplatz 40
47805 Krefeld
Roth, Johannes, Prof. Dr. med.
Keitzer Rolf, Dr. med.
Kümmerle-Deschner, Jasmin, PD Dr. med.
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Tübingen
Rheumatologisches Zentrum
Hoppe-Seyler-Straße 1
72076 Tübingen
Lindemans, Caroline, Dr. med.
Wilhelmina Children’s Hospital
University Medical Center Utrecht
P.O. Box 85090
03508 Utrecht
Niederlande
University of Ottawa
Children’s Hospital of Eastern Ontario
401 Smyth Road
K1H 8L1 Ottawa
Kanada
Roth, Johannes, Prof. Dr. med.
Universitätsklinikum Münster
Institut für Immunologie
Röntgenstraße 21
48149 Münster
Schilling, Freimut, Dr. med.
Klinikum Stuttgart
Olgahospital
Pädiatrie 5 – Onkologie, Hämatologie, Immunologie,
Rheumatologie, Gastroenterologie und Allgemeine
Pädiatrie
Bismarckstraße 8
70176 Stuttgart
XII
Autorenverzeichnis
Swart, Joost, Dr. med.
Wulffraat, Nico, Prof. Dr.
Wilhelmina Children‹s Hospital
University Medical Center Utrecht
P.O. Box 85090
3508 Utrecht
Niederlande
University Medical Center Utrecht
Wilhelmina Children‹s Hospital
P.O. Box 85090
3508 Utrecht
Niederlande
Tappeiner, Christoph, Dr. med.
Zepp, Fred, Prof. Dr. med.
Inselspital Bern
Universitätsklinik für Augenheilkunde
Freiburgstraße 3
3010 Bern
Schweiz
Universitätsmedizin Mainz
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Langenbeckstraße 1
55131 Mainz
Zieger, Michael, Dr. med.
Tenbrock, Klaus, PD Dr. med.
Universitätsklinikum Aachen
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen
Thon, Angelika, Dr. med.
Medizinische Hochschule Hannover
Klinik für Pädiatrische Pneumologie, Allergologie
und Neonatologie
Kinderheilkunde I
Carl-Neuberg-Straße 1
30625 Hannover
von Kalle, Thekla, Dr.
Klinikum Stuttgart
Olgahospital
Radiologisches Institut
Bismarckstraße 8
70176 Stuttgart
Wagner, Norbert, Prof. Dr. med.
Universitätsklinikum Aachen
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen
Weiß, Michael, Prof. Dr. med.
Kliniken der Stadt Köln gGmbH
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Amsterdamer Straße 59
50735 Köln
Winkler, Peter, Prof. Dr. med.
Wirth, Thomas, Prof. Dr. med.
Klinikum Stuttgart
Olgahospital
Orthopädische Klinik
Bismarckstraße 8
70176 Stuttgart
Klinikum Stuttgart
Olgahospital
Radiologisches Institut
Bismarckstraße 8
70176 Stuttgart
XIII
Evidenz-basierte Medizin (EBM)
Evidenz-basierte Medizin (EBM)
»Die Praxis der EBM bedeutet die Integration individueller klinischer Expertise mit der bestmöglichen externen Evidenz aus systematischer Forschung.«
(David L. Sackett, 1996)
Die Autoren haben sich bemüht, soweit verfügbar, das Evidenzniveau für die Therapieempfehlungen bei den
im Buch behandelten Erkrankungen anzugeben. Auffallend ist das häufige Fehlen kontrollierter Studien für
viele Erkrankungen bzw. Medikamente im Kindesalter. Dies sollte zugleich Motivation sein, sich an entsprechenden Studien zu beteiligen, um die wissenschaftliche Grundlage der Therapie zu verbreitern.
