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Onkologie 2001;24(suppl 3):1–16
Tumorbedingte und chemotherapieinduzierte
Anämie, ihre Pathophysiologie und Therapie mit
Erythropoetin
W. Jelkmann
Institut für Physiologie, Medizinische Universität zu Lübeck
Das Glykoproteinhormon Erythropoetin sichert die
Lebens- und Vermehrungsfähigkeit der Erythrozytenvorläufer im Knochenmark. Seit 10 Jahren wird
niereninsuffizienten Patienten im Prädialyse- und
Dialysestadium rekombinantes humanes Erythropoetin (r-HuEPO) zur Anämievorbeugung verabreicht.
r-HuEPO ersetzt das – chemisch gleiche – endogene
Hormon und stimuliert dosisabhängig die Erythropoese [1]. In jüngerer Zeit wurde der Wert des Präparats unter medizinischen und ökonomischen Gesichtspunkten bei verschiedenen anderen Anämieformen untersucht. Erythropoetin-α ist zur Behandlung
der Anämie bzw. Reduktion des Transfusionsbedarfs
bei Patienten unter chemotherapeutischer Behandlung mit soliden Tumoren, malignen Lymphomen
(z.B. CLL, Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom) oder multiplem Myelom zugelassen, zumal
wenn ein erhöhtes Transfusionsrisiko aufgrund des
Allgemeinzustands der Betroffenen besteht (z.B. gestörter kardiovaskulärer Status, vorbestehende Anämie).
Die Prävalenz einer Anämie beträgt bei Patienten
mit malignen Erkrankungen etwa 50%. Abbildung 1
fasst die somatischen und psychischen Folgen der resultierenden Gewebehypoxie zusammen.
Während die renale Anämie nahezu ausschließlich
durch einen EPO-Mangel zu erklären ist, sind bei der
Pathogenese der Tumoranämie verschiedene Faktoren beteiligt (Tab. 1).
Zum einen ist die Lebenszeit der Erythrozyten durch
die Entzündungsreaktion verkürzt. Hinzu kommen
Blutverluste. Zum anderen ist die Erythropoeserate
verringert, weil die Plasma-EPO-Konzentration unzureichend ansteigt, die Eisenverwertung eingeschränkt ist und die Proliferationsfähigkeit erythrozytärer Vorläufer durch proentzündliche Zytokine –
und gegebenenfalls Chemotherapie, Radiotherapie
und Verdrängungsprozesse im Knochenmark – einge-
Anämie =
verkleinerte 02-Kapazität des Blutes
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Abb. 1. Pathophysiologische Konsequenzen
der Tumoranämie
Tab.1. Ursachen der Tumoranämie
• Blutungen
• Gesteigerte Hämolyse (verkürzte Erythrozytenlebenszeit)
• Hemmung der Erythropoese
– Eisen-, Vitamin B12- und Folsäuremangel
– Wachstumshemmung durch proentzündliche Zytokine
– relativer EPO-Mangel
– unter Umständen Knochenmarksinfiltration
• Zytostatikawirkungen
– Knochenmarkshypoplasie
– Nephrotoxizität (zusätzlicher EPO-Mangel)
Abb. 2. Beziehung zwischen mangelhafter Tumoroxygenierung und
Tumorwachstum
Tab. 2. Einfluss verschiedener Chemotherapeutika auf die EPO-Synthese in humanen Leberzellkulturen (HepG2)
Cisplatin
Ifosfamid
Cyclophosphamid
Daunorubicin
Vincristin
Methotrexat
Cytosinarabinosid
Hemmung der EPOProduktion (ED50)
Zytotoxizität (ED50)
5 ng/ml
1 ng/ml
400 µg/ml
400 ng/ml
200 ng/ml
≥ 100 ng/ml
> 1 mg/ml
≥ 1 mg/ml
> 10 µg/ml
> 100 µg/ml
Ø (> 100 µg/ml)
Ø (> 1 mg/ml)
ED50 = Dosis mit halbmaximaler Wirkung. Nach Wolff und Jelkmann [4]
schränkt wird. Der relative EPO-Mangel der Patienten ist durch eine Hemmung der EPO-Genexpression
durch Zytokine wie Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) erklärbar [2, 3]. Zudem
haben tierexperimentelle und In-vitro-Untersuchungen gezeigt, dass verschiedene Chemotherapeutika
die EPO-Synthese unterdrücken (Tab. 2).
Bedingt durch die multifaktorielle Genese der Anämie zeigen etwa 40% der Patienten mit soliden Tumoren eine r-HuEPO-Resistenz (Hämoglobinanstieg
< 10 g/l in 4 Wochen). Außerdem werden zur Korrektur der Anämie vergleichsweise große r-HuEPODosen benötigt (≥ 150 IE/kg 3× pro Woche). Da das
Präparat teuer ist, müssen Kosten-Nutzen-Überlegungen angestellt werden [5]. Wiederholt wurde versucht, Parameter zur Vorhersage eines Therapieerfolges mit r-HuEPO zu etablieren. Erfolgversprechend
erscheint die Kombination eines niedrigen endogenen EPO-Ausgangswerts («Observed/predicted»Ratio) mit einem erhöhten Serum-Kreatinin.
Der Versuch einer Behandlung der Tumoranämie mit
r-HuEPO ist gerechtfertigt, weil zu den palliativen
Zielen der Behandlung der renalen Anämie (Stimula-
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tion der Erythropoese, Anstieg der Hämoglobinkonzentration des Bluts, Fortfall der Transfusionsbedürftigkeit, Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit, zunehmendes psychisches Wohlbefinden) eine
kurative Komponente kommt, sofern es gelingt, die
Tumoroxygenierung zu steigern (Abb. 2).
Die verbesserte Tumoroxygenierung bewirkt eine höhere Effektivität der Chemo- und Radiotherapie und
möglicherweise eine Verlangsamung des Tumorwachstums aufgrund einer Hemmung der Tumorangiogenese und der malignen Transformation.
Literatur
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Substanzen
M. Freund
Abteilung Hämatologie und Onkologie, Klinik und Poliklinik für
Innere Medizin, Medizinische Fakultät, Universität Rostock
Verschiedene Untersuchungen zeigen einen Zusammenhang zwischen Anämie und verschiedenen Parametern der Lebensqualität. Bemerkenswerterweise
ist der Zusammenhang linear und besteht auch zwischen einem Hb von 9 bis 12 g/dl, bei dem generell
keine Transfusionsindikation gestellt wird. Vor
diesem Hintergrund und aufgrund der Tatsache, dass
ein positiver Effekt von Erythropoetin bei Tumorpatienten unter einer cisplatinhaltigen Chemotherapie
bereits bekannt ist, wurde eine multinationale, randomisierte (2:1) und placebokontrollierte Studie
EPO-INT-10 durchgeführt.
In einem Behandlungszeitraum von 28 Wochen wurde
die Wirksamkeit von Epoetin alfa zur Behandlung
einer Anämie und zur Verbesserung der Lebensqualität bei anämischen Krebspatienten mit soliden oder
hämatologischen Tumoren unter nicht-platinhaltiger
Chemotherapie untersucht [1]. Insgesamt 375 Patienten (Epoetin alfa: 251, Placebo:124) wurden in die
Studie aufgenommen. 205 Patienten (Epoetin alfa:
138, Placebo: 67) hatten solide Tumoren; 170 Patienten (Epoetin alfa: 113, Placebo: 57) litten an hämatologischen Systemerkrankungen. Patienten mit
Erkrankungen der Myelopoese wurden nicht in die
Studie aufgenommen. 359 Patienten (Epoetin alfa:
244, Placebo:115) erhielten über einen Zeitraum von 3
Monaten eine Standard-Chemotherapie. Im Vergleich
zu Placebo verringerte die Behandlung mit Epoetin
alfa die Transfusionsbedürftigkeit signifikant (p =
0;0057), führte zu einem Anstieg der Hb-Werte (p <
0;001) und verbesserte in zwei evaluierten Messinstrumenten die Parameter für die Lebensqualität bei
Krebspatienten (p < 0;05) [1].
Bei vorausgegangen Studien konnte ein Zusammenhang zwischen niedrigen Hb-Werten und einer
schlechteren Prognose bei Patienten unter Chemobzw. Radiotherapie gezeigt werden [2–4]. Vor diesem
Hintergrund wurde in einem Amendment des Studienprotokolls auch die Erhebung von Überlebensparametern aufgenommen. Das Überleben der Patientengruppen wurde 12 Monate nach der letzten Auf-
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nahme eines Patienten in die Studie bestimmt. Der
mittlere Beobachtungszeitraum betrug zu diesem
Zeitpunkt 26 Monate. Zum Evaluationszeitpunkt
lebten noch 138 Patienten (Epoetin alfa: 96, Placebo:
42). 237 Patienten waren verstorben und 3 (Epoetin
alfa: 2, Placebo:1) wurden während der Nachbeobachtung verloren. Die mediane Überlebenszeit
mit Epoetin alfa betrug 17 Monate, unter Placebo 11
Monate. In den Kaplan-Meier-Kurven zeigte sich ein
Trend für einen Überlebensvorteil der mit Epoetin
alfa behandelten Patientengruppe (p = 0,128, Logrank-Test). Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug
nach 12 Monaten 60% für die Epoetin-alfa-Gruppe
und 49% für die Placebogruppe. Einschränkend muss
festgestellt werden, dass das Design der Studie nicht
auf den Nachweis eines Unterschieds im Überleben
ausgerichtet war. Um den gefundenen Trend für
einen Überlebensvorteil zu bestätigen, wird eine
weitere randomisierte Studie erforderlich sein.
Anmerkung
Die Daten wurden für die Studiengruppe auf dem ASCO 2000 von
T. Littlewood präsentiert: Possible relationsship of hemoglobin levels with
survival in anemic patients receiving chemotherapy. Proc ASCO 2000;19:
605a.
Literatur
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Klinische Relevanz der Anämietherapie
mit Erythropoetin bei Tumorpatienten unter
chemotherapeutischer Behandlung
K.-U. Eckhardt
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Nephrologie und
Internistische Intensivmedizin, Universitätsklinikum Charité,
Campus Virchow-Klinikum
15 years ago the gene for erythropoietin (EPO) has
been cloned. This enabled the subsequent production
of recombinant human EPO and thus, undoubtedly,
lead to a major breakthrough in the treatment of patients with renal failure. At the same time the elucidation of the gene structure of EPO provided information and tools necessary to uncover the basic principles of the physiological oxygen-dependent production of this hormone. During the course of this work a
mechanism of hypoxia-inducible gene expression was
discovered, which is not limited to those cells producing EPO, but appears to operate in most mammalian
cell types and contributes to a vast array of adaptive
responses to reduced oxygen supply. Since tissue hypoxia is a characteristic phenomenon of most diseases, including those which are the most frequent
causes of death – cardiovascular disease and cancer
–, the pathophysiological importance of this mechanism presumably extends far beyond the pathogenesis of renal anemia.
EPO as a Prototype of Oxygen-Dependent Gene
Regulation
The regulation of EPO occurs at the level of its
mRNA. While EPO mRNA levels are barely detectable under normoxic conditions, hypoxia leads to
a rapid and up to more than 100-fold induction of
EPO mRNA in liver and kidneys. Quantitatively far
less significant amounts can be detected in spleen,
brain, testis, and other organs. Within the kidneys
peritubular cortical fibroblasts have been identified
as sites of EPO gene expression, and in the liver both
hepatocytes and nonparenchymal fat-storing cells (Ito
cells) express the EPO gene. Experiments with transgenic animals indicate that different DNA sequences
at a distance of more than 5 kb from the EPO-coding
sequence contribute to its tissue-specific regulation.
Experiments with isolated perfused kidneys and liver
cells have shown that local oxygen sensing at the site
of EPO production determines the gene activity. The
major regulation of EPO mRNA levels occurs
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through changes in transcriptional activity, but oxygen-dependent changes in mRNA stability may also
contribute. The molecular identity of the cellular oxygen sensor has not been clarified so far, but it is likely
to involve the generation of reactive oxygen species.
A DNA sequence 3' to the EPO gene has been identified in hepatoma cells which is necessary and sufficient to convoy a hypoxia-induced increase in transcription rate. Activation of this sequence occurs
through binding of a newly discovered transcription
factor, named hypoxia-inducible factor 1 (HIF). Although primarily identified as regulator of EPO production, HIF appears to be a key element in oxygendependent gene expression in general. HIF accumulates and is functionally active in virtually all cells exposed to hypoxia and controls an increasingly
recognized number of genes.
Structure and Function of HIF
HIF is a heterodimeric basic-helix-loop-helix PAS domain protein, consisting of two subunits: HIFα and
HIFβ. HIFβ is constitutively expressed and not modified by hypoxia, whereas HIFα is tightly regulated by
oxygen tension. This regulation does not usually
occur at the level of HIFα synthesis but through
changes in its stability. At normal oxygen tensions
ubiquitination and proteolysis through the proteasome lead to its rapid destruction. Hypoxia interferes
with this regulative pathway so that HIFα accumulates quickly, binds to its dimerization partner HIFβ,
translocates into the nucleus and is transcriptionally
active. Two different, but structurally related HIFα
isoforms (HIF-1α and HIF-2α) have been identified,
which are regulated in a very similar fashion. Apart
from hypoxia cobalt and iron chelators can also stabilize HIF and thereby induce its target genes.
These downstream targets of HIF include proteins involved in metabolism (e.g. glucose transporters, glycolytic enzymes), vascular tone (e.g. heme oxygenase,
adrenomedullin), catecholamine synthesis (tyrosine
hydroxlase), and angiogenesis (e.g. VEGF).
While the regulation of HIF has so far mainly been
studied in isolated cells in vitro, experiments are underway in several laboratories to assess its functional
significance in vivo. Knock-out mice completely deficient for HIF-1α, HIF-2α or HIFβ die during embryogenesis, indicating that hypoxia-induced gene expression through HIF activation is an important
mechanism for growth and differentiation. Mice partially deficient (herterozygous) for HIF-1α grow nor-
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Erythropoietin: Insights and Perspectives of
Oxygen-Dependent Gene Expression
Whether such developments will also have implications for the therapy of renal anemia is questionable.
Nevertheless, it is fascinating that in animal experiments a foreign EPO gene introduced into myocytes
could be induced in an oxygen-dependent fashion. In
addition, in search of small molecules which might induce the endogenous EPO gene, fungal proteins
called epolones were identified. Although they do not
appear to be suitable for therapeutic application, it is
interesting that they activate HIF through their iron
binding capacity.
Tumoroxygenierung: Pathogenese,
Charakterisierung und Einfluss auf die
Tumortherapie
P. Vaupel
Institut für Physiologie und Pathophysiologie,
Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Targets for Therapeutic Interventions?
In view of its physiological significance, the specific
stimulus, i.e. hypoxia, and the coordinate response,
HIF and its cognate DNA sequence could be attractive targets for future gene therapy. In ischemic diseases a supraphysiological overexpression of HIF
might promote adaptive responses to hypoxia and
thereby reduce tissue damage and loss of function.
Conversely, in tumors the inhibition of HIF-dependent gene expressions could potentially reduce tumor
growth. Moreover, using the HIF binding site strategies are being designed to target the expression of cytotoxic genes to hypoxic areas in a tumor.