Die Graduierung des Evidenzniveaus ist im Buch einheitlich angegeben, die Wiedergabe an dieser Stelle
soll das Lesen erleichtern:
Ia
Ib
IIa
IIb
III
IV
Evidenz aufgrund von Meta-Analysen randomisierter, kontrollierter Studien
Evidenz aufgrund von mindestens einer randomisierten, kontrollierten Studie
Evidenz aufgrund von mindestens einer gut angelegten, kontrollierten Studie
Evidenz aufgrund von mindestens einer gut angelegten, quasi experimentellen Studie
Evidenz aufgrund gut angelegter, nicht experimenteller deskriptiver Studie (z. B. Fall-KontrollStudie)
Evidenz aufgrund von Expertenmeinung
1
Grundlagen der Autoimmunität
O. Frey, T. Kamradt, N. Wagner, J. Roth, J.-P. Haas, G. Horneff, F. Zepp,
G. Dannecker
1.1
T-Lymphozyten
1.2
B-Zellen
1.3
Monozyten und Makrophagen
1.4
Genetik
1.5
Zytokine
1.6
Autoimmunität und Infektion
1.7
Zusammenfassung: Pathogenese
der Autoimmunkrankheiten – 54
Literatur
–2
– 14
– 21
– 26
– 33
– 50
– 57
N. Wagner, G. Dannecker (Hrsg.), Pädiatrische Rheumatologie,
DOI 10.1007/978-3-642-34728-3_1, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014
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Kapitel 1 · Grundlagen der Autoimmunität
1.1
T-Lymphozyten
O. Frey, T. Kamradt
T-Lymphozyten (T-Zellen) nehmen bei der Bildung von Immunantworten eine wesentliche Rolle ein, da sie einerseits
wichtige Effektorzellen des Immunsystems sind und andererseits bedeutende Aufgaben bei der Initiation, der Aufrechterhaltung und der Regulation von Immunantworten erfüllen.
Wohl am deutlichsten wird die zentrale Rolle dieser Zellpopulation am Beispiel der HIV-Infektion illustriert, in deren Folge
es aufgrund eines zunehmenden Mangels an T-Helferzellen zu
opportunistischen Infektionen kommt, die letztendlich tödlich verlaufen.
Alle T-Zellen besitzen einen Antigenrezeptor, den T-ZellRezeptor (TZR), und exprimieren zusätzlich Korezeptoren,
anhand derer sich eine erste funktionelle Unterteilung vornehmen lässt. Es gibt T-Zellen, die den Korezeptor CD8 exprimieren. Diese werden auch als zytotoxische T-Zellen bezeichnet. Diese CD8-positiven (CD8+) zytotoxischen T-Zellen sind
darauf spezialisiert, infizierte Körperzellen zu erkennen und
zu töten. Ihr T-Zell-Rezeptor erkennt Antigene im Kontext
mit MHC-Klasse-I-Molekülen. MHC-Klasse-I-Moleküle
werden auf der Membran aller kernhaltigen Zellen exprimiert. Sie präsentieren Antigene, die aus dem Zytosol stammen, also von der Zelle selbst produziert wurden. Dabei handelt es sich normalerweise um zelleigene Proteine, die keine
Aktivierung der zytotoxischen T-Zellen induzieren. Bei Infektionen mit Viren oder anderen intrazellulären Erregern werden jedoch auch virale bzw. mikrobielle Proteine von der
infizierten Zelle produziert und gelangen mit den MHC-Klasse-I-Molekülen auf die Zellmembran, wo sie von CD8+-TZellen erkannt werden können. Durch die Zerstörung der
infizierten Zellen verhindern zytotoxische T-Zellen die Bildung neuer viraler Partikel.
CD4-positive T-Zellen werden als T-Helferzellen (Th) bezeichnet. Sie erkennen Antigene, die von MHC-Klasse-II-Molekülen präsentiert werden. MHC-Klasse-II-Moleküle werden
normalerweise ausschließlich von professionellen antigenpräsentierenden Zellen, dazu zählen dendritische Zellen, Makrophagen und B-Zellen, exprimiert. Bezüglich ihrer Effektorfunktion stellen CD4+-T-Zellen eine heterogene Zellpopulation
dar. So können sie u. a. Makrophagen und andere Effektorzellen des angeborenen Immunsystems aktivieren und die Bildung von Immunglobulinen durch B-Zellen steuern. Diese
vielfältigen und hocheffektiven Funktionen ermöglichen die
erfolgreiche Abwehr fast aller Pathogene durch das Immunsystem. Eine inadäquate oder fehlregulierte T-Zell-Antwort ist
an der Entstehung von Autoimmunerkrankungen wie Typ1-Diabetes, multipler Sklerose oder rheumatoider Arthritis,
aber auch von allergischen Erkrankungen beteiligt.