Strukturelle und funktionelle Anomalien der Vaskularisation solider Tumoren führen häufig zu heterogen verteilten Durchblutungsraten, die praktisch das
gesamte Spektrum der Durchblutungswerte normaler
Gewebe bzw. Organe umfassen. Die Durchblutung
innerhalb eines Tumors differiert teilweise um den
Faktor 60–100. In temporär oder chronisch schlecht
perfundierten Gewebearealen entstehen in lokal fortgeschrittenen Tumoren hypoxische bzw. anoxische
Bezirke, die ebenfalls heterogen über die Tumormasse verteilt sind. Aufgrund der Pathogenese bezeichnet man diese Hypoxieform als ischämische Hypoxie.
Als weitere pathogenetische Mechanismen der Tumorhypoxie sind Vergrößerungen der Diffusionsstrecken zwischen Blutgefäßen und entfernt gelegenen
Tumorzellen sowie ungünstige Diffusionsgeometrien
(gegenläufige vs. gleichlaufende Mikrogefäße) zu erwähnen (diffusionsbedingte Hypoxie). Tumorassoziierte und/oder therapieinduzierte Anämien sind weitere Faktoren, die einen O2-Mangel im Tumorgewebe
auslösen bzw. verstärken können (anämische Hypoxie). Bei starken Rauchern wird die Gewebehypoxie,
die als charakteristisches Merkmal solider Tumoren
angesehen werden muss, noch zusätzlich durch eine
funktionelle Blockade des Hämoglobins infolge einer
Carboxyhämoglobinbindung verstärkt.
Da eine Vielzahl der neu gebildeten Tumorgefäße
ihren Ursprung aus dem venösen Gefäßabschnitt
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mally, but were reported to develop far less severe
pulmonary hypertension in response to chronic hypoxia.
HIF activation also seems to have an important impact on tumor biology. Tumor growth is a challenge to
the microenvironment, as the expanding tissue is
highly dependent on the supply of energy substrates
and oxygen. Growth of a tumor above a size of approximately 0.5 cm3 is therefore critically dependent
on metabolic adaptation and neo-angiogenesis. This
process appears to be at least in part triggered by regional hypoxia through the activation of HIF. Experimental tumors derived from cells deficient for
HIF-1α or HIFβ grow significantly slower than those
derived from wild-type cells.
An additional mechanism of HIF stabilization is relevant in tumors associated with functional inactivation
of the von Hipple Lindau (VHL) protein. The VHL
syndrome is an autosomal dominant disease of high
penetrance within families, leading to the manifestation of characteristic, highly vascularized tumors: retinal angiomas, hemangioblastomas, renal cell carcinomas, and pheochromocytomas. Family members of
the VHL syndrome carry an inactivating mutation of
the gene, which is inherited via the germ line, and
tumor induction is mediated by loss of heterozygosity
of the VHL gene. In addition, more than 80% of sporadic renal cell carcinomas are associated with mutations of the VHL gene. Interestingly, the VHL protein was found to be necessary for oxygen-dependent
degradation of HIF via the ubiquitin proteasome
pathway. Lack of this degradation results in a stable
high-level expression of HIF and its target genes in
VHL-deficient tumor cells. It is tempting to speculate
that this overexpression of HIF promotes tumor
growth.
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abhängig von der gewählten Therapieform – die
Lokalkontrolle des Tumors und die Langzeit-Überlebensrate von Patienten signifikant beeinflusst. Die
Rolle der Tumorhypoxie als unabhängiger, aussagekräftiger Prognosefaktor für Plattenepithelkarzinome
der Cervix uteri und des Kopf-Hals-Bereichs ist inzwischen mehrfach bestätigt.
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nimmt, trägt auch eine reduzierte O2-Sättigung des
Bluts zur Entwicklung der Hypoxie bei. Häufig werden Tumorgefäße vorübergehend nur von Blutplasma durchströmt, so dass eine schnelle O2-Verarmung
des Gewebes auftreten kann. Die beiden zuletzt erwähnten Mechanismen führen typischerweise zu
einer hypoxämischen Hypoxie.
Die in einer Reihe von Tumorentitäten nachgewiesene prätherapeutische Hypoxie ist unabhängig von der
klinischen Größe, dem Tumorstadium, dem Differenzierungsgrad, der Histologie und verschiedenen onkologischen Parametern. Hypoxieareale nehmen bei
Hämoglobinkonzentrationen < 120 g/l erheblich an
Ausdehnung zu. Vor allem in schlecht durchbluteten
Tumorbezirken kann bereits eine milde Anämie (cHb
= 100–120 g/l) zu einer deutlichen Verschlechterung
der O2-Versorgungssituation führen.
Die Existenz hypoxischer Gewebeareale beeinträchtigt direkt die Effizienz der Strahlentherapie mit
Röntgen- und Gammastrahlen sowie einer Reihe O2abhängiger Zytostatika. Zu letzteren zählen vor allem
Bleomycin und Doxorubicin. Auch die konventionelle photodynamische Therapie ist in erheblichem
Maße O2-abhängig, da bei O2-Mangel die Bildung
freier Radikale deutlich reduziert ist und dadurch
DNA-Schäden nur eingeschränkt auftreten können.
Die Tumorhypoxie hat darüber hinaus über Veränderungen des Proteoms auch indirekte Einflüsse auf die
erwähnten Therapien: Tumorzellen, die einem hypoxischen Milieu ausgesetzt sind, proliferieren im Allgemeinen langsamer. Da Radio- und Chemotherapie
besonders effizient auf schnell proliferierende Zellen
wirken, ist in Hypoxiearealen eine generell reduzierte
Wirksamkeit zu erwarten. Darüber hinaus ist in diesem Zusammenhang an die Zellzyklusphasen-Abhängigkeit einiger Zytostatika (z.B. Vinkaalkaloide,
Methotrexat) und der Strahlentherapie zu erinnern.
Weiterhin führt eine länger dauernde Hypoxie zu
einer gesteigerten Synthese von Glutathion und von
DNA-Reparaturenzymen, was ebenfalls zu einer
Therapieresistenz führen kann (z.B. für alkylierende
Substanzen, Bleomycin, Platinkomplexe).
Hypoxische Bedingungen können während des Tumorwachstums – gelegentlich sogar unter der Therapie – Veränderungen des Genoms und klonale Selektionen auslösen, die ebenfalls zu Therapieresistenzen,
aber auch zu einem aggressiven Wachstumsverhalten
und zur malignen Progression führen können. Das
aggressive Wachstumsverhalten hypoxischer Tumoren hat zur Folge, dass die Tumoroxygenierung – un-
W. Dempke, A. v. Poblozki, H.-J. Schmoll
Abteilung Hämatologie/Onkologie, Klinik und Poliklinik für Innere
Medizin IV, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
wurde, dass EPO einen, wenn auch vergleichsweise
geringen Einfluss auf die Thrombopoese besitzt.
Weiterhin wird vor dem Hintergrund dieser Studie
zukünftig zu prüfen sein, ob die kombinierte Gabe
von EPO plus G-CSF auch bei neutropenen Patienten indiziert sein könnte, die keiner peripheren Blutstammzelltransplantation zugeführt werden, um eine
schnellere hämatologische Rekonstitution zu erreichen.
Innerhalb der klinisch routinemäßig eingesetzten
Wachstumsfaktoren nimmt Erythropoetin (EPO)
eine besondere Rolle ein, da es sich nicht nur um den
ersten klinisch eingesetzten Wachstumsfaktor handelt, sondern auch um den Wachstumsfaktor mit dem
größten Indikationsspektrum. Neben den klassischen
Indikationen wie der Behandlung der chronischen
Niereninsuffizienz, der Korrektur der therapieund/oder tumorbedingten Anämie sowie der Verbesserung der Tumoroxygenierung haben sich in den
letzten Jahren neue Indikationen für den Einsatz von
Erythropoetin herauskristallisiert. Diese umfassen
die Behandlung der aplastischen Anämie, die Supportivtherapie bei der HIV-Infektion, die Therapie
der Fatigue-Symptomatik und den Einsatz bei chronisch entzündlichen Erkrankungen (z. B. Morbus
Crohn, Colitis ulcerosa).
Daneben ist durch klinische Daten mittlerweile gut
belegt, dass EPO in der Mobilisation von peripheren
Blutstammzellen, aber auch in der Engraftmentphase
nach peripherer Blutstammzelltransplantation eine
entscheidende Rolle spielt. So wurde in einer initial
publizierten Phase-II-Studie [1] nachgewiesen, dass
durch die kombinierte Gabe von EPO plus G-CSF
eine deutlich verbesserte Stammzellmobilisation
sowie eine signifikant reduzierte Infektionsrate nach
peripherer Blutstammzelltransplantation erreicht
werden konnte. Hinzu kam, dass durch die kombinierte Gabe die Behandlungskosten deutlich
geringer wurden.
In einer in unserer Klinik entwickelten und
aufgelegten Phase-III-Studie zum Vergleich EPO
plus G-CSF vs. G-CSF alleine nach myeloablativer
Hochdosis-Chemotherapie und peripherer Blutstammzelltransplantation deuten erste Ergebnisse darauf
hin, dass durch die kombinierte Gabe ein schnelleres
Engraftment, eine Reduktion der Transfusionshäufigkeit sowie eine Senkung der Infektionsrate und
damit der Behandlungskosten erreicht werden kann.
Gleichzeitig deuten die Daten darauf hin, dass auch
Thrombozytenkonzentrat-Gaben eingespart werden
können, zumal in anderen Studien nachgewiesen
Defective erythropoietin production seems to be of
major pathogenetic significance for the development
of anemia in myeloma patients. It is present in practically all patients with impaired kidney function, and
in about 25% of those with normal creatinine levels
[1]. Treatment with erythropoietin has been studied
extensively in multiple myeloma patients, thus also
providing data to guide treatment of patients with
other tumor entities.
Cytokines such as interleukin-1, TNF-α, and interferon-γ, which are produced by an activated immune system in response to malignancy, were shown to suppress erythropoietin synthesis [2]. Furthermore, they
have a direct inhibitory action on erythropoiesis [3].
Other factors which contribute to anemia in myeloma
patients are a reduced responsiveness of the erythron
to proliferative signals, bone marrow infiltration by
plasma cells, shortened life-span of red blood cells,
and the increased plasma viscosity due to hypergammaglobulinemia. Singh et al. [4] reported an inverse
correlation between erythropoietin formation in response to anemia and plasma viscosity in myeloma
patients.
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Literatur
1 Pierelli L, Perillo A, Greggi S, et al: Erythropoietin addition to granulocyte colony-stimulating factor abrogates life-threatening neutropenia
and increases peripheral-blood progenitor-cell mobilization after
epirubicin, paclitaxel, and cisplatin combination chemptherapy: Results of a randomized comparison. J Clin Oncol 1999;17:1288–1295.
Erythropoietin to Improve the Quality of Life in
Cancer Patients
N. Zojer
I. Medizinische Abteilung mit Onkologie, Wilhelminenspital der
Stadt Wien
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Erythropoetin im Stammzellmanagement
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poietin level ≤ 50 mU/ml) are expected to respond to
EPO, whereas the probability of response is only
20–30% in patients having an O/P ratio > 0.9 (or
serum erythropoietin > 50 mU/ml). Other algorithms
used the erythropoietin level and the change in hemoglobin concentration after 2 weeks of therapy to
predict responsiveness to erythropoietin treatment
[16].
Importantly, the increase in hemoglobin concentration in response to erythropoietin treatment translates into improvement of quality of life. After
8 weeks of erythropoietin treatment responders had
improved in some quality of life items (e.g. appetite,
mood), and in all items after 12 weeks [17]. On the
contrary, no improvement was noticed in nonresponders after 8 weeks although there was a trend towards
increased well-being after 12 weeks. The WHO performance status improved in patients with response
and tended to deteriorate in nonresponders.
References
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10 Ludwig H, Fritz E, Kotzmann H, et al: Erythropoietin treatment of
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11 Osterborg A, Boogaerts MA, Cimino R, et al: Recombinant human
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study. The European Study Group of Erythropoietin (Epoetin Beta)
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Abstracts
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Several phase II studies have been conducted to evaluate the efficacy of erythropoietin to increase hemoglobin concentration in anemic myeloma patients
[5–10]. An increase in hemoglobin concentration by
at least 2 g/dl was observed in 11/13 myeloma patients
receiving 150–300 IU/kg of recombinant human erythropoietin (r-HuEPO) three times weekly in an initial study [10]. Bone marrow was examined before
erythropoietin treatment and after 3 months of therapy. While the myeloma-cell infiltration had not
changed significantly, the erythropoietic cell compartiment increased from 23.6 to 35.4% of hematopoietic
bone marrow tissue after therapy. Furthermore, erythroid burst forming units increased significantly in
the bone marrow and peripheral blood in response to
erythropoietin. Five further phase II studies were reported in the literature [5–9], and response rates (usually defined as rise in hemoglobin by at least 2 g/dl) of
35–85% were observed. Summarizing all trials, a response rate of 60% was achieved in 142 patients by
application of an average weekly dose of 450 IU/kg
EPO (usually given as thrice weekly s.c. injection of
150 IU/kg).
The randomized placebo-controlled studies [11–15]
confirmed the effect of erythropoietin on hemoglobin
concentration recognized in the phase II studies. The
response rate in the erythropoietin-treated myeloma
patients (and non-Hodgkin’s lymphoma patients) varied from 58 to 78%, which was significantly superior
to controls. EPO had to be administered at doses of
5,000–10,000 IU/day to achieve these response rates,
whereas 2,000 IU/day yielded suboptimal results in
the majority of patients. However, up to 50% response rate was found with this low-dosage regimen
in patients with normal platelet counts [14].
In addition to erythropoietin dose, hemoglobin level,
platelet count, serum erythropoietin level, and sex of
the patient correlated with response to treatment in
univariate analysis [14]. No significant effects were
found for creatinine concentration or chemotherapy.
Other studies found only serum erythropoietin level
[11, 16] and/or platelet count [11] to be prognostic
factors at baseline. By determining the O/P ratio,
where O stands for the observed erythropoietin level
of the patient and P signifies the hypothetical elevated erythropoietin level that would be expected from
higher degree of anemia, alternative cutoff points
were defined to discriminate responders from nonresponders [11, 14]. Approximately 70–80% of patients
presenting with an O/P ratio ≤ 0.9 (or serum erythro-
Stellenwert von Erythropoetin im Rahmen
der adjuvanten Radio-Chemotherapie bei
Patientinnen mit Zervixkarzinom
J.-U. Blohmer
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum
Charité, Campus Charité Mitte, Berlin
Eine alleinige adjuvante Strahlentherapie nach Radikaloperation bei Zervixkarzinomen im Stadium I
und II verbessert bei Patientinnen mit einem hohen
Rezidivrisiko die lokale Kontrolle (rezidivfreies
Überleben (DFS)), verändert aber nicht das Gesamtüberleben.
Der ungünstige Einfluss der Anämie auf das Überleben von Patientinnen mit einem Zervixkarzinom unter Strahlentherapie ist seit Jahrzehnten bekannt und
der Einsatz von Bluttransfusionen während der Bestrahlung eine akzeptierte Methode, um durch eine
Anhebung des Hämoglobinwerts eine Verbesserung
der Tumoroxygenierung zu erreichen [5]. Eine
schlechte Tumoroxygenierung (mit wenig Sauerstoff
versorgter Tumor) ist beim Zervixkarzinom ein unabhängiger, ungünstiger Prognosefaktor [6].