1.1.1
Entwicklung von T-Zellen
T-Zellen entwickeln sich wie alle Zellen des Immunsystems
aus undifferenzierten Vorläufern, den hämatopoetischen
Stammzellen. Die lymphoiden Vorläuferzellen entstehen im
Knochenmark aus pluripotenten Stammzellen. Während die
B-Lymphozyten im Knochenmark ausreifen und als funktionsfähige Zellen ins Blut gelangen, wandern unreife T-ZellVorläufer aus dem Knochenmark über das Blut in den Thymus ein. Dort finden alle wesentlichen Entwicklungsschritte
vom T-Zell-Vorläufer bis hin zur reifen T-Zelle statt. Eine
Aplasie des Thymus, beispielsweise beim DiGeorge-Syndrom
führt zu einer drastisch verringerten Anzahl der peripheren
T-Zellen und damit der zellulären Immunantwort und der
T-Zell-abhängigen Antikörperproduktion. Ein wesentlicher
Teil der intrathymischen Entwicklung und Reifung von
T-Zellen ist die Generierung der T-Zell-Rezeptoren sowie die
positive und negative Selektion der T-Zell-Vorläufer.
Entstehung der Diversität
der T-Zell-Rezeptoren
Die Antigenrezeptoren der T-Zellen (T-Zell-Rezeptoren,
TZR) bestehen aus zwei Ketten, entweder einer α- und einer
β-Kette oder einer γ- und einer δ-Kette. T-Zellen mit einem
αβ-TZR stellen mit über 90% den Hauptanteil der T-Zellen im
Organismus. T-Zellen mit einem γδ-TZR kommen vorwiegend als intraepitheliale T-Zellen vor und unterscheiden sich
in Antigenspezifität und Funktion deutlich von αβ-T-Zellen.
Die physiologische Funktion der γδ-T-Zellen ist immer noch
nicht sicher bekannt. Deshalb werden im Folgenden nur die
αβ-T-Zellen besprochen.
Eine weitere Zellpopulation, die einen T-Zell-Rezeptor
exprimiert, sind natürliche Killer-T-(NKT-)Zellen. Diese Zellen exprimieren sowohl T-Zell- als auch NK-Zell-Marker. Ihre
Rolle in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen ist
derzeit noch so unklar, dass auf ihre nähere Beschreibung hier
verzichtet wird.
Wie Immunglobuline sind auch T-Zell-Rezeptoren nicht
durch ein einzelnes Gen im Erbgut kodiert, sondern entstehen durch Rekombination (auch als Umlagerung bezeichnet) einzelner Gensegmente während der Entwicklung jeder
T-Zelle. Diese Gensegmente werden als V- (»variable«),
D- (»diversity«), J- (»joining«) und C- (»constant«) Gene
bezeichnet. Jede TZR-β-Kette besteht also aus jeweils einem
V-, D-, J- und C-Element; die TZR-α-Ketten weisen keine
D-Elemente auf, bestehen also aus jeweils einem V-, J- und
C- Element. Die Segmente, aus denen die α-Kette entsteht,
liegen auf Chromosom 14 und bestehen aus 70 Vα, 61 Jα und
einem C-Gen, während die für die β-Kette kodierenden Gensegmente (52 Vβ, 13 Jβ, 2 Dβ und 2 Cβ) auf Chromosom 7
liegen (. Abb. 1.1).
Der erste Schritt in der Generierung eines TZR besteht in
der erfolgreichen Rekombination der Gene für die β-Kette.
Diese erfolgt zunächst durch die Zusammenlagerung eines
Vβ- mit einem Jβ-Segment zu einem VJβ-Segment. Im zweiten
Schritt lagert sich dieses VJβ-Segment mit einem D-Segment
zu einem VDJβ-Gen zusammen. Dieses rearrangierte VDJβ
ergibt zusammen mit einem Cβ-Segment die komplette TZRβ-Kette. Durch die hohe Anzahl verschiedener V-, D- und JGene können allein durch die Rekombination dieser Gene
mehr als 2000 verschiedene β-Ketten generiert werden. Diese