Im letzten Jahr konnte in randomisierten, prospektiven Studien nachgewiesen werden, dass die zusätzliche Chemotherapie beim Zervixkarzinom in nahezu
allen Indikationen einen Überlebensvorteil für die
Patientin bedeutet [7].
In Deutschland wurde 1999 eine randomisierte, prospektive Studie begonnen, die den Einfluss einer zusätzlichen postoperativen Chemotherapie und der
Prophylaxe der Anämie mit Erythropoetin unter dieser Chemotherapie auf das Überleben von Patientinnen mit einem Zervixkarzinom untersucht.
Phase-I/II-Studie
Zwischen März 1995 und Februar 1998 wurde im
Rahmen einer Phase-I/II-Studie untersucht, wie toxisch eine adjuvante sequentielle Chemo-Radiotherapie ist.
Das invasive Zervixkarzinom ist die fünfthäufigste
Krebserkrankung weltweit und die zweithäufigste tumorbedingte Todesursache der Frau [1]. In Deutschland werden pro Jahr zirka 7000 Neuerkrankungen
registriert [2]. Die Altersverteilung liegt zwischen
dem 16. und 80. Lebensjahr und hat ihr Maximum
zwischen dem 50. und 59. Lebensjahr. Es zeigt sich
seit zirka 20 Jahren neben einer Abnahme der Inzidenz des Zervixkarzinoms um etwa 40% bei allen
Frauen eine ansteigende Prävalenz des Zervixkarzinoms bei jüngeren Frauen. So ist der Anteil der Frauen unter 35 Jahren unter allen Frauen mit einem Zervixkarzinom von 9 auf 25% in diesem Zeitraum gestiegen [3]. Bei den unter 35-jährigen Frauen steigt
ebenfalls die Inzidenz der Vorstufen des Zervixkarzinoms (zervikale intraepitheliale Neoplasien (CIN)),
insbesondere der hochgradigen intraepithelialen Veränderungen (CIN III) [4].
Die Patientinnen mit mindestens zwei Risikofaktoren erhielten nach radikaler Hysterektomie adjuvant
eine Chemotherapie bestehend aus 3 Zyklen Ifosfamid, 1,6 mg/m2 (Tag 1–3) und Carboplatin (AUC 4,
Tag 1) alle 3 Wochen. Zur «Cytoprotection» wurde
an den Tagen 1–3 zusätzlich bei 21 dieser Patientinnen Amifostin 740 mg/m2 verabreicht. Danach erhielten die Patientinnen eine Radiotherapie (perkutan
Abstracts
Onkologie 2001;24(suppl 3):1–16
Patientencharakteristika
34 Patientinnen. Medianes Alter: 43 Jahre (Bereich
25–70 Jahre); radikale Hysterektomie: 34 Pat.;
pT1b–2a: 22 Pat.; pT2b: 12 Pat.; pN1: 28 Pat.; pN0:
6 Pat.; G1–G2: 24 Pat.; G3: 10 Pat.; PlattenepithelKarzinom: 25 Pat.; Adenokarzinom: 9 Pat.
Behandlung
9
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12 Garton JP, Gertz MA, Witzig TE, et al: Epoetin alfa for the treatment
of the anemia of multiple myeloma. A prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Arch Intern Med 1995;155:2069–
2074.
13 Silvestris F, Romito A, Fanelli P, et al: Long-term therapy with recombinant human erythropoietin (rHu-EPO) in progressing multiple
myeloma. Ann Hematol 1995;70:313–318.
14 Cazzola M, Messinger D, Battistel V, et al: Recombinant human
erythropoietin in the anemia associated with multiple myeloma or nonHodgkin’s lymphoma: Dose finding and identification of predictors of
response. Blood 1995;86:4446–4453.
15 Dammacco F, Castoldi G, Roedjer S: A placebo-controlled study on
the effect of epoetin alpha in patients with multiple myeloma. ASH
39th Annual Meeting, Blood Suppl, 1997, Abstract 1597.
16 Ludwig H, Fritz E, Leitgeb C: Prediction of response to erythropoietin
treatment in chronic anemia of cancer. Blood 1994;84:1056–1063.
17 Leitgeb C, Pecherstorfer M, Fritz E, Ludwig H: Quality of life in
chronic anemia of cancer during treatment with recombinant human
erythropoietin. Cancer 1994;73:2535–2542.
Abb. 1: Studienschema nach Aufnahme des
Amendments ab 27.1.2000.
Ergebnisse
Verabreichte Anzahl Zyklen: median 2,8; mittlere
Nachbeobachtungszeit: 40 Monate (Bereich 18–62
Monate).
Nebenwirkungen der sequentiellen Chemo-Radiotherapie (CTC-Grade, % von 96 Zyklen): Anämie
G1–2: 30, G3–4: 10,4; Leukozytopenie G1–2: 21,7,
G3–4: 13; Thrombozytopenie G1–2: 5, G3–4: 1,3;
Emesis G1–2: 21, G3–4: 5,3; zentrale Neurotoxizität
G1–2: 17,7, G3–4: 8,3; Alopezie G3: 34 Pat.; Diarrhö
(bestrahlungsbedingt) G1–2: 6 Pat., G3–4: 2 Pat.
70,6% der behandelten Patientinnen blieben im Beobachtungszeitraum rezidivfrei; bei 8 Patientinnen
wurde ein Lokalrezidiv beobachtet (2 dieser Patientinnen haben die Bestrahlung abgelehnt), 2 Patientinnen entwickelten Fernmetastasen.
Bewertung
Diese adjuvante Kombinationstherapie war gut wirksam bei relativ gering ausgeprägten Nebenwirkungen. Die Inzidenz für Anämien war jedoch hoch. Die
geplante Phase-III-Studie konnte beginnen.
Phase-III-Studie
Auf der Basis dieser Daten wurde Anfang 1999 eine
10
Onkologie 2001;24(suppl 3):1–16
prospektive, randomisierte, kontrollierte und offene
Phase-III-Studie zur Therapieoptimierung der postoperativen Behandlung des «High-risk»-Zervixkarzinoms im Stadium Ib–IIb begonnen. In dieser Studie
soll unter anderem geprüft werden, inwieweit sich
Anämien durch präventive Gabe von Erythropoetin
vermeiden lassen und welche positiven Effekte sich
daraus für die Therapie ergeben.
Zielsetzung
Primär:
– Verlängerung des DFS.
Sekundär:
– Definition der Wertigkeit einer sequentiellen adjuvanten Strahlen- und Chemotherapie im Vergleich
zu alleiniger Strahlentherapie (3/1999 bis 1/2000).
– Optimierung des multimodalen Ansatzes durch
Epoetin alfa.
Patientinnen
Erforderliche Anzahl: 255; Alter: 18–65 Jahre; mit
histologisch gesichertem Zervixkarzinom im Stadium
FIGO IIb oder FIGO Ib–IIa mit mindestens einem
Risikofaktor für Rezidiv; Stratifizierung: nodaler Befall; Stadium und Resektion (R0 oder R1).
Studiendesign
Patientinnen werden von 3/1999 bis 1/2000 nach Operation randomisiert in
Arm A: Bestrahlung (50,4 Gy), Bluttransfusion
bei Hb < 9 g/dl
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50,4 Gy, «high dose rate afterloading» 2 × 5 Gy bei
21 Patientinnen). Mit dieser Studie sollten die optimale Dosierung der Substanzen und die Nebenwirkungen dieser sequentiellen Chemo-Strahlentherapie
erfasst werden.
Abb. 2: Ursprüngliches Studienschema.
Bei den Patienten wird therapiebegleitend der Verlauf des Hb-Werts und der Status der Lebensqualität
durch den Fragebogen EORTC-QLQ-C30 erfasst.
Vorgesehen ist eine Laufzeit von 36 Monaten und
eine 5-jährige Nachbeobachtung.
Aufgrund der publizierten Daten zur simultanen
Chemo-Radiotherapie [5] wurde ein Amendment
vergleiche Abb. 1 und 2) in die laufende Studie aufgenommen. Wegen der in diesen Studien nachgewiesenen Überlegenheit der Radio-Chemotherapie
gegenüber einer alleinigen Strahlentherapie wurde
Arm A der Studie abgebrochen.
Die Studie wurde von der NOGGO e.V. (Nordostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie) und der Organkommission Uterusmalignome
der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologischer Onkologen (AGO) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V.
zertifiziert (AGO-Zervix-1). Bis 10/2000 wurden 197
Patientinnen randomisiert und damit in die Studie
eingeschlossen.
Die erhobenen Parameter der Qualitätssicherung
beim Zervixkarzinom signalisieren eine gute operative Therapie der beteiligten Kliniken. So wurden im
Median bei jeder radikalen Operation nach Wertheim-Meigs 33 Lymphknoten bei jeder der ausgewerteten Patientinnen entfernt.
Abstracts
Literatur
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Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms –
Standard und neue Therapieansätze
V. Möbus
Städtisches Klinikum Frankfurt-Höchst, Frankfurt/M.
Trotz einer Vielzahl neu eingeführter Prognosefaktoren gilt die Anzahl der befallenen Lymphknoten beim
Onkologie 2001;24(suppl 3):1–16
11
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Arm B1: sequentielle Chemo-Radiotherapie plus
r-HuEPO (10 000 IU 3×/Woche)
Arm B2: sequentielle Chemo-Radiotherapie; Bluttransfusion bei Hb < 9 g/dl.
Einsatz von Erythropoetin in der neoadjuvanten
Therapie des lokal fortgeschrittenen
nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms
F. Griesinger
Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Zentrum für Innere
Medizin, Universität Göttingen
Hintergrund
Das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom weist eine
hohe Tumorhypoxie-Rate auf. Die Verbesserung der
Tumoroxygenierung durch ein Anheben des HbWerts führt potentiell zu einer höheren Effektivität
der Strahlentherapie. Inwieweit dies für eine alleinige
Chemotherapie zutrifft, ist derzeit nicht untersucht.
12
Onkologie 2001;24(suppl 3):1–16
Konventionelle Therapiestrategien beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom mittels einer primären
Operation (Stadium IIIA) oder einer Chemo-Strahlentherapie (Stadium IIIB) führen zu unbefriedigenden Langzeitergebnissen. Eine Verbesserung der
Prognose der Stadien III wurde durch eine Induktionstherapie, bestehend aus Chemotherapie oder
Chemo-Strahlentherapie erzielt. In einer eigenen
Phase-II- Studie mit einer Taxan/Carboplatin-Induktions-Chemotherapie konnte im Stadium IIIB eine
projizierte Überlebensrate von 24% erzielt werden;
hierbei korrelierte die Prognose mit der Sterilisation
mediastinaler Lymphknoten. Der mediane Hb-Abfall
unter der Induktionstherapie betrug 2,7 g/dl. In der
aktuellen Studie soll daher überprüft werden, ob
Erythropoetin die Chemotherapie-induzierte Anämie
verhindern kann und potentiell eine höhere Effektivität der Chemotherapie zu erzielen ist.
Material und Methoden
31 Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom Stadium IIIA (7 Patienten) und IIIB (24 Patienten) wurden in die Studie eingeschlossen; geplant
waren 4 Zyklen einer Chemotherapie mit Docetaxel
100 mg/m2 Tag 1 und Carboplatin AUC 7,5 Tag 2 in
Kombination mit G-CSF und Erythropoetin. Nach
4 Zyklen erfolgte die Evaluation zur Operation;
neben den bildgebenden Verfahren wurde vor und
nach Chemotherapie eine PET-Untersuchung zum
metabolischen Staging durchgeführt.
Ergebnisse
17 der 31 Patienten sind derzeit für den Hb-Verlauf
komplett ausgewertet. Der mediane Hb-Verlauf zeigte eine Zunahme um 0,3 g/dl, bei 2 Patienten musste
Erythropoetin wegen Überschreiten eines Hb-Werts
von 14,5 g/dl abgesetzt werden. 22 von 31 Patienten
sind für das Tumoransprechen auswertbar, die objektive Ansprechrate im CT ist: PR 14/22 (64%), SD
5/22 (23%), PD 3/22 (13%). Das metabolische Staging nach Induktionstherapie durch PET zeigte bei
9 von 20 auswertbaren Patienten eine komplette metabolische Response. Bei 7 der 9 Patienten mit metabolischer CR liegt die Histologie des Operationspräparats vor und zeigt eine komplette Sterilisation des Primärtumors und der mediastinalen Lymphknoten.
Zusammenfassung
Erythropoetin verhindert effektiv die Taxan-Carboplatin-assoziierte Anämie. Die Ansprechrate ist im
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Mammakarzinom unverändert als der wichtigste Prognoseparameter. Vor dem Hintergrund der unterschiedlichen Prognose von Patientinnen mit nodalnegativem Mammakarzinom, 1–3, 4–9 und 10 oder
mehr befallenen Lymphknoten ist jedoch eine spezifische Therapieoptimierung notwendig. Hierbei wurden in den letzten Jahren, insbesondere für die Therapie fortgeschrittener Tumoren mit 4–9 betroffenen
Lymphknoten, verbesserte adjuvante Behandlungsoptionen entwickelt.
Neben der Einführung dosisintensivierter, anthrazyklinbasierter Therapieprotokolle tragen die sequentielle Gabe der Zytostatika und die Anwendung von
Paclitaxel zu einem signifikant längeren rezidivfreien
bzw. Gesamtüberleben bei. Im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie untersuchen wir zur Zeit, inwieweit eine sequentielle Chemotherapie mit jeweils 3 Zyklen Epirubicin (150
mg/m2), Paclitaxel (225 mg/m2) und Cyclophosphamid (2500 mg/m2) alle 14 Tage die Therapieergebnisse gegenüber einer EC→T-Therapie (90/600/175
mg/m2) weiter verbessern kann. Bedingt durch die
hämatotoxischen Nebenwirkungen der dosisintensivierten Behandlung wird als supportive Maßnahme
G-CSF appliziert. Ein Teil der Patientinnen des Versuchsarmes erhält zudem therapiebegleitend Epoetin
alfa (r-HuEpo), um die Auswirkungen einer Anämiekorrektur auf Transfusionshäufigkeit, Lebensqualität
und rezidivfreies Überleben zu evaluieren.
Einfluss des Hämoglobin-Werts auf das
Überleben von Patienten mit Kopf-HalsTumoren im Rahmen einer kombinierten
Radio-Chemotherapie
Gy mit 2× täglich 1,4 Gy (Gesamtdosis: 70,6 Gy) eingesetzt. Bei beiden Verfahren wurde eine GesamtBehandlungszeit von 40 Tagen eingehalten, um den
Einfluss unterschiedlicher Repopulierungsraten der
Tumorstammzellen zu minimieren. Im Studienarm B
wurde zusätzlich Mitomycin C (10 mg/m2) an den
Tagen 5 und 36 sowie 600 mg/m2 5-FU an den Tagen
1–5 (120 h c.i.) gegeben. Das Zielvolumenkonzept
beinhaltete bei makroskopischen Tumoren bzw.
Lymphknoten 77,6 Gy (A) bzw. 70,6 Gy (B). Im Zielvolumen 2. und 3. Ordnung wurden 60 Gy / 50 Gy unabhängig vom Behandlungsarm appliziert.
Material und Methoden
Die Behandlung in den beiden Studienarmen bestand
aus einer hyperfraktionierten, akzelerierten Radiotherapie mit einer Gesamtdosis von 77,6 Gy (Arm A)
bzw. 70,6 Gy (Arm B). Die Fraktionierung im Studienarm A betrug 14 Gy mit täglichen Einzeldosen
von 2 Gy, anschließend wurden 63,6 Gy mit 2 × 1,4
Gy bis zu einer Gesamtdosis von 77,6 Gy appliziert.
Im Studienarm B wurden während der ersten 3 Wochen 30 Gy mit 2 Gy täglich und anschließend 40,6
Ergebnisse
Der mittlere Nachbeobachtungszeitraum für insgesamt 384 Patienten betrug 30 Monate. Das Durchschnittsalter war 54,5 Jahre, die Geschlechtsverteilung
war 82% Männer gegenüber 18% Frauen. Die Tumorlokalisation verteilte sich prozentual wie folgt:
60,4% (n = 232) Oropharynx, 32,2 % (n = 124) Hypopharynx und 7,3% (n = 28) Mundhöhle. Nach der
TNM-Klassifizierung waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung 94,5% (n = 363) aller Fälle Tumoren im
Stadium IV und nur 5,5% (n = 21) im Stadium III,
was die lokal weit fortgeschrittenen Tumorstadien bei
diesen Patienten unterstreicht. Stratifikationskriterien für die Studie waren Tumorlokalisation, Lymphknoten-Status und die teilnehmenden Kliniken.
Die hier dargestellten Ergebnisse wurden nach dem
«Intent to treat»-Prinzip ermittelt. Unter Schätzung
der Überlebenszeiten nach Kaplan und Meier betrug
die lokoregionäre Tumorkontrolle nach 2 Jahren
46,4% (A) bzw. 57% (B) [HR: 0,72, 95% CI:
0,53–0,98], die Gesamtüberlebenszeit 39,1% (A) bzw.
49,4% (B) [HR: 0,80, 95% CI: 0,62–1,04]. Die Raten
für Metastasenfreiheit (Arm A: 63,0% vs. Arm B:
64,6%) und progressionsfreies Überleben (Arm A:
33,7% vs. Arm B: 40,0%) waren in den beiden Behandlungsarmen statistisch nicht signifikant unterschiedlich.
Im Hinblick auf akute Nebenwirkungen und Spätfolgen der Radiatio konnten in beiden Behandlungsarmen keine Unterschiede beobachtet werden, so dass
beide Therapieverfahren als isoeffektiv angesehen
werden können.
Ein Hb-Wert ≤ 14 g/dl erwies sich in der univariaten
Analyse mit dem Log-rank-Test als unabhängiger
prognostischer Faktor für die lokoregionäre Tumorkontrolle (p = 0,003; Arm A: 35,0% vs. Arm B: 56,8%
nach 2 Jahren) und das Gesamtüberleben (p = 0,036;
Abstracts
Onkologie 2001;24(suppl 3):1–16
V. Budach1, S. Dinges2, K. Haake2, M. Stuschke3, H. Sack3,
K.-D. Jahnke4, M. Baumann5, T. Herrmann5, W. Budach6,
M. Bamberg6, R. Sauer7, R. Felix8, W. Hinkelbein9,
H. Frommhold10, J. Dunst11, M.-L. Sauter-Bihl12,
K.-D. Wernecke13
1Klinik
für Strahlentherapie, 2HNO-Klinik, Campus Charité Mitte,
Universitätsklinikum Charité, Berlin, 3Strahlenklinik, 4HNO-Klinik,
Universitätsklinikum Essen, 5Strahlenklinik, Universitätsklinikum
Dresden, 6Strahlenklinik, Universitätsklinikum Tübingen,
7Strahlenklinik, Universitätsklinikum Erlangen, 8Klinik für
Strahlentherapie, Campus Charité Wedding, Berlin,
9Strahlenklinik, Universitätsklinikum Benjamin Franklin,
Freie Universität Berlin, 10Strahlenklinik, Universitätsklinikum
Freiburg i.Br., 11Strahlenklinik, Universitätsklinikum Halle,
12GH-Karlsruhe, 13Institute for Medical Biometry, Berlin
Ziele
Niedrige Hämoglobin(Hb)-Werte werden in verschiedenen klinischen Studien immer mit ungünstigen
Therapieergebnissen in Verbindung gebracht. Im
Rahmen einer großen deutschen Multicenter-Studie,
in die Patienten aus 10 deutschen Kliniken eingebracht wurden, untersuchten wir den Einfluss des
Hb-Werts auf die lokale Tumorkontrolle, das progressions- und metastasenfreie sowie das Gesamtüberleben.
13
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88.99.70.242 - 10/31/2017 3:30:31 AM
historischen Vergleich zur Induktionstherapie ohne
Erythropoetin vergleichbar, die Qualität des histologischen Ansprechens auf die Induktionstherapie in
Kombination mit Erythropoetin könnte verbessert
sein. Die Effektivität von Erythropoetin als «Chemosensitizer» sollte in einer Phase-III-Studie geprüft
werden.
Schlussfolgerung
Nach diesen Ergebnissen erweist sich der Hb-Wert
bei einem Schwellenwert von 14 g/dl als unabhängiger prognostischer Faktor für die lokoregionäre Tumorkontrolle, das progressionsfreie und Gesamtüberleben. Der oben genannte Hb-Wert bestätigt sich als
unabhängiger Prognosefaktor für die alleinige akzeleriert hyperfraktionierte Bestrahlung (Arm A), nicht
jedoch für die Radiochemotherapie (Arm B). Eine
mögliche Schlussfolgerung könnte sein, dass durch
Mitomycin C der prognostische Einfluss von HbWerten < 14 g/dl ausgeglichen werden kann.
Einsatz von Erythropoetin im Rahmen einer
kombinierten Radio-Chemotherapie bei
fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren
C.M. Glaser
Universitätsklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie,
Allgemeines Krankenhaus Wien
Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Mundschleimhaut und des Rachens werden mit Strahlentherapie oder chirurgisch behandelt. Die Behandlung
14
Onkologie 2001;24(suppl 3):1–16
mit einer Kombination von Strahlentherapie, Chemotherapie und anschließender Chirurgie (multimodales Therapieschema) brachte für diese Patienten verbesserte Behandlungsergebnisse.
Die oberflächliche Tumorausdehnung und das Ausmaß der Metastasierung in die nachgeschalteten
Lymphknoten und in andere Organe sind klassische
prognostische Faktoren, die von der UICC und der
AJCC in ein TNM-Klassifikationsschema zusammengefasst worden sind. Neben vielen weiteren Prognosefaktoren erwies sich der Hämoglobinspiegel dieser
Patienten als sehr starker prognostischer Faktor, vor
allem bei Strahlentherapie, ohne dass dieser jedoch
in die klassischen Klassifikationsschemata Eingang
gefunden hat.
Der entscheidende Einfluss des Hämoglobinspiegels
vor [1–6] und am Ende [7] der Strahlentherapie auf
die Prognose von Patienten mit Plattenepithelkarzinomen wurde von verschiedenen Autoren belegt. Der
Zusammenhang zwischen dem Hämoglobinspiegel
und der Oxygenierung des Tumorgewebes wurde an
der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg,
Deutschland, beeindruckend aufgezeigt [8]. Da das
Maß der Oxygenierung des Tumorgewebes die Effektivität der Strahlentherapie entscheidend beeinflusst
[9], bewirkt eine anämieinduzierte Hypoxämie von
Tumoren während der Radiatio eine verminderte
Wirksamkeit.
Drei Arbeitsgruppen aus den USA [10–12] und unsere eigene Gruppe konnten zeigen, dass Anämie mit
r-HuEPO (Epoetin alfa) während der Strahlentherapie sehr wirkungsvoll behandelt werden kann.
Wir konnten erstmals zeigen, dass die erfolgreiche
Therapie mit rekombinantem humanem Erythropoetin (r-HuEPO) die Effizienz der Strahlentherapie signifikant verbessert [13].
Seit 1990 sieht die Universitätsklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie des AKH Wien (Vorstand:
Univ. Prof. Dr. Dr. R. Ewers) bei Patienten mit einem
Plattenepithelkarzinom der Mund- und Rachenschleimhaut mit den Stadien II–IV ein multimodales
Therapieschema vor. Die präoperative Strahlen-Chemotherapie wird gemeinsam mit der Universitätsklinik für Strahlentherapie durchgeführt: Woche 1–5
Radiatio (50 Gy, 2 Gy Einzeldosis), Tag 1 Mitomycin
C 15 mg/m2 Körperoberfläche), Tag 1–5 5-FU (5-Fluorouracil 750 mg/m2 Körperoberfläche). 4–5 Wochen
nach Ende dieses Regimes wird eine radikale Tumorresektion mit einer Halslymphknoten-Dissektion
durchgeführt. Durch histologische Untersuchungen
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Arm A: 28,4% vs. Arm B: 45,3% nach 2 Jahren). Der
Hb-Wert hatte keinen Einfluss auf die Metastasenfreiheit und das progressionsfreie Überleben. Bei HbWerten > 14 g/dl wurde zwischen beiden Behandlungsarmen kein Unterschied beobachtet. Im Studienarm A bestand ein statistisch hochsignifikanter
Unterschied zwischen den Hb-Werten > 14 g/dl vs. ≤
14 g/dl bezüglich der lokoregionären Tumorkontrolle
(p = 0,002; Hb ≤ 14 g/dl: 35,0% vs. Hb > 14 g/dl:
57,4% nach 2 Jahren), progressionsfreiem Überleben
(p = 0,010; Hb ≤ 14 g/dl: 26,6% vs. Hb > 14 g/dl:
40,4% nach 2 Jahren) und Gesamtüberleben (p =
0,001; Hb ≤ 14 g/dl: 28,4% vs. Hb > 14 g/dl: 49,4%
nach 2 Jahren). Im Behandlungsarm B waren derartige Unterschiede nicht nachzuweisen. Auch nach multivariater Adjustierung der Ergebnisse nach Geschlecht, TNM-Stadium, histologischem Grading und
Tumorsitz mit dem proportionalen Hazard-Modell
von Cox waren die adjustierten p-Werte mit p =
0,002, p = 0,01 bzw. p = 0,001 stabil. Die korrespondierenden Hazard-Raten lagen bei 0,51 (0,30–0,88),
0,57 (0,35–0,93) bzw. 0,55 (0,34–0,89).
Tab.1. Chemoradiotherapy ± r-HuEPO for Oral Cavity Ca (from Glaser et al. [15])
Pre-tx Hgb,
g/dl
14.5
14.5
14.5
r-HuEPO
no
no
yes
n
43
87
57
Complete
response, %
Overall
65*
17
61*
At 1° Site
T2–3
T4
in neck
N1–3
67*
31
70*
63*
19
62*
94*
59
83*
LR control, %
Survival, %
88
72
95^
84^
62
93
^p < 0.05 compared to group 2. *p ≤ 0.01 compared to group 2. Group 1 vs. group 3 p values are all ≥ 0.65.
Abstracts
– Gruppe 3 schließlich umfasst 57 Patienten, die von
Juli 1996 bis Dezember 1998 ebenfalls nach dem
genannten Regime behandelt wurden, bei denen
aber r-HuEPO eingesetzt wurde, um die Anämie
erfolgreich zu behandeln.
Die zuvor präsentierten Ergebnisse bestätigten sich:
Während in der Gruppe 2 noch 28% Tumorrezidive
im Bereich des Primärtumors und in den Lymphknoten zu beobachten waren, konnte in Gruppe 3 die
Anzahl der Patienten mit Tumorrezidiv auf 5% (statistisch hochsignifikant) gesenkt werden. In Gruppe
1, die im Zeitraum Januar 1990 bis Dezember 1998
behandelt wurde, traten 12% Lokal- und Lymphknotenrezidive auf. Zwischen Gruppe 1 und Gruppe 3, in
denen jeweils 8,5% Tumorrezidive auftraten, fanden
wir keinen Unterschied in den Behandlungserfolgen
(siehe Tab. 1) [15].
Mit Hilfe von r-HuEPO kann eine Anämie während
der kombinierten Radio-Chemotherapie sehr wirksam behandelt werden, Bluttransfusionen waren dadurch vermeidbar. Patienten mit fortgeschrittenen
Tumorstadien, welche ein sehr hohes Risiko für ein
Rezidivgeschehen haben, profitieren in eindrucksvoller Weise von der Zusatzbehandlung mit r-HuEPO,
da dadurch in dieser Gruppe der negative prognostische Faktor Anämie beseitigt werden kann und die
Prognose dieser Patienten jener ohne Anämie angeglichen werden kann.
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Onkologie 2001;24(suppl 3):1–16
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wird die erreichte Wirkung der präoperativen Strahlen-Chemotherapie evaluiert. Seit Juli 1996 wird während der präoperativen Radio-Chemotherapie von
der Universitätsklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie bei Patienten mit Anämie vor und
während der Strahlen-Chemotherapie r-HuEPO eingesetzt.
Auf dem ASCO-Kongress 1998 zeigten wir, dass bei
30 Patienten, die nach diesem Regime von Juli 1996
bis August 1997 behandelt wurden und bei denen die
Anämie mit r-HuEPO korrigiert werden konnte, 63%
der Patienten eine komplette Tumorremission erreichten, was signifikant besser war als bei einer Kontrollgruppe von ebenfalls 30 Patienten, die von Februar 1995 bis Juni 1996 ohne r-HuEPO behandelt
wurde [13]. In der Kontrollgruppe war nur bei 27%
der Patienten eine komplette Tumorremission erreicht worden. Auf dem ASCO-Kongress 1999 zeigten wir dann, dass das tumorfreie Überleben der mit
r-HuEPO behandelten Patienten schon bei dieser
kleinen Anzahl von Patienten signifikant besser war
[14]. Diese ermutigenden Anfangsdaten konnten wir
in einer Studie mit einer weitaus umfangreicheren Patientenanzahl bestätigen, die wir auf dem ASTROKongress 1999 in San Antonio, TX, präsentierten.
In dieser Studie haben wir 187 Patienten, die von
1990 bis 1998 behandelt wurden, in 3 Gruppen unterteilt:
– Gruppe 1 (43 Patienten) wurde von Januar 1990
bis Dezember 1998 behandelt und benötigte wegen ausreichend hoher Hämoglobinwerte kein
r-HuEPO.
– Gruppe 2 schließt 87 Patienten ein, die von Januar
1990 bis Juni 1996 nach unserem Tumorregime behandelt wurden und eine Anämie während der
Therapie hatten, jedoch nicht mit r-HuEPO behandelt wurden.
16
Onkologie 2001;24(suppl 3):1–16
10 Lavey R, Dempsey W: Erythropoetin increases hemoglobin in cancer
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13 Glaser C, Millesi W, Gössweiner S, Leitha T, Dobrowsky W, Kornek
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radio-chemotherapy in patients with oral squamous cell carcinma. Proc
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15 Glaser CM, Millesi W, Kornek GV, et al: Impact of hemoglobin (Hgb)
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